JPH09510207A

JPH09510207A - エポキシドからのｃｉｓ−１−アミノ−２−アルカノールの位置特異的製法

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Publication number: JPH09510207A
Application number: JP7523592A
Authority: JP
Inventors: バーホーベン，トーマス・アール; ロバーツ，エフ・エドワード; セナナヤケ，クリス・エイチ; ライアン，ケニス・エム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1994-03-11
Filing date: 1995-03-07
Publication date: 1997-10-14
Also published as: MX9604007A; AU1982495A; CN1083425C; KR100344478B1; FI963562A0; KR970701688A; WO1995024375A1; BR9507035A; EP0749411A1; FI963562A; TW426654B; HU9602477D0; US5420353A; CZ266396A3; AU681499B2; CN1147243A; NZ282641A; SK115096A3; HUT75689A; CA2185005A1

Abstract

(57)【要約】ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールのエナンチオマーまたはエナンチオマー混合物の合成において、インデンオキシド出発物質のＣ−２位の炭素−酸素結合の立体化学を実質的にそのまま保持する位置選択的合成方法であって、（ａ）アルキルニトリルもしくはアリールニトリルから選択される溶剤および必要に応じ助溶剤に溶解された１当量のインデンオキシドを供給し、（ｂ）これに、強プロトン酸もしくはルイス酸または有機酸から選択される約２当量の酸を混合し、次いで得られた混合物の温度を約−７０℃〜約＋３０℃に約０．２５〜約６．０時間にわたり維持し、（ｃ）過剰の水を添加して加水分解を行うと共に約０．５〜約８．０時間にわたり約２５℃〜約１００℃の温度で撹拌して、ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールの対応エナンチオマーまたはエナンチオマー混合物を得る工程を含む位置選択的合成方法。

Description

【発明の詳細な説明】エポキシドからのｃｉｓ−１−アミノ−２− アルカノールの位置特異的製法発明の背景本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によりコードされたプロテアーゼを阻害する化合物、特に後記実施例における化合物Ｊのような或る種のオリゴペプチドアナログ、を合成するための新規な中間体および方法に関する。これらの化合物はＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、およびその感染による後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に価値がある。上記化合物はさらにレニンおよび他のプロテアーゼ阻害にも有用である。本明細書中に記載の本発明は、エポキシド前駆体からのｃｉｓ−１−アミノ− ２−アルカノール、特にｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール（化合物Ｂ）の位置特異的生成を行う方法に関する。より具体的には、インデンオキシド出発物質のＣ−２位の炭素−酸素結合の立体化学をそのまま保持して、適する生成物１ −アミノ−２−インダノールへのほぼ完全な変換を生ぜしめる。たとえば、（１Ｓ，２Ｒ）−インデンオキシドは実質的に１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノールを生成し、また、（１Ｒ，２Ｓ） −インデンオキシドは実質的に１Ｒ−アミノ−２Ｓ−インダノールを生成する。エポキシドエナンチオマーの混合物は１−アミノ−２−インダノールエナンチオマーの同じ混合物を実質的に生成する。本明細書に記載の本方法は、この方法がより短時間（すなわち、より生産的）であり、より高い収率を示すと共に環境に与える影響が少ないという点で、従来技術より優れている。レトロウイルスと称するヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）並びに中枢および末梢神経系の変性を含む合併症の病因因子である。このウイルスはＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして従来から知られている。レトロウイルス複製の共通の特徴は、ウイルスがコードするプロテアーゼによりポリ蛋白質前駆体を徹底的に翻訳後プロセシングして、ウイルスの組み立ておよびその機能に必要な成熟ウイルス蛋白質を生成することである。このプロセシングの阻害は、通常感染性であるウイルスの生成を防止する。たとえば、Ｎ．Ｅ．Kohl等、Proc．Nat′l Acad．Sci.、第８５巻、第４６８６頁（１９８８）は、ＨＩＶによってコードされたプロテアーゼの遺伝的失活が未成熟な非感染性ウイルス粒子を生成することを実証している。これらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害がＡＩＤＳの治療およびＨＩＶによる感染の予防もしくは治療に有効な方法であることを示唆している。ＨＩＶのヌクレオチド配列は、１個の読取り枠（ＯＲＦ）中にｐｏｌ遺伝子の存在を示す［Ｌ．Ｒａｔｎｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ、第３１３巻、第２７７頁（１９８５）］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、エンドヌクレアーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードするという証拠を与える［Ｈ．Ｔｏｈ等、ＥＭＢＯＪ．、第４巻、第１２６７頁（１９８５）；Ｍ．Ｄ．Ｐｏｗｅｒ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２３１巻、第１５６７頁（１９８６）；Ｌ．Ｈ．Ｐｅａｒｌ等、Ｎａｔｕｒｅ、第３２９巻、第３５１頁（１９８７）］。本発明の新規な中間体および方法から作成しうる或る種のオリゴペプチドアナログを包含する最終生成化合物はＨＩＶプロテアーゼの阻害剤であり、１９９３年５月１２日付け公開のＥＰＯ５４１，１６８号に開示されている［たとえば、化合物Ｊ参照］。従来、化合物Ｊおよび関連化合物の合成は１２工程の方法を介して行われてきた。この方法はＥＰＯ５４１，１６８号に記載されている。この経路の極端な長さ（１２工程）はこの方法を時間浪費的にすると共に甚しい労力を要するものとし、多くの高価な試薬および高価な出発物質の使用を必要とする。より少ない反応工程および試薬しか必要としない経路は、望ましい経済上および時間節約上の利点を与えるであろう。具体的には、本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−インデンオキシド（化合物Ａ）からの１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノール（化合物Ｂ）の合成方法を提供する。エポキシドＡを強酸とニトリルとで処理し、次いで水により加水分解して目的化合物Ｂを得る。本発明の方法は１工程法であって、中間体の単離を回避する。１−アミノ−２−インダノールの製造は、これまで多段階法によって行われてきた。この方法は、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール（化合物Ｃ）を生成させるためアンモニア水によるインデンオキシドの処理を含む。次いで中間体Ｃをハロゲン化アシルで処理して、アミンをアミド中間体（化合物Ｄ）まで変換する。ヒドロキシアミンＤのヒドロキシル基をメシレート（化合物Ｅ）への変換により活性化し、次いでこれを環化しオキサゾリンＦを生成するよう誘導させる。この従来法により製造されたオキサゾリンＦを精製した後、目的のｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールへの変換を行うべく上記したと同様な条件にかける。従来の試みにおいて、エポキシドは強酸／ニトリル溶剤の条件にかけるとオキサゾリン位置異性体の収率がかなり低いと報告されている［Ｒ．Ｂｉｓｈｏｐ、「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ等編、パーガモン・プレス社、ニューヨーク（１９９１）、第６巻、第２７６頁；Ｒ．Ｏｄａ等、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、第３５巻、第１２１９頁（１９６２）参照］。本発明とは異なり、酸およびニトリルで処理すると、ステロイドエポキシドはトランスジアキシャル（ｔｒａｎｓｄｉａｘｉａｌ）のα−アミドアルコールを生成しオキサゾリンを生成しないと報告されている［Ｇ．Ｂｏｕｒｇｅｒｙ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第２８巻、第１３７７頁（１９７２）；Ｒ．Ｊ．Ｒｙａｎ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第２９巻、第３６４９頁（１９７３）］。さらに本発明とは異なり、メチル−ｔｒａｎｓ−２−エポキシステアレートはエリスロ−β−アミノアルコールを生成するがオキサゾリンを生成しないと報告されている［Ｅ．Ｎ．ＺｖａｎｋｏｖａおよびＲ．Ｐ．Ｅｖｓｔｉｇｎｅｅｖａ、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ、第１０巻、第８７８頁（１９７４）］。したがって、関連技術の教示は、本発明に記載の条件下でのエポキシドの処理は低収率をもたらすだけでなく低品質の生成物をも生成させることを予想させる。本発明の方法は、より少ない化学工程により１Ｓ−アミノ− ２Ｒ−インダノールの同じ全合成を達成する経路を提供する。さらに、中間体の単離は本発明では不要である。さらに本発明の方法は、より少量の有機溶剤を使用すると共に従来の方法よりも高い全収率にて進行し、その結果、従来の方法よりも環境に与える影響が少ない。発明の概要本発明は、（１Ｓ，１Ｒ）−アミノ−（２Ｒ，２Ｓ）−アルカノール、特に１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノールの位置特異的生成を行うための新規な方法を提供する。本発明の方法は、（１Ｓ，１Ｒ）−アミノ−（２Ｒ，２Ｓ）−アルカノール出発物質の炭素−酸素結合の立体化学を実質的にそのまま保持する。生成化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ、レニンおよび他のプロテアーゼの阻害剤を合成する際に有用な化合物の中間体となる。発明の詳細な説明本発明はエナンチオマー中間体１−アミノ−２−アルカノール、特に１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノールもしくは１Ｒ−アミノ−２Ｓ−インダノールの新規な製造方法を提供する。これらの中間体はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造に有用である。本発明においては、ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールのエナンチオマーまたは前記エナンチオマーの混合物を合成するための位置選択的方法を開示し、この方法はインデンオキシド出発物質のＣ−２位の炭素−酸素結合の立体化学を実質的にそのまま保持し、さらにこの方法は、（ａ）アルキルニトリルもしくはアリールニトリルから選択される溶剤および必要に応じ助溶剤に溶解された１当量のインデンオキシドを供給するステップ、（ｂ）これに、強プロトン酸もしくはルイス酸または有機酸から選択される約２当量の酸を混合し、次いで得られた混合物の温度を約−７０℃〜約＋３０℃に約０．２５〜約６．０時間にわたり維持するステップ、（ｃ）過剰の水を添加して加水分解を行うと共に約０．５〜約８．０時間にわたり約２５〜約１００℃の温度で撹拌してｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールの対応エナンチオマーまたは前記エナンチオマーの混合物を得るステップ、を包含する。この特定用途において、出発物質であるインデンオキシド（化合物Ａは１Ｓ，２Ｒエナンチオマーを示す）は各種の方法により容易に合成される。ラセミ形および光学的に純粋な形を包含するエナンチオマーの任意の混合物の形態で出発物質であるインデンオキシドを強プロトン酸（たとえば硫酸もしくはＨ₂ＳＯ₄−ＳＯ₃）またはルイス酸（たとえば三弗化硼素）または有機酸（たとえばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸）により処理する。反応は溶剤と必要に応じ助溶剤との混合液中で行うことができ、溶剤はアルキルニトリルもしくはアリールニトリル、たとえばアセトニトリル、プロピオニトリルもしくはベンゾニトリルからなる。助溶剤は限定はしないが、たとえばヘキサン、ヘプタンもしくはトルエンのような炭化水素、またはたとえばジクロロメタンもしくはクロロベンゼンのようなハロカーボンを包含する。他の条件は約−７０℃〜約＋３０℃の温度および約０．２５〜約６．０時間の範囲の温置時間を包含する。これら工程（ａ）および（ｂ）においては、水の存在は必要とせず、或る場合には望ましくない結果をもたらす。工程（ｂ）の生成物は一般構造Ｆ（ここでは、１Ｓ，２Ｒ形）のオキサゾリンであると考えられ、約５０〜８５％の範囲の収率である。可能ではあるが、中間体オキサゾリンＦの単離は不必要である。好ましくは、非単離のオキサゾリンＦを水により約０．５〜約８時間にわたり約２５〜１００ ℃の範囲の温度で直接処理する。これはオキサゾリンの加水分解を行って１Ｓ− アミノ−２Ｒ−インダノール（化合物Ｂ）を生成する。結晶質遊離塩基（すなわちアミノ−インダノール）として或いはアミン塩誘導体（たとえば酒石酸塩）としての前記生成物の単離をｐＨ調整により反応媒体から直接に行って、このアミノインダノール中間体を得る。全収率、すなわち上記工程（ａ）〜（ｃ）の収率は約５０〜約８０％の範囲である。本発明による位置選択的方法の１実施態様においては、（１Ｓ，２Ｒ）−インデンオキシドを１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノールまで実質的に変換するが、これは、（ａ）アルキルニトリルもしくはアリールニトリルから選択される溶剤および必要に応じ助溶剤に溶解された１当量の（１Ｓ，２Ｒ）−インデンオキシドを供給し、（ｂ）これに、強プロトン酸もしくはルイス酸または有機酸から選択される約２当量の酸を混合し、次いで得られた混合物の温度を約−７０℃〜約＋３０℃に約０．２５〜約６．０時間にわたり維持し；（ｃ）過剰の水を添加して加水分解を行うと共に約０．５〜約８．０時間にわたり約２５℃〜約１００℃の温度で撹拌して、他のエナンチオマーを実質的に含まない１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノールを得る、工程により行われる。本発明による位置選択的方法の他の実施態様においては、（１Ｒ，２Ｓ）−インデンオキシドを１Ｒ−アミノ−２Ｓ−インダノールまで実質的に変換するが、これは、（ａ）アセトニトリルおよび必要に応じ助溶剤に溶解された１当量の（１Ｒ，２Ｓ）−インデンオキシドを供給し；（ｂ）これに、メタンスルホン酸もしくはＨ₂ＳＯ₄−ＳＯ₃から選択された約２当量の酸を混合し、次いで約−１０℃〜２５℃の温度を約３０分〜約２．５時間にわたり維持し；（ｃ）過剰の水を添加して加水分解を行うと共に約２〜約５時間にわたり約４５℃〜約１００℃の温度範囲で撹拌して、他のエナンチオマーを実質的に含まない１Ｒ−アミノ−２Ｓ−インダノールを得る、工程により行われる。本発明の他の実施態様は１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノールを合成する位置選択的方法であり、この方法は、（ａ）アセトニトリルおよび必要に応じ助溶剤に溶解された１当量の（１Ｓ，２Ｒ）−インデンオキシドを供給し；（ｂ）これに、メタンスルホン酸またはＨ₂ＳＯ₄−ＳＯ₃から選択された約２当量の酸を混合し、次いで約−１０℃〜２５℃の温度を約３０分〜約２．５時間にわたり維持し；（ｃ）過剰の水を添加して加水分解を行うと共に約２〜約５時間にわたり約４５℃〜約１００℃の温度範囲で撹拌して、他のエナンチオマーを実質的に含まない１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノールを得る、工程を含む。本発明の他の実施態様は１Ｒ−アミノ−２Ｓ−インダノールを合成する位置選択的方法であり、この方法は、（ａ）アセトニトリルおよび必要に応じ助溶剤に溶解された１当量の（１Ｒ，２Ｓ）−インデンオキシドを供給し；（ｂ）これに、メタンスルホン酸またはＨ₂ＳＯ₄−ＳＯ₃から選択された約２当量の酸を混合し、次いで約−１０℃〜２５℃の温度を約３０分〜約２．５時間にわたり維持し；（ｃ）過剰の水を添加して加水分解を行うと共に約２〜約５時間にわたり約４５℃〜約１００℃の温度範囲で撹拌して、他のエナンチオマーを実質的に含まない１Ｒ−アミノ−２Ｓ−インダノールを得る、工程を含む。本発明の方法および中間体は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防もしくは治療、並びにその結果としての、たとえばＡＩＤＳのような病理学的症状の治療に有用である最終生成化合物を製造するのに有用である。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶによる感染の予防もしくは治療は、限定はしないが広範囲のＨＩＶ感染の状態：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、徴候的および非徴候的の両者、並びにＨＩＶに対する実際的もしくは潜在的な暴露、を包含すると規定される。たとえば本発明の方法および中間体から製造しうる最終生成化合物は、たとえば輸血、器官移植、体液交換、咬創、偶発的針刺、または手術の際の患者血液に対する暴露により過去にＨＩＶに暴露したと疑われた後のＨＩＶによる感染を治療するのに有用である。最終生成物であるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤はさらに、抗ウイルス性化合物のスクリーニングアッセイ系の組み立ておよび実施にも有用である。たとえば最終生成化合物は、一層強力な抗ウイルス性化合物の優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体を単離するのに有用である。さらに、この種の化合物はたとえば競合阻害によりＨＩＶプロテアーゼに対する他の抗ウイルス剤の結合部位を確定または決定するにも有用である。したがって、本発明の方法および中間体から製造される最終生成化合物はこれらの目的で販売される市販製品となる。本発明の中間体および方法により製造しうるＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物類は、ＥＰＯ５４１，１６４号に開示されている。ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物は、治療を必要とする患者に、医薬キャリヤおよび治療上有効量の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩を含有する医薬組成物として投与することができる。ＥＰＯ５４１，１６４号は適する医薬処方、投与経路、塩の形態、および化合物の用量を開示している。本発明の化合物は不整中心を有してラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして存在することができ、全ての異性体の型が本発明に包含される。任意の構成成分に任意の変動（たとえばアリール）が２回以上生起する場合、各場合の変動の規定は他の全ての場合の変動の規定とは独立する。さらに各置換基および／または変動の組合せは、この種の組合せが安定化合物をもたらす場合のみ許容しうる。特記しない限り、本明細書中で用いる「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する（Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピルであり、Ｂｕはブチルであり、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチルである）。本明細書中で用いる「アリール」という用語はフェニル（Ｐｈ）もしくはナフチルを意味することを意図する。新規な方法を用いる代表的な実験手順を以下に詳述する。これらの手順は単に例示に過ぎず、本発明の新規な方法を決して限定するものでない。実施例１インデンオキシドからｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールへの変換１０ｍｌのアセトニトリルに溶解された１ｍｌのインデンオキシド（８．３３ミリモル）に０．１５ｍｌの水（８．３３ミリモル）を添加した。この混合物を０〜５℃まで氷浴にて冷却した。濃硫酸を滴下しながら１０℃未満のバッチ温度を維持した。全部の酸を添加した後、温度を２０〜２５℃まで上昇させた。透明溶液を３０分間にわたり熟成させた。この混合物に２ｍｌの水を添加し、溶液を３０分間加熱した。メチルオキサゾリンがｃｉｓ−アミノインダノールまで完全に変換された後、反応混合物を室温まで冷却した。５ＮＫＯＨの溶液（３ｍｌ、１５ミリモル）を添加した。これは硫酸に対する理論値の９０％である。この溶液はリトマスに対し酸性を保った。ｐＨが２よりも上昇すれば再アシル化が生じて、アミノインダノールの収率が低下する。白色固体（Ｋ₂ＳＯ₄）を濾過により除去した。ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂１５ｍｌ（アセトニトリルで濡らす）を撹拌しながら添加した。撹拌樹脂を１５分間にわたり熟成させ、ＬＣ（ｄｉｌｘ５０）のためにサンプリングした。アミノインダノールのＬＣピークが消失した際、樹脂を濾過によって集め、アセトニトリルで洗浄し、次いでメタノールにより洗浄した。湿潤樹脂をメタノール中の５０ｍｌの１ＮＮＨ₃の溶液で処理し、スラリーを室温にて３０分間撹拌した。再び樹脂を濾過によって集め、メタノール／ＮＨ₃ を保存した。さらに１ＮＮＨ₃／ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を添加し、樹脂を再スラリー化させた。樹脂を除去した後、アミノインダノールのメタノール／ＮＨ₃溶液を合し、次いで濃縮してＮＨ₃を除去した。最終ＭｅＯＨ溶液の分析は、酒石酸分割剤に使用しうる１．０ｇ（収率８１％）のｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールを示した。実施例２ラセミ体インデンオキシドの調製インデン（９５％、１２２ｍｌ）をメタノール（８１２ｍｌ）およびアセトニトリル（３４８ｍｌ）に溶解させ、次いで濾過した。濾液を０．０５Ｍの二塩基性燐酸ナトリウム（１１６ｍｌ）で希釈し、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ１０．５に調整した。過酸化水素水溶液（３５％、１０５ｍｌ）を水（５３ｍｌ）で希釈し、３時間かけて添加しながら、２５℃の温度を維持すると共に内部ｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（全部で１２０ｍｌ）により１０．５に維持した。６時間の後、１Ｍメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２６ｍｌ）を添加しながら、１ＭＮａＯＨ水溶液（３９ｍｌ）の添加によりｐＨを８．３以上に維持した。水（７００ｍｌ）を添加し、混合物を塩化メチレン（５８０ｍｌおよび３００ｍｌ）で抽出した。インデンオキシド（１１７ｇ）を含有する有機抽出物を合して６００ｍｌの容積まで濃縮した。実施例３（１Ｓ，２Ｒ）−インデンオキシドの調製基質、すなわち（１Ｓ，２Ｒ）−インデンオキシドをＤ．Ｊ．Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ等、Ｊ．ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４３巻、第４５４０頁（１９７８）（これらの目的で、参考として本明細書に取り入れる）に記載された方法により調製した。実施例４ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールの調製塩化メチレン中に６００ｍｌの全容積まで希釈されたインデンオキシド（１１７ｇ）をアセトニトリル（６００ｍｌ）で希釈し、−２０℃まで冷却した。次いでメタンスルホン酸（１１４ｍｌ）を添加した。この混合物を２５℃まで加温すると共に２時間にわたり熟成させた。水（６００ｍｌ）を添加し、混合物を４５ ℃で５時間加熱した。有機相を分離し、水相をさらに４時間にわたり加熱還流させて、約２００ｇ／Ｌまで濃縮した。この溶液を５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２．５に調整し、次いで５℃まで冷却して濾過し、真空乾燥してｃｉｓ−１− アミノ−２−インダノールを得た。実施例５１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノールの調製（１Ｓ，２Ｒ）−インデンオキシド（８５％ｅｅ）（２５０ｇ、０．１８５モル）をクロルベンゼン（３００ｍｌ）およびヘプタン（１２００ｍｌ）に溶解させ、アセトニトリル（１２５０ｍｌ）中のメタンスルホン酸（２５０ｍｌ、０．３７５モル）の溶液に約−１０℃未満の温度にてゆっくり添加した。この反応混合物を２２℃まで加温すると共に１．０時間にわたり熟成させた。水を混合物に添加し、１００℃の内部温度に達するまで蒸留により濃縮した。反応混合物を１００℃にて２〜３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。クロルベンゼン（１０００ｍｌ）を添加し、混合物を撹拌し、有機相を分離した。１Ｓ−アミノ，２Ｒ −インダノール（８５％ｅｅ、１６５ｇ、６０％）を含有する残留水相を５０％水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ１２に調整し、生成物を濾過によって回収し、４０℃で真空乾燥して１Ｓ−アミノ，２Ｒ−インダノール（８５％ｅｅ、１６０ｇ）を得た。実施例６１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノールの調製（１Ｓ，２Ｒ）−インデンオキシド（８５％ｅｅ）（２５０ｇ、０．１８５モル）をクロルベンゼン（３００ｍｌ）およびヘプタン（１２００ｍｌ）に溶解させ、アセトニトリル（１２５０ｍｌ）中の発煙硫酸（２１％ＳＯ₃、１８４ｍｌ）の溶液に約−１０℃未満の温度にてゆっくり添加した。水を混合物に添加し、１００℃の内部温度に達するまで蒸留により濃縮した。この反応混合物を１００ ℃にて２〜３時間にわたり加熱し、次いで室温まで冷却した。クロルベンゼン（１０００ｍｌ）を添加し、混合物を撹拌し、有機相を分離した。１Ｓ−アミノ，２Ｒ−インダノール（８５％ｅｅ）２０５ｇ、７４％）を含有する残留水相を同容量のアセトニトリルで希釈した。ｐＨを５０％水酸化ナトリウム水溶液により１２．５に調整し、有機相を分離した。残留水相をさらにアセトニトリルで抽出した。アセトニトリル抽出物を合して減圧濃縮することにより、１Ｓ−アミノ，２Ｒ−インダノール（８５％ｅｅ、２０５ｇ）を得た。或いは、１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノール（８５％ｅｅ、２０５ｇ、７４％）を含有する残留水相を同容量のブタノールで希釈し、ｐＨを５０％水酸化ナトリウム水溶液で１２．５に調整し、有機相を分離した。有機相をクロルベンゼンで洗浄した。Ｌ−酒石酸を添加し、水を蒸留により除去してアミノ−インダノールの酒石酸塩を結晶化させた。実施例７ベンゾニトリルの使用インデンオキシド（５ｇ）を２５℃にてベンゾニトリル（５０ｍｌ）に溶解させ、硫酸（９８％、２．２５ｍｌ）を添加した。この混合物を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を減圧濃縮して５．０３ｇのオキサゾリンを得た。実施例８ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールの分割ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール（１００ｇ）をメタノール（１５００ｍｌ）に溶解させ、メタノール（１５００ｍｌ）中のＬ−酒石酸（１１０ｇ）の溶液を添加した。この混合物を６０℃まで加熱し、２０℃まで冷却し、濾過し、次いで真空乾燥して１Ｓ−アミノ，２Ｒ−インダノールＬ−酒石酸塩をメタノール溶媒和物（８８ｇ）として得た。実施例９１Ｓ−アミノ，２Ｒ−インダノールの調製１Ｓ−アミノ，２Ｒ−インダノールＬ−酒石酸塩メタノール溶媒和物（８８ｇ）を水（１８０ｍｌ）に溶解させ、５５〜６０℃まで加熱した。この溶液を濾過により清澄させ、ｐＨを５０％水酸化ナトリウム水溶液により１２．５に調整した。混合物を２時間かけて０〜５℃まで冷却し、次いでこの温度で１時間にわたり熟成させ、濾過し、冷水で洗浄し、次いで４０℃にて真空乾燥することにより１Ｓ−アミノ，２Ｒ−インダノール（１００ｅｅ、９９％純度、３７ｇ）を得た。実施例１０アミド１の調製１７．８Ｌの乾燥ＴＨＦ（ＫＦ＝５５ｍｇ／ｍｌ）（ＫＦは水に関するカール・フィッシャー滴定値を意味する）中の（−）−ｃｉｓ−１−アミノインダン−２−オール（８８４ｇ、５．９３モル）の溶液およびトリエチルアミン（８６８ｍｌ、６．２２モル）の、熱電対プローブと機械撹拌機と窒素入口アダプタと吹込装置とが装着された５０Ｌの丸底フラスコにおける溶液を１５℃まで冷却した。次いで塩化３−フェニルプロピオニル（１０００ｇ、５．９３モル）を７５分間かけて添加し、氷水冷却浴で１４〜２４℃の内部温度にした。添加の後、混合物を１８〜２０℃にて３０分間にわたり熟成させ、（−）−ｃｉｓ−１−アミノインダン−２−オールの消失につきＨＰＬＣ分析により検査した。反応の進行度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により監視した：２５ｃｍデュポンＣ８−ＲＸカラム、６０：４０アセトニトリル／１０ｍＭ（ＫＨ₂ＰＯ₄／Ｋ₂ＨＰＯ₄）、１．０ｍｌ／分、注入容量＝２０ｍｌ、検出＝２００ｎｍ、試料調製＝５００倍希釈。おおよその保持時間：保持時間（分）同定６．３ｃｉｓ−アミノインダノール反応生成物をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２４１ｇ、０．９６モル、０．１６当量）で処理し、１０分間撹拌した（１ｍｌの試料を同容量の水で希釈した後の混合物のｐＨは４．３〜４．６である）。次いで２−メトキシプロペン（１．２７Ｌ、１３．２４モル、２．２当量）を添加し、反応物を３８〜４０℃まで２時間かけて加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、酢酸エチル（１２Ｌ）と５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０Ｌ）との間に分配させた。混合物を撹拌して相を分離させた。酢酸エチル抽出物を５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０Ｌ）と水（４Ｌ）とで洗浄した。酢酸エチル抽出物を常圧蒸留により乾燥し、溶剤をシクロヘキサン（全容量〜３０Ｌ）に換えた。蒸留および濃縮（酢酸エチル抽出容積の２０容量％）の終了後、熱シクロヘキサン溶液をゆっくり２５℃まで冷却して生成物を結晶化させた。得られたスラリーをさらに１０℃まで冷却すると共に１時間にわたり熟成させた。生成物を濾過により単離し、湿潤ケーキを冷（１０℃）シクロヘキサン（２×８００ｍｌ）で洗浄した。洗浄ケーキを減圧（Ｈｇ２６インチ）にて４０℃で乾燥させて１．６５ｋｇのアセトニド１（８６．４％、ＨＰＬＣにより９８面積％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（300.13ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，主ロータマー）δ7.36-7.14(m,9H) ，5.03(d,J=4.4,1H)，4.66(m,1H)，3.15 (m,2H)，3.06(br s,2H)，2.97(m,2H)，1.62(s,3H)，1.37(s,3H)；¹³ＣＮＭＲ（75.5ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃主ロータマー）δ_c168.8，140.9，140.8，140.6，128. 6，128.5，128.4，127.1，126.3，125.8，124.1，96.5，78.6，65.9，38.4，36. 2，31.9，26.5，24.1。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＮＯ₂の計算値：Ｃ78.47；Ｈ7.21；Ｎ4.36。実測値：Ｃ78.64 ；Ｈ7.24；Ｎ4.40。実施例１１エポキシド３の調製、トシレート法１５．６ＬのＴＨＦ（ＫＦ＝２２ｍｇ／ｍｌ）中のアセトニド１（１０００ｇ、３．１１モル）および２（Ｓ）−グリシジルトシレート（８５３ｇ）３．７４モル、１．２当量）の、熱電対と機械撹拌機と滴下漏斗と窒素入口アダプタとが装着された５０Ｌの４つ首丸底フラスコにおける溶液を減圧窒素パージにより３回ガス抜きし、−５６℃まで冷却した。次いでリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＮ［（ＣＨ₃）₃Ｓｉ］₂）（２．６Ｌ、１．３８Ｍ、１．１５当量）を２時間かけて添加すると共に内部温度を−５０〜−４５℃に保持した。反応混合物を−４５〜−４０℃にて１時間撹拌し、次いで−２５℃まで１時間かけて加温した。混合物を−２５〜−２２℃にて４時間（または出発アセトニドが３．０面積％になるまで）撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣ分析により監視した：２５ｃｍ×４．６ｎｍゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）シリカカラム、ヘキサン中２０％酢酸エチル、２．０ｍｌ／分、注入容量＝２０ｍｌ、検出＝２５４ｎｍ、試料調製＝１００倍希釈。おおよその保持時間：保持時間（分）同定５．５アミド１６．５グリシジルトシレート２１３．５エポキシド３反応混合物を蒸留水（６．７Ｌ）により−１５℃で反応停止させ、酢酸エチル（１０Ｌ）で分配させた。この混合物を撹拌し、相を分離した。酢酸エチル抽出物を１％ＮａＨＣＯ₃水溶液（５Ｌ）と飽和ＮａＣｌ（０．５Ｌ）との混液で洗浄した。酢酸エチル抽出物（２８．３Ｌ）を減圧蒸留（Ｈｇ２８インチ）により濃縮し、さらに酢酸エチルを添加して酢酸エチルへの溶剤切換えを完了した（最終容量＝１１．７Ｌ）。酢酸エチル濃縮物をさらにＭｅＯＨに溶剤切換えして生成物を結晶化させ、次いで３．２Ｌの最終容量まで濃縮した。残留酢酸エチル溶剤を、１０Ｌのメタノールの添加および１０Ｌの留液（ｄｉｓｔｉｌｌａｔｅ）の回収により除去した。得られたスラリーを２２℃にて１時間撹拌し、次いで５℃まで冷却すると共に０．５時間にわたり熟成させた。生成物を濾過により単離し、湿潤ケーキを冷メタノール（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。洗浄ケーキを減圧（Ｈｇ２６インチ）下で２５℃にて乾燥させることにより７２７ｇのエポキシド３（６１．２％、ＨＰＬＣによる主エポキシドの９８．７面積％）を得た。¹³ ＣＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ171.1，140.6，140.5，139.6，129.6 ，128.8，128.2，127.2，126.8，125.6，124.1，96.8，79.2，65.8，50.0，48.0 ，44.8，39.2，37.4，36.2，26.6，24.1。実施例１２ペナルチメート（ｐｅｎｕｌｔｉｍａｔｅ）６の調製機械撹拌機と還流凝縮器と水蒸気浴とテフロン被覆の熱電対と窒素入口とが装着された４個の入口を備える７２Ｌの丸底フラスコにおけるイソプロパノール（２−プロパノール、１８．６Ｌ）中の２（Ｓ）−ｔ−ブチルカルボキサミド−４ −Ｎ−Ｂｏｃ−ペピラジン４（１９５０ｇ、６．８３モル、＞９９．５％ｅｅ）（ｅｅ＝エナンチオマー過剰）およびエポキシド３（２４５６ｇ、４Ｓ／Ｒエポキシドの９７．５：２．５混合物、６．５１モル）のスラリーを加熱還流させた（内部温度は８４〜８５℃とした）。４０分後、均質溶液が得られた。この混合物を２８時間にわたり加熱還流した。還流の際の内部温度は８４〜８５℃とした。反応の進行をＨＰＬＣ分析により監視した：２５ｃｍデュポンＣ８−ＲＸカラム、６０：４０アセトニトリル／１０ｍＭ（ＫＨ₂ＰＯ₄／Ｋ₂ＨＰＯ₄）、１．０ｍｌ／分、検出＝２２０ｎｍ、試料調製＝２μ Ｌ（反応混合物をアセトニトリル中に１ｍｌまで希釈した）。おおよその保持時間：保持時間（分）同定４．８ピペラジン４８．９エポキシド３１５．２結合生成物５２８時間後、残留エポキシド３および結合生成物５（ＨＰＬＣ分析による）はそれぞれ１．５面積％および９１〜９３面積％であった。混合物を０〜５℃まで冷却し、２０．９Ｌの６ＮＨＣｌを添加しながら１５℃未満の温度を保持した。添加が完了した後、混合物を２２℃まで加温した。ガスの発生がこの時点で認められた（イソブチレン）。混合物を２０〜２２℃にて６時間にわたり熟成させた。反応の進行をＨＰＬＣ分析により監視した：上記と同じ条件。おおよその保持時間：保持時間（分）同定７．０ｃｉｓ−アミノインダノール１１．９ペナルチメート６１５．１結合生成物５混合物を０℃まで冷却し、７．５Ｌの５０％ＮａＯＨをゆっくり添加して混合物のｐＨをｐＨ＝１１．６に調整すると共に、添加に際し２５℃未満の温度を保持した。混合物を酢酸エチル（４０Ｌ）と水（３Ｌ）とで分配させた。混合物を撹拌し相を分離した。有機相（６０Ｌ）を減圧（Ｈｇ２９インチ）の下で濃縮し、ＤＭＦに溶剤切換えして１０．５Ｌ（ＫＦ＝１．８ｍｇ／ｍｌ）の最終容量まで濃縮した。酢酸エチルにおける化合物６のＨＰＬＣ分析収率は８６．５％であった。ＤＭＦ中のペナルチメート化合物６を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。単離した化合物６：¹³ ＣＮＭＲ（75.4ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ175.2，170.5，140.8，140.5，139.9 ，129.1，128.5，127.9，126.8，126.5，125.2，124.2，73.0，66.0，64.8，62. 2，57.5，49.5，47.9，46.4，45.3，39.6，39,3，38.2，28.9。実施例１３化合物Ｊの一水和物の調製上記工程からのＤＭＦ（１０．５Ｌ、ＫＦ＝１０ｍｇ／ｍｌ）中の化合物６の溶液にシーブ乾燥した８ＬのＤＭＦ（ＫＦ＜３０ｍｇ／Ｌ）を添加し、混合物を水蒸気浴でＨｇ３０インチの減圧下に加熱して、主として水および／または残留イソプロパノールもしくは酢酸エチル溶剤を留去した。最終濃縮液の容量は１３．５Ｌ（ＫＦ＝１．８ｍｇ／ｍｌ）であり、次いでトリエチルアミン（２．８６Ｌ、２０．５１モル）を２５℃の溶液に添加し、次いで塩化３−ピコリル塩酸塩（９６％、１２８７ｇ、７．８４モル）を添加した。得られたスラリーを６８℃ まで加熱した。反応の進行をＨＰＬＣ分析により上記工程と同じ条件を用いて追跡した。おおよその保持時間：保持時間（分）同定２．７ＤＭＦ４．２塩化３−ピコリル４．８化合物Ｊ９．１ペナルチメート６混合物を、残留ペナルチメート化合物６がＨＰＬＣ分析により＜０．３面積％になるまで６８℃にて熟成させた。この混合物を６８℃にて４時間撹拌し、次いで２５℃まで冷却し、酢酸エチル（８０Ｌ）と、２４Ｌの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および蒸留水（１４Ｌ）の混液とで分配させた。混合物を５５℃にて撹拌し、層を分離した。酢酸エチル層を水（２０Ｌ）で５５℃にて３回洗浄した。洗浄された酢酸エチル層を大気圧下で３０Ｌの最終ポット容積まで濃縮した。大気圧濃縮の終了後、水（５６０ｍｌ）を熱溶液に添加し、混合物を５５℃まで冷却し、次いで化合物Ｊ一水和物をシーディングした。この混合物を４℃まで冷却すると共に濾過して生成物を回収した。生成物を冷酢酸エチル（２×３Ｌ）で洗浄し、２５℃にて減圧下で乾燥させて２９０５ｇ（７０．７％）の化合物Ｊ一水和物を白色固体として得た。実施例１４ピラジン−２−ｔｅｒｔ−ブチカルボキサミド９２−ピラジン３．３５ｋｇ（２７モル）カルボン酸（８）塩化オキサリル３．４６ｋｇ（２７．２モル）ｔ−ブチルアミン９．３６Ｌ（８９モル）（KF=460μｇ/mL）ＥｔＯＡｃ２７Ｌ（KF=56μｇ/mL）ＤＭＦ１２０ｍｌ１−プロパノール３０Ｌカルボン酸８を７２Ｌの３つ首フラスコにおける２７ＬのＥｔＯＡｃおよび１２０ｍｌのＤＭＦに機械撹拌しながらＮ₂下で懸濁させ、懸濁物を２℃まで冷却した。塩化オキサリルを添加すると共に５〜８℃の温度を維持した。添加を５時間で完了した。発熱性の添加に際しＣＯおよびＣＯ₂が発生した。生成したＨＣｌは主として溶液中に残留した。沈殿物が存在し、これは恐らくピラジン酸塩化物のＨＣｌ塩である。酸塩化物生成の分析を、ｔ−ブチルアミンとの反応の無水試料を反応停止させて行った。完了に際し、＜０．７％の酸８が残留した。酸塩化物生成の完了に関する分析は、不完全な反応がビス− ｔ−ブチルオキサミド不純物の生成をもたらすため重要である。反応はＨＰＬＣにより監視することができる：２５ｃｍデュポン・ゾルバックスＲＸＣ８カラム、１ｍｌ／分の流速および検出２５０ｎｍ，；９８％の０．１％Ｈ₃ＰＯ₄および２％のＣＨ₃ＣＮ水溶液から５０％のＨ₃ＰＯ₄および５０％のＣＨ₃ＣＮ水溶液までの線状濃度勾配、３０分間。保持時間：酸８＝１０．７分、アミド９＝２８．１分。この反応混合物を５℃にて１時間にわたり熟成させた。得られたスラリーを０ ℃まで冷却し、ｔ−ブチルアミンを２０℃未満の内部温度を保持するような速度で添加した。添加には、反応が極めて発熱性であるため６時間を要した。発生したｔ−ブチルアンモニウム塩酸塩の小部分を反応物から羽毛状の白色固体として除去した。混合物を１８℃にてさらに３０分間にわたり熟成させた。沈澱したアンモニウム塩を濾過により除去した。濾過ケーキを１２ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を合して６Ｌの３％ＮａＨＣＯ₃と２×２Ｌの飽和ＮａＣｌ水溶液とで洗浄した。有機相を２００ｇのダルコＧ６０炭で処理し、ソルカ・フロック（ＳｏｌｋａＦｌｏｋ）で濾過し、次いでケーキを４ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。カーボン処理は生成物中の幾分かの紫色を効率的に除去した。化合物９のＥｔＯＡｃ溶液を１０ミリバールにて初期容量の２５％まで濃縮した。３０Ｌの１−プロパノールを添加し、蒸留を２０Ｌの最終容量に達するまで継続した。この時点で、ＥｔＯＡｃは¹ＨＮＭＲにおける検出限界（＜１％）未満であった。この溶剤変化における内部温度は＜３０℃であった。化合物３の１−プロパノール／ＥｔＯＡｃ溶液は大気圧にて数日間にわたる還流に対し安定であった。アリコートの蒸発により淡褐色固体（ｍ．ｐ．８７〜８８℃）を得た。¹³ ＣＮＭＲ（75ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）161.8，146.8，145.0，143.8，1 42.1，51.0，28.5。実施例１５ｒａｃ−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド−ピペラジン１０材料ピラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド９２．４ｋｇ（１３．４モル）の１−プロパノール溶液１２Ｌ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ１６重量％水１４４ｇ。ピラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド９／１−プロパノール溶液を５ガロンのオートクレーブに入れた。触媒を添加し、混合物を４０ｐｓｉ（３気圧）のＨ₂下で６５℃にて水素化した。２４時間後、反応物は理論量の水素を吸収し、ＧＣは＜１％の化合物９を示した。この混合物を冷却し、Ｎ₂でパージし、触媒をソルカ・フロックでの濾過により除去した。触媒を２Ｌの温１−プロパノールで洗浄した。濾過ケーキの洗浄に際し温１−プロパノールの使用は濾過を向上させると共に濾過ケーキにおける生成物の損失を減少させることが判明した。反応をＧＣにより監視した：３０ｍメガボアカラム、１０℃／分にて１００℃ から１６０℃まで、５分間保持、次いで１０℃／分にて２５０℃まで。保持時間：化合物９＝７．０分、化合物１０＝９．４分。反応をさらに、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０：５０）を溶剤にすると共にニンヒドリンを発色剤として用いるＴＬＣにより監視した。アリコートの蒸発は、アミド化および水素化にわたる収率が８８％であると共に、化合物１０の濃度が１３３ｇ／Ｌであることを示した。アリコートの蒸発は化合物１０を白色固体（ｍ．ｐ．１５０〜１５１℃）として与えた；¹³ ＣＮＭＲ（75ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，ｐｐｍ）173.5，59.8，52.0，48.7，45.0，44 .8，28.7。実施例１６（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド−ピペラジンビス（Ｓ）−カンファースルホン酸塩（Ｓ）−１１材料ｒａｃ−２−ｔ−ブチル４．１０ｋｇカルボキサミド− （２２．１２モル）ピペラジン１０（１−プロパノール溶液）（２５．５ｋｇ溶剤中）（Ｓ）−（＋）−１０− １０．０ｋｇカンファースルホン酸（４３．２モル）１−プロパノール１２Ｌアセトニトリル３９Ｌ水２．４Ｌ１−プロパノールにおけるアミン１０の溶液を、バッチ濃縮器が装着された１００Ｌのフラスコに仕込んだ。この溶液を１０ミリバールおよび＜２５℃の温度で約１２Ｌの容量まで濃縮した。この時点で生成物が溶液から沈澱したが、混合物を５０℃まで加熱すると溶液に戻った。均質アリコートの分析は、化合物１０の濃度が３４１ｇ／Ｌであることを示した。濃度はＨＰＬＣにより測定した：２５ｃｍデュポン・ゾルバックスＲＸＣ８カラム、１．５ｍｌ／分の流速および２５０ｎｍでの検出；イソクラチック（９８／２）ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄水溶液。化合物１０の保持時間：２．５分。アセトニトリル（３９Ｌ）と水（２．４Ｌ）とを添加して透明な僅かに褐色の溶液を得た。ＫＦ滴定による含水量および¹ＨＮＭＲ積分値によるＣＨ₃ＣＮ／１−プロパノール比の測定は、ＣＨ₃ＣＮ／１−プロパノール／Ｈ₂Ｏの比が２６／８／１．６であることを示した。溶液における濃度は７２．２ｇ／Ｌであった。（Ｓ）−１０−カンファースルホン酸を３０分間かけて２０℃で４回に分けて添加した。温度はＣＳＡを添加した後に４０℃まで上昇した。数分後、濃厚な白色沈澱が生成した。この白色スラリーを７６℃まで加熱して全固体を溶解させ、次いで淡褐色溶液を８時間かけて２１℃まで冷却した。生成物が６２℃にて沈澱した。この生成物を２１℃にて熟成することなく濾過し、濾過ケーキを５ＬのＣＨ₃ＣＮ／１−プロパノール／Ｈ₂Ｏ（２６／８／１．６）溶剤混液で洗浄した。これを真空オーブンにて３５℃でＮ₂を吹込みながら乾燥させて５．６ｋｇ（３９％）の化合物１１を白色結晶固体（ｍ．ｐ．２８８〜２９０℃、分解を伴う）を得た。［α］_D ²⁵＝18.9°（ｃ＝0.37，Ｈ₂Ｏ）。¹³ ＣＮＭＲ（75ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，ｐｐｍ）222.0，164.0，59.3，54.9，53.3，4 9.0，48.1，43.6，43.5，43.1，40.6，40.4，28.5，27.2，25.4，19.9，19.8。材料のｅｅは次のキラルＨＰＬＣ分析により９５％であった：化合物１１のアリコート（３３ｍｇ）を４ｍｌのＥｔＯＨおよび１ｍｌのＥｔ₃Ｎに懸濁させた。Ｂｏｃ₂Ｏ（１１ｍｇ）を添加し、反応混合物を１時間にわたり熟成させた。溶剤を完全に減圧除去し、残留物を約１ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解させると共にパッスールピペットを介しＳｉＯ₂で濾過し、その際ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用した。蒸発した生成物フラクションを約１ｍｇ／ｍｌにてヘキサン中に再溶解させた。各エナンチオマーをダイセル・キラセルＡＳカラムにてヘキサン／ＩＰＡ（９７：３）溶剤系により１ｍｌ／分の流速で分離し、２２８ｎｍにて検出した。保持時間：Ｓ対掌体＝７．４分、Ｒ＝９．７分。実施例１７塩１１からの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン４材料（Ｓ）−２−ｔ−ブチル５．５４ｋｇカルボキサミド− （８．５３モル）ピペラジンビス（Ｓ）−（＋）− ＣＳＡ塩１１、９５％ｅｅジ−ｔ−ブチル１．８６ｋｇジカーボネート（８．５３モル）Ｅｔ₃Ｎ５．９５Ｌ（４２．６モル）ＥｔＯＨ５５Ｌパンクチリアス(punctilious) ２００プルーフＥｔＯＡｃ２Ｌ滴下漏斗を備える１００Ｌの３つ首フラスコにおける（Ｓ） −ＣＳＡ塩１１にＮ₂下でＥｔＯＨを添加し、次いでトリエチルアミンを２５℃ にて添加した。固体はＥｔ₃Ｎの添加に際し容易に溶解した。Ｂｏｃ₂ＯをＥｔＯＡｃに溶解させ、滴下漏斗に仕込んだ。ＥｔＯＡｃ中のＢｏｃ₂Ｏの溶液を、２５℃未満の温度を保持するような速度で添加した。添加には３時間を要した。この反応混合物を、Ｂｏｃ₂Ｏ溶液の添加が完了した後に１時間にわたり熟成させた。反応をＨＰＬＣにより監視することができる：２５ｃｍデュポン・ゾルバックスＲＸＣ８カラム、１ｍｌ／分の流速および２２８ｎｍにおける検出、イソクラチック（５０／５０）ＣＨ₃ＣＮ／０．１ＭＫＨ₂ＰＯ₄（ＮａＯＨによりｐＨ＝６．８に調整）。化合物４の保持時間＝７．２分。キラル分析を先の工程におけると同じ系により行った。ここでも反応を１００％ＥｔＯＡｃを溶剤とするＴＬＣにより監視した（Ｒｆ＝０．７）。次いで溶液を＜２０℃の内部温度にてバッチ式濃縮器で１０ミリバールの減圧下に約１０Ｌまで濃縮した。溶剤切換えを２０ＬのＥｔＯＡｃ中にゆっくり流出させると共に約１０Ｌまで再濃縮することにより完結した。この反応混合物を６０ＬのＥｔＯＡｃを用いて抽出器中で洗浄した。有機相を１６Ｌの５％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液と２×１０Ｌの蒸留水と２×６Ｌの飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄した。洗浄水を合して２０ＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機相を２×３Ｌの水と２×４Ｌの飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合して１０ミリバールの減圧下に＜２０℃の内部温度で１００Ｌバッチ式濃縮器にて約８Ｌまで濃縮した。シクロヘキサンへの溶剤切換えは、約２０Ｌのシクロヘキサン中にゆっくり流出させると共に約８Ｌまで再濃縮して達成した。このスラリーに５Ｌのシクロヘキサンと２８０ｍｌのＥｔＯＡｃとを添加し、混合物を全部が溶液になった際に加熱還流した。この溶液を冷却し、種晶（１０ｇ）を５８℃にて添加した。このスラリーを４時間で２２℃まで冷却し、２２℃にて１時間にわたり熟成させた後に濾過により単離した。この濾過ケーキを１．８Ｌのシクロヘキサンで洗浄し、真空オーブン内で３５℃にてＮ₂の吹込下に乾燥させて１．８７ｋｇ（７７％、ＨＰＬＣにより＞９９．９面積％、検出レベル未満のＲ−異性体）の化合物４を微淡褐色の粉末として得た。［α］_D ²⁵＝22.0°（ｃ＝0.20，ＭｅＯＨ），ｍ．ｐ 107℃；¹³ ＣＮＭＲ（75ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）170.1，154.5，79.8，58.7，50. 6，46.6，43.6，43.4，28.6，28.3。以上、本発明を、例示の目的で提供した実施例により説明したが、本発明の実施は、請求の範囲に記載の本発明の範囲およびその均等物を逸脱することなく、あらゆる改変、改案および変形を含むものと理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者ロバーツ，エフ・エドワードアメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者セナナヤケ，クリス・エイチアメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ライアン，ケニス・エムアメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールのエナンチオマーまたは前記エナンチオマーの混合物の合成において、インデンオキシド出発物質のＣ−２位の炭素−酸素結合の立体化学を実質的にそのまま保持する位置選択的合成方法において、（ａ）アルキルニトリルもしくはアリールニトリルから選択される溶剤および必要に応じ助溶剤に溶解された１当量のインデンオキシドを供給し、（ｂ）これに、強プロトン酸もしくはルイス酸または有機酸から選択される約２当量の酸を混合し、次いで得られた混合物の温度を約−７０℃〜約＋３０℃に約０．２５〜約６．０時間にわたり維持し、（ｃ）過剰の水を添加して加水分解を行うと共に約０．５〜約８．０時間にわたり約２５〜約１００℃の温度で撹拌してｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールの対応エナンチオマーまたは前記エナンチオマーの混合物を得る、工程を含むことを特徴とする位置選択的合成方法。２．（１Ｓ，２Ｒ）−インデンオキシドを実質的に１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノールに変換する位置選択的方法であって（ａ）アルキルニトリルもしくはアリールニトリルから選択される溶剤および必要に応じ助溶剤に溶解された１当量の（１Ｓ，２Ｒ）−インデンオキシドを供給し、（ｂ）これに、強プロトン酸もしくはルイス酸または有機酸から選択される約２当量の酸を混合し、次いで得られた混合物の温度を約−７０℃〜約＋３０℃に約０．２５〜約６．０時間にわたり維持し、（ｃ）過剰の水を添加して加水分解を行うと共に約０．５〜約８．０時間にわたり約２５〜約１００℃の温度で撹拌して、他のエナンチオマーを実質的に含まない１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノールを得る、工程を含むことを特徴とする位置選択的方法。３．（１Ｒ，２Ｓ）−インデンオキシドを１Ｒ−アミノ−２Ｓ−インダノールに実質的に変換する位置選択的方法であって、（ａ）アルキルニトリルもしくはアリールニトリルから選択される溶剤および必要に応じ助溶剤に溶解された１当量の（１Ｒ，２Ｓ）−インデンオキシドを供給し、（ｂ）これに、強プロトン酸もしくはルイス酸または有機酸から選択される約２当量の酸を混合し、次いで得られた混合物の温度を約−７０ ℃〜約＋３０℃に約０．２５〜約６．０時間にわたり維持し、（ｃ）過剰の水を添加して加水分解を行うと共に約０．５〜約８．０時間にわたり約２５℃〜約１００℃の温度で撹拌して、他のエナンチオマーを実質的に含まない１Ｒ−アミノ−２Ｓ−インダノールを得る、工程を含む特徴とする位置選択的方法。４．１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノールの位置選択的合成方法であって、（ａ）アセトニトリルおよび必要に応じ助溶剤に溶解された１当量の（１Ｓ，２Ｒ）−インデンオキシドを供給し、（ｂ）これに、メタンスルホン酸またはＨ₂ＳＯ₄−ＳＯ₃から選択される約２当量の酸を混合し、次いで温度を約−１０℃〜２５℃に約３０分〜約２．５時間にわたり維持し、（ｃ）過剰の水を添加して加水分解を行うと共に約２〜約５時間にわたり約４５℃〜約１００℃の温度範囲で撹拌して、他のエナンチオマーを実質的に含まない１Ｓ−アミノ−２Ｒ−インダノールを得る、工程を含むことを特徴とする位置選択的合成方法。５．１Ｒ−アミノ−２Ｓ−インダノールの位置選択的合成方法であって、（ａ）アセトニトリルおよび必要に応じ助溶剤に溶解された１当量の（１Ｒ，２Ｓ）−インデンオキシドを供給し、（ｂ）これに、メタンスルホン酸またはＨ₂ＳＯ₄−ＳＯ₃から選択される約２当量の酸を混合し、次いで約−１０℃〜２５℃の温度を約３０分〜約２．５時間にわたり維持し、（ｃ）過剰の水を添加して加水分解を行うと共に約２〜約５時間にわたり約４５℃〜約１００℃の温度範囲で撹拌して、他のエナンチオマーを実質的に含まない１Ｒ−アミノ−２Ｓ−インダノールを得る、工程を含むことを特徴とする位置選択的合成方法。