TW426654B - Regiospecific process to make cis-1-amino-2-alkanol form epoxide - Google Patents

Description

4 266 5 4 Λ 第8 4 1 Ο 2 Ο Ο 4號專利申請案

經濟部十央棹準局員工消費合作社印製 發明背# 本申請案係有關《6「〇1^18996、19 93年5月7日申請之 iJ.S.S.Η. 08/059,038 及 Merck 萘號 19115 〇 本發明係關於新穎之中間物和合成抑制由人兔疫不全病 毒（Η IV )煸碼之蛋白酶之化合物和特別地某呰寡肽類似物 ，如在Μ下實皰例中化合物J之方法。此些化合物在防止 由HIV之感染、治療由tUV之感染及治療生成之後天免疫 不全症（A I DS )上係有價值的。此些化合物亦有用於抑制聚 浩素及其他蛋白_。 在此所述之發明係關於自環氧化物先質引起顒式-1 -鞍 基-2 -烷醇，特別地順式-：1 -賅基-2 ~二氫筇醇（化合物B )之配向生成之方法。更特別地，保持在筇氧化物起始物 中在C-2上碳-氧鍵之立體化學完整性，K使其實質地完 全轉變成適當之產物卜胺基-2 -二氫茚醇。例如，（1 S， 2R) 氧化物完全產生1S~胺基- 2R -二氫茚醇及（ 1R，2S)-茚氧化物完全產生1R -胺基-2S -二氫茚醇。 氧化物鏡像異構物之混合物完全產生相同卜胺基-2-二氫 茚醇鏡像異構物之混合物。 所述之方法係優於先前之技驽，本方法係較短、更多產 和更高齑最&具較少之環境衝擊。 逆轉錄©病毒指定之人免疫不全病毒<HIV)為複合疾病 之病原劑，其包栝免疫系統之漸進破壊（浚天性免疫不全 症；A [ i) S )及中樞和周逄神經糸統之退化。此病毒先前稱 為I, AV、HTLV-ΙΠ或ARV。逆轉錄海病毒複斅之一般特性為 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 266 5 4 λ * Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 先質多蛋白由病毒編碼蛋白酶之延展轉錄後加工，K生成 病毒姐合和功能所需之成熟病毒蛋白質。此加工之抑制防 止一般感染性病毒之產生。例如，Kohl, N.E·等人* P r 〇 c , N a t. ' 1 ad. S c l . , 85-，4686 (1988)不範 HI· V 編 碼蛋白_、客基因去活化造成不成熟、非感染性病毒粒子之 產生。此些结果指出HIV蛋白酶之抑制代表治療AIDS和預 防或治療由HIV之感染之有效方法。 HIV之核苷酸序列指出在開放密碼中因之存在 [Ratner，L.等人，Nature. 31.3. 277 (1985)]。胺基酸 序列同質性提供序列編碼逆轉錄酶、核酸内切酶及 HIV蛋白酶之證據[Toh, H.等人，EHBQ J, , L, 1267 (1985) ; Power , M. D.等人，乱學，23±, 1567 (1986) ;Pearl, UH.等人，3 51 (1 987 )]。可自 本發明之新穎中間物和方法製備之终產物化合物’包括某 些低聚肽類似物，為HIV蛋白酶之抑制劑及揭示於EP0 541,168 ，其在1993年5.月12日公佈。見例如，文内之化 合物J 。 先前地，化合物J和有關化合物之合成係經12-步驟程 序完成。此程序係描述於EP0 541,168 °此途徑之極端長 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意^一^填寫本頁) 度（12步驟）使得此方法耗時和勞力密集，及其需要使用 許多昂貴藥劑和昂貴之起始物。需隶更少反應步驟及藥劑 ，之途徑將提供所要之經濟及省時之益處。 特別地，本發明提供自（1 S · 2 R )-筘氧化物（牝合物 A )合成1S -胺基- 2R -二氫茚醇（化合物B)方法。環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐）

A7 B7 五、發明説明（5) 氧化物 AM強酸和睛'處理，然後Μ水

水解得到目標化合物Β。本 '發明之方法為一步驟程序及迴 避任何中間物之分離。 1-胺基-2-二Μ茚醇之製備先前地經多步驟序列完成。 此序列涉及茚氧化物Μ水性氨處理產生反式—卜胺基-2-二 氫茚醇（CM C) 。 V 丨 諳 閱 讀 背 面 之 注 意 項 再 赉

Cpd C 〇>

NHCOR 0H 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

Cpd D NHCOR OMs

中間物C然後以醯基鹵化物處理，因而轉變胺成醯胺中間 物（Cpd D)。羥基胺D之羥基由轉化成甲磺酸酯（Cpd E) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21ί) X 297公釐） 4 266 5 4 A7 B7 五、發明説明（4 活化*其然後誘導環化及形成曙唑啉F 。由此先前技藝方 法產生之腭唑啉經純化，然後接受與上述引起其轉化成目 搮順式-1-胺基-2-二氫筘酵相似之條件。 在先前之嘗中*當接受強酸/腾溶劑之條件畤，環氧 化物羥報，導僅得到少量之配向異構晖唑啉。見R. B i shop ，&理解桦有櫧合成"*編者B.M· Trost等人*

Pergamon Press,狃約 * 1991，第6 卷，276 頁；R，〇da — 等人，Bull. Chem. Soc. Jpn., 1219·· (19δ2)。 與本發明相反地，類固醇氧化物當M酸和臈處理時•經 報導產生轉二轴c(胺基醇及非噚唑啉[G. Bourgery，等人 •Tetrahedron, 2 R. 13 7.7 (1972); R. T. Ryan 等人，

Tetrahedron, 2J_, 36.49 (1973J]。 亦與本發明相反地，甲基-反式-2-環氧硬脂酸酯經報導 產生赤藻-α -胺基-醇及非晖唑啉[E.N. Zvankova和 R.P. Evstigneeva, Zh. Org. Khii.. 1SL, 87 8, (1974)]。 因此，有關技藝教導環氧化物在由本發明所述之條件下 處理將不僅預期產生低產量，而且鍇產物。 本發明之方法係提供具更少之化學步驟之途徑以完成相 同之1S -胺p-2R~二氫茚酵之總合成。再者，中間物之 分離茌本發明中並不需要。而且，主有 據胤劑羞_„較—先.—前方法準行更太之總.產量i —結果較先前之方 法提供更少之環境衝擊。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 奢 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 426654, A7 ______B7___ 五、發明説明（5 ) 链Bfl之簡谏 本發明係提供引起（1S，1R)-胺基-（2R，2S)-烷 醇，特別地1S -胺基-2R -二氫印醇之配闻生成之新穎方 法。本發明方JS完全保持（1S，1R) -胺基-(2R’2S) -烷醇起卞物之碳-氧鍵之立體化學完整性。產物化合物 • t ,· 係在合成ΗIV蛋白酶、腎浩素和其他蛋白酶上有用之化合 物之中間物。 發昍夕詳钿說昍 本發明偽提供製備鏡像異構中間物1-胺基-2-烷醇，特 別地is -胺基-2R -二氫茚醇或1R -胺基-2S -二氫茚醇 之新穎方法。此些中間物係有用於製備Η I V蛋白晦抑制劑 Ο 在本發明中，揭示合成任何順式-1-胺基-2-二氫茚醇之 鏡像異構物或該等鏡像異構物之混合物之配向方法，該方 法完全保持在筇氧化物起始物中在C - 2上碳-氧鏈之立體 化學完整性，其中該方法包括之步驟 (a)提供溶於溶劑，及視情況兵溶劑之1當量闭氧化物 *該溶劑選自烷基腈或芳基腈； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、 （b>其中p入約2當量之酸，該酸選自強質子酸或路易 士酸或有機酸*及其後維持生成混合物之溫度在 -70¾至約+30"〇間，約0.25小畤至約6.〇小時間之 時段； (c)加人過量水K引起水解，及在約25t：至約1〇〇 t：間 -8 - 本紙乐尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42665 4, A7 B7 五、發明説明（6 ) 之溫度下报拌約Ο . 5小時至約8 . Ο小時間之時段· Κ得到頭式-卜胺基-2-二氫茚醇之相對應鏡像異構 物或該等鏡像異構物之混合物。 在此特別之―申請書中，起始物筇氧化物（Cpd Α顯示 1 S，2R鏡、像異構物）係輕易地由多種方法合成。起始物印 氧化物’ K包括濟旋和光學純形式之鏡像異構物之任何棍 合物形式，％強質子酸如硫酸或H2S04-S03或路易士酸如 三氟化硼或有機酸如對甲笨磺酸、甲磺酸V三氟乙酸或三 氟甲磺酸處理。反應可在溶劑和視情況共溶劑之混合物中' 進行，該溶劑包括烷基睛或芳基腾例如乙腈、丙睛或笨甲 腈。該共溶劑包括但不限於煙類如己烷、庚烷或甲苯或鹵 碳類如二氯甲烷或氯笨。其條件包括在約-70Ϊ：至約+30. υ間之溫度及自約0 · 2 5至約6.0小時範圍之培養時段。 在此些歩驟（a)和（b)中水之存在並不必要和在一些例子 中得到非所要之結果。步驟（b)之產物明顯地為一般結構 F (在此IS，2R形式）之晖唑啉，而其產量範圍約50-85¾ ° 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項馬墙寫本頁) 雖然可能地，並不需分離中間物曙唑啉F 。較佳地，未 分雛之曙唑啉P直接地K水處理，在約25-1 00 t：範圍内之 溫度下約0 . 5至約8小時之時段。此引起噚唑啉之水解及產 生1S -胺基-2R -二氫铕醇（Cpd B)。此產物Μ其結晶游 難鹽（即胺基二氫茚醇）或胺基鹽衍生物（例如酒石酸鹽 )之分離係直接地自反應媒液由pH調整完成，Μ提供此胺 基二氫筇醇中間物。總產量，即Κ上之步驟（a)至（e>之產 -9 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .4 266 5 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7) 蠆，係範圍自約50#至約80¾。 在本發明配向方法之一個具體實施例中，（1S，2R) - 茚氧化物實質上轉變成IS -胺塞-2R -二氫萌醇，藉K下 之步驟： > (a) 提供溶辟瘠劑和視情況共溶劑之1當量（1 S，2R) -茚氧化物，該溶劑選自烷基腈或芳基腈； (b) 其中混人約2當量之酸，該酸選自強質子酸或路易 士酸或有機酸•及其维持生成混合物之溫度在約 -70 °C至約、301；間，約0.25小時至約6.0小時間之 時段； U)加人過量水Μ引起水解，及在約25¾至約100 ΐ!間 之溫度下播拌約0 _ 5小時另約8 . 0小時間之時段，以 得到完全無任何其他鏡像異構物之1S -胺基~ 2R-二氫茚醇。 在本發明配向方法之另一個具體實施例中，（1R，2S) ί -筇氧化物完全轉變成1R -胺基-2S-二氫筘醇，藉Μ下 之步驟： (a) 提供溶於乙腈和視情況共溶劑之1當量（1R，2S) -珀氧化物， (b) 其中混人約2當量之酸，選自甲磺酸或H3S04-S03 及其後維持溫度在約-10-25 t下，約30分至約 2.5小時間之時段； (c) 加入過量水Μ引起水解·及在約45¾至約100 TQ範 圍之溫度下，約2至約5小時間之時段，以得到完全 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α<»规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再，填藏本頁)

4 2 6 6 5 4 λ Α7 __'_Β7__ 五、發明説明（8 ) 無任何其他鏡像異構物之1R -胺基-2S-二氬茚醇 〇 本發明之另一個具體實施例係合成is -胺基- 2R -二氫 筇醇之配尚方义，包括K下之步驟： (a) 提、供溶於$睛和視情況共溶劑之1當量（IS，2R) -BS氧化物； (b) 其中混人約2當量之酸*選自甲磺酸或H2S〇4-S〇3 户 及其後維持溫度在約-1 〇，25 t下，·約30分至約 2.5小時間之時段； (c) 加入過量水Μ引起水解，及在約45¾至約100 t：範 圍之溫度下，約2至約5小時間之時段，K得到完全 •無任何其他鏡像*異構物之1S -胺基-2R -二氫茚酵 〇 本發明之另一個具體實施例係合成1R -胺基~ 2S-二氫 茚醇之配向方法*包括从下之步驟： U)提供溶於乙腈和視情況共溶劑之1當量（1R，2S) -茚氧化物； (b) 其中混人約2當量之酸，選自甲磺酸或15 04-5〇3 及其後維持溫度在約-1 〇 - 25 1C下，約30分至約 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再凑"本頁) 2 . 5少時間之時段； (c) 加入過量水K引起水解1及在約45°C至約1〇〇 t：範 圃之溫度下，約2至約5小時間之時段，以得到完全 無任何其他鏡像異構物之1R -胺基-2S-二氫印醇 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（9 ) 本發明之方法和中間物可用K製備在抑制HI V蛋白酶、 預防或治療由人免疫不全病毒（Η IV)之感染及治療其後之 病症如AIDS上有用之終產物化合物。治療AIDS或預防或治 療由Η I V之感菇係界定K包括，但不限於治療廣範圍之 Η IV感染:之狀鹚：AIDS、ARC ( AIDS相闞之複合症）、症 狀和無症狀兩者及真實或潛在暴露於HIV 。例如，可自本 發明之方法和中間物製備之終產物化合物可在例如輸血、 器官移植、體液之交換、晈傷、意外針刺或在手術時暴露 於病人血液而懷疑暴露於HIV後用Μ治療由HIV之感染。 终產物HIV蛋白酶抑制劑亦可用於製備和執行對抗病毒 化合物之篩選分析。例如，終產物化合物可用Μ分離酵素 突變物，其對更有故之抗病毒化合物為極佳之筛選工具。 再者，如此之化合物有用於建立或決定其他抗病毒劑對 HIV蛋白酶之結合部位，例如由競爭性抑制。因此，自本 發明之方法和中間物製備之終產物化合物可Κ此些目的售 為商品。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之洼意事項%樣+寫本頁) 可自本發明之中間物和方法製備之HI V蛋白酶抑制劑化 合物係掲示於EPO 541,164 °HIV蛋白酶抑制之化合物可 以翳藥姐合物施至需要如此治療之病人，其醫藥組合物包 括醫藥載體和翳藥有效量之化合物或其藥用鹽。EPO 541,164揭示合適之豁藥調配物、施藥途徑、該等化合物 之鹽形式和施用劑量。 本發明之化合物可具不對稱中心及K消旋物、消旋混合 物和K個別非鏡像異構物或在本發明所包括所有異構形式 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 4 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 之鏡像異構物出琨。 當在任何成份中任何可變基（例如芳基）出現多於一次 時，其在各情形中之界定係獨立於其在每一個其他情形之 界定。而且*„„取代基和/或可變基之姐合僅在導致穗定化 合物之如、此組合中係可允許的。 如在此所用地'除另有說明外，'"烷基〃意在包括具特 定數目碳原子之分支或直鏈兩者飽和脂族烴基圃（Me為甲 基，Et為乙基，Pr·為丙基，Bu為丁基· t-B，u為第三丁基） ;如在此所用地，'^芳基〃意指苯基（Ph)或萘基。 ~ 利用新穎方法之代表性實驗程序係詳述於下。此些程序 僅為例示及不應用Μ限制本發明之新穎方法。 請 先 閱 讀 背 之 注 意 項 i 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 1± 本紙崁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

萤瓶例 1 ai氧化物轉變成順式-卜胺基-2 -二氫珩醇 材科 分子量 克或毫升 毫 莫耳 BS氧化物 132 1毫升 8.33 乙腈 41 1 0毫升 244 水 18 2, 15毫升 119.4 濃 hSCU 98 0 . 92毫升 1δ . 6 5當最濃度K0H 57 3.0毫升 15 D 〇 w e 5 0x4 (H + ) 1 . 9毫當量/毫升 1 5毫升濕樹脂’ 28 .5毫當 甲醇 17 50毫升 50 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在1毫升茚氧化物（8 . 3 3毫莫耳）溶於1 0毫升乙腈中，加 入0 . 1 5毫升水（8 . 3 3毫莫耳）。裩合物在冰浴中冷至0 - 5。。 逐滴加人濃硫酸，而維持批式溫度低於1 〇。。當加人所有 酸時，溫度允許升至20-25<'。澄清液熟成30分。 茌此混合物中，加人2毫升水及溶液加熱3 0分。當甲基 碟啤啉完·%轉變成順式胺基二氫節酵時，反應液冷至室溫 0 加人5當最濃度K0 Η ( 3毫升，1 5毫莫耳）。此為硫酸 理論值之9 0 。溶液Κ石蕊維持酸性。若pH升高時，則發 生2-再醯化及降低胺基二氫節醇之產量。白色固體 i K a S 0 4 )由過滅[除去。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426654 第8 號專刺申請荼 中 5 5年3月） A7 B7

五、發明説明f P

Dowex樹脂15毫升（Μ乙睛濡濕）以攪拌加入。搜拌之 樹脂靜置15分再取樣以進行LC (dilx 50)。當胺基二氫茚 醇之LC尖峰消失時*樹脂由過膊牧集、Μ乙腈及然後K甲 醇清洗。 濕樹脂Μ 5 0毫升1當虽濃度Μ Η 3於甲醇之溶液處理及漿 液在室溫下攪拌3 0分。樹脂再由過濾收集並Κ甲醇/ Ν Η 3 沖洗。加人另一次之1當量濃度N H 3 / M e 0 Η ί 2 0毫升）及樹 脂再成漿。在除去樹脂後，胺基二氫茚醇之甲醇/ Ν Η 3溶液 經合併及濃縮除去ΝΗ3 。最後MeOH之分析顯示1.0克（ 8 1 S；產貴）順式-1 -胺基-2 -二氫茚醇，立即適甩酒石酸解 析劑。 窨确例 2 消旆甜氬彳h物之郸備 茚ί 9 5 ，1 2 2毫升）溶於甲醇（.{? 1 2毫升）和乙猜（ 348毫升），然後過膊。練液Κ 0 . 0 5莫耳湄度磷酸二碱納 ί 11 6毫升）稀釋•然後以1莫耳濃度水性氫氧化納調至 出1 0 . 5。水性過氧化氫（3 5 % * ί 0 5毫升）Μ水（5 3毫升） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 稀釋及在3小時内加入，而維持溫度在2 5 t及内pH以1莫 耳漓度水性氫氧化鈉（1 20毫升總虽）至ΐ 0 . 5。 在6小時後，加人1莫耳濃度偏碲酸領納（2 毫升）， 而由1箅耳湄度水性N a 0 Η < 3 9毫升）之添加維持pH高於 8 . 3 。加人水〖7 0 0毫升）及混合物K二氯甲烷（5 8 0毫 升和3 0 0毫并）萃取。合併之具iff氧化物（1. 1 7克）之有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 426654 A7 ___— ___B7五、發明説明（15 ) 機萃取液經濃縮至600毫升之體積。 ( 1 S -£0氬 化 物 備 受 質 US «% * ?R) 茚 氧 化 物 係 根 據 由 D . J . 0 ’ D on ne I 1等 人 * J. Org a n i c Che mist ry > ϋ， 4540 (1978) 所 述 之 方 法 製 備. ，其 為此些 S 的 在 此 併 入 供 參 考。 實 搁 例 4_ 順 "1 -胺基-2-二 in 醉 m 備 m 氧 化物 (117 克 ) 在 氛 甲 烧 中 稀釋至600 毫 升 之 總 量 ) 以 乙臈 (600 毫 升* ) 稀 釋 冷 至 -20Ό 。然 後 加 入 甲 磺 酸 ( 114 毫升） 0 混 合 物 溫 至 25¾ 及熟成2小 時 〇 加 入 水 ( 600毫 升）及 混 合 物 加 熱 至 45¾ _ 5小時。分 開 有 機 層 及 水 層 進一 步在迴 流 下 加 熱 4 小 時 至 其濃度為約 200 克 / 升 0 溶 m Η 50¾水 性 氳 氧 化 鈉 調 至 12.5 ，及然 後 冷 至 5 °c 和 過 漶、 在真空 下 乾 燥 9 Μ 提 供 順 式-1-胺基-2- 二 氫 茚 醇 〇 - 筲 庥 例 5 (請先閣讀背面之注意事項#/樣$本頁) 訂 _蛛· 經濟部中央梯準肩員工消费合作社印製 IS -胺某--二癍B5醵夕脚椹 (1S，2R)-茚氧化物（S5%ee) (250克，0.185莫耳 )溶於氯苯（300毫升）和庚烷（1200毫升）及在低於約 -10¾ 之溫度下媛慢加人甲磺酸（ 250毫升，0.375莫耳） -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2t〇X2.97公釐) 426654 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Η ) 於&睛（ 1250毫升）之溶液。反應液溫至22*0及熟成1.0 小時。將水加入混合物及由蒸餾濃縮直至達到loot：之內 溫。反應液加熱至100TC 2 - 3小時，然後冷至室溫。加入 氯苯（1000毫^ )，播拌混合物，分開有機層。刺餘之具 13-胺基,,-211-二氫|(5醇之水層（8 5%66*16 5克，60!1!) M 50¾水性氫氧化納調至cHi 2及產物由過滤收集和在真空 下在4〇t：下芳燥產生1S -胺基-2R-二氫印醇（85¾ ee， 16 0 克）。 - n mm 6.. IS -胺..基_r^2.R -二氤筘醅夕_椹 參 (IS，2R) ~ 茚氧化物（85¾ ee) ( 250克，0.1 85莫耳 )溶於氯苯（300毫升）和庚烷（1 200毫升）及在低於約 _1〇1〇之溫度下緩慢加人發煙硫酸（215!5〇3，18 4毫升） 於乙腈（1250毫升）之溶液。反應液溫至22 °C及熟成1.0 i 小時。將水加入混合物及由蒸餾湄縮直至達成loot：之内 溫。反應液在loot 下加熱2 - 3小時，然後冷至室溫。加 入氯笨（100 0毫升），攒拌混合物，分開有機層。剌餘之 具1S -胺基-2R -二氫茚醇之水層（85% ee，205克， 74¾ ) Μ等、量之乙睛稀釋.。出K 50¾水性氫氧化鈉調至 12.5及分開有槺曆。剩餘之水曆Μ附加之乙腈萃取。合併 •之乙腈萃取液在真空下濃縮提供1S -胺基-2R-二氫茚醇 (85¾ ee * 205 克）。 可替代地，刺餘之具1S -胺基- 2R -二氫茚醇之水層< —17 - 本紙張尺度適用中國囷家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填#本頁)

426654^ A7 B7 一 " 1 ~111 1 1 - 五、發明説明（15) 353J ee，205克，7430以等量之丁醇稀釋及水性 氫氧化納調至12.5和分開奪機層。有機層K氯苯清洗。加 入L-酒石酸及水由蒸餾除去K結晶胺基二氫筇醇之酒石酸 鹽° β ' g碓例 7 栄田_之伊用 产 茚氧化物（5克）在25 υ下溶於苯甲腈< 50毫升）及加 人硫酸（98!t ，2.25毫升）。混合物以5莫耳濃度氫氧化 納水溶液（50毫升）稀釋及K二氯甲烷萃取。有機萃取液 在真空下濃縮得到5. 03克噚唑啉。 秦 < 丨暗式-1-防甚-2-二短筘醅之解析 順式-1-胺基-2-二氫茚醇（100克）溶於甲醇（1500¾ 升）及加人L-酒石酸（110克）於甲酵（ 1500毫升）之$ 液。混合物加熱至60Ό及冷至20TC，過漶及在真空下乾燦 得到K甲醇溶劑合物（88克）之1S -胺基-2R -二氫茚醇 L -酒石酸鹽。 / 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項-ST-填齋本育) 管施例 9 • 1S -胺基-2R -二氣茚_夕製備 1S -胺基-2R-二氫筇醇L-酒石酸鹽甲醇溶劑合物（ 88克）溶於水（ISO毫升）及加熱至55- 60¾。溶劑由過 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 'B7

4 266 5 4 ^ 第S4102004號專利申請案 中立說B月害榇7F苜（S S年9月 五、發明説明（） 滹澄清化及cHK 50¾水性氫氧化鈉調至12.5。琨合物在2 小時内冷至0 - 5 υ，然後在該溫度下熟成1小時，過濟* 以冷水清洗及在真空下在4〇 υ下乾烽產生is -疏基-2R-二氫茚醇（lOOSiee* 99¾ 純，37克）。 官施例10 . 藤路 1之製借

(-)-順式-1-胺基二氫筘-2-醇（8 84克，5.93冥耳）於 17 8升無水THF ( KF = 55毫克/毫升）（KP代表水之Karl ?131^「滴定值）和三乙胺（868毫升，6.22莫耳）之溶液 在裝有熱電偶探針、機械攪拌器和氮氣通入接管和發泡管 之50升圓底燒瓶冷至151C。然後，在75分内加入3-苯基两 醯氯（1誰0克，5.93莫耳），而以冰水冷卻浴維持内溫在 14 - 24C間。在添加後，混合物在13至20Ό下熟成30分及 由HPLC分析檢查（-)-順式-卜胺基二氫印-2-醇之消失。 反應之進行由高效液相層析法（HPLC)分析監測：25厘米 Dupont C8-RX管柱，60: 4 0-乙腈/10毫莫耳濃度（ I _ KH2P〇4/K2HP(U) ，1.0毫升/分.，注入量=20微升，偵 ~ 19 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^各 訂 I 厶卩 - . )). (請先閱讀背面之注意一.^寫本萸) 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 426654 第8 4 1 0 2 (f〇 4號專利申請案 中朋寄修正頁ί 8 5年3月）A7 卜': · B7 .. ... f i 五、發嚇明.上公_>. 剷=200毫微米 > 樣品製備=500 x稀釋。近似滯留時間 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 滯留蒔問（分）成份 6.3順式-鞍基二氫筘酵 反應Μ對甲苯磺酸吡啶（241克，〇.·96莫耳，0.16當量 )處理及攪拌1 0分（在Κ等量水稀釋1毫升樣品後混合樹 之pH為在4.3 - 4.6間.）。然後，加入2 -甲氧基丙烯（ 1,27升* 13 .24箅耳，2. 2當量）及反懕加熱至38 - 40 f, 2 小時。反應液冷至201及K乙酸乙酯（12升）和5¾水性 NaHC〇3 (10升）分配。混合物經攪動及分開液層。乙酸乙 酯萃取液Μ 5 ί：水性M a H C 0 3 (1 0升.）和水（4升）清洗。乙 酸乙酯萃取液由常壓蒸餾乾烽及溶劑轉成環己烷（〜30升 之缌體積）。在蒸餾和濃縮（乙酸乙酯萃取體積之20體積 % )之最後，熱環己烷溶液允許緩慢冷至2 5 t! » Κ結晶產 物。生成之漿進一步冷至ίου及热成1小時。產物由過濾 分離及濕餅Μ冷（10Τ!)環己烷（2xS〇〇毫升）清洗。清 洙之餅在真空（26英时汞柱）下在40 υ下乾燥得到〗· 6 5公 斤之乙銅醯胺1 <86.4%，由HPLC之98面積％) ，4 HMR U00.U MHz，CDCU,主要旋體）5 7.36-7.14 (ill, 9Η), 5.03 (d, .1 = 4.4, 1H), 4.66 (m, 1H) 3,15 (m, 2H>, 3.06 ib「s, 2H>, 2.97 ίπι, 2Η>, 1.62 (s, 3H>, 1,3 7 (s, 3H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCU，主要旋體> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T 本紙浪尺度逋周中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20 - _ 4.266 5 4 Λ . Α7 _ Β7 五、發明説明（18) δ c l68.8， 140.9，.140.8， 140.6， 128.6， 128.5, 1.28.4, 1 27.1, 126.3, 125.8, 124.1, 96.5, 78.6, 6 5 . 9 , 3 δ . 4 , 3 6 . 2 , 3 1 . 9，2 6 . 5，2 4 . 1。C 2 α Η 2 3 N 0 2 之分 析理.論值：U8.47; Η, 7.21 ; N, 4.36 。實驗值：C, 7 8.65; Η” 7.2 4 i. Η , 4.40» (請先閱讀背面之注意事項*-|填客本頁) 镯g彳h物 3之製備 田笼碏蹄酯方法

經濟部中央標準局員工消費合作社印m 乙_醯胺1 (1000克，3.11莫耳）和2XS) -環氧丙醇基 甲苯碕酸酯2 ( 853克，3 . 74莫耳，1 . 2當量）於15 . 6升 THF (KF= 2 2毫克/毫升）之溶液在裝有熱電偶、機械搜 伴器、添加、漏斗和氮氣.通入接管之50升4 -頸圓底燒瓶經真 空-氮氣通氣脫氣3次及冷至- 56t；。然後在2小時內加 入六甲基二矽烷氮鋰（UN[(CH3)Si]2) (2.6升，1.38莫 耳濃度，1.15當量），而同時維持内溫在-50至-45¾饲 。反應液在-45至-40 下攪拌1小時及然後允許在1小時 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X ；297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 2665 4 4 第S4102004號專利申請案 ， 属·· 中玄銳明喜修不吾缶Q曰）A? _B7__ 五、發朗説明（） 内溫至25t。混合物在-25至-221Q間攪拌4小時（或直至 起始乙銅藤胺為3.0面積％)。 反應之進行由HPLC分析監測：25厘米X 4 . 6毫米 Zorbax矽石管柱.* 20¾'乙酸乙酯於己烷.2.0毫升/分， 注人量=20微升，偵測=25 4毫微米，樣品製備= 100χ稀 釋。近似滞留時間： 满留蒔間f分）戒令 5 . 5醯胺 1 . 6 . 5環氧丙醇基甲笨喊酸酯2 - 1 3 . 5環氧化物3 友應跤物Μ去離子（DI)水（6.7升）在-15t：下中止及 Μ乙酸乙酯（10升）分離。混合物經搅動及分開液層。乙 酸乙酯萃取液MU水性NaHC〇3 (5升）和飽和KaCl (0.5 升）之混合物清洗。乙酸乙酯萃取液（28.3升）由真空蒸 餾（28英吋汞柱）濃縮及將附加之乙酸乙酯加入，以使溶劑 完全轉為乙酸乙酯（最後體積=11,7升）。乙酸乙酯濃縮液 進一步將溶劑轉為MeGH，以沈澱產物及濃縮至3.2升之最 後體積。殘留之乙酸乙酯溶劑由加入10升之甲醇和收集 10升之蒸餾液除去〇生成之漿在T t；下撥拌1小時，然後 冷至5 °C及熟成0.5小時。產物由過據分離及濕餅以冷甲 醇（2x 250毫升）清洗。濕餅在真"'空（26英吋汞柱）下在25 ΐ：下乾燎得到727克環氧化钧3 (61.2¾，主要環氧化物由 (請先閱讀背面之ΐ /¥-'vc.-fr·'填寫本買) .裝 線 -22 - 2 66 5 4 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 胛1/之98.7面積％).:13(：«1^( 3 0 0 ^11^，00(：13，）3 171.1, 140.6, 140.5, 139.6, 129.6, 128.8, 128.2, 127.2, 126.8, 125.6, 124.1, 96,8, 79.2, 65.8, 50.0, 48.0, 44.8,39.2, 37.4, 36：2, 26.6, 24.1° 請 ▲ 閱 ik 背 之 注 意 事 項 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 管淪钏1 2 - 倒齡m二物I fi之製備.

23 寫 本 頁 π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >·Α4規格（21_ί)Χ297公釐） 426654 A7 B7 五、發明説明（21 ) 2(S)_第三丁基羰醯胺-4-N-Boc-六氫吡畊（ 1950克· 6, 83莫耳，> 99.5¾ ee) (ee =鏡像過量）和環氧化物3 ( 245(5克，4S/R環氧化物之97,5:2.5混合物* 6.51莫耳） 於異丙醇（2 醇，1 8 . 6升）之漿液在裝有機械搜拌器、 迴流冷凝、，臂^、‘琴氣浴、_氟龍塗布之熱電偶和氮氣通入管 之具4個注入管之72升圓底燒瓶加熱至迴流（内溫為84-8510)。在么〇分後，得到均質溶液。混合物在迴流下加熱 28小時。 · 在迴流期間之内溫為84 - 85¾。反應之進行由UPLC分析 監測：25厘米Dupont C8-RX管柱，60: 40乙腈/10毫莫耳 濃度（〇aP〇4/ K2HP04)，1 _ 0毫升/分，偵測=220毫微 备 米，樣品製備=2微升，反應液在乙膳中稀釋至1毫升。 。近似滯留時間： ,tr (諳先聞讀背面之注意事項#/|槐^'-本頁)

嫁 滯留辟間（分 4.8 8.9 15.2 成分 六氫吡哄4 環氧化物_3 偶合產物5 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 在28小時律，剌餘之環氧化物3和偶合產物5 (由 HPLC分析）分別為1 . 5面積％和91 - 9 3面積％。混合物冷 至0至5 °C及加入20.9升6當量濃度HC1，而維持溫度低於 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 426654 A7 ________B7_ 五、發明説明（22 ) 15¾。在添加完成後，混合液溫至2210。在此時明顯地有 氣體之放出（異丁烯）。混合物在20至22¾下熟成6小時 Ο 反應之進行肩HP LC分析監測：如上之相同條件。近似滯 留時間、

成份 順式-胺基二氫茚醇 倒數第二物 6 偶合產物5 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 混合物冷至0勺及緩慢加入U升之50¾ HaOH ，Μ調整 混合物之出至出=11.6，而在添加期間維持溫度低於25¾ 。混合物Μ乙酸乙酯（40升）和水（3升）分配。混合物 經搜動及分開液層。有機層（60升）在減壓（29英吋汞柱 i )下湄縮及溶劑轉為DMF和濃縮至10.5升之最後體積（ KF=1.8毫克/毫升）。在乙酸乙酯中6之HPLC分析產量 86.5% 。在DMF中之倒數第二化合物6直接用於下一步驟 而無進一步之純化。為分雛之6 :13CNHR t7 5,4MHz, CDCU, ) 5 175.2, 170.5, 140.8, 140.5, 139.9, 129.1, 128.5, 127.9, 126.8, 126.5, 125.2, 124.2, 73.0, 66.0, 64.8, 62.2. 57.5, 49.5, 47.9, 46.4, 45.3, 39.6, 39.3, 38.2, 28.9° -25 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4266 5 4 A7 B7 五、發明説明（25 ) 鬣.施..Hi mj.—ϋϋΐιιι

請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 自先前步驟之6在D M F之溶液（1. Ο . 5升，Κ ί*' = 1 0毫克/ 翬升）與8升篩乾DMF ( KF < 30毫克/升）調和及混合物 以蒸氣浴在3 0英吋汞柱之真空下加熱Μ蒸餾掉主要地水和 /或殘留之異丙醇或乙酸乙酯溶劑。最後濃縮液體積為 1 3 . 5升（Κ I7 = 1 . 8毫克/毫升）和然後加人三乙胺（. 2 . 8 β升，20 51莫耳）至2 5 溶液，接著3 -吡啶甲酶氯鼠 氯镏（96% ，1 2 8 7克，7 . 8 4莫耳）。生成之賭加熱至6 8 Ο 反牕之進行由丨丨P L C分析使用如先前步驟之相同條件眼隨 。近似滯留時間： ^26654 Λ Α7 ___:_Β7 五、發明説明（24 ) 滯留蒔間（分） 2.7 DHF A. 2 3-吡啶甲醯氯 '4.8 ! '< 化合物 J 9 . I 倒數第二物6 涓合物在6 s υ下熟成直至殘留之倒數第二化合物6為由 HPU分析之<0. 3面積％。 混合物在68勺下攪拌4小時，然後冷至25¾及Μ乙酸乙 酯（.80升）和24升之飽和水性NaHC03和蒸餾水（14升）之 *· 混合物分配。混合物在551下搜動及分開液層。乙酸乙is 層Μ水（20升）在55Ϊ：下清洗3次。清洗之乙酸乙酯層在 常壓下濃縮至30升之最後瓶體積。在常壓湄縮之最後，加 水（560毫升〉至熱溶液及混合物冷至55¾和Μ化合物J 單水和物播種。混合物冷至4t：及過漶Μ收集產物。產物 以冷乙酸乙酯（2x3升）清洗及在室真空下在25t：下乾燥 得到2905克（70.7%) 如白色固體之化合物J簞水和物。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 .直丁 11A第 1 柳 實趾 本紙張尺度逍用中國國家榇準（CNS) A4規格（210X297公釐） 4 266 5 4 , A7 B7 五、發明説明（25 ) •N,… .N八C〇OH· 8 -Ν 'N^CONHt-Bu 9 2-吡哄羧酸（8) 草醯氛 3 · 35公斤（27莫耳） 3,46公斤（27.2莫耳）

經濟.可中央標準局員工消費合作社印I 第三丁基胺（KP = 460微克/毫升）.9.36升（S9莫耳） EtOAc (KF = 5S 微克 / 毫升） 27 升 — DMF 120毫升 1 -丙醇 3 0升 * 羧酸8懸浮於27升之Et0Ac，120毫升之DMF在N2下在 具機械攪拌之72升3 -頸焼瓶及懸浮液冷至2^0 。加入草豳 氛，維持溫度在5至8 1C間。 添加在5小時內完成。.在放熱添加期間，放出CD和C02 '。形成之H C 1大量地維持在'•溶液中。存在之沈澱可能為吡 畊酸氮化物之HC1鹽〇酸氛化物形成之分析由以第三丁基 胺中止反應之無水樣品進行。在完成時*仍有<〇·.?*；之酸 卜 ” ‘ 酸氯化物形成完成之分析係重要的，因為不完全之反應 導致雙-第三丁基草醢胺不純物之形成。 反應可由HPLC監測：25厘衆Dupont Zo「bax RXC8管柱’ 具1毫升/分流速及在250毫微米下偵側；自98%之0. 1S! 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事項耳填—寫本頁) Λ2665 4 , 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26) 水性 H3P〇4 和 2¾ CH3CN 至 50¾ 水性 H3P〇4 和 50¾ CH3CN 在 30分下之線性梯度。滯留時間：酸8=1〇‘？分f藤胺9 = 2 8 , 1 分0 反應疲在5 tU下热成1小時，生成之獎冷至及第三 丁基銨Μ雜持巧谭低於2〇 1C之速率加入。 添加需要6小時*因為反應為放熱的。少部分之生成第 三丁基銨氫氯化物Μ娀毛狀白色固體狀掃離反應。 混合物在18¾下熟成附加之30分。沈澱之‘銨鹽由過濾除 去。濾餅Μ 12升E t0 Ac清洗。合併之有機曆以6升3¾ HaHC03和2x2升飽和水性HaCl清洗。有機層M200克 Darco G60碳處理及自Solka Floki«過和滤餅K4L E t 0 A c 清洗。 ' 碳處埔有效地除去在產物中之一鉴紫色。 9之EtDAc溶液在10毫巴下湄縮至原來體積之25¾ 。加 入3 0升1 -丙醇及蒸餾繼續直至達到2 0升之最後體積。 在此時，EtOAc係低於在1H NMR (<U)之檢測極限。在 此溶劑改變之内溫為<301 。3之卜丙醇/ EtOAc溶液穩 定地在常壓下迴流數日。 一部分之蒸發得到黃福色固體ni.P. 87-88¾。13C NMR (75 MHz, CDCU, ppra) 161.8, 146.8，145.0, 143.8, 142.1,51.0,28.5° 實直MJL_5_ 外消旆-2-m? 丁甚铺締防六氩吡pftio -2 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注#^項#:·填窝本頁) 訂

M 426654 A7 B7 五、發明説明（27 'NT'CONHt-Bu 9 ' · H2/Pd(OH)2

CONHt~Bu 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 材料 2. 4公斤吡畊-2-第三丁基羰醱胺9 ( 1.3.4莫耳）於具 20¾ Pd (OH) V16重最％和144克之12升卜丙醇溶液。 — 吡阱-2-第三丁基羰醯胺9/1-丙醇溶液置入5加命殺 菌釜。加人觸媒及混合物在651：下在40 psi ( 3大氣壓） 之Η 2下氬化。 ‘ . -一在2 4小時後’反應已吸取理論量之氫及GC指出<1%之9。 混合物經冷卻、通人《2及觸媒自Solka F]〇c過濾除去。觸 媒Μ 2升溫卜丙酵清洗。 頃發現在漶餅清洗期間溫卜丙醇之使用改進過滹及減低 產物在濾餅上之損失。 '· 反應由GC監測：30米大口徑管柱，自100TC至1601C，在 10Ϊ：/分下，保持5分，然後在10Τ)/分下牵25 0它，滞 留畤間：9:7.0分，1〇=9.4分。反應亦可由TLC監測， 以EtOAc/MeOH ( 50 ·· 50)為溶劑及寧海準為展開劑。一部分之蒸發指ST醢胺化和氫化之產物為88%及10之湄 度為133克/升》 一部分之蒸發得到如白色固體之1〇，m.p. 15〇-151t：; 30 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公瘦） (讀先閱讀背面之注意事項再填«'本頁) 、1Τ ύ. 4 2 S 6 5 4 A7 B7 五、發明説明（28 ) 13C NMR (75 MHz, D2〇, ppm) 173 487, 45 . 0, 448，28 7。 59,8， 52 (s、- 2-第三丁某雔臨防六籃吡d#鳟（s)-摘腦碕酸鹽 (^) -11 · hr Η 2 (+)-CSA rN kCONHt-Bu Η H 10 2 (+)"CSA ，CONHt-Bu 11 材料 外消旋-2 -第三丁基羰醢胺 六氫吡畊10 於1 -丙醇溶液 (S) - ( + ) -10-樟腦磺酸 1-丙醇 乙腈 水 4. 10公斤（22.12莫耳） 於25 . 5公斤溶劑 10. 0公斤（43.2莫耳） 12升 39升 . 2.4升 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 胺10在1-丙醇之溶嵌置入具連結批式濃縮器之100升燒 瓶。溶液在10毫巴下及<25t：之溫度下濃縮至約12升之體 積。 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（.210X2.97公楚：._) 4 2 6 6 5 A , A7 __^__B7_ 五、發明説明（29 ) 在此時，產物自溶液沈澱，但當混合物加熱至50t：時， 其回溶至溶液。 均質之部分之分析指出10之濃縮為341克/升。濃度係 由HPLC測定：35厘米Dupont Zorbax RXC8管柱，具1.5毫 升/分流.連及在210毫微米下偵側•恆極性（98/2) CH3CN/ 0. 1水性H3P〇4 。10之滯留時間：2. 5分。 加人乙腈（39升）和水（2.4升）得到澄清、淡棕色溶 y— 液。 . · 水含量由KF滴定及CH3CN/1-丙醇比值由1H NHR測定顯示 (^3(^/1-丙醇/11£0比值為26/8/1.6。在溶液中之湄度為 72.2克/升。 (S)-10-樟腦磺酸在20¾下在3 0分内Μ 4批次加人。在 CSA加人後*溫度升至40¾。在幾分後，形成稠白色沈澱 。白漿加熱至76TCM溶解所有固體，然後此淡棕色溶液允 許在δ小時内冷至2 11；。 產物在62C下沈澱。產物不經熟成在211Q下過漶及據餅 M5升CH3CH/1-丙醇/H2〇 26/S/1.6溶劑混合物清洗。其 在3 5 υ下在真空烘箱中K H a流乾燥得到5.6公如 白色結晶固體之11，m _ p . 288-290 ¾ ;(分解）[cc ] D2S =18.9° (c=0.37, Ha0). 13C NHR (75 MHz, D2〇, ppm) 222.0, 164.0, 59.3, 54.9, 53.3, 49.0, 48.1, 43.6, 43.5, 43.1, 40.6, 40.4, 28.5, 27.2, 25.4, 19.9, 19.8° 材料之ee根據M下之對掌HPLC分析為95%:11之一部分（ 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 面 之 注 意 事 項 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 426654 A7 B7 五、發明説明（50 33毫克）懸浮於4毫升Et0l^a:l毫升Et3N。加人Boc20 ( 1.1¾¾)及反應液允許热成1小時。溶劑在真空下完全狳 去及殘渣溶於約1毫升Et 0 Ac及與S i 〇2自巴斯德吸管過湞 ’使闬EtOAc為溶析液。蒸發之產物區分在約丄毫克./毫 升下再懸卷於.己烷中。鏡像異構物在D a 5 c e 1 C h i r a c e 11 AS管柱中’ M己烷/IPA (97: 3)溶劑糸统在1毫升/ 分之流.速下兮開及在228毫微米下偵測。滯留時間：S對 映體= 7.4分，r=9.7分。 · 启_盟丄1·之第=丁某滕臨路-4-筮三丁氯基__餓基六氫_ 吡 14_. ♦. .. ' Η

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N CONHt-Bu H 4 I!：----裝------?τ-------,¼ (諳先聞讀背面之注意事項#/',银、寫本頁) 經濟部中夹標準局員工消費合作社印製 材料 .. (S.) - 2-第三J基羰醯胺六氫吡畊 雙（S) - ( + )CSA鹽 11，95¾ ee 二第三丁基二碳酸酯 Et3H EtOH精密200強度 EtOAc 5.54公斤（8.53箅耳） 1 ,86公斤（8· 53莫耳） 5.95升(.42.6奠耳） 55升 2升 本紙張尺度適用尹國國家揉準（-CNS ) Α4規格（210.Χ297公釐） 42665 4 λ A7 B7 五、發明説明（51 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 在（S)-CSA鹽11在具附加漏斗之100升3-頸燒瓶中在 h下在25Ϊ：下加人Et〇H，接著三乙胺。固體在Et3N之添加 時輕易地赉解。B.oc2〇溶於EtOAc及置人附加漏斗。 Boca0在EtOAc之溶液Μ維持溫度低於25Ό之速率添加。 添加費時3小時。反應液在Bo c2〇溶液之添加完成後熟成 ].小時。 - 反應可由HPLC監測：25厘米Dupont Zorbax RXC8管柱》 具1毫升/分流速和在22 8毫微米下偵側*恆極性（50/ 50) CH3CN/0.1 莫耳漶度 KHzP〇4，MNaOH 調至出=6.8 。 4之滞留時間=7.2分。對掌分/析使用如在先前步驟中之 相同条統進行。反應亦可由TLC監測* K 100% EtOAc為 溶劑。（R f = 0 _ 7 ) 溶液然後在<2〇t3之内溫下，在批式濃縮器中，在10毫 i 巴真空下濃縮至約10升。溶劑轉移由在20升EtOAc之媛慢 流出和再濃縮至約10升完成。反應液以60升EtOAc清洗入 窣取槽。有機層M16升5¾水性Na2C〇a溶液、2x10升Di 水和2 X 6升飽和水性氯化鈉清洗。合併水性清洗液以20升 EtO Ac回萃取及有機層K 2 X 3升水和2 X 4升飽和水性氯化 納清洗。合併之EtOAc萃取液在10毫巴真空下，在<201 ，之内溫下在1 00升批式濃縮器中濃縮至約8升。溶劑轉為 環己烷由在約20升之環己烷中緩慢浪出及再濃縮至約8升 完成。在此漿中|加人5升環己烷和280毫升EtOAc及混 - 3 4 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項系樣寫本頁) 訂 :腺__ 42665 4 ^ A7 _ B7 五、發明説明（32) 合物加熱至酒流，此時所有者皆溶回溶液。溶液經冷卻及 在5810下加入晶種（10克〉。漿液在4小時中冷至22 t：及 產物在22¾下1小時熟成後由過濾分離。滤餅以1.8升環 己烷清洗及在真空烘箱中在35 °C下在h流中乾燥得到/ 1.87公斤,,（77%，由砰1^之>99.9面積％，卜異構物低於 檢測程度）如淡黃褐色粉末之4 。[ct]D25=22.0° (c = 0.20, MeOH), m.p. l〇7t：； 13C HMR (75 MHz, CDCU, PPm) 1 70.1, 1 54.5, 79.8, 58.7,-50.6, 46.6, 43 . 6 , 43.4, 28 . 6, 28.3 ° 雖然先前之說明教導本發明之原理及為解說目的所提供 之實_例，當然地•本發明之實胞如在以下之申請專利範 圍和其相當者之範疃中，包含所有一般之變異、調適及& 飾。 I. ^裝 訂 陳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 4 2665 4 第84102004號專1(1申請案 中文申請專利範圍修正本（89年g月）六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 89, Β. 年Μ ,修正丨補方j 公告 > i I本「 成任何順式-1-胺基-2-二氫筇醇鏡像異構物或該 異構物之混合物之配向方法，該方法實質上保持 物起始钧中C - 2上碳··氧鍵之立體化學完整性， 方法包括之步驟 供溶於溶劑及視情況共溶劑之1當量筇氧化物， 溶劑選自“-Ce烷基腈或笨甲腈； 中混入2當量之酸，該酸選自強質子酸或有機酸 及其後維持生成混合物之溫度- 7(TC至+ 301C間， 2 5小時至6.0小時間之時段； 人過量之水K引起水解，及在2 5它至1 0 0 °C間之 度下攪拌0 ♦ 5小時至8.0小時間之時段，K得到 式-1-胺基-2 鏡像異構物之混合物； 強質子酸係硫酸或H2S(U-S〇3 ;該有.機酸係選自 笨磺酸、甲磺酸、三氟乙酸及三氟甲磺酸所姐成 0 請專利範圍第1項之配向方法，其中（IS，2R) 化物完全轉變成1S -胺基-2R -二氫茚醇，包括 經濟部中夬揉隼局β：工消費合作社印製 1 .—種合 等鏡像 閗氧化 其中該 (a )提 該 ⑻其 9 0 . (c)加 溫 順 等 其中該 對-甲 之組合 2. 根據申 -筘氧 之步驟 U)提 氫 (請先閔讀背面之注$項再填寫本頁) 供溶於溶劑和視情況共溶劑之1當量（1 S ’ 2 R) 茚氧化物，該溶劑選自Ci-Ce烷基腈或笨甲腈； (b)其中混入2當量之酸，該酸選自強質子酸或有機酸 ，及其後維持生成混合物之溫度-70 υ至+30 υ間 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426654 ABCD 六、申請專利範圍 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印袋 ，0 . 2 5小時至6 . 0小時間之時段； (c)加入過量之水以引起水解，及在25¾至1〇〇 間之 溫度下攪拌0 · 5小時至8 . 0小時間之時段，以得到完 全無任何其他鏡像異構物之1S -胺基-2R -二氫筇 醇。 3. 根據申請專利範圍第1項之配向方法，其中（1R，2S) -節氧化物完全轉變成1R -胺基-2S -二氫茚醇，包括 之步驟： (a) 提供溶於溶劑及視情況共溶劑之1當量（1R I 2S) -W氧化物，該溶劑選自C i - C β烷基腈或笨甲腈； (b) 其中混入2當量之酸，該酸選自強質子酸或有機酸 ，及其後維持生成混合物之溫度-7 0 t：.至+ 3 0 t：間， 0 . 2 5小時至6.0小時間之時段； (c) 加入過量之水Μ引起水解，.及在25t：至100 t間之 溫度下搜拌0.5小時至8.0小時間之時段· Μ得到完 全無任何其他鏡像異構物之1 R-胺基-2 S-二氫印 醇。 4. 根據申謓專利範圃第1項之配向方法，其中合成1S -胺 基- 2R -二氫珩醇，其包括步驟： (a) 提供溶於乙腈及視情況共溶劑之1當量（IS，2R) -筇氧化物； (b) 其中混入2當量之酸，選自甲磺酸或H2S〇4-S〇3 * 及其後維捋溫度-1 0 - 2 5 t下，3 0分至2 . 5小時間 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ϋ格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   訂 426654 Α8 Bg C8 D8 六、申請專利範圍 之時段； (C)加入過量之水以引起水解，及在45ρ至力間之 溫度下搜拌2至5小時間之時段，M得到完全無任何 其他鏡像異構物之1S -胺基-2R 一二氫筘醇。 5..㈣申請專利範圍第i帛之配向方法，其中合成】卜胺 基-2S-二氫筇醇，其包括步驟： (a) 提供溶於乙腈及視情況共溶劑之】當量（ir，2s) 茚氧化钧，· (b) 其中混人2當量之酸，選自甲磺酸， 及其後雄持溫度_1〇_25 t下，3〇分至2 5小時間 之畤段； (c) 加入過量之水以引起水解，及在451=至1〇()它間之 溫度下提伴2至5小時間之時段，κ得到完全無任何 其他鏡像異構物之1R -胺基-2S -二氫印醇。 —— (/ (#先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 266 5 4 Λ 第8 4 1 Ο 2 Ο Ο 4號專利申請案

   經濟部十央棹準局員工消費合作社印製 發明背# 本申請案係有關《6「〇1^18996、19 93年5月7日申請之 iJ.S.S.Η. 08/059,038 及 Merck 萘號 19115 〇 本發明係關於新穎之中間物和合成抑制由人兔疫不全病 毒（Η IV )煸碼之蛋白酶之化合物和特別地某呰寡肽類似物 ，如在Μ下實皰例中化合物J之方法。此些化合物在防止 由HIV之感染、治療由tUV之感染及治療生成之後天免疫 不全症（A I DS )上係有價值的。此些化合物亦有用於抑制聚 浩素及其他蛋白_。 在此所述之發明係關於自環氧化物先質引起顒式-1 -鞍 基-2 -烷醇，特別地順式-：1 -賅基-2 ~二氫筇醇（化合物B )之配向生成之方法。更特別地，保持在筇氧化物起始物 中在C-2上碳-氧鍵之立體化學完整性，K使其實質地完 全轉變成適當之產物卜胺基-2 -二氫茚醇。例如，（1 S， 2R) 氧化物完全產生1S~胺基- 2R -二氫茚醇及（ 1R，2S)-茚氧化物完全產生1R -胺基-2S -二氫茚醇。 氧化物鏡像異構物之混合物完全產生相同卜胺基-2-二氫 茚醇鏡像異構物之混合物。 所述之方法係優於先前之技驽，本方法係較短、更多產 和更高齑最&具較少之環境衝擊。 逆轉錄©病毒指定之人免疫不全病毒<HIV)為複合疾病 之病原劑，其包栝免疫系統之漸進破壊（浚天性免疫不全 症；A [ i) S )及中樞和周逄神經糸統之退化。此病毒先前稱 為I, AV、HTLV-ΙΠ或ARV。逆轉錄海病毒複斅之一般特性為 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   萤瓶例 1 ai氧化物轉變成順式-卜胺基-2 -二氫珩醇 材科 分子量 克或毫升 毫 莫耳 BS氧化物 132 1毫升 8.33 乙腈 41 1 0毫升 244 水 18 2, 15毫升 119.4 濃 hSCU 98 0 . 92毫升 1δ . 6 5當最濃度K0H 57 3.0毫升 15 D 〇 w e 5 0x4 (H + ) 1 . 9毫當量/毫升 1 5毫升濕樹脂’ 28 .5毫當 甲醇 17 50毫升 50 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在1毫升茚氧化物（8 . 3 3毫莫耳）溶於1 0毫升乙腈中，加 入0 . 1 5毫升水（8 . 3 3毫莫耳）。裩合物在冰浴中冷至0 - 5。。 逐滴加人濃硫酸，而維持批式溫度低於1 〇。。當加人所有 酸時，溫度允許升至20-25<'。澄清液熟成30分。 茌此混合物中，加人2毫升水及溶液加熱3 0分。當甲基 碟啤啉完·%轉變成順式胺基二氫節酵時，反應液冷至室溫 0 加人5當最濃度K0 Η ( 3毫升，1 5毫莫耳）。此為硫酸 理論值之9 0 。溶液Κ石蕊維持酸性。若pH升高時，則發 生2-再醯化及降低胺基二氫節醇之產量。白色固體 i K a S 0 4 )由過滅[除去。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426654 第8 號專刺申請荼 中 5 5年3月） A7 B7 五、發明説明f P Dowex樹脂15毫升（Μ乙睛濡濕）以攪拌加入。搜拌之 樹脂靜置15分再取樣以進行LC (dilx 50)。當胺基二氫茚 醇之LC尖峰消失時*樹脂由過膊牧集、Μ乙腈及然後K甲 醇清洗。 濕樹脂Μ 5 0毫升1當虽濃度Μ Η 3於甲醇之溶液處理及漿 液在室溫下攪拌3 0分。樹脂再由過濾收集並Κ甲醇/ Ν Η 3 沖洗。加人另一次之1當量濃度N H 3 / M e 0 Η ί 2 0毫升）及樹 脂再成漿。在除去樹脂後，胺基二氫茚醇之甲醇/ Ν Η 3溶液 經合併及濃縮除去ΝΗ3 。最後MeOH之分析顯示1.0克（ 8 1 S；產貴）順式-1 -胺基-2 -二氫茚醇，立即適甩酒石酸解 析劑。 窨确例 2 消旆甜氬彳h物之郸備 茚ί 9 5 ，1 2 2毫升）溶於甲醇（.{? 1 2毫升）和乙猜（ 348毫升），然後過膊。練液Κ 0 . 0 5莫耳湄度磷酸二碱納 ί 11 6毫升）稀釋•然後以1莫耳濃度水性氫氧化納調至 出1 0 . 5。水性過氧化氫（3 5 % * ί 0 5毫升）Μ水（5 3毫升） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 稀釋及在3小時内加入，而維持溫度在2 5 t及内pH以1莫 耳漓度水性氫氧化鈉（1 20毫升總虽）至ΐ 0 . 5。 在6小時後，加人1莫耳濃度偏碲酸領納（2 毫升）， 而由1箅耳湄度水性N a 0 Η < 3 9毫升）之添加維持pH高於 8 . 3 。加人水〖7 0 0毫升）及混合物K二氯甲烷（5 8 0毫 升和3 0 0毫并）萃取。合併之具iff氧化物（1. 1 7克）之有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 'B7

   4 266 5 4 ^ 第S4102004號專利申請案 中立說B月害榇7F苜（S S年9月 五、發明説明（） 滹澄清化及cHK 50¾水性氫氧化鈉調至12.5。琨合物在2 小時内冷至0 - 5 υ，然後在該溫度下熟成1小時，過濟* 以冷水清洗及在真空下在4〇 υ下乾烽產生is -疏基-2R-二氫茚醇（lOOSiee* 99¾ 純，37克）。 官施例10 . 藤路 1之製借

   (-)-順式-1-胺基二氫筘-2-醇（8 84克，5.93冥耳）於 17 8升無水THF ( KF = 55毫克/毫升）（KP代表水之Karl ?131^「滴定值）和三乙胺（868毫升，6.22莫耳）之溶液 在裝有熱電偶探針、機械攪拌器和氮氣通入接管和發泡管 之50升圓底燒瓶冷至151C。然後，在75分内加入3-苯基两 醯氯（1誰0克，5.93莫耳），而以冰水冷卻浴維持内溫在 14 - 24C間。在添加後，混合物在13至20Ό下熟成30分及 由HPLC分析檢查（-)-順式-卜胺基二氫印-2-醇之消失。 反應之進行由高效液相層析法（HPLC)分析監測：25厘米 Dupont C8-RX管柱，60: 4 0-乙腈/10毫莫耳濃度（ I _ KH2P〇4/K2HP(U) ，1.0毫升/分.，注入量=20微升，偵 ~ 19 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^各 訂 I 厶卩 - . )). (請先閱讀背面之注意一.^寫本萸) 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 426654 第8 4 1 0 2 (f〇 4號專利申請案 中朋寄修正頁ί 8 5年3月）A7 卜': · B7 .. ... f i 五、發嚇明.上公_>. 剷=200毫微米 > 樣品製備=500 x稀釋。近似滯留時間 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 滯留蒔問（分）成份 6.3順式-鞍基二氫筘酵 反應Μ對甲苯磺酸吡啶（241克，〇.·96莫耳，0.16當量 )處理及攪拌1 0分（在Κ等量水稀釋1毫升樣品後混合樹 之pH為在4.3 - 4.6間.）。然後，加入2 -甲氧基丙烯（ 1,27升* 13 .24箅耳，2. 2當量）及反懕加熱至38 - 40 f, 2 小時。反應液冷至201及K乙酸乙酯（12升）和5¾水性 NaHC〇3 (10升）分配。混合物經攪動及分開液層。乙酸乙 酯萃取液Μ 5 ί：水性M a H C 0 3 (1 0升.）和水（4升）清洗。乙 酸乙酯萃取液由常壓蒸餾乾烽及溶劑轉成環己烷（〜30升 之缌體積）。在蒸餾和濃縮（乙酸乙酯萃取體積之20體積 % )之最後，熱環己烷溶液允許緩慢冷至2 5 t! » Κ結晶產 物。生成之漿進一步冷至ίου及热成1小時。產物由過濾 分離及濕餅Μ冷（10Τ!)環己烷（2xS〇〇毫升）清洗。清 洙之餅在真空（26英时汞柱）下在40 υ下乾燥得到〗· 6 5公 斤之乙銅醯胺1 <86.4%，由HPLC之98面積％) ，4 HMR U00.U MHz，CDCU,主要旋體）5 7.36-7.14 (ill, 9Η), 5.03 (d, .1 = 4.4, 1H), 4.66 (m, 1H) 3,15 (m, 2H>, 3.06 ib「s, 2H>, 2.97 ίπι, 2Η>, 1.62 (s, 3H>, 1,3 7 (s, 3H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCU，主要旋體> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1T 本紙浪尺度逋周中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20 - _ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 2665 4 4 第S4102004號專利申請案 ， 属·· 中玄銳明喜修不吾缶Q曰）A? _B7__ 五、發朗説明（） 内溫至25t。混合物在-25至-221Q間攪拌4小時（或直至 起始乙銅藤胺為3.0面積％)。 反應之進行由HPLC分析監測：25厘米X 4 . 6毫米 Zorbax矽石管柱.* 20¾'乙酸乙酯於己烷.2.0毫升/分， 注人量=20微升，偵測=25 4毫微米，樣品製備= 100χ稀 釋。近似滞留時間： 满留蒔間f分）戒令 5 . 5醯胺 1 . 6 . 5環氧丙醇基甲笨喊酸酯2 - 1 3 . 5環氧化物3 友應跤物Μ去離子（DI)水（6.7升）在-15t：下中止及 Μ乙酸乙酯（10升）分離。混合物經搅動及分開液層。乙 酸乙酯萃取液MU水性NaHC〇3 (5升）和飽和KaCl (0.5 升）之混合物清洗。乙酸乙酯萃取液（28.3升）由真空蒸 餾（28英吋汞柱）濃縮及將附加之乙酸乙酯加入，以使溶劑 完全轉為乙酸乙酯（最後體積=11,7升）。乙酸乙酯濃縮液 進一步將溶劑轉為MeGH，以沈澱產物及濃縮至3.2升之最 後體積。殘留之乙酸乙酯溶劑由加入10升之甲醇和收集 10升之蒸餾液除去〇生成之漿在T t；下撥拌1小時，然後 冷至5 °C及熟成0.5小時。產物由過據分離及濕餅以冷甲 醇（2x 250毫升）清洗。濕餅在真"'空（26英吋汞柱）下在25 ΐ：下乾燎得到727克環氧化钧3 (61.2¾，主要環氧化物由 (請先閱讀背面之ΐ /¥-'vc.-fr·'填寫本買) .裝 線 -22 - 4 2665 4 第84102004號專1(1申請案 中文申請專利範圍修正本（89年g月）六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 89, Β. 年Μ ,修正丨補方j 公告 > i I本「 成任何順式-1-胺基-2-二氫筇醇鏡像異構物或該 異構物之混合物之配向方法，該方法實質上保持 物起始钧中C - 2上碳··氧鍵之立體化學完整性， 方法包括之步驟 供溶於溶劑及視情況共溶劑之1當量筇氧化物， 溶劑選自“-Ce烷基腈或笨甲腈； 中混入2當量之酸，該酸選自強質子酸或有機酸 及其後維持生成混合物之溫度- 7(TC至+ 301C間， 2 5小時至6.0小時間之時段； 人過量之水K引起水解，及在2 5它至1 0 0 °C間之 度下攪拌0 ♦ 5小時至8.0小時間之時段，K得到 式-1-胺基-2 鏡像異構物之混合物； 強質子酸係硫酸或H2S(U-S〇3 ;該有.機酸係選自 笨磺酸、甲磺酸、三氟乙酸及三氟甲磺酸所姐成 0 請專利範圍第1項之配向方法，其中（IS，2R) 化物完全轉變成1S -胺基-2R -二氫茚醇，包括 經濟部中夬揉隼局β：工消費合作社印製 1 .—種合 等鏡像 閗氧化 其中該 (a )提 該 ⑻其 9 0 . (c)加 溫 順 等 其中該 對-甲 之組合 2. 根據申 -筘氧 之步驟 U)提 氫 (請先閔讀背面之注$項再填寫本頁) 供溶於溶劑和視情況共溶劑之1當量（1 S ’ 2 R) 茚氧化物，該溶劑選自Ci-Ce烷基腈或笨甲腈； (b)其中混入2當量之酸，該酸選自強質子酸或有機酸 ，及其後維持生成混合物之溫度-70 υ至+30 υ間 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）