SK115096A3

SK115096A3 - Regiospecific process to make cis-1-amino-2-alkanols

Info

Publication number: SK115096A3
Application number: SK1150-96A
Authority: SK
Inventors: Thomas R Verhoeven; Edward F Roberts; Chris H Senanayake; Kenneth M Ryan
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1994-03-11
Filing date: 1995-03-07
Publication date: 1997-06-04
Also published as: FI963562A0; CZ266396A3; CN1147243A; TW426654B; HU9602477D0; WO1995024375A1; AU681499B2; MX9604007A; HUT75689A; BR9507035A; KR100344478B1; CN1083425C; HU214506B; NZ282641A; AU1982495A; US5420353A; FI963562A; CA2185005A1; JPH09510207A; KR970701688A

Description

Regioselektívny spôsob výroby cis-l-amino-2-alkanolov

Oblasť techniky

Vynález sa týka regioselektívneho spôsobu výroby cis-1amino-2-indanolu alebo zmesi enantiomérov pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom uhlíka a atómom kyslíka na uhlíkovom atóme v polohe 2 východiskovej látky.

Doterajší stav techniky

Vynález sa zaoberá medziproduktami na syntézu zlúčenín, ktoré môžu spôsobiť inhibíciu proteázy, pre ktorú je kódom vírus ľudskej imunodeficiencie HIV, zvlášť ide o niektoré oligopeptidové analógy, napríklad o zlúčeninu J. Tieto látky sú použiteľné na prevenciu infekcie HIV, liečenie tejto infekcie a tiež na liečenie výsledného syndrómu získanej imunodef iciencie AIDS. Zlúčeniny sú vhodné aj na inhibíciu renínu a ďalších proteáz.

Vírus ľudskej imunodeficiencie HIV je pôvodcom komplexného ochorenia, pri ktorom dochádza k progresívnej deštrukcii imunitného systému a k degenerácii centrálneho a periférneho nervového systému. Vírus bol skôr označovaný tiež LAV, HTLV-III alebo ARV. Spoločnou vlastnosťou replikácie retrovírov je rozsiahle posttranslačné spracovanie prekurzorových polyproteínov, pre ktoré je kódom vírus za vzniku úplných bielkovín vírusu, ktoré sú nevyhnutné na konštrukciu aj funkciu vírusu. Pri inhibícii tohto postupu nemôže dôjsť k produkcii normálneho infekčného vírusu, ako bolo opísané napríklad v publikácii Kohl N. E. a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci., 85, 4686, 1988. Táto publikácia uvádza, že pri genetickej inaktivácii proteázy, pre ktorú je kódom HIV, dochádza k produkcii nezrelých, neinfekčných častíc vírusu. Výsledky dokazujú, že inhibícia proteázy HIV by bola vhodným postupom pri liečení AIDS a pri prevencii alebo liečení infekcie HIV.

Nukleotidová sekvencia HIV obsahuje v jednom z otvore ných čítacích rámcov gén pol, ako je uvedené v publikácii Ratner L. a ďalší, Náture, 313, 277, 1985. Homológia reťazca aminokyselín dokazuje, že sekvencia génu pol je kódovým reťazcom pre reverznú transkriptázu, endonukleázu a proteázu HIV podľa publikácií Toh H. a ďalší, EMBO J., 4, 1267, 1985, Pover M. D. a ďalší, Science, 231, 1567, 1986 a Pearl L. H. a další, Náture, 329, 351, 1987. Konečné produkty, vrátane niektorých oligopeptidových analógov, ktoré je možné pripraviť spôsobom podľa vynálezu z nových medziproduktov, sú inhibítory proteázy HIV a boli uvedené v EP 541 168 z 12. mája 1993 vrátane zlúčeniny J.

Zlúčenina J a príbuzné látky sa až dosiaľ pripravujú postupom v 12 stupňoch. Tento postup je tiež uvedený v EP 541 168. Vzhľadom na to, že postup obsahuje veľké množstvo stupňov je nákladný na čas a na prácu a okrem toho vyžaduje použitie nákladných východiskových látok a celý rad nákladných reakčných činidiel. Bolo by teda žiadúce navrhnúť postup, vykonávaný len v niekoľkých stupňoch za použitia lacnejších reakčných činidiel.

Teraz bolo neočakávane zistené, že je možné uskutočniť regioselektívny postup na získanie cis-l-amino-2-indanolu, zlúčeniny B, z epoxidového prekurzora. Stereochemická integrita väzby medzi atómom uhlíka a kyslíka na uhlíkovom atóme v polohe 2 východiskovej látky pritom zostáva zachovaná, takže dochádza v podstate k úplnej premene východiskovej látky na výsledný produkt. Napríklad z (1S,2R)-indénoxidu je možné pripraviť lS-amino-2R-indanol a z (ÍR,2S)-indénoxidu je možné pripraviť lR-amino-2S-indanol. Zmesi enantiomérov epoxidu dávajú vznik v podstate rovnakej zmesi l-amino-2-indanolových enantiomérov. Takýto postup je kratší, produktívnej ši a poskytuje vyššie výťažky pri menšom nepriaznivom ovplyvnení životného prostredia.

Špecificky ide o postup na výrobu lS-amino-2R-indanolu (zlúčenina B) z (1S,2R)-indénoxidu, zlúčeniny A.

Postup spočíva v tom, že sa na epoxid A pôsobí silnou kyselinou a nitrilom, potom sa zmes hydrolyzuje vodou za vzniku požadovanej zlúčeniny B. Postup sa vykonáva v jedinom stupni a nie je pri ňom potrebné izolovať žiadny medziprodukt.

l-amino-2-indanol bol skôr získaný celým radom stupňov. Postup spočíval v tom, že sa indénoxid spracovával vodným amoniakom za vzniku trans-l-amino-2-indanolu, zlúčeniny C. Táto látka sa potom spracováva acylhalogenidom, čím sa amín premení na amidový medziprodukt, zlúčeninu D. Hydroxylová skupina tejto látky sa aktivuje premenou na mesylát, zlúčeninu E, ktorá sa potom cyklizuje, čím vzniká oxazolín vzorca F. Oxazolín F, získaný uvedeným spôsobom sa čistí a potom sa spracováva za podobných podmienok ako vyššie, čím dochádza k jeho premene na požadovaný cis-l-amino-2-indanol.

OH

NHCOR

OH

NHCOR

OMs

Podlá výsledkov skôr uskutočnených pokusov sa uvádza, že z epoxidov je možné získať regioizomérne oxazolíny len v malom výťažku v prípade, že sa tieto látky spracovávajú pôsobením silnej kyseliny v nitrile ako rozpúšťadle, ako bolo opísané v publikácii R. Synthesis, ed. B. M. Trost York, 1991, zv. 6. str. 276 Soc. Jpn., 35, 1219, 1962.

Bishop, Comprehensive Organic a ďalší, Pergamon Prešs, New a R. Oda a ďalší, Bull. Chem.

Podľa literárnych údajov vznikajú zo steroidných epoxidov pri ich spracovaní pôsobením kyseliny a nitrilu transdiaxiálne α-amidoalkoholy a nie oxazolíny podľa G. Bourgery a ďalší, Tetrahedron, 28, 1377, 1972 a R. J. Ryan a ďalší, Tetrahedron, 29, 3649, 1973.

Takisto podľa literárnych údajov vzniká z metyl-trans2-epoxystearátu ako výsledný produkt erytro-p-aminoalkohol a nie oxazolín podľa E. N. Zvankova a R. P. Evstigneeva, Zh. Org. Khim., 10, 878, 1974.

Podľa literárnych údajov je teda nutné predpokladať, že za podmienok, ktoré tvoria spôsob podľa vynálezu, nielen že by boli výťažky príliš nízke, ale by dokonca nebolo možné získať požadovaný produkt vzhľadom na to, že by sa tvoril produkt celkom odlišný.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvorí spôsob, vykonávaný len v niekoľkých stupňoch, v ktorých nie je potrebné izolovať vznikajúce medziprodukty. Pri uskutočňovaní tohto postupu sa používa menšie množstvo organických rozpúšťadiel a súčasne je celkový výťažok postupu vyšší než u známych postupov, takže celý postup oveľa menej zaťažuje životné prostredie.

Podstatu vynálezu teda tvorí regioselektívny spôsob výroby cis-l-amino-2-indanolu alebo zmesi enantiomérov pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom uhlíka a atómom kyslíka na uhlíkovom atóme v polohe 2 východiskového indénoxidu, postup spočíva v tom, že sa

a) pripraví ekvivalentné množstvo indénoxidu, rozpustené v rozpúšťadle a prípadne v pomocnom rozpúšťadle zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

b) pridajú sa dva ekvivalenty kyseliny, ktorá sa volí zo silných protických kyselín alebo Lewisových kyselín alebo organických kyselín a teplota výslednej zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 ’C po dobu 0,25 až 6,0 hodín a potom sa

c) pridá prebytok vody na dosiahnutie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 0,5 až 8 hodín pri teplote 25 až 100 ’C za vzniku zodpovedajúceho enantioméru cis-l-amino-2-indanolu alebo zmesi enantiomérov.

V priebehu spôsobu podľa vynálezu je možné východiskový indénoxid (zlúčenina A, ktorá je znázornená ako lS,2R-enantiomér) ľahko syntetizovať rôznymi postupmi. Na východiskový indénoxid v akej akejkoľvek zmesi enantiomérov vrátane racemických a opticky čistých foriem sa potom pôsobí silnou protickou kyselinou, napríklad kyselinou sírovou alebo H2SO4-SO3 alebo Lewisovou kyselinou, napríklad fluoridom bóritým alebo organickou kyselinou, napríklad kyselinou p-toluénsulfónovou, metánsulfónovou, trifluóroctovou alebo trifluórmetánsulfónovou. Reakciu je možné uskutočniť v zmesi rozpúšťadiel, prípadne v prítomnosti pomocného rozpúšťadla, vhodným rozpúšťadlom je alkylnitril alebo arylnitril, napríklad acetonitril, propionitril alebo benzonitril. Pomocným rozpúšťadlom môže byť uhľovodík, ako hexán, heptán alebo toluén alebo halogenovaný uhľovodík, ako dichlórmetán alebo chlórbenzén. Postup je možné uskutočňovať pri teplote v rozmedzí -70 až +30 “C po dobu 0,25 až 6 hodín. Prítomnosť vody v týchto stupňoch a) a b) nie je nevyhnutná a v niektorých prípadoch dochádza v prítomnosti vody k nežiadúcim výsledkom. Produktom stupňa b) je oxazolín vzorca F (znázornený v lS,2R-forme) vo výťažku približne 50 až 85 %.

Hoci je to teoreticky možné, nie je potrebné izolovať vznikajúci medziprodukt, oxazolín vzorca F. S výhodou sa postupuje tak, že sa neizolovaný oxazolín vzorca F priamo spracováva pôsobením vody po dobu 0,5 až 8 hodín pri teplote v rozmedzí 25 až 100 °C. Dôjde k hydrolýze oxazolínu za vzniku lS-amino-2R-indanolu, zlúčeniny B. Tento produkt je možné izolovať ako kryštalickú voľnú bázu, to znamená voľný aminoindanol alebo vo forme soli, napríklad s kyselinou vinnou priamo z reakčného prostredia po úprave pH. Celkový vý ťažok zo stupňa a) až c) je 50 až 80 %.

V jednom z možných uskutočnení regioselektívneho spôsobu podľa vynálezu sa (1S,2R)-indénoxid premieňa na lS-amino-2Rindanol tak, že sa

a) pripraví jeden ekvivalent (1S,2R)-indénoxidu v roztoku v rozpúšťadle, prípadne v prítomnosti pomocného rozpúšťadla, pričom rozpúšťadlo sa volí z alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

c) pridá prebytok vody na dosiahnutie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 0,5 až 8 hodín pri teplote 25 až 100 ’C za vzniku lS-amino-2R-indanolu, v podstate bez iných enantiomérov.

V ďalšom možnom uskutočnení regioselektívneho spôsobu podľa vynálezu je možné premeniť (ÍR,2S)-indénoxid na 1Ramino-2S-indanol tak, že sa

a) pripraví jeden ekvivalent (ÍR,2S)-indénoxidu v roztoku v acetonitrile, prípadne v prítomnosti pomocného rozpúšťadla ,

b) pridajú sa dva ekvivalenty kyseliny metánsulfónovej alebo H2SO4-SO3 a teplota sa udržuje v rozmedzí -10 až 25 ’C po dobu 30 minút až 2,5 hodín a potom sa

c) pridá prebytok vody na dosiahnutie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 2 až 5 hodín pri teplote 45 až 100 ’C za vzniku lR-amino-2S-indanolu, v podstate bez iných enan7 tiomérov.

V ďalšom možnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu je možné uviesť regioselektívny spôsob výroby lS-amino-2R-indanolu, ktorý spočíva v tom, že sa

a) pripraví jeden ekvivalent (1S,2R)-indénoxidu v roztoku v acetonitrile, prípadne v prítomnosti pomocného rozpúšťadla,

c) pridá prebytok vody na uskutočnenie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 2 až 5 hodín pri teplote 45 až 100 ’C za vzniku 1S-amino-2R-indanolu, v podstate bez iných enantiomérov.

V ďalšom možnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu je možné uviesť regioselektívny spôsob výroby lR-amino-2S-indanolu, ktorý spočíva v tom, že sa

a) pripraví jeden ekvivalent (ÍR,2S)-indénoxidu v roztoku v acetonitrile, prípadne v prítomnosti pomocného rozpúšťadla,

c) pridá prebytok vody na uskutočnenie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 2 až 5 hodín pri teplote 45 až 100 ’C za vzniku lR-amino-2S-indanolu, v podstate bez iných enantiomérov.

Spôsob podľa vynálezu a získané medziprodukty je možné použiť na výrobu zlúčenín, ktoré sú inhibítormi HlV-proteázy a ktoré je možné podávať pri prevencii alebo liečení infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie HIV a na liečenie patologických stavov, ktoré sú dôsledkom tejto infekcie, ako AIDS. Liečenie AIDS alebo prevencia alebo liečenie infekcie HIV zahrnuje tiež liečenie širokej škály rôznych štádií tejto infekcie, ako sú AIDS, ARC, to znamená komplex, príbuzný AIDS, s vyvinutými príznakmi aj bez príznakov a skutočná alebo potenciálna expozícia vírusu HIV. Zlúčeniny, ktoré je možné získať za použitia medziproduktov, vyrobených spôsobom podľa vynálezu je napríklad možné použiť pri predpokladanej expozícii HIV v minulosti, napríklad v prípade krvnej transfúzie, po transplantácii orgánov, výmene telových tekutín, po pohryznutí, náhodnom poranení špičkou injekčnej ihly alebo po styku s krvou chorého v priebehu chirurgického zákroku.

Inhibítory HlV-proteázy, ktoré je možné pripraviť z medziproduktov, získaných spôsobom podľa vynálezu je možné využiť aj na vyhľadávanie protivírusových látok, napríklad na izoláciu mutantov enzýmov, s ich pomocou je potom možné nájsť účinnejšie protivírusové látky. Okrem toho je možné uvedené inhibítory využiť na zaistenie miesta väzby iných protivírusových látok na proteázu HIV, napríklad pomocou kompetitívnej inhibície. Výsledné inhibítory proteázy HIV sú teda veľmi cennými látkami.

Inhibítory proteázy HIV, ktoré je možné získať z medziproduktov, vyrobených spôsobom podľa vynálezu boli opísané v EP 541 164. Tieto látky je možné chorým podávať vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú farmaceutický nosič a účinné množstvo inhibitorov alebo ich farmaceutický prijateľných solí. V EP 541 164 sú uvedené aj vhodné formy farmaceutických prostriedkov, spôsoby podania, vhodné typy solí a zodpovedajúce dávkovanie.

Zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu môžu obsahovať stredy asymetrie a môžu sa teda vyskytovať ako racemáty, racemické zmesi a tiež jednotlivé diastereoméry alebo enantioméry, všetky uvedené formy patria do rozsahu vynálezu.

V prípade, že sa akákolvej skupina, napríklad arylová skupina vyskytuje v akejkoľvek zložke viac než raz, je jej význam pri každom ďalšom výskyte nezávislý na význame v akomkoľvek výskyte predchádzajúcom. Je možné použiť aj kombinácie substituentov a/alebo rôznych funkčných skupín v prípade, že sa pri využití takejto kombinácie získajú stále zlúčeniny.

Pod pojmom alkyl sa rozumejú nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom a s uvedeným počtom uhlíkových atómov, ak nie je vyslovene uvedené inak. Me = metyl, Et = etyl, Pr = propyl, Bu = butyl a t-Bu = terc.butyl. Pod pojmom aryl sa v priebehu prihlášky rozumie fenyl (Ph) alebo naftyl.

Praktické uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú uvedené len na ilustráciu a nemajú slúžiť na obmedzenie nového spôsobu, ktorý je predmetom vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Premena indénoxidu na cis-l-amino-2-indanol

Použité materiály, ich molekulová hmotnosť a ich hmotnostné a molárne množstvo je uvedené v nasledujúcej tabuľke:

materiály	mol. hmotn.	g alebo ml	mmol
indénoxid	132	1 ml	8,33
acetonitril	41	10 ml	244
voda	18	2,15 ml	119,4
kone. H2SO4	98	0,92 ml	16,6
5 M hydroxid draselný 57	3,0 ml	15
Dowex 50 x 4 (H⁺)	1,9 meq/ml	15 ml vlhkej živice	28,5 meq
metanol	17	50 ml	50

K 1 ml, 8,33 mmol indénoxidu v roztoku v 10 ml acetonitrilu sa pridá 0,15 ml, 8,33 mmol vody. Zmes sa ochladí na ľadovom kúpeli na teplotu 0 až 5 “C. Po kvapkách sa pridá kyselina sírová, pričom teplota zmesi sa nechá stúpnuť na 20 až 25 ’C. Číry roztok sa nechá stáť ešte 30 minút.

K zmesi sa pridajú 2 ml vody a roztok sa zahrieva 30 minút. Hneď ako je metyloxazolín úplne premenený na cis-aminoindanol, ochladí sa reakčná zmes na teplotu miestnosti .

Pridajú sa 3 ml, 15 mmol 5 M roztoku KOH. Toto množstvo zodpovedá 90 % teoretického množstva kyseliny sírovej. Roztok zostáva kyslý za použitia lakmusu. V prípade, že sa pH zvýši, dochádza k reacylácii a k zníženiu výťažku aminoindanolu. Biely tuhý síran draselný sa zo zmesi odstráni filtráciou .

Potom sa pridá 15 ml živice Dowex, zvlhčenej acetonitrilom a zmes sa premieša. Po miešaní zmesi 15 minút sa odoberie vzorka pre kvapalnú chromatografiu v riedení 50x. Hneď ako dôjde pri plynovej chromatografii k vymiznutiu vrcholu pre aminoindanol, živica sa odfiltruje, premyje sa najskôr acetonitrilom a potom metanolom.

Potom sa živica za vlhka spracováva pridaním 50 ml 1 N roztoku amoniaku v metanole a suspenzia sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti.

Živica sa potom opäť odfiltruje a roztok amoniaku v metanole sa uchová. Potom sa pridá ešte 20 ml 1 M roztoku amoniaku v metanole a živica sa v ňom uvedie do suspenzie. Po opätovnom odfiltrovaní živice sa roztoky aminoindanolu v amoniakovom roztoku v metanole spoja a odparia na odstránenie amoniaku. Analýzou je možné dokázať, že sa vo výťažku 81 % získa 1,0 g cis-l-amino-2-indanolu, ktorý je možné deliť za použitia kyseliny vinnej.

Príklad 2

Príprava racemického indénoxidu

122 ml, 95% indénu sa rozpustí v zmesi 812 ml metanolu a 348 ml acetonitrilu a roztok sa prefiltruje. Filtrát sa zriedi 116 ml, 0,05 M roztoku dihydrogénfosforečnanu sodného, pH sa upraví na hodnotu 10,5 pridaním 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného. 105 ml, 35% vodného peroxidu vodíka sa zriedi 53 ml vody a v priebehu 3 hodín sa pridá k vyššie uvedenej zmesi, pričom teplota sa udržuje na hodnote 25 “C a pH na hodnote 10,5 pridávaním celkom 120 ml IM vodného roztoku hydroxidu sodného.

Po 6 hodinách sa pridá ešte 26 ml, IM vodného roztoku metahydrogénsiričitanu sodného, pričom pH sa udržuje na hodnote 8,3 pridaním celkom 39 ml, IM vodného roztoku hydroxidu sodného. Potom sa pridá ešte 700 ml vody a zmes sa extrahuje najskôr 580 ml a potom ešte 300 ml metylénchloridu. Organické extrakty, obsahujúce 117 g indénoxidu sa spoja a odparia na objem 600 ml.

Príklad 3

Príprava (1S,2R)-indénoxidu

Východiskový (1S,2R)-indénoxid je možné pripraviť spôsobom, opísaným v publikácii D. J. O’Donnell a ďalší, J. Organic Chemistry, 43, 4540, 1978.

Príklad 4

Príprava cis-l-amino-2-indanolu

117 g indénoxidu, zriedeného v celkovom objeme 600 ml metylénchloridu sa zriedi ešte 600 ml acetonitrilu a roztok sa ochladí na -20 ’C. Potom sa pridá 114 ml kyseliny metánsulfónovej. Zmes sa zahreje na 25 ’C a nechá sa 2 hodiny stáť. Pridá sa 600 ml vody a zmes sa 5 hodín zahrieva na teplotu 45 ’C. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa varí 4 hodiny pod spätným chladičom a potom sa odparí na objem tuhej látky približne 200 g/l. Roztok sa upraví na pH 12,5 pridaním 50%-ného vodného roztoku hydroxidu sodného, potom sa ochladí na 5 ’C a prefiltruje sa, potom sa suší vo vákuu, čím sa získa výsledný cis-l-amino-2-indanol.

Príklad 5

Príprava lS-amino-2R-indanolu

250 g, 0,185 mol (1S,2R)-indénoxidu s ee 85 % sa rozpustí v 300 ml chlórbenzénu a 1200 ml heptánov a výsledný roztok sa pomaly pridá k roztoku 250 ml, 0,375 mol kyseliny metánsulfónovej v 1250 ml acetonitrilu pri teplote nižšej než -10 ’C. Potom sa reakčná zmes zahreje na 22 “C a nechá sa 1 hodinu stáť. K zmesi sa pridá voda a zmes sa koncentruje destiláciou do dosiahnutia vnútornej teploty zmesi 100 “C. Na tejto teplote sa zmes udržuje 2 až 3 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa 1000 ml chlórbenzénu, zmes sa premieša a organická fáza sa oddelí. Zvyšná vodná fáza, ktorá vo výťažku 60 % obsahuje 165 g, lS-amino-2R-indanolu s ee 85 % sa upraví na pH 12 pridaním 50%-ného vodného roztoku hydroxidu sodného, produkt sa oddelí filtráciou a vysuší vo vákuu pri teplote 40 ’C, čím sa získa 160 g lS-amino-2R-indanolu s enantiomérnou čistotou ee 85 %.

Príklad 6

Príprava lS-amino-2R-indanolu

250 g, 0,185 mol (1S,2R)-indénoxidu s ee 85 % sa rozpustí v zmesi 300 ml chlórbenzénu a 1200 ml heptánov a roztok sa pomaly pridá k 184 ml roztoku dymivej kyseliny sírovej s obsahom 21 % SO3 v 1250 ml acetonitrilu pri teplote nižšej než -10 ’C. Reakčná zmes sa zahreje na 22 ’C a nechá sa 1 hodinu stáť. Potom sa k zmesi pridá voda a zmes sa zahustí destiláciou až do dosiahnutia vnútornej teploty zmesi 100 ’C. Potom sa reakčná zmes zahrieva na 100 ’C ešte 2 až hodiny, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa 1000 ml chlórbenzénu, zmes sa premieša a organická fáza sa oddelí. Zvyšná vodná fáza, ktorá vo výťažku 74 % obsahuje 205 g 1S-amino-2R-indanolu s ee 85 % sa zriedi rovnakým objemom acetonitrilu. Hodnota pH sa upraví na 12,5 pridaním 50%-ného vodného roztoku hydroxidu sodného a organická fáza sa oddelí. Zvyšná vodná fáza sa extrahuje acetonitrilom. Acetonitrílové extrakty sa spoja a odparia vo vákuu, čím sa získa 205 g lS-amino-2R-indanolu s ee 85 %.

Je možné postupovať aj tak, že sa zvyšná vodná fáza, ktorá vo výťažku 74 % obsahuje 205 g 1S-amino-2R-indanolu s ee 85 % zriedi rovnakým objemom butanolu a pH sa upraví na 12,5 pridaním 50%-ného vodného roztoku hydroxidu sodného a organická fáza sa oddelí. Potom sa organická fáza premyje chlórbenzénom, pridá sa kyselina L-vinná a voda sa oddestiluje, čím dôjde ku kryštalizácii soli kyseliny vinnej s aminoindanolom.

Príklad 7

Použitie benzonitrilu ako rozpúšťadla g indénoxidu sa rozpustí teplote 25 °C a pridá sa 2,25 ml Zmes sa zriedi 50 ml 5 M vodného v 50 ml benzonitrilu pri 98%-nej kyseliny sírovej. roztoku hydroxidu sodného a potom sa extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa odparia vo vákuu, čím sa získa 5,03 g oxazolínu.

Príklad 8

Rozdelenie cis-l-amino-2-indanolu

100 g cis-l-amino-2-indanolu sa rozpustí v 1500 ml metanolu a pridá sa roztok 110 g kyseliny L-vinnej v 1500 ml metanolu. Zmes sa zahreje na 60 C a potom sa ochladí na 20 “C, prefiltruje sa a suší vo vákuu, čím sa získa 88 g soli kyseliny vinnej s lS-amino-2R-indanolom ako solvát s metano lom.

Príprava 9

Príprava lS-amino-2R-indanolu g soli lS-amino-2R-indanolu s kyselinou L-vinnou ako solvát s metanolom sa rozpustí v 180 ml vody a roztok sa zahreje na 55 ’C až 60 C. Potom sa roztok vyčerí filtráciou a pH sa upraví na 12,5 pridaním 50%-ného vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa v priebehu 2 hodín ochladí na teplotu 0 až 5 ’C, potom sa pri tejto teplote nechá 1 hodinu stáť, potom sa prefiltruje, premyje sa chladnou vodou a suší vo vákuu pri teplote 40 ’C, čím sa získa 37 g lS-amino-2Rindanolu s čistotou 99 % a ee 100 %.

Príklad 10

Príprava amidu vzorca 1

Roztok 884 g, 5,93 mol (-)-cis-aminoindan-2-olu v 17,8 litroch bezvodého THF (KF = 55 mg/ml, KF = Karí Fischerova titrácia na vodu) s 868 ml, 6,22 mol trietylamínu v nádobe s okrúhlym dnom s objemom 50 litrov, vybavenej termočlánkom, mechanickým miešadlom, prívodom pre dusík a prebublávacím zariadením sa ochladí na 15 ’C. Potom sa v priebehu 75 minút pridá 1000 g, 5,93 mol 3-fenylpropionylchloridu, pričom teplota zmesi sa udržuje na 14 až 24 ’C kúpeľom z vody a ľadovej drviny. Po skončenom pridávaní sa zmes nechá stáť ešte minút pri teplote 18 až 20 ’C a pomocou HPLC sa skontroluje vymiznutie (-)-cis-l-aminoindan-2-olu.

Priebeh reakcie sa sleduje vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou za použitia stĺpca Dupont C8-RX s dĺžkou 25 cm, ako elučné činidlo sa použije zmes acetonitrilu a 10 mM (KH2PO4/K2HPO4) v pomere 60:40, prietok 1 ml/min, vstrekovaný objem 20 ml, detekcia pri 200 nm, vzorka sa použije v riedení 500 x. Približná doba retencie je doba retencie (nim) zlúčenina

6,3 cis-aminoindanol

K reakčnej zmesi sa pridá 241 g, 0,96 mol, 0,16 ekvivalentov pyridínium-p-toluénsulfonátu a zmes sa 10 minút mieša, pH zmesi po zriedení vzorky s objemom 1 ml rovnakým objemom vody je 4,3 až 4,6. Potom sa pridá 1,27 1, 13,24 mol, 2,2 ekvivalentu 2-metoxypropénu a reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 38 až 40 ’C. Potom sa reakčná zmes ochladí na 20 ’C a delí sa medzi 12 litrov etylacetátu a 10 litrov 5%-ného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa premieša a vrstvy sa oddelia. Etylacetátový extrakt sa premyje 10 litrami 5%-ného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 4 litrami vody. Etylacetátový extrakt sa vysuší destiláciou za atmosférického tlaku a rozpúšťadlo sa nahradí cyklohexánom, celkový objem približne 30 litrov. Na konci destilácie sa zmes zahustí na 20 % objemových etylacetátového extrakčného objemu a horúci cyklohexánový roztok sa nechá pomaly ochladiť na teplotu 25 ’C na kryštalizáciu produktu. Výsledná suspenzia sa Ďalej ochladí na 10 ’C a nechá sa 1 hodinu stáť. Produkt sa oddelí filtráciou a vlhký filtračný koláč sa premyje 2 x 800 ml cyklohexánu s teplotou 10 ’C. Vlhký filtračný koláč sa potom suší pri teplote 40 ’C a tlaku 2,6 kPa, čím sa vo výťažku 86,4 % získa 1,65 kg acetonidu vzorca 1, plocha pod krivkou pri HPLC je 98 %.

^XH-NMR (300,13 MHz, CDC1₃, hlavný rotamér): 7,36 - 7,14 (m, 9H) , 5,03 (d, J = 4,4, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,15 (m, 2H),

3,06 - (br.s, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), ¹³C NMR (75,5 MHz, CDC1₃, hlavný rotamér) ô_c 168,8, 140,9,

140,8, 140,6, 128,6,		128,5,	128,4,	127,1, 126,3, 125,8,
124,1, 96,5, 78,6, 65,	9,	38,4,	36,2, 31,	9, 26,5, 24,1.
Analýza pre C21H23NO2
vypočítané C 78,47,	H	7,21,	N 4,36 %
nájdené C 78,65,	H	7,24,	N 4,40 %.

Príklad 11

za použitia tosylátu

Roztok 1000 g, 3,11 mol acetonidu vzorca 1 a 853 g,

3,74 mol, 1,2 ekvivalentov 2(S)-glycidyltosylátu vzorca v 15,6 litroch THF (KF = 22 mg/ml) v nádobe s okrúhlym dnom s objemom 50 litrov so štyrmi hrdlami, vybavenej ter močlánkom, mechanickým miešadlom, pridávacím lievikom a prívodom pre dusík sa zbavuje trojnásobným prepláchnutím dusíkom za podtlaku a potom sa ochladí na -56 ’C. Potom sa v priebehu 2 hodín pridá 2,6 litrov, 1,38 M, 1,15 ekvivalentu lítiumhexametyldisilazidu, LiN[(CH^)₃Si]2, pričom vnútorná teplota zmesi sa udržuje v rozmedzí -50 až -45 ’C. Potom sa reakčná zmes ešte 1 hodinu mieša pri teplote -45 až -40 ’C, potom sa nechá v priebehu 1 hodiny otepliť na -25 ’C.

Potom sa zmes mieša ešte ďalšie 4 hodiny pri teplote -25 až -22 ’C alebo tak dlho, až obsah východiskového acetonidu je len 3,0 % plochy pod krivkou.

Priebeh reakcie sa sleduje pomocou HPLC za použitia stĺpca Zorbax Silica s rozmermi 25 cm x 4,6 mm a za použitia

20%-ného etylacetátu v hexáne, prietok 2,0 ml/min, vstrekovaný objem 20 ml, detekcia pri 254 nm, vzorka sa použije v riedení lOOx. Doby retencie sú nasledujúce:

doba retencie (min) zlúčenina

5.5

6.5

13,5 amid 1 glycidyltosylát 2 epoxid 3

K reakčnej zmesi sa pridá 6,7 litrov deionizovanej vody teplote -15 ’C a potom sa litrov etylacetátu. Zmes sa

Etylacetátový extrakt sa zmes delí medzi túto vodu premieša a vrstvy sa oddepremyje zmesou 5 litrov pri a 10 lia.

1%-ného vodného hydrogénuhličitanu sodného a 0,5 litra nasýteného chloridu sodného. 28,3 litrov etylacetátového extrak tu sa odparí vo vákuu destiláciou pri 2,8 kPa a pridá sa ďalší etylacetát na výmenu rozpúšťadla za etylacetát, konečný objem je 11,7 litrov zmesi. Etylacetátový koncentrát sa spracováva tak, že sa rozpúšťadlo nahradí metanolom za účelom kryštalizácie produktu a roztok sa zahustí na konečný objem 3,2 litrov. Zvyšný etylacetát sa odstráni pridaním 10 litrov metanolu a odobratím 10 litrov destilátu. Výsledná suspenzia sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote 22 ’C, potom sa ochladí na 5 ’C a nechá sa pol hodiny stáť. Produkt sa oddelí filtráciou a vlhký filtračný koláč sa premyje 2 x 250 ml chladného metanolu. Premytý filtračný koláč sa suší vo vákuu pri tlaku 2,6 kPa pri teplote 25 ’C, čím sa vo výťažku 61,2 % získa 727 g epoxidu vzorca 3, plocha pod krivkou pri HPLC pre hlavný rotamér epoxidu je 98,7 %.

¹³C-NMR (300 MHz, CDC1₃): 171,1, 140,6, 140,5, 139,6, 129,6, 128,8, 128,2, 127,2, 126,8, 125,6, 124,1, 96,8, 79,2, 65,8, 50,0, 48,0, 44,8, 39,2, 37,4, 36,2, 26,6, 24,1.

Príklad 12

Príprava produktu vzorca 6

Suspenzia 1950 g, 6,83 mol 2-(S)-terc.butylkarboxamid4-N-Boc-piperazínu vzorca 4 s ee vyšším než 99,5 % a 2456 g, 6,51 mol epoxidu vzorca 3 vo forme zmesi 4S/R-epoxidov v pomere 97,5:2,5 v 18,6 litroch 2-propanolu sa zahrieva v nádobe s okrúhlym dnom s objemom 72 litrov so štyrmi hrdlami, vybavenej mechanickým miešadlom, spätným chladičom, parným kúpeľom, teplomerom s teflónovým povlakom a prívodom pre dusík na teplotu varu pod spätným chladičom, vnútorná teplota zmesi bola 84 až 85 ’C. Po 40 minútach sa vytvoril homogénny roztok. Zmes potom bola zahrievaná ešte 28 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom.

V priebehu zahrievania na teplotu varu je vnútorná teplota zmesi 84 až 85 C. Priebeh reakcie sa sleduje pomocou HPLC za použitia stĺpca Dupont C8-RX s výškou 25 cm, ako elučné činidlo sa použije zmes acetonitrilu a 10 mM zmesi hydrogénfosforečnanu s dihydrogénfosforečnanu draselného v pomere 60:40, prietok 1,0 ml/min, detekcia pri 220 nm, objem vzorky 2 mikrolitre, vzorka sa zriedi acetonitrilom na objem 1 ml. Ďalej sú uvedené približné doby retencie.

doba retencie (min) zlúčenina

4.8 piperazin 4

8.9 epoxid 3

15,2 reakčný produkt 5

Po 28 hodinách sú pri analýze pomocou HPLC plochy pre epoxid vzorca 3 celkom 1,5 % a pre reakčný produkt 5 91 až 93 % plochy pod krivkou. Potom sa zmes ochladí na 0 až 5 “C a pridá sa 20,9 litrov 6 M HC1, pričom teplota zmesi sa udržuje pod 15 ’C. Po ukončení reakcie sa zmes zahreje na 22 ’C. Pri tejto teplote je možné pozorovať vývoj plynu, ktorým je izobutylén. Zmes sa potom nechá stáť ešte 6 hodín pri teplote 20 až 22 ’C.

Priebeh reakcie sa sleduje pomocou HPLC rovnako ako je uvedené vyššie. Ďalej sú uvedené približné doby retencie.

doba retencie (min) zlúčenina

7,0 cis-aminoindanol

11,9 konečný výsledný produkt 6

15,1 reakčný produkt 5

Zmes sa potom ochladí na 0 ’C a pomaly sa pridá 7,5 1 50%-ného NaOH na úpravu pH zmesi na hodnotu 11,6, pričom teplota sa v priebehu pridávania udržuje pod 25 ’C. Potom sa zmes delí medzi 40 1 etylacetátu a 3 1 vody. Zmes sa premieša a vrstvy sa oddelia. 60 1 organickej fázy sa odparí za zníženého tlaku 4 kPa a rozpúšťadlo sa nahradí DMF a odparí na konečný objem 10,5 litrov (KF = 1,8 mg/ml). Pomocou HPLC je možné dokázať, že výťažok konečného výsledného produktu vzorca 6 v etylacetáte je 86,5 %. Tento produkt v DMF sa priamo použije v nasledujúcom stupni bez predchádzajúceho čistenia. Ďalej bude uvedená analýza pre tento produkt. ¹³C-NMR (75,4 MHz, CDCI3): 175,2, 170,5, 140,8, 140,5,

139,9, 129,1, 128,5, 127,9, 126,8, 126,5, 125,2, 124,2,

73,0, 66,0, 64,8, 62,2, 57,5, 49,5, 47,9, 46,4, 45,3, 39,6,

39,3, 38,2, 28,9.

Príklad 13

Príprava monohydrátu zlúčenín J

Roztok zlúčeniny 6 1 DMF (KF = 10 mg/ml) sa z predchádzajúceho stupňa v 10,5 zmieša s 8 1 DMF, vopred vysušeného pomocou molekulového sita (KF je nižšie než 30 mg/ml) a zmes sa zahrieva na parnom kúpeli pri tlaku 4 kPa na oddestilovanie zvyšku vody a/alebo akéhokoľvek zvyšku izopropanolu alebo etylacetátu. Konečný objem koncentrátu bol 13,5 1 (KF = 1,8 mg/ml). K roztoku sa pridá 2,86 1, 20, 51 mol Trietylamínu pri teplote 26 ’C a potom ešte 1287 g, 7,84 mol 96%-ného 3-pikolylchloridhydrochloridu. Výsledná suspenzia sa zahrieva na teplotu 68 ’C.

Priebeh reakcie sa sleduje pomocou HPLC za tých istých podmienok ako v predchádzajúcom stupni. Ďalej sú uvedené približné doby retencie.

Doba retencie (min) zlúčenina

2.7 4,2 4.8 9,1

DMF 3-pikolylchlorid zlúčenina J produkt 6

Zmes sa nechá stáť pri plocha pod krivkou pre produkt HPLC je menšia než 0,3 %.

Potom sa zmes mieša ešte teplote 68 ’C tak dlho, až vzorca 6 pri analýze pomocou hodiny pri teplote 68 “C, potom sa ochladí na 25 ’C a potom sa delí medzi 80 1 etylacetátu a zmes 24 1 nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného a 14 1 destilovanej vody. Zmes sa mieša pri teplote ’C a vrstvy sa oddelia. Etylacetátová vrstva sa trikrát premyje 20 1 vody pri teplote 55 ’C. Premytá etylacetátová vrstva sa odparí za atmosférického tlaku až na konečný objem 30 1. Na konci tohto zahustenia sa pridá 560 ml vody k horúcemu roztoku, zmes sa ochladí na 55 ’C a ako očkovací materiál sa pridá malé množstvo monohydrátu zlúčeniny J. Potom sa zmes ochladí až na 40 ’C a prefiltruje sa, čím sa produkt oddelí. Oddelený produkt sa premyje 2 x 31 etylacetátu a potom sa vysuší pri teplote 25 ’C pomocou vodnej vývevy, čím sa vo výťažku 70,7 % získa 2905 g zlúčeniny J vo forme monohydrátu ako biela tuhá látka.

Príklad 14

Pyrazín-2-terc.butylkarboxamid vzorca 9

2-pyrazínkarboxylová kyselina 8 oxalylchlorid terc.butylamín (KF=460 gg/ml) etylacetát (KF = 56 gg/ml) DMF

1-propanol

3,35 kg, 27 mol

3,46 kg, 27,2 mol

9,36, 89 mol

1

120 ml

1

Karboxylová kyselina vzorca 8 sa uvedie do suspenzie v 27 1 etylacetátu a 120 ml DMF v nádobe s objemom 72 1 s troma hrdlami, vybavenej mechanickým miešadlom pod dusíkom a suspenzia sa ochladí na 2 ’C. Pridá sa oxalylchlorid, pričom teplota sa udržuje v rozmedzí 5 až 8 “C.

V priebehu 5 hodín je pridávanie ukončené. V priebehu exotermického pridávania sa vyvíja oxid uhoľnatý a oxid uhličitý. Vytvorený chlorovodík zostáva prevažne v roztoku. Vytvorí sa malé množstvo zrazeniny, ide pravdepodobne o chlorid pyrazínovej kyseliny. Tvorba chloridu kyseliny bola sledovaná zmiešaním bezvodej vzorky reakčnej zmesi s terc.butylamínom. Po ukončení reakcie bolo prítomných menej než 0,7 % kyseliny vzorca 8.

Skúška na úplnosť tvorby chloridu kyseliny je dôležitá vzhľadom na to, že v prípade neúplnej reakcie dochádza k tvorbe bis-terc.butyloxamidu ako nečistoty.

Priebeh reakcie je možné sledovať pomocou HPLC na stĺpci Dupont Zorbax RX-C8 s výškou 25 cm pri prietoku 1 ml/min a pri detekcii pri 250 nm, použije sa lineárny gradient 98 % 0,1% vodnej kyseliny fosforečnej a 2 % metylkyanidu až 50 % vodnej kyseliny fosforečnej a 50 % metylkyanidu v priebehu 30 minút. Doba retencie je pre kyselinu vzorca 8 10,7 minút a pre amid vzorca 9 je 28,1 minúta.

Reakčná zmes sa nechá 1 hodinu stáť pri teplote 5 C. Výsledná suspenzia sa ochladí na teplotu 0 “C a pridáva sa terc.butylamín takou rýchlosťou, aby vnútorná teplota zmesi bola udržovaná na hodnote nižšej než 20 ’C.

Pridávanie trvá 6 hodín vzhľadom na to, že reakcia je veľmi exotermická. Malé množstvo vytvoreného terc.butylamóniumhydrochloridu sa z reakčnej zmesi vylúči ako vločkovitá tuhá látka.

Zmes sa nechá ešte 30 minút stáť pri teplote 18 ’C. Vytvorená amónna soľ sa odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje 12 1 etylacetátu. Organické fázy sa spoja a potom sa premyjú 613% hydrogénuhličitanu sodného a 2 x 2 1 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa potom zmieša s 200 g aktívneho uhlia Darco G60, prefiltruje sa cez Solka Flok a filtračný koláč sa premyje 4 1 etylacetátu.

Pôsobením aktívneho uhlia dôjde k účinnému odstráneniu purpurového zafarbenia produktu.

Etylacetátový roztok zlúčeniny vzorca 9 sa odparí pri tlaku 1 kPa na 25 % pôvodného objemu. Pridá sa 30 1 1-propanolu a v destilácii sa pokračuje až do dosiahnutia konečného obj emu 20 1.

V tomto okamžiku je pri ¹H-NMR množstvo etylacetátu už pod hranicou možnej detekcie, to znamená menej než 1 %. Vnútorná teplota zmesi pri výmene rozpúšťadiel je nižšia než 30 ’C. Roztok produktu vzorca 3 v zmesi 1-propanolu a etylacetátu je stály pri teplote varu za atmosférického tlaku po dobu niekoľkých dní.

Odparením podielu výsledného roztoku sa získa špinavobiela tuhá látka s teplotou topenia 87 až 88 ’C.

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃, ppm): 161,8, 146,8, 145,0, 143,8, 142,1, 51,0, 28,5.

Príklad 15

Príprava racemického 2-terc.butylkarboxamidpiperazínu 10

H₂/Pd(OH)₂ Η

CONHt-Bu ^N^OONHt-Bu

H

Materiály

2,4 kg, 13,4 mol pyrazín-2-terc.butylkarboxamidu vzorca 9 v 12 1 1-propanolu, 16 % hmotnostných 20% hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí, 144 g vody.

Roztok pyrazín-2-terc.butylkarboxamidu vzorca 9 v 1propanole sa uloží do autoklávu s objemom 20 1. Pridá sa katalyzátor a zmes sa hydrogenuje pri teplote 65 ’C a tlaku vodíka 0,3 MPa.

Po 24 hodinách dôjde v reakčnej zmesi k príjmu teoretického množstva vodíka a plynovou chromatografiou je možné dokázať množstvo zlúčeniny vzorca 9 nižšie než 1 %. Zmes sa ochladí, prepláchne sa dusíkom a katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu Solka Flok a potom sa premyje 2 1 teplého 1-propanolu.

Bolo dokázané, že použitie teplého 1-propanolu na premytie filtračného koláča zlepší filtráciu a zníži straty produktu vo filtračnom koláči.

Reakciu je možné sledovať plynovou chromatografiou za použitia 30 m stĺpca Megabore pri teplote 100 až 160 ’C pri zvyšovaní teploty o 10 ’C/min, 5 minútach pri tejto teplote a potom pri zvyšovaní rýchlosti 10 “C/min až na teplotu 250 ’C. Doba retencie je 7,0 minút pre zlúčeninu vzorca 9 a 9,4 minút pre produkt vzorca 10. Reakciu je tiež možné sledovať pomocou TLC za použitia zmesi etylacetátu a metanolu 50:50 ako rozpúšťadla a ninhydrínu ako detekčného činidla.

Odparením podielu reakčnej zmesi je možné dokázať, že celkový výťažok amidácie a hydrogenácie je.88 % a koncentrácia produktu vzorca 10 je 133 g/l.

Odparením podielu zmesi sa získa produkt vzorca 10 ako biela tuhá látka s teplotou topenia 150 až 151 C.

¹³C-NMR (75 MHz, D₂0, ppm): 173,5, 59,8, 52,0, 48,7, 45,0,

44,8, 28,7.

Príklad 16

Soľ produktu vzorca 11 s 2 molekulami kyseliny (S)-gafrosuliónovej

(+)-CSA

CONHt-Bu

’2(+)-CSA

CONHt-Bu (10) (11)

Materiály

Racemický 2-terc.butylkarboxamidpiperazín vzorca 10

1-propanol ako rozpúšťadlo kyselina (S)-(+)-10-gafrosulfónová 1-propanol acetonitril voda

4,10 kg, 22,12 mol

25,5 kg

10,0 kg, 43,2 mol

1

2,4 1.

Roztok amínu vzorca 10 v 1-propanole sa vloží do nádoby s obsahom 100 1 s pripojeným koncentračným zariadením. Roztok sa potom zahustí pri tlaku 1 kPa a teplote nižšej než 21 ’C až na objem približne 12 1.

Dôjde k vyzrážaniu produktu z roztoku, produkt sa potom rozpustí po zahriatí na 50 ’C.

Analýzou homogénneho podielu zmesi je možné dokázať, že obsah zlúčeniny vzorca 10 bol 341 g/1. Koncentrácia produktu sa stanoví pomocou HPLC za použitia stĺpca Dupont Zorbax RXC8, pri prietoku 1,5 ml/min a detekcii pri 210 nm, na elúciu sa použije izokratická zmes 98:2, metylkyanid a 0,1% ky selina fosforečná, retencia produktu 10 je 2,5 minút.

Pridá sa 39 1 acetonitrilu a 2,4 1 vody, čím sa získa číry svetlohnedý roztok.

Obsah vody sa stanoví titráciou KF, podiel metylkyanidu a 1-propanolu pri integrácii pomocou ^H-NMR dokazuje, že podiel metylkyanidu, 1-propanolu a vody je 26:8:1,6. Obsah produktu v roztoku je 72,2 g/l.

Kyselina (S)-10-garfosulfónová sa pridá v priebehu 30 minút po štyroch podieloch pri teplote 20 ’C. Po skončenom pridávaní stúpne teplota reakčnej zmesi na 40 ’C. Po niekoľkých minútach sa vytvorí masívna biela zrazenina. Biela suspenzia sa zahrieva na 76 ’C na rozpustenie tuhého podielu a svetlohnedý roztok sa potom v priebehu 8 hodín nechá ochladiť až na teplotu 21 ’C.

Produkt sa začne zrážať pri teplote 62 C. Produkt sa potom ihneď prefiltruje pri teplote 21 ’C bez státia reakčnej zmesi a filtračný koláč sa premyje 5 1 zmesi metylkyanidu, 1-propanolu a vody v pomere 26:8:1,6. Potom sa produkt suší pri teplote 35 ’C vo vákuu pod dusíkom, čím sa vo výťažku 39 % získa 5,6 kg produktu vzorca 11 vo forme bielej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 288 až 290 ’C za rozkladu.

[a]p25 _ 18,8’ (c = 0,37, voda).

¹³C-NMR (75 MHz, D₂0, ppm): 222,0, 164,0, 59,3, 54,9, 53,3, 49,0, 48,1, 43,6, 43,5, 43,1, 40,6, 40,4, 28,5, 27,2, 25,4, 19,9, 19,8.

Čistota ee materiálu bola 95 % pri vykonávaní chirálnej HPLC nasledujúcim spôsobom. Podiel 33 mg zlúčeniny vzorca 11 sa uvedie do suspenzie v 4 ml etanolu a 1 ml trietylamínu. Pridá sa 11 mg Boc₂0 a reakčná zmes sa nechá 1 hodinu stáť. Rozpúšťadlo sa úplne odparí vo vákuu a odparok sa rozpustí v približne 1 ml etylacetátu a prefiltruje sa cez Pasteurovu pipetu s náplňou oxidu kremičitého za použitia etylacetátu ako rozpúšťadla. Odparené frakcie produktu sa znova rozpustia v množstve 1 mg/ml v hexánoch. Enantioméry sa oddelia na stĺpci Daicel Chiracell AS za použitia zmesi hexánu a IPA 97:3, rýchlosť prietoku 1 ml/min, detekcia pri 228 nm.

Doba retencie pre S-antipód je 7,4 minút a pre R-antipód je 9,7 minút.

Príklad 17

Príprava (S)-2-terc.butylkarboxamid-4-terc.butoxykarbonylpiperazínu vzorca 4 zo soli vzorca 11

*2(+)-CSA

CONHt-Bu (Boc)₂0

Boe

CONHt-Bu (11)

Materiály

Soľ (S)-2-terc.butylkarboxamidpiperazínu s 2 molekulami (S)-(+)-CSA vzorca 11, 95 % ee di-terc.butyldikarbonát trietylamín

EtOH presne 200 proof etylacetát (4)

5,54 kg, 8,53 mol

1,86 kg, 8,53 mol

5,95 1, 42,6 mol

1

1.

K soli (S)-CSA vzorca 11 v nádobe s objemom 100 1 s tromi hrdlami a pridávacím lievikom sa pod dusíkom pridá etanol a potom trietylamín pri teplote 25 “C. Po pridaní trietylamínu sa tuhý podiel ľahko rozpustí. B0C2O sa rozpustí v etylacetáte a uloží do pridávacieho lievika. Potom sa roztok B0C2O v etylacetáte pridáva takou rýchlosťou, aby teplota zmesi zostala pod 25 ’C. Pridávanie trvá 3 hodiny. Po skončenom pridávaní roztoku sa reakčná zmes nechá ešte 1 hodinu stáť.

Priebeh reakcie je možné sledovať pomocou HPLC za použitia stĺpca Dupont Zorbax RXC8 s dĺžkou 25 cm, prietok 1 ml/min, detekcia pri 228 nm, na elúciu sa použije izokratic ká zmes metylkyanidu a 0,1 M dihydrogénfosforečnanu draselného 50:50 po úprave pH pridaním NaOH na hodnotu 6,8. Doba retencie zlúčeniny vzorca 4 je 7,2 minút. Chirálna skúška sa vykonáva za použitia toho istého systému ako v predchádzajúcom stupni. Priebeh reakcie je tiež možné sledovať pomocou TLC za použitia 100% etylacetátu ako rozpúšťadla, Rf = 0,7.

Roztok sa potom zahustí na približne 10 1 pri vnútornej teplote nižšej než 20 'C po vsádzkach v koncentračnom zariadení pri podtlaku 1 kPa. Výmena rozpúšťadla sa dovŕši tak, že sa zmes pomaly vleje do 20 1 etylacetátu a potom sa znova odparí na objem približne 10 1. Potom sa reakčná zmes premyje v extrakčnom zariadení 60 1 etylacetátu. Organická fáza sa premyje 16 15% vodného roztoku uhličitanu sodného, 2 x 10 1 deionizovanej vody a 2 x 6 1 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Vodné fázy sa spoja a spätne sa extrahujú 20 1 etylacetátu a organická fáza sa potom premyje 2x31 vody a 2 x 4 1 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Etylacetátové extrakty sa spoja, potom sa zahustia pri podtlaku 1 kPa a vnútornej teplote nižšej než 20 ’C v koncentračnom zariadení s objemom 100 1 na objem približne 8 1. Výmena rozpúšťadla za cyklohexán sa uskutoční tak, že sa zmes vleje do približne 20 1 cyklohexánu a potom sa zmes znova odparí na objem približne 8 1. K vzniknutej suspenzii sa pridá 5 1 cyklohexánu a 280 ml etylacetátu a zmes sa varí pod spätným chladičom, čím všetok tuhý podiel prejde do roztoku. Roztok sa ochladí a pri teplote 58 ’C sa pridá 10 g očkovacieho materiálu. Potom sa suspenzia v priebehu 4 hodín ochladí až na teplotu 22 ’C, pri tejto teplote sa nechá 1 hodinu stáť a potom sa produkt odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje 1,8 1 cyklohexánu a suší vo vákuu pri teplote 35 ’C pod dusíkom, čím sa vo výťažku 77 % získa 1, 87 kg produktu, plocha pod krivkou pri HPLC je väčšia než 99,9 %, R-izomér je pod hranicou detekcie. Produkt č. 4 sa získa ako špinavobiela tuhá látka s teplotou topenia 107 ’C.

[a]p^5 =22,0’ (c = 0,20, metanol).

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃, ppm): 170,1, 154,5, 79,8, 58,7, 50,6, 46,6, 43,6, 43,4, 28,6, 28,3.

V priebehu úvodnej časti prihlášky boli vysvetlené princípy vynálezu a nasledujúce príklady boli na ilustráciu. Je však zrejmé, že vynález zahrnuje všetky bežné úpravy a modifikácie postupov, takže rozsah vynálezu nemôže byť na ilustrované uskutočnenia obmedzený.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Regioselektívny spôsob výroby cis-l-amino-2-indanolu vo forme akéhokoľvek enantioméru alebo zmesi enantiomérov pri zachovaní stereochemickej integrity väzby medzi atómom kyslíka a atómom uhlíka v polohe 2 východiskového indénoxidu, vyznačujúci sa tým, že sa

a) pripraví ekvivalentné množstvo indénoxidu, rozpustené v rozpúšťadle a pripadne v pomocnom rozpúšťadle, rozpúšťadlo sa volí zo skupiny alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

b) pridajú sa dva ekvivalenty kyseliny zo skupiny silných protických kyselín alebo Lewisových kyselín alebo organických kyselín a teplota výslednej zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 ’C po dobu 0,25 až 6,0 hodín a potom sa

c) pridá prebytok vody na dosiahnutie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 0,5 až 8 hodín pri teplote 25 až 100 ’C za vzniku zodpovedajúceho enantioméru cis-l-amino-2-indanolu alebo zmesi enantiomérov.
2. Regioselektívny spôsob, pri ktorom sa premieňa (1S , 2R)-indénoxid na 1S-amino-2R-indanol, vyznačuj úci sa tým, že sa

a) pripraví jeden ekvivalent (1S,2R)-indénoxidu v roztoku v rozpúšťadle, prípadne v prítomnosti pomocného rozpúšťadla, pričom rozpúšťadlo sa volí z alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

b) pridajú sa dva ekvivalenty kyseliny zo skupiny silných protických kyselín alebo Lewisových kyselín alebo organických kyselín a teplota výslednej zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 ’C po dobu 0,25 až 6,0 hodín,

c) pridá prebytok vody na dosiahnutie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 0,5 až 8 hodín pri teplote 25 až 100 ’C za vzniku 1S-amino-2R-indanolu, v podstate bez iných enantiomérov.
3. Regioselektívny spôsob, pri ktorom sa premieňa (ÍR,2S)-indénoxid na ÍR-amino-2S-indanol, vyznačuj úci sa tým, že sa

a) pripraví jeden ekvivalent (ÍR,2S)-indénoxidu v roztoku v rozpúšťadle, prípadne v prítomnosti pomocného rozpúšťadla, pričom rozpúšťadlo sa volí z alkylnitrilov alebo arylnitrilov,

b) pridajú sa dva ekvivalenty kyseliny zo skupiny silných protických kyselín alebo Lewisových kyselín alebo organických kyselín a teplota výslednej zmesi sa udržuje v rozmedzí -70 až +30 ’C po dobu 0,25 až 6,0 hodín a potom sa

c) pridá prebytok vody na dosiahnutie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 0,5 až 8 hodín pri teplote 25 až 100 ’C za vzniku ÍR-amino-2S-indanolu, v podstate bez iných enantiomérov.
4. Regioselektívny spôsob na prípravu lS-amino-2R-indanolu, vyznačujúci sa tým, že sa

a) pripraví jeden ekvivalent (1S,2R)-indénoxidu v roztoku v acetonitrile, prípadne v prítomnosti pomocného rozpúšťadla,

b) pridajú sa dva ekvivalenty kyseliny metánsulfónovej alebo H2SO4-SO3 a teplota sa udržuje v rozmedzí -10 až 25 C po dobu 30 minút až 2,5 hodín a potom sa

c) pridá prebytok vody na dosiahnutie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 2 až 5 hodín pri teplote 45 až 100 ’C za vzniku lS-amino-2R-indanolu, v podstate bez iných enantiomérov.
5. Regioselektívny spôsob na prípravu lR-amino-2S-indanolu, vyznačujúci sa tým, že sa

a) pripraví jeden ekvivalent (ÍR,2S)-indénoxidu v roztoku v acetonitrile, prípadne v prítomnosti pomocného rozpúšťadla,

b) pridajú sa dva ekvivalenty kyseliny metánsulfónovej alebo H2SO4-SO3 a teplota sa udržuje v rozmedzí -10 až 25 ’C po dobu 30 minút až 2,5 hodín a potom sa

c) pridá prebytok vody na dosiahnutie hydrolýzy a zmes sa mieša po dobu 2 až 5 hodín pri teplote 45 až 100 ’C za vzniku lR-amino-2S-indanolu, v podstate bez iných enantiomérov.