CZ360896A3 - Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin - Google Patents

Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin Download PDF

Info

Publication number
CZ360896A3
CZ360896A3 CZ963608A CZ360896A CZ360896A3 CZ 360896 A3 CZ360896 A3 CZ 360896A3 CZ 963608 A CZ963608 A CZ 963608A CZ 360896 A CZ360896 A CZ 360896A CZ 360896 A3 CZ360896 A3 CZ 360896A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
formula
methyl
Prior art date
Application number
CZ963608A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293752B6 (cs
Inventor
Yuhpyng L. Chen
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ360896A3 publication Critical patent/CZ360896A3/cs
Publication of CZ293752B6 publication Critical patent/CZ293752B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin
Oblast techniky
Vynález se týká určitých pyridinů, pyrimidinů, purinonů, pyrrolopyrimidinonů a pyrrolopyridinonů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití při léčení určitých poruch centrálního nervového systému a jiných chorob.
Dosavadní stav techniky
Antagonisty CRF jsou zmiňovány v US patentech č.
605 642 a 5 063 245, které se týkají peptidů a pyrazolinonů. Důležitost antagonistů CRF je objasněna v literatuře a je například diskutována v US patentu č. 5 063 245, který je zde citován náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Nedávný přehled různých účinností, které antagonisty CRF vykazují, je možno nalézt v publikaci M. J. Owens et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 473 (1991). Také celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu. Na základě výzkumu popsaného v těchto dvou a v jiných citacích jsou antagonisty CRF považovány za účinné při léčbě širokého rozsahu chorob, včetně chorob, které mají vztah ke stresu, jako je deprese vyvolaná stresem, stavy úzkosti, bolest hlavy; syndrom podráždění střev; zánétlivé choroby; potlačení imunity; Alzheimerova choroba; gastrointestinální choroby, anorexia nervosa; hemorrhagický stres; abstinenční příznaky při přerušení požívání drog a alkoholu; narkomanie; neplodnost; úrazy hlavy; mrtvice; a infekce vyvolané stresem u člověka a zvířat.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1, II nebo III
B
kde přerušovaná čára představuje případnou přídavnou vazbu;
A představuje skupinu obecného vzorce -CR? nebo atom dusíku;
B představuje skupinu obecného vzorce -NR-^R2,
-cr1r2r11, -c(=cr2r12)rt, -nhchr1r2, -ochr1r2, -schr1r2, -chr2or12, -chr2sr12, -c(s)r2 nebo C{O)R2;
G představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, methyliminoskupinu, atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, thiomethoxyskupinu, aminoskupinu, roethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo trifluormethylskupinu;
Y představuje skupinu -CH nebo atom dusíku;
Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyl) s l až 2 atomy uhlíku nebo -C(R13R14), kde R13 a R14 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R13 a R14 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
R^ přestavuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty Rg nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -0-C0-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -O-CO-NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -O-CO-N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCO-(alkyl) s až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COO-(alkyl) s až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-{alkyl) s až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON-{alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a -SO2~(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu a každý z alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku ve skupinách Rj popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo -(alkylen)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, indolylskupinu, nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo -(alkylen)cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v nichž, pokud cykloalkylová skupina obsahuje alespoň čtyři kruhové členy nebo cykloalkylová část -(alkylen)cykloalkylové skupiny obsahuje alespoň čtyři kruhové členy, jsou popřípadě jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou N-Rg, kde Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a přičemž každá z výše uvedených skupin ve významu R2 je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CO-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -O-CO-N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a l až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, skupinu vzorce -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu vzorce -SO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s l až 4 atomy uhlíku výše uvedené -(alkylenJarylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík; nebo
NR-^R2 nebo CR-LR2R11 tvoří nasycený karbocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík-uhlík a v němž jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry;
R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfonylskupinu nebo skupinu vzorce CH2OH nebo CH2OCH3;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3 , -CH2OCH2CH3 , -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCHj nebo -S0n-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-Íalkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -C00-{alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
R5 představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupínu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu nebo indolylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-O-(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -so2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SC^N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -S02-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo atomem fluoru;
r7 představuje atom vodíku, methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(O)O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OCF3, -CF3,
-CH2OH, -CH2OCH3 nebo -CH2OCH2CH3;
R11 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom fluoru nebo methoxyskupinu;
R-^2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
r16 a r17 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, přičemž však R16 a R17 nepředstavují oba zároveň methoxyskupiny nebo ethoxyskupíny; nebo
Rig a R17 dohromady tvoří oxoskupinu vzorce =0;
přičemž pokud G představuje atom kyslíku nebo síry nebo iminoskupinu nebo methyliminoskupinu, je tato skupina G připojena prostřednictvím dvojné vazby k pětičlennému kruhu v obecném vzorci III a přičemž dále Rg chybí, pokud atom dusíku, k němuž je zbytek Rg normálně připojen, je vázán prostřednictvím dvojné vazby k sousednímu kruhovému atomu uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Do rozsahu sloučenin podle vynálezu v konkrétnějším provedení spadají sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III, kde:
(a) B představuje skupinu vzorce -NRjR2, -NHCHRiR2, -SCHR-LR2 nebo -OCHR.^; Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, atomem fluoru, trifluormethylskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a R2 představuje benzylskupínu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, kde uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylová část uvedené benzylskupiny jsou popřípadě substituovány fluorem, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku; nebo (b) B představuje skupinu vzorce -CR1R2R11, kde představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, fluorem nebo hydroxyskupinou; R2 představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylová část uvedené benzylskupiny jsou popřípadě substituovány jednou alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, fluorem, chlorem nebo bromem; a R-q představuje atom vodíku nebo fluoru.
Podle dalšího konkrétnějšího provedení spadají do rozsahu sloučenin podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III, kde představuje alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fluorem, trifluormethylskupinou, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou ε 1 až 2 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlíkuhlík; a R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Podle dalšího konkrétnějšího provedení spadají do rozsahu sloučenin podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III, kde R3 představuje methylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu, R4 představuje methylskupinu, skupinu vzorce -CH2OH, kyanoskupinu, trifluormethoxyskupinu, methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, chlor, skupinu vzorce -COOCH3, -CH2OCH3, -CH2C1, -CH2F, aminoskupinu nebo nitroskupinu; Rg představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu a R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina nebo pyridylskupina je substituována jedním nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo fluorem a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, skupinu vzorce (alkylen)-0-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, formylskupinu, skupinu vzorce -C00-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -(alkylenJaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku a skupinu vzorce -(C(O)-alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Jako přednostní sloučeniny podle vynálezu je možno uvést:
4-(1-ethylpropoxy)-2,5-dimethy1-6-(2,4,6-trimethylbenzyl)pyrimidin;
2-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin;
2- (4-ethyl-2,6-dimethylfenoxy)-4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin;
3- ethyl-4-(l-ethylpropoxy)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin;
2-(2,6-dimethy1-4-propylfenoxy)-4-(1-ethylpropoxy)-3,6dimethylpyridin;
4- (1-ethylpropoxy)-2-(4-methoxy-2,6-dimethylfenoxy)-3,6dímethylpyridin;
2-(4-ethoxy-2,6-dimethylfenoxy)-4-(1-ethylpropoxy)-3,6dimethylpyridin;
2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6dimethylpyridin;
4-(1-methoxymethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl fenoxy)pyridin;
[3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]diethylamin;
[3,6-dimethy1-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylpropylamin;
[ 2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl](1-ethylpropyl)amin;
butyl-(3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl] ethylamin;
4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethy1-2-(2,4,6-trimethylfeny1sulfanyl)pyridin;
butyl-[2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridín4-ylJethylamin;
methylester 4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylf enoxy )nikotinové kyseliny;
[3,6-dimethyl-[2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)pyridin-4y1]ethylpropylamin;
4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-ylJmethanol;
[2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-yl ]ethylpropylamin;
1-(ethylpropyl) -[6-methyl-3-nitro-2- (2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yllamin;
N4-(1-ethylpropyl)-6-methyl-3-nitro-N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin-2,4-diamin;
N4-(1-ethylpropyl)-6-methy1-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin
3.4- diamin;
3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-ylJethyl(2,2,2-trifluorethyl)amin;
N4-(1-ethylpropyl)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin
2.3.4- triamin;
(3-chlormethy1-6-methy1-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin4-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
[3,6-dimethyl-2-{2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-{1ethylpropyl)amin;
(1-ethylpropyl)-[2-methyl-5-nitro-6-(2,4,6-trimethylpyridin3- yloxy)pyrimidin-4-yllamin;
(1-ethylpropyl)-[3-methoxymethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethyl fenoxy)pyridin-4-yllamin;
(N-(1-ethylpropyl)-2-methyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)pyrimidin-4,6-diamin;
[2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-yl] diethylamin;
4- (l-ethylpropoxy)-3,6-dimethy1-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin;
butyl[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -6,7-dihydro5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]ethylamin;
4-(butylethylamino)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl) 5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on;
4-(1-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin;
N-butyl-N-ethyl-2,5-dimethyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin;
(1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amin;
[2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b) pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
N4-(1-ethylpropyl)-6,N3-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy) pyridin-3,4-diamin;
N4-(1-ethylpropyl)-6,N3,N3-trimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin;
6-(1-ethylpropoxy)-2-methyl-N4-(2,4,6-trimethylfenyl )pyrimidin-4,5-diamin;
[4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin a
6-(ethylpropylamino)-2,7-dímethy1-9-(2,4,6-trimethylfenyl)7,9-dihydropurin-8-on.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek pro léčbu (a) poruch, jejichž léčbu lze provést nebo usnadnit antagonizací CRF, přičemž jako neomezující příklady takových poruch je možno uvést poruchy indukované nebo vyvolané CRF nebo (b) poruch zvolených ze souboru zahrnujícího zánětlivé choroby, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, psoriasis a alergie; generalizované úzkostné poruchy, paniku; fóbie; obsesivně kompulsivní poruchy; posttraumatícké stresové poruchy; poruchy spánku vyvolané stresem; pocity bolesti, jako je fíbromyalgie; poruchy nálady, jako je deprese, včetně silné deprese, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese indukovaná zneužitím dítěte a poporodní deprese; dysthemii; bipolární poruchy; cyklothymii; únavový syndrom; bolest hlavy vyvolanou stresem; rakovinu; syndrom podráždění střev; Crohnovu chorobu; křeče tračníku; infekce spojené s HIV; neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinální choroby; poruchy chuti k jídlu, jako je anorexia a bulimia nervosa; hermorrhagický stres; závislosti na chemikáliích a narkomanie (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných léčivech); abstinenční příznaky po přerušení konzumace drog a alkoholu; psychotické epizody indukované stresem; euthyroidní syndrom nevolnosti; syndrom nevhodného antidiarrhetického hormonu (ADH); obezitu; neplodnost; úrazy hlavy; úrazy míchy; ischemické neuronální poškození (například mozková ischemie, jako je ischemie cerebrálního hippocampu); excitotoxícké neuronální poškození; epilepsie; mrtvice; imunitní dysfunkce, včetně imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například syndrom stresu vepřů, cestovní horečka u hovězízo skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované umístěním v malém prostoru u kuřat, stres vyvolaný střiháním ovcí nebo stres vyvolaný interakcí mezi člověkem a zvířetem u psů); svalové křeče; urinární inkontinenci; senilní demenci Alzheimerova typu; multiinfarktovou demenci; amyotrofickou laterální sklerosu; a hypogly15 kemii. Tento prostředek obsahuje sloučeninu obecného vzoce I, II nebo III nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, v množství účinném pro léčení uvedené poruchy a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzoce I, II nebo III nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení (a) poruch, jejichž léčbu lze provést nebo usnadnit antagonizací CRF, přičemž jako neomezující příklady takových poruch je možno uvést poruchy indukované nebo vyvolané CRF nebo (b) poruch zvolených ze souboru zahrnujícího zánětlivé choroby, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, psoriasis a alergie; generalizované úzkostné poruchy, paniku; fóbie; obsesivně kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruchy spánku vyvolané stresem; pocity bolesti, jako je fibromyalgie; poruchy nálady, jako je deprese, včetně silné deprese, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese indukovaná zneužitím dítěte a poporodní deprese; dysthemii; bipolární poruchy; cyklothymii; únavový syndrom; bolest hlavy vyvolanou stresem; rakovinu; syndrom podráždění střev; Crohnovu chorobu; křeče tračníku; infekce spojené s HIV; neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinální choroby; poruchy chuti k jídlu, jako je anorexia a bulimia nervosa; hermorrhagický stres; závislosti na chemikáliích a narkomanie (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných léčivech); abstinenční příznaky po přerušení konzumace drog a alkoholu; psychotické epizody indukované stresem; euthyroidní syndrom nevolnosti; syndrom nevhodného antidiarrheického hormonu (ADH); obezitu; neplodnost; úrazy hlavy; úrazy míchy; ischemické neuronální poškození (například mozková ischemie, jako je ischemie cerebrálního hippocampu); excitotoxické neuronální poškození; epilepsie; mrtvice; imunitní dysfunkce, včetně imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například syndrom stresu vepřů, cestovní horečka u hovězízo skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované umístěním v malém prostoru u kuřat, stres vyvolaný střiháním ovcí nebo stres vyvolaný interakcí mezi člověkem a zvířetem u psů); svalové křeče; urinární inkontinenci; senilní demenci Alzheimerova typu; multiinfarktovou demenci; amyotrofickou laterální sklerosu; a hypoglykemii. Tento prostředek obsahuje sloučeninu obecného vzoce I, II nebo III nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, v množství účinném pro léčení uvedené poruchy a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu jsou dále meziprodukty obecného vzorce IV, XI a X
kde R4 a R7 mají význam uvedený v definici obecného vzorce I? D představuje chlor, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu;
R19 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu a je substituován dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor a brom, přičemž však brom může představovat nejvýše jeden takový substituent; A představuje dusík, CH nebo CCH3; a Z představuje atom kyslíku, iminoskupinu, methyliminoskupinu, atom síry nebo skupinu CH2, přičemž však pokud A představuje skupinu CH nebo CCH3, potom Z musí představovat atom kyslíku nebo síry.
Konkrétněji jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce X nebo XI, kde R-? představuje atom vodíku nebo methylskupinu.
Předmětem vynálezu jsou dále meziprodukty obecného vzorce XII
kde R19 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; A představuje atom dusíku, skupinu CH nebo CCH3; přičemž pokud A představuje atom dusíku, potom B má význam uvedený v definici obecného vzorce I pro B a R4 má význam uvedený v definici obecného vzorce I nebo pokud A představuje skupinu CH nebo CCH^, potom B představuje skupinu vzorce -NRjR2, -NHR1R2r -OCHR|R2 nebo kyanoskupinu a R4 představuje elektrondeficitní skupinu, jako nitroskupinu, skupinu vzorce
-COO-alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)CH3, -COOH nebo CN.
V konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce XII, kde B představuje skupinu vzorce -NR1R2 nebo -NHCHR^R2 a A představuje skupinu vzorce CH nebo CCH3.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I kde
R3 -ΊΤ ZP5
A představuje skupinu obecného vzorce -CR? nebo atom dusíku;
B představuje skupinu obecného vzorce -NR1R2,
-NHCHR1R2 -OCHR1R2 nebo -SCHR1R2;
Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -C(R^3R^4), kde R13 a R14 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R13 a R14 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
R^ přestavuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty Rg nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo -(alkylen)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, indolylskupinu, nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo -(alkylen)cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v nichž, pokud cykloalkylová skupina obsahuje alespoň čtyři kruhové členy nebo cykloalkylová část -(alkylen)cykloalkylové skupiny obsahuje alespoň čtyři členy, jsou popřípadě jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou N-Rg, kde Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených skupin ve významu R2 je popřípadě nezávisle substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -0-C0-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alky20 lové části, skupinu vzorce -O-CO-N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, skupinu vzorce -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu vzorce -SO2~(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku výše uvedené -(alkylen)arylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém zbytku popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík; nebo
NR-LR2 tvoří nasycený karbocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík-uhlík a v němž jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry;
R3 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
r4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH^ nebo -S0n~(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s l až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH^, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupínu;
R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupínu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl )-0-( alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku,
-S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -S02-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových části s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
R7 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IV
(IV) kde R19 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, D představuje chlor a A, Z, R4 a R5 mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
BH kde B má výše uvedený význam, za přítomnosti báze; a poté se popřípadě sloučenina obecného vzorce I získaná výše popsanou reakcí převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin vzorce I
kde
A představuje skupinu obecného vzorce -CR? nebo atom dusíku;
B představuje skupinu obecného vzorce -NR^R2,
-cr1r2r11, -c(=cr2r12)R1, -nhchr1r2, -ochr1r2, -SCHRjR2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R2 nebo C(O)R2;
Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyl) s l až 2 atomy uhlíku nebo -C(R13R14), kde R13 a R14 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupínu nebo methylskupinu, nebo jeden z R13 a R14 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
R^ přestavuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty Rg nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylskupínu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahují jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo -(alkylen)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imida2olylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolyiskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, indolylskupinu, nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo -(alkylen)cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v nichž, pokud cykloalkylová skupina obsahuje alespoň čtyři kruhové členy nebo cykloalkylová část -(alkylen)cykloalkylové skupiny obsahuje alespoň kruhové čtyři členy, jsou popřípadě jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou N-Rg, kde Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených skupin ve významu R2 je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CQ-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -O-C0-N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, skupinu vzorce -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce —SO—(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu vzorce -S02~(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku výše uvedené alkylenarylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém zbytku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík; nebo
NR1R2 tvoří nasycený karbocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík-uhlík a v němž jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry;
R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfonylskupinu nebo skupinu vzorce CH2OH nebo CH2OCH3;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -SO -(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -C00-(alkyl) s l až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-0(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SO2~ (alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
Ry představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
přičemž však pokud A představuje skupinu vzorce CH nebo CCH3, potom představuje elektrondeficitní skupinu, jako nitroskupinu, skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(=O)CH3, -COOH nebo CN, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí;
jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce XII
(XII) kde R19 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; A představuje atom dusíku, skupinu CH nebo CCH3; přičemž pokud A představuje atom dusíku, potom B má význam uvedený v definici obecného vzorce I pro B a R4 má význam uvedený v definici obecného vzorce I nebo pokud A představuje skupinu CH nebo CH3, potom B představuje skupinu vzorce -NR^R2, -NHR1R2, -OCHR1R2 nebo CN a R4 představuje elektrondeficitní skupinu, jako nitroskupinu, skupinu vzorce
-COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(=O)CH3, -COOH nebo CN; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R5ZH kde R5 a Z mají výše uvedený význam;
a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV
D kde
(IV) představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
D představuje atom chloru;
A představuje skupinu obecného vzorce -CR? nebo atom dusíku;
Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -C(R13R14), kde R13 a R14 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R13 a R14 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCHg nebo -S0n~(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 a 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, —COO“(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-0(alkyl)- skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -C00-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce X Q1
o30 kde
R19, R4 a R5 mají výše uvedený význam a
R? představuje atom vodíku, methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(0)-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -c(O)O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OCF3, CF3, -CH20H, -CH2OCH3 nebo -CH2OCH2CH3;
nechá reagovat s chloridem fosforitým.
nin
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučeobecného vzorce X kde
R19 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
A představuje skupinu obecného vzorce -CR7 nebo atom dusíku;
Z představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -C(R13R14), kde R13 a R14 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R33 a R14 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NHalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCHg, -NHCONHCH3 nebo -S0n~(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
r5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-O-(alkyl)32 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce XI
Cl
kde oR4, R7 a Rig mají výše uvedený význam; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R5OH nebo RgSH kde R5 má výše uvedený význam, za přítomnosti báze.
Následuje podrobný popis vynálezu, v němž jsou popsány způsoby výroby sloučenin a prostředky podle vyná33 lezu. V následující diskusi a reakčních schématech mají symboly Rx až Rg, RX1, R12, R16, R17, Rig, A, B, G, přerušovaná čára a obecné vzorce I, II, III, X, XI, XII a IV výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Pokud se někde uvádí alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, rozumí se tímto pojmem alkylskupina obsahující jeden až šest atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methylskupina, ethylskupina, isopropylskupina, terc.butylskpuina nebo hexylskupina.
Pokud R2 nebo R5 představuje heterocyklickou skupinu, je tato skupina připojena prostřednictvím atomu uhlíku.
Pokud se někde uvádí, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu v definicích symbolů Rx, R2 a Rg, rozumí se při tom, že v alkylskupině obsahující jednu dvojnou nebo jednu trojnou vazbu jsou přítomny přinejmenším 2 atomy uhlíku.
Pokud se někde v tomto textu uvádí halogen, pak se pod tímto pojmem rozumí fluor, chlor, brom nebo jod, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu obecného vzorce NR1R2, NHCHR1R2, OCHR1R2 nebo SCHR1R2 a R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo atom chloru (dále je tento význam R^ označován symbolem Rig), je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, kde D představuje atom chloru a A, R4, R5 a Z mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce BH, kde B má význam uvedený v tomto odstavci. Tato reakce se provádí v rozpouštědle za přítomnosti báze při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 230°C. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést organická rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxid, aceton, alkanoly se 2 až 15 atomy uhlíku, chloroform, benzen, xylen, toluen, sulfolan, pyridin, chinolin, 2,4,6-trimethylpyridin, acetamid, dialkylacetamid s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo l-methyl-2-pyrrolidon.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -CR7 a B představuje skupinu vzorce -NR-j^ nebo -NHCHR1R2 se přednostně připravují dvoustupňovým postupem popsaným dále. Nejprve se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s přebytkem sloučeniny vzorce R1NH2 nebo amoniaku nebo ekvivalentním prekursoru amoniaku (například azidem sodným, NaN3, tetra-N-butylamonium azidem, nBu4N+N3~, nebo hydroxylaminem, NH2OH) při teplotě od asi 75 C do asi 250 °C a za přetlaku od asi 0 do asi 2,1 MPa, ve vhodném rozpouštědle, popsaném výše. Získá se sloučenina obecného vzorce I, kde B přestavuje skupinu vzorce -NHR^, -NH2, “NH2OH nebo -N3. Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -N3 nebo -NH20H, je možno převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -NH2, způsobem dobře známým odborníkům v tomto oboru, jako je hydrogenace nebo redukce. Alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -NHR^ nebo -NH2 vhodným alkylhalogenidem za přítomnosti vhodné báze, jako lithium- nebo natriumbistrimethylsilylamidu, lithium- nebo natriumdiisopropylamidu, n-butyllithia nebo terc.butoxidu draselného, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dioxanu nebo methylenchloridu, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -NR1R2. Alternativně se redukční aminací sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -NHR^ nebo -NH2, například acylací, a následnou redukcí za použití hydridu boru (například tetrahydroboritanu sodného) získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce nebo -NHCHRJ^.
Pokud B představuje skupinu vzorce -NR^í^ nebo -NHCHR1R2, muže se přebytku sloučeniny vzorce BH použít jako reakčního činidla i jako báze. Kromě sloučeniny vzorce BH je rovněž možno jako báze použít uhličitan draselný, trialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo natriumhydrid. Reakce se provádí při teplotě od asi 75 do 230°C. Pokud se reakce provádí za přítomnosti báze, jako natriumhydridu, alkoxidu draselného s 1 až 4 atomy uhlíku nebo organolithné sloučeniny, jako je n-butyllithium, používá se molárního ekvivalentu aminu.
Pokud B představuje skupinu obecného vzorce OCHR1R2 nebo SCHR1R2, může se použít báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu vzorce BH, jako je hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo organokovové báze, jako je natriumdiisopropylamid, natriumbis(trimethylsilyl)amid, lithiumdiisopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, alkoxid sodný nebo draselný s 1 až 4 atomy uhlíku nebo n-butyllithium. Jako vhodné rozpouštědlo je možno například uvést tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxid, aceton, methylenchlorid, toluen, alkanol se 2 až 5 atomy uhlíku, chloroform, benzen, xylen nebo l-methyl-2-pyrrolidinon. Vhodná reakční teplota leží v rozmezí od asi 0°C do asi 180°C, přednostně se pracuje při teplotě od asi 50 do asi 80°C.
Sloučeniny obecného vzorce I, II a III, kde B má význam uvedený u obecných vzorců I, II a III a Rj má rovnět význam uvedený u obecných vzorců I, II a III, přičemž však R-j nepředstavuje methylskupinu nebo ethylskupinu (skupiny které mají významy uvedené pro R3 s výjimkou methylskupiny a ethylskupiny jsou dále označovány symbolem R20) m°žno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III, kde R3 představuje atom chloru, s nukleofilním činidlem obecného vzorce r2qH, P°případě za přítomnosti organické nebo anorganické báze. V případě, kdy sloučenina R2QH 3e alkano1 nebo alkanthiol, je jako vhodné báze možno uvést sodík a natriumhydrid. Pokud je sloučeninou vzorce R2qH amin, je jako vhodné báze možno uvést slabší báze, jako uhličitan draselný, nebo triethylamin. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2o představuje fluor, je možno vyrobit reakcí odpovídajících sloučeniny, kde R20 představuje chlor, s tetrabututylamoniumfluoridem. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran a methylenchlorid, přednostně tetrahydrofuran.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -CR1R2R11, -C(C=CR2R12)¾, -CHR2OR12,
-CHR2SR12 nebo -C(O)R2 a R3 má význam Rjg, jak je uvedeno výše, je možno vyrobit postupem znázorněným ve schématu I.
Schéma
IR
OH
IB
IC
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde D představuje kyanoskupinu a A, R4, R5 a R19 mají výše uvedený význam, které odpovídají obecnému vzorce IVA (není znázorněn), je možno vyrobit reakcí odpovídající sloučeniny, kde D představuje chlor, s kyanidem draselným nebo kyanidem mědi v dimethylsulfoxidu, l-methyl-2-pyrrolidinonu, N,Ndimethylformamidu (DMF) nebo acetamidu, s Grignardovým reakčním činidlem, které obsahuje skupinu R2 definovanou výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA. Sloučenina obecného vzorce IA se dále nechá reagovat s Grignardovým činidlem, které obsahuje skupinu R^ definovanou výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IB. Odpovídající sloučenina obecného vzorce IC, kde B' představuje skupinu -CR1R2R11 nebo -C(C=CR2R12)Ri· íe mQŽno vyrobit konvenčními metodami. Tak se sloučenina obecného vzorce IB nechá reagovat s kyselinou, jako koncentrovanou kyselinou sírovou v kyselině octové, nebo Burgessovou vnitřní solí, jako je (karboxysulfamoyl)triethylamoniumhydroxidmethylester, za vzniku sloučeniny obecného vzorce íc, kde B' představuje skupinu -C(=CR2R12)Ri· Hydrogenaci sloučeniny, kde B' představuje skupinu -C{=CR2R12)Rxr za použití palladia na uhlíku nebo oxidu platičitého, jako katalyzátoru, se získá sloučenina obecného vzorce IC, kde B' přestavuje skupinu CHR1R2. Reakcí sloučeniny obecného vzorce IB s diethylaminosulfurtrifluoridem se získá sloučenina obecného vzorce IC, kde B' představuje skupinu -CR1R2F nebo s trifenylfosfinem v tetrachlormethanu se získá sloučenina obecného vzorce IC, kde B' představuje skupinu -CR1R2C1. Redukcí sloučeniny obecného vzorce IA tetrahydroboritanem sodným se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OH. Alkylací této skupiny -CHR2OH alkylhalogenidem, jako je alkyljodid, za přítomnosti báze, jako natriumhydridu se při teplotě místnosti získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OR12.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R3 představuje skupinu Rig uvedenou výše, je možno vyrobit ze sloučenin obecného vzorce IV, kde Rig, R4, R5 a A mají význam uvedený výše, D představuje chlor a YR23 Představuje iminoskupinu nebo skupinu -CHR21, kde R21 představuje kyanoskupinu nebo skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce IVB, způsobem znázorněným ve schématu 2.
Schéma 2
4 alkyl)
I VB
VII
- 110
VIII
Sloučeniny obecného vzorce VII, kde R4 a představuje každý atom vodíku a Y představuje atom dusíku, je možno vyrobit zahříváním sloučeniny obecného vzorce IVB za přítomnosti kyselého katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, benzen, terč.butanol, acetonitril a aceton, přednostně toluen. Jako kyselý katalyzátor je možno uvést kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, p-toluensulfonovou kyselinu nebo methansulfonovou kyselinu, přednostně p-toluensulfonovou kyselinu.
Pokud ve sloučeninách obecného vzorce IVB Y představuje skupinu CH nebo atom dusíku, může se pro odstranění protonu ze sloučeniny obecného vzorce IVB použít báze. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran, toluen a methylenchlorid, jako vhodnou teplotu lze uvést asi -78°C až 100r'C, přednostně -78°C až 50°C. Vhodnou bází pro tuto reakci je natriumhyrid, kaliumhydrid, terc.butoxid draselný, líthiumbis(trimethylsilyl)amid a lithium- nebo natriumdiisopropylamid.
Sloučeniny obecného vzorce VII, kde R4 a R6 představuje každý atom vodíku, je možno deprotonovat působením báze, jako natriumhydridu, nebo organokovové sloučeniny, jako je lithiumbis{trimethylsilyl}amíd. Reakční směs se následně rozloží elektrofilní sloučeninou, která obsahuje skupinu R4, jako je sloučenina vzorce R4L, kde L představuje odstupující skupinu, jako je jod, brom nebo methansulfonátová nebo toluensulfonátová skupina, nebo p-tolyl-Nfluor-N-alkylsulfonamidem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jodem, p-nitrobenzenem, dimethylformamidem, dialkylketonem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, formaldehydem, alkylaldehydem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo bromem. Získá se sloučenina obecného vzorce VII, kde R4 představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, S42 alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce CHO, CH(OH)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
C(OH)(dialkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo CH2OH. Další konvenční alkylaci hydroxyskupiny se získá sloučenina obecného vzorce VII, kde R4 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo se oxidací thioalkylskupiny získá sloučenina obecného vzorce VII, kde R4 představuje skupinu SOn~alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 1 nebo 2. Oxidací sloučeniny obecného vzorce VII, kde R4 představuje hydroxyskupinu a Rg představuje atom vodíku se získá odpovídající sloučenina, v níž CR4Rg představuje skupinu C=0. Tato sloučenina se reduktivní aminací působením vhodného aminu převede na odpovídající sloučeninu, kde R4 představuje aminoskupinu. Sloučeninu obecného vzorce VII, kde R4 představuje nitroskupinu nebo aminoskupinu, je možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, kde R4 a Rg představují oba atomy vodíku, s alkylnitritem za vzniku sloučeniny, v níž seskupení CR4Rg představuje skupinu C=NOH, která se oxiduje na sloučeninu obecného vzorce VII, kde R4 představuje nitroskupinu nebo redukuje na sloučeninu, kde R4 představuje aminoskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce VII, kde jeden ze symbolů R4 a Rg představuje atom vodíku, je možno převést na odpovídající sloučeniny, kde R16 a R1? představují oba atomy vodíku, redukcí za použití redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofuranu. Stejnou redukcí se získají sloučeniny, kde R16 představuje atom vodíku a R17 představuje hydroxyskupinu, když ani R4 ani Rg nepředstavuje atom vodíku. Alkylaci sloučeniny, kde R17 představuje hydroxyskupinu, alkyljodidem s 1 až 4 atomy uhlíku za přítomnosti natriumhydridu se získají odpovídající sloučeniny, kde R1? představuje skupinu O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku. Reakcí sloučenin obecného vzorce VII s organo43 kovovou sloučeninou, jako je dialkylzinek s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyllithium s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylmagnesiumbromíd s 1 až 6 atomy uhlíku, se získají sloučeniny obecného vzorce Vlil, kde jeden z R16 a R1? představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a druhý hydroxyskupinu.
Konverze sloučenin obecného vzorce Vlil na odpovídající sloučeniny obecného vzorce IIA se provádí způsobem popsaným výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde G představuje atom kyslíku nebo síry a Rg přestavuje atom vodíku, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje aminoskupinu a Z představuje ímínoskupinu, s fosgenem, difosgenem, trifosgenem nebo thiofosgenem. Reakce se provádí za přítomnosti báze, jako trialkylaminu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí ve vhodném rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu, při asi -78 až asi 50°C, přednostně při 0°C až teploté místnosti. Standardní alkylací těchto sloučenin, kde Rg představuje atom vodíku, za použití vhodné báze, jako natriumhydridu ve vhodném rozpouštědle, jako suchém tetrahydrofuranu, se získají sloučeniny obecného vzorce III, kde Rg představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde G představuje alkylskupinu, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde představuje aminoskupinu a Z představuje iminoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce GC(O-alkyl)3 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, za přítomnosti kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny (p-TsOH), methansulfonové kyseliny (MsOH), plynného chlorovodíku (HClg) nebo koncentrované kyseliny sírové (H2SO4) ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, xylenu, benzenu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 140°C, přednostně od asi 50°C přibližně do teploty zpětného toku. Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje aminoskupinu a Z představuje iminoskupinu, možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce [G(C=O)]2O, G(C=O)C1 nebo C(C=O)F za přítomnosti báze, jako pyridinu, derivátu pyridinu nebo trialkylaminu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu nebo benzenu, při teplotě od asi 0°c do asi teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně od asi 0“C do asi teploty místnosti, načež se za kyselých podmínek (například za použití p-toluensulfonové kyseliny, methansulfonové kyseliny, plynného chlorovodíku, plynného bromovodíku nebo koncentrované kyseliny sírové) provede uzavření kruhu. Uzavření kruhu se může provést ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, toluen, xylen, benzen, dioxan nebo tetrahydrofuran. Vhodná teplota pro tuto reakci leží v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 140°C. Přednostně se reakce provádí při teplotě v rozmezí od asi 50“C do asi teploty zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde G představuje -O-alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo skupinu -OCF3, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce III, kde G představuje atom kyslíku a Rg představuje atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce G0SO2CF3 za přítomnosti báze, jako trialkylaminu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo s lithium bistrimethylsilylamidem v hexamethylfosforamidu nebo dimethylformamidu. Poté re reakční směs rozloží sloučeninou obecného vzorce GOSO2OG nebo G-X, kde X představuje atom bromu, chloru nebo skupinu SO3cf3:
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde D představuje atom chloru a ZR5 představuje skupinu NHR5, je možno vyrobit ze sloučenin obecného vzorce V
Cl
kde A a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I a Rig má výše uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce R5NH2- Reakce se provádí v tetrahydrofuranu nebo dimethylsulfoxidu při teplotě asi 0 až asi 150, přednostně 50 až 130°C. Sloučeniny obecného vzorce IV, kde D představuje atom chloru a Z představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CHR21, kde R21 představuje elektrondeficitní skupinu, jako kyanoskupinu nebo skupinu C(=O)R nebo COOR, kde R představuje alkylskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylskupinu nebo allylskupinu, nebo představuje skupinu SOn~fenyl, kde n přestavuje číslo 0, 1 nebo 2, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce R5OH, R5SH, R5NH2 nebo R^CHR^. Reakce se provádí za přítomnosti báze, která je schopna deprotonovat R5ZH, jako ke natriumhydrid, kaliumhydrid, uhličitan draselný, lithium- nebo natriumbis(trimethylsilyl)amid, lithium- nebo natriumdialkylamid, alkoxid sodný nebo draselný s 1 až 4 atomy uhlíku nebo n-butyllithium, popřípadě za přítomnosti jiného organokovového halogenidu, jako bromidu, jodidu nebo chloridu mědhého, oxidu mědnatého, oxidu medného, kovové mědi nebo trialkylcínchloridu. Jako příklady rozpouštědel vhodných pro použití při této reakci je možno uvést tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, acetonitril, methylenchlorid, i-methyl-2-pyrrolidinon, pyridin, chinolin, N,Ndialkylacetamidy, 2,4,6-trimethylpyridin, Ν,N-dialkylform46 amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), hexamethylfosforamid a toluen. Reakční teplota leží v rozmezí od asi 0 do asi 180, přednostně od asi 0 do asi 150°C.
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde A představuje skupinu vzorce CR7, D představuje atom chloru a Z představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CHR21, je možno vyrobit redukcí sloučeniny obecného vzorce X
kde R? a Z mají význam uvedený bezprostředně výše, reakcí s redukčním činidlem, jako je chlorid fosforitý, ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo chloroformu, při teplotě od asi 0 do asi 100°C, přednostně od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XI
kde R4 má význam uvedený u obecného vzorce I a Rig má význam uvedený výše (tj. představuje methylskupinu nebo ethylskupinu), reakcí se sloučneinou obecného vzorce R5OH, R^SH, nebo R5CHR21’ Reakce se provádí za přítomnosti báze, která je schopna deprotonovat R5ZH, jako je natriumhydrid, kaliumhydrid, lithium-, natrium- nebo kaliumbis(trimethylsilyl)amid, lithium-, natrium nebo kaliumdialkylamid, alkoxid sodný nebo draselný s 1 až 4 atomy uhlíku nebo n-butyllithium. Jako příklady rozpouštědel vhodných pro použití při této reakci je možno uvést tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, l-methyl-2-pyrrolidinon, pyridin, N,N-dialkylacetamidy s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylových částí, acetamid, Ν,Ν-dialkylformamidy s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acetonitril, methylenchlorid, toluen a xylen. Vhodná reakční teplota leží v rozmezí od asi -78 do asi 150, přednostně od asi -40 do asi 150C.
Sloučeniny obecného vzorce XI je možno vyrobit reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce V, kde A představuje skupinu -CR? a R4 a Rig mají výše uvedený význam, s oxidačním činidlem, jako je m-chlorperoxobenzoová kyselina, peroxooctová kyselina nebo trifluorperoxooctová kyselina, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, kyselina octová, dimethylformamid, methanol nebo směs jedenoho nebo více předchozích rozpouštědel, při teplotě od asi 0 do asi 100°C, přednostně od asi teploty místnosti do asi 60°C.
Pokud R4 představuje skupinu přitahující skupinu, jako je skupina vzorce N02, -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, CN nebo -CO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, je u kopulačních reakcí, jimiž se zavádí skupiny B a ZR5 při syntéze sloučenin obecného vzorce I, možno obrátit reakční pořadí. Skupinu B je možno zavést před ZR5 v kopulační stupni za použití podobných metod, jaké jsou popsány výše. Tak například, sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje elektrondeficitní skupinu, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce HZRg. Sloučeniny obecného vzorce XII je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce V, kde A představuje skupinu CR? a Rig a R4 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce BH za přítomnosti báze.
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde D představuje atom chloru a Z představuje skupinu -N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno vyrobit reakcí odpovídajících sloučenin, kde Z představuje iminoskupinu, s bází při teplotě od asi -78 do asi 100°C, přednostně od asi 0 do asi teploty místnosti. Reakční směs se rozloží alkyljodidem nebo -bromidem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako vhodné báze je možno například uvést natriumhydrid, lithium- nebo natriumbisítrimethylsilyl)amid, lithium- nebo natriumdialkylamid a n-buty1lithium.
Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést například tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, toluen, benzen nebo methylenchlorid.
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde D představuje atom chloru, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OP, kde P představuje obvyklou chránící skupinu hydroxyskupiny a Z představuje skupinu vzorce -CR13R14, je možno vyrobit alkylací za použití alkylačního činidla obsahujícího R13, jako je sloučenina vzorce R13I> sloučeniny obecného vzorce IV, kde Z představuje skupinu vzorce -CHR21 za přítomnosti báze, která je schopná deprotonovat skupinu Z, jak je to popsáno výše. Poté se reakční směs rozloží alkylačnim činidlem obsahujícím R14, jako R14I. Zahříváním sloučeniny obecného vzorce IV, kde D představuje atom chloru nebo vodíku a Z představuje skupinu -CH(CN) v asi 85% kyselině fosforečné přibližně na teplotu zpětného toku se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce IV, kde D představuje hydroxyskupinu a Z představuje CH2. Deprotonací sloučeniny obecného vzorce IV, kde Z představuje skupinu CH2 za použití báze, způsobem popsaným výše pro deprotonací R5ZH, po níž následuje rozložení reakční směsi vhodným elektrofilním činidlem, jako alkyljodidem s 1 až 6 atomy uhlíku, jodem, bromem, acetylchloridem, formaldehydem, acetonem, p-tolylN-fluor-N-alkylsulfonamidem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitrobenzenem, alkylnitritem s 1 až 6 atomy uhlíku, ethylenoxidem nebo dihalogenethanem, se získá odpovídající sloučenina obecného vzoce IV, kde Z představuje skupinu -CHR13, -CH(OH), cyklopropylskupinu nebo -C(NOH). Další alkylaci sloučeniny, kde Z představuje -CHR13, například způsobem popsaným bezprostředně výše, za použití alkylačního činidla obecného vzorce R14I, se vyrobí odpovídající sloučenina, kde Z představuje skupinu vzorce —c(r73r34).
Konverzi skupiny -C(R5)NOH nebo -CH(OH)R5 na skupinu vzorce C(O)R5 je možno provést známými postupy. Hydrogenací nebo redukcí sloučeniny, kde Z představuje skupinu -C=NOH se získají sloučeniny, kde Z představuje skupinu -CHNH2. Některé meziprodukty mohou vyžadovat zavádění a odštěpování chránících skupin pro ovlivnění reakční selektivity za použití standardních postupů organické chemie.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde A představuje atom dusíku (dále jsou tyto sloučeniny označovány jako sloučeniny obecného vzorce VB) nebo A představuje skupinu CR? (tj. sloučeniny obecného vzorce VA) a R^ a R^g mají význam uvedený u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIB nebo VIA s 1 ekvivalentem nebo přebytkem oxychloridu fosforečného při teplotě od asi teploty místnosti do asi 180°C, přednostně při teplotě zpětného toku, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla. Sloučeniny obecného vzorce VIA je možno vyrobit podobnými postupy, jaké jsou popsány v literatuře a dobře známy odborníkům v tomto oboru (viz Helv. Chimica Acta, 25, str. 1306 až 1313 (1942)).
Sloučeniny obecného vzorce VIB je možno vyrobit reakcí 1 ekvivalentu hydrochloridové soli sloučeniny obecného vzorce RigC(=NH)(NH2), 1 ekvivalentu sloučeniny obecného vzorce R4CH(COO-alkyl)2 s l až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 2 ekvivalenty báze, jako alkoxidu sodného, například methoxidu sodného ve směsi alkoholu (například methanolu) a acetonu při teplotě od asi 50 do asi 200°C, přednostně při teplotě zpětného toku.
OH
r19 ^-oh vin, n = cr7 vib, n = N
Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují jedno nebo více chirálních center, je samozřejmé, že do rozsahu vynálezu spadají racemické směsi a všecjmy jednotlivé diastereomery a enantiomery těchto sloučenin.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I, II a III s kyselinami (tj. účinných sloučenin podle vynálezu) se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze odpovídající účinné sloučeniny působí jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Při izolaci solí se používá běžných koncentračních nebo krystalizačnich technik. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu fumarovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou, sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonové, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a podobné kyseliny.
Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových nebo několikanásobných dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést inertní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené smícháním nových sloučenin obecného vzorce I, II a III s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu, například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod., kterých se může přímo použít pro podávání pacientům. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá bubřidla, jako je škrob, methylcelulosa, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně v kapslích z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktosy a vysokomolekulárních polyethylenglykolů.
Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.
Pro patenterální podávání se může používat roztoků účinné sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodné soli v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III nebo její soli podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Dávkování také závisí na léčené chorobě. Například pro léčbu chorob vyvolaných stresem, zánětlivých chorob, Alzheimerovy choroby, gastrointestinálních chorob, anorexie nervosa, hemorrhagického stresu, abstinenčních syndromů při vysazení drogy nebo alkoholu bude vhodná denní dávka ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta.
Způsoby zkoušení účinných sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí na antagonistickou účinnost proti CRF jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1985). Při tomto zkoušení se zjišťuje vazebná aktivita zkoušené sloučeniny obecného vzorce I, II a III. Hodnoty vazebné aktivity, vyjádřené jako hodnoty IC50, obvykle leží v rozmezí od asi 0,5nM do asi ΙΟμΜ koncentrace.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Uváděné teploty tání nejsou korigovány. Spektra protonové nukleární magnetické resonance (¼ NMR) a C13-nukleární magnetické resonance (C1^ NMR) byla měřena v roztocích v deuterochloroformu (CDC13) a polohy maxim jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu (TMS). Tvary maxim jsou označeny takto: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, b = široký.
Pod zkratkou HRMS se rozumí hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
A. Butyl-(6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-ylJethylamin
Směs 2,5-dimethyl-4,6-dichlorpyrimidinu (0,999 g, 5,64 mmol) v 5 ml acetonitrilu se smísí s triethylaminem (0,571 g, 5,65 mmol) a N-butylethylaminem (0,570 g, 5,65 mmol). Vzniklá směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zředí vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se neutralizuje nasyceným uhličitanem draselným, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 0,877 g (64 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.
ΤΗ NMR (CDC13): 5 0,90 (t, 3H), 1,15 (t, 3H) , 1,22 - 1,36 (m, 2H), 1,5 - 1,6 (m, H), 2,20 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,25 - 3,48 (m, 4H) ppm.
B. N-Butyl-N-ethyl-2,5-dimethyl-N * — (2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin
Směs butyl-(6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)ethylaminu (398 mg, 1,65 mmol), 2,4,6-trimethylanilinu (4,04 g, 30 mmol) a diisopropylethylaminu (200 mg, 1,55 mmol) se přes noc zahřívá na 210 až 230“C a poté rozloží vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se neutralizuje nasyceným uhličitanem draselným, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Tmavý olej ovitý zbytek se předestiluje, čímž se získá 579 mg tmavého oleje, který se poté přečistí chromatografií na sloupci siiikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 327 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.
ΣΗ NMR (CDC13): 8 0,92 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,2 - 1,4 (m, H), 1,45 - 1,60 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,2 - 3,4 (m, 4H), 5,8 (brs, IH) ,
6,90 (s, 2H) ppm.
Příklad 2
A. Butyl-(6-chlor-2-methylpyrimidin-4-yl)ethylamin
Směs 2-methyl-4,6-dichlorpyrimidinu (1,63 g, 10 mmol) v 5 ml acetonitrilu se smísí s N-butylethylaminem (2,000 g, 20 mmol). Vzniklá směs se 0,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 2,271 g (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého oleje, 1H NMR (CDC13): δ 0,93 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,22 - 1,36 (m, 2H), 1,45 - 1,6 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,25 - 3,60 (m, 4H), 6,15 (s, IH) ppm.
B. N-Butyl-N-ethyl-2-methyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin
Směs butyl-(6-chlor-2-methylpyrimidin-4-yl)ethylaminu (1,006 g, 4,42 mmol) a 2,4,6-trimethylanilinu (3 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje, čímž se získá 2,862 g hnědého oleje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu. Získá se 981 mg (68 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.
1H NMR (CDC13): S 0,80 (t, 3H) , 1,1 - 1,3 (m, 2H), 1,3 - 1,5 (Μ, 2H), 2,1 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 4,66 (s, IH), 6,90 (s, 3H) ppm
Příklad 3
A. Butyl-(6-chlor-2-methyl-5-ethylpyrimidin-4-yl)ethylamin
Směs 2-methyl-5-ethyl-4,6-dichlorpyrimidinu (1,009 g, 5,28 mmol} v 5 ml acetonitrilu se smísí s triethylaminem (0,571 g, 5,65 mmol) a N-butylethylaminem (0,540 g, 5,31 mmol). Vzniklá směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté zředí vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se neutralizuje nasyceným uhličitanem draselným, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek (1,193 g) se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, čímž se získá 1,157 g (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.
1H NMR (CDC13): fi 0,90 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,1 - 1,33 (m, 2H), 1,4 - 1,6 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,62 (q, 2H), 3,25 - 3,48 (m, 4H) ppm
B. N-Butyl-N-ethyl-2-methyl-5-ethyl-N'-{2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin
Směs butyl-(6-chlor-2-methyl-5-ethylpyrimidin-4-yl) ethylaminu (200 mg, 0,78 mmol) a 2,4,6-trimethylanilinu (0,963 g, 7,1 mmol) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá smés se rozloží vodou a vodná směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným uhličitanem draselným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Tmavý olejovitý zbytek se předestiluje, čímž se získá 579 mg tmavého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 0,93 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,1 - 1,4 (m, 4H), 1,45 - 1,60 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,2 - 3,4 (m, 4H), 6,90 (s, 2H) ppm
Příklad 4
2-Methyl-5-nitro-N,N'-bis-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin4,6-diamin
Směs 2-methyl-5-nitro-4,6-dichlorpyrimidinu (0,513 g, 2,47 mmol) v 6 ml acetonitrilu se smísí s 2,4,6-trimethylanilinem (0,333 g, 2,46 mmol) a triethylaminem (l ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem.
Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 0,622 g jasně žlutého pevného zbytku, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Získá se (6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl)amin a sloučenina uvedená v nadpisu.
•^H NMR (CDC13) pro (6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl)amin: δ 2,16 (s, 6H), 2,33 (s,
3H), 2,43 (s, 3H), 6,95 (s, 2H), 8,79 (s, IH) ppm
NMR (CDClj) pro 2-methyl-5-nitri-N,N'-bis-( 2,4,6-trimethylfenyl )pyrimidin-4 ,6-diamin: δ 2,11 (s, 3H), 2,22 (s, 12 H), 2,33 (s, 3H), 6,96 (s, 4H) , 10,44 (s, 2H) ppm
Příklad 5
N-Butyl-N-ethyl-2-methyl-5-nitro-N’-(2,4,6-trimethylfenyl) pyrimidin-4,6-diamin
Směs 6-(chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-(2,4,6 trimethylfenyl)aminu (838 mg, 2,10 mmol) a N-ethyl-n-butylaminu (555 mg, 5,48 mmol) v 15 ml acetonitrilu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 0,837 g žlutého oleje, který se přečistí chromatografií na sloupci sílikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu 1 : jako elučního činidla. Získá se 753 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.
1H NMR (CDCl-j): δ 0,95 (t, 3H) , 1,26 (t, 3H) , 1,2 - 1,4 (m, 2H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,4 - 3,6 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 9,43 (s, IH) ppm
Příklad 6
Následující sloučeniny se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3 nebo 5, za použití vhodného aminu a vhodného (6-chlor-2-methyl-5-substituovaný pyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylfenylJaminu, jako výchozích látek.
N-Propyl-N-ethyl-2-methyl-5-nitro-N'-( 2,4,6-trimethylfenyl )pyrimidin-4,6-diamin 1H NMR (CDC13); δ 0,93 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,4 - 3,55 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 9,41 (ε, IH) ppm.
N-Butyl-5-ethyl-2-methyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin4,6-diamin XH NMR (CDC13): δ 0,98 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,3 - 1,5 (m,
2H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,4 3,5 (m, 2H), 4,30 (brs, IH), 5,65 (brs, IH), 6,91 (s, 2H) ppm.
5,N-Diethyl-2-methyl-N'-(2,4,6-trimethylfeny1)pyrimidin4,6-diamin 1H NMR (CDC13): δ 1,09 (t, 3H) , 1,25 (t, 3H) , 2,17 (s, 3H) ,
2,30 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,4 - 3,6 (m, 2H), 4,35 (brs, IH), 6,90 (s, 2H) ppm
Příklad 7
N-Butyl-N-ethyl-2-methyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin
4,5,6-triamin
Směs N-butyl-N-ethyl-2-methyl-5-nitro-N'-(2,4,6trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diaminu (242 mg, 0,65 mmol) a oxidu platičitého (35 mg) v 50 ml ethanolu se 24 hodin hydrogenuje za tlaku 275 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje do sucha. Získá se 217 mg žlutého oleje, který se přečistí chromatografií na sloup ci silikagelu. Získá se 135 mg (61 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
2Η NMR (CDC13): δ 0,91 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 2H), 1,4 - 1,6 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s 3H), 3,0 (brs, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 4H), 5,89 (s, IH), 6,92 (ε, 2H) ppm
Příklad 8
Způsobem popsaným v příkladu 7 se hydrogenací odpo vídajících 5-nitroderivátů vyrobí následující sloučeniny:
N-propyl-N-ethyl-2-methyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,5,6-triamin 1H NMR (CDC13): δ 0,89 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,45 - 1,60 (π, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,80 (brs, 2H), 3,1 - 3,30 (m, 4H), 5,95 (brs, IH), 6,92 (s, 2H) ppm a
2-methyl-N,Ν'-bis(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin4,5,6-triamin XH NMR (CDC13): δ 2,04 (brs, 2H), 2,21 (s, 12H), 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 6,30 (s, 2H), 6,92 (s, 4H) ppm.
Příklad 9
6-(Ethylpropylamino-2-methyl-9-(2,4, 6-trimethylfenyl)-7,9-di hydropurin-8-on
Směs N-propyl-N-ethyl-2-methyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl )pyrimidin-4,5,6-triaminu (120 mg, 0,35 mmol) a triethylaminu (87 mg, 0,86 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0°C smísí s trifosgenem (41 mg, 0,14 mmol), přičemž ihned vznikne sraženina. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, míchá 30 minut a poté přefiltruje.
Filtrát se zkoncentruje do sucha, čímž se získá 125 mg (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zelenavě zbarvené látky.
XH NMR (CDC13): δ 0,90 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 1,65 (m, 2H) , 2,10 (S, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,48 (dd, 2H),
3,58 (q, 2H), 6,99 (s, 2H), 9,63 (s, IH) ppm
Příklad 10
6-(Ethylpropylamino)-2,7-dimethyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl) 7,9-dihydropurin-8-on
Směs titulní sloučeniny z příkladu 9 (54 mg, 0,15 mmol) ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti smísí s natriumhydridem (9 mg, 0,23 mmol, 60% v oleji). Vzniklá směs se poté smísí s 0,02 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na 60 g hnědého oleje. Tento olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 56 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje, který během stání vykrystaluje.
1H NMR (CDC13); δ 0,92 (t, 3H) , 1,17 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,06 (S, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,32 (dd, 2H) ,
3,40 (q, 2H), 3,63 (s, 3H) , 7,00 (s, 2H) ppm
Příklad 11
Způsobem popsaným v příkladu 10 se reakcí titulní sloučeniny z příkladu 9 a vhodného alkyljodidu získají následující sloučeniny:
7-ethy1-6-(ethylpropylamino)-2-methyl-9-(2,4,6trimethylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-on
NMR (CDClj): δ 0,92 (t, 3H) , 1,14 (t, 3H), 1,23 (m, 3H) , 1,58 (m, Η), 2,04 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,32 (dd, 2H), 3,36 (q, 2H), 4,08 (q, 2H), 7,00 (s, 2H) ppm
6-(ethylpropylamino)-2-methyl-7-propyl-9-(2,4,6trimethylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-on l-H NMR (CDC13): δ 0,87 (t, 3H) , 0,90 (t, 3H) , 1,15 (t, 3H), 1,5 - 12,8 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,47 (s,
3H), 3,32 (dd, 2H), 3,38 (q, 2H), 4,01 (q, 2H), 7,00 (s, 2H) ppm
Příklad 12
Ethylester [4-chlor-2-methyl-6-{2,4,6-trimethylfenylamino)pyrimidin-5-ylJoctové kyseliny
Směs ethylesteru (2-methyl-4,6-dichlorpyrimidin-5yl)octové kyseliny (1,470 g, 5,9 mmol) a 2,4,6-trimethylanilinu (2,56 ml, 17,7 mmol) v 15 ml dimethylsulfoxidu se přes noc zahřívá na 120°C a 5 hodin na 138°C, načež se rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, čímž se získá 1,070 g (52 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky.
XH NMR (CDC13): δ 1,30 (t, 3H), 2,14 (s,6H), 3,32 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,02 (s, IH) ppm
Příklad 13
A. 4-Chlor-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenylamino)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Smés titulní sloučeniny z příkladu 12 (960 mg, 2,76 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (105 mg, 0,55 mmol) v 10 ml toluenu se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku za použití Dean-Starkova odlučovače. Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 800 mg hnědé hmoty, která se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 348 mg (42 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého prášku.
1H NMR (CDCl3): δ 2,06 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,56 (s, 3H) , 3,75 (s, 2H), 7,02 (s, 2H) ppm
B. 4-(1-Hydroxymethylpropylamíno)-2-methy1-7-(2,4,6-trimethyifenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Směs sloučeniny z odstavce A (168 mg, 0,557 mmol) a (Ξ)-2-aminobutanolu (0,27 ml, 2,78 mmol) v 5 ml dimethylsulfoxidu se 5 hodin zahřívá na 145°C a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu a poté překrystalováním z diethyletheru. Získá se 166 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě šedé pevné látky.
XH NMR (CDC13): δ 1,25 (t, 6H) , 1,5 - 1,8 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,4 - 3,9 (m, H), 4,0 (m, IH), 4,8 (d, IH), 7,00 (s, 2H) ppm
Příklad 14
4-Diethylamino-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl) -5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Způsobem popsaným v příkladu 13 B se za použití diethylaminu namísto (S)-2-aminobutanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (CDC13): δ 1,02 (t, 3H), 2,08 (s, 6H), 2,31 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H), 3,55 (q, 4H), 3,85 (s, 2H), 6,95 (s, 2H) ppm
Příklad 15
A. 4-Chlor-2,5,5-trimethyl-7- (2,4,6-trimethylfenylamino)-5,7 dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on a 4-chlor-2,5-dimethy1-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d] pyrimidin-6-on
Směs 4-chlor-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenylamino)
5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-onu (93 mg, 0,31 mmol) a natriumhydriau (±4 mg, 0,34 mmol, 60% v oleji) v tetrahydrofuranu (THF) se 5 minut míchá a poté smísí s přebytkem methyljodidu. Reakční směs se míchá 1 hodinu a poté rozloží vodou. Vodná smés se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu, čímž se získá 32 mg 4-chlor-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenylamino)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-onu a 64 mg 4-chlor-2,5-dimethyl-7(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin6-onu.
1H NMR (CDCl3) (4-chlor-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenylamino)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on):
1,61 (s, 6H). 2,03 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,53 (s, 3H),
7,00 (s, 2H) ppm 1H NMR (CDC13) (4-chlor-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)
5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on): δ 1,65 (d, 2H),
2,03 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,72 (q, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm
B. 4-(1-Hydroxymethylpropylamino)-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Způsobem popsaným v příkladu 13B se z 4-chlor-2,5,5trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenylamino)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-onu a (S)-2-aminobutanolu v dimethylsulfoxidu (DMSO) při 140°C získá sloučenina uvedená v nadpisu.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,02 (t, 3H) , 1,53 (s,6H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 2,04 (S, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,6 - 3,9 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,25 (brs, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Příklad 16
5-Hydroxy-4-(1-hydroxymethylpropylamino)-2,5-dimethyl-7(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-dlpyrimidin6-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 13B z 4-chlor-2,5-dimethyl-7-(2,4,6trimethylfenylamino)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-665 onu a (S)-2-aminobutanolu v dimethylsulfoxidu při 140°c. Získají se dva diastereomery. Spektra obou diastereomerů jsu uvedena dále.
První isomer:
1H NMR (CDC13): S 1,03 (t, 3H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 1,77 (S, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,07 (s,3H), 2,32 (s, 3H), 2,37 )s, 3H), 3,55 - 3,85 (ra, 2H), 4,0 (m, IH), 5,1 (d, IH), 5,3 (brs, IH), 7,00 (s, 2H) ppm
Druhý isomer:
1H NMR (CDC13): δ 1,03 (t, 3H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,58 (dd, IH), 3,77 (dd, IH), 4,1 (m, IH), 5,03 (d,
IH), 7,000 (s, 2H) ppm
Příklad 17
5-Methoxy-4-(butylethylamino)-2,5-dimethy1-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Podle příkladu 16 se vyrobí 5-hydroxy-4-(butylethylamino)-2,5-dimethy1-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on tak, že se výchozí 4-chlor2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenylamino)-5,7-dihydropyrrolo [2,3-d]pyrimidin-6-on a N-butylethylamin v dimethylsulfoxidu nechají reagovat při 140°C. Získaný 5-hydroxy-4-(butylethylamino)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on se způsobem popsaným v příkladu 10 podrobí methylační reakci za použití natriumhydridu a methyljodidu za vzniku titulní sloučeniny.
1H NMR (CDC13): δ 6,97 (d, 2H), 3,5 - 4,0 (m, 4H), 3,23 (s,
3H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H),
1,69 (s, 3H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,24 (t,
3H), 0,99 (t, 3H) ppm
Příklad 18
4-(Butylethylamino)-2-methy1-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 13B, se 2,5 hodiny při 135^0 nechají reagovat výchozí 4-chlor-2methyl-7-(2,4,6-trímethylfenylamino)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on a N-butylethylamin v dimethylsulfoxidu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje.
NMR (CDC13): 6 7,00 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,62 (g, 2H) ,
3,53 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,55
- 1,70 (m, 2H), 1,35 - 1,50 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,00 (t,
3H) ppm
Příklad 19
4-(Butylethylamino)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Roztok 4-(butylethylamino)-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-onu (285 mg, 0,78 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78°C smísí s lithiumbis(trimethylsilyl)amidem (1,05 mmol). Reakční směs se 5 hodin míchá a poté rozloží při -78°C methyljodidem (0,054 ml, 0,858 mmol). Rozložená směs se 10 minut míchá, zahřeje na 0°C a při této teplotě míchá 20 minut, načež se rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného. Vzniklá smés se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Tmavočervený zbytek se přečistí chromatografi i na sloupci silikagelu. Získá se 4-(butylethylamino)-2,5-dimethyl-7(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin6-on (120 mg) ve formě tmavočerveného skla, 4-(butylethylamino) -2 ,5,5-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydro67 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (35 mg) ve formě tmavočerveného skla a směs dvou výše uvedených složek (98 mg) ve formě tmavočerveného skla.
'H NMR (CDC13) (4-(butylethylamino)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on):
6,96 (s, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 3,51 (q, IH), 3,15 - 3,4 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s,3H), 2,08 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,53 (d,3H), 1,5 - 1,65 (m, 2H), 1,3 - 1,4 (m, 2H),
1,17 (t, 3H), 0,95 (t,3H) ppm XH NMR (CDC13) (4-(butylethylamino)-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6 trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on): δ 6,98 (s, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,34 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,55 - 1,7 (m, 2H), 1,3 - 1,45 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 0,99 (t, 3H) ppm.
Příklad 20
Butyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylJethylamin
Roztok (4-butylethylamino)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-onu (111 mg, 0,292 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti smísí s 1ithiumaluminiumhydridern. Vzniklá směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté standardním způsobem zpracuje. Získá se 97 mg surového produktu ve formě oleje. Tento olej se přečistí chromatografií na chromatotronu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se butyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolc[2,3-d]pyrimidin-4-yl)ethy lamin ve formě čirého světle žlutého oleje.
NMR (CDC13): δ 6,91 (d, 2H), 3,7 - 2,9 (m, 2H), 3,2 - 3,4 (m, 4H), 2,5 (q, IH), 2,28 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 1,3 - 1,5 (m, 5H), 1,17 (t, 3H),
0,97 (t, 3H) ppm.
MS s vysokým rozlišením pro C23H34N4: vypočteno: 366,2776 nalezeno: 336,27622
Příklad 21
4-(Butylethylamino)-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ol
Způsobem popsaným v příkladu 20 se z výchozího (4(butylethylamino)-2,5,5-trimethy1-7-(2,4,6-trimethylfenyl)5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-onu získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 142 až 145°C.
1H NMR (CDC13): S 6,95 d, 2H), 4,90 (s, IH), 3,1 - 3,4 (m, 4H), 2,4 (brs, IH), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,25 - 1,60 (m, 4H), 1,11 (t, 3H), 0,94 (t, 3H) ppm.
Příklad 22
Butylethyl-[6-methoxy-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin
K roztoku 4-(butylethylamino)-2,5,5-trimethyl-7(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-olu (20 mg, 0,05 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá natriumhydrid (60% v oleji, 4 mg, 0,1 mmol) a poté methyljodid (0,3 ml). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti a poté rozloží nasyceným chloridem amonným, a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 26 mg surového produktu, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (19 mg) ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 6,92 (s, IH), 6,89 (s, IH), 4,48 (s, IH), 3,1 - 3,3 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),
2,20 (s, 3H), 2,19 (s,3H), 1,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,4 1,52 (m, 2H), 1,2 - 1,4 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm.
Příklad 23
4-(Butylethylamino) -2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5,6-dion
Roztok 4-(butylethylamino)-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylf enyl ) -5 ,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-onu (76 mg, 0,207 mmol), oxychloridu fosforečného (0,039 ml, 0,15 mmol), triethylaminu (0,059 ml) a dimethylaminu (1 ml) ve 2 ml acetonitrilu se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Hnědý zbytek (105 mg) se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu. Izoluje se sloučenina uvedená v nadpisu (10 mg) ve formě žlutého skla. ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,00 (s, 2H), 3,95 - 4,15 (m, 2H), 3,65 3,85 (m, 2HÚ, 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,10 )s, 6H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 1,35 - 1,55 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm.
Příklad 24
N-Butyl-N-ethyl-2,5,N'-trimethyl-N'-(2,4,6-trimethy1fenyl)pyrimidin-4,6-diamin
Směs (6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)methyl(2,4,6-trimethylfenyl)aminu (200 mg) a N-butylethylaminu (0,3 ml) v 1 ml dimethylsulfoxidu se 15 hodin v olejové lázni zahřívá na 160°c a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získaný surový produkt se přečistí chromatografií na siiikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje.
LH NMR (CDC13): δ 6,83 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,35 - 1,42 (m,
2H, 1,1 - 1,25 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm
Příklad 25 [2,5-Dimethyl-6-(tetrahydrofuran-3-yloxy)pyrimidin-4-yl](2,4,6-trimethylfenyl)amin
Směs 3-hydroxytetrahydrofuranu (0,5 ml) a natriumhydridu (60% v oleji, 53 mg, 1,33 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se míchá 5 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní (6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl)amin (107 mg, 0,388 mmol). Reakční směs se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci siiikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 48 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě špinavě bílých krystalů o teplotě tání 126 až 128°C.
1H NMR (CDCl3): δ 6,89 (s, 2H), 5,60 (brs, 2H), 3,8 - 4,0 (m, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,13 (ε, 6H), 2,1 - 2,25 (m, 2H),
1,93 (S, 3H) pp
Příklad 26
2-(S)-[2,5-Dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-4-ylaminojbutanol
Směs 4-chlor-2,5-dimethyl-6-{2,4,6-trimethylfenyloxyJpyrimidinu (30 mg) a 2-{S)-amino-l-butanol (0,5 ml) v 0,5 ml dimethylsulfoxidu se 4 hodiny zahřívá pří 130 °C a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získaný surový zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Získá se 24 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů.
MS s vysokým rozlišením pro ci9H27N3°2: vypočteno: 329,2103 nalezeno: 329,21249
IR (KBr) 3400, 2940, 1580 cm’1 1H NMR (CDC13): S 6,841 (s, 2H), 5,72 (brs IH), 4,4ř (d,
IH), 3,82 - 3 ,96 (m, IH), 3 ,72 - 3,9 (m, IH) , 3,5 - 3,6 (m,
IH), 2,27 (S, 3H) ', 2,21 (s, 3H), 2,08 (s, , 3H) , 2,02 (s,6H),
1,4 - 1,7 (m, 2H) i, 1,03 (t, 3H) ppm
Příklad 27
4-(1-Ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-6-( 2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin
Směs 3-pentanolu (0,3 ml) a natriumhydridu (60% v oleji, 32 mg, 0,81 mmol) v dimethylsulfoxidu se míchá 5 minut při teploté místnosti, načež se k ní přidá 4-chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyloxy)pyrimidin (150 mg, 0,54 mmol). Reakční směs se zahřívá 5 hodin při 150C a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Béžový pevný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 20% chloroformu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 93,5 až 95,5°C.
1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 5,11 (t, IH), 2,27 (s, 3H) ,
2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,68 (ρ, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm
Příklad 28
Ethylester ([6-(butyl-N-ethylamino)-2-methylpyrimidin-4-yl ](2,4,6-trimethylfenyl)aminojoctové kyseliny
Směs ethylesteru [(6-chlor-2-methylpyrimidin-4-yl)(2,4,6-trimethylfenyl)amino]octové kyseliny (85 mg, 0,244 mmol) a N-butylethylaminu (0,17 ml, 1,1 mmol) ve 4 ml dimethylsulfoxidu se 15 hodin zahřívá na 135°C. Poté se ke směsi přidá další 1 ml N-butylethylaminu a reakční smés se při stejné teplotě udržuje dalších 15 hodin (kdy chromatograf ie na tenké vrstvě ukáže, že ve směsi není přítomna žádná výchozí látka). Reakční smés se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Olejovitý zbytek (123 mg) světle jantarového zabarvení se přečistí na silikagelu za použití chromatotronu a 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 92 mg (91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého skla.
XH NMR (CDC13) : 6 6,94 (S, 2H), 4,69 (s, IH), 4,23 (s, 2H),
4,22 (q, 2H), 3,35 (q, 2H), 3,15 (t, 2H) , 2,36 (S, 3H), 2,3
(s, 3H), 2,21 (S, 6H), 1,3 - 1,5 (m, 2H) , 1,34 (t, 3H), 1,1
- 1,3 (m, 2H), 1,01 (t, , 3H) , 0,80 (t, , 3H) ppm
Příklad 29
4-(1-Ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin
K roztoku 3-pentanolu (0,2 ml, 0,5205 mol) v dimethylsulfoxidu (1 ml) se po částech přidá 60% natriumhydrid v oleji (30 mg). Vzniklá směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní roztok 4-chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu (98 mg) v 0,5 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na
130*C a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Žlutý pevný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci sílikagelu za použití 20% chloroformu v hexanu až 100% chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 72,5 až 74°C.
1H NMR (CDC13): δ 6,84 (s, 2H) , 6,26 (s, IH), 4,16 (m, IH),
2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 2,04 (s, 6H), 1,69 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
K získanému produktu se přidá 1 ekvivalent methansulfonové kyseliny v ethylacetátu. Z ethylacetátu se vyloučí methansulfonátová sůl 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6 trimethylfenoxy)pyridinu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 117 až 119°C.
Příklad 30
16-(Butylethylamino)-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimethylf enyl Jacetonitril
Roztok mesytylacetonitrilu (66 mg, 0,41 mmol) v 1 ml dimethylsulfoxidu se smísí s natriumhydridem (60% v oleji, 20 mg, 0,50 mmol). Vzniklá směs se míchá 20 minut při teplotě okolí a přidá se k ní butyl-(6-chlor-2,5dimethylpyrimidin-4-yl)ethylamin (100 mg, 0,414 mmol). Reakční směs se 15 hodin zahřívá na 130°C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek (160 mg) se přečistí chromatografií na sloupci sílikagelu za použití 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje.
XH NMR (CDC13): 6 6,83 (s, 2H), 5,49 (s, IH), 3,2 - 3,4 (m,
2H) , 3,0 - 3,2 (m, 2H) , 2, 51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s,
6H) , 1,66 (s, 3H), 1,35 - 1,50 (m, 2H), 1,1 - 1,3 (m, 2H),
1,05 (t, 3H), 0,84 (t, 3H) ppm.
Příklad 31
2-[6-(1-Ethylpropoxy) - 2,5-dimethylpyrimidin-4-y1]-2-(2,4,6trimethylfenyl)propionitril
K roztoku 3-pentanolu (140 mg, 1,59 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá natriumhydrid (60% v oleji, 38 mg). Vzniklá směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 2-(6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)-2-(2,4,6-triniethylfenyl)propionitril (100 mg, 0,319 mmol), Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek (170 mg) se přečistí na chromatotronu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se směs dvou isomerů ve formě žlutého skla, které oba mají GC/Ms 365 M+.
XH NMR (CDC13): δ 6,8 a 6,76 (s, 2H), 4,08 a 3,96 (m, IH), 3,25 a 3,22 (s, 3H), 2,36 a 2,30 (s, 3H), 2,21, 2,20 a 2,06 (s, celkem 9H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 1,04 (s, 3H), 0,96 a 0,90 (t, 3H) ppm.
Příklad 32
4-(1-Ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylbenzyl)pyrimidin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 32 se z výchozího 4-chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylbenzyl)75 pyrimidinu a 3-pentanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílých krystalů o teplotě tání 82 až 84°C.
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 27 se z výchozího vhodného 4-chlor-2-methyl-5-substituovaný (6-sub stituovaný fenoxy)pyrimidinu a 3-pentanolu vyrobí sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 33 až 39.
Příklad 33
4-(2,4-Dimethylfenoxy)-6-(1-ethylpropoxy)-2,5-dimethy1pyrimidin 1H NMR (CDC13): δ 6,8 - 7,0 (m, 3H), 5,13 (m, IH), 2,30 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s,3H), 1,68 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Příklad 34 — (2,6-Dimethylfenoxy)-6-(1-ethylpropoxy)-2,5-dímethylpyrimidin XH NMR (CDC13): 8 7,04 (m, 3H) , 5,12 (m, IH) , 2,25 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,66 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Příklad 35
4-(1-Ethylpropoxy)-2-methy1-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Teplota tání: 128 až 130°C; XH NMR (CDC13): δ 6,8 (s, 2H), 5,18 (m, IH), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,4 - 1,58 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm
Příklad 36
5-terc.Butyl-4-(1-ethylpropoxy)-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin 1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 5,25 (m, IH), 2,29 (s, 3H) ,
2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,65 - 1,80 (m, 4H), 1,52 (s,
9H), 0,90 (t, 6H) ppm
Příklad 37
4-(1-Ethylpropoxy)-5-isopropyl-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin 1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 5,17 (m, IH), 3,50 (m, IH) ,
2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,69 (m, 4H), 1,33 (ε, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,92 (t, 6H) ppm
Příklad 38
5-Brom-4-(1-ethylpropoxy)-2-methy1-6-(2,4,6-trimethylfenoxy) pyrimidin 1H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H) , 5,16 (m, IH) , 2,29 (s, 3H) , 2,06 (s, 6H), 1,65 - 1,80 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 0,95 (t,
6H) ppm
Příklad 39
5-Chlor-4-(1-ethylpropoxy)-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin 1H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H), 5,16 (m, IH), 2,28 (s, 3H),
2,27 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,65 - 1,80 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Titulní sloučeniny z příkladů 40 a 41 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 24, za použití 4-chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidinu a vhodného aminu, jako výchozích látek.
Příklad 40 [2,5-Dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl ] (1-ethylpropyl)amin 1H NMR (CDC13): δ 6,84 (s, 2H), 4,10 (m, 2H, NH a CH), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 9H), 1,3 - 1,6 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.
Příklad 41
Butyl-[2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl ] ethylamin XH NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H) , 3,76 (τη, 2H), 3,68 (t, 2H) , 2,73 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 1,99 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 4H),
1,27 (t, 3H),. 0,94 (t, 3H) ppm.
Titulní sloučeniny z příkladů 42 až 54 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 29, za použití vhodného 4-chlor-2-methyl-6-(substituovaný fenoxy nebo thiofenoxy)pyridinu a vhodného alkoholu, jako výchozích látek.
Příklad 42
2-(4-Brom-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl pyridin 1H NMR (CDC13): δ 7,18 (s, 2H), 6,30 (s, IH), 4,22 (m, IH) ,
2,20 (s, 6H), 2,05 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 1,00 (t, 6H) ppm.
Příklad 43
2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin 1H NMR (CDC13): 6 7,05 (s, 2H), 6,31 (s, IH), 4,20 (m, IH),
2,20 (S, 6H), 2,08 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Příklad 44
3-Ethyl-4-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy) pyridin XH NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,26 (s, IH), 4,18 (m, IH) , 2,73 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), (m, 4H), 1,18 (t, 3H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Příklad 45
4-(ethylpropenyloxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy) pyridin (směs cia a trans isomerů) XH NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,30 (s, 0,3H), 6,21 (s, 0,7 H), 5,10 (m, 0,7H), 4,95 (m, 0,3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s,
2,1 H), 2,19 (s, 0,9H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,65 (d, 0,9H), 1,50 (d, 2,1H), 1,08 (t, 1,8H), 1,05 (t, 4,2H) ppm.
Příklad 46
4-(1-Ethylpropoxy)-2,3,5-trimethy1-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin ve formě soli s methansulfonovou kyselinou
Teplota tání: 58 až 60°C XH NMR (CDC13): δ 6,90 (s, 2H), 4,20 (m, IH), 2,70 (s,3H),
2,61 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,5
- 1,8 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Příklad 47
Methylester 4-(l-ethylpropoxy)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 6,84 (s, 2H), 6,39 (s, IH), 5,04 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 0,95 (s, 6H) ppm.
Příklad 48
4-(1-Ethylpropoxy)-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin 1H NMR (CDC13): 5 6,90 (s, 2H), 6,32 (d, J = 2 Hz, IH), 5,70 (d, J = 2 Hz, IH), 4,05 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
2,1 (s, 6H), 1,62 (m, 4H), 0,89 (t, 6H) ppm.
Příklad 49
3,6-Dimethyl-4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin XH NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H), 6,25 (s, IH) , 4,99 (m, IH) , 3,9 - 4,1 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ,
2,1 - 2,3 (m, 2H), 2,07 (s, 6H) ppm.
Přiklad 50
4-(1-Methoxymethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxyJpyridin XH NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H), 6,38 (s, IH), 4,42 (m, IH),
3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 6H) ,
2,07 (s, 6H), 1,7 - 1,85 (m, 2H), 1,02 (t, 3H) ppm.
Příklad 51
3- [ 3 ,6-Dimethyl-2-(2,4, 6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yloxy ] pentan-2-ol XH NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H), 6,34 (s, IH), 4,25 - 4,45 (m, IH), 3,6 - 3,8 (m, IH), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,2 - 1,4 (m, 5H), 1,07 (t, 3H) ppm.
Příklad 52
4- sek.Butoxy-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin ^H NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H) , 6,31 (s, IH) , 4,35 (m, IH),
2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 1,34 (d, 3H), 1,01 (t, 3H) ppm.
Příklad 53
2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)-4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethy lpyridin
Zlatý olej.
XH NMR (CDC13; ): δ 7,19 d), J = 8 HZ, IH) , 7,06 (, IH), 6,94
(d, J = 8 Hz, IH), 6,42 (s, IH), 4,19 (m, IH) , 2,34 (s, 3H),
2,33 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) , 1,69 (m, 4H), 0,95
(t, 6H) ppm.
Příklad 54
4-(1-Ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)pyridin 1H NMR (CDC13): δ 6,97 (s, 2H), 6,30 (s, IH), 4,15 (m, IH) ,
2,35 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,68 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Příklad 55
2-(4-Ethyl-2,6-dimethylfenoxy)-4-(1-ethylpropoxy)-3,6dimethylpyridin
K 2,5N roztoku n-butyllithia v hexanu (0,47 ml,
1,18 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78°C přidá roztok 2-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridinu (465 mg, 1,18 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se míchá 5 minut při této teplotě, načež se k ní přidá přebytek ethyljodidu (0,4 ml) a v míchání se pokračuje 30 minut při -78°C a 15 minut při 0°C. Reakční směs se rozloží nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Světle hnědý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci sílikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 260 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
ΧΗ NMR (CDC13): S 6,90 (s, 2H) , 6,38 (s, IH), 4,20 (m, IH), ě,61 (q, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,70 (rn, 4H), 1,30 (t, 3H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Titulní sloučeniny z příkladů 56 až 62 se vyrobí tak, že se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 55, nechá reagovat n-butyllithium a 2-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy )-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin a reakční směs se poté rozloží vhodným elektrofilem.
Příklad 56
4-[4-(l-Ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimethylbenzaldehyd
NMR (CDCl3): δ 9,94 (s, IH), 7,61 (s, 2H), 6,32 (s, IH) ,
4,20 (m, IH), 2,21 (s, 3H), 2,16 (s, 9H), 1,70 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Příklad 57
2-(2,6-Dimethyl-4-propyfenoxy)-4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin 1H NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H) , 6,30 (s, IH) , 4,20 (m, IH), 2,54 (dd, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 6H), 0,9 - 1,1 (m, 9H) ppm.
Příklad 58
2-(2,6-Dimethy1fenoxy)-4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin 1H NMR (CDC13): δ 7,06 (m, 3H), 6,30 (s, IH), 4,20 (m, IH),
2,21 (s, 6H), 2,11 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Příklad 59
2—{4 — [4 — (l-Ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimethylfenyl}propan-2-ol 1H NMR (CDC13): S 7,15 (s, 2H), 6,25 (s, IH), 4,20 (m, IH), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,85 (brs, IH),
1,70 (m, 4H), 1,60 (s, 6H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Příklad 60
4-(1-Ethylpropoxy)-2-(4-jod-2,6-dimethyifenoxy)-3,6-dimethyipyridin 1H NMR (CDC13): δ 7,39 (s, 2H) , 6,30 (s, IH) , 4,19 (m, IH) , 2,20 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Příklad 61
4-[4-(1-Ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimethylfenol 1H NMR (CDC13): δ 7,85 (brs, IH) , 6,36 (s, IH) , 6,24 (S, 2H), 4,24 (m, IH), 2,39 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s,
6H), 1,74 (m, 4H), 1,00 (t, 6H) ppm.
Příklad 62
1-{4-[4-(1-Ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yloxy]-3,5dimethylfenyl}pyrrolidin-2-on 1H NMR (CDC13): δ 7,30 (s, 2H), 6,3a0 (s, IH), 4,20 (m, IH), 3,88 (t, 2H), 2,61 (t, 2H) ppm.
Příklad 63 {4—[4—(1-Ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimethylfenylímethanol
Směs 4-[4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2yloxy]-3,5-dimethylbenzaldehydu (114 mg, 0,41 mmol) a tetrahydroboritanu sodného (63 mg, 1,6 mmol) ve 3 ml methanolu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou.
Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 70 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 2H), 6,32 (s, IH), 4,55 (s,2H),
4,21 (m, IH), 2,30 (brs, IH), 2,22 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,12 (s, 6H), 1,73 (m, 4H) 0,91 (t, 6H) ppm.
Příklad 64
4-(l-Ethylpropoxy)-2-(4-methoxy-2,6-dimethylfenoxy)-3,6dimethylpyridin
K roztoku 4-[4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimethylfenolu (40 mg, 0,12 mmol) ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 10 mg 60% natriumhydridu v oleji. Vzniklá směs se míchá 5 minut a přidá se k ní 0,3 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Žlutý pevný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití hexanu až směsi chloroformu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 20 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.
XH NMR (CDC13): δ 6,66 (s, 2H), 6,28 (s, IH), 4,20 (m, IH), 3,79 (S,3H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,17 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Příklad 65
4-(1-Ethylpropoxy)-2-(4-isopropoxy-2,6-dimethylfenoxy)-3,6dimethylpyridin
K roztoku 4-[4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin 2-yloxy]-3,5-dimethylfenolu (58 mg, 0,176 mmol) ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá trifenylfosfin (70 mg, 0,264 mmol) a isopropylalkohol (60 mg, 0,22 mmol). Vzniklá směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá diethylazodikarboxylát (46 mg, 0,264 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a přidá se k ní dalších 20 mg diethylazodikarboxylátu a v míchání se pokračuje další 4 hodiny. Poté se směs rozloží vodou a vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu v poměru 1 : 1 až 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 38 mg (58 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formé bezbarvého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 6,60 (s, 2H), 6,28 (s, IH), 4,50 (m, IH), 4,18 (m, IH), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,097 (s, 6H),
1,71 (m, 4H), 1,34 (d, 6H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Titulní sloučeniny z příkladů 66 až 67 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 64 tak, že se nechá reagovat vhodný výchozí pyridin-3,5-dimethylfenol nebo pyridin-3,5-dimethylfenylmethanol s bází a reakční směs se poté rozloží vhodným alkylhalogenidem.
Příklad 66
2-(4-Ethoxy-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin 1H NMR (CDCl3): 6 6,60 (s, 2H), 6,28 (s,lH), 4,19 (m, IH) , 3,99 (q, 2H) , 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,74 (m, 4H), 1,40 (t, 3H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Příklad 67
4-(1-Ethylpropoxy)-2-(4-methoxymethyl-2,6-dimethylfenoxy)3,6-dimethylpyridin
Teplota tání: 58 až 60“C 1H NMR (CDC13): δ 7,05 (s, 2H), 6,30 (s, IH), 4,41 (s, 2H) ,
4,19 (m, IH), 3,42 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,98 (s, 6H) ppm.
Příklad 68 [3,6-Dimethy1-2-(2,4, 6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylamin
Směs 4-chlor-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu (1,330 g, 4,822 mmol) a 20 ml ethylaminu ve 13 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se v tlakové reakční nádobě za tlaku 1,72 MPa přes noc zahřívá na 150°C, poté za tlaku 2,1 MPa dalších 24 hodin na 175°C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu až 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 0,820 g (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 115 až 116°C.
XH NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H), 6,22 (s, IH), 3,85 (t, IH) ,
3,24 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s,3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,32 (t, 3H) ppm.
Titulní sloučeniny z příkladů 69 až 71 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 68, za použití vhodného 4-chlor-2-subtituovaný fenoxypyridinu a vhodného aminu, jako výchozích látek.
Příklad 69 [3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)pyridin-4y1]-(1-ethylpropyl)amin
Teplota tání sloučeniny uvedené v nadpisu: 108 až 110’C XH NMR (CDC13): δ 6,95 (s, 2H), 6,09 (s,lH), 3,63 (d, IH),
3,28 (m, IH), 2,36 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,4 - 1,75 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm
Teplota tání hydrochloridové soli sloučeniny uvedené v nadpisu: 148 až 150°C 1H NMR (CDC13): δ 6,95 (s, 2H), 6,30 (s, IH), 5,75 (d, IH), 3,3B (m, IH), 2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Příklad 70
2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-yl)ethylamin (bílá pevná látka) *Ή NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 2H) , 6,13 (s, IH) , 3,88 (t, IH) ,
3,24 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,32 (t, 3H) ppm.
Příklad 71 [3,6-Dimethy1-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)pyridin-4-yl]ethylamin
Zlatohnědé krystaly o teplotě tání 114 až 116°C 1H NMR (CDC13): δ 6,94 (s, 2H), 6,12 (s, IH), 3,76 (t, IH),
3,21 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,29 (t, 3H) ppm.
Příklad 72 [3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylpropylamin
K roztoku [3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-ylJethylaminu (7,00 g, 24,6 mmol) ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78°C přidá l,0M Iithium(bistrimethylsilyl)amid v hexanu (32 ml, 32 mmol). Vzniklá směs se při této teplotě 10 minut míchá, načež se k ní při -70 °C přidá jodpropan (13 ml, 125 mmol). Reakční směs se při této teplotě míchá 20 minut, poté se lázeň ze suchého ledu odstaví a v míchání se pokračuje 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1 : 1 až chloroformu, jako elučního činidla. Získá se [3,6-dimethy1-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylpropylamin (5,04 g, 62,5 %) ve formě žluté pevné látky ΧΗ NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H), 6,41 (s, IH) , 3,11 (q, 2H) ,
3,03 (dd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H),
2,07 (s, 6H), 1,55 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm. Odpovídající hydrochloridová sůl má formu bílých krystalů o teplotě tání 167 až 169“C.
1H NMR (MeOH-d4): δ 7,00 (s, 2H), 6,7 5(s, IH), 3,54 (q,
2H), 3,43 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 0,94 (t,3H) ppm.
Titulní sloučeniny z příkladů 73 až 79 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 72 tak, že se nechá reagovat vhodný výchozí 2-(substituovaný fenoxy nebo thio fenoxy)pyridin-4-ylethylamin a báze, (lithiumbis(trimethylsilyl)amid nebo lithiumdiisopropylamid) a reakční směs se poté rozloží vhodným alkylhalogenidem.
Příklad 73 [3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-ylJdiethylamin ^•H NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H) , 6,40 (s, IH) , 3,10 (q, 4H),
2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,08 (t, 6H) ppm
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má formu bílých krystalů o teplotě tání 180 až 181°C.
XH NMR (CD3OD): 8 7,01 (s, 2H) , 6,78 (s, IH), 3,58 (q, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,10 (s, 6H), 1,28 (t, 6H) ppm.
Příklad 74 [3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylmethylamin XH NMR (CDC13): 8 6,86 (s, 2H), 6,38 (s, IH), 3,05 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,18 (t, 3H) ppm.
Hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu má teplotu tání 173 až 174°C.
Příklad 75
Butyl-[3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl ]ethylamin XH NMR (CDC13): 6 6,88 (s, 2H), 6,41 (s, IH), 3,0 - 3,3 (m,
4H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s,6H),
1,3 - 1,6 (m, 4H), 1,09 (t, 3H), 0,93 (t, 3H) ppm.
P ř i k lad 7 6
Butyl-[2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin4-yl]ethylamin XH NMR (CDC13): δ 7,03 (s, 2H), 6,39 (s, IH), 3,09 (q, 2H),
3,01 (dd, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (s,3H), 2,05 (s, 6H), 1,4
- 1,6 (m, 2H), 1,25 -1,40 (m, 2H), 1,06 (t, 3H), 0,87 (t,
3H) ppm
Hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu má teplotu tání 177 až 178°C.
1H NMR (DMSO-D6): δ 7,20 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 3,1 - 3,4 (m, 4H), 2,24 (s,3H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,4 - 1,6 (m, 2H), 1,25 - 1,40 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 0,86 (t, 3H) ppm
Příklad 77 [2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-yl]ethylpropylamin XH NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 2H), 6,41 (s,lH), 3,11 (q, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,54 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm.
Hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu má formu bílých krystalů o teplotě tání 74 až 76C.
1H NMR (CDC13): δ 7,23 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,58 (q, 2H),
3,46 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 0,96 (t, 3H) ppm.
Příklad 78 [2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-ylJdiethylamin 1H NMR (CDC13): δ 7,05 (s, 2H), 6,41 (s, 1H) , 3,11 (q, 4H) ,
2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,09 (t, 6H) ppm. Hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu má formu bílých krystalů o teplotě tání 184 až 185’C.
1H NMR (CD3OD): δ 7,23 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,56 (q, 4H) , 2,37 (s, 3H), 2,33 (s,3H), 2,12 (s, 6H), 1,26 (t, 6H) ppm.
Příklad 79 [3,6-Dimethyl-[2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)pyridin-4yl]ethylpropylamin 1H NMR (CDC13): δ 6,95 (s, 2H), 6,45 (s, IH), 3,02 (q, 2H), 2,97 (dd, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,31 (ε, 3H), ě,21 (S,6H) , 2,20 (s, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,02 (t, 3H), 0,86 (t, 3H) ppm. Hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu má formu bílých krystalů o teplotě tání 110 až 112°C.
1H NMR (CDC13): δ 6,92 (s, 2H) , 6,51 (s, IH), 3,27 (q, 2H), 3,19 (dd, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,32 (s,6H), 2,28 (s, 3H), 1,82 (s, 6H), 1,52 (m, 2H), 1,15 (t, 3H), 0,84 (t,3H) ppm.
Příklad 80
N- [ 3,6-Dimethy1-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-Nethyl-2,2,2-trifluoracetamid
K roztoku [3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylaminu (200 mg, 0,7 mmol) v suchém methylenchloridu se přidá triethylamin (0,1 ml, 0,73 mmol) a anhydrid trifluoroctové kyseliny (0,11 ml, 0,74 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 25% hexanu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 225 mg (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 110 až 111°C.
1H NMR (CDCl3): δ 6,91 (s, 2H), 6,57 (s, IH), 4,16 (m, IH), 3,39 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,05 (S, 3H), 1,26 (t, 3H) ppm.
Příklad 81
3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy}pyridin-4-yl ]ethyl(2,2,2-trifluorethyl)amin
K roztoku N-[3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy) pyridin-4-yl]-N-ethyl-2,2,2-trifluoracetamidu (292 mg, 0,77 mmol) v 15 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 2M komplex boran/dimethylsulfoxid v tetrahydrofuranu (0,96 ml, 1,92 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 300 mg bílé pevné látky, která se překrystaluje z hexanu a 2 kapek methanolu za vzniku bílých krystalů (298 mg, 96 %).
XH NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,47 (s, IH), 3,70 (q, 2H),
3,25 (q, 2H), 2,32 (s,3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H), 1,13 (t, 3H) ppm.
Hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu má formu bílých krystalů o teplotě tání 73 až 74°C.
XH NMR (CDC13): S 6,97 (s, IH), 6,96 (s, 2H), 4,09 (q, 2H) ,
3,46 (q, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3HÚ, 2,05 (s, 6H), 1,17 (t, 3H) ppm.
Příklad 82
4-(1-Ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy) nikotinová kyselina
Směs methylesterú 4-chlor-6-methyl-2-(2, 4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny (500 mq, 1,56 mmol) a 1-ethylpropylaminu (0,8 ml) a 1 ml dimethylsulfoxidu se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté zředí nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na 445,6 mg žluté pevné látky. Tato látka se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu v poměru 1 1, jako elučního činidla. Získá se 289 mg (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 98 až 102°C.
1H NMR (CDC13): S 8,04 (d, IH), 6,8 5(s, 2H), 6,06 (s, IH) , 3,85 (S,3H), 3,32 (m, IH), 2,28 (s, 3H), 2,10 (s,3H), 2,07 (s,3H), 1,62 (m, 4H), 0,95 (t,6H) ppm.
Příklad 83
4-(1-Ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]methanol
Směs methylesteru 4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny (220 mg, 0,594 mmol) a ÍM lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (4 ml, 4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml) se 10 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté míchá přes noc při teplotě místnosti a rozloží přídavkem 0,3 ml vody, 0,3 ml 2N hydroxidu sodného a poté 0,8 ml vody. Vodná směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a vyloučená bílá látka se oddělí filtrací přes celit. Filtrát se zkoncentruje do sucha, čímž se získá 207 mg (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
2H NMR (CDC13): δ 6,83 (s, 2H), 6,06 (s, IH), 4,96 (d, IH, NH), 4,88 (d, 2H), 3,28 (m, IH), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,4 - 1,6 (m, 4H), 1,4 (t, IH, OH), 0,94 (t, 6H) ppm.
Příklad 84
4-(1-Ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy) nikotinová kyselina
Směs methylesteru 4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny (16 mg, 0,043 mmol) a hydroxidu lithného (30 mg) v dioxanu (1 ml) a vodě (1 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Hodnota pH vodné směsi se nastaví na 7,0 a výsledná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky, XH NMR (CDC13): S 9,12 (d, IH), 6,87 (s, 2H), 6,16 (s, IH) ,
3,35 (m, IH), 2,29 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,4 - 1,6 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Příklad 85
Hydrochlorid [3-chlormethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy )pyridin-4-yl)-{1-ethylpropyl)aminu
K roztoku 4-(1-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]methanolu (40 mg, 0,117 mmol) v 0,3 ml suchého methylenchloridu se přidá thionylchlorid (0,15 ml). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Poto se směs zkoncentruje do sucha a za vakua zbaví těkavých látek. Získaná bílá sklovitá hmota se trituruje s etherem, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (47 mg, 100 %).
XH NMR (CDC13): δ 6,92 (s, 2H), 6,24 (s, IH), 5,50 (d,lH),
4,72 (s, 2H), 3,50 (m, IH), 2,73 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Příklad 86 [3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl ] (1-ethylpropyl)amin
K roztoku [3-chlormethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridín-4-yl]-(l-ethylpropyl)aminu (35 mg,
0,088 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá 1M lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofuranu (0,3 ml, 0,3 mmol). Vzniklá směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a poté rozloží 0,1 ml vody, 0,1 ml 2N hydroxidu sodného a 0,3 ml vody. Vodná směs se míchá 5 minut, přefiltruje, filtrační koláč se promyje tetrahydrofuranem a filtrát se zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje do sucha. Získá se 28 mg (100 %) oleje. Tento olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 26 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,08 (s, IH), 3,72 (d, NH, IH), 3,35 (m, IH), 2,30 (s,3H), ě,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) , 2,05 (s, 6H), 1,45 - 1,75 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Vyrobí se odpovídající hydrochloridová sůl a po trituraci s etherem se získá 20 mg bílé pevné látky.
1H NMR (CDC13): δ 6,88 (s,2H), 6,19 (s, IH), 4,98 (brs, IH) ,
3,50 (m, IH), 2,71 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Příklad 87 (1-Ethylpropyl)-[3-methoxymethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylf enoxy)pyridin-4-yl]amin
K roztoku 4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]methanolu (46 mg, 0,134 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá 60% natriumhydrid v oleji (6 mg, 0,134 mmol). Vzniklá směs se míchá 2 minutu a přidá se k ní methyljodid (0,1 ml) a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Poté se reakční směs rozloží vodou a vodná směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (40 mg 84 %).
1H NMR (CDC13): δ 6,84 (s, 2H), 6,06 (s, IH), 5,13 (d, IH) , 4,787 (S, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (m, IH), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 4H), 2,04 (s, 6H), 1,3 - 1,6 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Příklad 88 (1-Ethylpropyl)-[6-methyl-3-nitro-2-( 2,4,6-trimethylfenoxy) pyridin-4-yl]amin
Ke směsi (2-chlor-6-methyl-3-nitropyridin-4-yl) (1-ethylpropyl)aminu (80 mg, 0,31 mmol) a 2,4,6-trimethylfenolu (43 mg, 0,31 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá terc.butoxid draselný (35 mg, 0,31 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Žlutý pevný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chlorofor mu a hexanu v poměru 6:4, jako elučního činidla. Získá se 91 mg (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 160 až 162°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,62 (d, IH), 6,87 (s, 2H), 6,81 (s, 6H) , 3,40 (m, IH), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 6H) , 1,5 - 1,8 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Příklad 89
N4-(1-Ethylpropyl)-6-methyl-3-nitro-N2-(2,4,6-trimethy1fenyl)pyridin-2,4-diamin
Směs (2-chlor-6-methyl-3-nitropyridin-4-yl)-(1ethylpropyl)aminu (250 mg, 0,97 mmol) a 2,4,6-trimethyl97 anilinu (262 mg, 1,94 mmol) ve 4 ml suchého dimethylsulfoxidu se zahřívá přes noc na 130°C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 150 mg (43 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 104 až 107C.
XH NMR (CDC13): δ 10,36 (s, IH), 9,24 (d, IH), 6,93 (s, 2H), 5,86 (s, IH), 3,45 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,18 (s,6H), 2,13 (s, 3H), 1,55 - 1,80 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Příklad 90
N4-(1-ethylpropyl)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin
3,4-diamin
Směs (1-ethylpropyl)-[6-methyl-3-nitro-2-(2,4,6trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]aminu (40 mg, 0,112 mmol) a 4 mg 10% palladia na uhlíku v 10 ml ethanolu se přes noc hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje do sucha. Světle hnědý krystalický zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatých krystalů (36 mg, 97 %) o teplotě tání 105 až 107°C.
XH NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H), 6,11 (s, IH), 4,00 (brs, IH), 3,28 (m, IH), 3,10 (brs, 2H), 2,31 (s, 3H), ě,16 (s, 3H), 2,10 (S, 6H), 1,45 - 1,75 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm. Odpovídající hydrochloridová sůl se vyrobí ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 174 až 178”C.
XH NMR (D20): δ 7,09 (s, 2H), 6,63 (s, IH), 3,65 (m, IH), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), l,4ř - l,80(m,
4H), 0,91 (t, 6H) ppm.
Příklad 91 [2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-6-methyl-3-nitropyridin4-yl]-(1-ethylpropyl)amin
Ke směsi (2-chlor-6-methyl-3-nitropyridin-4-yl)(1-ethylpropyl)aminu (850 mg, 3,30 mmol) a 4-chlor-2,6dimethylfenolu (516 mg, 3,30 mmol) ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá terc.butoxid draselný (370 mg, 3,30 mmol). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté rozloží vodou.Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysusí a zkoncentruje. Získá se 1,31 g žluté pevné látky, která se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 6:4, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,10 g, 88 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 152 až 154°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,65 (d, 1H), 7,05 (s,2H), 6,21 (s, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,15 (s,3H), 2,11 (s,6H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 0,99 (t,6H) ppm.
Příklad 92
2-(2,6-Dimethylfenoxy)-N4-(1-ethylpropyl)-6-methylpyridin3,4-diamin
Smés (l-ethylpropyl)-[6-methyl-3-nitro-2-(4chlor-2,6-dimethylfenoxy)pyridin-4-ylJaminu (800 mg, 2,12 mmol) a 160 mg 10% palladia na uhlíku ve 150 ml ethanolu se hydrogenuje přes noc za tlaku 343,5 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje do sucha. Tmavočervený sklovitý zbytek (810 mg) se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědých krystalů (360 mg) o teplotě tání 98 až 100°C.
1H NMR (CDCl3): δ 7,05 (m, 3H), 6,11 (s, IH), 4,00 (brs,lH),
3,28 (rn, IH), 3,09 (brs, 2H), 2,14 (s, 9H), 1,45 - 1,75 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Odpovídající hydrochloridová sůl se vyrobí ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 158 až 162“C.
XH NMR (D2O): 6 7,27 s), 3H), 6,67 (s, IH), 3,65 (m, IH),
2.27 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,45 - 1,80 (m, 4H), 0,93 (t,
6H) ppm.
Příklad 93
N4-(1-ethylpropyl)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin
2,3,4-triamin
Směs N4-(1-ethylpropyl)-6-methyl-3-nitro-N2-(2,4,6trimethylfenyl)pyridin-2,4-diaminu (40 mg, 0,112 mmol) a 8 mg 10% palladia na uhlíku ve 20 ml ethanolu se hydrogenuje přes noc za tlaku 343,5 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje do sucha. Získá se tmavý zbytek (40 mg).
1H NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H), 5,97 (s, IH), 4,32 (d, IH) ,
3.28 (m, IH), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,45 - 1,75 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Odpovídající dihydrochloridová sůl se vyrobí ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 213 až 216°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11,1 (s, IH), 8,48 (s, IH), 6,98 (s,
2H), 6,73 (brs, IH), 6,38 (s, IH), 3,36 (m, IH), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,54 (m, 4H), 0,88 (t, 6H) ppm.
Příklad 94
2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-N4-(1-ethylpropyl)-6-methylpyridin-3,4-diamin
100
Směs (1-ethylpropyl)-[6-methyl-3-nitro-2-(4-chlor2,6-dimethylfenoxy)pyridín-4-yllaminu (100 mg, 0,265 mmol) a železa (73 mg, 1,33 mmol) ve 12 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 1 : 1 se 3 hodiny zahřívá na 60 °C. Reakční směs se zkoncentruje do sucha. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu. 1H NMR (CDC13); δ 7,04 (s,2H), 6,12 (s, IH), 3,60 (brs, 2H),
3,28 (m, IH), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,45 - 1,80 (m,
4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Příklad 95
N-(1-Ethylpropyl)-2-methyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)pyrimidin-4,6-diamin
K chlazenému roztoku (6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)aminu (88 mg, 0,29 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78°C přidá l-ethylpropylamin (80 mg, 0,92 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při této teplotě, během 1 hodiny zahřeje na -10°C a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 88 mg (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 151 až 152°C.
NMR (CDC13): δ 9,16 (d, IH), 6,92 (s, IH), 4,35 (m, IH) , 2,50 (s, 3H), 2,39(s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s,3H), 1,5 1,80 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Příklad 96 (1-Ethylpropyl)-[2-methyl-6-nitro-6- ( 2,4,6-trimethylpyridin3-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin
101
Roztok 3-hydroxy-2,4,6-trimethylpyridinu (41 mg,
0,3 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu se při teploté místnosti smísí s 60% natriumhydridem v oleji (13 mg, 0,3 mmol). Reakční smés se ochladí na -78°C a přidá se k ní roztok (6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)(1-ethylpropyl)aminu (78 mg, 0,3 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78°C a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 91 mg (84 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teploté tání 134 až 135°C.
1H NMR (CDC13): δ 8,30 (d,lH), 6,89 (s, 2H), 4,30 (m, IH),
2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Příklad 97
2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-N4-(1-ethylpropyl)-6-methylpyridin-3,4-diamin
Směs [2-{4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-5-methyl-3nitropyridin-4-yl]-(1-ethylpropyl)aminu (810 mg, 2,14 mmol) a železa (Fe) (594 mg, 10,72 mmol) v 96 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 1 : 1 se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá další železo (600 mg) a v zahřívání se pokračuje 1,5 hodiny. Reakční směs se zkoncentruje do sucha a zbytek se rozloží vodou. Vodná směs se zalkalizuje na pH 9,0 a přefiltruje přes celit. Filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 570 mg 2-(4-chlor 2,6-dimethylfenoxy)-N4-(1-ethylpropyl)-6-methyl-pyridin-3,4102 diaminu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 72 až 74°C.
NMR (CDC13): S 7,04 (s, 2H), 6,11 (s, IH) , 4,03 (d, IH) , 3,30 (m, IH), 3,07 (s, IH), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,4 - 1,75 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Odpovídající dihydrochloridová sůl se vyrobí ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 208 až 210°C.
Příklad 98
N-(4-(l-Ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy) pyridin-3-yl]acetamid
Směs 2-(2,4,6-trimethylfenoxy)-N4-(1-ethylpropyl)6-methylpyridin-3,4-diaminu (250 mg, 0,763 mmol), acetanhydridu (72 mg, 0,763 mmol) a triethylaminu (77 mg, 0,763 mmol) v 5 ml methylenchloridu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se 310 mg surového produktu, který se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 250 mg (89 %) N-[4-(1-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-ylJacetamidu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 154 až 156°C.
1H NMR (CDC13): δ 6,97 (0,54H), 6,86 (s, 2H), 6,25 (0,36 Η) , 6,14 (o, 64H), 6,12 (s, 0,36 Η), 4,80 (d, 0,64H), 4,40 (d, 0,36H), 3,2 - 3,4 (m, IH), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 1,9H),
2,17 (S, 1,1H), 2,16 (s, 1,9H), 2,06 (s, 6H), 1,99 (s, 1,1 H), 1,4 - 1,75 (m, 4H), 0,97 (t,6H) ppm.
Příklad 99
N-[2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-4-(1-ethylpropylamino)6-methylpyridin-3-yl]acetamid
103
Sloučenina uvedená v nadpisu (35 mg) se izoluje jako vedlejší produkt při redukční reakci popsané v příkladu 97. Tuto sloučeninu je rovněž možno vyrobit standardní acylací, reakcí 2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-N4-(1-ethylpropyl }-6-methylpyridinu-3,4-diaminu s acetanyhdridem a triethylaminem v methylenchloridu. Titulní sloučenina se získá ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 161 až 164°C. XH NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 2H), 6,88 (s, 0,6H), 6,26 (s, 0,4H), 6,15 (s, IH), 4,75 (d, 0,6H), 4,40 (d, 0,4H), 3,30 (m, IH), 2,27 (s, 1,8H), 2,15 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,98 (s, 1,2H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Příklad 100 l-Ethyl-3-[4-(1-ethylpropylamino)-6-methy1-2-(2,4,6-trimethylf enoxy)pyridin-3-yl]močovína 1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,11 (s, IH), 5,38 (s, IH) ,
4,68 (s, IH) , 4,65 (m, IH), 3,2 - 3,4 (m, 3H), 2,28 (s, 3H) ,
2,16 (s, 3H) , 2,08 (s, , 6H) , 1,4 - 1,7 (m, 4H), 1,10 (t, 3H) ,
0,93 (t, 6H) ppm.
Příklad 101
N-[4-(1-Ethylpropyl)-2-methyl-N-(2,4,6-trimethylpyridin3-yl)pyrimidin-4,5,6-triamín
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí hydrogenací N-( 1-ethylpropyl )-2-methyl-5-nitro-N*'-( 2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)pyrimidin-4,5-diaminu, způsobem popsaným v příkladu 93.
1H NMR (CDC13): δ 6,9 (s, IH), 6,25 (brs, IH), 4,7 (d, IH) ,
4,08 (m, IH), 2,5 (s, 3H), 2,45 (s,3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,45 - 1,7 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
104
Příklad 102
N4-(1-Ethylpropyl)-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-4,5-diamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí hydrogenací (l-ethylpropyl)-[2-methyl-5-nitro-6-{2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-4-ylJaminu způsobem popsaným v příkladu 93 1H NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H), 4,52 (d, IH) , 4,10(m,lH), 2,94 (brs, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Odpovídající hydrochloridová sůl má teplotu tání 248 až 250eC.
1H NMR (CDjOD): δ 6,91 (s, 2H), 4,00 (m, IH), 2,39 (s, 3H) ,
2,28 (s, 3H), 2,07 (ε, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 4H), 1,00 (t, 6H) ppm.
Příklad 103 [6-(l-Ethylpropoxy)-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl]-(2,4,6trimethylfenyl)amin
Směs 3-pentanolu (0,5 ml) a 60% natriumhydridu (NaH) v oleji (89 mg, 2,22 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydro furanu se míchá 2 minuty a poté při -78^0 smísí s roztokem 6-(chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl) aminu (350 mg, 1,14 mmol) ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při této teplotě, poté přes noc při teplotě místnosti, načež se rozloží vodou Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci siiikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 331 mg (85 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 112 až 113°C.
105 ΧΗ NMR (CDC13): δ 9,48 (brs, IH), 6,49 (s, 2H) , 5,37 (m, IH), 2,33 (s, 3H), 2,29(S, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,7 - 1,9 (m,4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Příklad 104
N-(1-Ethylpropyl)-2-methyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5 za použití 1-ethylpropylaminu.
1H NMR (CDC13): δ 10,48 (s, IH), 9,25 (d, IH) , 6,94 (s, 2H) , 4,37 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Příklad 105 [6-(1-ethylpropoxy)-2-methyl—N4 —(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí z (6-(1ethylpropoxy)-2-methyl-6-nitropyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimethylf enyl } aminu podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 93.
XH NMR (CDC13): δ 6,92 (s, 2H), 5,96 (s, IH), 5,12 (m, IH), 2,85 (brs, IH), 2,31 (s,3H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Příklad 106
6-(1-Ethylpropoxy)-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl]-(2,4,6trimethylpyridin-3-yl)amin
106
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 103 za použití (6-chlor-2-methyl-5nitropyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trímethylpyridin-3-yl)aminu a natrium-3-pentanoxidu, jako výchozích látek.
XH NMR (CDC13): δ 9,45 (s,lH), 6,95 (s, IH), 6,35 (m, IH), 2,53 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,7 -1,9 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Příklad 107
N-(1-Ethylpropyl)-2-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,5,6-triamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 93 za použití N-(1-ethylpropyl)-2methyl-5-nitro-N’-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diaminu, jako výchozí látky.
XH NMR (CDC13): δ 6,90 (s, 2H), 6,10 (s, IH), 4,78 (d, IH), 4,03 (m, IH), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 6H, +,4 1,6 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.
Příklad 108
6-(1-Ethylpropoxy)-2-methyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl)-7,9dihydropurin-8-on
Směs 6-(1-ethylpropoxy)-2-methyl-N4-(2,4,6-trimethylfenyl )pyrimidin-4,5-diaminu (182 mg, 0,554 mmol), triethylaminu (39 mg, 0,388 mmol) a trifosgenu (58 mg, 0,196 mmol) v 6 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 177 mg (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formé bílé pevné látky o teplotě tání 159 až 160°C.
107 1H NMR (CDC13): δ 8,50 (s, IH), 6,99 (s, 2H) , ř,30 (m, IH), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,73 (m, 4H).0,94 (t, 6H) ppm.
Příklad 109
6- (1-Ethylpropoxy)-2-methyl-N4-(2,4,6-trimethylpyridin3-yl)pyrimidin-4,5-diamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným 2působem, jaký je popsán v příkladu 93, za použití 6-(lethylpropoxy)-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl]-(2,4,6trimethylpyridin-3-yl)aminu, jako výchozí látky.
1H NMR (CDC13): δ 6,89 (s, IH), 5,97 (s, IH), 5,29 (m, IH), 2,90 (brs, IH), 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 {s, 3H), 1,68 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Příklad 110
6-(1-Ethylpropylamino) -2-methyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl) 7,9-dihydropurin-8-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 108 za použití N-(lethylpropyl)-2-methyl-N *-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin4,5,6-triaminu.
1H NMR (CDC13): δ 6,59 (s,2H), 5,28 (d, IH), 3,92 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,25 - 1,45 (m, 4H), 0,80 (t, 6H) ppm.
Příklad 111
N4-(1-Ethylpropy1)-6,N3,N3-trimethy1-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin a N4-(1-ethylpropyl}-6,N3dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy}pyridin-3,4-diamin
108
K roztoku Ν4-(1-ethylpropyl)-6—methyl—2-(2,4,6— trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diaminu (0,250 g, 0,763 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) se při -78°C přidá 1M (lithiumbis(trimethylsilyl)amide v tetrahydrofuranu (1,0 ml, 1,0 mmol), vzniklá směs se míchá 10 minut a přidá se k ní přebytek methyljodidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 6% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se N4-(l-ethylpropyl)-6,N3 ostříme thyl-2-( 2 ,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin a N4-(1-ethylpropyl)-6,N3-dimethy1-2-(2,4,6-trimethylfenoxy )pyridin-3 ,4-diamin.
XH NMR (CDC13) (N4-(1-ethylpropyl)-6,N3,N3-trimethyl-2(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin): δ 6,88 (s, 2H), 6,02 (S, IH), 6,65 (d, IH), 3,21 (m, IH), 2,79 (s,6H), 2,30 (S,3H), 2,10 (s,3H), 2,09 (s,6H), 1,4 - 1,75 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm XH NMR (CDC13) (N4-(1-ethylpropyl)-6,N3-dimethyl-2-(2,4,6trimethylfenoxy )pyridin-3 ,4-diamin): δ 6,89 (s, 2H), 6,10 (s,lH), 4,84 (d, IH), 3,30 (m, IH), 2,98 (s, IH), 2,72 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,45 - 1,70 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Příklad 112
N4-(1-Ethylpropyl)-6-methyl-2-(2,4, 6-trimethylfenoxy)pyrimidin-3-chlor-4-amin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 33 až 39 za použití
3,4-dichlor-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidinu a
1-ethylpropylaminu, jako výchozích látek.
109 1H NMR (CDC13); δ 6,87 (s, 2H), 4,97 (d, IH), 4,12 (m, IH), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s,3H), 2,10 (s, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Příklad 113
Butyl-[2,8-dimethyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl)-9H-purin-6-yl]ethylamin
Směs N-butyl-N-ethyl-2-methyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,5,6-triaminu (105 mg, 0,63 mmol) a triethylorthoacetátu (0,204 g, 1,25 mmol) a 10 mg p-toluensulfonové kyseliny v toluenu se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje do sucha a zbytek se rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
I-H NMR (CDC13): δ 7,01 (s, 2H) , 3,9 - 4,1 (m, 4H) , 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,91 (s, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 1,35 - 1,5 (m, 2H), 1,29 <t, 3H), 0,99 (t, 3H) ppm.
Preparativní postup A (6-Chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl) amin
Směs 2,5-dimethyl-4,6-dichlorpyrimidinu (1,77 g, 10 mmol) a trimethylanilinu (2,70 g, 20 mmol) v 6 ml dimethylsulf oxidu se 4 hodiny zahřívá v olejové lázni na 160°C a poté rozloží vodou. Vodná smés se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu a triturací s hexanem. Získá se 790 mg bílých krystalů.
110
MS s vysokým rozlišením vypočteno: 275,1185, nalezeno: 276,11667; IR (KBr) 3290, 3240, 2900, 1540 cm-1 XH NMR (CDC13): δ 6,91 (s, 2H), 5,85 (s, IH), 2,33 (s, 3H) , 2,87 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 6H) ppm.
Preparativní postup B (6-Chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)methyl-(2,4,6-trímethylfenyl)amin
Roztok (6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)-2,4,6trimethylfenyl)aminu (276 mg, 1 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) se při teplotě místnosti smísí s natriumhydridem (60% v oleji, 60 mg, 1,5 mmol). Po dvouminutovém míchání se ke směsi přidá přebytek methyljodidu (0,5 ml). Vzniklá směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, poté rozloží nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získá se světle žlutá pevná látka (255 mg).
XH NMR (CDC13): δ 6,85 (s,2H), 3,26 (s, 3H), 2,50 (s,3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,39 (s, 3H) ppm.
Preparativní postup C
4-Chlor-2,5-dimethy1-6-(2,4,6-trimethylfenyloxy)pyrimidin
Roztok 2,4,6-trimethylfenolu ( 2,720 g, 20 mmol) v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti smísí s natriumhydridem (60% v oleji, 1,200 g, 30 mmol). Vzniklá směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní 2,5-dimethyl-4,5-dichlorpyrimidin (3,34 g, 20 mmol). Reakční směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté rozloží nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 5,4528 g béžové pevné látky, která se překrystaluje z
111 isopropylalkoholu za vzniku 5,1345 g světle žluté pevné látky o teplotě tání 86 až 87°C.
MS s vysokým rozlišením pro C15H17C1N2: vypočteno: 276,1025, nalezeno: 276,10369 XH NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,01 (s, 6H) ppm.
Preparativní postup D
2,4-Dichlor-3, 6-dimethylpyridín
Směs 2,4-dihydroxy-3,6-dimethylpyridinu (2,85 g, 20,58 mmol), oxychloridu fosforečného (16 ml) a N,N-diethylanilinu (3,6 ml, 22,64 mmol) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do ledové vody. Vodná směs se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. 3,02 g surového produktu se přečistí chromátografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 1,3102 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,07 (s, IH) , 2,43 (s, 3H), 2,39 (s,3H) ppm.
Preparativní postup E
4-Chlor-3,6-dimethy1-2-(2,4,6-trimethylfenyloxy)pyridin
Roztok 2,4,6-trimethylfenolu (450 mg, 3,31 mmol) ve 2 ml dimethylsulfoxidu se smísí s natriumhydridem (60% v oleji, 180 mg, 4,5 mmol). Po 5 minutách se ke směsi přidá
2,4-dichlor-3,6-dimethylpyridin (528 mg, 3 mmol). Reakční směs se 6 hodin zahřívá v olejové lázni na 130°C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 812,5 mg surového produktu, který obsahuje dva regioisomery.
112
Chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla, se izoluje sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů (141 mg) o teplotě tání 57 až 62“C.
MS s vysokým rozlišením pro C^6H18C1NO: vypočteno: 275,1072, nalezeno: 275,70172; IR (KBr) 2951, 2920, 1592, 1564 cm-1 XH NMR (CDC13): S 6,87 (s, 2H), 6,77 (s, IH), 2,39 (s,3H), 2,29 (s,3H), 2,18 (s,3H), 2,03 (s,6H) ppm.
Regiochemie se stanoví rentgenovou strukturní analýzou nežádoucího regioisomeru, 2-chlor-3,6-dimethyl-4-(2,4,6trimethylfenyloxy)pyridinu.
K roztoku 4-chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy )pyridin-l-oxidu (34 mg) v 1 ml suchého methylenchloridu se přidá 2M chlorid fosforitý v methylenchloridu (0,022 ml). Po dokončení přídavku se reakční směs 0,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje do sucha. Zbytek se nalije do směsi ledu a vody a vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, neutralizuje nasyceným uhličitanem sodným, vysuší a zkoncentruje. Získá se 47 mg surového produktu, který během stání vykrystaluje.
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ve formě bílých krystalů (31 mg, 95 %).
Preparativní postup F (6-Chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl) acetonitril
K roztoku mesytylacetonitrilu (0,900 g, 5,65 mmol) v 8 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá natriumhydrid (60% vo oleji, 0,250 g, 6,21 mmol). Vzniklá směs se míchá 40 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 2,5-dimethyl-4,6-dichlorpyrimidin (1,000 g, 5,65 mmol). Reakční
113 směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek (1,800 g) se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,986 g (68,3 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 100 až 102°C.
1H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H), 5,60 (s, IH) , 2,69 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,92 (s, 3H) ppm.
Preparativní postup G
2-(6-Chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)-2-(2,4,6-trimethylfenyl)propionitril
Roztok (6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6 trimethylfenyl)acetonitrilu (0,250 g, 0,834 mmol) ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78°C a smísí s lithiumbistrimethylsilylamidem (l,0M v tetrahydrofuranu, 0,92 ml). Vzniklá směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá methyljodid (0,426 g, 3,00 mmol). Reakční smés se postupně zahřeje na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentru je. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití chromatotronu a směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4:6, jako elučního činidla. Získá se 161 mg (62 %) žluté pevné látky o teplotě tání 181 až 183 C ΣΗ NMR (CDC13): δ 6,980 (s, 2H), 3,45 (s,3H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,25 (s, 3H) ppm.
Preparativní postup H
4-Hydroxy-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylbenzyl)pyrimidin
114
Směs 6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6trimethylfenyl)acetonitrilu (1,5 g, 5,0 mmol) a 60 ml 85% kyseliny fosforečné se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná smés se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje.
Získá se 1,21 g (95 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 260 až 262°C.
Preparativní postup I
4-Chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylbenzylJpyrimidin
Směs 4-hydroxy-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylbenzyl)pyrimidinu (1,2 g, 4,68 mmol) a oxychloridu fosforečného (25 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří do sucha. Zbytek se nalije do směsi ledu a vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se 1,24 g (97 %) zlatých krystalů o teplotě tání 82 až 84 °C.
Preparativní postup J
Následující sloučeniny se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu C, za použití 5-substituovaného-4,6-dichlor-2-methylpyrimidinu a substituovaného fenolu v tetrahydrofuranu za přítomnosti báze (natriumhydridu) při teplotě uvedené níže.
5-terč.Butyl-4-chlor-2-methy1-6-(2,4,6-trimethylfenoxy) pyrimidin
Reakce se provádí při teplotě zpětného toku v tetrahydrofuranu. získají se bílé krystaly o teplotě tání 70 až 72°C.
115 1H NMR (CDC13): δ 6,92 (s, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 1,96 (s, 6H), 1,60 (s, 9H) ppm.
4-Chlor-5-isopropyl-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy) pyrimidin
Reakce se provádí pří teplotě zpětného toku v tetrahydrofuranu. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 68 až 70°C.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 5,88 (s, 2H), 3,60 (m, IH), 2,36 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 3H) ppm.
4,5-Dichlor-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin
Reakce se provádí při teplotě místnosti. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 68 až 70°C.
NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (ε, 6H) ppm.
4-Chlor-5-brom-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin
Reakce se provádí při 0’C až teplotě místnosti.
1H NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) , 2,03 (ε, 6H) ppm.
4-Chlor-2-methyl-6-(2,4,6-trimrthylfenoxy)pyrimidin-5karbonitril
Reakce se provádí při -40°C. Získají se žluté krystaly o teplotě tání 89 a 91°C.
1H NMR (CDCl3): 6 6,89 (s, 2H), 2,51 (s, 3H) , 2,29 (ε, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm.
116
Preparativní postup K
2,4-Dichlor-3,6-dimethylpyridin-l-oxid
Směs 2,4-dichlor-3,6-dimethylpyridinu (790 mg, 4,49 mmol) a 50% m-chlorperoxobenzoové kyseliny (1,544 g, 4,49 mmol) v 10 ml chloroformu se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se promyje nasyceným thiosíranem sodným, nasyceným uhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 954 mg surového produktu, který se přečistí na silikagelu, čímž se izoluje 562 mg titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 131 až 132°C.
NMR (CDC13): S 7,22 (ε, IH), 2,51 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) ppm.
Preparativní postup L
Následující sloučeniny se vyrobí způsobem popsaným v preparativním postupu K za použlití vhodného 2,4-dichlorpyridinu a oxidačního činidla, jako výchozích látek.
Methylester 2,4-dichlor-6-methyl-l-oxynikotinové kyseliny
Teplota tání 90 až 91,5’C. 1H NMR (CDC13): δ 7,26 (s, IH), 3,98 (s, 3H), 2,54 (s, 3H) ppm.
(2,4-Dichlor-6-methyl-l-oxypyridin-3-yl)methanol
Teplota tání: 188 až 191°C. ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,13 (s, IH),
4,87 (d, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,38 (t, IH, OH) ppm
117
2,4-Dichlor-3,5,6-trimethylpyridin-l-oxid
Teplota tání: 146 až 148°C. 1H NMR (CDC13): δ 2,57 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) ppm.
2,4-Dichlor-6-methylpyridin-l-oxid
Teplota tání: 100 až 102C. 1H NMR (CDC13): δ 7,42 (d, IH), 7,22 (d, IH), 2,55 (s, 3H) ppm.
Preparativní postup M
4-Chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-1-oxid
K roztoku 2,4,6-trimethylfenolu (415 mg, 3,05 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá 60% natriumhydrid v oleji (122 mg, 3,05 mmol). Po skončení vývoje vodíku se ke směsi přidá 2,4-dichlor-3,6-dimethylpyridin-l-oxid (585,4 mg, 3,05 mmol). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, rozloží nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha. Pevný zbytek se překrystaluje z petroletheru. Získá se 802 mg (90 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 106 až 107 °C.
1H NMR (CDC13): δ 7,04 (s, IH), 6,78 (s, 2H), 2,41 (S, 3H),
2,36 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) , 2,06 (s, 6H) ppm
P r e p a r a t i v η i p o s tup N
Následující sloučeniny se vyrobí způsobem popsaným v preparativním postupu M tak, že se vhodný výchozí 2,4-dichlor pyridin-l-oxid nechá reagovat s vhodným fenolem nebo thiofenolem za přítomnosti báze (terč.butoxidu sodného, natrium118 hydridu nebo kaliumhydridu) při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku v suchém tetrahydrofuranu.
2-(4-Brom-2,6-dimethylfenoxy)-4-chlor-3,6-dimethylpyridin1-oxid
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 137 až 139°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,12 (s, 2H), 7,08 (s, 1), 2,42 (s, 6H) , 2,09 (s, 6H) ppm.
4-Chlor-2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin1-oxid XH NMR (CDC13): δ 7,08 (s, IH), 6,97 (s,2H), 2,42 (s, 6H), 2,09 (ε, 6H) ppm.
Methylester 4-chlor-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)-loxynikotinové kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 7,04 (s, IH), 6,78 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 6H) ppm.
4-Chlor-2,3,5-trimethy1-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-1oxid
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 132 až 134°C.
1H NMR (CDC13): δ 6,75 (s, 2H), 2,47 (s, 3H) , 2,38 (s,3H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2.04 (s, 6H) ppm.
4-Chlor-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-1-oxid
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 191 až 193°c.
119 XH NMR (CDC13): δ 6,96 (s, IH), 6,95 (s, 2H), 2,62 (s, 3H) , 2,32 (S, 3H), 2,13 (s, 6H) ppm.
4-Chlor-2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)-3,6-dimethylpyridin-1oxid
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 148 až 151C.
XH NMR (CDC13): δ 7,23 (s, IH), 7,02 (s, IH), 6,88 (s, 2H) , 2,46 (ε, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) ppm.
4-Chlor-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)-3,6-dimethylpyridin 1-oxid
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 132 až 134°C.
XH NMR (CDC13): δ 7,13 (s, IH), 6,91 (s,2H), 2,46 (s, 3H) , 2,31 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm.
Preparativní postup O
Následující sloučeniny se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán ve druhém odstavci preparativního postupu E, za použití vhodného 4-chlor-6-substituovaný fenoxypyridin1-oxidu a chloridu fosforitého.
2-(4-Brom-2,6-dimethylfenoxy)-4-chlor-3,6-dimethylpyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů.
XH NMR (CDC13): δ 7,22 (s, 2H), 6,81 (s, IH), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) ppm.
120
4-Chlor-2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů.
XH NMR (CDC13): δ 7,07 (s, 2H), 6,81 (s, IH), 2,41 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 2,06 (s, 6H) ppm.
Methylester 4-chlor-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 122 až 125°C.
XH NMR (CDC13): δ 6,84 (s, 2H), 6,82 (s,. IH), 3,94 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm.
4-chlor-2,3,5-trimethy1-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 101 až 103°C.
XH NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,28 )s, 3H) , 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (s, 6H) ppm.
4-Chlor-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 46 až 48’C.
XH NMR (CDC13): δ 6,92 (s, H), 6,84 (s, IH), 2,62 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H) ppm.
4-Chlor-2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)-3,6-dimethylpyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formé bílých krystalů o teplotě tání 148 až 151°C.
XH NMR (CDC13): δ 7,23 (S,1H), 7,02 (s, IH), 6,88 (s, 2H) ,
2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) ppm.
121
4-Chlor-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)-3, 6-dimethylpyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 132 až 134°C.
1H NMR (CDC13): í 7,13 (s, IH), 6,91 (s, 2H), 2,46 (s, 3H) , 2,31 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm.
Preparativní postup P
Methylester 2-chlor-4-(l-ethylpropylamino)-6-methylnikotinové kyseliny
Směs methylesteru 2,4-dichlor-6-methylnikotinové kyseliny (2,228 g, 10,13 mmol) a l-ethylpropylaminu (1,762 g, 20,26 mmol) v dimethylsulfoxidu (4 ml) se 5 hodin zahřívá na 110°C, poté přes noc na teplotu místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na 1,796 g surového produktu. Tento surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití chloroformu až 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 1,167 g (43 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,14 (brs, IH), 6,27 (s, IH), 3,86 (s,
3H), 3,27 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,3 - 1,6 (m, 4H), 0,88 (t, 6H) ppm.
Preparativní postup Q {2-Chlor-6-methyl-3-nitropyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)amin
Směs 2,4-dichlor-6-methyl-3-nitropyridinu (250 mg,
1,21 mmol) a l-ethylpropylaminu (105 mg, 1,21 mmol) v dimethylsulfoxidu (4 ml) se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na 280
122 mg žlutého oleje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 65% chloroformu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formé žlutých krystalů o teplotě tání 82 až 84°c. 1H NMR (CDC13); δ 6,57 (d, IH), 6,46 (s, IH), 3,39 (m, IH), 2,42 (s, 3H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Preparativní postup R (6-Chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-(1-ethylpropyl)amin
Směs 2-methyl-5-nítro-4,6-dichlorpyrimidinu (208 mg, 1,00 mmol) a 1-ethylpropylaminu (87 mg, 1,03 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se 4 hodiny míchá při -78°C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zelený olejovitý zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1 : 0 až 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 93 mg (35 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
1H NMR (CDC13): δ 7,50 (brs,lH), 4,29 (m, IH), 2,51 (s,3H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Preparativní postup S (6-Chlor-2-methy1-5-nitropyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)amin
Roztok 2-methyl-5-nitro-4,6-dichlorpyrimidinu (208 mg, 1,00 mmol) v 2,5 ml acetonitrilu se 2 hodiny při teplotě místnosti nechá reagovat s 2,4,6-trimethyl-3-aminopyridinem (273 mg, 2 mmol). Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Oragnická vrstva se promyje
123 vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Červený zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu až 6% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (110 mg, 36 %) ve formě oranžového oleje.
XH NMR (CDC13): δ 8,78 (brs, IH), 6,97 (s, IH), 2,54 (s,
3H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) ppm.

Claims (23)

  1. kde přerušovaná čára představuje případnou přídavnou vazbu;
    A představuje skupinu obecného vzorce -CR? nebo atom dusíku;
    B představuje skupinu obecného vzorce -NR^Rj,
    -cr1r2r11, -c(=cr2r12)r1, -nhchr^r2, -ochr1r2, -SCHR-^, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R2 nebo C(O)R2;
    125
    G představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, methyliminoskupinu, atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, thiomethoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo trifluormethylskupinu;
    Y představuje skupinu -CH nebo atom dusíku;
    Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -C(R13R14), kde R13 a R14 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R13 a R14 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
    R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty Rg nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -O-CO-NH-(alkyl) s l až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -O-CO-N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCO-(alkyl) s
    1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COO-(alkyl) s
    1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-(alkyl) s
    1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON-(alkyl)126 (alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -£0-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a -S02-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu a každý z alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku ve skupinách R3 popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík;
    R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo -(alkylen)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrímidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, indolylskupinu, nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo -(alkylen)cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v nichž, pokud cykloalkylová skupina obsahuje alespoň čtyři kruhové členy nebo cykloalkylová část -(alkylen)cykloalkylové skupiny obsahuje alespoň čtyři kruhové členy, jsou popřípadě jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou N-Rg, kde Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a přičemž každá z výše uvedených skupin ve významu R2 je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru
    127 zahrnujícího brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -0-C0-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -O-CO-N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, skupinu vzorce -S-(alkyl) s l až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu vzorce -S02-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku výše uvedené -(alkylen)arylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík; nebo
    NR1R2 nebo CR1R2R11 tvoří nasycený karbocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík-uhlík a v němž jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry;
    R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfonylskupinu nebo skupinu vzorce CH2OH nebo CH2OCH3;
    R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -S0n~{alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku,
    128 kde n představuje číslo o, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO—(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
    r5 představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu nebo indolylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-O-(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl)
    129 s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s l až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
    R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo atomem fluoru;
    R7 představuje atom vodíku, methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)-(alkyl) s l až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(O)O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OCF3, -CF3,
    -CH2OH, -CH2OCH3 nebo -CH2OCH2CH3?
    R11 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom fluoru nebo methoxyskupinu;
    R-^2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R16 a R17 nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, přičemž však R16 a R1?
    130 nepředstavují oba zároveň methoxyskupiny nebo ethoxyskupíny; nebo R16 a r17 dohromady tvoří oxoskupinu vzorce =0;
    přičemž pokud G představuje atom kyslíku nebo síry nebo iminoskupinu nebo methyliminoskupinu, je tato skupina G připojena prostřednictvím dvojné vazby k pětičlennému kruhu v obecném vzorci III a přičemž dále Rg chybí, pokud atom dusíku, k němuž je zbytek Rg normálně připojen, je vázán prostřednictvím dvojné vazby k sousednímu kruhovému atomu uhlíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde B představuje skupinu vzorce -NR^R2, -NHCHRjR2 -SCHRjR2 nebo -OCHR3R2; představuje alkylskupinu s I až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, atomem fluoru, trifluormethylskupinou nebo alkoxyskupinou s l až 2 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a R2 představuje benzylskupínu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, kde uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylová část uvedené benzylskupiny jsou popřípadě substituovány fluorem, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fluorem, trifluormethylskupinou, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až
    2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku
    131 a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlíkuhlík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde R3 představuje methylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde R4 představuje methylskupinu, skupinu vzorce -CH2OH, kyanoskupinu, trifluormethoxyskupinu, methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, chlor, skupinu vzorce -COOCH3, -CH2OCH3, -CH2C1, -CH2F, ethylskupinu, aminoskupinu nebo nitroskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde R5 představuje fenylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi substituenty; a jejich farmaceuticky vhodné soli,
  8. 8. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde R^ představuje atom vodíku, methylskupinu, nebo ethylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde R5 představuje pyridylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi substituenty; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    132
  10. 10. Sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce I, II nebo III, kde substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až
    4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fluorem a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, skupinu vzorce (aikylen}-O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, formylskupinu, skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -(alkylen)aminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a skupinu vzorce -(C(O)-alkyl) s l až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  11. 11. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, II nebo III, kde substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu ε 1 až
    4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fluorem a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, skupinu vzorce (aikylen)-0-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s l až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, formylskupinu, skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -(aikylen)aminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a skupinu vzorce -(C(O)-alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  12. 12. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího:
    133
    4-(1-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylbenzyl)pyrimidin;
    2-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin?
    2- (4-ethyl-2,6-dimethylfenoxy)-4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin ;
    3- ethyl-4-(1-ethylpropoxy)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin;
    2-(2,6-dimethyl-4-propylfenoxy)-4-(1-ethylpropoxy)-3,6dimethylpyridin;
    4- (1-ethylpropoxy)-2-(4-methoxy-2,6-dímethylfenoxy)-3,6dimethylpyridin;
    2-(4-ethoxy-2,6-dimethylfenoxy)-4-(1-ethylpropoxy)-3,6dimethylpyridin;
    2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-4-(1-ethylpropoxy)-3,6dimethylpyridin;
    4-(l-methoxymethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethy 1 fenoxy)pyridin;
    [3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]diethylamin;
    [3,6-dimethy1-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylpropylamin;
    [2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl](1-ethylpropyl)amin;
    134 butyl-[3,6-dimethy1-2-(2,4, 6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylamin;
    4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)pyridin;
    butyl-[2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin4-yl]ethylamin;
    methylester 4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny;
    [3,6-dimethyl-[2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)pyridin-4yl]ethylpropylamin;
    4-(1-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy) pyridin-3-ylJmethanol;
    [2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-yl]ethylpropylamin;
    l-(ethylpropy1)-[6-methy1-3-nitro-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yljamin;
    N4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-3-nitro-N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin-2,4-diamin;
    N4-(1-ethylpropyl)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin
    3.4- diamin;
    3,6-dimethy1-2-(2,4, 6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethy1(2,2,2-trifluorethyljamin;
    N4-(1-ethylpropyl)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin
    2.3.4- triamin;
    135 [3-chlormethyl-6-methy1-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin4-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
    (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]—(l— ethylpropyl)amin;
    (1-ethylpropyl)-[2-methyl-5-nitro-6-(2,4,6-trimethylpyridin3- yloxy)pyrimidin-4-yl]amin;
    (1-ethylpropyl)-[3-methoxymethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethyl fenoxy)pyridin-4-yl]amin;
    (N-(1-ethylpropyl)-2-methyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)pyrimidin-4,6-diamin;
    [2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-yl ] diethylamin;
    4- (1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy) pyridin;
    n-butyl(2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl}-6,7-dihydro5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]ethylamin;
    4-(butylethylamino)-2,5-dimethy1-7-(2,4,6-trimethylfenyl) 5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on;
    4-(1-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy )pyrimidin;
    N-butyl-N-ethyl-2,5-dimethyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin;
    (1-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-y1]amin;
    136 [2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-ethylpropyl)amin;
    N4-(1-ethylpropyl)-6,N3-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin;
    N4-(1-ethylpropyl)-6,N3,N3-trimethy1-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin;
    6-(1-ethylpropoxy)-2-methyl-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,5-diamin;
    [4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yl]-(2,4,6-trimethylf enyl) amin a
    6-(ethylpropylamino)-2,7-dimethyl-9-( 2,4,6-trimethylfenyl)7,9-dihydropurin-8-on;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  13. 13. Farmaceutický prostředek pro léčbu (a) poruch, jejichž léčbu lze provést nebo usnadnit antagonizací CRF, přičemž jako neomezující příklady takových poruch je možno uvést poruchy indukované nebo vyvolané CRF nebo (b) poruch zvolených ze souboru zahrnujícího zánětlivé choroby, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generálizované úzkostné poruchy, paniku; fóbie; obsesivně kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruchy spánku vyvolané stresem; pocity bolesti, jako je fibromyalgie; poruchy nálady, jako je deprese, včetně silné deprese, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese indukovaná zneužitím dítěte a poporodní deprese; dysthemii; bipolární poruchy; cyklothymii; únavový syndrom; bolest hlavy vyvolanou stresem; rakovinu; syndrom podráždění střev;
    137
    Crohnovu chorobu; křeče tračníku; infekce spojené s HIV; neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinální choroby; poruchy chuti k jídlu, jako je anorexia a bulimia nervosa; hermorrhagický stres; závislosti na chemikáliích a narkomanie; abstinenční příznaky po přerušení konzumace drog a alkoholu; psychotické epizody indukované stresem; euthyroidní syndrom nevolnosti; syndrom nevhodného antidiarrhetického hormonu; obezitu; neplodnost; úrazy hlavy; úrazy míchy; ischemické neuronální poškození; excitotoxické neuronální poškození; epilepsie; mrtvice; imunitní dysfunkce, včetně imunitních dysfunkcí indukovaných stresem; svalové křeče; urinární inkontinenci; senilní demenci Alzheimerova typu; multiinfarktovou demenci; amyotrofickou laterální sklerosu; a hypoglykemii u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzoce I, II nebo III podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, v množství účinném pro léčení uvedené poruchy a farmaceuticky vhodný nosič.
  14. 14. Sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčení (a) poruch, jejichž léčbu lze provést nebo usnadnit antagonizací CRF, přičemž jako neomezující příklady takových poruch je možno uvést poruchy indukované nebo vyvolané CRF nebo (b) poruch zvolených ze souboru zahrnujícího zánětlivé choroby, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generalizované úzkostné poruchy, paniku; fóbie; obsesivně kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruchy spánku vyvolané stresem; pocity bolesti, jako je fibromyalgie; poruchy nálady, jako je deprese, včetně silné deprese, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese indukovaná zneužitím dítěte a poporodní deprese; dysthemii; bipolární poruchy; cyklothymii; únavový syndrom; bolest hlavy vyvolanou
    138 stresem; rakovinu; syndrom podráždění střev; Crohnovu chorobu; křeče tračníku; infekce spojené s HIV; neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinální choroby; poruchy chuti k jídlu, jako je anorexía a bulimia nervosa; hermorrhagický stres; psychotické epizody indukované stresem; euthyroidní syndrom nevolnosti; syndrom nevhodného antidiarrhetického hormonu; obezitu; neplodnost; úrazy hlavy; úrazy míchy; ischemické neuronální poškození; excitotoxické neuronální poškození; epilepsie; mrtvice; imunitní dysfunkce, včetně imunitních dysfunkcí indukovaných stresem; svalové křeče; urinární inkontinenci; senilní demenci Alzheimerova typu; multiinfarktovou demenci; amyotrofickou laterální sklerosu; závislosti na chemikáliích a narkomanie; abstinenční příznaky po přerušení konzumace drog a alkoholu; a hypoglykemii u savců.
  15. 15. Sloučeniny obecného vzorce X, XI a IV
    D (IV)
    139 kde
    R7 představuje atom vodíku, methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -o-(alkyl) s l až 4 atomy uhlíku, -C(O)-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(0)0-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OCF3, -CF3,
    -CH2OH, -CH2OCH3 nebo -CH2OCH2CH3i
    D představuje chlor, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu
    Rjg představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
    R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu a je substituován dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor a brom, přičemž však brom může představovat nejvýše jeden takový substituent;
    R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -S0n~(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě
    140 obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCHg, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s l až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s l až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
    A představuje dusík, CH nebo CCH3; a
    Z představuje atom kyslíku, iminoskupinu, methyliminoskupinu, atom síry nebo skupinu CH2, přičemž však pokud A představuje skupinu CH nebo CCH3, potom Z musí představovat atom kyslíku nebo síry.
  16. 16. Sloučeniny podle nároku 15 obecného vzorce XI, kde Ry představuje atom vodíku nebo methylskupinu a R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru nebo kyanoskupinu.
  17. 17. Sloučeniny obecného vzorce XII // (XII)
    141 kde
    Rig představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
    r4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -S0n-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -N-(alkyl)2 s l až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
    A představuje atom dusíku, skupinu CH nebo CCH3;
    B představuje skupinu obecného vzorce -NR^^,
    -cr1r2r11, -c(=cr2r12)rx, -nhchr1r2, -ochr1r2, -SCHFjR^ -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R2 nebo C(O)R2;
    142 přičemž pokud A představuje skupinu CH nebo CCH-j, potom B představuje skupinu vzorce -NR-LR2, -NHR1R2, -OCHR1R2 nebo kyanoskupinu a R4 představuje elektrondeficitní skupinu, jako nitroskupínu, skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)CH3, -COOH nebo CN.
  18. 18. Sloučeniny podle nároku 17 obecného vzorce XII, kde B představuje skupinu vzorce -NR3R2 nebo -NHCHR3R2 a A představuje skupinu vzorce CH nebo CCH3.
  19. 19. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I kde
    A představuje skupinu obecného vzorce -CR? nebo atom dusíku;
    B představuje skupinu obecného vzorce -NRjR2,
    -NHCHR1R2 -OCHR3R2 nebo -SCHR1R2;
    Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -C(R13R-L4), kde R13 a R14 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R13 a R14 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
    R3 přestavuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma
    143 substituenty Rg nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupiny s l až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík;
    R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo -(alkylen)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, indolylskupinu, nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo -{alkylen)cykloalkylovou skupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v nichž, pokud cykloalkylové skupina obsahuje alespoň čtyři kruhové členy nebo cykloalkylové část -(alkylen)cykloalkylové skupiny obsahuje alespoň čtyři členy, jsou popřípadě jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou N-Rg, kde Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených skupin ve významu R2 je popřípadě nezávisle substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru
    144 zahrnujícího brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -0-C0-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -O-CO-N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, skupinu vzorce -S-(alkyl) s l až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu vzorce -S02-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku výše uvedené -(alkylenJarylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém zbytku popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík; nebo
    NRjR2 tvoří nasycený karbocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík-uhlík a v němž jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry;
    R3 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
    R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -S0n-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl)
    145 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C0(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
    R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-o-(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3,
    -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2~(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -so2-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových části s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma
    146 atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
    R7 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
    nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačuj í cí se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV zr5 (iv) kde R19 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, D představuje chlor a A, Z, R4 a R5 mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
    BH kde B má výše uvedený význam, za přítomnosti báze; a poté se popřípadě sloučenina obecného vzorce I získaná výše popsanou reakcí převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
  20. 20. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I (I)
    147 kde
    A představuje skupinu obecného vzorce -CR? nebo atom dusíku;
    B představuje skupinu obecného vzorce -NR1R2,
    -cr1r2r11, -c(=cr2r12)r1, -nhchr1r2, -ochr1r2, -SCHR1R2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R2 nebo C(O)R2;
    Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -C(R13R14), kde R13 a R14 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R33 a R14 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
    R3 přestavuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty Rg nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupiny s l až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahují jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík;
    R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo -(alkylen)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylsku148 pinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, benzisothiazolylskupinu, benzisoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, indolylskupínu, nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo -(alkylen)cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v nichž, pokud cykloalkylová skupina obsahuje alespoň čtyři kruhové členy nebo cykloalkylová část -(alkylen)cykloalkylové skupiny obsahuje alespoň kruhové čtyři členy, jsou popřípadě jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou N-Rg, kde Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených skupin ve významu R2 je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -0-C0-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -O-CO-N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, skupinu vzorce -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -S0-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu vzorce -SO2~(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku výše uvedené alkylenarylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém zbytku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík; nebo
    149 nr1r2 tvoří nasycený karbocyklický pěticlenný až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík-uhlík a v němž jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry;
    R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfonylskupinu nebo skupinu vzorce CH2OH nebo CH2OCH3;
    R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2GCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -S0n~(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-{alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkyl150 skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
    R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl )-0-( alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3,
    -N(CH3)2, -COOH, -C00-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s l až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHS02-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 a 6 atomy uhlíku a -S02 -(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
    R7 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
    přičemž však pokud A představuje skupinu vzorce CH nebo
    CCH3, potom R4 představuje elektrondeficitní skupinu, jako nitroskupinu, skupinu vzorce -C00-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(=O)CH3, -COOH nebo CN,
    151 nebo jejich farmaceuticky vhodných solí;
    vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XII kde Rig představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; A představuje atom dusíku, skupinu CH nebo CCH3; přičemž pokud A představuje atom dusíku, potom B má význam uvedený v definici obecného vzorce I pro B a R4 má význam uvedený v definici obecného vzorce I nebo pokud A představuje skupinu CH nebo CH3, potom B představuje skupinu vzorce -NR1R2, -NHR|R2, -OCHR1R2 nebo CN a R4 představuje elektrondeficitní skupinu, jako nitroskupinu, skupinu vzorce
    -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(=O)CH3, -COOH nebo CN; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
    R5ZH kde R5 a Z mají výše uvedený význam;
    a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím,žeR4 představuje nitroskupinu jak ve sloučenině obecného vzorce I, tak ve sloučenině obecného vzorce IV.
    152
  22. 22. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV (iv) kde r19
    D
    A
    Z kde r19
    D
    A
    Z představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
    představuje atom chloru;
    představuje skupinu obecného vzorce -CR? nebo atom dusíku;
    představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -C(R13R34), kde R13 a R14 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R13 a R14 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
    představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupínu, skupinu vzorce -NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -S0n-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -coo-(alkyl) s 1
    153 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s l až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl)
    1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
    R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-0-(alkyl) skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -S02-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním
    154 nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
    vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce X kde
    R19, R4 a R5 mají výše uvedený význam a
    R7 představuje atom vodíku, methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -o-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(o)-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(O)O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OCF3, CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 nebo -CH2OCH2CH3;
    nechá reagovat s chloridem fosforitým.
  23. 23. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce X o155 kde r19 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
    A představuje skupinu obecného vzorce -CR? nebo atom dusíku;
    Z představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -C(R13R14), kde R13 a R14 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R13 a R14 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
    r4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NHalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -S0n-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    156
    -co-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
    r5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formy1skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-0-( alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3,
    -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2~(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -S02-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
    vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XI
    157
    Cl kde
    R4, R? a Rig mají výše uvedený význam; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
    R5OH nebo R5SH kde má výše uvedený význam, za přítomnosti báze.
CZ19963608A 1994-06-08 1995-06-06 Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin CZ293752B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25551494A 1994-06-08 1994-06-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ360896A3 true CZ360896A3 (cs) 1999-07-14
CZ293752B6 CZ293752B6 (cs) 2004-07-14

Family

ID=22968678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963608A CZ293752B6 (cs) 1994-06-08 1995-06-06 Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5962479A (cs)
EP (1) EP0764166B1 (cs)
JP (3) JP3193055B2 (cs)
KR (2) KR20030096422A (cs)
CN (2) CN1049659C (cs)
AT (1) ATE196295T1 (cs)
AU (1) AU692548B2 (cs)
BR (1) BR9502708A (cs)
CA (1) CA2192354C (cs)
CO (1) CO4440627A1 (cs)
CZ (1) CZ293752B6 (cs)
DE (1) DE69518841T2 (cs)
DK (1) DK0764166T3 (cs)
ES (1) ES2150567T3 (cs)
FI (2) FI114469B (cs)
GR (1) GR3034765T3 (cs)
HR (1) HRP950321B1 (cs)
HU (1) HUT75774A (cs)
IL (1) IL114004A0 (cs)
MY (1) MY114522A (cs)
NO (2) NO308994B1 (cs)
NZ (1) NZ285442A (cs)
PE (1) PE32596A1 (cs)
PL (1) PL320631A1 (cs)
PT (1) PT764166E (cs)
RU (1) RU2221799C2 (cs)
SK (1) SK155596A3 (cs)
TW (2) TW574214B (cs)
UA (1) UA71535C2 (cs)
WO (1) WO1995033750A1 (cs)
YU (1) YU38795A (cs)
ZA (1) ZA954677B (cs)

Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69533284T2 (de) * 1994-04-29 2005-07-21 Pfizer Inc. Neue cyclische und acyclische amide zur erhöhung der neurotransmitter ausschüttung
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines for the treatment of neuronal and other diseases
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US5955613A (en) * 1995-10-13 1999-09-21 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF1 specific ligands
AU738304B2 (en) 1995-10-13 2001-09-13 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF 1 specific ligands
DE69619125T2 (de) 1995-10-17 2002-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse Amino substituierte pyrimidinen und triazinen
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
WO1997029110A1 (en) 1996-02-07 1997-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiophenopyrimidines
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
US6051578A (en) * 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
ZA971896B (en) 1996-03-26 1998-09-07 Du Pont Merck Pharma Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
AU725254B2 (en) * 1996-03-26 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryloxy- and arylthio- fused pyridines and pyrimidines and derivatives
US6326368B1 (en) 1996-03-27 2001-12-04 Dupont Pharmaceuticals Company Aryloxy- and arylthiosubstituted pyrimidines and triazines and derivatives thereof
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
ZA972497B (en) 1996-03-27 1998-09-25 Du Pont Merck Pharma Arylamino fused pyridines and pyrimidines
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
AU716633B2 (en) * 1996-06-06 2000-03-02 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Amide derivatives
US6022978A (en) * 1996-06-11 2000-02-08 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
KR19990044383A (ko) * 1996-07-03 1999-06-25 나가시마 카쭈시게, 노미야마 아키히코 신규 퓨린 유도체
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
EA003188B1 (ru) * 1996-08-06 2003-02-27 Пфайзер Инк Замещенные пиридо- или пиримидосодержащие 6,6- или 6,7-бициклические производные
TW477787B (en) * 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
ES2273369T3 (es) * 1996-08-28 2007-05-01 Pfizer Inc. Derivados 6,5 heterobiciclicos sustituidos.
US20010007867A1 (en) 1999-12-13 2001-07-12 Yuhpyng L. Chen Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
ATE213495T1 (de) 1996-09-16 2002-03-15 Du Pont Pharm Co Eine resorbierbare röntgenopake markierung enthaltendes chirurgisches implantat und verfahren zum verriegeln desselben in einem körper
US5723608A (en) * 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
CA2281525A1 (en) 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
WO1998042699A1 (en) * 1997-03-26 1998-10-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-tetrahydropyridylpyrimidine derivatives
ATE250035T1 (de) * 1997-04-22 2003-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten
CN1268137A (zh) * 1997-07-03 2000-09-27 杜邦药品公司 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶
UA62972C2 (en) * 1997-07-03 2004-01-15 Application of imidazopyrimidins and imidazopyridins for the treatment of neural disorders
EP1745774A3 (en) 1997-08-11 2007-04-11 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
ATE221886T1 (de) * 1997-09-02 2002-08-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Heterocyclyl-substituierte annellierte pyridine und pyrimidine als antagonisten des corticotropin freisetzenden hormons (crh), verwendbar für die behandlung von cns und stress
WO1999030715A1 (en) * 1997-12-15 1999-06-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Preventives/remedies for sleep disturbance
EP1049699B1 (en) * 1998-01-28 2004-04-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
PA8467401A1 (es) * 1998-02-17 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para tratar la insuficiencia cardiaca
WO1999045007A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
BRPI9909191B8 (pt) * 1998-03-27 2021-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
US6147085A (en) * 1999-04-01 2000-11-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9H-pyridino[2,3-b] indole and 9H-pyrimidino[4,5-b] indole derivatives
EP1068205A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino 2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino 4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
EP1068207A1 (en) * 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation AMINOALKYL SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO 2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO 4,5-b]INDOLE DERIVATIVES
AU3213699A (en) * 1998-04-03 1999-10-25 Du Pont Pharmaceuticals Company Thiazolo(4,5-d)pyrimidines and pyridines as corticotropin releasing factor (CRF)antagonists
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6599910B1 (en) * 1998-08-20 2003-07-29 Smithkline Beecham Corporation Substituted triazole compounds
PT1129096E (pt) 1998-11-12 2003-09-30 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptor de crf e metodos de tratamento relacionados com os mesmos
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
PT1129091E (pt) 1998-11-12 2003-02-28 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptor de crf e metodos relacionados
US6271380B1 (en) * 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
HK1045495A1 (zh) 1999-01-22 2002-11-29 依兰制药公司 抑制vla-4介导的白细胞粘着的多环化合物
IL143929A0 (en) * 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
JP2002535316A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する縮合環へテロアリールおよび複素環式化合物
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
JP2002538135A (ja) 1999-03-01 2002-11-12 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド α４β７レセプターアンタゴニストとして有用なα−アミノ酢酸誘導体
EP1040831A3 (en) * 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
CA2369005A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Icos Corporation Inhibitors of lfa-1 binding to icams and uses thereof
DE19919708A1 (de) * 1999-04-30 2001-03-01 Univ Stuttgart Stufenweise Alkylierung von polymeren Aminen
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6432989B1 (en) * 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
EP1449532A1 (en) * 1999-08-27 2004-08-25 Pfizer Products Inc. Compound [2-(4-chloro-2,6-dimethyl-phenoxy)- 3,6-dimethyl-pyridin-4-yl]- (1-ethyl-propyl)- amine and use as CRF antagonist
JP4919566B2 (ja) * 1999-09-24 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗ウイルス組成物
ES2258476T3 (es) 1999-09-30 2006-09-01 Neurogen Corporation Ciertos heterociclos sustituidos con alquilendiaminas.
ATE396978T1 (de) 1999-10-07 2008-06-15 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
IL139197A0 (en) * 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
ATE319452T1 (de) * 1999-10-29 2006-03-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Arzneimittel gegen essstörungen
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
WO2001044257A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
CA2392992A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Dupont Pharmaceuticals Company Imidazopyrimidinyl and imidazopyridinyl derivatives
KR20020063934A (ko) * 2000-01-18 2002-08-07 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 코르티코트로핀 방출 인자 길항제
CA2398956A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. A pharmaceutical composition for prophylaxis or therapy of a postoperative stress
MXPA02007957A (es) 2000-02-17 2002-11-29 Amgen Inc Inhibidores de cinasas.
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
AU2001255673A1 (en) * 2000-05-01 2001-11-12 Dupont Pharmaceuticals Company Tricyclic fused pyridine and pyrimidine derivatives as crf receptor antagonists
DK1282607T3 (en) * 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
US6630476B2 (en) 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
AU2001280632A1 (en) * 2000-07-19 2002-01-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company CRF2 ligands in combination therapy
US6515005B2 (en) 2000-09-21 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
JP4524072B2 (ja) 2000-10-23 2010-08-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規化合物
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
IL157615A0 (en) 2001-03-13 2004-03-28 Bristol Myers Squibb Co 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
CA2446514A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
KR20040015716A (ko) 2001-05-22 2004-02-19 뉴로젠 코포레이션 Ｃｒｆ1 조절자로서의 5-치환된-2-아릴피리딘
US7462622B2 (en) 2001-06-12 2008-12-09 Glaxo Group Limited Pyrrolo[2, 3-d] pyrimidine derivatives as corticotropin releasing factor antagonists
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030055249A1 (en) * 2001-07-17 2003-03-20 Fick David B. Synthesis and methods of use of pyrimidine analogues and derivatives
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US7323469B2 (en) 2001-08-07 2008-01-29 Novartis Ag 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7255866B2 (en) 2001-09-17 2007-08-14 Allergan, Inc. Botulinum toxin therapy for fibromyalgia
US6623742B2 (en) 2001-09-17 2003-09-23 Allergan, Inc. Methods for treating fibromyalgia
KR100978904B1 (ko) 2001-12-14 2010-08-31 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 치료용 ｎ4-아실사이토신 뉴클레오사이드
SE0104340D0 (sv) * 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
SE0104341D0 (sv) * 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
US7342022B2 (en) 2001-12-21 2008-03-11 Astrazeneca Ab Compounds in the treatment of dementia related diseases, Alzheimer's Disease and conditions associated with glycogen synthase kinase-3
TW200301123A (en) * 2001-12-21 2003-07-01 Astrazeneca Uk Ltd New use
SE0200979D0 (sv) 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
MXPA04010267A (es) 2002-04-19 2005-02-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos.
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
US6743920B2 (en) 2002-05-29 2004-06-01 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
TW200409629A (en) 2002-06-27 2004-06-16 Bristol Myers Squibb Co 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
KR101078098B1 (ko) 2003-01-14 2011-10-28 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된장애의 예방 및 치료
DE602004005960T2 (de) * 2003-01-16 2008-01-17 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Heteroaryl-substituierte pyrrolä2, 3- büpyridin-derivate als crf-rezeptor-antagonisten
CA2515963A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
US20070021429A1 (en) * 2003-04-09 2007-01-25 Yves St-Denis Condensed n-heterocyclic compounds and their use as crf receptor antagonists
GB0308208D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7030145B2 (en) 2003-04-18 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl derivatives for the treatment of depression
US7112585B2 (en) 2003-04-18 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors
CN100372851C (zh) * 2003-05-05 2008-03-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 具有crf活性的稠合的嘧啶衍生物
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
JP2007501822A (ja) 2003-08-12 2007-02-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー コルチコトロピン放出性因子（ｃｒｆ）アンタゴニストとしてのスピロ置換テトラヒドロキナゾリン
AR045261A1 (es) 2003-08-12 2005-10-19 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo quinolina o imidazo piridina sustituidos; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos inmunomoduladores
CA2534785A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Robin Douglas Clark Tetrahydroquinazoline derivatives as cfr antagonists
ES2406730T3 (es) 2003-08-27 2013-06-07 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
AR046046A1 (es) 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
US7897767B2 (en) 2003-11-14 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazoquinolines
MXPA06005910A (es) 2003-11-25 2006-08-23 3M Innovative Properties Co Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos.
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066169A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
AU2005215257A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
HRP20090093T3 (en) * 2004-06-04 2009-03-31 Arena Pharmaceuticals Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
ES2392648T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CA2597092A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
CA2597587A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
PE20061193A1 (es) 2005-03-25 2006-12-02 Glaxo Group Ltd DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2-[1H]-0NA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
US20080096905A1 (en) 2005-03-25 2008-04-24 Glaxo Group Limited Process For Preparing Pyrido[2,3-D]Pyrimidin-7-One And 3,4-Dihydropyrimido{4,5-D}Pyrimidin-2(1H)-One Derivatives
MY145343A (en) 2005-03-25 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20090137550A1 (en) 2005-03-25 2009-05-28 Glaxo Group Limited Novel Compounds
JP2008538550A (ja) 2005-04-01 2008-10-30 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
EP1931654B1 (en) * 2005-09-16 2009-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2007041270A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
ZA200803016B (en) * 2005-09-29 2009-10-28 Elan Pharmaceuticals Inc Wyeth Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
KR20080100271A (ko) * 2006-02-27 2008-11-14 엘란 파마슈티칼스, 인크. Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 피리미디닐 술폰아미드 화합물
WO2007114323A1 (ja) 2006-04-04 2007-10-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. アミノピロリジン化合物
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
BRPI0714908B8 (pt) * 2006-08-08 2021-05-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd derivados de pirimidina como inibidor de pi3k, composição farmacêutica e agente preventivo ou agente terapêutico de uma doença proliferativa que os compreende
NZ576278A (en) * 2006-10-19 2011-12-22 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
US20100120799A1 (en) * 2007-02-19 2010-05-13 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives as immunomodulators
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
KR101616396B1 (ko) 2008-08-11 2016-04-28 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규의 아데닌 유도체
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
WO2010018130A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
MX2011011326A (es) * 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
US8338441B2 (en) * 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN108558740B (zh) 2010-01-27 2021-10-19 艾尼纳制药公司 S1p1受体调节剂及其盐的制备方法
US8575340B2 (en) 2010-02-10 2013-11-05 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
CN102234281B (zh) * 2010-04-29 2013-03-27 山东轩竹医药科技有限公司 嘧啶并环衍生物
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
PL2734186T3 (pl) 2011-07-22 2019-01-31 Glaxosmithkline Llc Kompozycja
AU2012296662A1 (en) 2011-08-15 2014-03-27 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2013160317A2 (en) * 2012-04-23 2013-10-31 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
JP6196674B2 (ja) 2012-08-24 2017-09-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ ピラゾロピリミジン化合物
KR20150085081A (ko) 2012-11-20 2015-07-22 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규 화합물
SMT201700378T1 (it) 2012-11-20 2017-09-07 Glaxosmithkline Llc Nuovi composti
US9550785B2 (en) 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
HUE060476T2 (hu) 2015-06-22 2023-03-28 Arena Pharm Inc (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluormetil)benziloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociklopenta[B]indol-3-il)ecetsav kristályos L-arginin-sója S1P1 receptorral kapcsolatos rendellenességek esetén való alkalmazásra
AU2017324942B2 (en) * 2016-09-07 2022-01-27 The Regents Of The University Of California Allosteric corticotropin-releasing factor receptor 1 (CRFR1) antagonists that decrease p-Tau and improve cognition
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US12156866B2 (en) 2018-06-06 2024-12-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU136144A1 (ru) * 1960-06-27 1960-11-30 П.А. Заран Передача дл параллельных валов
US3910928A (en) * 1974-04-26 1975-10-07 Upjohn Co 3-(Cyanimino)-propionitriles
DE3145287A1 (de) * 1981-11-14 1983-05-19 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4605642A (en) * 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
US4668686A (en) * 1985-04-25 1987-05-26 Bristol-Myers Company Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
EP0264883A3 (en) * 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
CA2051012C (en) * 1990-09-14 2002-04-02 David R. Borcherding Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosupressants
GB9022644D0 (en) * 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
US6765008B1 (en) * 1992-12-17 2004-07-20 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
WO1995010506A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants

Also Published As

Publication number Publication date
CN1246475A (zh) 2000-03-08
AU2453095A (en) 1996-01-04
FI964894L (fi) 1996-12-05
HUT75774A (en) 1997-05-28
CN1150428A (zh) 1997-05-21
GR3034765T3 (en) 2001-02-28
HRP950321B1 (en) 2001-08-31
JPH09507249A (ja) 1997-07-22
WO1995033750A1 (en) 1995-12-14
JP3193055B2 (ja) 2001-07-30
PE32596A1 (es) 1996-08-07
US5962479A (en) 1999-10-05
NO965237L (no) 1997-02-06
NO310234B1 (no) 2001-06-11
SK155596A3 (en) 2000-12-11
HRP950321A2 (en) 1998-02-28
CZ293752B6 (cs) 2004-07-14
CN1049659C (zh) 2000-02-23
TW574214B (en) 2004-02-01
NO2391A (no) 1997-02-06
JP3223169B2 (ja) 2001-10-29
UA71535C2 (en) 2004-12-15
FI20040657A7 (fi) 2004-05-10
AU692548B2 (en) 1998-06-11
JP2000001434A (ja) 2000-01-07
FI964894A0 (fi) 1996-12-05
DE69518841D1 (de) 2000-10-19
ZA954677B (en) 1996-12-09
NO20002391D0 (no) 2000-05-08
JPH11246411A (ja) 1999-09-14
EP0764166B1 (en) 2000-09-13
HK1026423A1 (en) 2000-12-15
DE69518841T2 (de) 2001-01-11
PL320631A1 (en) 1997-10-13
CA2192354C (en) 2003-06-10
KR20030096422A (ko) 2003-12-31
BR9502708A (pt) 1996-04-30
RU2221799C2 (ru) 2004-01-20
NO308994B1 (no) 2000-11-27
DK0764166T3 (da) 2000-10-09
NO965237D0 (no) 1996-12-06
FI20040657L (fi) 2004-05-10
ES2150567T3 (es) 2000-12-01
CO4440627A1 (es) 1997-05-07
FI114469B (fi) 2004-10-29
PT764166E (pt) 2001-01-31
IL114004A0 (en) 1995-10-31
YU38795A (sh) 1999-03-04
TW530047B (en) 2003-05-01
HU9603391D0 (en) 1997-01-28
CN1152021C (zh) 2004-06-02
NZ285442A (en) 1998-05-27
MY114522A (en) 2002-11-30
KR100418240B1 (ko) 2004-02-11
CA2192354A1 (en) 1995-12-14
EP0764166A1 (en) 1997-03-26
ATE196295T1 (de) 2000-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ360896A3 (cs) Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin
US6844351B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
US7125880B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
CZ20022390A3 (cs) Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin
US6956047B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
US6492520B1 (en) Substituted pyrido-or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
EP1254138B1 (en) Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase
DE69628804T2 (de) Substitutierte heterozyclische Derivate als CRF Antagonisten
SK22599A3 (en) Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives, pharmaceutical composition on their base
US6875769B2 (en) Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
US6403596B1 (en) Substituted pyridones having cytokine inhibitory activity
KR100468255B1 (ko) 코티코트로핀유리인자길항물질
US4659727A (en) Ethene derivatives
JP2961891B2 (ja) ベンズアミド化合物およびその医薬用途
JPWO1995028387A1 (ja) ベンズアミド化合物およびその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050606