PT764166E - Antagonistas de factor de libertacao de corticotropina - Google Patents

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Description

~\G 4 A Ç>(o tu, ^
DESCRIÇÃO
ANTAGONISTAS DE FACTOR DE LIBERTAÇÃO DE CORTICOTROPINA M
Antecedentes da Invenção
Esta invenção diz respeito a piridinas, pirimidinas, purinonas, pirrolopirimidinonas e pirrolipiridinonas, a processos de as preparar, a composições farmacêuticas que as contenham, e a métodos de as utilizar para tratar determinadas disfunções do SNC e outras.
Os FLC são mencionados nas Patentes E.U.A. 4,605,642 e 5,063,245, no que toca a péptidos e a pirazolinonas, respectivamente. A importância dos FLC está patente na literatura, por exemplo tal como consta da Patente E.U.A. 5,063,245, que é incorporada neste documento por referência. Pode encontrar-se uma compilação recente das propriedades dos diferentes antagonistas de FLC em M. J. Owens, et ai, Pharm. Rev., Vol. 43, páginas 425 a 473 (19919, também incorporadas neste documento por referência. Com base na investigação descrita nestas duas e noutras refer-encias, os antagonistas de FLC são eficazes no tratamento de uma larga gama de doenças relacionadas com o stress, tais como depressão, ansiedade, enxaqueca, síndroma de intestino irritável, doenças inflamatórias, imuno-ssupressão, doenças de Alzheimer, doenças gastrointestinais, anorexia nervosa, "stress" hemorrágico, sintomas de cessação de consumo de álcool e drogas, vício de drogas, infertilidade, traumatismo craniano, apoplexia, e infecções induzidas por "stress" em humanos e animais. -2-
Sumário da Invenção A invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula
I
I I
OU
ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que a linha a racejado represente duplas ligações opcionais; A seja -CR7 ou N; B seja -NR^, -CR,R2Rh, -C(=CR2Ri2)Ri, -NHCHR^ -OCHRlRz, -SCHR,R2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R2 ou -C(0=)R2; -3- (/Αη G seja oxigénio, enxofre, NH, NCH3, hidrogénio, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, tiometoxilo, NH2, NHCH3, N(CH3)2 ou trifluorometilo; Y seja -CH ou -N; Z seja NH, O, S, -N(alquilo Cj-C2) ou -C(R]3R]4), em que R]3 e R14 sejam, cada um, independentemente, hidrogénio, trifluorometilo ou metilo, ou um de que R13 e R14 seja ciano e o outro seja hidrogénio ou metilo;
Ri seja um alquilo CpCô que possa ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R8 independentemente seleccionados de entre o grupo que consiste em hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, CF3, alcoxilo Ci-C4, -0-CO-(alquilo CrC4), -0-CO-NH(alquilo C,-C4), -0-CON(alquilo C,-C4)(alquilo CpC2), -NH(alquilo Ci-C4), -N(alquilo Ci-C2)(alquilo Cp C4),-S(alquilo Ci-C4), -N(alquilo Ci-C4)CO(alquilo C|-C4), -NHCO(alquilo Cp C4), -COO(alquilo CrC4), -CONH(alquilo CrC4), -CON(alquilo CrC4)(alquilo CpC2), CN, N02, -SO(alquilo Ci-C4), e -S02(alquilo CrC4), e em que o referido grupo alquilo CpCô e os referidos grupos alquilo (CrC4) nos acima mencionados grupos R] possam opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla. R2 seja alquilo CpQ2, arilo ou (alquileno Ci-C4)arilo em que o referido arilo seja fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, ou benzoxazolilo; cicloalquilo de 3- a 8- membros ou (alquileno CrC6)cicloalquilo, em que um ou dois dos carbonos do anel do referido cicloalquilo que terá pelo menos 4 membros no anel e o grupo cicloalquilo do referido grupo (alquileno Cp -4- l/Uuj Cô)cicloalquilo que terá pelo menos 4 membros no anel, possam opcionalmente ser substituídos um átomo de enxofre ou oxigénio, ou por um grupo NR9, em que R9 seja hidrogénio ou alquilo C]-C4; e em que cada um dos grupos R2 acima mencionados possa opcionalmente ser substituído com entre um e três substituintes indpendentemente selecionados de entre cloro, fluoro e alquilo Cj-C4, ou com um substituinte seleccionado de entre bromo, iodo, alcoxilo Cj-Cô, -0-CO-(alquilo CpCô), -0-CO-N(alquilo CpC4)(alquilo C1-C2), -S(alquilo Cr C6), CN, N02, -SO(alquilo CrC4) e -S02(alquilo CrC4), e em que o referido alquilo Q-Cp e o grupo alquileno CpC4 do referido grupo -(alquileno Cr C4)arilo possa opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; ou -NR]R2 ou -CR]R2Rh possam formar um anel carbocíclico saturado de 5- a 8- membros que contenha opcionalmente uma ou duas ligações duplas carbono-carbono e em que um ou dois dos átomos de carbono do anel possam opcionalmente ser substituídos por um átomo de oxigénio ou de enxofre; R3 seja metilo, etilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, metoxilo, OCF3, metiltio, metilsulfonilo, CH2OH, ou CH2OCH3; R4 seja hidrogénio, alquilo CrC4, fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxilo CrC4, trifluorometoxilo, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCF3, - CF3, amino, nitro, -NH(alquilo CrC4), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -SOn(alquilo CrC4) em que n seja 0, 1 ou 2, ciano, hidroxilo, -CO(alquilo CrC4), -CHO, ciano ou -COO(alquilo CrC4) em que o referido grupo alquilo CrC4 posaopcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla e possa opcionalmente ser substituído com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, amino, -NHCOCH3, -NH(alquilo CrC2), -N(alquilo CrC2)2, -COO(alquilo C,-C4), -CO(alquilo CrC4), alcoxilo C1-C3, tioalquilo Ci-C3, fluoro, cloro, ciano e nitro; R5 seja fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, furando, benzofuranilo, benzotiazolilo, ou indolilo, em que cada um dos grupos R5 acima mencionados seja substituído com um a três substituintes independentemente seleccionados de entre fluoro, cloro, alquilo Cr C6 e alcoxilo Q-Có, ou com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, iodo, bromo, formilo, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, -(alquilo Cp C6)0(alquilo C,-C6), -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO(alquilo CrC4), -CO(alquilo C1-C4), -S02N(alquilo CpC4)(alquilo C1-C2), -S02NH2, -NHS02(alquilo C1-C4), -S(alquilo CpCó), e -S02(alquilo CpCô), e em que os grupos alquilo CrC4 e alquilo CpCe dos referidos grupos R5 possam ser opcionalmente substituídos com um ou dois grupos fluoro ou com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino e acetilo; R<5 seja hidrogénio ou alquilo CpCô, em que o referido alquilo Cp C6 possa ser opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo, metoxilo, etoxilo ou fluoro; R7 seja hidrogénio, metilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, hidroxilo, -0(alquilo C1-C4), -C(0)(alquilo CrC4), -C(0)0(alquilo C1-C4), -OCF3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 ou -CH2OCH2CH3;
Ri 1 seja hidrogénio, hidroxilo, fluoro, ou metoxilo; R]2 seja hidrogénio ou alquilo CpC4; e
Riô e Rn sejam cada um, independentemente, hidrogénio, hidroxilo, metilo, etilo, metoxilo ou etoxilo, excepto que R16 e R)7 não sejam simultaneamente metoxilo ou etoxilo; -6-
J ou Riô e R17 formem em conjunto um grupo oxo (=0); com a limitação de que quando G seja oxigénio, enxofre, NH ou NCH3, deverá ligar-se por uma ligação dupla ao anel de cinco membros da estrutura III, e com a limitação adicional de que R^ esteja ausente quando o azoto a que se ligaria tenha uma ligação dupla a um dos átomos de carbono adjacentes do anel.
Incluem-se em concretizações mais específicas desta invenção compostos com a fórmula I, II ou III em que: (a) B seja -NRjR2, -NHCHR1R2, -SCHRiR2 ou -OCHRiR2; Ri seja alquilo CrC6 que possa ser opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo, fluoro, CF3 ou alcoxilo CrQ e possa opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; e R2 seja benzilo ou alquilo Cj-Cô que possa opçionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla, em que o referido alquilo Ci-Có ou o grupo fenilo do referido grupo benzilo possam opcionalmente ser substituídos com fluoro, CF3, alquilo CrC2, ou alcoxilo CrC2; ou (b) B seja -CR]R2Rii em que Rj seja alquilo Ci-C6 que possa ser opcionalmente substituído com um grupo alcoxilo Ci-C2, CF3, fluoro ou hidroxilo; R2 seja benzilo ou um grupo alquilo Ci-Ce, em que 0 referido grupo alquilo Q-Cô, ou o grupo fenilo do referido grupo benzilo possam opcionalmente ser substituídos com um grupo alquilo C[-C2, CF3, alcoxilo C]-C2, fluoro, cloro ou bromo; e Rn seja hidrogénio ou fluoro.
Outras concretizações mais específicas desta invenção incluem compostos com a fórmula I, II ou III em que Rt seja um grupo alquilo Q-Cô, que possa opcionalmente ser substituído com fluoro, CF3, hidroxilo, alquilo Ci-C2 ou alcoxilo CrC2 e possa opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla, e R2 seja um grupo alquilo C1-C4 que possa opcionalmente ser substituído com fluoro, cloro, CF3, alquilo C1-C4 ou alcoxilo C1-C4. -7-
Outras concretizações mais específicas desta invenção incluem compostos com a fórmula I, II ou III em que R3 seja metilo, cloro ou metoxilo; R4 seja metilo,-CH2OH, ciano, trifluorometoxilo, metoxilo, trifluorometilo, cloro, -COOCH3, -CH2OCH3, -CH2C1, -CH2F, amino ou nitro; Rô seja hidrogénio, metilo ou etilo e R5 seja fenilo ou piridilo em que os referidos grupos fenilo e piridilo sejam substituídos com dois ou três substituintes independentemente seleccionados de entre fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxilo C1-C4, trifluorometilo, alquilo Q-Có que possa conter opcionalmente uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla, -(alquileno CrC4)0(alquilo C|-C2), hidroxialquilo C1-C3, hidro-xilo, formilo, -COO(alquilo CrC2), -(alquileno CrC2)amino, e -(C(0)(alquilo C1-C4). São exemplos dos compostos preferidos desta invenção: 4-(l-etil-propoxi)-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetilbenzil)-pirimidina; 2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi-4-(l-eti1-propoxi)-3,6-dimetil- piridina; piridina; piridina; piridina; piridina; piridina; 2- (4-etil-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-piridina; 3- etil-4-(l-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina; 2-(2,6-dimetil-4-propil-fenoxi)-4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil- 4- (l-etil-propoxi)-2-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-2-(4-etoxi-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-( 1 -etil-propoxi)-3,6-dimetil-4-(l-metoximetil-propoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- -8- (/ίΛη [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-dietil-amina; [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-etil-propil-amina; [2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-pirimidin-4-il](l-etil-propil)-amina; butil[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-etil-amina; 4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenilsulfanil)- piridina; butil[2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-piridin-4-il]-etil-amina; éster metílico do ácido 4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-nicotínico; [3,6-dimetil-[2-(2,4,6-trimetil-fenilsulfanil)-piridin-4-il]-etil-propil-amina; [4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanol; [2-(4-cloro-2,6-dirnetil-fenoxi)-3,6-dimetil-piridin-4-il]-etil-propil- amina; l-(etil-propil)-[6-metil-3-nitro-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-pridin-4-il]- amina; N4-(l-etil-propil)-6-metil—3-nitro-N2-(2,4,6-trirnetil-fenil)-piridina-2,4-diamina; N4-(l-etil-propil)-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina-3,4-diamina; [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-etil-(2,2,2- trifluoro-etil)-amina; N4-(l-etil-propil)-6-metil—3-nitro-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridina-2,3,4-triamina; [3-clorornetil-6-metil-(2,4,6-trirnetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(l-etil-propil-amina; [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(l-etil-propil)-amina; -9-
(l-etil-propi1)-[2-metil-5-nitro-6-(2,4,6-trimetil-piridin-3-iloxi)- pirimidin-4-il]-amina; (l-etil-propil)-[3-metoximetil-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- piridin-4-il]-amina; N-(l-etil-propil)-2-metil-5-nitro-N'-(2,4,6-trimetil-piridin-3-il)- pirimidina-4,6-diamina; 4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina; N-butil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-6,7-dihidro-5H- piirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-etil-amina; 4-(butil-etilamino)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5,7-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona; 4-(l-etil-propoxi)-2,5-dimetil-N'-(2,4,6-trimetilfenoxi)-pirimidina; N-butil-N-etil-2,5-dimetil-N'-(2,4,6-trimetilfenil)-pirimidina-4,6- diamina: (l-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-amina; [2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-(1-etil-1-propil)-amina; N4-(l-etil-propil)-6,N3-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina- 3,4-diamina; N4-( 1 -etil-propil)-6,N 3 ,N3 -trimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina-3,4-diamina; 6-l-etil-propoxi)-2-metil-N4-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirimidina-4,5- diamina; [4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-piridin-2-il]-2,4,6-trimetilfenil)-amina; e 6-(etil-propil-amino)2,7-dimetil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-7s9-dihidro-purin-8-ona. - 10- 1/lUj A invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento de (a) uma disfunção cujo tratamento possa ser levado a cabo ou facilitado antagonizando o FLC, incluindo mas não se limitando a disfunções facilitadas pelo FLC, ou (b) uma disfunção seleccionada de entre doenças inflamatórias como a artrite reumatóide e a osteoartrite, algia, asma, psoríase e alergias; estado de ansiedade generalizada; pânico; fobias; disfunção obsessiva-compulsiva; estado de stres post-traumático; disfunções do sono induzidas por stress; percepção da dor tal como mialgia; disfunções do comportamento tais como a depressão, incluindo a depressão grave e a depressão post-parto; distemia; disfunções bipolares; ciclotimia; síndroma de fadiga; enxaqueca induzida por stress;cancro; síndroma de intestino irritável;doença de Crohn; cólos espástico; infecções com vírus da imunodeficiência humana (HIV); doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; doenças gastrointestinais; doenças da alimentaçaõ tais como anorexia e bulimia nervosa; "stress" hemorrágico; dependências e vícios químicos (por exemplo dependência do álcool, cocaína, heroína, benzodia-zepinas, ou outras drogas); sintomas de falta de drogas ou álcool; episódios psicóticos induidos por stress; síndroma de doença eutiróide; sindroma de hormina antidiarreica inapropriada (ADH); obsidade, inferilidade; traumatismos cranianos; trauma da espinal medula; estragos isquémicos neuronais (por exemplo isquémia cerebral tal como isquémia hipocampal cerebral); estrago excitotóxico neuronal; epilepsia, apoplexia; disfunções imunológicas incluindo disfunções imunológicas devidas a stress; (por exemplo sindroma de "stress" de suínos, febre de transporte de bovinos, fibrilação paroxismal de equinos, e disfunções induzidas pela confinação em frangos, "stress" de tosquia em carneiros ou "stress" relacionado com a relação animal-humano em cães); espasmos musculares; incontinência urinária; demência senil do tipo da de Alzheimer; demência de multienfarto; esclerose amilotrófíca lateral, e - 11 - i/Ut>j hipoglicémia num mamífero, incluindo um ser humano, que inclua um composto com a fórmula I, II ou III, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que seja eficaz no tratamento de tal disfunção, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção inclui também um método para o tratamento de para o tratamento de (a) uma disfunção cujo tratamento possa ser levado a cabo ou facilitado antagonizando o FLC, incluindo mas não se limitando a disfunções facilitadas pelo FLC, ou (b) uma disfunção seleccionada de entre doenças inflamatórias como a artrite reumatóide e a osteoartrite, algia, asma, psoríase e alergias; estado de ansiedade generalizada; pânico; fobias; disfunção obsessiva-compulsiva; estado de stres post-traumático; disfunções do sono induzidas por stress; percepção da dor tal como mialgia; disfunções do comportamento tais como a depressão, incluindo a depressão grave e a depressão post-parto; distemia; disfunções bipolares; ciclotimia; sindroma de fadiga; enxaqueca induzida por stress;cancro; sindroma de intestino irritável;doença de Crohn; cólos espástico; infecções com vírus da imunodeficiência humana (HIV); doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; doenças gastrointestinais; doenças da alimentaçaõ tais como anorexia e bulimia nervosa; "stress" hemorrágico; dependências e vícios químicos (por exemplo dependência do álcool, cocaína, heroína, benzodiazepinas, ou outras drogas); sintomas de falta de drogas ou álcool; episódios psicóticos induidos por stress; sindroma de doença eutiróide; sindroma de hormina antidiarreica inapropriada (ADH); obsidade, inferilidade; traumatismos cranianos; trauma da espinal medula; estragos isquémicos neuronais (por exemplo isquémia cerebral tal como isquémia hipocampal cerebral); estrago excitotóxico neuronal; epilepsia, apoplexia; disfunções imunológicas incluindo disfunções imunológicas devidas a stress; (por exemplo sindroma de "stress" de suínos, febre de transporte de bovinos, fibrilação paroxismal de equinos, e disfunções induzidas pela confinação em frangos, - 12-
"stress" de tosquia em carneiros ou "stress" relacionado com a relação animal-humano em cães); espasmos musculares; incontinência urinária; demência senil do tipo da de Alzheimer; demência de multienfarto; esclerose amilotrófica lateral, e hipoglicémia num mamífero, incluindo um ser humano, que inclua administrar a m sujeito que necessite de tal tratamento uma quantidade de um composto com a fórmula I, II ou III, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que seja eficaz no tratamento de tal disfunção. A invenção também inclui compostos intermediários com a fórmula
D
Cl
IV
XI
Cl
X -13-
nos quais R4 e R7 sejam definidos tal como o foram para a fórmula I acima; D seja cloro, hidroxilo ou ciano; R19 seja metilo ou etilo; R5 seja fenilo ou piridilo e R5 seja substituído com dois ou três substituintes independentemente seleccionados de entre alquilo CrC4, cloro e bromo, excepto que não mais de um desses substituintes seja bromo; A seja CH ou CCH3; e Z seja O, NH, N(CH3), S ou CH2, com a limitação de que quando A for CH ou CCH3, então Z terá que ser O ou S; e com a limitação adicional que, nos compostos com fórmula IV, D não seja cloro quando A for CH, Ri9 seja metilo, Z seja oxigénio e R5 seja fenilo substituído por metilo ou cloro.
As concretizações mais específicas desta invenção dizem respeito a compostos com a fórmula X ou XI nas quais R7 seja hidrogénio ou metilo.
Esta invenção também diz respeito a um processo para preparar um composto com a fórmula I,
B
I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que A seja -CR7 ou N; B seja -NR,R2, -NHCHR,R2, -OCHR,R2, ou -SCHR,R2; Z seja NH, O, S, -N(alquilo C]-C2) ou -C(R]3R]4), em que Ri3 e Ri4 ^ (a^i sejam, cada um, independentemente, hidrogénio, trifluorometilo ou metilo, ou um de que R13 e R14 seja ciano e o outro seja hidrogénio ou metilo; R] seja um alquilo Ci-C6 que possa ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Rg independentemente seleccionados de entre o grupo que consiste em hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, CF3 e alcoxilo Ci-C4, e em que o referido grupo alquilo Q-Có e os referidos grupos alquilo (C1-C4) nos acima mencionados grupos R] possam opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla. R2 seja alquilo C1-C12, arilo ou (alquileno C)-C4)arilo em que o referido arilo seja fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, ou benzoxazolilo; cicloalquilo de 3- a 8- membros ou (alquileno Cj-C6)cicloalquilo, em que um ou dois dos carbonos do anel do referido cicloalquilo que terá pelo menos 4 membros no anel e o grupo cicloalquilo do referido grupo (alquileno Ci-C6)cicloalquilo que terá pelo menos 4 membros no anel, possam opcionalmente ser substituídos um átomo de enxofre ou oxigénio, ou por um grupo N-R9, em que R9 seja hidrogénio ou alquilo C1-C4; e em que cada um dos grupos R2 acima mencionados possa opcionalmente ser substituído com entre um e três substituintes indpendentemente selecionados de entre cloro, fluoro e alquilo C1-C4, ou com um substituinte seleccionado de entre bromo, iodo, alcoxilo Cj-Cô, -O-CO-(alquilo CrC6), -0-CO-N(aIquilo Ci-C4)(alquilo CrC2), -S(alquilo Ci-C6), CN, N02, -SO(alquilo C1-C4) e -S02(alquilo C1-C4), e em que o referido alquilo Cr Cn e o grupo alquileno C1-C4 do referido grupo -(alquileno Ci-C4)arilo possa opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; ou -NR[R2 possa formar um anel carbocíclico saturado de 5- a 8-membros que contenha opcionalmente uma ou duas ligações duplas carbono- - 15- carbono e em que um ou dois dos átomos de carbono do anel possam opcionalmente ser substituídos por um átomo de oxigénio ou de enxofre; R3 seja metilo ou etilo; R4 seja hidrogénio, alquilo CpC4, fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxilo C1-C4, trifluorometoxilo, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, ^CH2OCF3, - CF3, amino, nitro, -NH(alquilo C1-C4), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -son(alquilo CrC4) em que n seja 0, 1 ou 2, ciano, hidroxilo, -CO(alquilo C1-C4), -CHO, ciano ou -COO(alquilo C]-C4) em que o referido grupo alquilo CpC4 posaopcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla e possa opcionalmente ser substituído com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, amino, -NHCOCH3, -NH(alquilo CrC2), -N(alquilo CrC2)2, -COO(alquilo CrC4), -CO(alquilo C1-C4), alcoxilo CpC3, tioalquilo Ci-C3, fluoro, cloro, ciano e nitro; R5 seja fenilo ou piridilo e R5 seja substituído com um a três substituintes independentemente seleccionados de entre fluoro, cloro, alquilo Cp C6 e alcoxilo CpC6, ou com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, iodo, bromo, formilo, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, -(alquilo CpC6)0(al-quilo CrC6), -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO(alquilo CrC4), -CO(alquilo Cr C4), -S02N(alquilo CrC4)(alquilo CrC2), -S02NH2, -NHS02(alquilo CrC4), -S(alquilo CpCó), e -S02(alquilo CpCô), e em que os grupos alquilo CpC4 e alquilo CpCô dos referidos grupos R5 possam ser opcionalmente substituídos com um ou dois grupos fluoro ou com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino e acetilo; R7 seja hidrogénio ou metilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto; - 16-
o qual inclua fazer-se reagir um composto com a fórmula
D
IV na qual R19 seja metilo ou etilo, D seja cloro, e A, Z, R4 e R5 sejam tal como acima definidos, com um composto com a fórmula BH, na qual B seja tal como acima definido, na presença de uma base; e depois opcionalmente converter-se o composto com fórmula I formado numa tal reacção num sal farmaceuticamente aceitável. A invenção também diz respeito a um processo de preparar um composto com a fórmula
B
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que A seja -CR7 ou N; B seja -NR,R2, -CR^Rn, -C(=CR2RI2)R,, -NHCHR^, -OCHR]R2, -SCHRiR2, -CHR2ORi2, -CHR2SR12, -C(S)R2 ou -C(0=)R2; - 17-
Z seja ΝΗ, Ο, S, -N(alquilo CrC2) ou -C(Ri3R)4), em que Rn e R]4 sejam, cada um, independentemente, hidrogénio, trifluorometilo ou metilo, ou um de que Ri3 e Rj4 seja ciano e o outro seja hidrogénio ou metilo;
Rj seja um alquilo CpC6 que possa ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Rg independentemente seleccionados de entre o grupo que consiste em hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, CF3 e alcoxilo Cp C4, e em que o referido grupo alquilo CrC6 e os referidos grupos alquilo (CpC4) nos acima mencionados grupos R] possam opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla. R2 seja alquilo CpC]2, arilo ou (aíquileno Ci-C4)arilo em que o referido arilo seja fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pira-zinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofiiranilo, benzotiazolilo, isotiazo-lilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, ou benzoxazo-lilo; cicloalquilo de 3- a 8- membros ou (aíquileno Ci-C6)cicloalquilo, em que um ou dois dos carbonos do anel do referido cicloalquilo que terá pelo menos 4 membros no anel e o grupo cicloalquilo do referido grupo (aíquileno Cp Côjcicloalquilo que terá pelo menos 4 membros no anel, possam opcionalmente ser substituídos um átomo de enxofre ou oxigénio, ou por um grupo NR9, em que R9 seja hidrogénio ou alquilo CrC4; e em que cada um dos grupos R2 acima mencionados possa opcionalmente ser substituído com entre um e três substituintes indpendentemente selecionados de entre cloro, fluoro e alquilo CpC4, ou com um substituinte seleccionado de entre bromo, iodo, alcoxilo CpC6, -O-CO-(alquilo CpCc), -0-CO-N(alquilo CpC4)(alquilo Ci-C2), -S(alquilo CpC,s), CN, N02, -SO(alquilo CrC4) e -S02(alquilo Ci-C4), e em que 0 referido alquilo Cp C12 e o grupo aíquileno CrC4 do referido grupo -(aíquileno CpC4)arilo possa opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; - 18- (/ϋη ou -NR,R2 possa formar um anel carbocíclico saturado de 5- a 8-membros que contenha opcionalmente uma ou duas ligações duplas carbono-carbono e em que um ou dois dos átomos de carbono do anel possam opcionalmente ser substituídos por um átomo de oxigénio ou de enxofre; R3 seja metilo, etilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, metoxilo, OCF3, metiltio, metilsulfonilo, CH2OH, ou CH2OCH3; R4 seja hidrogénio, alquilo C1-C4, fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxilo C1-C4, trifluorometoxilo, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCF3, - CF3, amino, nitro, -NH(alquilo CrC4), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -son(alquilo CrC4) em que n seja 0, 1 ou 2, ciano, hidroxilo, -CO(alquilo C1-C4), -CHO, ciano ou -COO(alquilo C1-C4) em que o referido grupo alquilo C]-C4 posaopcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla e possa opcionalmente ser substituído com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, amino, -NHCOCH3, -NH(alquilo CrC2), -N(alquilo C,-C2)2, -COO(alquilo C,-C4), -CO(alquilo C1-C4), alcoxilo C|-C3, tioalquilo C]-C3, fluoro, cloro, ciano e nitro; R5 seja fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, ou indolilo, em que cada um dos grupos R5 acima mencionados seja substituído com um a três
I substituintes independentemente seleccionados de entre fluoro, cloro, alquilo Cr Ce e alcoxilo Ci-C6, ou com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, iodo, bromo, formilo, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, -(alquilo CrC6)0(al-quilo CrC6), -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO(alquilo CrC4), -CO(alquilo Cr C4), -S02N(alquilo CrC4)(alquilo CrC2), -S02NH2, -NHS02(alquilo C,-C4), -S(alquilo CpCô), e -S02(alquilo CrC6), e em que os grupos alquilo C1-C4 e alquilo C|-Cô dos referidos grupos R5 possam ser opcionalmente substituídos com um ou dois grupos fluoro ou com um substituinte seleccionado de entre - 19-
I/MJ hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino e acetilo; e R7 seja hidrogénio ou metilo; com a limitação de que quando A for CH ou CCH3, então R4 será um grupo deficiente em electrões tal como N02, -COO(alquilo C1-C4), -C(=0)CH3, -COOH ou CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto; o qual inclua fazer-se reagir um composto com a fórmula Θ
xii em que R]9 seja metilo ou etilo e A seja N, CH ou CCH3; então B" seja em que quando A for N, então B" e R4 sejam definidos, respectivamente, tal como B e R4 são definidos na Reivindicação 1, e quando A seja CH ou CCH3; então B" seja -NR]R2, -NHR1R2, -OCHR1R2, ou ciano e R4 seja um grupo deficiente em electrões tal como N02, -COO(alquilo CrC4), -C(=0)CH3, -COOH ou CN; com um composto com a fórmula R5ZH, em que R5 e Z sejam definidos como acima, e depois opcionalmente converter-se o composto com fórmula I formado numa tal reacção num sal farmaceuticamente aceitável. -20-
Esta invenção também diz respeito a um processo de preparar um composto com a fórmula
D
IV em que D seja cloro; A seja CH ou CH3 e em que R4, R5, R19 e Z sejam tal como acima definidos para a fórmula IV; que inclua fazer-se reagir um composto com a fórmula
Cl
X na qual R7 seja hidrogénio ou metilo; com tricloreto de fósforo.
Esta invenção também diz respeito a um processo de preparar um -21 - [/ím^ composto com a fórmula
Cl
X em que Z seja O ou S; e em que R4, R5, R7, R19 e Z sejam tal como acima definidos para a fórmula X; o qual inclua fazer-se reagir um composto com a fórmula
Cl
XI na qual R4, R7 e R19 sejam tal como acima definidos; com um composto com fórmula R5OH ou R5SH na qual R5 seja tal como acima definido; na presença de uma base. -22-
Descrição Detalhada da Invenção
Descrevem-se abaixo os métodos para preparar os compostos e as composições desta invenção.No texto e nos esquemas abaixo, Ri a R9, Rn, R12, Ri6, R17, R19, A, B, G, as linas a tracejado e as fórmulas estruturais I, II, III, X, XI, XII e XIV, a não ser que se indique o contrário, são tal como acima definidas.
Sempre que seja feita referência a alquilo CpCô, significa-se um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono, tal como metilo, etilo, isopropilo, t-butilo ou hexilo.
Sempre que R2 ou R5 sejam um grupo heterocíclico, esse grupo ligar-se-á ao resto da molécula por um átomo de carbono.
Sempre que seja feita referência a alquilo C1-C4 ou a alquilo CrC6 que "possa conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla", nas definições de Ri, R2 ou R3, compreender-se-á que estarão presentes pelo menos dois átomos de carbono quando haja uma ligação dupla ou tripla.
Sempre que se refira halogéneo ou halo, significa-se fluoro, cloro, bromo ou iodo, a não ser que se indique o contrário.
Podem preparar-se os compostos com fórmula I em que B seja -NRjR^ -NHCHR)R2, -OCHR]R2 ou -SCHR]R2 e R3 seja metilo, etilo ou cloro (doravante R19), por reacção de um composto com fórmula IV em que D seja Cl e A, R4, R5, e Z sejam tal como acima definidos em relação à fórmula I, com um composto com fórmula BH em que B seja tal como definido imediatamente acima. Leva-se a reacção a cabo num solvente e na presença de uma base a uma temperatura de entre cerca de 0°C e cerca de 230°C. Os solventes apropriados são solventes orgânicos tais como THF, acetonitrilo, dimetilsulfóxido (DMSO), -23- (/ΐΑη acetona, álcoois alquílicos C2-C15, clorofórmio (CHCI3), benzeno, tolueno, xileno, sulfolano, piridina, quinolina, 2,4,6-trimetilpiridina, acetamidà, di(alquilo Ci-C2)acetamida ou l-metil-2-pirrolidinona.
Um método preferido de preparar compostos com a fórmula I em que A seja -CR7 e B seja -NRiR2 ou -NHCHR^ é o processo em dois passos que se descreve abaixo. Primeiro faz-se reagir um composto com a fórmula IV com um excesso de RtNH2 ou NH3 ou um precursor equivalente de NH3 (por exemplo (NaN3, NBu4N+N3' ou NH2OH) a uma temperatura de entre cerca de 75°C e cerca de 250°C e a uma pressão de entre cerca de 0 a cerca de 300 psi, num solvente apropriad, tal como acima descrito, para se formar um composto com a fórmula I em que B seja -NHRi, NHOH ou -N3. Podem converter-se os compostos com fórmula I em que B seja -N3 ou -NHOH nos correspondentes compostos com fórmula I em que B seja -NH2 por métodos bem conhecidos da técnica tais como os de hidrogenação ou redução.. Por alquilação de um composto com fórmula I em que B seja -NHRj, ou -NH2 com o halogeneto de alquilo apropriado na presença . de uma base apropriada tal como bistrimetilsililamodeto de sódio ou lítio, n-butil-lítio ou t-butóxido de potássio, e num solvente apropriado tal como THF, dioxano ou cloreto de metileno, que permitirá obter o composto com fórmula I no qual B seja -NR^. Em alternativa por aminação redutiva de um composto com fórmula I em que B seja NHRi, ou -NH2, por exemplo acilação, seguida da redução com um borohidreto (por exemplo borohidreto de sódio) permitirá obter o correspondente composto com fórmula I em que B seja -NR]R2 ou -NHCHRiR2.
Quando B for -NR^ ou -NHCHRiR2, poderá utilizar-se um excesso de BH tanto como reagente como como base. Poderão também usar-se bases diferentes de BH tais como carbonato de potássio, tri (alquilo Ci-Cójamina ou hidreto de sódio. Leva-se a reacção a cabo a uma temperatura de cerca de 75°C a 230°C. Quando a reacção seja conduzida na presença de uma base tal -24- l/ΪΛη como hidreto de sódio, um alcóxido (C1-C4) de potássio ou um composto organolítico tal como n-butil-lítio, utiliza-se um equivalente molar da amina.
Quando B for -OCHR]R2 ou -SCHRiR2, pode utilizar-se uma base capaz de desprotonar BH, tal como um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio ou de potássio, ou uma base organometálica tal como di-isopropilamideto de sódio, bis(trimetilsilil)amideto de sódio, di-isopropilamideto de lítio, bis(trimetilsilil)amideto de lítio, alcóxido (C1-C4) de sódio ou potássio, ou n-butil-lítio. O solvente utilizado poderá ser, por exemplo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, acetona, cloreto de metileno, tolueno, um álcool C2-C5, clorofórmio, benzeno, xileno ou l-metil-2-pirrolidinona, e a temperatura de reacção estará compreendida na gama de entre cerca de 0°C e cerca de 180°C, e será preferencialmente de entre cerca de 50°C e cerca de 80°C.
Podem preparar-se os compostos com as fórmula I, II e III, nos quais B seja tal como definido com referência às fórmulas I, II e III, e R3 seja definido com referência às mesmas, excepto que R3 não seja metilo ou etilo (doravante R20, que se define como R3 com a excepção de que não será metilo ou etilo) por reacção de um composto com uma das fórmulas I, II ou III, no qual R3 seja cloro co um nucleófilo com a fórmula R2oH, com ou sem uma base orgânica ou inorgânica. Incluem-se nas bases apropriadas sódio ou hidreto de sódio, quando R20H for um alcanol ou um alcanotiol; e bases mais fracas tais como carbonato de potássio ou trietilamina quando R2oH for uma amina. Podem preparar-se os compostos de fórmula I em que R20 seja fluoro a partir dos compostos correspondentes em que R2o seja cloro, por reacção com fluoreto de tetrabutilamónio. Os solventes apropriados são dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, ou cloreto de metileno, de preferência tetrahidrofurano.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula I, em que B seja -CRiR2Rn, -C(=CR2R12)R,, -CHR2OR12, -CHR2SR12 ou -C(0=)R2, e R3 seja R19, tal como acima definido, tal como se ilustra no Esquema 1. -25 - l/lAη ESQUEMA 1 IVfl
IR
OH
IB B'
IC -26- (αμί
Preparam-se os compostos com a fórmula IV, nos quais D seja ciano e A, R4, R5 e R19, sejam tal como acima definidos para a fórmula IVA (não ilustrada), por reacção do composto correspondente no qual D seja cloro com cianeto de potássio ou cianeto de cobre em dimetilsulfóxido, l-metil-2-pirrolidinona, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) ou acetamida fazem-se reagir com um reagente de Grignard contendo o grupo R2 tal como acima definido, para formar os compostos com fórmula IA. Por reacção adicional do composto com fórmula IA com um reagente de Grignard contendo R! tal como acima definido, obtém-se o composto com a fórmula IB. Podem preparar-se os compostos correspondentes com a fórmula IC, nos quais B' seja -CRiR2Rn, ou -C(=CR2R]2)R], pelos métodos habituais. Assim, por reacção de IB com um ácido, tal como ácido sulfurico concentrado em ácido acético, ou com um sal de Burgess, tal como o éster metílico de hidróxido de (carboxisulfamoil)tri-etilamónio, permite obter um composto com a fórmula IC no qual B' é -C(=CR2Ri2)Ri. Por hidrogenação de um composto no qual B' seja -C(=CR2Ri2)Ri utilizando um catalisador de paládio/carbono (Pd/C) ou de dióxido de platina obtém-se um composto IC no qual B' é -CHRiR2. Por reacção do composto IB com triflureto de dietilaminoenxofre ou trifenilfos-fina/tetracloreto de carbono obtém-se um composto IC no qual B' é -CFRiR2 ou -CC1RiR2, respectivamente. Por redução de um composto com a fórmula IA com borohidreto de sódio obtém-se um composto I no qual B é -CHR2OH. Por alquilação do grupo -CHR2OH com alogeneto de alquilo, tal como iodeto de alquilo na presença de uma base tal como hidreto de sódio, à temperatura ambiente, obtém-se um composto com a fórmula I, na qual B é -CHR2ORi2.
Podem prepara-se os composto com a fórmula II, nos quais R3 seja R19 tal como acima definido a partir dos compostos com a fórmula IV, nos quais R)9, R,, R5 e A sejam tal como acima definidos, D seja cloro, e YR2i seja -NH ou -CHR2], em que R2i seja ciano ou -COO(alquilo C1-C4), doravente fórmula IVB, como se ilustra no Esquema 2. -27-
ESQUEMA 2
alquilo )
I VB
VII
VIII -28-
Podem preparasse os composto com a fórmula VII nos quais R4 e R6 sejam ambos hidrogénio e Y seja N aquecendo compostos com a fórmula IVB com um catalisador ácido num solvente apropriado tal como tolueno, benzeno, t-butanol, acetonitrilo e acetona, de preferência tolueno. O catalisador ácido poderá ser ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfónico, ou ácido metilsulfónico, de preferência ácido paratoluenossulfónico.
Quando Y, na fórmula IVB, for CH ou N pode utilizar-se uma base para desprotonar o protão do composto com a fórmula IVB. São solventes apropriados os tetrahidrofurano, tolueno e cloreto de metileno. As temperaturas de reacção apropriadas são entre cerca de -78°C e 100°C, de preferência entre cerca de -78°C e 50°C, e as bases apropriadas são hidreto de sódio, hidreto de potássio, t-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amideto de lítio, e di-isopropilamideto de lítio ou de sódio.
Podem desprotonar-se os compostos com a fórmula VII nos quais R4 e Rô sejam ambos hidrogénio com uma base tal como hidreto de sódio, ou um composto organometálico tal como bis(trimetilsili)amideto de lítio seguido de tratamento com um composto electrófilo, contendo o grupo R4 tal como R4L em que L seja um grupo de partida tal como iodo, bromo, mesilato, tosilato ou com p-toluil-N-fluoro-N-(alquilo Ci-C6)sulfonamida, iodo, p-nitrobenzeno, dimetil-formamida, di(alquilo C]-C4)cetona, formaldeído, (aqluilo Ci-C4)aldeído ou bromo, para se obter um composto com a fórmula VII na qual R4 seja fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroxilo, alquilo C1-C4, S(alquilo CJ-C4), CHO, CH(OH)(alquilo C,-C4), C(OH)(di-alquilo CrC4) ou CH2OH. Uma nova alquilação convencional do grupo hidroxilo ou uma oxidação do grupo tioalquilo conduzirá a compostos com a fórmula VII em que R4 seja alcoxilo C1-C4 e SOn(alquilo CrC4) em que n seja 1 ou 2, respectivamente. A oxidação de compostos com a fórmula VII nos quais R4 seja hidroxilo e R<, seja hidrogénio -29- [αΆη *-2aÀ^s permite obter os compostos correspondentes em que CR4R6 é C=0, que sob aminação redutiva com uma amina apropriada se convertem nos compostos correspondentes em que R4 é amino. Podem obter-se os compostos com a fórmula VII em que R4 seja nitro ou amino fazendo reagir os compostos com a fórmula VII em que R4 e sejam ambos hidrogénio com nitrito de alquilo para seformarem compostos em que CR4R6 seja C=NOH e levando a cabo uma oxidação ou uma redução para se obterem os compostos com a fórmula VII em que R4 seja nitro ou amina, respectivamente.
Podem converter-se os compostos com a fórmula VII, quando um de entre R4 e R6 seja hidrogénio, em compostos correspondentes nos quais R]6 e R]7 sejam ambos hidrogénio por redução com um agente redutor tal como hidreto de alumínio e lítio em tetrahidrofurano. A mesma redução permite obter compostos em que R]ó seja hidrogénio e R[7 seja hidroxilo, quando tanto R4 como R<j não sejam hidrogénio. Por alquilação de R!7 quando é hidroxilo, com um iodeto de alquilo C1-C4 na presença de hidreto de sódio obtém-se o composto correspondente em que R|7 é O(alquilo CrC4). Por reacção de um composto com a fórmula VII com um composto organometálico tal como um di(alquilo Cp Côjzinco, alquil(Ci-C6)lítio ou brometo de alquil(Cj-C4)magnésio obtêm-se compostos com a fórmula VIII nos quais um de R16 e R|7 seja alquilo CpCô e o outros seja hidroxilo. A conversão de compostos com a fórmula VIII nos compostos correspondentes com a fórmula IIA efectua-se segundo os métodos acima descritos para a preparação de compostos com a fórmula I.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula III em que G seja oxigénio ou enxofre e R6 seja hidrogénio fazendo reagir compostos com a fórmula I em que R4 seja amino e Z seja NH com fosgénio, trifosgénio ou -30-1 tiofosgénio. A reacção dá-se na presença de uma base tal como tri(alquilo Cr C^amina nim solvente apropriado, de preferência tetrahidrofurano a entre cerca de -78°C e cerca de 50°C, de preferência a entre 0°C e a temperatura ambiente. Por alquilação como habitual destes compostos em que R$ seja hidrogénio com uma base apropriada tal como hidreto de sódio num solvente apropriado tal como tetrahidrofurano seco, obtêm-se os compostos com a fórmula III em que Ré é alquilo Q-C4.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula III em que G seja alquilo fazendo reagir um composto com a fórmula I em que R4 seja amino e Z seja NH com um composto com a fórmula GC(alquilo Ci-C2)3, na presença de um ácido tal como ácido p-tolueno-sulfónico (pTsOH), ácido metano-sulfónico (MsOH), cloreto de hidrogénio gasoso (HClg) ou ácido sulfúrico concentrado (H2SO4) num solvente apropriado tal como tolueno, xileno, benzeno, dioxano ou THF a uma temperatura entre cerca da temperatura ambiente e cerca de 140°C, de preferência entre 50°C e a temperatura de refluxo. Em alternativa, pode fazer-se reagir um composto com a fórmula I em que R4 seja amino e Z seja NH com [G(C=0)]20, G(C-0)C1 ou G(C=0)F na presença de uma base tal como piridina, um derivado de piridina ou uma tri(alquil CiC-4)amina, num solvente apropriado tal comoCH2Cl2, CHC13, THF, dioxano, tolueno ou benzeno, a uma temperatura de entre cerca de 0°C e cerca da temperatura de refluxo da mistura reaccional, preferencialmente de entre cerca de 0°C e cerca da temperatura ambiente, seguida de ciclização do anel sob condições ácidas (por exemplo com pTsOH, MsOH, HClg, brometo de hidrogénio gasoso (HBrg) ou H2S04 concentrado). A ciclização do anel pode ser conseguida num solvente apropriado tal como um álcool CrC5, tolueno, xileno, benzeno, dioxano ou THF. As temperaturas apropriadas para esta reacção podem encontrar-se na gama de entre uma temperatura próxima da ambiente a cerca de 140°C. de preferência, a temperatura reaccional será entre cerca de 50°C e próximo da temperatura de refluxo. -31 -
Podem preparar-se os compostos com a fórmula III em que G seja -0(alquilo Ci-C2) ou -OCF3 fazendo reagir um composto com a fórmula III no qual G seja oxigénio e seja hidrogénio com um composto com a fórmula GOSO2CF3 na presença de uma basetal como uma tri(alquilo Ci-C^amina ou com bistrimetilsililamideto de lítio em HMPA ou DMF, e depois terminar a reacção com um composto com a fórmula G0S020G ou G-X em que X seja bromo, cloro ou SO3CF3.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula Iv em que d seja cloro e ZR5 seja NHR5 a partir dos compostos com fórmula V:
Cl
V na qual A e R4 sejam tais como definidos com refer~encia á fórmula I e R19 seja definido como acima, por reacção com R5NH2. A reacção é em tetrahidrofurano ou dimetilsulfóxido a cerca de 0°C a 150°C, de prefer~encia a 50°C a 130°C. Os compostos com fórmula IV nos quais D seja cloro e Z seja O, S, CHR2i, em que R2i é um grupo deficiente em electrões tal como ciano, C(=OR, COOR, em que R é alquilo C]-C4, benzoílo ou alilo, ou SO„-fenilo em que n = 0,1 ou 2, por reacção de compostos com a fórula V com R5OH, R5SH, R5NH2, ou RsHR2i. A reacção prossegue na presença de uma base que seja capaz de desprotonar R5ZH, tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, bis(trimetilsilil)amideto de sódio ou de lítio, dialquilamideto de sódio ou lítio, alcóxido(Ci-C4) de sódio ou de potássio ou n-butil-lítio, com ou sem outros -32-
halogenetos organometálicos tais como brometo, cloreto ou iòdeto de cobre(I), óxido de cobre(II), cobre metálico e cloreto de trialquilestanho. São exemplos de solventes que se podem utilizar tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, cloreto de metileno, l-metil-2-pirrolidinona, piridina, quinolina, Ν,Ν-dial-quilformamidas, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), hexametilfosfo-ramida e tolueno.A temperatura reaccional poderá situar-se entre cerca de 0°C e cerca de 180°C, e será de preferência de entre cerca de 0°C e cerca de 150°C.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula Iv nos quais A seja CR7j D seja cloro e Z seja O, S, CHR2i por redução dos compostos com a fórmula X, abaixo ilustrada, na qual R7 e Z são como definidos imediatamente acima, com um agente redutor tal como tricloreto de fósforo num solvente apropriado tal como cloreto de metileno ou clorofórmio a uma temperatura de entre cerca de 0°C e cerca de 100°C, de preferência a uma temperatura entre cerca da ambiente e cerca da de refluxo do solvente.
Cl
Cl
0- 0-
X
XI
Esta reacção dá-se na presença de uma base
Podem preparar-se os compostos coma fórmula X a partir dos -33 - l/U&l compostos com a fórmula XI acima ilustrada, nos quais R4 se define tal como o é para a fórmula I e R19 tal como se define acima (isto é, metilo ou etilo), por reacção com um composto com a fórmula R5OH, R5SH, ou R5HR21 que seja capaz de desprotonar R5ZH, tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, bis(trimetilsilil)amideto de sódio, de potássio ou de lítio, dialquilamideto de sódio ou potássio, alcóxido(Ci-C4) de sódio ou de potássio ou n-butil-lítio. São exemplos de solventes apropriados tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, l-metil-2-pirrolidinona, piridina, N,N-di(alquilo C1 -C4)acetamidas, acetamida, N,N-di(alquilo Ci-C4)formamidas, acetonitrilo, cloreto de metileno, tolueno e xileno.A temperatura reaccional poderá situar-se entre cerca de -78°C e cerca de 150°C, e será de preferência de entre cerca de -40°C e cerca de 150°C.
Podem preparar-se os compostos coma fórmula XI fazendo reagir os correspondentes compostos com a fórmula V nos quais A seja -CR7 e R» e R19 sejam tal como acima definidos, com um agente oxidante tal como ácido m-cloroperbenzóico, ácido peracético ou ácido pertrifluoroacético, num solvente tal como cloreto de metileno, clorofórmio, ácido acético, DMF, metanol ou uma mistura de um ou mais dos solventes enumerados a uma temperatura de entre cerca de 0°C e cerca de 100°C, e será de preferência entre cerca da temperatura ambiente e cerca de 60°C.
Quando R4 for um grupo electroatractor tal como N02, -COO(alquilo C1-C4), -COOH, CN ou -CO(alquilo C1-C4), pode inverter-se a ordem das reacções que se destinam a introduzir os grupos B e ZR5 durante a síntese dos compostos com a fórmula I. Pode introduzir-se o grupo B antes do passo de acoplamento com ZR5 utilizando métodos análogos aos expostos neste documento. Por exemplo, podem preparar-se compostos com a fórmula I em que R4 seja um grupo deficiente em electrões fazendo reagir um composto com a fórmula XII com um composto com a fórmula HZR5. Podem preparar-se os -34- compostos com a fórmula XII fazendo reagir um composto com a fórmula V na qual A seja CR7 e Ri9 e R4 sejam tal como acima definidos com um composto com a fórmula B"H na presença de uma base.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula IV em que D seja cloro e Z seja -N(alquilo C1-C4) fazendo reagir o correspondente composto em que Z seja NH com uma base, a uma temperatura de entre cerca de -78°C e cerca de 100°C, de preferência a entre cerca de 0°C e uma temperatura próxima da ambientei seguida de interrupção com um brometo ou iodeto de alquilo C1-C4. Incluem-se como bases apropriadas, por exemplo, hidreto de sódio, bis(trimetilsilil)amideto de sódio ou lítio ou dialquilamideto de sódio e n-butil-lítio. Os solventes apropriados incluem, por exemplo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, tolueno, benzeno ou cloreto de metileno.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula IV em que D seja cloro, hidroxilo ou OP em que P seja um grupo protector usual de hidroxilo e Z seja -CR13R14 por alquilação, utilizando um agente alquilante contendo R|3, tal como R13I, compostos com a fórmula IV em que Z seja -CHR21 na presença de uma base que seja capaz de desprotonar o protão do grupo Z, como acima mencionado, seguida de terminação por adição de um agente alquilante contendo R]4, tal como R14I. Aquecendo compostos com a fórmula IV nos quais D seja cloro ou hidrogénio e Z seja -CH(CN) em ácido fosfórico a cerca de 85% a uma temperatura próxima da de refluxo permite obter os correspondentes compostos com a fórmula Iv em que D é hidroxilo e Z é CH2. Por desprotonação dos compostos com a fórmula IV nos quais Z seja CH2 com uma base, tal como acima descrito para a desprotonação de R5ZH, seguida de adição de um electrófilo apropriado tal como um iodeto de alquilo(Ci-C6), iodo, bromo, cloreto de acetilo, formaldeído, acetona, p-toluil-N-fluoro-N-(alquilo C1 -C6)sulfonamida, nitrobenzeno, nitrito de alquilo Ci-C6, óxido de etileno ou dihaloetano permite obter os correspondentes compostos com a fórmula IV nos quais Z é -CHRi3, - -35-
CH(OH), ciclopropilo ou -C(NOH). Por alquilação suplementar ddos compostos em que Z seja -CHR13, por exemplo tal como se descreve imediatamente acima , com um agente alquilante com a fórmula R14I, obtêm-se os compostos correspondentes em que Z é -C(i3R]4). A interconversão de -C(R5)NOH ou -CH(OH)R5 em -C(0)R5 pode levar-se a cabo por métodos conhecidos. A hidrogenação ou redução de compostos nos quais Z seja -C=NOH proporciona compostos nos quais Z é -CHNH2. Alguns dos intermediários podrão obrigar a procedimentos de protecção / desprotecção para controlar a selectividade da reacção, como é usual em uímica orgânica.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula V nos quais A seja N (doravante denominados compostos com a fórmula VB) ou A seja -CR7 (isto é compostos com a fórmula VA), e R4 e R[9 sejam definidos tal como para a fórmula I, fazendo reagir os compostos correspondentes com as fórmulas VIB e VIA, respectivamente, com 1 equivalente ou com um excesso de POCI3 a una temperatura entre cerca da ambiente e cerca de 180°C, de prefer-encia à temperatura de refluxo, com ou sem solvente. Podem preparar-se os compostos com a fórmula VIA por métodos análogos aos descritos na literatura e bem conhecidos dos especialistas na técnica. (Veja-se Helv. Chimica Acta, 25, p,1306-1313 (1942)).
Podem preparar-se os compostos com a fórmula VIB fazendo reagir 1 equivalente do sal de HC1 de R19C(=NH)(NH2), 1 equivalente de R^HtCOO-(alquilo C]-C4))2, e com 2 equivalentes de uma base tal como um alcóxido de sódio, por exemplo metóxido de sódio numa mistura de de um álcool (por exemplo metanol) e acetona a uma temperatura de entre cerca de 50°C a cerca de 200°C, de preferência á temperatura do refluxo. -36-
OH
Vlfi, fi = CR7 VIB , n = N
Quando os compostos desta invenção contiverem um ou mais centros quirais, deve entender-se que a invenção inclui as misturas racémicas bem como os enantiómeros e diastereómeros desses compostos individualmente, e suas misturas.
Podem preparar-se os sais de adição de ácido dos compostos com as fórmulas I, II e III ("os compostos activos desta invenção") de uma forma habitual tratando uma solução ou suspensão da correspondente base livre com um equivalente químico de um ácido farmaceuticamente aceita'vel. podem utilizar-se as técnicas habituais de concentração ou cristalização para isolar os sais. sáo ilustrativos de ácidos apropriados os ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzóico, cinâmico, fumárico, sulfurico fosfórico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfamico e sulfónicos, por exemplo metano-sulfónico, benzeno-sulfónico, p-tolueno-sulfónico e ácidos semelhantes.
Podem administrar-se os compostos activos desta invenção por si sós ou em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis, em dose única ou doses múltiplas.Incluem-se nos veículos farmaceuticamente aceitáveis os diluentes sólidos ou cargas, soluções aquosas estéreis e diversos solventes orgânicos. As combinações farmacêuticas obtidas combinando os novos compostos com as fórmulas I, II ou III com os seus veículos farmaceuticamente aceitáveis podem então ser facilmente administradas sob uma variedade de formas de dosagem tais como comprimidos, pós, pastilhas, xaropes, soluções -37- Í/Ui^ injectáveis e outras semelhantes. Estas composições farmac-euticas poderão conter, se ta se desejar, conter ingredientes adicionais, tais como saborizantes, ligantes, excipientes e outros semelhantes. Assim, para a finalidade de administração oral, poderão utilizar-se comprimidos contendo vários excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, em conjunto com diversos desintegrantes tais como amido, metilcelulose, ácido algínico e determinados silicatos complexos, em conjunto com agentes ligantes como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e goma arábica. Poderão adicionalmente utilizar-se lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco, úteis para o fabrico dos comprimidos. Podem também usar-se composições sólidas deste tipo como enchimento de cápsulas de gelatina com enchimento, moles ou duras. Incluem-se nos materiais preferidos a este efeito a lactose ou açúcar de leite e polietilenoglicóis de elevado peso molecular. Quando se desejem suspensões aquosas ou elixires para administração oral, o ingrediente activo essencial pode ser combinado com diversos agentes edulcorantes ou saborizantes, material corante ou pigmentos e, se isso for desejado, agentes de emulsão ou suspensão, em conjunto com diluentes tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e combinações destes.
Para administração parentérica, podem utilizar-se soluções contendo um composto activo da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em óelo de gergelim ou amendoim, em propilenoglicol aquoso, ou em solução aquosa estéril, as referidas soluções aquosas deverão ser adequadamente tamponizadas e o diluente líquido deve em primeiro lugar ser tomado isotónico com suficiente soro salino ou glucose. Estas soluções aquosas são especialmente apropriadas para administração por via intramuscular, endovenosa, subcutânea e intraperitoneal.. Os meios estéreis utilizados são todos facilmente acessíveis por técnicas habituais conhecidas pelos especialistas.
As dosagens eficazes dos compostos com as fórmulas I, II e III e -38-
dos seus sais dependerão da via de administração a que se destinam e de factores tais como a idade e o peso do paciente, como é conhecimento dos médicos em geral. As disagens também dependerão da doença que especificamente se trate. Por exemplo, a dosagem diária para doenças induzidas por stress, disfunções inflamatórias, doença de alzheimer, doenças gastro-intestinais, anorexia nervosa, "stress" hemorrágico e sintomas de falta de drogas ou álcool, estarão em geral compreendidas na gama de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal do paciente que receba o tratamento.
Podem ser utilizados para determinar a actividade antagonista de FCL dos compostos activos desta invenção e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis métodos tal como descritos em Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) e em Peptides, 10, 179-188 (1985). as actividades ligantes dos compostos com as fórmulas I, II e III, quando expressas sob a forma dos seus valores molares de IC50, estão em geral compreendidas na gama de cerca de 0,5 nanomolar a cerca de 10 nanomolar.
Ilustra-se a invenção presente pelos exemplos que se seguem, deverá entender-se , no entanto, que a invenção se não limita aos detalhes específicos destes exemplos. Os pontos de fusão são não corrigidos. Os espectros de ressonância magnética nuclear de protão (RMN de *H) e de ressonância magnética nuclear de 13C (RMN de 13C) foram medidos para soluções em deuteroclorofórmio (CDC13) e as posições dos picos são expressas em parte por milhão (ppm) a campo mais baixo que o pico do tetrametilsilano (TMS). as formas dos picos são apontadas como segue: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto, q, quarteto; m, multipleto; 1, largo.
Utilizam-se nos Exemplos as seguintes abreviaturas: Ph=fenilo; iPr=isopropilo; EMAR=espectro de massa de alta resolução. -39- iyí/uj
Exemplo 1 A. Butil-f6-c1oro-2.5-dimetil-pirimidin-4-i1)-etilamina
Tratou-se uma mistura de 2,5-dimetil-4,6-dicloro-pirimidina (0,999g, 5,64 mmole) em 5 ml de acetonitrilo com trietilamina (0,57lg, 5,65 mmole) e N-butil-etil-amina (0,570g, 5,65 mmole) e aqueceu-se à temperatura de refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com água e ácido clorídrico diluído, e extraiu-se com acetato de etilo. Neutralizou-se a fase orgânica com carbonato de potássio saturado, lavou-se com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obter 0,877g (64%) do composto em título sob a forma de um óleo amarelo. RMN de 'H (CDCI3) δ 0,90 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,22-1,36 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,25-3,48 (m, 4H) ppm. B. N-Butil-N-etil-2.5-dimetil-N’-(2.4.6-trimetilfenil)-pirimidin- 4.6-diamina
Aqueceu-se uma mistura de butil-(6-cloro-2,5-dimetil-pirimidin-4-il)-etilamina (398mg, 1,65 mmole), 2,4,6-trimetilanilina (4,04g, 30 mmole) e diisopropil-etil-amina (200mg, 1,5 mmole) a uma temperatura entre 210 e 230 °C de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando água e ácido clorídrico diluído, e extraiu-se com acetato de etilo. Neutralizou-se a fase orgânica com carbonato de potássio saturado, lavou-se com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obter um óleo escuro. Destilou-se o óleo para se obterem 579mg de óleo escuro que então se purificou por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando hexano e clorofórmio a 1:1 como eluente para se obterem 327 mg do composto em título sob a forma de um sólido amarelo. RMN de 'H (CDCI3) δ 0,92 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,85 (s, -40- 3Η), 2,16 (s, 6Η), 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 4H), 5,8 (s largo, 1H), 6,90 (s, 2H) ppm.
Exemplo 2 A. Butil-('6-cloro-2-metil-pirimidin-4-ill-etilamina
Tratou-se uma mistura de 2-metil-4,6-dicloro-pirimidina (l,63g, 10 mmole) em 5 ml de acetonitrilo com N-butil-etil-amina (2,000g, 20 mmole) e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 0,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obterem 2,27lg (100%) do composto em título sob a forma de um óleo castanho claro. RMN de 'H (CDC13) δ 0,93 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,22-1,36 (m, 2H), 1,45-1,60 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,25-3,60 (m, 4H), 6,15 (s, 1H) ppm. B. N-Butil-N-etil-2-metil-N’-(2,4.6-trimetilfenilVpirimidin-4,6- diamina
Aqueceu-se uma mistura de butil-(6-cloro-2-metil-pirimidin-4-il)-etilamina (l,006g, 4,42 mmole), 2,4,6-trimetilanilina (3 ml) à temperatura de refluxo de um dia para o outro. Adicionou-se à mistura no final água e acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem 2,862g um óleo castanho. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel para se obterem 981 mg (68%) do composto em título sob a forma de um óleo amarelo. RMN de 'H (CDCI3) δ 0,80 (t, 3H), 1,1-1,13 (m, 2H), 1,3-1,5 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 6,90 (s, 2H) ppm. -41 -
Exemplo 3 A. Buti1-C6-cloro-2-metil-5-etil-pirimidin-4-ilVetilarnina
Tratou-se uma mistura de 2-metil-5-etil-4,6-dicloro-pirimidina (l,009g, 5,28 mmole) em 5 ml de acetonitrilo com trietilamina (0,571g, 5,65 mmole) e N-butil-etil-amina (0,540g, 5,31 mmole) e aqueceu-se à temperatura de refluxo de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e ácido clorídrico diluído, e extraiu-se com acetato de etilo. Neutralizou-se a fase orgânica com carbonato de potássio saturado e lavou-se com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obterem 1,193g de óleo amarelo que se purificou por cromatografia em coluna sobre silicagel para se obterem 1,157g (86%) do composto em título sob a forma de um óleo amarelo. RMN de ’H (CDC13) δ 0,90 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,1-1,33 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,62 (q, 2H), 3,25-3,48 (m, 4H) ppm. B. N-Butil-N-etil-2-metil-5-etil-N’-(2.4.6-trimetilfenil)-pirimidin-4.6-diamina
Aqueceu-se uma mistura de butil-(6-cloro-2-metil-5-etil-pirimidin-4-il)-etilamina (200mg, 0,78 mmole) e 2,4,6-trimetilanilina (0,963g, 7,1 mmole) à temperatura de refluxo durante 4 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com carbonato de potássio saturado e salmoura, secou-se e concentrou-se para se obter um óleo escuro. Destilou-se o óleo para se obterem 579mg do óleo escuro que então se purificou por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando clorofórmio como eluente para se obter o composto em título sob a froma de um óleo castanho. RMN de 'H (CDC13) δ 0,93 (t, 3H), 1,1-1,4 (m, 4H), 1,45-1,60 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,2-3,4 (s, 3H), 6,90 (s, 2H) ppm. -42-
l/tAM
Exemplo 4 2-Metil-5-nitro-N.N,-bis-(2.4.6-trimetilfenin-pirimidin-4.6-diamtna
Tratou-se uma mistura de 2-metil-5-nitro-4,6-dicloropirimidina (0,513g, 2,47 mmole) em 6 ml de acetonitrilo com 2,4,6-trimetilanilina (0,333g, 2,46 mmole) e trietilamina ( 1 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obterem 0,622g de um sólido amarelo brilhante. Purificou-se o sólido por cromatografía em coluna sobre silicagel para se obterem (6-cloro-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,4,6-trimetilfenil)amina e o composto em título. RMN de 'H (CDC13) para (6-cloro-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,4,6-trimetilfenil)amina: δ 2,16 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 6,95 (s, 2H), 8,79 (s, 1H) ppm. RMN de 'H (CDCI3) para 2-metil-5-nitro-N,N’-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-pirimidin-4,6-diamina: δ 2,11 (s, 3H), 2,22 (s, 12H), 2,33 (s, 3H), 6,96 (s, 4H), 10,44 (s, 2H) ppm.
Exemplo 5 N-Butil-N-etil-2-metil-5-nitro-NM-(2.4.6-trimetilfenilVpirimidin-4.6-diamina
Aqueceu-se uma mistura de 6-(cloro-2-metil-5-nitropirimidin-4-il)-(2,4,6-trimetil-fenil)amina (838mg, 2,10 mmole) e N-etil-n-butilamina (555mg, 5,48 mmole) em 15 ml de acetonitrilo à temperatura de refluxo durante 2 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obter 0,837g de um óleo amarelo. RMN de !H (CDCI3) δ 0,95 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,55-1,75 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 9,43 (s, 1H) ppm. -43 -
Exemplo 6
Os compostos que se seguem prepararam-se segundo um procedimento análogo ao empregue nos Exemplo 3 e 5 começando com uma amina apropriada e com uma (6-cloro-2-metil-pirimidin-4-il)-(2,4,6-trimetilfe-nil)amina 5-substituída apropriada. N-Propil-N-etil-2-metil-5-nitro-Nl-(2.4.6-trimetilfenilVpirimidin-4,6-diamina: RMN de 'H (CDC13) δ 0,93 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,4-3,55 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 9,41 (s, 1H) ppm. N-Butil-5-etil-2-metil-N,-('2.4.6-trimetilfenilVpirimidin-4.6-diamina: RMN de *H (CDC13) δ 0,98 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,30 (s largo, 1H), 5,65 (s largo, 1H), 6,91 (s, 2H) ppm. 5.N-Dietil-2-metil-N'-('2.4,6-trimetilfenin-pirimidin-4.6-diamina: RMN de 'H (CDC13) δ 1,09 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,35 (s largo, 2H), 6,90 (s, 2H) ppm.
Exemplo 7 N-Butil-N-etil-2-metil-Nl-r2>4.6-trimetilfenill-pirimidin-4,5.6-triamina
Hidrogenou-se uma mistura de N-butil-N-etil-2-metil-5-nitro-N'-(2,4,6-trimetilfenil)-pirimidin-4,6-diamina (242mg, 0,65 mmole) e óxido de platina (35mg) em 50 ml de etanol a 40 psi durante 24 horas. Filtrou-se a mistura -44- reaccional com Celite e concentrou-se até à secura para se obterem 217mg de um óleo amarelo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel para se obterem 135mg (61%) do composto em título. RMN de 'H (CDC13) δ 0,91 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,0 (s largo, 2H), 3,1-3,3 (m, 4H), 5,89 (s, 1H), 6,92 (s, 2H) ppm.
Exemplo 8
Os compostos que se seguem prepararam-se segundo o procedimento do Exemplo 7 por hidrogenação dos derivados de 5-nitro correspondentes. N-Propil-N-etil-2-metil-N'-í2.4.6-trimetilfenil)-pirimidin-4.5.6- triamina: RMN de (CDC13) δ 0,89 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,45-1,60 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,80 (s largo, 2H), 3,1-3,30 (m, 4H),5,95 (s largo, 1H), 6,92 (s, 2H) ppm. 2-Metil-N.N,-bis-(2A6-trimetilfeni0-pirimidin-4.5.6-triamina: RMN de ’H (CDC13) δ 2,04 (s largo, 2H), 2,21 (s, 12H), 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 6,30 (s, 2H), 6,92 (s, 4H) ppm.
Exemplo 9 6-fEtil-propil-amino-2-metil-9-f2.4.6-trimetilfenir)-7.9-dihidropurin-8-ona
Tratou-se uma mistura de N-propil-N-etil-2-metil-N'-(2,4,6-trime-til-fenil)-pirimidin-4,5,6-triamina (120mg, 0,35 mmole) e trietilamina (87mg, 0,86 mmole) em 5 ml de tetrahidrofurano seco com trifosgénio (41mg, 0,14 -45- mmole) a 0°C. Formou-se imediatamente um precipitado e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos filtrou-se a mistura reaccional. Concentrou-se o filtrado até à secura para se obterem 125mg (100%) do composto em título com uma cor esverdeada. RMN de ‘H (CDC13) δ 0,90 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,48 (dd, 2H), 3,58 (q, 2H), 6,99 (s, 2H), 9,63 (s, 1H) ppm.
Exemplo 10 6-(Etil-propil-amino)-2.7-dimetil-9-(2A6-trimetilfenil)-7.9-dihidropurin-8-ona
Tratou-se uma mistura do composto em título do Exemplo 9 (54mg, 0,15 mmole) em 3 ml de tetrahidrofurano seco com hidreto de sódio (9mg, 0,23 mmole, 60% em óleo) à temperatura ambiente. Tratou-se então a mistura reaccional com 0,02 ml de iodeto de metilo e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem 60 mg de um óleo castanho. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando clorofórmio como eluente para se obterem 56 mg do composto em título sob a forma de um óleo amarelo que cristalizou em repouso. RMN de 'H (CDC13) δ 0,92 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,32 (dd, 2H), 3,40 (q, 2H), 3,63 (s, 3H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Exemplo 11
Os composto que se seguem prepararam-se segundo o procedimento do Exemplo 10 pela reacção do composto em título do Exemplo 9 com o iodeto de alquilo apropriado. - 46 - Ιλλμ 7-Etil-6-(etil-propil-amino)-2-metil-9-(2A6-trimetilfeni1)-7,9- dihidropurin-8-ona: RMN de *H (CDC13) δ 0,92 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,23 (m, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,32 (dd, 2H), 3,36 (q, 2H), 4,08 (q, 2H), 7,00 (s, 2H) ppm. 6-(Etil-propil-amino)-2-metil-7-propil-9-(2A6-trimetilfenil)-7.9- dihidropurin-8-ona: RMN de (CDC13) δ 0,87 (t, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,32 (dd, 2H), 3,38 (q, 2H), 4,01 (q, 2H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Exemplo 12 Éster etílico de ácido r4-cloro-2-metil-6-(7A6-trimetilfenilamino)-pirimidm-5-ill-acético
Aqueceu-se uma mistura de éster etílico de ácido (2-metil-4,6-dicloro-pirimidin-5-il)-acético (l,470g, 5,9 mmole) e 2,4,6-trimetilanilina (2,56 ml, 17,7 mmole), em 15 ml de dimetilsulfóxido a 120°C e 138°C durante 5 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obter um óleo castanho. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel para se obterem l,070g (52%) do composto em título sob a forma de um sólido escuro. RMN de *H (CDC13) δ 1,30 (t, 3H), 2,14 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,02 (s, 1H) ppm. -47-
Exemplo 13 « A. 4-Cloro-2-metil-7-(2.4.6-trimetilfenilamino)-5.7-dihidro-pirrolor2.3-d1pirimidin-6-ona
Aqueceu-se uma mistura de composto em título do Exemplo 12 (960mg, 2,76 mmole) e ácido p-toluenosulfónico (105mg, 0,55 mmole) em 10 ml de tolueno à temperatura de refluxo sob uma armadilha de Dean-Stark durante 8 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obterem 800mg de uma substância castanha que se purificou por cromatografia em coluna sobre silicagel para se obterem 348mg (42%) do composto em título sob a forma de um pó amarelo. RMN de *H (CDCI3) δ 2,06 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 7,02 (s, 2H) ppm. B. 4-(l-Hidroximetil-propilaminoV2-metil-7-(2.4.6-trimetil-fenil)-5,7-dihidro-pirrolor2,3-dlpirimidin-6-ona
Aqueceu-se uma mistura do composto preparado em A (168mg, 0,557 mmole) e (S)-2-amino-butanol (0,27 ml, 2,78 mmole) em 5 ml de dimetilsulfóxido a 145°C durante 5 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obter um óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel, seguindo-se a recristalização com éter dietílico para se obterem 166mg do composto em título sob a forma de um sólido cinzento. RMN de !H (CDC13) δ 1,25 (t, 6H), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,4-3,9 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4* (d, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm. -48-
Exemplo 14 4-Dietilamino-2-metil-7-('2.4.6-trimetilfenil)-5.7-dihidro- pirrolor2,3-d]pirimidin-6-ona
Preparou-se o composto em título segundo o procedimento do Exemplo 13B com dietilamina em vez de (S)-2-amino-butanol. RMN de 'H (CDC13) δ 1,02 (t, 3H), 2,08 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,55 (q, 4H), 3,85 (s, 2H), 6,95 (s, 2H) ppm.
Exemplo 15 A. 4-Cloro-2.5,5-trimetil-7-(2A6-trimetilfenilamino)-5.7-dihidro-pirrolor2.3-dlpirimidin-6-ona e 4-Cloro-2.5-dimetil-7-í2.4.6-trimetilfe-nilamino)-5,7-dihidro-pirrolo[2.3-dlpirimidin-6-ona
Agitou-se uma mistura de 4-cloro-2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil-amino)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (93mg, 0,31 mmole) e hidreto de sódio (14mg, 0,34 mmole, 60% em óleo) em tetrahidrofurano (THF) durante 5 minutos, tratando-se então com iodeto de metilo em excesso e agitou-se durante 1 hora. Interrompeu-se adicionando à mistura água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obetr um óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel para se obterem 32 mg de 4-cloro-2,5,5-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenilamino)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona e 64 mg de 4-cloro-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenilamino)- 5,7-dihidro-pirrolo [2,3 -d]pirimi din-6-ona. RMN de 'H (CDC13) (4-cloro-2,5,5-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil-amino)-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona) δ 1,61 (s, 6H), 2,03 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 7,00 (s, 2H) ppm. -49- RMN de 'H (CDCI3) (4-cloro-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil-amino)-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]piriinidin-6-ona) δ 1,65 (d, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,72 (q, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm. B. 4-( 1 -hidroximetilpropilamino)-2.5.5-trimetil-7-(2A6- trímetilfenilV5.7-dihidropirrolor2.3-dlpirímidin-6-ona
Sintetizou-se o composto em título segundo o procedimento do Exemplo 13B a partir de 4-cloro-2,5,5-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenilamino)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona e (S)-2-amino-butanol em dimetilsulfóxido a 140°C. RMN de ]H (CDC13) δ 1,02 (t, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,25 (s largo, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Exemplo 16 5-Hidroxi-4-(l-hidroximetilpropilamino)-2,5-dimetil-7-(r2.4.6-trímetil-fenil)-5.7- dihidropirrolor2.3-d1pirimidin-6-ona
Sintetizou-se o composto em título segundo o procedimento do Exemplo 13B a partir de 4-cloro-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenilamino)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona e (S)-2-amino-butanol em dimetilsulfóxido (DMSO) a 140°C. Obtiveram-se dois diastereómeros . Os espectros de ambos os diastereómeros são apresentados abaixo:
Um isómero: RMN de *H (CDC13) δ 1,03 (t, 3H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,55-3,85 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,3 (s largo, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm. -50- 0 outro isómero: RMN de 'H (CDC13) δ 1,03 (t, 3H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,58 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 4,1 (m, 1H), 5,03 (d, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Exemplo 17 5-Metoxi -4-(butil-etil-aminoV2.5 -dimetil-7-(2.4.6-trímetilfenilV 5 J-dihidro- pirrolor2.3-d1pirimidin-6-ona
Sintetizou-se 5-hidroxi-4-(butil-etil-amino)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-tri-metilfenil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona segundo o procedimento análogo ao do Exemplo 16 mas partindo de 4-cloro-2,5-dimetil-7(2,4,6-trimetilfenilamino)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona e N-butil-etil-amina em DMSO a 140°C. A metilação com 5-hidroxi-4-(butil-etil-amino)-2,5-dimetil-7(2,4,6-trimetilfenil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona com hidreto de sódio e iodeto de metilo utilizando o procedimento do Exemplo 10 permitiu obter o composto em título. RMN de ‘H (CDC13) δ 6,97 (d, 2H), 3,5-4,0 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,24 (t, 3H), 0,99 (t, 3H) ppm.
Exemplo 18 4-(Butil-etil-amino')-2-metil-7-('2.4.6-trimetilfenilV5.7-dihidro- pirrolor2,3-d1pirimidin-6-ona
Sintetizou-se o composto em título segundo o procedimento análogo ao apresentado no exemplo 13 (B) partindo de 4-cloro-2-metil-7-(2,4,6-trime- - 51 - s tilfenilamino)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona e N-butil-etil-amina em DMSO a 135°C durante 2,5 horas para se obter um óleo. RMN de *H (CDCI3) δ 7,00 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,62 (q, 2H), 3,53 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm.
Exemplo 19 4-(Butil-etil-amino)-2.5-dimetil-7-(2A6-trimetilfenil)-5.7-dihidro-pirrolof2.3- dlpirimidin-6-ona
Tratou-se uma solução de 4-(butil-etil-amino)-2-metil-7-(2,4,6-tri-metilfenil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (285 mg, 0,78 mmole) em 5 ml de THF seco com bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,05 mmole) a -78°C e agitou-se durante 5 minutos. Interrompeu-se a reacção adicionando iodeto de metilo (0,054 ml, 0,858 mmole) a -78°C. Após agitação durante 10 minutos, aqueceu-se a mistura reaccional a 0°C agitou-se à mesma temperatura durante 20 minutos. Terminou-se a reacção adicionando cloreto de amónio saturado e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obter uma espuma violeta. Purificou-se a espuma obtida por cromatografia em coluna em silcagel para se obterem 4-(butil-etil-amino)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (120 mg) sob a forma de uma película violeta, 4-(butil-etil-amino)-2,5,5-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (35 mg) sob a forma de uma película violeta,e 98 mg de uma mistura dos dois componentes sob a forma de uma película violeta. -52- l/Lfaj RMN de *H (CDCI3) (4-(butil-etil-amino)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona) δ 6,96 (s, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,51 (q, 1H), 3,15-3,4 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,53 (d, 3H), 1,5-1,65 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 2H), 1,17 (t, 3H), 0,95 (t, 3H) ppm. RMN de 'H (CDC13) (4-(butil-etil-amino)-2,5,5-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5,7-dihidro-pinOlo[2,3-d]pirimidin-6-ona) δ 6,98 (s, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,3-1,45 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 0,99 (t, 3H) ppm.
Exemplo 20
Butil-r2.5-dimetil-7-('2.4.6-trimetilfenil)-6.7-dihidro-5H-pirro1or2.3-dlpirimidin- 4-ill-etilamina
Tratou-se uma solução de 4-(butil-etil-amino)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (111 mg, 0,292 mmole) em THF seco com hidreto de alumínio lítio à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de refluxo durante 5 horas. Após purificação pelos métodos habituais, obtiveram-se 97 mg de material impuro sob a forma de um óleo. Purificou-se o óleo recorrendo a um Chromatotron utilizando acetato de etilo a 10% em hexano como eluente para se obter butil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-etilamina sob a forma de um óleo amarelo claro translúcido. RMN de ]H (CDCI3) δ 6,91 (d, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 4H), 2,5 (q, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,3-1,5 (m, 5H), 1,17 (t, 3H), 0,97 (t, 3H) ppm. MS do pico de maior massa (C23H34N4) calculado: 366,2776, determinado: 366,27622. - 53 - i/LUy
Exemplo 21 4-(Buti1-eti1-amino)-2.2.5-trimetil-7-(2A6-trimetilfenil)-6.7-dihidro-5H- pirrolor2,3-dlpirímidin-6-ol
Sintetizou-se o composto em título segundo o procedimento do Exmplo 20 partindo de (4-(butil-etil-amino)-2,5,5-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona) para se obter um sólido amarelo claro, p.f. 142-145°C; RMN de ’H (CDC13) 6 6,95 (d, 2H), 4,90 (s, 1H), 3,1-3,4 (m, 4H), 2,4 (s largo, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,25-1,60 (m, 4H), 1,11 (t, 3H), 0,93 (t, 3H) ppm.
Exemplo 22
Butil-etil-r6-metoxi-2,5.5-trimetil-7-('2,4.6-trimetilfenil)-6.7-dihidro-5H- pirrolor2.3-d1pirimidin-4-in-amina
Tratou-se uma solução de 4-(butil-etil-amino)-2,5,5-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ol (20 mg, 0,05 mmole) em 1 ml de THF seco com hidreto de sódio (a 60% em óleo, 4 mg, 0,1 mmole) e então adicionou-se iodeto de metilo (0,3 ml) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 2,5 horas, Terminou-se a reacção adicionando cloreto de amónio saturado e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obterem 26 mg de material impuro. Após purificação em coluna de silicagel com acetato de etilo a 10% em hexano, obtiveram-se 19 mg de um óleo incolor do composto em título. RMN de 'H (CDC13) δ 6,92 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,45 (s, -54- 3Η), 1,44 (s, 3Η), 1,4-1,52 (m, 2H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm.
Exemplo 23 4-ÍButil-etil-amino)-2-metil-7-f2A6-trimetilfenil)-5.7-dihidro-pirrolo|~2r3- dlpirimidin-5.6-diona
Aqueceu-se uma solução de 4-(butil-etil-amino)-2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (76 mg, 0,207 mmole), POCl3 (0,039 ml), 0,415 mmole), trietilamina (0,059 mmole), e dimetilamina (1 ml) em 2 ml de acetonitrilo à temperatura de refluxo durante 1 hora. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter uma espuma castanha (105 mg). Após cromatografia em coluna de silicagel, isolou-se o composto em título sob a forma de uma película amarela (10 mg). RMN de ]H (CDC13) δ 7,00 (s, 2H), 3,95-4,15 (m, 2H), 3,65-3,85 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm.
Exemplo 24 N-Butil-N-etil-2.5.N’-trimetil-N’-(2A6-trimetilfenil)pirimidina-4.6-diamina
Aqueceu-se uma mistura de (6-cloro-2,5-dimetil-pirimidin-4-il)-metil-(2,4,6-trimetilfenil)-amina (200 mg) e N-butil-etilamina (0,3 ml) em 1 ml de DMSO num banho de óleo a 160°C durante 15 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se para se obter um material impuro. Após purificação em coluna de silicagel utilizando clorofórmio como eluente, obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo. RMN de ’H (CDC13) δ 6,83 (s, 2H), 3,22 (s,
-55- l/L 3Η), 3,12 (m, 4Η), 2,44 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,35-1,42 (m, 2H), 1,1-1,25 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm.
Exemplo 25 r2.5-Dimetil-6-ftetrahidrofuran-3-iloxi)-pirimidin-4-iH-í2.4-6-trimetilfenil)-amina
Agitou-se uma mistura de 3-hidroxi-tetrahidrofurano (0,5 ml) e de hidreto de sódio (a 60% em óleo, 53 mg, 1,3 mmole) em THF seco à temperatura ambiente durante 5 minutos, adicionando-se então (6-cloro-2,5-dimetil-pirimidin-4-il)-(2,4,6-trimetilfenil)-amina (107 mg, 0,388 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 15 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se para se obter um óleo amarelo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente acetato de etilo a 20% em hexano para se obterem 48 mg do composto em título sob a forma de cristais branco sujos, p.f. 126-128°C. RMN de !H (CDCI3) δ 6,89 (s, 2H), 5,60 (s largo, 2H), 3,8-4,0 (m, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,13 (s, 6H), 2,1-2,25 (m, 2H), 1,93 (s, 3H) ppm.
Exemplo 26 2-(SVr2.5-Dimetil-6-(2.4.6-trimetilfenoxi)-pirimidin-4-ilamino1-butan-ol
Aqueceu-se uma mistura de 4-cloro-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-pirimidina (30 mg) e de 2-(S)-amino-l-butanol (0,5 ml) em 0,5 ml de DMSO a 130°C durante 4 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se para se obter um material impuro. Purificou-se o resíduo impuro por cromatografia em coluna sobre silicagel para se obterem 24 mg do composto -56-
em título sob a forma de cristais brancos. MS do pico de massa mais elevada para (C19H27N3O2) calculado: 329,2103, determinado: 329,21249; IV (KBr) 3400, 2940, 1580 cm'1; RMN de 'Η (CDC13) δ 6,841 (s, 2H), 5,72 (s largo, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,82-3,96 (m, 1H), 3,72-3,9 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,4-1,7 (m, 2H), 1,03 (t, 3H) ppm.
Exemplo 27 4-n-Etil-propoxi)-2.5-dimetil-6-(2A6-trimetilfenox0-pirimidina
Agitou-se uma mistura de 3-pentanol (0,3 ml9 e hidreto de sódio (a 60% em óleo, 32 mg, 0,81 mmole) em DMSO à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adicionou-se 4-cloro-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)pirimidina (150 mg, 0,54 mmole) aqueceu-se a mistura reaccional resultante a 150°C durante 5 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se para se obter um sólido de cor beige. Estes purificaram-se por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente clorofórmio a 20% em hexano para se obter o composto em título sob a forma de cristais brancos, p.f. 93,5-95,5°C. RMN de *H (CDCI3) δ 6,85 (s, 2H), 5,11 (t, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,68 (p, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Exemplo 28 Éster etílico de ácido rró-fbutil-N-etilaminol^-metilpirimidin^-ill-teAó- trimetilfenilVamniol-acético
Aquecue-se uma mistura de éster etílico de ácido [(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)-(2,4,6-trimetilfenil)-amino]acético (85 mg, 0,244 mmole) e N-butil-etilamina (0,17 ml, 1,1 mmole) em 4 ml de DMSO a 135°C durante 15 -57- l/lsUy horas. Adicionou-se mais 1 ml de N-butil-etilamina e aqueceu-se a mistura reaccional à mesma temperatura durante mais 15 horas (por ccf evidenciava-se ausência total de matérias primas). Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se para se obterem 123 mg de um óleo de cor âmbar claro. Purificou-se o óleo recorrendo-se à purificação por Chromatotron sobre silicagel utilizando acetato de etilo a 5% em hexano como eluente para se obterem 92 mg (91%) do composto em título sob a forma de uma película branca. RMN de JH (CDC13) δ 6,94 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,35 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,34 (t, 3H), 1,1-1,3 (m, 2H), 1,01 (t, 3H), 0,80 (t, 3H) ppm.
Exemplo 29 4-(l-Etil-propoxi)-3,6-dimetil-2-í2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridina
Adicionou-se hidreto de sódio a 60% em óleo (30 mg), em porções, a uma solução de 3-pentanol (0,2 ml, 0,5205 mole) em DMSO (1 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos, adicionou-se uma solução de 4-cloro-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-piridina (98 mg) em o,5 ml de THF seco e aqueceu-se a mistura reaccional resultante a 130°C durante 5 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se para se obterem sólidos amarelos. Estes purificaram-se por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente clorofórmio a 20% em hexano para se obterem 7 mg do composto em título sob a forma de cristais brancos, p.f. 72,5-74°C. RMN de 'H (CDC13) δ 6,84 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 2,04 (s, 6H), 1,69 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm. -58- O sal mesilato de 4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina foi sintetizado pela adição de 1 equivalente de ácido metano-sulfónico em acetato de etilo. Formaram-se cristais brancos a partir do acetato de etilo. P.f. 117-119°C.
Exemplo 30 [6-tButil-etil-aminoV2.5-dimetilpiridin-4-ill-r2.4.6-trimetilfenilVacetonitrílo
Tratou-se uma solução de mesitilacetonitrilo (66 mg, 0,41 mmole) em 1 ml de DMSO com NaH (a 60% em óleo, 20 mg, 0,50 mmole) e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos, adicionando-se então butil-(6-cloro-2,5-dimetilpirimidin-4-il)-etilamina (100 mg, 0,414 mmole) e aqueceu-se a mistura reaccional resultante a 130°C durante 15 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se para se obterem 160 mg de um óleo castanho. Purificou-se então o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente acetato de etilo a 5% em hexano para se obter o composto em título sob a forma de um óleo castanho. RMN de *H (CDCI3) δ 6,83 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,66 (s, 3H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,1-1,3 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 0,84 (t, 3H) ppm.
Exemplo 31 2-r6-(Etil-propoxi)-2.5-dimetilpirimidin-4-i11-2-(2A6-trimetilfenil)-propionitrilo
Adicionou-se hidreto de sódio (a 60% em óleo, 38 mg) a uma solução de 3-pentanol (140 mg, 1,59 mmole) em 2 ml de THF seco, e agitou-se a * mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura reaccional adicionou-se 2-(6-cloro-2,5-dimetilpirimidin-4-il)-2-(2,4,6-trimetil- -59- fenil)-propionitrilo (100 mg, 0,319 mmole), e aqueceu-se a mistura reaccional resultante à temperatura de refluxo durante 4 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se para se obter um óleo castanho (170 mg). Purificou-se oresíduo por Chromatotron utilizando como eluente acetato de etilo a 20% em hexano para se obter uma mistura de dois isómeros sob a forma de uma película amarela e exibindo ambos um M+ de 365 de GC/Ms. RMN de 'H (CDCI3) δ 6,8 e 6,76 (s, 2H), 4,08 e 3,96 (m, 1H), 3,25 e 3,22 (s, 3H), 2,36 e 2,30 (s, 3H), 2,21, 2,20 e 2,06 (s, total de 9H), 1,5-1,7 (m, 4H), 1,04 (s, 3H), 0,96 e 0,90 (t, 3H) PPm.
Exemplo 32 4-n-Etil-propoxi)-2.5-dimetil-6-f2A6-trimetil-benziiypirimidina
Sintetizou-se o composto em título segundo procedimento análogo ao do Exemplo 32 partindo de 4-cloro-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetil-benzil)-pirimidina e 3-pentanol. Cristais brancos, p.f. 82-84°C.
Os compostos em título dos Exemplos 33-39 foram sintetizarados segundo procedimento análogo ao descrito no Exemplo 27, mas partindo das 4-cloro-2-metil-fenoxi)-pirimidinas apropriadas substituídas em 5 e substituídas em 6, e de 3-pentanol.
Exemplo 33 4-(2.4-Dimetil-fenoxí)-6-(T-etil-propoxiy2.5-dimeti1-pirimidina RMN de 'H (CDC13) δ 6,8-7,0 (m, 3H), 5,13 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,68 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm. -60- Ι/Οίη
Exemplo 34 4-(2,6-Dimetil-fenoxiV6-(l-etil-propoxiV2.5-dimetil-pirimidina RMN de 'H (CDC13) δ 7,04 (m, 3H), 5,12 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,66 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Exemplo 35 4-n-Etil-propoxiV2-metil-6-r2.4.6-trimetil-fenoxiVpirimidin-5-carbonitrílo p.f. 128-130°C, RMN de ’H (CDC13) δ 6,8 (s, 2H), 5,18 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,4-1,58 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.
Exemplo 36 5-tert-Butil-4-n-etil-propoxi)-2-metil-6-(2.4.6-trimetil-fenoxiVpirimidina RMN de 'H (CDC13) δ 6,85 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,65-1,80 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 0,90 (t, 6H) ppm.
Exemplo 37 4-(l-Etil-propoxi)-5-isopropil-2-metil-6-(2.4.6-trímetil-fenoxiVpirimidina RMN de 'H (CDC13) δ 6,85 (s, 2H), 5,17 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), -61 -
2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,69 (m, 4H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Exemplo 38 5-Bromo-4-n-etil-propoxiV2-metil-6-(2.4.6-trimetil-fenoxiVpirimidina RMN de 'H (CDC13) δ 6,86 (s, 2H), 5,16 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,65-1,80 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Exemplo 39 5-Cloro-4-ri-etil-propoxiV2-metil-6-(2.4<6-trimetil-fenoxiVpirimidina RMN de lH (CDC13) δ 6,86 (s, 2H), 5,16 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,65-1,80 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Os compostos em título dos Exemplos 40-41 foram sintetizados segundo procedimento análogo ao descrito no Exemplo 24, partindo de 4-cloro-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-pirimidina e da amina apropriada.
Exemplo 40 r2.5-Dimetil-6-(2 A6-trimetil-fenoxiVpirimidin-4-ill( 1 -etil-propiP-amina RMN de 'H (CDC13) δ 6,84 (s, 2H), 4,10 (m, 2H, NH e CH), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 9H), .1,3-1,6 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm. -62- I/Lmj
Exemplo 41
Butil-r2.5-dimetil-6-(2A6-trimetil-fenoxiVpirimidin-4-il1-etil-amina RMN de 'H (CDC13) δ 6,87 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 1,99 (s, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 1,27 (t, 3H), 0,94 (t, 3H) ppm.
Os compostos em título dos Exemplos 42-54 foram sintetizados segundo procedimento análogo ao descrito no Exemplo 29, partindo das 4-cloro-2-metil-piridina apropriada substituída com 6-(fenoxi ou tiofenoxi) e do álcool apropriado.
Exemplo 42 2-('4-Bromo-2.6-dimetil-fenoxi)-4-n-etil-propoxi)-3,6-dimetil-piridina RMN de ]H (CDC13) δ 7,18 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,22 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2,05 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 1,00 (t, 6H) ppm.
Exemplo 43 2-( 4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxiV4-( 1 -etil-propoxiV3.6-dimetil-piridina RMN de 'H (CDC13) δ 7,05 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2,08 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Exemplo 44 3-Etil-4-n-etil-propoxiV6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridina RMN de 'H (CDC13) δ 6,85 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), -63 - [f/Uη 2,73 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), (m, 4H), 1,18 (t, 3H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Exemplo 45 4-n-Etil-propeniloxi>3.6-dimeti1-2-(2A6-trimetil-fenoxi)-piridina RMN de *H (CDC13) δ 6,85 (s, 2H), 6,30 (s, 0,3H), 6,21 (s, 0,7H), 5,10 (m, 0,7H), 4,95 (m, 0,3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 2,1H), 2,19 (s, 0,9H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,65 (d, 0,9H), 1,50 (d, 2,1H), 1,08 (t, 1,8H), 1,05 (t, 4,2H) ppm.
Exemplo 46
Sal ácido metanosulfónico de 4-n-etil-propoxiV2.3.5-trimetil-6-(,2,4.6-trimetil- fenoxil-piridina P.f. 58-60°C. RMN de 'H (CDC13) δ 6,90 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Exemplo 47
Éster metílico de ácido 4-('l-etil-propoxD-6-metil-2-('2A6-trimeti1-fenoxiV nicotínico RMN de ‘H (CDC13) δ 6,84 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,04 (m, 1H), -64-
3,85 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 0,95 (s, 6H) ppm.
Exemplo 48 4-( 1 -Etil-propoxi)-2-metil-6-í 2.4.6-trímetil-fenoxiVpirídina RMN de 'H (CDC13) δ 6,90 (s, 2H), 6,34 (d, J=2Hz, 1H), 5,70 (d, J=2Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,62 (m, 4H), 0,89 (t, 6H) ppm.
Exemplo 49 3.6-Dimetil-4-ftetrahidro-furan-iloxiV2-í2A6-trimetil-fenoxiVpiridina RMN de *H (CDC13) δ 6,88 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,07 (s, 6H) ppm.
Exemplo 50 4-n-Metoximetil-propoxi)-3.6-dimetil-2-í2.4.6-trimetil-fenoxi')-piridina RMN de 'H (CDC13) δ 6,88 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,50-3,7 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,07 (s, 6H), 1,7-1,85 (m, 2H), 1,02 (t, 3H) ppm. - 65 -
Exemplo 51 3-r3.6-Dimetil-2-í2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-iloxil-pentan-2-ol RMN de 'H (CDC13) δ 6,88 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,25-4,45 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,2-1,4 (m, 5H), 1,07 (t, 3H) ppm.
Exemplo 52 4-sec-Butoxi-3,6-dimetil-2-(,2A6-trimetil-fenoxiypiridina RMN de ’H (CDC13) δ 6,88 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,34 (d, 3H), 1,01 (t, 3H) ppm.
Exemplo 53 2-('2.4-Dimetil-fenilsulfanil)-4-n-etil-propoxil-3,6-dimetil-piridina Óleo dourado. RMN de 'H (CDC13) δ 7,19 (d, J=8Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,94 (d, J-8Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,69 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Exemplo 54 4-n-Etil-propoxiV3,6-dimetil-2-í2A6-trimetil-femlsulfanil')-piridina RMN de 'H (CDC13) δ 6,97 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,68 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm. - 66 - ΙλΜ4
Exemplo 55 2-(4-Etil-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(T-etil-propox0-3.6-dimetil-piridina A uma solução de n-BuLi 2,5N em hexano (0,47 ml, 1,18 mmole) em 5 ml de THF seco adicionou-se uma solução de 2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-piridina (465 mg, 1,18 mmole) em 5 ml de THF seco a -78°C. Após agitação à mesma temperatura durante 5 minutos, adicionou-se iodeto de etilo (0,4 ml) em excesso e agitou-se a mistura reaccional resultante a -78°C durante 30 minutos, e em seguida a 0°C durante 15 minutos. Terminou-se a reacção adicionando solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter um óleo castanho claro. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente clorofórmio para se obterem 260 mg do composto em título sob a forma de um sólido branco. RMN de ’H (CDC13) δ 6,90 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,61 (q, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 1,30 (t, 3H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Os compostos em título dos Exemplos 56-62 foram sintetizados segundo procedimento análogo ao descrito no Exemplo 55, partindo de n-BuLi e de 2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-piridina, tratando-se em seguida com um electrófilo apropriado.
Exemplo 56 4-r4-n-Etil-propoxiV3.6-dimetil-piridin-2-iloxil-3.5-dimetil-benzaldeído RMN de ‘H (CDC13) δ 9,94 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (s, 9H), 1,70 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm. -67- (/Uuj
Exemplo 57 2-(2.6-Dimeti1-4-propil-fenox0-4-n-etil-propoxi)-3.6-dirnetil-piridina RMN de *H (CDC13) δ 6,88 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,54 (dd, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,6-1,8 (m, 6H), 0,9-1,1 (m, 9H) ppm.
Exemplo 58 2-(2,6-Dimetil-fenoxiV4-(l-etil-propoxi')-3,6-dimetil-piridina RMN de ’H (CDC13) δ 7,06 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,11 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Exemplo 59 2-l4-r4-n-Etil-propeniloxi)-3.6-dimetil-piridin-2-iloxil-3.5-dimetil-fenil|- propan-2-ol RMN de ‘H (CDC13) δ 7,15 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,85 (s largo, 1H), 1,70 (m, 4H), 1,60 (s, 6H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Exemplo 60 4-n-Etil-propoxi)-2-(4-iodo-2.6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-piridina RMN de 'H (CDC13) δ 7,39 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), -68- ί/lMy 2,20 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Exemplo 61 4-r4-(l-Etil-propoxiV3.6-dimetil-piridin-2-i1oxi1-3,5-dimetil-fenol RMN de *H (CDC13) δ 7,85 (s largo, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,24 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,74 (m, 4H), 1,00 (t, 6H) ppm.
Exemplo 62 1 - í 4-Γ4-Γ1 -Etil-propoxi)-3.6-dimetil-piridin-2-iloxi1-3,5-dimetil-fenil|-pirrolidin-2-ona RMN de 'H (CDC13) δ 7,30 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,88 (t, 2H), 2,61 (t, 2H) ppm.
Exemplo 63 l4-r4-n-Etil-propoxi>)-3.6-dimetil-piridin-2-iloxil-3.5-dimetil-fenill-metanol
Agitou-se uma mistura de 4-[4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-piridin-2-iloxi]-3,5-dimetil-benzaldeído (114 mg, 0,41 mmole) e borohidreto de sódio (63 mg, 1,6 mmole) em 3 ml de metanol à temperatura ambiente durante 2 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter um óleo amarelo. Purificou-se o óleo sobre silicagel utilizando como eluente clorofórmio para se obterem 70 mg do composto em título sob a forma de um óleo incolor. RMN de -69- [/Ou^ *H (CDC13) δ 7,04 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 2,30 (s largo, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.
Exemplo 64 4-(l-Etil-propoxi>2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxi,)-3.6-dimetil-piridina A uma solução de 4-[4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-piridin-2-iloxi]-3,5-dimetil-fenol (40 mg, 0,12 mmole) em 3 ml de THF seco adicionaram-se 10 mg de hidreto de sódio a 60% em óleo à temperatura ambiente. Após agitação durante 5 minutos, adicionou-se 0,3 ml de iodeto de metilo e agitou-se a mistura reaccional resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem sólidos amarelos. Purificou-se esse sólido por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente hexano a clorofórmio:hexano a 1:1 para se obterem 20 mg do composto em título sob a forma de sólidos amarelos. RMN de 'H (CDC13) δ 6,66 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Exemplo 65 4-(l-Etil-propoxiV2-(4-isopropoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-piridina
Adicionaram-se trifenilfosfina (70 mg, 0,264 mmole) e isopropanol (60 mg, 0,22 mmole) a uma solução de 4-[4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-piridin-2-iloxi]-3,5-dimetil-fenol (58 mg, 0,176 mmole) em 3 ml de THF seco. Agitou-se a mistura reaccional resultante à temperatura ambiente durante 5 minutos, adicionando-se então azocarboxilato de dietilo (46 mg, 0,264 mmole). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionaram-se 20 mg suplementares de azocarboxilato de dietilo e agitou-se a mistura reaccional durante mais 4 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter um óleo. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografía em coluna sobre silicagel utilizando como eluente hexano:clorofórmio a 1:1 até hexanoxlorofórmio a 1:2 para se obterem 38 mg (58%) do composto em título sob a forma de um óleo incolor. RMN de ’H (CDC13) δ 6,60 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 1,34 (d, 6H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Os compostos em título dos Exemplos 66-67 foram sintetizados segundo procedimento análogo ao descrito no Exemplo 64, partindo de os piridin-3,5-dimetilfenol e metanol de piridin-3,5-dimetil-fenil com uma base apropriados, adicionando-se no final um halogeneto de alquilo apropriado.
Exemplo 66 2-(4-Etoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-4-n-etil-propoxi)-3,6-dimetil-piridina RMN de *H (CDC13) δ 6,60 (s, 2H), 6,28 (s,TH), 4,19 (m, 1H), 3,99 (q, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,74 (m, 4H), 1,40 (t, 3H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Exemplo 67 4-( 1 -Etil-propoxi)-2-( 4-metoximetil-2.6-dimetil-fenoxiV3.6-dimetil-piridina P.f. 58-60°C. RMN de !H (CDC13) δ 7,05 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,41 - 71 -
(s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,98 (s, 6H) ppm.
Exemplo 68 Γ 3.6-Dimetil-2-f2.4,6-trímetil-fenoxiVpiridin-4-ill-etil-amina
Aqueceu-se uma mistura de 4-cloro-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfe-noxi)-piridina (1,330 g, 4,822 mmole) e 20 ml de etilamina em 13 ml de 1-metil-2-pirrolidinona a 150°C a 250 psi de um dia para o outro num reactor de alta pressão. Aqueceu-se a mistura reaccional durante mais 24 horas a 175°C e 300 psi. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e diluiu-se com água, extraindo-se então com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter um óleo castanho. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando clorofórmio a metanol a 2% em clorofórmio como eluente para se obterem 0,820 g (60%) do composto em título sob a forma de sólidos brancos, p.f. 115-116°C. RMN de 'H (CDC13) δ 6,87 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 3,85 (t, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,32 (t, 3H) ppm.
Os compostos em título dos Exemplos 69-71 foram sintetizados segundo procedimento análogo ao descrito no Exemplo 68, partindo de uma 4-cloro-piridina com um substituinte 2-fenoxi substituído e uma amina apropriada.
Exemplo 69 [3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenilsulfanilVpiridin-4-in-('l-etil-propil>)-amina P.f. 108-110°C. 'RMN de 'H (CDC13) δ 6,95 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), - 72 - l/Ubj 3,63 (d, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,4-1,75 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm. O sal de ácido clorídrico, p.f. 148-150°C; RMN de 'H (CDC13) δ 6,95 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,75 (d, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Exemplo 70 2-(4-C1oro-2.6-dimetil-fenoxi)-3.6-dimetil-piridin-4-ill-etil-amina; sólidos brancos RMN de 'H (CDC13) δ 7,04 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,88 (t, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), H), 2,08 (s, 6H), 1,32 (t, 3H) ppm.
Exemplo 71 r3.6-Dimetil-2-12.4.6-trímetil-fenilsulfanil)-pirídin-4-ill-etil-amina
Cristais escuros, p.f. 114-116°C. RMN de !H (CDC13) δ 6,94 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 3,76 (t, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,29 (t, 3H) ppm.
Exemplo 72 r3.6-Dimetil-2-('2.4.6-trimetil-fenoxiVpiridin-4-ill-etil-propil-amina
Adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de lítio 1,0M em hexano (32 ml, 32 mmole) a uma solução de [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-etil-amina (7,00 g, 24,6 mmole) em 100 ml de THF seco, a -78°C. Após agitação à mesma temperatura durante 10 minutos, tratou-se a mistura reaccional -73-
Uut com iodopropano (13 ml, 125 mmole) a -70°C. Após agitação à mesma temperatura durante 20 minutos, retirou-se o banho refrigerante e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter um óleo. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente clorofórmio:he-xano a 1:1 até clorofórmio para se obterem 5,04 g (62,5%) de [3,6-Dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-etil-propil-amina sob a forma de sólidos amarelos; RMN de 'H (CDC13) δ 6,88 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,11 (q, 2H), 3,03 (dd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,55 (m, 2H) 1,08 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm. Para o sal de HC1 correspondente, cristais brancos; p.f. 167-169°C; RMN de 'H (MeOH-d4) δ 7,00 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 3,54 (q, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 0,94 (t, 3H) ppm.
Os compostos em título dos Exemplos 73-79 foram sintetizados segundo procedimento análogo ao descrito no Exemplo 72, partindo de uma (fenoxi ou tiofenoxi 2-substituído)-piridin-4-il-etilamina apropriada e de uma base, (bis(trimetilsilil)amideto de lítio ou diisopropilamideto de lítio), seguindo-se adição do halogeneto de alquilo apropriado.
Exemplo 73 (~3.6-Dimetil-2-('2.4.6-trímetil-fenoxi,)-piridin-4-ill-dietil-amina RMN de ‘H (CDC13) δ 6,87 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 3,10 (q, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,08 (t, 6H) ppm. Para o sal de HC1, cristais brancos; p.f. 180-181°C; RMN de !H (CD3OD) δ 7,01 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 3,58 (q, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,10 (s, 6H), 1,28 (t, 6H) ppm. -74-
Um
Exemplo 74 [3.6-Dimetil-2-f2A6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-ill-etil-metil-amina RMN de *H (CDC13) δ 6,86 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 3,05 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,18 (t, 3H) ppm. Para o sal de HC1, p.f. 173-174°C.
Exemplo 75
Butil-r3.6-dimetil-2-(,2.4.6-trimetil-fenoxi)-pirídin-4-il]-etil-amina RMN de !H (CDC13) δ 6,88 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,0-3,3 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,3-1,6 (m, 4H), 1,09 (t, 3H), 0,93 (t, 3H) ppm.
Exemplo 76
Butil-r2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxiV3.6-dimetil-piridin-4-ill-etil-amina RMN de 'H (CDC13) δ 7,03 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,09 (q, 2H), 3,01 (dd, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,06 (t, 3H), 0,87 (t, 3H) ppm. Para o sal de HC1, p.f. 177-178°C; RMN de ]H (DMSO-d6) δ 7,20 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 3,1-3,4 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 0,86 (t, 3H) ppm. -75- Ι/Λη
Exemplo 77 [2-f4-C1oro-2.6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-piridin-4-il1-etil-propil-arnina RMN de ’H (CDC13) δ 7,04 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,11 (q, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,54 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm. Para o sal de HC1, cristais brancos, p.f. 74-76°C; RMN de ]H (CD3OD) δ 7,23 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,58 (q, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 0,96 (t, 3H) ppm.
Exemplo 78 r2-('4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxiV3.6-dimetil-piridin-4-ill-dietil-amina RMN de ]H (CDC13) δ 7,05 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,11 (q, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,09 (t, 6H) ppm. Para o sal de HC1, cristais brancos, p.f. 184-185°C. RMN de ‘H (CD3OD) δ 7,23 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,56 (q, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,26 (t, 6H) ppm.
Exemplo 79 í3.6-Dimetil-r2-í2.4.6-trimetil-fenilsulfaniiypiridin-4-il1-etil-propil-amina RMN de *H (CDC13) δ 6,95 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 3,02 (q, 2H), 2,97 (dd, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,02 (t, 3H), 0,86 (t, 3H) ppm. Para o sal de HC1, cristais brancos, p.f. 110-112°C; RMN de lH (CDC13) δ 6,92 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,27 (q, 2H), 3,19 (dd, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,15 (t, 3H), 0,84 (t, 3H) ppm. -76- [/1*14^
Exemplo 80 N- Γ3,6-Dimetil-2-('2.4.6-trimeti l-fenoxi)-piridm-4-ill-N-etil-2,2.2-trifluoro-acetamida
Adicionaram-se trietilamina (0,1 ml, 0,73 mmole) e anidrido trifluoroacético (0,11 ml, 0,74 mmole) a uma solução de [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-etil-amina (200 mg, 0,7 mmole) em cloreto de metileno seco e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extrai-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter a o material impuro. Purificou-se o material impuro por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente hexano a 25% em clorofórmio para se obterem 225 mg (83%) do composto em título sob a forma de cristais brancos, p.f. 110-111°C, RMN de 'H (CDC13) δ 6,91 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,26 (t, 3H) ppm.
Exemplo 81 r3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-ill-etil-(2.2.2-trifluoro-etin-amina
Adicionou-se BH3.DMS em THF (0,96 ml, 1,92 mmole) a uma solução de N-[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-N-etil-2,2,2-trifluoro-acetamida (292 mg, 0,77 mmole) em 15 ml de THF seco à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de refluxo de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem 300 mg de sólidos brancos. Recristalizaram-se os sólidos a partir de hexano e de 2 gotas de metanol para se obterem cristais brancos (298 mg, 96%). RMN de 'H (CDCI3) δ -77-
6,85 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 3,70 (q, 2H), 3,25 (q, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,13 (t, 3H) ppm. Para o sal de HC1, cristais brancos, p.f. 73-74°C. RMN de !H (CD3OD) δ 6,97 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,46 (q, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,17 (t, 3H) ppm.
Exemplo 82 r
Ester metílico de ácido 4-n-etil-propilaminoV6-metil-2-('2.4 6-trimp,ti1- fenoxrinicotínico
Aqueceu-se uma mistura de éster metílico de ácido 4-cloro-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-nicotínico (500 mg, 1,56 mmole) e 1-etil-propil-amina (0,8 ml) em 1 ml de DMSO à temperatura de refluxo durante 15 horas. Terminou-se a reacção adicionando cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem 445,6 mg de sólidos amarelos. Estes purificaram-se por cromatografía em coluna sobre silicagel utilizando como eluente clorofórmio:hexano a 1:1 para se obterem 289 mg (50%) do composto em título sob a forma de cristais brancos, p.f. 98-102°C; RMN de ’H (CDC13) δ 8,04 (d, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,62 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Exemplo 83 r4-(T-Etil-propilamino>6-metil-2-(2A6-trimetil-fenoxiypiridin-3-ill-metanol
Aqueceu-se uma mistura de éster metílico de ácido 4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-nicotínico (220 mg, 0,594 mmole) e hidreto de alumínio e lítio 1M em THF (4 ml, 4 mmole) em THF seco (3 ml) à temperatura de refluxo durante 10 minutos, agitando-se então à temperatura -78-
ambiente de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando 0,3 ml de água, 0,3 ml de NaOH, e então com 0,8 ml de água e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos. Filtraram-se os sólidos brancos formados com celite. Concentrou-se o filtrado até à secura para se obterem 207 mg (100%) do composto em título sob a forma de sólidos brancos. RMN de ’H (CDCI3) δ 6,83 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,96 (d, 1H, NH), 4,88 (d, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,4-1,6 (m, 4H), 1,4 (t, 1H, OH), 0,93 (t, 6H) ppm.
Exemplo 84 Ácido 4-( 1 -etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-nicotínico
Agitou-se uma mistura de éster metílico de ácido 4-(l-etil-propil-amino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-nicotínico (16 mg, 0,043 mmole) e hidróxido de lítio (30 mg) em dioxano (1 ml) e água (1 ml) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando água e ajustou-se a um valor de pH de 7,0 e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter 0 material impuro. Purificou-se o material impuro por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente acetato de etilo a 10% em clorofórmio para se obterem 7 mg do composto em título sob a forma de sólidos brancos. RMN de !H (CDC13) δ 9,12 (d, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,4-1,6 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Exemplo 85 Ácido clorídrico de r3-clorometil-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenox0-piridin-4-in- (1 -etil-propillamina
Adicionou-se cloreto de tionilo (0,15 ml) a uma solução de [4-(l- -79- etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanol (40 mg, 0,117 ml) em 0,3 ml de cloreto de metileno seco e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional até à secura e secou-se à bomba de vácuo para se obter uma espécie de película. Triturou-se a espécie de película com éter para se obter o composto em título (47 mg, 100%) sob a forma de sólidos brancos. RMN de 'H (CDC13) δ 6,92 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Exemplo 86 r3,6-Dimetil-2-f2.4.6-trimeti1-fenoxiypiridin-4-il1-(T-etil-propir)-amina
Adicionou-se hidreto de alumínio lítio 1M em THF (0,3 ml, 0,3 mmole) a uma solução de [3-clorometil-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(l-etil-propil)-amina (35 mg, 0,088 mmole) em THF seco (0,5 ml) e agitou-se a mistura reaccional resultante à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Terminou-se a reacção adicionando 0,1 ml de água, 0,1 ml de NaOH 2N e 0,3 ml de água e agitou-se durante 5 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se com THF. Concentrou-se o filtrado até à secura. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se até à secura para se obterem 28 mg (100%) de óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando um eluição de clorofórmio para se obterem 26 mg do composto em título sob a forma de um óleo. RMN de ‘H (CDC13) δ 6,85 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,72 (d, NH, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,45-1,75 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm. Preparou-se e triturou-se o sal de HC1 correspondente com éter para se obterem 20 mg de sólidos brancos. RMN de !H (CDC13) δ 6,88 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,98 (s largo, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm. -80- Ι/ίΛη 1/^
Exemplo 87 n-Etil-propil)-r3-metoximetil-6-metil-2-í2.4.6- trimetil-fenoxi)-piridin-4-i11-amina
Adicionou-se hidreto de sódio a 60% em óleo (6 mg, 0,134 mmole) a uma solução de 4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanol (46 mg, 0,134 mmole) em THF seco (0,5 ml) e agitou-se durante 2 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,1 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter o composto em título sob a forma de um óleo (40 mg, 84%). RMN de 'H (CDC13) δ 6,84 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,3-1,6 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Exemplo 88 n-Etil-propilH6-metil-3-nitro-2-f2A6-trimetil-fenoxr)-piridin-4-ill-amina
Adicionou-se tert-butóxido de potássio (35 mg, 0,31 mmole) a uma mistura de (2-cloro-6-metil-3-nitro-piridin-4-il)-(l-etil-propil)-amina (80 mg, 0,31 mmole) e 2,4,6-trimetilfenol (43 mg, 0,31 mmole) em 2 ml de THF e agitou-se a mistura reaccional resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem sólidos brancos. Estes purificaram-se por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando um rácio de 6:4 de clorofórmio:hexano como eluente para se obterem 91 mg (83%) do - 81 -
composto em título sob a forma de sólidos amarelos, p.f. 160-162°C. RMN de ’H (CDC13) δ 7,62 (d, TH), 6,87 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Exemplo 89 N4-n-Etil-propiiy6-metil-3-nitro-N2-(2.4,6-trimetil-feniD-piridin-2.4-diamina
Aqueceu-se uma mistura de (2-cloro-6-metil-3-nitro-piridin-4-il)-(l-etil-propil)-amina (250 mg, 0,97 mmole) e 2,4,6-trimetilanilina (262 mg, 1,94 mmole) em 4 ml de DMSO seco a 130°C de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter um óleo amarelo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel para se obterem 150 mg (43%) do composto em título sob a forma de sólidos amarelos, p.f. 104-107°C. RMN de 'H (CDCI3) δ 10,36 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,86 (s, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,55-1,80 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Exemplo 90 N4-(l-Etil-propiD-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxiVpiridin-3.4-diamina
Hidrogenou-se uma mistura de (l-etil-propil)-[6-metil-3-nitro-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-amina (40 mg, 0,112 mmole) e 4 mg de Pd/C a 10% em 10 ml de etanol a 50 psi de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura por Celite® e concentrou-se o filtrado até à secura para se obterem cristais castanho claros que se purificaram por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente clorofórmio:hexano a 1:1 para se obter o composto em título sob a forma de cristais dourados (36 mg, 97%), p.f. 105-107°C. RMN de ’H -82- Ι/ίΛη (CDC13) δ 6,88 (s, 2Η), 6,11 (s, 1Η), 4,00 (s largo, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,10 (s largo, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,45-1,75 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm. Preparou-se o sal de HC1 correspondente sob a forma de cristais brancos, p.f. 174-178°C. 'H-RMN (D20) δ 7,09 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,45-1,80 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.
Exemplo 91 f2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxiV6-metil-3-nitro-piridin-4-ill-(l-etil-propir)-amina
Adicionou-se tert-butóxido de potássio (370 mg, 3,30 mmole) a uma mistura de (2-cloro-6-metil-3-nitro-piridin-4-il)-(l-etil-propil)-amina (850 mg, 3,30 mmole) em 25 ml de THF seco e agitou-se a mistura reaccional resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem sólidos amarelos (1,31 g). Purificaram-se os sólidos por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente clorofórmioihexano num rácio de 6:4 para se obterem 1,10 g (88%) do composto em título sob a forma de sólidos amarelos, p.f. 152-154°C. RMN de ’H (CDC13) δ 7,65 (d, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Exemplo 92 2-(2,6-Dimetil-fenoxiVN4-( 1 -etil-propilV 6-metil-piridina-3.4-diamina
Hidrogenou-se uma mistura de (l-etil-propil)-[6-metil-3-nitro-2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-amina (800 mg, 2,12 mmole) e 160 mg de Pd/C a 10% em 150 ml de etanol a 50 psi de um dia para o outro. Filtrou-se a -83- ί/U^ mistura através de Celite® e concentrou-se o filtrado até à secura para se obter uma espécie de película violeta (810 mg) que se purificou por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente clorofórmio:hexano a 1:1 para se obter o composto em título sob a forma de cristais escuros (360 mg), p.f. 98-100°C. RMN de *H (CDC13) δ 7,05 (m, 3H), 6,11 (s, 1H), 4,00 (s largo, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,09 (s largo, 2H), 2,14 (s, 9H), 1,45-1,75 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm. Preparou-se o sal de HC1 correspondente sob a forma de sólidos brancos, p.f. 158-162°C, RMN de 'H (D20) δ 7,27 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,45-1,80 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Exemplo 93 N4-(l-Etil-propil)-6-metil-N2-(2.4,6-trimetil-fenil)-piridina-2.3,4-triamina
Hidrogenou-se uma mistura de N4-(l-etil-propil)-6-metil-3-nitro-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-2,4-diamina (40 mg, 0,112 mmole) e 8 mg de paládio/carbono (Pd/C) a 10% em 20 ml de etanol a 50 psi de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura por celite e concentrou-se o filtrado até à secura para se obter um resíduo escuro (40 mg). RMN de 1H (CDCI3) δ 6,88 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,45-1,75 (m, 4H), 0 ,93 (t, 6H) ppm. Preparou-se o sal de di-HCl sob a forma de sólidos escuros, p.f. 213-216°C. RMN de ’H (DMSO-d6) δ 11,1 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,73 (s largo, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,54 (m, 4H), 0,88 (t, 6H) ppm.
Exemplo 94 2-f4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-N4-(l-etil-propil)-6-metil-piridin-3.4-diamina
Aqueceu-se uma mistura de (l-etil-propil)-[6-metil-3-nitro-2-(4- -84-
cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-amina (100 mg, 0,265 mmole) e ferro (73 mg, 1,33 mmole) em 12 ml de ACOH/H2O (1:1) a 60°C durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional até à secura. Diluiu-se o resíduo com água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter o composto em título. RMN de 'H (CDCI3) δ 7,04 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 3,60 (s largo, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,45-1,80 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Exemplo 95 N-(l-Etil-propill-2-metil-5-nitro-Nl-(2,4.6-trimetil- piridin-3-ilVpirimidin-4.6-diamina
Adicionou-se 1-etil-propil-amina (80 mg, 0,29 mmole) a uma solução arrefecida de (6-cloro-2-metil-5-nitro-piridin-4-il)-(2,4,6-trimetil-piridin-3-il)-amina (88 mg, 0,29 mmole) em 1 ml de THF a -78°C. Agitou-se a mistura reaccional à mesma temperatura durante 3 horas, aquecendo-se então até -10°C durante 1 hora. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter o composto em título (88 mg, 86%) sob a forma de sólido cor de laranja, p.f. 151-152°C. RMN de 'H (CDCI3) δ 9,16 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,5-1,80 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Exemplo 96 ri-Eti1-propiiyr2-meti1-5-nitro-6-(2A6-trimetil-piridin-3- iloxiVpirimidin-4-ill-amina
Tratou-se uma solução de 3-hidroxi-2,4,6-trimetilpiridina (41 mg, -85- 0,3 mmole) em 1 ml de THF seco com hidreto de sódio a 60% em óleo (13 mg, 0,3 mmole) à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura reaccional até -78°C e adicionou-se uma solução de (6-cloro-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(l-etil-propil)-amina (78 mg, 0,3 mmole) em 1 ml de THF seco. Agitou-se a mistura reaccional a -78°C durante 1 hora, adicionou-se então água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter 91 mg (84%) de sólidos brancos do composto em título, p.f. 134-135°C. RMN de *H (CDC13) δ 8,30 (d, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,5-1,80 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Exemplo 97 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-N4-n-etil-propi1V6-metil-piridin-3.4-diamina
Aqueceu-se uma mistura de [2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-6-metil-3-nitro-piridin-4-il]-(l-etil-propil)-amina (810 mg, 2,14 mmole) e ferro (Fe) (594 mg 10,72 mmole) em 96 ml de AcOH:H20 a 1:1 à temperatura de refluxo durante 2 horas. Adicionou-se mais Fe (600 mg). Aqueceu-se a mistura reaccional durante mais 1,5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional até à secura.Tratou-se o resíduo com água, basifícou-se até um valor de pH de 9,0 e filtrou-se por celite. Extraiu-se 0 filtrado com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obter o composto em título sob a forma de um óleo amarelo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente clorofórmio para se obterem 570 mg de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-N4-(l-etil-propil)-6-metil-piridin-3,4-diamina sob a forma de sólidos escuros, p.f. 72-74°C. RMN de 'H (CDCI3) δ 7,04 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,4-1,75 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm. Preparou-se o sal de di-HCl correspondente sob a forma de sólidos brancos, p.f. 208-210°C. -86-
Exemplo 98 Ν- Γ4-(1 -Etil-propil amino)-6-metil-2-( 2.4,6--trimetil-fenoxi)-piridin-3-il1-acetamida
Agitou-se uma mistura de 2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-N4-(l-etil-propil)-6-metil-piridin-3,4-diamina (250 mg, 0,763 mmole), apidrido acético (72 MG, 0,763 mmole) e trietilamina (77 mg, 0,763 mmole) em 5 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente durante 3 horas. Terminou-se a reacçào adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se até à secura para se obterem 310 mg de material impuro. Purificou-se o material impuro por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente metanol a 2% em clorofórmio para se obterem 250 mg (rendimento de 89%) de N-[4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-il]-acetamida sob a forma de sólidos escuros, p.f. 154-156°C. RMN de !H (CDC13) δ 6,97 (0,64H), 6,86 (s, 2H), 6,26 (0,36H), 6,14 (0,64H), 6,12 (s, 0,36H), 4,80 (d, 0,64H), 4,40 (d, 0,36H), 3,2-3,4 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 1,9H), 2,17 (s, 1,1H), 2,16 (s, 1,9H), 2,06 (s, 6H), 1,99 (s, 1,1H), 1,4-1,75 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Exemplo 99 N-r2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-( 1 -etil-propilaminoT -6-metil-pirídin-3-ill-acetamida
Isolou-se o composto em título (35 mg) como produto secundárioda experiência de redução descrita no Exemplo 97. O composto pode sintetizar-se por procedimentos padrão de acilação fazendo-se reagir 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-N4-(l-etil-propil)-6-metil-piridin-3,4-diamina com anidrido acético e trietilamina em cloreto de metileno. Sintetizou-se um sólido escuro, p.f, 161- - 87- l/lMj 164°C. RMN de 'Η (CDC13) δ 7,04 (s, 2H), 6,88 (s, 0,6H), 6,26 (s, 0,4H), 6,15 (s, 1H), 4,75 (d, 0,6H), 4,40 (d, 0,4H), 3,30 (m, 1H), 2,27 (s, 1,8H), 2,15 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,98 (s, 1,2H), 1,4-1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Exemplo 100 1 -Etil-3-r4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6--trimetil-fenoxi)-piridin-3-ill-ureia RMN de 'H (CDC13) δ 6,85 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,4-1,7 (m, 4H), 1,10 (t, 3H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Exemplo 101 N-r4-('l-Etil-propil)-2-metil-Nll-('2.4<6-trímetil- -piridin-3-il)-pirimidin-4.5.6-triamina
Sintetizou-se o composto em título por hidrogenação de N-(l-etil-propil)-2-metil-5-nitro-N"-(2,4,6-trimetil-piridin-3-il)-pirimidin-4,6-diamina pelo procedimento análogo ao descrito no Exemplo 93. RMN de 'H (CDC13) δ 6,9 (s, 1H), 6,25 (s largo, 1H), 4,7 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,45-1,7 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Exemplo 102 N4-(l-Etil-propilV2-metil-6-(2A6-trimetil-fenoxiVpirimidin-4.6-diamina
Sintetizou-se o composto em título por hidrogenação de (1-etil- -88- propil)-[2-metil-5-nitro-6-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amina pelo procedimento análogo ao descrito no Exemplo 93. RMN de 'H (CDC13) δ 6,88 (s, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,94 (s largo, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,4-1,8 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm. Para o sal de HC1 correspondente, p.f. 248-250°C. RMN de *H (CD3OD) δ 6,91 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,00 (t, 6H) ppm.
Exemplo 103 r6-n-Etil-propoxiy2-metil-5-nitro-pirimidin-4-in-f2A6-trimetil-femr>-amina
Agitou-se uma mistura de 3-pentanol (0,5 ml) e hidreto de sódio a 60% (NaH) em óleo (89 mg, 2,22 mmole) em 2 ml de THF durante 2 minutos, tratando-se então com uma solução de 6-(cloro-2-mètil-5-nitropirimidin-4-il)-(2,4,6-trimetilfenil)-amina (350 mg, 1,14 mmole) em 3 ml de THF seco a -78°C e agitou-se à mesma temperatura durante 1 hora, agitando-se então à temperatura ambiente de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter o material impuro que se purificou por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente hexano/CHCl3 a 2:1 para se obterem 331 mg (85%) do composto em título sob a forma de sólidos amarelos, p.f. 112-113°C. RMN de ’H (CDC13) δ 9,48 (s largo, 1H), 6,49 (s, 2H), 5,37 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Exemplo 104 N-n-Etil-propiiy2-metil-5-nitro-Nl-(2,4.6-trimetil-fenil')-pirimidin-4.6-diamina
Sintetizou-se o composto em título pelo método análogo ao descrito no Exemplo 5 utilizando 1-etilpropilamina. RMN de ]Η (CDC13) δ 10,48 (s, 1H), -89-
9,25 (d, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Exemplo 105 6-n-Etil-propoxiV2-metil-N4-(2.4.6-trímetil-fenil)-pirimidin-4.5-diamina
Sintetizou-se o composto em título pelo método análogo ao descrito no Exemplo 93 partindo de [6-(l-etil-propoxi)-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina. RMN de 'H (CDCI3) δ 6,92 (s, 2H), 5,96 (s, 1H), 5,12 (m, 1H), 2,85 (s largo, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Exemplo 106 6-( 1 -Etil-propoxi)-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-ill--(2 A6-trimetil-piridin-3 -il)-amina
Sintetizou-se o composto em título pelo método análogo ao descrito no Exemplo 103 partindo de (6-cloro-2-metil-5-nitropirimidin-4-il)-(2,4,6-trimetil-piridin-3-il)-amina e 3-pentóxido de sódio. RMN de ’H (CDC13) δ 9,45 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,35 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Exemplo 107 N-n-Etil-propilV2-metil-N"-12,4.6-trimetil-fenil')-pirimidin-4.5.6-triamina
Sintetizou-se o composto em título pelo método análogo ao descrito -90- Ι/λη no Exemplo 93 partindo de N-(l-etil-propoxi)-2-metil-5-nitro-N'-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirimidin-4,6-diamina. RMN de *H (CDCI3) 6 6,90 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,4-1,6 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.
Exemplo 108 6-n-Etil-propoxi)-2-metil-9-f2.4.6-trimetil-fenil)-7,9-dihidro-purin-8-ona
Agitou-se uma mistura de 6-(l-etil-propoxi)-2-metil-N4-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirimidin-4,5-diamina (182 mg, 0,554 mmole), trietilamina (39 mg, 0,388 mmole) e trifosgénio (58 mg, 0,196 mmole) em 6 ml de THF à temperatura ambiente durante 30 minutos. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem 177 mg (90%) do composto em título sob a forma de sólidos brancos, p.f. 159-160°C. RMN de lH (CDC13) δ 8,50 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 5,30 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Exemplo 109 6-(l-Etil-propoxiV2-metil-N4-(2A6-trimetil-piridin-3-ilVpirimidin-4.5-diamina
Sintetizou-se o composto em título pelo método análogo ao descrito no Exemplo 93 partindo de 6-(l-etil-propoxi)-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il]-(2,4,6-trimetil-piridin-3-il)-amina. RMN de *H (CDC13) δ 6,89 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,29 (m, 1H), 2,90 (s largo, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,68 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm. -91 -
Umj
Exemplo 110 6-Π-Etil-propilamin)-2-metil-9-('2.4.6-trímetil-fenilV7.9-dihidro-purin-8-ona
Sintetizou-se o composto em título pelo método análogo ao descrito no Exemplo 108 partindo de N-(l-etil-propil)-2-metil-N'-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirimidiu-4,5,6-triamina. RMN de 'H (CDCI3) δ 6,59 (s, 2H), 5,28 (d, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,25-1,45 (m, 4H), 0,80 (t, 6H) ppm.
Exemplo 111 N4-n-Etil-propil)-6.N3,N3-trimetil-2-í2,4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-3.4-diamina e N4-n-Etil-propil)-6.N3-dimetil-2-(,2,4.6-trimetil-fenoxiVpiridin-3.4-diamina
Tratou-se uma solução de N4-(l-etil-propil)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3,4-diamina (0,250 g, 0,763 mmole) em THF seco (6 ml) com LiN (SiMe3)2 em THF (1,0 ml, 1,0 mmole) a -78°C e agitou-se durante 10 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo em excesso e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter um material impuro. Purificou-se o material impuro por cromatografía em coluna sobre silicagel utilizando como eluente acetato de etilo a 5% em hexano para se obterem N4-(l-etil-propil)-6,N3,N3-trimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3,4-diamina e N4-(l-etil-propil)-6,N3-dimetil-2-(2,4,6-trimeti l-fenoxi)-piridin-3,4-diamina. N4-('l-Etil-propil)-6.N3.N3-trimetil-2-f2.4.6-trimetil-fenoxi')-piridin-3.4-diamina: RMN de 'H (CDCI3) δ 6,88 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 5,55 (d, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,79 -92. Uuj (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,4-1,75 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm. N4-( 1 -Etil-propil)-6.N3-dimetil-2-( 2A6-trimetil-fenoxi)-piridin-3,4-diamina: RMN de 'H (CDC13) δ 6,89 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,84 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,4-1,70 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Exemplo 112 N-4-(l-Etil-propil)-6-metil-2-(2A6-trimetil-fenoxi)-pirimidin-3-cloro-4-amina
Sintetizou-se o composto em título pelo procedimento análogo ao descrito nos Exemplos 33-39 partindo de 3,4-dicloro-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-pirimidina e de 1-etil-propilamina. RMN de 'H (CDCI3) δ 6,87 (s, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,4-1,8 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Exemplo 113
Butil- {2.8-dimetil-9-(2A6-trimetil-feniD-9H-purin-6-il 1 -etil-amina
Aqueceu-se uma mistura de N-butil-N-etil-2-metil-N'-(2,4,6-trimetilfenil)-pirimidina-4,5,6-triamina (105 mg, 0,63 mmole) e ortoacetato de trietilo (0,204 g, 1,24 mmole) e 10 mg de p-TsOH em tolueno à temperatura de refluxo de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional até à secura e concentrou-se para se obter um óleo amarelo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente hexanoiclorofórmio a 1:1 para se obter o composto em título. RMN de 'H -93-
(CDC13) δ 7,01 (s, 2H), 3,9-4,1 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,91 (s, 6H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,35-1,5 (m, 2H), 1,29 (t, 3H), 0,99 (t, 3H) ppm.
Preparação A (6-Cloro-2.5-dimetilpirimidin-4-il')-('2.4.6-trimetilfenil)-amina
Aqueceu-se uma mistura de 2,5-dimetil-4,6-dicloropirimidina (1,77 g, 10 mmole) e trimetilanilina (2,70 g, 20 mmole) em 5 ml de DMSO num banho de óleo a 160°C durante 4 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se para se obter o material impuro. Após purificação por coluna de silicagel, e após trituração com hexano, obtiveram-se cristais brancos (790 mg); MS pico molecular calculado: 275,1185, determinado: 275,11667; IV(KBr): 3290, 3240, 2900, 1540 cm'1. RMN de 'H (CDC13) δ 6,91 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (s, 6H) ppm.
Preparação B (6-Cloro-2.5-dimetilpirimidin-4-il)-metil-(2.4.6-trimetilfenilVamina
Tratou-se uma solução de (6-cloro-2,5-dimetilpirimidin-4-il)-(2,4,6-trimetilfenil)-amina (276 mg, 1 mmole) em THF seco (2 ml) com hidreto de sódio (60% em óleo, 60 mg, 1,5 mmole) à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 minutos, adicionou-se iodeto de metilo (0,5 ml) em excesso e agitou-se a mistura reaccional resultante à temperatura ambiente durante 20 minutos. Terminou-se a reacção adicionando cloreto de amónio saturado e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se para se obterem sólidos amarelos claros (255 mg). RMN de 'H (CDC13) δ 6,85 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,39 (s, 3H) ppm.
Preparação C 4-Cloro-2.5-dimetil-6-(2A6-trimetilfenoxi')-pirimidina
Tratou-se uma solução de 2,4,6-trimetilfenol (2,720 g, 20 mmole) em 60 ml de THF seco com NaH (60% em óleo, 1,200 g, 30 mmole) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos, adicionou-se 2,5-dimetil-4,6-dicloropirimidina (3,34 g, 20 mmole) e aqueceu-se a mistura reaccional resultante à temperatura de refluxo durante 15 horas. Terminou-se a reacção adicionando cloreto de amónio saturado e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem 5,4528 g de sólidos beiges. Estes recristalizaram-se a partir de 5,1345 g de sólidos amarelos claros, p.f. 86-87°C; Pico molecular MS (Ci5H]7C1N2o) calculado: 276,1025; determinado: 276,10359. !H-RMN (CDC13) δ 6,87 (s, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,01 (s, 6H) ppm.
Preparação D 2.4-Dicloro-3.6-dimeti1piridina
Aqueceu-se uma mistura de 2,4-dihidroxi-3,6-dimetilpiridina (2,86 g, 20,58 mmole), POCl3 (15 ml) e N,N-dietilanilina (3,6 ml, 22,64 mmole) à temperatura de refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, colocou-se em água gelada e extraiu-se com éter dietílico. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem 3,02 g de material impuro. Após cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando clorofórmio como eluente, -95- l/lMj obteve-se 1,3102 g do composto em título sob a forma de um óleo amarelo. !H-RMN (CDC13) δ 7,07 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) ppm.
Preparação E 4-Cloro-3.6-dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridina
Tratou-se uma solução de 2,4,6-trimetilfenol (450 mg, 3,31 mmole) em 2 ml de DMSO com NaH (60% em óleo, 180 mg, 4,5 mmole). Após 5 minutos, adicionou-se 2,4-dicloro-3,6-dimetil-piridina (528 mg, 3 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional no banho de óleo a 130°C durante 6 horas. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com EtOAc. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem 812,5 mg de material impuro com dois regioisómeros. Após cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente CHCl3:hexano a 1:1, isolou-se o composto em título cob a forma de -cristais brancos (141 mg), p.f. 57-62°C; Pico molecular MS para C^HigClNO: calculado:275,1072, determinado: 275,70172; IV(KBr) 2951, 2920, 1592, 1564 cm·1; RMN de 'H (CDC13) δ 6,87 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) ppm. Determinou-se a regioquímica por análise estrutural de raio-X do regioisómero não desejado, 2-cloro-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina.
Adicionou-se PC13 2M em cloreto de metileno (0,022 ml) a uma solução de 1-óxido de 4-cloro-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina (34 mg) em 1 ml de cloreto de metileno. Após a adição, aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 0,5 horas, arrefeceu-se e concentrou-se até à secura. Colocou-se o resíduo em água gelada e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, neutralizou-se com carbonato de sódio saturado, secou-se e concentrou-se para se obterem 47 mg de material -96- impuro. Retirou-se o material impura por cristalização ao fim de um tempo de repouso para se obterem 31 mg (95%) de cristais brancos do composto em título.
Preparação F (6-Cloro-2.5-dimetilpirimidin-4-ilV(2.4.6-trimetilfenilVacetonitrilo
Adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo, 0,250 g, 6,21 mmole) a uma solução de mesitilacetonitrilo (0,900 g, 5,65 mmole) em 8 ml de THF seco e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 40 minutos. Adicionou-se 2,5-dimetil-4,6-dicloropirimidina (1,000 g, 5,65 mmole) e aqueceu-se a mistura reaccional resultante à temperatura de refluxo durante 5 horas Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter 1,800 g de um óleo amarelo. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente acetato de etilo a 10% em hexano para se obter 0,986 g (58,3%) do composto em título sob a forma de sólidos brancos, p.f. 100-102°C. RMN de ‘H (CDC13) δ 6,86 (s, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,92 (s, 3H) ppm.
Preparação G 2-('6-Cloro-2.5-dimetilpirimidin-4-ilV2-('2.4.6-trimetilfenilVpropionitrilo
Arrefeceu-se uma solução de (6-cloro-2,5-dimetilpirimidin-4-il)-(2,4,6-trimetilfenil)-acetonitrilo (0,250 g, 0,834 mmole) em 4 ml de THF seco a -78°C e tratou-se com birstrimetilsililamida de lítio (1,0M em THF, 0,92 ml) e agitou-se à mesma temperatura durante 45 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,426 g, 3,00 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional gradualmente e -97- U»j agitou-se durante 1 hora. Terminou-se a reacção adicionando água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter um óleo amarelo. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (4:6) para se obterem 161 mg (62%) de sólidos amarelos, p.f. 181-183°C. RMN de 'H (CDCI3) δ 6,980 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,25 (s, 3H) ppm.
Preparação H 4-Hidroxi-2.5-dimeti1-6-í2A6-trimetil-benzil)-pirimidina
Aqueceu-se uma mistura de (6-cloro-2,5-dimetilpirimidin-4-il)-(2,4,6-trimetilfenil)-acetonitrilo (1,5 g, 5,0 mmole) e 60 ml de ácido fosfórico a 85% à temperatura de refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e diluiu-se com água e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obter 1,21 g (95%) do composto em título sob a forma de sólidos brancos, p.f. 260-262°C.
Preparação I 4-Cloro-2.5-dimetil-6-(2A6-trimetil-benzilVpirimidina
Aqueceu-se uma mistura de 4-hidroxi-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetil-benzil)-pirimidina (1,2 g, 4,68 mmole) e POCl3 (25 ml) à temperatura de refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional e evaporou-s até à secura. Colocou-se o resíduo em água gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se e concentrou-se até à secura para se obterem 1,24 g (97%) de cristais dourados, p.f. 82-84°C. -98-
Preparação J
Sintetizaram-se os seguintes compostos segundo procedimentos análogos ao descrito na Preparação C partindo de 4,6-dicloro-2-metil-pirimidina-substituída em 5 e de fenol substituído em tetrahidrofurano na presença de uma base (hidreto de sódio) às temperaturas abaixo indicadas. 5-tert-Butil-4-cloro-2-metil-6-(2A6-trimetil-fenoxi)-pirimidina
Levou-se a reacção a cabo à temperatura de refluxo em THF para se obterem cristais brancos, p.f. 70-72°C. RMN de 'H (CDCI3) δ 6,82 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,60 (s, 9H) ppm. 4-Cloro-5-isopropi1-2-metil-6-(2A6-trimetil-fenoxi)-pirimidina
Levou-se a reacção a cabo à temperatura de refluxo em THF para se obterem cristais brancos, p.f. 68-70°C. RMN de ’H (CDCI3) δ 6,88 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 3H) ppm. 4.5-Dicloro-2-metil-6-(2A6-trimetil-fenoxi)-pirimidina
Levou-se a reacção a cabo à temperatura ambiente para se obterem cristais brancos, p.f. 68-70°C. RMN de ’H (CDCI3) δ 6,88 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm. 4-Cloro-5-bromo-2-metil-6-(2A6-trimetil-fenoxiVpirimidina
Levou-se a reacção a cabo de 0°C à temperatura ambiente. RMN de ‘H (CDCI3) δ 6,88 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) ppm. -99- 4-Cloro-2-metil-6-(2.4.6-trimetil-fenoxi-pirimidin-5-carbonitrilo
Levou-se a reacção a cabo a -40°C para se obterem cristais amarelos, p.f. 89-91°C. RMN de ’H (CDC13) δ 6,89 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm.
Preparação K 1-Óxido de 2,4-dicloro-3.6-dimetil-piridina
Agitou-se uma mistura de 2,4-dicloro-3,6-dimetil-piridina (790 mg, 4,49 mmole) e ácido m-cloro-benzóico a 50% (1,544 g, 4,49 mmole) em 10 ml de clorofórmio à temperatura ambiente durante 20 horas. Terminou-se a reacção adicionando água, lavou-se com tio-sulfato de sódio saturado e carbonato de sódio saturado, salmoura e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem 954 mg de material impuro. Purificou-se o material sobre silicagel para se obterem 662 mg do composto em título sob a forma de cristais brancos, p.f. 131-132°C. RMN de ’H (CDC13) δ 7,22 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,47 (s, 3H)ppm.
Preparação L
Sintetizaram-se os seguintes compostos segundo procedimentos análogos ao descrito na Preparação K partindo de uma 2,4-dicloro-piridina apropriada e um agente oxidante. Éster metílico de ácido 2.4-dicloro-6-metil-l-oxi-nicotínico P.f. 90-91,5°C. RMN de 'H (CDC13) δ 7,26 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,54 (s, 3H) ppm. - 100 - (2,4-Dicloro-6-metil-l-oxi-piridin-3-ir)metanol P.f. 188-191°C. RMN de *H (CDC13) δ 7,13 (s, 1H), 4,87 (d, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,38 (t, 1H, OH) ppm. 1-Oxido de 2.4-dicloro-3.5,6-trimetil-piridina P.f. 146-148°C. RMN de 'H (CDC13) δ 2,57 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) ppm. 1-Oxido de 2,4-dicloro-6-metil-piridina P.f. 100-102°C. RMN de lR (CDC13) δ 7,42 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 2,55 (s, 3H) ppm.
Preparação M 1-Óxido de 4-Cloro-2,5-dimetil-6-í2.4.6-trimetil-fenoxiVpiridina
Tratou-se uma solução de 2,4,6-trimetilfenol (415 mg, 3,05 mmole) em THF seco (20 ml) com hidreto de sódio a 60% em óleo (122 mg, 3,05 mmole) à temperatura ambiente. Após evolução de todo o H2, adicionou-se 1-óxido de 2,4-dicloro-3,6-dimetil-piridina (585,4 mg, 3,05 mmole) e aqueceu-se a mistura reaccional resultante à temperatura de refluxo durante 2 horas. Terminou-se a reacção adicionando cloreto de amónio saturado e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se até à secura para se obterem sólidos. Estes recristalizaram-se a partir de éter de petróleo para se obterem 802 mg - 101 - (90%) do composto em título sob a forma de cristais brancos, p.f. 106-107°C. RMN de 'H (CDC13) δ 7,04 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,06 (s, 6H) ppm.
Preparação N
Sintetizaram-se os seguintes compostos segundo procedimentos análogos ao descrito na Preparação M partindo de um 1-óxido de 2,4-dicloro-piridina apropriado e de um fenol ou tiofenol apropriado na presença de uma base (tert-butóxido de potássio, hidreto de sódio, ou hidreto de potássio) a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo em THF seco. 1-Óxido de 2-(4-bromo-2.6-dimetil-fenoxi)-4-cloro-3.6-dimetil-pi- ridina
Cristais brancos, p.f. 137-139°C. RMN de 'H (CDC13) δ 7,12 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 2,42 (s, 6H), 2,09 (s, 6H) ppm. 1 -Óxido de 4-cloro-2-(4-c1oro-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pi- ridina RMN de 'H (CDC13) δ 7,08 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 2,42 (s, 6H), 2,09 (s, 6H) ppm. Éster metílico de ácido 4-cIoro-6-metil-2-('2A6-trimetil-fenoxi)-l- oxi-nicotínico RMN de 'H (CDC13) δ 7,04 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 6H) ppm. - 102 -
1-Óxido de 4-cloro-2,3,5-trimetil-6-f2A6-trimetil-fenoxi>piridina
Cristais brancos, p.f. 132-134°C. RMN de ]H (CDC13) δ 6,75 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm. 1-Óxido de 4-cloro-2-metil-6-('2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridina
Cristais brancos, p.f. 191-193°C. RMN de 'H (CDCI3) δ 6,96 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H) ppm. 1-Óxido de 4-cloro-2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-3,6-dimetil-piridi-na
Cristais brancos, p.f. 148-151°C. RMN de ’H (CDC13) δ 7,23 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) ppm. 1-Óxido de 4-cloro-2-('2.4.6-trimetil-fenilsulfanilV3,6-dimetil-piri-dina
Cristais brancos, p.f. 132-134°C. RMN de 'H (CDC13) δ 7,13 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm.
Preparação O
Sintetizaram-se os compostos seguintes segundo procedimentos análogos ao descrito na Preparação E, no segundo parágrafo, mas partindo de um 1-óxido de 4-cloro-6-substituída-fenoxi-piridina apropriado e tricloreto de fósforo. -103- 2-f4-Bromo-2,6-dimetil-fenoxí)-4-cloro-3.6-dimetil-piridina
Cristais brancos. RMN de ]H (CDCI3) δ 7,22 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) ppm. 4-Cloro-2-(4-c1oro-2,6-dimeti1-fenoxi)-3,6-dimetil-piridina
Cristais brancos. RMN de 'H (CDCI3) δ 7,07 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (s, 6H) ppm. Éster metílico de ácido 4-Cloro-6-metil-2-('2A6-trimetil-fenoxi> nicotínico
Cristais amarelos, p.f. 122-125°C. RMN de ]H (CDCI3) δ 6,84 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm. 4-Cloro-2.3.5-trimetil-6-f2A6-trimetil-fenoxí)-piridina
Cristais brancos, p.f. 101-103°C. RMN de 'H (CDC13) δ 6,85 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (s, 6H) ppm. 4-Cloro-2-metil-6-(,2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridina
Cristais brancos, p.f. 46-48°C. RMN de 'H (CDCI3) δ 6,92 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H) ppm. 4-Cloro-2-('2.4-dimetil-fenilsulfanin-3.6-dimetil-piridina
Cristais brancos, p.f. 148-151°C. RMN de *Η (CDCI3) δ 7,23 (s, -104- Uuj 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) ppm. 4-Cloro-2-(2A6-trimetil-fenilsulfanilV3.6-dimetil-piridina
Cristais brancos, p.f. 132-134°C. RMN de 'H (CDC13) δ 7,13 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm.
Preparação P Éster metílico de ácido 2-Cloro-4-( 1 -etil-propilaminoV6-metil-nicotínico
Aqueceu-se uma mistura de éster metílico de ácido 2,4-dicloro-6-metil-nicotínico (2,228 g, 10,13 mmole) e 1-etil-propil-amina (1,762 g, 20,26 mmole) em DMSO (4 ml) a 110°C durante 5 horas, e então à temperatura ambiente de um dia para o outro. Terminou-se a reacção por adição de água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter 1,796 g de material impuro. Purificou-se o material impuro em cromatografia de coluna sobre silicagel utilizando uma eluição de clorofórmio até metanol a 5% em clorofórmio para se obter 1,167 g (43%) do composto em título sob a forma de um óleo incolor. RMN de ’H (CDC13) δ 7,14 (s largo, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,3-1,6 (m, 4H), 0,88 (t, 6H) ppm.
Preparação Q (7-Cloro-6-metil-3-nitro-piridin-4-ilV(T-etil-propil)-amina
Agitou-se uma mistura de 2,4-dicloro-6-metil-3-nitro-piridina (250 - 105 -
mg, 1,21 mmole) e 1-etil-propil-amina (105 mg, 1,21 mmole) em DMSO (4 ml) à temperatura ambiente durante 15 horas. Terminou-se a reacção com a adição de água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem 280 mg de um óleo amarelo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente clorofórmio a 65% em hexano para se obterem 110 mg (35%) do composto em título sob a forma de cristais amarelos, p.f. 82-84°C. RMN de *H (CDC13) δ 6,57 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,4-1,8 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Preparação R ( 6-Cloro-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il V( 1 -etil-propilV amina
Agitou-se uma mistura de 2-metil-5-nitro-4,6-dicloro-pirimidina (208 mg, 1,00 mmole) e 1-etil-propil-amina (87 mg, 1,03 mmole) em 2 ml de THF seco a -78°C durante 4 horas. Terminou-se a reacção com a adição de água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obter um óleo verde. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluiente clorofórmio até hexano/clorofórmio a 1:1 para se obter o composto em título (93 mg, 35%). RMN de 'H (CDC13) δ 7,50 (s largo, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,4-1,8 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Preparação S (6-Cloro-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-ilV('2.4.6-trímetil-piridin-3-ilVamina
Tratou-se uma solução de 2-metil-5-nitro-4,6-dicloro-pirimidina (208 mg, 1,00 mmole) em 2,5 ml de acetonitrilo com 2,4,6-trimetil-3-amino- - 106 - piridina (273 mg, 2 mmole) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se e concentrou-se para se obter um resíduo vermelho. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel utilizando como eluente clorofórmio até metanol a 6% em clorofórmio para se obter o composto em título (110 mg, 36%) sob a forma de um óleo cor de laranja. RMN de 'H (CDC13) δ 8,78 (s largo, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) ppm.
Lisboa, 3 de Novembro de 2000
LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (21)

  1. - 1 - - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula
    ou
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a linha a tracejado represente duplas ligações opcionais; A seja -CR-7 ou N; -2- 1/ΐΛη Β seja -NR,R2, -CR,R2R,,, -C(=CR2R,2)R,5 -NHCHR,R2, -OCHR,R2, -SCHR,R2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R2 ou -C(0=)R2; G seja oxigénio, enxofre, NH, NCH3, hidrogénio, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, tiometoxilo, NH2, NHCH3, N(CH3)2 ou trifluorometilo; Y seja -CH ou -N; Z seja NH, O, S, -N(alquilo Cj-C2) ou -C(Ri3R)4), em que Rl3 e Ri4 sejam, cada um, independentemente, hidrogénio, trifluorometilo ou metilo, ou um de que Ri3 e R]4 seja ciano e o outro seja hidrogénio ou metilo; Rj seja um alquilo CpCó que possa ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Rg independentemente seleccionados de entre o grupo que consiste em hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, CF3, alcoxilo Ci-C4, -O-CO-(alquik) CrC4), -O-C0-NH(alquilo CrC4), -0-CON(alquilo CrC4)(al-quilo Ci-C2), -NH(alquilo Ci-C4), -N(alquilo Ci-C2)(alquilo CrC4), -S(alquilo C]-C4), -N(alquilo CrC4)CO(alquilo CrC4), -NHCO(alquilo CrC4), -COO(alquilo C,-C4), -CONH(alquilo C,-C4), -CON(alquilo C,-C4)(alquilo Cr C2), CN, N02, -SO(alquilo CrC4), e -S02(alquilo Ci-C4), e em que o referido grupo alquilo Q-Cô e os referidos grupos alquilo (Ci-C4) nos acima mencionados grupos Ri possam opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla. R2 seja alquilo CrCi2, arilo ou (alquileno Ci-C4)arilo em que o referido arilo seja fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, ['μη -3 - isotiazolilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, ou benzoxazolilo; cicloalquilo de 3- a 8- membros ou (alquileno CpC6)cicloalquilo, em que um ou dois dos carbonos do anel do referido cicloalquilo que terá pelo menos 4 membros no anel e o grupo cicloalquilo do referido grupo (alquileno Cp C6)cicloalquilo que terá pelo menos 4 membros no anel, possam opcionalmente ser substituídos um átomo de enxofre ou oxigénio, ou por um grupo NR9, em que R9 seja hidrogénio ou alquilo CrC4; e em que cada um dos grupos R2 acima mencionados possa opcionalmente ser substituído com entre um e três substituintes indpendentemente selecionados de entre cloro, fluoro e alquilo Cp C4, ou com um substituinte seleccionado de entre bromo, iodo, alcoxilo CpC6, -0-CO-(alquilo CpCô), -0-CO-N(alquilo CpC4)(alquilo CrC2), -S(alquilo Cp C6), CN, N02, -SO(alquilo CrC4) e -S02(alquilo CpC4), e em que o referido alquilo CrC)2 e o grupo alquileno CpC4 do referido grupo -(alquileno Cp C4)arilo possa opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; ou -NR^ ou -CRiR2Rn possam formar um anel carbocíclico saturado de 5- a 8- membros que contenha opcionalmente uma ou duas ligações duplas carbono-carbono e em que um ou dois dos átomos de carbono do anel possam opcionalmente ser substituídos por um átomo de oxigénio ou de enxofre; R3 seja metilo, etilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, metoxilo, OCF3, metiltio, metilsulfonilo, CH2OH, ou CH2OCH3; seja hidrogénio, alquilo CpC4, fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxilo CpC4, trifluorometoxilo, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCF3, - CF3, amino, nitro, -NH(alquilo CpC4), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -son(alquilo CpC4) em que n seja 0, 1 ou 2, ciano, hidroxilo, -CO(alquilo CpC4), -CHO, ciano ou -COO(alquilo CpC4) em que o referido grupo alquilo CpC4 posaopcionalmente -4- conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla e possa opcionalmente ser substituído com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, amino, -NHCOCH3, -NH(alquilo C,-C2), -N(alquilo CrC2)2, -COO(alquilo C,-C4), -CO(alquilo C]-C4), alcoxilo C1-C3, tioalquilo C1-C3, fluoro, cloro, ciano e nitro; R5 seja fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, ou indolilo, em que cada um dos grupos R5 acima mencionados seja substituído com um a três substituintes independentemente seleccionados de entre fluoro, cloro, alquilo Cr C<5 e alcoxilo CrC6, ou com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, iodo, bromo, formilo, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, -(alquilo Cr C6)0(alquilo C,-C6), -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO(alquilo CrC4), -CO(alquilo CrC4), -S02N(alquilo Ci-C4)(alquilo Ci-C2), -S02NH2, -NHS02(alquilo CrC4), -S(alquilo CrC6), e -S02(alquiIo CrC6), e em que os grupos alquilo CrC4 e alquilo Cj-Có dos referidos grupos R5 possam ser opcionalmente substituídos com um ou dois grupos fluoro ou com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino e acetilo; Ró seja hidrogénio ou alquilo Q-Cé, em que o referido alquilo Cr C6 possa ser opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo, metoxilo, etoxilo ou fluoro; R7 seja hidrogénio, metilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, hidroxilo, -0(alquilo Ci-C4), -C(0)(alquilo Ci-C4), -C(0)0(alquilo Ci-C4), -OCF3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 ou -CH2OCH2CH3; Rn seja hidrogénio, hidroxilo, fluoro, ou metoxilo;
  2. 2. Um composto conforme a reivindicação 1, em que B seja -NRiR2, -NHCHRiR2, -SCHRiR2 ou -OCHRiR2; Ri seja alquilo CpCô que possa ser opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo, fluoro, CF3 ou alcoxilo Q-Cô e possa opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; e R2 seja benzilo ou alquilo Q-Cô que possa opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla, em que o referido alquilo CpQ ou o grupo fenilo do referido grupo benzilo possam opcionalmente ser substituídos com fluoro, CF3, alquilo CrC2, ou alcoxilo CrC2.
  3. 3. Um composto conforme a reivindicação 1, em que Ri seja alquilo CrC6 que possa ser opcionalmente substituído com um grupo fluoro, CF3 hidroxilo, alquilo CrC2 ou alcoxilo C]-C2 e possa opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla. -6-
  4. 4. Um composto conforme a reivindicação 1, em que R2 seja um grupo alquilo Ci-C4 que possa opcionalmente ser substituído com fluoro, cloro, CF3, alquilo C1-C4 ou alcoxilo CrC4.
  5. 5. Um composto conforme a reivindicação 1, em que R3 seja metilo, cloro ou metoxilo.
    - 5 - Ι/ίΛη R12 seja hidrogénio ou alquilo Ci-C4; e R16 e R)7 sejam cada um, independentemente, hidrogénio, hidroxilo, metilo, etilo, metoxilo ou etoxilo, excepto que R]6 e R17 não sejam simultaneamente metoxilo ou etoxilo; ou Riô e Rn formem em conjunto um grupo oxo (=0); com a limitação de que quando G seja oxigénio, enxofre, NH ou NCH3, deverá ligar-se por uma ligação dupla ao anel de cinco membros da estrutura III, e com a limitação adicional de que R^ esteja ausente quando o azoto a que se ligaria tenha uma ligação dupla a um dos átomos de carbono adjacentes do anel; ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto.
  6. 6. Um composto conforme a reivindicação 1, em que R4 seja metilo,-CH2OH, ciano, trifluorometoxilo, metoxilo, trifluorometilo, cloro, -COOCH3, -CH2OCH3, -CH2C1, -CH2F, amino ou nitro.
  7. 7. Um composto conforme a reivindicação 1, em que R5 seja fenilo substituído com dois ou três substituintes.
  8. 8. Um composto conforme a reivindicação 1, em que R$ seja hidrogénio, metilo ou etilo.
  9. 9. Um composto conforme a reivindicação 1, em que R5 seja piridilo substituído com dois ou três substituintes.
  10. 10. Um composto conforme a reivindicação 7, em os referidos grupos substituintes sejam independentemente seleccionados de entre fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxilo Ci-C4, trifluorometilo, alquilo Q-Cô que possa conter opcionalmente uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla, -(alquileno Ci-C4)0(alquilo Ci-C2), hidroxialquilo Ci-C3, hidroxilo, formilo, -COO(alquilo Ci-C2), -(alquileno Ci-C2)amino, e -(C(0)(alquilo CrC4).
  11. 11. Um composto conforme a reivindicação 9, em os referidos -7-
    grupos substituintes sejam independentemente seleccionados de entre fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxilo CrC4, trifluorometilo, alquilo Ci-C6 que possa conter opcionalmente uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla, -(alquileno Ci-C4)0(alquilo C1-C2), hidroxialquilo C1-C3, hidroxilo, formilo, -COO(alquilo Ci-C2), -(alquileno Ci-C2)amino, e -(C(0)(alquilo C1-C4).
  12. 12. Um composto conforme a reivindicação 1, em que o referido composto seja 4-(l-etiI-propoxi)-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetilbenzil)-pirimidina; 2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi-4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil- piridina; piridina; piridina; piridina; piridina; piridina; 2- (4-etil-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-piridina; 3- etil-4-(l-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina; 2-(2,6-dimetil-4-propil-fenoxi)-4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil- 4- (l-etil-propoxi)-2-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil- 2-(4-etoxi-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil- 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil- 4-(l-metoximetil-propoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-dietil-amina; [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-etil-propil-amina; [2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-pirimidin-4-il](l-etil-propil)-amina; butil[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-etil-amina; -8- Ι/ίΛη 4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenilsulfanil)- piridina; butil[2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-piridin-4-il]-etil- amina; éster metílico do ácido 4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6 trimetil-fenoxi)-nicotínico; [3,6-dimetil-[2-(2,4,6-trimetil-fenilsulfanil)-piridin-4-il]-etil-propil· amina; [4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3- il]-metanol; [2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-piridin-4-il]-etil-propil-amina; l-(etil-propil)-[6-metiI-3-nitro-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-pridin-4-il] amina; N4-( 1 -etil-propil)-6-metil—3-nitro-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridina-2,4-diamina; N4-(l-etil-propil)-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina-3,4-diamina; [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-etil-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina; N4-( 1 -etil-propil)-6-metil--3-nitro-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridina-2,3,4-triamina; [3-clorometil-6-metil-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(l-etil- propil-amina; [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(l-eti1-propil)-amina; (l-etil-propil)-[2-metil-5-nitro-6-(2,4,6-trimetil-piridin-3-iloxi)- pirimidin-4-il]-amina; (l-etil-propil)-[3-metoximetil-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- piridin-4-il]-amina; -9-
    (N-l-etil-propil)-2-metil-5-nitro-N'-(2,4,6-trimetil-piridin-3-il)- pirimidina-4,6-diamina; 4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina; N-butil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-etil-amina; 4-(butil-etilamino)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimeti1fenil)-5,7-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona; 4-(l-etil-propoxi)-2,5-dimeti]-N'-(2,4,6-trimetilfenoxi)-pirimidina; N-butil-N-etil-2,5-dimetil-N'-(2,4,6-trimetilfenil)-pirimidina-4,6- diamina: (l-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]-amina; [2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-(1 -etil-1 -propil)-amina; N4-(l-etil-propil)-6,N3-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina- 3,4-diamina; N4-(l-etil-propil)-6,N3,N3-trimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina-3,4-diamina; 6-l-etil-propoxi)-2-metil-N4-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirimidina-4,5- diamina; [4-(l-etil-propoxi)-3,6-dimetil-piridin-2-il]-2,4,6-trimetilfenil)-amina; ou 6-(etil-propil-amino)2,7-dimetil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-7,9-dihidro- purin-8-ona. ou um sal farmaceuticamente aceitável de um dos compostos acima.
  13. 13. Uma composição farmacêutica para o tratamento de (a) uma - 10-
    disfunção cujo tratamento possa ser levado a cabo ou facilitado antagonizando o FLC, incluindo mas não se limitando a disfunções facilitadas pelo FLC, ou (b) uma disfunção seleccionada de entre doenças inflamatórias como a artrite reumatóide e a osteoartrite, algia, asma, psoríase e alergias; estado de ansiedade generalizada; pânico; fobias; disfunção obsessiva-compulsiva; estado de stres post-traumático; disfunções do sono induzidas por stress; percepção da dor tal como mialgia; disfunções do comportamento tais como a depressão, incluindo a depressão grave e a depressão post-parto; distemia; disfunções bipolares; ciclotimia; síndroma de fadiga; enxaqueca induzida por stress;cancro; síndroma de intestino irritável;doença de Crohn; cólos espástico; infecções com vírus da imunodeficiência humana (HIV); doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; doenças gastrointestinais; doenças da alimentaçaõ tais como anorexia e bulimia nervosa; "stress" hemorrágico; dependências e vícios químicos (por exemplo dependência do álcool, cocaína, heroína, benzodiazepinas, ou outras drogas); sintomas de falta de drogas ou álcool; episódios psicóticos induidos por stress; síndroma de doença eutiróide; síndroma de hormina antidiarreica inapropriada (ADH); obsidade, inferilidade; traumatismos cranianos; trauma da espinal medula; estragos isquémicos neuronais (por exemplo isquémia cerebral tal como isquémia hipocampal cerebral); estrago excitotóxico neuronal; epilepsia, apoplexia; disfunções imunológicas incluindo disfunções imunológicas devidas a stress; (por exemplo síndroma de "stress" de suínos, febre de transporte de bovinos, fibrilação paroxismal de equinos, e disfunções induzidas pela confínação em frangos, "stress" de tosquia em carneiros ou "stress" relacionado com a relação animal-humano em cães); espasmos musculares; incontinência urinária; demência senil do tipo da de Alzheimer; demência de multienfarto; esclerose amilotrófica lateral, e hipoglicémia num mamífero, incluindo um ser humano, que inclua uma quantidade de um composto conforma a reivindicação 1 que seja eficaz no tratamento de tal disfunção, e um veículo farmaceuticamente aceitável. - 11 -
  14. 14. A utilização de um composto com a fórmula I para a preparação de um medicamento para o tratamento de (a) uma disfunção cujo tratamento possa ser levado a cabo ou facilitado antagonizando o FLC, incluindo mas não se limitando a disfunções induzidas ou facilitadas pelo FLC, ou (b) uma disfunção seleccionada de entre doenças inflamatórias tais como a artrite reumatóide e a osteoartrite, algia, asma, psoríase e alergias; estado de ansiedade generalizada; pânico; fobias; disfunção obsessiva-compulsiva; estado de stres post-traumático; disfunções do sono induzidas por stress; percepção da dor tal como mialgia; disfunções do comportamento tais como a depressão, incluindo a depressão grave e a depressão post-parto; distemia; disfunções bipolares; ciclotimia; síndroma de fadiga; enxaqueca induzida por stress;cancro; síndroma de intestino irritável;doença de Crohn; cólos espástico; infecções com vírus da imunodeficiência humana (HIV); doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; doenças gastrointestinais; doenças da alimentaçaõ tais como anorexia e bulimia nervosa; "stress" hemorrágico; dependências e vícios químicos (por exemplo dependência do álcool, cocaína, heroína, benzodiazepinas, ou outras drogas); sintomas de falta de drogas ou álcool; episódios psicóticos induidos por stress; síndroma de doença eutiróide; síndroma de hormina antidiarreica inapropriada (ADH); obsidade, inferilidade; traumatismos cranianos; trauma da espinal medula; estragos isquémicos neuronais (por exemplo isquémia cerebral tal como isquémia hipocampal cerebral); estrago excitotóxico neuronal; epilepsia, apoplexia; disfunções imunológicas incluindo disfunções imunológicas devidas a stress; (por exemplo síndroma de "stress" de suínos, febre de transporte de bovinos, fíbrilação paroxismal de equinos, e disfunções induzidas pela confmação em frangos, "stress" de tosquia em carneiros ou "stress" relacionado com a relação animal-humano em cães); espasmos musculares; incontinência urinária; demência senil do tipo da de Alzheimer; demência de multienfarto; esclerose amilotrófíca lateral, e hipoglicémia num mamífero. - 12 -
  15. 15. Um composto com a fórmula
    ou D
    IV em que R7 seja hidrogénio, metilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, hidroxilo, -0(alquilo Ci-C4), -C(0)(alquilo CrC4), -C(0)0(alquilo CrC4), -OCF3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 ou -CH2OCH2CH3; D seja cloro, hidroxilo ou ciano; R19 seja metilo ou etilo; - 13- (/Λη R5 seja fenilo ou piridilo e R5 seja substituído com dois ou três substituintes independentemente seleccionados de entre alquilo C1-C4, cloro e bromo, excepto que não mais de um desses substituintes seja bromo; R4 seja hidrogénio, alquilo Q-C4, fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxilo CrC4, trifluorometoxilo, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCF3, - CF3, amino, nitro, -NH(alquilo C1-C4), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -SOn(alquilo C1-C4) em que n seja 0, 1 ou 2, ciano, hidroxilo, -CO(alquilo C1-C4), -CHO, ciano ou -COO(alquilo C1-C4) em que o referido grupo alquilo C1-C4 posaopcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla e possa opcionalmente ser substituído com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, amino, -NHCOCH3, -NH(alquilo CrC2), -N(alquilo C,-C2)2, -COO(alquilo CrC4), -CO(alquilo C1-C4), alcoxilo CpC3, tioalquilo CpC3, fluoro, cloro, ciano e nitro; A seja CH ou CCH3; e Z seja O, NH, N(CH3), S ou CH2, com a limitação de que quando A for CH ou CCH3, então Z terá que ser O ou S; e com a limitação adicional que, nos compostos com fórmula IV, D não seja cloro quando A for CH, Rí9 seja metilo, Z seja oxigénio e R5 seja fenilo substituído por metilo ou cloro.
  16. 16. Um composto conforme a reivindicação 15 tendo a fórmula XI na qual R7 seja hidrogénio ou metilo e R4 seja hidrogénio, alquilo C1-C4, -0(alquilo CrC4), cloro ciano.
  17. 17. Um processo para preparar um composto com a fórmula - 14- (/ίλη Β
    I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que A seja -CR-7 ou N; B seja -NR,R2, -NHCHR,R2,-OCHR,R2 ou -SCHR,R2; Z seja NH, O, S, -N(alquilo CrC2) ou -C(Ri3Ri4), em que R]3 e R]4 sejam, cada um, independentemente, hidrogénio, trifluorometilo ou metilo, ou um de que R]3 e R]4 seja ciano e o outro seja hidrogénio ou metilo; Ri seja um alquilo CpCó que possa ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R8 independentemente seleccionados de entre o grupo que consiste em hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, CF3 e alcoxilo Cp C4, e em que o referido grupo alquilo CpCó e os referidos grupos alquilo (CpC4) nos acima mencionados grupos R] possam opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla. R2 seja alquilo CrCi2, arilo ou (alquileno C]-C4)arilo em que o referido arilo seja fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, - 15- ί/Um isotiazolilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, ou benzoxazolilo; cicloalquilo de 3- a 8- membros ou (alquileno CrC6)cicloalquilo, em que um ou dois dos carbonos do anel do referido cicloalquilo que terá pelo menos 4 membros no anel e o grupo cicloalquilo do referido grupo (alquileno Cr C6)cicloalquilo que terá pelo menos 4 membros no anel, possam opcionalmente ser substituídos um átomo de enxofre ou oxigénio, ou por um grupo N-R9, em que R9 seja hidrogénio ou alquilo Ci-C4; e em que cada um dos grupos R2 acima mencionados possa opcionalmente ser substituído com entre um e três substituintes indpendentemente selecionados de entre cloro, fluoro e alquilo Cp C4, ou com um substituinte seleccionado de entre bromo, iodo, alcoxilo CpCô, -0-CO-(alquilo C,-C6), -0-CO-N(alquiIo C,-C4)(alquilo C,-C2), -S(alquilo Cr Cg), CN, N02, -SO(alquilo C]-C4) e -S02(alquilo CpC4), e em que o referido alquilo Ci-C]2 e o grupo alquileno CpC4 do referido grupo -(alquileno Cr C4)arilo possa opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; ou -NR]R2 possa formar um anel carbocíclico saturado de 5- a 8-membros que contenha opcionalmente uma ou duas ligações duplas carbono-carbono e em que um ou dois dos átomos de carbono do anel possam opcionalmente ser substituídos por um átomo de oxigénio ou de enxofre; R3 seja metilo ou etilo; R4 seja hidrogénio, alquilo CrC4, fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxilo CrC4, trifluorometoxilo, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCF3, - CF3, amino, nitro, -NH(alquilo CrC4), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -son(alquilo CrC4) em que n seja 0, 1 ou 2, ciano, hidroxilo, -CO(alquilo CrC4), -CHO, ciano ou -COO(alquilo Ct-C4) em que o referido grupo alquilo CrC4 posaopcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla e possa opcionalmente ser - 16-
    substituído com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, amino, -NHCOCH3, -NH(alquilo CrC2), -N(alqui1o CrC2)2, -COO(alquilo CrC4), -CO(alquilo CrC4), alcoxilo C1-C3, tioalquilo CrC3, fluoro, cloro, ciano e nitro; R5 seja fenilo ou piridilo e R5 seja substituído com um a três substituintes independentemente seleccionados de entre fluoro, cloro, alquilo Cr Ce e alcoxilo CrC6, ou com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, iodo, bromo, formilo, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, -(alquilo Cj-C6)0(alquilo C,-C6), -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO(alquilo C,-C4), -CO(alquilo C(-C4), -S02N(alquilo Ci-C4)(alquilo Ct-C2), -S02NH2, -NHS02(alquilo CrC4), -S(alquilo CrC6), e -S02(alquilo Q-Có), e em que os grupos alquilo C1-C4 e alquilo CpCé dos referidos grupos R5 possam ser opcionalmente substituídos com um ou dois grupos fluoro ou com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino e acetilo; R7 seja hidrogénio ou metilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto; o qual inclua fazer-se reagir um composto com a fórmula D
    IV - 17-
    na qual R19 seja metilo ou etilo, D seja cloro, e A, Z, R4 e R5 sejam tal como acima definidos, com um composto com a fórmula BH, na qual B seja tal como acima definido, na presença de uma base; e depois opcionalmente converter-se o composto com fórmula I formado numa tal reacção num sal farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Um processo para preparar um composto composto com a fórmula B
    I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que A seja -CR7 ou N; B seja -NRjRz, -CR,R2R,i, -C(=CR2R12)R,, -NHCHR^, -OCHRiRz, -SCHR,R2, -CHR2OR12, -CHR2SR]2, -C(S)R2 ou -C(0=)R2; Z seja NH, O, S, -N(alquilo Ci-C2) ou -C(Ri3Ri4), em que Ri3 e Rh sejam, cada um, independentemente, hidrogénio, trifluorometilo ou metilo, ou um de que R)3 e R14 seja ciano e o outro seja hidrogénio ou metilo; Ri seja um alquilo C|-Có que possa ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Rg independentemente seleccionados de entre o - 18- (/ίΛη grupo que consiste em hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, CF3 e alcoxilo Cp C4, e em que o referido grupo alquilo CpCé e os referidos grupos alquilo (C1-C4) nos acima mencionados grupos Ri possam opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla. R2 seja alquilo CpC]2, arilo ou (alquileno C]-C4)arilo em que o referido arilo seja fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, ou benzoxazolilo; cicloalquilo de 3- a 8- membros ou (alquileno Ci-C6)cicloalquilo, em que um ou dois dos carbonos do anel do referido cicloalquilo que terá pelo menos 4 membros no anel e o grupo cicloalquilo do referido grupo (alquileno Cp Côjcicloalquilo que terá pelo menos 4 membros no anel, possam opcionalmente ser substituídos um átomo de enxofre ou oxigénio, ou por um grupo NR9, em que R9 seja hidrogénio ou alquilo CrC4; e em que cada um dos grupos R2 acima mencionados possa opcional mente ser substituído com entre um e três substituintes indpendentemente selecionados de entre cloro, fluoro e alquilo Cr C4, ou com um substituinte seleccionado de entre bromo, iodo, alcoxilo CpCô, -0-CO-(alquilo CpCó), -0-CO-N(alquilo CrC4)(alquilo CrC2), -S(alquilo Cp Có), CN, N02, -SO(alquilo CpC4) e -S02(alquilo CpC4), e em que o referido alquilo CrCi2 e o grupo alquileno CpC4 do referido grupo -(alquileno Cp C4)arilo possa opcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; ou -NRiR2 possa formar um anel carbocíclico saturado de 5- a 8-membros que contenha opcionalmente uma ou duas ligações duplas carbono-carbono e em que um ou dois dos átomos de carbono do anel possam opcionalmente ser substituídos por um átomo de oxigénio ou de enxofre; - 19- (/ϋΐη R3 seja metilo, etilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, metoxilo, OCF3, metiltio, metilsulfonilo, CH2OH, ou CH2OCH3; R4 seja hidrogénio, alquilo C1-C4, fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxilo C1-C4, trifluorometoxilo, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCF3, - CF3, amino, nitro, -NH(alquilo C1-C4), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -son(alquilo C1-C4) em que n seja 0, 1 ou 2, ciano, hidroxilo, -CO(alquilo C1-C4), -CHO, ciano ou -COO(alquilo C1-C4) em que o referido grupo alquilo C1-C4 posaopcionalmente conter uma ligação carbono-carbono dupla ou tripla e possa opcionalmente ser substituído com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, amino, -NHCOCH3, -NH(alquilo C,-C2), -N(alquilo CrC2)2, -COO(alquilo C,-C4), -CO(alquilo C1-C4), alcoxilo CrC3, tioalquilo Ci-C3, fluoro, cloro, ciano e nitro; R5 seja fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, ou indolilo, em que cada um dos grupos R5 acima mencionados seja substituído com um a três substituintes independentemente seleccionados de entre fluoro, cloro, alquilo Cr Q e alcoxilo CpCó, ou com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, iodo, bromo, formilo, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, -(alquilo Cp C6)0(alquilo C,-C6), -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO(alquilo CrC4), -CO(alquilo C,-C4), -S02N(alquilo C,-C4)(alquilo CrC2), -S02NH2, -NHS02(alquilo C1-C4), -S(alquilo CpCô), e -S02(alquilo CpCô), e em que os grupos alquilo C1-C4 e alquilo CpCô dos referidos grupos R5 possam ser opcional mente substituídos com um ou dois grupos fluoro ou com um substituinte seleccionado de entre hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino e acetilo; e R7 seja hidrogénio ou metilo; -20- ld/U^ com a limitação de que quando A for CH ou CCH3, então R* será um grupo deficiente em electrões tal como N02, -COO(alquilo C1-C4), -C(=0)CH3, -COOH ou CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto; o qual inclua fazer-se reagir um composto com a fórmula
    XII em que R19 seja metilo ou etilo e A seja N, CH ou CCH3; então B" seja em que quando A for N, então B" e R4 sejam definidos, respectivamente, tal como B e R4 são definidos na Reivindicação 1, e quando A seja CH ou CCH3; então B" seja -NR]R2, -NHR|R2, -OCHRiR2, ou ciano e R4 seja um grupo deficiente em electrões tal como N02, -COO(alquilo C1-C4), -C(=0)CH3, -COOH ou CN; com um composto com a fórmula R5ZH, em que R5 e Z sejam definidos como acima, e depois opcionalmente converter-se o composto com fórmula I formado numa tal reacção num sal farmaceuticamente aceitável.
  19. 19. Um processo conforme a reivindicação 18, em que R4 seja nitro tanto no composto com fórmula I como no composto com fórmula IV. -21 - Ι/ίΜη
  20. 20. Um processo para preparar um composto com a fórmula 0
    em que D seja cloro; A seja CH ou CH3 e em que R4, R5, R19 e Z sejam tal como são definidos na Reivindicação 15; que inclua fazer-se reagir um composto com a fórmula
    X na qual R7 seja hidrogénio ou metilo; com tricloreto de fósforo.
  21. 21. Um processo para preparar um composto com a fórmula -22-
    X em que Z seja O ou S; e em que R4, R5, R7, R19 e Z sejam tal como acima definidos para a fórmula X; o qual inclua fazer-se reagir um composto com a fórmula Cl
    XI com um composto com fórmula R5OH ou R5SH na presença de uma base. Lisboa, 3 de Novembro de 2000 LUIS SILVA CARVALHO
    . Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON. 14 1200 LISBOA
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