JP4549630B2 - コルチコトロピン放出因子受容体リガンドとしての、4−(2−ブチルアミノ)−2,7−ジメチル−8−(2−メチル−6−メトキシピリド−3−イル)ピラゾロ−[1,5−a]−1,3,5−トリアジン、その鏡像異性体および薬学的に許容できる塩類 - Google Patents
コルチコトロピン放出因子受容体リガンドとしての、4−(2−ブチルアミノ)−2,7−ジメチル−8−(2−メチル−6−メトキシピリド−3−イル)ピラゾロ−[1,5−a]−1,3,5−トリアジン、その鏡像異性体および薬学的に許容できる塩類 Download PDFInfo
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Description
a)CRF受容体、検出可能な標識で標識された実施形態[1]〜[5]のいずれか1つの化合物、および候補のリガンドを用いた競合結合アッセイを実施し、次いで、
b)上記候補のリガンドが、上記標識された化合物に取って代わる能力を決定することと、
を含む、方法を提供する。
a)検出可能な標識で標識された実施形態[1]〜[5]のいずれか1つの化合物を、該化合物が組織に結合できる条件で、組織と接触させ、次いで、
b)組織に結合した標識された化合物を検出すること
を含む、組織におけるCRF受容体を検出する方法を提供する。
a)包装材料と、
b)実施形態[1]〜[5]のいずれか1つの化合物と、
c)ラベル、または上記化合物が不安または鬱病の処置に有効なことを示す、上記包装材料内に含まれる添付文書と、
を含む、製品を提供する。
本明細書で使用される、用語「薬学的に許容できる塩類」は、無機酸類および有機酸類を含む、薬学的に許容できる非毒性酸類から調製される塩類を指す。好適な非毒性酸類としては、無機およびアミン類等の塩基性残基の有機酸類、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸等々;およびアルカリ、またはカルボン酸等の酸性残基の有機塩類、たとえば、以下の塩基から誘導されるアルカリおよびアルカリ土類金属塩類:水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、n−メチル−グルカミン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、n−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、等々がある。
多くの有機化合物は、光学的に活性な形で存在する、すなわち、平面偏光の面を回転させる力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心の周りの分子の絶対立体配置を示すために使用される。接頭辞dおよびlまたは(+)および(−)は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)またはlは、該化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdが前に付いた化合物は右旋性である。所定の化学構造の場合、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、互いに鏡像であること以外は、全く同じである。ある特定の立体異性体は鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。
以下の一般手順を使用して、下記の化合物に関する分析データを記録した。
プロトンNMRスペクトルは、バリアン(Varian)VXRまたはユニティ(Unity)300 FT−NMR計器(300MHz)で記録した;化学シフトは、以下に明記したとおり、デウテロクロロホルム(deuterochloroform)またはデウテロジメチルスルホキシド(deuterodimethylsulfoxide)中のテトラメチルシラン内部標準からのppm(δ)で記録した。Finnegan MAT 8230スペクトロメーターまたはヒューレット・パッカード(Hewlett Packard)5988A型スペクトロメーター(キャリヤガスとしてNH3を用いた化学イオン化(CI)、エレクトロスプレー(ESI)、大気圧化学イオン化(APCI)またはガスクロマトグラフィ(GC)を使用)で記録した。融点は、メルテンプ(MelTemp)3.0加熱ブロック装置で記録し、未補正である。沸点は、未補正である。ワークアップ中のpH測定は全て、指示薬試験紙で行った。
A.2−メトキシ−6−メチルピリジン。
還流コンデンサーを備えたフラスコ内のメタノール(500ml)に、撹拌しながら、30分にわたって、ナトリウム(31.0g、1.35mol)を分けて加えた。加え終わった後、この反応混合物を環境温度まで冷却させておいた。2−フルオロ−6−メチルピリジン(50g、450mmol)を、撹拌しながら分けて加えた。次いで、この反応混合物を還流温度まで加熱し、48時間撹拌した。次いで、この混合物を環境温度まで冷却し、溶媒を真空内で除去し、黄色の油を得た。残留物を水(500ml)中に採取し、エーテル(200ml)で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濾液から溶媒を除去して、黄色の液体を得た:1H−NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.44(dd,1H,J=8,7),6.71(d,1H,J=7),6.53(d,1H,J=8),3.91(s,3H),2.45(s,3H)。
2−ヒドロキシ−6−メチルピリジン(6.85g、62.8mmol)、炭酸銀(22.5g、81.6mmol)、ヨードメタン(39.1ml、628mmol)およびクロロホルム(200ml)の混合物を、暗所で環境温度にて40時間撹拌した。この反応混合物を、セライトを通過させて濾過した。回収した固体をエーテルで洗浄した。合わせた濾液を真空内で濃縮して、液体(6.25g)を得たが、これは、パートAからの生成物と同一であった。
2−メトキシ−6−メチルピリジン(17.0g、138mmol)と、リン酸水素二ナトリウム(水中0.15M、250ml)の溶液との混合物を、室温で撹拌した。添加用ロートで、臭素(7.1ml、138mmol)を15分にわたって滴加した。次いで、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この無色透明の溶液を水(500ml)で希釈し、ジクロロメタン(200ml)で3回希釈した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濾液から溶媒を除去して、黄色の液体を得た。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン::1:20)にかけ、所望の合併分画から溶媒を除去して、無色透明の液体(15.4g)を得た。:1H−NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.60(d,1H,J=8),6.46(d,1H,J=8),3.89(s,3H),2.54(s,3H)。
窒素雰囲気で、乾燥THE(429ml)中に6−メトキシ−3−ブロモ−2−メチルピリジン(59.8g、296mmol)を含む溶液を、撹拌しながら約−78℃まで冷却した。ヘキサン中にn−ブチルリチウム(2.5M、130.4ml、326mmol)を含む溶液を、30分にわたって滴加した。この反応混合物を約−78℃で3時間撹拌した。乾燥THE(100ml)中にトリ−イソプロピルボレート(102.7ml、445mmol)を含む溶液を、30分にわたって滴加した。この反応混合物を、16時間にわたって、撹拌しながら環境温度まで加熱した。この反応混合物に、酢酸(37.35g、622mmol)を、次いで水(110ml)を、撹拌しながら加えた。2時間後、層を分離させ、有機層を真空内で濃縮した。残留物を2−プロパノール(750ml)中に採取し、回転式蒸発装置で溶媒を除去した(浴温度約50℃)。残留物をエーテルで研和した。この生成物を濾過で回収し、真空内で乾燥させた(48.4g):融点>200℃;1H−NMR(CD3OH,300MHz):δ 7.83(d,1H,J=8),6.56(d,1H,J=8),3.85(s,3H),2.44(s,3H);GC−MS:168(M++H)。
4−ヨード−5−メチルイソキサゾル(18.2g、87mmol)、6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−ボロン酸(14.6g、87mmol)、重炭酸ナトリウム(22.0g、262mmol)、水(150ml)およびDME(150ml)の混合物を、撹拌しながら真空を適用することにより3回脱ガスし、次いで、窒素雰囲気を導入した。[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(2.14g、2.6mmol)を一度に加えた。この反応混合物を、以前と同様に脱ガスした。次いで、この反応混合物を80℃で4時間撹拌し、次いで環境温度まで冷却した。EtOAcで3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で溶媒を除去して、油を得た。フラッシュクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン::1:9)にかけ、真空内で所望の分画から溶媒を除去して、生成物(7.15g)を得た:1H−NMR(CDCl3,300MHz):δ 8.16(s,1H),7.33(d,1H,J=8),6.63(d,1H,J=8),3.95(s,3H),2.35(s,6H);APCI+−MS:205(M++H)。
ナトリウムメトキシド(25% w/w、13ml、70mmol)、2−メチル−3−(5−メチルイソキサゾル−4−イル)−6−メトキシピリジン(7.15g、35mmol)およびメタノール(50ml)の混合物を、室温で16時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、黄色の油を得た。エーテルで研和し、濾過し、真空内で乾燥させて、粗生成物を白色固体として得た(9.3g)。
1−シアノ−1−(2−メチル−6−メトキシピリド−3−イル)プロパン−2−オン、ナトリウム塩(9.3g)、ヒドラジン−水和物(6ml、123.3mmol)および氷酢酸(150ml)の混合物を、室温で4時間撹拌した。この反応混合物を真空内で濃縮した。残留物を1N HClに溶解し、結果として得られた溶液をEtOAcで2回抽出した。pH=12になるまで、この水性層に、1N NaOH溶液を加えた。結果として得られた半溶液を、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空内で除去して、粘性油を得た(5.8g):1H−NMR(CDCl3,300MHz):7.37(d,2H,J=8),6.62(d,2H,J=8),3.95(s,3H),2.36(s,3H),2.08(s,3H);APCI+−MS:219(M++H);260(M++CH3CN)。
急速に撹拌した、炭酸カリウム(6.95g、50.0mol)、ジクロロメタン(60ml)および水(150ml)の混合物に、エチルアセトアミデート塩酸塩(6.46g、52.2mmol)を速やかに加えた。層を分離させ、水性層をジクロロメタン(2×60ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を単蒸留で除去し、容器残留物(透き通った淡黄色液体)を、さらに精製せずに使用した。
ナトリウムペレット(3.9g、169mmol)を、勢いよく撹拌しながらエタノール(200ml)に加えた。全てのナトリウムが反応した後、5−アセトアミジノ−4−(2−メチル−6−メトキシピリド−3−イル)−3−メチルピラゾール、酢酸塩(5.4g、16.9mmol)およびジエチルカーボネート(16.4ml、135.3mmol)を加えた。結果として得られた反応混合物を還流温度まで加熱し、18時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。この残留物を水に溶解し、pH約6まで、1N HCl溶液を徐々に加えた。水性層をEtOAcで3回抽出し;合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空内で除去して固体を得た。エーテルで研和し、濾過し、真空内で乾燥させて、白色固体を得た(3.9g):1H−NMR(CD3OH,300MHz):7.49(d,2H,J=8),6.69(d,2H,J=8),3.93(s,3H),2.35(s,3H),2.28(s,3H),2.24(s,3H);APCI+−MS:286(M++H)。
A.4−クロロ−2,7−ジメチル−8−(2−メチル−6−メトキシピリド−3−イル)[1,5−a]−ピラゾロトリアジン。
2,7−ジメチル−8−(2−メチル−6−メトキシピリド−3−イル)[1,5−a]−ピラゾロ−1,3,5−トリアジン−4−オン(実施例1、3.9g、13.7mmol)、ジ−イソプロピル−エチルアミン(9.5ml、54.7mmol)、オキシ塩化リン(5.1ml、54.7mmol)およびトルエン(75ml)の混合物を、還流温度で4時間撹拌した。真空内で揮発性物質を除去した。残留物をセライト上のシリカゲルパッド上にローディングし、EtOAcおよびヘキサンの1:1混合物で溶離した。真空内で、濾液から溶媒を除去し、油を得た。
4−クロロ−2,7−ジメチル−8−(2−メチル−6−メトキシピリド−3−イル)[1,5−a]−ピラゾロトリアジン、(R)−2−ブチルアミン(2.0ml、20.5mmol)、ジ−イソプロピル−エチルアミン(9.5ml、54.7mmol)および乾燥THF(25ml)の混合物を、環境温度で18時間撹拌した。真空内で溶媒を除去した。残留物のカラムクロマトグラフィ(最初にEtOAc:ヘキサン::1:2を使用し、次いで、EtOAc:ヘキサン::1:4を使用)で、生成物を得た。真空内で溶媒を除去し、白色固体を得た(2.3g):融点=118.3℃;1H−NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.41(d,1H,J=8),6.63(d,1H,J=8),6.25(br d,1H,J=9),4.35−4.30(m,1H),3.95(s,3H),2.49(s,3H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),1.76−1.66(m,2H),1.34(d,3H,J=7),1.02(t,3H,J=7);13C−NMR(CDCl3,100.52 MHz):δ 163.8,163.0,155.7,153.7,147.8,146.6,141.6,118.5,107.4,106.6,53.3,48.2,29.7,26.1,22.9,20.4,13.1,10.3;IR(ニート(neat),KBr,cm−1):3380(m),3371(m),2968(m),2928(m),2872(w),1621(s),1588(s),1544(s),1489(s),1460(s),1425(s),1413(s),1364(s),1346(m),1304(s),1275(s),1247(s),1198(m),1152(m),1134(m),1112(m),1034(s),1003(m);ESI(+)−HRMS:C18H24N6Oの計算値:341.2089;実測値:341.2093(M++H)。分析、C18H24N6Oの計算値:C,63.51,H,7.12,N,24.69;実測値:C,63.67,H,7.00,N,24.49。
生物学的活性を評価するためのラットCRF受容体結合アッセイ。
公表された方法(非特許文献48)に従って、ラット皮質受容体に対する受容体結合親和性をアッセイした。
(非特許文献50)に記載のとおりに、CRF刺激アデニレートシクラーゼ活性の阻害を実施することができる。簡単に記載すると、アッセイは、100mM Tris−HCl(37℃でpH7.4)、10mM MgCl2、0.4mM EGTA、0.1%BSA、1mMイソブチルメチルキサンチン(IBMX)、250単位/mlホスホクレアチンキナーゼ、5mMクレアチンリン酸、100mM グアノシン5′三リン酸、100nM oCRF、拮抗物質ペプチド類(濃度範囲10−9〜10−6m)および原湿重量組織0.8mg(タンパク質およそ40〜60mg)を含有する緩衝液200ml中で、37℃で10分間実施する。反応を、1mM ATP/[32P]ATP(およそ2〜4mCi/試験管)を加えることによって開始させ、50mM Tris−HCl、45mM ATPおよび2%ドデシル硫酸ナトリウム100mlを加えることによって終結させる。cAMPの回収をモニターするために、分離前に、[3H]cAMP 1μl(およそ40,000dpm)を各試験管に加える。ダウエックス(Dowex)およびアルミニウムカラムで、逐次溶離により、[32P]ATPから[32P]cAMPを分離する。
当技術分野内で利用でき、かつ認められている生物学的アッセイのいずれか1つを使用して、本発明の化合物のin vivo活性を評価することができる。これらのテストの例としては、聴覚性驚愕アッセイ(Acoustic Startle Assay)、段差昇降テスト(Stair Climbing Test)、および長期投与アッセイ(Chronic Administration Assay)などが挙げられる。本発明の化合物をテストするのに有用なこれらのモデルおよび他のモデルは、(非特許文献51)に略述されている。
各標準的ツーピース式ハードゼラチンカプセルに、粉末有効成分100mg、乳糖150mg、セルロース50mg、およびステアリン酸マグネシウム6mgを充填することによって、多数の単位カプセルが調製される。
大豆油、綿実油、またはオリーブ油等の消化しやすい油中に有効成分を含む混合物を調製し、容積移送式ポンプでゼラチン内に注入し、有効成分100mgを含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させた。
投与量単位が、有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微晶質セルロース275mg、デンプン11mg、および乳糖98.8mgであった従来の手順で、多数の錠剤が調製される。適切なコーティングを適用して、嗜好性または遅延吸着を高めることが可能である。
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