BG108189A - 4-(2-бутиламин)-2,7-диметил-8-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)- пиразол-[1,5-a]-1,3,5-триазин, негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли като лиганди на кортикотропин отделящ фактор рецептор - Google Patents

Description

Кортикотропин отделящ фактор (тук отбелязан, като CRF), пептид от 41 амино киселини, е основния физиологичен регулатор на пропиомеланокортин (РОМС) - произхождащ от пептидно отделяне от предната хипофизна жлеза (J. Rivier et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA), 80:4851 (1983); W. Vale et al., Sceince, 213:1394 (1981)). В допълнение, към неговата ендокринна роля на хипофизната жлеза, имунохистохимичното местонахождение на CRF показва, че хормонът има широко екстрахипоталамично разпределение в централната нервна система и произвежда широк спектър от автономни, електрофизиологични и поведенчески ефекти, които са съчетани с невропредавателна и невромодулираща роля в мозъка [W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza et al., J. Neurosci. 5:3189 (1895)]. Има също така доказателства, че CRF играе значителна роля при обединяване в цяло на реакцията на имунната система към физиологични, психологични и имунологични стресове [J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].

Клиничните данни дават доказателство, че CRF има роля за психиатрични разстройства и неврологични болести, включващи депресия, разстройства свързани с чувство на безпокойство и страх, и смущения в храненето. Приета е също така ролята на CRF в етиологията и патофизиологията на болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, болестта на Хънтингтон, надядрена парализа и амиотрофична латерална склероза, като те са свързани с нарушена функция на CRF неврони в централната нервна система [за да се направи преглед виж E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].

При емоционални разстройства или обща депресия, концентрацията на CRF е значително повишена в течността на гръбначния мозък на освободени от лекарства лица [С.В. Nemeroff et al., Science 226:1342 (1984); C.M. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France et al., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. По-нататък, плътността на CRF рецептори е значително намалена в предната кора на • · ft · · · · · · · • · ··<···· • · · · «····· · · • · · · · ft···· ft····· ·· ·· ·· ·· главния мозък на жертви на самоубийство, в съгласие с хиперотделяне на CRF [С.В. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. В допълнение, има притъпена адренокортикотропин (АСТН) реакция към CRF (венозно приложение), наблюдавана при депресирани пациенти [P.W. Gold et al., A. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold et al., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Предклинични изследвания при плъхове и нечовешки примати осигуряват допълнителна подкрепа за хипотезата, че свръхотделяне на CRF може да бъде включено в симптомите, които се наблюдават при депресия при човека [R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Има предварително доказателство, че трициклични антидепресанти могат да променят нивата на CRF и по този начин да модулират броя на CRF рецептори в мозъка [Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

Също така е прието, че CRF има роля в етиологията на разстройства свързани с чувство на безпокойство. CRF произвежда ефекти на безпокойство и стрес в животни и взаимодействия между бензодиазепин/не-бензодиазепин намаляващи чувството на безпокойство и страх вещества и CRF са показани в разнообразие от модели на поведение на безпокойство [D.R. Britton et al., Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge and A.J. Dunn, Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Предварителни изследвания при използуване на предполагаем CRF рецептор антагонист а-спираловиден овчи CRF (9 - 41) в образци с различни поведения показват, че антагонистът предизвиква ефекти подобни на намаляване на чувстворто на безпокойство и страх, които са качествено подобни на бензодиазепините [C.W. Berridge and A.J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)].

Всички неврохимични, ендокринни и на рецепторно свързване изследвания показват взаимодействия между CRF и бензодиазепин намаляващи чувството на безпокойство и страх вещества, подсигурявайки следващо доказателство за въвличането на CRF в тези разстройства. Хлордиазепоксида отслабва “намаляващи чувството на безпокойство и страх” ефекти •J _#· · J ·, J ·· · • · · · ·«···· · · fl···· fl···· ······ ·· ·· ·· ·· на CRF и в конфликтния тест [К.Т. Britton et al., Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)] и в акустичния стресов тест [N.R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88:147 (1986)] c плъхове. Бензодиазепин рецептор антагонист (Rol5-1788), който е самостоятелно няма активно поведение и при работен конфликтен тест обръща в обратна посока ефектите на CRF по зависим от дозата начин, докато бензодиазепин обратния агонист (FG7142) усилва действията на CRF [К.Т. Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)].

Механизмите и местата на действие, посредством които стандартните намаляващи чувството на безпокойство и страх вещества и антидепресанти дават техните терапевтични ефекти остава да бъдат изяснени. Направено е предположение, че те са включени в подтискането на свръхотделянето на CRF, което се наблюдава при тези смущения. От практически интерест е, че предварителните изследвания изпитващи ефектите на CRF рецептор антагонист (а-спираловиден CRF9-41) в редица образци на поведение показват, че CRF антагонистът предизвиква “намаляващи чувството на безпокойство и страх-подобни” ефекти, които са качествено подобни на бензодиазепините [за преглед виж G.F. Koob and К.Т. Britton, In: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B. Nemeroff eds., CRC Press p.221 (1990)].

По-нататък е прието, че CRF има роля при сърдечносъдовите и свързаните със сърцето болести, както и стомашночревни разстройство предизвикани от стрес, като високо кръвно налягане, тахикардия и сърдечна недостатъчност, удар, синдром на свръхчувствителност на червата, следоперативно неразположение и свръхчувствителност на колона, свързани с психопатологични разстройства и стрес [за преглед виж E.D. De Souza, C.B. Nemeroff, Editors; Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B. Nemeroff eds., CRC Press p.221 (1990) and C. Maillot, M. Million, J.Y. Wei, A. Gauthier, Y. Tache, Gastroenterology, 119,1569-1579(2000)].

Над-изражение или под-изражение на CRF е предложено, като основна причина за отделни медицински разстройства. Такива лечими разстройства включват например и без ограничение: емоционално разстройство, чувство на страх и безпокойство, депресия, главоболие, синдром на свръхчувствителност на червата, следтравматично стресово разстройство, надядрена парализа, имунно-подтискане, болест на Алцхаймер, стомашночревни болести, нервна анорексия или друго разстройство при хранене, пристрастяване към лекарства, отказване от лекарства или алкохол, възпалителни болести, сърдечносъдови или свързани със сърцето болести, проблеми с плодовитостта, човешки вирусни инфекции на имунодефицит, хеморагичен стрес, прекадена пълнота, безплодие, травми на главата и гръбначния мозък, епилепсия, удар, язви, амиотрофична латерална склероза, хипогликемия, високо кръвно налягане, тахикардия и сърдечна недостатъчност, удар, остеопороза, преждевременно раждане, психосоциално недоразвитие, предизвикана от стрес треска, язва, диария, следоперативно неразположение и свръхчувствителност на колона, която е свързана с психопатологични смущения и стрес [за преглед виж J.R. McCarthy, S.C. Heinrichs and D.E. Grigoriadis, Cuur. Pharm. Res., 5, 289-315 (1999); P.J. Gilligan, D.W. Robertson and R. Zaczek, J. Medicinal Chem., 43, 1641-1660 (2000); G.P. Chrousos, Int. J. Obesity, 24, Suppl. 2, S50-S55 (2000); E. Webster, D.J. Torpy, I.J. Elenkov, G.P. Chrousos, Ann. N.Y. Acad. Sci., 840, 21-32 (1998); D.J. Newport and C.B. Nemeroff, Curr. Opin. Neurobiology, 10, 211-218 (2000); G. Mastorakos and I. Ilias, Ann. N.Y. Acad. Sci., 900, 95-106 (2000); M.J. Owens and C.B. Nemeroff, Expert Opin. Invest. Drugs, 8, 1849-1858 (1999); G.F. Koob, Ann. N.Y. Acad. Sci., 909, 170-185 (2000)].

Всяка от следващите публикации описва съединения, които са антагонисти на CRF, обаче никоя не показва съединенията, които са представени тук: W095/10506; WO99/51608; WO97/35539; WO99/01439; WO97/44308; WO97/35846; W098/03510; WO99/11643; PCT/US99/18707; WO99/01454 и WO00/01675.

·« ···£>

·· ····

ОПИСАНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Съгласно една страна, настоящето изобретение предоставя ново съединение, фармацевтични състави и методи, които могат да бъдат използувани при лечението на емоционално разстройство, чувство на страх и безпокойство, депресия, синдром на свръхчувствителност на червата, следтравматично стресово разстройство, надядрена парализа, имунно-подтискане, болест на Алцхаймер, стомашночревни болести, нервна анорексия или друго разстройство при хранене, отказване от лекарства или алкохол, пристрастяване към лекарства, възпалителни болести, проблеми с плодовитостта, разстройства, чието лечение може да бъде повлияно или облекчено посредством антагонизиран CRF, включително но без ограничение до разстройства предизвикани или облекчени от CRF, или смущения избрани от възпалителни смущения, като ревматичен артрит и остеоартрит, болка, астма, псориазис и алергии; разстройство от общо чувство на страх и безпокойство; паника, фобии, разтройства с натрапчивост и маниакалност, следтравматично стресово разтройство; смущения в съня, които са предизвикани от стрес; болезнено възприятие, като фибромиалгия; смущения в настроението, като депресия, включително обща депресия, единична епизодична депресия, повтаряща се депресия, депресия предизвикана от детска обида и след родилна депресия; дистемия; двуполюсна депресия; циклотимия; синдром на изтощение; главоболие предизвикано от стрес; рак, инфекции от вирус на човешка имунонедостатьчност (HIV); невродегенеративни болести, като болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон и болест на Хънтингтон; стомашночревни болести, като язви, синдром на свръхчувствителност на червата, болест на Крои, спастичен колон, диария и следоперативни неразположения и свръхчувствителност на колона, свързана с психопатологични смущения и стрес; разстройства в храненето, като невротична анорексия и булимия; хеморагичен стрес; предизвикани от стрес психотични епизоди; синдром на еутироидна болест; синдром на неподходящ антидиариетичен хормон (ADH); прекалена пълнота, безплодие, травми на главата и гръбначния

.. ...7 • · • « • · · ·

мозък; исхемично неврологично увреждане (напр. церебрална исхемия, като церебрална хипокампална исхемия); ексцитотоксично неврологично увреждане; епилепсия; сърдечносъдови и свързани със сърцето смущения, включващи високо кръвно налягане, тахикардия и сърдечна недостатъчност; удар; нарушена имунна функция, включваща предизвикана от стрес нарушена имунна функция (напр. предизвикана от стрес треска, свински стресов синдром, волска корабна треска, конско кризисно фибрилиране и нарушени функции предизвикано от затваряне на пилета, стрес при отклонение при овца или стрес при кучета, свързан с взаимодействие човек-животно); мускулни спазми; пикочна невъздържаност; старческа деменсия от типа на Алцхаймер; мултиинфарктна деменсия; амиотропична латерална склероза; химична зависимост и привикване (напр. например зависимост от алкохол, кокаин, хероин, бензодиазепини или други лекарства); симптоми при отказване от лекарства или алкохол; остеопороза; психологично недоразвитие; и хипоглекемия при бозайници.

Настоящето изобретение предлага ново съединение, което се свързва към рецептори на кортикотропин отделящ фактор, като по този начин променя предизвиканите от отделянето на CRF ефекти на чувство на безпокойство и страх. Съединението от настоящето изобретение е полезно за лечението на психиатрични разтройства и неврологични болести, разтройства свързани с чувство на безпокойство и страх, смущения свързани със следтравматичен стрес, надядрена парализа и смущения при храненето, както и лечение на имунологични, сърдечносъдови или свързани със сърцето болести и свръхчувствителност на колона, свързана с психопатологично смущение и стрес при бозайници.

Съгласно друга страна, настоящето изобретение предлага ново съединение с Формула (I) (описано по-долу), което е полезно, като антагонист на кортикотропин отделящ фактор. Съединението от настоящето изобретение проявява активност, като антагонист на кортикотропин отделящ фактор и подтиска свръхотделянето на CRF. Настоящето изобретение включва също • · · · ·· •••♦|···· · • · · · ······ · · • ·· · · · · · · · ♦ ··· ♦ · ·· ·· ·· ·· така фармацевтични състави, съдържащи такова съединение с Формула (I) и методи за използуване на такова съединение за подтискане на свръхотделянето на CRF, и/или за лечението на разстройства свързани с чувство на безпокойство и страх.

Използуването на конкуриращи се свързващи проби се смята за особено ценно за проверка на кандидатите за нови лекарства, т.е. за идентифициране на нови CRF лиганди или други съединения, които имат дори поголям или по-селективен афинитет на свързване за CRF рецептори, които кандидати поради тази причина биха могли да бъдат потенциално полезни, като лекарства. При пробите се определя възможността на кандидатствуващ ® лиганд да изамести белязаното съединение.

Поради това, друга страна от настоящето изобретение включва използуването на съединение от изобретението за тест на свързване, където едно или повече от съединенията може да бъде свързано към белег, където белегът може да дава директно или индиректно откриваем сигнал. Различни белези включват радиоизотопи, флуоресциращи вещества, хемилуминисциращи вещества, специфични свързващи молекули, частици, т.е. магнитни частици и подобните.

Друга страна от изобретението е насочена към използуването на съединенията от изобретението (по-специално белязани съединения от това ©

изобретение), като сонди за локализиране на рецептори в клетки и тъкани, и като стандарти и реагиращи вещества за използуване при определяне на рецептор-свързващите характеристики на тестувани съединения. Белязани съединения от изобретението могат да бъдат използувани за in vitro изследвания, като авторадиография на части от тъкани или за in vivo методи, т.е. РЕТ или SPECT сканирания. Особено предпочетени съединения от изобретението са полезни, като стандарти и реагиращи вещества при определяне възможността на потенциалното лекарство да се свързва към CRF1 рецептор.

•9 ·»··9 ·♦··

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ТЕХНИКАТА [1] В първа съставна част, настоящето изобретение предлага съедине- ние с Формула (I):

и негови стереоизомерни форми, или смес от негови стереоизомерни форми, и негови фармацевтично приемливи соли или прекурсорни форми.

[2] В друга съставна част, настоящето изобретение предлага съединение от съставна част [1], негови изомери, негови стереоизомерни форми, негови смеси от стереоизомерни форми, негови фармацевтично приемливи прекурсори, негови фармацевтично приемливи солеви форми, където споменатото съединение е 4-((К)-2-бутиламин)-2,7-диметил-8-(2-метил-б-метоксипирид-3-ил)-[1,5-а]- пиразол-1,3,5-триазин или 4-((5)-2-бутиламин)-2,7диметил-8-(2-метил-6-метоксипирид-3 -ил)-[ 1,5-а]- пиразол-1,3,5-триазин.

[3] В друга съставна част, настоящето изобретение предлага съединение от всяка една от съставните части [1] до [2], негови фармацевтично приемливи прекурсори или негови фармацевтично приемливи солеви форми, ·· ···« 10·· ·· • · ^х> · · · • ····

където споменатото съединение основно е свободно от неговия (S) стереоизомер.

[4] В друга съставна част, настоящето изобретение предлага съединение от съставна част [1], където споменатото съединение е 4-(2-бутиламин)2,7-диметил-8-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)-[1,5-а]- пиразол-1,3,5-триазин.

[5] В друга съставна част, настоящето изобретение предлага съединение от съставна част [1], където споменатото съединение е 4-((R)-2-6ynmамин)-2,7-даметил-8-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)-[1,5-а]- пиразол-1,3,5триазин.

[6] Фармацевтичен състав, включващ фармацевтично приемлив носител и терапевтично ефективно количество от съединение от всяка една от съставните части [1] ДО [5].

[7] В друга съставна част, настоящето изобретение предлага метод за антагонизиране на CRF рецептор в бозайник, включващ приложение към бозайника на терапевтично ефективно количество от съединение от всяка една от съставните части [1] до [5].

[8] В друга съставна част, настоящето изобретение предлага метод за лечение на разстройство показващо свръхотделяне на CRF в топлокръвно животно, включващ приложение към животното на терапевтично ефективно количество от съединение от всяка една от съставните части [1] до [5].

[9] В друга съставна част, настоящето изобретение предлага метод за лечението на разстройство, лечението на което може да бъде осъществено или облекчено посредством антагонизиране на CRF, включващ приложение към бозайника на терапевтично ефективно количество от съединение от всяка една от съставните части [1] до [5].

[10] В друга съставна част, настоящето изобретение предлага метод за антагонизиране на CRF рецептор в бозайник, включващ приложение към бозайника на терапевтично ефективно количество от съединение от всяка една от съставните части [1] до [5].

·· ···· 11 ·· _ Λ ·* • · ··

[11] В друга съставна част, настоящето изобретение предлага метод за лечението на чувството на безпокойство и страх или депресия в бозайник, включващ приложение към бозайника на терапевтично ефективно количество от съединение от всяка една от съставните части [1] до [5].

[12] В друга съставна част, настоящето изобретение предлага метод за проверяване на лиганди за CRF рецептори, който метод включва:

а) провеждане на конкурентен тест на свързване с CRF рецептор, съединение от всяка една от съставните части [1] до [5], което е белязано с откриваем белег и кандидата за лиганд; и

б) определяне на способността на споменатият кандидат за лиганд да измести споменатото белязано съединение.

[13] В друга съставна част, настоящето изобретение предлага метод за откриване на CRF рецептори в тъкан, включващ:

а) поставяне в контакт на съединение, което е белязано с откриваем белег с тъкан при условия, които позволяват свързването на съединението към тъканта; и

б) откриване на белязаното съединение свързано към тъканта.

[14] В друга съставна част, настоящето изобретение предлага метод за инхибиране на свързването на CRF към CRF-1 рецептор, включващ поставяне в контакт на съединение от всяка една от съставните части [1] до [5] с разтвор, включващ клеткиизразяващи CRF-1 рецептор, където съединението присъствува в разтвор при концентрация, която е достатъчна за да инхибира свързването на CRF към CRF-1 рецептор.

[15] В друга съставна част, настоящето изобретение предлага изложе ние по точки на производство, включващо:

а) пакетиращо вещество;

б) съединение от всяка една от съставните части [1] до [5]; и

в) белег или включен пакет, съдържащ вътре споменатото пакетирано вещество, който определя, че споменатото съединение е ефективно за лечение на чувство на безпокойство и страх и депресия.

•*.•**32 .** ft · ·· [16] Настоящето изобретение също така включва метод за лечение на емоционално разстройство, чувство на страх и безпокойство, депресия, главоболие, синдром на свръхчувствителност на червата, следтравматично стресово разстройство, надядрена парализа, имунно-подтискане, болест на Алцхаймер, стомашночревни болести, нервна анорексия или друго разстройство при хранене, пристрастяване към лекарства, отказване от лекарства или алкохол, възпалителни болести, сърдечносъдови или свързани със сърцето болести, проблеми с плодовитостта, човешки вирусни инфекции на имунодефицит, хеморагичен стрес, прекадена пълнота, безплодие, травми на главата и гръбначния мозък, епилепсия, удар, язви, амиотрофична латерална склероза, хипогликемия или разстройство, чието лечение или облекчаване може да бъде повлияно посредством антагонизиране на CRF, включително, но без ограничение до разстройства, които са предизвикани или улеснение от CRF, при бозайници, включващ приложение към бозайника на терапевтично ефективно количество на съединение от всяка една от съставните части [1] до [5].

Определения

Изразът “фармацевтично приемливи сили”, както се използува тук се отнася до соли, получени от фармацевтично приемливи нетоксични киселини, включително неорганични киселини и органични киселини. Подходящи нетоксични киселини включват неорганични и органични киселини на основни остатъци, като амини, например оцетна, бензенсулфонова, бензоена, амфорсулфонова, лимонена, етенсулфонова, фумарова, глюконова, глутаминова, бромоводородна, хлороводородна, 2-хидроксиетансулфонова, млечна, малеинова, малова, α-хидроксифенилоцетна, метансулфонова, тетрахидроксихександионова, азотна, 4,4’-метилен-бис-3-хидрокси-2-нафталова, пантотенова, фосфорна, янтърна, сярна, винена киселина, пара-толуенсулфонова киселина и подобните; и алкални или органични соли на киселинни остатъци, като карбоксилови киселини, например соли на алкални и алкалоземни ·· Ф··^ ~ 99 9999 9 »13 · · · · ·· ·· 9 9 9 9 99

9 9 9 9 999 9 99 *·

9 9 99 99 9999 метали, произлизащи от следващите основи: натриев хидрид, натриев хидроксид, калиев хидроксид, калциев хидроксид, алуминиев хидроксид, литиев хидроксид, магнезиев хидроксид, цинков хидроксид, амоняк, триметиламин, третиламин, етилендиамин, н-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν’-дибензил-етилендиамин, хлорпроциан, диетаноламин, прокаин, н-бензилфениламин, диетиламин, пиперазин, трис(хидроксиметил)-аминометан; тетраметиламониев хидроксид и подобните.

Фармацевтично приемливи соли на съединенията от изобретението могат да бъдат получени посредством взаимодействие на свободната киселинна или основна форма на тези съединения със стехиометрично количество от подходящата основа или киселина във вода или в органичен разтворител, или в смес от двете; обикновенно е предпочетена неводна среда, като етер, етилацетат, етанол, изопропанол или ацетонитрил. Списък на подходящи соли се намира в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, чието откритие е вклю

чено тук посредством цитат.

“Фармацевтично приемливи прекурсори”, както се използува тук, означава всеки един от ковалентно свързани носители, които отделят активното матерно лекарство с Формула (I) in vivo, когато такъв прекурсор се приложи към бозайник. Прекурсори на съединенията с Формула (I) са в обхвата на тона на медицинското разглеждане, подходящи за използуване в контакт с тъкани на хора и по-нисши животни, с прекомерна токсичност, раздразнителност, алергична реакция и подобните, съизмерими с разумно съотношение полза/риск, и ефективни за имащотото се предвид използуване, както цвитерйонните форми, където е възможно, на съединенията от изобретението. Изразът “прекурсор”, означава съединение, което бързо се трансформира in vivo за да даде матерното съединение с Формула (I), например посредством хидролиза в кръвта. Функционални групи, които могат бързо да бъдат трансформирани, посредством метаболитно разцепване, in vivo оформят клас от групи, които реагират с карбоксилната група на съеди·· »···₄ ·♦ ·· ···· ·· ί4 · · · · ♦·· • · ·«···<· • · · · ···♦·· ♦· • * · · · · · · ·· ···· ·· ·« ·· ·· ··

ненията от това изобретение. Те включват, но не са ограничени до такива групи, като алканоил (такива, като ацетил, пропионил, бутирил и подобните), незаместени и заместени ароил (такива, като бензоил и заместен бензоил), алкоксикарбонил (като етоксикарбонил), триалкилсилил (като триметил- и триетилсилил), моноестери получени с дикарбоксилови киселини (като сукцинил) и подобните. Поради леснотата, с коята метаболитно отцепващите се групи от съединенията, които са полезни съгласно това изобретение се отцепват in vivo, съединенията носещи такива групи действуват, като прекурсори. Съединенията, които носят такива метаболитно отцепващи се групи имат преимуществото, че могат да показват подобрена биопригодност, като резултат от повишена разтворимост и/или скорост на абсорбция давана от матерното съединение посредством ефикасността на присъствието на метаболитно отцепваща се група. Задълбочено обсъждане на прекурсори се осигурява в следните: Design of Prodrugs, Н. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al., Ed., Academic Press, 42, p. 309396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5; ‘Design and Applications of Pro-drugs”, p. 113191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, p. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Science, 77, p. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al., 32, p. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, които са включени тук посредством цитат.

Като “прекурсорът” се разглеждат, които и да са ковалентно свързани носители, които отделят активното матерно лекарство с Формула (I) in vivo, когато такъв прекурсор се приложи към бозайник. Прекурсори на съединенията с Формула (I) се получават посредством модификация на функционални групи, които присъствуват в съединенията по такъв начин, че модификациите се отцепват или при обичаен метод или in vivo, до матерните съединения. Прекурсори включат съединения, където хидроксилна, амино или сулф·· • •••IS ·· ·· · ····

.. ft¹·'··»· · · ♦ • · ······· • ·*· ······ · · • · · ·· · ♦ · · · <··· ·· ·· ·· ·· ·· хидрилна групи са свързани към всяка група, която при приложение към бозайник се отцепва до получаване на свободна хидроксилна, амино или сулфхидрилна група, съответно. Примери на прекурсори включват, но не се ограничават до ацетатни, формиатни и бензоатни производни на алкохолна и аминна функционални групи в съединенията с Формула (I), и подобните.

Изразът “съществено свободен от неговия (S) стереоизомер” означава, че съединението е съставено от значително по-голяма част от неговия (R) стереоизомер, отколкото от неговия оптически антипод (т.е., неговия (S) стереоизомер). В предпочетена съставна част от изобретението, изразът “съществено свободен от негов (S) стереоизомер” означава, че съединение-το е съставено от най-малко около 90 тегловни % от неговия (R) стереоизо-мер и около 10 тегловни % или по-малко от неговия (S) стереоизомер.

В по-предпочетена съставна част от изобретението, изразът “съществено свободен от неговия (S) стереоизомер” означава, че съединението е съставено от най-малко около 95 тегловни % от неговия (R) стереоизомер и около 5 тегловни % или по-малко от неговия (S) стереоизомер. В дори попредпочетена съставна част от изобретението, изразът “съществено свободен от неговия (S) стереоизомер” означава, че съединението е съставено от

най-малко около 99 тегловни % от неговия (R) стереоизомер и около 1 тегловен % или по-малко от неговия (S) стереоизомер. В друга предпочетена съставна част от изобретението, изразът “съществено свободен от неговия (S) стереоизомер” означава, че съединението е съставено от близо 100 тегловни % от неговия (R) стереоизомер. Горните проценти се основават на общото количество на обединените стереоизомери на съединението.

Изразът “терапевтично ефективно количество” на съединение от това изобретение означава количество, което е ефективно да антагонозира анор мално ниво на CRF или лечение на симптомите на емоционално разстройство, чувсво на безпокойство и страх или депресия в гостоприемника.

• 9	····	16..	··
• ·	•	• ·	• *
•	•	• ·	• , ·
•	•	• · ·	··· *
•	• ·	• ·	•
····	··	··	··

····

Изразът “белязан”, както се използува тук, означава, че съединението е или директно, или индиректно белязано с белег, който осигурява откривем сигнал, например радиоизотоп, флуоресцентни вещества, ензим, антитела,

131 частици, като магнитни частици, хемилуминисциращи вещества, Р , I и

А1²¹¹ и т.н.

Синтези

Много органични съединениея съществуват в оптически активни форми, т.е. те имат възможността да въртят равнината на плоско-поляризирана светлина. При описание на оптическо активно съединение представките D и L или R и S се използуват за да се отбелязва абсолютната конфигурация на молекулата около нейния хирален център(ове). Представките d и 1 или (+) и (-) се използуват за да се означи знака на въртене на плоско-поляризирана светлина от съединението, с (-) или 1 се означава, че съединението е лявовъртящо. Съединение с представка (+) или d е дясновъртящо. За дадена химическа структура тези съединения, наречени стереоизомери, са единтични освен, че те са огледални образи един на друг. Отделен стереоизомер може да бъде отнесен, като енантиомер и смес от такива изомери често се нарича енантиомерна смес. Сместа от енантиомери в отношение 50 : 50 се отнася, като рацемична смес.

Настоящето изобретение включва всички стереоизомерни форми на съединенията с Формула I. Центровете на асиметрия, които присъствуват в съединенията с Формула I могат всички независимо един от друг да имат S конфигурация или R конфигурация. Представките d и 1 или (+) и (-) се използуват за да се означи знака на въртене на плоско-поляризирана светлина от съединението, докато с (-) или 1 се означава, че съединението е лявовъртящо. Съединение с представка (+) или d е дясновъртящо. Изобретението включва всички възможни енантиомери и диастереоизомери и смеси от два или повече стереоизомера, например смеси от енантиомери и/или диастереоизомери във всички съотношения. Така, енантиомери са предмет на изобре17 • · · · · ♦ • < · · · ·

тението в чиста енантиомерна форма, и двата като лявовъртящи и дясно въртящи антиподи под формата на рацемати, и под формата на смес от два енантиомера във всички съотношения. В случая на цис/транс изомерия, изо бретението включва и двете, цис формата и транс формата, както и смеси на тези форми във всички съотношения. При желание, получаването на отделни стереоизомери може да бъде проведено посредством разделяне на сместа чрез обичайни методи, например чрез хроматография или кристализация, чрез използуването на стереохимично еднакви изходни реагиращи вещества за получаването или чрез стереоселективен синтез. Евентуално, заместването може да бъде проведено преди разделянето на стереоизомери. Разделянето на смес от стереоизомери може да бъде проведено на етапа на съединението с Формула I или на етапа на междинно съединение по време на синтезата. Настоящето изобретение също така включва всички тавтомерни форми на съединенията с Формула I.

Съединението с Формула I може да бъде получено при използуване на метода представен на Схема 1.

Х=ОН:

алкил.средство база, разтворител X=F: металалкоксид, разтворител (ll)X=OH nnuF

1. алкиллитий разтворител

2. B(OR_a)₃,

3. к-на, НгО (III) (IV)

OMe (V)

комплекси или соли на

Pd или Ni база разтворител

(VI)

база, разтворител

(VIII)

CO(R_d)2, разтворител

(1) X = (Р)-2-бутиламин

Схема 1 ·· ···· • · · ·

·« • ·· ·· · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··

Съединение с Формула (II), където X = F, може да бъде обработено с метален алкоксид (напр. натриев метоксид, калиев метоксид; предварително получени или получени in situ) в инертен разтворител до получаване на междинно съединение с Формула (III). Инертни разтворители могат да включват, но без да се ограничават до, алкилови алкохоли (1 до 8 въглеродни атома, предпочетено метанол или етанол), по-нисши алканнитрили (1 до 6 въглеродни атома, предпочетено ацетонитрил), вода, диалкилови етери (предпочетено диетилов етер), циклични етери (предпочетено тетрахидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиди (предпочетено диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиди (предпочетено диметилацетамид), циклични амиди (предпочетено М-метилпиролидин-2-он), диалкилсулфоксиди (предпочетено диметилсулфоксид) или ароматни въглеводороди (предпочетено бензен или толуен). Предпочетено температурата на реакцията е в интервала от 0° до 100°С.

Алтернативно, съединение с Формула (II), където X = ОН, може да бъде обработено с алкилиращо средство в присъствието на основа и в инертен разтворител до получаване на междинно съединение с Формула (III). Алкилиращи средства включват, но без да се ограничават до, халогенирани алкани (напр. СН₃1), диалкилсулфати (напр. Me₂SO₄) или алкилтрифлуорсулфонати (напр. CH₃O₃SCF₃).

Основи могат да включват, но без да се ограничават до, алкални метали, хидриди на алкални метали (предпочетено натриев хидрид), алкоксиди на алкални метали (1 до 6 въглеродни атома) (предпочетено натриев метоксид или натриев етоксид), хидриди на алкалоземни метали, карбонати на алкални метали, карбонати на алкалоземни метали, карбонати на преходни метали (напр. сребърен карбонат), диалкиламиди на алкални метали (предпочетено литиев ди-изопропиламид), бикарбонати на алкални метали хидроксиди на алкални метали, бис(триалкилсилил)амиди на алкални метали (предпочетено натриев бис(триметилсилил)амид), триалкиламини (пред...... 2Q

······«··· • · ···'· ·· · • · · · · ··· · · · · • ·· ·· · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·· почетено Я,К-ди-изопропил-Ь1-етиламин) или ароматни амини (предпочетено пиридин).

Инертни разтворители могат да включват, но без да се ограничават до, халогенирани въглеводороди (1 до 8 въглеродни атома, 1 до 8 халогенни атома), по-нисши алканнитрили (1 до 6 въглеродни атома, предпочетено ацетонитрил), вода, диалкилови етери (предпочетено диетилов етер), циклични етери (предпочетено тетрахидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиди (предпочетено диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиди (предпочетено диметилацетамид), циклични амиди (предпочетено N-метилпиролидин-2-он), диалкилсулфоксиди (предпочетено диметилсулфоксид) или ароматни въглеводороди (предпочетено бензен или толуен). Предпочетено температурата на реакцията е в интервала от 50° до 150°С.

Съединение с Формула (III) може да бъде трансформирано до съединение с Формула (IV) посредсвом взаимодействие с бромиращо средство в присъствието или отсъствието на добавки в инертен разтворител. Бромиращи средства включват, но без да се ограничават до, Н-бромсукцинимид-2,2’азабисизобутирнитрил (AIBN), бром. Добавки включват, но не са ограничени до фосфати на алкални метали (напр. К₃РО₄, Na₃PO₄), хидрогенфосфати на алкални метали (напр. Na₂HPO₄, К₂НРО₄), дихидрогенфосфати на алкални метали (напр. NaH₂PO₄, КН₂РО₄).

Инертни разтворители включват, но не се ограничават до, халогенирани въглеводороди (1 до 6 въглеродни атома, 1 до 6 халогенни атома), вода, Ν,Ν-Диалкилформамиди (предпочетено диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиди (предпочетено диметилацетамид), циклични амиди (предпочетено Х-метилпиролидин-2-он). Температурата на реакцията е в интервала от 0° до 200°С (предпочетено 20° до 120°С).

Съединение с Формула (IV) може да бъде превърнато в съединение с Формула (V) посредством последователни реакции с (1) алкиллитий в инертен разтворител при температури в интервала от -100°С до 50°С; (2) съединение с Формула B(OR^a)₃ (където R^a е алкил с разклонена или права верига с ·· ·· • · · • · · • · ·· ft ft ft · ft ft ft ft ft ft ft до 20 въглеродни атома) при температури в интервала от -100°С до 50°С и (3) киселина в присъствието или отсъствието на вода при температури в интервала от -100°С до 100°С. Алкиллитият може да бъде съединение с разклонена или права верига, съдържащо от 1 до 20 въглеродни атома. Инертни разтворители включват, но не се ограничават до диалкилови етери (предпо

четено диетилов етер), циклични етери (предпочетено тетрахидрофуран или 1,4-диоксан) или ароматни въглеводороди (предпочетено бензен или толуен).

Киселини могат да включват, но не се ограничават до алканови киселини с 2 до 10 въглеродни атома (предпочетено оцетна киселина), халогеналканови киселини (2-10 въглеродни атома, 1-10 халогенни атома, като трифлуороцетна киселина), арилсулфонови киселини (предпочетено паратолуенсулфонова киселина или бензенсулфонова киселина), алкансулфонови киселини с 1 до 10 въглеродни атома (предпочетено метансулфонова киселина), солна киселина, сярна киселина или фосфорна киселина.

Съединение с Формула (VII) може да бъде получено посредством взаимодействие на съединение с Формула (V) със съединение с Формула (VI) в присъствието на комплекс или сол на паладий или никел, основа и инертен разтворител. Комплекси на паладий или никел включват, но не се ограничават до фосфинови комплекси, като Pd(PPh₃)4, PdCl₂(PPh₃)₂, NiCl₂(PPh₃)₂ или [1,1-бис(дифенилфосфин)фероцен]-дихлорпаладий.

Основи могат да включват, но без да се ограничават до алкални метали, хидриди на алкални метали (предпочетено натриев хидрид), алкоксиди на алкални метали (1 до 6 въглеродни атома) (предпочетено натриев метоксид или натриев етоксид), карбонати на алкални метали, карбонати на алкалоземни метали (напр. бариев карбонат), карбонати на преходни метали (например сребърен карбонат) или триалкиламини (напр. триетиламин). Инертни разтворители включват, но не се ограничават до диалкилови етери (предпочетено диетилов етер), циклични етери (предпочетено тетрахидрофуран или 1,4-диоксан) или ароматни въглеводороди (предпочетено бензен или ·· ····

2?. ·· · ···· ······· • ······ · · • · · · · · · ···· ···· толуен). Предпочетени реакционни температури в интервала от -100°С до 100°С.

Междинно съединение с Формула (VII) може да взаимодействува с основа в присъствието на инертен разтворител до получаване на съединение с Формула (VIII), където М е катион на алкален метал (напр. натрий или калий). Основи могат да включват, но без да се ограничават до хидроксиди на алкални метали (напр. NaOH или КОН), алкоксиди на алкални метали (1 до 6 въглеродни атома) (предпочетено натриев метоксид или натриев етоксид) или хидроксиди на алкалоземни метали. Инертни разтворители могат да включват, но не се ограничават до алкилови алкохоли (1 до 6 въглеродни атома), по-нисши алканнитрили (1 до 6 въглеродни атома, предпочетено ацетонитрил), вода, циклични етери (предпочетено тетрахидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиди (предпочетено диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиди (предпочетено диметилацетамид), циклични амиди (предпочетено К-метилпиролидин-2-он), диалкилсулфоксиди (предпочетено диметилсулфоксид). Предпочетено, температурата на реакцията е в интервала от 0° до 150°С.

Съединения с Формула (VIII) могат да бъдат обработени с хидразинхидрат в присъствието на киселина и инертен разтворител при температури в интервала от 0° до 200°С, предпочетено 70° до 150°С, до получаване на съединения с Формула (IX). Киселини могат да включват, но не се ограничават до алканови киселини с 2 до 10 въглеродни атома (предпочетено оцетна киселина), халогеналканови киселини (2-10 въглеродни атома, 1-10 халогенни атома, като трифлуороцетна киселина), арилсулфонови киселини (предпочетено пара-толуенсулфонова киселина или бензенсулфонова киселина), алкансулфонови киселини с 1 до 10 въглеродни атома (предпочетено метансулфонова киселина), солна киселина, сярна киселина или фосфорна киселина.

Инертни разтворители могат да включват, но не се ограничават до вода, алкилови алкохоли (1 до 8 въглеродни атома, предпочетено метанол ·· ···· ····

или етанол), по-нисши алканнитрили (1 до 6 въглеродни атома, предпоче· тено ацетонитрил), циклични етери (предпочетено тетрахидрофуран или 1,4 диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиди (предпочетено диметилформамид), Ν,Ν диалкилацетамиди (предпочетено диметилацетамид), циклични амиди (предпочетено Н-метилпиролидин-2-он), диалкилсулфоксиди (предпочетено диметилсулфоксид) или ароматни въглеводороди (предпочетено бензен или толуен).

Съединение с Формула (IX) може да взаимодействува със съединение с Формула H₃C(C=NH)OR^C (където R^c е алкил (1-6 въглеродни атома) в при-

съствието или отсъствието на киселина, в присъствието на инертен разтворител, при температури в интервала от 0° до 200°С, до получаване на съединения с Формула (X). Киселини могат да включват, но не се ограничават до алканови киселини с 2 до 10 въглеродни атома (предпочетено оцетна киселина), халогеналканови киселини (2-10 въглеродни атома, 1-10 халогенни атома, като трифлуороцетна киселина), арилсулфонови киселини (предпочетено пара-толуенсулфонова киселина или бензенсулфонова киселина), алкансулфонови киселини с 1 до 10 въглеродни атома (предпочетено метансулфонова киселина), солна киселина, сярна киселина или фосфорна киселина. Могат да бъдат използувани стехиомерични или каталитични количе-

ства от такива киселини.

Инертни разтворители могат да включват, но не се ограничават до вода, алканнитрили (1 до 6 въглеродни атома, предпочетено ацетонитрил), халогенирани въглеводороди с 1 до 6 въглеродни атома и 1 до 6 халогенни атома (предпочетено дихлоретан или хлороформ), алкилови алкохоли с 1 до 10 въглеродни атома (предпочетено етанол), диалкилови етери (4 до 12 въглеродни атома, предпочетено диетилов етер или ди-изопропилов етер) или циклични етери, като диоксан или тетрахидрофуран. Предпочетено, температурата е в интервала от 0° до 100°С.

Съединение с Формула (X) може да бъде превърнато в междинно съединение с Формула (XI) посредством обработка със съединение C=O(R^d)2 ·· ···· • · · ·

·· ·· · • · · · · · 9 9 99

999 999999 99

9 9 9 9 9 9 9 99

9999 99 99 999999.

(където R^d е халоген (предпочетено хлор), алкокси (1 до 4 въглеродни атома) или алкилтио (1 до 4 въглеродни атома) в присъствието или отсъствието на основа, в инертен разтворител, при температури на реакцията от -50°С до 200°С. Основи могат да включват, но без да се ограничават до хидриди на алкални метали (предпочетено натриев хидрид), алкоксиди на алкални метали (1 до 6 въглеродни атома) (предпочетено натриев метоксид или натриев етоксид), карбонати на алкални метали, хидроксиди на алкални метали, триалкиламини (предпочетено Х,Х-ди-изопропил-Х-етиламин или триетиламин) или ароматни амини (предпочетено пиридин).

Инертни разтворители могат да включват, но не се ограничават до алкилови алкохоли (1 до 8 въглеродни атома, предпочетено метанол или етанол), по-нисши алканнитрили (1 до 6 въглеродни атома, предпочетено ацетонитрил), циклични етери (предпочетено тетрахидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиди (предпочетено диметилформамид), Ν,Νдиалкилацетамиди (предпочетено диметилацетамид), циклични амиди (предпочетено Н-метилпиролидин-2-он), диалкилсулфоксиди (предпочетено диметилсулфоксид) или ароматни въглеводороди (предпочетено бензен или толуен).

Съединение с Формула (XI) може да бъде обработено с халогениращо средство в присъствието или отсъствието на основа, в присъствието или отсъствието на инертен разтворител, при температури на реакцията в интервала -80°С до 250°С до получаване на халогенирано междинно съединение (XII) (където X е халоген). Халогениращите средства включват, но не се ограничават до SOCI2, POCI3, РС1₃, РС1₅, РОВг₃, РВг₃ или РВГ5. Основи могат да включват, но не са ограничени до триалкиламини (предпочетено Ν,Ν-диизопропил-Х-етиламин или триетиламин) или ароматни амини (предпочетено Ν,Ν-диетиланилин).

Инертни разтворители могат да включват, но не се ограничават до Ν,Ν-диалкилформамиди (предпочетено диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиди (предпочетено диметилацетамид), циклични амиди (предпочете25

4· ···· ·· it ···«· ·· · ···· ♦ ·· • · ······· • · · · · ··· · · ·· • · · · · · · · ·· ·····« ·· ·· * · «· но Я-метилпиролидин-2-он) или ароматни въглеводороди (предпочетено бензен или толуен). Предпочетено, температурата на реакцията е в интервала от 20° до 200°С.

Съединение с Формула (XII) може да взаимодействува с алкиламин в

присъствието или отсъствието на основа, в присъствието или отсъствието на инертен разтворител, при температури на реакцията в интервала -80°С до 250°С до получаване на съединение с Формула (I). Основи могат да включват, но без да се ограничават до алкални метали, хидриди на алкални метали (предпочетено натриев хидрид), алкоксиди на алкални метали (1 до 6 въглеродни атома) (предпочетено натриев метоксид или натриев етоксид), хидриди на алкалоземни метали, диалкиламиди на алкални метали (предпочетено литиев ди-изопропиламид), карбонати на алкални метали, бикарбонати на алкални метали, бис(триалкилсилил)амиди на алкални метали (предпочетено натриев бис(триметилсилил)амид), триалкиламини (предпочетено Ν,Νдиизопропил-М-етиламин) или ароматни амини (предпочетено пиридин).

Инертни разтворители могат да включват, но не се ограничават до алкилови алкохоли (1 до 8 въглеродни атома, предпочетено метанол или етанол), по-нисши алканнитрили (1 до 6 въглеродни атома, предпочетено ацетонитрил), диалкилови етери (предпочетено диетилов етер), циклични етери (предпочетено тетрахидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиди (предпочетено диметилформамид), Ν,Ν-диалкилацетамиди (предпочетено диметилацетамид), циклични амиди (предпочетено N-метилпиролидин-2-он), диалкилсулфоксиди (предпочетено диметилсулфоксид), ароматни въглеводороди (предпочетено бензен или толуен) или халогенирани алкани с от 1 до 10 въглеродни атома и 1 до 10 халогенни атома (предпочетено дихлоретан). Предпочетено, температурата на реакцията е в интервала от 0° до 140°С.

Съединенията от изобретението могат да бъдат получени посредством радиобелязани съединения чрез провеждане на тяхното получаване при използуване на прекурсори, включващи най-малко един атом, който е радио26 ·· ···· ··*· изотоп. Радиоизотопът предпочетено е избран от най-малко един от въгле· род (предпочетено ¹⁴С), водород (предпочетено ³Н), сяра (предпочетено³⁵ S) или йод (предпочетено ¹²⁵1). Такива радиобелязани проби се получават удоб-

но посредством радиоизотопен производител специализиран в поръчково получаване на проби от радиобелязани съединения. Такива производители включват Amersham Corporation, Arlington Heights, Ill.; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, Mass.; SRI International, Menlo Park, Calif.; Wizard Laboratories, West Sacramento, Clif.; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, Mo.; и Moravek Biochemicals Inc., Brea, Calif.

Белязаните c тритий проби от съединения могат също така удобно да бъдат получени каталитично през платина-катализиран обмен в тритиирана оцетна киселина, киселина-катализиран обмен в тритиирана трифлуороцетна киселина или хетерогенен-катализиран обмен с тритий газ. Такива синтези се провеждат също така удобно, като по поръчка радиобелязане чрез всеки от производителите изброени в предишния параграф, при използуване на съединението от изобретението, като субстрат. В допълнение, някои прекурсори могат да бъдат предмет на тритий-халоген обмен с тритий газ, тритий газ редукция на ненаситени връзки или редукция при използуване на натриев бортритий, ако е подходящо.

Авторадиография на рецептор (рецепторно картографиране) може да бъде извършено in vitro, както е описано от Kuhar в части 8.1.1 до 8.1.9 на Current Protocols in Pharmacology (1998), John Wiley & Sons, New York, използувайки радиобелязани съединения от изобретението.

ОПИСАНИЕ НА ПРИМЕРИТЕ

За съединенията описани по-долу са определени аналитични данни при използуване на следващите общи методи. Протонни ЯМР спектри са записани на Varian VRX или Unity 300 с Фурие преобразуване-ЯМР инструменти (300 MHz); химичните отмествания са записани в милионни части ·· ···· ·· ·· ·· ···· • · ····· ·'· · • · ···· ··· • ··· ······ · · ·········· ···· ·· ·· ·· ·· ·· (м.ч., δ) от вътрешен стандарт тетраметилсилан, в деутерохлороформ или деутеродиметилсулфоксид, както е специфицирано по-долу. Масспектри (MS) или високоразделителни масспектри (HRMS) са записани на Finnegan МАТ 8230 спектрометър или Hewlett Packard 5988А модел спектрометър (използувайки химична йонизация (CI) с NH₃, като газ носител, електроспрей (ESI), химична йонизация при атмосферно налягане (APCI) или газхроматография (GC). Температурите на топене са записани на MelTemp 3.0 загряващ блоков апарат и не са коригирани. Температурите на кипене не са коригирани. Всички pH определения по време на работата са направени с индикаторна хартия.

Реактивите са доставени от търговски източници и, където е необходимо, пречистени преди използуване, съгласно общите методи описани от D. Penin and W.L.F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3rd ed., (New York: Pergamon Press, 1988). Хроматографията е проведена върху силикагел при използуване на системи от разтворители определени по-долу. За смесените системи от разтворители са дадени обемните съотношения. В противен случай, частите и процентите са по тегло. Обикновенно използувани съкращения са: ДМФ (Ν,Ν-диметилформамид), EtOH (етанол), МеОН (метанол), EtOAc (етилацетат), НО Ас (оцетна киселина, ДМЕ (1,2диметоксиетан) и ТХФ (тетрахидрофуран).

Следващите примери се предлагат за описание на изобретението в понататъшни подробности. Тези примери, които изнасят на показ най-добрия начин, който е планиран понастоящем за осъществяването на изобретението, се имат предвид да илюстрират и не да ограничават изобретението.

Пример 1

Получаване на 2,7-диметил-8-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил) [1,5-а1пиразол-Г1,3,51-триазин-4(ЗН)-он

А. 2-Метокси-6-метилпиридин.

···· ······ • · · · ' · · • · · · · · • ····· · · ······ ···· ·· ·· ·· ·· ··

Към метанол (500 ml) в колба снабдена с обратен хладник, при разбъркване се прибавя на порции в продължение на 30 минути натрий (31.0 g, 1.35 mol). След приключване на прибавянето, реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда. При разбъркване и на порции се прибавя 2-флуор-6-метилпиридин (50 g, 450 ml). След това реакционната смес се загрява до кипене на обратен хладник и разбърква за 48 часа. Тогава сместа се охлажда до температурата на околната среда и разтворителя се отстранява под вакуум до получаване на жълто масло. Остатъкът се поставя във вода (500 ml) и се екстрахира трикратно с етер (200 ml). Обединените органични слоеве се сушат над MgSO₄, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум от филтрата до получаване на жълта течност:

Ή ЯМР (CDC1₃, 300 ΜΗζ): δ 7.44 (dd, 1Н, J=8, 7), 6.71 (d, 1H, J=7), 6.53 (d, 1H, J=8), 3.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).

Б. 2-Метокси-6-метилпиридин

Смес от 2-хидрокси-6-метилпиридин (6.85 g, 62.8 mmol), сребърен карбонат (22.5 g, 81.6 mmol), йодметан (39.1 ml, 628 mmol) и хлороформ (200 ml) се разбърква на тъмно, при температура на заобикалящата среда в продължение на 40 часа. Реакционната смес се филтрува през целит. Събраното твърдо вещество се промива с етер. Обединените филтрати се концентрират под вакуум до получаване на течност (6.25 g), която е идентична с продукта от част А.

В. 6-Метокси-3-бром-2-метилпиридин

Смес от 2-метокси-6-метилпиридин (17.0 g, 138 mmol) и разтвор на динатриев хидрогенфосфат (0.15 М във вода, 250 ml) се разбърква при стайна температура. През фуния за прибавяне се прибавя на капки бром (7.1 ml, 138 mmol) в продължение на 15 минути. След това реакционната смес се разбърква при стайна температура за 4 часа. Бистрият, безцветен разтвор се • · · · • · разрежда с вода (500 ml) и екстрахира’трикратно’с дихлорметан (200 ml).

Обединените органични слоеве се сушат над MgSO₄, филтруват се и разтворителя се отстранява под вакуум от филтрата до получаване на жълта течност. Флеш-хроматография върху силикагел (EtOAc : хексан = 1 : 20) и отстраняване на разтворителя от желаните обединени фракции дава бистра,

безцветна течност (15.4 g): ЩЯМР (CDC1₃, 300 ΜΗζ): δ 7.60 (d, 1Н, J=8), 6.46 (d, 1H, J=8), 3.89 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).

Г. 6-Метокси-2-метилпиридин-3-бромна киселина

Разтвор на 6-метокси-3-бром-2-метилпиридин (59.8 g, 296 mmol) в сух тетрахидрофуран (429 ml) се охлажда с разбъркване при -78°С под азотна атмосфера. Прибавя се на капки в продължение на 30 минути разтвор на нбутиллитий (2.5 М, 130.4 ml, 326 mmol). Реакционната смес се разбърква 3 часа при ~ -78°С. Прибавя се на капки в продължение на 30 минути разтвор на три-изопропилборат (102.7 ml, 445 mmol) в сух тетрахидрофуран (100 ml). Реакционната смес се затопля до температурата на заобикалящата среда при разбъркване в продължение на 16 часа. След това към реакционната смес се прибавя при разбъркване оцетна киселина (37.35 g, 622 mmol). След 2 часа слоевете се разделят и органичният слой се концентрира под вакуум. Остатъкът се поставя в 2-пропанол (750 ml) и разтворителят се отстранява на ротационен изпарител (температура на банята ~ 50°С. Остатъкът се стрива с етер. Продуктът се събира чрез филтруване и се суши под вакуум (48.4 g): т.т. > 200°С;

ЩЯМР (CDCI3, 300 ΜΗζ): δ 7.83 (d, 1Н, J=8), 6.56 (d, 1H, J=8), 3.85 (s, 3H), 2.44 (s, ЗН); Газ-Масспектрометри: 168 (M⁺ + H).

Д. 2-Метил-3-(5-метилизоксазол-4-ил)-6-метоксипиридин.

Смес от 4-йод-5-метилизоксазол (18.2 g, 87 mmol), 6-метокси-2-метилпиридин-3-борна киселина (14.6 g, 87 mmol), натриев бикарбонат (22.0 g, • · · ·· • · • · ··

262 mmol), вода (150 ml) и ДМЕ (150 ml) се дегазира три пъти при разбъркване посредством приложение на вакуум и след това въвеждане на азотна атмосфера. Под формата на една порция се прибавя [1,1-бисдифенилфосфин)-фероцен]-дихлорпаладий (II) (2.14 g, 2.6 mmol). Реакционната смес се дегазира, както преди това. След това реакционната смес се разбърква при 80°С за 4 часа, след което се охлажда до температурата на заобикалящата среда. Три екстракции с EtOAc, сушене на обединените органични слоеве над MgSO₄, филтруване и отстраняване на разтворителя под вакуум, водят до получаването на масло. Флеш-хроматография (EtOAc : хексан = 1 : 9) и отстраняване на разтворителя от желаните обединени фракции дава продукта (7.15 g):

Ή ЯМР (CDC1₃, 300 ΜΗζ): δ 8.16 (s, Ш), 7.33 (d, 1Н, J=8), 6.63 (d, 1H, J=8), 3.95 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); APCI⁺-MS: 205 (M⁺ + H).

Е. Натриева солна 1-циан-1-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)-пропан

2-он.

Смес от натриев метоксид (25% тегло/тегло, 13 ml, 70 mmol), 2-метил3-(5-метилизоксазол-4-ил)-6-метоксипиридин (7.15 g, 35 mmol) и метанол (50 ml) се разбърква при стайна температура за 16 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава жълто масло. Стриването с етер, филтруването и сушенето под вакуум водят до получаването на суровия продукт, като бяло твърдо вещество (9.3 g).

Ж. 5-Амин-4-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)-3-метилпиразол.

Смес от натриева сол на 1-циан-1-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)пропан-2-он (9.3 g), хидразин-хидрат (6 ml, 123.3 mmol) и ледена оцетна киселина (150 ml) се разбъркват при стайна темперетура за 4 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в 1N разтвор на НС1 и полученият разтвор се екстрахира двукратно с EtOAc. Към водния слой се прибавя 1N разтвор на NaOH до рН=12. Полученият полу31 • · · · ft · • ft ft ft··· ·/·· • ft ft ft · ft ··· • ··· ······ ·· ft ft ft ft ft ft···· • ••ft ···· ·· разтвор се екстрахира трикратно с етилацетат. Обединените органични слое ве се сушат над MgSO4 и се филтруват. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава визкозно масло (5.8 g):

^-NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7.37 (d, 2H, J=8), 6.62 (d, 2H, J=8), 3.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); APCI⁺-MS: 219 (M⁺+H); 260 (M⁺+CH₃CN).

3. Ацетат на 5-ацетамидин-4-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)-3метилпиразол.

Към интензивно разбърквана смес от калиев карбонат (6.95 g, 50.0 mol), дихлорометан (60 ml) и вода (150 ml) бързо се прибавя етилацеамидатхидрохлорид (6.46 g, 52.2 mmol). Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с дихлорометан (2 х 60 ml). Обединените органични слоеве се сушат над MgSO4 и се филтруват. Разтворителят се отстранява чрез проста дистилация и остатъкът от съда, чиста бледо-жълта течност, се използва без по-нататъшно пречистване.

Към разбърквана смес от 5-амин-4-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)-3метилпиразол (3.8 g, 17.4 mmol), етилацетамидат под формата на свободна база и дихлорометан (100 ml) се прибавя ледена оцетна киселина (1.0 ml, 17.4 mmol). Получената реакционна смес се разбърква при стайна температура за 16 часа; в края на времето, тя се концентрира под вакуум. Остатъкът се стрива с етер, продуктът се филтрува и измива с изобилни количества етер.Твърдото бяло вещество се суши под вакуум (5.4 g): Ή-NMR (CD₃OH, 300 MHz) : 7.43 (d, 2H, J=8), 6.69 (d, 2H, >8), 4.9 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.3 l(s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.88 (s, 3H) ; APCI⁺MS: 260 (M⁺+H).

И. 2,7-диметил-8-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)-[ 1,5-а]-пиразол[1,3,5]-триазин-4(ЗН)-он.

При енергично разбъркване към етанол (200 ml) се прибавят натриеви пелети (3.9 g, 169 mmol). След реагиране на цялото количество натрий се • * прибавят ацетат на 5-ацетамидин-4-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)-3метилпиразол (5.4 g, 16.9 mmol) и диетилов карбонат (16.4 ml, 135.3 mmol). Получената реакционна смес се загрява на обратен хладник до температура на кипене и се разбърква за 18 часа. Сместа се охлажда до стайна темпера, тура и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря във вода и бавно се прибавя 1N разтвор на НС1 до pH ~ 6. Водният слой се екстрахира с EtOAc три пъти; обединените органични слоеве се сушат над MgSO₄ и се филтруват. Стриване с етер, филтруване и сушене под вакуум води до получаването на бъло твърдо вещество (3.9 g):

ф ’H-NMR (CD₃OH, 300 MHz): 7.49 (d, 2Н, J=8), 6.69 (d, 2Н, J=8), 3.93 (s, ЗН), 2.35 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН);

АРСГ-MS: 286 (M⁺+ Η).

Пример 2

Получаване на 4-((Ю-2-бутиламин)-2,7-диметил-8-(2-метил-6метоксипирид-3-ил)-Г 1,5-а]-пиразол-1,3,5-триазин

А. 4-Хлор-2,7-диметил-8-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)-[ 1,5-а]пиразолтриазин.

Смес от 2,7-диметил-8-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)-[1,5-а]Ф пиразол-1,3,5-триазин-4-он (Пример 1, 3.9 g, 13.7 mmol), диизопропилетиламин (9.5 ml, 54.7 mmol), фосфорен оксихлорид (5.1 ml, 54.7 mmol) и толуен (75 ml) се разбърква при кипене на обратен хладник за 4 часа. Летливите вещества се отстраняват под вакуум. Остаъкът се прехвърля върху подложка от силикагел върху целит и се елуира с 1 : 1 смес от EtOAc и хексан. Разтворителят се отстранява под вакуум от филтрата до получаване на маслообразен продукт.

Б. 4-((К)-2-бутиламин)-2,7-диметил-8-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)[1,5-а]-пиразол-1,3,5-триазин.

······ ···· ····

Смес от 4-хлор-2,7-диметил-8-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)-[1,5-а]пиразолтриазин, (К)-2-бутиламин (2.0 ml, 20.5 mmol), диизопропилетиламин (9.5 ml, 54.7 mmol) и съх тетрахидрофуран (25 ml) се разбърква при температура на заобикалящата среда за 18 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум. Хроматографиране на остатъка върху колона (първо използувайки EtOAc : хексан =1:2, след това използувайки EtOAc : хексан =1:4) води до получаването на продукта. Отстраняването на разтворителя под вакуум води до получаването на бяло твърдо вещество (2.3 g): т.т. = 118.3°С;

^-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7.41 (d, 2H, J=8), 6.63 (d, 2H, J=8), 6.25 (br d, 1H, J=9), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J=7), 1.02 (t, 3H, J=7);

¹³C-NMR (CDCI3, 100.52 Mhz): δ 163.8, 163.0, 155.7, 153.7, 147.8, 146.6, 141.6, 118.5, 107.4, 106.6, 53.3, 48.2, 29.7, 26.1, 22.9, 20.4, 13.1, 10.3;

ИЧ (чист, KBr, cm’¹): 3380 (m), 3371 (m), 2968 (m), 2928 (m), 2872 (w), 1621 (s), 1588 (s), 1544 (s), 1489 (s), 1460 (s), 1425 (s), 1413 (s), 1364 (s), 1346 (m), 1304 (s), 1275 (s), 1247 (s), 1198 (m), 1152 (m), 1134 (m), 1112 (m), 1034 (s), 1003 (m);

ESI(+)-HRMS: Изчислено за Ci₈H₂4N₆O: 341.2089; Намерено: 341.2093 (M⁺ + Η).

Анал. изчисл. за C18H24N6O: С, 63.51, Н, 7.12, Ν, 24.69;

Намерено: С, 63.67, Н, 7.00, Ν, 24.49.

Използуване

Тест за свързване на CRF рецептор на плъх за оценка на биологична активност.

Афинитета на свързване на рецептор към кортикоидни рецептори на плъх е изпитан съгласно публикуваните методи (Е.В. DeSouza, J. Neuroscience, 7: 88 (1987).

Кривите на инхибиране на [¹²⁵I-Tyr°]-o-CRF свързване към клетъчни мембрани при различно разреждане на тестувано лекарство са анализирани ·· ··♦· ··· • ··

·· ·· ·· ·· посредством програма за итеративно напасване на кривите LIGAND [Р. J. Munson and D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980), която подсигурява Ki стойности за инхибиране, които след това се използуват за оценяване на биологичната активност.

Инхибиране на CRF-провокирана аденилат-циклаза активност Инхибирането на CRF-провокирана аденилат-циклаза активност може да бъде проведено, както е описано от G. Battaglia et al., Synapse 1:572 (1987). Накратко, тестовете се провеждат при 37°С за 10 минути в 200 ml буфер, съдържащ 100 тМ Трис-HCl (pH 7.4 при 37°С), 10 mM MgCl₂, 0.4 mM етиленгликол-О,О’-бис-(2-аминоетил)-Х,Н,Н’,Н’-тетраоцетна киселина (EGTA), 0.1% BSA, 1 тМ изобутилметилксантин (IBMX), 250 единици/ml фосфокреатин киназа, 5 тМ креатинфосфат, 100 тМ гуанозин-5’-трифосфат, 100 nM oCRF, пептиди антагонисти (област на концентрация 10'⁹ до 10‘ ^6т) и 0.8 mg оригинална с мокро тегло тъкан (приблизително 40 - 60 mg протеин). Реакциите се инициират посредством прибавянето на 1 шМ аденозинтрифосфат/[ Р]-аденозинтрифосфат (АТР/[ PJATP) (приблизително 2-4 mCi/епруветка) и се приключват посредством прибавянето на 100 ml от 50 тМ Трис-HCl, 45 тМ аденозинтрифосфат и 2% натриев додецилсулфат. С цел да се контролира възстановяването на аденозин-3’,5’-циклофосфорна киселина (сАМР) се прибавя 1 μΐ от [³Н]САМР (приблизително 40,000 dpm) към всяка епруветка преди разделянето. Разделянето на [³²Р]сАМР от [³²Р]АТР се провежда посредством следващо елуиране над Дауекс и алуминиеви колони.

Биологичен тест in vivo

Активността in vivo на съединение от настоящето изобретение може да бъде определена при използуване на всеки един от биологичните тестове, които са на разположение и са приети в областта. Илюстрации на тези тестове включват Тест на звуково стряскане, Тест на катерене на стълби и

Тест на хронично приложение. Тези и други модели, които са полезни за тестуване на съединения от настоящето изобретение са описани в C.W. Berridge and A.J. Dunn, Brain Research Reviews 15:71 (1990).

Съединение може да бъде тестувано във всеки вид гризач или малък бозайник.

Съединение от това изобретение се използува в лечението на неправилна координация, свързана с анормални нива на кортикотропин отделящ фактор в пациенти страдащи от депресия, емоционални разстройства и/или чувство на безпокойство и страх.

Съединение от това изобретение може да бъде приложено за лечение на тези анормални състояния посредством това, че дава контакт на активното средство с местата на действие на средството в тялото на бозайник. Съединенията могат да бъдат приложени посредством всички общоприети средства, които са възможни за използуване във връзка с лекарства, или като отделно лекарствено средство, или в комбинация от лекарствени средства. То може да бъде приложено самостоятелно, но обикновенно се прилага с фармацевтичен носител избран на основата на избрания начин на приложение и стандартната фармацевтична практика.

Приложената доза варира в зависимост от използуваните и известни фактори, като фармакодинамичен характер на отделното средство и неговия начин и курс на приложение; възрастта, теглото и здравето на приемащия; природата и разпространеността на симптомите; вида на конкурентно лечение; честота на лечение и желания ефект. За използуване при лечението на споменатите болести и състояния, съединение от това изобретение може да бъде приложено орално при дневна доза на активната съставка от 0.002 до 200 mg/kg телесно тегло. Обикновенно, доза от 0.01 до 10 mg/kg в отделни дози по един до четири пъти на ден или в продължително отделящи състави, ще бъде ефективна за получаване на желания фармакологичен ефект.

Дозирани форми (състави) подходящи за приложение включват от около lmg активна съставка за единица. В тези фармацевтични състави, ♦ ··· ·· ·· ···· • · • · ·· • · ··· • · ·

-- ·· ··«« активната съставка обикновенно е представена в количество от около 0.5 до

95% по тегло на базата на общото тегло на състава.

Активната съставка, която може да бъде приложена орално е в твърди дозирани форми, като капсули, таблетки или прахчета; или в течни форми, като елексири, сиропи и/или суспензии. Съединенията от това изобретение също така могат да бъдат приложени парентерално в стерилни дозирани състави.

Желатинови капсули могат да бъдат използувани, като съдържат активната съставка и подходящ носител, както, но без ограничение до лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, стеаринова киселина или производни на целулоза. Подобни разредители могат да бъдат използувани за направата на пресовани таблетки. И двете, таблетки и капсули могат да бъдат произ веждани, като продължително отделящи продукти за осигуряване на продължително отделяне на лекарството за период от време. Пресовани таблетки могат да бъдат покрити със захар или покрити с филм за маскиране на всеки неприятен вкус, или използувани за защита на активните съставки от атмосферата, или да позволят селективно разпадане на таблетките в стомашночревния тракт. Течни дозирани форми за орално приложение могат да съдържат оцветяващи или ароматизиращи средства за повишаване на при емането от пациента.

Общо, подходящи носители за парентерални разтвори са вода, фармацевтично приемливи масла, солен разтвор, водна декстроза (глюкоза) и свързани захарни разтвори и гликоли, като пропиленгликол или полиетиленгликол. Разтвори за парентерално приложение предпочетено съдържат водоразтворима сол на активната съставка, подходящи стабилизиращи средства и ако е необходимо, маслени вещества. Антиокислителни средства, като натриев бисулфит, натриев сулфит или аскорбинова киселина, или самостоятелно или в комбинация, са подходящи стабилизиращи средства. Използувт се също така лимонена киселина и нейни соли, и етилендиаминтетраоцетна киселина. В допълнение, парентерални разтвори могат да съдържат консер-

• ··· • • , *««« ·· ······ ванти, като оензалкониев хлорид, метил- или пропил-параоен и хлороута37 • ··· ·· ·· • · · · · • · · · · • · · · ··· • · · · · • · · · · · •· • · •· • ·· ·· нол..

Подходящи фармацевтични носители са описани в “Remington’s Pharmaceutical Science ”, A. Osol, стандартна отпратка в областта.

Полезни фармацевтични дозирани форми за приложение на съединенията от това изобретение могат да бъдат илюстрирани, както следва:

Капсули

Огромен брой от единични капсули се приготвят посредством пълнене на стандартни, от две части, твърди желатинови капсули всяка с 100 mg от прахообразна активна съставка, 150 mg лактоза, 50 mg целулоза и 6 mg магнезиев стеарат.

Меки желатинови капсули

Приготвя се смес от активна съставка в смилаемо масло, като соево, памуково масло или маслиново масло и впръсква посредством положително изместване се натъпква в желатин до образуване на меки желатинови капсули, съдържащи 100 mg от активната съставка. Капсулите се измиват и се

сушат.

Таблетки

Огромен брой от таблетки се приготвят посредством обичайни методи така, че единичната доза е 100 mg активна съставка, 0.2 mg колоиден силиконов диоксид, 5 mg магнезиев стеарат, 275 mg микрокристална целулоза, 11 mg нишесте и 98.8 mg лактоза. Подходящи покрития могат да бъдат приложени за да се подобри вкуса или повиши забавянето на адсорбцията.

Съединенията от това изобретение могат да бъдат използувани също така, като реагиращи вещества или стандарти в биохимично изследване на неврологична функция, нарушена функция и болест.

Въпреки, че настоящето изобретение е описано и илюстрирано от гледна точка на някои предпочетени съставни части, други съставни части ще бъдат очевидни за специалистите от областта. Поради това, изобретение то не е ограничено до отделните съставни части описани и илюстрирани, но « · ···· ·· ·«···· • · · ···· ··· • · ···· ·· · • · · · · ··· · · ·· • · · ·· · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· допуска модификация и вариация без да се напуска духа на изобретението, пълният обхват на което е очертан от приложените претенции.

Claims (17)

1. ·.: ·: : :: : : : . ·* · · · ί Z **J · · · · ПАТЕНТНИ ПОТЕНЦИИ*

   1. Съединение с Формула (I):

   © негови изомери, негови стереоизомерни форми, негови смеси от стереоизомерни форми, негови фармацевтично приемливи прекурсори или негови фармацевтично приемливи солеви форми.
2. 2. Съединение, съгласно претенция 1, негови фармацевтично приемливи прекурсори или негови фармацевтично приемливи солеви форми, характеризиращо се с това, че споменатото съединение е 4-((Я)-2-бутиламин)-2,7-диметил-8-(2-метил-6-метоксипирид-3-ил)-[1,5-а]- пиразол-1,3,5триазин.
3. 3. Съединение, съгласно претенция 1, негови фармацевтично приемливи прекурсори или негови фармацевтично приемливи солеви форми, характеризиращо се с това, че споменатото съединение основно е свободно от неговия (S) стереоизомер.

   ·· ··«· ♦· ·· · ···· • · · · · · · ··· • · ···· · · · • · · · · ··· · · ·· • ·· · · · · * ·· ···· ·· ·· ·· ·· ··
4. 4. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че споменатото съединение е 4-(2-бутиламин)-2,7-диметил-8-(2-метил-6метоксипирид-3-ил)-[1,5-а]- пиразол-1,3,5-триазин.
5. 5. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че споменатото съединение е 4-((Я)-2-бутиламин)-2,7-диметил-8-(2-метил-6метоксипирид-3-ил)-[1,5-а]- пиразол-1,3,5-триазин.
6. 6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
7. 7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 5.
8. 8. Използуване на съединенията, съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за антагонизиране на CRF рецептор в бозайник, характеризиращ се с това, че включва приложение към бозайника на терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
9. 9. Използуване на съединенията, съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за лечение на разстройство показващо свръхотделяне на CRF в топлокръвно животно, характеризиращо се с това, че включва приложение към животното на терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
10. 10. Използуване на съединенията, съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за лечение на разстройство лечението, на което може да бъде осъществено или облекчено посредством антагонизиране на CRF, характеризиращо се с това, че включва приложение към бозайника на терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
11. 11. Използуване на съединенията, съгласно претенция 5 за получаване на медикамент за антагонизиране на CRF рецептор в бозайник, характеризиращо се с това, че включва приложение към бозайника на терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 5.

    • · * ··«· ·> · · • ····« ., , • · · · · ·*» · · · .
12. 12. Използуване на съединенията,*съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за лечение на чувството на безпокойство и страх или депресия в бозайник, характеризиращо се с това, че включва приложение към бозайника на терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
13. 13. Използуване на съединенията, съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за лечение на чувството на безпокойство и страх или депресия в бозайник, характеризиращо се с това, че включва приложение към бозайника на терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 5.
14. 14. Метод за проверяване на лиганди за CRF рецептори, характеризиращ се с това, че методът включва:

    а) провеждане на конкурентен тест на свързване с CRF рецептор, съединение, съгласно претенция 1, което е белязано с откриваем белег и кандидата за лиганд; и

    б) определяне на способността на споменатия кандидат за лиганд да измести споменатото белязано съединение.
15. 15. Метод за откриване на CRF рецептори в тъкан, характеризиращ се с това, че включва:

    а) поставяне в контакт на съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е белязано с откриваем белег, с тъкан, при условия, които позволяват свързването на съединението към тъканта; и

    б) откриване на белязаното съединение свързано към тъканта.
16. 16. Метод за инхибиране на свързването на CRF към CRF-1 рецептор, характеризиращ се с това, че включва поставяне в контакт на съединение, съгласно претенция 1 с разтвор, включващ клетки изразяващи CRF-1 рецептор, където съединението присъствува в разтвор при концентрация, която е достатъчна за да инхибира свързването на CRF към CRF-1 рецептор.
17. 17. Изложение по точки на производство, характеризиращо се с това, че включва:

    ·* • · • ··· • · · ···· ··

    а) пакетиращо вещество;

    ·· •· *· •· •· • · ·· t · • · ··· • · ·** ···· • ·· « · · • · ·· • · ·· • · »·

    б) съединение, съгласно претенция 1; и

    в) белег или включен пакет, съдържащ вътре споменатото пакетиращо вещество, който определя, че споменатото съединение е ефективно за лечение на чувство на безпокойство и страх, и депресия.