ES2282401T3 - 4-(2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il) pirazolo - 1,5-a-1,3,5-triazina, sus enantiomeros y sales farmaceuticamente aceptables como ligandos del receptor del factor liberador de croticotropina. - Google Patents
4-(2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il) pirazolo - 1,5-a-1,3,5-triazina, sus enantiomeros y sales farmaceuticamente aceptables como ligandos del receptor del factor liberador de croticotropina. Download PDFInfo
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Abstract
4-(2-Butilamino)-2, 7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina, un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma en el que el grupo funcional amina está unido a un grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar el grupo funcional amina, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Description
4-(2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo-1,5-a-1,3,5-triazina,
sus enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables como ligandos
del receptor del factor liberador de corticotropina.
Esta invención se refiere a ligandos del
receptor del factor liberador de corticotropina (CRF), composiciones
farmacéuticas que comprenden dichos ligandos y su uso en
tratamiento, especialmente en el campo de los trastornos
psiquiátricos y enfermedades neurológicas incluyendo depresión
grave, trastornos relacionados con la ansiedad, trastorno de estrés
postraumático, parálisis supranuclear y trastornos de la
alimentación, así como el tratamiento de enfermedades inmunológicas,
cardiovasculares o relacionadas con el corazón e hipersensibilidad
de colon asociada a alteraciones psicopatológicas y estrés.
El factor liberador de corticotropina
(denominado en el presente documento CRF), un péptido de 41
aminoácidos, es el regulador fisiológico principal de la secreción
de péptido derivado de proopiomelanocortina (POMC) de la glándula
adenohipofisaria [J. Rivier et al., Proc. Nat. Acad. Sci.
(USA) 80:4851 (1983); W. Vale et al., Science 213:1394
(1981)]. Además de su papel endocrino en la glándula hipofisaria, la
ubicación inmunohistoquímica del CRF ha demostrado que la hormona
tiene una amplia distribución extrahipotalámica en el sistema
nervioso central y produce un amplio espectro de efectos autónomos,
electrofisiológicos y de comportamiento que corresponde con un papel
neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro [W. Vale et
al., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp.
Behav. Med. 2:39 (1985); E. B. De Souza et al., J. Neurosci.
5:3189(1985)]. También hay pruebas de que el CRF desempeña un
papel significativo en la integración de la respuesta del sistema
inmunitario a factores de estrés fisiológicos, psicológicos, e
inmunológicos [J. E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.
E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].
Los datos clínicos proporcionan pruebas de que
el CRF tiene un papel en los trastornos psiquiátricos y enfermedades
neurológicas incluyendo depresión, trastornos relacionados con la
ansiedad y trastornos de la alimentación. También se ha postulado un
papel del CRF en la etiología y fisiopatología de la enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
parálisis supranuclear progresiva y esclerosis lateral amiotrófica
puesto que se relacionan con la disfunción de las neuronas con CRF
en el sistema nervioso central [para una revisión, véase E. B. De
Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].
En el trastorno afectivo o depresión grave, la
concentración de CRF está significativamente aumentada en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) de individuos que no toman fármacos [C. B.
Nemeroff et al., Science 226:1342 (1984); C. M. Banki et
al., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France et
al., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato et al., Biol
Psychiatry 25:355 (1989)]. Además, la densidad de receptores de CRF
está significativamente disminuida en la corteza frontal de víctimas
de suicidio, que corresponde con una hipersecreción de CRF [C. B.
Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)].
Además, hay una respuesta reducida de adrenocorticotropina (ACTH) al
CRF (administrado por vía i.v.) observada en pacientes con depresión
[P. W. Gold et al., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F.
Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P. W.
Gold et al., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Los estudios
preclínicos en ratas y primates no humanos proporcionan apoyo
adicional a la hipótesis de que la hipersecreción de CRF puede estar
implicada en los síntomas observados en la depresión humana [R. M.
Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Hay pruebas
preliminares de que los antidepresivos tricíclicos pueden alterar
los niveles de CRF y modular así el número de receptores de CRF en
el cerebro [Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2:53
(1989)].
También se ha postulado que el CRF tiene un
papel en la etiología de los trastornos relacionados con la
ansiedad. El CRF produce efectos ansiogénicos en animales y se han
demostrado interacciones entre los ansiolíticos de tipo
benzodiazepina/no benzodiazepina y CRF en una variedad de modelos de
ansiedad de comportamiento [D. R. Britton et al., Life Sci.
31:363 (1982); C. W. Berridge y A. J. Dun Regul. Peptides 16:83
(1986)]. Los estudios preliminares que usan el posible antagonista
del receptor de CRF, CRF ovino de hélice a (9-41),
en una variedad de paradigmas de comportamiento demuestran que el
antagonista produce efectos "de tipo ansiolítico" que son
cualitativamente similares a las benzodiazepinas [C. W. Berridge y
A. J. Dun Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71
(1990)].
Los estudios neuroquímicos, endocrinos y de
unión al receptor han demostrado interacciones entre el CRF y los
ansiolíticos de tipo benzodiazepina, proporcionando pruebas
adicionales de la implicación del CRF en estos trastornos. El
clordiazepóxido atenúa los efectos "ansiogénicos" del CRF tanto
en la prueba de conflicto [K. T. Britton et al.,
Psychopharmacology 86:170 (1985); K. T. Britton et al.,
Psychopharmacology 94:306 (1988)] como en la prueba de sobresalto
acústico [N. R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88:147
(1986)] en ratas. El antagonista del receptor de benzodiazepina
(Ro15-1788), que no tuvo actividad de comportamiento
solo en la prueba de conflicto operante, invirtió los efectos del
CRF de forma dependiente de la dosis mientras que el agonista
inverso de las benzodiazepinas (FG7142) potenció las acciones del
CRF [K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94:306
(1988)].
\newpage
Los mecanismos y sitios de acción mediante los
cuales los ansiolíticos y antidepresivos convencionales producen sus
efectos terapéuticos siguen sin aclararse. Sin embargo, se ha
planteado la hipótesis de que están implicados en la supresión de la
hipersecreción del CRF que se observa en estos trastornos. Es de
interés particular que los estudios preliminares que examinan los
efectos de un antagonista del receptor de CRF (CRF
9-41 de hélice \alpha) en una variedad de
paradigmas de comportamiento han demostrado que el antagonista de
CRF produce efectos "de tipo ansiolítico" cualitativamente de
manera similar a las benzodiazepinas [para revisión, véase G. F.
Koob y K. T. Britton, In: Corticotropine-Releasing
Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. DeSouza
y C. B. Nemeroff eds., CRC Press pág. 221 (1990)].
Se ha postulado además que el CRF tiene un papel
en las enfermedades cardiovasculares o relacionadas con el corazón
así como los trastornos gastrointestinales que surgen del estrés tal
como hipertensión, taquicardia e insuficiencia cardiaca congestiva,
accidente cerebrovascular, síndrome de intestino irritable, íleo
postoperatorio e hipersensibilidad del colon asociada a alteración
psicopatológica y estrés [para revisiones, véanse E. D. DeSouza, C.
B. Nemeroff, Editors; Corticotropine-Releasing
Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De
Souza y C. B. Nemeroff eds., CRC Press pág. 221 (1990) y C. Maillot,
M. Million, J. Y. Wei, A. Gauthier, Y. Tache, Gastroenterology,
119,1569-1579 (2000)].
Se ha propuesto la sobreexpresión o la expresión
reducida de CRF como una causa subyacente de varios trastornos
médicos. Tales trastornos que pueden tratarse incluyen, por ejemplo
y sin limitación: trastorno afectivo, ansiedad, depresión, cefalea,
síndrome de intestino irritable, trastorno de estrés postraumático,
parálisis supranuclear, inmunosupresión, enfermedad de Alzheimer,
enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa u otro trastorno
de la alimentación, drogadicción, síntomas de abstinencia del
alcohol o drogas, enfermedades inflamatorias, enfermedades
cardiovasculares o relacionadas con el corazón, problemas de
fertilidad, infecciones por virus de inmunodeficiencia humana,
estrés hemorrágico, obesidad, esterilidad, traumatismos encefálicos
y de la médula espinal, epilepsia, accidente cerebrovascular,
úlceras, esclerosis lateral amiotrófica, hipoglucemia, hipertensión,
taquicardia e insuficiencia cardiaca congestiva, accidente
cerebrovascular, osteoporosis, nacimiento prematuro, enanismo
psicosocial, fiebre inducida por estrés, úlcera, diarrea, íleo
postoperatorio e hipersensibilidad del colon asociada a alteración
psicopatológica y estrés [para revisiones véanse J. R. McCarthy, S.
C.Heinrichs y D. E. Grigoriadis, Cuur. Farm. Res.,
5,289-315 (1999); P. J. Gilligan, D. W. Robertson y
R. Zaczek, J. Medicinal Chem., 43,1641-1660 (2000),
G. P. Crousos, Int. J. Obesidad, 24, Suppl. 2,
S50-S55 (2000); E. Webster, D. J. Torpy, I. J.
Elenkov, G. P. Crousos, Ann. N. Y. Acad. Sci.,
840,21-32 (1998); D. J. Newport y C. B. Nemeroff,
Curr. Opin. Neurobiology, 10,211-218 (2000); G.
Mastorakos y I. Ilias, Ann. N. Y. Acad. Sci.,
900,95-106 (2000); M. J. Owens y C. B. Nemeroff,
Expert Opin. Invest. Drugs, 8,1849-1858 (1999); G.
F. Koob, Ann. N. Y. Acad. Sci., 909,170-185
(2000)].
Cada una de las siguientes publicaciones
describe compuestos antagonistas de CRF; sin embargo, ninguna
describe los compuestos proporcionados en el presente documento:
documentos WO95/10506; WO99/51608; WO97/35539; WO99/01439;
WO97/44308; WO97/35846; WO98/03510; WO99/11643; PCT/US99/18707;
WO99/01454; WO
00/01675; WO99/38868, US 6.191.131 He Liqi et al. describen en el Journal of Medicinal Chemistry 43,449-456 (2000) que el compuesto de la fórmula:
00/01675; WO99/38868, US 6.191.131 He Liqi et al. describen en el Journal of Medicinal Chemistry 43,449-456 (2000) que el compuesto de la fórmula:
es un potente antagonista del
receptor CRFh_{1}, tiene excelentes perfiles farmacocinéticos
orales y muestra una buena actividad en el modelo de ansiedad
situacional de
rata.
Según un aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto novedoso, es decir,
4-((R)-2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina,
profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo en los que el
grupo funcional amina está unido a un grupo que, cuando se
administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar el grupo
funcional amina, y formas de sal farmacéuticamente aceptables del
mismo; composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto,
profármacos o formas de sal; y su uso para preparar una composición
farmacéutica para el tratamiento de trastorno afectivo, ansiedad,
depresión, síndrome de intestino irritable, trastorno de estrés
postraumático, parálisis supranuclear, inmunosupresión, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad gastrointestinal, anorexia nerviosa u otro
trastorno de la alimentación, síntomas de abstinencia de drogas o
alcohol, drogadicción, trastorno inflamatorio, problemas de
fertilidad, trastornos, cuyo tratamiento puede realizarse o
facilitarse antagonizando el CRF, incluyendo pero sin limitarse a
trastornos inducidos o facilitados por CRF, o un trastorno
seleccionado de trastornos inflamatorios tales como artritis
reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias;
trastorno de ansiedad generalizado; pánico, fobias, trastorno
obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés
postraumático; trastornos del sueño inducidos por estrés;
percepción de dolor tales como fibromialgia; trastornos del estado
de ánimo tales como depresión, que incluyen depresión grave,
episodio único de depresión, depresión recurrente, depresión
inducida por abuso infantil, y depresión posparto; distimia;
trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; cefalea
inducida por estrés; cáncer, infecciones por virus de
inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas
tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y
enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales tales
como úlceras, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn,
colon irritable, diarrea, y íleo postoperatorio y hipersensibilidad
del colon asociada a alteraciones psicopatológicas o estrés;
trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia
nerviosa; estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por
estrés; síndrome de enfermedad eutiroidea; síndrome de hormona
antidiarrética inadecuada (ADH); obesidad; esterilidad; traumatismos
encefálicos; traumatismos de la médula espinal; daño neuronal
isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia
cerebral de hipocampo); daño neuronal excitotóxico; epilepsia;
trastornos cardiovasculares y relacionados con el corazón que
incluye hipertensión, taquicardia y insuficiencia cardiaca
congestiva; accidente cerebrovascular; disfunciones inmunitarias que
incluyen disfunciones inmunitarias inducidas por estrés (por
ejemplo, fiebres inducidas por estrés, síndrome de estrés porcino,
tifus exantemático bovino, fibrilación paroxisómica equina, y
disfunciones inducidas por confinamiento en pollos, estrés de
esquileo en ovejas o estrés relacionado con interacción ser
humano-animal en perros); espasmos musculares,
incontinencia urinaria, demencia senil de tipo Alzheimer; demencia
por infarto múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, dependencias
químicas y adicciones (por ejemplo, dependencia del alcohol,
cocaína, heroína, benzodiazepinas, u otros fármacos/drogas);
síntomas abstinencia de drogas y alcohol; osteoporosis; enanismo
psicosocial; e hipoglucemia en un mamífero.
La presente invención proporciona compuestos
novedosos que se unen a los receptores del factor liberador de
corticotropina, alterando de este modo los efectos ansiogénicos de
la secreción de CRF. Los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y
enfermedades neurológicas, trastornos relacionados con el estrés,
trastorno de estrés postraumático, parálisis supranuclear y
trastornos de la alimentación así como el tratamiento de
enfermedades inmunológicas, cardiovasculares o relacionadas con el
corazón e hipersensibilidad del colon asociada a alteraciones
psicopatológicas y estrés en un mamífero.
Según otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I) (descrito a
continuación) que es útil como antagonista del factor liberador de
corticotropina. El compuesto de la presente invención muestra
actividad como antagonista del factor liberador de corticotropina y
parece suprimir la hipersecreción de CRF. La presente invención
también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de este tipo de fórmula (I), y usos de un compuesto de
este tipo para la supresión de la hipersecreción de CRF, y/o para
el tratamiento de trastornos ansiogénicos.
El uso de ensayos de unión competitivos se
considera particularmente valioso para el examen de candidatos para
seleccionar nuevos fármacos, por ejemplo, para identificar nuevos
ligandos de CRF u otros compuestos que tienen una afinidad para los
receptores de CRF incluso mayor o más selectiva, candidatos que, por
tanto, serían potencialmente útiles como fármacos. En el ensayo, se
determina la capacidad del ligando candidato para desplazar un
compuesto marcado.
Por tanto, los compuestos de la invención pueden
usarse en un ensayo de unión en el que uno o más de los compuestos
pueden unirse a un marcador, en los que el marcador puede
proporcionar directa o indirectamente una señal detectable. Diversos
marcadores incluyen radioisótopos, agentes fluorescentes, agentes
quimioluminiscentes, moléculas de unión específicas, partículas, por
ejemplo partículas magnéticas, y similares.
Los compuestos de la invención (particularmente
los compuestos marcados de esta invención) también pueden usarse
como sondas para la localización de receptores en células y tejidos
y como patrones y reactivos para su uso en la determinación de las
características de unión a los receptores de los compuestos de
prueba. Los compuestos marcados de la invención pueden usarse para
estudios in vitro tales como autorradiografías de secciones
tisulares o para procedimientos in vivo, por ejemplo barrido
por PET o SPECT. Particularmente, los compuestos de la invención
preferidos son útiles como patrones y reactivos para determinar la
capacidad de un fármaco potencial para unirse al receptor de
CRF1.
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[1] En una primera realización, la presente
invención proporciona
4-(2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina,
un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma en el que el
grupo funcional amina está unido a un grupo que, cuando se
administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar el grupo
funcional amina, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de
la misma.
[2] En otra realización, la presente invención
proporciona isómeros, formas estereoisoméricas o mezclas de formas
estereoisoméricas del compuesto según la realización [1]. En
particular, la presente invención proporciona así
4-((R)-2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
o
4-((S)-2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina,
o una mezcla de las mismas o profármacos farmacéuticamente
aceptables de las mismas tal como se definieron anteriormente, o
formas de sal farmacéuticamente aceptables de las mismas.
[3] En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto según la realización [1], en el que dicho
compuesto es un compuesto de fórmula (I):
y formas estereoisoméricas del
mismo, o mezclas de formas estereoisoméricas, y formas de profármaco
o sal farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se definió
anteriormente.
[4] En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto según cualquiera de las realizaciones [2] a
[3], profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se
definió anteriormente, o formas de sal farmacéuticamente aceptables
del mismo, en el que dicho compuesto está sustancialmente libre de
su estereoisómero (S).
[5] En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto según la realización [1], en el que dicho
compuesto es
4-((R)-2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina.
[6] La presente invención también proporciona
una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de
las realizaciones [1] a [5].
[7] En otra realización, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según
una cualquiera de las realizaciones [1] a [5] para preparar una
composición farmacéutica para antagonizar un receptor de CRF en un
mamífero. Esto comprende administrar al mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto, profármaco o forma de
sal.
[8] En otra realización, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según
una cualquiera de las realizaciones [1] a [5] para preparar una
composición farmacéutica para tratar un trastorno que se manifiesta
por la hipersecreción de CRF en un animal de sangre caliente. Esto
comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto, profármaco o forma de sal.
[9] En otra realización, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según
una cualquiera de las realizaciones [1] a [5] para el tratamiento de
un trastorno, cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse
antagonizando el CRF. Esto comprende administrar al mamífero una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, profármaco o forma
de sal.
[10] En otra realización, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según
una cualquiera de realizaciones [1] a [5] para preparar una
composición farmacéutica para antagonizar un receptor de CRF en un
mamífero. Esto comprende administrar al mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto, profármaco o forma de
sal.
[11] En otra realización, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según
una cualquiera de las realizaciones [1] a [5] para preparar una
composición farmacéutica para tratar la ansiedad o la depresión en
mamíferos. Esto comprende administrar al mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto, profármaco o forma de
sal.
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La presente invención también describe un
procedimiento para examinar ligandos para seleccionar receptores de
CRF, procedimiento que comprende:
- a)
- llevar a cabo un ensayo de unión competitiva con un receptor de CRF, un compuesto según una cualquiera de las realizaciones [1] a [5] que está marcado con un marcador detectable, y un ligando candidato; y
- b)
- determinar la capacidad de dicho candidato de desplazar dicho compuesto marcado.
La presente invención también describe un
procedimiento para detectar receptores de CRF en tejido que
comprende:
- a)
- poner en contacto un compuesto según una cualquiera de las realizaciones [1] a [5], que está marcado con un marcador detectable, con un tejido, en condiciones que permitan la unión del compuesto al tejido; y
- b)
- detectar el compuesto marcado unido al tejido.
La presente invención también describe un
procedimiento para inhibir la unión de CRF a un receptor de
CRF-1 receptor, que comprende poner en contacto un
compuesto según una cualquiera de las realizaciones [1] a [5] con
una disolución que comprende células que expresan el receptor de
CRF-1, en el que el compuesto está presente en la
disolución a una concentración suficiente para inhibir la unión del
CRF al receptor de CRF-1.
[12] En otra realización, la presente invención
proporciona un artículo de fabricación que comprende:
- a)
- un material de envasado;
- b)
- un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las realizaciones [1] a [5]; y
- c)
- un marcador o prospecto contenido dentro de dicho material de envasado indicando que dicho compuesto, profármaco o forma de sal es eficaz para tratar la ansiedad o depresión.
[13] La presente invención también proporciona
el uso de un compuesto, profármaco o forma de sal según una
cualquiera de las realizaciones [1] a [5] para preparar una
composición farmacéutica para tratar trastorno afectivo, ansiedad,
depresión, cefalea, síndrome de intestino irritable, trastorno de
estrés postraumático, parálisis supranuclear, inmunosupresión,
enfermedad de Alzheimer, enfermedades gastrointestinales, anorexia
nerviosa u otros trastornos de la alimentación, drogadicción,
síntomas de abstinencia del alcohol o drogas, enfermedades
inflamatorias, enfermedades cardiovasculares o relacionadas con el
corazón, problemas de fertilidad, infecciones por virus de
inmunodeficiencia humana, estrés hemorrágico, obesidad, esterilidad,
traumatismos encefálicos y de la médula espinal, epilepsia,
accidente cerebrovascular, úlceras, esclerosis lateral amiotrófica,
hipoglucemia o un trastorno cuyo tratamiento puede realizarse o
facilitarse antagonizando el CRF, incluyendo pero sin limitarse a
trastornos inducidos o facilitados por CRF, en mamíferos. Esto
comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto, profármaco o forma de sal.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a
sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente
aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos.
Ácidos no tóxicos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos
de residuos básicos tales como aminas, por ejemplo, acético,
bencensulfónico, benzóico, alcanforsulfónico, cítrico,
etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metansulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, ácido tartárico,
p-toluensulfónico y similares; y sales alcalinas u
orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos, por
ejemplo, sales de metales alcalinos y
alcalino-térreos derivadas de las siguientes bases:
hidruro de de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio,
hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoniaco,
trimetilamoniaco, trietilamoniaco, etilendiamina,
n-metil-glucamina, lisina,
arginina, ornitina, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína,
dietanolamina, procaína, n-bencilfenetilamina,
dietilamina, piperazina,
tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de
tetrametilamonio, y similares.
Pueden prepararse sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la invención haciendo reaccionar las
formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad
estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un
disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se
prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol,
isopropanol, o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas
en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418, cuya descripción se incorpora por el presente documento mediante referencia.
Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418, cuya descripción se incorpora por el presente documento mediante referencia.
"Profármacos farmacéuticamente aceptables"
tal como se usa en el presente documento significa cualquier
vehículo unido de forma covalente que liberan el fármaco original
activo de fórmula (I) in vivo cuando tal profármaco se
administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de los compuestos
de fórmula (I) son, dentro del alcance del criterio médico sensato,
adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y
animales inferiores que presentan excesiva toxicidad, irritación,
respuesta alérgica, y similar, según una proporción riesgo/beneficio
razonable, y eficaces para su uso deseado, así como las formas
bipolares, si es posible, de los compuestos de la invención. El
término "profármaco" significa compuestos se transforman
rápidamente in vivo para dar el compuesto original de fórmula
(I), por ejemplo mediante hidrólisis en sangre. Los grupos
funcionales que pueden transformarse, mediante rotura metabólica,
in vivo forman una clase de grupos reactivos con el grupo
amina de los compuestos de esta invención. Debido a la facilidad con
la que se rompen in vivo los grupos metabólicamente rompibles
de los compuestos útiles según esta invención, los compuestos los
compuestos que portan tales grupos actúan como profármacos. Los
compuestos que llevan los grupos metabólicamente rompibles tienen la
ventaja de que pueden mostrar una mejora en la biodisponibilidad
como resultado de una potenciación de la solubilidad y/o la tasa de
absorción conferida por el compuesto original en virtud de la
presencia del grupo metabólicamente rompible. Se proporciona un
análisis completo de los profármacos en los siguientes documentos:
Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in
Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, págs.
309-396,1985; A Textbook of Drug Design and
Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, ed.,
Capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs"
págs.113-191,1991; Advanced Drug Delivery Reviews,
H. Bundgard, 8, págs.1-38,1992; Journal of
Pharmaceutical Sciences, págs. 285,1988; Chem. Farm. Bull., N.
Nakeya et al, 32, págs. 692,1984; Pro-drugs
as Novel Delivery Systems, T. Higuchiand V. Stella, Vol. 14 of the
A.C.S. Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Drug Design,
Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and
Pergamon Press, 1987, que se incorporan en el presente documento
mediante referencia.
Se considera que los "profármacos" son
cualquier vehículo unido de forma covalente que libera el fármaco
original activo de fórmula (I) in vivo cuando tal profármaco
se administra a un sujeto mamífero. Se preparan profármacos de los
compuestos de fórmula (I) modificando los grupos funcionales
presentes en los compuestos de tal forma que las modificaciones se
rompen, bien mediante manipulación de rutina o bien in vivo,
para dar los compuestos originales. Profármacos de la invención son
compuestos en los que el grupo amina (es decir el grupo
2-butilamino) está unido a cualquier grupo que,
cuando se administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar el
grupo amina (2-butilamino). Ejemplos de tales
profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato,
formiato y benzoato del grupo funcional amina de los compuestos de
fórmula (I), y similares.
Tal como se usa en el presente documento para
describir un compuesto, la expresión "sustancialmente libre de su
estereoisómero (S)" significa que el compuesto está compuesto por
una proporción significativamente superior de su estereoisómero (R)
que de su contrario óptico (es decir, su estereoisómero (S)). En una
realización preferida de la invención, la expresión
"sustancialmente libre de su estereoisómero (S)" significa que
el compuesto está compuesto por al menos aproximadamente el 90% en
peso de su estereoisómero (R) y aproximadamente el 10% en peso o
menos de su estereoisómero (S).
En una realización más preferida de la
invención, la expresión "sustancialmente libre de su
estereoisómero (S)" significa que el compuesto está compuesto por
al menos aproximadamente el 95% en peso de su estereoisómero (R) y
aproximadamente el 5% en peso o menos de su estereoisómero (S). En
una realización aún más preferida, la expresión "sustancialmente
libre de su estereoisómero (S)" significa que el compuesto está
compuesto por al menos aproximadamente el 99% en peso de su
estereoisómero (R) y aproximadamente el 1% o menos de su
estereoisómero (S). En otra realización preferida, la expresión
"sustancialmente libre de su estereoisómero (S)" significa que
el compuesto está compuesto por casi el 100% en peso de su
estereoisómero (R). Los porcentajes anteriores se basan en la
cantidad total de los estereoisómeros combinados del compuesto.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" de un compuesto de esta invención significa una cantidad
eficaz para antagonizar el nivel anómalo de CRF o tratar los
síntomas de trastorno afectivo, ansiedad o depresión en un
huésped.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "marcado" significa que el compuesto está bien
directamente o bien indirectamente marcado con un marcador que
proporciona una señal detectable, por ejemplo radioisótopo, agente
fluorescente, enzima, anticuerpos, partículas tales como partículas
magnéticas, agente quimioluminiscente, P^{32}, I^{131}, y
At^{211}, etc.
Muchos compuestos orgánicos existen en formas
óptimamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano
de la luz polarizada. En la descripción de un compuesto óptimamente
activo, se usan los prefijos D y L o R y S para designar la
configuración absoluta de la molécula respecto a su(s)
centro(s) quiral(es). Los prefijos d y 1 o (+) y (-)
se emplean para designar el signo de la rotación de la luz
polarizada en un plano por el compuesto, significando (-) o 1 que
compuesto es levógiro. Un compuesto que lleva el prefijo (+) o d es
dextrógiro. Para una estructura química dada, estos compuestos,
denominados estereoisómeros, son idénticos excepto en que son
imágenes especulares el uno del otro. Un estereoisómero específico
también puede denominarse enantiómero, y una mezcla de tales
isómeros se denomina a menudo mezcla enantiomérica. Una mezcla
50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica.
La presente invención incluye todas las formas
estereoisoméricas de
4-2-(butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina.
Los centros de asimetría que están presentes en los compuestos de
fórmula I pueden tener, independientemente unos de otros,
configuración S o configuración R. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se
emplean para designar el signo de la rotación de la luz polarizada
en un plano por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto
es levógiro. Un compuesto que lleva el prefijo (+) o d es
dextrógiro. La invención incluye todos los enantiómeros y
diastereómeros y mezclas de dos o más esteroisómeros posibles, por
ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las
proporciones. Por tanto, los enantiómeros son objeto de la invención
en formas enantioméricamente puras, tanto como levógiros como
contrarios dextrógiros, en forma de racematos y en forma de mezclas
de dos enantiómeros en todas las proporciones. En el caso de
isomería cis/trans la invención incluye tanto la forma cis como la
forma trans así como las mezclas de estas formas en todas las
proporciones. La preparación de estereoisómeros individuales puede
llevarse a cabo, si se desea, mediante separación de una mezcla
mediante procedimientos habituales, por ejemplo mediante
cromatografía o cristalización, mediante el uso de materiales de
partida estereoquímicamente uniformes para la síntesis o mediante
síntesis estereoselectiva. Opcionalmente puede llevarse a cabo una
derivatización antes de la separación de los estereoisómeros. La
separación de una mezcla de estereoisómeros puede llevarse a cabo en
la fase de los compuestos de la invención o en la fase de un
compuesto intermedio durante
la síntesis. La presente invención también incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención.
la síntesis. La presente invención también incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención.
El compuesto de fórmula (I) puede prepararse
usando los procedimientos resumidos en el esquema 1.
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Esquema
1
Un compuesto de fórmula (II), en el que X = F,
debe tratarse con un alcóxido metálico (por ejemplo metóxido de
sodio, metóxido de potasio; formado previamente o generado in
situ) en un disolvente inerte para generar un compuesto
intermedio de fórmula (III). Los disolventes inertes pueden incluir,
pero no se limitan a, alcoholes alquílicos (de 1 a 8 carbonos,
preferiblemente metanol o etanol), alcanonitrilos inferiores (de 1 a
6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), agua, dialquil éteres
(preferiblemente dietil éter), éteres cíclicos (preferiblemente
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano),
N,N-dialquilformamidas (preferiblemente
dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde 0ºC hasta
100ºC.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (II),
en el que X = OH, puede tratarse con un agente alquilante en
presencia de una base en un disolvente inerte para generar un
compuesto intermedio de fórmula (III). Los agentes alquilantes
incluyen, pero no se limitan a, haloalcanos (por ejemplo CH_{3}I),
sulfatos de dialquilo (por ejemplo Me_{2}SO_{4}) o
trifluorosulfonatos de alquilo (por ejemplo
CH_{3}O_{3}SCF_{3}).
Las bases pueden incluir, pero no se limitan a,
metales alcalinos, hidruros de metales alcalinos (preferiblemente
hidruro de sodio), alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6
carbonos) (preferiblemente metóxido de sodio o etóxido de sodio),
hidruros de metales alcalinotérreos, carbonatos de metales
alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, carbonatos de metales de
transición (por ejemplo carbonato de plata), dialquilamidas de
metales alcalinos (preferiblemente diisopropilamida de litio),
bicarbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos,
bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos
(preferiblemente bis(trimetilsilil)amida de sodio),
trialquilaminas (preferiblemente
N,N-diisopropil-N-etilamina)
o aminas aromáticas (preferiblemente piridina).
Los disolventes inertes pueden incluir, pero no
se limitan a, halocarburos (de 1 a 8 carbonos, de 1 a 8 halógenos),
alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente
acetonitrilo), agua, dialquil éteres (preferiblemente dietil éter),
éteres cíclicos (tetrahidrofurano o 1,4-dioxano),
N,N-dialquilformamidas (preferiblemente
dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde 50ºC hasta
150ºC.
Un compuesto de fórmula (III) puede
transformarse en un compuesto de fórmula (IV) mediante reacción con
un agente bromante en presencia o ausencia de un aditivo en un
disolvente inerte. Los agentes bromantes incluyen, pero no se
limitan a,
N-bromosuccinimida-2,2'-azobisisobutironitrilo
(AIBN),
N-bromoftalimida-2,2'-azobisisobutironitrilo
(AIBN)), bromo. Los aditivos incluyen, pero no se limitan a,
fosfatos de metales alcalinos (por ejemplo K_{3}PO_{4},
Na_{3}PO_{4}), hidrogenofosfatos de metales alcalinos (por
ejemplo Na_{2}HPO_{4}, K_{2}HPO_{4}), dihidrogenofosfatos
de metales alcalinos (por ejemplo NaH_{2}PO_{4},
KH_{2}PO_{4}). Los disolventes inertes incluyen, pero no se
limitan a, halocarburos (de 1 a 6 carbonos, de 1 a 6 halógenos
(preferiblemente cloro)), agua,
N,N-dialquilformamidas (preferiblemente
dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona).
Las temperaturas de reacción oscilan desde 0ºC hasta 200ºC
(preferiblemente de 20ºC a 120ºC).
Un compuesto de fórmula (IV) puede convertirse
en un compuesto de fórmula (V) mediante reacciones secuenciales con
(1) un alquil-litio en un disolvente inerte a
temperaturas que oscilan desde -100ºC hasta 50ºC; (2) un compuesto
de la fórmula B(OR^{a})_{3} (en el que R^{a} es
un alquilo de cadena ramificada o lineal de 1 a 20 carbonos) a
temperaturas que oscilan desde -100ºC hasta 50ºC y (3) un ácido en
presencia o ausencia de agua a temperaturas que oscilan desde -100ºC
hasta 100ºC. Los alquil-litio pueden ser compuestos
de cadena ramificada o lineal que contienen de 1 a 20 carbonos. Los
disolventes inertes incluyen, pero no se limitan a, dialquil éteres
(preferiblemente dietil éter), éteres cíclicos (preferiblemente
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano), o hidrocarburos
aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno).
Los ácidos pueden incluir, pero no se limitan a,
ácidos alcanóicos de 2 a 10 carbonos (preferiblemente ácido
acético), ácidos haloalcanóicos (de 2-10 carbonos,
de 1-10 halógenos, tales como ácido
trifluoroacético), ácidos arilsulfónicos (preferiblemente ácido
p-toluensulfónico o ácido bencensulfónico), ácidos
alcansulfónicos de 1 a 10 carbonos (preferiblemente ácido
metansulfónico), ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico.
Un compuesto de fórmula (VII) puede producirse
mediante reacción de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de
fórmula (VI) en presencia de un complejo o sal de paladio o níquel,
una base y un disolvente inerte. Los complejos de paladio o níquel
incluyen, pero no se limitan a, complejos de fosfina tales como
Pd(PF_{3})_{4},
PdCl_{2}(PF_{3})_{2},
NiCl_{2}(PF_{3})_{2}, o
[1,1-bis(difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladio.
Las bases pueden incluir, pero no se limitan a, metales alcalinos,
hidruros de metales alcalinos (preferiblemente hidruro de sodio),
alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos) (preferiblemente
metóxido de sodio o etóxido de sodio), carbonatos de metales
alcalinos, carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo carbonato de
bario), carbonatos de metales de transición (por ejemplo carbonato
de plata) o trialquilaminas (por ejemplo trietilamina). Los
disolventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, dialquil
éteres (preferiblemente dietil éter), éteres cíclicos
(preferiblemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano), o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde -100ºC hasta
100ºC.
Un compuesto intermedio de fórmula (VII) puede
hacerse reaccionar con una base en presencia de un disolvente inerte
para dar un compuesto de fórmula (VIII), en el que M es un catión de
metal alcalino (por ejemplo de sodio o potasio). Las bases pueden
incluir, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos (por
ejemplo NaOH o KOH), alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6
carbonos) (preferiblemente metóxido de sodio o etóxido de sodio) o
hidróxidos de metales alcalinotérreos. Los disolventes inertes
pueden incluir, pero no se limitan a, alcoholes alquílicos (de 1 a 6
carbonos), alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos,
preferiblemente acetonitrilo), agua, éteres cíclicos
(preferiblemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano),
N,N-dialquilformamidas (preferiblemente
dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido). Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde 0ºC hasta
150ºC.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden tratarse
con hidrazina-hidrato en presencia de un ácido y un
disolvente inerte a temperaturas que oscilan desde 0ºC hasta 200ºC,
preferiblemente de 70ºC a 150ºC, para producir compuestos de fórmula
(IX). Los ácidos pueden incluir, pero no se limitan a, ácidos
alcanóicos de 2 a 10 carbonos (preferiblemente ácido acético),
ácidos haloalcanóicos (de 2-10 carbonos, de
1-10 halógenos, tales como ácido trifluoroacético),
ácidos arilsulfónicos (preferiblemente ácido
p-toluensulfónico o ácido bencensulfónico), ácidos
alcansulfónicos de 1 a 10 carbonos (preferiblemente ácido
metansulfónico), ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico.
Los disolventes inertes pueden incluir, pero no
se limitan a, agua, alcoholes alquílicos (de 1 a 8 carbonos,
preferiblemente metanol o etanol), alcanonitrilos inferiores (de 1 a
6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), éteres cíclicos
(preferiblemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano),
N,N-dialquilformamidas (preferiblemente
dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno).
Un compuesto de fórmula (IX) puede hacerse
reaccionar con compuestos de fórmula
H_{3}C(C=NH)OR^{c} (en el que R^{c} es alquilo
(de 1-6 carbonos)) en presencia o ausencia de un
ácido en presencia de un disolvente inerte a temperaturas que
oscilan desde 0ºC hasta 200ºC para producir un compuesto de fórmula
(X). Los ácidos pueden incluir, pero no se limitan a, ácidos
alcanóicos de 2 a 10 carbonos (preferiblemente ácido acético),
ácidos haloalcanóicos (de 2-10 carbonos, de
1-10 halógenos, tales como ácido trifluoroacético),
ácidos arilsulfónicos (preferiblemente ácido
p-toluensulfónico o ácido bencensulfónico), ácidos
alcansulfónicos de 1 a 10 carbonos (preferiblemente ácido
metansulfónico), ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico. Pueden usarse cantidades estequiométricas o catalíticas
de tales ácidos.
Los disolventes inertes pueden incluir, pero no
se limitan a, agua, alcanonitrilos (de 1 a 6 carbonos,
preferiblemente acetonitrilo), halocarburos de 1 a 6 carbonos y de 1
a 6 halógenos (preferiblemente dicloroetano o cloroformo), alcoholes
alquílicos de 1 a 10 carbonos (preferiblemente etanol), dialquil
éteres (de 4 a 12 carbonos, preferiblemente dietil éter o
diisopropil éter) o éteres cíclicos tales como dioxano o
tetrahidrofurano. Las temperaturas preferidas oscilan desde 0ºC
hasta 100ºC.
Un compuesto de fórmula (X) puede convertirse en
un compuesto intermedio de fórmula (XI) mediante el tratamiento con
compuestos C=O(R^{d})_{2} (en el que R^{d} es
halógeno (preferiblemente cloro), alcoxilo (de 1 a 4 carbonos) o
alquiltio (de 1 a 4 carbonos)) en presencia o ausencia de una base
en un disolvente inerte a temperaturas de reacción desde -50ºC hasta
200ºC. Las bases pueden incluir, pero no se limitan a, hidruros de
metales alcalinos (preferiblemente hidruro de sodio), alcóxidos de
metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos) (preferiblemente metóxido de
sodio o etóxido de sodio), carbonatos de metales alcalinos,
hidróxidos de metales alcalinos, trialquilaminas (preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etilamina
o trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina).
Los disolventes inertes pueden incluir, pero no
se limitan a, alcoholes alquílicos (de 1 a 8 carbonos,
preferiblemente metanol o etanol), alcanonitrilos inferiores (de 1 a
6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), éteres cíclicos
(preferiblemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano),
N,N-dialquilformamidas (preferiblemente
dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno).
Un compuesto de fórmula (XI) puede tratarse con
un agente halogenante en presencia o ausencia de una base en
presencia o ausencia de un disolvente inerte a temperaturas de
reacción que oscilan desde -80ºC hasta 250ºC para dar un compuesto
intermedio halogenado (XII) (en el que X es halógeno). Los agentes
halogenantes incluyen, pero no se limitan a, SOCl_{2}, POCl_{3},
PCl_{3}, PCl_{5}, POBr_{3}, PBr_{3} o PBr_{5}. Las bases
pueden incluir, pero no se limitan a, trialquilaminas
(preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etilamina
o trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente
N,N-dietilanilina).
Los disolventes inertes pueden incluir, pero no
se limitan a, N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida),
N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente
dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona)
o hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde 20ºC hasta
200ºC.
Un compuesto de fórmula (XII) puede hacerse
reaccionar con una alquilamina en presencia o ausencia de una base
en presencia o ausencia de un disolvente inerte a temperaturas de
reacción que oscilan desde -80 hasta 250ºC para generar compuestos
de fórmula (I). Las bases pueden incluir, pero no se limitan a,
hidruros de metales alcalinos (preferiblemente hidruro de sodio),
alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos) (preferiblemente
metóxido de sodio o etóxido de sodio), hidruros de metales
alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos
(preferiblemente diisopropilamida de litio), carbonatos de metales
alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos,
bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos
(preferiblemente bis(trimetilsilil)amida de sodio),
trialquilaminas (preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etilamina)
o aminas aromáticas (preferiblemente piridina).
Los disolventes inertes pueden incluir, pero no
se limitan a, alcoholes alquílicos (de 1 a 8 carbonos,
preferiblemente metanol o etanol), alcanonitrilos inferiores (de 1 a
6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), dialquil éteres
(preferiblemente dietil éter), éteres cíclicos (preferiblemente
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano),
N,N-dialquilformamidas (preferiblemente
dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas
(preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido), hidrocarburos
aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o haloalcanos de 1 a
10 carbonos y de 1 a 10 halógenos (preferiblemente dicloroetano).
Las temperaturas de reacción preferidas oscilan desde 0ºC hasta
140ºC.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
como compuestos radiomarcados llevando a cabo su síntesis usando
precursores que comprenden al menos un átomo que es un radioisótopo.
El radioisótopo se selecciona preferiblemente de al menos uno de
carbono (preferiblemente ^{14}C), hidrógeno (preferiblemente
^{3}H), azufre (preferiblemente ^{35}S), o yodo (preferiblemente
^{125}I). Tales sondas radiomarcadas se sintetizan
convenientemente por un proveedor de radioisótopos especializado en
la síntesis habitual de compuestos de sonda radiomarcados. Tales
proveedores incluyen Amersham Corporation, Arlington Heights, Ill.;
Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, Mass.; SRI
International, Menlo Park, Calif.; Wizard Laboratories, West
Sacramento, Calif.; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American
Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, Mo.; y Moravek Biochemicals
Inc., Brea, Calif.
Los compuestos de sonda marcados con tritio
también pueden prepararse convenientemente de manera catalítica
mediante intercambio catalizado por platino en ácido acético
tritiado, intercambio catalizado por ácido en ácido trifluoroacético
tritiado o intercambio catalizado heterogéneo con gas tritio. Tales
preparaciones también se llevan a cabo convenientemente como
radiomarcaje habitual por cualquiera de los proveedores enumerados
en el párrafo anterior usando el compuesto de la invención como
sustrato. Además, ciertos precursores pueden someterse a intercambio
de tritio-halógeno con gas tritio, reducción por gas
tritio de enlaces insaturados o reducción usando borotritiuro de
sodio, según sea adecuado.
Puede llevarse a cabo autorradiografía de
receptores (mapeo de receptores) in vitro según se describe
por Kuhar en las secciones 8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in
Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, Nueva York, usando
compuestos radiomarcados de la invención.
Se registraron los datos analíticos para los
compuestos descritos a continuación usando los siguientes
procedimientos generales. Se registraron los espectros de RMN de
protón en instrumentos Varian VXR o Unity 300 FT-NMR
(300 MHz); se registraron los desplazamientos químicos en ppm
(\delta) a partir de un patrón de tetrametilsilano interno en
deuterocloroformo o deuterodimetilsulfóxido tal como se especifica a
continuación. Se registraron los espectros de masas (EM) o
espectros de masas de alta resolución (EMAR) en un espectrómetro
Finnegan MAT 8230 o un espectrómetro Hewlett Packard modelo 5988A
(usando quimioionización (CI) con NH_{3} como gas portador,
electropulverización (ESI), quimioionización a presión atmosférica
(APCI) o cromatografía de gases (CG)). Se registraron los puntos de
fusión en un aparato de bloque caliente MelTemp 3.0 y están sin
corregir. Los puntos de ebullición están sin corregir. Todas las
determinaciones de pH durante el tratamiento final se realizaron con
papel indicador.
Se adquirieron los reactivos de fuentes
comerciales y, cuando fue necesario, se purificaron antes de su uso
según los procedimientos generales resumidos por D. Perrin y W. L.
F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3ª ed., (Nueva
York: Pergamon Press, 1988). Se realizó la cromatografía sobre gel
de sílice usando los sistemas de disolventes indicados a
continuación. Se dan las proporciones en volumen de los sistemas de
disolventes mixtos. Por lo demás, las partes y porcentajes están en
peso. Las abreviaturas comúnmente usadas son: DMF
(N,N-dimetilformamida), EtOH (etanol), MeOH
(metanol), EtOAc (acetato de etilo), HOAc (ácido acético), DME
(1,2-dietoxietano) y THF (tetrahidrofurano).
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
describir la invención en más detalle. Se pretende que estos
ejemplos, que exponen el mejor modo que se contempla actualmente
para llevar a cabo la invención, ilustren y no limiten la
invención.
Se añadió poco a poco sodio (31,0 g, 1,35 mol) a
metanol (500 ml) durante 30 min con agitación en un matraz equipado
con un condensador de reflujo. Tras completarse la adición, se dejó
enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se
añadió poco a poco
2-fluoro-6-metilpiridina
(50 g, 450 mmol) con agitación. Después, se calentó la mezcla de
reacción hasta temperatura de reflujo y se agitó durante 48 h.
Después se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se
eliminó el disolvente a vacío para proporcionar un aceite amarillo.
El residuo se llevó a agua (500 ml) y se realizaron tres
extracciones con éter (200 ml). Se secaron las fases orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se eliminó el disolvente
a vacío a partir del filtrado para dar un líquido amarillo:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,44
(dd, 1H, J = 8,7), 6,71 (d, 1H, J = 7), 6,53 (d, 1H, J = 8), 3,91
(s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Se agitó una mezcla de
2-hidroxi-6-metilpiridina
(6,85 g, 62,8 mmol), carbonato de plata (22,5 g, 81,6 mmol),
yodometano (39,1 ml, 628 mmol) y cloroformo (200 ml) a temperatura
ambiente durante 40 h en oscuridad. Se filtró a través de celita la
mezcla de reacción. Se lavó el sólido recogido con éter. Se
concentraron los filtrados combinados a vacío para dar un líquido
(6,25 g), que era idéntico al producto de la parte A.
Se agitó una mezcla de
2-metoxi-6-metilpiridina
(17,0 g, 138 mmol) y una disolución de hidrogenofosfato de disodio
(0,15 M en agua, 250 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a
gota bromo (7,1 ml, 138 mmol) durante 15 min mediante un embudo de
adición. Después se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 4 h. Se diluyó la disolución clara incolora con
agua (500 ml) y se extrajo con diclorometano (200 ml) tres veces. Se
secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se eliminó el disolvente a vacío a partir del filtrado
para dar un líquido amarillo. La cromatografía de resolución rápida
sobre gel de sílice (EtOAc:hexano: 1:20) y la eliminación del
disolvente a partir de las fracciones combinadas deseadas dieron un
líquido claro incoloro (15,4 g): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3},300 MHz): \delta 7,60 (d, 1H, J = 8), 6,46 (d, 1H, J =
8), 3,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Se enfrió con agitación una disolución de
6-metoxi-3-bromo-2-metilpiridina
(59,8 g, 296 mmol) en THF seco (429 ml) hasta -78ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de
n-butil-litio (2,5 M, 130,4 ml, 326
mmol) en hexano durante 30 min. Se agitó la mezcla de reacción
durante 3 h a -78ºC. Se añadió gota a gota una disolución de borato
de tri-isopropilo (102,7 ml, 445 mmol) en THF seco
(100 ml) durante 30 min. Se calentó la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente con agitación durante 16 h. Se añadieron ácido
acético (37,35 g, 622 mmol), y después agua (110 ml) a la mezcla de
reacción con agitación. Tras 2 h, se separaron las fases y se
concentró la fase orgánica a vacío. El residuo se llevó a
2-propanol (750 ml) y se eliminó el disolvente en
un evaporador rotativo (temperatura del baño -50ºC). Se trituró el
residuo con éter. Se recogió el producto mediante filtración y se
secó a vacío. (48,4 g): pf > 200ºC; ^{1}H-RMN
(CD_{3}OH, 300 MHz): \delta 7,83 (d, 1H, J = 8), 6,56 (d, 1H, J
= 8), 3,85 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); CG-EM: 168
(M^{+} + H).
Se desgasificó una mezcla de
4-yodo-5-metilisoxazol
(18,2 g, 87 mmol), ácido
6-metoxi-2-metilpiridina-3-borónico
(14,6 g, 87 mmol), bicarbonato de sodio (22,0 g, 262 mmol), agua
(150 ml) y DME (150 ml) tres veces con agitación mediante la
aplicación de un vacío y después la introducción de una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió
[1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio
(II) (2,14 g, 2,6 mmol) en una parte. Se desgasificó la mezcla de
reacción tal como se explicó anteriormente. Entonces, se agitó la
mezcla de reacción a 80ºC durante 4 h, después se enfrió a
temperatura ambiente. Tres extracciones con EtOAc, secando las fases
orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, filtración y eliminación del
disolvente a vacío dieron un aceite. La cromatografía de resolución
rápida (EtOAc:hexano::1:9) y la eliminación del disolvente a vacío a
partir de las fracciones deseadas dieron el producto (7,15 g):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,16 (s,
1H), 7,33 (d, 1H, J = 8), 6,63 (d, 1H, J = 8), 3,95 (s, 3H), 2,35
(s, 6H); EM-APCI^{+}: 205 (M^{+}
+ H).
+ H).
Se agitó una mezcla de metóxido de sodio (25%
p/p, 13 ml, 70 mmol),
2-metil-3-(5-metilisoxazol-4-il)-6-metoxipiridina
(7,15 g, 35 mmol) y metanol (50 ml) a temperatura ambiente durante
16 h. Se eliminó el disolvente a vacío para dar un aceite amarillo.
Trituración con éter, filtración y secado a vacío dieron el producto
bruto como un sólido blanco (9,3 g).
Se agitó una mezcla de
1-ciano-1-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)propan-2-ona,
sal de sodio (9,3 g), hidrazina-hidrato (6 ml, 123,3
mmol) y ácido acético glacial (150 ml) a temperatura ambiente
durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío. Se disolvió
el residuo en HCl 1N y se extrajo la disolución resultante con EtOAc
dos veces. Se añadió una disolución de NaOH 1N a la fase acuosa
hasta que pH = 12. Se extrajo la semi-disolución
resultante tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases
orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se filtraron. Se eliminó el
disolvente a vacío para dar un aceite viscoso. (5,8 g):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 7,37 (d, 2H, J =
8), 6,62 (d, 2H,
J = 8), 3,95 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); EM-APCI^{+}: 219 (M^{+} + H); 260 (M^{+} + CH_{3}CN).
J = 8), 3,95 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); EM-APCI^{+}: 219 (M^{+} + H); 260 (M^{+} + CH_{3}CN).
Se añadió rápidamente clorhidrato de acetamidato
de etilo (6,46 g, 52,2 mmol) a una mezcla agitada rápidamente de
carbonato de potasio (6,95 g, 50,0 mol), diclorometano (60 ml) y
agua (150 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa
con diclorometano (2 X 60 ml). Se secaron las fases orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4} y se filtraron. Le eliminó el disolvente
mediante destilación simple y el residuo del recipiente, un líquido
amarillo pálido claro, se usó sin purificación adicional.
Se añadió ácido acético glacial (1,0 ml, 17,4
mmol) a una mezcla agitada de
5-amino-4-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)-3-metilpirazol
(3,8 g, 17,4 mmol), base libre de acetamidato de etilo y
diclorometano (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a
temperatura ambiente durante 16 h; tiempo al final del cual, se
concentró a vacío. Se trituró el residuo con éter, se filtró el
producto y se lavó con grandes cantidades de éter. Se secó el sólido
blanco a vacío. (5,4 g): ^{1}H-RMN (CD_{3}OH,
300 MHz): 7,43 (d, 2H, J = 8), 6,69 (d, 2H, J = 8), 4,9 (s a, 2H),
3,93 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,88 (s,
3H); EM-APCI^{+}: 260 (M^{+} + H).
Se añadieron gránulos de sodio (3,9 g, 169 mmol)
poco a poco a etanol (200 ml) con agitación enérgica. Una vez que
todo el sodio había reaccionado, se añadieron
5-acetamidino-4-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)-3-metilpirazol,
sal de ácido acético (5,4 g, 16,9 mmol) y carbonato de dietilo (16,4
ml, 135,3 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta
temperatura de reflujo y se agitó durante 18 horas. La mezcla se
enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a
vacío. Se disolvió el residuo en agua y se añadió lentamente una
disolución de HCl 1N hasta pH - 6. Se extrajo la fase acuosa con
EtOAc tres veces; se secaron las fases orgánicas combinadas sobre
MgSO_{4} y se filtraron. Se eliminó el disolvente a vacío para dar
un sólido. La trituración con éter, filtración y secado a vacío
dieron un sólido blanco (3,9 g): ^{1}H-RMN
(CD_{3}OH, 300 MHz): 7,49 (d, 2H, J = 8), 6,69 (d, 2H, J = 8),
3,93 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H);
EM-APCI^{+}: 286 (M^{+} + H).
Se agitó una mezcla de
2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-ona
(ejemplos 1, 3, 9 g, 13,7 mmol), diisopropiletilamina (9,5 ml, 54,7
mmol), oxicloruro de fósforo (5,1 ml, 54,7 mmol) y tolueno (75 ml) a
temperatura de reflujo durante 4 h. Se eliminaron los compuestos
volátiles a vacío. Se cargó el residuo en una almohadilla de gel de
sílice en celita y se eluyó con una mezcla 1:1 de EtOAc y hexano. Se
eliminó el disolvente a vacío a partir del filtrado para dar un
aceite.
Se agitó una mezcla de
4-cloro-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-triazina,
(R)-2-butilamina (2,0 ml, 20,5
mmol), diisopropiletilamina (9,5 ml, 54,7 mmol) y THF seco (25 ml) a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el disolvente a
vacío. La cromatografía en columna del residuo (usando en primer
lugar EtOAc:hexano::1:2, y usando después EtOAc:hexano::1:4) dio el
producto. La eliminación del disolvente a vacío dio un sólido blanco
(2,3 g): pf = 118,3ºC ; ^{1}H-RMN (CDCl_{3},300
MHz): \delta 7,41 (d, 1H, J = 8), 6,63 (d, 1H, J = 8), 6,25 (a d,
1H, J = 9), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,49
(s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,76-1,66 (m,
2H), 1,34 (d, 3H, J = 7), 1,02 (t, 3H, J = 7);
^{13}C-RMN (CDCl_{3},100,52 MHz): \delta
163,8, 163,0, 155,7, 153,7, 147,8, 146,6, 141,6, 118,5, 107,4,
106,6, 53,3, 48,2, 29,7, 26,1, 22,9, 20,4, 13,1, 10,3; IR (neto,
KBr, cm^{-1}): 3380 (m), 3371 (m), 2968 (m), 2928 (m), 2872 (a),
1621 (s), 1588 (s), 1544(s), 1489 (s), 1460 (s), 1425 (s),
1413 (s), 1364 (s), 1346 (m), 1304 (s), 1275 (s), 1247 (s), 1198
(m), 1152 (m), 1134(m), 1112 (m), 1034 (s), 1003 (m);
EMAR-ESI(+)-: Calculado para
C_{18}H_{24}N_{6}O: 341,2089; Encontrado: 341,2093 (M^{+} +
H). Análisis calculado para C_{18}H_{24}N_{6}O: C, 63,51, H,
7,12, N, 24,69; Encontrado: C, 63,67, H, 7,00, N, 24,49.
Se sometió a ensayo la afinidad de la unión a
receptores de receptores corticales de rata según los procedimientos
publicados (E.B. DeSouza, J. Neuroscience, 7: 88 (1987).
Se analizaron las curvas de inhibición de la
unión de
[^{125}I-Tyr^{0}]-o-CRF
a membranas celulares a diversas diluciones del fármaco de prueba
mediante el programa de ajuste de curvas iterativo LIGAND [P.J.
Munson y D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980), que proporciona
valores de Ki para la inhibición que después se utilizan para
evaluar la actividad.
Puede realizarse la inhibición de la actividad
adenilato ciclasa estimulada por CRF tal como se describe en G.
Battaglia et al. Synapse 1:572 (1987). En resumen, los
ensayos se llevan a cabo a 37ºC durante 10 min en 200 ml de tampón
que contiene Tris-HCl 100 mM (pH 7,4 a 37ºC),
MgCl_{2} 10 mM, EGTA 0,4 mM, BSA al 0,1%, isobutilmetilxantina 1
mM (IBMX), 250 unidades/ml de fosfocreatina quinasa, creatina
fosfato 5 mM, guanosina 5'-trifosfato 100 mM, oCRF
100 nM, péptidos antagonistas (intervalo de concentración de
10^{-9} a 10^{-6m}) y 0,8 mg de tejido original en peso en
húmedo (aproximadamente de 40-60 mg de proteína). Se
inician las reacciones mediante la adición de
ATP/^{32}P]ATP 1 mM (aproximadamente 2-4
mCi/tubo) y se termina mediante la adición de 100 ml de
Tris-HCL 50 mM, ATP 45 mM y dodecilsulfato de sodio
al 2%. Con el fin de monitorizar la recuperación de AMPc, se añade 1
\mul de [^{3}H]AMPc (aproximadamente 40.000 dpm) a cada
tubo antes de la separación. Se realiza la separación del
[^{32}P]AMPc a partir del [^{32}P]ATP mediante
elución secuencial sobre columnas Dowex y de alúmina.
Puede evaluarse la actividad in vivo de
un compuesto de la presente invención usando uno cualquiera de los
ensayos biológicos disponibles y aceptados en la técnica. Ejemplos
de estas pruebas incluyen el ensayo de sobresalto acústico, la
prueba de subir escaleras y el ensayo de administración crónica.
Estos y otros modelos útiles para someter a prueba los compuestos de
la presente invención se han resumido en C.W. Berridge y A.J. Dun
Brain Research Reviews 15:71 (1990).
Un compuesto puede someterse a prueba en
cualquier especie de roedor o mamífero pequeño.
Un compuesto de esta invención tiene utilidad en
el tratamiento de los desequilibrios asociados a niveles anómalos de
factor liberador de corticotropina en pacientes que padecen
depresión, trastornos afectivos, y/o ansiedad.
Puede administrarse un compuesto de esta
invención para tratar estas anomalías mediante medios que produzcan
el contacto del principio activo con el sitio de acción del agente
en el cuerpo de un mamífero. Pueden administrarse los compuestos
mediante cualquiera de los medios convencionales disponibles para su
uso junto con agentes farmacéuticos, o bien como agente terapéutico
individual o bien en combinación de agentes terapéuticos. Puede
administrarse solo, pero generalmente se administrará con un
vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de
administración y la práctica farmacéutica convencional.
La dosificación administrada variará dependiendo
del uso y de factores conocidos tales como el carácter
farmacodinámico del agente particular, y su modo y vía de
administración; la edad, el peso y la altura del receptor; la
naturaleza y el grado de los síntomas; el tipo de tratamiento
concurrente; la frecuencia de tratamiento; y el efecto deseado. Para
el uso en el tratamiento de dichas enfermedades o estados, un
compuesto de esta invención puede administrarse por vía oral
diariamente a una dosificación del principio activo de 0,002 a 200
mg/kg de peso corporal. Generalmente, una dosis de 0,01 a 10 mg/kg
en dosis divididas de una a cuatro veces al día, o una formulación
de liberación sostenida serán eficaces en la obtención del efecto
farmacológico deseado.
Las formas farmacéuticas (composiciones)
adecuadas para la administración contienen desde aproximadamente 1
mg hasta aproximadamente 100 mg de principio activo por unidad. En
estas composiciones farmacéuticas, el principio activo estará
presente generalmente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 al
95% en peso basándose en el peso total de la composición.
Los principios activos que pueden administrarse
por vía oral son formas farmacéuticas sólidas, tales como cápsulas,
comprimidos y polvos; o en formas líquidas tales como elixires,
jarabes, y/o suspensiones. Los compuestos de esta invención también
pueden administrarse por vía parenteral en formulaciones de dosis
líquidas estériles.
Pueden usarse cápsulas de gelatina para contener
el principio activo y un vehículo adecuado tales como, pero no
limitándose a, lactosa, almidón, estearato de magnesio, ácido
estérico, o derivados de celulosa. Pueden usarse diluyentes
similares para preparar comprimidos fabricados por compresión. Tanto
los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos
de liberación sostenida para proporcionar una liberación continua de
la medicación durante un periodo de tiempo. Los comprimidos
fabricados por compresión pueden estar recubiertos por azúcar o
recubiertos por una película para enmascarar cualquier sabor
desagradable, o usarse para proteger los principios activos de la
atmósfera o para permitir la disgregación selectiva del comprimido
en el tracto gastrointestinal.
Las formas farmacéuticas líquidas para la
administración oral pueden contener agentes colorantes o
aromatizantes para aumentar la aceptación del paciente.
En general, el agua, los aceites
farmacéuticamente aceptables, la solución salina, la dextrosa acuosa
(glucosa), y las disoluciones de azúcares relacionados y glicoles
tales como propilenglicol o polietilenglicol, son vehículos
adecuados para las disoluciones parenterales. Las disoluciones para
la administración parenteral contienen preferiblemente una sal
soluble en agua del principio activo, agentes estabilizantes
adecuados, y, si es necesario, sustancias aglutinantes. Los agentes
antioxidantes, tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o
ácido ascórbico, bien solos o bien en combinación, son agentes
estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales,
y EDTA. Además, las disoluciones parenterales pueden contener
conservantes tales como cloruro de benzalconio, metil o
propilparabeno, y clorobutanol.
Los vehículos farmacéuticos adecuados se
describen en "Remington's Farmaceutical Sciences", A. Osol, una
referencia convencional en el campo.
Las formas farmacéuticas útiles para la
administración de los compuestos de esta invención pueden ilustrarse
de la siguiente manera:
Se prepara un gran número de cápsulas rellenando
cápsulas de gelatina dura de dos piezas convencionales cada una con
100 mg del principio activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de
celulosa, y 6 mg de estearato de magnesio.
Una mezcla de principio activo en un aceite que
puede digerirse tal como aceite de soja, aceite de semilla de
algodón, o aceite de oliva que se prepara y se inyecta por medio de
un desplazamiento positivo se bombeó dentro de gelatina para formar
cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg del principio
activo. Se lavaron las cápsulas y se secaron.
Se prepara un gran número de comprimidos
mediante procedimientos convencionales de forma que la unidad de
dosificación fue de 100 mg de principio activo, 0,2 mg de dióxido de
silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa
microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de lactosa. Pueden
aplicarse revestimientos adecuados para aumentar la palatabilidad o
retrasar la absorción.
Los compuestos de esta invención también pueden
usarse como reactivos o patrones en el estudio bioquímico de la
función, disfunción y enfermedad neurológica.
Claims (11)
1.
4-(2-Butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina,
un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma en el que el
grupo funcional amina está unido a un grupo que, cuando se
administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar el grupo
funcional amina, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de
la misma.
2. El compuesto según la reivindicación 1, un
profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que el grupo
funcional amina está unido a un grupo que, cuando se administra a un
sujeto mamífero, se rompe para formar el grupo funcional amina, o
una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
dicho compuesto es
4-((R)-2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
de fórmula (I):
4-((S)-2-butilamino-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina,
o una mezcla de dichas formas
estereoisoméricas.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que el
grupo funcional amina está unido a un grupo que, cuando se
administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar el grupo
funcional amina, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en el que dicho compuesto es
4-((R)2-butilamino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina.
4. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, un profármaco farmacéuticamente aceptable
del mismo en el que el grupo funcional amina está unido a un grupo
que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se rompe para formar
el grupo funcional amina, o una forma de sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que dicho compuesto está sustancialmente
libre de su estereoisómero (S).
5. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto, profármaco o forma de sal según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. El compuesto, profármaco o forma de sal según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en
terapia.
7. El uso de un compuesto, profármaco o forma de
sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para
preparar una composición farmacéutica para antagonizar un receptor
de CRF.
8. El uso de un compuesto, profármaco o forma de
sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para
preparar una composición farmacéutica para tratar un trastorno que
manifiesta hipersecreción de CRF en un animal de sangre
caliente.
9. El uso de un compuesto, profármaco o forma de
sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para
preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un
trastorno, cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse mediante
antagonización de CRF.
10. El uso de un compuesto, profármaco o forma
de sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para
preparar una composición farmacéutica para tratar la ansiedad o la
depresión.
\newpage
11. Un artículo manufacturado que comprende:
- a)
- un material de envasado
- b)
- un compuesto, profármaco o forma de sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y
- c)
- una etiqueta o prospecto contenido dentro de dicho material de envasado que indica que dicho compuesto, profármaco o forma de sal es eficaz para el tratamiento de la ansiedad o depresión.
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