TWI257388B - 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl)pyrazolo-[1,5-A]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands - Google Patents

4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl)pyrazolo-[1,5-A]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands Download PDF

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TWI257388B TW091104706A TW91104706A TWI257388B TW I257388 B TWI257388 B TW I257388B TW 091104706 A TW091104706 A TW 091104706A TW 91104706 A TW91104706 A TW 91104706A TW I257388 B TWI257388 B TW I257388B
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Description

1257388
fL明範疇 本發明係有關精神病症及神經疾病包括重度憂鬱、焦慮 相關病症、創傷後壓力病症、核上麻痺以及進食障礙之治 療以及因心理病變障礙及壓力關聯引起之免疫、心血管或 ^臟相關疾病之治療，該治療係經由投予4_(2_丁胺基卜2,7_ 一甲基- 8-(2 -甲基-6 -甲氧基^:比咬基”比峻并-[l，5-a]-l，3,5_ 三呼、其對映異構物及醫藥可接受性鹽作為親皮質素釋放 因子受體配位子。 登明背景 親皮質素釋放因子（此處稱做CRF)為一種41胺基酸胜肽 ’為腦下垂體前葉分泌的促前鴉片黑素激素（P〇MC)衍生胜 肽刀/必的主要生理1周節劑[J· Rivier等人，美國國家科學院 議事錄 80:485 1 (1983) ; W· Vale等人，科學2 13·· 1394 (198 1)] 。除了 CRF於腦下垂體之内分泌角色外，CRF之免疫組織 化學侷限化’顯示該種激素於中樞神經系統有寬廣的下視 丘外分布，藉產生寬廣的自主、電氣生理' 及行為效應而 與其餘腦部之神經傳輸劑或神經調節劑的角色一致[W. Vale等人，新近激素研究進展39:245 (1983);行為醫學展 望 2:39 ( 1 985) ; Ε· B. De Souza等人，神經科學期刊 5:3189 (1985)]。也有證據顯示CRF於免疫系統整合對於生理、心 理及免疫壓力因子的反應扮演重要角色[J. E. Blalock，生 理學综論 69:1 (1989) ; J. E. Morley，生命科學 41:527 (1987)] 〇 臨床資料提供證據顯示CRF於精神病症及神經疾病包括 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1257388 A7 _ B7 五、發明説明（2 ) 憂鬱、焦慮相關障礙及進食障礙扮演某種角色。由於阿兹 海默氏病、巴金森氏病、亨丁頓氏病、進行性核上麻痺、 及肌萎縮性脊側索硬化係與神經系統的CRF神經元功能異 常有關’故推定CRF於此等疾病也扮演某種角色。[相關综 論參考E. B. De Souza，醫院規範 23:59 (1988)]。 於情緒障礙或重度憂鬱，未用藥個體的腦脊髓液（CSF)之 CRF濃度顯著增高[C. B. Nemeroff等人，科學226:1342 (1984) ; C· Μ· Banki等人，美國精神病學期刊144:873 (1987) ;R· D. France等人，生物精神病學 28:86 (1988) ; M. Arato 等人，生物精神病學25:355 ( 1 989)]。此外，自殺者腦皮質 前葉的CRF受體密度顯著減少，此點與CRF之分泌過量有 關[C. B. Nemeroff等人，遺傳精神病學論文集45:577 ( 1 988)]。此外，憂鬱症病人也觀察到促腎上腺皮質素 (ACTH)對靜脈投予CRF的反應遲鈍[p. W· Gold等人，美國 精神病學斯刊141:619 (1984) ; F. Holsboer等人，精神神經 内分泌學9:147(1984) ; P.W. Gold等人，新英格蘭醫學期刊 3 14:1 129(1986)]。於大鼠以及非人靈長類進行臨床前期研 究，額外證實CRF的過度分泌可能涉及於人類憂鬱症所見 症狀的假說[11.?^.33?〇131^，遺傳精神病學論文集46:1047 (1989)]。有初步證據證實三環抗憂鬱劑可改變CRF濃度， 如此調節腦部CRF受體數目[Grigoriadis等人，神經精神藥 理學 2:53 ( 1989)]。 也推定CRF於焦慮相關病症的病因方面扮演某種角色。 CRF於動物體產生焦慮發生作用，苯并二氮雜箪/非苯并二 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1257388 A7 B7 五、發明説明（3 ) 氮雜箪解焦慮劑與CRF間的交互作用於多種行為焦慮模式 後得證實[D. R. Britton等人，生命科學3i:363 ( 1 982) ; C. W· Berndge及 A· J. Dunn，調節胜肽 16:83 ( 1986)]。使用推 定CRF受體拮抗劑非螺旋绵羊CRF (9-4丨）於多種行為範例作 初步研究，證實拮抗劑產生「仿解焦慮」效果，其就數量 方面係類似苯并二氮雜箪[c· w· Berridge& Α· j· Dunrl，激 素表現’ 2 1:393 (1987)，腦研究综論i5:71 (丨990)]。 神經化學、内分泌學及受體結合研究全部皆證實CRF與 苯并二氮雜箪解焦慮劑間的交互作用，進一步證實Crf可 能涉及此等病症。於大鼠進行衝突試驗[κ· T· Britt〇n等人 ，精神藥理學86:170 (1985) ; Κ· Τ· Britton等人，精神藥理 學94:306 (1988)]以及於聽覺驚嚇試驗[NR· Swerdl〇w等人， 和神藥理學 88· 147 (1 986)] ’ 克羅代波賽（chlordiazepoxide) 可緩和CRF的「焦慮產生」效應。苯并二氮雜萆受體拮抗 劑（Ro 15-1788)於操作員衝突試驗時單獨不具有行為活性， 遠文體拮抗劑可以劑量相關方式逆轉CRF的效應，同時苯 并二氮雜箪之反促效劑（FG7i42)則提升CRF之作用[κ. τ. Bntton等人，精神藥理學94:3〇6 (1988)]。 “準解焦慮劑及抗憂鬱劑產生療效的作用機轉及作用部 位仍然有待詳細闡明。但假設其係涉及於此等病症觀察到 與CRF的過度分泌受抑制有關。特別令人感興趣者為於多 種行為範例模式中CRF受體拮抗劑（非螺旋CRF9_4 1)之效應 顯7F CRF拮抗劑產生於量上類似苯并二氮雜萆的「仿解焦 慮」效果[相關综論參考G.F K〇〇b及Κ τ. Britt〇rl，親皮質 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1257388 A7 B7 五、發明説明（1 ~" — 素釋放因子：神經胜肽基本與臨床研究，E. B. De Souza及C. B. Nemeroff編輯，CRC 出版社 221 頁（1990年）]。 進一步推定CRF於壓力引發的心血管病或心臟相關疾病 以及胃腸道病症扮演某種角色，例如與精神病理障礙及壓 力有關的高血壓、心博過速及充血性心臟衰竭、中風、激 躁性腸症候群、術後迴腸及結腸過敏[相關综論參考E. D. DeSouza，C. B· Nemeroff編輯；親皮質素釋放因子：神經胜 肽之基礎及臨床研究，Ε· B· De Souza及C. B. Nemeroff編輯 ，CRC 出版社 221 頁（1990 年）以及 C. Maillot，Μ· Million， J.Y. Wei，A· Gauthier，Y. Tache，胃腸道學，1 19，1569-1579 (2000)] 〇 曾經提議CRF之過度表面或表現不足為數種醫學病症的 潛在起因。此等可治療之病症包括例如但非限於：情緒障礙 ，焦慮，憂鬱，頭痛，激躁性腸症候群，創傷後壓力障礙 ，核上麻痒，免疫抑制，阿茲海默氏病，胃腸疾病，神經 性厭食症或其它進食障礙，藥癮，藥物或酒精戒斷症狀， 發炎病，心血管或心臟相關疾病，生育力問題，人類免疫 缺乏病毒感染，出血壓力，肥胖，不孕症，頭部及脊索外 傷，癲癇，中風，潰瘍，肌萎縮性脊側索硬化，低血糖， 高血壓，心搏過速及充血性心臟衰竭，中風，鬆骨病，早 產，心理社交畏怯，壓力誘發發燒，潰瘍，下痢，精神病 理障礙及壓力關聯的術後迴腸及結腸過敏[综論參考J R.
McCarthy，S· C. Heinrichs 及 D. E. Grigoriadis，現行製藥研 究 5 ’ 289-3 15 (1999) ; P. J. Gilligan，D. W. Robertson及 R. -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1257388 A7 B7 五、發明説明（5 )
Zaczek，醫藥化學期刊，43，1641-1660 (2000)，G. P. Chrousos ，國際肥胖期子，24，補遺 2，S50-S55 (2000) ; E. Webster ，D. J. Torpy，I. J. ElentCov，G. P. Chrousos，紐約科學院 年報，840，21-32 (1998) ; D· J. Newport 及 C. B. Nemeroff， 神經生物學流行觀點，10，2 1 1-218 (2000) ; G. Mastorakos 及 I· Ilias，紐約科學院年報，900，95-106 (2000) ; M. J. 〇wens及C.B.Nemeroff，藥物研究之專家觀點，8，1849-1 858 (1999) ; G. F. Koob，紐約科學院年報，909，170-185 (2000)] 〇 下列公開文獻個別說明CRF拮抗劑化合物；但未曾揭示 本文提供之化合物：W095/10506 ; WO99/5 1608 ; W097/35539 ； WO99/01439 ； WO97/44308 ； W097/35846 ； W098/03510 ； W099/1 1643 ； PCT/US99/18707 ； WO99/01454 :及WO00/01675。 發明概要 根據一特徵方面，本發明提供一種新穎化合物、醫藥組 合物及方法其可用於治療情緒障礙、焦慮、憂鬱、激躁性 腸症候群、創傷後塵力病症、核上麻痺、免疫抑制、阿茲 海默氏病、胃腸疾病、神經性厭食症或其它進食障礙、藥 物或酒精戒斷的症狀、藥癮、發炎病症、生育力問題、其 治療可藉拮抗CRF影響或輔助之該等病症包括但非限於由 CRF誘發或輔助的病症，或發炎病症如類風濕性關節炎及 骨關節炎、疼痛、氣喘、乾癬及過敏；全面性焦慮病症； 恐慌症、恐懼症、強迫觀念強迫行為障礙；創傷後壓力病 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1257388 A7
症·’壓力引發的睡眠障礙；痛覺例如肌纖維痛；情緒障礙 例如憂鬱包括重度憂鬱、單次發作型憂鬱、復發型憂鬱、 兒童受虐誘發憂鬱、以及產後憂鬱；精神沮喪；兩極性病 症；循環性精神躁鬱；倦怠症候群；壓力誘發頭痛；癌症 ，人類免疫缺乏病毒（HIV)感染；神經退化病如阿茲海默氏 病、巴金森氏病及亨丁頓氏病；胃腸道疾病例如潰瘍、激 躁性腸症候群、克隆氏症、結腸痙攣、腹瀉及心理病理障 礙或壓力引起的術後迴腸及結腸過敏；飲食障礙例如神經 性厭食症及神經性貪食症；出血緊張；壓力誘發精神病發 作’甲狀腺功此正常疾病症候群；抗利尿激素（ADh)不去 症候群；肥胖；不孕症；頭部外傷；脊索外傷；缺血性神 經元損傷（例如腦缺血如腦海馬回缺血）；興奮毒性神經元 損傷；癲癇；心血管及心臟相關病症包括高血壓、心搏過 速及充血性心臟衰竭；中風；免疫機能不全包括壓力誘發 兄疫功说兴^ (例如壓力έ秀發發燒、豬壓力症候群、牛運輸 熱、馬陣發性纖維震顫及雞拘禁誘發功能異常、绵羊剪毛 壓力、或犬之人-動物互動相關壓力）；肌肉痙攣；尿失禁 :阿茲海默型老年痴呆；多發性梗阻性痴呆；肌萎縮性脊 側索硬化；化學品依賴及成癮（例如依賴酒精、古柯驗、海 洛因、苯并二氮雜箪類或其它藥物）；藥物及酒精戒斷症候 群；鬆骨病；心理性社交畏縮；及動物的低血糖。 本發明提供一種新穎化合物，其結合至親皮質素釋放因 子受體，因而變更CRF分泌之焦慮產生效應。本發明化合 物可用於哺乳類治療精神病症及神經疾病、焦慮相關障礙 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱) 1257388 A7 _________B7 _ 五、發明説明（7一Γ " 創彳穷後壓力病症、核上麻痺及進食障礙以及治療與心王 病理障礙及壓力相關的免疫、心血管或心臟相關疾病及社 腸過敏。 ' ° 根據另一特徵方面，本發明提供一種新穎式⑴化合物（力 下述）其可用作為親皮質素釋放因子拮抗劑。本發明化t 物具有作為親皮質素釋放因子拮抗劑活性，顯然可抑制 CRFi過度分泌。本發明也包括含有此種式⑴化合物之醫 藥組合物，以及使用此種化合物抑制CRF過度分泌之方法 ’及/或治療焦慮產生病症之方法。 利用競爭結合檢定分析被視為用於篩檢新藥的候選者特 別有價值，例如識別對CRF受體有甚至更高或更大選擇性 結合親和力之新穎CRF配位子或其它化合物，因此該候選 者可此可用作為藥物。檢定分析中，決定候選者配位子替 換經標記化合物的能力。 因此本發明之另一具體實施例包括使用本發明化合物為 一結合檢定分析，其中一或多種化合物可接合至標記，此 處該標記直接或間接提供可偵測信號。多種標記包括放射 性同位素、螢光劑、化學發光劑、特異性結合分子、粒子 例如磁性粒子等。 本發明之另一具體實施例係針對使用本發明化合物（特別 經標記之本發明化合物）用作為探針而對細胞及組織之受體 文出足位，以及作為標準品及反應劑而用於決定試驗化合 物的文體結合特性。本發明之經標記的化合物可用於試管 試驗例如組織切片之自動放射性攝影、或用於活體試驗方
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法例如PET或SPECT掃描。特別較佳本發明化合物可用作 為測定可能結合C R F 1受體之藥物能力測定用的標準品及反 應劑。 發明之詳細說明 [1]於第一具體實施例’本發明提供一種式⑴化合物：
及其立體異構形式或其立體異構形式混合物，及其醫藥可 接受性鹽或前驅藥形式。 [2] 另一具體實施例中’本發明提供具體實施例π]之化 合物、其異構物、其王體異構形式、其立體異構形式混合 物、其醫藥可接受性前驅藥或其醫藥可接受性鹽形式，其 中該化合物為4-((R)-2-丁基胺基）-2,7-二甲基-8-(2_甲基 甲氧叶1：淀-3-基）[1，5-a]-p比峻并-1，3,5-三p井。 [3] 另一具體實施例中，本發明提供具體實施例[1]至[2] 中任一項之化合物、其醫藥可接受性前驅藥或其醫藥可接 受性鹽形式，其中該化合物實質不含其（S)立體異構物。 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1257388 A7 ________B7 五、發明説明（9 ) [4] 另-具體實施例中’本發明提供具體實施例⑴化八 物’ f中孩化合物為4-(2-丁基胺基）_2,7•二甲基冬&甲^ 6一甲氧吡哫基）U，5-a]-吡唑并三畊。 土 [5] 另-具體實施例中，本發明提供具體實施例[1]化厶 物，其中該化合物為4侧-2.丁基胺基卜2,7-二甲基各 基-6-甲氧吡啶-3_基）[1，5_叫-吡唑并_丨，3，弘三畊。 種醫藥組合物，包含—種醫藥可接受性載劑及 有效量之具體實施例⑴至[5]中任一種之化合物。 ’、 [7]/ -具體實施例中，本發明提供一種於哺乳 ⑽受體之方法，包含對該哺乳類投予治療有效量之具二 實施例[1 ]至[5]中任一種之化合物。 ~仏 m另-具體實施例中’本發明提供_種於溫血動物 表現CRF過度分泌之病症之方法，包含對該動物投予：： 有效量义具體實施例⑴至[5]中任一項之化合物。 、 [9]另一具體實施例中，本發明提供一種治療病症之方法 ，孩病症之治療可藉由拮抗CRF影響及/或輔助，該方法/勺 含對哺乳類投予治療有效量之具體實施例[丨]至⑺中任—二 (化合物。 ’、 no]另-具體實施例中，本發明提供_種於哺乳類 CRF受體之方法，包含對該哺乳類投予治療有效量之^二 實施例[1]至[5]中任一種之化合物。 ~ [⑴另：具體實施射，本發明提供—種於哺乳類治療 焦慮或憂鬱之方法，包含對該哺乳類投予治療有效量之且 體實施例[1 ]至[5]中任一種之化合物。 ^ -13 - 1257388
斷症狀、;症或其它進食障礙、藥瘾'藥物或酒精成 人類免疫毒::管:::r疾病、生育力問題、 及脊索外傷、癲癇、中風、，产料、不孕症、頭部 卢非限j 而影響或辅助其治療之病症包格 仁非限於由CRF誘發或輔助 。括 投予治#右4 @β征，这万法包含對哺乳類 療有效！〈具體實施例⑴至[5]中任-項之化合物。 : = ：醫藥可接受性鹽」一詞表示由醫藥可接受 一二’備〈鹽，包括無機酸及有機酸製備之鹽。適當 典母紅包括驗性殘基如胺之無機酸及有機酸例如乙酸、苯 橫酸二苯甲酸、兩性確酸、編、乙晞績酸、反丁埽二 酉父1萄糖酸、麵胺酸、氫溴酸、氯氯酸、經乙基橫酸、 礼馱、順丁晞二酸、韻果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、 硝酸、巴敌酸（pam〇ic)、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒 石酸、對甲苯磺酸等；以及酸性殘基如羧酸之鹼或有機鹽 例如衍生自下列驗之驗金屬及驗土金屬鹽：氫化鈉、氫氧 化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧 化鎂、氫氧化鋅、氧化鋁、三甲基銨、三乙基銨、伸乙基 二胺、η-甲基-麩胺、離胺酸、精胺酸、烏胺酸、膽鹼、 Ν，Ν、二苄基伸乙基二胺、氯普羅卡音（chl〇r〇pr〇caine)、二 乙醇胺、晋羅卡音（procaine)、n_苄基苯乙基胺、二乙基胺 、♦畊、參（羥甲基）-胺基甲烷、氫氧化三甲基銨等。 本發明化合物之醫藥可接受性鹽可經由此等化合物之自 -15 -本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1257388 A7 B7 五 發明説明 由態酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸於水或於有機 溶劑或於二者之混合物反應製備；通常以非水性介質如醚 、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為佳。Μ當鹽可參考雷 明頓醫藥科學第丨7版默克出版公司賓州伊士頓1 9以年1斗^ 頁，其揭示以引用方式併入此處以供參考。 「醫藥可接受性前驅藥」-詞料此處表示任何共價鍵 結載劑，當此種前驅藥投予哺乳動物體時，於活體内釋放 出式⑴活性親代藥物。式⑴化合物之前驅藥於醫學判定範 圍，適合用於接觸人類及低等動物組織而無不當的毒性、 刺激性、過敏反應等，具有合理的效益/風險比且可有效 用於其預期用途，以及若屬可能包含本發明化合物之兩性 離子形式。「丽驅藥」一詞表示於活體内可快速轉型而獲 得式⑴親代化合物，例如於血液中水解獲得親代式⑴化合 物。其官能基可藉代謝割裂而於活體内快速轉變生成一類 帶有本發明化合物羧基之反應劑。其包括但非限於此等基 團例如醯基（如乙醯基、丙醯基、丁醯基等），未經取代及 經取代之芳醯基（如苯甲醯基及經取代之苯甲醯基）、烷氧 羰基（如乙氧羰基）、三烷基矽烷基（如三甲基-及三乙基矽 烷基）、與二羧酸形成之一酯（如丁二醯基）等。由於本發明 有用之化合物之代謝可割裂基於活體内容易被割裂，因此 載有此種基團的化合物可用作為前驅藥。載有可代謝割裂 基團之化合物之優勢為由於親代化合物存在有代謝可割裂 基團提供較高溶解度及/或吸收速率結果具有改良之生物 利用率。前驅藥之徹底討論提供如下：前驅藥設計Η. -16 - 本紙張通用中㈣家標準(CNS) Α4規格石To X 297公爱) 1257388 A7 ___ B7 五、發明説明（13 )
Bundgaard編輯，亞塞維爾（Elsevier)公司，1 985年；酶學方 法’ K. Widder等人編輯，學術出版社，42，309-396頁， 1985年’藥物設計及發展教科書，Kr〇gSgaard-Larsen及H. Bundgaard編輯，第5章；「前驅藥之設計與應用」1 13]91 頁’ 1991年；先進藥物輸送综論，H. Bundgard，8，卜38頁 ’ 1992年；製藥科學期刊，77，285頁，1988年；化學製藥 公報，N. Nakeya等人，32，692頁，1984年；前驅藥作為 新穎輸送系統，T. Higuchi及V· Stella，A.C.S.研討會系列 第14期以及藥物設計之生物可逆載劑，Edwar(1 B·尺⑽^編 輯’美國製藥學會及頗佳蒙（pergarnon)出版社，[987年， 以引用方式併入此處。 「前驅樂」被視為任何共價鍵結載劑，當此種前驅藥投 予哺乳動物體時其釋放出活性式⑴親代化合物。式⑴化合 物前驅藥之製法，可經由修改存在於化合物之官能基，因 而於例行操作或於活體試驗該修改被割裂而變成親代化合 物。則驅樂包括其中羥基、胺基或巯基鍵結至任何基團之 化合物，孩前驅藥當投予哺乳動物體時割裂而分別形成自 由態舍基、胺基或筑基。前驅藥例如包括但非限於式⑴化 合物之醇及胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物 等。 用於此處說明化合物，「實質不含其（s)立體異構物」一 詞表示該化合物相對於其光學對應體（亦即其（3)立體異構 物）’該化合物係由顯著較高比例之（R)立體異構物组成。 本發明之較佳具體實施例中，「實質不含其⑻立體異 -17 -
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發明説明（ 一詞表示該化合物係由至少90%重量比其（R)立體異構物以 及至少10%重量比或以下其（S)立體異構物組成。 本發明之更佳具體實施例中，「實質不含其〇立體異構 物」一詞表示該化合物係由至少約95%重量比其（R)立體昱 構物及約5%重量比或以下其（S)立體異構物組成。又更佳 具體實施例中，「實質不含其（S)立體異構物」一詞表示該 化合物係由至少約99%重量比其（R)立體異構物及約1% 2 以下其（S) JL體異構物組成。另一較佳具體實施例中，「實 質不含其（S)立體異構物」一詞表示該化合物係由接近 100%重量比其（R)立體異構物組成。前述百分比係以化合 物立體異構物之組合總量為基準。 「治療有效量」之本發明化合物一詞表示於宿主體内可 有效拮抗正常CRF濃度或資料，晴緒障冑、焦慮或憂#症狀 之用量。 用於此處’ 「經標記表示」-詞表示該化合物直接或間 接以可提供可偵測信號之標記標示，例如放射性同位素、 營光劑、酶、抗體、粒子如磁性粒子、化學
Im 及 At211 等。 合成 多種有機化合物係以旋光形式存在，換言之，其可旋轉 面偏振光的平面。描述旋光性化合物時或r&s 用來表示有關對掌中心之分子絕對組態。字首如戍⑴及 ㈠用來表示該化合物之面偏振光旋轉記號，㈠或丨表示化 合物為左&。帶有字首（+)或_化合物為右旋。用於指定 ^ 18 -
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化學結構，此等化合物稱做立體異構物為完全相同，但為 彼此的鏡像。特定立體異構物也稱做對映異構物，此種里 構物之混合物常稱對映異構物混合物。5〇:5〇對映異構物混 合物稱做外消旋混合物。
裝 § 本發明包括全部式〖化合物之立體異構形式。存在於式I 化合物之非對稱中心各自獨立具有心態或驗態。字首d 及1或（+)及㈠用來標示化合物之面偏振光旋轉符號，㈠或} 表示化合物為左旋。字首為(+)或,之化合物為右旋。本發 明包括全部可能的對映異構物及非對峡異構物以及兩種或 兩種以上對映異構物混合物，例如對映異構物及/或非對 映異構物I各種比例之混合物。如此對映異構物呈對映昱 構純質m括左旋及右旋對映體、呈外消旋混合物开; 式或兩種對映異構物之各種比例之混合物皆構成本發明‘ 主題。以順/反異構物為例’本發明包括順式及反式以及 此等形式之各種比例之混合物。若有所需個別立體異構物 之製備可楮習知方法分離混合物例如藉層析術或結晶 、使用立體化學均一起始物料合成、或藉立體選擇性合成 進行。視需要地分離立體異構物前可進行衍生…蝴 異構物混合物之分離可^合成期間之式i化合物階段= 間物階段進行。本發明也包括全部式⑴化合物之互缴 構形。 又，、 式（I)化合物可使用反應圖丨摘述之程序製備。 -19 -
1257388 A7 B7 五、發明説明（16 )
反應圖1 X = OH ： 烷化劑， 鹼，溶劑； X = F : 金屬烷氧化物， 溶劑
OMe (HI) 溴化劑 添加劑 溶劑 1.烷基鋰’ 5容费lj Br 2. B(ORa)3 g 3.酸’Η20 OMe
(ΙΙ)Χ=ΟΗ 或 F
OMe
鈀或鎳之錯合物 或鹽，鹼，溶劑 (IV) N-0 鹼，溶劑φτ—— OMe
裝
⑴X=(R)-2-丁胺基
1. 鹵化劑， 鹼，溶劑 2. 烷基胺 式（II)化合物此處X= F可使用金屬烷氧化物（如甲氧化鈉 ，甲氧化钾；預先於原位製造）於惰性溶劑處理產生式（111) 中間物。惰性溶劑包括但非限於烷基醇類（1至8個碳，較好 為甲醇或乙醇）、低碳烷腈類（1至6個碳，較好乙腈）、水、 二烷基醚類（較佳乙醚）、環狀醚類（較佳四氫呋喃或1,4-二 噚烷）、Ν,Ν-二烷基甲醯胺類（較佳二甲基甲醯胺）、N，N-二 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1257388 A7 ____B7 五、發明説明P17 ) 一 "~~ 烷基乙醯胺類（較佳二甲基乙醯胺）、環狀醯胺類（較佳氺甲 基吡咯哫-2-酮）、二烷基亞砜類（較佳二甲亞砜）或芳香族烴 類（較佳苯或甲苯）。較佳反應溫度為至1〇〇它之範圍。 另外’式（II)化合物此處χ = 〇H可使用烷化劑於驗存在下 於惰性溶劑處理而產生式（111)中間物。烷化劑包括但非限 於鹵烷類（如CH3I)、二：!：完基硫酸酯類（如Me2S〇4)或烷基三 氟磺酸酯類（如CH3〇3SCF3；>。 鹼包括但非限於鹼金屬、鹼金屬氫化物（較佳氫化鈉）、 鹼金屬烷氧化物（1至6個碳）（較佳甲氧化鈉或乙氧化鈉）、鹼 土金屬氫化物、驗金屬硬酸鹽、驗土金屬碳酸鹽、過渡金 屬碳酸鹽（如碳酸銀）、鹼金屬二烷基醯胺（較佳為二異丙基 醯胺鋰）、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬貳（三 垸基碎燒基）醯胺類（較佳貳（三甲基矽烷基）醯胺鈉）、三垸 基胺類（較佳N，N-—·井丙基-N-乙基胺）或芳香族胺類（較佳 叶匕症）。 惰性溶劑包括但非限於烴類（1至8個碳，丨至8個_原子） 、低碳烷腈類（1至6個碳，較好乙腈）、水、二烷基醚類（較 佳乙醚）、環狀醚類（較佳四氫呋喃或丨，‘二噚境）、N，N-二 坑基甲酿胺類（較佳二甲基甲醯胺）、N，队二烷基乙醯胺類（較 佳一甲基乙醯胺）、環狀醯胺類（較佳Ν·甲基p比略啶酮）、 一坑基亞職類（較佳二甲亞諷）或芳香族烴類（較佳笨或甲苯 )。較佳反應溫度為50°C至150t之範圍。 式（III)化合物經由於溴化劑於有或無添加劑存在下於惰 性溶劑轉成式（IV)化合物。溴化劑包括但非限於N_溴丁二 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1257388 A7 B7
五、發明説明（18 ) 醯亞胺-2,2'-偶氮貳異丁腈（AIBN)、N_溴笨二曱醯亞胺·2,2,_ 偶氮貳異丁腈（AIBN)、漠。添加劑包括但非限於鹼金屬磷 酸鹽（例如K3P〇4、Na/CM、鹼金屬磷酸氫鹽（例如Na2Hp〇4 、κ2ΗΡ〇4)、鹼金屬磷酸二氫鹽（例如NaH2p〇4、Kt^p〇4)。 惰性溶劑包括但非限於烴類（1至6個碳，1至6個_ ^子4(較 好為氯））、水、N，N-二烷基甲醯胺類（較好二甲基甲醯胺/ N，N-二烷基乙醯胺類（較好二曱基乙醯胺）、環狀醯胺^員（較 好N-甲基吡咯啶-2_酮）。反應溫度係於〇。(：至2〇〇它（較佳2〇乞 至120°C之範圍）。 式（IV)化合物可轉成式（V)化合物，其轉化方式係經由循 序與下列化合物反應（1)烷基鋰於惰性溶劑於]〇(rc至5(rc 溫度；（2)式B(ORa)3化合物（此處為含1至2〇個碳之直鏈或 分支鏈烷基）於-1 oot：至50°C溫度反應以及（3)酸於有或無水 存在下於-l〇〇°C至100°C之溫度反應。烷基鋰為含1至2〇個 碳之直鏈或分支鏈化合物。惰性溶劑包括但非限於二燒基 链類（較佳乙醚）、環狀醚類（較佳四氫呋喃或丨，仁二$燒）、 或芳香族烴類（較佳苯或甲苯）。 酸包括但非限於2至10個碳原子之烷酸（較佳乙酸）、齒燒 酸（2至1 0個碳，1至1 〇個鹵原子例如三氟乙酸）、芳基石暮 酸（較佳對甲苯磺酸或苯磺酸）、含丨至10個碳之烷續酸（較 佳甲烷磺酸）、鹽酸、硫酸或磷酸。 式（VII)化合物之製法可經由式（V)化合物與式（VI)化合物 於纪或鎳之錯合物或鹽、驗及惰性溶劑存在下反應製備。 鈀或鎳之錯合物包括但非限於膦錯合物如Pd(pph3h、 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 1257388 A7. B7 五、發明説明（19 )
裝
PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)24 [1，1-貳（二苯基膦基）苟]•二氣 多巴。驗包括但非限於鹼金屬、驗金屬氫化物（較佳氯化納） 、鹼金屬燒氧化物（1至6個碳）（較佳甲氧化鈉或乙氧化鈉）、 驗金屬碳酸鹽、驗土金屬碳酸鹽（如竣酸鎖）、過渡金屬石炭 酸鹽（如竣酸銀）或三燒基胺類（如三乙基胺）。惰性溶劑包 括但非限於二烷基醚類（較佳乙醚）、環狀醚類（較佳四氫咬 喃或1，4-二吟烷）或芳香族烴類（較佳苯或甲苯）。較佳反應 溫度為-100°C至10(TC之範圍。 式（VII)中間物可與驗於惰性溶劑存在下反應獲得式 (VIII) 化合物，此處Μ為鹼金屬陽離子（如鈉或鉀）。驗包括 但非限於驗金屬氫氧化物（如氫氧化鈉或氫氧化神）、驗金 屬烷氧化物（1至6個碳）（較佳甲氧化鈉或乙氧化鈉）或鹼土金 屬氫氧化物。惰性溶劑包括但非限於烷基醇類至6個碳） ♦ 、低碳fe腈類（1至6個碳，較好乙腈）、水、二垸基醚類（較 佳乙酸）、環狀醚類（較佳四氫吱喃或1，4_二α号燒）、n，N-二 烷基甲醯胺類（較佳二甲基甲醯胺）、Ν,Ν-二烷基乙醯胺類（較 佳二甲基乙醯胺）、環狀醯胺類（較佳N-甲基吡咯啶酮）、 二燒基亞砜類（較佳二甲亞颯）。較佳反應溫度為〇aCS15(^c 之範圍。 式（VIII)化合物可使用胼水合物於酸及惰性溶劑存在下 於0°C至200°c，且較佳70。(：至150°C之溫度處理而製造式 (IX) 化合物。酸包括但非卩艮於含2至1〇個碳（較佳乙酸）、鹵 酸（2至1 〇個碳、i至1 〇個鹵原子如三氟乙酸）、芳基磺 §父（較佳對甲苯磺酸或苯磺酸）、1至丨〇個碳之烷磺酸（較佳 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs) μ規格(21qX297公董) 1257388 A7 B7 五、發明説明 曱院橫酸）、鹽酸、硫酸或磷酸。 惰性溶劑包括但非限於水、烷基醇類（1至8個碳，較佳甲 酉竽或乙醇低碳烷腈類（1至6個碳，較好乙腈）、二烷基鍵 類（較佳乙醚）、環狀醚類（較佳四氫呋喃或1，4-二吟烷）、 N，N-二燒基甲醯胺類（較佳二甲基甲醯胺）、N，N-二烷基乙 酿胺類（較佳二甲基乙醯胺）、環狀醯胺類（較佳N-甲基，比洛
裝 咬-2-鋼）、二烷基亞砜類（較佳二甲亞砜）或芳香族烴類（較 佳苯或甲苯）。 式（IX)化合物可與式H3C(ONH)〇R。化合物（此處Rc為境 基（1 -6個碳））於有或無酸存在下於惰性溶劑存在下於至 2〇〇°C範圍之溫度反應製造式（χ)化合物。酸包括但非限於 含2至10個碳（較佳乙酸）、鹵烷酸（2至10個碳、1至1〇個齒 原子如三氟乙酸）、芳基磺酸（較佳對甲苯磺酸或苯磺酸）、 1至10個碳之烷磺酸（較佳甲烷磺酸）、鹽酸、硫酸或磷酸。 可使用化學計算量或催化量之此種酸。
線 惰性溶劑包括但非限於水，烷腈類（丨至6個碳，較好乙 腈）、1至6個碳原子及丨至6個自原子之烴類（較佳二氯乙烷 或氯仿）、1至10個碳之烷醇類（較佳乙醇）、二烷基醚類 1/個碳，較佳乙醚或二異丙基醚）或環狀醚類如二嘮烷或= 氫呋喃。較佳溫度係於至1 00^之範圍。 式（X)化合物可轉成式（x〇中間化合物，其轉化方式係细 由使用化合物C = 0(的2 [此處Rd為南原子(較佳氯）、心 基（1至4個碳）或淀硫基（丨至4個碳）]於有或無鹼存在下於 性溶劑於-50t至20(TC之反應溫度處理。驗包括但非限^ -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1257388 A7
驗金屬氫化物（較佳氫化鈉）、鹼金屬烷氧化物（丨至6個礙） (較佳甲氧化鈉或乙氧化鈉）、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫氧 化物、三烷基胺類（較佳N，N-二-異丙基-咚乙基胺或三乙基 胺）或芳香族胺類（較佳吡啶）。 惰性溶劑包括但非限於烷醇類（丨至8個碳，較佳甲醇或乙 醇）、低碳烷腈類（1至6個碳，較好乙腈）、環狀醚類（較佳四 氫吱喃或1，4-二噚烷）、N，N-二烷基甲醯胺類（較佳二甲基甲 醯胺）、Ν,Ν-二烷基乙醯胺類（較佳二甲基乙醯胺）、環狀醯 胺類（較佳Ν-甲基吡咯啶-2-酮）、二烷基亞颯類（較佳二甲亞 砜）或芳香族烴類（較佳苯或甲苯）。 式（XI)化合物可使用鹵化劑於有或無鹼存在下，於有或 典惰性溶劑存在下，於_ 8 〇 至2 5 〇 °C之反應溫度處理獲得 鹵化中間物（ΧΠ)(此處X為鹵原子）。鹵化劑包括但非限於 S〇C12、P〇C13、PCh、PC15、P0Br3、ΡΒγ3 或 ΡΒγ5。驗包括 但非限於三淀基胺類（較佳Ν，Ν-二異丙基_Ν•乙基胺或三乙 基胺）或芳香族胺類（較佳Ν，Ν-二乙基苯胺）。 惰性溶劑包括但非限於Ν，Ν-二烷基甲醯胺類（較佳二甲基 甲醯胺）、Ν，Ν-二烷基乙醯胺類（較佳二甲基乙醯胺）、環狀 醯胺類（較佳Ν-甲基吡咯啶-2-酮）、或芳香族烴類（較佳苯或 甲苯）。較佳反應溫度係於201至2001之範圍。 式（XII)化合物可與烷基胺於有或無鹼存在下，於有或無 惰性溶劑存在下於-80t至2501範圍之溫度反應而產生式 (I)化合物。驗包括但非限於驗金屬氫化物（較佳氫化鈉）、 鹼金屬烷氧化物（1至6個碳）（較佳甲氧化鈉或乙氧化鈉）、 -25 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公董)_ 1257388 A7
鹼土金屬氫化物、鹼金屬二烷基醯胺(較佳為二異丙基醯胺 鋰）、鹼金屬碳酸鹽類、鹼金屬碳酸氫鹽類、鹼金屬武（三 烷基珍烷基）醯胺類（較佳武（三甲基碎烷基）醯胺鈉）、三烷 基胺類（較佳N，N-二-異丙基_N_乙基胺）或芳香族胺類（較佳 57比唉）。 上惰性洛劑包括但非限於烷醇類（丨至8個碳，較佳甲醇或乙 -予）低妷烷如類（1至6個碳，較好乙腈）、二烷基醚類（較佳 乙醚）、環狀醚類（較佳四氫呋喃或丨，心二呤烷）、N，氺二烷 基甲酿胺類（較佳二甲基甲酿胺）、N，N二燒基乙酿胺類（較 佳二甲基乙醯胺）、環狀醯胺類（較佳…甲基吡咯啶酮）、 2烷基亞砜類（較佳二甲亞砜）或芳香族烴類（較佳苯或甲 或含1至10個碳原子及丨至1〇個鹵原子之齒化烷（較佳二 氯乙烷）。較佳反應溫度為0。〇至140。〇之範圍。 本2明化合物可經由使用包含至少一個放射性同位素原 子之前驅物進行合成而製備成放射性標記化合物。放射性 同位素較佳係選自碳（較好MC)、氫（較好3H)、硫（較好35S) 或琪（較好1251)中之i少一 I。此種放射性標記探針方便地 經由依客戶可製合成放射性標記探針化合物之方式由放射 性同位素供應商合成。此等供應商包括阿莫杉―⑽㈣ 公司，伊利諾州阿靈頓高地；劍橋同位素實驗室公司，麻 省安朵佛；SRI國際公司，加州蒙羅公園市；威澤（wizard) 實驗室，加州西沙佳緬度；肯辛（ChemSyn)實驗室，堪薩 斯州雷希納；美國放射性標記化學品公司蒙大拿州聖路易 ;以及摩拉維克（Moravek)生化公司，加州布里爾。 -26 -
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^標記探針化合物可方便地經由透過催化^化乙酸 之交換、方令氚化三氟乙酸進行酸催化交換、或與氚氣體進 行非同質催化交換而以催化方式製備。此種製法也可方便 地使用本發明化合物作為基質藉前段列舉之任何供應商依 客戶:丁製進行放射性標記進行。料，某些前驅物視需要 可與氣氣體進行4.自素交換，氣氣體還原未飽和鍵，或使 用删氣化納還原。 文體自動放射性攝影（受體映射圖）可於試管中如Kuhar於 流行藥理學方案（1998)約翰威利父子公司，紐約，第8ιι 至8· 1.9節所述，使用本發明之放射性標記化合物進行。 實例 使用如下概略程序對後述化合物記錄分析資料。質子 NMR光瑨係圮錄於維利安（Varian)VxR或單元3〇〇ρτ·ΝΜΙι儀 器（300百萬赫）；化學移位係如下規定以於氘氯仿或氘二甲 亞砜距離内部四甲基矽烷標準的ρρηι(δ)記錄。質譜（MS)或 问度解析貝瑨（HRMS)係記錄於菲尼根（Finnegan)MAT 8230 光譜儀或惠普公司5988A型號光譜儀[使用化學游離（CI)以 氨氣作為載氣’電噴霧（ESI)，大氣壓化學游離（ApcI)或氣 相層析術（GC)]。熔點係未經校正記錄於梅爾坦（Mei丁emp) 3.0加熱塊裝置。沸點未經校正。後續處理期間之全部pH-定係以指示劑試紙進行。 反應劑係由市面上購得，若有所需於用前根據D. Perdn 及W. L· F. Armarego，實驗室化學品之純化第3版（紐約：頗 佳蒙出版杜’ 1 988年）摘述之概略程序純化。層析術係於矽 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱） 1257388 A7 B7
目别預期為本發明之最佳模式，意圖僅供舉例說明而非限 制本發明。 膠使用如下指示之溶劑系統進行。對混合溶劑系統以溶气 比表示。否則份數及百分比係以重量表示。常用縮寫包^ :DMF (Ν，Ν-二甲基甲酿胺）、Et0H (乙醇）、（甲醇）、 EtOAc (乙酸乙酯）、h〇Ac (乙酸）、DME (1 2 - r备7 — ° 41α 〇 ) 及THF (四氫吱喃）。 下列實例用於說明本發明之進一步細節。此等實例列舉 實例1 ;甲基甲基-6-甲氧吡啶基-说砷砰' 1,3,5-三畊-4(3出-_之_僻 A. 2-羥-6-甲基吡啶 鈉（31·0克，1·35莫耳）以30分鐘時間以攪拌於配備有回流 冷凝器的燒瓶逐份添加至甲醇（500毫升）。添加完成後，讓 反應混合物冷卻至周圍溫度。以攪拌逐份加入2-氟-6-甲基 吡啶（50克，450毫莫耳）。然後反應混合物加熱至回流溫度 及攪拌48小時。然後混合物冷卻至周圍溫度，真空去除溶 劑獲得黃色油。殘餘物攝取於水（500毫升），以醚（200毫升） 萃取三次。合併有機層以硫酸鎂脫水，過濾及由濾液真空 去除溶劑獲得黃色液體：iH-NMR (CDCh，300 ΜΗζ):δ 7.44 (dd，1Η，J=8, 7)，6.71 (d，1Η，J=7)，6.53 (d, 1Η，J=8)，3.91 (s, 3H)，2.45 (s，3H)。 B. 2-〒氧-6-甲基吡啶 2-羥-6-曱基吡啶（6.85克，62 ·8毫莫耳），碳酸銀（22 ·5克’ -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
1257388 A7 B7 五、發明説明（25 ) 81.6毫莫耳），碘甲烷（39.1毫升，628毫莫耳）及氯仿（200毫 升）之混合物於周圍溫度於暗處攪拌40小時。反應混合物經 希菜特（celite)過濾。收集之固體以醚洗滌。合併濾液經真 空濃縮獲得液體（6.25克），該液體與部分A產物完全相同。 C. 6 -甲氧-3-溴-2 -甲基吡啶 2 -甲氧-6-甲基17比淀（17·〇克’ 莫耳）及鱗酸氯二納溶 液（0.1 5 Μ於水，250毫升）之混合物於室溫攪拌。經添加漏 斗以1 5分鐘時間逐滴加入溴(7.1 Φ升’ 1 3 8毫莫耳）。然後反 應混合物於室溫攪拌4小時。澄清無色溶液以水（5〇〇毫升） 稀釋及以二氣甲烷（200毫升）萃取三次。合併有機層以硫酸 鈉脫水’過〉慮及由；慮液真空去除〉谷劑獲得黃色液體。於石夕 膠（乙酸乙酯：己烷=1:20)急速層析且由所需組合洗提分去 除溶劑獲得澄清無色液體（15.4克）·· i-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.60 (d, 1Η, J=8), 6.46 (d, 1H, J=8), 3.89 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。 D. 6-甲氧-2-甲基吡啶-3-二經硼酸 6-甲氧-3-溴-2-甲基吡啶（59·8克，296毫莫耳）於無水THF (429毫升）之溶液於氮氣氣氛下以攪拌冷卻至約-78°C。以 30分鐘時間逐滴加入正-丁基鋰溶液（2.5 Μ，130.4毫升， 326毫莫耳）。反應混合物於約攪拌3小時。以30分鐘 時間逐滴加入硼酸三異丙酯（102.7毫升，445毫莫耳）於無水 THF (1 00毫升）之溶液。反應混合物攪拌經歷1 6小時時間溫 熱至周圍溫度。然後以攪拌添加乙酸（37.35克，622毫莫耳） ，然後加水（Π 0毫升）至反應混合物。2小時後，分離各層 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1257388 A7 B7 五、發明説明（26 ) ，有機層經真空濃縮。殘餘物攝取於2_丙醇（750毫升）’於 旋轉蒸發器（浴溫約50t )去除溶劑。殘餘物以鍵濕磨。產 物藉過濾收集及真空脫水(48.4克）：熔點〉2〇〇艽；i-NMil (CD3OH, 300 MHz): δ 7.83 (d, 1H, J=8), 6.56 (d, 1H, J=8), 3.85 (s，3H)，2·44 (s，3H) ; GC-MS:168 (M+ + H) 0 E. 2-甲基-3-(5-甲基異吟唑-4-基）-6-甲氧吡啶 4-碘-5-甲基異噚唑（18.2克，87毫莫耳），6-甲氧-2-甲基吡 啶-3-二羥硼酸（14.6克，87毫莫耳），碳酸氫鈉（22.0克，262 毫莫耳）、水（150毫升）及DME (150毫升）之混合物藉施加真 空伴以攪拌除氣三次，然後引進氮氣氣氛。一次加入[1，1-貳（二苯基膦基）芴]-二氯鈀（11)(2.14克，2.6毫莫耳）。反應 混合物如前述除氣。然後反應混合物於80°C攪拌4小時， 接著冷卻至周圍溫度。以乙酸乙酯萃取三次，合併有機層以 硫酸鍰脫水，過濾及真空去除溶劑獲得油。急速層析術（乙 酸乙酯：己坑=1:9)及由所需洗提分真空去除溶劑獲得產物 (7.15克）：1H-NMR(CDCl3,300 MHZ):δ8.16(s，lH)，7·33(d 1H, J=8), 6.63 (d, 1H, J=8), 3.95 (s, 3H), 2.35 (s? 6H)； APCI、MS:205 (M+ + H)。 F. 1-氣基-1-(2 -甲基-6-甲氧p比淀-3-基）丙 莫耳），2-甲基-3-(5-’ 35毫莫耳）及甲醇 。真空去除溶劑獲得 ^後得粗產物呈白色 甲氧化鈉（25% w/ w，1 3毫升，70亳 甲基異噚唑-4-基）-6-甲氧吡啶（7· 15克 (50毫升）之混合物於室溫攪拌16小時 黃色油。使用随濕磨、過;慮及真空脫 固體（9 · 3克）。 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1257388 A7 B7 五、發明説明（27 ) G. 5-胺基-4-(2-甲基-6-甲氧吡啶-3-基）-3-甲基吡唑 1-氰基-1-(2-甲基-6-甲氧吡啶-3-基）丙-2-酮，鈉鹽（9.3克） ，月井水合物（6毫升，123.3毫莫耳）及冰醋酸（150毫升）之混 合物於室溫攪掉4小時。反應混合物經真空濃縮。殘餘物 溶解於1 N鹽酸，所得溶液以乙酸乙酯萃取兩次。1 N氫氧 化鈉溶液添加至水層至pH= 12。結果所得半溶液以乙酸乙 酯萃取三次。合併有機層以硫酸鎂脫水及過濾。真空去除 溶劑獲得黏稠油（5.8 克)：W-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ 7.37 - (d，2Η，J=8)，6·62 (d，2Η，J=8)，3·95 (s，3Η)，2·36 (s, 3Η)， 2.08 (s，3H) ; APCI+-MS:219 (M+ + H) ; 260 (M+ + CH3CN)。 Η· 5-乙脒基-4-(2-甲基-6-甲氧吡啶-3-基）-3-甲基吡唑，乙酸鹽 乙醯胺酸乙酯鹽酸鹽（6.46克，52.2毫莫耳）快速添加至碳 酸鉀（6.95克，50.0莫耳）、二氯甲烷（60毫升）及水（150毫升） 之經快速攪拌的混合物。分離各層，水層以二氯甲烷（2x60 毫升）萃取。合併有機層以硫酸鎂脫水及過濾。單純藉蒸餾· 去除溶劑，瓶中殘餘物呈澄清灰黃色液體未經進一步純化 即供使用。 冰醋酸（1 ·0毫升，17.4毫莫耳）添加至5-胺基-4-(2-甲基-6-甲氧吡啶-3-基）-3-甲基吡唑（3.8克，17.4毫莫耳），乙醯胺 酸乙酯自由態鹼及二氯甲烷（100毫升）之經攪掉之混合物。 所得反應混合物於室溫攪摔1 6小時；該段時間結束時經真 空濃縮。殘餘物以醚濕磨，產物經過)慮及以大量醚洗務。 白色固體經真空脫水（5.4克）：h-NMR (CD3OH，300 MHz): 7.43 (d, 2H, J=8), 6.69 (d, 2H, J=8), 4.9 (br s, 2H), 3.93 (s, -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1257388 A7 ______B7 · ；___ 五、發明説明（28 ) 3H), 2.31 (s，3H), 2.24 (s，3H)，2.13 (s，3H), 1.88 (s, 3H); APCI+-MS:260 (M+ + H) 〇 I. 2,7-二甲基-8-(2 -甲基-6-甲氧吡啶-3-基）[i，5-a]-吡唑并-U3,5-三畊-4-(3H)-酮 納丸粒（3 · 9克，1 6 9耄莫耳）以激烈攪拌逐份添加至乙醇 (200毫升）。全部鈉經反應後，加入弘乙脒基-4-(2-甲基-6-甲氧吡啶-3-基）-3-甲基吡唑，乙酸鹽（54克，16.9毫莫耳） 及硬酸二乙酯（1 6.4毫升，1 3 5 ·3毫莫耳）。所得反應混合物 加熱至回流溫度及攪拌18小時。混合物冷卻至室溫，真空 去除溶劑。殘餘物溶解於水，緩慢加入1 Ν鹽酸溶液至pH 約為6。水層以乙酸乙酯萃取三次；合併有機層以硫酸鎂 脫水及過濾。真空去除溶劑獲得固體。使用醚濕磨，過濾 及真空脫水獲得白色固體（3.9克）：1H-NMR (CD3OH，300 MHz): δ 7.49 (d, 2Η, J=8), 6.69 (d, 2H, J=8), 3.93 (s, 3H), 2.35 (s，3H)，2.28 (s，3H)，2.24 (s，3H) ; APCI+-MS:286 (M+ + H)。 實例2 HLEU'J基基）-2 3 4 5 6,7-二甲某κι曱基-6·甲氣吡啶_3-基 1 比峻并-1·3,5-三畊之_僻 Α. 4 -氯-2,7-二甲基-8-(2-甲基-6-甲氧叶|：淀-3-基）[丨，5-&]-(7比峻 并三畊 2 7-—甲基-8-(2-甲基-6-甲氧叶(：淀-3-基）[1，5-&]-?7比哇并- 3 i，3,5-三畊-4-酮（實例1 ’ 3.9克’ 13.7毫莫耳），二_異丙基· 4 乙基胺（9.5毫升，54.7毫莫耳），磷醯氣（5.1亳升，54 7毫莫 5 -32 - 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1257388
耳）及甲苯（75笔升）之混合物於回流溫度攪拌4小時。真空 去除揮發物。殘餘物載於希菜特上之矽膠襯墊上且使用乙 鉍乙酯與己烷之1:1混合物洗提。由濾液真空去除溶劑獲得 油。 B· 4-((R)-2-丁基胺基）-2,7-二甲基-8-(2-甲基-6-甲氧吡啶-3-基）[1，5-a]4比嗤并-1,3,5.三口井 4-氯-2,7-一甲基-8-(2·甲基-6-甲氧吡啶基）[丨，5-a]-咕唑 并二畊，（R)-2-丁基胺（2〇毫升，20.5毫莫耳），二-異丙基-* 乙基胺（9.5¾升，54.7毫莫耳）及無水THF(25毫升）之混合物 於周圍溫度攪拌1 8小時。真空去除溶劑。殘餘物進行管柱 層析（首先使用乙酸乙酯：己烷=丨：2，然後使用乙酸乙酯：己 少元==1:4洗提）獲得產物。真空去除溶劑獲得白色圉體（2.3克） :炫點= 118.3°C ; ifi-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ 7*41 (d，1H， J=8), 6.63 (d, 1H, J=8), 6.25 (br d, 1H, J=9), 4.35-4.30 (m, 1H)，3.95(s，3H),2.49(S，3H)，2.35(s，3H)，2.3〇(s，3H)，_ 1.76-1.66 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J=7), 1.02 (t, 3H, J"7) ： NMR (CDC13, 100.52 MHz): δ 163.8, 163.0, 155.7, 1 53.7, 147.8，146.6，141·6，118.5，107.4，106.6，53.3，48.2，29.7， 26.1，22.9，20.4，13.1，10.3 ; IR (淨，KBr，crrT1): 3380 (m)， 337 1 (m), 2968 (m), 2928 (m)，2872 (w)，1621 (s)，1 588 (s)， 1544 (s)，1489 (s)，1460 (s)，1425 (s)，1413 (s)，1364 (s)，1346 (m)，1304 (s)，1275 (s)，1247 (s)，1198 (m), 1152 (m)，1134 (m), 1112 (m), 1034 (s)? 1003 (m) ； ESI (+)-HRMS: C18H24N60 之分析計算值：341.2089 ;實測值：341.2093 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) I257388 A7
五、發明説明（3〇 ) (M+ + H)。Ci8H24N6〇之分析計算值：c，63.51，H，7.12, N, 24.69 ;實測值：c，63.67, Η, 7.00, N，24.49。 用途 大鼠CRF受體結合檢定分析用於評比生物活性。 對大鼠皮質受體之受體結合親和力係根據已公開方法檢 定分析（E. B· De Souza，神經科學期刊，7:88 (1987)。 於試驗藥物之各種稀釋度，抑制結合至 、細胞膜之曲線藉迭代曲線匹配程式LIGAND [P. J. Munson 及D· Rodbard，分析生物化學，i〇7:220 (1980)]分析，獲得 抑制Ki值，其然後用於評比生物活性。 刺激腺詁酸環化睡活性之抑制作用 CRF刺激腺贫酸環化酶活性之抑制作用可如g. Battaglia 等人，神經突觸1:572 (1987)所述進行。簡言之，檢定分析 係於200毫升緩衝液於37°C進行1〇分鐘，該緩衝液含有i〇〇 niM Tds-HCl (pH 7.4 於 37°C )，10 mM 氯化鎂，0·4 mM EGTA，0.1% BSA，1 mM 異丁 基甲基黃嘌呤（IBMX)，250 單位/毫升磷酸肌胺酸激酶，5 mM肌胺酸鱗酸鹽，100 mM 烏苷5’-三磷酸，1〇〇 nM oCRF，拮抗劑胜肽（濃度1CT9至l(T6m 之範圍）及0·8毫克原先濕重組織（約40-60毫克蛋白質）。反 應係藉加入1 mM ΑΤΡ/32Ρ] ΑΤΡ (約2-4 mCi/試管）引發以及 藉加入100毫升50 mM Tris-HCl，45 mM ATP及2%硫酸十二 酿鈉結束反應。為了監視cAMP的回收，添加1微升[3H]cAMP (約40,000 dpm)至各試管然後才分離。[32P]CAMP由 [32P]ATP之分離係於杜威（Dowex)及氧化鋁管柱循序洗提進 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1257388 五、發明説明（31 行。 之：發物之活體内活性可使用業界可取得且可接受 定分析評比。此等試驗例如包括聽覺驚嚇 、、陀梯武驗、及長期投藥檢定分析。此等並— 可用於試驗本發明化合物之模式摘述 ^匕 腦研究综論 15:71(_)。 · Wndge 及 A. 化合物可於任一種齧齒類或體型小的哺 本發明化合物可用於患刪、情緒障礙二 病人治療因親皮質素釋放因子濃度異常引起的不平衡。 本發明化合物可藉可於哺乳動物體内產生活性劑與活性 劑作用部位接觸的手段投藥而治療此等異常。化合物可藉 任-種習知可用於組合藥物或呈個別治療基或組合多㈣ 療基 < 手段投藥。本發明化合物可單獨投藥，但通常係與基 於投藥途徑以及標準製藥規範選定的醫藥載劑一起投藥。 、，藥劑量將根據用途及已知因素改變，已知因素例如特 定藥劑的藥效學特點及其投藥模式及途徑；接受者年齡、 把重及健康，症狀性質及程度；合併治療種類；治療頻次 ,以及所需效果。用於治療該等疾病或病情，本發明化合 物可以每日活性成分〇 〇〇2至2〇〇毫克/千克體重劑量投藥。 通常0·01至10毫克/千克劑量平分為多劑每日1至4次投藥， 或呈持％釋放調配劑將可有效獲得預定藥理效果。 適合用於投藥之劑型（組合物）每單位含有約丨毫克至約 1 〇〇笔克活性成分。於此等醫藥組合物，活性成分通常之 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公愛) 1257388 A7 B7 五、發明説明（32 ) ^ 存在量占組合物總重約0.5至95%重量比。 口服投藥活性成分為固體劑型如膠囊劑、錠劑及散劑. 或液體劑型如酏劑、糖漿劑及/或懸浮劑。本發明化合物 也可以無菌液劑調配劑劑型經腸道外投藥。 明膠膠囊劑含有活性成分及適當載劑，適當載劑例如但 非限於乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素衍生物。 類似稀釋劑也可用於製造壓縮錠劑。錠劑及膠囊劑可呈持 續釋放產品投藥而獲得經歷一段時間的連續釋放藥物。壓 知§ k劑可包糖衣或包膜衣俾遮蓋任何不快的口味，或用來 保護活性成分不接觸大氣，或用來讓錠劑於胃腸道選擇性 崩散。 口服投藥用之液劑劑型可含有著色劑或矯味劑來增加病 人的接受程度。 通常水、醫藥可接受性油類、鹽水、水性右旋糖（葡萄 糖）及相關糖溶液及二醇類如丙二醇或聚乙二醇為腸外溶 液劑之適當載劑。腸道外投藥用之溶液劑含有活性成分之 水落性鹽、適當安定劑以及若有所需含有緩衝物質。抗氧 化劑如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸單獨或組合使用 乃適當安定劑。也使用檸檬酸及其鹽類及EDTA。此外， 腸道外溶液劑也含有保藏劑如氯化芊烷鑌、對經苯甲酸甲 酯或丙酯及氯丁醇。 適當醫藥載劑述於業界標準參考書「雷明頓醫藥科學」 ，A. 〇sol 〇 本發明化合物投藥用之有用醫藥劑型舉例說明如後： -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1257388 五、發明説明（33 膠兔里 大量 性成分 充標準 軟明膠 製備 物，利 之軟明 錠劑 藉習 性成分 微晶纖 衣來增 本發 物化學 雖然 它具體 於所述 附申請 改或變 0X3 ,、 , 早乂 目的膠囊劑係經由個別使用1 00毫克粉狀活 ’ 15 0¾ ^ 止色 凡孔糖’ 50毫克纖維素及6毫克硬脂酸鎂填 兩片式硬明膠膠囊製備。
一膠囊杳丨L 活性成分於食用油如大豆油、棉籽油或橄欖油混合 用正仏#寶浦注入明膠而形成含1 〇〇毫克活性成分 膠膠囊劑。膠囊劑經洗提及乾燥。 知私序製備大量錠劑，每一單位劑量為丨〇〇毫克活 ^0.2¾克膠體二氧化矽，5毫克硬脂酸鎂，275毫克 維素，11毫克澱粉及98.8毫克乳糖。可施加適當包 加適口性或延遲吸收。 明化合物也可用於神經功能、功能異常及疾病之生 研究作為反應劑或標準品。 ^經就某些較佳具體實施例舉例說明本發明，但其 實施例熟諳技藝人士顯然易知。因此本發明非僅限 及舉例說明之特定具體實施例，反而可未悖離如隨 專利範圍闡明之完整範圍遷照本發明之精髓做出修 化。 ^ -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) ^ — --一 —

Claims (1)

  1. I2573fc;=k^·)正本 B8 C8 D8 公告 士 申請專利範圍 ι· ·一種式（i)化合物：
    NH
    其立體異構形式、其立體異構形式混合物、或其醫藥 接受性鹽形式。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥可接受性骑 形式，其中該化合物為4-((R)-2-丁基胺基）_2,7-二甲^ 8-(2-甲基-6-甲氧吡啶-3-基）[l，5-a]·吡唑并-1，3,5_三哪。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構形式气 其立體異構形式混合物’其中該立體異構形式或立骨# 異構形式混合物包含至少9 0 %重量比（R)立體異構物與 1 0 %重量比或以下（S )立體異構物。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為4_(2_ 丁基胺基）-2,7-二甲基-8-(2-曱基-6-甲氧吡啶_3-基）1^5. a]-p比吐并-1，3,5-三畊。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為4_ ((R)-2-丁基胺基）-2,7-二甲基_8-(2-甲基-6-甲氧吡咬 77006-950110.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 x 297公釐） 1257388六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 基）[1，5-&]-峨峻并-1，3,5-三_。 6. —種醫藥組合物，包含一種醫藥可接受性載劑以及治 療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 7·如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該化合物為 4_((11)-2_丁基胺基）-2,7-二甲基-8-(2·甲基-6-甲氧吡啶_3_ 基）[l，5_a]-p比嗤并 _ι，3,5·三 ρ井。 8 · —種於哺乳類拮抗crf受體之醫藥組合物，包含治療有 效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 9· 一種於溫血動物治療表現出（：111^過度分泌病症之醫藥組 合物’包含治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合 物0 10· —種治療病症之醫藥組合物，該病症之治療可藉由拮 抗CRF予以執行或輔助，該方法包含治療有效量之如申 請專利範圍第1項之化合物。 11·如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該化合物為 4-((R)-2-丁基胺基）_2,7_二甲基_8-(2_甲基_6-甲氧吡啶_3_ 基）[l，5-a]_吡唑并-i，35_三畊。 12. —種於哺乳類治療焦慮或憂鬱之醫藥組合物，包含治 療有效量之如申請專利範圍第丨項之化合物。 13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中該化合物 為4-((R)-2- 丁基胺基）_2,7_二甲基_8_(2_甲基·6_甲氧吡 呢-3-基）[l，5-a]·吡唑并-l，3,5-三畊。 14· 一種篩檢CRF受體之配位子之方法，該方法包含： a)使用CRF受體、 經以可偵測的標記標示之如申請專 -2 - 77006-950110.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐):一 ----- ^ 1257388 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 利範圍第1項之化合物、以及候選配位子進行競爭結合 檢定分析；以及 b)決定該候選配位子置換經標記之化合物的能力。 15. —種於組織偵測CRF受體之方法，包含： a) 如申請專利範圍第1項之化合物其經以可偵測的標 記標示，於允許該化合物與組織結合之條件下接觸組 織；以及 b) 偵測結合至組織之經標記之化合物。 16· —種抑制CRF結合至CRF-1受體之方法，包含如申請專 利範圍第1項之化合物接觸一種包含可表現CRF-1受體 之細胞之溶液，其中該化合物係以足夠抑制CRF結合至 CRF-1受體之濃度存在於溶液。 17. —種製造物件，包含： a) —種包裝材料； b) —種如申請專利範圍第1項之化合物；以及 c) 一種標籤或包裝仿單含於該包裝材料内，其指示 該化合物可有效用於治療焦慮或憂鬱。 77006-950110.DOC - 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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