CZ299451B6

CZ299451B6 - [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5- triaziny jejich použití afarmaceutické kompozice na jejich bázi

Info

Publication number: CZ299451B6
Application number: CZ0018499A
Authority: CZ
Inventors: Georgious Arvanitis@Argyrios; John Chorvat@Robert; He@Liqi; Joseph Gilligan@Paul
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2008-07-30
Also published as: NO990264D0; IL164513A0; IL127871A0; CZ18499A3; CN1327793A; SK286461B6; EA004403B1; CN1104432C; HRP970413A2; CN1388126A; CN1250223C; IL150163A; JP4194539B2; PL331523A1; EA199900158A1; JP2002513382A; BR9710544A; SI9720045B; SI9720045A; NO315610B1

Abstract

[1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triaziny obecného vzorce 1, a jejich geometrické izomery, stereoizomerní formy nebo smesi techto stereoizomerních forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a prolécivové formy zahrnující acetátové, formiátové nebo benzoátové deriváty alkoholických nebo aminových funkcních skupin ve slouceninách obecného vzorce 1, které se popodání savcímu subjektu odštepí za vzniku sloucenin obecného vzorce 1. Triaziny jsou antagonisty faktoru uvolnujícího kortikotropin (CRF). Použití triazinu pro výrobu léciva pro lécení chorob, jako psychiatrických chorob a neurologických onemocnení,jako jsou velká deprese, poruchy spojené s úzkostí, posttraumatická stresová porucha, supranukleární obrna a poruchy príjmu potravy, a také pro lécení imunologických chorob, kardiovaskulárních choroba chorob souvisejících se srdcem a hypersenzitivity trakcníku související s psychopatologickou poruchou a stresem.

Description

[l,5-a]-Pyrazolo-1355-triaziny jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká určitých [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazinů a jejich použití pro výrobu léčiv pro léčení psychiatrických chorob a neurologických onemocnění, jako jsou velká deprese, poruchy spojené s úzkostí, posttraumatická stresová porucha, supranukleámí obrna a poruchy příjmu potravy, a také pro léčení imunologických chorob, kardiovaskulárních chorob a chorob souvi10 sejících se srdcem a hypersenzitivity tračníku související s psychopatologickou poruchou a stresem. Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi těchto triazinů.

Dosavadní stav techniky

Faktor uvolňující kortikotropin (zde uváděn jako CRF - corticotropin releasing factor), peptid se 41 aminokyselinami, je primárním fyziologickým regulátorem sekrece od proopiomelanokortinu (POMC) odvozené peptidové sekvence z přední hypofyzové žlázy (J. Rivier a kol., Proč. Nad. Acat. Sci. (USA) 80:4 851 (1983); W. Vale a kol., Science 213:1 394 (1981). Kromě své endokrinní role v hypofyze, prokázala imunohistochemická lokalizace CRF, že tento hormon má širokou extrahypothalamickou distribuci v centrální nervové soustavě a produkuje široké spektrum autonomních, elektrofyziologických a chování se týkajících účinků konzistentních s úlohou přenašeče neuronových vznětů nebo neuromodulátoru v mozku [W. Vale a kol., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E. B. De Souza a kol.,

J. Neurosci. 5:3 189 (1985)]. Rovněž zde existují důkazy, že CRF může rovněž hrát významnou roli při integrování odezvy imunitního systému na psychologické stvesory [J. E. Blalock, Psysiological Rev. 69:1 (1989); J. E. Movley, Life Sci. 41:527 (1987)].

Klinická data prokázala, že CRF se může rovněž uplatňovat při psychiatrických poruchách a neurologických chorobách zahrnujících depresi, poruchy spojené s úzkostí a poruchy spojené s přijímáním potravy. Byla rovněž prokázána úloha CRF v etiologii a patofyziologii Alzheimrovy choroby, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, progresivní supranukleámí paralýzy a amyotrofní laterální sklerózy vzhledem k tomu, že se tyto patologické stavy vztahují k dysfunkci CRF neuronů v centrální nervové soustavě [viz E. B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].

U afektivní poruchy nebo vážné deprese vzrůstá významným způsobem koncentrace CRF v mozkové spinální tekutině (CSF) (cerebral spinal fluid) u individuí, kterým nejsou podávány léčivé účinné látky [C. B. Nemeroff a kol., Science 226:1 342 (1984); C. M. Banki a kol., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France a kol., Biol. Psychiatry 28:86 (1988);M. Arato a kol.,

Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Kromě toho je hustota receptorů CFR výrazně snížena ve frontální kůře mozkové u osob, které spáchaly sebevraždu, konzistentní s nadměrnou sekrecí CRF [C. B. Nemeroff a kol., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Kromě toho je u pacientů s depresí pozorována otupěná adrenokortikotropinová (ACTH) odezva na CRF (při intravenózním podání) (P. W. Gold a kol., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer a kol., Psycho45 neuroendocrinology 9:147 (1984); P. W. Gold a kol., New Eng. J. Med. 314:1 129 (1986)]. Předklinické studie u krys a nelidských primátů poskytují další podporu pro hypotézu, že nadměrná sekrece CRF může být zahrnuta mezi symptomy pozorované u lidské deprese [R. M. Sapolsky, Arch. gen. Psychiatry 46:1 047 (1989)]. Bylo předběžně prokázáno, že tricyklická antidepresiva mohou změnit hladinu CRF a takto modulovat počet CRF receptorů v mozku [Grigoriadis a kol.,

Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

Rovněž se předpokládá, že CRF se také uplatňuje v etiologii poruch spojených s úzkostnými stavy. CRF produkuje anxiogenní účinky u zvířat, přičemž byly prokázány interakce mezi benzodiazepinovými a nebenzodiazepinovými anxiolytiky a CRF byl demonstrován na mnoha mode-1 CZ 299451 B6 lech úzkostného chování [D. R. Britton a kol., Life Sci. 31:363 (1982); C. W. Berridge a A. J. Dunn, Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Předběžné studie za použití domnělých antagonizujících činidel CRF receptorů α-helikální ovčí CRF (9-41) v množině modelů chování demonstrují, že tyto antagonizující činidla produkují anxiolitikům-podobné účinky, které jsou kvalitativně podobné účinkům benzodiazepinů [C. W. Berridge a A. J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Neurochemické endokrinní a receptorovazebné studie prokázaly interakce mezi CRF a benzodiazepinovými anxiolytiky, což poskytuje další důkaz uplatnění CRF u uvedených poruch. Chlordiazepoxid zeslabuje anxiogenní účinky CRF, jak u konfliktního testu [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 86:170 (1985); K. T. Britton a ío kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)], tak při akustickém poplašném testu [N. R. Swerdlow a kol., Psychopharmacology 88:147 (1986)] u krys. Antagonizující činidlo benzodiazepinových receptorů (Ro 15:1 788), které bylo samotné bez účinků na chování při uvedeném konfliktním testu, reverzuje účinky CRF dávkově dependentním způsobem, zatímco benzodiazepinové inverzní agonizující činidlo (FG 7142) zlepšuje účinky CRF [K. T. Britton a kol., Psycho15 pharmacology 94: 306 (1988)].

Mechanizmus a místa účinku, kterými standardní anxiolytika a antidepresiva produkují své terapeutické účinky, zbývá ještě objasnit. Nicméně se však hypoteticky předpokládá, že jsou zahrnuty v rámci suprese nadměrné sekrece CRF, která je pozorována u výše uvedených poruch.

Je obzvláště zajímavé, že dřívější studie zkoumající účinky činidel antagonizujících receptory CRF alfa—helikální CRF_{9 4i}) v různých modelech chování prokázaly, že činidla antagonizující CRF produkují anxiolytikum-podobné účinky, které jsou kvalitativně shodné s účinky benzodiazepinů [viz G. F. Koob a K. T. Britton, Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, Ε. B. De Souza a C. B. Nemeroff, CRC Press, str. 221 (1990)].

Některé publikace popisují sloučeniny antagonizující faktor uvolňující kortikotropin a jejich použití k léčbě psychiatrických chorob a neurologických nemocí. Příklady takových publikací zahrnují DuPont Merck PCT přihlášku US94/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563, Pfizer WO 95/33727 a Pfizer EP 0 778 277 Al.

Pokud je známo, [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triaziny, [l,5-a]-l,2,3-triazolo-l,3,5-triaziny, [1,5aj-pyrazolo-pyrimidiny a [l,5-a]-l,2,3-triazolo-pyrimidiny nebyly dosud uváděny jako sloučeniny antagonizující faktor uvolňující kortikotropin užitečné při léčbě psychiatrických poruch a neurologických nemocí. Nicméně existují publikace, které uvádějí některé z těchto sloučenin pro jiné použití.

Například EP 0 269 859 (Ostuka, 1988) popisuje pyrazolotriazinové sloučeniny obecného vzorce

kde R¹ znamená OH nebo alkanoyl, R² znamená OH nebo SH a R³ znamená nenasycenou 40 heterocyklickou skupinu, naftyl nebo substituovaný fenyl a uvádí, že tyto sloučeniny mají inhibiční účinnost na xantinoxidázu a jsou užitečné pro léčbu dny.

-2CZ 299451 B6

EP O 594 149 (Ostuka, 1994) popisuje pyrazolotriazinové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce

kde A znamená CH nebo N, R° a R³ znamenají H nebo alkyl a R¹ a R² znamenají H, alkyl, 5 alkoxyl, alkylthio, nitro atd., a uvádí, že sloučeniny inhibují androgen a jsou užitečné při léčbě benigní prostatické hypertrofie a rakoviny prostaty.

US 3 910 907 (ICI, 1975) popisuje pyrazolotriaziny obecného vzorce

ío kde R¹ znamená CH₃, C₂H₅ nebo C₆H₅, X znamená H, C₆H₅, m-CH₃C₆H₄, CN, COOEt, Cl, I nebo Br, Y znamená H, C₆H₅, o-CH₃C₆H₄ nebo p-CH₃C₆H₄ a Z znamená OH, H, CH₃, C₂H₅, C₆H₅, n-C₃H₇, i-C₃H₇, SH, SCH₃, NHC₄H₉ nebo N(C₂H₅)₂ a uvádí, že sloučeniny jsou inhibitory c-AMP fosfodiesterázy užitečné jako bronchodilatans.

US 3 995 039 popisuje pyrazolotriaziny obecného vzorce

kde R¹ znamená H nebo alkyl, R² znamená H nebo alkyl, R³ znamená H, alkyl, alkanoyl, karbamoyl nebo nižší karbamoyl, a R znamená pyridyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl a uvádí, že sloučeniny jsou užitečné jako bronchodilatans.

US 5 137 887 popisuje pyrazolotriaziny obecného vzorce

-3CZ 299451 B6

kde R znamená nižší alkoxy a uvádí, že sloučeniny jsou inhibitory xantinoxidázy a jsou užitečné pro léčbu dny.

US 4 892 576 popisuje pyrazolotriaziny obecného vzorce

kde X znamená O nebo S, Ar znamená fenyl, naftyl, pyridyl nebo thienylovou skupinu, R₍-R₈znamenají H, alkyl atd., a R₉ znamená H, alkyl, fenyl atd.. Patent uvádí, že sloučeniny jsou užitečné jako herbicidy a regulátory růstu rostlin.

US 5 484 760 a WO 92/10098 popisuje herbicidní prostředky obsahující mimo jiné herbicidní sloučeninu obecného vzorce

kde A může být N, B může být CR₃, R₃ substituovaný fenyl, atd., R znamená -N(R4)SO₂R₅ nebo 15 -SO₂N(Ré)R7 a R, a R₂ mohou společně tvořit

nebo kde X, Y a Z jsou H, alkyl, acyl, atd. a D znamená O nebo S.

US 3 910 907 a Senga a kol., J. Med. Chem., 1982,25,243-249 popisují triazolotriazinové 20 inhibitory cAMP fosfodiesterázy obecného vzorce

-4CZ 299451 B6

kde Z znamená H, OH, CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇, izo-C₃H₇, SH, SCH₃, NH(n-C₄H₉) nebo N(C₂H₅)₂, R znamená vodík nebo CH₃ a Ri znamená CH₃ nebo C₂H₅. Uvádí se osm terapeutických oborů, kde mohou být inhibitory cAMP fosfodiesterázy využity: astma, cukrovka, regulace plodnosti samic, infertilita samců, psoriáza, trombóza, úzkost a hypertenze.

WO 95/35298 (Otsuka, 1995) popisuje pyrazolopyrimidiny a uvádí, že jsou užitečné jako analgetika. Sloučeniny jsou reprezentované obecným vzorcem

ío kde Q znamená karbonyl nebo sulfonyl, n znamená 0 nebo 1, A znamená jednoduchou vazbu, alkylen nebo alkenylen, R¹ znamená H, alkyl, atd., R² znamená naftyl, cykloalkyl, heteroaryl, substituovaný fenyl nebo fenoxy, R³ znamená H, alkyl nebo fenyl, R⁴ znamená H, alkyl, alkoxykarbonyl, fenylalkyl, případně fenylthio-substituovaný fenyl nebo halogen, R⁵ a R⁶ znamenají H nebo alkyl.

EP 0 591 528 (Otsuka, 1991) uvádí protizánětlivé použití pyrazolopyrimidinů reprezentovaných obecným vzorcem

kde R], R₂, R₃ a R4 znamenají H, karboxyl, alkoxykarbonyl, případně substituovaný alkyl, cyklo20 alkyl nebo fenyl, R₅ znamená SR₆ nebo NR₇R₈, R₉ je pyridyl nebo případně substituovaný fenyl a R₇ a Rg znamenají H nebo případně substituovaný fenyl.

-5CZ 299451 B6

Springer a kol., J. Med. 291-296 a Springer patenty US 4 021 556 a US 3 920 652 popisují pyrazolopyrimidiny obecného vzorce

kde R může být fenyl, substituovaný fenyl nebo pyridyl ajejich použití pro léčbu dny, založené 5 na jejich schopnosti inhibovat xantinoxidázu.

Joshi a kol., J. Prakt. Chemie, 321, 2, 1979, 341-344 popisuje sloučeniny obecného vzorce

kde R¹ znamená CF3, C2F5 nebo C6H4F a R² znamená CH3, C₂H₅, CF₃ nebo C₆H₄F.

Maquestiau a kol., Bull. Soc. Belg., díl 101, č. 2, 1992, str. 131-136 popisuje pyrazolo[l,5-a]pyrimidiny obecného vzorce

kde R znamená NH₂ nebo OH a AR znamená 4—fenyl—3—kyano—2—aminopyrid—2—yl.

Ostatní odkazy, které popisují azolopyrimidiny zahrnují EP 0 511 528 (Otsuka, 1992), US 4 997 940 (Dow, 1991), EP 0 374 448 (Nissan, 1990), US 4 621 556 (ICN, 1997), EP 0 531 901 (Fujisawa, 1993), US 4 567 263 (BASF, 1986), EP 0 662 477 (Isagro, 1995), DE 4 243 279 (Bayer, 1994), US 5 397 774 (Upjohn, 1995), EP 0 521 622 (Upjohn, 1993), WO 94/109017 (Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 34, 610-613 (1981) a J. Het. Chem., 22, 601 (1985).

-6CZ 299451 B6

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou určité dále definované [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triaziny obecného vzorce 1, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv, která jsou užitečná při léčení chorob a stavů, jako jsou afektivní poruchy, úzkost, deprese, bolesti hlavy, syndrom dráždivého střeva, post-traumatická stresová porucha, supranukleární obrna, imunosuprese, Alzheimerova choroba, gastrointestinální choroby, anorexia nervosa nebo jiná porucha přijmu potravy, závislost na látkách, symptomy po odnětí látky nebo alkoholu, zánětlivé choroby, problémy s fertilitou, nebo poruch, které lze léčit, či jejich léčbu lze podporovat antaío gonizací CRF, jako jsou, nikoliv však pouze, poruchy vyvolané nebo podporované CRF, u savců, nebo poruchy zvolené ze zánětlivých poruch, jako rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolesti, asthma, psoriasis a alergií; generalizované úzkostné poruchy; panické poruchy, fóbií, obsedantně-kompulzivní poruchy; post-traumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako fibromyalgie; afektivních poruch, jako deprese, jako je velká deprese, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u dětí vyvolaná zneužitím a poporodní deprese; dysthymie; bipolárních poruch; cyklothymie; únavového syndromu; bolesti hlavy indukované stresem; rakoviny, infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob, jako jsou vředy, syndrom dráždivého střeva, Crohnova choroba, spastický tračník, průjem a pooperační hypersenzitivita tenkého a tlustého střeva související s psychopatologickými poruchami nebo stresem; poruch příjmu potravy, jako anorexia nervosa a bulimia nervosa; hemoragického stresu; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního „sick“ syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu (ADH); obezity; neplodnosti; úrazů hlavy; úrazů míchy; ischemického poškození nervů (napří25 klad cerebrální ischemie, jako ischemie hipokampu); excitotoxického poškození nervů; epilepsie; kardiovaskulárních poruch a poruch souvisejících se srdcem; iktu; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například horečky vyvolané stresem, stresového syndromu u vepřů, transportní horečky u hovězího skotu, paroxysmální fíbrilace u koní a dysfunkce vyvolané omezením pohybu u drůbeže, stresu z ostříhání u ovcí či stresu souvisejícího s interakcí člověk-zvíře u psů); svalových spasmů; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerosy; závislosti na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných léčivech); symptomů po odnětí drog a alkoholu; osteoporosy; psychosociální zakrnělosti a hypoglykémie u savce.

Triaziny podle vynálezu se vážou k receptorům faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF), takže vykazují účinky jako antagonisty tohoto faktoru potlačující jeho hypersekreci. Triaziny podle vynálezu přitom mění anxiogenní účinky sekrece CRF, a proto užitečné při léčení psychiatrických poruch a neurologických chorob, poruch spojených s úzkostí, posttraumatické stresové poruchy, supranukleární obrny a poruch příjmu potravy a také léčení imunologických chorob, kardiovaskulárních chorob nebo chorob souvisejících se srdcem a hypersenzitivity tračníku spojené s psychopatologickými poruchami a stresem u savců.

Triaziny podle vynálezu (zejména značené triaziny podle vynálezu) jsou také užitečné jako standardy a reaktanty při stanovování schopnosti potenciálních léčiv vázat se k receptoru CRF. Následuje podrobnější popis vynálezu.

Prvním aspektem předmětu vynálezu v provedení A) jsou [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triaziny obecného vzorce 1

-7CZ 299451 B6

kde

Ar je zvolený z fenylskupiny, pyridylskupiny nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupiny, přičemž každý Ar je případně substituovaný 1 až 4 substituenty R⁴;

R¹ je při každém svém výskytu nezávisle zvolený z H, C]-C4 alkylskupiny, C2-C4 alkenylskupiny, C2-C4 alkynylskupiny, halogenu, CN, C]-C4 halogenalkylskupiny, C|-C|2 hydroxyalkylskupiny, C2-C]2 alkoxyalkylskupiny, C2-Ci0 kyanalkylskupiny, C3-C6 cykloalkylskuio piny, C4-C10 cykloalkylalkylskupiny, NR⁹R¹⁰, C,-C4 alkyl-NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, OR¹¹, SH a

S(O)_nR’²;

R² je zvolený z H, Ci-C₄ alkylskupiny, C₂-C₄ alkenyl skupiny, C₂-C₄ alkynylskupiny, C₃-Cé cykloalkylskupiny, C₄-C₎₀ cykloalkylalkylskupiny, Cj-C₄ hydroxyalkylskupiny, halogenu,

CN, -NR⁶R⁷, NR⁹COR¹⁰, -NR⁶S(O)nR⁷, S(O)nNR⁶R⁷, C,-C₄ halogenalkylskupiny, -OR⁷,

SH a-S(O)_nR¹²;

R³ jeNR^6aR^7a;

R⁴ je při každém svém výskytu nezávisle zvolený z C]-Cio alkylskupiny, C2-Cio alkenylskupiny, C2-C10 alkynylskupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny, C4-C]2 cykloalkylalkylskupiny, NO2, halogenu, CN, C,-C4 halogenalkylskupiny, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ a S(O)nR⁷, přičemž každá taková C]-Cio alkylskupina, C₂-Ci₀ alkenylskupina, C₂-C|₀ alkynylskupina, C₃-C₆ cykloalkylskupina a C₄-C_l2 cykloalkylalkylskupina je případně substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z C]-C₄ alkylskupiny, NO₂, halogenu, CN, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷ OR⁷, CONR⁶R⁷, CO2R⁷, CO(NOR⁹)R⁷ a S(O)_nR⁷;

R⁶ a R⁷, R^6a a R^7a jsou nezávisle při každém svém výskytu zvolené z:

- H,

- C]-Cio alkylskupiny, C₃-Ci₀ alkenylskupiny, C₃-C,_o alkynylskupiny, C]-Cio halogenalkylskupiny sl až 10 atomy halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, C₄-C]₂ cykloalkylalkylskupiny, C₅-Ci₀ cykloalkenylskupiny a C₆-C_l4cykloalkenylalkylskupiny, z nichž každá je případně substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z C,-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, Ci-C₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR^sC0R'⁵, N(COR¹⁵)2, NR^sCONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

- arylskupiny, aryl(C]-C₄ alkyljskupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(C,-C₄ alkyljskupiny, heterocyklylskupinya heterocyklyl(C₁-C₄alkyl)skupitiy;

NR⁶R⁷ a NR^6aR^7a alternativně nezávisle představuje piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo tiomorfolin, z nichž každý je případně substituovaný 1 až 3 Ci-C₄ alkylskupinami;

R⁸ je při každém svém výskytu nezávisle zvolený z H a C,-C₄ alkylskupiny;

-8CZ 299451 B6

R⁹ a R¹⁰jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z H, C,-C₄ alkylskupiny a C₃-Cé cykloalkylskupiny;

R¹¹ je zvolený z H, C1-C4 alkylskupiny, C,-C₄ halogenalkylskupiny a C₃-C₆ cykloalkylskupiny;

R¹² představuje C,-C₄ alkylskupinu nebo C1-C4 halogenalkylskupinu;

R¹³ je zvolený z C1-C4 alkylskupiny, Cj-C₄ halogenalkylskupiny, C₂-C₈ alkoxyalkylskupiny, 10 C₃—Cg cykloalkylskupiny, C₄-Ci₂ cykloalkylalkylskupiny, arylskupiny, skupinyaryl(C|-C₄ alkyl)-, heteroarylskupinya skupiny heteroaryl(Ci-C₄ alkyl)-;

R¹⁴ je zvolený zC_rC 10 alkylskupiny, C₃—Cm alkenylskupiny, C₃—C10 alkynylskupiny, C₃—C₈cykloalkylskupiny a C₄-C]₂ cykloalkylalkylskupiny, z nichž každá je případně substituována

1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené zC,-C6 alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C,-C₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR₁₅, SH, S(O)_nR¹⁵, COR,5, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵, CONR^I6R¹⁵, a C,-C6 alkyltioskupiny, C,-C₆ alkylsulfinylskupiny a Cj-C₆ alkylsulfonylskupiny;

R¹⁵ a R¹⁶jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z H, Ci-C₆ alkylskupiny, C₃-Cio cykloalkylskupiny, C₄-C,6 cykloalkylalkylskupiny, stou výjimkou, že v případě S(O)_nR¹⁵, R¹⁵ nemůže představovat H;

aryl představuje fenylskupinu nebo nafiylskupinu, z nichž každá je případně substituována 1 až 5 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z Cj-Cé alkylskupiny, Cj-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, Ci-C₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

heteroaryl představuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furyl, pyranyl, chinolyl, izochinolyl, thienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzotiazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrobenzothienyl nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, z nichž každá je případně substituována 1 až 5 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z C]-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C]-C₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, -COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR^I6R¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

heterocyklyl představuje nasycenou nebo částečně nasycenou heteroarylskupinu, která je 40 případně substituována 1 až 5 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z C,-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C₃-C₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵,

N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵,, NR¹⁵R¹⁶ a CONR¹⁶R¹⁵;

n nezávisle při každém svém výskytu představuje číslo 0, 1 nebo 2;

s tím, že (1) když R¹ představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, R² je vodík a R³ představuje skupinu NH(n-C₄H₉) nebo N(C₂H₅)₂, potom Ar nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu nebo m-methylfenylskupinu; a (2) když R² je vodík, Ar představuje pyridylskupinu a R³ představuje skupinu NR^6aR^7a, potom

R^6a ani R^7a nepředstavuje vodík nebo alkylskupinu;

-9CZ 299451 B6 ajejích geometrické izomery, stereoizomerní formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, ajejích farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy zahrnující acetátové, formiátové nebo benzoátové deriváty alkoholických nebo aminových funkčních skupin ve sloučeninách obecného vzorce 1, které se po podání savčímu subjektu odštěpí za vzniku sloučenin obecného vzorce 1.

Výhodná provedení prvního aspektu předmětu vynálezu zahrnují

- B) triaziny podle provedení A, kde Ar je zvolený z fenylskupiny, pyridylskupiny nebo 2,3dihydrobenzofurylskupiny, přičemž každý Ar je případně substituovaný 1 až 4 substituenty R⁴; a ío jejich geometrické izomery, stereoizomerní formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované výše;

- C) triaziny podle provedení A) nebo B), kde Ar je zvolený z fenylskupiny nebo pyridylskupiny, přičemž každý Ar je případně substituovaný 1 až 4 substituenty R⁴; ajejích geometrické izomery, stereoizomerní formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, ajejích farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované výše;

- D) triaziny podle kteréhokoliv z provedení A) až C), kde R¹ a R² jsou nezávisle zvolené z H, C]-C₄ alkylskupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny a C4-C10 cykloalkylalkylskupiny a jejich geo20 metrické izomery, stereoizomerní formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované výše;

- E) triaziny podle provedení D), kde R¹ a R² jsou nezávisle zvolené z H a C1-C4 alkylskupiny a jejich geometrické izomery, stereoizomerní formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované výše;

- F) triaziny podle provedení D), kde R¹ a R² jsou nezávisle zvolené z C1-C4 alkylskupiny a jejich geometrické izomery, stereoizomerní formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované výše;

- G)triaziny podle provedeníD), kde R¹ je methyl ajejích geometrické izomery, stereoizomemé formy a jejich geometrické izomeiy, stereoizomerní formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, ajejích farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované výše;

- H) triaziny podle kteréhokoliv z provedení A) až G), kde

R^6a je nezávisle zvolený z:

- H,

- C,-Cio alkylskupiny, C3-C10 alkenylskupiny, C₃-C₁₀ alkynylskupiny, C]-C_l0 halogen40 alkylskupiny s 1 až 10 atomy halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, C₄-C,₂ cykloalkylalkylskupiny, C₅-C₁₀ cykloalkenyl skupiny a C₆-Ci₄ cykloalkenylalkylskupiny, z nichž každá je případně substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z C]-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C,-C₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³,

COR¹⁵, CO2R^1S, OC(O)R¹³, NR⁸COR^,s, N(COR^1s)2, NR⁸CONR'⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³,

NR^I6R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

- arylskupiny, aryl(C]-C₄ alkyl)skupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(C,-C₄ alkyl)skupiny, heterocyklylskupiny a heterocyklyl(Ci-C4₄alkyl)skupiny;

R^7a je při každém svém výskytu nezávisle zvolený z:

- H,

- C5-C10 alkylskupiny, C₃-Ci₀ alkenylskupiny, C₃-Ci₀ alkynylskupiny, Cj-Cio halogenalkylskupiny s 1 až 10 atomy halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkyl-10CZ 299451 B6 skupiny, C4-C12 cykloalkylalkylskupiny, C₅-C₁₀ cykloalkenylskupiny a C₆-Ci₄ cykloalkenylalkylskupiny, z nichž každá je případně substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z C]-C₆ alkylskupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny, halogenu, C1-C4 halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³,

COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR^I5)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³,

NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶Rⁱ⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

- arylskupiny, aryl(Ci-C₄ alkyljskupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(Ci-C₄ alkyl)skupiny, heterocyklylskupinya heterocyklyl(Ci-C4alkyl)skupiny;

NR⁶R⁷ a NR^6aR^7a alternativně nezávisle představuje piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo tiomorfolin, z nichž každý je případně substituovaný 1 až 3 C1-C4 alkylskupinami;

a jejich geometrické izomery, stereoizomerní formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované výše;

- I) triaziny podle kteréhokoliv z provedení A) až G), kde

R^6a je nezávisle zvolený z:

- H,

- C1-C10 alkylskupiny, C3-C10 alkenylskupiny, C3-C10 alkynylskupiny, C1-C10 halogenalkylskupiny s 1 až 10 atomy halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, C₄-Ci₂ cykloalkylalkylskupiny, C₅-Ci₀ cykloalkenylskupiny a C₆-C_]4 cykloalkenylalkylskupiny, z nichž každá je případně substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z Cj-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C1-C4 halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)„R¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR^I6R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

- arylskupiny, aryl(Ci-C₄ alkyljskupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(Ci-C₄ alkyljskupiny, heterocyklylskupiny a heterocyklyl(Ci-C₄ alkyl)skupiny;

R^7a je zvolený z C,-C4 alkylskupiny, přičemž každá taková C1-C4 alkylskupina je případně substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z C]-C6 alkylskupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny, halogenu, C,-C4 halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR,5, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR^I6R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR^I6R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny, a jejich geometrické izomery, stereoizomerní formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované výše;

- J) triaziny podle kteréhokoliv z provedení A) až G), kde

R^6a je vodík;

R^7a je zvolený z C]-C₄ alkylskupiny, přičemž každá taková C1-C4 alkylskupina je případně substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z C,-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C]-C₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR^I6R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny, a jejich geometrické izomery, stereoizomerní formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované výše;

- 11 CZ 299451 B6

- K) triaziny podle kteréhokoliv z provedení A) až G), kde

R^6a a R^7a jsou nezávisle zvolené zH nebo C1-C10 alkylskupiny, přičemž každá taková C|-Cio alkylskupina je případně substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z C]-C₆ alkylskupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny, halogenu, C1-C4 halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR^sCO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR^I6R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny, ajejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, ajejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované výše;

- L) triaziny podle kteréhokoliv z provedení A) až G), kde R^6a a R^7a j+sou nezávisle zvolené z C1-C10 alkylskupiny ajejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, ajejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované výše;

Výhodné provedení M) prvního aspektu předmětu vynálezu představuje [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5triaziny podle provedení A), obecného vzorce 50

zvolené ze 20 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(n-Pr)₂ R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et) (n-Bu), R^4a představuje Cl, R^4b25 představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et) (n-Bu), R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³R^4a představuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje 40 H, R^4e představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OEt)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

-12CZ 299451 B6 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Me) (Ph), R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(n-Pr)₂, R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje El a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et) (n-Pr), R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje El, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4b15 představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NEICH(Et) (CH₂OMe), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje El a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje 30 H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CN)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Me) (CH₂OMe), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(n-Pr) (CEI₂cPr), R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Me) (CH₂N(Me)₂), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(cPr) (CH₂CEI₂CN), R^4a představuje Me, 45 R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje El;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(n-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(n-Bu) (CH₂CN), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a představuje Me,

R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

-13CZ 299451 B6 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4b5 představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Br, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

ío sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a představuje Br, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OEt)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂CH₂OMe) (CH₂OMe)₂, R^4a20 představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje morfolino, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Br, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Br, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Br, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NH(c-Pr), R^4a představuje Me, R^4b35 představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje CN, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Br, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Br, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, 50 R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje Me a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me,

R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje Me a R^4e představuje H;

-14CZ 299451 B6 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje Me a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje 5 H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje Me a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

ío sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4apředstavuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a představuje Me, 20 R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje Me a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje (S) -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4apředstavuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4apředstavuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Br, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, 35 R^4b představuje H, R^4c představuje Br, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NH(CH₂OMe) (CH₂-iPr), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje H, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH2CH2OMe)2, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje NMe2, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) (n-Pr), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OEt) (Et), R^4a představuje Me, 50 R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje NMe₂, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

-15CZ 299451 B6 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje

H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje ίο H, R^4c představuje Br, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂ R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)2, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje NMe2, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje (S) -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a20 představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje (S) -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NH(Et) (CH₂CN), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje 30 H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe) (CH₂CH₂OH), R^4apředstavuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje Me, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje Me, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂c-Pr) (nPr), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a představuje Me, 40 R^4b představuje Me, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂ R^4a představuje Cl, R^4b představuje

H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje CN, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a představuje Cl, ío R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OH)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

kde Me znamená methyl, Et znamená ethyl, Pr je propyl, Buje butyl, Ph je fenyl, jejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované výše.

Výhodné provedení N) prvního aspektu předmětu vynálezu představuje [l,5-a]-pyrazolo-l,3,520 triaziny podle provedení A), obecného vzorce 1, kde Ar je 2-chlor-5-fluormethoxyfenylskupina, R¹ a R² jsou methylskupiny a R³ je skupina vzorce NHCH(Et)₂ a jejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované výše.

Druhým aspektem předmětu vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje [l,5-a]pyrazolo-l,3,5-triazin obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z provedení A) až N) nebo jeho geometrický izomer, stereoizomemí formu nebo směs těchto stereoizomemích forem, farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivovou formu definovanou výše.

Konečně třetím aspektem předmětu vynálezu je použití [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazinu obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z provedení A) až N) nebo jeho geometrického izomeru, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, farmaceuticky vhodné soli nebo proléčivové formy definované výše pro výrobu léčiva na léčení afektivní poruchy, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, syndromu dráždivého střeva, posttraumatické stresové poruchy, supra35 nukleární obrny, snížené imunity, Alzheimerovy choroby, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa nebo jiné poruchy příjmu potravy, závislosti na látkách, symptomů po odejmutí látky nebo alkoholu, zánětlivých chorob, kardiovaskulárních chorob nebo chorob spojených se srdcem, problémů s fertilitou, infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranění hlavy a míchy, epilepsie, mrtvice, vředů, amyotrofické laterální sklerosy nebo hypoglykemie.

V přednostním provedení se tento aspekt týká použití pro výrobu léčiva na léčení afektivní poruchy, úzkosti, deprese, syndromu dráždivého střeva, posttraumatické stresové poruchy, supranukleámí obrny, snížené imunity, Alzheimerovy choroby, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa nebo jiné poruchy příjmu potravy, závislosti na látkách, symptomů po odejmutí látky nebo alkoholu, zánětlivých chorob nebo poruch plodnosti.

Zvláště přednostním provedením třetího aspektu předmětu vynálezu je použití pro výrobu léčiva na léčení úzkosti.

-17CZ 299451 B6

Mnoho sloučenin podle předkládaného vynálezu má jedno nebo více asymetrických center nebo rovin. Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny chirální (enantiomemí a diastereomerní) a racemické formy zahrnuty do předkládaného vynálezu. Ve sloučenině podle vynálezu může být přítomna řada izomerů olefinů, dvojných vazeb C=N apod. a všechny takové stabilní izomery jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu. Sloučeniny mohou být izolovány v opticky aktivních nebo racemických formách. Ve stavu techniky je velmi dobře známo, jak připravit opticky aktivní formy, například optickým štěpením racemických forem nebo syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů. Do rozsahu sloučenin podle vynálezu spadají všechny chirální (enantiometrické a diastereomerní) a racemické formy a všechny geometrické izomemí formy, pokud u nichž není uvedena konkrétní stereochemická nebo izomerní forma.

Výraz „alkyl“ zahrnuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající specifický počet atomů uhlíku. Obvykle používané zkratky mají následující významy: Me je methyl, Et je ethyl, Pr je propyl, Bu je butyl. Prefix „n“ znamená alkyl s přímým řetězcem. Prefix „c“ znamená cykloalkyl. Prefix „(S)“ znamená s enantiomer a prefix „(R)“ znamená R enantiomer. „Alkenyl“ znamená uhlovodíkový řetězec s přímou nebo rozvětvenou konfigurací mající jednu nebo více nenasycených vazeb uhlík-uhlík, které se mohou nacházet v kterékoliv stabilním místě v řetězci, jako je ethenyl, propenyl apod. „Alkynyl“ znamená uhlovodíkový řetězec s přímou nebo rozvětvenou konfigurací mající jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou nacházet v kterékoliv stabilním místě v řetězci, jako je ethynyl, propynyl apod. „Halogenalkyl“ zahrnuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem majícím specifický počet atomů uhlíku, substituovaný jedním nebo více halogeny; „alkoxy“ znamená alkylovou skupinu s vytčeným počtem atomů uhlíku připojených přes kyslíkový můstek; „cykloalkyl“ znamená nasycené cyklické skupiny zahrnující mono-, bi- nebo polycyklické kruhové systémy, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl atd. „Halo“ nebo „halogen“ znamená fluor, chlor, brom a jod.

Výraz „substituovaný“ jak se zde používá, znamená, že je jeden nebo více atomů vodíku označené části nahrazen skupinou zvolenou z uvedené skupiny za předpokladu, že žádná normální valence nepřebývá a že substituce vede ke vzniku stabilní sloučeniny. Pokud je substituentem ketoskupina (tj. =0), potom jsou nahrazeny dva atomy vodíku navázané na atom uvedené skupiny.

Kombinace substituentů a/nebo proměnných je přípustná pouze pokud taková kombinace vede ke stabilní sloučenině. Výrazem „stabilní sloučenina“ nebo „stabilní struktura“ se zde rozumí sloučenina, která je dostatečně robustní, aby přečkala izolaci z reakční směsi do použitelného stupně čistoty a přípravu účinného terapeutického činidla.

Výrazem „vhodná skupina chránící aminokyselinu“ jak se zde používá, se rozumí jakákoliv skupina známá v oboru organických syntéz pro ochranu aminu nebo skupin karboxylových kyselin. Mezi takové skupiny chránící amin patří skupiny popsané v publikaci Green a Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“ John Wiley & Sons, New York (1991) a „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, svazek 3, Academie Press, New York (1981), uváděné zde jako odkaz. Může se použít jakákoliv amin-chránící skupina známá ve stavu techniky. Příklady amin-chránících skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, následující: 1) acylové typy, jako je formyl, trifluoracetyl, ftalyl a p-toluensulfonyl; aromatické karbamátové typy, jako je benzyloxykarbonyl (Cbz) a substituované benzyloxykarbonyly, l-(p-bifenyl)-l-methylethoxykarbonyl a 9-fluorenylmethyloxykarbonyl (Fmoc); 3) alifatické karbamátové typy, jako je terc.butyloxykarbonyl (Boc), ethoxykarbonyl, diizopropylmethoxykarbonyl a allyloxykarbonyl;

4) cyklické alkylkarbamátové typy, jako je cyklopentyloxykarbonyl a adamantyloxykarbonyl;

5) alkylové typy, jako je trifenylmethyl a benzyl; 6) trialkylsilany, jako je trimethylsilan; a

7) typy obsahující thiol, jako je fenylthiokarbonyl a dithiasukcinoyl.

Výraz „farmaceuticky vhodné soli“ zahrnuje kyselé a zásadité soli sloučeniny obecného vzorce 1. Příklady farmaceuticky vhodných solí zahrnují, nikoliv však s omezením, soli minerálních nebo

-18CZ 299451 B6 organických kyselin a zásaditých zbytků, jako například aminů; alkalických nebo organických solí kyselinových zbytků, jakými jsou například karboxylové kyseliny; apod.

Farmaceutické vhodné soli sloučenin podle vynálezu lze připravit reakcí volných kyselinových 5 nebo zásaditých forem těchto sloučenin se stechiometrickým množstvím vhodné zásady nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, nebo ve směsi uvedených dvou; zpravidla jsou výhodná bezvodá média, jako ether, ethylacetát, ethanol, izopropanol nebo acetonitril.

Seznam vhodných solí lze nalézt v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, uváděné zde jako odkaz.

Výrazem „proléčiva“ se rozumějí sloučeniny, v nichž je k alkoholické hydroxyskupině nebo k aminoskupině vázána skupina, zahrnující acetátovou, formiátovou a benzoátovou skupinu, která se po podání savčímu subjektu in vivo odštěpí za vzniku volné hydroxylové skupiny nebo aminoskupiny, přičemž se regeneruje rodičovská sloučenina vzorce 1. Proléčiva sloučenin obec15 něho vzorce 1 se připraví odpovídající modifikací alkoholických hydroxyskupin nebo aminboskupin přítomných ve sloučenině vzorce 1.

Výraz „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle vynálezu znamená množství účinné k antagonizaci abnormální hladiny CRF nebo k léčbě symptomů afektivní poruchy, úzkosti nebo deprese u hostitele.

Syntézy

Některé sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou připravovat z meziproduktů obecného vzorce 7 25 za použití postupů uvedených ve schématu 1:

Schéma 1

- 19CZ 299451 B6

Sloučeniny obecného vzorce 7 (kde Y znamená O) se mohou zpracovat halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakční teplotě v rozsahu od -80 do 250 °C za vzniku produktů obecného vzorce 8 (kde X je halogen, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy nebo haloalkan5 sulfonyloxy). Halogenační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, SOCfi, POCfi, PCfi, PC1₅, POBr₃, PBr₃ nebo PBr₅. Sulfonylační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, alkansulfonylhalogenidy nebo anhydridy (jako je methansulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové), arylsulfonylhalogenidy nebo anhydridy (jako je p-toluensulfonylchlorid nebo anhydrid) nebo halogensulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně anhydrid trifluormethansulfonové ío kyseliny). Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diizopropylamid litný), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aroma15 tické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromaické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od -20 do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 8 mohou reagovat se sloučeninou obecného vzorce R³H (kde R³ má význam uvedený shora s výjimkou že R³ není SH, COR₇, CO₂R⁷, aryl nebo heteroaryl) v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakční teplotě v rozsahu od -80 do 250 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 1. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diizopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, hydrogen30 uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylfonnamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 do 140 °C.

Schéma 2 zobrazuje postup pro konverzi meziproduktu obecného vzorce 7 (kde Y znamená S) na některé sloučeniny obecného vzorce 1.

-20CZ 299451 B6

Sloučeniny obecného vzorce 7 (kde Y znamená S) se mohou zpracovat alkylačním činidlem R¹³X (kde X má význam definovaný shora, s tím, že R není aryl nebo heteroaryl) v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakční teplotě v rozsahu od -80 do 250 °C. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diizopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalicío kých kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropylN-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N15 dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od -80 do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 12 (vzorec 1, kde R³ znamená SR¹³) mohou potom reagovat se sloučeninou obecného vzorce R³H za vzniku sloučenin obecného vzorce 1, za použití stejných podmínek a reakčních složek jak bylo použito pro konverzi sloučenin obecného vzorce 8 na sloučeniny obecného vzorce 1 a jak je uvedeno ve schématu 1 shora. Alternativně, sloučeniny obecného vzorce 12 (vzorec 1, kde R³ znamená SR¹³) mohou být okysličovány na sloučeniny obecného vzorce 13 (vzorec 1, kde R³ znamená S(O)„R¹³, n je 1, 2), zpracováním s oxidačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozsahu -80 až

-21 CZ 299451 B6

250 °C. Oxidační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, peroxid vodíku, alkan nebo aryl peroxikyseliny (výhodně kyselina peroxooctová nebo kyselina m-chlor-peroxobenzoová), dioxiran, oxon nebo perooxojodičnan sodný. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkanony (3 až 10 atomů uhlíku, výhodně aceton), vodu, alkylalkoholy (1 až 6 atomů uhlíku), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo haloalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan) nebo jejich kombinace. Výběr oxidačního činidla a rozpouštědla je odborníkům známý (viz Uemura, S., Oxidation of Sulfur, Selenium a Telerium v Comprehensive Organic Synthesis, Trošt, Β. M., editor., (Elmsford, NY: pergamon Press, 1991), 7, 762-769). Výhodná reakční teplota je v rozsahu od -20 do 100 °C. io Sloučeniny obecného vzorce 13 (vzorec 1, kde R³ je S(O)„R¹³, n je 1,2) mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce R³H za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, za použití stejných podmínek a reakčních složek jako je použito pro konverzi sloučenin obecného vzorce 8 na sloučeniny obecného vzorce 1 jak je uvedeno ve schématu 1 shora.

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde R³ může být -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -NR⁸SO₂R⁷, se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce 7, kde Y je NH, postupem zobrazeným ve schématu 3.

A = N;

R₃ « NR«R⁷,NR⁸COR⁷, N(COR⁷)₂, NReCONR⁶R⁷, NReCOjtRja

Reakce sloučenin obecného vzorce 7, kde Y znamená NR, s alkylačními činidly, sulfonylačními činidly nebo acylačními činidly nebo sekvenčními reakcemi s jejich kombinacemi, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při reakčních teplotách od -80 do 250 °C může poskytovat sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ může být -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -NR⁸SO2R⁷. Alkylační činidla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, Cj-Cio alkyl-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C]-Cio haloalkyl(l až 10 halogenů)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C2-C_x alkoxyalkylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C₃-C₆ cykloalkylhalogenidy, -tosyláty, -mesylá30 ty nebo -trifláty; C₄-C_]2 cykloalkyl-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; aryl(Ci-C₄alkyl)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; heteroaryl(Ci-C₄ alkyl)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; nebo heterocyklyl(C]-C₄ alkylj-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty. Acylační činidla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, C,-C₁₀alkanoyl halogenidy nebo anhydridy, Ci-C]₀ haloalkanoyl halogenidy nebo anhydridy s 1 až

10 atomů halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkanoyl halogenidy nebo anhydridy, C₃-C₆ cykloalkanoyl halogenidy nebo anhydridy, C₄-C,₂ cykloalkylalkanoyl halogenidy nebo anhydridy, aroyl halogenidy nebo anhydridy, aryl (C,-C₄) alkanoyl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl (C]-C₄) alkanoyl halogenidy nebo anhydridy, halogenidy nebo

-22CZ 299451 B6 anhydridy heterocyklylkarboxylové kyseliny nebo heterocyklyl (C,-C₄) alkanoyl halogenidy nebo anhydridy. Sulfonační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením Cj-Cio alkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, C1-C10 alkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, Cj-Cio haloalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, s 1 až 10 atomy halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkylsulfonyl halo5 genidy nebo anhydridy, C₃-C₆ cykloalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, C₄-Ci₂ cykloalkylalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, arylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, aryl (C,-C₄ alkyl)-, heteroarylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl (C,-C₄ alkyl)sulfonyl halogenidy nebo anhydridy, heterocyklylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, nebo heterocyklyl (C,-C₄ alkyl)sulfonyl halogenidy nebo anhydridy. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezeío ním, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diizopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně diizopropylethyl amin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,Ndialkylformamidy (výhodně dimethylformamid); Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 do 100 °C.

Schéma 4 zobrazuje postupy, které se mohou použít k přípravě sloučenin obecného vzorce 7, kde YjeO, SaZjeCR².

Schéma 4

-23CZ 299451 B6

Sloučeniny obecného vzorce ArCH₂CN reagují se sloučeninami obecného vzorce R²COR^b, kde R² má význam definovaný shora a R^b je halogen, kyano, nižší alkoxy (1 až 6 atomů uhlíku) nebo nižší alkanoyloxy (1 až 6 atomů uhlíku) v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle při reakční teplotě v rozsahu -78 až 200 °C a získá se sloučenina obecného vzorce 3. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diizopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethyl amin) nebo aromatické aminy (výhodně ío pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty j e od 0 do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 3 se mohou zpracovat s hydrazin-hydrátem v přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách v rozsahu od 0 do 200 °C, výhodně 70 až 150 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, vodu, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhod25 ně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Sloučeniny obecného vzorce 4 mohou reagovat se sloučeninou obecného vzorce 5 (kde R^c je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny v přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozsahu od 0 do 200 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 6. Jako kyseliny se mohou použít, nikoliv však s omezením, alkanové kyseliny se 2 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina octová), halogenalkanové kyseliny (2 až 10 atomů uhlíku, 1 až 10 atomů halogenu, jako je kyselina trifluoroctová), arylsulfonové kyseliny (výhodně kyselina p-toluensulfonová nebo benzensulfonová kyselina), alkansulfonové kyseliny s 1 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina methansulfonová), chlorovodíková kyselina, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Může se použít stechiometrické nebo katalytické množství takové kyseliny. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, vodu, alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), halogenuhlovodíky s 1 až 6 atomy uhlíku a 1 až 6 atomy halogenu (výhodně dichlormethan nebo chloroform), alkylalkoholy s 1 až 10 atomy uhlíku (výhodně ethanol), dialkylethery (4 až 12 atomů uhlíku, výhodně diethylether nebo diizopropylether) nebo cyklické ethery, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran. Výhodný rozsah teploty je od teploty okolí do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 6 mohou být konvertovány na meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 7 zpracováním se sloučeninami C=Y(R^d)₂ (kde Y znamená O nebo S a R^d znamená halogen (výhodně chlor), alkoxy (1 až 4 atomy uhlíku) nebo alkylthio (1 až 4 atomy uhlíku)) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při reakčních teplotách od -50 do

200 °C. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethyl amin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 do 150 °C.

-24CZ 299451 B6

Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 7, kde Z je N se mohou připravit podle metod uvedených ve schématu 5.

Schéma 5

ArCH₂CN

redukční činidlo, rozpouštědlo

-

Sloučeniny obecného vzorce ArCH₂CN reagují se sloučeninami obecného vzorce R^qCH₂N₃ (kde R^q je fenylová skupina případně substituovaná H, alkyl (1 až 6 atomů uhlíku) nebo alkoxy (1 až ío 6 atomů uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách v rozsahu 0 až 200 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 9. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diizopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bisftrimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethyl20 ether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy

-25CZ 299451 B6 (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od teploty okolí do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 9 mohou být zpracovány redukčním činidlem v inertním rozpouštědle při teplotě -100 až 100 °C k poskytnutí produktů obecného vzorce 10. Redukční činidla zahrnují, nikoliv však s omezením (a) plynný vodík v kombinaci s katalyzátorem na bázi vzácného kovu, jako je Pd na uhlíku, PtO₂, Pt na uhlíku, Rh na alumině nebo Raneyův nikl, ío (b) alkalické kovy (výhodně sodík) v kombinaci s kapalným amoniakem nebo (c) dusičnan ceritoamonný. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N15 dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od -50 do 60 °C. Sloučeniny obecného vzorce 9 se potom převedou na sloučeniny obecného vzorce 7 (kde Z znamená N) přes meziprodukty obecného vzorce 11 za použití reakčních složek a reakčních podmínek uvedených ve schématu 4 pro konverzi sloučenin obecného vzorce 4 na sloučeniny obecného vzorce 7 (kde z je CR²).

Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou také připravit ze sloučenin obecného vzorce 7 (kde Y je 0, Z a S mají význam definovaný shora), jak je uvedeno ve schématu 6:

(7) Y = O, S;

R³B, + / - kyselina, + / - dehydratační činidlo ₍+ / - rozpouštědlo = N, CR²

Sloučeniny obecného vzorce 7 mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce R³H v přítomnosti dehydratačního činidla v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu 0 až 250 °C. Dehydratační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, P₂C>5, molekulární síta nebo anorganické nebo organické kyseliny. Kyseliny mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkanové kyseliny se 2 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina octová), arylsulfonové kyseliny (výhodně kyselina p-toluensulfonová nebo benzensulfonová kyselina) , alkansulfonové kyseliny s 1 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina methansulfonová), chlorovodíkovou kyselinu, kyselinu sírovou a kyselinu fosforečnou. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně glym nebo diglym), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Νdialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenované uhlovodíky s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenů (výhodně chloroform). Výhodný rozsah reakční teploty je od teploty okolí do 150 °C.

Některé sloučeniny obecného vzorce 1 (kde A je N) se mohou také připravit metodami uvedenými ve schématu 7.

-26CL 299451 B6

Schéma 7

Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 14, kde Z je definován shora, mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce R³C(Ore^e)₃, kde R^e může být alkyl (1 až 6 atomů uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle při teplotách v rozsahu od 0 do 250 °C. Jako kyseliny se mohou použít, nikoliv však s omezením, alkanové kyseliny se 2 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina octová), arylsulfonové kyseliny (výhodně kyselina p-toluensulfonová nebo benzensulfonová kyselina), alkansulfonové kyseliny sl až 10 atomy uhlíku ío (výhodně kyselina methansulfonová), chlorovodíková kyselina, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Může se použít stechiometrické nebo katalytické množství takové kyseliny. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacet15 amidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenované uhlovodíky sl až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenů (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od 50 do 150 °C.

Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 7 se také mohou připravit reakcemi zobrazenými ve schématu 8.

Schéma 8

Z = N, CR², (7) A = N

X - Br, Cl, I, B(OR)2

Sloučeniny obecného vzorce 15 (kde Y je OH, SH, NR⁶R⁷; Z má význam definovaný shora, X je Br, Cl, I, O₃SCF₃ nebo B(OR” ”)2 a R je H nebo alkyl (1 až 6 atomů uhlíku) mohou reagovat se sloučeninou obecného vzorce ArM (kde M je halogen, alkalický kov, ZnCl, ZnBr,

27CZ 299451 B6

Zni, Zni, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl₂, CeBr₂ nebo halogenidy mědi) v přítomnosti nebo v nepřítomnosti organokovového katalyzátoru v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách v rozsahu od -100 do 200 °C. Odborník může potvrdit, že reakční složky ArM mohou být generovány in sítu. Organokovové katalyzátory zahrnují, nikoliv však s omezením, komplexy fosfinu paladičitého (jako je Pd (PPh₃)₄), halogenidy nebo alkanoáty paladia (jako je PdCl₂(PPh)₃ nebo Pd(OAc)₂) nebo komplexy niklu (jako je NiCl₂(PPh₃)₂). Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, uhličitany alkalických kovů nebo trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně ío tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,Ndialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo vodu. Výhodný rozsah reakční teploty je od -80 do 100 °C.

Výběry M a X jsou odborníkům známé (viz Imamoto, T., Organocerium Reagents in Coprehensive Organic Synthesis, Trošt, B. M. vyd., (Elmsford, N. Y.: Pergamon Press, 1991), 1, 231-250; Knochel, P. Organozinc, Organocadmium and Organomercury Reagents in Comprehensive Organic Synthesis, Trošt, B. M. vyd., (Elmsford, N. Y: Pergamon Press, 1991), 1, 211-230; Knight, D. W., Coupling Reaction betveen sp² Carbon Centres in Comprehensive Organic

Synthesis, Trošt, B. M. vyd., (Elmsford, N. Y: Pergamon Press, 1991), 3, 481-520).

Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou také připravit za použití způsobů uvedených ve schématu 9.

Schéma 9

(16) X = Br, Cl, I, B(OR)2, O₃SCF₃

ArM, + / - katalyzátor rozpouštědlo ¹ ~

Sloučeniny obecného vzorce 16, kde A, Z, R¹ a R² jsou definovány shora a X je Br, Cl, I, O₃SCF₃nebo B(OR'' )₂ aR” je H nebo alkyl (1 až 6 atomů uhlíku) mohou reagovat se sloučeninou obecného vzorce ArM (kde M je halogen, alkalický kov, ZnCl, ZnBr, Zni, Zni, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl₂, CeBr₂ nebo halogenidy mědi) v přítomnosti nebo v nepřítomnosti organokovového katalyzátoru v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách v rozsahu od -100 do 200 °C. Odborník může potvrdit, že reakční složky ArM mohou být generovány in sítu (viz shora uvedený odkaz v Comprehensive Organic Synthesis). Organokovové kataly35 zátory zahrnují, nikoliv však s omezením, komplexy fosfinu paladičitého (jako je Pd (PPh₃)₄), halogenidy nebo alkanoáty paladia (jako je PdCl₂(PPh)₃ nebo Pd(OAC)₂) nebo komplexy niklu (jako je NiCl₂(PPh₃)₂). Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, uhličitany alkalických kovů nebo trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidín-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické

28CZ 299451 B6 uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo vodu. Výhodný rozsah reakční teploty je od -80 do 100 °C.

Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 7, kde Y znamená O, S, NH, Z znamená CR² a R¹, 5 R² a Ar jsou definovány jak je uvedeno shora) se mohou připravit jak je uvedeno ve schématu 10.

Schéma 10

nh₂nh_?(C=Y)NH₂ + / - báze nebo kyselina, rozpouštědlo

+ / - kyselina, rozpouštědlo -

Sloučeniny obecného vzorce 3 mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce

H₂NNH(C=Y)NH₂, kde Y je O, S nebo NH, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze nebo kyseliny v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 250 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 17. Jako kyseliny se mohou použít, nikoliv však s omezením, alkanové kyseliny se 2 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina octová), arylsulfonové kyseliny (výhodně kyselina p-toluensulfonová nebo benzensulfonová kyselina), alkansulfonové kyseliny s 1 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyse15 lina methansulfonová), chlorovodíková kyselina, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Může se použít stechiometrické nebo katalytické množství takové kyseliny. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diizopropylamid litný), bis(trialkyl20 silyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 6 atomů uhlíku), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkyl25 formamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenované uhlovodíky s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenů (výhodně dichlormethan).

Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 do 150 °C. Sloučeniny obecného vzorce 17 mohou pak reagovat se sloučeninami obecného vzorce R³C(OR^e)₃, kde Re může být alkyl (1 až 6 atomů

-29CZ 299451 B6 uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu od 0 do 250 °C. Jako kyseliny se mohou použít, nikoliv však s omezením, alkanové kyseliny se 2 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina octová), arylsulfonové kyseliny (výhodně kyselina p-toluensulfonová nebo benzensulfonová kyselina), alkansulfonové kyseliny s 1 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina methansulfonová), chlorovodíková kyselina, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Může se použít stechiometrické nebo katalytické množství takové kyseliny. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetío amidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenované uhlovodíky sl až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenů (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakění teploty je od 50 do 150 °C.

Schéma 11 zahrnuje postup, který se může použít ke konverzi sloučenin obecného vzorce 1, kde R³ je COR⁷, CO2R⁷, NR⁸COR⁷a CONR⁶R⁷, na ostatní sloučeniny obecného vzorce 1, kde R³ je CH(OH)R⁷, CH2OH, NR⁸CH2R⁷ a CH2NR⁶R⁷ a který zahrnuje zpracování s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu od -80 do 250 °C.

Schéma 11

ch₂os, ch₂nr⁶r⁷

Redukční činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, borohydridy alkalických kovů nebo kovů 25 alkalických zemin (výhodně borohydrid sodný nebo borohydrid litný), boran, dialkylborany (jako je di-izoamylboran), hydridy hlinité s alkalickým kovem (výhodně lithium aluminium hydrid), (trialkoxy)aluminium hydridy s alkalickým kovem nebo dialkyl aluminium hydridy (jako je diizobutylaluminium hydrid). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 6 atomů uhlíku), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodné reakční teploty jsou v rozsahu od -80 do 100 °C.

Ve schématu 12 je ukázán postup, který se může použít ke konverzi sloučenin obecného vzorce 1, kde R³ je COR⁷ nebo CO₂R⁷, na ostatní sloučeniny obecného vzorce 1, kde R³ je

C(OH) (R⁷)₂ působením reakčního činidla obecného vzorce R⁷M v inertním rozpouštědle při teplotách v rozsahu od -80 do 250 °C.

-30CZ 299451 B6

Schéma 12

M je halogen, alkalický kov, ZnCl, ZnBr, Zni, MgBr, MgCI, Mgl, CeCl₂, CeBr₂ nebo halogenidy mědi. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran), nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodné reakční teploty jsou v rozsahu od -80 do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde R³ může být -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2 -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -NR⁸R⁷, -NR⁸SO₂R⁷, mohou být připraveny jak je uvedeno ve schématu 13.

ío Schéma 13

(10) Z = N

(1)

A = CR r₃ =nr⁶r⁷, nr⁸cor⁷, N(COR⁷)₂, nr₈conr⁶r⁷,

-31CZ 299451 B6

Reakcí sloučenin obecného vzorce 18, kde R a R¹ jsou definovány shora, se sloučeninou obecného vzorce 4 nebo 10 v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle vznikají sloučeniny obecného vzorce 19. Reakce se provádí při teplotách v rozsahu od -50 do 250 °C. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diizopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou ío zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulf15 oxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 19 mohou pak reagovat s alkylačními činidly, sulfonylačními činidly nebo acylačními činidly nebo sekvenčními reakcemi s jejich kombinacemi, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při reakčních teplotách od -80 do 250 °C a mohou poskytovat sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ může být -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2 -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -NR⁸SO2R⁷. Alkylační činidla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, C|-C]0 alkyl-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C]-Ci₀ haloalkyl (1 až 10 halogenů)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C₂-C₈ alkoxyalkyl-haloge25 nidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C₃-Cé cykloalkylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C₄-Ci₂ cykloalkyl-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; aryl(C]-C₄ alkyl)— halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; heteroaryl(Ci-C₄ alkyl)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; nebo heterocyklyl(Ci-C₄ alkyl)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty. Acylační činidla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, Ci-Cjo alkanoyl haloge30 nidy nebo anhydridy, Cj-Cio haloalkanoyl halogenidy nebo anhydridy s 1 až 10 atomů halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkanoyl halogenidy nebo anhydridy, C₃-C₆ cykloalkanoyl halogenidy nebo anhydridy, C₄-Ci₂ cykloalkylalkanoyl halogenidy nebo anhydridy, aroyl halogenidy nebo anhydridy, aryl (Ci-C₄) alkanoyl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl (Ci-C₄) alkanoyl halogenidy nebo anhydridy, halogenidy nebo anhydridy heterocyklylkarboxylové kyseliny nebo heterocyklyl (Ci-C₄) alkanoyl halogenidy nebo anhydridy. Sulfonační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením Ci-C₁₀ alkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, C]-C₁₀ alkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, Cj-Cio haloalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, s 1 až 10 atomy halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, C₃-C₆ cykloalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, C₄-C,₂ cykloalkylalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, arylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, aryl (C]-C₄ alkyl)-, heteroarylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl (C)-C₄ alkyl)sulfonyl halogenidy nebo anhydridy, heterocyklylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, nebo heterocyklyl (Ci-C₄ alkyl)sulfonyl halogenidy nebo anhydridy. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diizopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně diizopropylethyl amin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 do 100 °C.

-32CZ 299451 B6

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde A je CR a R má význam uvedený shora se mohou připravit metodami uvedenými ve schématu 14.

Schéma 14

Ax rozpouštědlo (4) Z = CR₂(10) Z = N

R³H, + / - báze, + / - rozpouštědlo + / - báze» rozpouštědlo ) <

halogenační činidlo nebo sulfonylační činidlo + / - báze + /-rozpouštědlo

->

,Xq

Ar (23)

Sloučeniny obecného vzorce 4 nebo 10 se zpracují sloučeninami obecného vzorce 20, kde R¹ a R³ mají význam uvedený shora v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle ío při teplotách v rozsahu od 0 do 250 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 1, kde A je CR a R má význam definovaný shora. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diizopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alka15 lických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropylN-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně

-33CZ 299451 B6 methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,Ndialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně di5 methylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 do 100 °C. Alternativně, sloučeniny obecného vzorce 1, kde A je CR a R má význam definovaný shora se mohou připravit přes meziprodukty 22 a 23.

Sloučeniny obecného vzorce 4 nebo 10 mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce 21, ío kde R¹ má význam definovaný shora a R^e je alkyl (1 až 6 atomů uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu od 0 do 250 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde A je CR a R má význam uvedený shora. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diizopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně diizopropylethyl amin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo

1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 do 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce 22 se mohou zpracovat halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakční teplotě v rozsahu od -80 do 250 °C za vzniku produktů obecného vzorce 23 (kde X je halogen, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy nebo haloalkan-sulfonyloxy). Halogenační činidlo zahrnuje, nikoliv však s omezením, SOCI₂, POCI3, PCfi, PCI5, POBr₃, PBr₃ nebo PBr₅. Sulfonylační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, alkansulfonylhalogenidy nebo anhydridy (jako je methansulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové), arylsulfonylhalogenidy nebo anhydridy (jako je p-toluensulfonylchlorid nebo anhydrid) nebo halogensulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny). Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diizopropylamid litný), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropylN-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin) Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo

1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany sl až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan).

Výhodný rozsah reakční teploty je od -20 do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 23 mohou reagovat se sloučeninou obecného vzorce R³H (kde R³má význam uvedený shora s výjimkou že R³ není SH, COR⁷, CO₂R⁷, aryl nebo heteroaryl) v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakění teplotě v rozsahu od -80 do

250 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 1. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diizopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethyl55 silyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin)

-34CZ 299451 B6 nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethyl5 formamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 do 140 °C.

ío Některé sloučeniny obecného vzorce 1 se také mohou připravit za použití metod uvedených ve schématu 15.

Schéma 15

Sloučenina obecného vzorce 24 (Reje nižší alkylová skupina a Ar má význam definovaný shora) může reagovat s hydrazinhydrátem v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla za vzniku meziproduktu obecného vzorce 35, kde Ar má význam uvedený shora. Podmínky jsou podobné těm, které se používají k přípravě meziproduktu obecného vzorce 4 ze sloučeniny obecného vzorce 3 ve schématu 4. Sloučeniny obecného vzorce 25, kde A je N, mohou reagovat s reakčními složkami obecného vzorce R'C(=NH) OR_e, kde R¹ má význam uvedený shora a Re je

-35CZ 299451 B6 nižší alkylová skupina, v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle, potom následuje reakce se sloučeninou obecného vzorce YC(R^d)2 (kde Y je O nebo S a R^d je halogen (výhodně chlor), alkoxy (1 až 4 atomy uhlíku) nebo alkylthio (1 až 4 atomy uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce 27, (kde A je N a Y je O, S). Podmínky pro tyto transformace jsou shodné s podmínkami použitými pro konverze sloučeniny obecného vzorce 4 na sloučeninu obecného vzorce 7 ve schématu 4.

Alternativně, sloučeniny obecného vzorce 25, kde A znamená CR, mohou reagovat se slouěeío ninami obecného vzorce R¹(C=O)CHR(C=Y)OR_c (kde R¹ a R mají význam uvedený shora a Rc je nižší alkylová skupina) za vzniku sloučeniny obecného vzorce 27 (kde Ar je CR), za použití podmínek podobných těm, které jsou použity pro konverzi sloučenin obecného vzorce 21 na sloučeniny obecného vzorce 22 ve schématu 14. Meziprodukty obecného vzorce 27 (kde Y je O) mohou být zpracovány halogenačními nebo sulfonylačními činidly v přítomnosti nebo nepřítom15 nosti báze v inertním rozpouštědle a potom reakcí s R³H nebo R²H v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného vzorce 1 (kde Z je CR²).

Je třeba uvést, že odborník může použít různé kombinace halogenačních činidel, sulfonylačních činidel, R³H nebo R²H, které mohou být použity v různých pořadích reakčního schématu 15, aby se získaly sloučeniny obecného vzorce 1. Například v některých případech může být žádoucí, aby reagovaly sloučeniny se stechiometrickým množstvím halogenačních činidel nebo sulfonylačních činidel, reagovaly s R²H (nebo R³H), potom se opakovala reakce s halogenačními činidly nebo sulfonylačními činidly a reakce s R³H (nebo R²H) za získání sloučenin obecného vzorce 1. Reakční podmínky a reakční složky pro tyto konverze jsou podobné těm, které jsou použity pro konverzi meziproduktových sloučenin obecného vzorce 22 na 23 a na 1 ve schématu 14 (pro A rovno CR) nebo meziproduktových sloučenin obecného vzorce 7 na 8 a na 1 ve schématu 1 (kde AjeN).

Alternativně, sloučeniny obecného vzorce 27, kde Y je S, mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce 1 ve schématu 15. Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 27 mohou být alkylovány sloučeninami obecného vzorce R^fX (kde R^f je nižší alkyl a X je halogen, alkansulfonyloxy nebo haloalkansulfonyloxy) v inertním rozpouštědle (potom případně oxidovány oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle) a potom reagují s R³H v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Podmínky a použité reakční složky jsou podobné těm, které se použijí ke konverzi meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 7 na 12 (nebo na 13) a na sloučeniny obecného vzorce 1 ve schématu 2.

Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce 24 za použití alternativní cesty, jak je zobrazeno ve schématu 15. Sloučeniny obecného vzorce 24 mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce 27 reakcí se sloučeninami obecného vzorce NH²NH(C=NH)NH₂ v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle, následované reakcí se sloučeninami obecného vzorce RÝtORcE (kde R<. je nižší alkyl a R¹ má význam uvedený shora) za použití podmínek, které se použijí pro konverzi sloučenin obecného vzorce 3 na 17 a na 7 ve schématu 10.

Některé sloučeniny obecného vzorce 2 se mohou připravit metodami zobrazenými ve schématu 16.

-36CZ 299451 B6

Schéma 16

viz text

Sloučeniny obecného vzorce 27 se mohou zpracovat různými alkylačními činidly R¹⁴X (kde R¹⁴má význam uvedený shora a X znamená halogen, alkansulfonyloxy nebo halogensulfonyloxy) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku struktur obecného vzorce 28. Sloučeniny obecného vzorce 28 (Y znamená O) mohou pak být převedeny na sloučeniny obecného vzorce 2 zpracováním halogenačními činidly nebo sulfonylačními činidly v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle. Potom následuje reakce s R³H v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného ío vzorce 2. Reakční podmínky použité pro tyto konverze jsou podobné těm, které se používají pro konverzi meziproduktových sloučenin obecného vzorce 22 na 23 a na 1 ve schématu 14 (pro Aje CR) nebo konverzi meziproduktových sloučenin obecného vzorce 7 na 8 a na 1 ve schématu 1 (kde A je N). Alternativně, sloučeniny obecného vzorce 28 (Y je S) mohou být alkylovány sloučeninou R^fX (kde R^f znamená nižší alkyl a X znamená halogen, alkansulfonyloxy nebo haloalkansulfonyloxy) v inertním rozpouštědle (potom případně oxidovány oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle) a následuje reakce s R³H v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného vzorce 1. Podmínky a použité reakční složky jsou podobné těm, které se použijí pro konverzi meziproduktových sloučenin obecného vzorce 7 na 12 (nebo 13) a na sloučeniny obecného vzorce 1 ve schématu 2.

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z je COH, se mohou konvertovat na sloučeniny obecného vzorce 2, jak je ilustrováno ve schématu 16. Zpracování s různými alkylačními činidly R^I4X (kde R¹⁴ má význam definovaný shora a X je halogen, alkansulfonyloxy nebo halogenalkansulfonyloxy) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle se získají struktury

2. Je třeba uvést, že odborník může použít postupů použitých ve schématu 16 k přípravě sloučenin obecného vzorce 1, kde z znamená COR⁷.

-37CZ 299451 B6

Ve schématu 16 má výraz „báze“ a „inertní rozpouštědlo“ významy uvedené dále. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diizopropylamid litný), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery ío (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od -20 do 100 °C.

Příklady provedení vynálezu

Analytická data byla zapsána pro sloučeniny uvedené dále za použití následujících obecných postupů. Protonová NMR spektra se zapisovala na IBM-Bruker FT-NMR (300 MHz);chemické posuny se měřily v ppm (δ) vůči mezinárodnímu tetramethylsilanovému standartu v deuterochloroformu nebo deuterodimethylsulfoxidu jak je uvedeno dále. Hmotnostní spektra (MS) nebo hmotnostní spektra s vysokým rozlišením (HRMS) se zapizovala na spektrometru Finnegan MAT 8230 (za použití chemi-ionizace (Cl) sNH₃ jako plynným nosičem nebo plynové chromatografie (GC) jak je specifikováno dále) nebo spektrometru Hewlett Packard 5988A. Teploty tání se zapisovaly na zařízení Buchi Model 510 a nejsou korigovány. Teplota varu není korigována. Všechna stanovení pH se prováděla indikačním papírem.

Reakční složky se získaly z komerčních zdrojů a kde to bylo nezbytné, čistily se před použitím podle obecných metod popsaných D. Perrinem a W. L. F. Armaregoem, Purification of Laboratory Chemicals, 3. vydání (New York: Pergamon Press, 1988). Chromatografie se prováděla na silikagelu za použití rozpouštěcího systému uvedeného dále. Pro směsné rozpouštědlové systémy jsou udány objemové poměry. Pokud není uvedeno jinak, části a procenta jsou hmotnostní.

Následující příklady blíže popisují předkládaný vynález. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

2,7-Dimethyl-8-(2,4-dimethylfenyl) [l,5-a]-pyrazolo-[l,3,5]-triazin-4(3H)-on (vzorec 7, kde Y je O, R] je CH₃, z je C-CH₃, Ar je 2,4-dimethylfenyl)

A. l-Kyano-l-(2,4-dimethylfenyl)propan-2-on

Sodíkové pelety (9,8 g, 0,43 mol) se přidají po částech při teplotě místnosti k roztoku

2,4—dimethylfenylacetonitrilu (48 g, 0,33 mol) v ethylacetátu (150 ml). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem a míchá po dobu 1 hodin. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu místnosti a filtruje. Sebraná sraženina se promyje dostatečným množstvím etheru a potom se suší na vzduchu. Pevná látka se rozpustí ve vodě a přidá se IN roztok HCI k úpravě pH na 5 až 6.

Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml);spojené organické vrstvy se suší nad MgSCfi a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se bílá pevná látka (45,7;75% výtěžek): NMR (CDCfi, 300 MHz):; CI-MS: 188 (M+H).

-38CZ 299451 B6

B. 5-Amino-4-(2,4-dimethylfenyl)-3-methylpyrazol

Směs 1-kyano-1-(2,4-dimethylfenyl)propan-2-onu (43,8 g, 0,23 mol), hydrazinhydrátu (22 ml, 0,46 mol), ledové kyseliny octové (45 ml, 0,78 mol) a toluenu (500 ml) se míchá při teplotě refluxu v zařízení opatřené Dean-Starkovým jímačem. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 6N HC1 a výsledný roztok se extrahuje třikrát etherem. Potom se k vodné vrstvě přidá koncentrovaný roztok hydroxidu amonného do pH 11. Vzniklý semi-roztok se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO₄ a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se světle hnědý viskózní olej (34,6 g, 75% výtěžek): NMR(CDC1₃, 300 MHz): 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J=l), 2,37 (s, ίο 3H), 2,10 (s, 3H); CI-MS: 202 (M+H).

C. 5-Acetamidino-4-(2,4-dimethylfenyl)-3-methylpyrazol, sůl kyseliny octové

Hydrochlorid ethyl acetamidátu (60 g, 0,48 mol) se přidá rychle k intenzivně míchané směsi uhličitanu draselného (69,5 g, 0,50 mol), dichlormethanu (120 ml) a vody (350 ml). Vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 120 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO₄ a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní jednoduchou destilací a zbytek, čirá, světle žlutá kapalina (35,0 g) se použije bez dalšího čištění.

Potom se přidá k míchané směsi 5-amino-4-(2,4-dimethylfenyl)-3-methylpyrazolu (34 g,

0,17 mol), ethylacetamidátu (22 g, 0,25 mol) a acetonitrilu (500 ml) ledová kyselina octová (9,7 ml, 0,17 mol). Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny; ke konci této doby se koncentruje ve vakuu na přibližně jednu třetinu původního objemu. Vzniklá suspenze se filtruje a pevné látky se seberou a promyjí dostatečným množstvím etheru. Bílá pevná látka se suší ve vakuu (31,4 g, 61% výtěžek): NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 7,00 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H, J=7,l),

2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,81 (s, 3H);CI-MS: 243 (M+H).

D. 2,7-Dimethyl-8-(2,4-dimethylfenyl) [l,5-a]-pyrazolo-[l,3,5]-triazin-4(3H)-on

Sodíkové pelety (23 g, 1 mol) se přidají po částech za intenzivního míchání k ethanolu (500 ml). Až všechen sodík zreaguje, přidá se sůl kyseliny octové a 5-acetamidino-4-(2,4-dimethylfenyl)30 3-methylpyrazolu (31,2 g, 0,1 mol) a diethylkarbonát (97 ml, 0,8 mol). Vzniklá reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a pomalu se přidá roztok IN HC1 k dosažení pH 5 až 6. Vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátemi spojené organické vrstvy se suší nad MgSO₄ a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se světle snědá pevná látka (26 g, 98% výtěžek): NMR(CDC1₃, 300 MHz): 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (s, 3H);CI-MS: 269 (M+H).

Příklad 2

5-Methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) [l,5-a]-[l,2,3]-triazolo-[l,3,5]-triazin-7(6H)-on (vzorec 7, kde Y je O, Rl i je CH₃, Z je N, Ar je 2,4,6-trimethylfenyl)

A. l-Fenylmethyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-aminotriazol

Směs 2,4,6-trimethylbenzylkyanidu (1,0 g, 6,3 mmol), benzylazidu (0,92 g, 6,9 mmol) a terc.butoxidu draselného (0,78 g, 6,9 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 2,5 dnů. Vzniklá suspenze se zředí vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO₄ a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se hnědý olej. Triturací s etherem a filtrací se získá žlutá, pevná látka (1,12 g, 61% výtěžek): NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,60-7,30 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,18 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 293 (M+H).

-39CZ 299451 B6

B. 4-(2,4,6-Trimethylfenyl)-5-aminotriazol

Sodík (500 mg, 22 mmol) se přidá za míchání ke směsi kapalného amoniaku (30 ml) a 1-fenylmethyl-4—(2,4,6-trimethylfenyl)-5-aminotriazolu (1,1 g, 3,8 mmol). Reakční směs se míchá dokud trvá tmavě zelená barva. Potom se přidá roztok chloridu amonného a směs se míchá po dobu 16 hodin a teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti. Zbytek se zpracuje 1M roztokem HC1 a filtruje se. Vodná vrstva se alkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného (pH=9) a potom se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO₄a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu získá se žlutá pevná látka (520 mg), která je homogenní chromatografií na tenké vrstvě (ethylacetát): NMR (CDC1₃, 300 MHz): 6,97 (s, 2H), ío 3,68-3,50 (br s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 203 (M+H).

C. 4-(2,4,6-Trimethylfenyl)-5-acetamidinotriazol, sůl kyseliny octové

Směs 4-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-aminotriazolu (400 mg, 1,98 mmol), ethylacetamidátu (261 mg, 3 mmol) a ledové kyseliny octové (0,1 ml, 1,98 mmol) acetonitrilu (6 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Vzniklá suspenze se filtruje a sebraná pevná látka se promyje dostatečným množstvím etheru. Sušením ve vakuu se získá bílá pevná látka (490 mg, 82% výtěžek): NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 7,90-7,70 (br s, 0,5H), 7,50-7,20 (br, s, 0,5H), 6,90 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 3,50-3,10 (br s, 3H), 2,30-2,20 (br, s, 3H), 2,05 (d, 1H, J=7),l,96 (s, 6H), 1,87 (s, 6H); Cl-MS: 244 (M+H).

D. 5-Methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) [1,5—a]—[ 1,2,3]-triazolo-[l ,3,5]-triazin-7(4H)-on

Sodík (368 mg, 16,2 mmol) se přidá za míchání při teplotě místnosti k ethanolu. Až sodík zreaguje, přidá se sůl kyseliny octové a 4-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-acetamidino-triazolu (490 mg, 1,6 mmol) a diethylkarbonát (1,6 ml, 13 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě refluxu po dobu 5 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí vodou, přidá se roztok IN HC1 do pH 5 až 6 a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO₄ a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se žlutý zbytek. Triturací s etherem a filtrací se získá žlutá pevná látka (300 mg, 69% výtěžek): NMR (CDC1₃, 300 MHz): 6,98 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 270 (M+H).

Příklad 3

4-(di(Karbomethoxy)methyl)-2,7-dimethyl-8-(2,4-dimethy 1 fenyl) [ 1,5-a]-pyrazolo-l ,3,5-tri35 azin (vzorec 1, kde R³ znamená CH(CHCO2CH3)2, R¹ je CH3, Z je C-CH₃, Ar je 2,4-dimethylfenyl)

A. 4-Chlor-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorfenyl) [1,5-a]-pyrazolotriazin

Směs 2,7-dimethyl-8-{2,4-dimethylfenyl) [l,5- a]-pyrazolo-l,3,5-triazin-4-onu (příklad 1,

1,38 g, 4,5 mmol), Ν,Ν-dimethylanilinu (1 ml, 8 mmol) a oxychloridu fosforitého (10 ml) se míchá při teplotě refluxu 48 hodin. Přebytek oxychloridu fosforitého se odstraní ve vakuu. Zbytek se vlije do ledové vody, krátce se míchá a extrahuje se rychle třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí ledovou vodou, potom se suší nad MgSO₄ a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se hnědý olej. Mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát:hexany=l:4) se získá jedna frakce (Rf=0,5). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se žlutý olej (1,0 g, 68% výtěžek): NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J=l), 7,38 (dd, 1H, J=7,l), 7,30 (d, 1H, J=7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H);CI-MS: 327 (M+H).

B. 4-(di(Karbomethoxy)methyl)-2,7-dimethyl-8-(2,4-dimethylfenyl) [ 1,5-a]-pyrazolo50 1,3,5 ,-tríazin

Hydrid sodný (60% v oleji, 80 mg, 2 mmol) se promyje dvakrát hexany, dekantuje se po každém promytí a sebere se bezvodým tetrahydrofuranem (THF, 1 ml). Potom se přidá po kapkách

-40CZ 299451 B6 během 5 minut roztok diethylmalnátu (0,32 g, 2 mmol) v THF (2 ml), přičemž dochází k intenzivnímu vývoji plynu. Potom se přidá roztok 4-chloro-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorfenyl) [1,5— aj-pyrazolotriazinu (0,5 g, 1,75 mmol) v THF (2 ml) a reakční směs se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 48 hodin. Vzniklá směs se vlije do vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem.

Spojené organické vrstvy se promyjí jedenkrát solankou, suší se nad MgSO₄ a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se hnědý olej. Sloupcovou chromatografií (ethylacetát:hexany=l:9) se získá po odstranění rozpouštědla ve vakuu světle žlutá pevná látka (Rf=0,2, 250 mg, 35% výtěžek): teplota tání 50 až 52 °C; NMR (CDC1₃, 300 MHz): 12,35 (br s, 1H), 7,15-7,00 (m, 3H), 4,40 (q, 2H, J=7), 4,30 (q, 2H, J=7), 2,4, 2,35, 2,3, 2,2, 2,1 (5 s, 12H), ío 1,4 (t, 3H, J=7), 1,35-1,25 (m, 3H);CI-HRMS: vypočteno: 441,2032, nalezeno. 411,2023.

Příklad 6

4-(l,3-Dimethoxy-2-propylamino)-2,7-dimethyl-8-(2,4dichlorfenyl) [1,5-a]-pyrazolo-l ,3,5triazin (vzorec 1, kde R³ je NHCH(CH₂OCH₃)₂, R, je CH₃, Z je C-CH₃, Ar je 2,4-dichlorfenyl)

A. 4-Chlor-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorfenyl) [ 1,5-a]-pyrazolotriazin

Směs 2,7-dimethyl-8-(2,4-dimethylfenyl) [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazin-4-onu (příklad 1, 1,38 g,

4,5 mmol), Ν,Ν-dimethylanilinu (1 ml, 8 mmol) a oxchloridu fosforitého (10 ml) se míchá při teplotě refluxu 48 hodin. Přebytek oxychloridu fosforitého se odstraní ve vakuu. Zbytek se vlije do ledové vody, krátce se míchá a extrahuje se rychle třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí ledovou vodou, potom se suší nad MgSO₄ a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se hnědý olej. Mžikovou sloupcovou chromatografií (ethyl25 acetát:hexany=l :4) se získá jedna frakce (Rf=0,5). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se žlutý olej (1,0 g, 68% výtěžek): NMR(CDC1₃, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J=l), 7,38 (dd, 1H, J=7,1), 7,30 (d, 1H, J=7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327 (M+H).

Β. 4-f 1,3-Dimethoxy-2-propylamino-2,7-dimethyl-8-(2,4dichlorfenyl) [1,5-a]-pyrazolo-l ,30 3,5-triazin

Směs 4-chlor-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorfenyl) [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazinu (část A, 570 mg, 1,74 mmol), 1,3-dimethoxypropyl-2-aminopropanu (25 mg, 2,08 mmol) a ethanolu (10 ml) se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Reakční směs se vlije do vody (25 ml) a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO₄ a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Sloupcovou chromatografií (CH₂C1₂:CH₃OH=50:1) se získá jedna frakce. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá pevná látka (250 mg, 35% výtěžek): teplota tání 118 až 120 °C; NMR(CDC1₃, 300 MHz): 7,50 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H, J=8,l), 6,75 (d, 1H, J=8), 4,70-4,58 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 4H), 3,43 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); CI-HRMS: vypočteno: 409,1072, nalezeno: 409,1085i analýza vypočtena Ci₈H₂iC1₂N₅O₂: C, 52,69, H, 5,17,

N, 17,07, Cl 17,28; nalezeno: C, 52,82, H, 5,06, N, 16,77, Cl, 17,50.

Za použití shora uvedených postupů a modifikací známých odborníkům v organické syntéze mohou být připraveny další příklady uvedené v tabulkách 1 až 4.

Příklady uvedené v tabulce 1 mohou být připraveny podle postupů uvedených v příkladech 1, 2, 3 nebo 6. Obecně používané zkratky jsou: Ph je fenyl, Pr je propyl, Meje methyl, Et je ethyl, Bu je butyl, Př je příklad.

-41 CZ 299451 B6

Př._	2	E2	AX	ÍLÍ°C)
6^a	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Cl₂-Ph	118-120
₇b	C-Me	NHCHPr₂	2,4-Cl₂-Ph	114-116
8^C	C-Me	NEtBe	2,4-Cl₂-Ph	olej
gd	C-Me	NPr (CH2-C-C3K5)	2,4-Cl₂-Ph	olej
10^e	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Cl₂-Ph	olej
11*	C-Me	NH-3-heptyl	2,4-Cl₂-Ph	90-92
129	C-Me	NHCH {Et)'CH₂OMe	2,4-Cl₂-Ph	179-181
13^h	C-Me	NEt₂	2,4-Cl₂-Ph	133-134
14*	C-Me	NHCH{CH₂OEt)2	2,4-Cl₂-Ph	olej
153	C-Me	NH-3-pentyl	2,4-Cl₂-Ph	139-140
16^k	C-Me	NMePh	2,4-Cl₂~Ph	60-62
17*	C-Me	NPr₂	2,4-Cl₂-Ph	olej
18^m	C-Me	NH-3-hexyl	2,4-Cl₂~Ph	130-132
19	C-Me	niorfolino	2,4-Cl₂-Ph
20	C-Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-Cl₂-Ph
21	C-Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4-Cl₂-Ph
22	C-Me	NH-4-tetrahydropyranyl	2,4-Cl₂-Ph
23	C-Me	NH-cyklopentyl	2,4-Cl₂-Ph
24	C-Me	1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl	2,4-Cl₂-Ph
25	C-Me	CH₂- (1,2,3,4-tetrahydro- isochinolinyl)	2,4-Cl₂-Ph
26ⁿ	C-Me	OEt	2,4-Cl₂-Ph	141-143
27	C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-Cl₂“Ph

-42CZ 299451 B6

28	C-Me	OCH2Ph	2,4-Cl2-Ph
29	C-Me	O-3-pentyl	2,4-Cl2-Ph
30	C-Me	SEt	2,4-Cl2-Ph
31	C-Me	S(O)Et	2,4-Cl2~Ph
32	C-Me	SO2Et	2,4-Cl2-Ph
33	C-Me	CH(CO2Et>2	2,4-Cl2“Ph
34	C-Me	CfEt) (CO2Et)₂	2,4-Cl2Ph
35	C-Me	CH(Et)CH2OH	2,4-Cl2*Ph
36	C-Me	CH(Et)CK2OMe	2,4-Cl₂~Ph
37	C-Me	CONMe2	2,4-Cl₂-Ph
38	C-Me	COCH3	2,4-Cl2-Ph
39	C-Me	CH(OH)CH3	2,4-Cl2~Ph
40	C-Me	C (OH)Ph-3-pyridyl	2,4-Cl2~Ph
41	C-Me	Ph	2,4-Cl₂-Ph
42	C-Me	2-CF3-Ph	2,4-Cl2~Ph
43	C-Me	2-Ph-Ph	2,4-Cl₂-Ph
44	C-Me	3-pentyl	2,4-Cl2Ph
45	C-Me	cy ktobutyl	2,4-Cl2“Ph
46	C-Me	3-pyridyl	2,4-Cl2~Ph
47	C-Me	CH (Et)CH2CONMe2	2,4-CÍ2~Ph
48	C-Me	CH(Et)CH2CH2NMe2	2,4-Cl2~Ph
49°	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4,6-Me3-Ph	125-127
50	C-Me	NHCHPr2	2,4,6-Me3-Ph
51	C-Me	NEtBu	2,4,6-Me3~Ph
52	C-Me	NPr (CH2-C-C3H5)	2,4,6-Me3~Ph
53^ae	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4,6-Me3-Ph	123-124
54	C-Me	NH-3-heptyl	2,4,6-Me3-Ph
55^ac	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4,6-Me3~Ph	145-146
56^ah	C-Me	NEt2	2,4, 6-Me3~Ph	88-90
57^ai	C-Me	NHCH (CřfyOEt) 2	2,4,6-Me3-Ph	132-134
58^ad	C-Me	NH-3-pentyl	2,4,6-Me3-Ph	134-135
59	C-Me	NMePh	2, 4,6-Me3-Ph
60	C-Me	ΝΡΓ2	2,4,6-Me3-Ph
61	C-Me	NH-3-hexyl	2,4,6-Me3-Ph
62	C-Me	morfolino	2,4,6-Me3-Ph
63	C-Me	N (CH2Ph)CH2CH2OMe	2,4,6-Me3~Ph

-43CZ 299451 B6

64	C-Me	NHCH(CH2Ph)CH2OMe	2,4, 6-Me3~Pn
65	C-Me	NH-4-tetrahydropyranyl	2,4,6-Me3~Ph
66	C-Me	NH-cyklopentyl	2,4,6-Me3~Ph
67	C-Me	1,2,3,4-tetrahydro- isochinolinyl	2, 4,6-Me3-Ph
68	C-Me	CH2- (1,2,3,4-tetrahydro- isochinolinyl)	2,4,6-Me3-Ph
69	C-Me	OEt	2,4,6-Me3-Ph
70	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2,4,6-Me3-Ph
71	C-Me	OCH2Ph	2,4,6-Me3~Ph
72	C-Me	0-3-pentyl	2,4,6-Me3-rPh
7 3	C-Me	SEt	2,4,6-Me3~Ph
74	C-Me	S(0)Et	2,4,6-Me3-Ph
75	C-Me	3O2Et	2,4,6-Me3~?h
76	C-Me	CH(CO2Et)2	2,4,6-Me3-Ph
77	C-Me	C(Et)(CO2Et>2	2,4,6-Me3~Ph
78	C-Me	CH(Et)CH2OH	2,4,6-Me3~Ph
79	C-Me	CH(Et)CH2OMe	2,4,6-Me3~Ph
80	C-Me	CONMe2	2,4,6-Me3“Ph
81	C-Me	COCH3	2,4,6-Me3~Ph
82	C-Me	CH(OH)CH3	2,4,6-Me3~Ph
83	C-Me	C (OH)Ph-3-pyridyl	2,4,6-Me3“Ph
84	C-Me	Ph	2,4,6-Me3-Ph
85	C-Me	2-CF3-Ph	2,4,6-Me3-Ph
86	C-Me	2-Ph-Ph	2,4,6-Me3~Ph
87	C-Me	3-pentyl	2,4,6-Me3~Ph
88	C-Me	cyklobutyl	2,4,6-Me3~Ph
89	C-Me	3-pyridyl	2,4,6-Me3~Ph
90	C-Me	CH(Et)CH2CONMe2	2,4,6-Me3-Ph
91	C-Me	CH(Et)CH2CH2NMe2	2,4,6-Me3-Ph
92P	C-Me	NHCH(CH20Me)2	2,4-Me2-Ph	44-45
933	C-Me	N (CH2CH2OMe>2	2,4-Me2~Ph	olej
₉₄r	C-Me	NHCH(Et)CH20Me	2,4-Me2~Ph	102-104
95^s	C-Me	NH-3-pentyl	2,4-Me2-Ph	102-104
96^fc	C-Me	NEt₂	2,4-Me2-Ph	olej
₉₇u	C-Me	N(CH2CN)2	2,4-Me2~Ph	148-150

-44CZ 299451 B6

98^v	C-Me	NHCH(Me)CH2OMe	2,4-Me2~Ph	102-104
ggw	C-Me	OCH(Et)CH20Me	2,4-Me2~Ph	olej
100^X	C-Me	NFr-c-C3H5	2,4-Me2~Ph	olej
íoiy	C-Me	NHCH{Me)CH2NMe2	2,4-Me2~Ph	47-48
1O2^Z	C-Me	N (c-C3H5>CH2CH2CN	2,4-Me2~Ph	117-118
103^aa	C-Me	NÍPr)CH2CH2CN	2,4-Me2-Ph	olej
104^ab	C-Me	N (Bu)CH2CH2CM	2,4-Me2-Ph	olej
105	C-Me	NHCHPr2	2,4-Me2~Ph
lOíř	C-Me	NEtBu	2,4-Me2*Ph
107	C-Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4-Me2-Ph
108	C-Me	NH-3-heptyl	2, 4-Μθ2-ΡΗ
109	C-Me	NEt₂	2,4-ΜΘ2-ΡΗ
110	C-Me	NHCH(CH2OEC)2	2,4-Me2-Ph
111	C-Me	NH-3-pentyl	2,4-Me2~Ph
112	C-Me	NMePh	2,4-Me2~Ph
113	C-Me	NPr2	2,4-Me2~Ph
114	C-Me	NH-3-hexyl	2,4-Me2~Ph
115	C-Me	morfolino	2,4-Me2“Ph
116	C-Me	N(CH2Ph)CH2CH2OMe	2,4-Me2Ph
117	C-Me	NHCH(CH2Ph)CH2°«e	2,4-Me2Ph
118	C-Me	NH-4-tetrahydropyraný1	2,4-Me2^_Ph
119	C-Me	NH-cyklopentyl	2,4-Me2~Ph
120	C-Me	1,2,3,4-tetrahydro- isocliinolinyl	2,4-Me2~Ph
121	C-Me	CH2~(1,2,3,4-tetrahydro- isochinolinyl í	2,4-Me2~Ph
122	C-Me	OEt	2,4~Me2~Ph
123	C-Me	OCH(Et,CH2OMe	2,4-Me2~Ph
124	C-Me	OCH2Ph	2,4-Me2~Ph
125	C-Me	o-3-pentyl	2,4-Me2~Ph
126	C-Me	SEt	2,4-Me2“Ph
127	C-Me	S(O)Et	2,4-Me2-Ph
128	C-Me	SO2Et	2,4-Me2~Ph
3	C-Me	CH(CO2Et)2	2,4-Me2-Ph	50-52
129	C-Me	C(Et)(CO2Et)2	2,4-Me2-Ph

-45CZ 299451 B6

130	C-Me	CH(Et)CH2OH	2,4-Me2-Ph
131	C-Me	CH(Et)CH2OMe	2,4-Me2-Ph
132	C-Me	CH(Et)CH2OEt	2,4-Me2~Ph
133	C-Me	CONMe2	2, 4-Me2~Ph
134	C-Me	COCH3	2,4-Me2~Ph
135	c-Me	CH(OH)CH3	2,4-Me2~Ph
136	C-Me	C(OH)Ph-3-pyridyl	2,4-Me2-Ph
137	C-Me	Ph	2,4-Mě2-Ph
13S	C-Me	2-CF3-Ph	2,4-Me2-Ph
135	C-Me	2-Ph-Ph	2,4-Me2“Ph
140	C-Me	3-pentyl	2,4-Me₂-Ph
141	C-Me	cy k-lobutyl	2,4-Me2~Ph
142	C-Me	3-pyridyl	2,4-Me2~Ph
143	C-Me	CH(Et)CH2CONMe2	2,4-Me2-Ph
144	C-Me	CH (Et) CH-2CH2NMe2	2,4-Me2~Ph
145^bc	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph	45-46
146^bd	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph	olej
i47^be	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-MeO-Ph	86-88
148^bf	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-MeO-Ph	olej
149	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-MeO-Ph
150^af	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-MeO-Ph	88-90
151^al	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-MeO-Ph	olej
152^a<3	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-MeO-Ph	95-97
153	c-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-MeO-Ph
154	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-MeO-Ph
155	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-NMe2~Ph
156	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-NMe2~Ph	olej
157	C-Me	NHCH<Et)CH2OMe	2-Me-4-NMe2~Ph
158	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-NMe2~Ph
159	C-Me	OCH(Et)CH2OMé	2-Me-4-NMe2“Ph
160	C-Me	NHCH<CH2OMe)2	2-Br-4-NMe2-Ph
161	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-NMe2-Ph
162	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-NMe2-Ph
163	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-NMe2-Ph
164	C-Me	OCH(Et > CH2OMe	2-Br-4-NMe2-Ph
165	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-i-Pr-Ph

-46CZ 299451 B6

166	C-Me	N{CH2CH₂OMe)2	2-Br-4-i-Pr-Ph
167	C-Me	NHCH <Et)CK2OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
168	C-Me	NÍP r)CH₂CH₂CN	2-Br-4-i-Pr-Ph
169	C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
170	C-Me	NHCH (CJQOMe) 2	2-Br-4-Me-Ph
171	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-Me-Ph
172	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-Me-Ph
173	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-Me-Ph
177	C-Me	OCH (Et)CH₂OMe	2-Br-4-Me-Ph
175^ar	C-Me	NHCH<CH2OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
176	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
177	C-Me	NHCH (Et)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph
178	C-Me	N(Pr)CH₂CH2CN	2-Me-4-Br-Ph
179	C-Me	CCH(Et)CH₂OKe	2-Me-4-Br-Ph
18C	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-C1-4,6-Me₂-Ph
181	C-Me	N(CH2CH₂OMe)2	2-C1-4,6-Me₂~Ph
182	C-Me	NHCH (CH₂OMe)2	4-Br-2,6-(Me)₂“Ph
183	C-Me	N(CH₂CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Me)2~Ph
184	C-Me	NHCH (CH₂OMe!₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
185	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
186	C-Me	NHCH <CH₂OMe)₂	2-8r-4-CE3-Ph
187	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-ΒΓ-4 -CFJ-Ph
188	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4,6-(MeO)2“Ph
189	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-3r-4,6-(MeO)₂-Ph
190	C-Me	NHCH(CH₂OMe) 2	2-C1-4,6-(MeO)2-Ph
191	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2-Ph
192	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
193	C-Me	N{CH₂CH₂OMe)2	2,6-{Me)2-4-SMe-Ph
194	C-Me	NHCH<CH₂OMe)2	4-(COMe)-2-Br-Ph
195	C-Me	N(CH₂CH₂OMe, 2	4-(COMe)-2-Br-Ph
196	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2,4,6-Me3~pyrid-3-yl
197	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4,6-Me3~pyrid-3-yl
198	C-Me	NHCH<CH₂OMe)2	2,4-(Br)2-Ph
199	C-Me	N{CH₂CH₂OMe)₂	2,4-(Br)₂~Ph
200	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
201	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph

-47CZ 299451 B6

202	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
203	C-Me	N (CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
204	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
205	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
206	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph
207	C-Me	N (CH2CH2OMe)2	2,6-{Me)2-4-SO2Me-Ph
208	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-I-4-i-Pr-Ph
209	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-I-4-i-Pr-Ph
210	C-Me	NHCH(CH2OMe>2	2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph
211	C-Me	N(CH2CH2OMe)2·	2-BC-4-N(Me)2-6-MeO-Ph
212	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-(SMe)2-Ph
213	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2, 4-[SMe]2-Ph
214	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-(SO2Mej2-Ph
215	C-Me	N(CK2CH2OMe>2	2,4-[SO2Me]2-Ph
216	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
217	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
218	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
219	C-Me	N(CH2CH2OMe>2	4-i-p_r-2-SO2Me-Ph
220	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-N(Me)2-4-Me-Ph
221	C-Me	N(CH₂CH2OMe>2	2-N(Me)2-4-Me-Ph
222	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-MeS-4,6-(Me)2~Ph
223	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-MeS-4,6-(Me)2~Ph
224	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-(CH3CO)-4,6-(Me)2^ph
225	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph
226	H	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me2^_Ph
227	H	NHCH ÍCH2OMe)2	2,4-Me2~Ph
228	CF3	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph
229	CF3	N(CH2CK2OMe)2	2,4-Me2~Ph
230	N	NHCH(CH2OMe)2	2,4,6-Me3~Ph
231	N	NHCHPr2	2,4,6-Me3-Ph
232	N	NE tBu	2,4,6-Me3-Ph
233	N	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4,6-Me3-Ph
234	N	N(CH2CH2OMe) 2	2,4,6-Me3~Ph
235	N	NH-3-heptyl	2,4,6-Me3-Ph
236	N	NHCH(Et)CH2OMe	2,4,6-Me3~Ph
237	N	NEt2	2,4,6-Me3~Ph

-48CZ 29945ί B6

238	N	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4,6-Me3~Ph
239	N	NH-3-pentyl	2,4,6-Me3~Ph
240	N	NMePh	2,4,6-Me3“Ph
241	N	NPr₂	2,4,6-Me3~Ph
242	N	NH-3-hexyl	2,4, 6-Me3*-Ph
243	N	morfolino	2,4,6-Me3~Ph
244	N	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4,ó-Mey-Ph
245	N	NHCH{CH₂Ph)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
24'	N	NH-4-tetrahydrcpyranyi	2,4,6-Me3~Ph
247	N	NH-cyklopentyl	2,4,6-Me3~Ph
246	N	1,2,3,4-tetrahydro- isochinolinyl	2,4,6-Me3~Ph
249	N	CH₂- (1,2,3,4-tetrahydro- isochinolinyl)	2,4,6-Me3~Ph
250	N	OEt	2,4,6-Me3-Ph
251	N	OCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3-Ph
252	N	OCH₂Ph	2,4,6-Me3~Ph
253	N	O-3-pentyl	2,4,6-Me3~Ph
254	N	SEt	2,4,6-Me3~Ph
255	N	S(0)Et	2,4,6-Me3~Ph
256	N	SO₂Et	2,4,6-Me3~Ph
257	N	CH(CO₂Et)₂	2,4,6-Me3-Ph
258	N	C(Et)(CO₂Et)₂	2,4,6-Me3~Ph
259	ří	CH(£t)CH₂OH	2,4,6-Me3-Ph
260	N	CH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
261	N	CONMe₂	2,4,6-Me3_Ph
262	N	COCH3	2,4,6-Me3~Ph
263	N	CH(OH)CH3	2,4,6-Me3“Ph
264	N	C (OH)Ph-3-pyridyl	2,4,6-Me3-Ph
265	N	Ph	2,4,6-Me3~Ph
266	N	2-CF3-Ph	2,4,6-Me3-Ph
267	N	2-Ph-Ph	2,4,6-Me3~Ph
268	N	3-pentyl	2,4,6-Me3-Ph
269	N	cyklobutyl	2,4,6-Me3-Ph
270	N	3-pyridyl	2,4,6-Me3-Ph
271	N	CH (Et)CH₂CONMe₂	2,4,6-Me3~Ph

-49CZ 299451 B6

272	N	CH (Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4,6-Me3~Ph
273	N	NHCH(CH₂OMe)2	2,4-Me₂-Ph
274	N	ŇHCHPr₂	2,4-Me₂-Ph
275	N	NE tBu	2,4-Me₂-Ph
276	N	NPr<CH₂-c-C3H5)	2,4-Me₂-Pb
277	N	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
278	N	NH-3-heptyl	2,4-Me₂-Ph
27 9	N	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
280	N	NEt₂	2,4“Me₂~Ph
281	N	NHCH(CH₂OEt)2	2,4-Me₂-Ph
282	N	NH-3-pentyl	2,4-Me₂-Ph
283	N	NMePh	2,4-Me₂-Ph
284	N	NPr₂	2,4-Me₂ ^-Ph
235	N	NH-3-hexyl	2,4-Me₂-Ph
286	N	morfolino	2,4-Me₂-Ph
287	N	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
288	N	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4-Me₂“Ph
289	N	NH-4-tec.rahydropyranyl	2,4-Me₂-Ph
290	N	NH-cyclopentyl	2,4-Me₂-Ph
291	N	1,2,3,4-tetrahydro- isochinolinyl	2,4-Me₂-Ph
292	N	CK₂- (1,2,3,4-tetrahydro- isochinoliny! )	2,4-Me₂ ^-Pb
293	N	OEt	2,4-Me₂-Ph
294	N	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
295	N	OCH₂Ph	2,4-Me₂-Ph
296	N	O-3-pentyl	2,4-Me₂-Ph
297	N	SEt	2,4-Me₂-Ph
298	N	S(O)Et	2,4-Me₂-Ph
299	N	SO₂Et	2,4-Me₂-Ph
300	N	CH(CO₂Et)₂	2,4-Me₂-Ph
301	N	C(Et>(CO₂Et)₂	2,4-Me₂-Ph
302	N	CH(Et)CH₂OH	2,4-Me₂-Ph
303	N	CH (Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
304	N	CONMe₂	2,4-Me₂-Ph
305	N	COCH3	2,4-Me₂-Ph

-50CZ 299451 B6

306	N	CH(OH)CH₃	2, 4-Me2~Ph
307	N	C(OH)Ph-3-pyridyl	2,4-Me2~Ph
308	N	Ph	2,4-Me2-Ph
309	N	2-CF₃-Ph	2,4-Me2-Ph
310	N	2-Ph-Ph	2,4-Me2~Ph
311	N	3-pentyl	2,4-Me2~Ph
312	N	cyklobutyí	2,4-Me2~Ph
313	N	3-pyridyl	2,4-Me2~Ph
314	N	CH(Et)CH2CONMe2	2,4-Me2-Ph
315	N	CH(Et)CH₂CH2NMe2	2,4-Me2-Ph
3l6^ar‘	C-Me	NEt ₂	2-Sr-4-MeO-Ph	olej
317^am	C-Me	NH-3-pentyl	2-Br-4-MeO-Ph	olej
318^a3	C-Me	NHCH (CH2CH2OMe) Cí^OMe	2,4,6-Me₃-Ph	101-103
3l9^ao	C-Me	NH ÍC-C3H5)	2,4-Me2~Ph	oil
320^ak	C-Me	morfolino	2,4,6-Me₃-Ph	139-141
321^aP	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-CN-4-Me-Ph	152-153
322^a<4	C-Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,4,6-Me₃-Ph	149-151
324^as	C-Me	NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph	115-117
325^at	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,5-Me2-4-MeO-Ph	55-57
326^au	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,5-Me2-4-MeO-Ph	72
327^av	C-Me	NH-3-pentyl	2,5-Me2~4-MeO-Ph	45-47
328^aw	c-Me	NEt 2	2,5-Me2-4-MeO-Ph	oil
329^ax	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl-4-MePh	80-81
330^aV	C-Me	NCH(Et)CH2OMe	2-Cl-4-MePh	77-79
331^az	C-Me	N(CH2CH2OMe>2	2-Cl-4-MePh	olej
332^ba	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Cl-4-MePh	139-140
333^bb	C-Me	N(c-C₃H5>CH₂CH₂CN	2,5-Me2~4-MeOPh	120-122
334^b<?	C-Me	NEt2	2-Me-4-MeOPh	olej
335^bh	C-Me	OEt	2-Me-4-MeOPh	olej
336^bi	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2ÚMe	2-Me-4-MeOPh	olej
337^b3	C-Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2-Me-4-MeOPh	129
338^bk	C-Me	NHCH(CH2CH2OEt)2	2-Me-4-MeOPh	amorf.
339	C-Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,4-Cl2-Ph	109-110
340	C-Me	,(S) -NHCH (CH2CH2OMe) CH2OMe	2,4-Cl2-Ph	93-94
341	C-Me	NH-3-pentyl	2-Me-4-BrPh	118-119
342	C-Me	N(CH2CH2OMe>2	2-Me-4-BrPh	oil

-51 CZ 299451 B6

343	C-Me	NHCH(CH₂-iPr)CH₂OMe	2,4-Me₂~P^b	olej
344	C-Me	NHCH(Pr)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph	94-95
345	C-Me	NHCH(Et)CH₂OEt	2, 4-Me₂ ^-Ph	76-77
346	c-Me	NHCH(CH₂OMe)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-Me₂NPh	olej
347	C-Me	NEt₂	2-Me-4-ClPh	olej
343	C-Me	NH-3-pentyl	2-Me-4-ClPh	122-124
349	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Me-4-ClPh	olej
350	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-ClPh	122-123
35'	C-Me	NEt₂	2-Me-4-ClPh	olej
3 52	C-Me	NEt₂	2-Cl-4-MePh	olej
353	C-Me	NH-3-pentyl	2-Cl-4-MePh	120-121
354	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Cl-4-MeOPh
355^bl	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Cl-4-MeOPh	olej
356^bí?‘	C-Me	NHCH (Et)CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh	108-110
3 57^bn	C-Me	N (C-Pt)CH₂CH₂CN	2-Cl-4-MeOPh	127-129
358^bo	C-Me	NEt₂	2-Cl-4-MeOPh	olej
359^bP	C-Me	NH-3-pentyl	2-Ci-4-MeOPh	77-79
360	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
361	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
362	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
363	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
364	C-Me	NHCH(Et)CK₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
365	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
366	C-Me	NHCH(CH2OMe)₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
367	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
368	C-Me	NHCH(Et,CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
369	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH2CN	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
370	C-Me	NEt₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
371	C-Me	NH-3-pentyl	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
372	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-C1-4, 5-(MeO)₂Ph
373	C-Me	NHCHIMe)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,5-{MeO)₂Ph
374^bcI	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph	137-138
375	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Br-4,S-(MeO)₂Ph
376^br	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph	147-148
377	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
378^bs	C-Me	NEt₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph	52-58

-52CZ 299451 B6

379	C-Me	NH-3-pentyl	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
380	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
381	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
382	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
383	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
384	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
385	C-Me	N (C-Pr)CH₂CH₂CN	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
306	C-Me	NEt₂	2-Cl-4,6-(MeO)₂Ph
387	C-Me	NH-3-pentyl	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
385	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,6-(MeO)₂Pb
389	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
390	C-Me	NHCH(CH₂OMe>₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
391	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
392	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
3S3	C-Me	N(C-Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
395	C-Me	NEt₂	2-Me-4, 6-(MeO)₂Ph
396	C-Me	NH-3-pentyl	2-Me-4,6-(MeO)₂Pb
397	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
398	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
399	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
400	C-Me	NEt₂	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
401	C-Me	NH-3-pentyl	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
402	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
403	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-ΒΓ-4,6-(MeO)₂Ph
404	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
405	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
406	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me0-4-MePh
407	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
408	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
409	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO~4-MePh
410	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
411	C-Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
412	C-Me	NHCH(Et)CH₂CK₂OMe	2-Me0-4-MePh
413	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
414	C-Me	NHCH<CH₂OMe)2	2~MeO-4-MePh
415	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh

-53CZ 299451 B6

416	C-Me	NHCHťEtJCřQOMe	2-Me0-4-MePh
417	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-MeO-4-MePh
419	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
419	C-Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
420	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-MeO-4-MePh
421	C-Me	NHCH (Me) CHjCtQOMe	2-MeO-4-MePh
423^bt	C-Me	NHCH(CH₂0Me)2	2-MeO-4-ClPh
424	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-MeO~4-ClPh
425	C-Me	NHCH(Et)CH20Me	2-MeO-4-ClPh
426	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-Me0-4-ClPh
427	C-Me	NEt2	2-MeO-4-ClPh
428	C-Me	NH-3-peneyl	2-MeO-4-ClPh
429	C-Me	NHCH (Et)CH2CK2OMe	2-MeO-4-ClPh
430	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH2OMe	2-MeO-4-ClPh

Poznámky k tabulce 1:

a) Analýza: Vypočteno: C: 52,69, H: 5,17, N: 17,07, Cl: 17,28; Nalezeno: C: 52:82, H: 5,06,

N: 16,77, Cl: 17,50.

b) CI-HRMS: Vypočteno: 406,1565, Nalezeno: 405,1573 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 59,11; H: 6,20; N: 17,23; Cl: 17,45; Nalezeno: C: 59,93; H: 6,34; N: 16,50; Cl: 16,95; NMR(CDC1₃, 300 MHz): 0,95 (t, J=8, 4H), 1,30-1,40 (m, 4H),

1.50- 1,75 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,15 (d, J=8, 1H), 7,30 ío (s,2H), 7,50 (s, 1H).

c) CI-HRMS: Vypočteno: 392,1409, Nalezeno: 392,1388 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,00 (t, J=8, 3H), 1,35 (t, J=8, 3H), 1,41 (q, J=8, 2H), 1,65-1,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85^1,20 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

d) CI-HRMS: Vypočteno: 404,1409, Nalezeno: 404,1408 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 0,35-0,45 (m, 2H), 0,52-0,62 (m, 2H), 0,98 (t, J=8, 3H),

1,70-1,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,02 (m, 2H), 4,02-4,20 (m, 2H),

7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

e) CI-HRMS: Vypočteno: 424,1307, Nalezeno: 424,1307 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t, J=8, 4H),

4,20-4,45 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

f) CI-HRMS: Vypočteno: 406,1565, Nalezeno: 406,1578 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 0,90 (t, J=8, 3H), 1,00 (t, J=8, 3H), 1,28-1,45 (m, 4H),

1.50- 1,80 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,10-6,23 (m, 1H),

7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

g) CI-HRMS: Vypočteno: 394,1201, Nalezeno: 394,1209 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,02 (t, J=8, 3H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,35-4,45 (široký singlet, 1H), 6,50-6,60 (m, 1H), 7,30 (s,2H), 7,50 (s, 1H).

-54CZ 299451 B6

h)	CI-HRMS: Vypočteno: 364,1096, Nalezeno: 364,1093 (M+H); Analýza: Vypočteno: C: 56,05; H: 5,27; N: 19,23; Cl: 19,46; Nalezeno: C: 55,96; H: 5,24; N: 18,93; Cl: 19,25;
5	NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,35 (t, J=8, 6H), 2,30 (3, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,95 4,15 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J=l, 1H).
·)	CI-HRMS: Vypočteno: 438,1464, Nalezeno: 438,1454 (M+H); NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,22 (t, J=8, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,39 (q, J=8, 4H), 3,65 (dd, J=8, 1, 2H), 3,73 (dd, J=8, 1, 2H), 4,55 4,65 (m, 1H), 6,75 (d, J=8, 1H), 7,30 (d, J=1,2H), 7,50 (s, 1H).
10 j)	CI-HRMS: Vypočteno: 378,1252, Nalezeno: 378,1249 (M+H); Analýza: Vypočteno: C: 57,15; H: 5,61; N: 18,51; Cl: 18,74; Nalezeno: C: 57,56; H: 5,65; N: 18,35; Cl: 18,45; NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,00 (t, J=8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,15-4,25 (m, 1H), 6,18 (d, J=8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
15 k)	CI-HRMS: Vypočteno: 398,0939, Nalezeno: 398,0922 (M+H); Analýza: Vypočteno: C: 60,31; H: 4,30; N: 17,58; Cl: 17,80; Nalezeno: C: 60,29; H: 4,59; N: 17,09; Cl: 17,57; NMR(CDC1₃, 300 MHz): 2,05 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,20-7,45 (m, 7H), 7,50 (d, J=l, 1H).
20 1)	CI-HRMS: Vypočteno: 392,1409, Nalezeno: 392,1391 (M+H); NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,98 (t, J=8, 6H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,80-4,10 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J=1, 1H).

m) CI-HRMS: Vypočteno: 392,1409, Nalezeno: 392,1415 (M+H);

	Analýza: Vypočteno: C: 58,17; H: 5,92; N: 17,85; Cl: 18,07; Nalezeno: C: 58,41; H: 5,85;
25	N: 18,10; Cl: 17,75; NMR(CDC1₃, 300 MHz): 0,90-1,05 (m, 6H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,55-1,85 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,20^1,35 (m, 1H), 6,15 (d, J=8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J=l, 1H).
n) 30	CI-HRMS: Vypočteno: 337,0623, Nalezeno: 337,0689 (M+H); Analýza: Vypočteno: C: 53,43; H: 4,18; N: 16,62; Cl: 21,03, Nalezeno: C: 53,56; H: 4,33; N: 16,56; Cl: 20,75; NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,60 (t, J=8, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,80 (q, J=8, 2H), 7,30 (d, J=8, 1H), 7,35 (dd, J=8,1H), 7,55 (d, J=1, 1H).
O) 35	CI-HRMS: Vypočteno: 382,2321, Nalezeno: 383,2309 (M+H); NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,61 (dd, J=8, 8, 2H), 3,70 (dd, J=8, 8, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J=8, 1H), 6,94 (s, 2H).
P)	CI-HRMS: Vypočteno: 370,2243, Nalezeno: 370,2246 (M+H); Analýza: Vypočteno: C: 65,02; H: 7,38; N: 18,96; Nalezeno: C: 65,22; H: 7,39; N: 18,71;
40	NMR(CDC1₃, 300 MHz): 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,60 (dd, J=8, 8, 2H), 3,69 (dd, J=8, 8, 2H), 4,60^1,70 (m, 1H), 6,70 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,07 (d, J=8, 1H), 7,10 (s, 1H).
q)	CI-HRMS: Vypočteno: 384,2400, Nalezeno: 384,2393 (M+H);
45	NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,77 (t, J=8,4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,02 (d, J=8,1H), 7,05 (s, 1H), 7, 10 (d, J=7, 1H).
r)	CI-HRMS: Vypočteno: 354,2294, Nalezeno: 354,2271 (M+H); Analýza: Vypočteno: C: 67,96; H: 7,71; N: 9,81; Nalezeno: C: 67,56; H:7,37; N: 19,60;

-55CZ 299451 B6

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,03 (t, J=8, 3H), 1,65-1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),

2.35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50-3,62 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,51 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,12 (s, 1H).

s) CI-HRMS: Vypočteno: 338,2345, Nalezeno: 338,2332 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 71,18; H: 8,06; N: 20,75; Nalezeno: C: 71,43; H: 7,80; N: 20,70; NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,00 (t, J=8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,15-4,26 (m, 1H), 6,17 (d, J=8, 1H), 7,06 (d, J=8, 1H), 7,10 (d, J=1, 1H), 7,13 (s, 1H).

t) CI-HRMS: Vypočteno: 324,2188, Nalezeno: 324,2188 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,25 (t, J=8, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 311),3,95-4,20 (m, 4H), 7,05 (dd, J=8, 1, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,10 (d, J=l, 1H).

u) CI-HRMS: Vypočteno: 346,1780, Nalezeno: 346,1785 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 66,07; H: 5,54; N: 28,39; Nalezeno: C: 66,07; H: 5,60; N: 27,81; NMR(CDC1₃, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 5,25-5,35 (m, 4H), 7,08 (s, 2H), 7, 15 (s, 1H).

v) CI-HRMS: Vypočteno: 340,2137, Nalezeno: 340,2137 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 67,23; H: 7,42; N: 20,63; Nalezeno: C. 67,11; H: 7,39; N: 20,26; NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,40 (d, J=8, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,50-4,15 (m, 1H), 6,56 (d, J=8, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).

w) CI-HRMS: Vypočteno: 355,2134, Nalezeno: 355,2134 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,05 (t, J=8, 3H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45 (dd, J=8, 3, 1H), 3,82 (dd, J=8, 1, 1H), 5,70-5,80 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H).

x) CI-HRMS: Vypočteno: 364,2501, Nalezeno: 364,2501 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 0,35-0,43 (m, 2H), 0,50-0,60 (m, 2H), 0,98 (t, J=8, 3H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,72-1,90 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,88-4,03 (m, 2H), 4,03-4,20 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H).

y) CI-HRMS: Vypočteno: 353,2454, Nalezeno: 353,2454 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 68,15; H: 8,02; N: 23,84; Nalezeno: C: 67,43; H: 7,81; N: 23,45; NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,38 (d, J=8, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 12H), 2,60-2,75 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).

z) CI-HRMS: Vypočteno: 361,2140, Nalezeno: 361,2128 (M+H);

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,75-0,83 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),

2.36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,85 (t, J=8, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,40-4,55 (m, 2H), 7,00-7,18 (m, 3H).

aa) CI-HRMS: Vypočteno: 363,2297, Nalezeno: 363,2311 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J=8), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J=8), 3,97-4,15 (m, 2H), 4,15 4,30 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, 1H), 7,08 (d, 1H, J=8),7,10 (s, 1H).

ab) CI-HRMS: Vypočteno: 363,2297, Nalezeno: 363,2295 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J=8), 1,35-1,55 (m, 2H), l,75-l,90(m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,95-5,10 (široký singlet, 2H), 7,05 (d, 1H, J=8), 7,10 (d, 1H, J= 8),7,15 (s, 1H).

-56CZ 299451 B6 ac) CI-HRMS: Vypočteno: 368,2450, Nalezeno: 368,2436;

Analýza: Vypočteno: C: 68,62; H: 7,95; N: 19,06; Nalezeno: C: 68,73; H: 7,97; N: 19,09; NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,05 (t, J=8, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,01 (d, J=3, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46, 2,465 (s, s, 3H), 3,42, 3,48 (s, s, 3H), 3,53-3,63 (m, 2H),

4,35-4,45 (m, 1H), 6,73 (d, J=8, 1H), 6,97 (s, 2H).

ad) CI-HRMS: Vypočteno: 352,2501, nalezeno: 352,2500 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 71,76; H: 8,33; N: 19,92; Nalezeno: C: 71,55; H: 8,15j N: 19,28; NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,01 (t, J=8, 6H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,02 ío (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,12-4,28 (m, 1H), 6,18 (d, J=8, 1H), 6,95 (s, 2H).

ae) CI-HRMS: Vypočteno: 398,2556, Nalezeno: 398,2551 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 66,47; H: 7,86; N: 17,62; Nalezeno: C: 66,74; H: 7,79; N: 17,70; NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,40 (s, 6H),

3,78 (t, J=8, 4H), 4,25^1,40 (m, 4H), 6,93 (s, 2H).

af) CI-HRMS: Vypočteno: 450,1141, nalezeno: 450,1133 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 50,67; H: 5,37; N: 15,55; Br: 17,74; Nalezeno: C: 52,36; H: 5,84; N: 14,90; Br: 17,44;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,32 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (q, J= 8, 2H), 3,69 (q, J= 8, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,73 (d, J=8,l), 6,93 (dd, J=8, 1, 1H), 7,22 (d, J=8, 1H).

ag) CI-HRMS: Vypočteno: 434,1192, Nalezeno: 434,1169 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 52,54; H: 5,58; N: 16,12; Br: 18,40; Nalezeno: C: 52,57; H: 5,60; N: 15,98; Br: 18,22;

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,00-1,07 (m, 3H), 1,65-1,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,46, 2,47 (s, s, 3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,35-445 (m, 1H), 6,55 (d, J=8, 1H), 6,92 (dd, J=8, 1, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H).

ah) CI-HRMS: Vypočteno: 337,2266, Nalezeno: 337,2251 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 70,18; H: 8,06; N: 20,75; Nalezeno: C: 70,69; H: 7,66; N: 20,34; NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,35 (t, J=8, 6H), 2,01 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,07 (q, J=8, 4H), 6,93 (s, 2H).

ai) CI-HRMS: Vypočteno: 412,2713, Nalezeno: 412,2687 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 67,13; H: 8,08; N: 17,02; Nalezeno: C: 67,22; H: 7,85; N: 17,13; NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,24 (t, J=8, 6H), 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s,3H), 3,60 (q, J=8, 4H), 3,66 (dd, J=8, 3, 2H), 3,75 (dd, J=8, 3, 2H), 4,55^1,65 (m, 1H), 6,75 (d, J=8, 1H), 6,95 (s, 2H).

aj) CI-HRMS: Vypočteno: 398,2556, Nalezeno: 398,2545 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 66,47; H: 7,86; N: 17,62; Nalezeno: C: 66,87; H: 7,62; N: 17,75; NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H),

3,38 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,87 (d, J=8, 1H), 6,95 (s, 2H).

ak) CI-HRMS: Vypočteno: 338,1981, Nalezeno: 338,1971 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 67,63; H: 6,87; N: 20,06; Nalezeno: C: 67,67; H: 6,82; N: 20,31;

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,90 (t, J=8, 4H), 4,35-4,45 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 3H).

al) CI-HRMS: Vypočteno: 464,1297, Nalezeno: 464,1297 (M+H);

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t, J=8, 4H), 3,83 55 (s, 3H), 4,20-4,50 (m, 4H), 6,93 (dd, J=8, 1, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (d, J=l, 1H).

-57CZ 299451 B6 am) CI-HRMS: Vypočteno: 418,1242, Nalezeno: 418,1223 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,00 (t, d, J=8, 1, 6H), 1,55-1,75 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,15-4,27 (m, 1H), 6,19 (d, J=8, 1H), 6,93 (dd, J=8, 1, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H).

an) Cl-HRMS: Vypočteno: 404,1086, Nalezeno: 404,1079 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,35 (t, J=8, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90-4,08 (m, 2H), 4,08-4,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J=8, 1, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H).

ao) Cl-HRMS: Vypočteno: 308,1875, Nalezeno: 308,1872 (M+H);

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,75-0,80 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 6,50-6,55 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).

ap) CI-HRMS: Vypočteno: 397,1988, Nalezeno: 397,1984 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 2,43 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,61 (dd, >8, 8, 2H), 3,69 (dd , J=8, 8, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,75 (d, J=8, 1H), 7,20 (dd, J=8, 1, 1H), 7,25 (d, J=l, 1H), 7,40 (s, 1H).

aq) CI-HRMS: Vypočteno: 375,2297, Nalezeno: 375,2286 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 70,56; H: 7,01; N, 22,44; Nalezeno: C: 70,49; H: 6,99; N: 22,45; NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,79-0,85 (m, 2H), 1,00-1,05 (m, 1H), 2,00 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,84 (t, J=8, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,50 (t, J=8, 2H), 6,95 (s, 2H).

ar) CI-HRMS: Vypočteno: 434,1192, Nalezeno: 434,1189 (M+H);

Analýza: Vpočteno: C: 52,54; H: 5,58; N: 16,12; Br: 18,40; Nalezeno: C: 52,75; H: 5,59; N: 16,09; Br: 18,67;

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3 H), 3,43 (s, 6H), 3,60 (dd, J=8, 8, 2H), 3,70 (dd, J=8, 8, 2H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,71 (d, J=8, 1H), 7,08 (d, J=8,

1H), 7,37 (dd, J=8, 1, 1H), 7,45 (d, J=l, 1H).

as) Cl-HRMS: Vypočteno: 448,1348, Nalezeno: 448,1332 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 53,58; H: 5,85; N: 16,62; Br: 17,82; Nalezeno: C: 53,68; H: 5,74;

N: 15,52; Br: 13,03;

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,67 (m, 4H), 4,55^1,70 (m, 1H), 6,89 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,35 (dd, J=8, 1, 1H), 7,47 (d, J=l, 1H).

at) CI—HRMS: Vypočteno: 400,2349, Nalezeno: 400,2348 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 63,14; H: 7,32; N: 17,53; Nalezeno: C: 63,40; H: 7,08; N: 17,14; NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (q, J=8, 2H), 3,70 (q, J=8, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,59-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J=8, 1H),

6.76 (s, 1H), 6,96 (s, 1H).

au) Cl-HRMS: Vypočteno: 414,2505, Nalezeno: 414,2493 (M+H);

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H),

3.76 (t, J=8, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,20-4,45 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,93 (s, 1H).

av) CI-HRMS: Vypočteno: 368,2450, Nalezeno: 368,2447 (M+H);

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,00 (t, J=8, 6H), 1,55-1,85 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H),

2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 1H), 6,15 (d, J=8, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,98 (s, 1H).

aw) CI-HRMS: Vypočteno: 353,2216, Nalezeno: 353,2197 (M+H);

-58CZ 299451 B6

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,35 (t, J=8, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 4H), 6,78 (s, IH), 6,95 (s, IH).

ax) CI-HRMS: Vypočteno: 390,1697, Nalezeno: 390,1688 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 58,53; H: 6,20; N: 17,96; Cl: 9,09; Nalezeno: C: 58,95; H: 6,28;

N: 17,73; Cl: 9,15;

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (dd , J=8, 8, 2H), 3,68 (dd, J=8, 8, 2H), 4,59-4,72 (m, IH), 6,72 (d, J=8, IH), 7,12 (d, J=8, IH), 7,23 (d, J=8, IH), 7,32 (s, IH).

ay) Cl-HRMS: Vypočteno: 374,1748, Nalezeno: 374,1735 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 61,04; H: 6,47; N: 18,73; Cl: 9,48; Nalezeno: C: 61,47; H; 6,54; N: 18,23; Cl: 9,61;

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,01 (t, J=8, 3H), 1,62-1,88 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H),

2,48 (d, J=l, 3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,50-3,64 (m, 2H), 4,38—4,47 (m, IH), 6,53 (d, J=8,

1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,07 (d, J=8, 1H), 7,12 (s, 1H).

az) CI-HRMS: Vypočteno: 404,1853, Nalezeno: 404,1839 (M+H);

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t, J=8,

4H), 4,20^1,45 (m, 4H), 7,11 (d, J=8, 1H), 7,22 (d, J=8, 1H), 7,31 (s, 1H).

ba) CI-HRMS: Vypočteno: 404,1853, Nalezeno: 404,1859 (M+H);

Analýza: C: 59,47; H: 6,50; N: 17,34; Cl: 8,79; Nalezeno: C: 59,73; H: 6,46; N: 17,10; Cl: 8,73;

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 1,95-2,08 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,46 (s, 3H),

3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,65 (m, 4H), 4,56 4,70 (m, IH), 6,85 (d, J=8, IH), 7,12 (d, J= 8, IH), 7,45 (d, J=8, IH), 7,32 (s, IH).

bb) CI-HRMS: Vypočteno: 391,2246, Nalezeno: 391,2258 (M+H);

Analýza: C: 67,67; H: 6,71; N: 21,52; Nalezeno: C: 67,93; H: 6,70; N: 21,48;

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 0,76-0,84 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (t, J=8, 2H), 3,28-3,30 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 6,78 (s, IH).

bc) CI-HRMS: Vypočteno: 386,2192, Nalezeno: 386,2181 (M+H);

Analýza: C: 62,32; H: 7,06; N: 18,17; Nalezeno: C: 62,48; H: 6,83; N: 18,15;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d, IH, J=8), 6,9 (d, IH, J=1), 6,8 (dd, IH, J=8,1), 6,7 (široký dublet, IH, J=8), 4,7-4,6 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 3,70-3,55 (m, 4H), 3,45 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s,3H), 2,15 (s,3H).

bd) CI-HRMS: Vypočteno: 400,2349, Nalezeno: 400,2336 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d, IH, J=7), 6,85 (d, IH, J=l), 6,75 (dd, IH, J=7,l), 4,45-4,25 (široký singlet, 4H), 3,75 (t, 4H, J=7), 3,4 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s,3H).

be) CI-HRMS: Vypočteno: 370,2243, Nalezeno: 370,2247 (M+H);

Analýza: C: 65,02; H: 7,38; N: 18,96; Nalezeno: C: 65,28; H: 7,27; N: 18,71;

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d, IH, J=8), 6,85 (d, IH, J=l), 6,8 (dd, IH, J=8,l), 6,5 (široký dublet, IH, J=1 ),4,5^1,3 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 3,65-3,5 (m, 2H), 3,4 (s, 2H),

2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 2H), 1,05 (t, 3H, J=7).

bf) CI-HRMS: Vypočteno: 379,2246, Nalezeno: 379,2248 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d, IH, J=8), 6,85 (d, IH, J=l), 6,8 (dd, IH, J=8,l), 4,3-4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J=7), 2,45 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,8 (m,2H), 1,0 (t, 3H, J=7).

bg) CI-HRMS: Vypočteno: 340,2137, Nalezeno: 340,2122 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J=8), 6,85 (d, 1H, J=l), 6,75 (dd, 1H, J=8,l), 4,2^4,0 (široký multiplet, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,35 (t, 6H,

J=7).

bh) CI-HRMS: Vypočteno: 313,1665, Nalezeno: 313,664 (M+H).

bi) CI-HRMS: Vypočteno: 400,2349, Nalezeno: 400,2346 (M+H);

ío NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J=7), 6,9-6,75 (m, 3H), 4,7^,55 (m, 1H), 3,8 (s, 3H),

3,7-3,5 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,1-1,95 (m, 2H).

bj) CI-HRMS: Vypočteno: 377,2090, Nalezeno: 377,2092 (M+H);

Analýza: C: 67,00; H: 6,44; N: 22,32; Nalezeno: C: 67,35; H: 6,44; N: 22,23;

NMR(CDC13, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J=8), 6,9 (d, 1H, J=l), 6,8 (dd, 1H, J=8,l), 4,55-4,4 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,4-3,3 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J=7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,1-1,0 (m, 2H), 0,85-0,75 (m, 2H).

bk) CI-HRMS: Vypočteno: 413,2427, Nalezeno: 413,2416 (M+H);

NMR(CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J=8), 6,85 (d, 1H, J=l), 6,75 (dd, 1H, J=8,l), 4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75-3,6 (m, 4H), 3,6 (q, 4H, J=7),2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,25 (t, 6H, J=7).

bl) CI-HRMS: Vypočteno: 420,1802, Nalezeno: 420,1825 (M+H);

bm) CI-HRMS: Vypočteno: 390,1697, Nalezeno: 390,1707 (M+H);

bn) CI-HRMS: Vypočteno: 397,1465, Nalezeno: 397,1462 (M+H);

bo) CI-HRMS: Vypočteno: 360,1513, Nalezeno: 360,1514 (M+H);

bp) CI-HRMS: Vypočteno: 374,1748, Nalezeno: 374,1737 (M+H);

bq) CI-HRMS: Vypočteno: 479,1155, Nalezeno: 479,1154 (M+H);

br) CI-HRMS: vypočteno: 463,1219, Nalezeno: 463,1211 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C: 51,96; H: 5,23; N: 15,15, Br: 17,28; Nalezeno: C: 52,29; H: 5,62; N: 14,79; Br: 17,47;

bs) CI-HRMS: Vypočteno: 433,1113, Nalezeno: 433,1114 (M, ⁷⁹Br);

bt) NH₃-CI MS: Vypočteno: 406, Nalezeno: 406 (M+H)⁺;

NMR(CDC1₃, 300 MHz): δ 7,28 (d, J=10Hz, 1H), 7,03 (d, J=8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,7 (d, J=9, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,42 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

Příklad 431

2,4,7-Dimethyl-8-(4-metoxy-2-methylfenyl) [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazin (vzorec 1, kde R³je CH₃, R] je CH₃, Zje C-CH₃, Ar je 2,4-dimethylfenyl)

5-Acetamidino-4-(4-methoxy-2-methylfenyl)-3-methylpyrazol - sůl kyseliny octové (602 mg, 2 mmol) se smíchá s nasyceným roztokem NaHCO₃ (10 ml). Vodná směs se třikrát extrahuje

EtOAc. Spojené organické vrstva se suší nad MgSO₄, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Zbytek

-60CZ 299451 B6 se převede do toluenu (10 ml) a k suspenzi se přidá trimethyl ortoacetát (0,36 g, 3 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu refluxu pod atmosférou dusíku a za míchání po dobu 16 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se reakční směs koncentruje ve vakuu a získá se olejovitá pevná látka. Sloupcovou chromatografií (CHCl3:MeOH=9:l) se po odstranění rozpouštědla ve vakuu získá žlutý viskózní olej (Rf=0,6, 210 mg, 37% výtěžek). NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,15 (d, 1H, J=8),6,9 (d, 1H, J=l), 6,85 (dd, 1H, J=8,l), 3,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); CI-HRMS: Vypočteno: 283,1559, Nalezeno: 283,1554 (M+H).

Příklad 432

7-Hydroxy-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylefnyl)pyrazol[l,5-a]pyrimidin (vzorec 1, kde A je CH, R1 je Me, R3 je OH, Z je C-Me, Ar je 2-chlor-4-methylfenyl)

5-Amino-4-(2-chlor-4-methylfenyl)-3-methylpyrazol (1,86 g, 8,4 mmol) se rozpustí za míchání v ledové kyselině octové (30 ml). Potom se ke vzniklému roztoku přidá po kapkách ethylacetát (1,18 ml, 9,2 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě refluxu a míchá po dobu 16 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se ether (100 ml) a vzniklá sraženina se sebere filtrací. Sušením ve vakuu se získá bílá pevná látka (1,0 g, 42% výtěžek). NMR (CDC1₃, 300Hz): 8,70 (široký singlet 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,29 (s, 3H); CI-MS: 288 (M+H).

Příklad 433

7-Chlor-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (vzorec 1, kde A je CH, R1 je Me, R3 je Cl, Z je C-Me, Ar je 2-chlor-A-methylfenyl)

Směs 7-hydroxy-5-methyl-3-(2-chlor-A-methylfenyl)-pyrazo,[l,5-a]pyrimidinu (l,0g, 3,5 mmol), oxichloridu fosforečného (2,7 g, 1,64 ml, 17,4 mmol), Ν,Ν-diethylanilinu (0,63 g, 0,7 ml, 4,2 mmol) a toluenu (20 ml) se míchá při teplotě refluxu po dobu 3 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Mžikovou chromatografií (EtOAc:hexan=l:2) zbytku se získá 7-chlor-5-methyl-3-(2-chlor-4—methylfenyl)-pyrazol[l,5-a]pyrimidin (900 mg,

84% výtěžek) jako žlutý olej. NMR (CDC1₃, 300Hz): 7,35 (s, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 71,6 (d,

1H, J=7), 6,80 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); CI-MS: 306 (M+H).

Příklad 434

7-(pentyl-3-amino)-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylfenyl)pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin (vzorec 1, kde A je CH, R1 je Me, R3 je pentyl-3-amino, Z je C-Me, Ar je 2-chlor-4-methylfenyl)

Roztok 3-pentylaminu (394 mg, 6,5 mmol) a 7-chlor-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylfenyl)45 pyrazolo[l,5-a]pyrimidinu (200 mg, 0,65 mmol) v dimethylsulfoxidu (DMSO, 10 ml) se míchá při teplotě 150 °C po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se vlije do vody (100 ml) a promíchá. Třikrát se extrahuje dichlormethanem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší nad MgSO₄, filtrují a po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá žlutá pevná látka. Mžikovou chromatografií (EtOAc:hexany= 1:4) se získá bílá pevná látka (140 mg,

60% výtěžek), teploty tání 139 až 141 °C. NMR(CDC1₃, 300 MHz): 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, 1H,

J=8), 7,12 (d, 1H, J=7), 6,02 (d, 1H, J=9), 5,78 (s, 1H), 3,50-3,39 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 1,82-1,60 (m, 4H), 1,01 (t, 6H, J=8); Analýza: Vypočteno pro C₂oH₂₅ClN₄: C: 67,31; H: 7,06; N: 15,70; Cl: 9,93; Nalezeno: C: 67,32; H: 6,95; N: 15,50; Cl: 9,93.

-61 CZ 299451 B6

Příklady uvedené v tabulce 2 se mohou připravit podle postupů uvedených v příkladech 1 A, 1B, 432, 433, 434. Obecně používané zkratky jsou: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je methyl, Et je ethyl, Buje butyl, Přje příklad, EtOAc je ethylacetát.

Tabulka 2

R³

Př.	2		At
435^b	C-Me	N(CH£CH2OMe)2	2,4-Cl2-Ph	71-73
436^c	C-Me	N(Bu)Et	2,4-CÍ2Ph	86-Θ7
4 37^d	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Cl2Ph	110-111
438^e	C-Me	NlPr)CH2CH2CN	2,4-Cl2-Ph	83-85
439^f	C-Me	NH-3-pentyl	2,4-Cl2~Ph	175-176
4409	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Cl2~Ph	107
441h	C-Me	NHCH(Et)2	2,4-Me2“Ph	olej
442¹	C-Me	NKCH(CH2OMe)2	2,4-Me2^-Ph	103-105
4433	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph	87-89
444^k	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2-Ph	133 (rozkl)
445¹	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl,4-MePh	77-78
4 46^ra	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl,4-MePh	131-133
447ⁿ	C-Me	NHCH(Et)2	2-Cl,4-MePh	139-141
448°	C-Me	NEt₂	2,4-Me2~Ph	92-94
449?	C-Me	N (Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2“Ph	143-144
4509	C-Me	N (Bu)CH2CH2CN	2,4-Me2-Ph	115-117
451^r	C-Me	NHCH(Et)CHjOMe	2,4-Me2-Ph	olej
452³	C-Me	NHCH{Et)2	2-Me,4-MeOPh	104-106
453^t	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me,4-MeOPh	115-116
4S4^U	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me,4-MeOPh	olej
455^v	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe) - (CH2OMe)	2-Me,4-MeOPh	olej
456^w	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)-	2,4-Me2-Ph	olej

(CH20Me)

-62CZ 299451 B6

457^x	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Me,4-ClPh	olej
458Y	C-Me	NHEt	2,4-Me₂-Ph	olej
459^z	C-Me	NHCH(Et)2	2-Me, 4-ClPh	94-96
460^aa	C-Me	NHCH<CH₂OMe)₂	2-Me,4-ClPh	113-114
461^ab	C-Me	N(Ac)Et	2,4-Me₂-Ph	olej
462^ac	C-Me	{S)-NHCH(CH₂CK₂OMe)- (CH₂OMe)	2-Me,4-ClPh	olej
463^ad	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me,4-MeOPh	118-119
4 64^ae	c-Me	NEt₂	2-Me,4-MeOPh	97-99
465^af	c-Me	(S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- (CH₂OMe)	2-C1,4-MePh	101-103
466^a9	C-Me	NEt₂	2-Cl,4-MePh	129-130
467^ah	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Me,4-MeOPh	177-178
468^ai	C-Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Cl,4-MePh	162-163
469^aÓ	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me,4-MeOPh	olej
470^ak	c-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-C1,4-MePh	111-113
471	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Cl-4-MeOPh
4 72	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Cl-4-MeOPh
473	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
474	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Cl-4-MeOPh
475	c-Me	NEt₂	2-Cl-4-MeOPh
476	C-Me	NH-3-pentyl	2-Cl-4-MeOPh
477	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
478	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
479	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
480	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
481	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
482	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
483	C-Me	NHCH(CH₂OMe>₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
484	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Cl-4,5-(MeO)₂Ph
485	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
486	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
487	C-Me	NEt₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph	99-101
488	C-Me	NH-3-pentyl	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph	169-170
489	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Cl-4,5-(MeO)₂Ph

-63CZ 299451 B6

490	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Cl-4,S-(MeO)₂Ph
491	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
492	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
493	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
494	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
495	C-Me	NEt₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
496	C-Me	NH-3-pentyl	2-Br-4,5-(MeO,₂Ph
497	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
49J	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
499	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Cl-4,6-(MeO)₂Ph
500	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Cl-4,6-(MeO)₂Ph
501	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Cl-4,6-(MeO)₂Ph
502	C-Me	N(C-Pr)CH₂CH₂CN	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
503	C-Me	NEt₂	2-Cl-4,6-(MeO)₂Ph
5C4	C-Me	NH-3-pentyl	2-Cl-4,6-(MeO)₂Ph
505	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Cl-4,6-(MeO)₂Ph
506	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
507	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
508	C-Me,	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
509	C-Me	NHCH(Et)CK₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
510	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
511	C-Me	NEt₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
⁵¹²	C-Me	NH-3-pentyl	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
513	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
514	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
515	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
516	C-Me	NEt₂	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
517	C-Me	NH-3-pentyl	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
518	C_TMe	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
519	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
520	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
521	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
522	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
523	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-MeO-4-MePh
524	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
525	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh

-64CZ 299451 B6

526	C-Me	NEt₂	2-Me0-4-MePh
527	C-Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
528	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me0-4-MePh
529	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
530	C-Me	NHCH(CH₂0Me)₂	2-MeO-4-MePh
531	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
532	C-Me	NHCH(Et)CH₂0Me	2-MeO-4-MePh
533	C-Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
53+	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
535	C-Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
536	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
537	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
538	C-Me	NHCH(CH₂0Me)₂	2-MeO-4-ClÉh
539	C-Me	N(CH₂CH₂0Me)₂	2-MeO-4-ClPh
540	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh
541	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-ClPh
542	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-ClPh
543	C-Me	NH-3-pentyl	2-Me0-4-ClPh
544	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh
545	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh

Poznámky pro tabulku 2:

b) Cl-HRMS: Vypočteno: 423,1355; Nalezeno: 423,1337 (M+H).

c) Analýza: Vypočteno: C, 61,38, H, 6,18, N, 14,32;

Nalezeno: C, 61,54, H, 6,12, N, 14,37.

d) Analýza: Vypočteno: C, 58,02, H, 5,65, N, 14,24;

Nalezeno: C, 58,11, H, 5,52, N, 14,26.

e) Analýza: Vypočteno: C, 59,71, H, 5,26, N, 14,85;

Nalezeno: C, 59,94, H, 5,09, N, 17,23.

f) Analýza: Vypočteno: C, 60,48, H, 5,89, N, 14,85;

Nalezeno: C, 60,62, H, 5,88, N, 14,82.

h) CI-HRMS: Vypočteno: 337,2388; Nalezeno: 337,2392 (M+H).

i) Analýza: Vypočteno: C, 68,45, H, 7,669, N, 15,21;

Nalezeno: C, 68,35, H, 7,49, N, 14,91.

j) Analýza: Vypočteno: C, 69,08, H, 7,915, N, 14,65;

Nalezeno: C, 68,85, H, 7,83, N, 14,54.

-65CZ 299451 B6

k) Analýza: Vypočteno: C, 73,51, H, 7,01, N, 19,48;

Nalezeno: C, 71,57, H, 7,15, N, 19,12.

l) CI-HRMS: Vypočteno: 403,1899; Nalezeno: 403,1901 (M+H).

m) Analýza: Vypočteno: C, 61,77, H, 6,49, N, 14,41, Cl, 9,13; Nalezeno: C, 61,90, H, 6,66, N, 13,62, Cl, 9,25.

n) Analýza: Vypočteno: C, 67,31, H, 7,06, N, 15,70, Cl, 9,93;

ío Nalezeno: C, 67,32, H, 6,95, N, 15,50, Cl, 9,93.

o) Analýza: Vypočteno: C, 74,50, H, 8,14, N, 17,38;

Nalezeno: C, 74,43, H, 7,59, N, 17,16.

p) Analýza: Vypočteno: C, 73,10, H, 7,54, N, 19,37;

Nalezeno: C, 73,18, H, 7,59, N, 18,81.

q) Analýza: Vypočteno: C, 73,57, H, 7,78, N, 18,65;

Nalezeno: C, 73,55, H, 7,79, N, 18,64.

r) CI-HRMS: Vypočteno: 353,2333; Nalezeno: 353,2341 (M+H).

s) Analýza: Vypočteno: C, 71,56, H, 8,02, N, 15,90;

Nalezeno: C, 71,45, H, 7,99, N, 15,88.

t) Analýza: Vypočteno: C, 65,60, H, 7,34, N, 14,57;

Nalezeno: C, 65,42, H, 7,24, N, 14,37.

u) CI-HRMS: Vypočteno: 399,2398; Nalezeno: 399,2396 (M+H).

v) CI-HRMS: Vypočteno: 399,2398; Nalezeno: 399,2396 (M+H).

w) CI-HRMS: Vypočteno: 383,2450; Nalezeno: 383,2447 (M+H).

x) CI-HRMS: Vypočteno: 403,1887; Nalezeno: 403,1901 (M+H).

y) CI-HRMS: Vypočteno: 295,1919; Nalezeno: 295,1923 (M+H).

z) Analýza: Vypočteno: C, 67,31, H, 7,06, N, 15,70;

Nalezeno: C, 67,12, H, 6,86, N, 15,53.

aa) Analýza: Vypočteno: C, 61,77, H, 6,49, N, 14,41, Cl, 9,13; Nalezeno: C, 62,06, H, 6,37, N, 14,25, Cl, 9,12.

ab) CI-HRMS: Vypočteno: 337,2017; Nalezeno: 337,2088 (M+H).

ac) CI-HRMS: Vypočteno: 403,1893; Nalezeno: 403,1901 (M+H).

ad) Analýza: Vypočteno: C, 70,00, H, 7,22, N, 18,55;

Nalezeno: C, 70,05, H, 7,22, N, 18,36.

ae) Analýza: Vypočteno: C, 70,98, H, 7,74, N, 16,55;

Nalezeno: C, 71,15, H, 7,46, N, 16,56.

ag) Analýza: Vypočteno: C, 66,59, H, 6,76, N, 16,34;

-66CZ 299451 B6

Nalezeno: C, 66,69, H, 6,82, N, 16,20.

ah) Analýza: Vypočteno: C, 70,38, H, 6,71, N, 18,65;

Nalezeno: C, 70,35, H, 6,82, N, 18,83.

ai) Analýza: Vypočteno: C, 66,39, H, 5,85, N, 18,44, Cl, 9,33;

Nalezeno: C, 66,29, H, 5,51, N, 18,36, Cl, 9,31.

aj) CI-HRMS: Vypočteno: 369,2278; Nalezeno: 369,2291 (M+H).

ak) Analýza: Vypočteno: C, 64,42, H, 6,77, N, 15,03;

Nalezeno: C, 64,59, H, 6,51, N, 14,81.

Příklady uvedené v tabulce 3 se mohou připravit podle postupů uvedených v příkladech 1, 2, 3 15 nebo 6. Obecně používané zkratky jsou: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je methyl, Et je ethyl, Buje butyl, Př je příklad.

Tabulka 3

R³

Ar

Př.	Z	EJ	fix	tt.(°C)

546^a	C-Me	NHCH{Et>2	2-Me-4-Me2N-Ph	164-166
547^b	C-Me	S-NHCH<CH2CH2OMe> -CH2OMe	2,4-Me2-Ph	oil
548°	c-Me	S-NHCH(CH2CH2OMe) -CH2OMe	2-Me-4-Cl-Ph	olej
549^tí	C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-Cl-Ph	115-116

-67CZ 299451 B6

550®	C-Me	NHCH(Et)CH2CN	2-Me-4-Cl-Ph	131-132
551^f	C-Me	N(Et)2	2,3-Me2~4-OMe-Ph	olej
5529	C-Me	N(CH2CH2OMe)CH2CH2OH	2,4-Cl2~Ph	olej
553^h	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,3-Me2~4-OMe-Ph	olej
554¹	C-Me	NHCH(Et)2	2,3-Me2-4-OMePh	123-124
5553	C-Me	N (CH2-c-Pr)Pr	2-Me-4-Cl-Ph	olej
556^k	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2,3-Me2~4-OMePh	158-160
557	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Cl-4-OMePh
558	C-Me	N(c-Pr)Me	2-Cl-4-OMePh
559	C-Me	N(c-Pr)Pr	2-Cl-4-OMePh
560	C-Me	N (c-Pr)Bu	2-Cl-4-OMePh
561¹	C-Me	N(Et)2	2-Cl-4-CN-Ph	115-117
562	C-Me	N(c-Pr)2	2-Cl-4-OMe	127-129
5S3^m	C-Me	NHCH(CH2OK)2	2,4-Cl2“Ph	128-129
564	C-Me	N (c-Pr)Et	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
565	C-Me	N(c-Pr)Me	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
566	C-Me	NH-c-Pr	2-Me-4-MeOPh	126-128
567	C-Me	NHCH(Et)CH2OH	2-Me-4-MeOPh	60-62
568	C-Me	NMe2	2-Br~4,S-(MeO)2Ph
569	C-Me	NHCH(Et>2	2-Me-4-MeOPh	103-105
570	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Me-4-MeOPh	173-174
571	C-Me	NH-2-pentyl	2,4-Cl2~Ph	118-120
572	C-Me	NHCH (Et)CH2CN	2,4-Cl2-Ph	141-142
573	C-Me	NHCH(Pr)CH2OMe	2,4-Cl2~Ph	87-88
574	C-Me	NHCH(CH2-iPr)CH2OMe	2,4-Cl2-Ph	amorf.
575	C-Me	NH-2-butyl	2,4-Me2~Ph	olej
576	C-Me	NH-2-pentyl	2,4-Me2^-Ph	olej
577	C-Me	NH-2-hexyl	2,4-Me2~Ph	olej
578	C_TMe	NHCH(i-Pr)Me	2„4-Me2-Ph	olej
579	C-Me	NHCH(Me)CH2-iPr	2,4-Me2“Ph	olej
580	C-Me	NHCH(Me)-C-C6H11	2,4-Me2-Ph	olej
581	C-Me	NH-2-indanyl	2,4-Me2-Ph	olej
582	C-Me	NH-l-indanyl	2,4-Me2-Ph	olej
583	C-Me	NHCH(Me)Ph	2,4-Me2-Ph	olej
584	C-Me	NHCH (Me)CH2-(4-ClPh)	2,4-Me2-Ph	olej

-68CZ 299451 B6

585	C-Me	NHCH(Me)CH2COCH3	2,4-Me₂-Ph	olej
586	C-Me	NHCH(Ph)CH₂Ph	2,4-Me₂-Ph	olej
587	C-Me	NHCH (Me) (CH₂)3NEt₂	2,4-Me₂-Ph	olej
588	C-Me	NH-(2-Ph-e-C3H4)	2,4-Me₂-Ph	olej
589	C-Me	NHCH(Et)CH₂CN	2,4-Me₂-Ph	119-120
590	C-Me	NH-3-hexyl	2,4-Me₂-Ph	olej
591ⁿ	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-ClPh	olej
592°	C-Me	NHCH(Et)2	2-MeO-4-ClPh	olej
597-P	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh	olej
594	C-Me	NMe₂	2-MeO-4-ClPh	olej
5959	C-Me	NHCH(Et)2	2-OMe-4-MePh	olej
596^r	C-Me	NEt₂	2-OMe-4-MePh	olej
597S	C-c-Pr	NHCH(CH₂OMe)2	2,4-Cl₂-Ph	olej
598	C-Me	N (c-Pr)Et	2,4-Me₂-Ph
599	C-Me	N(c-Pr)Et	2,4-Cl₂-Ph
600	C-Me	N(c-Pr)Et	2,4,6-Me3~Ph
601	C-Me	N(c~Pr)Et	2-Me-4-Cl-Ph
602	C-Me	N(c-Rr)Et	2-Cl-4-Me-Ph
603	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2,4-Cl₂-Ph
604	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2,4-Me₂“Ph
605	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-Me-4-Cl-Ph
606	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Cl-4-Me-Ph
607	C-Me	NHCH(C-Pr)2	2-Me-4-OMe-Ph
608	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-Cl-4-OMe-Ph
609	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Cl-5-F-OMePh
610	C-Me	NEt₂	2-Cl-5-F-OMePh
611	C-Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Cl-5-F-OMePh
612	C-Me	NHCH(Et)₂	2-Cl-5-F-OMePh
613	C-Me	N (CH₂CH2OMe)2	2-Cl-5-F-OMePh
614	C-Me	NEt₂	2,6-Me₂-pyrid-3-yl
615	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,6-Me₂-pyrid-3-yl
616	C-Me	NHCH(Et)₂	2, 6-Me₂-pyrid-3-yl
617	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2, 6-Me₂-pyrid-3-yl
618	C-OH	NHCH(CH₂OMe)2	2,4-Me₂-Ph
619	C-OH	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
620	C-OH	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph

-69CZ 299451 B6

621	C-OH	NHCH(Et)2	2,4-Me2~Ph
623	C-OH	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph
624	C-NEt2	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph
625	C-NEt2	NEt₂	2,4-Me2-Ph
626	C-NEt2	N(c-Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2^-Ph
627	C-NEt2	NHCH(Et)2	2,4-Me2~Ph
628	C-NEt2	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2“Ph
629	C-Me	NHCH(Et)2	2-Me-4-CN-Ph
63 J	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-CN-Ph

Poznámky k tabulce 3:

a) CI-HRMS: Vypočteno: 367,2610, Nalezeno: 367,2607 (M+H);

b) CI-HRMS: Vypočteno: 384,2400 Nalezeno: 384,2393 (M+H);

c) CI-HRMS: Vypočteno: 404,1853 Nalezeno: 404,1844 (M+H);

ío d) CI-HRMS: Vypočteno: 381,1594, Nalezeno: 381,1596 (M+H);

Analýza: Vypočteno: C, 63,07, H, 5,57, N, 22,07, Cl, 9,32; Nalezeno: C, 63,40, H, 5,55, N, 21,96, Cl, 9,15.

e) CI-HRMS: Vypočteno: 369,1594, Nalezeno: 369,1576 (M+H);

f) CI-HRMS: Vypočteno: 354,2216, Nalezeno: 354,2211 (M+H);

g) CI-HRMS: Vypočteno: 410,1072, Nalezeno: 410,1075 (M+H);

h) CI-HRMS: Vypočteno: 414,2427, Nalezeno: 414,2427 (M+H); i) CI-HRMS: Vypočteno: 368,2372, Nalezeno: 368,2372 (M+H);

j ) CI-HRMS: Vypočteno: 384,1955, Nalezeno: 384,1947 (M+H);

k) CI-HRMS: Vypočteno: 391,2168, Nalezeno: 391,2160 (M+H);

l) CI-HRMS: Vypočteno: 335,1984, Nalezeno: 335,1961 (M+H);

m) CI-HRMS: Vypočteno: 382,0759, Nalezeno: 382,0765 (M+H);

n) NH₃-CI MS: Vypočteno: 360, Nalezeno: 360 (M+H)⁺;

o) NH3-CI MS: Vypočteno: 374, Nalezeno: 374 (M+H)⁺;

NMR(CDC1₃, 300 MHz): δ 7,29 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,04 (dd, J=l,8 8Hz, 1H), 6,96 (d,

J=l,8Hz, 1H), 6,15 (d, J=10, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,65 (m, 4H), 0,99 (t, J=7,32Hz, 6H).

p) NH3-CI MS: Vypočteno: 390, Nalezeno: 390 (M+H)⁺;

NMR(CDC1₃, 300 MHz): δ 7,28 (d, J=8Hz, 1H), 7,03 (d, J=8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,52 (d, J=9Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,01 (t, J=7, 32Hz, 3H).

-70CZ 299451 B6

q) Cl-HRMS: Vypočteno: 354,2294, Nalezeno: 354,2279 (M+H)⁺;

r) CI-HRMS: Vypočteno: 340,2137, Nalezeno: 340,2138 (M+H)⁺;

s) CI-HRMS: Vypočteno: 436,1307, Nalezeno, 436,1296 (M+H)⁺;

Příklady uvedené v tabulce 4 se mohou připravit podle postupů uvedených v příkladech 1 A, 1B, 432, 433, 434. Obecně používané zkratky jsou: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je methyl, Et je ío ethyl, Buje butyl, Př je příklad, EtOAc je ethylacetát.

Tabulka 4

Př.	i	E3	Ar
631	C-Me	NHCH(Et)2	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph	160-161
632	C-Me	NHCH(Et)2	2-Br-4-MeOPh	110-111
633	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeOPh	74-76
634	c-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeOPh	128-130

635	C-Me	N(Et)₂	2-Me-4-ClPh
636	C-Me	N(c-Pr)Et	2,4-Cl2fb
637	C-Me	N(c-Pr)Et	2,4-Me2Ph
638	C-Me	N(c-Pr)Et	2,4,6-Me₃Ph
639	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Me-4-MeOPh
640	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Cl-4-MeOPh
641	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Cl-4-MePh
642	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Me-4-ClPh
64Ύ	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2,4-CÍ2-P^h
644	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2,4-Me2-Ph
645	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Me-4-Cl-Ph
646	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Cl-4-Me-Ph
647	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Me-4-OMe-Ph
548	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Cl-4-OMe-Ph
64S	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl-5-F-OMePh
650	C-Me	NEt2	2-Cl-5-F-OMePh
651	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-Cl-5-F-OMePh
652	C-Me	NHCH (-Et) 2	2-Cl-S-F-OMePh
653	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl-5-F-OMePh
654	C-Me	NEt2	2,6-Me2^_pyrid-3-yl
655	C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2,6-Me2-pyrid-3-yl
656	C-Me	NHCH(Et)2	2,6-Me2~pyrid-3-yl
657	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-Me2“pyrid-3-yl
658	C-OH	NHCH(CH2OMe>2	2,4-Me2-Ph
659	C-OH	NEt₂	2,4-Me2~Ph
660	C-OH	N (c-Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2“Ph
661	C-OH	NHCH(Et)2	2,4-Me2-Ph
662	C-OH	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2“Pb
663	C-NEt2	NHCH(CH2OMe>2	2,4-Me2-Ph
664	C-NEt2	NEt2	2,4-Me2-?h
665	C-NEt2	N (c-Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2“Ph
666	C-NEt2	NHCH(Et)2	2,4-Me2-Ph
667	C-NEt2	N(CH₂CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph
668	C-Me	NHCH(Et>2	2-Me-4-CN-Ph
669	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-CN-Ph

Příklady uvedené v tabulkách 5 nebo 6 se mohou připravit podle postupů uvedených v příkladech ΙΑ, 1B, 2, 3, 6, 431, 432, 433, 434 nebo jejich vhodnými kombinacemi. Obecně používané zkratky jsou: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je methyl, Et je ethyl, Buje butyl, Přje příklad.

-72CZ 299451 B6

Tabulka 5

Př.	bia		Ar
670	Me	NHCH(CH2OMe>2	2,4-CÍ2-Ph
671	Me	NHCHPr2	2,4-Cl2-Ph
672	Me	NEtBu	2,4-Cl2~Ph
673	Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4-Cl2-Ph
674	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Cl2“Ph
675	Me	NH-3-heptyl	2,4-Cl2-Ph
676	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Cl2-Ph
677	Me	NEt2	2,4-Cl2-Ph
678	Me	NHCH(CH2OEC)2	2,4-Cl2-Ph
679	Me	NH-3-pentyl	2,4-Cl2-Ph
680	Me	NMePh	2,4-Cl2-Ph
681	Me	NPr 2	2, 4-CÍ2-PH
682	Me	NH-3-hexyl	2,4-Cl₂-Ph
683	Me	morfolino	2,4-Cl2-Ph

-73CZ 299451 B6

684	Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-Cl₂-Ph
685	Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4-Cl₂-Ph
686	Me	NH-4-tetrahydropyranyl	2,4-Cl₂-Ph
€87	m?	NH-cyklopentyl	2,4-Cl₂-Ph
688	Me	OEt	2,4-Cl₂“Ph
669	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-Cl₂-Ph
690	Me	OCH₂Ph	2,4-Cl₂-Ph
691	Me	O-3-pentyl	2,4-Cl₂-Ph
652	Me	SEt	2,4-Cl₂-Ph
693	Me	S (0) Et	2,4-Cl₂-Ph
694	Me	SO₂Et	2,4-Cl₂-Ph
695	Me	Ph	2,4-Cl₂-Ph
696	Me	2-CF3-Ph	2,4-Cl₂-Ph
697	Me	2-Ph-Pn	2,4-Cl₂-Ph
698	Me	3-pentyl	2,4-Cl₂-Ph
699	Me	cykíobutyl	2,4-Cl₂-Ph
700	Me	3-pyridyl	2,4-Cl₂-Ph
701	Me	CH(Et)CR₂CONMe₂	2,4-Cl₂-Ph
702	Me	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4-Cl₂-Ph
703	Me	NHCH(CH₂OMe) 2	2, 4,6-Me3~Ph
704	Me	NHCHPr₂	2,4,6-Me3~Ph
705	Me	NEtBu	2,4,6-Me3-Ph
706	Me	NPr (CH2-C-C3H5)	2, 4,6-Me3~Ph
707	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4,6-Me3“Ph
708	Me	NH-3-heptyl	2,4,6-Me3~Ph
709	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
710	Me	NEt₂	2,4,6-Me3-Ph
711	Me	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4,6-Me3-Ph
712	Me	NH-3-pentyl	2,4,6-Me3-Ph
713	Me	NMePh	2,4,6-Mej-Ph
714	Me	NPr₂	2,4,6-Me3-Ph
715	Me	NH-3-hexyl	2,4,6-Me3-Ph
716	Me	morfolino	2,4,6-Me3-Ph
717	Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4,6-Me3-Ph
718	Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4,6-Me3-Ph
719	Me	NH-4-tetrahydropyranyl	2,4,6-Me3-Ph

-74CZ 299451 B6

720	Me	NH-cyklopentyl	2,4,6-Me₃-Ph
721	Me	OEt	2,4,6-Me₃-Ph
722	Me	OCH(Et)CH2OMe	2,4,6-Me₃-Ph
723	Me	OCH2Ph	2,4,6-Me₃-Ph
724	Me	O-3-pentyl	2,4,6-Me3~Ph
725	Me	SEt	2,4,6-Me₃-Ph
726	Me	S(O)Et	2,4,6-Me₃-Ph
727	Me	SO2Et	2,4,6-Me3-Ph
728	Me	CH {CO2Et)2	2,4,6-Me₃-Ph
729	Me	C(Et)(CO2Et)2	2,4,6-Me₃-Ph
730	Me	CH(Et)CH2OH	2,4,6-Me₃-Ph
731	Me	CH(Et)CH2OMe	2,4,6-Me₃-Ph
732	Me	CONMe2	2,4,6-Me₃-Ph
733	Me	COCK3	2,4,6-Me₃-Ph
734	Me	CH(OH)CH₃	2,4,6-Me₃-Ph
735	Me	C (OH)Ph-3-pyridyl	2,4,6-Me₃-Ph
736	Me	Ph	2,4,6-Me₃-Ph
737	Me	2-Ph>-Ph	2,4,6-Me₃-Ph
738	Me	3-pentyl	2,4,6-Me₃~Ph
739	Me	cyklobutyí	2,4,6-Me₃-Ph
740	Me	3-pyridyl	2,4,6-Me₃-Ph
741	Me	CH(Et)CH2CONMe2	2,4,6-Me₃-Ph
742	Me	CH(Et)CH2CH2NMe2	2,4,6-Ma₃-Ph
743	Me	NHCH(CH20Me)2	2,4-Me2-Ph
744	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph
745	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Me2~Ph
746	Me	NH-3-pentyl	2,4-Me2~Ph
747	Me	NEt2	2,4-Me2-Ph
748	Me	N(CH2CN)2	2,4-Me2~Ph
749	Me	NHCH(Me)CH2OMe	2,4-Me2-Ph
750	Me	OCH(Et)CH2OMe	2,4-Me2-Ph
751	Me	NPr-C-C3H5	2,4-Me2-Ph
752	Me	NHCH(Me)CH2NMe2	2,4-Me2-Ph
753	Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,4-Me2“Ph
754	Me	N (Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2-Ph
755	Me	N(Bu)CH2CH2CN	2,4-Me₂-Ph

756	Me	NHCHPr2	2,4-Me2^_Ph
757	Me	NEtBu	2,4-Me2~Ph
758	Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2, 4-Me2-Ph
759	Me	NH-3-heptyl	2,4-Me2-Ph
760	Me	NEt2	2,4-Me2~Ph
761	Me	NHCH(CH2OEt)2	2>4-Me2-Ph
762	Me	NH-3-pentyl	2,4-Me2^-Ph
763	Me	NMePh	2,4-Me2-Ph
764	Me	NPr2	2,4-Me2-Ph
765	Me	NH-3-hexyl morfolino	2,4-Me2-Ph
766	Me	2,4-Me2Ph
767	Me	N(CH2Ph)CH2CH2OMe	2,4-Me2~Ph
768	Me	NHCH (CH2?h)CH2OMe	2,4-Me2-Ph
769	Me	NH-4-tetrahydropyraný1	2,4-Me2-Ph
770	Me	NH-cyklopeniyl	2,4-Me2“Ph
771	Me	NHCH(CH2OMe>2	2-Me-4-MeO-Ph
772	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph
773	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-MeO-Ph
774	Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-MeO-Ph
775	Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-MeO-Ph
776	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-MeO-Ph
777	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-MeO-Ph
778	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-MeO-Ph
779	Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-MeO-Ph
780	Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-MeO-Ph
781	Me	NHCH(CH2OMe)₂	2-Me-4-NMe2~Ph
782	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-NMe2~Ph
783	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-NMe2“Ph
784	Me	N(PrJCH2CH2CN	2-Me-4-NMe2-Ph
785	Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-NMe2-Eh
786	Me	NHCH(CH2OMe>2	2-Br-4-NMe2-Ph
787	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-NMe2-Ph
788	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-NMe2-Ph
789	Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-NMe2“Ph
790	Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-NMe2~Ph
791	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-i-Pr-Ph

76CZ 299451 B6

792	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-i-Pr-Ph
793	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
794	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-i-Pr-Ph
795	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i~Pr-Ph
796	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4-Me-Ph
797	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Br-4-Me-Ph
798	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4~Me-Ph
799	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-Me-Ph
80 σ	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2~Br-4-Me-Ph
801	Me	NHCH(CK₂OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
802	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
803	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
804	Me	N (Pr!CH₂CH₂CN	2-Ke-4-Br-Ph
805	Me	OCH{Et)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
806	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-C1-4,6-Me₂-Ph
807	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-Me₂-Ph
808	Me	NHCH(CH₂OMe)2	4-Br-2,6-(Me)₂-Ph
809	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	4-Br-2,6-(Me)₂-Ph
810	Me	NHCH(CH₂OMe)2	4-í-Pr-2-SMe-Ph
811	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
812	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-CF3-Ph
813	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Br-4-CF3-Ph
814	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4,6-(MeO)₂-Ph
815	Me	N (CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4,6-{MeO)₂-Ph
816	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-(MeO)₂“Ph
817	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-(MeO)₂-Ph
818	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
819	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
820	Me	NHCH(CH₂OMe)2	4-(COMe)-2-Br-Ph
821	Me	N (CH₂CH₂OMe)₂	4-(COMe)-2-Br-Ph
822	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2,4,6-Me3-pyrid-3-yl
823	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2,4,6-Me3~pyrid-3-yl
824	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2,4-(Br)₂-Ph
825	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2,4-(Br)₂-Ph
826	Me	NHCH(CH₂OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
827	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph

-77CZ 299451 B6

828	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr_2-SO₂Me-Ph
829	Me	N(CH₂CK₂OMe)₂	4-i~Pr-2~SO₂Me-Ph
330	Me	NHCH<CH₂OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
831	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂”4-SMe-Ph
832	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)2-4-SO₂Me-Ph
833	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2,6-(Me)2-4-SO₂Me-PH
834	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-I-4-i-Pr-Ph
835	Me	N{CH₂CH₂OMe>₂	2-I-4-i-Pr-Ph
835	Me	NHCH(CH₂ÓMe)₂	2-Br-4-N(Me)₂-6-MeO-Ph
837	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-N(Me)₂-6-MeO-Ph
838	Me	NEt₂	2-8r-4-MeO-Ph
839	Me	NH-3-pentyl	2-Br-4-MeO-Ph
840	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CN-4-Me-Ph
841	Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,4,6-Me3-Ph
842	Me	NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
843	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
844	Me	N<CH₂CH₂OMe) 2	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
845	Me	NH-3-pentyl	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
846	Me	NEt₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
847	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Cl-4-MePh
848	Me	NCH (Et)CH₂OMe	2-Cl-4-MePh
849	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Cl-4-MePh
850	Me	(S)-NHCH (CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-Cl-4-MePh
851	Me	N(C-C3H5)CH₂CH₂CN	2,5-Me₂-4-MeOPh
852	Me	NEt₂	2-Me-4-MeOPh
853	Me	OEt	2-Me-4-MeOPh
854	Me	(S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
855	Me	N{C-C3H5)CH₂CH₂CN	2-Me-4-MeOPh
856	Me	NHCH (CH₂CH₂OEt)2	2-Me-4-MeOPh
857	Me	N(C-C3H5)CH₂CH₂CN	2,4-Cl₂-Ph
858	Me	NEt₂	2-Me-4-ClPh
859	Me	NH-3-pentyl	2-Me-4-ClPh
860	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Me-4-ClPh
861	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Me-4-ClPh
862	Me	NEt₂	2-Me-4-ClPh
863	Me	NEt₂	2-Cl-4-MePh

-78CZ 299451 B6

864	Me	NH-3-pentyl	₂-Cl-4-MePh
865	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Cl-4-MeOPh
866	Me	N(CH₂CH₂QMe)₂	2-Cl-4-MeOPh
867	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
868	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Cl-4-MeOPh
869	Me	NEt₂	2-Cl-4-MeOPh
870	Me	NH-3-pentyl	2-Cl-4-MeOPh
871	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
87Ž	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
873	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
874	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOP-h
875	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
876	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
877	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
878	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
879	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
880	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Cl-4,5-(MeO)₂Ph
881	Me	NEt₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
882	Me	NH-3-pentyl	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
883	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
884	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
885	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
886	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
687	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
888	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
889	Me	NEt₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
B90	Me	NH-3-pentyl	2~Br-4,5-(MeO)₂Ph
891	Me	NHCH(CH₂OMe>₂	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
892	Me	N(CH₂CK₂OMe)₂	2-C1-4, 6-(MeO)₂Ph
893	Me	NEt₂	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
894	Me	NH-3-pentyl	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
895	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
896	Me	N (CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
897	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
898	Me	NEt₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
899	Me	NH-3-pentyl	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph

-79CZ 299451 B6

900	Me	NHCH (Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
901	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
902	Me	NHCH (CH₂OMe>₂	2-MeO-4-MePh
903	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me0-4-MePh
904	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
905	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2~Me0-4-MePh
906	Me	NEt₂	2-Me0-4-MePh
907	Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
906'	Me	NHCH (Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
909	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
910	Me	NHCH(CH₂OMe>₂	2-MeO-4-MePh
911	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
912	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
913	Μθ	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
914	Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
915	Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
916	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-ClPh
917	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-ClPh
918	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh
919	Me	NEt₂	2-MeO-4-ClPh
920	Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-ClPh

-80CZ 299451 B6

Př.	Bl4		Ar
921	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Cl2-Ph
922	Me	NHCHPr2	2,4-Cl2-Ph
923	Me	NEtBu	2,4-Cl2“Ph
924	Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4-Cl2-Ph
925	Me	N(CH₂CH2OMe)2	2,4-Cl₂-Ph
926	Me	NH-3-heptyl	2,4-Cl2-Ph
927	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Cl2-Ph
928	Me	NEt2	2_r4-Cl2-Ph
929	Me	NHCH(CH2OEt)2	2,4-Cl2~Ph
930	Me	NH-3-pentyl	2,4-Cl2-Ph
931	Me	NMePh	2,4-Cl2~Ph
932	Me	ΝΡΓ2	2,4-Cl2-Ph
933	Me	NH-3-hexyl	2,4-Cl2-Ph
934	Me	morfolino	2,4-Cl2-Ph
935	Me	N(CH2Ph)CH2CH2OMe	2,4-C12-PH
936	Me	NHCH<CH2Ph>CH2OMe	2,4-Cl2-Ph
937	Me	NH-4-tetrahydropyranyl	2,4-Cl2-Ph
938	Me	NH-cyklopentyl	2,4-Cl2-Ph
939	Me	OEt	2,4-Cl2-Ph
940	Me	OCH(Et)CH2OMe	2,4-Cl2~Ph
941	Me	OCH2Ph	2,4-Cl2~Ph
942	Me	O-3-pentyl	2,4-Cl2-Ph
943	Me	SEt	2,4“C1₂-Ph

-81 CZ 299451 B6

944	Me	S(O)Et	2,4-Cl₂-Ph
945	Me	SO₂Et	2,4-Cl₂-Ph
946	Me	Ph	2,4-Cl₂-Ph
947	Me	2-CF3-Ph	2,4-Cl₂-Ph
948	Me	2-Ph-Ph	2,4-Cl₂-Ph
949	Me	3-pentyl	2,4-Cl2-Ph
950	Me	cyklobutyl	2,4-Cl₂-Ph
951	Me	3-pyridyl	2,4-Cl₂-Ph
952	Me	CH(Et)CH₂CONMe₂	2,4-Cl₂-Ph
953	Me	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4-Cl₂-Ph
954	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2,4,6-Me3-Ph
955	Me	NHCHPr₂	2,4,6-Me3~Ph
956	Me	NEtBu	2,4,6-Me3-Ph
957	Me	NPr (CH2-C-C3H5)	2,4,6-Me3-Ph
958	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2,4,6-Me3~Ph
959	Me	NH-3-heptyl	2,4,6-Me3-Ph
960	Me	NHCH(Et)CH₂0Me	2,4,6-Me3“Ph
961	Me	NBt₂	2,4,6-Me3~Ph
962	Me	NHCH(CH₂OEt>2	2,4,6-Me3~Ph
963	Me	NH-3-pentyl	2,4,6-Me3~Ph
964	Me	NMePh	2,4,6-Me3~Ph
965	Me	NPr₂	2,4,6-Me3~Ph
966	Me	NH-3-hexyl	2,4,6-Me3~Ph
967	Me	morfolino	2,4,6-Me3~Ph
968	Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4,6-Me3-Ph
969	Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
970	Me	NH-4-tetrahydropyranyl	2,4,6-Me3-Ph
971	Me	NH-cyclopentyl	2,4,6-Me3-Ph
972	Me	OEt	2,4,6-Me3-Ph
973	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3-Ph
974	Me	OCH₂Ph	2,4,6-Me3-Ph
975	Me	O-3-pentyl	2,4,G-Me3-Ph
976	Me	SEt	2,4,6-Me3-Ph
977	Me	S (0) Et	2,4,6-Me3-Ph
978	Me	SO₂Et	2,4,6-Me3-Ph
979	Me	CH(CO₂Et)2	2,4,6-Me3-Ph

-82CZ 299451 B6

980	Me	C(Et)(CO2Et)2	2,4,6-Me₃-Ph
981	Me	CH(Et)CH2OH	2,4, 6-Me₃-Ph
982	Me	CH(Et)CH2OMe	2,4,6-Me₃-Ph
983	Me	CONMe2	2,4,6-Me₃-Ph
984	Me	COCH3	2,4,6-Me₃-Ph
985	Me	CH(OH)CH₃	2,4,6-Me₃-Ph
986	Me	C (OH)Ph-3-pyridyl	2,4,6-Me₃-Ph
987	Me	Ph	2,4,6-Me₃-Ph
9 8ó	Me	2-Ph-Ph	2,4,6-Me₃~Ph
989	Me	3-pentyl	2,4,6-Me₃-Ph
990	Me	cyklobutyl	2,4,6-Me₃-Ph
991	Me	3-pyridyl	2,4,6-Me₃-Ph
992	Me	CH(Et)CH2CONMe2	2,4,6-Me₃-Ph
993	Me	CH (Et)CH2CH2NMe₂	2,4,6-Me₃-Ph
994	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph
995	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2^_Ph
996	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Me2~Ph
997	Me	NH-3-pentyl	2,4-Me2^_Ph
998	Me	NEt2	2,4-Me2-Ph
999	Me	N{CH2CN)2	2,4-Me2^-Ph
1000	Me	NHCH(Me)CH20Me	2,4-Me2~Ph
1001	Me	OCH(Et)CH2OMe	2,4-Me2~Ph
1002	Me	NPr-c-C₃Hs	2,4-Me2~Ph
1003	Me	NHCH(Me)CH2NMe2	2,4-Me2^_Ph
1004	Me	N (C-C3H5)CH2CH2CN	2,4-Me2-Ph
1005	Me	N (Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2~Ph
1006	Me	N (Bu)CH2CH2CN	2,4-Me2~Ph
1007	Me	NHCHPr2	2,4-Me2-Ph
1008	Me	NEtBu	2,4-Me2-Ph
1009	Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4-Me2~Ph
1010	Me	NH-3-heptyl	2,4-Me2-Ph
1011	Me	NEt2	2,4-Me2-Ph
1012	Me	NHCH(CH2OEt)2	2,4-Me2“Ph
1013	Me	NH-3-pentyl	2,4-Me2~Ph
1014	Me	NMePh	2,4-Me2-Ph
1015	Me	ΝΡΓ2	2,4-Me₂-Ph

-83CZ 299451 B6

1016	Me	NH-3-hexyl	2,4-Me₂-Ph
1017	Me	morfolino	2,4-Me₂-Ph
1018	Me	N (CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
1019	Me	NHCH(CH₂Ph)CH2OMe	2,4-Me₂-Ph
1020	Me	NH-4-tetrahydropyranyl	2,4-Me₂-Ph
1021	Me	NH-cyclopentyl	2,4-Me₂-Ph
1022	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-MeO-Ph
1023	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-MeO-Ph
1024	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
1025	Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-MeO-Ph
1026	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
1027	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeO-Ph
1028	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeO-Ph
1029	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-MeO-Ph
1030	Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-MeO-Ph
1031	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-MeO-Ph
1032	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-NMe₂-Ph
1033	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Me-4-NMe₂-Ph
1034	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-NMe₂-Ph
1035	Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-NMe₂-Ph
1036	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-NMe₂-Ph
1037	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4-NMe₂-Ph
1038	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-NMe₂-Ph
1039	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-NMe₂-Ph
1040	Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-NMe₂-Ph
1041	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-NMe₂-Ph
1042	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-i-Pr-Ph
1043	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-i-Pr-Ph
1044	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
1045	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-i-Pr-Ph
1046	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
1047	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-Me-Ph
1048	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-Me-Ph
1049	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-Me-Ph
1050	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-Me-Ph
1051	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-Me-Ph

-84CZ 299451 B6

1052	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me~4-Br-Ph
1053	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-Br-Ph
1054	Me	NHCH(Ec)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
1055	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-Br-Ph
1056	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-8r-Ph
1057	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-Me₂-Ph
1058	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-Me₂-Ph
1059	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-Br-2,6-(Me)₂-Ph
1060	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	4-Br-2,6-ÍMe)₂~Ph
1061	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
1062	Me	N(CH₂CH₂OMe) ₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
1063	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-CP₃-Ph
1064	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-CF3-Ph
1065	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4,6 —(MeO)₂ ^_Ph
1066	Me	N (CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4,6-(MeO)₂-Ph
1067	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-(MeO)2-Ph
1068	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-(MeO)2-Ph
1069	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
1070	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
1071	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-(COMe)-2-Br-Ph
1072	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-(COMe)-2-Br-Ph
1073	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4,6-Me3-pyrid-3-yl
1074	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4,6-Me3~pyrid-3-yl
1075	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-(Br)₂-Ph
1076	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4- (Br)2-Ph
1077	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2~SMe-Ph
1078	Me	N(CH2CH₂OMe}₂	4-í-Pr-2-SMe-Ph
1079	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
1080	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
1081	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
1082	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
1083	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)2-4-SO₂Me-Ph
1084	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-{Me)2-4-SO₂Me-Ph
1085	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-I-4-i-Pr-Ph
1086	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-I-4-i-Pr-Ph
1087	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph

1088	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph
1089	Me	NEt2	2-Br-4-MeO-Ph
1090	Me	NH-3-pentyl	2-Br-4-MeO-Ph
1091	Me	NHCH (CH2OMe)2	2-CN-4-Me-Ph
1092	Me	N(c-C3H5)CH2CH2CN	2,4,6-Me3~Ph
1093	Me	NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph
1094	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,5-Me2~4-MeO-Ph
1095	Me	N (CH2CH2OMe)2	2,5-Me2-4-MeO-Ph
1096	Me	NH-3-pentyl	2,5-Me2~4-MeO-Ph
1097	Me	NEt₂	2,5-Me2~4-MeO-Ph
1098	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl~4-MePh
1099	Me	NCH(Et)CH2°Me	2-Cl-4-MePh
1100	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl-4-MePh
1101	Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Cl-4-MePb
1102	Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,5~Me2~4-MeOPh
1103	Me	NEt2	2-Me-4-MeOPh
1104	Me	OEt	2-Me-4-MeOPh
1105	Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
1106	Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2-Me-4-MeOPh
1107	Me	NHCH(CH2CH2OEt)2	2-Me-4-MeOPh
1108	Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,4-Cl2Ph
1109	Me	NEC2	2-Me-4-ClPh
1110	Me	NH-3-pentyl	2-Me-4-ClPh
1111	Me	N(CH2CH2OMe) 2	2-Me-4-ClPh
1112	Me	NHCH(CH20Me)2	2-Me-4-ClPh
1113	Me	NEt2	2-Me-4-ClPh
1114	Me	NEt2	2-Cl-4-MePh
1115	Me	NH-3-pentyl	2-Cl-4-MePh
1116	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl-4-MeOPh
1117	Me	N(CH2CH2OMe>2	2-Cl-4~MeOPh
1118	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
1119	Me	N(c-Pr)CH2CH2'CN	2-Cl-4-MeOPh
1120	Me	NEt2	2-Cl~4-MeOPh
1121	Me	NH-3-pentyl	2-Cl-4-MeOPh
1123	Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
1124	Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh

-86CZ 299451 B6

1125	Me	NHCH(Et,CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
1126	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
1127	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
1128	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
1129	Me	NHCH <CH₂OMe>₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1130	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1131	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1132	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1133	Me	NEt₂	2-C1-4,5-<MeO)₂Ph
1134	Me	NH-3-pentyl	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1135	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1136	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1137	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1138	Me	N (CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1139	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-ΒΓ-4,5-(MeO)₂Ph
1140	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1141	Me	N£t₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1142	Me	NK-3-pentyl	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1143	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
1144	Me	N (CH₂CH₂OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)₂PH
1145	Me	NEt₂	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
1146	Me	NH-3-pentyl	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
1147	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
1148	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
1149	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
1150	Me	NEt₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
1151	Me	NH-3-pentyl	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
1152	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
1153	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
1154	Me	NHCH (CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
1155	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
1156	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
1157	Me	N(c-Pr)CH₂CK₂CN	2-MeO-4-MePh
1158	Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
1159	Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
1160	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh

1161	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
1162	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
1163	Me	N (CH₂CH₂OMe,₂	2-MeO-4-MePh
1164	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
1165	Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeD-4-MePh
1166	Me	nec₂	2-MeO-4-MePh
1167	Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
1168	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-ClPh
1169	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-ClPh
1170	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh
1171	Me	NEt₂	2-MeO-4-ClPh
1172	Me	NH-3-pentyl	2-MeO-4-ClPh

Užitečnost

Zkouška na vazbu receptoru CRF-R1 k hodnocení biologické aktivity

Následuje popis izolace buněčných membrán obsahujících klonované lidské receptory CRF-R1 pro použití ve standardní zkoušce vazby a rovněž popis samotné zkoušky.

Messenger RNA se izoloval z lidského hippocampu. mRNA se zpětně přenese za použití oligo (dt) 12-18 a kódovací oblast se rozšíří od začátku do konce kodonu. Vzniklý PCR fragment se ío klonuje do strany EcoRV pGEMV, odkud byla vložka regenerována za použití Xhol+Xbal a klonovaná do strany Xhol+Xbal vektoru pM3ar (který obsahuje CMV promotor, SV40 'ť spojení a počáteční póly A signály, Epstein-Baar virového původu replikace a hydromycinový selektovatelný značkovač). Vzniklý expresní vektor, nazývaný phchCRFR se převede do buněk

293EBNA a buňky zadržující epizom se oddělí v přítomnosti 400//M hygromycinu. Buňky, které přežijí 4 týdny selekce v hygromycinu se spojí přizpůsobí se růstu v suspenzi a použijí se ke generování membrán pro zkoušku vazby popsanou dále. Jednotlivé podíly obsahující přibližně 1 x 10⁸ suspendovaných buněk se potom centrifugují do formy pelety a zmrazí se.

Pro zkoušku vazby, zmrazená peleta popsaná shora obsahující buňky 293EBNA transfektované s hCRFRl receptory se homogenizuje v 10 ml ledem chlazeného tkáňového pufru(50 mM HEPES pufr pH 7,0, obsahující 10 mM MgCb, 2 mM EGTA, 1 //g/1 aprotininu, 1 //g/ml leupeptinu a 1 //g/ml pepsatinu). Homogenát se odstředí při 40 000 x 9 po dobu 12 min. a vzniklá peleta se znovu homogenizuje v 10 ml tkáňového pufru. Po dalším odstředění při 40 000 x 9 po dobu 12 minut se peleta znovu suspenduje na proteinovou koncentraci 360 mg/ml a použije se ve zkoušce.

Zkouška vazby se provádí v plotnách s 96 jamkami; každá jamka má kapacitu 300 μ\. Do každé jamky se přidá 50 μ\ roztoku testovaného léčiva (konečná koncentrace léčívaje 10¹⁰ - ^l0’⁵ M), 100/zl ¹²⁵I-ovčí-CRF (¹²⁵I-o-CRF) (konečná koncentrace 150pM) a 150//1 buněčného homogenátu popsaného shora. Plotny se pak nechají inkubovat při teplotě místnosti po dobu

2 hodin, inkubát se filtruje přes GF/F filtry (namočené v 0,3% polyethyleniminu) za použití vhodného sklízeče buněk. Filtry se potom opláchnou dvakrát ledově studeným zkušebním pufrem, oddělí se a stanoví se radioaktivita na gama sčítači.

Křivky inhibice ¹²⁵I-o-CRF vázané k buněčným membránám při různých zředěních testovaného léčiva se analyzují iterativním vhodným programem LIGAND [P. J. Munson a D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220(1980)), který poskytuje hodnoty Ki pro inhibici, která se potom použije k hodnocení biologické aktivity.

-88CZ 299451 B6

Sloučenina se pokládá za aktivní, jestliže má hodnotu Ki menší než přibližně 10 000 nM pro inhibici CRF.

Inhibice CRF-stimulované adenylát-cyklázové aktivity

Inhibice CRF-stimulované adenylát-cyklázové aktivity byla provedena metodou popsanou G. Battaglia-em a kol., Synapse 1:572(1987). Stručně specifikováno, byly zkoušky prováděny při teplotě 37 °C po dobu 10 minut ve 200 ml pufru obsahujícího 100 mM Tris HCI (pH 7,4 při teplotě 37 °C), 10 mM chloridu hořečnatého, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM izobutylmethyl10 xanthinu (IBMX), 250 jednotek/ml fosfokreatin-kinázy, 5 mM kreatifosfonátu, lOOmM guanozin-5'-trifosfátu, 100 nM oCRF, antagonizující peptidy (koncentrace v rozmezí 10”⁹ až 10-| ^M) a 0,8 mg původní, za mokra vážené tkáně (přibližně 40 až 60 mg proteinu). Reakce se iniciovaly přídavkem 1 mM ATP [³²p]ATP (přibližně 2 až 4 mCi/zkumavku) a ukončovaly se přidáním 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP a 2 % dodecylsulfátu sodného. Za účelem monitorování izolace cAMP se do každé zkumavky před separací přidá 1 μ\ [³H]cAMP (přibližně 40 000 rozpadů za minutu). Separace [³²p]cAMP od [³²p]ATP byla provedena sekvenční eluci na sloupcích Dowexu a oxidu hlinitého.

Biologická zkouška in vivo

Účinnost in vivo sloučenin podle vynálezu může být vyhodnocena za použití některých z dostupných biologických testů, které jsou používány ve stavu techniky. Příklady těchto zkoušek zahrnují: akustickou poplašnou zkoušku (acoustic startle assay), šplhací stupňovou zkoušku (stair climbing test) a chronickou administrační zkoušku (chronic administration assay). Tyto a ostatní modely vhodné pro testování sloučenin podle vynálezu jsou popsány v C. V. Berridge a A. J.

Dunn, Brain Research Reviewes 15:71 (1990). Sloučeniny mohou být zkoušeny za použití různých typů hlodavců nebo malých savců.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení poruch spojených s abnormální hladinou faktoru uvolňujícího kortikotropin u pacientů trpících depresí, emočními poruchami a/nebo úzkostí.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány k léčbě těchto abnormalit tak, že se dosáhne kontaktu aktivního činidla s místem působení v těle savce. Sloučeniny mohou být podány jakýmikoliv konvenčními způsoby vhodnými pro použití ve spojení s farmaceutiky buď jako individuální terapeutické činidlo, nebo v kombinaci s terapeutickými činidly. Mohou být podány samotné nebo mohou být obecně podávány s farmaceutickými nosiči vybranými na základě vybrané cesty podání a standartní farmaceutické praxe.

Dávka podání se bude lišit v závislosti na použití a známých faktorech, jako je farmakodynamický charakter jednotlivého činidla a způsob a cesta podání; věk příjemce, hmotnost a zdraví;

povaha a rozsah symptomů; druh souběžné léčby; frekvence léčby; a požadovaný účinek. Pro použití k léčbě uvedených nemocí nebo stavů mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány denně v dávkách aktivní složky od 0,002 do 200 mg/kg hmotnosti těla. Obvyklá dávka pro dosažení žádaného účinkuje 0,01 až 10 mg/kg v rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát denně, nebo ve formulaci s prodlouženým uvolňováním.

Dávkové formy (prostředky) vhodné pro podání obsahují okolo 1 mg do okolo 100 mg aktivní složky na jednotku. V těchto farmaceutických prostředcích je aktivní složka obvykle přítomná v množství od přibližně 0,5 do 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

Aktivní složka může být podávána orálně v pevných dávkových formách, jako jsou kapsle, tablety a prášky; nebo v kapalných formách, jako jsou elixíry, sirupy a/nebo suspenze. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány ve sterilní kapalné dávkové formulaci.

-89CZ 299451 B6

Mohou se použít želatinové kapsle s obsahem aktivní složky a vhodného nosiče, jako je, nikoliv však s omezením, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kyseliny stearová nebo deriváty celulózy. Podobná ředidla mohou být použita k přípravě lisovaných tablet. Jak tablety, tak kapsle mohou být vyrobeny jako produkty s prodlouženým uvolňováním, aby se dosáhlo kontinuálního uvolňo5 vání léčiva. Lisované tablety mohou být povlečeny cukrem nebo filmem, aby bylo dosaženo maskování jakékoliv nepříjemné chuti nebo k ochraně aktivních složek od vlivů atmosféry, nebo aby bylo dosaženo selektivní dezintegrace tablety v gastrointestinálním traktu.

Kapalné dávkové formy mohou obsahovat barviva nebo ochucovadla ke zvýšení akceptace pacientem.

Obecně, jako vhodné nosiče pro parenterální roztoky se používají voda, farmaceuticky přijatelné oleje, fyziologické roztoky, vodná dextróza (glukóza) a příbuzné cukerné roztoky a glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykol. Roztoky pro parenterální podání výhodně obsahují ve vodě rozpustnou sůl aktivní složky, vhodná stabilizační činidla, a je-li to nezbytné, máslové substance. Jako stabilizační činidla jsou vhodná antioxidační činidla, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyseliny askorbová, buď samotná/nebo v kombinaci. Rovněž se používá kyselina citrónová a její soli, a EDTA. Dále, parenterální roztoky mohou obsahovat ochranná činidla, jako je benzalkoniumchlorid, methyl nebo propyl-paraben a chlorbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v “Remingtonů Pharmaceutical Sciences“, A. Osol, standartní odkaz v tomto oboru.

Vhodné farmaceutické dávkové formy pro podání sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být ilustrovány následovně:

Kapsle

Větší počet kapslí se připraví plněním standartních želatinových kapslí, každá obsahující 100 mg práškové aktivní složky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu hořečnatého.

Měkké želatinové kapsle

Připraví se směs aktivní složky ve stravitelném oleji, jako je sojový olej, bavlněný olej nebo olejový olej a injektuje se do želatiny za vzniku měkkých želatinových kapslí obsahujících 100 mg aktivní složky. Kapsle se promyjí a suší.

Tablety

Větší počet tablet se připraví konvenčními způsoby tak, že dávková jednotka obsahuje 100 mg aktivní složky, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Mohou být aplikovány vhodné povlaky za účelem zlepšení chuti nebo zdržení adsorpce.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu také mohou být použity jako činidla nebo standardy v biochemické studii neurologické funkce, disfunkce a nemoci.

Výhodná provedení uvedená v popise předkládaného vynálezu jsou uvedena pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, který je dán uvedenými nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

5 1. 1. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triaziny obecného vzorce 1 kde

Ar je zvolený z fenylskupiny, pyridylskupiny nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupiny, přičemž ío každý Ar je případně substituovaný 1 až 4 substituenty R⁴;

R¹ je při každém svém výskytu nezávisle zvolený z H, Ci-C4 alkylskupiny, C2-C4 alkenylskupiny, C2—C4 alkynylskupiny, halogenu, CN, C]-C4 halogenalkylskupiny, Ci-C]2 hydroxyalkylskupiny, C2-C]2 alkoxyalkylskupiny, C2-C10 kyanalkylskupiny, C3-C6 cykloalkyl15 skupiny, C4-Ci0 cykloalkylalkylskupiny, NR⁹R¹⁰, CiA34 alkyl-NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, OR¹¹,

SH a S(O)_nR¹²;

R² je zvolený z H, Ci-C₄ alkylskupiny, C₂-C₄ alkenylskupiny, C₂-C₄ alkynylskupiny, C₃-C₆cykloalkylskupiny, C₄-C₎₀ cykloalkylalkylskupiny, Ci-C₄ hydroxyalkylskupiny, halogenu,

20 CN, -NR⁶R⁷, NR⁹COR^w, -NR⁶S(O)nR⁷, S(O)nNR⁶R⁷, C,-C₄ halogenalkylskupiny, -OR⁷,

SH a-S(O)_nR¹²;

R³ jeNR^6aR^7a;

25 R⁴ je při každém svém výskytu nezávisle zvolený z Ci-Cio alkylskupiny, C2-Cio alkenylskupiny, C2-Cio alkynylskupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny, C4-Ci2 cykloalkylalkylskupiny, NO2, halogenu, CN, C,-C4 halogenalkylskupiny, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷a S(Ó)nR⁷, přičemž každá taková C]-Ci₀ alkylskupina, C₂—Cio alkenylskupina, C₂-C]₀ alkynylskupina, C₃-C₆ cykloalkyl skupina a C₄-Ci₂ cyklo30 alkylalkylskupina je případně substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z Ci-C₄ alkylskupiny, NO₂, halogenu, CN, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO2R⁷, CO(NOR⁹)R⁷ a S(O)_nR⁷;

R⁶ a R⁷, R^6a a R^7a jsou nezávisle při každém svém výskytu zvolené z:

35 - H,

- Cj-Cio alkylskupiny, C₃-Ci₀ alkenylskupiny, C₃-C]₀ alkynylskupiny, C,-Ci₀ halogenalkylskupiny s 1 až 10 atomy halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, C₄-C_]2 cykloalkylalkylskupiny, C₅-C_]0 cykloalkenylskupiny a C₆-C]₄ cykloalkenylalkylskupiny, z nichž každá je případně substituována 1 až 3 substituenty, které

40 jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z Cj-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, Ci-C₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

- arylskupiny, aryl(C]-C₄ alkyl)skupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(C]-C₄ alkyl)45 skupiny, heterocyklyl skupiny a heterocyklyl(C)-C₄alkyl)skupiny;

-91 CZ 299451 B6

NR⁶R⁷a NR^6aR^7a alternativně nezávisle představuje piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo tiomorfolin, z nichž každý je případně substituovaný 1 až 3 C]-C₄alkylskupinami;

5 R⁸ je při každém svém výskytu nezávisle zvolený z H a Ci-C₄ alkylskupiny;

R⁹ a R¹⁰jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené zH, Ci-C₄ alkylskupiny a C₃-C₆cykloalkylskupiny;

ío R¹¹ je zvolený z H, C1-C4 alkylskupiny, Ci~C₄ halogenalkylskupiny a C₃-Cú cykloalkylskupiny;

R¹² představuje C]-C₄ alkylskupinu nebo C]-C₄ halogenalkylskupinu;

R¹³ je zvolený z C1-C4 alkylskupiny, C1-C4 halogenalkylskupiny, C₂-C₈ alkoxyalkylskupiny, 15 C₃-C₆ cykloalkylskupiny, C₂-Ci₂ cykloalkylalkylskupiny, arylskupiny, skupiny aryl(Ci-C₄ alkyl)-, heteroarylskupiny a skupiny heteroaryl(Ci-C₄ alkyl)-;

R¹⁴ je zvolený z C1-C10 alkylskupiny, C₂-C,o alkenylskupiny, C₃-C_]0 alkynylskupiny, C₃-C₈cykloalkylskupiny a C₄-C]₂ cykloalkylalkylskupiny, z nichž každá je případně substituována

20 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z C,-C₆ alkylskupiny, C₃—C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C]-C₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, a C,-C₆ alkyltioskupiny, CI,-C₆ alkylsulfmylskupiny a C]-C₆ alkylsulfonylskupiny;

R¹⁵ a R¹⁶jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z H, C]-C₆ alkylskupiny, C₃-Cjo cykloalkylskupiny, C₄-Ci₆ cykloalkylalkylskupiny, s tou výjimkou, že v případě S(O)_nR¹⁵, R¹⁵ nemůže představovat H;

aryl představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je případně substituována 1 až 5 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z Cj-Ců alkylskupiny, C₃—Ce cykloalkylskupiny, halogenu, C1-C4 halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)„R¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conrⁱ⁶r¹⁵, nr⁸co₂r¹⁵, NR¹⁶R¹⁵a CONR¹⁶R¹⁵;

heteroaryl představuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furyl, pyranyl, chinolyl, izochinolyl, thienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzotiazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrobenzothienyl nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, z nichž každá je případně substituována 1 až 5 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z Ci—C₆ alkylskupiny, C₃—C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, Ci-C₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)„R¹⁵, -COR¹⁵, CO₂R¹⁵, OC(O)R¹⁵,

NR⁸COR¹⁵, N(COR^I5)2, NR⁸CONR^I(>R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR^lbR¹⁵a CONR^1ĎR ,15

16r>15 ,16t»15 heterocyklyl představuje nasycenou nebo částečně nasycenou heteroarylskupinu, která je případ45 ně substituována 1 až 5 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z Ci-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C]Á3₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR , SH, S(O)_nR¹⁵, COR , CO₂R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵a CONR^I6R¹⁵;

50 n nezávisle při každém svém výskytu představuje číslo 0, 1 nebo 2; s tím, že (1) když R¹ představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, R² je vodík a R³ představuje skupinu NH(n-C₄H₉) nebo N(C₂H₅)₂, potom Ar nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu nebo m-methylfenylskupinu; a

-92CZ 299451 B6 (2) když R² je vodík, Ar představuje pyridyl skupinu a R³ představuje skupinu NR^6aR^7a, potom R^6a ani R^7a nepředstavuje vodík nebo alkylskupinu;

ajejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomerních forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy zahrnující acetátové, formiátové nebo

5 benzoátové deriváty alkoholických nebo aminových funkčních skupin ve sloučeninách obecného vzorce I, které se po podání savčímu subjektu odštěpí za vzniku sloučenin obecného vzorce 1.
2. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triaziny podle nároku 1, kde Ar je zvolený z fenylskupiny, pyridylskupiny nebo 2,3-dihydrobenzofurylskupiny, přičemž každý Ar je případně substituovaný 1 až 4 ío substituenty R⁴; ajejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, ajejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované v nároku 1.
3. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triaziny podle nároků 1 nebo 2, kde Ar je zvolený z fenylskupiny nebo pyridylskupiny, přičemž každý Ar je případně substituovaný 1 až 4 substituenty R⁴; ajejich

15 geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomerních forem, ajejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované v nároku 1.
4. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triaziny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R¹ a R² jsou nezávisle zvolené z H, C1-C4 alkylskupiny, C₃-Cé cykloalkylskupiny a C4-C10 cykloalkylalkyl20 skupiny ajejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomerních forem, ajejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované v nároku 1.
5. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triaziny podle nároku 4, kde R¹ a R² jsou nezávisle zvolené z H a C,-C₄ alkylskupiny a jejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto

25 stereoizomerních forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované v nároku 1.
6. [ 1,5—a]—Pyrazolo—1 ,3,5-triaziny podle nároku 4, kde R¹ a R² jsou nezávisle zvolené z C]-C₄alkylskupiny a jejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizo30 memích forem, ajejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované v nároku 1.
7. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triaziny podle nároku 4, kde R¹ je methyl a jejich geometrické izomery, stereoizomemí formy ajejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomerních forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy

35 definované v nároku 1.
8. [1,5-a]-Pyrazolo-l ,3,5-triaziny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde

R^6a je nezávisle zvolený z:

40 - H,

- C1-C10 alkylskupiny, C3-C10 alkenylskupiny, C₃-C10 alkynyl skupiny, Ci-C_]0 halogenalkylskupiny s 1 až 10 atomy halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkylskupiny, C3-C6 cykloalkylskupiny, C₄-C_]2 cykloalkylalkylskupiny, C5-C10 cykloalkenylskupiny a C₆-Ci₄ cykloalkenylalkylskupiny, z nichž každá je případně substituována 1 až 3 substituenty, které

45 jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z C]-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C]-C₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR^I6R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR^I6R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklyl skupiny, arylskupiny, aryl(Ci-C₄ alkyljskupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(C,-C₄ alkyl)50 skupiny, heterocyklylskupiny a heterocyklyl(Ci-C₄alkyl)skupiny;

R^7a je při každém svém výskytu nezávisle zvolený z:

-93CZ 299451 B6

Η,

COR¹⁵, CO₂R¹⁵NR¹'

C₅-Cio alkylskupiny, C3-C10 alkenylskupiny, C₃-C|₀ alkynylskupiny, Cf-Cio halogenalkylskupiny s 1 až 10 atomy halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, C₄-C,₂ cykloalkylalkyl skupiny, C5-C10 cykloalkenylskupiny a C₆-Ci₄ cykloalkenylalkylskupiny, z nichž každá je případně substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z Cj-Cé alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C]-C₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR^I5)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny, arylskupiny, aryl(C|-C₄ alkyljskupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(Ci-C₄ alkyl)skupiny, heterocyklylskupiny a heterocyklyl(Ci-C₄ alkyljskupiny;

NR⁶R⁷a NR^6aR^7a alternativně nezávisle představuje piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo tiomorfolin, z nichž každý je případně substituovaný 1 až 3 Cj-C₄

15 alkylskupinami;

a jejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomerních forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované v nároku 1.
9. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triaziny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde

R^6a je nezávisle zvolený z:

- H,

- C1-C10 alkylskupiny, C₃-Ci₀ alkenylskupiny, C₃-C₁₀ alkynylskupiny, Ci-C₁₀ halogenalkylskupiny s 1 až 10 atomy halogenu, C₂-C₈ alkoxyalkylskupiny, C₃-C6 cykloalkyl25 skupiny, C₄-C₁₂ cykloalkylalkylskupiny, C5-C10 cykloalkenylskupiny a C₆-Ci₄ cykloalkenylalkylskupiny, z nichž každá je případně substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z C,-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C,-C₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)„R¹³, COR¹⁵, CO₂R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³,

30 NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

- arylskupiny, aryl(C]-C₄ alkyl)skupiny, heteroarylskupiny, heteroaryl(Ci-C₄ alkyl)skupiny, heterocyklylskupinya heterocyklyl(Ci-C₄ alkyl)skupiny;

R^7aje zvolený z C₃-C₄ alkylskupiny, přičemž každá taková Ci-C₄ alkylskupina je případně

35 substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z Ci-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, Cj-C₄ halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny,

40 a jejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomerních forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované v nároku 1.
10. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triaziny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde

45 R^6a je vodík;

R^7a je zvolený z C]-C₄ alkylskupiny, přičemž každá taková C,-C₄ alkylskupina je případně substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém výskytu nezávisle zvolené z C]-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C]-C₄ halogenalkylskupiny,

50 kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)₂,

-94CZ 299451 B6

NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocykly 1 skupí ny, a jejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované v nároku 1.
11. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triaziny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde

R^6a a R^7a jsou nezávisle zvolené zH nebo Cj-Cio alkylskupiny, přičemž každá taková C]-C|₀alkylskupina je případně substituována 1 až 3 substituenty, které jsou při každém svém

10 výskytu nezávisle zvolené z C]-C₆ alkylskupiny, C₃-C₆ cykloalkylskupiny, halogenu, C1-C4 halogenalkylskupiny, kyanskupiny, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arylskupiny, heteroarylskupiny a heterocyklylskupiny, a jejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, a

15 jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované v nároku 1.
12. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triaziny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R^6a a R^7a jsou nezávisle zvolené z C1-C10 alkylskupiny a jejich geometrické izomery, stereoizomemí formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové

20 formy definované v nároku 1.
13. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triaziny podle nároku 1 obecného vzorce 50 zvolené ze 25 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(n-Pr)₂ R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et) (n-Bu) , R^4a představuje Cl, R^4b30 představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

35 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et) (n-Bu), R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

-95CZ 299451 B6 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje

H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OEt)₂, R^4a představuje Cl, R^4b5 představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

ío sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Me) (Ph), R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(n-Pr)₂, R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et) (n-Pr), R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4b20 představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

25 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje 35 H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CN)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

40 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Me) (CH₂OMe), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(n-Pr) (CH₂cPr), R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Me) (CH₂N(Me)₂), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a představuje Me, 50 R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(n-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a představuje Me,

R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

-96CZ 299451 B6 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(n-Bu) (CH₂CN), R^4a představuje Me,

R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a představuje Me, 5 R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

ío sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Br, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a představuje Br, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje 20 H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OEt)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

25 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂CH₂OMe) (CH₂OMe)₂, R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje morfolino, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Br, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Br, R^4b35 představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Br, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

40 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NH(c-Pr), R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje CN, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje Me;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, 50 R^4b představuje H, R^4c představuje Br, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Br, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

-97CZ 299451 B6 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me,

R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje Me a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, 5 R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje Me a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje Me a R^4e představuje H;

ío sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje Me a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje El a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CEI₂OMe)₂, R^4a představuje Cl, 20 R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4apředstavuje Cl, R^4b představuje El, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

25 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje Me a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje (S) -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4apředstavuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a35 představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje El;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Br, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

40 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Br, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NH(CH₂OMe) (CH₂-iPr), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje H, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH2CH2OMe)2, R^4a představuje Me, 50 R^4b představuje H, R^4c představuje NMe2, R^4d představuje H a R^4e představuje El;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) (n-Pr), R^4a představuje

Me, R^4b představuje El, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

-98CZ 299451 B6 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OEt) (Et), R^4a představuje Me,

R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe), R^4a5 představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje NMe2, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

10 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje 20 H, R^4c představuje Br, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂ R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

25 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)2, R^4a představuje Me, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje NMe2, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje (S) -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4a35 představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Me, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje (S) -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

40 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe), R^4apředstavuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NH(Et) (CH₂CN), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Me, R^4b představuje 50 H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe) (CH₂CH₂OH), R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

-99CZ 299451 B6 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me,

R^4b představuje Me, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Me,

5 R^4b představuje Me, R^4c představuje OMe, R^4d představuje El a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂c-Pr) (n-Pr), R^4a představuje Me, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

ío sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CH₂CN), R^4a představuje Me, R^4b představuje Me, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et)₂, R^4a představuje Cl, R^4bpředstavuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂ R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Cl,

20 R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(Et) (CH₂OMe), R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

25 sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(Et)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje CN, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(c-Pr) (CH₂CEI₂CN), R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -NHCH(CH₂OH)₂, R^4a představuje Cl, R^4b představuje H, R^4c představuje Cl, R^4d představuje El a R^4e představuje H;

sloučeniny obecného vzorce 50, kde R³ představuje -N(CH₂CH₂OMe)₂, R^4a představuje Me,

35 R^4b představuje H, R^4c představuje OMe, R^4d představuje H a R^4e představuje H;

kde Me znamená methyl k Et znamená ethyl, Pr je propyl, Buje butyl a Ph je fenyl, a jejich geometrické izomery, stereoizomerní formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované v nároku 1.

40 14. [l,5-a]-Pyrazolo-l,3,5-triaziny podle nároku 1, kde Ar je 2-chlor-5-fluormethoxyfenylskupina, R¹ a R² jsou methylskupiny a R³ je skupina vzorce NHCH(Et)₂ ajejích geometrické izomery, stereoizomerní formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, ajejích farmaceuticky vhodné soli a proléčivové formy definované v nároku 1.

45 15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazin obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 nebo jeho geometrický izomer, stereoizomerní formu nebo směs těchto stereoizomemích forem, farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivovou formu definovanou v nároku 1.

50 16. Použití [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazinu obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až
14 nebo jeho geometrického izomeru, stereoizomerní formy nebo směsi těchto stereoizomemích forem, farmaceuticky vhodné soli nebo proléčivové formy definované v nároku 1 pro výrobu léčiva na léčení afektivní poruchy, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, syndromu dráždivého střeva, posttraumatické stresové poruchy, supranukleámí obrny, snížené imunity, Alzheimerovy choro-100CZ 299451 B6 by, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa nebo jiné poruchy příjmu potravy, závislosti na látkách, symptomů po odejmutí látky nebo alkoholu, zánětlivých chorob, kardiovaskulárních chorob nebo chorob spojených se srdcem, problémů s fertilitou, infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranění hlavy a míchy, epilepsie,

5 mrtvice, vředů, amyotrofické laterální sklerosy nebo hypoglykemie.
17. Použití podle nároku 16 na léčení afektivní poruchy, úzkosti, deprese, syndromu dráždivého střeva, posttraumatické stresové poruchy, supranukleámí obrny, snížené imunity, Alzheimerovy choroby, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa nebo jiné poruchy příjmu potravy, ío závislosti na látkách, symptomů po odejmutí látky nebo alkoholu, zánětlivých chorob nebo poruch plodnosti.
18. Použití podle nároku 17 na léčení úzkosti.