SI9720045A

SI9720045A - Azolo triazini in pirimidini

Info

Publication number: SI9720045A
Application number: SI9720045A
Authority: SI
Inventors: Argyrios Georgious Arvanitis; Robert John Chorvat; Liqi He; Paul Joseph Giligan
Original assignee: Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 1999-10-31
Also published as: NO990264L; EA004403B1; CN1104432C; CN1388126A; PL195762B1; NO990264D0; AR049583A2; PL331523A1; CN1225637A; CA2259583A1; SI9720045B; SK9799A3; JP4704521B2; IL127871A; IL164513A; EE9900019A; NO315610B3; EE04316B1; CZ18499A3; EA199900158A1

Abstract

Antagonisti kortikotropin sprostitvenega faktorja (CRF) s formulo (1) ali (2) in njihova uporaba pri zdravljenju tesnobe, depresije in drugih psihiatričnih, nevroloških motenj, kakor tudi zdravljenju imunoloških, kardiovaskularnih ali s srcem povezanih bolezni in preobčutljivosti debelega črevesa, povezane s psihopatološko motnjo in stresom.ŕ

Description

AZOLO TRIAZINI IN PIRIMIDINI

PODROČJE IZUMA

Ta izum povezuje zdravljenje psihiatričnih motenj in nevroloških bolezni, vključno težke depresije, s tesnobo povezanih motenj, post-travmatične stresne motnje, supranuklearne ohromelosti in motenj v hranjenju, kot tudi zdravljenje imunoloških, kardiovaskularnih ali s srcem povezanih motenj in preobčutljivosti debelega črevesa povezane s psihopatološko motnjo in stresom, z dajanjem določenih [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazinov, [1,5-aj-1,2,3triazolo-1,3,5-triazinov, [1,5-a]-pirazolo-pirimidinov in [1,5-a]-1,2,3-triazolo-pirimidinov.

OZADJE IZUMA

Kortikotropin sprostitveni faktor (tu naveden kot CRF), 41 aminokislinski peptid, je primaren fiziološki regulator iz proopiomelanokortina (POMC) izhajajoče sekrecije peptida, iz prednjega režnja hipofize [J. Rivier s sod., Proč. Nat. Acad. Sci. [USA) 80:4851 (1983); W. Vale s sod., Science 213:1394 (1981)]. Razen njegove endokrine vloge na hipofizo, je imunohistokemična lokalizacija CRF pokazala, da je hormon široko razširjen zunaj hipotalamusa, v centralnem živčnem sistemu in producira širok spekter avtonomnih, elektrofizioloških in vedenjskih efektov skladno z vlogo nevrotransmiterja ali nevromodulatorja v možganih [W. Vale s sod., Pec. Prog. Horm. Pes. 39:245 (1983); G.F, Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza s sod., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Obstaja tudi dokaz, da CRF igra pomembno vlogo pri integriranju odziva imunskega sistema na fiziološke, psihološke in imunološke stresne dejavnike [J.E. Blalock, Physiological Pevievvs 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].

Klinični podatki zagotavljajo dokaz, da ima CRF vlogo pri psihiatričnih motnjah in nevroloških boleznih, vključno depresiji, s tesnobo povezanih motnjah in motnjah v hranjenju. Predpostavlja se, da ima CRF vlogo tudi pri etiologiji in patofiziologiji Alzheimerjeve bolezni, Parkinsonove bolezni, Huntingtonove bolezni, progresivne supranuklearne ohromelosti in amiotrofične lateralne skleroze, kolikor se te bolezni

-2nanašajo na disfunkcijo CRF nevronov v centralnem živčnem sistemu [za pregledni članek glej E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].

Pri emocionalni motnji, ali težki depresiji, je koncentracija CRF v cerebralni hrbtenjačni tekočini (CSF) pri posameznikih, ki ne jemljejo zdravila, precej povečana [C.B. Nemeroff s sod., Science 226:1342 (1984); C.M. Banki s sod., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France s sod., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato s sod., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Nadalje je gostota receptorjev za CRF v frontalnem korteksu žrtev samomora precej zmanjšana, skladno s hipersekrecijo CRF [C.B. Nemeroff s sod., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Poleg tega so pri potrtih pacientih opazili otopel odziv adrenokortikotropina (ACTH) na CRF (danega intra venozno) [P.W. Gold s sod., Am. J. Psychiatry141:Q19 (1984); F. Hoisboers sod., Psychoneuroendocrinology9A47 (1984); P.W. Gotd s sod., NewEng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Predklinične študije na podganah in ne-humanih primatih zagotavljajo dodatno podporo hipotezi, da je hipersekrecija CRF lahko vpletena v simptome, ki jih vidimo pri humani depresiji [R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Obstaja predhoden dokaz, da triciklični antidepresanti lahko spremenijo nivoje CRF in tako v možganih modulirajo število receptorjev za CRF [Grigoriadis s sod., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

Predpostavlja se, da ima CRF vlogo tudi pri etiologiji s tesnobo povezanih motenj. CRF pri živalih producira anksiogene učinke in interakcije med benzodiazepin / nebenzodiazepin anksiolitiki in CRF so nazorno prikazali v raznih modelih vedenjske tesnobe [D.R. Britton s sod., Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge in A.J. Dunn Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Preliminarne študije z uporabljanjem domnevnega antagonista receptorjev za CRF, α-vijačnega ovčjega CRF (9-41), pri različnih vedenjskih paradigmah kažejo, da antagonisti ustvarjajo 'anksiolitičnim podobne’ učinke, ki so kvalitativno podobni učinkom benzodiazepinov [C.W. Berridge in A.J. Dunn Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Revievvs 15:71 (1990)]. Nevrokemijske, endokrine in študije vezanja na receptorje so vse pokazale interakcije med CRF in benzodiazepin anksiolitiki in zagotovile nadaljnji dokaz za vpletenost CRF pri teh motnjah. Klordiazepoksid pri podganah zmanjšuje 'anksiogene’ učinke CRF tako pri konfliktnem testu [K.T. Britton s sod., Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton s sod., Psychopharmacology

-394:306 (1988)], kakor pri testu akustične vznemirjenosti [N.R. Swerdlow s sod., Psychopharmacology 88:147 (1986)]. Benzodiazepin receptorski antagonist (Ro151788), ki je bil brez vedenjske aktivnosti sam v delujočem konfliktnem testu, je preobrnil učinke CRF na od odmerka odvisen način, medtem ko je benzodiazepinu nasproten agonist (FG7142) povečal učinke CRF [K.T. Britton s sod., Psychopharmacology 94:306 (1988)].

Mehanizme in mesta delovanja preko katerih standardni anksiolitiki in antidepresanti dosegajo njihove terapevtske učinke bo še potrebno pojasniti. Vendar je postavljena hipoteza, da so vpleteni v ustavitev hipersekrecije CRF, ki jo opazimo pri teh motnjah. Posebno pomembno je, da so preliminarne študije raziskovanja učinkov antagonista receptorjev za CRF (α-vijačnega CRF9-41) pri različnih življenjskih vzorcih pokazale, da antagonist CRF dosega 'anksiolitičnim-podobne učinke kvalitativno podobne učinkom benzodiazepinov [za pregled glej G.F. Koob in K.T. Britton, V: Corticotropin-Releasing Factor Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza in C.B. Nemeroff eds., CRC Press str. 221 (1990)].

Več publikacij opisuje antagonistne spojine kortikotropin sprostitvenega faktorja in njihovo uporabo za zdravljenje psihiatričnih motenj in nevroloških bolezni. Primeri takih objav vključujejo DuPont Merck PCT prijavo US94/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563, Pfizer WO 95/33727 in Pfizer EP 0778 277 A1.

V kolikor je znano, [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazini, [1,5-a]-1,2,3-triazolo-1,3,5-triazini, [1,5a]-pirazolo-pirimidini in [1,5-a]-1,2,3-triazolo-pirimidini še niso bili navedeni kot antagonistne spojine kortikotropin sprostitvenega faktorja, koristne pri zdravljenju psihiatričnih motenj in nevroloških bolezni. Vendar obstajajo določene objave, ki navajajo nekatere od teh spojin za druge namene.

Na primer, EP 0 269 859 (Ostuka, 1988) razkriva pirazolotriazinske spojine s formulo

3 kjer R je OH ali alkanoil, R je H, OH ali SH in R je nenasičena heterociklična skupina, nafti! ali substituiran fenil, in navaja, da imajo spojine inhibitorno aktivnost za ksantin oksidaze in so koristne za zdravljenje protina.

EP 0 594 149 (Ostuka, 1994) razkriva pirazolotriazinske in pirazolopirimidinske spojine s formulo

kjer A je CH ali N, R° in R³ sta H ali alkil in R¹ ter R² sta H, alkil, alkoksil, alkiltio, nitro, itd., in navaja, da spojine inhibirajo androgen in so koristne pri zdravljenju benigne hipertrofije prostate in karcinoma prostate.

US 3,910,907 (ICI, 1975) razkriva pirazolotriazine s formulo:

kjer R¹ je CH3, C2H5 ali C6H5, X je H, ΟθΗδ, m-CH3C6H4, CN, COOEt, Cl, J ali Br, Y je H, C6H5, 0-CH3C6H4 ali P-CH3C6H4 in Z je OH, H, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7,1-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 ali N(C2H5)2, in navaja, da so spojine inhibitorji c-AMP fosfodiesteraze in so koristne kot bronhodilatorji.

US 3,995,039 razkriva pirazolotriazine s formulo:

3 kjer R je H ali alkil, R je H ali alkil, R je H, alkil, alkanoil, karbamoil ali nižji alkilkarbamoil in R je piridil, pirimidinil ali pirazinil, in navaja, da so spojine koristne kot bronhodilatorji.

US 5,137,887 razkriva pirazolotriazine s formulo

kjer je R nižji alkoksi, in navaja, da so spojine inhibitorji ksantin oksidaz in so koristne za zdravljenje protina.

US 4,892,576 razkriva pirazolotriazine s formulo

kjer X je O ali S, Ar je fenilna, naftilna, piridilna ali tienilna skupina, R6-R8 ^so H- alkil, itd. in Rg je H, alkil, fenil, itd. Patent navaja, da so spojine koristne kot herbicidi in rastlinski rastni regulatorji.

US 5,484,760 in WO 92/10098 razkrivata herbicidne sestavke, ki med drugim vsebujejo herbicidno spojino s formulo

kjer je A lahko N, B je lahko CR3, R3 je lahko fenil ali substituiran fenil, itd., R je -N(R4)SO2R5 ali -SO2N(Re)R7 in R-) in R2 sta lahko združena, da tvorita

Y 2 Υ X D kjer X, Y in Z so H, alkil, acil, itd. in D je O ali S.

US 3,910,907 in Senga s sod., J. Med. Chem., 1982, 25, 243-249, razkrivata triazolotriazine, inhibitorje cAMP fosfodiesteraze, s formulo

kjer Z je H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, izo-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4Hg) ali N(C2H5)2, R je H ali CH3 in Ri je CH3 ali C2H5. Referenca navaja osem terapevtskih področij kjer so inhibitorji cAMP fosfodiesteraze lahko koristni, to so: astma, sladkorna bolezen, kontrola plodnosti žensk, neplodnost moških, psoriaza, tromboza, tesnoba in povečan krvni pritisk.

-8WO95/35298 (Otsuka, 1995) razkriva pirazolopirimidine in navaja, da so koristni kot analgetiki. Spojine so predstavljene s formulo

kjer je Q karbonil ali sulfonil, n je 0 ali 1, A je enojna vez, alkilen ali alkenilen, R¹ je H,

3 alkil, itd., R je naftil, cikloalkil, heteroaril, substituiran fenil ali fenoksi, R je H, alkil ali fenil, R je H, alkil, alkoksikarbonil, fenilalkil, opcijsko feniltio-substituiran fenil ali halogen, R⁵ in R⁶ sta H ali alkil.

EP 0 591 528 (Otsuka, 1991) razkriva protivnetno uporabo pirazolopirimidinov, predstavljenih s formulo

-9kjer R-|, R2, R3 in R4 so H, karboksil, alkoksikarbonil, opcijsko substituiran alkil, cikloalkil ali fenil, R5 je SR6 ali NR7R8, R6 je piridil ali opcijsko substituiran fenil in R7 in Re sta H ali opcijsko substituiran fenil.

Springer s sod., J. Med. Chem., 1976, vol. 19, št. 2, 291-296 in Springerjeva U.S. patenta 4021,556 in 3,920,652 razkrivajo pirazolopirimidine s formulo

kjer je R lahko fenil, substituiran fenil ali piridil, in njihovo uporabo za zdravljenje protina, ki ima za osnovo njihovo zmožnost inhibirati ksantin oksidazo.

Joshi s sod., J. Prakt. Chemie, 321,2,1979, 341-344, razkriva spojine s formulo

kjer R¹ je CF3, C2F5 ali C6H4F in R^ je CH3, C2H5, CF3 ali C5H4F.

-10Maquestiau s sod., Buli. Soc. Belg., vol. 101, št. 2, 1992, strani 131-136, razkriva pirazolo[1,5-a]pirimidin s formulo

Ibrahim s sod., Arch. Pharm. (weinheim) 320, 487-491 (1987), razkriva pirazolo[1,5-

kjer R je NH2 ali OH in Ar je 4-fenil-3-ciano-2-aminopirid-2-il.

Druge reference, ki razkrivajo azolopirimidine vključujejo EP 0 511 528 (Otsuka, 1992), US 4,997,940 (Dow, 1991), EP 0 374 448 (Nissan, 1990), US 4,621,556 (ICN, 1997), EP 0 531 901 (Fujisawa, 1993), US 4,567,263 (BASF, 1986), EP 0 662 477 (Isagro, 1995), DE 4 243 279 (Bayer, 1994), US 5,397,774 (Upjohn, 1995), EP 0 521 622 (Upjohn, 1993), WO 94/109017 (Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 24, 610-613 (1981) in J. Het. Chem., 22, 601 (1985).

-11POVZETEK IZUMA

Skladno z enim vidikom pričujoči izum zagotavlja nove spojine, farmacevtske sestavke in metode, ki jih lahko uporabimo pri zdravljenju čustvene motnje, tesnobe, depresije, sindroma vzdraženega črevesa, post-travmatične stresne motnje, supranuklearne ohromelosti, imunske supresije, Alzheimerjeve bolezni, gastrointestinalne bolezni, anoreksije nervoze ali druge motnje v hranjenju, simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola, zasvojenosti z drogo, vnetne motnje, problemov s plodnostjo, motenj, katerih zdravljenje lahko izvedemo ali pospešimo z antagonizmom CRF, vključno toda ne omejeno na motnje, ki so povzročene ali pospešene s CRF, ali motnje izbrane iz vnetnih motenj, kot revmatoidnega artritisa in .osteoartritisa, bolečine, astme, psoriaze in alergij; splošne tesnobne motnje; panike, fobij, obsesivno-kompulzivne motnje; post-travmatične stresne motnje; motenj spanja povzročenih s stresom; zaznavanja bolečine, kot je fibromialgija; razpoloženjskih motenj, kot depresije, vključno težke depresije, posamezno epizodne depresije, ponavljajoče se depresije, depresije povzročene ob zlorabi otroka in poporodne depresije; distemije; bipolarnih motenj; ciklotimije; sindroma utrujenosti; s stresom povzročenega glavobola; raka; infekcij s človeškim virusom imunske pomanjkljivosti (HIV); nevrodegenerativnih bolezni, kot Alzheimeijeve bolezni, Parkinsonove bolezni in Huntingtonove bolezni; gastrointestinalnih bolezni, kot ulkusov, sindroma vzdraženega črevesa, Crohnove bolezni, spastičnega debelega črevesa, diareje, in pooperativnega iliusa in preobčutljivosti debelega črevesa povezane s psihopatološkimi motnjami ali stresom; motenj v hranjenju, kot anoreksije in bulimije nervoze; hemoragičnega stresa; s stresom sproženih psihotičnih epizod; evtiroidnega bolezenskega sindroma; sindroma neustreznega antidiaretičnega hormona (ADH); debelosti; neplodnosti; travm glave; travme hrbtenjače; ishemične nevronalne poškodbe (npr, cerebralne ishemije, kot cerebralne hipokampusne ishemije); ekscitotoksične nevronalne poškodbe; epilepsije; kardiovaskularnih in s srcem povezanih motenj, vključno hipertenzije, tahikardije in kongestivnega pešanja srca; kapi; imunskih disfunkcij, vključno s stresom povzročenih imunskih disfunkcij (npr., s stresom povzročenih mrzlic, prašičjega stresnega sindroma, volovske transportne mrzlice, konjske paroksizmalne fibrilacije, in disfunkcij povzročenih s konfinacijo kokoši, stresa pri ovcah zaradi striženja ali stresa pri psih ob interakciji človek-žival); mišičnih krčev; uriname inkontinence;

-12senilne demence Alzheimerjevega tipa; večinfarktne demence; amiotrofične lateralne skleroze; odvisnosti in zasvojenosti od kemičnih snovi (npr., odvisnosti od alkohola, kokaina, heroina, benzodiazepinov, ali drugih drog); simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola; osteoporoze; psihosocialne zaostalosti in hipoglikemije pri sesalcu.

Pričujoči izum zagotavlja nove spojine, ki se vežejo na receptorje za kortikotropin sprostitveni faktor in s tem spreminjajo anksiogene učinke sekrecije CRF. Spojine pričujočega izuma so koristne za zdravljenje psihiatričnih motenj in nevroloških bolezni, s tesnobo povezanih motenj, post-travmatične stresne motnje, supranukleame ohromelosti in motenj v hranjenju, kot tudi zdravljenje imunoloških, kardiovaskularnih ali s srcem povezanih bolezni in preobčutljivosti debelega črevesa povezane s psihopatološko motnjo in stresom pri sesalcu.

Po drugem vidiku pričujoči izum zagotavlja nove spojine s Formulama (1) in (2) (opisane spodaj), ki so koristne kot antagonisti kortikotropin sprostitvenega faktorja. Spojine pričujočega izuma kažejo aktivnost kot antagonisti kortikotropin sprostitvenega faktorja in zdi se, da zavrejo hipersekrecijo CRF. Pričujoči izum vključuje tudi farmacevtske sestavke, ki vsebujejo take spojine s Formulama (1) in (2) in metode uporabljanja takih spojin za supresijo hipersekrecije CRF in/ali za zdravljenje anksiogenih motenj.

Po Še drugem vidiku izuma so s tem izumom zagotovljene spojine (in posebno označene spojine tega izuma) koristne tudi kot standardi in reagenti pri določanju zmožnosti potencialnega farmacevtika, da se veže na receptor za CRF.

PODROBEN OPIS IZUMA [1 ] Pričujoči izum obsega metodo zdravljenja emocionalne motnje, tesnobe, depresije, glavobola, sindroma vzdraženega črevesa, post-travmatične stresne motnje, supranukleame ohromelosti, imunske supresije, Alzheimegeve bolezni, gastrointestinalnih bolezni, anoreksije nervoze ali druge motnje v hranjenju, zasvojenosti z drogo, simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola, vnetnih bolezni, kardiovaskularnih ali s srcem povezanih bolezni, problemov plodnosti, infekcij s

-13človeškim virusom imunske pomanjkljivosti, hemoragičnega stresa, debelosti, neplodnosti, travm glave in hrbtenjače, epilepsije, kapi, ulkusov, amiotrofične lateralne skleroze, hipoglikemije ali motnje katere zdravljenje lahko izvedemo ali pospešimo z antagonizmom CRF, vključno toda ne omejeno na motnje povzročene ali pospešene s CRF, pri sesalcih, ki obsega dajanje sesalcu terapevtsko učinkovite količine spojine s Formulama (1) ali (2):

(D (2) in njenih izomer, njenih stereoizomemih oblik ali zmesi njenih stereoizomernih oblik in njenih oblik farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer:

A je N ali CR;

Z je N ali CR²;

Ar je izbran iz fenila, naftila, piridila, pirimidinila, triazinila, furanila, tienila, benzotienila, benzofuranila, 2,3-dihidrobenzofuranila, 2,3-dihidrobenzotienila, indanila, 1,2benzopiranila, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranila, tetralinila, vsak Ar je opcijsko substituiran z 1 do 5 R skupinami in vsak Ar je vezan na nenasičen ogljikov atom;

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, C3-C6 cikloalkila, C4-C7 cikloalkilalkila, halo, CN, C1-C4 haloalkila;

-14R¹ je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, halo, CN, C1-C4 haloalkila, C1-C-12 hidroksialkila, C2-C12 alkoksialkila, 9 10

C2-C10 cianoalkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C10 cikloalkilalkila, NR R , C1-C4 alkil-NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, OR¹¹, SH ali S(O)_nR¹²;

R je izbran iz H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, C3-C6 cikloalkila, C4-C10 cikloalkilalkila, C1-C4 hidroksialkila, halo, CN, -NR⁶R⁷, NR⁹COR^W, NR⁶S(O)nR⁷, S(O)nNR⁶R⁷, C1-C4 haloalkila, -OR⁷, SH ali -S(O)_nR¹²;

R je izbran iz;

-H, OR⁷, SH, S(O)nR¹³, COR⁷, CO2R⁷, OC(O)R¹³A NR⁸COR⁷, N(COR⁷)2, NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO₂R¹³ NR⁶R⁷, NR^6aR^7a, N(OR⁷)R⁶, CONR⁶R⁷, arila, heteroarila in heterociklila ali

-C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C3-C8 cikloalkila, C5-C8 cikloalkenila, C4-C12 cikloalkilalkila ali C6-C10 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz Ο-ι-Οθ alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC(O)R¹³ NR⁸COR¹⁵N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵ NR⁸CO2R¹³ NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵arila, heteroarila in heterociklila;

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz;

C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, NO2, halo, CN, C1-C4 haloalkila, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO(NOR⁹)R⁷ CO2R⁷ ali S(O)nR⁷, kjer je vsak tak C1C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C6 cikloalkil in C4-C12 cikloalkilalkil opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C4 alkila, NO2, halo, CN, NR⁶R⁷ NR⁸COR⁷ NR⁸CO2R^? COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO2R⁷ CO(NOR⁹)R⁷ ali S(O)nR^?;

R⁸ in R⁷, R^6a in R^7a so ob vsakem nastopu neodvisno izbrani iz;

-H,

-15-Ci-Cio alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 atkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³ COR^{14 15}, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵ N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³ NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(Ci-C4 alkila), heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alkila), heterociklila ali heterociklil(Ci-C4 alkila);

θ 7 6ct 7a alternativno sta NR R in NR ^aR neodvisno piperidin, pirolidin, piperazin, Nmetilpiperazin, morfolin ali tiomorfolin, vsak opcijsko substituiran z 1-3 C1-C4 alkilnimi skupinami;

g

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz H ali Ci -C4 alkila;

10

R in R sta ob vsakem nastopu neodvisno izbrana iz H, C1-C4 alkila ali C3-C6 cikloalkila;

R¹¹ je izbran iz H, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila ali C3-C6 cikloalkila;

R je C1-C4 alkil ali C1-C4 haloalkil;

R je izbran iz C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4C12 cikloalkilalkila, arila, aril(Ci-C4 alkila)-, heteroarila ali heteroaril(Ci-C4 alkila)-;

R je izbran iz C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C3-C8 cikloalkila ali C4C12 cikloalkilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵

-16NR⁸COR¹⁵ N(COR¹⁵)2i nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹⁵, nr¹⁶r¹⁵, 16 16

CONR R , in C1-C6 alkiltio, C-|-C6 alkilsulfinila in C-|-C6 aikilsulfonila;

16

R in R sta ob vsakem nastopu neodvisno izbrana iz H, C-|-Ce alkila, C3-C10 15 15 cikloalkila, C4-C16 cikloalkilalkila, razen, da za S(O)_nR , R ne more biti H;

aril je fenil ali naftil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 5 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ in CONR¹⁶R¹⁵;

heteroaril je piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, piranil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, izoksazolil, pirazolil, 2,3-dihidrobenzotienil ali 2,3-dihidrobenzofuranil, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 5 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 15 15 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR , cor¹⁵, CO2R¹⁵, oc(O)r¹⁵, nr⁸cor¹⁵, n(cor¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ in CONR¹⁶R¹⁵;

heterociklil je nasičen ali delno nasičen heteroaril, opcijsko substituiran z 1 do 5 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁵R¹⁶in CONR¹⁶R¹⁵;

n je ob vsakem nastopu neodvisno 0,1 ali 2.

[2] Prednostne metode pričujočega izuma so metode pri čemer v spojini s Formulama (1) ali (2), Arje fenil, piridil ali 2,3-dihidrobenzofuranil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 4 4

R substituenti.

-17[3] Nadaljne prednostne metode zgornjega izuma so metode pri čemer v spojini s

Formulama (1) ali (2), A je N, Z je CR , Ar je 2,4-dikIorofenil, 2,4-dimetilfenil ali 2,4,6trimetilfenil, R¹ in R² sta CH3 in R³ je NR^6aR^7a [4] Pričujoči izum obsega spojine s Formulama (1) ali (2):

(D (2) in njihove izomere, njihove stereoizomerne oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer:

A je N ali CR;

Z je N ali CR²;

Ar je izbran iz fenila, naftila, piridila, pirimidiniia, triazinila, furanila, tienila, benzotienila, benzofuranila, 2,3-dihidrobenzofuranila, 2,3-dihidrobenzotienila, indanila, 1,2benzopiranila, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranila, tetralinila, vsak Ar je opcijsko 4 substituiran z 1 do 5 R skupinami in vsak Ar je vezan na nenasičen ogljikov atom;

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, C3-C6 cikloalkila, C4-C7 cikloalkiialkila, halo, CN, C1-C4 haloalkila;

-18R¹ je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, halo, CN, C1-C4 haloalkila, C1-C12 hidroksialkila, C2-C12 alkoksialkila, 9 10

C2-C10 cianoalkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C10 cikloalkilalkila, NR R , C1-C4 o 10 d m 11 19 alkil-NR^yR NR COR , OR , SH ali S(O)_nR ;

R je izbran iz H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, C3-C6 cikloalkila, C4-C10 cikloalkilalkila, C1-C4 hidroksialkila, halo, CN, -NR⁶R⁷ NR⁹COR¹⁰, NR⁶S(O)nR⁷, S(O)nNR⁶R⁷ C1-C4 haloalkila, -OR⁷, SH ali -S(O)_nR¹²;

R je izbran iz:

-H, OR⁷, SH, S(O)nR¹³, COR⁷ CO2R⁷ OC(O)R¹³ NR⁸COR⁷ N(COR⁷)2, NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R¹³, NR⁶R⁷, NR^6aR^7a, N(OR⁷)R⁶, CONR⁶R⁷, arila, heteroarila in heterociklila ali

-C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C3-C8 cikloalkila, C5-C8 cikloalkenila, C4-C12 cikloalkilalkila ali C6-C10 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³ COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵n(cor¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵ nr⁸co₂r¹³ nr¹⁶r¹⁵ conr¹⁶r¹⁵arila, heteroarila in heterociklila;

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz:

C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, ΝΟ2, halo, CN, C1-C4 haloalkila, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ ali S(O)nR⁷ kjer je vsak tak C-|C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C6 cikloalkil in C4-C12 cikloalkilalkil opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C4 alkila, NO2, halo, CN, NR⁶R⁷ NR⁸COR⁷ NR⁸CC>2R⁷ COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷ CO2R⁷ CO(NOR⁹)R⁷ ali S(O)nR⁷;

R⁶ in R⁷, R^6a in R^7a so ob vsakem nastopu neodvisno izbrani iz:

-H,

-19-C-|-Cio alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali Οθ-ϋΐ4 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³, COR^{14 15}, CO₂R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³ NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(C-|-C4 alkila), heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alkila), heterociklila ali hete rociklil(C 1-C4 alkila);

7 63 7a alternativno sta NR R in NR R neodvisno piperidin, pirolidin, piperazin, Nmetilpiperazin, morfolin ali tiomorfolin, vsak opcijsko substituiran z 1-3 C1-C4 alkilnimi skupinami;

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz H ali C-1-C4 alkila;

10

R¹¹ je izbran iz H, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila ali C3-C6 cikloalkila;

R je C1-C4 alkil ali C1-C4 haloalkil;

R je izbran iz Ci -C4 alkila, Ci -C4 haloalkila, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4C12 cikloalkilalkila, arila, aril(Ci -C4 alkila)-, heteroarila ali heteroaril(C-|-C4 alkila)-;

R je izbran iz C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C3-C8 cikloalkila ali C4C12 cikloalkilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz Ci-Οβ alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵,

-20NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co₂r¹⁵, nr¹⁶r¹⁵, CONR¹⁸R¹⁵ in C-|-C6 alkiltio, Οι-Οθ alkilsulfinila in Οι-Οθ alkilsulfonila:

16

R in R sta ob vsakem nastopu neodvisno izbrana iz H, C1-C6 alkila, C3-C10 15 15 cikloalkila, C4-C1 θ cikloalkilalkila, razen, da za S(O)_nR , R ne more biti H;

aril je fenil ali naftil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 5 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz Οι-Οθ alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ in CONR¹⁶R¹⁵;

heteroaril je piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, piranil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, izoksazolil, pirazolil, 2,3-dihidrobenzotienil ali 2,3-dihidrobenzofuranil, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 5 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz Οι-Οθ 15 15 alkila, Ο3-Οθ cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)nR . COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹⁵ NR^1eR¹⁵ in CONR¹⁶R¹⁵;

heterociklil je nasičen ali delno nasičen heteroaril, opcijsko substituiran z 1 do 5 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁵R¹⁶in CONR¹⁶R¹⁵;

n je ob vsakem nastopu neodvisno 0,1 ali 2, s pogoji, da:

(1) kadar A je N, Z je CR², R² je H, R³ je -OR⁷ ali -OCOR¹³ in R⁷ je H, potem R¹ ni

H, OH ali SH;

-21(2) kadar A je N, Z je CR², R¹ je CH3 ali C2H5, R² je H in R³ je OH, H, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, i-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 ali N(C2Hs)2, potem Ar ni fenil ali m-CH3-fenil;

2 3 (3) kadar A je N, Z je CR , R je H in Ar je piridil, pirimidinil ali pirazinil in R je NR^6aR^7a, potem R^6a in R^7a nista H ali alkil;

(4) kadar A je N, Z je CR² in R² je SO2NR⁶R⁷, potem R³ ni OH ali SH;

(5) kadar A je CR in Z je CR², potem R² ni -NR⁶SO2R^? ali -SO2NR⁶R⁷;

(6) kadar A je N, Z je CR² in R² je -NR⁶SO2R⁷ ali -SO2NR⁶R⁷, potem R³ ni OH ali SH;

(7) kadar A je N, Z je CR², R¹ je metil ali etil, R² je H in R³ je H, OH, CH3, C2H5, ΟθΗδ, n-C3H7, IZO-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4Hg) ali N(C2Hs)2, potem Ar ni nesubstituiran fenil ali m-metilfenil;

(8) kadar A je CR, Z je CR², R² je H, fenil ali alkil, R³ je NR⁸COR⁷ in Ar je fenil ali fenil substituiran s feniltio, potem R⁷ ni aril, aril(C-|-C4 alkil), heteroaril, heteroaril(C-|-C4 alkil), heterociklil ali heterociklil(C-| -C4 alkil);

3 13 Ra 7a (9) kadar A je CR, Z je CR , R je H ali alkil, Ar je fenil in R je SR ali NR R , potem R¹³ ni aril ali heteroaril in R^6a in R^7a nista H ali aril; ali (10) kadar A je CH, Z je CR², R¹ je OR¹¹, R² je H, R³ je OR⁷ in R⁷ in R¹¹ sta oba H, potem Ar ni fenil, p-Br-fenil, p-CI-fenil, p-NHCOCH3-fenil, p-CH3-fenil, piridil ali naftil;

2 3 (11) kadar A je CH, Z je CR , R je H, Ar je nesubstituiran fenil in R je CH3, C2H5, CF3 ali C6H4F, potem R¹ ni CF3 ali C2F5;

-22(12) kadar A je CR, R je H, Z je CR², R² je OH in R¹ in R³ sta H, potem Ar ni fenil;

(13) kadar A je CR, R je H, Z je CR², R² je OH ali NH2, R¹ in R³ sta CH3, potem Ar ni 4-fenil-3-ciano-2-aminopirid-2-il.

[5] Prednostne spojine zgornjega izuma so spojine s Formulama (1) in (2) in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil z dodatnimi pogoji, da; (1) kadar A je N, R¹ je H, C1-C4 alkil, halo, CN, C1-C12 hidroksialkil, C1-C4 alkoksialkil ali SO2(C-|-C4 o 7Λ fiii 7p alkil), R je NR R in R je nesubstituiran C1-C4 alkil, potem R ni fenil, naftil, tienil, benzotienil, piridil, kinolil, pirazinil, furanil, benzofuranil, benzotiazolil, indolil ali C3-C6 cikloalkil; in (2) A je N, R¹ je H, C1-C4 alkil, halo, CN, C1-C12 hidroksialkil, C1-C4 3 63 73 73 alkoksialkil ali SO2(C-|-C4 alkil), R je NR R in R je nesubstituiran C1-C4 alkil, 63 potem R ni fenil, naftil, tienil, benzotienil, piridil, kinolil, pirazinil, furanil, benzofuranil, benzotiazolil, indolil ali C3-C6 cikloalkil.

[6] Prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine s Formulama (1) in (2) in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil 4 ali 2,3-dihidrobenzofuranil, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 4 R substituenti.

[7] Prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine s Formulama (1) in (2) in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer A je N, Z je

12 3

CR , Ar je 2,4-diklorofenil, 2,4-dimetilfenil ali 2,4,6-trimetiifenil, R in R sta CH3 in R je NR^6aR^7a.

[11] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma so spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer A je N.

-23[12] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil.

[13] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,34 dihidrobenzofuranil in vsak Arje opcijsko substituiran z 1 do 4 R substituenti.

[14] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike 3 6a 7a 7 farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer R je NR R ali OR .

[15] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,34 3 dihidrobenzofuranil, in vsak Ar je opcijsko substituiran z 1 do 4 R substituenti in R je NR^6aR^7a ali OR⁷.

[16] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike 2 farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Z je CR .

[17] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,34 dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z 1 do 4 R substituenti.

[18] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer R³ je NR^6aR^7a ali OR⁷.

-24[19] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike 6a farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer R je neodvisno izbran iz:

-H,

-C-t-C-fo alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C-10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵ N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(C-|-C4 alkila)-, heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alkila)-, heterociklila ali heterociklil(Ci -C4 alkila)-; in 7a

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz:

-H,

-C5-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, O1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³ COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵ N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³ NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(C-|-C4 alkila), heteroarila, heteroarii(Ci-C4 alkila), heterociklila ali heterociklil(Ci-C4 alkila);

alternativno sta NR⁶R⁷ in NR^6aR^7a neodvisno piperidin, pirolidin, piperazin, Nmetilpiperazin, morfolil ali tiomorfolil, vsak opcijsko substituiran z 1-3 C1-C4 alkilnimi skupinami.

-25[20] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R^6a in R^7a identična in sta izbrana iz:

-C1-C4 alkila ali C3-C6 cikloalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, -COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)_2i NR⁸CONR¹⁶R¹⁵,

NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila in

-arila ali heteroarila.

[21 j Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je R izbran iz:

-H,

-C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C₂-Cs alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C-|-Ce alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³ NR¹⁶R¹⁵ CONR¹⁶R¹⁵ arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(Ci-C4 alkila), heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alkila), heterociklila ali heterociklil(Ci -C4 alkila);

R^7a je izbran iz:

-C1-C4 alkila in vsak tak C1-C4 alkil je substituiran z 1-3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz Ci-Ce alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³ COR¹⁵,CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, nr⁸cor¹⁵, n(cor¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹³, nr¹⁶r¹⁵,

15

CONR R , arila, heteroarila ali heterociklila.

-26[22] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je eden od R in R ^d izbran iz:

-C3-C6 cikloalkila, vsak tak C3-C6 cikloalkil je opcijsko substituiran z 1-3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1 -Οθ alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila,

-heteroarila ali -heterociklila in drugi od R in R je nesubstituiran C1-C4 alkil.

[23] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike 63 7a farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R in R neodvisno H ali C1-C10 alkil, vsak tak C1-C10 alkil je opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³ NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila.

[24] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,34 θ dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z 1 do 4 R substituenti in R je NR^6aR^7a ali OR⁷.

[25] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike 63 farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je R neodvisno izbran iz:

-H,

-27-Ci-Cio alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilatkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je'vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³ COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC{O)R¹³ NR⁸COR¹⁵ N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterocikliia,

-arila, aril(Ci-C4 alkila)-, heteroarila, heteroaril(C-|-C4 alkila)-, heterocikliia ali heterociklil(C-|-C4 alkila);

7a

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz:

-H,

-C5-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilatkila, C5C10 cikloalkenila ali Οθ-Οΐ4 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC(O)R¹³ NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)₂, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵ NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ arila, heteroarila ali heterocikliia,

-arila, aril(C-|-C4 alkila), heteroarila, heteroaril(C-|-C4 alkila), heterocikliia ali heterociklil(Ci-C4 alkila);

7 6a 7a alternativno sta NR R in NR R neodvisno piperidin, pirolidin, piperazin, Nmetilpiperazin, morfolii ali tiomorfolil, vsak opcijsko substituiran z 1-3 C1-C4 alkilnimi skupinami.

[26] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike 6a 7a farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R in R identična in sta izbrana iz:

-28-C1-C4 alkila ali C3-C6 cikloalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, -COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC(O)R¹³, nr⁸cor¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila in

-arila ali heteroarila.

[27] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomerne oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike 6ci 7ci farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R in R identična in sta -C1-C4 alkil, vsak tak C1-C4 alkil je opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, -COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵ N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, nr⁸co2r¹³,

C 4 £ H C H C

NR R , CONR R , arila, heteroarila ali heterociklila.

[28] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomerne oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike 6a farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je R izbran iz:

-H,

-C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C₂-Cs alkoksialkila, Ο3-Οθ cikloalkila, C4-C-|₂ cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti. gb vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C-i-Ce alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³ COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(Ci-C4 alkila), heteroarila, heteroaril(C-|-C4 alkila), heterociklila ali heterociklil(C 1-C4 alkila);

-29-C1-C4 alkil in vsak tak C1-C4 alkil je substituiran z 1-3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³ COR¹⁵,CO2R¹⁵ OC(O)R¹³, nr⁸cor¹⁵, n(cor¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹³ nr¹⁶r¹⁵

15

CONR R , arila, heteroarila ali heterociklila.

[29] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomerne oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike 63 73 farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je eden od R in R izbran iz:

-C3-C6 cikloalkila, vsak tak C3-C6 cikloalkil je opcijsko substituiran z 1-3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³ NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i nr⁸conr¹⁶r¹⁵NR⁸CO₂R¹³ NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila,

-heteroarila ali

-heterociklila 63 73 in drugi od R in R je nesubstituiran C1-C4 alkil.

[30] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomerne oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike 63 73 farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R in R neodvisno H ali C1-C10 alkil, vsak tak C1-C10 alkil ja opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³ COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC(O)R¹³ NR⁸COR¹⁵N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³ NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila.

[31 ] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomerne oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer

-30-Ar je fenil, piridil ali 2,3-dihidrobenzofuranil in vsak tak Ar je opcijsko substituiran z 4

1do4R substituenti, „3. _K1_,6a_7a .. __7.

-R je NR R ali OR in

2

-R in R sta neodvisno izbrana iz H, C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C10 cikloalkilalkila.

[32] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je R neodvisno izbran iz:

-H,

-C-1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C-i-Ce alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)_2iNR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(C-|-C4 alkila)-, heteroarila, heteroaril(C-|-C4 alkila), heterociklila ali heterociklil(C-|-C4 alkila);

7a

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz:

-H,

-C5-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S{O)_nR¹³ COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC(O)R¹³ NR⁸COR¹⁵ N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁸R¹⁵ NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(Cj-C4 alkila), heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alkila), heterociklila ali heterociklil(Ci-C4 alkila),

-316 7 Sa. 7a alternativno sta NR R in NR R neodvisno piperidin, pirolidin, piperazin, Nmetilpiperazin, morfolil ali tiomorfoiil, vsak opcijsko substituiran z 1-3 C1-C4 alkilnimi skupinami.

[33] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike 6a 7?% farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R in R ^d identična in sta izbrana iz:

-C1-C4 alkila ali C3-C6 cikloalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C·) -Οθ alkila, C3-C6 1 k ή · 1 c cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)nR , -COR ,

CO₂R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵,

-arila ali heteroarila.

[34] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike 6a 7 a farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R in R identična in sta

-C1-C4 alkil, vsak tak C1-C4 alkil je opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³, -COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵ NR⁸CO2R¹³NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila.

[35] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike 63 farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je R izbran iz:

•H,

-C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko

-32substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C-J-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵ N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

R je:

-C1-C4 alkil in vsak tak C1-C4 alkil je substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz Ο-ι-Οθ alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³,

NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹³, nr¹⁶r¹⁵, i 6 f 5

GONR R , arila, heteroarila ali heterociklila.

[36] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike 6ci 73.

farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je eden od R in R izbran iz: -C3-C6 cikloalkila, vsak tak C3-C6 cikloalkil je opcijsko substituiran z 1-3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz Οι-Οθ alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³ COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵ N(C0R¹⁵)2i nr⁸conr¹⁶r¹⁵NR⁸CO2R¹³, NR¹⁵R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila,

[37] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike 73 farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R in R neodvisno H ali

Cf-ClO alkil, ^vsak tak C1-C10 alkil je opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4

-33haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³ COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³ NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila.

[38] Posebno prednostne spojine zgornjega izuma so spojine s Formulo (50)

FORMULA (50) in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo:

q 4-3 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(n-Pr)2, R je Cl, R je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri Čemer R je -N(Et)(n-Bu), R je Cl, R je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

43 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -(n-Pr)(CH2cPr), R je Cl, R je H, R je Cl,

-,4d . ,,. _.4e. ,,

R je H in R je H;

4s 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Cl, R je H, R je

4d 4e

Cl, R je H in R je H;

-344a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)(n-Bu), R je Cl, R je H, R je Cl,

4d 4e

R je H in R je H;

4a 4h spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)(CH2OMe), R je Cl, R je H, R je Cl, R^4djeH in R^4e je H;

4a 4h 4p spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH₂OMe)2, R je Cl, R je H, R je

4d 4p

Cl, R je H in R je H;

4a. 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je-N(Et)₂, R je Cl, R je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

4a 4h 4p spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH₂OEt)₂, R je Cl, R je H, R je Cl,

R^4d je H in R^4e je H;

4a 4h 4r 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)₂, R je Cl, R je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Me)(Ph), R je Cl, R je H, R je Cl, R je

H in R⁴® je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(n-Pr)₂, R je Cl, R je H, R je Cl, R je H in R⁴® je H;

4a 4h 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)(n-Pr), R je Cl, R je H, R je Cl,

4d 4e

R je H in R je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH₂OMe)₂, R je Me, R je H, R je

Me, R^4d je H in R⁴® je Me;

-353 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

Me, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

Me, R^4d je H in R^4e je H;

*3 Aa 4h ήρ spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)(CH2OMe), R je Me, R je H, R je Me, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je H, R je Me,

R^4d je H in R^4e je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -OEt, R je Cl, R je H, R je Cl, R je H in

4e

R je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je H, R je Me, R je

H in R^4ejeH;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CN)2, R je Me, R je H, R je Me,

4d 4e

R je H in R jeH;

4a 4h 4p spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Me)(CH2OMe), R je Me, R je H, R je Me, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -OCH(Et)(CH2OMe), R je Me, R je H, R je

Me, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(n-Pr)(CH2cPr), R je Me, R je H, R je

Me, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4h spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Me)(CH2N(Me)2), R je Me, R je H,

R je Me, R je H in R je H;

-363 Δα 4h 4π spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(cPr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je Me, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4h 4ρ spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je Me, R^4d je H in R^4e je H;

4s 4h 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(n-Bu)(CH2CN), R je Me, R je H, R je

Me, R^4djeHin R⁴® je H;

spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -NHCH(Et)(CH2OMe), R^4a je Me, R^4b je H, R⁴⁰je Me, R^4d je H in R^4e je Me;

spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -NHCH(Et)2, R⁴³ je Me, R^4b je H, R^4c je Me,

-.40. ,,, _4e , ...

R je H in R je Me;

Me, R^4d je H in R^4e je Me;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je Br, R je H, R je

Ari 4«

OMe, R je H in R je H;

Δα 4h Δρ spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)(CH2OMe), R je Br, R je H, R je

OMe, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je H, R je Me, R je H in R^4e je Me;

Δα ΔΗ Δρ spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OEt)2, R je Me, R je H, R je

Me, R^4d je H in R^4e je Me;

-373 4a spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)2, R je Me,

R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H in R^4e je Me;

4-3 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je morfolino, R je Me, R je H, R je Me, R je

H in R^4e je Me;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Br, R je H, R je

OMe, R^4djeHin R^4eje H;

4¾ 4b spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Br, R je H, R je OMe, _4d. ,,. -,4e. ,,

R je H m R je H;

4a 4b 4c 4cf spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Br, R je H, R je OMe, R je

H in R^4e je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NH(c-Pr), R je Me, R je H, R je Me, R je

H in R^4e je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je CN, R je H, R je

OMe, R^4d je H in R^4ejeH;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je Me, R^4d je H in R^4e je Me;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NCH(CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

Br, R^4d je H in R^4e je H;

4a spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R je Me, R^4b je H, R^4c je Br, R^4d je H in R⁴® je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

OMe, R^4d je Me in R^4e je H;

-38q 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2· R je Me, R je H, R je

OMe, R^4d je Me In R^4e je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je H, R je OMe, R^4d je Me in R^4e je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je H, R je OMe, R je

Me in R^4e je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je Cl, R je H, R je

Me, R^4d je H in R^4e je H;

spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -NHCH(Et)(CH2OMe), R^4a je Cl, R^4b je H, R^4c je Me, R^4djeHin R^4eje H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Cl, R je H, R je

Me, R^4djeHin R^4eje H;

o 4a 4h spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R je Cl, R je H, R^4c je Me, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je OMe, R^4d je Me in R^4e je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Cl, R je H, R je

Cl, R^4djeHin R^4eje H;

4a spojina s Formulo (50), pri čemer R je (S)~NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R je Cl,

R^4b je H, R⁴⁰ je Cl, R^4d je H in R^4e je H;

-39spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4a je Cl, R^4bje H, R^4c je Cl, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4h 4r* 4ri spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je H, R je Br, R je H in R^4e je H;

4b 4o spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

Br, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4b spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NH(CH2OMe)(CH2-iPr), R je Me, R je H,

R je Me, R je H in R je H;

H, R^4djeHin R^4e je H;

NMe2, R^4djeHin R^4ejeH;

4a 4b spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)(n-Pr), R je Me, R je H, _4c . .. _4d. i,. _n4e, L,

R je Me, R je H m R je H;

4a 4h 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OEt)(Et), R je Me, R je H, R je

Me, R^4d je H in R^4e je H;

spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4a je Me, R^4b je H, R⁴⁰ je NMe₂, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

-403 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH₂CH2OMe)_2l R je Me, R je H, R je

4d 4e

Cl, R jeHin R je H;

4d 4e

Cl, R⁴⁰ je H in R je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)₂, R je Me, R je H, R je Br, R je H

4e in R je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)₂, R je Cl, R je H, R je Me, R je H in R^4e je H;

4a 4b 4c 1 d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)₂, R je Cl, R je H, R je Me, R je H in R^4e je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)₂, R je Me, R je H, R je NMe₂, R je H in R je H;

spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je (S)-NHCH(CH₂OMe)(CH2CH₂OMe), R^4a je Me, R^4b je H, R⁴⁰ je Me, R^4d je H in R^4e je H;

4a spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH₂OMe), R je Me, _4b. ., _4c. ,, _4d . ,,. _4e. ,,

R je H, R je Me, R je H in R je H;

spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je (S)-NHCH(CH₂OMe)(CH₂CH2OMe), R^4a je Me, R je H, R je Cl, R je H in R je H;

4a spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)(CH₂CH₂OMe), R je Me,

R^4b je H, R^4c je Cl, R^4d je H in R^4e je H;

-413 4a 4h 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je Cl, R^4d je H in R^4e je H;

a 4a 4h 4a spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NH(Et)(CH2CN), R je Me, R je H, R je Cl,

4d 4e

R je H in R ® je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je Me, R je OMe, R je H in R^4e je H;

4a 4h spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)(CH2CH2OH), R je Cl, R je

H, R^jeCI, R^4d je H in R⁴® je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je Me, R je

OMe, R^4d je H in R⁴® je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je Me, R je OMe,

R je H in R je H;

4a 4b 4 c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2C-Pr)(n-Pr), R je Me, R je H, R je

4d 4e

Cl, R je H in R je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je Me, R je OMe, R^4djeHin R^4eje H;

4a 4h 4p spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Cl, R je H, R je OMe, _4d. _u . _4e . _uR je H in R je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Cl, R je H, R je OMe, R je

H in R⁴® je H;

4a 4b Λλ spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Cl, R je H, R je

OMe, R^4djeHin R⁴®je H;

-424»a ah Λρ spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)(CH2OMe), R je Cl, R je H, R je

4d 4e

OMe, R je H in R je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Cl, R je H, R je CN, R je H

- n^4e · l.

m R je H;

43 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Cl, R je H, R je

OMe, R^4djeHin R^4eje H;

43 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OH)2, R je Cl, R je H, R je Cl,

R^4d je H in R^4e je H; in

43 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

OMe, R^4d je H in R^4e je H.

[39] Bolj specifično prednosten je 4-(bis-(2-metoksietil)amino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-4metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazin in njegove izomere, njegove stereoizomeme oblike ali zmesi njegovih stereoizomernih oblik in njegove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil.

[40] Bolj specifično prednosten je 4-(bis-(2-metoksietil)amino)-2,7-dimetil-8-(2,5-dimetil4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1 ,3,5-triazin in njegove izomere, njegove stereoizomeme oblike ali zmesi njegovih stereoizomernih oblik in njegove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil.

[41] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma so spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer A je CR.

-43[42] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomerne oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil.

[43] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomerne oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,34 dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z 1 do 4 R substituenti.

[44] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomerne oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer R³ je NR^6aR^7a ali OR⁷.

[45] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomerne oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,34 3 dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z 1 do 4 R substituenti in R je NR^6aR^7a ali OR⁷.

[46] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomerne oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike 2 farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Z je CR .

[47] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomerne oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,34 dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z 1 do 4 R substituenti.

[48] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomerne oblike ali zmesi njihovih stereoizomernih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer R³ je NR^6aR^7a ali OR⁷.

-44[49] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,34 3 dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z 1 do 4 R substituenti in R je NR^6aR^7a ali OR⁷.

[50] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike 6a 73 farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R in R neodvisno H ali C1-C10 alkil in vsak tak C1-C10 alkil je opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵ CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila.

[51 ] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer

-Ar je fenil, piridil ali 2,3-dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z 1 4 do4R substituenti,

-R³ je NR^6aR^7a ali OR⁷ in 1 2

-R in R sta neodvisno izbrana iz H, C1-C4 alkila, Ο3-Οθ cikloalkila, C4-C10 cikloalkilalkila.

[52] Bolj prednostne spojine zgornjega izuma vključujejo tudi spojine in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike 63 73 farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R in R neodvisno H ali C1-C10 alkil in vsak tak C1-C10 alkil je opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ arila, heteroarila ali heterociklila.

-45[53] Specifično prednostne spojine zgornjega izuma so spojine s Formulo (51)

FORMULA (51) in njihove izomere, njihove stereoizomeme oblike ali zmesi njihovih stereoizomemih oblik in njihove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo:

4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(n-Pr)2, R je Me, R je H, R je Me, _4d. ... _,4e . ,,

R je H in R je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

Me, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

Me, R^4djeHin R^4e je H;

4a 4h 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je Me, R^4djeHin R^4eje H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je CI, R je H, R je

Me, R^4d je H in R^4e je H;

-463 43 4h 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe>2, R je Cl, R je H, R je

Me, R^4d je H in R^4e je H;

*3 Ah Ari spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Cl, R je H, R je Me, R je H in R^4e je H;

43 4b 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je H, R je Me, R je H in R^4e je H;

43 4b 4 c spojina s Formulo (51), pri čemer R je-N(n-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je Me, R^4d je H in R^4e je H;

o 43 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(n-Bu)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je Me, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4b spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R je Me, R je H, _4c. .. _,4d. ... „4e. ,.

R je Me, R je H in R je H;

43 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je H, R je OMe,

4d 4e

R je H in R je H;

4d 4e

OMe, R je H in R je H;

4a 4b spojina s Formulo (51), pri čemer R je (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R je Me, R je H, R⁴⁰ je Me, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4b spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R je Me, R je

H, R⁴⁰ je Me, R^4d je H in R^4e je H;

-473 4a 4b 4 p spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(CH₂CH₂OMe)2, R je Me, R je H, R je

Cl, R^4djeHin R^4ejeH;

4a 4b 4e 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je-NH(Et), R je Me, R je H, R je Me, R je

H in R⁴® je H;

4 a. 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(n-Pr)2, R je Me, R je H, R je Cl,

_.4d. ... _4e. .,

R je H in R je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(CH₂OMe)2, R je Me, R je H, R je

Cl, R^4d je H in R⁴® je H;

q 4a 4h spojina s Formulo (51), pri čemer R je (S)-NH(CH2CH2OMe)CH₂OMe, R je Me, R je H, R⁴⁰ je Cl, R^4d je H in R^4e je H;

H, R^4cje Cl, R^4djeHin R^4e je H;

spojina s Formulo (51), pri čemer R³ je -N(n-Pr)(CH₂CH₂CN), R^4a je Me, R^4b je H, R⁴⁰je OMe, R^4d je H in R^4eje H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je H, R je OMe, R je

H in R^4ejeH;

spojina s Formulo (51), pri čemer R je (S)-NH(CH2CH₂OMe)CH₂OMe, R je Cl, R je H, R⁴⁰ je Me, R^4d je H in R⁴® je H;

4a 4b spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NH(CH2CH2OMe)CH₂OMe, R je Cl, R je H,

R^4cje Me, R^4djeHin R⁴® je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(Et)₂, R je Cl, R je H, R je Me, R je H in R⁴®jeH;

-483 4a 4h 4r spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je OMe, R^4d je H in R^4ejeH;

4a 4h 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Cl, R je H, R je

Me, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4b spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R je Me, R je H,

R⁴⁰ je OMe, R^4d je H in R^4e je H;

spojina s Formulo (51), pri čemer R³ je -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R^4a je Cl, R^4b je H, R⁴⁰je Me, R^4d je H in R^4e je H;

4a 4h 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Br, R je H, R je OMe, R^4d je OMe in R^4e je H;

43 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Br, R je H, R je OMe,

4d 4e

R jeHin R je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Br, R je H, R je

4d 4a

OMe, R je H in R je H;

4a Ab 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je Br, R je H, R je

OMe, R^4djeHin R^4eje H;

o Aa Ah 4r* AH spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je-N(Et)2, R je Cl, R je H, R je OMe, R je

OMe in R^4e je H;

-493 4a 4h 4r spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)₂, R je Cl, R je H, R je OMe,

R^4d je OMe in R^4e je H;

4a 4h 4p spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(CH2CH₂OMe)2, R je Cl, R je H, R je Cl,

_.4ό . ... _.4e. ,,

R je H m R je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(CH₂OMe)2, R je Cl, R je H, R je

Cl, R^4d je H in R⁴® je H;

4a 4h 4r spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(Pr)(CH2CH₂CN), R je Cl, R je H, R je

Cl, R^4djeHin R^4ejeH;

4a 4h 4r 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(Bu)(Et), R je Cl, R je H, R je Cl, R je

H in R^4e je H;

4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)CH₂OMe, R je Cl, R je H, R je

4d 4e

Cl, R je H in R je H;

4a 4h 4r 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Cl, R je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

4a 4h 4r 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je H, R je Me, R je H in R^4e je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)₂, R je Ci, R je H, R je Me, R je H in R^4e je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)₂, R je Me, R je H, R je Cl, R je H in R⁴® je H;

4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je-NEt2, R je Me, R je H, R je OMe, R je H in R⁴® je H; in

-50spojina s Formulo (51), pri čemer R³ je -N(Pr)(CH2CH2CN), R^4a je Me, R^4b je H, R⁴⁰ je OMe, R^4djeHin R^4ejeH.

[54] Bolj specifično prednosten je 7-(3-pentilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)[1,5-a]-pirazolopirimidin in njegove izomere, njegove stereoizomeme oblike ali zmesi njegovih stereoizomemih oblik in njegove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil.

[55] Bolj specifično prednosten je 7-(dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)[1,5-a]-pirazolopirimidin in njegove izomere, njegove stereoizomeme oblike, ali zmesi njegovih stereoizomemih oblik in njegove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil.

[56] Bolj specifično prednosten je 7-(N-(3-cianopropil)-N-propilamino)-2,5-dimetil-3-(2,4dimetilfenil)-[1,5-aj-pirazolopirimidin in njegove izomere, njegove stereoizomeme oblike ali zmesi njegovih stereoizomemih oblik in njegove oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil.

Pričujoči izum zagotavlja tudi farmacevtske sestavke, ki obsegajo spojine s Formulama (1) in (2) in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.

Mnoge spojine tega izuma imajo enega ali več asimetričnih centrov ali ravnin. Razen, če je navedeno drugače, so v pričujoči izum vključene vse kiralne (enantiomeme in diastereomeme) in racemne oblike. V spojinah so lahko prisotne tudi mnoge geometrijske izomere olefinov, C=N dvojne vezi in podobno in vse take stabilne izomere smo proučili v pričujočem izumu. Spojine lahko izoliramo v optično aktivnih ali racemnih oblikah. V stroki je dobro poznano, kako se pripravi optično aktivne oblike, kot z raztopitvijo racemnih oblik ali s sintezo iz optično aktivnih izhodnih materialov. Mišljene so vse kiralne (enantiomeme in diastereomeme) in racemne oblike strukture in vse oblike strukture geomerijskih izomer, razen, če je specifična stereokemija ali izomema oblika specifično pokazana.

-51Izraz “alkil vključuje oba, razvejan in ravnoverižni alkil, ki ima specificirano število ogljikovih atomov. Pogosto uporabljene okrajšave imajo sledeče pomene: Me je metil, Et je etil, Pr je propil, Bu je butil. Predpona n pomeni ravnoverižni alkil. Predpona c pomeni cikloalkil. Predpona (S) pomeni S snantiomer in predpona (R) pomeni R enantiomer. Alkenil vključuje ogljikovodikove verige z bodisi ravno ali razvejano konfiguracije in eno ali več nenasičenih ogljik-ogljik vezi, ki se lahko nahajajo v katerikoli stabilni točki vzdolž verige, kot etenil, propenil in podobni. Alkinil vključuje ogljikovodikove verige z bodisi ravno ali razvejano konfiguracijo in eno ali več trojnih vezi, ki se lahko nahajajo v katerikoli stabilni točki vzdolž verige, kot etinil, propinil in podobni. Haloalkil je mišljeno, da vključuje tako razvejan, kakor ravnoverižni alkil, ki ima specificirano število ogljikovih atomov, substituiran z 1 ali več halogeni; alkoksi predstavlja alkilno skupino z navedenim številom ogljikovih atomov vezano preko kisikovega mostička; cikloalkil je mišljeno, da vključuje nasičene obročne skupine, vključno mono-, bi- ali policiklične obročne sisteme, kot ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil in tako dalje. Halo ali halogen” vključuje fluoro, kloro, bromo in jodo.

Izraz substituiran, kot je tu uporabljen, pomeni, da je eden ali več vodikov na določenem atomu nadomeščen z izborom iz navedene skupine, pod pogojem, da normalna valenca določenega atoma ni presežena in da substitucija rezultira v stabilni spojini. Kadar je substituent keto (to je , =0), potem sta na atomu nadomeščena dva vodika.

Kombinacije substituent in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezultirajo v stabilnih spojinah. S stabilno spojino ali stabilno strukturo je mišljena spojina, ki je dovolj robustna, da do zadovoljive stopnje čistosti prestane izolacijo iz reakcijske zmesi in formulacijo v učinkovito terapevtsko sredstvo.

Izraz primerna aminokislinska zaščitna skupina pomeni katerokoli na področju organske sinteze poznano skupino za zaščito aminskih ali karboksilnih skupin. Take aminske zaščitne skupine vključujejo tiste, navedene v Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons, New York (1991) in The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), katerih razkritje

-52je tu vključeno z referenco. Uporabimo lahko katerokoli v stroki poznano aminsko zaščitno skupino. Primeri aminskih zaščitnih skupin vključujejo, toda niso omejeni na, sledeče: 1) acilne tipe, kot formil, trifluoroacetil, ftalil in p-toluensulfonil; 2) aromatske karbamatne tipe, kot so benziloksikarbonil (Cbz) in substituirani benziloksikarbonili, 1-(pbifenil)-1-metiletoksikarbonil in 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc); 3) alifatske karbamatne tipe, kot terc-butiloksikarbonil (Boc), etoksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil in aliloksikarbonil; 4) ciklične alkil karbamatne tipe, kot ciklopentiioksikarbonil in adamantiloksikarbonil; 5) alkilne tipe, kot trifenilmetil in benzil; 6) trialkilsilan, kottrimetilsilan; in 7) tiol vsebujoče tipe, kot feniltiokarbonil in ditiasukcinoil.

Izraz farmacevtsko sprejemljive soli vključuje soli kislin ali baz spojin s Formulama (1) in (2). Primeri farmacevtsko sprejemljivih soli vključujejo, toda niso omejeni na, soli mineralnih ali organskih kislin bazičnih ostankov, kot aminov; alkalijske ali organske soli kislinskih ostankov, kot karboksilnih kislin; in podobno.

Farmacevtsko sprejemljive soli spojin izuma lahko pripravimo z reagiranjem prostih kislinskih ali baznih oblik teh spojin s stehiometrično količino primerne baze ali kisline v vodi ali organskem topilu ali v njuni zmesi; splošno so prednostni nevodni mediji, kot eter, etil acetat, etanol, izopropanol ali acetonitril. Sezname primernih soli najdemo v th

Reminqton's Pharmaceutical Sciences. 17 ed., Mačk Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, katerih razkritje je s tem vključeno z referenco.

Predzdravila se smatra, da so katerikoli kovalentno vezani nosilci, ki sprostijo aktivno matično zdravilo s formulo (1) ali (2) in vivo, ko tako zdravilo damo sesalskemu subjektu. Predzdravila spojin s formulo (1) in (2) pripravimo z modifikacijo v spojinah prisotnih funkcionalnih skupin na tak način, da se modifikacije cepijo do matičnih spojin bodisi pri rutinski manipulaciji ali in vivo. Predzdravila vključujejo spojine pri čemer so hidroksi, aminske ali sulfhidrilne skupine vezane na katerokoli skupino, ki se, ko je dana sesalskemu subjektu cepi, da se tvori prosta hidroksilna, amino ali sulfhidrilna skupina. Primeri predzdravil vključujejo, toda niso omejeni na, acetatne, formatne in benzoatne derivate alkoholnih in aminskih funkcionalnih skupin v spojinah s formulama (1) in (2); in podobno.

-53Izraz terapevtsko učinkovita količina spojine tega izuma pomeni tako učinkovito količino, da antagonizira patološki nivo CRF ali zdravi simptome emocionalne motnje, tesnobe ali depresije pri gostitelju.

Sinteza

Nekatere spojine s Formulo (1) lahko pripravimo iz intermediamih spojin s Formulo (7) ob uporabi postopkov, ki so opisani v Shemi 1

SHEMA 1

R H, + / - baza, + / - topilo

->

Ar (1) A = N

Spojine s Formulo (7) (kjer Y je O) lahko obdelamo s halogenirnim sredstvom ali sulfonilnim sredstvom v prisotnosti ali odsotnosti baze v prisotnosti ali odsotnosti inertnega topila pri reakcijskih temperaturah, ki se gibljejo od -80°C do 250°C, da

-54nastanejo produkti s Formulo (8) (kjer je X halogen, alkansulfoniloksi, arilsulfoniloksi ali haloalkan-sulfoniloksi). Halogenima sredstva vključujejo, toda niso omejena na, SOCI2, POCI3, PCI3, PCI5, POBr3, PBr3 ali PBrs. Sulfonilirna sredstva vključujejo, toda niso omejena na, alkansulfonil halide ali anhidride (kot metansulfonil klorid ali anhidrid metansulfonske kisline), arilsulfonil halide ali anhidride (kot p-toluensulfonil klorid ali anhidrid) ali haloalkilsulfonil halide ali anhidride (prednostno trifluorometansulfonski anhidrid). Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid ali natrijev etoksid), hidride zemljoalkalijskih kovin, dialkilamide alkalijskih kovin (prednostno litijev di-izopropilamid), bis(trialkilsilil)amide alkalijskih kovin (prednostno natrijev bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (prednostno N,N-di-izopropil-N-etil amin ali trietilamin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitrii), dialkii etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), Ν,Ν-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), N,N-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid), aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen) ali haloalkane z 1 do 10 ogljiki in 1 do 10 halogeni (prednostno diklorometan). Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od -20°C do 1OO°C.

3

Spojine s Formulo (8) lahko reagirajo s spojinami s Formulo R H (kjer je R definiran kot 3 7 2 7 zgoraj, razen da R ni SH, COR , CO R , aril ali heteroaril) v prisotnosti ali odsotnosti baze v prisotnosti ali odsotnosti inertnega topila pri reakcijskih temperaturah, ki se gibljejo od -80°C do 250°C, da nastanejo spojine s Formulo (1). Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid ali natrijev etoksid), hidride zemljoalkalijskih kovin, dialkilamide alkalijskih kovin (prednostno litijev di-izopropilamid), karbonate alkalijskih kovin, bikarbonate alkalijskih kovin, bis(trialkilsilil)amide alkalijskih kovin (prednostno natrijev bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (prednostno N,N-di-izopropilN-etil amin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do 8 ogljikov, prednostno metanol ali etanol), nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitrii), dialkii etre (prednostno dietil eter),

-55ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), N,N-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Ν-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid), aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen) ali haloalkane z 1 do 10 ogljiki in 1 do 10 halogeni (prednostno diklorometan). Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od 0°C do 140°C.

Shema 2 opisuje postopke za pretvorbo intermediamih spojin s Formulo (7) (kjer Y je S) v nekatere spojine s Formulo (1).

-56SHEMA2

Spojine s Formulo (7) (kjer Y je S) lahko obdelamo z alkilirnim sredstvom R X (kjer je 13 13

R definiran kot zgoraj, razen da R ni aril ali heteroaril) v prisotnosti ali odsotnosti baze v prisotnosti ali odsotnosti inertnega topila pri reakcijskih temperaturah, ki se gibljejo od -80°C do 250°C. Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid ali natrijev etoksid), hidride zemljoalkalijskih kovin, dialkilamide alkalijskih kovin (prednostno litijev di-izopropilamid), karbonate alkalijskih kovin, hidrokside alkalijskih kovin, bis(trialkilsilil)amide alkalijskih kovin (prednostno natrijev bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (prednostno N,N-di-izopropil-N-etil amin ali trietil amin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do 8 ogljikov, prednostno metanol ali etanol), nižje

-57alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), N,N-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Ν-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid), aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen) ali haloalkane z 1 do 10 ogljiki in 1 do 10 halogeni (prednostno diklorometan). Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od -80°C do 100°C.

13

Spojine s Formulo (12) (Formula (1), kjer R je SR ) lahko potem reagirajo s spojinami s

Formulo R H, da nastanejo spojine s Formulo (1) ob uporabi enakih pogojev in reagentov, kot smo jih uporabili za pretvorbo spojin s Formulo (8) v spojine s Formulo (1), kot je opisano za Shemo 1 zgoraj. Alternativno lahko spojine s Formulo (12) (Formula (1),

13 3 13 kjer R je SR ) oksidiramo v spojine s Formulo (13) (Formula (1), kjer R je S(O)nR , n je 1, 2) z obdelavo z oksidirnim sredstvom v prisotnosti inertnega topila pri temperaturah, ki se gibljejo od -80°C do 250°C. Oksidima sredstva vključujejo, toda niso omejena na, vodikov peroksid, alkan ali aril peracide (prednostno perocetno kislino ali m-kloroperbenzojsko kislino), dioksiran, okson ali natrijev perjodat. Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkanone (3 do 10 ogljikov, prednostno aceton), vodo, alkil alkohole (1 do 6 ogljikov), aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen) ali haloalkane z 1 do 10 ogljiki in 1 do 10 halogeni (prednostno diklorometan) ali njihove kombinacije. Izbira oksidanta in topila je strokovnjakom na tem področju poznana (glej Uemura, S., Oxidation of Sulfur, Selenium and Tellurium, v Comprehensive Organic Svnthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 7, 762-769).

Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od -20°C do 100°C. Spojine s Formulo (13) 3 13 (Formula (1), kjer R je S(O)_nR , n je 1, 2) lahko potem reagirajo s spojinami s Formulo R H, da nastanejo spojine s Formulo (1), ob uporabi enakih reakcijskih pogojev in reagentov, kot smo jih uporabili za pretvorbo spojin s Formulo (8) v spojine s Formulo (1), kot smo opisali za Shemo (1) zgoraj.

Spojine s Formulo (1), kjer je R³ lahko -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, ’NR⁸CONR⁶R⁷, fi 13 fi 7 8 7

-NR CO2R , -NR R , -NR SO2R , lahko pripravimo iz spojin s Formulo (7), kjer Y je NH, s postopki, opisanimi v Shemi 3.

-58SHEMA 3

d)

A = N;

B? - NR⁶R⁷ ,NR⁸COR⁷,

N (COR⁷) 2, NK? CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R¹³

Reakcija spojin s Formulo (7), kjer Y je NH, z alkilimimi sredstvi, sulfonilirnimi sredstvi ali acilirnimi sredstvi ali zaporedne reakcije z njihovimi kombinacijami v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu pri reakcijskih temperaturah, ki se gibljejo od -80°C do 250°C, lahko da spojine s Formulo (1), kjer je R³ lahko -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -NR⁸SO2R⁷ Alkilirna sredstva lahko vključujejo, toda niso omejeni na, C1-C10 alkil-halide, -tozilate, -mezilate ali -triflate; C-|C10 haloalkil(1-10 halogenov)-halide, -tozilate, -mezilate ali triflate; C2-C8 alkoksialkilhalide, -tozilate, -mezilate ali -triflate; C3-C6 cikloalkil-halide, -tozilate, -mezilate ali -triflate; C4-C12 cikloalkilalkil-haiide, -tozilate, -mezilate ali -triflate; aril(Ci-C4 alkil)-halide, -tozilate, -mezilate ali -triflate; heteroaril(C-|-C4 alkil)-halide, -tozilate, -mezilate ali -triflate; ali heterociklil(C-|-C4 alkil)-halide, -tozilate, -mezilate ali -triflate. Acilima sredstva lahko vključujejo, toda niso omejena na, C1-C10 alkanoil halide ali anhidride, C1-C10 haloalkanoil halide ali anhidride z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkanoil halide ali anhidride, C3-C6 cikloalkanoil halide ali anhidride, C4-C12 cikloalkilalkanoil halide ali anhidride, aroil halide ali anhidride, aril(C-|-C4) alkanoil halide ali anhidride, heteroaroil halide ali anhidride, heteroaril(C-j-C4) alkanoil halide ali anhidride, halide ali anhidride heterociklilkarboksilne kisline ali heterociklil(C-j-C4) alkanoil halide ali anhidride.

-59Sulfonilirna sredstva vključujejo, toda niso omejena na, C1-C10 alkilsulfonil halide ali anhidride, C-pC-io haloalkilsulfonil halide ali anhidride z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkilsulfonil halide ali anhidride, C3-C6 cikloalkilsulfonil halide ali anhidride, C4-C12 cikloalkilalkilsulfonil halide ali anhidride, arilsulfonil halide ali anhidride, aril(Ci -C4 alkil)-, heteroarilsulfonil halide ali anhidride, heteroaril(Ci-C4 alkil)sulfonii halide ali anhidride, heterociklilsulfonil halide ali anhidride ali heterociklii(Ci-C4 alkil)sulfonil halide ali anhidride. Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid ali natrijev etoksid), hidride zemljoalkalijskih kovin, dialkilamide alkalijskih kovin (prednostno litijev di-izopropilamid), karbonate alkalijskih kovin, bis(trialkilsilil)amide alkalijskih. kovin (prednostno natrijev bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (prednostno di-izopropiletil amin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do 8 ogljikov, prednostno metanol ali etanol), nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), N,Ndialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Ν-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid) ali aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen). Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od 0°C do 100°C.

Shema 4 opisuje postopke, ki jih lahko uporabimo za pripravo intermediarnih spojin s 2

Formulo (7), kjer Y je O, S in Z je CR .

-60SHEMA4

AxCH₂CN

R²COR^b, baza, topilo

->,

NH2NH2-H2O, topilo

Ar (3)

(7) Y = O, S; Z = CR² b 2

Spojine s Formulo ArCFfeCN reagirajo s spojinami s Formulo R COR , kjer je R definiran zgoraj in R je halogen, ciano, nižji alkoksi (1 do 6 ogljikov) ali nižji alkanoiloksi (1 do 6 ogljikov), v prisotnosti baze v inertnem topilu pri reakcijskih temperaturah, ki se gibljejo od -78°C do 200°C, da nastanejo spojine s Formulo (3). Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid ali natrijev etoksid), hidride zemljoalkalijskih kovin, dialkilamide alkalijskih kovin (prednostno litijev di-izopropilamid), karbonate alkalijskih kovin, hidrokside alkalijskih kovin, bis(trialkilsilil)amide alkalijskih

-61kovin (prednostno natrijev bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (prednostno Ν,Ν-di-izopropilN-etil amin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do 8 ogljikov, prednostno metenol ali etanol), nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), vodo, dialkil etre (prednostno dialkil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), N,N-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Ν-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid) ali aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen). Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od 0°C do 100°C.

Spojine s Formulo (3) lahko obdelamo s hidrazin-hidratom v prisotnosti inertnega topila pri temperaturah, ki se gibljejo od 0°C do 200°C, prednostno 70°C do 150°C, da nastanejo spojine s Formulo (4). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, vodo, alkil alkohole (1 do 8 ogljikov, prednostno metanol ali etanol), nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4dioksan), Ν,Ν-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Ν-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid) ali aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen). Spojine s Formulo (4) lahko reagirajo s spojinami s Formulo (5) (kjer je R^c alkil (1-6 ogljikov)) v prisotnosti ali odsotnosti kisline v prisotnosti inertnega topila pri temperaturah, ki se gibljejo od 0°C do 200°C, da nastanejo spojine s Formulo (6). Kisline lahko vključujejo, toda niso omejene na, alkanojske kisline z 2 do 10 ogljiki (prednostno ocetno kislino), haloalkanojske kisline (2-10 ogljikov, 1-10 halogenov, kot trifluoroocetno kislino), arilsulfonske kisline (prednostno p-toluensulfonsko kislino ali benzensulfonsko kislino), alkansulfonske kislina z 1 do 10 ogljiki (prednostno metansulfonsko kislino), klorovodikovo kislino, žvepleno kislino ali fosforno kislino. Uporabimo lahko stehiometrične ali katalitske količine takih kislin. Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, vodo, alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), haloogljike z 1 do 6 ogljiki in 1 do 6 halogeni (prednostno diklorometan ali kloroform), alkil alkohole z 1 do 10 ogljiki (prednostno etanol), dialkil etre (4 do 12 ogljikov, prednostno dietil eter ali diizopropileter) ali ciklične etre kot dioksan ali tetrahidrofuran. Prednostne temperature se gibljejo v območju od ambientne temperature do 100°C.

-62Spojine s Formulo (6) lahko pretvorimo v intermediame spojine s Formulo (7) z obdelavo s spojinami Y=C(R^a)2 (kjer Y je O ali S in R je halogen (prednostno klor), alkoksi (1 do 4 ogljiki) ali alkiltio (1 do 4 ogljiki) v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu pri reakcijskih temperaturah od -50°C do 200°C. Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid ali natrijev etoksid), karbonate alkalijskih kovin, hidrokside alkalijskih kovin, trialkil amine (prednostno N,N-di-izopropil-N-etil amin ali trietilamin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do 8 ogljikov, prednostno metanol ali etanol), nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), Ν,Ν-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), N,Ndialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno Nmetilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid) ali aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen). Prednostne temperature so 0°C do 150°C.

Intermediame spojine s Formulo (7), kjer Z je N, lahko sintetiziramo po metodah opisanih v Shemi 5.

-63SHEMA 5 i

ArCH₂CN

reducimo sredstvo, topilo

-

(5) ^0R + / - kislina, topilo

Y=C(R )₂, baza, topilo

R^J

(7) Y = O, S; Z =N

NH

Spojine s Formulo ArCH2CN reagirajo s spojinami s Formulo R^C|CH2N3 (kjer je r’¹ fenilna skupina opcijsko substituirana s H, alkilom (1 do 6 ogljikov) ali alkoksi (1 do 6 ogljikov)) v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu pri temperaturah, ki se gibljejo od 0°C do 200°C, da nastanejo spojine s Formulo (9). Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid, natrijev etoksid ali kalijev t-butoksid), hidride zemljoalkalijskih kovin, dialkilamide alkalijskih kovin (prednostno litijev di-izopropilamid),

-64karbonate alkalijskih kovin, hidrokside alkalijskih kovin, bis(trialkilsilil)amide alkalijskih kovin (prednostno natrijev bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (prednostno N,N-di-izopropilN-etil amin ali trietilamin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do 8 ogljikov, prednostno metanol ali etanol), nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), N,N-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Ν-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid) ali aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen). Prednostne reakcijske temperature se. gibljejo od ambientne temperature do 100°C.

Spojine s Formulo (9) lahko obdelamo z reducirnim sredstvom v inertnem topilu pri

-100°C do 100°C, da nastanejo produkti s Formulo (10). Reducirna sredstva vključujejo, toda niso omejena na, (a) plin vodik v kombinaciji s katalizatorji, žlahtnimi kovinami, kot

Pd na ogljiku, PtO2, Pt na ogljiku, Rh na aluminijevem oksidu ali Raney nikel, (b) alkalijske kovine (prednostno natrij) v kombinaciji s tekočim amoniakom ali (c) cerijev amonijev nitrat. Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do ogljikov, prednostno metanol ali etanol), nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), vodo, dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), Ν,Ν-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Νdialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno Nmetilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid) ali aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen). Prednostne reakcijske temperature so

-50°C do 60°C. Spojine s Formulo (9) potem pretvorimo v spojine s Formulo (7) (kjer Z je

N) preko intermediatov s Formulo (11) z uporabo reagentov in reakcijskih pogojev opisanih v Shemi 4 za pretvorbo spojin s Formulo (4) v spojine s Formulo (7) (kjer Z je 2

CR ).

Spojine s Formulo (1) lahko pripravimo tudi iz spojin s Formulo (7) (kjer Y je O, S in Z je definiran zgoraj) kot je opisano v Shemi 6:

-65SHEMA 6

(7) Υ = O, S; Z = N, CR²

R H,+/-kislina, + / - sušilno sredstvo, + / - topilo

-->-

Spojine s Formulo (7) lahko reagirajo s spojinami s Formulo R H v prisotnosti sušilnega sredstva v inertnem topilu pri reakcijskih temperaturah, ki se gibljejo od 0°C do 250°C. Sušilna sredstva vključujejo, toda niso omejena na, P2O5, molekularna sita ali anorganske ali organske kisline. Kisline lahko vključujejo, toda niso omejene na, alkanojske kisline z 2 do 10 ogljiki (prednostno ocetno kislino), arilsulfonske kisline (prednostno p-toluensulfonsko kislino ali benzensulfonsko kislino), alkansulfonske kisline z 1 do 10 ogljiki (prednostno metansulfonsko kislino), klorovodikovo kislino, žvepleno kislino ali fosforno kislino. Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do 8 ogljikov, prednostno metanol ali etanol), nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), dialkil etre (prednostno glim ali digiim), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), Ν,Ν-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), N,Ndialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno Nmetilpirolidin-2-on), dialkiisulfokside (prednostno dimetilsulfoksid), aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen) ali haloogljike z 1 do 10 ogljiki in 1 do 10 halogeni (prednostno kloroform). Prednostne reakcijske temperature so v območju od ambientne temperature do 150°C.

Nekatere spojine s Formulo (1) (kjer A je N) lahko pripravimo tudi po metodah prikazanih v Shemi 7:

-66SHEMA 7

lntermediame spojine s Formulo (14), kjer je Z definiran zgoraj, lahko reagirajo s 3 G G spojinami s Formulo R C(OR )3, kjer je R lahko alkil (1 do 6 ogljikov), v prisotnosti ali odsotnosti kisline v inertnem topilu pri temperaturah, ki se gibljejo od 0°C do 250°C. Kisline lahko vključujejo, toda niso omejene na, alkanojske kisline z 2 do 10 ogljiki (prednostno ocetno kislino), arilsulfonske kisline (prednostno p-toluensulfonsko kislino ali benzensulfonsko kislino), alkansulfonske kisline z 1 do 10 ogljiki (prednostno metansulfonsko kislino), klorovodikovo kislino, žvepleno kislino ali fosforno kislino. Uporabimo lahko stehiometrične ali katalitske količine takih kislin. Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), Ν,Ν-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), N,N-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid), aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen) ali haloalkane z 1 do 10 ogljiki in 1 do 10 halogeni (prednostno diklorometan). Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od 50°C do 150°C.

lntermediame spojine s Formulo (7) lahko sintetiziramo tudi z reakcijami prikazanimi v Shemi 8.

-67SHEMA 8

(15) Υ = OH, SH NR⁶Z = N, CR²,

X = Br, Cl, J,

B(OR )₂

ArM, + / - katalizator, topilo

-

7

Spojine s Formulo (15), (kjer Y je OH, SH, NR R ;Z je definiran zgoraj, X je Br, Cl, J, O3SCF3 ali B(OR )2 in R je H ali alkil (1 do 6 ogljikov)), lahko reagirajo s spojino s Formulo ArM (kjer M je halogen, alkalijska kovina, ZnCI, ZnBr, ZnJ, MgBr, MgCI, MgJ, CeCl2, CeBr2 ali bakrovi halidi) v prisotnosti ali odsotnosti organokovinskega katalizatorja v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnih topilih pri temperaturah, ki se gibljejo od -100°C do 200°C. Strokovnjaki na tem področju bodo uvideli, da reagente ArM lahko proizvedemo in situ. Organokovinski katalizatorji vključujejo, toda niso omejeni na, paladij fosfin komplekse (kot Pd(PPh3)4), paladijeve halide ali alkanoate (kot PdCl2(PPh3)2 ali Pd(OAc)2) ali nikljeve komplekse (kot NiCl2(PPh3)2). Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, karbonate alkalijskih kovin ali trialkil amine (prednostno N,N-di-izopropil-Netil amin ali trietilamin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), N,Ndialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Ν-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metiipirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid), aromatske ogljikovodike (prednostno, benzen ali toluen) ali vodo. Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od -80°C do 100°C.

izbira M in X je strokovnjakom na tem področju poznana (glej, Imamoto, T., Organocerium Reagents in Comprehensive Organic Svnthesis. Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY; Pergamon Press, 1991), 1, 231-250; Knochel, P., Organozinc,

-68Organocadmium and Organomercury Reagents in Comprehensive Organic Svnthesis,

Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991),1, 211-230; Knight, D.W., 2

Coupling Reactions betvveen sp Carbon Centers, in Comprehensive Organic Svnthesis. Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 3, 481-520).

Spojine s Formulo (1) lahko pripravimo tudi z uporabo metod prikazanih v Shemi 9.

SHEMA 9

(16) X = Br, CI, J, B(0R)2, O₃SCF₃

ArM, + / - katalizator, topilo

->

3

Spojine s Formulo (16), kjer so A, Z, R in R definirani zgoraj in X je Br, CI, J, O3SCF3 ali B(OR )2 in R“ je H ali alkil (1 do 6 ogljikov), lahko reagirajo s spojino s Formulo ArM (kjer M je halogen, alkalijska kovina, ZnCI, ZnBr, ZnJ, MgBr, MgCI, MgJ, CeCl2, CeBr2 ali bakrovi halidi) v prisotnosti ali odsotnosti organokovinskega katalizatorja v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnih topilih pri temperaturah, ki se gibljejo od -100°C do 200°C. Strokovnjaki na tem področju bodo spoznali, da reagente ArM lahko proizvedemo in situ (glej zgornje reference v Comprehensive Organic Svnthesis). Organokovinski katalizatorji vključujejo, toda niso omejeni na, paladij fosfin komplekse (kot Pd(PPh3)4), paladijeve halide ali alkanoate (kot PdCl2(PPh3)2 ali Pd(OAc)2) ali nikljeve komplekse (kot NiCl2(PPh3)2). Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, karbonate alkalijskih kovin ali trialkil amine (prednostno N,N-di-izopropil-N-etil amin ali trietilamin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), Ν,Ν-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Ν-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide

-69(prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid), aromatske ogljikovodike (prednostno, benzen ali toluen) ali vodo. Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od -80°C do 100°C.

12

Intermediame spojine s Formulo (7) (kjer Y je O, S, NH, Z je CR in R , R in Ar so definirani kot zgoraj) lahko pripravimo kot je ponazorjeno v Shemi 10.

SHEMA 10

NH₂NH(C=Y)NH₂, + / - baza ali kislina, topilo

->

R¹C(OR^e)₃, + / - kislina, topilo

-

(7) Y = O, S, NH; Z = CR²,

Spojine s Formulo (3) lahko reagirajo s spojinami s Formulo H2NNH(C=Y)NH2, kjer Y je O, S ali NH, v prisotnosti ali odsotnosti baze ali kisline v inertnem topilu pri temperaturah od 0°C do 250°C, da nastanejo spojine s Formulo (17). Kisline lahko vključujejo, toda niso omejene na, alkanojske kisline z 2 do 10 ogljiki (prednostno ocetno kislino), arilsulfonske kisline (prednostno p-toluensulfonsko kislino ali benzensulfonsko kislino),

-70alkansulfonske kisline z 1 do 10 ogljiki (prednostno metansulfonsko kislino), klorovodikovo kislino, žvepleno kislino ali fosforno kislino. Uporabimo lahko stehiometrične ali katalitske količine takih kislin. Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid ali natrijev etoksid), hidride zemljoalkalijskih kovin, dialkilamide alkalijskih kovin (prednostno litijev di-izopropilamid), bis(trialkilsilil)amide alkalijskih kovin (prednostno natrijev bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (prednostno N,N-di-izopropil-N-etil amin ali trietilamin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do 6 ogljikov), nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), N,Ndialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Ν-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid), aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen) ali haloalkane z 1 do 10 ogljiki in 1 do 10 halogeni (prednostno diklorometan).

Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od 0°C do 150°C. Spojine s Formulo (17) 1 e e lahko potem reagirajo s spojinami s Formulo R C(OR )3, kjer je R lahko alkil (1 do 6 ogljikov), v prisotnosti ali odsotnosti kisline v inertnem topilu pri temperaturah, ki se gibljejo od 0°C do 250°C. Kisline lahko vključujejo, toda niso omejene na, alkanojske kisline z 2 do 10 ogljiki (prednostno ocetno kislino), arilsulfonske kisline (prednostno ptoluensulfonsko kislino ali benzensulfonsko kislino), alkansulfonske kisline z 1 do 10 ogljiki (prednostno metansulfonsko kislino), klorovodikovo kislino, žvepleno kislino ali fosforno kislino. Uporabimo lahko stehiometrične ali katalitske količine takih kislin. Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), Ν,Ν-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Νdialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno Nmetilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid), aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen) ali haloalkane z 1 do 10 ogljiki in 1 do 10 halogeni (prednostno diklorometan). Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od 50°C do 150°C.

-713

V Shemi 11 so postopki, ki jih lahko uporabimo za pretvorbo spojin s Formulo (1), kjer R je COR⁷, CO2R⁷, NR⁸COR⁷ in CONR⁶R⁷, v druge spojine s Formulo (1), kjer R³ je CH(OH)R⁷, CH2OH, NR⁸CH2R⁷ in CH2NR⁶R⁷ z obdelavo z reducirnim sredstvom v inertnem topilu pri temperaturah, ki se gibljejo od -80°C do 250°C.

SHEMA 11

(1) R³ = COR⁷, CO₂R⁷, CONR⁶R⁷ (1) R³ = C(OH)R⁷,

CH₂OH,

CH₂NR⁶R⁷

Reducima sredstva vključujejo, toda niso omejena na, borohidride alkalijskih kovin ali zemljo alkalijskih kovin (prednostno litijev ali natrijev borohidrid), boran, dialkilborane (kot di-izoamilboran), aluminijeve hidride alkalijskih kovin (prednostno litijev aluminijev hidrid), (trialkoksi)aluminijeve hidride alkalijskih kovin ali dialkil aluminijeve hidride (kot diizobutilaluminijev hidrid). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do 6 ogljikov), dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen). Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od -80°C do 100°C.

V Shemi 12 so prikazani postopki, ki se lahko uporabljajo za pretvorbo spojin s Formulo (1), kjer R³ je COR⁷ ali CO2R⁷, v druge spojine s Formulo (1), kjer R³ je C(OH)(R⁷)2, 2 obdelavo z reagentom s Formulo R⁷M v inertnem topilu pri temperaturah, ki se gibljejo od -80°C do 250°C.

-72SHEMA 12

M je halogen, alkalijska kovina, ZnCI, ZnBr, ZnJ, MgBr, MgCI, MgJ, CeCl2, CeBr2 ali bakrovi halidi. Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, dialkii etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran) ali aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen). Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od -80°C do 100°C.

Spojine s Formulo (1), kjer je R³ lahko -NR⁸COR⁷ -N(C0R⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -NR⁸SO2R⁷, lahko sintetiziramo kot je prikazano v Shemi 13.

-73SHEMA 13

alkilima, sulfonilima ali acilirna sredstva + / - baza, topilo

A = CR

R³ =NR⁶R⁷, ,

N (COR⁷) 2, NR⁸CONR⁶R⁷, nr⁸co2r¹³

Reakcija spojin s Formulo (18), kjer sta R in R¹ definirana zgoraj, s spojinami s Formulo (4) ali (10) v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu lahko daje spojine s Formulo (19) pri temperaturah, ki se gibljejo od -50°C do 250°C. Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih

-74kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid ali natrijev etoksid), hidride zemljoalkalijskih kovin, dialkilamide alkalijskih kovin (prednostno litijev di-izopropitamid), karbonate alkalijskih kovin, bis(trialkilsilil)amide alkalijskih kovin (prednostno natrijev bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (prednostno di-izopropiletil amin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do 8 ogljikov, prednostno metanol ali etanol), nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), Ν,Ν-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), N,Ndialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno Nmetilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid) ali aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen). Prednostne reakcijske temperature so v območju od 0°C do 100°C.

Spojine s Formulo (19) lahko potem reagirajo z alkilimimi sredstvi, sulfonilimimi sredstvi ali acilirnimi sredstvi ali zaporednimi reakcijami z njihovimi kombinacijami, v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu pri reakcijskih temperaturah, ki se gibljejo od -80°C do o Q Ύ “7

250°C lahko dajo spojine s Formulo (1), kjer je R lahko -NR COR , -N(COR )2, -NR⁸CONR⁶R⁷ -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -NR⁸SO2R⁷ Alkilirna sredstva lahko vključujejo, toda niso omejena na, C1-C10 alkil-halide, -tozilate, -mezilate ali -triflate; C-|C10 haloalkil(1-10 halogenov)-halide, -tozilate, -mezilate ali -triflate; C2-C8 alkoksialkilhalide, -tozilate, -mezilate ali -triflate; C3-C6 cikloalkil-halide, -tozilate, -mezilate ali -triflate; C4-C12 cikloalkilalkil-halide, -tozilate, -mezilate ali -triflate; aril(C-|-C4 alkil)-halide, -tozilate, -mezilate ali -triflate; heteroaril(C-)-C4 alkil)-halide, -tozilate, -mezilate ali -triflate; ali heterociklil(C-|-C4 alkil)-halide, -tozilate, -mezilate ali -triflate. Acilima sredstva lahko vključujejo, toda niso omejena na, C1-C10 alkanoil halide ali anhidride, C1-C10 haloalkanoil halide ali anhidride z 1 do 10 halogeni, C2-C8 alkoksialkanoil halide ali anhidride, C3-C6 cikloalkanoil halide ali anhidride, C4-C12 cikloalkilalkanoil halide ali anhidride, aroil halide ali anhidride, aril(C-|-C4) alkanoil halide ali anhidride, heteroaroil halide ali anhidride, heteroaril(C-|-C4) alkanoil halide ali anhidride, halide ali anhidride heterociklilkarboksilne kisline ali heterociklil(C-|-C4) alkanoil halide ali anhidride. Sulfoniiima sredstva vključujejo, toda niso omejena na, C1-C10 alkilsulfonil halide ali anhidride, C1-C10 haloalkilsulfonil halide ali anhidride z 1-10 halogeni, C2-C8

-75alkoksialkilsulfonit halide ali anhidride, C3-C6 cikloalkilsulfonil halide ali anhidride, C4-C12 cikloalkilalkilsulfonil halide alt anhidride, arilsulfonil halide ali anhidride, aril(C-i-C4 alkil)-, heteroarilsulfonil halide ali anhidride, heteroaril(Ci-C4 alkil)sulfonil halide ali anhidride, heterociklilsulfonil halide ali anhidride ali heterociklil(C-|-C4 alkil)sulfonil halide ali anhidride. Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid ali natrijev etoksid), hidride zemljoalkalijskih kovin, dialkilamide alkalijskih kovin (prednostno litijev di-izopropilamid), karbonate alkalijskih kovin, bis(trialkilsilil)amide alkalijskih kovin (prednostno natrijev bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (prednostno di-izopropiletil amin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do 8 ogljikov, prednostno metanol ali etanol), nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), Ν,Νdialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Ν-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid) ali aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen). Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od 0°C do 100°C.

Spojine s Formulo (1), kjer A je CR in R je defiiniran zgoraj, lahko sintetiziramo po metodah opisanih v Shemi 14.

-76SHEMA 14

R¹ (10) 2 = N

R

R H, + / - baza, + / - topilo (21) + / - baza, topilo

Spojine s Formulo (4) ali (10) lahko obdelamo s spojinami s Formulo (20), kjer sta R in

R definirana zgoraj, v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu pri temperaturah, ki se gibljejo od 0°C do 250°C, da nastanejo spojine s Formulo (1), kjer A je CR in R je definiran zgoraj. Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid ali natrijev etoksid), hidride zemljoalkalijskih kovin, dialkilamide

-77alkalijskih kovin (prednostno litijev di-izopropilamid), karbonate alkalijskih kovin, * bis(trialkilsilil)amide· alkalijskih- kovin * (prednostno natrijev- bis(trimetilsilil)amid), · trialkil ·» amine (prednostno di-izopropiletil amin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do 8 ogljikov, prednostno metanol ali etanol), nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), Ν,Νdialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Ν-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkiisulfokside (prednostno dimetilsulfoksid) ali aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen).

Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od 0°C do 100°C. Alternativno spojine s Formulo (1), kjer A je CR in R je definiran zgoraj, lahko sintetiziramo preko intermediatov (22) in (23).

Spojine s Formulo (4) ali (10) lahko obdelamo s spojinami s Formulo (21), kjer je R¹ definiran zgoraj in R je alkil (1-6 ogljikov), v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu pri temperaturah, ki se gibljejo od 0°C do 250°C, da nastanejo spojine s Formulo (1), kjer A je CR in R je definiran zgoraj. Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid ali natrijev etoksid), hidride zemljoalkalijskih kovin, dialkilamide alkalijskih kovin (prednostno litijev di-izopropilamid), karbonate alkalijskih kovin, bis(trialkilsilil)amide alkalijskih kovin (prednostno natrijev bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (prednostno di-izopropiletil amin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do 8 ogljikov, prednostno metanol ali etanol), nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4dioksan), Ν,Ν-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), N,N-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkiisulfokside (prednostno dimetilsulfoksid) ali aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen). Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od 0°C do 100°C. Spojine s Formulo (22) lahko obdelamo s halogenimim sredstvom ali sulfonifirnim sredstvom v prisotnosti ali odsotnosti baze v prisotnosti ali odsotnosti inertnega topila pri reakcijskih temperaturah, ki se gibljejo od -80°C do 250°C, da nastanejo produkti s

-78Formulo (23) (kjer X je halogen, alkansulfoniloksi, arilsulfoniloksi ali haloalkansulfoniloksi). Halogenima sredstva vključujejo, toda niso omejena na, SOCI2; POGl3rPGl3r PCI5,* POBr3, PBr3 ali PBr5. Sulfonilirna sredstva vključujejo, toda niso omejena na, alkansulfonil halide ali anhidride (kot metansulfonil klorid ali anhidrid metansulfonske kisline), arilsulfonil halide ali anhidride (kot p-toluensulfonil klorid ali anhidrid) ali haloalkilsulfonil halide ali anhidride (prednostno trifluorometansulfonski anhidrid). Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid ali natrijev etoksid), hidride zemljoalkalijskih kovin, dialkilamide alkalijskih kovin (prednostno litijev di-izopropilamid), bis(trialkilsilil)amide alkalijskih kovin (prednostno natrijev bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (prednostno N,N-di-izopropil-N-etil amin ali trietilamin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena- na, nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), dialkil etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), N,Ndialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Ν-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid), aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen) ali haloalkane z 1 do 10 ogljiki in 1 do 10 halogeni (prednostno diklorometan). Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od -20°C do 100°C.

3

Spojine s Formulo (23) lahko reagirajo s spojinami s Formulo R H (kjer je R definiran kot 3 7 7 zgoraj, razen R ni SH, COR , CO2R , aril ali heteroaril) v prisotnosti ali odsotnosti baze v prisotnosti ali odsotnosti inertnega topila pri reakcijskih temperaturah, ki se gibljejo od -80°C do 250°C, da nastanejo spojine s Formulo (1). Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid ali natrijev etoksid), hidride zemljoalkalijskih kovin, dialkilamide alkalijskih kovin (prednostno litijev di-izopropilamid), karbonate alkalijskih kovin, bikarbonate alkalijskih kovin, bis(trialkilsilil)amide alkalijskih kovin (prednostno natrijev bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (prednostno N,N-di-izopropilN-etil amin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, alkil alkohole (1 do 8 ogljikov, prednostno metanol ali etanol), nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitril), dialkil etre (prednostno dietil eter),

-79ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), N,N-dialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Ν-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid), aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen) ali haloalkane z 1 do 10 ogljiki in 1 do 10 halogeni (prednostno diklorometan). Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od 0°C do 140°C.

Nekatere spojine s Formulo (1) lahko pripravimo tudi z uporabo metod, prikazanih v Shemi 15.

-80SHEMA 15

Spojina s Formulo (24) (R_c je nižja alkilna skupina in Ar je definiran kot zgoraj) lahko reagira s hidrazinom v prisotnosti ali odsotnosti inertnega topila, da nastane intermediat s Formulo (25), kjer je Ar definiran kot zgoraj. Uporabljeni pogoji so podobni tistim, uporabljenim za pripravo intermediata s Formulo (4) iz spojine s Formulo (3) v Shemi 4. Spojine s Formulo (25), kjer A je N, lahko reagirajo z reagenti s formulo R¹ C(=NH)ORe>

-81kjer je R¹ definiran zgoraj in R_e je nižja alkilna skupina) v prisotnosti ali odsotnosti kisline v inertnem topilu, nakar sledi reakcija s spojino s formulo Y je C(Rd)2(kjerY je O ali S in Rd je halogen (prednostno klor), alkoksi (1 do 4 ogljiki) ali alkiltio (1 do 4 ogljiki)) v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu, da nastanejo spojine s Formulo (27) (kjer A je N in Y je O, S). Pogoji za te transformacije so enaki, kot pogoji uporabljeni za pretvorbe spojine s Formulo (4) v spojino s Formulo (7) v Shemi 4.

Alternativno spojine s Formulo (25), kjer A je CR, lahko reagirajo s spojinami s formulo

R¹ (C=O)CHR(C=Y)ORc (kjer sta R¹ in R definirana kot zgoraj in Rc je nižja alkilna skupina), da nastane spojina s Formulo (27) (kjer A je CR) ob uporabi pogojev, podobnih tistim, uporabljenim za pretvorbo spojin s Formulo (21) v spojine s Formulo (22) v Shemi

14. Intermediate s Formulo (27) (kjer Y je O) lahko obdelamo s halogenirnimi sredstvi ali sulfonilimimi sredstvi v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu, nakar sledi 3 2 reakcija z R H ali R H v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu, da nastanejo 2 spojine s Formulo (1) (kjer Z je CR ).

Strokovnjaki na tem področju bodo spoznali, da lahko uporabimo različne kombinacije 3 2 halogenirnih sredstev, suifonilirnih sredstev, R H ali R H v različnih zaporedjih reakcijskih sekvenc v Shemi 15, da dobimo spojine s Formulo (1). Na primer, v nekaterih primerih bo mogoče zaželeno, da spojine reagirajo s stehiometričnimi količinami 2 3 halogenirnih sredstev ali suifonilirnih sredstev, da reagirajo z R H (ali R H), da potem ponovimo reakcijo s halogenirnimi sredstvi ali sulfonilimimi sredstvi in da reagirajo z R H 2 (ali R H), da nastanejo spojine s Formulo (1). Za te pogoje uporabljeni reakcijski pogoji in reagenti so podobni tistim, uporabljenim za pretvorbo intermediamih spojin s Formulami (22) v (23) v (1) v Shemi 14 (za A je CR) ali pretvorbo intermediamih spojin s Formulami (7) v (8) v (1) v Shemi 1 (kjer A je N).

Alternativno spojine s Formulo (27) (kjer Y je S) lahko pretvorimo v spojine s Formulo (1) v Shemi 15. Intermediame spojine s Formulo (27) lahko alkiliramo s spojino R^X (kjer je R¹ nižji alkil in X je halogen, alkansulfoniloksi ali haloalkansulfoniloksi) v inertnem topilu (potem opcijsko oksidiramo z oksidirnim sredstvom v inertnem topilu) in potem reagirajo z

R H v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu, da nastane spojina s Formulo (1).

-82Uporabljeni pogoji in reaktanti so podobni tistim, uporabljenim pri pretvorbi intermediarnih spojin s Formulami (7) v (12) (ali v (13)) v spojine s Formulo (1) v Shemi 2.

Spojine s Formulo (1) lahko pripravimo iz spojin s Formulo (24) z uporabo alternativne poti, kot je prikazano v Shemi 15. Spojine s Formulo (24) lahko pretvorimo v spojine s Formulo (27) preko reakcije s spojinami s formulo NH₂NH(C=NH)NH2 v prisotnosti ali odsotnosti kisline v inertnem topilu, nakar sledi reakcija s spojinami R¹C(OR_c)3 (kjer R_cje nižji alkil in R¹ je definiran kot zgoraj), z uporabo pogojev uporabljenih za pretvorbo spojin s Formulami (3) v (17) v (7) v Shemi 10.

Nekatere spojine s Formulo (2) lahko pripravimo po metodah, ponazorjenih v Shemi 16.

-83SHEMA 16

glej tekst

14

Spojine s Formulo (27b) lahko obdelamo z različnimi alkilirnimi sredstvi R X (kjer je R definiran zgoraj in X je halogen, alkansuifoniloksi ali haloalkansulfoniloksi) v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu, da nastanejo strukture s Formulo (28). Spojine s

Formulo (28) (Y je O) lahko potem pretvorimo v spojine s Formulo (2) z obdelavo s halogenirnimi sredstvi ali sulfonilirnimi sredstvi v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem 3 topilu, nakar sledi reakcija z R H v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu, da nastanejo spojine s Formulo (2). Reakcijski pogoji, ki so uporabljeni za te pretvorbe so podobni pogojem, uporabljenim za pretvorbo intermediarnih spojin (22) v (23) v (1) v

-84Shemi 14 (za A je CR) ali pretvorbo intermediarnih spojin s Formulami (7) v (8) v (1) v Shemi 1 (kjer A je N).‘Alternativno spojine s Formulo (28) (Y je S) lahko alkiliramo s spojino R^X (kjer je R^f nižji alkil in X je halogen, alkansulfoniloksi ali haloalkansulfoniloksi) v inertnem topilu (potem opcijsko oksidiramo z oksidirnim sredstvom v inertnem topilu) in potem reagirajo z R H v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu, da nastane spojina s Formulo (1). Uporabljeni pogoji in reaktanti so podobni tistim, uporabljenim pri pretvorbi intermediarnih spojin s Formulami (7) v (12) (ali v (13)) v spojine s Formulo (1) v Shemi 2.

Spojine s Formulo (1), kjer Z je COH, lahko pretvorimo v spojine s Formulo (2) kot je 14 14 ponazorjeno v Shemi 16. Obdelava z različnimi alkilirnimi sredstvi R X (kjer je R definiran zgoraj in X je halogen, alkansulfoniloksi ali haloalkansulfoniloksi) v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu, daje strukture (2). Strokovnjaki na tem področju bodo spoznali, da se metode, uporabljene v Shemi 16, lahko uporabljajo tudi za pripravo spojin s Formulo (1), kjer Z je COR⁷

Za Shemo 16 imata izraza baza in inertno topilo lahko pomene, navedene spodaj. Baze lahko vključujejo, toda niso omejene na, hidride alkalijskih kovin (prednostno natrijev hidrid), alkokside alkalijskih kovin (1 do 6 ogljikov) (prednostno natrijev metoksid ali natrijev etoksid), hidride zemljoalkalijskih kovin, dialkilamide alkalijskih kovin (prednostno litijev di-izopropilamid), bis(trialkilsilil)amide alkalijskih kovin (prednostno natrijev bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (prednostno N,N-di-izopropil-N-etil amin ali trietilamin) ali aromatske amine (prednostno piridin). Inertna topila lahko vključujejo, toda niso omejena na, nižje alkannitrile (1 do 6 ogljikov, prednostno acetonitrii), dialkii etre (prednostno dietil eter), ciklične etre (prednostno tetrahidrofuran ali 1,4-dioksan), Ν,Νdialkilformamide (prednostno dimetilformamid), Ν,Ν-dialkilacetamide (prednostno dimetilacetamid), ciklične amide (prednostno N-metilpirolidin-2-on), dialkilsulfokside (prednostno dimetilsulfoksid), aromatske ogljikovodike (prednostno benzen ali toluen) ali haloalkane z 1 do 10 ogljiki in 1 do 10 halogeni (prednostno diklorometan). Prednostne reakcijske temperature se gibljejo od -20°C do 100°C.

-85PRIMERI

Za spodaj opisane spojine smo analitske podatke zapisovali z uporabo sledečih splošnih postopkov. Protonske NMR spektre smo posneli na IBM-Bruker FT-NMR (300 MHz); kemične premike smo posneli v ppm (δ) iz internega standarda, tetrametilsilana v devterokloroformu ali devterodimetilsulfoksidu, kot je opisano spodaj. Masne spektre (MS) ali visoko ločljivostne masne spektre (HRMS) smo posneli na spektrometru Finnegan MAT 8230 (ob uporabi kemi-ionizacije (Cl) z NH3 kot nosilnim plinom ali plinske kromatografije (GC), kot je opisano spodaj) ali spektrometru Hewlett Packard model 5988A. Tališča smo beležili na aparatu za merjenje tališča Buchi Model 510 in so nekorigirana. Vrelišča so nekorigirana. Vse pH določitve med izdelavo spojin smo naredili z indikatorskim papirjem.

Reagente smo pridobili z nakupom iz komercialnih virov in jih, kjer je bilo potrebno, pred uporabo očistili po splošnih postopkih, ki jih opisujeta D. Perrin in VV.L.F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3rd ed., (New York: Pergamon Press, 1988). Kromatografijo smo izvedli na silikagelu z uporabo sistemov topil, prikazanih spodaj. Za mešane sisteme topil so podana volumska razmerja. Drugače so deli in procenti utežni.

Sledeči primeri so zagotovljeni zato, da nadalje podrobno opisujejo izum. Ti primeri, ki razlagajo najboljši trenutno premotren način za izvajanje izima, so mišljeni da izum pojasnjujejo in ne da ga omjejujejo.

PRIMER 1 Priprava

2,7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)[1,5-a]-pirazolo-[1,3,5]-triazin-4(3H)-ona (Formula 7, kjer Y je O, R¹ je CH3, Z je C-CH3, Ar je 2,4-dimetilfenil)

A. 1 -Ciano-1 -(2,4-dimetilfenil)propan-2-on

Natrijeve pelete (9.8 g, 0.43 mol) smo po porcijah pri ambientni temperaturi dodali k raztopini 2,4-dimetilfenilacetonitrila (48 g, 0.33 mol) v etil acetatu (150 mL). Reakcijsko

-86zmes smo segreli na temperaturo refluksa in mešali 16 ur. Nastalo suspenzijo smo ohladili na sobno temperaturo irr filtrirali. Zbrano oborino smo sprali z veliko etra inr potem posušili na zraku. Trdno snov smo raztopili v vodi in dodajali 1N HCI raztopino, dokler ni bil pH = 5-6. Zmes smo ekstrahirali z etil acetatom (3 X 200 mL); združene organske plasti smo posušili preko MgSO4 in filtrirali. Topilo smo odstranili v vakuumu, da je nastala bela trdna snov (45.7 g, 74% dobitek): NMR (CDCI3, 300MHz):; CI-MS:188 (M + H).

B. 5-Amino-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazol

Zmes 1-ciano-1-(2,4-dimetilfenil)propan-2-ona (43.8 g, 0.23 mol), hidrazin-hidrata (22 mL, 0.46 mol), ledocta (45 mL, 0.78 mol) in toluena (500 mL) smo pri temperaturi refluksa 18 ur mešali v aparatu, opremljenem z Dean-Starkovo pastjo. Reakcijsko zmes smo ohladili na ambientno temperaturo in topilo odstranili v vakuumu. Preostanek smo raztopili v 6N HCI in nastalo raztopino trikrat ekstrahirali z etrom. Koncentrirano raztopino amonijevega hidroksida smo dodajali k vodni plasti dokler ni bil pH = 11. Nastalo pol-raztopino smo trikrat ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske plasti smo posušili preko MgSO4 in filtrirali. Topilo smo odstranili v vakuumu, da je nastalo bledo rjavo viskozno olje (34.6 g, 75% dobitek): NMR (CDCI3, 300 MHz); 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J = 1), 2.37 (s, 3H), 2.10 (S, 3H); CI-MS: 202 (M + H).

C. 5-Acetamidino-4-(2,4-dimetitfenii)-3metilpirazol, sol ocetne kisline

Etil acetamidat hidroklorid (60 g, 0.48 mol) smo hitro dodali k hitro premešavani zmesi kalijevega karbonata (69.5 g, 0.50 mol), diklorometana (120 mL) in vode (350 mL). Plasti smo ločili in vodno plast ekstrahirali z diklorometanom (2 X 120 mL). Združene organske plasti smo posušili preko MgSO4 in filtrirali. Topilo smo odstranili z navadno destilacijo in preostanek v buči, bistro bledo rumeno tekočino (35.0 g), uporabili brez nadaljnjega čiščenja.

Ledocet (9.7 mL, 0.17 mol) smo dodali k premešani zmesi 5-amino-4-(2,4-dimetilfenil)-3metilpirazola (34 g, 0.17 mol), etil acetamidata (22 g, 0.25 mol) in acetonitrila (500 mL).

-87Nastalo reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 3 dni; po izteku treh dni smo jo v vakuumu koncentrirali na okoli eno tretino njenega prvotnega-volumna. Nastalo suspenzijo smo filtrirali in zbrano trdno snov sprali z velikimi količinami etra. Belo trdno snov smo posušili v vakuumu (31.4 g, 61% dobitek); NMR (DMSO-d6, 300 MHz); 7.00 (s, 1H), 6.90 (dd, 2H, J = 7, 1), 2.28 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.81 (s, 3H); CI-MS: 243 (M + H).

D. 2,7-Dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)[1,5-a]-pirazolo-[1,3,5]-triazin-4(3H)-on

Natrijeve pelete (23 g, 1 mo!) smo po porcijah dodali k etanolu (500 mL) ob močnem mešanju. Potem, ko je ves natrij zreagiral, smo dodali 5-acetamidino-4-(2,4-dimetilfenil)-3metilpirazol, sol ocetne kisline (31.2 g, 0.1 mol) in dietil karbonat (97 mL, 0.8 mol). Nastalo reakcijsko zmes smo segreli na temperaturo refluksa in mešali 18 ur. Zmes smo ohladili na sobno temperaturo in topilo odstranili v vakuumu. Preostanek smo raztopili v vodi in počasi dodajali 1N HCI, dokler ni bil pH = 5-6. Vodno plast smo trikrat ekstrahirali z etil acetatom; združene organske plasti smo posušili preko MgSO4 in filtrirali. Topilo smo odstranili v vakuumu, da je nastala bleda rumeno rjava trdna snov (26 g, 98% dobitek); NMR (CDCI3, 300 MHz); 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); CI-MS: 269 (M + H).

PRIMER 2 Priprava

5-metil-3-(2,4,6-trimetilfenil)[1,5-a]-[ 1,2,3]-triazolo-[1,3,5]-triazin-7(6H)-ona (Formula 7, kjer Y je O, R je CH3, Z je N, Ar je 2,4,6-trimetilfenil)

A. 1 -Fenilmetil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-aminotriazol

Zmes 2,4,6-trimetilbenzil cianida (1.0 g, 6.3 mmol), benzil azida (0.92 g, 6.9 mmol) in kalijevega t-butoksida (0.78 g, 6.9 mmol) v tetrahidrofuranu (10 mL) smo mešali pri ambientni temperaturi 2.5 dni. Nastalo suspenzijo smo razredčili z vodo in trikrat ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske plasti smo posušili preko MgSO4 in filtrirali. Topilo smo odstranili v vakuumu, da je nastalo rjavo olje. Trituracija z etrom in

-88filtracija sta dali rumeno trdno snov (1.12 g, 61% dobitek): NMR (CDCI3, 300 MHz): 7.607.30 (m, 5H), 7.30-7.20 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 6H); CI-MS: 293 (M + H).

B. 4-(2,4,6-Trimetilfenil)-5-aminotriazol

Natrij (500 mg, 22 mmol) smo ob mešanju dodali k zmesi tekočega amoniaka (30 mL) in 1-fenilmetil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-aminotriazola (1.1 g, 3.8 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali dokler je bila temno zelene barve. Dodali smo raztopino amonijevega klorida (mL) in zmes mešali medtem ko se je prek 16 ur segrevala na ambientno temperaturo. Preostanek smo obdelali z 1M HCI raztopino in filtrirali. Vodno plast smo naalkalili s koncentrirano raztopino amonijevega hidroksida (pH = 9) in potem trikrat ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske plasti smo posušili preko MgSO4 in filtrirali. Topilo smo odstranili v vakuumu, da je nastala rumena trdna snov (520 mg), ki je bila homogena po določitvi s tankoplastno kromatografijo (etil acetat):

NMR (CDCI3, 300 MHz): 6.97 (s, 2H), 3.68-3.50 (br.s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 6H); CIMS: 203 (M + H).

C. 4-(2,4,6-Trimetilfenil)-5-acetamidinotriazol, sol ocetne kisline

Zmes 4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-aminotriazola (400 mg, 1.98 mmol), etil acetamidata (261 mg, 3 mmol) in ledocta (0.1 mL, 1.98 mmol) v acetonitrilu (6 mL) smo mešali pri ambientni 4 ure. Nastalo suspenzijo smo filtrirali in zbrano trdno snov sprali z velikimi količinami etra. Sušenje v vakuumu je dalo belo trdno snov (490 mg, 82% dobitek): NMR (DMSOd6, 300 MHz): 7.90-7.70 (br s, 0.5H), 7.50-7.20 (br. S, 0.5H), 6.90 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 3.50-3.10 (br s, 3H), 2.30-2.20 (br s, 3H), 2.05 (d, 1 H, J = 7), 1.96 (s, 6H), 1.87 (s, 6H); CIMS: 244 (M + H).

D. 5-metil-3-(2,4,6-trimetilfenil) [1,5-a]-[1,2,3]-triazolo-[1,3,5]-triazin-7(4H)-on

Natrij (368 mg, 16.2 mmol) smo ob mešanju dodali k etanolu (10 mL) pri sobni temperaturi. Ko je natrij zreagiral smo dodali 4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-acetamidino-triazol,

-89sol ocetne kisline (490 mg, 1.6 mmol) in dietil karbonat (1.6 mL, 13 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali pri temperaturi refluksa 5 ur, potem smo jo ohladili na sobno temperaturo. Reakcijsko zmes smo razredčili z vodo; 1N HCI raztopino smo dodajali, dokler ni bil pH = 5-6 in izvedli tri ekstrakcije z etil acetatom. Združene organske plasti smo posušili preko MgSO4 in filtrirali. Topilo smo odstranili v vakuumu, da smo dobili rumen ostanek. Trituracija z etrom in filtracija sta dali rumeno trdno snov (300 mg, 69% dobitek): NMR (CDCI3, 300 MHz): 6.98 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (s, 6H); ClMS: 270 (M + H).

PRIMER 3

Priprava 4-(di(karbometoksi)metil)-2,7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)[1,5-a]-pirazolo~

1,3,5-triazina (Formula 1, kjer R³ je CH(CHCO2CH3)2, R¹ je CH3, Z je C-CH3, Ar je 2,4-dimetilfenil)

A. 4-kloro-2,7-dimetil-8-(2,4-diklorofenil) [1,5-a]-pirazolotriazin

Zmes 2,7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazin-4-ona (Primer 1, 1.38 g,

4.5 mmol), N,N-dimetilanilina (1 mL, 8 mmol) in fosforjevega oksiklorida (10 mL) smo mešali pri temperaturi refluksa 48 ur. Presežni fosforjev oksiklorid smo odstranili v vakuumu. Preostanek smo zlili na zmes ledu in vode, kratek čas mešali in hitro trikrat ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske plasti smo sprali z ledeno mrzlo vodo, potem posušili preko MgSO4 in filtrirali. Topilo smo odstranili v vakuumu, da je nastalo rjavo olje. Flash kolonska kromatografija (etil acetat:haksan::1:4) je dala eno frakcijo (Rf = 0.5). Topilo smo odstranili v vakuumu, da smo dobili rumeno olje (1.0 g, 68% dobitek): NMR (CDCI3, 300 MHz): 7.55 (d, 1H, J = 1), 7.38 (dd, 1H, J = 7.1), 7.30 (d, 1H, J = 7), 2.68 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); CI-MS; 327 (M + H).

B. 4-(di(karbometoksi)metil)-2.7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazin

Natrijev hidrid (60% v olju, 80 mg, 2 mmol) smo dvakrat sprali s heksanom, dekantirali po vsakem spiranju in dali v brezvoden tetrahidrofuran (THF, 1 mL). Raztopino dietil malonata (0.32 g, 2 mmol) v THF (2 mL) smo dodali po kapljicah v teku 5 min, med tem

-90časom je prišlo do močnega razvijanja plina. Dodali smo raztopino 4-kloro-2,7-dimetil-8(2,4-diklorofenil)[1,5-a]-pirazolotriazina (0.5 g, 1.75 mmol) v THF (2 mL) in reakcijsko zmes smo potem mešali pod dušikovo atmosfero 48 ur. Nastalo suspenzijo smo zlili v vodo in trikrat ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske plasti smo enkrat sprali s slanico, posušili preko MgSO4 in filtrirali. Topilo smo odstranili v vakuumu, da je nastalo rjavo olje. Kolonska kromatografija (etil acetat:heksan:;9) je po odstranitvi topila v vakuumu dala bledo rumeno trdno snov (Rf = 0.2, 250 mg, 35% dobitek); tal. (tališče) 5052°C; NMR (CDCI3, 300 MHz); 12.35 (br.s, 1H, 7.15-7.00 (m, 3H), 4.40 (q, 2H, J = 7), 4.30 (q, 2H, J = 7), 2.4, 2.35, 2.3, 2.2, 2.1 (5 s, 12H), 1.4 (t, 3H, J = 7), 1.35-1.25 (m, 3H); CI-HRMS: Izračunano: 411.2032, Ugotovljeno: 411.2023.

PRIMER 6

Priprava 4-(1,3-dimetoksi-2-propilamino)-2,7-dimetil-8-(2,4-diklorofenil)[1,5-a]-pirazolo1,3,5-triazina (Formula 1, kjer R³ je NHCH(CH2OCH3)2, R¹ je CH3, Z je C-CH3, Ar je 2,4-diklorofenil)

A. 4-kloro-2,7-dimetil-8-(2,4-diklorofenil)[1,5-a]-pirazolotriazin

4.5 mmol), N,N-dimetilanilina (1 mL, 8 mmol) in fosforjevega oksiklorida (10 mL) smo mešali pri temperaturi refluksa 48 ur. Presežni fosforjev oksiklorid smo odstranili v vakuumu. Preostanek smo zlili na zmes ledu in vode, kratek čas mešali in hitro trikrat ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske plasti smo sprali z ledeno mrzlo vodo, potem posušili preko MgSC>4 in filtrirali. Topilo smo odstranili v vakuumu, da je nastalo rjavo olje. Flash kolonska kromatografija (etil acetat:heksan::1:4) je dala eno frakcijo (Rf = 0.5). Topilo smo odstranili v vakuumu, da je nastalo rumeno olje (1.0 g, 68% dobitek); NMR (CDCI3, 300 MHz); 7.55 (d, 1H, J = 1), 7.38 (dd, 1H, J = 7.1), 7.30 (d, 1H, J = 7), 2.68 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); CI-MS: 327 (M + H).

B. 4-(1,3-dimetoksi-2-propilamino)-2,7-dimetil-8-(2,4-diklorofenil)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5triazin

-91Zmes 4-kloro-2,7-dimetil-8-(2,4-diklorofenil)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazina (Del A, 570 mg,

1.74 mmol), 1,3-dimetoksipropil-2-aminopropana (25 mg, 2.08 mmol) in etanola (10 mL) smo mešali pri ambientni temperaturi 18 ur. Reakcijsko zmes smo zlili v vodo (25 mL) in trikrat ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske plasti smo posušili preko MgSO4 in filtrirali. Topilo smo odstranili v vakuumu. Kolonska kromatografija (CH2Cl2:CH3OH::50:1) je dala eno frakcijo. Odstranitev topila v vakuumu je dala trdno snov (250 mg, 35% dobitek): tal. 118-120°C; NMR (CDCI3, 300 MHz): 7.50 (s, 1H), 7.28 (dd, 2H, J = 8.1),

6.75 (d, 1H, J = 8), 4.70-4.58 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 4H), 3.43 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); CI-HRMS: izračunano: 409.1072, ugotovljeno: 409.1085; Analiza: izračunano za C18H21CI2N5O2: C, 52.69, H, 5.17, N, 17.07, Cl, 17.28; ugotovljeno: C, 52.82, H, 5.06, N, 16.77, Cl, 17.50.

Z uporabo zgornjih postopkov in modifikacij, ki jih strokovnjaki na področju organske sinteze poznajo, lahko pripravimo sledeče dodatne primere iz Tabel 1-4.

Primere, ki so prikazani v TABEL11, lahko pripravimo po metodah, opisanih v Primerih 1, 2, 3 ali 6. Pogosto uporabljene okrajšave so: Ph je fenil, Pr je propil, Me je metil, Et je etil, Bu je butil, Pr. je primer.

-92TABELA 1

R³ »A»-a

Ar

Pr.	Z	R_	Ar	tal. f°C)
6^a	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Cl2-Pb	118-120
₇b	.. C-Me	NHCHPr2	2,4-Cl₂-Ph	114-116
8^C	C-Me	NEtBu	2,4-Cl₂-Ph	olje
gd	C-Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4-Cl2~Ph	olje
10^e	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Cl2~Ph	olje
11*	C-Me	NH-3- heptil	2,4-Cl2~Ph	90-92
129	C-Me	NHCH (Et)'CH2OMe	2,4-Cl2-Ph	179-181
13^h	C-Me	NEt2	2,4-Cl2~Ph	133-134
14*	C-Me	NHCH (CH2OEO 2	2,4-Cl2-Ph	olje
153	C-Me	ΝΗ-3-pentil	2,4-Cl2~Ph	139-140
16^k	C-Me	NMePh	2,4-Cl2“Ph	60-62
17¹	C-Me	N? Γ2	2,4-Cl2~Ph	olje
18^m	C-Me	ΝΗ-3-heksil	2,4-Cl2-Ph	130-132
19	C-Me	morfolino	2,4-Cl2-Ph
20	C-Me	N(CH2Ph)CH2CH2OMe	2,4-Cl₂-Ph
21	C-Me	NHCH!CH2Ph)CH2OMe	2,4-Cl2-?h
22	C-Me	nh - 4 - tet rah id ropi ran i 1	2,4-Cl2Ph
23	C-Me	NH- cikiopentil	2,4-Cl2-Ph
24	C-Me	1,2,3,4-tetrahidro- izokinolinii	2,4-Cl2-Ph
25	C-Me	CH2- (1,2, 3, 4 - tetrahidro- izokinolinil )	2,4-Cl2-Ph
26ⁿ	C-Me	OEt	2,4-Cl2-Ph	141-143
27	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2,4-Cl2~Ph

C-Me	OCH₂Ph	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	0-3-pentil	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	SEC	2, 4-Cl₂-Ph
C-Me	S(O)Et	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	SO₂Et	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	CH(CO₂Et)₂	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	C (EC.) (CO₂Et) 2	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	CH(Et)CH₂OH	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	CH(Et)CH₂OMe	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	CONMe₂	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	COCH3	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	CH(OH)CH3	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	c (oh) pi-1-3- piridil	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	Ph	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	2-CF₃-Ph	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	2-Ph-Ph	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	3-pentil	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	ciklobutil	2,4-Ci₂-Ph
C-Me	3- piridil	2, 4-Cl₂-Ph
C-Me	CH(Et)CH₂CONMe₂	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	CH(Ec)CH₂CH₂NMe₂	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2,4,6-Me3~Ph	125-127
C-Me	NHCHPr₂	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	NEtBu	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	NPr (CH2-C-C3H5)	2,4,6~Me3~Ph
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4,6-Me3~Ph	123-124
C-Me	NH-3- heptil	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph	145-146
C-Me	NEt₂	2,4,6-Me3~Ph	88-90
C-Me	NHCH (CH₂0Et) 2	2,4,6-Me3~Ph	132-134
C-Me	NH-3- pentil	2,4,6-Me3~Ph	134-135
C-Me	NMePh	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	NPr₂	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	ΝΗ-3-heksil	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	morfolino	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph

C-Me	NHCH(CH2Ph)CH2OMe	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	nh-4 - tetrahidropiranil	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	NH-ciklopentil	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	i, 2,3,4-tetrahidro- izokinolinil	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	CH2 - (l, 2,3,4 - tetrahidro- izokinolinil )	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	OEt	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	OCH2Ph	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	ο-3-pentil	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	SEt	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	S (0) Et	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	SO2Et	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	CH(CO2Et)2	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	C(Et)(CO2Et)2	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	CH(Et)CH2OH	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	CH(Et)CH20Me	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	C0NMe2	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	COCH3	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	CH(0H)CH3	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	c (oh) Ph-3- piridil	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	Ph	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	2-CE3-Ph	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	2-Ph-Ph	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	3- pentil	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	ciklobutil	2,4,6-Me3~Ph
C-Me	3- piridil	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	CH(Et)CH2CONMe2	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	CH(Et)CH2CH2NMe2	2,4,6-Me3-Ph
C-Me	NHCH(CH20Me)2	2,4-Me2-Ph	44-45
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph	olje
C-Me	NHCH(Et)CH20Me	2,4-Me2“Pb	102-104
C-Me	NH-3-pentil	2,4-Me2-Ph	102-104
C-Me	NEt2	2,4-Me2~Ph	olje
C-Me	N(CH2CN)2	2,4-Me2~PL	148-150

C-Me	NHCH(Me)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph	102-104
C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph	olje
C-Me	NPr-c-C3H5	2,4-Me₂-Ph	olje
C-Me	NHCH(Me)CH₂NMe₂	2,4-Me₂-Ph	47-48
C-Me	N (C-C3H5)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph	117-118
C-Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph	olje
C-Me	N(Bu)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph	olje
C-Me	NHCHPr₂	2,4-Me₂-Ph
C-Me	NEtBu	2,4-Me₂-Ph
C-Me	NPr (CH₂-c-C3H5)	2,4-Me₂-Ph
C-Me	nh-3 - heptil	2,4-Me₂-Ph
C-Me	NEt₂	2,4-Me₂~Ph
C-Me	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4-Me₂-Ph
C-Me	ΝΗ-3-pentil	2,4-Me₂-Ph
C-Me	NMePh	2,4-Me₂-Ph
C-Me	NPr₂	2,4-Me₂~Ph
C-Me	nh-3 - heksil	2,4-Me₂-Ph
C-Me	morfolino	2,4-Me₂~Ph
C-Me	N (CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
C-Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
C-Me	nh-4 - tetrahidropiranil	2,4-Me₂-Ph
C-Me	NH-ciklopentil	2,4-Me₂-Ph
C-Me	1,2,3,4- tetrahidro- izokinolinil	2,4-Me₂-Ph
C-Me	ch₂- (l, 2,3,4-tetrahidro- izokinolinil)	2,4-Me₂~Ph
C-Me	OEt	2,4-Me₂-Ph
C-Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂~Ph
C-Me	OCH₂Ph	2,4-Me₂-Ph
C-Me	ο-3-pentil	2,4-Me₂ ^_Ph
C-Me	SEt	2,4-Me₂-Ph
C-Me	S (O) Et	2,4-Me₂-Ph
C-Me	SO₂Et	2,4-Me₂-Ph
C-Me	CH(CO₂Et)₂	2,4-Me₂~Ph	50-52
C-Me	C(Et)(CO₂Et)₂	2,4-Me₂-Ph

130	C-Me	CH (Et)CH2OH	2,4-Me2Ph
131	C-Me	CH(Et)CH2OMe	2,4-Me2~Ph
132	C-Me	CH(Et)CH2OEt	2,4-Me2~Ph
133	C-Me	CONMe2	2,4-Μθ£-ΡΗ
134	C-Me	COCH3	2,4-Me2“Ph
135	C-Me	CH(OH)CH3	2,4-Me2~Ph
136	C-Me	c (OH) Ph-3-piridil	2,4-Me2~Ph
137	C-Me	Ph	2,4-Me2~Ph
139	C-Me	2-CF3-Ph	2,4-Me2~Ph
139	C-Me	2-Ph-Ph	2,4-Me2~Ph
140	C-Me	3 - pentil	2,4-Me2~Ph
141	C-Me	ciklobutil	2,4-Me2~Ph
142	C-Me	3- piridil	2,4-Me2~Ph
143	- C-Me	CH (Et)CH2CONMe2	2,4-Me2~Ph
144	C-Me	CH(Et)CH2CH2NMe2	2,4-Me2~Ph
14 5^bc	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph	45-46
14 6^bd	C-Me	N (CH2CH2OMe)2.	2-Me-4-MeO-Ph	olje
147^be	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-MeO-Ph	86-88
148^bf	C-Me	N (Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-MeO-Ph	olje
149	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-MeO-Ph
150^af	C-Me	NHCH (CH2OMe)2	2-Br-4-MeO-Ph	88-90
151^al	C-Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Br-4-MeO-Ph	olje
152^a<3	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-MeO-Ph	95-97
153	C-Me	N (Pr)CH2CH2CN	2“Br-4-MeO-Ph
154	C-Me	OCH(Et)CHjOMe	2-Br-4-MeO-Ph
155	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-NMe2~Ph
156	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-NMe2~Ph	olje
157	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-NMe2~Ph
158	C-Me	N (Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-NMe2'Ph
159	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-NMe2~Ph
160	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-NMe2-Ph
161	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-NMe2~Ph
162	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-NMe2'Ph
163	C-Me	N (Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-NMe2~Ph
164	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-NMe2~Ph
165	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-i-Pr-Ph

C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-i-Pr-Ph
C-Me	NHCH (Et)CH2OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-i-Pr-Ph
C-Me	OCH (Et)CH2OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-Me-Ph
C-Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Br-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-Me-Ph
C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-Me-Ph
C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
C-Me	NHCH(EtlCHoOMe	2-Me-4-Br-Ph
C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-Br-Ph
C-Me	OCH(EC)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph
C-Me	NHCH(CH^OMe)2	2-C1-4,6-Me2~Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,6-Me2~Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Me)2~Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Me)2“Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-CE3~Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-Cf3-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4,6-(MeO)2~Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4,6-(MeO)2~Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2“Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,6-(Me)2^-4-SMe-Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4-(COMe)-2-Br-Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	4-(COMe)-2-Br-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4,6-Me3~pyrid-3-i
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4,6-Me3-pyrid-3-i
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4- (Br)2”Ph
C-Me	N (CH2CH2OMe)2	2,4-(Br)2~Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
C-Me	N (CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph

C-Me	NHCH(CHzOMe)2	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	4-i-p_r-2-SO2Me-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,6-(Me)24-SMe-Ph
C-Me	N (CH2CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-J-4-i-Pr-Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-J-4-i-Pr-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-ΒΓ-4-Ν(Me)26-MeO-Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-N(Me)26-MeO-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-[SMe]2-Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2, 4-[SMe]2-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2, 4-[SC>2Me] 2-Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-(SO2Me)2-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-N(Me)2-4-Me-Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-N(Me)2-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-MeS-4,6-(Me)2~Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-MeS-4,6-(Me)2-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-(CH3CO)-4,6-(Me)2Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-(CH3CO)-4,6-(Me)2~Ph
H	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph
H	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph
CF3	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2^-Ph
CF3	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph
N	NHCH(CH2OMe)2	2,4,6-Me3~Ph
N	NHCHPr2	2,4,6-Me3-Ph
N	NEtBu	2,4,6-Me3~Ph
N	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4,6-Me3-Ph
N	N(CH2CH2OMe)2	2,4,6-Me3-Ph
N	NH-3- heptil	2,4,6-Me3-Ph
N	NHCH(Et)CH2OMe	2,4,6-Me3~Ph
N	NEC2	2,4,6-Me3~Ph

N	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4,6-Me3~Ph
N	NH-3- pentil	2,4,6-Me3~Ph
N	NMePh	2,4,6-Me3~Ph
N	NPr₂	2,4,6-Me3~Ph
N	nh-3- heksil	2,4,6-Me3~Ph
N	morfolino	2,4,6-Me3~Ph
N	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
N	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
N	NH-4- tetrahidropiranil	2,4,6-Me3-Ph
N	NH- ciklopentil	2,4,6-Me3~Ph
N	1,2,3,4- tetrahidro- izokinoiinit	2,4,6-Me3-Ph
N	ch₂ - (i, 2, 3,4- tetrahidro- izokinolinil)	2,4,6~Me3~Ph
N	OEt	2,4,6-Me3~Ph
N	OCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
N	OCH₂Ph	2,4,6-Me3~Ph
N	o-3-pentil	2,4,6-Me3~Ph
N	SEt	2,4,6-Me3-Ph
N	S (O) Et	2,4,6-Me3~?h
N	SO₂Et	2,4,6-Me 3-Ph
N	CH (CO₂Et)2	2,4,6-Me3~Ph
N	C (Et) (CO₂Et)2	2,4,6-Me3~Ph
N	CH(Et)CH2OH	2,4,6-Me3~Ph
N	CH (Et)CH₂0Me	2,4,6-Me3-Ph
N	C0NMe₂	2,4,6-Me3~Ph
N	COCH3	2,4,6-Me3~Ph
N	CH(OH)CH3	2,4,6-Me3~Ph
N	C (OH) Ph-3-piridii	2,4,6-Me3~Ph
N	Ph	2,4,6-Me3-Ph
N	2-CP3-Ph	2,4,6-Me3~Ph
N	2-Ph-Ph	2,4,6-Me3~Ph
N	3-pentil	2,4,6-Me3-Ph
N	ciklobutil	2,4,6-Me3-Ph
N	3-piridii	2,4,6-Me3~Ph
N	CH (Et)CH₂CONMe₂	2,4,6-Me3~Ph

-100-

N	CH (Et)CH2CH2NMe2	2,4,6-Me3~Ph
N	NHCH{CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph
N	NHCHPr2	2,4-Me2^_Ph
N	NEtBu	2,4-Me2^_Ph
N	NPr (CH2-C-C3H5)	2,4-Me2Ph
N	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph
N	nh-3 -heptil	2,4-Me2~Ph
N	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Me2~Ph
N	NEt2	2,4-Me2“Ph
N	NHCH(CH2OEt)2	2,4-Me2^-Ph
N	ΝΗ-3-pentil	2,4-Me2^-Ph
N	NMePh	2,4-Me2^_Ph
N	NPr2	2,4-Me2~Ph
N	ΝΗ-3-heksil	2,4-Me2~Ph
N	morfolino	2,4-Me2~Ph
N	N(CH2Ph)CH2CH2OMe	2,4-Me2~Ph
N	NHCH(CH2Ph)CH2OMe	2,4-Me2“Ph
N	n h—4 — tetrahidropiranil	2,4-Me2~Ph
N	NH- ciklopentii	2,4-Me2-Ph
N	1,2,3,4-tetrahidro- izokinolinil	2,4-Me2~Ph
N	CH2- d, 2,3,4- tetrahidroizokinolinii)	2,4-Me2~Ph
N	OEC	2,4-Me2^-Ph
N	OCH(EC)CH2OMe	2,4-Me2^-Ph
N	OCH2Ph	2,4-Me2^-Ph
N	0-3- pentil	2,4-Me2~Ph
N	SEt	2,4-Me2^_Ph
N	S(O)Et	2,4-Me2^_Ph
N	SO2Et	2,4-Me2”Ph
N	CH(CO2Et)2	2,4-Me2~Ph
N	C (Et) (CO2EO2	2,4-Me2~Ph
N	CH(Et)CH2OH	2,4-Me2~Ph
N	CH (Et)CH2OMe	2,4-Me2-Ph
N	CONMe2	2,4-Me2^-Ph
N	COCH3	2,4-Me2“Ph

-101-

306	N	CH(OH)CH3	2,4-Me2~Pb
307	N	C {OH) Ph—3 — piridil	2,4-Me2~Ph
308	N	Ph	2,4-Me2~Ph
309	N	2-CF3-Ph	2,4-Me2^_Ph
310	N	2-Ph-Ph	2,4-Me2Ph
311	N	3- pentil	2,4-Me2^_Ph
312	N	ciklobutil	2,4-Me2~Ph
313	N	3-piridil	2,4-Me2~Ph
314	N	CH(Et)CH2CONMe2	2,4-Me2~Ph
315	N	CH(Et)CH2CH2NMe2	2,4-Me2^-Ph
316^an	C-Me	NEt₂	2-Bc-4-MeO-Ph	olje
317^am	C-Me	NH-3-pentil	2-Br-4-MeO-Ph	olje
318^a 3	C-Me	NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2,4,6-Me3~Ph	101-103
319^ao '	C-Me	NH (C-C3H5)	2,4-Me2~Ph	olje
320^ak	C-Me	morfolino	2,4,6-Me3~Ph	139-141
321^aP	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-CN-4-Me-Ph	152-153
322^aci	C-Me	N (C-C3H5)CH2CH2CN	2,4,6-Me3~Ph	149-151
324^as	C-Me	NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph	115-117
32 5^at	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,5-Me2~4-MeO-Ph	55-57
326^au	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,5-Me2~4-MeO-Ph	72
327^av	C-Me	NH-3-pentil	2,5-Me2~4-MeO-Ph	45-47
328^aw	C-Me	NEt2	2,5-Me2~4-MeO-Ph	olje
329^ax	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl-4-MePh	80-81
330^aV	C-Me	NCH(Et)CH2OMe	2-Cl-4-MePh	77-79
33 l^az	C-Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Cl-4-MePh	olje
332^ba	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Cl-4-MePh	139-140
333^bb	C-Me	N (C-C3H5)CH2CH2CN	2,5-Me2“4-MeOPh	120-122
334^bl?	C-Me	NEt2	2-Me-4-MeOPh	olje
335^bh	C-Me	OEt	2-Me-4-MeOPh	olje
336^bi	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Me-4-MeOPh	olje
337^b3	C-Me	N (C-C3H5)CH2CH2CN	2-Me-4-MeOPh	129
338^bk	C-Me	NHCH(CH2CH2OEt)2	2-Me-4-MeOPh	amorfen
339	C-Me	N (C-C3H5)CH2CH2CN	2,4-Cl2-Ph	109-110
340	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2,4-Cl2-Ph	93-94
341	C-Me	NH-3- pentil	2-Me-4-BrPh	118-119
342	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-BrPh	olje

-102-

C-Me	NHCH(CH2-iPr)CH2OMe	2,4-Me2~Ph
C-Me	NHCH(Pr)CH20Me	2,4-Me2~Ph
C-Me	NHCH (Et)CH20Et	2,4-Me2Ph
C-Me	NHCH(CH20Me)CH2CH2OMe	2-Me-4-Me2NPh
C-Me	NEt2	2-Me-4-ClPh
C-Me	NH-3-pentil	2-Me-4-ClPh
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-ClPh
C-Me	NHCH(CH20Me)2	2-Me-4-ClPh
C-Me	NEt2	2-Me-4-ClPh
C-Me	NEt2	2-Cl-4-MePh
C-Me	NH-3-pentil	2-Cl-4-MePh
C-Me	NHCH(CH20Me)2	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl-4-MeOPh
'C-Me	NHCH{Et)CH20Me	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	NEt2	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	nh-3-pentil	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Br-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Br-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,5-(MeO)2PO
C-Me	NHCH(Et)CH20Me	2-C1-4, 5-(MeO)2Ph
C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-C1-4,5-(MeO,2Ph
C-Me	NEt2	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	nh-3-pentil	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-C1-4,S-(MeO)2Ph
C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	NHCH(CH20Me)2	2-Br-4,5-(MeO)2?h
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4,5-{MeO)2Ph
C-Me	NHCH(Et)CH20Me	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	N (C-Pr)CH2CH2CN	2-Br-4,5-(MeO)£Ph
C-Me	NEC2	2-Br-4,5-(MeO)2?^

olje

94-95

76- 77 olje olje

122-124 olje

122-123 olje oije

120-121 olje

108-110

127-129 olje

77- 79

137-138

147-148

52-58

-103-

C-Me	nh-3-pentil	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N (CH₂CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NEt₂	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NH-3- pentil	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH (Et) CH₂CH₂OMe	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH (CH₂OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N (CH₂CH₂OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NEt₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NH-3-pentil	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NEt₂	'2-Br-4, 6- (MeO) ₂Ph
C-Me	NH-3-pentil	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	• NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,6-(MeO)₂Pb
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
C-Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Me0-4-MePh
C-Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
C-Me	NH-3-pentil	2-MeO-4-MePh
C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-MeO-4-MePh
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh

-104-

416	C-Me	NHCH(Et)CH₂0Me	2-MeO-4-MePh
417	C-Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
418	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
419	C-Me	nh-3-pentil	2-MeO-4-MePh
420	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂QMe	2-MeO-4-MePh
421	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH2OMe	2-MeO-4-MePh
423^bt	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-MeO-4-ClPh
424	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-ClPh
425	C-Me	NHCH (Et)CH₂0Me	2-Me0-4-ClPh
426	C-Me	N (C-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-ClPh
427	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-ClPh
428	C-Me	ΝΗ-3-pentil	2-MeO-4-ClPh
429	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh
430	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh

OPOMBE ZA TABELO 1:

a) Analiza: izračunano: C, 52.69, H, 5.17, N, 17.07, Cl, 17.28; ugotovljeno: C, 52.82,

H, 5.06, N, 16.77, Cl, 17.50.

b) CI-HRMS: izrač: 406.1565, ugotovljeno: 405.1573 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 59.11; H: 6.20; N: 17.23; Cl: 17.45; ugotovljeno: C: 59.93; H: 6.34; N: 16.50; Cl: 16.95;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 0.95 (t, J = 8, 4H), 1.30-1.40 (m, 4H), 1.50-1.75 (m, 4H)

2.35 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.30-4.45 (m, 1H), 6.15 (d, J = 8, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, 1H).

c) CI-HRMS: izračunano: 392.1409, ugotovljeno: 392.1388 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.00 (t, J = 8, 3H), 1.35 (t, J = 8, 3H), 1.41 (q, J = 8, 2H),

I. 65-1.85 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.85-4.20 (m, 4H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, 1H).

d) CI-HRMS: izračunano: 404.1409, ugotovljeno: 404.1408 (M + H);

NMR(CDCl3, 300 MHz): 0.35-0.45 (m, 2H), 0.52-0.62 (m, 2H), 0.98 (t, J = 8, 3H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.85-4.02 (m, 2H), 4.02-4.20 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, 1H).

-105e) CI-HRMS: izračunano: 424.1307, ugotovljeno: 424.1307 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.28 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.40 (s, 6H), 3.75 (t, J = 8, 4H), 4.20-4.45 (m, 4H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, 1H).

f) CI-HRMS: izračunano: 406.1565, ugotovljeno: 406.1578 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 0.90 (t, J = 8, 3H), 1.00 (t, J = 8, 3H), 1.28-1.45 (m, 4H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20-4.35 (m, 1H), 6.10-6.23 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, 1H).

g) CI-HRMS: izračunano: 394.1201, ugotovljeno: 394.1209 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.02 (t, J = 8, 3H), 1.65-1.90 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.40 (S, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.35-4.45 (brs, 1H), 6.50-6.60 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, 1H).

h) CI-HRMS: izračunano: 364.1096, ugotovljeno: 364.1093 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 56.05; H: 5.27; N: 19.23; CI: 19.46; ugotovljeno: C: 55.96; H: 5.24; N: 18.93; CI: 19.25;

NMR (CDCI3, 300 MHz); 1.35 (t, J = 8, 6H), 2.30 (3, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.95-4.15 (m, 4H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (d, J = 1,1 H).

i) CI-HRMS: izračunano: 438.1464, ugotovljeno: 438.1454 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.22 (t, J = 8, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.39 (q, J = 8, 4H), 3.65 (dd, J = 8,1, 2H), 3.73 (dd, J = 8,1,2H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 6.75 (d, J = 8, 1 H), 7.30 (d, J = 1,2H), 7.50 (s, 1 H).

j) CI-HRMS: izračunano; 378.1252, ugotovljeno: 378.1249 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 57.15; H: 5.61; N: 18.51; CI: 18.74; ugotovljeno: C: 57.56; H: 5.65; N: 18.35; CI: 18.45;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.00 (t, J = 8, 6H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H),

2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 1H), 6.18 (d, J = 8, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s, 1H).

k) CI-HRMS: izračunano: 398.0939, ugotovljeno: 398.0922 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 60.31; H: 4.30; N: 17.58; CI: 17.80; ugotovljeno: C: 60.29; H: 4.59; N: 17.09; CI: 17.57;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.05 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 7.20-7.45 (m, 7H), 7.50 (d, J = 1,1H).

l) CI-HRMS: izračunano: 392.1409, ugotovljeno: 392.1391 (M + H);

-106NMR (CDCI3, 300 MHz); 0.98 (t, J = 8, 6H), 1.70-1.85 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.80-4.10 (m, 4H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (d, J = 1,1H).

m) CI-HRMS: izračunano: 392.1409, ugotovljeno: 392.1415 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 58.17; H: 5.92; N: 17.85; Cl: 18.07; ugotovljeno: C: 58.41; H: 5.85: N: 18.10; Cl: 17.75;

NMR (CDCI3, 300 MHz); 0.90-1.05 (m, 6H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.55-1.85 (m, 4H),

2.35 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.20-4.35 (m, 1H), 6.15 (d, J = 8, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.50 (d,J = 1,1H).

n) CI-HRMS: izračunano: 337.0623, ugotovljeno: 337.0689 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 53.43; H: 4.18; N: 16.62; Cl: 21.03, ugotovljeno: C: 53.56; H: 4.33; N: 16.56; Cl: 20.75;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.60 (t, J = 8, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.80 (q, J = 8, 2H), 7.30 (d, J = 8,1 H), 7.35 (dd, J = 8, 1,1 H), 7.55 (d, J = 1,1 H).

o) CI-HRMS: izračunano: 383.2321, ugotovljeno: 383.2309 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.00 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (s, 6H), 3.61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3.70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4.60-4.70 (m, 1 H), 6.70 (d, J = 8,1 H, 6.94 (s, 2H).

p) CI-HRMS: izračunano: 370.2243, ugotovljeno: 370.2246 (M + H),

Analiza: izračunano: C: 65.02; H: 7.38; N: 18.96; ugotovljeno: C: 65.22; H: 7.39; N: 18.71;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.18 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (s, 6H), 3.60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3.69 (dd, J = 8, 8, 2H), 4.60-4.70 (m, 1 H), 6.70 (d, J = 8, 1 H), 7.05 (d, J = 8,1 H), 7.07 (d, J = 8, 1 H), 7.10 (s, 1 H).

q) CI-HRMS: izračunano: 384.2400, ugotovljeno: 384.2393 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.40 (S, 6H), 3.77 (t, J = 8, 4H), 4.20-4.45 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7,1 H).

r) CI-HRMS: izračunano: 354.2294, ugotovljeno: 354.2271 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 67.96; H: 7.71; N: 19.81; ugotovljeno: C: 67.56; H: 7.37; N: 19.60;

-107NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.03 (t, J = 8, 3H), 1.65-1.88 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (S, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.50- 3.62 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8,1 H), 7.04 (d, J = 8,1 H), 7.10 (d, J = 8,1H),7.12(s, 1H).

s) CI-HRMS: izračunano: 338.2345, ugotovljeno: 338.2332 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 71.18; H: 8.06; N: 20.75; ugotovljeno: C: 71.43; H: 7.80; N: 20.70;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.00 (t, J = 8, 6H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 2.19 (S, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.15-4.26 (m, 1H), 6.17 (d, J = 8,1 H), 7.06 (d, J = 8,1 H), 7.10 (d, J = 1 H), 7.13 (s, 1 H).

t) CI-HRMS: izračunano: 324.2188, ugotovljeno: 324.2188 (M + H);

NMR (CDCI3,· 300 MHz): 1.25 (t, J = 8, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H),

2.40 (s, 3H), 3.95-4.20 (m, 4H), 7.05 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1, 1H).

u) CI-HRMS: izračunano: 346.1780, ugotovljeno: 346.1785 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 66.07; H: 5.54; N: 28.39; ugotovljeno: C: 66.07; H: 5.60; N: 27.81;

NMR (CDCI3, 300 MHz); 2.15 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 5.255.35 (m, 4H), 7.08 (s, 2H), 7.15 (s, 1H).

v) CI-HRMS: izračunano: 340.2137, ugotovljeno: 340.2137 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 67.23; H: 7.42; N: 20.63; ugotovljeno: C: 67.11; H: 7.39; N: 20.26;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.40 (d, J = 8, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.50-4.15 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H).

w) CI-HRMS: izračunano: 355.2134, ugotovljeno: 355.2134 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.05 (t, J = 8, 3H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.50 (S, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 8, 3,1H), 3.82 (dd, J = 8, 1, 1H), 5.705.80 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 3H).

x) CI-HRMS: izračunano: 364.2501, ugotovljeno: 364.2501 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 0.35-0.43 (m, 2H), 0.50-0.60 (m, 2H), 0.98 (t, J = 8, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.88-4.03 (m, 2H), 4.03-4.20 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 3H).

-108y) Cl-HRMS: izračunano: 353.2454, ugotovljeno: 353.2454 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 68.15; H: 8.02; N: 23.84; ugotovljeno: C: 67.43; H: 7.81; N: 23.45;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.38 (d, J = 8, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 12H), 2.47 93, 3H), 2.60-2.75 (m, 2H), 4.30-4.50 (m, 1H), 6.60-6.70 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H).

z) Cl-HRMS: izračunano: 361.2140, ugotovljeno: 361.2128 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 0.75-0.83 (ra, 2H), 1.00-1.10 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 2H), 7.00-7.18 (m, 3H).

aa) Cl-HRMS: izračunano: 363.2297, ugotovljeno: 363.2311 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35 (S, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.98 (t, 2H, J = 8), 3.97-4.15 (m, 2H), 4.15-4.30 (m, 2H), 7.03 (d, 1 H, 1 H), 7.08 (d, 1 H, J = 8), 7.10 (s, 1 H).

ab) Cl-HRMS: izračunano: 363.2297, ugotovljeno: 363.2295 (M + H);

NMR (CDCL3, 300 MHz): 1.01 (t, 3H, J = 8), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H),

2.15 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.95-5.10 (br S, 2H), 7.05 (d, 1 H, J = 8), 7.10 (d, 1 H, J = 8), 7.15 (s, 1 H).

ac) Cl-HRMS: izračunano: 368.2450, ugotovljeno: 368.2436 (M + H);

Analiza: izračunano: C, 68.62, H, 7.95, N, 19.06; ugotovljeno: C, 68.73, H, 7.97, N, 19.09;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.05 (t, J = 8, 3H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.01 (d, J = 3, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.46, 2.465 (s, s, 3H), 3.42, 3.48 (s, s, 3H), 3.53-3.63 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8,1H), 6.97 (s, 2H).

(ad) Cl-HRMS: izračunano: 352.2501, ugotovljeno: 352.2500 (M + Η):

Analiza: izračunano: C: 71.76; H: 8.33; N: 19.92, ugotovljeno: C: 71.55; H: 8.15; N: 19.28;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.01 (t, J = 8, 6H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 2.02 (S, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.12-4.28 (m, 1H), 6.18 (d, J = 8, 1H), 6.95 (s, 2H).

(ae) Cl-HRMS: izračunano: 398.2556, ugotovljeno: 398.2551 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 66.47; H: 7.86; N: 17.62, ugotovljeno: C: 66.74; H: 7.79; N: 17.70;

-109NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.00 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.40 (S, 6H), 3.78 (t, J = 8, 4H), 4.25-4.40 (m, 4H), 6.93 (s, 2H).

(af) CI-HRMS: izračunano: 450.1141, ugotovljeno: 450.1133 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 50.67; H: 5.37; N: 15.55; Br 17.74; ugotovljeno: C: 52.36; H: 5.84; N: 14.90; Br. 17.44;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.32 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 3.60 (q, J = 8, 2H), 3.69 (q, J = 8, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.60-4.70 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 8, 1H), 6.93 (dd, J = 8,1,1H), 7.22 (d, J = 8,1H).

ag) CI-HRMS: izračunano: 434.1192, ugotovljeno: 434.1169 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 52.54; H: 5.58; N: 16.12; Br 18.40; ugotovljeno: C: 52.57; H: 5.60; N: 15.98; Br: 18.22;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.00-1.07 (m, 3H), 1.65-1.85 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.46, 2.47 (s, S, 3H), 3.40, 3.45 (s, S, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.35-4.45 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8, 1 H), 6.92 (dd, J = 8,1,1 H), 7.20-7.30 (m, 2H).

ah) CI-HRMS: izračunano: 337.2266, ugotovljeno: 337.2251 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 70.18; H: 8.06; N: 20.75; ugotovljeno: C: 70.69; H: 7.66; N: 20.34;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.35 (t, J = 8, 6H), 2.01 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.30 (s, 3H),

2.38 (s, 3H), 4.07 (q, J = 8, 4H), 6.93 (s, 2H).

ai) CI-HRMS: izračunano: 412.2713, ugotovljeno: 412.2687 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 67.13; H: 8.08; N: 17.02; ugotovljeno: C: 67.22; H: 7.85; N: 17.13;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.24 (t, J = 8, 6H), 2.00 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.60 (q, J = 8, 4H), 3.66 (dd, J = 8, 3, 2H), 3.75 (dd, J = 8, 3, 2H), 4.554.65 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8,1H), 6.95 (s, 2H).

aj) CI-HRMS: izračunano: 398.2556, ugotovljeno: 398.2545 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 66.47; H: 7.86; N: 17.62; ugotovljeno: C: 66.87; H: 7.62; N: 17.75;

NMR (CDCI3, 300'MHz); 1.95-2.10 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.44 (s, 3H),

3.38 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.50-3.70 (m, 4H), 4.58-4.70 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8, 1H), 6.95 (S, 2H).

ak) CI-HRMS: izračunano: 338.1981, ugotovljeno: 338.1971 (M + H);

-110Analiza: izračunano: C: 67.63; H: 6.87; N: 20.06; ugotovljeno: C: 67.67; H: 6.82; N: 20.31;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.15 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.90 (t, J = 8, 4H), 4.35-4.45 (m, 4H), 7.00-7.15 (m, 3H).

al) CI-HRMS: izračunano: 464.1297, ugotovljeno: 464.1297 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz); 2.28 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.40 (s, 6H), 3.75 (t, J = 8, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.20-4.50 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1, 1H).

am) CI-HRMS: izračunano: 418.1242, ugotovljeno: 418.1223 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.00 (t, d, J = 8, 1, 6H), 1.55-1.75 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.15-4.27 (m, 1H), 6.19 (d, J = 8, 1H), 6.93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H).

an) CI-HRMS: izračunano: 404.1086, ugotovljeno: 404.1079 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.35 (t, J = 8, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.90-4.08 (m, 2H), 4.08-4.20 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8,1,1 H), 7.20-7.25 (m, 2H).

ao) CI-HRMS: izračunano: 308.1875, ugotovljeno: 308.1872 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 0.75-0.80 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 1H), 6.50-6.55 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H).

ap) CI-HRMS: izračunano: 397.1988, ugotovljeno: 397.1984 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.43 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3.69 (dd, J = 8, 8, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.58-4.70 (m, 1 H), 6.75 (d, J = 8,1 H), 7.20 (dd, J = 8, 1, 1 H), 7.25 (d, J = 1, 1 H), 7.40 (s, 1 H).

aq) CI-HRMS: izračunano: 375.2297, ugotovljeno: 375.2286 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 70.56; H: 7.01; N: 22.44; ugotovljeno: C: 70.49; H: 6.99; N: 22.45;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 0.79-0.85 (m, 2H), 1.00-1.05 (m, 1 H), 2.00 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.84 (t, J = 8, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 4.50 (t, J = 8, 2H), 6.95 (s, 2H).

ar) CI-HRMS: izračunano: 434.1192, ugotovljeno: 434.1189 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 52.54; H: 5.58; N: 16.12; Br: 18.40; ugotovljeno: C: 52.75; H: 5.59; N: 16.09; Br 18.67;

-111NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.19 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.43 (s, 6H), 3.60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3.70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4.58-4.70 (m, 1 H), 6.71 (d, J = 8,1 H), 7.08 (d, J = 8,1 H), 7.37 (dd, J = 8,1,1 H), 7.45 (d, J = 1,1 H).

as) CI-HRMS: izračunano: 448.1348, ugotovljeno: 448.1332 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 53.58; H: 5.85; N: 16.62; Br: 17.82; ugotovljeno: C: 53.68; H: 5.74; N: 15.52; Br: 13.03;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.95-2.10 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H),

3.38 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.50-3.67 (m, 4H), 4.55-4.70 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8, 1H), 7.05 (d, J = 8,1 H), 7.35 (dd, J = 8,1,1 H), 7.47 (d, J = 1,1 H).

at) CI-HRMS: izračunano: 400.2349, ugotovljeno: 400.2348 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 63.14; H: 7.32; N: 17.53; ugotovljeno: C: 63.40; H: 7.08; N: 17.14;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.16 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (S, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 3.60 (q, J = 8, 2H), 3.70 (q, J = 8, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.59-4.70 (m, 1 H), 6.70 (d, J = 8,1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H).

au) CI-HRMS: izračunano: 414.2505, ugotovljeno: 414.2493 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.15 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.40 (s, 6H), 3.76 (t, J = 8, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.20-4.45 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.93 (s, 1H).

av) CI-HRMS: izračunano: 368.2450, ugotovljeno: 368.2447 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.00 (t, J = 8, 6H), 1.55-1.85 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 1H), 6.15 (d, J = 8, 1 H), 6.78 (s, 1H), 6.98 (s, 1H).

aw) CI-HRMS: izračunano: 353.2216, ugotovljeno: 353.2197 (M + H);

NMR (CDCb, 300 MHz): 1.35 (t, J = 8, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H),

2.40 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.90-4.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.95 (s, 1H).

ax) CI-HRMS: izračunano: 390.1697, ugotovljeno: 390.1688 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 58.53; H: 6.20; N: 17.96; CI: 9.09; ugotovljeno: C: 58.95; H: 6.28; N: 17.73; CI; 9.15;

NMR (CDCI3, 300 MHz); 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 3.60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3.68 (dd, J = 8, 8, 2H), 4.59-4.72 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 8, 1 H), 7.12 (d, J = 8,1 H), 7.23 (d, J = 8,1 H), 7.32 (s, 1 H).

ay) CI-HRMS: izračunano: 374.1748, ugotovljeno: 374.1735 (M + H);

-112Analiza: izračunano: C: 61.04; H: 6.47; N: 18.73; Cl: 9.48; ugotovljeno: C: 61.47; H: 6.54; N: 18.23; Cl: 9.61;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.01 (t, J « 8, 3H), 1.62-1.88 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.48 (d, J = 1, 3H), 3.40, 3.45 (s, s, 3H), 3.50-3.64 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 1 H), 6.53 (d, J = 8,1 H), 7.12 (d, J = 8,1 H), 7.07 (d, J = 8,1 H), 7.12 (s, 1 H).

az) CI-HRMS: izračunano: 404.1853, ugotovljeno: 404.1839 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.40 (s, 6H), 3.76 (t, J = 8, 4H), 4.20-4.45 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8,1 H), 7.22 (d, J = 8, 1 H), 7.31 (s, 1 H).

ba) CI-HRMS: izračunano: 404.1853, ugotovljeno: 404.1859 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 59.47; H: 6.50; N: 17.34; Cl: 8.79; ugotovljeno: C: 59.73; H: 6.46; N: 17.10; Cl: 8.73;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 1.95-2.08 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.46 (s, 3H),

3.38 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 4H), 4.56-4.70 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8, 1H), 7.12 (d, J = 8,1 H), 7.45 (d, J = 8,1 H), 7.32 (s, 1 H).

bb) CI-HRMS: izračunano: 391.2246, ugotovljeno: 391.2258 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 67.67; H: 6.71; N: 21.52; ugotovljeno: C: 67.93; H: 6.70; N: 21.48;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 0.76-0.84 (m, 2H), 0.84-0.91 (m, 2H), 1.00-1.08 (m, 2H),

2.15 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8, 2H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.95 (s, 1H).

bc) CI-HRMS: izračunano:-386.2192, ugotovljeno: 386.2181 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 62.32; H: 7.06; N: 18.17; ugotovljeno: C: 62.48; H: 6.83; N: 18.15;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 7.1 (d, 1H, J = 8), 6.9 (d, 1H, J = 1), 6.8 (dd, 1H, J = 8,1), 6.7 (br.d, 1H, J = 8), 4.7-4.6 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70-3.55 (m, 4H), 3.45 (s, 6H),

2.5 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

bd) CI-HRMS: izračunano: 400.2349, ugotovljeno: 400.2336 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 7.1 (d, 1H, J = 7), 6.85 (d, 1H, J = 1), 6.75 (dd, 1H, J = 7.1), 4.45-4.25 (br.S, 4H), 3.75 (t, 4H, J = 7), 3.4 (s, 6H), 2.4 (s, 3H), 2.25 (s, 3H),

2.15 (s, 3H).

be) CI-HRMS: izračunano: 370.2243, ugotovljeno: 370.2247 (M + H);

-113Analiza: izračunano: C: 65.02; H: 7.38; N: 18.96; ugotovljeno: C: 65.28; H: 7.27; N: 18.71;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 7.1 (d, 1H, J = 8), 6.85 (d, 1H, J = 1), 6.8 (dd, 1H, J = 8,1),

6.5 (br.d, 1H, J = 1), 4.5-4.3 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65-3.5 (m, 2H), 3.4 (s, 2H), 2.5 (S, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), J = 7).

bf) CI-HRMS: izračunano: 379.2246, ugotovljeno: 379.2248 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 7.1 (d, 1 H, J = 8), 6.85 (d, 1 H, J = 1), 6.8 (dd, 1 H, J = 8,1), 4.3-4.0 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.0 (t, 2H, J = 7), 2.45 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.0 (t, 3H,J = 7).

bg) CI-HRMS: izračunano: 340.2137, ugotovljeno: 340.2122 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 7.1 (d, 1H, J = 8), 6.85 (d, 1H, J = 1), 6.75 (dd, 1H, J = 8, 1), 4.2-4.0 (br.m, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.35 (t, 6H, J = 7).

bh) CI-HRMS: izračunano: 313.1665, ugotovljeno: 313.6664 (M + H).

bi) CI-HRMS: izračunano: 400.2349, ugotovljeno: 400.2346 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz): 7.1 (d, 1H, J = 7), 6.9-6.75 (m, 3H), 4.7-4.55 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.7-3.5 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.35 (S, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.1-1.95 (m, 2H).

bj) CI-HRMS: izračunano: 377.2090, ugotovljeno: 377.2092 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 67.00; H: 6.44; N: 22.32; ugotovljeno: C: 67.35; H: 6.44; N: 22.23;

NMR (CDCI3, 300 MHz): 7.1 (d, 1H, J = 8), 6.9 (d, 1H, J = 1), 6.8 (dd, 1H, J = 8, 1), 4.55-4.4 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.4-3.3 (m, 1 H), 2.85 (t, 2H, J = 7), 2.5 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (S, 3H), 1.1-1.0 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H).

bk) CI-HRMS: izračunano: 413.2427, ugotovljeno: 413.2416 (M + H);

NMR (CDCI3, 300 MHz); 7.1 (d, 1H, J = 8), 6.85 (d, 1H, J = 1), 6.75 (dd, IH, J = 8, 1), 4.6 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.6 (m, 4H), 3.6 (q, 4H, J = 7), 2.5 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.25 (t, 6H, J = 7).

bi) CI-HRMS: izračunano: 420.1802, ugotovljeno: 420.1825 (M + H);

bm) CI-HRMS: izračunano: 390.1697, ugotovljeno: 390.1707 (M + H);

bn) CI-HRMS: izračunano: 397.1465, ugotovljeno: 397.1462 (M + H);

bo) CI-HRMS: izračunano: 360.1513, ugotovljeno: 360.1514 (M + H);

-114bp) CI-HRMS: izračunano: 374.1748, ugotovljeno: 374.1737 (M + H);

bq) CI-HRMS: izračunano: 479.1155, ugotovljeno: 479.1154 (M + H);

br) CI-HRMS: izračunano: 463.1219, ugotovljeno: 463.1211 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 51.96, H: 5.23, N: 15.15, Br: 17.28; ugotovljeno: C: 52.29, H: 5.62, N: 14.79, Br: 17.47.

bs) CI-HRMS: izračunano: 433.1113, ugotovljeno: 433.1114 (M, Br);

bt) NH3-CI MS: izračunano: 406, ugotovljeno: 406 (M + H)+;

NMR (CDCI3, 300 MHz); δ 7.28 (d, J=10Hz, 1H), 7.03 (d, J=8Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.7 (d, J=9, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.6 (m, 4H), 3.42 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

PRIMER 431

Priprava 2,4,7-dimetil-8-(4-metoksi-2-metiifenil)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazina (Formula 1, kjer R³ je CH3, R¹ je CH3, Z je C-CH3, Ar je 2,4-dimetilfenil)

5-Acetamidino-4-(4-metoksi-2-metilfenil)-3-metilpirazol, sol ocetne kisline (602 mg, 2 mmol) smo zmešali z nasičeno raztopino NaHCO3 (10 mL). Vodno zmes smo trikrat ekstrahirali z EtOAc. Združene organske plasti smo posušili preko MgSO4, filtrirali in koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo dali v toluen (10 mL) in k suspenziji dodali trimetil ortoacetat (0.36 g, 3 mmol). Reakcijsko zmes smo segreli na temperaturo refluksa pod dušikovo atmosfero in mešali 16 ur. Ko se je ohladila na ambientno temperaturo, smo reakcijsko zmes koncentrirali v vakuumu, da je nastala oljnata trdna snov. Kolonska kromatografija (CHCl3:MeOH::9:1) je dala, po odstranitvi topila v vakuumu, rumeno viskozno olje (Rf = 0.6, 210 mg, 37% dobitek); NMR (CDCI3, 300 MHz): 7.15 (d, 1H, J = 8), 6.9 (d, 1H, J = 1), 6.85 (dd, 1H, J = 8,1), 3.85 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); CI-HRMS: izračunano: 283.1559, ugotovljeno: 283.1554 (M + H).

PRIMER 432

7-hidroksi-5-metil-3-(2-kloro-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin 1 3 (Formula 1, kjer A je CH, R je Me, R je OH, Z je C-Me, Ar je 2-kloro-4-metilfenil)

-1155-Amino-4-(2-kloro-4-metilfenil)-3-metilpirazol (1.86 g, 8.4 mmol) smo ob mešanju raztopili v ledoctu (30 mL). Etil acetoacetat (1.18 mL, 9.2 mmol) smo potem po kapljicah dodali k nastali raztopini. Reakcijsko zmes smo nato segreli na temperaturo refluksa in mešali 16 ur, potem smo jo ohladili na sobno temperaturo. Dodali smo eter (100 mL) in nastalo oborino zbrali s filtracijo. Sušenje v vakuumu je dalo belo trdno snov (1.0 g, 42% dobitek): NMR (CDCI3, 300Hz): 8.70 (br.s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.29 (s, 3H); CI-MS: 288 (M+H).

PRIMER 433

7-kloro-5-metil-3-(2-kloro-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin 1 3 (Formula 1, kjer A je CH, R je Me, R je Cl, Z je C-Me, Ar je 2-kloro-4-metilfenil)

Zmes 7-hidroksi-5-metil-3-(2-kloro-4-metilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1.0 g, 3.5 mmol), fosforjevega oksiklorida (2.7 g, 1.64 mL, 17.4 mmol), N,N-dietilanilina (0.63 g, 0.7 mL, 4.2 mmol) in toluena (20 mL) smo mešali pri temperaturi refluksa 3 ure, potem smo jo ohladili na ambientno temperaturo. Hlapne snovi smo odstranili v vakuumu. Flash kromatografija (EtOAc:heksan::1:2) preostanka je dala 7-kloro-5-metil-3-(2-kloro-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin (900 mg, 84% dobitek) kot rumeno olje: NMR (CDCI3, 300Hz): 7.35 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 71.6 (d, 1H, J = 7), 6.80 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H),

2.40 (s, 3H); CI-MS: 306 (M+H).

PRIMER 434

7-(pentil-3-amino)-5-metil-3-(2-kloro-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin 1 3 (Formula 1, kjer A je CH, R je Me, R je pentil-3-amino, Z je C-Me, Ar je 2-kloro-4metilfenil)

Raztopino 3-pentilamina (394 mg, 6.5 mmol) in 7-kloro-5-metil-3-(2-kloro-4metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (200 mg, 0.65 mmol) v dimetilsulfoksidu (DMSO, 10 mL) smo mešali pri 150°C 2 uri; potem smo jo ohladili na ambientno temperaturo. Reakcijsko zmes smo nato zlili v vodo (100 mL) in mešali. Tri ekstrakcije z diklorometanom, spiranje združenih organskih plasti s slanico, sušenje preko MgSO4, filtracija in odstranitev topila v vakuumu so dali rumeno trdno snov. Flash kromatografija

-116(EtOAc:heksan::1:4) je dala belo trdno snov (140 mg, 60% dobitek): tal. 139-141 °C; NMR (CDCI3, 300Hz): 7.32 (s, IH), 7.27 (d, 1H, J = 8), 7.12 (d, 1H, J = 7), 6.02 (d, 1H, J = 9), ~ 5.78 (S, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.82-1.60 (m, 4H), 1.01 (t, 6H, J = 8); Analiza: izračunano za C2OH25CIN4: C, 67.31, H, 7.06, N, 15.70, Cl, 9.93; ugotovljeno: C, 67.32, H, 6.95, N, 15.50, Cl, 9.93.

Primere, ki so prikazani v TABELI 2 lahko pripravimo po metodah, opisanih v Primerih 1 A,

B, 432, 433, 434. Pogosto uporabljene okrajšave so: Ph je fenil, Pr je propil, Me je metil,

Et je etil, Bu je butil, Pr. je primer, EtOAc je etil acetat.

-117-

Pl	Z	Βί	Ar	tal. i°C)
435^b	C-Me	N (CH2CH2OMe) 2	2,4-Cl2~Ph	71-73
436^c	C-Me	N(Bu)Et	2,4-Cl₂-Ph	86-87
437^d	C-Me	NHCH (Et)CH2OMe	2,4-Cl2Ph	110-111
4 38^e	C-Me	N (Pr)CH2CH2CN	2,4-Cl2-Ph	83-85
439^f	C-Me	nh-3-pentil	2,4-Cl2~Ph	175-176
440*7	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Cl2-?h	107
441h	C-Me	NHCH(Et)2	2,4-Me2^_Ph	olje
4 42¹	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me2^-Ph	103-105
4433	C-Me	N (CH2CH2OMe)2	2,4-Me2^-Ph	87-89
444^k	C-Me	N (C-Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2~?h	133 (dek.)
4 4 5¹	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1,4-MePh	77-78
4 4 6^m	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1,4-MePh	131-133
447ⁿ	C-Me	NHCH(Et)2	2-C1,4-MePh	139-141
448°	C-Me	NEt2	2,4-Me2~Ph	92-94
449P	C-Me	N (Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2~Ph	143-144
4 50Ή	C-Me	N(Bu)CH2CH2CN	2,4-Me2~Ph	115-117
4 51^r	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Me2~Ph	olje
452³	C-Me	NHCH(Et)2	2-Me,4-MeOPh	104-106
453^b	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me,4-MeOPh	115-116
454^u	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me,4-MeOPh	olje
4 55^v	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe) -	2-Me,4-MeOPh	olje
		(CHjOMe)
456^w	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)-	2,4-Me2^_Ph	olje

-118-

C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me,4-ClPh	olje
C-Me	NHEt	2,4-Me2-Ph	olje
C-Me	NHCH(Et)2	2-Me,4-ClPh	94-96
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me,4-ClPh	113-114
C-Me	N(Ac)Et	2,4-Me2-Ph	olje
C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)- (CH2OMe)	2-Me,4-ClPh	olje
C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Me,4-MeOPh	118-119
C-Me	NEt2	2-Me,4-MeOPh	97-99
C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)- (CH2OMe)	2-C1,4-MePh	101-103
C-Me	NEt2	2-C1,4-MePh	129-130
C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-Me,4-MeOPh	177-178
C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-C1,4-MePh	162-163
C-Me	NHCH (Et)CH2OMe	2-Me,4-MeOPh	olje
C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-C1,4-MePh	111-113
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	NEt2	2-Ci-4-MeOPh
C-Me	ΝΗ-3-pentil	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-3r-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Br-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	NEt2	2-C1-4,5-(MeO)2Ph	99-101
C-Me	ΝΗ-3-pentil	2-C1-4,5-(MeO)2Ph	169-170
C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)2Ph

-119-

C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)2?b
c-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)2?b
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-Br-4,5-(MeO)£Ph
C-Me	NEt2	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	ΝΗ-3-pentil	2-Br-4,5-(MeO)2?h
C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-C1-4,6-(MeO)2?h
C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
C-Me	NEt2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
C-Me	ΝΗ-3-pentil	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)2?h
C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂?h
C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NEt2	2-Me-4,6-(MeO)₂?h
C-Me .	ΝΗ-3-pentil	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NEt2	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	ΝΗ-3-pentil	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-MeO-4-MePh
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-MeO-4-MePh
C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-MeO-4-MePh
C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-MeO-4-MePh

-120-

526	C-Me	NEt₂	2-Me0-4-MePh
527	C-Me	nh-3-pentil	2-MeO-4-MePh
528	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
529	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
530	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
531	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
532	C-Me	NHCH(Et)CH₂0Me	2-MeO-4-MePh
533	C-Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
534	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
535	C-Me	ΝΗ-3-pentil	2-MeO-4-MePh
536	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me0-4-MePh
537	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
538	C-Me	NHCH(CH₂0Me)₂	2-MeO-4-ClPh
539	C-Me	N (CH2CH₂OMe)₂	2-MeO-4-ClPh
540	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh
541	C-Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-ClPh
542	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-ClPh
543	C-Me	NK-3- pentil	2-MeO-4-Cl?h
544	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh
545	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-Cl?h

OPOMBE ZA TABELO 2;

b) CI-HRMS: izračunano: 423.1355; ugotovljeno: 423.1337 (M + H).

c) Analiza: izračunano: C, 61.38, H, 6.18, N, 14.32: ugotovljeno: C, 61.54, H, 6.12, N

14.37.

d) Analiza: izračunano: C: 58.02, H, 5.65, N, 14.24; ugotovljeno: C, 58.11, H, 5.52, N 14.26.

e) Analiza: izračunano: C, 59.71, H, 5.26, N, 14.85; ugotovljeno: C, 59.94, H, 5.09, N 17.23.

f) Analiza: izračunano: C, 60.48, H, 5.89, N, 14.85; ugotovljeno: C, 60.62, H, 5.88, N

14.82.

h) CI-HRMS: izračunano: 337.2388; ugotovljeno: 337.2392 (M + H).

-121i) Analiza: izračunano: C, 68.45, H, 7.669, N. 15.21; ugotovljeno: C, 68.35, H, 7.49, N, . 14.91.

j) Analiza: izračunano: C, 69.08, H, 7.915, N, 14.65; ugotovljeno: C, 68.85, H, 7.83, N, 14.54.

k) Analiza: izračunano: C, 73.51, H, 7.01, N, 19.48; ugotovljeno: C, 71.57, H, 7.15, N, 19.12.

l) CI-HRMS: izračunano: 403.1899; ugotovljeno: 403.1901 (M + H).

m) Analiza: izračunano: C, 61.77, H, 6.49, N, 14.41, Cl, 9.13; ugotovljeno: C, 61.90, H, 6.66, N, 13.62, Cl, 9.25.

n) Analiza: izračunano: C, 67.31, H, 7.06, N, 15.70, Cl, 9.93; ugotovljeno: C, 67.32, H, 6.95, N, 15.50, Cl, 9.93.

o) Analiza: izračunano: C, 74.50, H, 8.14, N, 17.38; ugotovljeno: C, 74.43, H, 7.59, N, 17,16.

p) Analiza: izračunano: C, 73.10, H, 7.54, N, 19.37; ugotovljeno: C, 73.18, H, 7.59, N,

18.81.

q) Analiza: izračunano: C, 73.57, H, 7.78, N, 18.65; ugotovljeno: C, 73.55, H, 7.79, N, 18.64.

r) CI-HRMS: izračunano: 353.2333; ugotovljeno: 353.2341 (M + H).

s) Analiza: izračunano: C, 71.56, H, 8.02, N, 15.90; ugotovljeno: C, 71.45, H, 7.99, N, 15.88.

t) Analiza: izračunano: C, 65.60, H, 7.34, N, 14.57; ugotovljeno: C, 65.42, H, 7.24, N,

14.37.

u) CI-HRMS: izračunano: 399.2398; ugotovljeno: 399,2396 (M + H).

v) CI-HRMS: izračunano: 399.2398; ugotovljeno: 399.2396 (M + H).

w) CI-HRMS: izračunano: 383.2450; ugotovljeno: 383.2447 (M + H).

x) CI-HRMS: izračunano: 403.1887; ugotovljeno: 403.1901 (M + H).

y) CI-HRMS: izračunano: 295.1919; ugotovljeno: 295.1923 (M + H).

z) Analiza: izračunano: C, 67.31, H, 7.06, N, 15.70; ugotovljeno: C, 67.12, H, 6.86, N, 15.53.

aa) Analiza: izračunano: C, 61.77, H, 6.49, N, 14.41, Cl, 9.13; ugotovljeno: C, 62.06, H,

6.37, N, 14.25, Cl, 9.12.

ab) CI-HRMS: izračunano: 337.2017; ugotovljeno: 337.2028 (M + H).

-122ac) CI-HRMS: izračunano: 403.1893; ugotovljeno: 403.1901 (M + H).

ad) Analiza: izračunano: C, 70.00, H, 7.22, N, 18.55; ugotovljeno: C, 70.05, H_r 7.22, N,m 18.36.

ae) Analiza: izračunano: C, 70.98, H, 7.74, N, 16.55; ugotovljeno: C, 71.15, H, 7.46, N, 16.56.

ag) Analiza: izračunano: C, 66.59, H, 6.76, N, 16.34; ugotovljeno: C, 66.69, H, 6.82, N, 16.20.

ah) Analiza: izračunano: C, 70.38, H, 6.71, N, 18.65; ugotovljeno: C, 70.35, H, 6.82, N,

18.83.

ai) Analiza: izračunano: C, 66.39, H, 5.85, N, 18.44, Cl, 9.33; ugotovljeno: C, 66.29, H,

5.51, N, 18.36, Cl, 9.31.

aj) CI-HRMS: izračunano: 369.2278; ugotovljeno: 369.2291 (M + H).

ak) Analiza: izračunano: C, 64.42, H, 6.77, N, 15.02; ugotovljeno: C, 64.59, H, 6.51, N,

14.81.

Primere, ki so prikazani v TABELI 3, lahko pripravimo po metodah, opisanih v Primerih 1, 2, 3 ali 6. Pogosto uporabljene okrajšave so: Ph je fenil, Pr je propil, Me je metil, Et je etil, Bu je butil, Pr. je primer.

TABELA 3 R³

Ar

El	Z	Fr	Ar	tal. (°C)
546^a	C-Me	NHCH(Et)2	2-Me-4-Me2N-Ph	164-166
547^b	C-Me	S-NHCH(CH2CH2OMe) -CH20Me	2,4-Me2-Ph	olje
548°	C-Me	S-NHCH(CH2CH2OMe) -CH20Me	2-Me-4-Cl-Ph	olje
549^d	C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-Cl-Ph	115-116

-123-

C-Me	NHCH(Et)CH2CN	2-Me-4-Cl-Ph	131-132
C-Me	N{Et)2	2,3-Me2~4-OMe-Ph	olja
C-Me	N(CH2CH2OMe)CH2CH2OH	2,4-Cl2-Ph	olje
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,3-Me2~4-OMe-Ph	olje
C-Me	NHCH(Et)2	2,3-Me2~4-OMePh	123-124
C-Me	N(CH2~c-Pr)Pr	2-Me-4-Cl-Ph	olje
C-Me	N {C-PDCH2CH2CN	2,3-Me2~4-OMePh	158-160
C-Me	N(c-Pr)Et	2-Cl-4-OMePh
C-Me	N(c-Pr)Me	2-Cl-4-OMePh
C-Me	N (c-Pr)Pr	2-Cl-4-OMePh
C-Me	N (c-Pr,Bu	2-Cl-4-OMePh
C-Me	N(Et) 2	2-Cl-4-CN-Ph	115-117
C-Me	N(c-Pr)2	2-Cl-4-OMe	127-129
C-Me	NHCH(CH2OH)2	Z, 4-Cl2~Ph	128-129
C-Me	N (c-Pr) Et	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	N (c-P r)Me	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	NH-C-Pr	2-Me-4-MeOPh	126-128
C-Me	NHCH(Et)CH2OH	2-Me-4-MeOPh	60-62
C-Me	NMe2	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
C-Me	NHCH(Et)2	2-Me-4-MeOPh	103-105
C-Me	N (c-Pr) Et	2-Me-4-MeOPh	173-174
C-Me	ΝΗ-2-pentil	2,4-Cl2~Ph	118-120
C-Me	NHCH(Et)CH2CN	'2, 4-Cl2-Ph	141-142
C-Me	NHCH(Pr)CH2OMe	2,4-Cl2-?h	87-88
C-Me	NHCH(CH2-iPr)CH2OMe	2,4-Cl2-Ph	amorfen
C-Me	NH-2 - butil	2,4-Me2~Ph	olje
C-Me	NH-2- pentil	2,4-Me2^_Ph	olje
C-Me	ΝΗ-2-heksil	2,4-Me2~Ph	olje
C-Me	NHCH(i-Pr)Me	2,4-Me2^-Ph	olje
C-Me	NHCH(Me)CH2-iPr	2,4-Me2Ph	olje
C-Me	NHCH(Me)-C-C6H11	2, 4-Me2~Ph	olje
C-Me	ΝΗ-2-indanil	2,4-Me2“Ph	olje
C-Me	NH-i-indanil	2,4-Me2~Ph	olje
C-Me	NHCH(Me)Ph	2,4-Me2~Ph	olje
C-Me	NHCH(Me)CH2^-(4-ClPh)	2,4-Me2~Ph	olje

-124-

C-Me	NHCH(Me)CH2COCH3	2,4-Me₂-Ph	olje
C-Me	NHCH(Ph)CH₂Ph ... _	2, 4-Me2-Ph..„...	.olje j
C-Me	NHCH(Me)(CH₂)3NEt₂	2,4-Me₂-Ph	olje ·
C-Me	NH-(2-Ph-c-C3H4)	2,4-Me₂-Ph	olje
C-Me	NHCH(Et)CH₂CN	2,4-Me₂-Ph	119-120
C-Me	nh-3-heksil	2,4-Me₂-Ph	olje
C-Me	NEt₂	2-MeO-4-ClPh	olje
C-Me	NHCH(Et)2	2-MeO-4-ClPh	olje
C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh	olje
C-Me	NMe₂	2-MeO-4-ClPh	olje
C-Me	NHCH(Et)2	2-OMe-4-MePh	olje
C-Me	NEt₂	2-OMe-4-MePh	olje
C-c-Pr	NHCH (CH₂OMe)₂	2,4-Cl₂-Ph	olje
C-Me	N (c-Pr,Et	2,4-Me₂-Ph
C-Me	N (c-Pr)Et	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	N (c-Pr)Et	2,4,6-Me3“Ph
C-Me	N(c-Pr)Et	2-Me-4-Cl-Ph
C-Me	N(c-Pr)Et	2-Cl-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2,4-Cl₂-Ph
C-Me	NHCH(c-Pr)2	2, 4-Me₂-Ph
C-Me	NHCH (C-Pr) 2	2-Me-4-Cl-Ph
C-Me	NHCH (c-Pr) 2	2-Cl-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Me-4-OMe-Ph
C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-Cl-4-OMe-Ph
C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-C1-5-F-OMePh
C-Me	NEt₂	2-Cl-5-E-OMePh
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Cl-5-?-OMePh
C-Me	NHCH(Et)2	2-Cl-5-F-OMePh
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-C1-5-F-OMePh
C-Me	NEt₂	2,6-Me₂-pirid-3-ll
C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,6-Me₂-picid-3-il
C-Me	NHCH(Et)₂	2,6-Me₂~pi rid-3-i1
C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2,6-Me₂-pirid-3-i1
C-OH	NHCH(CH₂OMe)2	2,4-Me₂-Ph
C-OH	NEt₂	2,4-Me₂~Ph
C-OH	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂~Ph

-125-

621	C-OH	NHCH(Et)2	2,4-Me₂-Ph
623	C-OH	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
624	C-NEC2	NHCH<CH₂OMe)₂	2, 4-Me₂-Ph
625	C-NEt₂	NEt₂	2,4-Me₂~Ph
626	C-NEt₂	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
627	C-NEt2	NHCH(Et)₂	2, 4-Me₂-Ph
628	C-NEt₂	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
629	C-Me	NHCH(Et)2	2-Me-4-CN-Ph
63Q	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-CN-Ph

Opombe za Tabelo 3:

a) CI-HRMS: izračunano: 367.2610, ugotovljeno: 367.2607 (M + H);

b) CI-HRMS: izračunano: 384.2400, ugotovljeno: 384.2393 (M + H);

c) CI-HRMS: izračunano: 404.1853, ugotovljeno: 404.1844 (M + H);

d) CI-HRMS: izračunano: 381.1594, ugotovljeno: 381.1596 (M + H);

Analiza: izračunano: C: 63.07, H, 5.57, N, 22.07, Cl, 9.32; ugotovljeno: C: 63.40, H, 5.55, N, 21.96, Cl: 9.15;

e) CI-HRMS: izračunano: 369.1594, ugotovljeno: 369.1576 (M + H);

f) CI-HRMS: izračunano: 354.2216, ugotovljeno: 354.2211 (M + H);

g) CI-HRMS: izračunano: 410.1072, ugotovljeno: 410.1075 (M + H);

h) CI-HRMS: izračunano: 414.2427, ugotovljeno: 414.2427 (M + H);

i) CI-HRMS: izračunano: 368.2372, ugotovljeno: 368.2372 (M + H);

j) CI-HRMS: izračunano: 384.1955, ugotovljeno: 384.1947 (M + H);

k) CI-HRMS: izračunano: 391.2168, ugotovljeno: 391.2160 (M + H);

l) CI-HRMS: izračunano: 335.1984, ugotovljeno: 335.1961 (M + H);

m) CI-HRMS: izračunano: 382.0759, ugotovljeno: 382.0765 (M + H);

n) NH3-CI MS: izračunano: 360, ugotovljeno: 360 (M + H)+;

o) NH3-CI MS: izračunano: 374, ugotovljeno: 374 (M + H)+;

-126NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7.29 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.04 (dd, J=1,8,8Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.15 (d, J=10, 1H); 4.19 (m/1H), 3.81 (s; 3H), 2.47 (s, 3H)r2.32(sf — 3H), 1.65 (m, 4H), 0.99 (t, J=7.32Hz, 6H);

p) NH3-CI MS: izračunano: 390, ugotovljeno: 390 (M + H)+;

NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7.28 (d, J=8Hz, 1H), 7.03 (d, J=8Hz, 1 H), 6.96 (s, 1H),

6.52 (d, J=9Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.47 (s,

3H), 2.32 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.32Hz, 3H);

q) CI-HRMS: izračunano: 354.2294, ugotovljeno: 354.2279 (M + H)+;

r) CI-HRMS: izračunano: 340.2137, ugotovljeno: 340.2138 (M + H)+;

s) CI-HRMS: izračunano: 436.1307, ugotovljeno: 436.1296 (M + H)+.

Primere, ki so prikazani v TABELI 4, lahko pripravimo po metodah, opisanih v Primerih 1 A, 1B, 432, 433, 434. Pogosto uporabljene okrajšave so: Ph je fenil, Pr je propil, Me je metil, Et je etil, Bu je butil, Pr. je primer, EtOAc je etil acetat.

TABELA 4

El	Z	B?	Ar	tal. f°C)
631	C-Me.	NHCH(Et)2	2-Br-4,5-(MeO)2Ph	160-161
632	C-Me	NHCH(Et)2	2-Br-4-MeOPh	110-111
633	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-MeOPh	74-76
634	C-Me	NHCH(CH20Me)2	2-Br-4-MeOPh	128-130

-127-

C-Me	N(Et)2	2-Me-4-ClPh
C-Me '	N(c-Pr!Ef	2,4-Cl2?h
C-Me	N(c-Pr)Et	2,4-Me2Ph
C-Me	N(c-Pr) Et	2,4,6-Me₃Ph
C-Me	N(c-Pr)Et	2-Me-4-MeOPh
C-Me	N(c-Pr)Et	2-Cl-4-MeOPh
C-Me	N(c-Pr)Et	2-Cl-4-MePh
C-Me	N (c-Pr) Et	2-Me-4-ClPh
C-Me	NHCH(c-Pr)2	2,4-Cl2-Ph
C-Me	NHCH (c-Pr)2	2,4-Me2~Ph
C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Me-4-Cl-Ph
C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Cl-4-Me-Ph
C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Me-4-OMe-Ph
C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Cl-4-OMe-Ph
C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl-5-P-OMePh
C-Me	NEt2	2-Cl-5-P-OMePh
C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-Cl-5-P-OMePh
C-Me	NHCH {'Et) 2	2-Cl-5-E-OMePh
C-Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Cl-5-P-OMePh
C-Me	NEt2	2,6-Me2^_pirid-3-
C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2,6-Me2~pi rid-3-
C-Me	NHCH (Et)2	2,6-Me2~pi rid-3-
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-Me2~pirid-3-
C-OH	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me2^-?h
C-OH	NEt₂	2,4-Me2^_Ph
C-OH	N(c-Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2^-?h
C-OH	NHCH(Et)2	2,4-Me2~Ph
C-OH	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2^-Ph
C-NEt2	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph
C-NEt2	NEt2	2,4-Me2“Ph
C-NEC2	N (c-Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2^-Pb
C-NEt2	NHCH(Et)2	2, 4-Me2“Ph
C-NEC2	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2~Ph
C-Me	NHCH(Et)2	2-Me-4-CN-Ph
C-Me	N(CH2CH2OMe)2	. 2-Me-4-CN-Ph

-128Primere v Tabelah 5 ali 6, lahko pripravimo po metodah, pojasnjenih v Primerih 1A, 1B, 2,

3, 6, 431, 432, 433, 434 ali njihovimi ustreznimi kombinacijami Pogosto uporabljene okrajšave so: Ph je fenil, Pr je propil, Me je metil, Et je etil, Bu je butil, Pr. je primer.

TABELA 5

El	R¹⁴	R³	Ar
670	Me	NHCH <CH20Me)2	2,4-Cl2“Ph
671	Me	NHCHPr2	2,4-C12-PH
672	Me	NEtBu	2,4-Cl2-Ph
673	Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4-Cl2-Ph
674	Me	N(CH2CH2OMe, 2	2,4-Cl2-Ph
675	Me	NH-3- heptil	2,4-Cl2-Ph
676	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Cl2~Ph
677	Me	NEt2	2,4-Cl2-Ph
678	Me	NHCH(CH2OEt)2	2,4-C12-PH
679	Me	NH-3 - pentil	2,4-Cl2~Ph
680	Me	NMePh	2,4-Cl2“Ph
681	Me	NPr2	2,4-Cl2~Ph
682	Me	NH-3 - heksil	2,4-Cl2“Ph
683	Me	morfolino	2,4-Cl2“Ph

-129-

Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-Cl₂-Ph
Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4 -C 1₂ -P h
Me	nh-4 - tetrahidropiranil	2,4-Cl₂-Ph
Me	NH-ciklopentil	2,4-Cl₂-Ph
Me	OEt	2,4-Cl₂-Ph
Me	OCH (Et)CH₂0Me	2,4-Cl₂-Ph
Me	OCH₂Ph	2,4-Cl₂-Ph
Me	0-3- pentil	2,4-Cl₂-Ph
Me	SEt	2,4-Cl₂-Ph
Me	S (0, Et	2,4-Cl₂-Ph
Me	SO₂Et	2,4-Cl₂-Ph
Me	Ph	2, 4-Cl₂-Ph
Me	2-CF3-Ph	2,4-Cl₂-Ph
Me	2-Ph-Ph	2,4-Cl₂-Ph
Me	3 - pentil	2,4-Cl₂-Ph
Me	ciklobutil	2,4-Cl₂-Ph
Me	3-piridil	2,4-Cl₂-Ph
Me	CH (Et) CH'₂CONMe₂	2,4-Cl₂-Ph
Me	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4-Cl₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4,6-Me3-Ph
Me	NHCHPr₂	2,4,6-Me3~Ph
Me	NEtBu	2,4,6-Me3~Ph
Me	NPr (CH2-C-C3H5)	2,4,6-Me3-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe) ₂	2,4,6-Me3-Ph
Me	NH-3- heptil	2,4,6-Me3~Ph
Me	NHCH (Et)CH₂0Me	2,4,6-Me3-Ph
Me	NEt₂	2,4,6-Me3-Ph
Me	NHCH (CH₂0Et)₂	2,4,6-Me3-Ph
Me	NH-3-pentil	2,4,6-Me3-Ph
Me	NMePh	2,4,6-Me3-Ph
Me	NPr₂	2,4,6-Me3-Ph
Me	ΝΗ-3-heksil	2,4,6-Me3-Ph
Me	morfolino	2,4,6-Me3~Ph
Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂0Me	2,4,6-Me3-Ph
Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4,6-Me3-Ph
Me	nh-4 - tetrahidropiranil	2,4,6-Me3-Ph

-130-

Me	NH- ciklopentii	2,4,6-Me3-Ph
Me	OEt	2,4,6-Me3~Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
Me	OCH₂Ph	2,4,6-Me3-Ph
Me	o-3-pentil	2,4,6-Me3~Ph
Me	SEt	2,4,6-Me3~Ph
Me	S(O)Et	2,4,6-Me3~Ph
Me	SO₂Et	2,4,6-Me3~Ph
Me	CH(CO₂Et)2	2,4,6-Me3~Ph
Me	C(Et)(CO2Et)2	2,4,6-Me3~Ph
Me	CH(Et)CH₂OH	2,4,6-Me3~Ph
Me	CH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
Me	CONMe₂	2,4,6-Me3-Ph
Me	COCH3	2,4,6-Me3~Ph
Me	CH (OH)CH3	2,4,6-Me3~Ph
Me	c (OH) ph-3-piridil	2,4,6-Me3~Ph
Me	Ph	2,4,6-Me3~?h
Me	2-prv-Ph	2,4,6-Me3~Ph
Me	3-pentil	2,4,6-Me3~Ph
Me	ciklobutil	2,4,6-Me3~Ph
Me	3-piridil	2,4,6-Me3-?h
Me	CH(Et)CH₂CONMe₂	2,4,6-Me3~?h
Me	CH (Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4,6-Me3-Ph
Me	NHCH(CH₂0Me)2	2,4-Me2-Ph
Me	N (CH₂CH₂OMe)2	2,4-Me₂-Ph
Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Me₂ ~Ph
Me	nh-3 - pentil	2,4-Me₂-Ph
Me	NEt₂	2,4-Me₂“Ph
Me	N(CH₂CN)2	2,4-Me₂-Ph
Me	NHCH(Me)CH2OMe	2,4-Me₂-Ph
Me	OCH(Et)CH₂0Me	2,4-Me₂-Ph
Me	NPr-c-C3H5	2,4-Me₂-Ph
Me	NHCH(Me)CH₂NMe₂	2,4-Me₂-Ph
Me	N(C-C3H5)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
Me	N(Bu)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph

-131-

Me	NHCHPr2	2,4-Me2~Ph
Me	NEtBu	2,4-Me2-Ph
Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4-Me2-Ph
Me	ΝΗ-3-heptil	2,4-Me2~Ph
Me	NEt2	2,4-Me2~Ph
Me	NHCH(CH2OEt)2	2,4-Me2~Ph
Me	ΝΗ-3-pentil	2,4-Me2~Ph
Me	NMePh	2,4-Me2^-Ph
Me	NPr2	2,4-Me2~Ph
Me	ΝΗ-3-heksil	2,4-Me2^-Ph
Me	morfolino	2,4-Meo-Ph
Me	N{CH2Ph)CH2CH2OMe	2,4-Me2~Ph
Me	NHCH{CH2PH)CH2OMe	2,4-Me2-Ph
Me	nh-4 - tetrahidropiranil	2,4-Me2~Ph
Me	NH-ciklopentil	2,4-Me2~Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph
Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph
Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-MeO-Ph
Me	N (Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-MeO-Ph
Me	OCH (Et) CH2<0Me	2-Me-4-MeO-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-3r-4-MeO-Ph
Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Br-4-MeO-Ph
Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-MeO-Ph
Me	’ N(Pr)CH2ČH2CN	2-Br-4-MeO-Ph
Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-MeO-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-NMe2^-Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-NMe2~Ph
Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-NMe2~Ph
Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-NMe2~Ph
Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-NMe2~Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-NMe2~Ph
Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Br-4-NMe2-Ph
Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-NMe2-Ph
Me	N (Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-NMe2”Ph
Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-NMe2“Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-i-?r-Ph

-132-

Me	N(CH₂CH₂OMe,2	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	OCH (Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-Me-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-Me-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-Me-Ph
Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2-3r-4-Me-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-Me-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-Br-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-Br-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-Br-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-Me₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-Me₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)2	4-Br-2,6-(Me)₂~Ph
Me	N (CH₂CH₂OMe)2	4-Bc-2,6-(Me)₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-?r-2-SMe-?h
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-?h
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-3r-4-Cr3-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Br-4-Cf3-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4,6-(MeO)₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4,5-(MeO)₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-(MeO)₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-(MeO)₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)2	4-(COMe)-2-Br-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-(COMe)-2-Br-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4,6-Me3-pirid-3-ll
Me	N (CH₂CH₂OMe)₂	2,4,6-Me3-pirid-3-il
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-(Br)₂-Ph
Me	N (CH₂CH₂OMe)2	2,4-(Br)₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SMe-Ph

-133-

Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)2	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)2-4-SO₂Me-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)2-4-SO₂Me-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-J-4-i-Pr-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-J-4-i-Pr-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4-N(Me)₂-6-MeO-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph
Me	NEt₂	2-3r-4-MeO-Ph
Me	NH-3 - pentil	2-Br-4-MeO-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CN-4-Me-Ph
Me	N (C-C3H5)CH₂CH₂CN	2,4,6-Me3-Ph
Me	NHCH (CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)2	2,5-Me2“4-MeO-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
Me	NH-3 - pentil	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
Me	NEt₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Cl-4-MePh
Me	NCH(Et)CH₂OMe	2-Cl-4-MePh
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Cl-4-MePh
Me	(S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-Cl-4-MePh'
Me	N (C-C3H5)CH₂CH₂CN	2,5-Me₂-4-MeOPh
Me	NEt₂	2-Me-4-MeOPh
Me	OEt	2-Me-4-MeOPh
Me	(S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	N(C-C3H5)CH₂CH₂CN	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH(CH₂CH₂OEt)₂	2-Me-4-MeOPh
Me	N(C-C3H5)CH₂CH₂CN	2,4-Cl₂-Ph
Me	NEt₂	2-Me-4-ClPh
Me	NH-3-pentil	2-Me-4-ClPh
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-ClPh
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-ClPh
Me	NEt₂	2-Me-4-ClPh
Me	NEt₂	2-Cl-4-MePh

-134-

Me	nh-3- pentil	2-Cl-4-MePh
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl-4-MeOPh
Me	N{CH2CH2OMe)2	2-Cl-4-MeOPh
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-Cl-4-MeOPh
Me	NEt2	2-Cl-4-MeOPh
Me	NH-3-pentil	2-Cl-4-MeOPh
Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Br-4-MeOPh
Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Br-4-MeOPh
Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,5-(MeO)2?h
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,5-(MeO)2?h
Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
Me	NEt₂	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
Me	NH-3 - pentil	2-C1-4,5-(MeO)2?h
Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)2?h
Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-3r-4,5-(MeO)2Ph
Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-3r-4,5-(MeO)₂Ph
Me	N(C-Pr)CH2CH2CN	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
Me	NEt₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
Me	NH-3-pentil	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
Me	NEt₂	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
Me	NH-3- pentil	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
Me	NEt2	2-Me-4,6-(MeO)2 P h
Me	NH-3-pentil	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph

-135-

Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-MeO-4-MePh
Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-MeO-4-MePh
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
Me	NH-3-pentil	2-MeO-4-MePh
Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me0-4-MePh
Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me0-4-MePh
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me0-4-MePh
Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
Me	NH-3-pentil	2-MeO-4-MePh
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-ClPh
Me	N (CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-ClPh
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh
Me	NEt₂	2-MeO-4-ClPh
Me	NH-3 - pentil	2-MeO-4-ClPh

-136TABELA 6

R³

R	R_	Ar
Me	NHCH (CH₂OMe)2	2,4-Cl₂-Ph
Me	NHCHPr₂	2,4-Cl₂-Ph
Me	NEtBu	2,4-Cl₂-?h
Me	NPr (CH2-C-C3H5)	2,4-Cl₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂0Me)2	2,4-CI₂-Ph
Me	ΝΗ-3-heptil	2,4-Cl₂-Ph
Me	NHCH (Et)CH₂OMe	2,4-Cl₂-Ph
Me	NEt₂	2,4-Cl₂-?h
Me	NHCH (CH₂OEt)₂	2,4-Cl₂-Ph
Me	nh-3-pentil	2,4-Cl₂-Ph.
Me	NMePh	2,4-Cl₂-Ph
Me	NP r₂	2,4-Cl₂-Ph
Me	ΝΗ-3-heksil	2,4-Cl₂-Ph
Me	morfolino	2,4-Cl₂-Ph
Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-Cl₂-Ph
Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂0Me	2,4-Cl₂-Ph
Me	NH-4- tetrahidropiranil	2, 4-Cl₂-Ph
Me	NH-ciklopentil	2,4-C12-PH
Me	OEt	2,4-Cl₂-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-Cl₂-Ph
Me	OCH₂Ph	2,4-Cl₂-Ph
Me	0-3-pentil	2,4-Cl₂“Ph
Me	SEt	2,4-Cl₂-Ph

-137-

Me	S (O)Et	2,4-Cl₂-Ph
Me	SO₂Et	2, 4-Cl₂-Ph
Me	Ph	2,4-Cl₂-Ph
Me	2-CF3~Ph	2,4-Cl₂-Ph
Me	2-Ph-Ph	2,4-Cl₂-Ph
Me	3- pentil	2,4-Cl₂-Ph
Me	ciklobutil	2,4-Cl₂-Ph
Me	3 - piridil	2,4-Cl₂-Ph
Me	CH (Et)CH₂CONMe₂	2,4-Cl₂-Ph
Me	CH (Et)CH2CH2NMe2	2,4-Cl₂-Ph
Me	NHCH(CH₂0Me)2	2,4,6-Me3~Ph
Me	NHCHPr₂	2,4,6-Me3-Ph
Me	NEtBu	2,4,6-Me3-Ph
Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4,6-Me3~Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2,4,6-Me3-Ph
Me	NH-3-heptil	2,4,6-Me3-Ph
Me	NHCH(Et,CH₂0Me	2,4,6-Me3-Ph
Me	NEt₂	2,4,6-Me3~Ph
Me	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4,6-Me3~Ph
Me	NH-3-pentil	2,4,6-Me3~Ph
Me	NMePh	2,4,6-Me3-Ph
Me	NPr₂	2,4,6-Me3~Ph
Me	NH-3 - heksil	2 ,_;4, 6-Me3~Ph
Me	morfolino	2,4,6-Me3~Ph
Me	N (CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
Me	nh -4 - tetrahidropiranil	2,4,6-Me₃-Ph
Me	nh - ciklopentil	2,4,6-Me3-Ph
Me	OEt	2,4,6-Me3-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3-Ph
Me	OCH₂Ph	2,4,6-Me3-Ph
Me	0-3- pentil	2,4,6-Me3~Ph
Me	SEt	2,4,6-Me3-Ph
Me	S(0)Et	2,4,6-Me3-Ph
Me	SO₂Et	2,4,6-Me3~Ph
Me	CH (CO₂Et)2	2,4,6-Me3-Ph

-138-

Me	C(Et)(CO2Et)2	2,4,6-Me3-Ph
Μβ	CH(Et)CH2OH	2,4,6-Me3~Ph
Me	CH(Et)CH2OMe	2,4,6-Me3~Ph
Me	CONMe2	2,4,6-Me3~Ph
Me	COCH3	2,4,6-Me3~Ph
Me	CH(OH)CH3	2,4,6-Me3-Ph
Me	c (OH) Ph-3-piridil	2,4,6-Me3~Ph
Me	Ph	2,4,6-Me3~Ph
Me	2-Ph-Ph	2,4,6-Me3~Ph
Me	3-pentil	2,4,6-Me3~Ph
Me	ciklobutil	2,4,6-Me3~Ph
Me	3 - piridil	2,4,6-Me3~Ph
Me	CH(Et)CH2CONMe2	2,4,6-Me3-Ph
Me	CH(Et)CH2CH2NMe2	2,4,6-Me3~Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me2^-Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2^-Ph
Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Me2~?h
Me	NH-3-pentil	2,4-Me2^-Ph
Me	NEt2	2,4-Me2~?h
Me	N (CH2CN) 2	2,4-Me2~Ph
Me	NHCH(Me)CH2OMe	2, 4-Μβ2Ρ·^>1
Me	OCH(Et)CH2OMe	2,4-Me2^_Ph
Me	NPr-c-C3H5	2,4-Me2^-Ph
Me	NHCH(Me)CH2NMe2	2,4-Me2^_Ph
Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,4-Me2~Ph
Me	N (Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2^_Ph
Me	N(Bu)CH2CH2CN	2,4-Me2~Ph
Me	NHCHPr2	2,4-Me2~Ph
Me	NEtBu	2,4-Me2~Ph
Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4-Me2Ph
Me	NH-3- heptil	2,4-Me2~Pb
Me	NEt2	2,4-Me2~Ph
Me	NHCH(CH2OEt)2	2,4-Me2Ph
Me	ΝΗ-3-pentil	2,4-Me2”Ph
Me	NMePh	2,4-Me2“Ph
Me	NP Γ2	2,4-Me2~Ph

-139-

Me	ΝΗ-3-heksil	2,4-Me₂-Ph
Me	morfolino	2,4-Me₂-Ph
Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
Me	NH-4 -tetrahidropiranil	2,4-Me₂-Ph
Me	NH-ciklopentii	2,4-Me₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-MeO-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-MeO-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-MeO-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeO-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeO-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-MeO-Ph
Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-MeO-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-MeO-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me-4-NMe₂-Ph
Me	N (CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-NMe₂-Ph
Me	NHCH (Et)CH₂OMe	2-Me-4-NMe₂~Ph
Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-NMe₂-Ph
Me	OCH (Et)CH₂OMe	2-Me-4-NMe₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-NMe₂-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-NMe₂-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-NMe₂-Ph
Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2-3r-4-NMe₂-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-NMe₂-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-i-P r-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-Me-Ph
Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-Me-Ph
Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-Me-Ph
Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-Me-Ph
Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-Me-Ph

-140-

Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
Me	NHCH(EC)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph
Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-Br-Ph
Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,6-Me2-Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,6-Me2~Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Me)2“Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Me)2-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-CF3~Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-C?3-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4,6-(MeO)2?h
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4,6-(MeO)2~Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2~Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2-Ph
Me	NHCH(CHgOMe)2	2,6-(Me)2^-4-SMe-Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-(Me)24-SMe-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	4-(COMe)-2-Br-Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	4-(COMe)-2-3r-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4,6-Me3~pi rid-3-ΪΙ
Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4,6-Me3-plrid-3-iL
Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-(Br)2-Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4- (Br)2-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2,6-<Me)2-4-SO2Me-Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-J-4-i-Pr-Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-J-4-i-Pr-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph

-141-

Me	N(CH2CH2OMe)2 2	-Br-4-N(Me)2“6-MeO-Ph
Me	NEt2	2-Br-4-MeO-Ph
Me	NH-3-pentil	2-Br-4-MeO-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-CN-4-Me-Ph
Me	N (C-C3H5)CH2CH2CN	2,4,6-Me3~Ph
Me	NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Me-4-8r-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2,5-Me2~4-MeO-Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2,5-Me24-MeO-Ph
Me	NH-3 - pentil	2,5-Me2~4-MeO-Ph
Me	NEt2	2,5-Me2~4-MeO-Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl-4-MePh
Me	NCH(Et)CH2OMe	2-Cl-4-MePh
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl-4-MePh
Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Cl-4-MePh
Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,5-Me2~4-MeOPh
Me	NEt₂	2-Me-4-MeOPh
Me	OEt	2-Me-4-MeOPh
Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	N {C-C3H5)CH2CH2CN	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH(CH2CH2OEt)2	2-Me-4-MeOPh
Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,4-Cl2~Ph
Me	NEt2	2-Me-4-ClPh
Me	NH-3 - pentil	2-Me-4-ClPh
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-ClPh
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-ClPh
Me	NEt2	2-Me-4-ClPh
Me	NEt2	2-Cl-4-MePh
Me	NH-3-pentil	2-Cl-4-MePh
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl-4-MeOPh
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4-MeOPh
Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-Cl-4-MeOPh
Me	NEt₂	2-Cl-4-MeOPh
Me	NH-3-pentil	2-Cl-4-MeOPh
Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh

-142-

Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-3r-4-MeOPh
Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Br-4-MeOPh
Me	NHCH{Et)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH(CH2OMe,2	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,5-(MeO,2Ph
Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-C1-4,5-{MeO)2Ph
Me	NEt2	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
Me	NH-3-pentil	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)2?h
Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Br-4,5-<MeO)2?h
Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-Br-4,5-(MeO)2?h
Me	NEt2	2-3r-4,5-(MeO)2Ph
Me	NH-3-pentil	2-3r-4,5-(MeO)2Ph
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
Me	NEt2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
Me	NH-3- pentil	2-C1-4,6-(MeO)2?h
Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)2 P h
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)2?h
Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4,6-(MeO)2?h
Me	NEt₂	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
Me	NH-3 - pentil	2-Me-4,6-(MeO,2?h
Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
Me	NHCH (CH2<3Me) 2	2-MeO-4-MePh
Me	N(CH2CH2OMe)2	2-MeO-4-MePh
Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me0-4-MePh
Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-Me0-4-MePh
Me	NEt2	2-MeO-4-MePh
Me	NH-3-pentil	2-Me0-4-MePh
Me	NHCH(Et)CH2CH2QMe	2-MeO-4-MePh

-143-

1161	Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-MeO-4-MePh
1162	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-MeO-4-MePh
1163	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-MeO-4-MePh
1164	Me	NHCH(Et)CH20Me	2-MeO-4-MePh
1165	Me	N (C-PDCH2CH2CN	2-MeO-4-MePh
1166	Me	NEC2	2-MeO-4-MePh
1167	Me	NH-3 - pentil	2-MeO-4-MePh
1168	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-MeO-4-ClPh
1169	Me	N (CH2CH2OMe)2	2-MeO-4-ClPh
1170	Me	NHCH(Et)CH20Me	2-MeO-4-ClPh
1171	Me	NEt2	2-MeO-4-ClPh
1172	Me	nh-3-pentil	2-MeO-4-ClPh

Koristnost

CRF-R1 receptorski vezavni test za vrednotenje biološke aktivnosti

Sledeče je opis izolacije celičnih membran, ki vsebujejo klonirane humane CRF-R1 receptorje za uporabo v standardnem vezavnem testu, prav tako kakor opis testa samega.

Sporočilno RNA smo izolirali iz humanega hipokampusa. mRNA smo reverzno prepisali z uporabo oligo (dt) 12-18 in kodirajočo regijo amplificirali s PCR (polimerazno verižno reakcijo) od začetnih do končnih kodonov. Nastali fragment PCR smo klonirali v EcoRV mesto od pGEMV, od koder smo insert dobili z uporabo Xhol + Xbal in klonirali v Xhol + Xbal mesta vektorja pm3ar (ki vsebuje CMV promotor, SV40 't' spoj in prvotne poli A signale, Epstein-Barrov virusen izvor replikacije in marker, ki je zmožen selektirati higromicin). Nastali ekspresijski vektor, imenovan phchCRFR smo transfektirali v 293EBNA celice in celice, ki so obdržale episom smo selektirali v prisotnosti 400 μΜ higromicina. Celice, ki so preživele 4 tedne selekcije v higromicinu smo zbrali, prilagodili na rast v suspenziji in uporabili za generiranje membran za vezavni test, ki je opisan

-144g spodaj. Posamezne alikvote, vsebujoče približno 1X10 suspendiranih celic, smo potem centrifugirali, da se je tvoril pelet in zamrznili.

Za vezavni test zgoraj opisani zamrznjeni pelet, ki vsebuje 293EBNA celice transfektirane s hCRFFU receptorji, homogeniziramo v 10 ml ledeno hladnega tkivnega pufra (50 mM HEPES pufer pH 7.0, vsebujoč 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1 jxg/l aprotinina, 1 gg/ ml levpeptina in 1 gg/ ml pepstatina). Homogenat centrifugiramo pri 40,000 x g 12 min in nastali pelet ponovno homogeniziramo v 10 ml tkivnega pufra. Po še enem centrifugiranju pri 40,000 x g 12 min, pelet ponovno suspendiramo do proteinske koncentracije 360 gg/ml, da ga uporabimo v testu.

Vezavne teste izvedemo na ploščah s 96 jamicami; vsaka jamica ima 300 μΙ kapaciteto. V vsakojamico damo 50 μΐ razredčitve testnega zdravila (končna koncentracija zdravil se giblje od 1θ^1θ -10⁵ M), 100 μΙ ¹²⁵J-ovčjega-CRF (¹²⁵J-o-CRF) (končna koncentracija 150 pM) in 150 μΙ celičnega homogenata, opisanega zgoraj. Plošče potem pustimo inkubirati pri sobni temperaturi 2 uri, preden inkubat filtriramo preko GF/F filtrov (predhodno prepojenih z 0.3% polietileniminom)) z uporabo primernega zbiralca celic. Filtre 2-krat speremo z ledeno hladnim testnim pufrom, preden odstranimo posamezne filtre in jih testiramo za radioaktivnost na gama števcu.

125

Krivulje inhibicije vezanja J-o-CRF na celične membrane pri različnih razredčitvah testnega zdravila analiziramo z iterativnim programom LIGAND za izračunavanje prileganja podatkov krivulji [P.J. Munson and D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980)], ki zagotavlja Kj vrednosti za inhibicijo, ki jih potem uporabimo za določitev biološke aktivnosti.

Spojina se smatra, da je aktivna, če ima za inhibicijo CRF, Kj vrednost manj kot okoli 10000nM.

Inhibicija s CRF stimulirane adenilat ciklazne aktivnosti

-145Inhibicijo s CRF stimulirane adenilat ciklazne aktivnosti lahko izvedemo kot je opisal G.

Battaglia s sod. Synapse 1: 572 (1987). Na kratko, teste izvajamo pri 37°C 10 min v 200 ml pufra, ki vsebuje 100 mM Tris-HCI (pH 7.4 pri 37°C), 10 mM MgCl2, 0.4 mM EGTA,

0.1% BSA, 1 mM izobutilmetilksantina (ΙΒΜΧ), 250 enot/ml fosfokreatin kinaze, 5 mM kreatin fosfata, 100 mM gvanozin 5'-trifosfata, 100 nM oCRF, antagonistne peptide -9 -6 (koncentracijsko območje 10 do 10 M) in 0.8 mg originalne mokre teže tkiva (približno 32

40-60 mg proteina). Reakcije smo začeli z dodatkom 1 mM ATP/[ P]ATP (približno (7.414.8) χ 10⁷ Bq/epruveto) in končali z dodatkom 100 ml 50 mM Tris-HCI, 45 mM ATP in 2% natrijevega dodecil sulfata. Zato, da bi spremljali dobivanje cAMP smo v vsako epruveto pred separacijo dodali 1 μΙ [ H]cAMP (približno 40,000 dpm). Ločitev 32 32 [ P]cAMP od [ P]ATP izvedemo z zaporedno elucijo preko Dowex kolon in kolon iz aluminijevega oksida.

In vivo biološki test

In vivo aktivnost spojin pričujočega izuma lahko ugotavljamo z uporabo kateregakoli od bioloških testov, ki je razpoložljiv in priznan v stroki. Ponazorilni testi vključujejo Test akustične vznemirjenosti, Test vzpenjanja po stopnicah in Test dolgotrajnega dajanja (angl. Chronic Administration Assay). Ti in drugi modeli, ki so koristni za testiranje spojin pričujočega izuma so opisani v C.W. Berridge and A.J. Dunn Brain Research Reviews 15:71 (1990). Spojine lahko testiramo na katerikoli vrsti glodalca ali majhnega sesalca.

Spojine tega izuma so koristne pri zdravljenju neuravnovešenosti, povezanih z nenormalnimi nivoji kortikotropin sprostitvenega faktorja pri pacientih, ki trpijo zaradi depresije, emocionalnih motenj in/ali tesnobe.

Spojine tega izuma lahko za zdravljenje teh bolezenskih sprememb damo na tak način, da pride do kontakta aktivnega sredstva z mestom delovanja sredstva v telesu sesalca. Spojine lahko damo na kakršenkoli običajen način, ki je primeren za uporabo v kombinaciji s farmacevtiki bodisi kot posamezno terapevtsko sredstvo ali v kombinaciji terapevtskih sredstev. Lahko jih damo same, toda običajno jih bomo dali s farmacevtskim nosilcem, izbranim na osnovi izbrane poti dajanja in standardne farmacevtske prakse.

-146Dano doziranje se bo spreminjalo odvisno od uporabe in poznanih faktorjev, kot farmakodinamične značilnosti posameznega sredstva in njegovega načina in poti dajanja; starosti, teže in zdravja prejemnika; narave in obsega simptomov; vrste hkratnega zdravljenja; pogostosti zdravljenja; in želenega učunka. Za uporabo pri zdravljenju navedenih bolezni ali stanj lahko spojine tega izuma oralno damo dnevno ob odmerjanju aktivne sestavine od 0.002 do 200 mg/kg telesne teže.Običajno bo doza od 0.01 do 10 mg/kg, v razdeljenih dozah ena do štirikrat na dan ali v formulaciji z zadržanim sproščanjem, učinkovita pri doseganju želenega farmakološkega učinka.

Dozirne oblike (sestavki), ki so primerne za dajanje, vsebujejo od okoli 1 mg do okoli 100 mg aktivne sestavine na enoto. V teh farmacevtskih sestavkih bo aktivna sestavina običajnaprisotna v količini od okoli 0.5 do 95 ut.% glede na celotno težo sestavka.

Aktivno sestavino lahko damo oralno kot trdne dozirne oblike, kot kapsule, tablete in praške; ali v tekočih oblikah, kot eliksirje, sirupe in/ali suspenzije. Spojine tega izuma lahko damo tudi parenteralno v sterilnih tekočih doznih formulacijah.

Želatinske kapsule lahko uporabimo, da vsebujejo aktivno sestavino in primeren nosilec, kot, toda ne omejeno na, laktozo, škrob, magnezijev stearat, stearinsko kislino ali celulozne derivate. Podobna razredčila lahko uporabimo, da izdelamo stisnjene tablete. Tako tablete kakor kapsule lahko izdelamo kot produkte z zadržanim sproščanjem, da skrbimo za kontinuirno sproščanje zdravila v teku določenega časovnega obdobja. Stisnjene tablete so lahko obložene s sladkorjem ali obložene s filmom, da prekrijemo kakršenkoli neprijeten okus ali pa obloge uporabimo zato, da aktivne sestavine zaščitimo pred atmosfero ali, da omogočimo selektivno dezintegracijo tablete v gastrointestinalnem traktu.

Tekoče dozirne oblike za oralno dajanje lahko vsebujejo barvila ali sredstva za izboljšanje arome, da jih pacienti bolje sprejmejo.

-147Na splošno so primerni nosilci za parenteralne raztopine voda, farmacevtsko sprejemljiva olja, raztopina vode in soli, vodna dekstroza (glukoza) in sorodne sladkorne raztopine in glikoli, kot propilen glikol ali polietilen glikol. Raztopine za parenteralno dajanje prednostno vsebujejo v vodi topno sol aktivne sestavine, primemo stabilizacijsko sredstvo in, če je potrebno, pufeme substance. Primerna stabilizacijska sredstva so antioksidanti, kot natrijev bisulfit, natrijev sulfit ali askorbinska kislina, bodisi sami ali v kombinaciji. Uporabljajo se tudi citronska kislina in njene soli in EDTA. Poleg tega parenteralne raztopine lahko vsebujejo konservanse, kot benzalkonijev klorid, metil- ali propil-paraben in klorobutanol.

Primerni farmacevtski nosilci so opisani v Remingtoris Pharmaceutical Sciences, A. Osol, standardni referenci na tem področju.

Koristne farmacevtske oblike doziranja za dajanje spojin tega izuma lahko ponazorimo kot sledeče:

Kapsule

Veliko število enot kapsul pripravimo s polnjenjem standardnih dvokosovnih trdih želatinskih kapsul, vsake s 100 mg uprašene aktivne sestavine, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze in 6 mg magnezijevega stearata.

Mehke želatinske kapsule

Pripravimo zmes aktivne sestavine v prebavljivem olju, kot sojinem olju, olju bombaževčevega semena ali olivnem olju in jo injiciramo v želatino ob črpanju s pomočjo pozitivnega spodriva, da se tvorijo mehke želatinske kapsule, vsebujoče 100 mg aktivne sestavine. Kapsule speremo in posušimo.

Tablete

-148Veliko število tablet pripravimo z običajnimi postopki tako, da je dozirna enota 100 mg aktivne sestavine, 0.2 mg koloidnega silicijevega dioksida, 5 mg magnezijevega stearata, 275 mg mikrokristalinične celuloze, 11 mg škroba in 98.8 mg laktoze. Nanesemo lahko primerne obloge, da povečamo okusnost ali zadržimo adsorpcijo.

Spojine tega izuma lahko uporabimo tudi kot reagente ali standarde pri biokemijskem proučevanju nevrološke funkcije, disfunkcije in bolezni.

Čeprav je bil pričujoči izum opisan in ponazorjen z določenimi prednostnimi izvedbami, bodo druge izvedbe razvidne strokovnjakom na tem področju. Zato izum ni omejen na določene opisane in ponazorjene izvedbe, ampak se ga lahko modificira in variira brez spreminjanja smisla izuma, katerega celoten obseg je opisan z dodanimi zahtevki.

Claims

ZAHTEVKI

1. Spojina s formulama (1) ali (2) · (D (2) in njenih izomer, njenih stereoizomemih oblik ali zmesi njenih stereoizomernih oblik in njenih oblik farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravii, pri čemer:

A je N ali CR;

Z je N ali CR²;

Ar je izbran iz fenila, naftila, piridila, pirimidinila, triazinila, furanila, tienila, benzotienila, benzofuranila, 2,3-dihidrobenzofuranila, 2,3-dihidrobenzotienila, indanila, 1,2benzopiranila, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranila, tetralinila, vsak Ar je opcijsko substituiran z 1 do 5 R skupinami in vsak Ar je vezan na nenasičen ogljikov atom;

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, C3-C6 cikloalkila, C4-C7 cikloalkilalkila, halo, CN, C1-C4 haloalkila;

R¹ je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, halo, CN, C1-C4 haloalkila, C1-C12 hidroksialkila, C2-C12 alkoksialkila, 9 10

C2-C10 cianoalkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C10 cikloalkilalkila, NR R , C1-C4 Q m Q 10 11 19 alkil-NR^sR¹ , NR COR , OR , SH ali S(O)_nR ;

-1502

R je izbran iz H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, C3-C6 cikloalkila, C4-C10 cikloalkilalkila, C1-C4 hidroksialkila, halo, CN, -NR⁶R⁷, NR⁹COR^{10 *}, NR⁶S(O)nR⁷, S(O)nNR⁶R⁷, C1-C4 haloalkila, -OR⁷, SH ali -S(O)_nR¹²;

R³ je izbran iz:

-H, OR⁷, SH, S(O)nR¹³, COR⁷, CO2R⁷, OC(O)R¹³ NR⁸COR⁷, N(COR⁷)2, NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R¹³, NR⁶R⁷, NR^6aR^7a, N(OR^?)R⁶, CONR⁶R⁷, arila, heteroarila in heterociklila ali

-C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C3-C8 cikloalkila, C5-C8 cikloalkenila, C4-C12 cikloalkilalkila ali Ce-C-to cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, nr¹⁶r¹⁵, conr¹⁶r¹⁵, arila, heteroarila in heterociklila;

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz:

C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, NO2, halo, CN, C1-C4 haloalkila, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ ali S(O)nR⁷, kjer je vsak tak C1C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C6 cikloalkil in C4-C12 cikloalkilalkil opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C4 alkila, NO2, halo, CN, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO2R⁷, CO(NOR⁹)R⁷ ali S(O)nR^?;

6 7 6a 7a

R in R , R in R so ob vsakem nastopu neodvisno izbrani iz:

-H,

-C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi

-15115 iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(Ci-C4 alkila), heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alkila), heterociklila ali heterociklil(Ci -C4 alkila);

θ 7 gg alternativno sta NR R in NR R neodvisno piperidin, pirolidin, piperazin, Nmetilpiperazin, morfolin ali tiomorfolin, vsak opcijsko substituiran z 1-3 C1-C4 alkilnimi skupinami;

θ

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz H ali C1-C4 alkila;

9 10

R in R sta ob vsakem nastopu neodvisno izbrana iz H, C1-C4 alkila ali C3-C6 cikloalkila;

R¹¹ je izbran iz H, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila ali C3-C6 cikloalkila;

R¹² je C1-C4 alkil ali C1-C4 haloalkil;

R¹³je izbran iz C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C₂-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4C-|₂ cikloalkilalkila, arila, aril(C-|-C4 alkila)-, heteroarila ali heteroaril(Ci-C4 alkila)-;

R je izbran iz C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C3-C8 cikloalkila ali C4C12 cikloalkilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C-|-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, nr⁸cor¹⁵, n(cor¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹⁵, nr¹⁶r¹⁵,

16 15

CONR R in C1-C6 alkiltio, Ci-Οθ alkilsulfinila in C1-C6 alkilsulfonila;

15 16

R in R sta ob vsakem nastopu neodvisno izbrana iz H, C-i-Ce alkila, C3-C10

15 15 cikloalkila, C4-C16 cikloalkilalkila, razen, da za S(O)_nR , R ne more biti H;

-152aril je fenil ali naftil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 5 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C-|-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ in CONR¹⁶R¹⁵;

heteroaril je piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, piranil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, izoksazolil, pirazolil, 2,3-dihidrobenzotienil ali 2,3-dihidrobenzofuranil, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 5 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz Οι-Οθ alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, nr⁸cor¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, NR⁸CO₂R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ in CONR¹⁶R¹⁵;

heterociklil je nasičen ali delno nasičen heteroaril, opcijsko substituiran z 1 do 5 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C-j-06 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁵R¹⁶ in CONR¹⁶R¹⁵;

n je ob vsakem nastopu neodvisno 0,1 ali 2_f za pripravo zdravila za zdravljenja emocionalne motnje, tesnobe, depresije, glavobola, sindroma vzdraženega črevesa, post-travmatične stresne motnje, supranuklearne ohromelosti, imunske supresije, Alzheimerjeve bolezni, gastrointestinalnih bolezni, anoreksije nervoze ali druge motnje v hranjenju, zasvojenosti z drogo, simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola, vnetnih bolezni, kardiovaskularnih ali s srcem povezanih bolezni, problemov plodnosti, infekcij s človeškim virusom imunske pomanjkljivosti, hemoragičnega stresa, debelosti, neplodnosti, travm glave in hrbtenjače, epilepsije, kapi, ulkusov, amiotrofične lateralne skleroze, hipoglikemije ali motnje katere zdravljenje lahko izvedemo ali pospešimo z antagonizmom CRF, vključno toda ne omejeno na motnje povzročene ali pospešene s CRF, pri sesalcih.

-1532. Spojina po zahtevku 1, pri čemer v spojini s Formulama (1) ali (2), Ar je fenil, piridil ali 2,3dihidrobenzofuranil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 4 R⁴ substituenti.

3. Spojina po zahtevku 1, pri čemer v spojini s Formulama (1) ali (2), A je N, Z je CR², Ar je 2,4diklorofenil, 2,4-dimetilfenil ali 2,4,6-trimetilfenil, R¹ in R²sta CH₃ in R³je NR^6aR^7a.

4. Spojina s Formulama (1) ali (2):

(D (2) in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer:

A je N ali CR;

Z je N ali CR²;

Ar je izbran iz fenila, naftila, piridila, pirimidinila, triazinila, furanila, tienila, benzotienila, benzofuranila, 2,3-dihidrobenzofuranila, 2,3-dihidrobenzotienila, indanila, 1,2benzopiranila, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranila, tetralinila, vsak Ar je opcijsko 4 substituiran z 1 do 5 R skupinami in vsak Ar je vezan na nenasičen ogljikov atom;

-154R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, C3-C6 cikloalkila, C4-C7 cikloalkilalkila, halo, CN, C1-C4 haloalkila;

R¹ je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, halo, CN, C1-C4 haloalkila, C1-C12 hidroksialkila, C2-C12 alkoksialkila, 9 10

C2-C10 cianoalkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C10 cikloalkilalkila, NR R , C1-C4

9 10 9 10 11 12 alkil-NR^yR , NR^aCOR , OR , SH ali S(O)_nR ;

R je izbran iz H, C1-C4 alkila, C2-C4 alkenila, C2-C4 alkinila, C3-C6 cikloalkila, C4-C10 cikloalkilalkila, C1-C4 hidroksialkila, halo, CN, -NR^{4 * 6}R⁷, NR⁹COR¹°, NR⁶S(O)nR⁷, S(O)nNR⁶R⁷, C1-C4 haloalkila, -OR⁷, SH ali -S(O)_nR¹²;

R je izbran iz:

-H, OR⁷, SH, S(O)_nR¹³, COR⁷, CO2R⁷, OC(O)R¹³, NR⁸COR⁷, N(COR⁷)2, NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R¹³, NR⁶R⁷, NR^6aR^7a, N(OR⁷)R⁶, CONR⁶R⁷, arila, heteroarila in heterociklila ali

-C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C3-C8 cikloalkila, C5-C8 cikloalkenila, C4-C12 cikloalkilalkila ali Cg-CiO cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C-|-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³ COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC(O)R¹³ NR⁸COR¹⁵n(cor¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2R¹³, nr¹⁶r¹⁵, conr¹⁶r¹⁵arila, heteroarila in heterociklila;

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz:

C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, NO2, halo, CN, C1-C4 haloalkila, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷,

COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷ CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ ali S(O)_nR⁷ kjer je vsak tak C1C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C6 cikloalkil in C4-C12 cikloalkilalkil opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C4 alkila, NO2, halo, CN, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷ COR⁷, OR⁷,

CONR⁶R⁷, CO2R⁷ CO(NOR⁹)R⁷ ali S(O)nR⁷;

-155R⁶ in R⁷, R^6a in R^7a so ob vsakem nastopu neodvisno izbrani iz:

-H,

-C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-Cg alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³, COR^{14 15}, CO₂R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³ NR¹⁶R¹⁵ CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(Ci-C4 alkila), heteroarila, heteroaril(C-|-C4 alkila), heterociklila ali heterocikiil(C-i-C4 alkila), alternativno sta NR⁶R⁷ in NR^6aR^7a neodvisno piperidin, pirolidin, piperazin, Nmetilpiperazin, morfolin ali tiomorfolin, vsak opcijsko substituiran z 1-3 C1-C4 alkilnimi skupinami;

g

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz H ali C1-C4 alkila;

9 10

R in R sta ob vsakem nastopu neodvisno izbrana iz H, C1-C4 alkila ali C3-C6 cikloalkila;

R¹¹ je izbran iz H, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila ali C3-C6 cikloalkila;

R je C1-C4 alkil ali C1-C4 haloalkil;

R je izbran iz C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4C12 cikloalkilalkila, arila, aril(C-|-C4 alkila)-, heteroarila ali heteroaril(C-|-C4 alkila)-;

R je izbran iz C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C3-C8 cikloalkila ali C4C12 cikloalkilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4

-156haloalkila, ciano, QR¹⁵, SH, S(O)_nR¹⁵, GOR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵ N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸cc>2R¹⁵, nr¹⁶r¹⁵,

CONR¹⁶R¹⁵ in C-J-C6 alkiltio, C1-C6 alkilsulfinila in C1-C6 alkilsulfonila;

15 16

R in R sta ob vsakem nastopu neodvisno izbrana iz H, Οι-Οβ alkila, C3-C10 15 15 cikloalkila, C4-C1 6 cikloalkilalkila, razen, da za S(O)nR , R ne more biti H;

aril je fenil ali naftil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 5 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ in CONR¹⁶R¹⁵;

heteroaril je piridii, pirimidinil, triazinil, furanil, piranil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolii, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, izoksazolii, pirazolil, 2,3-dihidrobenzotienil ali 2,3-dihidrobenzofuranil, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 5 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz Ci-Οθ alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ in CONR¹⁶R¹⁵;

heterociklil je nasičen ali delno nasičen heteroaril, opcijsko substituiran z 1 do 5 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz Οι-Οθ alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, oc(O)R¹⁵, nr⁸cor¹⁵, n(cor¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2R¹⁵, nr¹⁵r¹⁶in CONR¹⁶R¹⁵;

n je ob vsakem nastopu neodvisno 0,1 ali 2, s pogoji, da:

(1) kadar A je N, Z je CR², R² je H, R³ je -OR⁷ ali -OCOR¹³ in R⁷ je H, potem R¹ ni H, OH ali SH;

-157(2) kadar A je N, Z je CR², R¹ je CH3 ali C2H5, R² je H in R³ je OH, H, CH3, C2H5, ΟθΗβ, n-C3H7, 1-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 ali N(C2Hs)2, potem Ar ni fenil ali m-CH3-fenil;
2 2 3 (3) kadar A je N, Z je CR , R je H in Ar je piridil, pirimidinil ali pirazinil in R je NR^6aR^7a, potem R^6a in R^7a nista H ali alkil;

(4) kadar A je N, Z je CR² in R² je SO2NR⁶R⁷, potem R³ ni OH ali SH;

(5) kadar A je CR in Z je CR², potem R² ni -NR⁶SO2R⁷ ali -SO2NR⁶R⁷;

(6) kadar A je N, Z je CR² in R² je -NR⁶SO2R^? ali -SO2NR⁶R⁷, potem R³ ni OH ali SH;

(7) kadar A je N, Z je CR², R¹ je metil ali etil, R² je H in R³ je H, OH, CH3, C2H5, ΟβΗβ, n-C3H7, 1ZO-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4Hg) ali N(C2H5)2, potem Ar ni nesubstituiran fenil ali m-metilfenil;

(8) kadar A je CR, Z je CR², R² je H, fenil ali alkil, R³ je NR⁸COR⁷ in Ar je fenil ali fenil substituiran s feniltio, potem R⁷ ni aril, aril(C-|-C4 alkil), heteroaril, heteroaril(Ci-C4 alkil), heterociklil ali heterociklil(Ci -C4 alkil);

(9) kadar A je CR, Z je GR², R² je H ali alkil, Ar je fenil in R³ je SR¹³ ali NR^6aR^7a,

13 6a 7a potem R ni aril ali heteroaril in R in R nista H ali aril; ali (10) kadar A je CH, Z je CR², R¹ je OR¹¹, R² je H, R³ je OR⁷ in R⁷ in R¹¹ sta oba H, potem Ar ni fenil, p-Br-fenil, p-CI-fenil, p-NHCOCH3-fenil, p-CH3-fenil, piridil ali naftil;

2 2 3 (11) kadar A je CH, Z je CR , R je H, Ar je nesubstituiran fenil in R je CH3, C2H5, CF3 ali C6H4F, potem R¹ ni CF3 ali C2F5;

-158(12) kadar A je CR, R je H, Z je CR², R² je OH in R¹ in R³ sta H, potem Ar ni fenil;

(13) kadar A je CR, R je H, Z je CR², R² je OH ali NH2, R¹ in R³ sta CH3, potem Ar ni 4-fenil-3-ciano-2-aminopirid-2-il.

5. Spojina po zahtevku 4 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil z dodatnimi pogoji, da; (1) kadar A je N, R¹ je H, C1-C4 alkil, halo, CN, C1-C12 hidroksialkil, C1-C4 alkoksialkil ali SO2(Ci-C₄ alkil), R³ je NR^6aR^7a in R^6a je 7a nesubstituiran C1-C4 alkil, potem R ni fenil, naftil, tienil, benzotienil, piridil, kinolil, pirazinil, furani!, benzofuranil, benzotiazolil, indolil ali C3-C6 cikloalkil; in (2) A je N, R¹ je 3

H, C1-C4 alkil, halo, CN, C1-C12 hidroksialkil, C1-C4 alkoksialkil ali SO2(C-|-C4 alkil), R

63 7a 6a je NR R in R je nesubstituiran C1-C4 alkil, potem R ni fenil, naftil, tienil, benzotienil, piridil, kinolil, pirazinil, furanil, benzofuranil, benzotiazolil, indolil ali C3-C6 cikloalkil.

6. Spojina po zahtevku 4 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,3-dihidrobenzofuranil, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 4 R substituenti.

7. Spojina po zahtevku 6 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomernih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ah' predzdravil,

2 1 pri čemer A je N, Z je CR , Ar je 2,4-diklorofenil, 2,4-dimetilfenil ali 2,4,6-trimetilfenil, R in R² sta CH3 in R³ je NR^6aR^7a

8. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 4.

9. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 6.

-15910. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 7.

11. Spojina po zahtevku 4 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer A je N.

12. Spojina s Formulo (2) po zahtevku 11 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil.

13. Spojina po zahtevku 12 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,3-dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z 4

1 do 4 R substituenti.

14. Spojina po zahtevku 12 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer R je NR R ali OR .

15. Spojina po zahtevku 12 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,3-dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z 1 do 4 R⁴ substituenti in R³ je NR^6aR^7a ali OR⁷.

16. Spojina s Formulo (1) po zahtevku 11 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih 2 soli ali predzdravil, pri čemer Z je CR .

17. Spojina po zahtevku 16 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil,

-160pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,3-dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z

1 do 4 R substituenti.

18. Spojina po zahtevku 16 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer R³ je NR^6aR^7a ali OR⁷

19. Spojina po zahtevku 18 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, 6či pri čemer R je neodvisno izbran iz:

-H,

-C-1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO₂R¹⁵, OC(O)R¹³ NR⁸COR¹⁵ N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(C-|-C4 alkila)-, heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alkila)-, heterociklila ali heterociklil(Ci-C4 alkila)-; in 7a

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz:

-H,

-C5-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C-|o cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³ COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC(O)R¹³ NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³ NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ arila, heteroarila ali heterociklila,

-161-arila, aril(C-|-C4 alkila), heteroarila, heteroaril(C-|-C4 alkila), heterociklila ali heterociklil(Ci -C4 alkila);

6 7 63 7a alternativno sta NR R in NR R neodvisno piperidin, pirolidin, piperazin, Nmetilpiperazin, morfolil ali tiomorfolil, vsak opcijsko substituiran z 1-3 C1-C4 alkilnimi skupinami.

20. Spojina po zahtevku 18 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, 6a 7a pri čemer sta R in R identična in sta izbrana iz:

-C1-C4 alkila ali C3-C6 cikloalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz Ci-Ce alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, -COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR⁸CONR¹⁶R¹⁵,

NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila in

-arila ali heteroarila.

21. Spojina po zahtevku 18 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, 6a pri čemer je R izbran iz:

-H.

-C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C-10 haloalkila z 1-10 halogeni, C₂-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C-|₂ cikloalkilalkila, C5C-io cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkeniialkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³ COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³ NR¹⁶R¹⁵ CONR¹⁶R¹⁵ arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(C-|-C4 alkila), heteroarila, heteroaril(C-|-C4 alkila), heterociklila ali heterociklil(C-|-C4 alkila);

R^7a je izbran iz:

-162-C1-C4 alkila in vsak tak C1-C4 alkil je substituiran z 1-3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C5 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³ COR¹⁵,CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, nr⁸cor¹⁵, n(cor¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸cc>2R¹³ nr¹⁶r¹⁵

16 15

CONR R , arila, heteroarila ali heterociklila.

22. Spojina po zahtevku 18 in njene izomere, njene stereoizomerne oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravii, 63 73 pri čemer je eden od R in R izbran iz:

-C3-C6 cikloalkila, vsak tak C3-C6 cikloalkil je opcijsko substituiran z 1-3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C-|-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, oc(O)R¹³, nr⁸cor¹⁵, n(cor¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila,

-heteroarila ali

-heterociklila,

63 73 in drugi od R in R je nesubstituiran C1-C4 alkil.

23. Spojina po zahtevku 18 in njene izomere, njene stereoizomerne oblike ali zmesi njenih stereoizomernih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravii, pri čemer sta R^8a in R^7a neodvisno H ali C1-C10 aikil, vsak tak C1-C10 aikii je opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, oc(O)R¹³, nr⁸cor¹⁵ n(cor¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵ nr⁸co2R¹³, nr¹⁶r¹⁵

16 15

CONR R , arila, heteroarila ali heterociklila.

24. Spojina po zahtevku 16 in njene izomere, njene stereoizomerne oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravii, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,3-dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z 1 do 4 R⁴ substituenti in R³ je NR^6aR^7a ali OR⁷.

-16325. Spojina po zahtevku 24 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je R^8a neodvisno izbran iz:

-H,

-C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, Ο2-Οθ alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C-|-Cg alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³ NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(C-|-C4 alkila)-, heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alkila), heterociklila ali heterocikiii(Ci -C4 alkila);

7a

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz:

-H,

-C5-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali Cg-Cu cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C-f-06 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³ COR¹⁵, CO₂R¹⁵ OC(O)R¹³ NR⁸COR¹⁵ N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(Ci-C4 alkila), heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alkila), heterociklila ali heterociklil(C-|-C4 alkila),

6 7 θίϊ 7a alternativno sta NR R in NR R neodvisno piperidin, pirolidin, piperazin, Nmetilpiperazin, morfolil ali tiomorfolil, vsak opcijsko substituiran z 1-3 C1-C4 alkilnimi skupinami.

-16426. Spojina po zahtevku 24 in njene izomere, njene stereoizomerne oblike ali zmesi njenih stereoizomernih oblik innjene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, θθ. 7a ’'~ pri čemer sta R in R identična in sta izbrana iz:

-C1-C4 alkila ali C3-C6 cikloalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, -COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, nr⁸cor¹⁵, N(COR¹⁵)2i nr⁸conr¹⁶r¹⁵NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila in

-arila ali heteroarila.

27. Spojina po zahtevku 24 in njene izomere, njene stereoizomerne oblike ali zmesi njenih stereoizomernih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R in R identična in sta

-C1-C4 alkil, vsak tak C1-C4 alkil je opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, -COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2i nr⁸conr¹⁶r¹⁵, NR⁸CO2R¹³NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila.

28. Spojina po zahtevku 24 in njene izomere, njene stereoizomerne oblike ali zmesi njenih stereoizomernih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je R^8a izbran iz:

-H,

-C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C₂-Cs alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C-|₂ cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵ NR⁸CO₂R¹³ NR¹⁶R¹⁵ CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-165-arila, aril(C-|-C4 alkila), heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alkila), heterociklila ali heterociklil(Cf-C4alkila); — - -R^7a je:

-C1-C4 alkil in vsak tak C1-C4 alkil je substituiran z 1-3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵,CC>2R¹⁵, OC(O)R¹³, nr⁸cor¹⁵, n(cor¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵ nr⁸cc>2R¹³ nr¹⁶r¹⁵,

16 15

CONR R , arila, heteroarila ali heterociklila.

29. Spojina po zahtevku 24 in njene izomere, njene stereoizomerne oblike ali zmesi njenih stereoizomernih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je eden od R^6a in R^7a izbran iz;

-C3-C6 cikloalkila, vsak tak C3-C6 cikloalkil je opcijsko substituiran z 1-3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC(O)R¹³ NR⁸COR¹⁵ N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁵R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila,

-heteroarila ali

-heterociklila 6a 7a in drugi od R in R je nesubstituiran C1-C4 alkil.

30. Spojina po zahtevku 24 in njene izomere, njene stereoizomerne oblike ali zmesi njenih stereoizomernih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R°^a in R ^a neodvisno H ali C-j-C-jo alkil, vsak tak C1-C10 alkil je opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, oc(O)R¹³ nr⁸cor¹⁵ n(cor¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵ nr⁸C02R¹³ nr¹⁶r¹⁵

16 15

CONR R , arila, heteroarila ali heterociklila.

-16631. Spojina po zahtevku 16 in njene izomere, njene stereoizomerne oblike ali zmesi njenihr stereoizomemih oblik irt’njene oblike farmacevtsko sprejemljivih solralf predzdravil, * * pri čemer

-Ar je fenil, piridil ali 2,3-dihidrobenzofuranil in vsak tak Ar je opcijsko substituiran z 4

1 do 4 R substituenti,

-R³je NR^6aR^7a ali OR⁷ in 1 2

-R in R sta neodvisno izbrana iz H, C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C10 cikloalkilalkila.

32. Spojina po zahtevku 31 in njene izomere, njene stereoizomerne oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je R° neodvisno izbran iz:

-H,

-C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C1-C5 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³ COR¹⁵, CO₂R¹⁵ OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵ NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(C-|-C4 alkila)-, heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alkila), heterociklila ali heterociklil(C-|-C4 alkila);

7a

R je ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz:

-H,

-C5-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C-j-Ce alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2,

-167NR⁸CONR¹⁶R¹⁵ NR⁸CO2R¹³ NR¹⁶R¹⁵ CONR¹⁶R¹⁵ arila, heteroarila ali heterociklila, - * · · - - -'···»

-arila, aril(C-|-C4 alkila), heteroarila, heteroaril(C-i-C4 alkila), heterociklila ali heterociklil(C-| -C4 alkila),

6 7 6a 7a alternativno sta NR R in NR R neodvisno piperidin, pirolidin, piperazin, Nmetilpiperazin, morfolil ali tiomorfolil, vsak opcijsko substituiran z 1-3 C1-C4 alkilnimi skupinami.

33. Spojina po zahtevku 31 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R in R identična in sta izbrana iz:

-G1-C4 alkila ali C3-C6 cikloalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, -COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵ N(C0R¹⁵)2j NR⁸CONR¹⁶R¹⁵,

NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila in

-arila ali heteroarila.

34. Spojina po zahtevku 31 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R in R identična in sta

-C1-C4 alkil, vsak tak C1-C4 alkil je opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, -COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵ NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁵R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila.

35. Spojina po zahtevku 31 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je R^8a izbran iz:

-H

-168-Ci-C-jo alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C1-C10 haloalkila z 1-10 ” ' halogeni, C2-C8 alkoksialkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, C5C10 cikloalkenila ali C6-C14 cikloalkenilalkila, ki je vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi 15 iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR , SH, S(O)_nR¹³ COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵ N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR^ieR¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila, aril(C-|-C4 alkila), heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alkila), heterociklila ali heterociklil(Ci-C4 alkila);

_7a.

R je:

-C1-C4 alkil in vsak tak C1-C4 alkil je substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, nr⁸cor¹⁵, n(cor¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹³, nr¹⁶r¹⁵

16 15

CONR R , arila, heteroarila ali heterociklila.

36. Spojina po zahtevku 31 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je eden od R in R izbran iz:

-C3-C6 cikloalkila, vsak tak C3-Ce cikloalkil je opcijsko substituiran z 1-3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1 -Cg alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵ OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, arila, heteroarila ali heterociklila,

-arila,

-heteroarila ali

-heterociklila 6ci 7 a in drugi od R in R ^d je nesubstituiran C1-C4 alkil.

37. Spojina po zahtevku 31 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil,

-169pri čemer sta R in R neodvisno H ali C-j-C-jo alkil, vsak tak C-j-C-io alkil je opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz Ct-Cg alkila, *

C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, oc(O)R¹³, nr⁸cor¹⁵, n(cor¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co2r¹³, nr¹⁶r¹⁵, 16 15

CONR R , arila, heteroarila ali heterociklila.

38. Spojina po zahtevku 31 s Formulo (50)

R³

FORMULA (50) in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli alf predzdravil, izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:
3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(n-Pr)₂, R je CI, R je H, R je CI, R je H in R⁴® je H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)(n-Bu), R je CI, R je H, R je CI, R je H in R⁴® je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -(n-Pr)(CH₂cPr), R je CI, R je H, R je CI,
4d 4e

R je H in R je H;

-170spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -N(CH2CH2OMe)2, R^4a je Cl, R^4b je H, R^4c je 4d. 4e.

*~CI,'R jeHirrR· je H; : ^j _;

3 4a 4h 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)(n-Bu), R je Cl, R je H, R je Cl,

4d 4e

R je H in R je H;

Q Aa Ah 4p spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)(CH2OMe), R je Cl, R je H, R je

4d 4e

Cl, R je H in R je H;

q Aa Ah 4r spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je Cl, R je H, R je

Cl, R^4djeHin R^4eje H;

3 4a 4b 4c 40 spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Cl, R je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OEt)2, R je Cl, R je H, R je Cl,

4d 4fi

R je H in R je H;

q 4a 4h 4r 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Cl, R je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Me)(Ph), R je Cl, R je H, R je Cl, R je

H in R^4e je H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(n-Pr)2, R je Cl, R je H, R je Cl, R je H

4e in R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)(n-Pr), R je Cl, R je H, R je Cl,

4d 4e

R je H in R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

Me, R^4d je H in R^4e je Me;

-1713 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R jeMe, R- je H, R je 4d 4e

Me, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

4d

Me, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)(CH2OMe), R je Me, R je H, R je Me, R^4d je H in R^4e je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je H, R je Me, _4d . l, . _4e . _uR je H m R je H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -OEt, R je Cl, R je H, R je Cl, R je H in

R^4eje H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je H, R je Me, R je

H in R^4e je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CN)2, R je Me, R je H, R je Me, _4d . ... _,4e. ..

R je H m R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Me)(CH2OMe), R je Me, R je H, R je Me, R^4d je H in R^4e je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -OCH(Et)(CH2OMe), R je Me, R je H, R je

4d 4e

Me, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(n-Pr)(CH2cPr), R je Me, R je H, R je

4d 4e

Me, R je H in R je H;

-1723 4a 4h spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Me)(CH2N(Me)2), R je Me, R je H,

.. ,-,40. .. _4d. l,. _,4e. _u .

R je Me, R jeHmR je H; - *

3 4a 4h 4p spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(cPr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je Me, R^4d je H in R⁴⁶ je H;

3 Aa 4h 4p spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je Me, R^4djeHin R^4ejeH;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(n-Bu)(CH2CN), R je Me, R je H, R je

4p

Me, R je H in R je H;

spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -NHCH(Et)(CH2OMe), R^4a je Me, R^4b je H, R⁴⁰4d 4fi je Me, R je H in R je Me;

3 4s 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je H, R je Me,

4d 4e

R je H in R je Me;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

Me, R^4d je H in R⁴® je Me;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je Br, R je H, R je

4d 4e

OMe, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)(CH2OMe), R je Br, R je H, R je

4d 4e

OMe, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je H, R je Me, R je H

4θ in R je Me;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OEt)2, R je Me, R je H, R je

4d 4e

Me, R je H in R je Me;

-1733 4a spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)2, R je Me,

R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H in R^4e je Me;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je morfolino, R je Me, R je H, R je Me, R je

H in R^4eje Me;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Br, R je H, R je

4d 4e

OMe, R je H in R je H;

3 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Br, R je H, R je OMe,

4d 4e

R je H in R je H;

3 4a 4b 4c d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Br, R je H, R je OMe, R je

H in R⁴® je H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NH(c-Pr), R je Me, R je H, R je Me, R je

H in R⁴®je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je CN, R je H, R je

4d 4e

OMe, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R

4ό 4e je Me, R je H in R je Me;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NCH(CH2OMe)2· R je Me, R je H, R je

4d 4e

Br, R je H in R je H;

spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4a je Me,

R^4b je H, R⁴⁰ je Br, R^4d je H in R⁴® je H;

-174spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -NHCH(CH2OMe)2, R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je

4d 4e

OMe, R je Me in R je H; ~ « z

2 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

4d 4e

OMe, R je Me in R je H;

3 4-3 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je H, R je OMe, _4d. .. . „4e.

R je Me in R je H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je H, R je OMe, R je

Me in R^4e je H;

spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -NHCH(CH2OMe)2, R⁴³ je Cl, R^4b je H, R⁴⁰ je Me, R^4djeHin R^4ejeH;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)(CH2OMe), R je Cl, R je H, R je

Me, R^4d je H in R^4e je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Cl, R je H, R je

4d 4p

Me, R je H in R je H;

<5 4a 4h spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R je Cl, R

4p 4d 4p je H, R je Me, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je OMe, R^4d je Me in R^4e je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Cl, R je H, R je

4d 4e

Cl, R je H in R je H;

spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4a je Cl, R^4b je H, R⁴⁰ je Cl, R^4d je H in R^4e je H;

-175spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4a je Cl, R^4b

4r 4d 4f» je H, R je Cl, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je H, R je Br, R je H in R^4eje H;

3 43 40 ^Ic spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

4d 4e

Br, R je H in R je H;

3 4a 4b spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NH(CH2OMe)(CH2-iPr), R je Me, R je H,

R^je Me, R^4d je H in R⁴® je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

4d 4e

H, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

NMe2, R^4djeHin R^4eje H;

3 4a 4b spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)(n-Pr), R je Me, R je H,

R^4c je Me, R^4d je H in R^4e je H;

3 Aa 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OEt)(Et), R je Me, R je H, R je

4d 4e

Me, R je H in R je H;

spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4a je Me,

4h 4c 4d 4p

R je H, R je NMe2, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c 40 spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

-176spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -NHCH(Et)2, R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je CI, R^4djeHinR^4ejeH;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

4d 4e

CI, R je H in R je H;

3 43 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

4d 4e

CI, R je H in R je H;

3 4a 4b 4 c 4cl spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je H, R je Br, R je H in R⁴® je H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je CI, R je H, R je Me, R je H

4e in R je H;

3 4a 4h 4r 4ri spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je CI, R je H, R je Me, R je H in R^4e je H;

3 4a 4b 4 c spojina s Formulo (50), pri Čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je H, R je NMe2,

4d 4e

R je H in R je H;

spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H in R^4e je H;

spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H in R⁴® je H;

3 4a spojina s Formulo (50), pri čemer R je (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R je Me,

R^4b je H, R^4c je CI, R^4d je H in R^4e je H;

3 4a spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R je Me, R^4b je H, R^4c je CI, R^4d je H in R⁴® je H;

-177spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R^4a je Me, R^4b je H, R^4c

4d 4e je Cl, R je H in R je H;

spojina s Formulo (50), pri čemer R³ je -NH(Et)(CH2CN), R⁴³ je Me, R^4b je H, R⁴⁰ je Cl,

4d 4fi

R je H in R je H;

3 43 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je Me, R je OMe, R je H in R^4e je H;

o /a 4-b spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)(CH2CH2OH), R je Cl, R je

H, R⁴⁰ je Cl, R^4d je H in R^4e je H;

3 4s 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je Me, R je

4d 4e

OMe, R je H in R je H;

3 43 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je Me, R je OMe,

4d 4e

R je H in R je H;

3 43 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH2C-Pr)(n-Pr), R je Me, R je H, R je

4d 4e

Cl, R je H in R je H;

3 43 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je Me, R je OMe, R^4djeHin R^4ejeH;

3 43 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Cl, R je H, R je OMe,

4d 4e

R je H in R je H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)2, R je Cl, R je H, R je OMe, R je

H in R^4e je H;

-1783 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(CH₂CH₂OMe)₂, R je Cl, R je H, R je

Ari Afi

OMe, R je H in R je H;

q Aa Ah Ap spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(Et)(CH₂OMe), R je Cl, R je H, R je

4d 4e

OMe, R je H in R je H;

3 43 Ah 4c 4d spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(Et)_2l R je Cl, R je H, R je CN, R je H in R⁴® je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH₂CH₂CN), R je Cl, R je H, R je

4d 4e

OMe, R je H in R je H;

3 4a 4h Af* spojina s Formulo (50), pri čemer R je -NHCH(CH₂OH)_2l R je Cl, R je H, R je Cl,

R^4d je H in R^4e je H; in

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (50), pri čemer R je N(CH₂CH₂OMe)₂, R je Me, R je H, R je

4d 4e

OMe, R je H in R je H.

39. Spojina po zahtevku 31 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je navedena spojina 4-(bis-(2-metoksietil)amino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-4metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazin.

40. Spojina po zahtevku 31 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je navedena spojina 4-(bis-(2-metoksietil)amino)-2,7-dimetil-8-(2,5-dimetil-4metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazin.

41. Spojina po zahtevku 4 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer A je CR.

-17942. Spojina s Formulo (2) po zahtevku 41 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil.

43. Spojina po zahtevku 42 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,3-dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z 4

1 do 4 R substituenti.

44. Spojina po zahtevku 42 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer R³ je NR^6aR^7a ali OR⁷.

45. Spojina po zahtevku 42 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,3-dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z

4 3 6a 7a 7

1 do 4 R substituenti in R je NR R ali OR .

46. Spojina s Formulo (1) po zahtevku 41 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih 2 soli ali predzdravil, pri čemer Z je CR .

47. Spojina po zahtevku 46 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,3-dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z 4

1 do 4 R substituenti.

48. Spojina po zahtevku 46 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pn čemer R je NR R ali OR .

-18049. Spojina po zahtevku 46 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer Ar je fenil, piridil ali 2,3-dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z 1 do 4 R⁴ substituenti in R³ je NR^6aR^7a ali OR⁷.

50. Spojina po zahtevku 49 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer sta R^oa in R neodvisno H ali C1-C-10 alkil in vsak tak C1-C10 alkil je opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz Ο-ι-Οθ alkila,

C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵,

OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, 16 15

CONR R , arila, heteroarila ali heterociklila.

51. Spojina po zahtevku 46 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer

-Ar je fenil, piridil ali 2,3-dihidrobenzofuranil in vsak Ar je opcijsko substituiran z 1 4 do 4 R substituenti, _,3. _K,_6a_7a .. ~_o7.

-R je NR R ali OR in

1 2

-R in R sta neodvisno izbrana iz H, C1-C4 alkila, C3-C6 cikloalkila, C4-C10 cikloalkilalkila.

52. Spojina po zahtevku 51 in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, go 7o pri čemer sta R in R neodvisno H ali C1-C10 alkil in vsak tak C1-C10 alkil je opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti ob vsakem nastopu neodvisno izbranimi iz C1-C6 alkila,

C3-C6 cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, oc(O)R¹³ nr⁸cor¹⁵, n(cor¹⁵)₂, nr⁸conr¹⁶r¹⁵ nr⁸C02R¹³ nr¹⁶r¹⁵, 16 15

CONR R , arila, heteroarila ali heterociklila.

53. Spojina po zahtevku 51 s Formulo (51)

-181-

FORMULA (51) in njene izomere, njene stereoizomeme oblike ali zmesi njenih stereoizomemih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(n-Pr)2, R je Me, R je H, R je Me,

4d 4e

R je H in R je H;

O Aa 4b Λ p spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je Me, R^4d je H in R^4e je H;

3 4a 4b 4 c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

4d 4e

Me, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri Čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R

4d 4e je Me, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Cl, R je H, R je

4d 4e

Me, R je H in R je H;

-1823 4a 4h 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je CI, R je H, R je

Me, R^4d je H in R⁴® je H;

3 4a 4h 4c 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je CI, R je H, R je Me, R je H in R^4e je H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je H, R je Me, R je H in R^4e je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R

4d 4p je Me, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(n-Bu)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je Me, R^4d je H in R⁴® je H;

3 4a 4b spojina s Formulo (51), pri čemer R je-NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R je Me, R je H,

R^je Me, R^4djeHin R^4eje H;

*3 Aa Ah 4Γ spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je H, R je OMe,

4d 4e

R je H in R je H;

3 4a 4h 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

4d 4e

OMe, R je H in R je H;

3 4a 4h spojina s Formulo (51), pri čemer R je (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R je Me, R

4p 4d 4p je H, R je Me, R je H in R je H;

3 4a 4b spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R je Me, R je

4r 4d 4p

H, R je Me, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Me, R je H, R je

4d 4e

CI, R je H in R je H;

-1833 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NH(Et), R je Me, R je H, R je Me, R je

H in R⁴® je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(n-Pr)2, R je Me, R je H, R je Cl,

4d 4e

R je H in R je H;

3 4a 4h 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(CH₂OMe)2, R je Me, R je H, R je

Ari 4o

Cl, R je H in R je H;

3 4a 4b spojina s Formulo (51), pri čemer R je (S)-NH(CH₂CH2OMe)CH2OMe, R je Me, R je H, R⁴⁰ je Cl, R^4d je H in R^4e je H;

3 4a 4b spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NH(CH2CH₂OMe)CH₂OMe, R je Me, R je

Ap 4rl 4p

H, R je Cl, R je H in R je H;

3 4n 4h 4r spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(n-Pr)(CH₂CH₂CN), R je Me, R je H, R

4d 4e je OMe, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(Et)₂, R je Me, R je H, R je OMe, R je

H in R⁴® je H;

3 4a 4b spojina s Formulo (51), pri čemer R je (S)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe, R je Cl, R je

.. _4c. ,. _.4d. .,. _4e . ..

H, R je Me, R je H in R je H;

3 4a 4b spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe, R je Cl, R je H,

4r 4H 4o

R je Me, R je H in R je H;

3 4a 4h 4c 40 spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(Et)₂, R je Cl, R je H, R je Me, R je H in R^4e je H;

-1843 4a 4h 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je OMe, R^4d jeHinR^4eje H;

spojina s Formulo (51), pri čemer R³ je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R^4a je Cl, R^4b je H, R⁴⁰ je

4d 4e

Me, R je H in R je H;

3 4a 4b spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R je Me, R je H,

R⁴⁰ je OMe, R^4d je H in R^4e je H;

o 4λ 4h 4r spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R je Cl, R je H, R je Me, R^4d je H in R^4e je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Br, R je H, R je OMe, R^4d je OMe in R^4eje H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Br, R je H, R je OMe,

4d 4-p

R je H in R je H;

3 4a 4b /jc spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(CH2CH2OMe)2, R je Br, R je H, R je

4d 4e

OMe, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)2, R je Br, R je H, R je

4d 4e

OMe, R je H in R je H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(Et)2, R je Me, R je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

3 4a 4b 4c 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(Et)2, R je Cl, R je H, R je OMe, R je

OMeinR^4ejeH;

3 4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je-NHCH(Et)2, R je Cl, R je H, R je OMe,

4d 4p

R je OMe in R je H;

-185spojina s Formulo (51), pri čemer R³ je -N(CH₂CH2OMe)2, R^4a je Cl, R^4b je H, R^4c je Cl,

4d 4e

R je H in R je H;

3 4a 4h 4p spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(CH2OMe)₂, R je Cl, R je H, R je

4d 4e

Cl, R je H in R je H;

spojina s Formulo (51), pri čemer R³ je -N(Pr)(CH2CH2CN), R^4a je Cl, R^4b je H, R⁴⁰ je

4d 4e

Cl, R je H in R je H;

Aa Ah Ari spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(Bu)(Et), R je Cl, R je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

Ah 4 p spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)CH₂OMe, R je Cl, R je H, R je

4d 4e

Cl, R je H in R je H;

3 Aa Ah Ap Ari spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Cl, R ^D je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

q A a Ah Ap Ari spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)₂, R je Me, R je H, R je Me, R je H in R^4e je H;

Q Aa Ah 4p Ari spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)₂, R je Cl, R je H, R je Me, R je H in R^4e je H;

q Aa Ah Ap Ari spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NHCH(Et)2, R je Me, R je H, R je Cl, R je H in R^4e je H;

3 43 4b 4 c 4d spojina s Formulo (51), pri čemer R je -NEt2, R je Me, R je H, R je OMe, R je H

4© in R je H; in

-1863 4a 4b 4c spojina s Formulo (51), pri čemer R je -N(Pr)(CH2CH2CN), R je Me, R je H, R je

4d 4e

OMe, R je H in R je H.

54. Spojina po zahtevku 51 in njene izomere, njene stereoizomerne oblike ali zmesi njenih stereoizomernih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je navedena spojina 7-(3-pentilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifeniI)[1,5-a]-pirazolopirimidin.

55. Spojina po zahtevku 51 in njene izomere, njene stereoizomerne oblike ali zmesi njenih stereoizomernih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je navedena spojina 7-(dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5a]-pirazolopirimidin.

56. Spojina po zahtevku 51 in njene izomere, njene stereoizomerne oblike ali zmesi njenih stereoizomernih oblik in njene oblike farmacevtsko sprejemljivih soli ali predzdravil, pri čemer je navedena spojina 7-(N-(3-cianopropil)-N-propilamino)-2,5-dimetil-3-(2,4dimetilfenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidin.

57. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 4.

58. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 24.

59. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 38.

60. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 39.

61. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 40.

-18762. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 53.

63. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 54.

64. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 55.

65. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 56.

66. Spojina po zahtevku 4 za pripravo zdravila za zdravljenje emocionalne motnje, tesnobe, depresije, glavobola, sindroma vzdraženega črevesa, post-travmatične stresne motnje, supranuklearne ohromelosti, imunske supresije, Alzheimerjeve bolezni, gastrointestinalnih bolezni, anoreksije nervoze ali druge motnje v hranjenju, zasvojenosti z drogo, simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola, vnetnih bolezni, kardiovaskularnih ali s srcem povezanih bolezni, problemov plodnosti, infekcij s človeškim virusom imunske pomanjkljivosti, hemoragičnega stresa, debelosti, neplodnosti, travm glave in hrbtenjače, epilepsije, kapi, ulkusov, amiotrofične lateralne skleroze, hipoglikemije ali motnje katere zdravljenje lahko izvedemo ali pospešimo z antagonizmom CRF, vključno toda ne omejeno na motnje povzročene ali pospešene s CRF, pri sesalcu, ki obsega dajanje sesalcu terapevtsko učinkovite količine.

67. Spojina po zahtevku 24 za pripravo zdravila za zdravljenje emocionalne motnje, tesnobe, depresije, glavobola, sindroma vzdraženega črevesa, post-travmatične stresne motnje, supranuklearne ohromelosti, imunske supresije, Alzheimerjeve bolezni, gastrointestinalnih bolezni, anoreksije nervoze ali druge motnje v hranjenju, zasvojenosti z drogo, simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola, vnetnih bolezni, kardiovaskularnih ali s srcem povezanih bolezni, problemov plodnosti, infekcij s človeškim virusom imunske pomanjkljivosti, hemoragičnega stresa, debelosti, neplodnosti, travm glave in hrbtenjače, epilepsije, kapi,

-188ulkusov, amiotrofične lateralne skleroze, hipoglikemije ali motnje katere zdravljenje lahko izvedemo ali pospešimo z antagonizmom CRF, vključno toda ne omejeno na motnje povzročene ali pospešene s CRF, pri sesalcu, ki obsega dajanje sesalcu terapevtsko učinkovite količine spojine.

68. Spojina po zahtevku 38 za pripravo zdravila za zdravljenje emocionalne motnje, tesnobe, depresije, glavobola, sindroma vzdraženega črevesa, post-travmatične stresne motnje, supranuklearne ohromelosti, imunske supresije, Alzheimerjeve bolezni, gastrointestinalnih bolezni, anoreksije nervoze ali druge motnje v hranjenju, zasvojenosti z drogo, simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola, vnetnih bolezni, kardiovaskularnih ali s srcem povezanih bolezni, problemov plodnosti, infekcij s Človeškim virusom imunske pomanjkljivosti, hemoragičnega stresa, debelosti, neplodnosti, travm glave in hrbtenjače, epilepsije, kapi, ulkusov, amiotrofične lateralne skleroze, hipoglikemije ali motnje katere zdravljenje lahko izvedemo ali pospešimo z antagonizmom CRF, vključno toda ne omejeno na motnje povzročene ali pospešene s CRF, pri sesalcu, ki obsega dajanje sesalcu terapevtsko učinkovite količine spojine.

69. Spojina po zahtevku 39 za pripravo zdravila za zdravljenje emocionalne motnje, tesnobe, depresije, glavobola, sindroma vzdraženega črevesa, post-travmatične stresne motnje, supranuklearne ohromelosti, imunske supresije, Alzheimerjeve bolezni, gastrointestinalnih bolezni, anoreksije nervoze ali druge motnje v hranjenju, zasvojenosti z drogo, simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola, vnetnih bolezni, kardiovaskularnih ali s srcem povezanih bolezni, problemov plodnosti, infekcij s človeškim virusom imunske pomanjkljivosti, hemoragičnega stresa, debelosti, neplodnosti, travm glave in hrbtenjače, epilepsije, kapi, ulkusov, amiotrofične lateralne skleroze, hipoglikemije ali motnje katere zdravljenje lahko izvedemo ali pospešimo z antagonizmom CRF, vključno toda ne omejeno na motnje povzročene ali pospešene s CRF, pri sesalcu, ki obsega dajanje sesalcu terapevtsko učinkovite količine spojine.

70. Spojina po zahtevku 40 za pripravo zdravila za zdravljenje emocionalne motnje, tesnobe, depresije, glavobola, sindroma vzdraženega črevesa, post-travmatične stresne motnje,

-189supranukleame ohromelosti, imunske supresije, Alzheimerjeve bolezni, gastrointestinalnih bolezni, anoreksije nervoze ali druge motnje v hranjenju, zasvojenosti z drogo, simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola, vnetnih bolezni, kardiovaskularnih ali s srcem povezanih bolezni, problemov plodnosti, infekcij s človeškim virusom imunske pomanjkljivosti, hemoragičnega stresa, debelosti, neplodnosti, travm glave in hrbtenjače, epilepsije, kapi, ulkusov, amiotrofične lateralne skleroze, hipoglikemije ali motnje katere zdravljenje lahko izvedemo ali pospešimo z antagonizmom CRF, vključno toda ne omejeno na motnje povzročene ali pospešene s CRF, pri sesalcu, ki obsega dajanje sesalcu terapevtsko učinkovite količine spojine.

71. Spojina po zahtevku 53 za pripravo zdravila za zdravljenje emocionalne motnje, tesnobe, depresije, glavobola, sindroma vzdraženega črevesa, post-travmatične stresne motnje, supranukleame ohromelosti, imunske supresije, Alzheimerjeve bolezni, gastrointestinalnih bolezni, anoreksije nervoze ali druge motnje v hranjenju, zasvojenosti z drogo, simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola, vnetnih bolezni, kardiovaskularnih ali s srcem povezanih bolezni, problemov plodnosti, infekcij s človeškim virusom imunske pomanjkljivosti, hemoragičnega stresa, debelosti, neplodnosti, travm glave in hrbtenjače, epilepsije, kapi, ulkusov, amiotrofične lateralne skleroze, hipoglikemije ali motnje katere zdravljenje lahko izvedemo ali pospešimo z antagonizmom CRF, vključno toda ne omejeno na motnje povzročene ali pospešene s CRF, pri sesalcu, ki obsega dajanje sesalcu terapevtsko učinkovite količine spojine.

72. Spojina po zahtevku 54 za pripravo zdravila za zdravljenje emocionalne motnje, tesnobe, depresije, glavobola, sindroma vzdraženega črevesa, post-travmatične stresne motnje, supranukleame ohromelosti, imunske supresije, Alzheimerjeve bolezni, gastrointestinalnih bolezni, anoreksije nervoze ali druge motnje v hranjenju, zasvojenosti z drogo, simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola, vnetnih bolezni, kardiovaskularnih ali s srcem povezanih bolezni, problemov plodnosti, infekcij s človeškim virusom imunske pomanjkljivosti, hemoragičnega stresa, debelosti, neplodnosti, travm glave in hrbtenjače, epilepsije, kapi, ulkusov, amiotrofične lateralne skleroze, hipoglikemije ali motnje katere zdravljenje lahko izvedemo ali pospešimo z antagonizmom CRF, vključno toda ne omejeno na motnje povzročene ali pospešene s CRF, pri sesalcu, ki obsega dajanje sesalcu terapevtsko učinkovite količine spojine.

-19073. Spojina po zahtevku 55 za pripravo zdravila za zdravljenje emocionalne motnje, tesnobe, depresije, glavobola, sindroma vzdraženega črevesa, post-travmatične stresne motnje, supranuklearne ohromelosti, imunske supresije, Alzheimerjeve bolezni, gastrointestinalnih bolezni, anoreksije nervoze ali druge motnje v hranjenju, zasvojenosti z drogo, simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola, vnetnih bolezni, kardiovaskularnih ali s srcem povezanih bolezni, problemov plodnosti, infekcij s človeškim virusom imunske pomanjkljivosti, hemoragičnega stresa, debelosti, neplodnosti, travm glave in hrbtenjače, epilepsije, kapi, ulkusov, amiotrofične lateralne skleroze, hipoglikemije ali motnje katere zdravljenje lahko izvedemo ali pospešimo z antagonizmom CRF, vključno toda ne omejeno na motnje povzročene ali pospešene s CRF, pri sesalcu, ki obsega dajanje sesalcu terapevtsko učinkovite količine spojine.

74. Spojina po zahtevku 56 za pripravo zdravila za zdravljenje emocionalne motnje, tesnobe, depresije, glavobola, sindroma vzdraženega črevesa, post-travmatične stresne motnje, supranuklearne ohromelosti, imunske supresije, Alzheimerjeve bolezni, gastrointestinalnih bolezni, anoreksije nervoze ali druge motnje v hranjenju, zasvojenosti z drogo, simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola, vnetnih bolezni, kardiovaskularnih ali s srcem povezanih bolezni, problemov plodnosti, infekcij s človeškim virusom imunske pomanjkljivosti, hemoragičnega stresa, debelosti, neplodnosti, travm glave in hrbtenjače, epilepsije, kapi, ulkusov, amiotrofične lateralne skleroze, hipoglikemije ali motnje katere zdravljenje lahko izvedemo ali pospešimo z antagonizmom CRF, vključno toda ne omejeno na motnje povzročene ali pospešene s CRF, pri sesalcu, ki obsega dajanje sesalcu terapevtsko učinkovite količine spojine.