CZ18499A3 - Azolo triaziny a pyrimidiny - Google Patents

Description

·« ···· ···« 1

Azolo triaziny a pyrimidiny Oblast techniky

Vynález se týká léčby psychiatrických chorob a neurologických onemocnění zahrnujících depresi, poruchy spojené z úskostnými chorobami, poruchy spojené s post traumatickým stresem, supranukleární paralýzu a poruchy spojené s konzumací potravy, rovněž léčby imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních nemocí a střevní hypersensitivitu spojenou s psychopatologickou poruchou a stresem, podáním určitých [1,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazinů, [1,5-a] -1,2,3-triazolo-1,3,5-triazinů, [1,5-a]-pyrazolo--pyrimidinů a [1,5-a]-1,2,3-triazolo-pyrimidinů.

Dosavadní stav techniky

Faktor uvolňující kortikotropin (zde uváděn jako CRF - corticotropin releasing factor), peptid se 41 aminokyselinami, je primárním fyziologickým regulátorem sekrece od proopiomelanokortinu (POMC) odvozené peptidové sekvence z přední hypofýzové žlázy (J. Rivier a kol., Proč. Nad. Acat. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale a kol., Science 213:1394 (1981)]. Kromě své endokrinní role jako hypofýzová žláza, prokázala imunohistochemická lokalizace CRF, že tento hormon má širokou extrahypothalamickou distribuci v centrální nervové soustavě a produkuje široké spektrum autonomních, elektrofyziologických a chování se týkajících účinků konzistentních s úlohou přenašeče neuronových vznětů nebo neuromodulátoru v mozku [W. Vale a kol., Rec. Prog. Horm.

Res. 39:245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E. B. De Souza a kol., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Rovněž zde existují důkazy, že CRF může rovněž hrát významnou roli při integrování odezvy imunitního systému na fyziologické, psychologické a imunologické stresory [J. E. Blalock, Psysiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley, - 2 ♦ · ···· ♦ ···

Life Sci. 41:527 (1987)].

Klinická data prokázala, že CRF se může rovněž uplatňovat při psychiatrických poruchách a neurologických chorobách zahrnujících depresi, poruchy spojené s úzkostí a poruchy spojené s přijímáním potravy. Byla rovněž prokázána úloha CRF v etiologii a patofyziologii Alzheimrovy choroby, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, progresivní supranukleární paralýzy a amyotrofní laterální sklerózy vzhledem k tomu, že se tyto patologické stavy vztahují k dysfunkci CRF neuronů v centrální nervové soustavě [viz E. B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)]. U afektivní poruchy nebo vážné deprese vzrůstá významným způsobem koncentrace CRF v mozkové spinální tekutině (CSF) (cerebral spinal fluid) u individuí, kterým nejsou podávány léčivé účinné látky [C.B. Nemeroff a kol., Science 226:1342 (1984); C. M. Banki a kol., Am. J.

Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France a kol., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato a kol., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)] . Kromě toho je hustota receptorů CFR výrazně snížena ve frontální kůře mozkové u osob, které spáchaly sebevraždu, konzistentní s nadměrnou sekrecí CRF [C. B. Nemeroff a kol., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Kromě toho je u pacientů s depresí pozorována otupěná adrenokortikotropinová (ACTH) odezva na CRF (při intravenózním podání) (P. W. Gold a kol., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer a kol., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P. W. Gold a kol., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Předklinické studie u krys a nelidských primátů poskytují další podporu pro hypotézu, že nadměrná sekrece CRF může být zahrnuta mezi symptomy pozorované u lidské deprese [R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Bylo předběžně prokázáno, že tricyklická antidepresiva mohou změnit hladinu CRF a takto modulovat počet CRF receptorů v mozku [Grigoriadis a kol., Neuropsychopharmacology 2:53

Rovněž se předpokládá, že CRF se také uplatňuje v etiologii poruch spojených s úzkostnými stavy. CRF produkuje anxiogenní účinky u zvířat, přičemž byly prokázány interakce mezi benzodiazepinovými a nebenzodiazepinovými anxiolytiky a CRF byl demonstrován na mnoha modelech úzkostného chování [D. R. Britton a kol., Life Sci. 31:363 (1982); C. W. Berridge a A. J. Dunn, Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Předběžné studie za použití domnělých antagonizujících činidel CRF receptorů a-helikální ovčí CRF (9-41) v množině modelů chování demonstrují, že tyto antagonizující činidla produkují anxiolitikům-podobné účinky, které jsou kvalitativně podobné účinkům benzodiazepinů [C. W. Berridge a A. J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Neurochemické endokrinní a receptorovazebné studie prokázaly interakce mezi CRF a benzodiazepinovými anxiolytiky, což poskytuje další důkaz uplatnění CRF u uvedených poruch. Chlordiazepoxid zeslabuje anxiogenní účinky CRF, jak u konfliktního testu [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 86:170 (1985); K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)], tak při akustickém poplašném testu [N. R. Swerdlow a kol., Psychopharmacology 88:147 (1986)] u krys. Antagonizující činidlo benzodiazepinových receptorů (Ro 15:1788), které bylo samotné bez účinků na chování při uvedeném konfliktním testu, reverzuje účinky CRF dávkově dependentním způsobem, zatímco benzodiazepinové inverzní agonizující činidlo (FG 7142) zlepšuje účinky CRF [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)] .

Mechanizmus a místa účinku, kterými standardní anxiolytika a antidepresiva produkují své terapeutické účinky, zbývá ještě objasnit. Nicméně se však hypoteticky předpokládá, že jsou zahrnuty v rámci suprese nadměrné sekrece CRF, která je pozorována u výše uvedených poruch. Je 4

obvzláště zajímavé, že dřívější studie zkoumající účinky činidel antagonizujících receptory CRF (alfa-helikální CRFg_41) v různých modelech chování prokázaly, že činidla antagonizující CRF produkují anxiolytikum-podobné účinky, které jsou kvalitativně shodné .s účinky benzodiazepinů [viz G. F. Koob a K. T. Britton, Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza a C. B. Nemeroff, CRC Press, str. 221 (1990)] . Některé publikace popisují sloučeniny antagonizující faktor uvolňující kortikotropin a jejich použití k léčbě psychiatrických chorob a neurologických nemocí. Příklady takových publikací zahrnují DuPont Merck PCT přihlášku US94/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563, Pfizer WO 95/33727 a Pfizer EP 0 778 277 AI.

Pokud je známo, [1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triaziny, [1,5-a]-1,2,3-triazolo-l,3,5-triaziny, [1,5-a]-pyrazolo--pyrimidiny a [1,5-a]-1,2,3-triazolo-pyrimidiny nebyly dsud uváděny jako sloučeniny antagonizující faktor uvolňující kortikotropin užitečné při léčbě psychiatrických poruch a neurologických nemocí. Nicméně existují publikace, které uvádějí některé z těchto sloučenin pro jiné použití.

Například EP 0 269 859 (Ostuka, 1988) popisuje pyrazolotriazinové sloučeniny obecného vzorce

R

- 5 ·· ···· • · · · 1 · • t kde R1 znamená OH nebo alkanoyl, R2 znamená OH nebo SH a R3 znamená nenasycenou heterocyklickou skupinu, naftyl nebo substituovaný fenyl a uvádí, že tyto sloučeniny mají inhibiční účinnost na xantinoxidázu a jsou užitečné pro léčbu dny. EP 0 594 149 (Ostuka, 1994) popisuje pyrazolotriazinové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny obecného vzorce

kde A znamená CH nebo N, R° a R3 znamenají H nebo alkyl a R1 a R2 znamenají H, alkyl, alkoxyl, alkylthio, nitro atd., a uvádí, že sloučeniny inhibují androgen a jsou užitečné při léčbě benigní prostatické hypertrofie a rakoviny prostaty. US 3 910 907 (ICI, 1975) popisuje pyrazolotriaziny obecného vzorce z

x - 6 ·· ·»«· Μ··

«· *· • · · t I kde R1 znamená CH3, C2H5 nebo CgHg, X znamená H, CgHg, m-CH3CgH4, CN, COOEt, Cl, I nebo Br, Y znamená H, CgH5, o-CH3CgH4 nebo p-CH3CgH4 a Z znamená OH, H, CH3, C2H5, CgH5, η-ΟβΗ?, i-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 nebo N(C2Hg)2 a uvádí, že sloučeniny jsou inhibitory c-AMP fosfodiesterázy užitečné jako bronchodilatans. US 3 995 039 popisuje pyrazolotriaziny obecného vzorce nr2r3

kde R1 znamená H nebo alkyl, R2 znamená H nebo alkyl, R2 znamená H, alkyl, alkanoyl, karbamoyl nebo nižší karbamoyl, a R znamená pyridyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl a uvádí, že sloučeniny jsou užitečné jako bronchodilatans. US 5 137 887 popisuje pyrazolotriaziny obecného vzorce

kde R znamená nižší alkoxy a uvádí, že sloučeniny jsou inhibitory xantinoxidázy a jsou užitečné pro léčbu dny. ·· ♦*· · 7 US 4 892 576 popisuje pyrazolotriaziny obecného vzorce

N-Ar

Re kde X znamená 0 nebo S, Ar znamená fenyl, naftyl, pyridyl nebo thienylovou skupinu, Rg-Rg znamenají H, alkyl atd., a Rg znamená H, alkyl, fenyl atd.. Patent uvádí, že sloučeniny jsou užitečné jako herbicidy a regulátory růstu rostlin. US 5 484 760 a WO 92/10098 popisuje herbicidní prostředky obsahující mimo jiné herbicidní sloučeninu obecného vzorce

kde A může být N, B může být CR3, R3 může být fenyl nebo substituovaný fenyl, atd., R znamená -N(R4)S02R5 nebo -S02N(Rg)R7 a R·^ a R2 mohou společně tvořit

nebo kde X, Y a Z jsou H, alkyl, acyl, atd. a D znamená 0 nebo S. - 8 ·» ·»4»

« · · » · · « » I ·* · « » · · · 9 • « · · · 9 9 999 ··· 9 9 9 9 9 9 9 9 · US 3 910 907 a Senga a kol., J. Med. Chem., 1982, 25, 243-249 popisují triazolotriazinové inhibitory cAMP fosfodiesterázy obecného vzorce z

kde Z znamená H, OH, CH3, C2H5, n-C3H7, iso-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4Hg) nebo N(C2H5)2, R znamená vodík nebo CH3 a R-l znamená CH3 nebo C2H5. Uvádí se osm terapeutických oborů, kde mohou být inhibitory cAMP fosfodiesterázy využity: astma, cukrovka, regulace plodnosti samic, infertilita samců, psoriáza, trombóza, úzkost a hypertenze. WO 95/35298 (Otsuka, 1995) popisuje pyrazolopyrimidiny a uvádí, že jsou užitečné jako analgetika. Sloučeniny jsou reprezentované obecným vzorcem

«· ···· · · ···· • · · · * · • · · « « » • · · e · · · • · * * i · · · - 9 ϊ • · « kde Q znamená karbonyl nebo sulfonyl, n znamená 0 nebo 1, A znamená jednoduchou vazbu, alkylen nebo alkenylen, R1 znamená H, alkyl, atd., R2 znamená naftyl, cykloalkyl, heteroaryl, substituovaný fenyl nebo fenoxy, R2 znamená H, alkyl nebo fenyl, R4 znamená H, alkyl, alkoxykarbonyl, fenylalkyl, případně fenylthio-substituovaný fenyl nebo halogen, R^ a R6 znamenaj í H nebo alkyl. EP 0 591 528 (Otsuka, 1991) uvádí protizánětlivé použití pyrazolópyrimidinů reprezentovaných obecným vzorcem

Rs

kde Rlf R2, Rj a R4 znamenají H, karboxyl, alkoxykarbonyl, případně substituovaný alkyl, cykloalkyl nebo fenyl, R5 znamená SRg nebo NR^Rg, Rg je pyridyl nebo případně substituovaný fenyl a R7 a Rg znamenají H nebo případně substituovaný fenyl.

Springer a kol., J. Med. Chem., 1976, díl 19, č. 2, 291-296 a Springer US patenty 4 021 556 a 3 920 652 popisují pyrazolopyrimidiny obecného vzorce - 10 # · ·»·· • · · ·

• · · * *

OH

kde R může být fenyl, substituovaný fenyl nebo pyridyl a jejich použití pro léčbu dny, založené na jejich schopnosti inhibovat xantinoxidázu.

Joshi a kol., J. Prakt. Chemie, 321, 2, 1979, 341-344 popisuje sloučeniny obecného vzorce R2

kde R1 znamená CF3, C2F5 nebo CgH^F a R2 znamená CH3, C2H5, CF3 nebo C6H4F.

Maquestiau a kol., Bull. Soc. Belg., díl 101, č. 2, 1992, str. 131-136 popisuje pyrazolo[1,5-a]pyrimidiny obecného vzorce - 11

Ibrahim a kol., Arch. Pharm. 320, 487-491 (1987) popisuje pyrazolo[1,5-a]pyrimidiny obecného vzorce

kde R znamená NH2 nebo OH a AR znamená 4-fenyl-3-kyano-2--aminopyrid-2-yl.

Ostatní odkazy, které popisují azolopyrimidiny zahrnují EP 0 511 528 (Otsuka, 1992), US 4 997 940 (Dow, 1991), EP 0 374 448 (Nissan, 1990), US 4 621 556 (ICN, 1997), EP 0 531 901 (Fujisawa, 1993), US 4 567 263 (BASF, 1986), EP 0 662 477 (Isagro, 1995), DE 4 243 279 (Bayer, 1994), US 5 397 774 (Upjohn, 1995), EP 0 521 622 (Upjohn, 1993), WO 94/109017 (Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 34, 610-613 (1981) a J. Het. Chem., 22, 601 (1985). - 12 • · · · • « ·

Podstata vynálezu Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, farmaceutických prostředků a způsobů, které se mohou použít při léčbě zahrnující emoční choroby, úzkost, depresi, iritabilní střevní syndrom, postraumatický stres, supranukleární paralýzu, imunitní supresi, Alzheimrovu nemoc, gastrointestinální nemoc, anorexní nervózu a ostatní choroby spojené s konzumací potravy, příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé choroby, fertility, nemocí, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněné antagonizováním CRF, včetně, nikoliv však s omezením, chorob zavedených nebo usnadněných CRF nebo chorob vybraných ze zánětlivých chorob, jako je revmatická artritida a osteoartritida, bolest, astma, psoriáza a alergie; záchvatové choroby, obsesivně-kompulzivní choroba; postraumatický stres; poruchy spánku způsobené stresem, vnímání bolesti, jako je fibromyalgie, poruchy nálady, jako je deprese, jednoduchá záchvatová deprese, rekurentní deprese, deprese způsobená zneužíváním v dětství a poporodní deprese; dystémie; bipolární choroby; cyklotymie; příznak únavy; stres způsobený bolestí hlavy; infekce virem imunonedostatečnosti u lidí (HIV), neurodegenerativní nemoci, jako je Alzheimrova nemoc, Parkinsonova nemoc a Huntingtonova nemoc; kastrointestinální nemoci, jako jsou vředy, iritabilní střevní syndrom, Crohnova nemoc, střevní křeče, průjem a postoperativní ilius a střevní hypersensitivita spojená s psychopatologickými poruchami nebo stresem; choroby způsobené s konzumací potravy, jako je anorexie a bulimie; stres způsobený krvácením; stres způsobený psychotickými příhodami; eutyroidní syndrom; syndrom nevhodného antidiarhetického hormonu (ADH); obezita; infertilita; poranění hlavy; poranění míchy; ischemické neuronální poškození (například cerebrální ischemie, jako je hipokampální ischémie); excitotoxické neuronální poškození; epilepsie; kardiovaskulární a srdeční choroby, včetně hypertenze, tachykardie, kongestivního - 13 • · · · • · t · ·«·· · · ·»· ··· • · » I t · · · · · selhání srdce; mrtvice; imunních dysfunkcí, zahrnujících stres způsobený imunními disfunkcemi (například stres způsobený horečkou, příznak prasečího stresu, horečka způsobená přepravou hovězího dobytka koňská paroxysmální fibrilace a dysfunkce způsobená omezením pohybu drůbeže, stres způsobený stříháním ovcí nebo stres u psů způsobený interakcí člověk-zvíře); muskulární spasmy; urinární inkontinence; senilní demence Alzheimrova typu; multiinfarktní demence; amyotropní laterální skleróza; závislost a sklony k chemikáliím (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo ostatních léčivech); příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog; osteoporóza; psychosociální zakrnělost a hypoglykemie u savců. Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které se vážou k faktorovým receptorům uvolňující kortikotropin, čímž přeměňují anxiogenní účinky sekretinonu CRF. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné pro léčbu psychiatrických chorob a neurologických nemocí, chorob závislých na úzkosti, chorob způsobených postraumatickým stresem, supranukleární paralýzy a chorob způsobených konzumací potravy a a rovněž k léčbě imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních nemocí a střevní hypersensitivity spojené s psychopatologickými poruchami a stresem u savců.

Podle dalšího aspektu se vynález týká nových sloučenin obecného vzorce 1 a 2 (popsané dále), které jsou užitečné jako antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují účinky jako antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin a potlačují hypersekreci CRF. Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce 1 a 2 a způsob jejich použití k potlačení hypersekrece CRF a/nebo k léčbě anxiogenních chorob. - 14 • •Μ ··· · · ft · t · · · ff · · I ··· ··· • · · * « · · · f «

Podle ještě dalšího aspektu vynálezu, sloučeniny poskytované tímto vynálezem (a zejména vyznačené sloučeniny podle vynálezu) jsou také užitečné jako standarty a reakční složky k určení schopnosti potenciálních farmaceutik vázat se k receptoru CRF. Předkládaný vynález zahrnuje způsob léčení emočních nemocí, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, iritabilního střevního systému, post-traumatické stresové chorpby, supranukleární paralýzy, imunní suprese, Alzheimrovy nemoci, gastrointestinálních nemocí, anorektické nervózy a ostatních chorob spojených s konzumací potravy, příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé nemoci, kardiovaskulární nebo srdeční nemoci, fertility, infekce viru lidské imunonedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranění hlavy a míchy, epilepsie, mrtvice, vředů, amyotropní laterální sklerózy, hypoglykemie nebo chorob, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněno antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby způsobené nebo usnadněné CRF u savců, zahrnující podání savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2

(1) (2) - 15 Μ · * * · • · · · · · > t · · • · · · • · · · · • t · · « a jejich isomery, stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde A znamená N nebo CR; Z znamená N nebo CR2;

Ar je vybrán ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofurany, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2.3- dihydrobenzothienyl, indanyl, 1,2-benzopyranyl, 3.4- dihydro-l,2-benzopyranyl, tetralinyl, každý Ar je případně substituován 1 až 5 skupinami R4 a každý Ar je připojen k nenasycenému atomu uhlíku; R je nezávisle zvolen ze souboru, který zahrnuje Η, alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, C-^-Cg cykloalkyl, C4-C7 cykloalkylalkyl, halo, CN, C-]_-C4 haloalkyl; R1 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C^-C^ alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, halo, CN, Ci_C4 haloalkyl, C1-C12 hydroxyalkyl, C2-C12 alkoxyalkyl, C2-C10 kyanoalkyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C-[_q cykloalkylalkyl, NR9R10, 0χ-04 alkyl-NR9R10, NR9COR10, OR11, SH nebo S(0)nR12; R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C-j_-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, C3-Cg cykloalkyl, C4"C10 cykloalkylalkyl, C-^-^ hydroxyalkyl, halo, CN, -NR6R7, NR9COR10, -NR6S(0)nR7, S(0)nNR6R7, C1-C4 haloalkyl, -OR7, SH nebo -S(0)nR12; R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje -H, OR7, SH, S(0)nR13, COR7, C02R7, 0C(0)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8C02R13, NR6R7, NR6aR7a, N(OR7)R8, CONR6R7, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, - 16 ·· · · # » ·· ··· ··· • · · · · » * · · · nebo -Ci-Οχο alkyl, C2-C1q alkenyl, C2-C10 alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl, C5-Cg cykloalkenyl, C4“C12 cykloalkylalkyl nebo c6 C10 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl,

Cg-Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; R4 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje C^-C-j^ alkyl, C2~C10 alkenyl, C2-C10 alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, N02, halo, CN, C-^-C^j haloalkyl, NR6R7, nr8cor7, nr8co2r7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, co2r7 nebo S(0)nR7, kde každý C-j^-C-^q alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-Cio alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-C4 alkyl, N02, halo, CN, NR6R7, NR8COR7, NR8C02R7, COR7, OR7, CONR6R7, C02R7, CO(NOR9)R7, nebo S(0)nR7; R8 a R7, R8a a R7a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuj e: -H, -C1-C10 alkyl, Cg-C10 alkenyl, Cg-C10 alkinyl, C-^C^ haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4~C12 cykloalkylalkyl, C5-C10 cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, C-j_-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NRSCOR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; -aryl, aryl (alkyl), heteroaryl, heteroaryl (C^C^ - 17 • · · ·· · ·♦ • » • · · · · Φ Φ · · Φ alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl (C-^-C^ alkyl); alternativně NR8R7 a NR8aR713 jsou nezávisle pyperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin, přičemž každý je případně substituován l až 3

Cl-C4 alkylovými skupinami; R8 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H nebo C1-C4 alkyl; R a R 3sou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C1-C4 alkyl nebo C3-Cg cykloalkyl; R11 je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C-^-C^ alkyl, C1-C4 haloalkyl nebo C3-Cg cykloalkyl; R12 je alkyl nebo C^-C4 haloalkyl; R12 je vybrán ze souboru, který zahrnuje alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1-C4 alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl (C-^ -C4 alkyl) - ; R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje alkyl, C3-C10 alkenyl, C3-C10 alkinyl, C3~Cg cykloalkyl nebo C4-C12 cykloalkylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3~Cg cykloalkyl, halo, C-^-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR18, C02R15, 0C(0)R15, nr8cor15, n(cor15)2, nr8conr16r15, NR8C02R15, NR16R15, CONR16R15, a C^-Cg alkylthio, C^-Cg alkylsulfinyl a C-]_-Cg alkylsulfonyl; R15 a R18 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Cl-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C4-C16 cykloalkylalkyl, s výjimkou, že pro S(0)nR15, R18 nemůže být H; - 18 ·· ···· ·· ·♦·· ·♦ ·· • · · · · · · « · · aryl je fenyl nebo naftyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^Cg alkyl, C2-Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, nr8cor15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r15, nr16r15 a CONR16R15; heteroaryl je pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, pyranyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indonyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrobenzothienyl nebo 2,3 dihydrobenzofuranyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^Cg alkyl, C3-(“6 cykloalkyl, halo, C^C^j haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, nr8cor15, n(cor15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R15, NR16R15 a CONR16R15; heterocyklyl je nasycený nebo částečně nasycený heteroaryl, případně substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C2-Cg cykloalkyl, halo, C-]_-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r15, nr16r15 a CONR16R15; n je nezávisle 0, 1 nebo 2.

[2] Výhodná provedení předkládaného vynálezu jsou provedení, kde ve sloučenině obecného vzorce 1 nebo 2, Ar je fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 4 substituenty R4.

[3] Další výhodná provedení předkládaného vynálezu jsou provedení, kde ve sloučenině obecného vzorce 1 nebo 2, A je N, Z je CR2, Ar je 2,4-dichlorfenyl, 2,4-dimethylfenyl nebo - 19 - - 19 - » · · · » · · · ··· ··· ·♦ ·»·· ·· • · · · · • · # · · • · · · · · • · · · · · 2,4,6-trimethylfenyl, R1 a R2 jsou CH3 a R3 je NR6aR7a.

[4] Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2:

(2) (1) a jejich isomery, stereoisomerni formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde A znamená N nebo CR; Z znamená N nebo CR2;

Ar je vybrán ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofurany, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2.3- dihydrobenzothienyl, indanyl, 1,2-benzopyranyl, 3.4- dihydro-l,2-benzopyranyl, tetralinyl, každý Ar je případně substituován 1 až 5 skupinami R4 a každý Ar je připojen k nenasycenému atomu' uhlíku; - 20 »» Μ·· ► · · · • · · • · · · · · R je nezávisle zvolen ze souboru, který zahrnuje H, C-[_-C4 alkyl, C2~C4 alkeny!/ C2~C4 alkinyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C7 cykloalkylalkyl, halo, CN, C-^-^ haloalkyl; R1 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C^-C^ alkyl, C2-C4 alkenyl, C2“C4 alkinyl, halo, CN, C1-C4 haloalkyl, C-^-C-^ hydroxyalkyl, C2-C12 alkoxyalkyl, C2-C10 kyanoalkyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C10 cykloalkylalkyl, NR9R10, C1-C4 alkyl-NR9R10, NR9COR10, OR11, SH nebo S(0)nR12; R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, C3~Cg cykloalkyl, C4-C1q cykloalkylalkyl, C]_-C4 hydroxyalkyl, halo, CN, -NR8R7, NR9COR10, -NR6S(0)nR7, S(0)nNR6R7, haloalkyl, -OR7, SH nebo -S(0)nR12; R3 je vybrán ze souboru, který zahrnuje -H, OR7, SH, S(0)nR13, COR7, C02R7, 0C(0)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8C02R13, NR6R7, NR6aR7a, N(OR7)R6, CONR6R7, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, nebo "ci-cio alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkinyl, C3-Cg cykloalkyl, Cg-Cg cykloalkenyl, C4-Cl2 cykloalkylalkyl nebo Cg-C10 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován l až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^Cg alkyl, C3-C6 cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; R4 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuj e C1'C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, ^2~^10 alkinyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, N02, halo, CN, C-L-C4 haloalkyl, NR6R7, nr8cor7, nr8co2r7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, co2r7 nebo S(0)nR7, kde každý C-^-C-j^q alkyl, 02-0-^ alkenyl, ♦· ···♦ 4Ψ ···♦ - 21 • · · · · · * · · · ··· ··· * * # · • · ··#· ·· ··· »·· • · · · ···· · · C2-C10 alkinyl, C3-Cg cykloalkyl, C4~C12 cykloalkylalkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze 6 7 souboru, který zahrnuje C-^-C4 alkyl, N02, halo, CN, NR°R , NR8COR7, nr8co2r7, COR7, OR7, conr6r7, co2r7, CO(NOR9)R7, nebo S(0)nR7; R6 a R7, R6a a R7a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuj e: -H, -Ci-CiQ alkyl, C^-C-^q alkenyl, C3-C10 alkinyl, C-j^-C-^q haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, Cg-C-^ cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C-^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONRl6R15, nr8co2r13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl, aryl(C1-C4 alkyl), heteroaryl, heteroaryl (C·^^ alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl(C1-C4 alkyl); alternativně NR^R7 a NR8aR7l) jsou nezávisle pyperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 C1-C4 alkylovými skupinami; R8 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H nebo C1-C4 alkyl; R9 a R10 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, cl“c4 nebo C3-Cg cykloalkyl; R11 je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl nebo C3-Cg cykloalkyl; - 22

- 22 00 MM

f * MM »· 0· • * * · · t ·#·· • 0 0 0 0 0 0 00 0 • * 00« 0 00 000000 0000 0000 0 0 R12 je C-]_-C4 alkyl nebo haloalkyl; R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-^-^ alkyl, C-^-C4 haloalkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1-C4 alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl (C-^-C^ alkyl) - ; R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje “C-^-C-^q alkyl,

Cg-CiQ alkenyl, Cg-C-^Q alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl nebo C4"C12 cykloalkylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R15, NR16R15, CONR16R15, a C-L-Cg alkylthio, ^-Cg alkylsulfinyl a C-^Cg alkylsulfonyl; R15 a R16 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C-L-Cg alkyl, Cg-C10 cykloalkyl, C4-C16 cykloalkylalkyl, s výjimkou, že pro S(0)nR15, R15 nemůže být H; aryl je fenyl nebo naftyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, NR8C02R15, NR16R15 a CONR16R15; heteroaryl je pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, pyranyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indonyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrobenzothienyl nebo 2,3 dihydrobenzofuranyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-C6 cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, - 23 ·· 4»·· ·· ···· - 23 ·· 4»·· ·· ···· • · * • · · • · · • · · ě • · ·« ·· • · I · · • · · · · • I «·$ ··· • · · S(0)nR15, COR15, co2r15, 0C(0)R15, nr8cor15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r15, nr16r15 a CONR16R15; heterocyklyl je nasycený nebo částečně nasycený heteroaryl, případně substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r15, nr16r15 a CONR16R15; n je nezávisle 0, l nebo 2. s tím, že: (1) když A je N, Z je CR2, R2 je H, R3 je -OR1 nebo -OCOR13, a R1 je H, pak R1 není H, OH nebo SH; (2) když A je N, Z je CR2, R1 je CH3 nebo C2H5, R2 je H a R3 je OH, H, CH3, C2H5, CgHg, n-C3H7, i-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 nebo N(C2H5)2, pak R není fenyl nebo m-CH3-fenyl; (3) když A je N, Z je CR2, R2 je H a Ar je pyridyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl, a R3 je NR6aR7a, pak R6a a R7a nejsou H nebo alkyl; (4) když A je N, Z je CR2, a R2 je S02NR6R1, pak R3 není OH nebo SH; (5) když A je CR a Z je CR2, pak R2 není -NR8S02R1 nebo -S02NR6R1; (6) když A je N, Z je CR2 a R2 je -NR8S02R1 nebo -S02NR8R1, pak R3 není OH nebo SH; 1 když A je N, Z je CR2, R1 je methyl nebo ethyl, R2 je *· ···· ·· ···· • * β φ · · · · · · ··· · · · ···· ·· ···· · t ··· 1Μ 24 - ········ · · Η, a R3 je H, OH, CH3, C2H5, CgH5, n-C3H7, iso-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C^Hg) nebo pak A není nesubstituovaný fenyl nebo m-methylfenyl,· (8) když A je CR, Z je CR2, R2 je H, fenyl nebo alkyl, R3 není NR1COR2 3 4 a Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný fenylthio, pak R1 není aryl, aryl(C1-C4 alkyl), heteroaryl, heteroaryl (C-^ - C4 alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl (0·]_-04 alkyl); (9) když A je CR, Z je CR2, R2 je H nebo alkyl, Ar je fenyl a R5 6 je SR13 nebo NR8aR7a, pak R13 není aryl nebo heteroaryl a R8a a R7a nejsou H nebo aryl; nebo (10) když A je CH, Z je CR2, R1 je OR11, R2 je H, R3 je OR4 a R4 a R11 jsou oba H, pak Ar není fenyl, p-Br-fenyl, p-Cl-fenyl, p-NHCOCH3~fenyl, p-CH3-fenyl, pyridyl nebo naftyl; (11) když A je CH, Z je CR2, R2 je H, Ar je nesubstituovaný fenyl a R3 je CH3, C2H5, CF3 nebo CgH4F, pak R·^ není CF3 nebo C2F5; (12) když A je CR, R je H, Z je CR2, R2 je OH a R1 a R3 jsou H, pak Ar není fenyl; (13) když AjeCR, RjeH, Zje CR2, R2 je OH nebo NH2, R1 a R3 jsou CH3, pak Ar není 4-fenyl-3-kyano-2-amino-pyrid-2-yl. 1 farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy 2 Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny 3 obecného vzorce 1 a 2 a jejich isomery, jejich stereoisomerní 4 formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich 5 léčiv, s podmínkami, že: (1) když A je N, R1 je H, 6 alkyl, halo, CN, C1~C12 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxyalkyl nebo - 25 - 25 • ·

···· SC>2 (C-l-C^ alkyl), R3 je NR^aR7a a R^a je nesubstituovaný cl_c4 alkyl, R7a není fenyl, naftyl, thienyl, benzothienyl, pyridyl, chinolyl, pyrazinyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, indolyl nebo C3-C6 cykloalkyl; a (2) A je N, R1 je H, ¢4-04 alkyl, halo, CN, C-^-C^ hydroxyalkyl, (^-04 alkoxyalkyl nebo S02 (C1-C4 alkyl), R3 je NR6aR7a a R7a je nesubstituovaný C1-C4 alkyl, pak R6a není fenyl, naftyl, thienyl, benzothienyl, pyridyl, chinolyl, pyrazinyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, indolyl nebo C3~Cg cykloalkyl.

[6] Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1 a 2 a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2.3- dihydrobenzofuranyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 4 substituenty.

[7] Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1 a 2 a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv kde A je N, Z je CR2, Ar je 2,4-dichlorfenyl, 2.4- dimethylfenyl nebo 2,4,6-trimethylfenyl, R1 a R3 je NR6aR7a.

[11] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde A je N.

[12] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv.

[13] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4.

[14] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R2 je NR6aR7a nebo OR7.

[15] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty a R2 je NR6aR7a nebo OR7.

[16] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde Z je CR2.

[17] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4. - 27

[18] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R3 je NR6aR7a nebo OR7.

[19] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R8a je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje: -H, -C1_C10 alkyl< C3_C10 alkenY1/ C3"C;lo alklnyl' Ci-Cio haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, C5-C10 cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C^-Cg cykloalkyl, halo, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl, aryl(C1-C4 alkyl)-, heteroaryl, heteroaryl(C1-C4 alkyl)-, heterocyklyl nebo heterocyklyl(C4-C4 alkyl)-; a R7a je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje -H, -C5-C10 alkyl, C3~C1q alkenyl, C3-C10 alkinyl, haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, C5-C10 cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován l až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C1~Cg alkyl, C3~Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, - 28 • · • · ··· -aryl, aryl(C1-C4 alkyl), heteroaryl, heteroaryl(C^-C^ alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl(C1-C4 alkyl), alternativně NR8R7 a NR6aR7^ jsou nezávisle pyperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 alkylovými skupinami.

[20] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R8a a R7a jsou shodné a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje: -Ci~C4 alkyl nebo C3-Cg cykloalkyl, přičemž každý je případně substituován l až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl, C3-C6 cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl nebo heteroaryl.

[21] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R8a je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje: -H, -Ci-CiQ alkyl, C3-C10 alkenyl, C3~C10 alkinyl, <^-<2-,^ haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, C5-C10 cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C-^-C^ haloalkyl, kyano, - 29 ·· ···· ·· ···· - 29 ·· ···· ·· ····

·· ·· • · • · · « OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15( n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONRi5R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl, aryl alkyl), heteroaryl, heteroaryl (¢-^-04 alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl(C1-C4 alkyl); a R je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje -C1-C4 alkyl a každý takový alkyl je substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^Cg alkyl, C-^-Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.

[22] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R5a a R7a jsou shodné a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje: -C^-Cg cykloalkyl, přičemž každý takový C^-Cg cykloalkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C^-Cg cykloalkyl, halo, ^^4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, OC(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, C0NR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl -heteroaryl nebo -heterocyklyl.

[23] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R8a a R7a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje: -H nebo C-^-C-^o alkyl, přičemž každý takový C-^-C-lq alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl.

[24] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde Ar j fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4 a R3 je NR6aR7a nebo OR7.

[25] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R8a je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje: -H, “cl"c10 alky!' c3-ci0 alkenyl, c3"cio alkinyl, C-^-C^ haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, Cg~Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, C5-C10 cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8C0R15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl, aryl(C1-C4 alkyl), heteroaryl, heteroaryl(C1-C4 alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl(C1-C4 alkyl); - 31 - 31 ·· ····

·· ·· • · · · • · · · • · · · · · · • · • · ·· R7a je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje -H, -C5-C10 alkyl, Cg-C-^ alkenyl, Cg-C-^ alkinyl, haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2~Cg alkoxyalkyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4-C 12 cykloalkylalkyl, cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; -aryl, arylíC-L-C^ alkyl), heteroaryl, heteroaryl alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl(C1-C4 alkyl), alternativně NR6R7 a NR6aR7t) jsou nezávisle pyperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 C1-C4 alkylovými skupinami.

[26] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R^a a R7a jsou shodné a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje: -C1”C4 alkyl nebo Cg-Cg cykloalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^Cg alkyl,

Cg-Cg cykloalkyl, halo, C-|_-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl nebo heteroaryl.

[27] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny - 32 ·· ···· Μ ···· a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R6a a R7a jsou shodné a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuj e: -C1_C4 alkyl, přičemž každý takový C1-C4 alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-L-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C4-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NRSCOR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl.

[28] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde r6s je vybrán ze souboru, který zahrnuje: -H, “ci-cio alkyl/ ^3-^10 alkenyl, C^-C-^q alkinyl, C-^-C-lq haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C^-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, cykloalkenyl nebo C6"C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, ^-04 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, NR16R15, CONR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl, aryl(C1-C4 alkyl), heteroaryl, heteroaryl(C1-C4 alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl (C·^-^ alkyl); R7a je -C1-C4 alkyl, přičemž každý takový 04^4 alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, 04^4 haloalkyl, kyano, OR15, - 33 Μ ···· ·· ····

• · · • · · • · · · • · · · Μ ·· • · • · · • · · ··· • · • · · • · SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.

[29] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde jeden z R5a a R7a je vybrán ze souboru, který zahrnuje: "C-3”c6 cykloalkyl, přičemž každý takový C2-Cg cykloalkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C2-Cg cykloalkyl, halo, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, OC(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl -heteroaryl nebo -heterocyklyl a ostatní R5a a R7a znamenají nesubstituovaný C1-C4 alkyl.

[30] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R6a a R7a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje -H nebo C1-C10 alkyl, přičemž každý takový ^-Ο10 alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C2~Cg cykloalkyl, halo, C-j^-C^, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, OC(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR15R15, CONR15R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl.

[31] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde -Ar je fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl, a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4, -R3 je NR6aR7a nebo OR7 a -R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C-|_-C4 alkyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C10 cykloalkylalkyl.

[32] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R6a je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje: -H, -Ci-CiQ alkyl, C3-C10 alkenyl, C^-C-^q alkinyl, haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, C5-C·^ cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(C0R15)2, NR8CONR16R15, nr8co2r13, NR16R15, CONR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl, arylíC-^-C^ alkyl), heteroaryl, heteroaryl (C-jyC^ alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl(C1~C4 alkyl); R7a je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje -H, -C5-C10 alkyl, C3-C1q alkenyl, C3-C10 alkinyl, C1-C1q haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, C5-C10 cykloalkenyl nebo C6-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž - 35

každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-j^Cg alkyl, C3~Cg cykloalkyl, halo, C^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR15R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; -aryl, aryl (C^-C^j. alkyl), heteroaryl, heteroaryl (^-C4 alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl(^-(^ alkyl), alternativně NR6R7 a NR6aR71) jsou nezávisle pyperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 <“1-C4 alkylovými skupinami.

[33] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R5a a R7a jsou shodné a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje: -Ci"C4 alkyl nebo C3-Cg cykloalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^Cg alkyl, c3”c6 cykloalkyl, halo, C^-^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, NR16R15, C0NR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl nebo heteroaryl.

[34] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R5a a R7a jsou shodné a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje: "cl-<“4 alkylf přičemž každý takový C1-C4 alkyl je - 36 ···· ·· ·· • · · · · · • · · případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-j^-Cg alkyl, C3-C6 cykloalkyl, halo, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl.

[35] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R5a je vybrán ze souboru, který zahrnuje: -H, "ci-Cio alkyl, C3-C10 alkenyl, C3-C10 alkinyl, C1-C10 haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, Cg-C-^Q cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl, aryl(C1-C4 alkyl), heteroaryl, heteroaryl(C1-C4 alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl (^-04 alkyl); R7a je -C1-C4 alkyl, přičemž každý takový ¢-^-04 alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8C0R15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR15R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.

[36] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi - 37 ♦ · ··· · • · • ♦ · ♦ ·· ·· • · · jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde jeden z R6a a R7a je vybrán ze souboru, který zahrnuje: -C3-C6 cykloalkyl, přičemž každý takový C3~Cg cykloalkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3~Cg cykloalkyl, halo, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl -heteroaryl nebo -heterocyklyl a ostatní R5a a R7a znamenají ne substituovaný C-j_-C4 alkyl.

[37] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R6a a R7a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje: -H nebo C-l-C-lq alkyl, přičemž každý takový ^-(310 alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3~Cg cykloalkyl, halo, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, OC(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl.

[38] Specificky výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 50 • · • · · · • · · · • ·

Vzorec 50 a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, vybrané ze souboru, který zahrnuje: sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(n-Pr)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et) (n-Bu) , R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -(n-Pr)(CH2cPr), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NÍCí^CI^OIVIe) 2; R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NCH(Et)(n-Bu), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NCH(Et) (CH2OMe) , R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NCH(CH2OMe)2/ R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Cl, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Cl, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OEt)2, R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Cl, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Cl, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Me)(Ph), R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Cl, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -N(n-Pr)2, R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Cl, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)(n-Pr), R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a je

Me, R4b j e H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me; sloučeninu Me, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu R4a je Me, obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2CH2OMe)2, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu R4a je Me, obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)(CH2OMe), R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu R4a je Me, obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -OEt, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H;

Me sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2/ R4a je R4b je h, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CN)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu R4a je Me, obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Me)(CH2OMe), R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; -OCH(Et)(CH2OMe), a R4e je H; -N(n-Pr)(CH2cPr), a R4e je H;

O sloučeninu obecného vzorce 50, kde R je R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H sloučeninu obecného vzorce 50, kde RJ je -NHCH(Me)(CH2N(Me)2), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(cPr)(CH2CH2CN), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(n-Bu)(CH2CN), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2/ R4a je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me; sloučeninu je Br, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu R4a je Br, obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)(CH2OMe), R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OEt)2, R4a je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2CH2OMe) (CH2OMe)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me; sloučeninu Me, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je morfolino, R4a je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je Br, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je Br, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je Br, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -NH(c-Pr), R4a je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je CN, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH (CH2OMe) 2, R4a je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu R4a je Me, obecného vzorce 50, kde R3 je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me; sloučeninu R4a je Me, obecného vzorce 50, kde R3 je -NCH(CH2OMe)2, R4b je H, R4c je Br, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde RJ je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a je Me, R4b je H, R4c je Br, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a je H, R4c je OMe, R4d je Me a R4e je H; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je H, R4c je OMe, R4d je Me a R4e je H; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je H, R4c je OMe, R4d je Me a R4e je H; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je H, R4c je OMe, R4d je Me a R4e je H; sloučeninu je Cl, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH (CH2OMe) 2, R4a je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu R4a je Cl, obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et) (CH2OMe) , R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu R4a je Cl, obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe) , R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, sloučeninu R4a je Me, obecného vzorce 50, kde R3 je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4b je H, R4c je OMe, R4d je Me a R4e je H; sloučeninu R4a je Cl, obecného vzorce 50, kde R3 je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -(S)-NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Me, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je H, R4c je Br, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je H, R4c je Br, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NH(CH2OMe)(CH2-iPr), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je H, R4c je H, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je H, R4c je NMe2, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)(n-Pr), R4a je Me, R4b je H, H a R4e je H; R4c je Me, R4d je sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OEt)(Et), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe) , R4a je Me, R4b je H, R4c je NMe2, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde RJ je -N(Et)2, R je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu j e Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; R4a sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Br, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je ~NHCH(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je NMe2, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; >/ ^ Ί. sloučeninu obecného vzorce 50, kde RJ je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a je Me, R4b Me, R4d je H a R4e je H; *3 sloučeninu obecného vzorce 50, kde R je (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a je Me, Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde RJ je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a je Me, R4b Cl, R4d je H a R4e je H;

sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H v ^ "3

sloučeninu obecného vzorce 50, kde RJ je R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H ^ *3 sloučeninu obecného vzorce 50, kde R je R4b je Me, R4c je OMe, R4d je H a R4e je sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)(CH2CH2OH), R4a je Cl, R4b je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je je Me, R4b je Me, R4c je OMe, R4d je H a sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je je Me, R4b je Me, R4c je OMe, R4d je H a

sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je R4a je Me, R4b je Me, R4c je OMe, R4d je je H, R4c je 4b je H, R4c je je H, R4c je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), a R4e je H; -NH(Et)(CH2CN), a R4e je H; -N(Et)2, R4a je Me, H; je H, R4c je Cl, R4d -N(CH2CH2OMe)2, R4a R4e je H; -NHCH(Et)2, R4a R4e je H; -N(CH2c-Pr)(n-Pr), a R4e je H; -N(c-Pr)(CH2CH2CN), H a R4e je H; sloučeninu Cl, R4b je sloučeninu Cl, R4b je sloučeninu je Cl, R4b obecného vzorce 50, kde H, R4c je OMe, R4d je H obecného vzorce 50, kde H, R4c je OMe, R4d je H obecného vzorce 50, kde je H, R4c je OMe, R4d ji R3 je -NHCH(Et) 2' R 4a je a R4e je H; R3 je -N(Et)2 , R4a je a R4e je H; R3 je -n(ch2ch2 OMe) 2' R4a i H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a je Cl, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je CN, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a je Cl, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OH)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; a sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H.

[39] Specificky výhodnější je 4-(bis-(2-methoxyethyl)-amino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-[1,5-a]--pyrazolo-1,3,5-triazin, a jeho isomery, jeho stereoisomerní formy nebo směsi jeho stereoisomerních forem a jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho prekurzorové formy léčiv.

[40] Specificky výhodnější je 4-(bis-(2-methoxyethyl)-amino)-2,7-dimethyl-8-(2,5-dimethyl-4-methoxyfenyl)-[1,5-a]- - 47 • · ···· • · ♦♦# ·

-pyrazolo-1,3,5-triazin, a jeho isomery, jeho stereoisomerní formy nebo směsi jeho stereoisomerních forem a jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho prekurzorové formy léčiv.

[41] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde A je CR.

[42] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv.

[43] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4 .

[44] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R3 je NR*^aR7a nebo OR7.

[45] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4 a R3 je NR^aR7a nebo OR7. - 48 • · · ·· ··♦· ♦· t»»· • · [46] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde Z je CR2.

[47] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován i až 4 substituenty R4.

[48] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R3 je NR^aR7a nebo OR7.

[49] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4 a R3 je NR^aR7a nebo OR7.

[50] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R^a a R7a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje: -H nebo C1-C1q alkyl, přičemž každý takový C-^-C10 alkyl je případně substituován l až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který - 49 »· ··♦· zahrnuje C-^Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl.

[51] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde -Ar je fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl, a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4, -R3 je NR6aR7a nebo OR7 a -R1 a R3 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C-j^C^j alkyl, C3~Cg cykloalkyl, C^-C·^ cykloalkylalkyl.

[52] Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde R8a a R7a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje: -H nebo Cl-C10 alkyl, přičemž každý takový Cl-C10 alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C-j-Cg cykloalkyl, halo, C-^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, OC(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR18R15, CONR16R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl.

[53] Specificky výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 51 ·· · ··· 9% ···· ·· ·· - 50 • · · · · · * • · · ♦ · · « • · · · ····*« • · · · · « ·· · ··· 9% ···· ·· ·· - 50

4a 4b

Vzorec 51 a jejich isomery, jejich stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, vybrané ze souboru, který zahrnuje: sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(n-Pr)2/ R4a je

Me, R4b je H, R*c je Me, R*a je H a R*e je H; >4c 4d ,4e sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4^ je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(CH2CH2OMe) 2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4^ je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(c-Pr)(CH2CH2CN) ,4b 4d R4a je Rfio je Rftc je Me^ R^a je h a R4*6* je H; ,4c ,4e sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(CH2CH2OMe) 2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4<^ je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a je Cl, R4t> je H, R4c je Me, R4c* je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R-5 je -NHCH(Et) 2, R4a je

Cl, R4b je H, R^c je Me, R^a je H a R^e je H; ,4c 4d ,4e η λ a , sloučeninu obecného vzorce 51, kde R-3 je -N(Et)2, R De Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; >4a ,4b ,4c ,4a ,4b ,4c >4a ,4b ,4c ,4d ,4d ,4d 3 je -N(n- Pr) (CH. je H a R4e je H; 3 je -N (n- Bu) (CH je H a R4e je H; 3 je -NHCH (n-] Pr) je H a R4e je H; 3 je -NHCH (Et ) 2' R4a je Me, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH (CH2OMe) 2, R4a je Me, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je (S) -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R^ je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde RJ je -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NH(Et), R4a je Me, R4b je H, R<1U je Me, R'*'-1 je H a R^^ je H; ,4c 4d ,4e 4a sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(n-Pr) 2, R je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a - 52 ·· ···· ·· #* • « * · · · · ·· ··· · ··« «·· • · Μ ·· • · · · · · • · · · · ♦ Μ ·· ·· ·· je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je (S) -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R° je -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a je Me, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde RJ je -N(Et)2, R je Me, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je (S) -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NH(CH2CH2OMe) CH2OMe, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(Et)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(c-Pr) (CH2CH2CN), R4a je Me, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R4a je Me, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; - 53 ·· ··#· « t » • · · • · · • · · · ·· ·*·· • · · • · · • · · · » · · · t« ·* • · · · • « · · • ··· *·· • · sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(n-Pr) (CH20Me) , R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je Br, R4b je H, R4c je OMe, R4d je OMe a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)2/ R4a je Br, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je Br, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a je Br, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde RJ je -N(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(Et)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je OMe, R4d je OMe a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je OMe, R4d je OMe a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde : R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R«· je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 j e -N(Bu)(Et), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; ♦ » ·· - 54 sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)CH2OMe, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NEt2, R4a je Me, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; a sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a je Me, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H.

[54] Zejména výhodný je 7-(3-pentylamino)-2,5-dimethyl-3- -(2-methyl-4-methoxyfenyl)-[1,5-a]pyrazolopyrimidin a jeho isomery, jeho stereoisomerní formy nebo směsi jeho stereoisomerních forem a jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho prekurzorové formy léčiv.

[55] Zejména výhodný je 7-(diethylamino)-2,5-dimethyl-3- -(2-methyl-4-methoxyfenyl)-[1,5-a]pyrazolopyrimidin a jeho isomery, jeho stereoisomerní formy nebo směsi jeho stereoisomerních forem a jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho prekurzorové formy léčiv.

[56] Zejména výhodný je 7-(N-(3-kyanopropyl)-N-propylamino)--2,5-dimethyl-3-(2,4-dimethylfenyl)-[l,5-a]pyrazolopyrimidin - 55 • · · · · · • · · · • · • · · · · ·« » · · « • · «· • · * ·· ·· · a jeho isomery, jeho stereoisomerní formy nebo směsi jeho stereoisomerních forem a jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho prekurzorové formy léčiv. Předkládaný vynález dále zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce 1 a 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.

Mnoho sloučenin podle předkládaného vynálezu má jedno nebo více asymetrických center nebo rovin. Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny chirální (enantiomerní a diastereomerní) a racemické formy zahrnuty do předkládaného vynálezu. Ve sloučenině podle vynálezu může být přítomna řada isomerů olefinů, dvojných vazeb C=N apod. a všechny takové stabilní isomery jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu. Sloučeniny mohou být izolovány v opticky aktivních nebo racemických formách. Ve stavu techniky je velmi dobře známo, jak připravit opticky aktivní formy, například rozpuštěním racemických forem nebo syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů. Všechny chirální (enantiometrické a diastereoomerní) a racemické formy a všechny geometrické isomerní formy struktury jsou předpokládány, ledaže specifická stereochemie nebo isomerní forma je specificky indikována. Výraz "alkyl" zahrnuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající specifický počet atomů uhlíku. Obvykle používané zkratky mají následující významy: Me je methyl, Et je ethyl, Pr je propyl, Bu je butyl. Prefix "n" znamená alkyl s přímým řetězcem. Prefix "c" znamená cykloalkyl. Prefix "(S)" znamená S enantiomer a prefix "(R)" znamená R enantiomer. "Alkenyl" znamená uhlovodíkový řetězec s přímou nebo rozvětvenou konfigurací mající jednu nebo více nenasycených vazeb uhlík-uhlík, které se mohou nacházet v kterékoliv stabilním místě v řetězci, jako je ethenyl, propenyl apod. "Alkinyl" znamená uhlovodíkový řetězec s přímou nebo rozvětvenou konfigurací mající jednu nebo více - 56 • · · • · trojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou nacházet v kterékoliv stabilním místě v řetězci, jako je ethinyl, propinyl apod. "Haloalkyl" zahrnuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem majícím specifický počet atomů uhlíku, substituovaný jedním nebo více halogeny; "alkoxy" znamená alkylovou skupinu s vytčeným počtem atomů uhlíku připojených přes kyslíkový můstek; "cykloalkyl" znamená nasycené cyklické skupiny zahrnující mono-, bi- nebo polycyklické kruhové systémy, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl atd. "Halo" nebo "halogen" znamená fluor, chlor, brom a jod. Výraz "substituovaný" jak se zde používá, znamená, že je jeden nebo více atomů vodíku označené části nahrazen skupinou zvolenou z naznačené skupiny za předpokladu, že žádná normální valence nepřebývá a že substituce vede ke vzniku stabilní sloučeniny. Pokud je substituentem ketoskupina (tj. =0), potom jsou nahrazeny dva atomy vodíku navázané na atom uvedené skupiny.

Kombinace substituentů a/nebo proměnných je přípustná pouze pokud taková kombinace vede ke stabilní sloučenině. Výrazem "stabilní sloučenina" nebo "stabilní struktura" se zde rozumí sloučenina, která je dostatečně veliká, aby přečkala izolaci do použitelného stupně čistoty z reakční směsi a přípravu účinného terapeutického činidla. Výrazem "vhoná skupina chránící aminokyselinu" jak se zde používá, se rozumí jakákoliv skupina známá v oboru organických syntéz pro ochranu aminu nebo skupin karboxylových kyselin. Mezi takové skupiny chránící amin patří skupiny popsané Greenem a Wutsem v "Protéctive Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York (1991) a "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, svazek 3, Academie Press, New York (1981), uváděné zde jako odkaz. Může se použít jakákoliv amin-chránící skupina známá ve stavu techniky. Příklady amin-chránících skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, následující: l) acylové typy, jako je formyl, trifluoracetyl, ftalyl a p-toluensulfonyl; aromatické - 57 ·· ·♦·· ·» ·· karbamátové typy, jako je benzyloxykarbonyl (Cbz) a substituované benzyloxykarbonyly, 1-(p-bifenyl)-1-methylethoxykarbonyl a 9-fluorenylmethyloxykarbonyl (Fraoc); 3) alifatické karbamátové typy, jako je terč.butyloxykarbonyl (Boc), ethoxykarbonyl, diisopropylmethoxykarbonyl a allyloxykarbonyl; 4) cyklické alkylkarbamátové typy, jako je cyklopentyloxykarbonyl a adamantyloxykarbonyl; 5) alkylové typy» jako je trifenylmethyl a benzyl; 6) trialkylsilany, jako je trimethylsilan; a 7) typy obsahující thiol, jako je fenylthiokarbonyl a dithiasukcinoyl. Výraz "farmaceuticky přijatelné soli" zahrnuje kyselé a zásadité soli sloučeniny obecného vzorce 1 a 2. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, nikoliv však s omezením, soli minerálních nebo organických kyselin a zásaditých zbytků, jako například aminů; alkalických nebo organických solí kyselinových zbytků, jakými jsou například karboxylové kyseliny; apod.

Farmaceutické přijatelné soli sloučenin podle vynálezu lze připravit reakcí volných kyselinových nebo zásaditých forem těchto sloučenin se stechiometrickým množstvím vhodné zásady nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, nebo ve směsi uvedených dvou; zpravidla jsou výhodná bezvodá media, jako ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí lze nalézt v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, uváděné zde jako odkaz. Výrazem "prekurzory léčiv" se rozumí jakékoliv kovalentně spojené nosiče, které uvolňují aktivní základní účinnou látku obecného vzorce I nebo II in vivo, pokud jsou podány savci. Prekurzory léčiv zahrnující sloučeniny obecného vzorce I nebo II se připraví modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučeninách, která se provede tak, že se uvedená modifikace rozštěpí, buď běžnou manipulací nebo in vivo, na základní sloučeniny. Prekurzory léčiv zahrnují sloučeniny, kde jsou hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo - 58 ·· ·· • · · · · · Μ ···· • · · · Μ ·· sulfhydrylové skupiny vázány na určitou skupinu, takže se, pokud se prekurzor podá savci, rozštěpí ve formě volné hydroxylové skupiny, aminoskupiny resp. sulfhydrylové skupiny. Mezi prekurzory léčiv patří například acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčních skupin ve sloučennách obecného vzorce I a II apod. Výraz "terapeuticky účinné množství" sloučeniny podle vynálezu znamená množství účinné k antagonizaci abnormální úrovně CRF nebo k léčbě symptomů emočních chorob, úzkosti nebo deprese u hostitele.

Syntézy Některé sloučeniny obecného vzorce l se mohou připravit z meziproduktů obecného vzorce 7 za použití postupů uvedených ve schématu l:

Schéma 1

R3

(1) A = N - 59 - 59 • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· Μ ···· ·· ···· Μ ·· • · · · • · · · ··» ··· • · Μ ··

Sloučeniny obecného vzorce 7 (kde Y znamená 0) se mohou zpracovat halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakční teplotě v rozsahu od -80 °C do 250 °C za vzniku produktů obecného vzorce 8 (kde X je halogen, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy nebo haloalkan-sulfonyloxy). Halogenační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, SOCI2, POCl^, PC13, PC15, POBr-j, PBr-j nebo PBr^. Sulfonylační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, alkansulfonylhalogenidy nebo anhydridy (jako je methansulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové), arylsulfonylhalogenidy nebo anhydridy (jako je p-toluensulfonylchlorid nebo anhydrid) nebo halogensulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny). Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin).

Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, nižší alkannitrily (l až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on) , dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od -20 °C do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 8 mohou reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3H (kde R3 má význam uvedený 60 60

Μ Μ • I I · • · · · • ♦ • · ♦ ·· • ··· shora s výjimkou že R3 není SH, COR7> C02R7, aryl nebo heteroaryl) v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakční teplotě v rozsahu od -80 °C do 250 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 1. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin).

Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 °C do 140 °C.

Schéma 2 zobrazuje postup pro konverzi meziproduktu obecného vzorce 7 (kde Y znamená S) na některé sloučeniny obecného vzorce 1. - 61 ·« ···· » · · • · · • · » • »· · ·· «· • · · • · * • · · • · · · ·· ·· ·« ·· • · · · • · · · • · • t ·♦

Schéma 2

Sloučeniny obecného vzorce 7 (kde Y znamená S) se mohou zpracovat alkylačním činidlem R^X (kde X má význam definovaný shora, s tím, že R^ není aryl nebo heteroaryl) v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakční teplotě v rozsahu od -80 °C do 250 °C. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovu (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis (trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo - 62

«· ·· ·· t· #···

aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s l až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od -80 °C do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 12 (vzorec 1, kde R3 znamená SR13) mohou potom reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3H za vzniku sloučenin obecného vzorce 1, za použití stejných podmínek a reakčních složek jak bylo použito pro konverzi sloučenin obecného vzorce 8 na sloučeniny obecného vzorce 1 a jak je uvedeno ve schématu 1 shora. Alternativně, sloučeniny obecného vzorce 12 (vzorec 1, kde R3 znamená SR13) mohou být okysličovány na sloučeniny obecného vzorce 13 (vzorec 1, kde R3 znamená S(0)nR13, n je l, 2), zpracováním s oxidačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozsahu -80 °C až 250 °C. Oxidační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, peroxid vodíku, alkan nebo aryl peroxikyseliny (výhodně kyselina peroxooctová nebo kyselina m-chlor-peroxobenzoová), dioxiran, oxon nebo perooxojodičnan sodný. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkanony (3 až 10 atomů uhlíku, výhodně aceton), vodu, alkylalkoholy (1 až 6 atomů uhlíku), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo haloalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan) nebo jejich kombinace. Výběr oxidačního činidla a rozpouštědla je odborníkům známý (viz Uemura, S., Oxidation of Sulfur, Selenium a Telerium v Comprehensive Organic Synthesis, Trošt, B.M., editor., - 63 Μ ···· ··> ··· ·♦· (Elmsfórd, ΝΥ: Pergamon Press, 1991), 7, 762-769). Výhodná reakční teplota je v rozsahu od -20 °C do 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce 13 (vzorec 1, kde R^ je S(0)nR18, n je 1, 2) mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce R3H za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, za použití stejných podmínek a reakčních složek jako je použito pro konverzi sloučenin obecného vzorce 8 na sloučeniny obecného vzorce 1 jak je uvedeno ve schématu 1 shora.

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde R8 může být -nr8cor7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -nr6r7, o n ^ -NR°S02R, se mohou pnpravxt ze sloučenin obecného vzorce 7, kde Y je NH, postupem zobrazeným ve schématu 3.

Schéma 3

(7) Y = NH (1) A = N; r3 = nrér7,nr8cor7, N (COR7) 2 / NReCONR6R7, NR8C02Ri3

Reakce sloučenin obecného vzorce 7, kde Y znamená NH, s alkylačními činidly, sulfonylačními činidly nebo acylačními činidly nebo sekvenčními reakcemi s jejich kombinacemi, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při reakčních teplotách od -80 °C do 250 °C může poskytovat - 64 ·· ·· • · · · · ·

sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 může být -NR8COR7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -NR6R7' -nr8so2r7.

Alkylační činidla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, C1-C10 alkyl-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; Cl-C10 haloalkyl(l až 10 halogenů)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C2~Cg alkoxyalkyl-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; Cg-Cg cykloalkylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C4-C12 cykloalkyl-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; aryl(C-]_-C4 alkyl)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; heteroaryl(C1-C4 alkyl)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; nebo heterocyklyl(C1-C4 alkyl)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty. Acylační činidla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, C-j^-C-^q alkanoyl halogenidy nebo anhydridy, C1-C10 haloalkanoyl halogenidy nebo anhydridy s 1 až 10 atomů halogenu, C2-Cg alkoxyalkanoyl halogenidy nebo anhydridy,

Cg-Cg cykloalkanoyl halogenidy nebo anhydridy, C4-C12 cykloalkylalkanoyl halogenidy nebo anhydridy, aroyl halogenidy nebo anhydridy, aryl (C1-C4) alkanoyl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl (C1-C4) alkanoyl halogenidy nebo anhydridy, halogenidy nebo anhydridy heterocyklylkarboxylové kyseliny nebo heterocyklyl (C-l-C^ alkanoyl halogenidy nebo anhydridy. Sulfonační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením C1"C10 alkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, Cl-C10 alkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, C1-C1q haloalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, Cg-Cg cykloalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, C4-C·^ cykloalkylalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, arylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, aryl (C1-C4 alkyl)-, heteroarylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl (C1-C4 alkyl)sulfonyl halogenidy nebo anhydridy, heterocyklylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, nebo heterocyklyl (C1-C4 alkyl)sulfonyl halogenidy nebo anhydridy. - 65

Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (l až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně diisopropylethyl amin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid) , N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 °C do 100 °C.

Schéma 4 zobrazuje postupy, které se mohou použít k přípravě sloučenin obecného vzorce 7, kde YjeO, SaZje CR2.

Schéma 4

Sloučeniny obecného vzorce ArCI^CN reagují se sloučeninami obecného vzorce R2COR5d, kde R2 má význam definovaný shora a R^ je halogen, kyano, nižší alkoxy (l až 6 atomů uhlíku) nebo nižší alkanoyloxy (1 až 6 atomů uhlíku) v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle při reakční teplotě v rozsahu -78 °C až 200 °C a získá se sloučenina obecného vzorce 3. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid - 67 • · • · · · · · · ······ • « · ···· · * sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethyl amin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril) , vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid) , N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid) , cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 °C do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 3 se mohou zpracovat s hydrazin-hydrátem v přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách v rozsahu od 0 °C do 200 °C, výhodně 70 °C až 150 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, vodu, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid) , cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Sloučeniny obecného vzorce 4 mohou reagovat se sloučeninou obecného vzorce 5 (kde Rc je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny v přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozsau od 0 °C do 200 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 6. Jako kyseliny se mohou použít, nikoliv však s omezením, alkanové kyseliny se 2 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina - 68 ·· • · · ·

octová) , halogenalkanové kyseliny (2 až 10 atomů uhlíku, 1 až 10 atomů halogenu, jako je kyselina trifluoroctová), arylsulfonové kyseliny (výhodně kyselina p-toluensulfonová nebo benzensulfonová kyselina), alkansulfonové kyseliny s 1 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina methansulfonová), chlorovodíková kyselina, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Může se použít stechiometrické nebo katalytické množství takové kyseliny. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, vodu, alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril) , halogenuhlovodíky s 1 až 6 atomy uhlíku a 1 až 6 atomy halogenu (výhodně dichlormethan nebo chloroform) , alkylalkoholy s 1 až 10 atomy uhlíku (výhodně ethanol), dialkylethery (4 až 12 atomů uhlíku, výhodně diethylether nebo diisopropylether) nebo cyklické ethery, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran. Výhodný rozsah teploty je od teploty okolí do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 6 mohou být konvertovány na na meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 7 zpracováním se sloučeninami C=Y(R^)2 (kde Y znamená 0 nebo S a znamená halogen (výhodně chlor), alkoxy (1 až 4 atomy uhlíku) nebo alkylthio (1 až 4 atomy uhlíku))v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při reakčních teplotách od -50 °C do 200 °C. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethyl amin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin) . Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid) , N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně

- 70 • · ·«·· ·· ···· • ··· · · · · • ··· · · · · · · • ···· ·

Sloučeniny obecného vzorce ArCH2CN reagují se sloučeninami obecného vzorce (kde je fenylová skupina případně substituovaná H, alkyl (1 až 6 atomů uhlíku) nebo alkoxy (1 až 6 atomů uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách v rozsahu 0 °C až 200 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 9. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselý), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin).

Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (l až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid) , cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on) , dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od teploty okolí do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 9 mohou být zpracovány redukčním činidlem v inertním rozpouštědle při teplotě -100 °C až 100 °C k poskytnutí produktů obecného vzorce 10. Redukční činidla zahrnují, nikoliv však s omezením (a) plynný vodík v kombinaci s katalyzátorem na bázi vzácného kovu, jako je Pd na uhlíku, Pt02, Pt na uhlíku, Rh na alumině nebo Raneyův nikl, (b) alkalické kovy (výhodně sodík) v kombinaci s kapalným amoniakem nebo (c) dusičnan ceritoamonný. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo - 71 • · · · · · • · · · · t · ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid) , N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid) , cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od -50 °C do 60 °C. Sloučeniny obecného vzorce 9 se potom převedou na sloučeniny obecného vzorce 7 (kde Z znamená N) přes meziprodukty obecného vzorce 11 za použití reakčních složek a reakčních podmínek uvedených ve schématu 4 pro konverzi sloučenin obecného vzorce 4 na sloučeniny obecného vzorce 7 (kde Z je CR2).

Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou také připravit ze sloučenin obecného vzorce 7 (kde Y je 0, Z a S mají význam definovaný shora), jak je uvedeno ve schématu 6:

Schéma 6

Sloučeniny obecného vzorce 7 mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce R^H v přítomnosti dehydratačního činidla v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu 0 °C až 250 °C. Dehydratační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, P205, molekulární síta nebo anorganické nebo 72 ·· ···· • I Μ·· • · · • · • ·

organické kyseliny. Kyseliny mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkanové kyseliny se 2 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina octová), arylsulfonové kyseliny (výhodně kyselina p-toluensulfonová nebo benzensulfonová kyselina), alkansulfonové kyseliny s 1 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina methansulfonová), chlorovodíkovou kyselinu, kyselinu sírovou a kyselinu fosforečnou. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (l až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně glym nebo diglym), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenované uhlovodíky s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenů (výhodně chloroform). Výhodný rozsah reakční teploty je od teploty okolí do 150 °C. Některé sloučeniny obecného vzorce 1 (kde A je N) se mohou také připravit metodami uvedenými ve schématu 7.

Schéma 7

(14) Ar (1) A = N - 73 ·· ···· ·· ··· · • · • · · · · · · · ······ • · · I · · · · · ·

Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 14, kde Z je definován shora, mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce R^C(ORee)3, kde Re může být alkyl (1 až 6 atomů uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědlepři teplotách v rozsahu od 0 °C do 250 °C. Jako kyseliny se mohou použít, nikoliv však s omezením, alkanové kyseliny se 2 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina octová), arylsulfonové kyseliny (výhodně kyselina p-toluensulfonová nebo benzensulfonová kyselina), alkansulfonové kyseliny s 1 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina methansulfonová), chlorovodíková kyselina, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Může se použít stechiometrické nebo katalytické množství takové kyseliny. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on) , dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenované uhlovodíky s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenů (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od 50 °C do 150 °C.

Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 7 se také mohou připravit reakcemi zobrazenými ve schématu 8. - 74 ·· ··*· ř· ···· «· · · · I * · t t «·· · · · · · · · • · «·· t « 1 »····· • · · · · * · · · ·

Schéma 8

Y

X = Br, Cl, I, B(0R"")2

Sloučeniny obecného vzorce 15 (kde Y je OH, SH, NR6R7; Z má význam definovaný shora, X je Br, Cl, I, O3SCF3 nebo B(OR"")2 a R"" je H nebo alkyl (1 až 6 atomů uhlíku) mohou reagovat se sloučeninou obecného vzorce ArM (kde M je halogen, alkalický kov, ZnCl, ZnBr, Zni, Zni, MgBr, MgCl,

Mgl, CeCl2, CeBr2 nebo halogenidy mědi) v přítomnosti nebo v nepřítomnosti organokovového katalyzátoru v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách v rozsahu od -100 °C do 200 °C. Odborník muže potvrdit, že reakční složky ArM mohou být generovány in šitu. Organokovové katalyzátory zahrnují, nikoliv však s omezením, komplexy fosfinu paladičitého (jako je Pd (PPI^)^), halogenidy nebo alkanoáty paladia (jako je PdCl2(PPh)3 nebo Pd(OAc)2) nebo komplexy niklu (jako je NiCl2(PPh2)2). Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, uhličitany alkalických kovů nebo trialkylaminy (výhodně N,N-di-isopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické - 75 ·· ··»« I I · • · · • · · • · · · Μ *»·

·« ffM • « * • · * *> · · · • · · · 19 Μ • 9 ♦· • ♦ · · • 4 · · * Ml ΙΜ • · Μ Μ amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on) , dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo vodu. Výhodný rozsah reakční teploty je od -80 °C do 100 °C. Výběry M a X jsou odborníkům známé (viz Imamoto, T.ř Organocerium Reagents in Coprehensive Organic Synthesis, Trošt, B.M. vyd., (Elmsford, N. Y.: Pergamon Press, 1991), 1, 231-250,- Knochel, P. Organozinc, Organocadmium and Organomercury Reagents in Comprehensive Organic Synthesis, Trošt, B. M. vyd., (Elmsford, N. Y: Pergamon Press, 1991), 1, 211-230,- Knight, D. W., Coupling Reaction betveen sp2 Carbon Centres in Comprehensive Organic Synthesis, Trošt, B. M. vyd., (Elmsford, N. Y: Pergamon Press, 1991), 3, 481-520).

Sloučeniny obecného vzorce l se mohou také připravit za použití způsobů uvedených ve schématu 9.

Schéma 9 R3

Sloučeniny obecného vzorce 16, kde A, Z, R1 a R2 jsou definovány shora a X je Br, Cl, I, O3SCF3 nebo B(OR"")2 a R"" je H nebo alkyl (l až 6 atomů uhlíku)) mohou reagovat se sloučeninou obecného vzorce ArM (kde M je halogen, alkalický kov, ZnCl, ZnBr, Zni, Zni, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl2, CeBr2 nebo halogenidy mědi) v přítomnosti nebo v nepřítomnosti organokovového katalyzátoru v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách v rozsahu od -100 °C do 200 °C. Odborník může potvrdit, že reakční složky ArM • · · · · · - 76 mohou být generovány in sítu (viz shora uvedený odkaz v Comprehensive Organic Synthesis). Organokovové katalyzátory zahrnují, nikoliv však s omezením, komplexy fosfinu paladičitého (jako je Pd (PPh-j)^, halogenidy nebo alkanoáty paladia (jako je PdCl2(PPh)3 nebo Pd(0Ac)2) nebo komplexy niklu (jako je NiCl2 (PPh-j) 2) . Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, uhličitany alkalických kovů nebo trialkylaminy (výhodně N,N-di-isopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo vodu. Výhodný rozsah reakční teploty je od -80 °C do 100 °C.

Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 7, kde Y znamená O, S, NH, Z znamená CR2 a R1, R2 a Ar jsou definovány jak je uvedeno shora) se mohou připravit jak je uvedeno ve schématu 10.

Schéma 10

Y

CR2 R1C (OR“) 3, + / - kyselina, rozpouštědlo -fm-

Sloučeniny obecného vzorce 3 mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce H2NNH(C=Y)NH2> kde Y je 0, S nebo NH, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze nebo kyseliny v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 °C do 250 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 17. Jako kyseliny se mohou použít, nikoliv však s omezením, alkanové kyseliny se 2 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina octová), arylsulfonové kyseliny (výhodně kyselina p-toluensulfonová nebo benzensulfonová kyselina), alkansulfonové kyseliny s 1 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina methansulfonová), chlorovodíková kyselina, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Může se použít stechiometrické nebo katalytické množství takové kyseliny. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), • · · · ♦ · • ♦ ···· 78

alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 6 atomů uhlíku), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether) , cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenované uhlovodíky s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenů (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 °C do 150 °C. Sloučeniny obecného vzorce 17 mohou pak reagovat se sloučeninami obecného vzorce R3C(ORe)3, kde Re může být alkyl (l až 6 atomů uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu od 0 °C do 250 °C. Jako kyseliny se mohou použít, nikoliv však s omezením, alkanové kyseliny se 2 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina octová), arylsulfonové kyseliny (výhodně kyselina p-toluensulfonová nebo benzensulfonová kyselina), alkansulfonové kyseliny s 1 až 10 atomy uhlíku (výhodně kyselina methansulfonová), chlorovodíková kyselina, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Může se použít stechiometrické nebo katalytické množství takové kyseliny. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), - 79 • « • «Μ • · N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenované uhlovodíky s 1 až 10 atomy uhlíku a l až 10 atomy halogenů (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od 50 °C do 150 °C.

Schéma 11 zahrnuje postup, který se může použít ke konverzi sloučenin obecného vzorce 1, kde R3 je COR7, C02R7, NR8COR7 a CONR^R7, na ostatní sloučeniny obecného vzorce l, kde R3 je CH(OH)R7, CH2OH, NR8CH2R7 a CH2NR6R7 a který zahrnuje zpracování s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu od -80 °C do 250 °C.

Schéma 11 R*

ch2oh , ch2nr6r7

Redukční činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (výhodně borohydrid sodný nebo borohydrid litný), boran, dialkylborany (jako je di-isoamylboran), hydridy hlinité s alkalickým kovem (výhodně lithium aluminium hydrid), (trialkoxy) aluminium hydridy s alkalickým kovem nebo dialkyl - 80 • · · · · · • · ··»· » ·· ··· · · · « · I ι « aluminium hydridy (jako je di-isobutylaluminium hydrid) . Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 6 atomů uhlíku), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodné reakční teploty jsou v rozsahu od -80 °C do 100 °C.

Ve schématu 12 je ukázán postup, který se může použít ke konverzi sloučenin obecného vzorce 1, kde RJ je COR nebo C02R7, na ostatní sloučeniny obecného vzorce 1, kde R3 je C(OH)(R7)2 působením reakčního činidla obecného vzorce R7M v inertním rozpouštědle při teplotách v rozsahu od -80 °C do 250 °C.

Schéma 12 R3

R3

(1) R3 = COR7, C02R7, (1) R3 = C (OH) (R7) 2 M je halogen, alkalický kov, ZnCl, ZnBr, Zni, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl2, CeBr2 nebo halogenidy mědi. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodné reakční teploty jsou v rozsahu od -80 °C do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde R3 může být - 81 • « • · · * • · • » • · « t · ·> · ·«· ·«· • · · · « · · * « -nr8cor7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -nr6r7, -nr8r7, Q 7 ^ v -NR°S02R' mohou byt připraveny jak je uvedeno ve schématu 13.

Schéma 13

R3

(1)

A = CR r3 -nr6r7, nr8cor7 , N (COR7) 2, NR8CONR6R7, NR8C02Ri3 - 82 ·#·· • ♦ - 82 ·#·· • ♦

• t · · · · « · · · · · ·

Reakcí sloučenin obecného vzorce 18, kde R a R1 jsou definovány shora, se sloučeninou obecného vzorce 4 nebo 10 v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle vznikají sloučeniny obecného vzorce 19. Reakce se provádí při teplotách v rozsahu od -50 °C do 250 °C. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N, N-dialkylf ormamidy (výhodně dimethylformamid) , N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on) , dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 °C do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 19 mohou pak reagovat s alkylačními činidly, sulfonylačními činidly nebo acylačními činidly nebo sekvenčními reakcemi s jejich kombinacemi, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při reakčních teplotách od -80 °C do 250 °C a mohou poskytovat sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 může být -NR8COR7, -n(cor7)2, -nr8conr6r7, -nr8co2r13, -nr6r7, -nr8so2r7.

Alkylační činidla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, Ci-Cio alkyl-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; Ci-CiQ haloalkyl(l až 10 halogenů)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C2-Cg alkoxyalkyl-halogenidy, - 83 • ♦

-tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C3-Cg cykloalkylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; C4-C12 cykloalkyl-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; aryl alkyl)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; heteroaryl (C-^-C^ alkyl)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty; nebo heterocyklyl(C^-C^ alkyl)-halogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty. Acylační činidla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, C1-C10 alkanoyl halogenidy nebo anhydridy, haloalkanoyl halogenidy nebo anhydridy s 1 až 10 atomů halogenu, C2-Cg alkoxyalkanoyl halogenidy nebo anhydridy, C3-C6 cykloalkanoyl halogenidy nebo anhydridy, C4“C12 cykloalkylalkanoyl halogenidy nebo anhydridy, aroyl halogenidy nebo anhydridy, aryl (C1-C4) alkanoyl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl (C-l-C4) alkanoyl halogenidy nebo anhydridy, halogenidy nebo anhydridy heterocyklylkarboxylové kyseliny nebo heterocyklyl (C-l-C4) alkanoyl halogenidy nebo anhydridy. Sulfonační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením alkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, C-j^-C-^q alkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, C-j^-C-^q haloalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, C3-Cg cykloalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, C4-C12 cykloalkylalkylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, arylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, aryl (C-j^-C4 alkyl)-, heteroarylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, heteroaryl (Ci-C4 alkyl)sulfonyl halogenidy nebo anhydridy, heterocyklylsulfonyl halogenidy nebo anhydridy, nebo heterocyklyl (C-]_-C4 alkyl) sulfonyl halogenidy nebo anhydridy. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů - 84 ·«··

(výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně diisopropylethyl amin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril) , dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid) , cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 °C do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde A je CR a R má význam uvedený shora se mohou připravit metodami uvedenými ve schématu 14.

Schéma 14

Sloučeniny obecného vzorce 4 nebo 10 se zpracují sloučeninami obecného vzorce 20, kde R1 a R3 mají význam uvedený shora v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách v rozsahu od 0 °C do 250 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 1, kde A je CR a R má význam definovaný shora. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin).

Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid) , cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on) , dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 °C do 100 °C. Alternativně, sloučeniny obecného vzorce 1, kde A je CR a R má význam definovaný shora se mohou připravit přes meziprodukty 22 a 23.

Sloučeniny obecného vzorce 4 nebo 10 mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce 21, kde R^· má význam definovaný shora a Re je alkyl (1 až 6 atomů uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu od 0 °C do 250 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde A je CR a R má význam uvedený shora. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně diisopropylethyl amin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid) , Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid) , cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) nebo aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodný rozsah reakční teploty je od 0 °C do 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce 22 se mohou zpracovat halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakční teplotě v rozsahu od -80 °C do 250 °C za vzniku produktů obecného vzorce 23 (kde X je halogen, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy nebo haloalkan-sulfonyloxy) . Halogenační činidlo zahrnuje, nikoliv však s omezením, S0C12, POCI3, PCI3, PC15, P0Br3, PBr3 nebo PBr^. Sulfonylační činidla zahrnují, nikoliv však s omezením, alkansulfonylhalogenidy nebo anhydridy (jako je methansulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové), arylsulfonylhalogenidy nebo anhydridy (jako je p-toluensulfonylchlorid nebo anhydrid) nebo halogensulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny) . Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný) , alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný) , bis (trialkylsilyl) amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin).

Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s - 88 • · · · omezením, nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N, N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on) , dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od -20 °C do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 23 mohou reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3H (kde R3 má význam uvedený shora s výjimkou že R3 není SH, CORy, C02R7, aryl nebo heteroaryl) v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakční teplotě v rozsahu od -80 °C do 250 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 1. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethyl amin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin).

Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, alkylalkoholy (1 až 8 atomů uhlíku, výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný - 89 • · · · ·· ···· - 89 • · · · ·· ···· • · I · · · · · ···· ·· ···· ·· ··· ··· I · · · · 9 · * 9 · rozsah reakční teploty je od 0 °C do 140 °C. Některé sloučeniny obecného vzorce 1 se také mohou připravit za použití metod uvedených ve schématu 15.

Schéma 15

Sloučenina obecného vzorce 24 (Rc je nižší alkylová skupina a Ar má význam definovaný shora) muže reagovat s - 90 • · ·»#·

hydrazinhydrátem v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla za vzniku neziproduktu obecného vzorce 35, kde Ar má význam uvedený shora. Podmínky jsou podobné těm, které se používají k přípravě meziproduktu obecného vzorce 4 ze sloučeniny obecného vzorce 3 ve schématu 4. Sloučeniny obecného vzorce 25, kde A je N, mohou reagovat s reakčními složkami obecného vzorce R1C(=NH)ORe, kde R1 má význam uvedený shora a Re je nižší alkylová skupina, v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle, potom následuje reakce se sloučeninou obecného vzorce YC(R^)2 (kde Y je 0 nebo S a R^ je halogen (výhodně chlor), alkoxy (1 až 4 atomy uhlíku) nebo alkylthio (1 až 4 atomy uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce 27, (kde A je N a Y je 0, S). Podmínky pro tyto transformace jsou shodné s podmínkami použitými pro konverze sloučeniny obecného vzorce 4 na sloučeninu obecného vzorce 7 ve schématu 4.

Alternativně, sloučeniny obecného vzorce 25, kde A znamená CR, mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce R1(C=0)CHR(C=Y)0RC (kde R1 a R mají význam uvedený shora a Rc je nižší alkylová skupina) za vzniku sloučeniny obecného vzorce 27 (kde Ar je CR), za použití podmínek podobných těm, které jsou použity pro konverzi sloučenin obecného vzorce 21 na sloučeniny obecného vzorce 22 ve schématu 14. Meziprodukty obecného vzorce 27 (kde Y je 0) mohou být zpracovány halogenačními nebo sulfonylačními činidly v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle a potom reakcí s R3H nebo R2H v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného vzorce 1 (kde Z je CR2) .

Je třeba uvést, že odborník může použít různé kombinace halogenačních činidel, sulfonylačních činidel, R3H nebo R2H, které mohou být použity v různých pořadích reakčního schématu 15, aby se získaly sloučeniny obecného vzorce 1. Například v některých případech může být žádoucí, aby reagovaly sloučeniny se stechiometrickým množstvím - 91 ·· • · · · · • · · · • · ·«· ♦♦♦ • # ♦ · • · · halogenačních činidel nebo sulfonylačních činidel, reagovaly s R^H (nebo R^H), potom se opakovala reakce s halogenačními činidly nebo sulfonylačními činidly a reakce s R^H (nebo R^H) za získání sloučenin obecného vzorce 1. Reakční podmínky a reakční složky pro tyto konverze jsou podobné těm, které jsou použity pro konverzi meziproduktových sloučenin obecného vzorce 22 na 23 a na 1 ve schématu 14 (pro A rovno CR) nebo meziproduktových sloučenin obecného vzorce 7 na 8 a na 1 ve schématu 1 (kde A je N).

Alternativně, sloučeniny obecného vzorce 27, kde Y je S, mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce 1 ve schématu 15. Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 27 mohou být alkylovány sloučeninami obecného vzorce R^X (kde Rf je nižší alkyl a X je halogen, alkansulfonyloxy nebo haloalkansulfonyloxy) v inertním rozpouštědle (potom případně oxidovány oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle) a potom reagují s R^H v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Podmínky a použité reakční složky jsou podobné těm, které se použijí ke konverzi meziproduktové sloučeniny obecného vzorce 7 na 12 (nebo na 13) a na sloučeniny obecného vzorce 1 ve schématu 2.

Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce 24 za použití alternativní cesty, jak je zobrazeno ve schématu 15. Sloučeniny obecného vzorce 24 mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce 27 reakcí se sloučeninami obecného vzorce NH NH(C=NH)NH2 v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle, následované reakcí se sloučeninami obecného vzorce R1C(0Rc)3 (kde Rc je nižší alkyl a R1 má význam uvedený shora) za použití podmínek, které se použijí pro konverzi sloučenin obecného vzorce 3 na 17 a na 7 ve schématu 10. Některé sloučeniny obecného vzorce 2 se mohou připravit netodami zobrazenými ve schématu 16. - 92 Μ ·Μ· Μ · · · · Schéma 16

viz text

Sloučeniny obecného vzorce 27 se mohou zpracovat různými alkylačními činidly R14X (kde R14 má význam uvedený shora a X znamená halogen, alkansulfonyloxy nebo halogensulfonyloxy) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku struktur obecného vzorce 28. Sloučeniny obecného vzorce 28 (Y znamená 0) mohou pak být převedeny na sloučeniny obecného vzorce 2 zpracováním halogenačními činidly nebo sulfonylačními činidly v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle. - 93 ·· ·· ·· · 9 · · · · · · ·· «··· ·· ftt» I · ···· ·· ··· ··· • · · · I · · « · ·

Potom následuje reakce s R3H v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného vzorce 2. Reakční podmínky použité pro tyto konverze jsou podobné těm, které se používají pro konverzi meziproduktových sloučenin obecného vzorce 22 na 23 a na 1 ve schématu 14 (pro A je CR) nebo konverzi meziproduktových sloučenin obecného vzorce 7 na 8 a na 1 ve schématu 1 (kde A je N).

Alternativně, sloučeniny obecného vzorce 28 (Y je S) mohou být alkylovány sloučeninou R^X (kde R^ znamená nižší alkyl a X znamená halogen, alkansulfonyloxy nebo haloalkansulfonyloxy) v inertním rozpouštědle (potom případně oxidovány oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle) a následuje reakce s R3H v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného vzorce 1. Podmínky a použité reakční složky jsou podobné těm, které se použijí pro konverzi meziproduktových sloučenin obecného vzorce 7 na 12 (nebo 13) a na sloučeniny obecného vzorce 1 ve schématu 2.

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z je COH, se mohou konvertovat na sloučeniny obecného vzorce 2, jak je ilustrováno ve schématu 16. Zpracování s různými alkylačními činidly R14X (kde R14 má význam definovaný shora a X je halogen, alkansulfonyloxy nebo halogenalkansulfonyloxy) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle se získají struktury 2. Je třeba uvést, že odborník může použít postupů použitých ve schématu 16 k přípravě sloučenin obecného vzorce 1, kde Z znamená COR7.

Ve schématu 16 má výraz "báze" a "inertní rozpouštědlo" významy uvedené dále. Báze mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 až 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně diisopropylamid litný), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-diisopropyl-N-ethyl amin nebo - 94 - 94 ·· ···· ·· ·# • · * ·· · ···« ··· ··· ···· ·· ···# · · ··· ··· I · · · · · · · · · triethylamin) nebo aromatické aminy (výhodně pyridin) .

Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoliv však s omezením, nižší alkannitrily (1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1 až 10 atomy uhlíku a 1 až 10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Výhodný rozsah reakční teploty je od -20 °C do 100 °C. • · · · · · • · · · 95 Příklady provedení vynálezu

Analytická data byla zapsána pro sloučeniny uvedené dále za použití následujících obecných postupů. Protonová NMR spektra se zapisovala na IBM-Bruker FT-NMR (300 MHz); chemické posuny se měřily v ppm (δ) vůči mezinárodnímu tetramethylsilanovému standartu v deuterochloroformu nebo deuterodimethylsulfoxidu jak je uvedeno dále. Hmotnostní spektra (MS) nebo hmotnostní spektra s vysokým rozlišením (HRMS) se zapisovala na spektrometru Finnegan MAT 8230 (za použití chemi-ionizace (Cl) s NH3 jako plynným nosičem nebo plynové chromatografie (GC) jak je specifikováno dále) nebo spektrometru Hewlett Packard 5988A. Body tání se zapisovaly na zařízení Buchi Model 510 a nejsou korigovány. Teplota varu není korigována. Všechna stanovení pH se prováděla indikačním papírem.

Reakční složky se získaly z komerčních zdrojů a kde to bylo nezbytné, čistily se před použitím podle obecných metod popsaných D. Perrinem a W. L. F. Armaregoem, Purification of Laboratory Chemicals, 3. vydání (New York: Pergamon Press, 1988). Chromatografie se prováděla na silikagelu za použití rozpouštěcího systému uvedeného dále. Pro směsné rozpouštědlové systémy jsou udány objemové poměry. Pokud není uvedeno jinak, části a procenta jsou hmotnostní. Následující příklady blíže popisují předkládaný vynález. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a vžádném případě neomezují rozsah vynálezu. Příklad 1 2,7-Dimethyl-8-(2,4-dimethylfenyl) [1,5-a]-pyrazolo-[1,3,5]--triazin-4 (3H)-on (vzorec 7, kde Y je 0, R-j_ je CH^, Z je C-CH^, Ar je 2,4-dimethylfenyl) A. 1-Kyano-l-(2,4-dimethylfenyl)propan-2-on

Sodíkové pelety (9,8 g, 0,43 mol) se přidají po - 96 ·· ···· • · · · • ·

částech při teplotě místnosti k roztoku 2,4-dimethylfenyl-acetonitrilu (48 g, 0,33 mol) v ethylacetátu (150 ml).

Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem a míchá po dobu 16 hodin. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu místnosti a filtruje. Sebraná sraženina se promyje dostatečným množstvím etheru a potom se suší na vzduchu. Pevná látka se rozpustí ve vodě a přidá se 1N roztok HC1 k úpravě pH na 5 až 6. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml); spojené organické vrstvy se suší nad MgS04 a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se bílá pevná látka (45,7 g; 75% výtěžek): NMR (CDCI3, 300 MHz):; CI-MS: 188 (Μ + H). B. 5-Amino-4-(2,4-dimethylfenyl)-3-methylpyrazol

Směs 1-kyano-l-(2,4-dimethylfenyl)propan-2-onu (43,8 g, 0,23 mol), hydrazinhydrátu (22 ml, 0,46 mol), ledové kyseliny octové (45 ml, 0,78 mol) a toluenu (500 ml) se míchá při teplotě refluxu v zařízení opatřené Dean-Stárkovým jímačem. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 6N HC1 a výsledný roztok se extrahuje třikrát etherem. Potom se k vodné vrstvě přidá koncentrovaný roztok hydroxidu amonného do pH 11. Vzniklý semi-roztok se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgS04 a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se světle hnědý viskózní olej (34,6 g, 75% výtěžek): NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,10 (S, 1H), 7,05 (d, 2H, J=l), 2,37 (s, 3H), 2,10 (S, 3H); CI-MS: 202 (Μ + H). C. 5-Acetamidino-4-(2,4-dimethylfenyl)-3-methylpyrazol, sůl kyseliny octové

Hydrochlorid ethyl acetamidátu (60 g, 0,48 mol) se přidá rychle k intenzivně míchané směsi uhličitanu draselného (69,5 g, 0,50 mol), dichlormethanu (120 ml) a vody (350 ml). Vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 120 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad MgS04 a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní jednoduchou destilací a - 97 • · ♦ ·

zbytek, čirá, světle žlutá kapalina (35,0 g) se použije bez dalšího čištění.

Potom se přidá k míchané směsi 5-amino-4-(2,4-dimethyl-fenyl)-3-methylpyrazolu (34 g, 0,17 mol), ethylacetamidátu (22 g, 0,25 mol) a acetonitrilu (500 ml) ledová kyselina octová (9,7 ml, 0,17 mol). Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny; ke konci této doby se koncentruje ve vakuu na přibližně jednu třetinu původního objemu. Vzniklá suspenze se filtruje a pevné látky se seberou a promyjí dostatečným množstvím etheru. Bílá pevná látka se suší ve vakuu (31,4 g, 61% výtěžek): NMR (DMSO-dg, 300 MHz): 7,00 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H, J=7, 1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (S, 3H), 1,81 (s, 3H); CI-MS: 243 (Μ + H). D. 2,7-Dimethyl-8-(2,4-dimethylfenyl)[1,5-a]-pyrazolo--[1,3,5]-triazin-4(3H)-on

Sodíkové pelety (23 g, l mol) se přidají po částech za intenzivního míchání k ethanolu (500 ml). Až všechen sodík zreaguje, přidá se sůl kyseliny octové a 5-acetamidino-4--(2,4-dimethylfenyl)-3-methylpyrazolu (31,2 g, 0,1 mol) a diethylkarbonát (97 ml, 0,8 mol). Vzniklá reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a pomalu se přidá roztok 1N HC1 k dosažení pH 5 až 6. Vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátem; spojené organické vrstvy se suší nad MgS04 a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se světle snědá pevná látka (26 g, 98% výtěžek): NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); CI-MS: 269 (Μ + H). Příklad 2 5-Methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) [1,5-a] -[1,2,3]-triazolo-- [1,3,5]-triazin-7 (6H)-on (vzorec 7, kde Y je O, R-j^ je CH3, Z je N, Ar je 2,4,6-trimethylfenyl) ····

A. l-Fenylmethyl-4- (2,4,6-trimethylfenyl) -5-aminotriazol

Směs 2,4,6-trimethylbenzylkyanidu (1,0 g, 6,3 mmol) , benzylazidu (0,92 g, 6,9 mmol) a terč.butoxidu draselného (0,78 g, 6,9 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 2,5 dnů. Vzniklá suspenze se zředí vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgS04 a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se hnědý olej. Triturací s etherem a filtrací se získá žlutá, pevná látka (1,12 g, 61% výtěžek): NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,60-7,30 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 2H), 5,50 (S, 2H) , 3,18 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 6H) ;

Cl-MS: 293 (Μ + H). B. 4-(2,4,6-Trimethylfenyl)-5-aminotriazol

Sodík (500 mg, 22 mmol) se přidá za míchání ke směsi kapalného amoniaku (30 ml) a l-fenylmethyl-4-(2,4,6--trimethylfenyl)-5-aminotriazolu (1,1 g, 3,8 mmol). Reakční směs se míchá dokud trvá tmavě zelená barva. Potom se přidá roztok chloridu amonného a směs se míchá po dobu 16 hodin a teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti. Zbytek se zpracuje 1M roztokem HC1 a filtruje se. Vodná vrstva se alkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného (pH = 9) a potom se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgS04 a filtrují se.

Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu azíská se žlutá pevná látka (520 mg), která je homogenní chromatografií na tenké vrstvě (ethylacetát): NMR (CDCI3, 300 MHz): 6,97 (s, 2H) , 3,68-3,50 (br s, 2H), 2,32 (S, 3H) , 2,10 (s, 6H) ; CI-MS: 203 (Μ + H) . C. 4-(2,4,6-Trimethylfenyl)-5-acetamidinotriazol, sůl kyseliny octové

Směs 4-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-aminotriazolu (400 mg, 1,98 mmol), ethylacetamidátu (261 mg, 3 mmol) a ledové kyseliny octové (0,1 ml, 1,98 mmol) v acetonitrilu (6 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Vzniklá suspenze se filtruje a sebraná pevná látka se promyje dostatečným množstvím etheru. Sušením ve vakuu se získá bílá pevná látka (490 mg, 82% výtěžek): NMR (DMSO-dg, 300 MHz): 7,90-7,70 (br S, 0,5H), 7,50-7,20 (br, s, 0,5H), 6,90 (s, 2H), 6,90 (s, 2H) , 3,50-3,10 (br s, 3H), 2,30-2,20 (br, s, 3H), 2,05 (d, 1H, J = 7) , 1,96 (s, 6H) , 1,87 (s, 6H) ; CI-MS: 244 (Μ + H) . D. 5-Methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) [1,5-a]- [1,2,3]--triazolo-[1,3,5]-triazin-7(4H)-on

Sodík (368 mg, 16,2 mmol) se přidá za míchání při teplotě místnosti k ethanolu. Až sodík zreaguje, přidá se sůl kyseliny octové a 4-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-a cetamidino-triazolu (490 mg, 1,6 mmol) a diethylkarbonát (1,6 ml, 13 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě refluxu po dobu 5 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí vodou, přidá se roztok 1N HC1 do pH 5 až 6 a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgS04 a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se žlutý zbytek. Triturací s etherem a filtrací se získá žlutá pevná látka (300 mg, 69% výtěžek): NMR (CDCI3, 300 MHz): 6,98 (s, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 2,35 (S, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 270 (Μ + H). Příklad 3 4-(di(Karbomethoxy)methyl)-2,7-dimethyl-8-(2,4-dimethyl-fenyl)[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin (vzorec 1, kde R3 znamená CH(CHC02CH3)2, R1 je CH3, Z je C-CH3, Ar je 2,4-dimethylfenyl) A. 4-Chlor-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorfenyl) [1,5-a]--pyrazolotriazin

Směs 2,7-dimethyl-8-(2,4-dimethylfenyl) [1,5-a]-pyrazolo--1,3,5- -triazin-4-onu (příklad 1, 1,38 g, 4,5 mmol), N,N-dimethylanilinu (1 ml, 8 mmol) a oxychloridu fosforitého - 100 - 100 • · ♦ · # · • · · · • · · · • · · · · · ···· ··· · · · ···· • · · · # · · · ······ • · · · ···· · · (10 ml) se míchá při teplotě refluxu 48 hodin. Přebytek oxychloridu fosforitého se odstraní ve vakuu. Zbytek se vlije do ledové vody, krátce se míchá a extrahuje se rychle třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí ledovou vodou, potom se suší nad MgS04 a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se hnědý olej. Mžikovou sloupcovou chromátografií (ethylacetát:hexany = 1:4) se získá jedna frakce (Rf = 0,5) . Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se žlutý olej (1,0 g, 68% výtěžek) : NMR (CDCI3, 300 MHz) : 7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (S, 3H) , 2,45 (s, 3H) ; CI-MS: 327 (Μ + H) . B. 4- (di (Karbomethoxy)methyl) -2,7-dimethyl-8- (2,4-dimethylfenyl)[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5,-triazin

Hydrid sodný (60% v oleji, 80 mg, 2 mmol) se promyje dvakrát hexany, dekantuje se po každém promytí a sebere se bezvodým tetrahydrofuranem (THF, 1 ml) . Potom se přidá po kapkách během 5 minut roztok diethylmalnátu (0,32 g, 2 mmol) v THF (2 ml), přičemž dochází k intenzivnímu vývoji plynu. Potom se přidá roztok 4-chloro-2,7-dimethyl-8-(2,4--dichlorfenyl) [1,5-a]-pyrazolotriazinu (0,5 g, 1,75 mmol) v THF (2 ml) a reakční směs se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 48 hodin. Vzniklá směs se vlije do vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí jedenkrát solankou, suší se nad MgS04 a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se hnědý olej. Sloupcovou chromatografií (ethylacetát:hexany = 1:9) se získá po odstranění rozpouštědla ve vakuu světle žlutá pevná látka (Rf = 0,2, 250 mg, 35% výtěžek): teplota tání 50 až 52 °C; NMR (CDCI3, 300 MHz): 12,35 br s, 1H, 7,15-7,00 (m, 3H) , 4,40 (q, 2H, J = 7), 4,30 (q, 2H, J = 7), 2,4, 2,35, 2,3, 2,2, 2,1 (5 S, 12H), 1,4 (t, 3H, J = 7), 1,35-1,25 (m, 3H); CI-HRMS: vypočteno: 441,2032, nalezeno. 411,2023. Příklad 6 - 101 ·· ···· ·· ···· ·· »· • · · · · ···· ·· ··· · · · · • · · · · · · ······

• · · ···· · I 4-(1,3-Dimethoxy-2-propylamino)-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorfenyl)[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin (vzorec 1, kde R3 je NHCH(CH2OCH3) 2, Rtl je CH3, Z je C-CH3, Ar je 2,4-dichlorfenyl) A. 4-Chlor-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorfenyl) [1,5-a]--pyrazolotriazin

Směs 2,7-dimethyl-8-(2,4-dimethylfenyl) [l,5-a]--pyrazolo-1,3,5-triazin-4-onu (příklad 1, 1,38 g, 4,5 mmol), N,N-dimethylanilinu (1 ml, 8 mmol) a oxchloridu fosforitého (10 ml) se míchá při teplotě refluxu 48 hodin. Přebytek oxychloridu fosforitého se odstraní ve vakuu. Zbytek se vlije do ledové vody, krátce se míchá a extrahuje se rychle třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí ledovou vodou, potom se suší nad MgS04 a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se hnědý olej. Mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát:hexany = 1:4) se získá jedna frakce (Rf = 0,5). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se žlutý olej (1,0 g, 68% výtěžek): NMR (CDC13, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (S, 3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327 (Μ + H). B. 4-(1,3-Dimethoxy-2-propylamino-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorfenyl)[l,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin

Směs 4-chlor-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorfenyl)[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazinu (část A, 570 mg, 1,74 mmol), 1,3-dimethoxypropyl-2-aminopropanu (25 mg, 2,08 mmol) a ethanolu (10 ml) se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Reakční směs se vlije do vody (25 ml) a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgS04 a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Sloupcovou chromatografií (CH2C12:CH30H = 50:1) se získá jedna frakce. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá pevná látka (250 mg, 35% výtěžek): teplota tání 118 až 120 °C; NMR (CDC13, 300 MHz): 7,50 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H, J = 8,1), 6,75 (d, 1H, J = 8), 4,70 - 4,58 (m, 1H) , 3,70-3,55 (m, 4H) , 3,43 (s, 6H) , - 102 ·· ···· *· MM ·· Μ • # · · « ····· ··· · · · · » · · ·· ···· ·· ··· ··« t · · · t · · · · · 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); CI-HRMS: vypočteno: 409,1072, nalezeno: 409,1085; analýza vypočtena ci8H21C12N5°2: C' 52,69, H, 5,17, N, 17,07, Cl 17,28; nalezeno: C, 52,82, H, 5,06, N, 16,77, Cl, 17,50.

Za použití shora uvedených postupů a modifikací známých odborníkům v organické syntéze mohou být připraveny další příklady uvedené v tabulkách 1 až 4. Příklady uvedené v tabulce 1 mohou být připraveny podle postupů uvedených v příkladech 1, 2, 3 nebo 6. Obecně používané zkratky jsou: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je methyl, Et je ethyl, Bu je butyl, Př je příklad. ·· ··*· ·· ···* • · ·ι·» · ···· •η λ «. · · · · · · · · ·** ··· “XUj·-·· · · ·· · · ·

Tabulka 1 R‘

Př. Z J&2 Ajc tt. (°o 6a C-Me NHCH(CH20Me)2 2,4-Cl2~Ph 118-120 C-Ke NHCHP r2 2,4-Cl2-Ph 114-116 8C C-Me NEtBu 2,4-Cl2-Ph olej gd C-Me NPr ÍCH2-C-C3H5) 2,4-Cl2-Ph olej 10e C-Me N (CH2CH20Me)2 2,4-Cl2-Ph olej uf C-Me NH-3-heptyl 2,4-Cl2~Ph 90-92 129 C-Me NHCH (Et)-CH20Me · 2,4-Cl2~Ph 179-181 13h C-Me NEt2 2,4-Cl2~Ph 133-134 141 C-Me NHCH(CH20Et)2 2,4-Cl2-Ph olej 153 C-Me NH-3-pentyl 2,4-Cl2-Ph 139-140 16k C-Me NMePh 2,4-Cl2~Ph 60-62 171 C-Me NP r2 2,4-Cl2~Ph olej 18m C-Me NH-3-hexyl 2,4-Cl2~Ph 130-132 19 C-Me morfolino 2,4-Cl2~Ph 20 C-Me N(CH2Ph)CH2CH20Me 2,4-Cl2-Ph 21 C-Me NHCH(CH2Ph)CH20Me 2,4-Cl2~Ph 22 C-Me NH-4-tetrahydropyraný1 2,4-Cl2~Ph 23 C-Me NH-cyklopentyl 2,4-Cl2~Ph 24 C-Me 1,2,3,4-tetrahydro-isocliinolinyl 2,4-Cl2"Ph 25 C-Me CH2~(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinyl) 2,4-Cl2~Ph 26n C-Me OEt 2,4-Cl2-Ph 141-143 27 C-Me 0CH(Et)CH20Me 2,4-Cl2~Ph • · · · 104 28 C-Me OCH2Ph 2,4-Cl2-Ph 29 C-Me O-3-pentyl 2,4-Cl2-Ph 30 C-Me SEt 2,4-Cl2~Ph 31 C-Me S(0)Et 2,4-Cl2~Ph 32 C-Me S02Et 2,4-Cl2~Ph . 33 C-Me CH(C02Et)2 2,4-Cl2~Ph 34 C-Me C(Et)(C02Et)2 2,4-Cl2-Ph 35 C-Me CH(Et)CH20H 2,4-Cl2-Ph 36 C-Me CH(Et)CH20Me 2,4-Cl2-Ph 37 C-Me CONMe2 2,4-Cl2~Ph 38 C-Me COCH3 2,4-C12-PH 39 C-Me CH (OH)CH3 2,4-CI2-Ph 40 C-Me C(OH)Ph-3-pyridyl 2,4-Cl2~Ph 41 C-Me Ph 2,4-Cl2-Ph 42 C-Me 2-CF 3-Ph 2,4-Cl2-Ph 43 C-Me 2-Ph-Ph 2,4-Cl2-Ph 44 C-Me 3-pentyl 2,4-Cl2-Ph 45 C-Me cy kiobutyl 2,4-Cl2~Ph 46 C-Me 3-pyridyl 2,4-Cl2~Ph 47 C-Me CH(Et)CH2CONMe2 2,4-Cl2~Ph 48 C-Me CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4-Cl2“Ph 49° C-Me NHCH(CH20Me)2 2,4,6-Me3-Ph 125-127 50 C-Me NHCHPr2 2,4,6-Me3~Ph 51 C-Me NEtBu 2,4,6-Me3-Ph 52 C-Me NPr(CH2-C-C3H5) 2,4,6-Me3-Ph 53ae C-Me N(CH2CH20Me)2 2,4,6-Me3~Ph 123-124 54 C-Me NH-3-heptyl 2,4,6-Me3-Ph 55ac C-Me NHCH(Et)CH20Me 2,4,6-Me3~Ph 145-146 56ah C-Me NEt2 2,4,6-Me3~Ph 88-90 57ai C-Me NHCH(CH20Et)2 2,4,6-Me3~Ph 132-134 58ad C-Me NH-3-pentyl 2,4,6-Me3-Ph 134-135 59 C-Me NMePh 2,4,6-Me3-Ph 60 C-Me NPr2 2,4,6-Me3-Ph 61 C-Me NH-3-hexyl 2,4,6-Me3-Ph 62 C-Me morfolino 2,4,6-Me3-Ph 63 C-Me N(CH2Ph)CH2CH20Me 2,4,6-Me3~Ph 64 C-Me NHCH(CH2Ph)CH20Me 2,4,6-Me3~Ph 65 C-Me NH-4-tet rahydropyranyl 2,4,6-Me3~Ph 66 C-Me NH-cyklopentyl 2,4,6-Me3-Ph 67 C-Me 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinyl 2,4,6-Me3-Ph 68 C-Me CH2~ (1/2,3,4-tetrahydro-isochinolinyl) 2,4,6-Me3-Ph 69 C-Me OEt 2,4,6-Me3~Ph 70 C-Me OCH(Et)CH20Me 2,4,6-Me3~Ph 71 C-Me OCH2Ph 2,4,6-Me3-Ph 72 C-Me O-3-pentyl 2,4,6-Me3~Ph 73 C-Me SEt 2,4,6-Me3-Ph 74 C-Me S(0)Et 2,4,6-Me3-Ph 75 C-Me S02Et 2,4,6-Me3~Ph 76 C-Me CH(C02Et)2 2,4,6-Me3-Ph 77 C-Me C (Et) (C02Et)2 2,4,6-Me3~Ph 78 C-Me CH(Et)CH20H 2,4,6-Me3~Ph 79 C-Me CH(Et)GH20Me 2,4,6-Me3-Ph 80 C-Me CONMe2 2,4,6-Me3-Ph 81 C-Me COCH3 2,4,6-Me3~Ph 82 C-Me CH(OH)CH3 2,4,6-Me3-Ph 83 C-Me C(OH)Ph-3-pyridyl 2,4,6-Me3-Ph 84 C-Me Ph 2,4,6-Me3-Ph 85 C-Me 2-CF3~Ph 2,4,6-Me3-Ph 86 C-Me 2-Ph-Ph 2,4,6-Me3~Ph 87 C-Me 3-pentyl 2,4,6-Me3-Ph 88 C-Me cyklobutyl 2,4,6-Me3-Ph 89 C-Me 3-pyridyl 2,4,6-Me3-Ph 90 C-Me CH(Et)CH2CONMe2 2,4,6-Me3~Ph 91 C-Me CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4,6-Me3-Ph 92P C-Me NHCH(CH20Me)2 2,4-Me2-Ph 44-45 93¾ C-Me N(CH2CH20Me)2 2,4-Me2~Ph olej 94 r C-Me NHCH(Et)CH20Me 2,4-Me2~Ph 102-104 95s C-Me NH-3-pentyl 2,4-Me2-Ph 102-104 96*- C-Me NEt2 2,4-Me2-Ph olej 97u C-Me N(CH2CN)2 2,4-Me2~Ph 148-150 • · • ♦ · · • · • · • · · · ·

98v C-Me NHCH(Me)CH20Me 2,4-Me2-Ph 102-104 99w C-Me 0CH(Et)CH20Me 2, 4-Me2~Ph olej 100x C-Me NPr-c-C3H5 2,4-Me2~Ph olej 101V C-Me NHCH(Me)CH2NMe2 2,4-Me2-Ph 47-48 10 2 z C-Me N (C-C3H5)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph 117-118 103aa C-Me N (Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2~Ph olej 104ab C-Me N (Bu)CH2CH2CN 2,4-Me2_Ph olej 105 C-Me ' NHCHPr2 2,4-Me2-Ph 106- C-Me NEtBu 2,4-Me2-Ph 107 C-Me NPr(CH2-C-C3H5) 2,4-Me2~Ph 108 C-Me NH-3-heptyl 2,4-Me2~Ph 109 C-Me NEt2 2,4-Me2~Ph 110 C-Me NHCH(CH20Et)2 2,4-Me2-Ph 111 C-Me NH-3-penty1 2,4-Me2-Ph 112 C-Me NMePh 2,4-Me2~Ph 113 C-Me NP r2 2,4-Me2-Ph 114 C-Me NH-3-hexyl 2,4-Me2~Ph 115 C-Me morfolino 2,4-Me2~Ph 116 C-Me N(CH2Ph)CH2CH20Me 2,4-Me2~Ph 117 C-Me NHCH(CH2Ph)CH20Me 2,4-Me2~Ph 118 C-Me NH-4-tet rahydropyraný1 2,4-Me2~Ph 119 C-Me NH-cyklopentyl 2,4-Me2~Ph 120 C-Me 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinyl 2,4-Me2-Ph 121 C-Me CH2~ (1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinyl ) 2,4-Me2~Ph 122 C-Me OEt 2,4-Me2~Ph 123 C-Me OCH(Et)CH20Me 2,4-Me2~Ph 124 C-Me OCH2Ph 2,4-Me2"Ph 125 C-Me O-3-pentyl 2,4-Me2“Ph 126 C-Me SEt 2,4-Me2-Ph - 127 C-Me S (OEt 2,4-Me2~Ph 128 C-Me S02Et 2,4-Me2-Ph 3 C-Me CH(C02Et)2 2,4-Me2~Ph 50-52 129 C-Me C(Et)(C02Et)2 2,4-Me2~Ph • · ···· ·· ···· • · · · * - 107 - • · · · · • · · · · • « · · * · • · • · • · · · • · • • · · · · *-' -•m t · 130 C-Me CH (Et)CH20H 2,4-Me2~Ph 131 C-Me CH (Et)CH20Me 2,4-Me2~Ph 132 C-Me CH(Et)CH20Et 2,4-Me2~Ph 133 C-Me CONMe2 2,4-Me2~Ph 134 C-Me COCH3 2,4-Me2~Ph 135 C-Me CH(OH)CH3 2,4-Me2~Ph 136 C-Me C(OH)Ph-3-pyridyl 2,4-Me2~Ph 131 C-Me Ph 2,4-Me2-Ph 135 C-Me 2-CF3-Ph 2,4-Me2~Ph 13S C-Me 2-Ph-Ph 2,4-Me2“Ph 140 C-Me 3-pentyl 2,4-Me2-Ph 141 C-Me cy klobutyl 2,4-Me2-Ph 142 C-Me 3-pyridyl 2,4-Me2~Ph 143 C-Me CH(EC)CH2CONMe2 2,4-Me2~Ph 144 C-Me CH (Et)CH2CH2NMe2 2,4-Me2~Ph 14 5bc C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Me-4-MeO-Ph 45-46 14 6bd C-Me N(CH2CH20Me)2 2-Me-4-MeO-Ph olej l47be C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-Me-4-MeO-Ph 86-88 148bf C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-MeO-Ph olej 149 C-Me OCH(Et)CH20Me 2-Me-4-MeO-Ph 150af C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4-MeO-Ph 88-90 151al C-Me N(CH2CH20Me)2 2-Br-4-MeO-Ph olej 152a<3 C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-Br-4-MeO-Ph 95-97 153 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-MeO-Ph 154 C-Me OCH(Et)CH20Me 2-Br-4-MeO-Ph 155 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Me-4-NMe2~Ph 156 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-Me-4-NMe2~Ph olej 157 C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-Me-4-NMe2~Ph 158 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-NMe2~Ph 159 C-Me 0CH(Et)CH20Me 2-Me-4-NMe2“Ph 160 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4-NMe2~Ph 161 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-Br-4-NMe2"Ph 162 C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-Br-4-NMe2~Ph 163 C-Me N (Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-NMe2~Ph 164 C-Me 0CH(Et)CH20Me 2-Br-4-NMe2"Ph 165 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4-i-Pr-Ph - 108 - - 108 - • · · · 166 C-Me N(CH2CH20Me)2 167 C-Me NHCH(Et)CH20Me 168 C-Me N (Pr)CH2CH2CN 169 C-Me OCH(Et)CH2OMe 170 C-Me NHCH(CH2OMe>2 171 C-Me N(CH2CH20Me)2 172 C-Me NHCH(Et)CH20Me 173 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 17 i C-Me OCH (Et)CH20Me 17 5ar C-Me NHCH(CH2OMe)2 176 C-Me N(CH2CH20Me)2 177 C-Me NHCH(Et)CH20Me 178 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 179 C-Me CCH(Et)CH20Me 18 C C-Me NHCH(CH20Me)2 181 C-Me N(CH2CH20Me)2 182 C-Me NHCH(CH20Me)2 183 C-Me N(CH2CH20Me)2 184 C-Me NHCH(CH20Me)2 185 C-Me N(CH2CH20Me)2 186 C-Me NHCH(CH20Me)2 187 C-Me N (CH2CH20Me)2 188 C-Me NHCH(CH20Me)2 189 C-Me N(CH2CH20Me)2 190 C-Me NHCH(CH20Me)2 191 C-Me N(CH2CH20Me)2 192 C-Me NHCH(CH20Me)2 193 C-Me N(CH2CH20Me)2 194 C-Me NHCH(CH20Me)2 195 C-Me N(CH2CH20Me)2 196 C-Me NHCH(CH20Me)2 197 C-Me N(CH2CH20Me)2 198 C-Me NHCH(CH20Me)2 199 C-Me N(CH2CH20Me)2 200 C-Me NHCH(CH20Me)2 201 C-Me N(CH2CH20Me)2 • · ·» · ·· · ···· ··· · · · ···· • « · · · I ·· · ··· ··· **·· · · · · . · · «· «· Μ ·· ·· ·· 2-Br-4-i-Pr-Ph 2-Br-4-i-Pr-Ph 2-Br-4-i-Pr-Ph 2-Br-4-i-Pr-Ph 2-Br-4-Me-Ph 2-Br-4-Me-Ph 2-Br-4-Me-Ph 2-Br-4-Me-Ph 2-Br-4-Me-Ph 2-Me-4-Br-Ph 108-109 2-Me-4-Br-Ph 2-Me-4-Br-Ph 2-Me-4-Br-Ph 2-Me-4-Br-Ph 2-C1-4,6-Me2-Ph 2-C1-4,6-Me2~Ph 4-Br-2,6-(Me)2~Ph 4-Br-2,6-(Me)2"Ph 4-i-Pr-2-SMe-Ph 4-i-Pr-2-SMe-Ph 2-Br-4-CF3~Ph 2-Br-4-CF3-Ph 2-Br-4,6 -(MeO)2~Ph 2-Br-4,6-(MeO)2~Ph 2-C1-4,6-(MeO)2~Ph 2-C1-4,6-(MeO)2~Ph 2.6- (Me)2-4-SMe-Ph 2.6- (Me)2-4-SMe-Ph 4-(COMe)-2-Br-Ph 4-(COMe)-2-Br-Ph 2.4.6- Me3~pyrid-3-yl 2.4.6- Me3~pyrid-3-yl 2.4- (Br)2~Ph 2.4- (Br)2~Ph 4-i-Pr-2-SMe-Ph 4-i-Pr-2-SMe-Ph 202 C-Me NHCH(CH20Me)2 4-i-Pr-2-S02Me-Ph 203 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-S02Me-Ph 204 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph 205 C-Me N(CH2CH20Me)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph 206 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-S02Me-Ph 207 C-Me N(CH2CH20Me)2 2,6-(Me)2-4-S02Me-Ph 208 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-I-4-i-Pr-Ph 209 C-Me N (CH2CH20Me)2 2-1-4-i-pr-ph 210 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph 211 C-Me N (CH2CH2OMe) 2- 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph 212 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-[SMe)2-Ph 213 C-Me N(CH2CH20Me)2 2,4-[SMe]2-Ph 214 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-[S02Me]2-Ph 215 C-Me N(CH2CH20Me)2 2,4-(S02Me]2-Ph 216 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph 217 C-Me N(CH2CH20Me)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph 218 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-S02Me-Ph 219 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-S02Me-Ph 220 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-N(Me)2-4-Me-Ph 221 C-Me N (CH2CH2OMe)2 2-N(Me)2-4-Me-Ph 222 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeS-4,6-(Me) 2-Ph 223 C-Me N (CH2CH20Me)2 2-MeS-4,6-(Me)2-Ph 224 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2- (CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph 225 C-Me N(CH2CH20Me)2 2- (CH3CO)-4,6-(Me)2~Ph 226 H NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph 227 H NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph 228 CF3 N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph 229 CF3 N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph 230 N NHCH(CH20Me)2 •2,4,6-Me3~Ph 231 N NHCHPr2 2,4,6-Me3~Ph 232 N NEtBu 2,4,6-Me3~Ph 233 N NPr (CH2-C-C3H5) 2,4,6-Me3~Ph 234 N N (CH2CH20Me)2 2,4,6-Me3-Ph 235 N NH-3-heptyl 2,4,6-Me3-Ph 236 N NHCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3~Ph 237 N NEt2 2,4,6-Me3~Ph 238 N NHCH(CH20Et)2 2,4,6-Me3~Ph 239 N NH-3-penty1 2,4,6-Me3~Ph 240 N NMePh 2,4,6-Me3~Ph 241 N NPr2 2,4,6-Me3~Ph 242 N NH-3-hexyl 2,4,6-Me3~Ph 243 N morfolino 2,4,6-Me3~Ph 244 N N(CH2Ph)CH2CH20Me 2,4,6-Me3~Ph 245 N NHCH(CH2Ph)CH20Me 2,4,6-Me3~Ph 24: N NH-4-tet rahydrcpyraný1 2,4,6-Me3~Ph 247 N NH-cyklopentyl 2,4,6-Me3~Ph 246 N 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinyl 2,4,6-Me3-Ph 249 N CH2~ (1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinyl) 2,4,6-Me3~Ph 250 N OEt 2,4,6-Me3~Ph 251 N OCH(Et)CH20Me 2,4,6-Me3~Ph 252 N OCH2Ph 2,4,6-Me3~Ph 253 N O-3-pentyl 2,4,6-Me3~Ph 254 N SEt 2,4,6-Me3~Ph 255 N 3(0)Et 2,4,6-Me3~Ph 256 N SC>2Et 2,4,6-Me3~Ph 257 N CH (C02Et)2 2,4,6-Me3-Ph 258 N C(Et)(C02Et>2 2,4,6-Me3~Ph 259 N CH(Et)CH20H 2,4,6-Me3~Ph 260 N CH(Et)CH20Me 2,4,6-Me3~Ph 261 N CONMe2 2,4,6-Me3~Ph 262 N COCH3 2,4,6-Me3~Ph 263 N CH(OH)CH3 2,4,6-Me3~Ph 264 N C(OH)Ph-3-pyridyl 2,4,6-Me3~Ph 265 N Ph 2,4,6-Me3~Ph 266 N 2-CF3-Ph 2,4,6-Me3-Ph 267 N 2-Ph-Ph 2,4,6-Me3~Ph 268 N 3-pentyl 2,4,6-Me3-Ph 269 N cyklobutyl 2,4,6-Me3-Ph 270 N 3-pyridyl 2,4,6-Me3~Ph 271 N CH(Et)CH2CONMe2 2,4,6-Me3-Ph 272 N CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4,6-Me3~Ph 273 N NHCH(CH20Me)2 2,4-Me2-Ph 274 N ŇHCHPr2 2,4-Me2~Ph 275 N NEtBu 2,4-Me2~Ph 276 N NPr(CH2-C-C3H5) 2,4-Me2~Ph 277 N N(CH2CH20Me)2 2,4-Me2~Ph 278 N NH-3-heptyl 2,4-Me2-Ph 27 9 N NHCH(Et)CH20Me 2,4-Me2~Ph 28 6 N NEt2 2,4-Me2~Ph 281 N NHCH(CH20Et)2 2,4-Me2~Ph 282 N NH-3-pentyl 2,4-Me2~Ph 283 N NMePh 2,4-Me2~Ph 284 N NP r 2 2,4-Me2-Ph 285 N NH-3-hexyl 2,4-Me2-Ph 286 N morfolino ' ; 2,4-Me2-Ph 287 N N(CH2Ph)CH2CH20Me 2,4-Me2~Ph 288 N NHCH(CH2Ph)CH20Me 2,4-Me2~Ph 289 N NH-4-tetrahydropyranyl 2,4-Me2~Ph 290 N NH-cyclopentyl 2,4-Me2~Ph 291 N 1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-Me2-Ph isochinolinyl 292 N CH2~ (1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-Me2“Ph isochinolinyl ) 293 N OEt 2,4-Me2”Ph 294 N OCH(Et)CH20Me 2,4-Me2~Ph 295 N OCH2Ph 2,4-Me2~Ph 296 N O-3-pentyl 2,4-Me2-Ph 297 N SEt 2,4-Me2_Ph 298 N S(O)Et 2,4-Me2~Ph 299 N S02Et 2,4-Me2~Ph 300 N CH(C02Et)2 2,4-Me2"Ph 301 N C(Et)(C02Et)2 2,4-Me2-Ph 302 N CH(Et)CH2OH 2,4-Me2~Ph 303 N CH(Et)CH20Me 2,4-Me2~Ph 304 N CONMe2 2,4-Me2“Ph 305 N COCH3 2,4-Me2"Ph • · ··»· · * · · · · • · · · · · ·· ·· Λ · · · • · 1 · - 112 - • · · * * * • « · · * · * • 1 · · * * · * 4 · · · * » * * • · · · · · · • · Μ M 306 N CH(OH)CH3 2,4-Me2~Ph 307 N C(OH)Ph-3-pyridyl 2,4-Me2~Ph 308 N Ph 2,4-Me2~Ph 309 N 2-CF3-Ph 2,4-Me2~Ph 310 N 2-Ph-Ph 2,4-Me2~Ph 311 N 3-pentyl 2,4-Me2-Ph 312 N cyklobutyl ' 2,4-Me2~Ph 313 N ^-pyridyl 2,4-Me2~Ph 314 N CH(Et)CH2CONMe2 2,4-Me2~Ph 315 N CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4-Me2-Ph 31 6 3 π C-Me NEt2 2-Br-4-MeO-Ph olej 31 7am C-Me NH-3-pentyl 2-Br-4-MeO-Ph olej 3 1 8a 3 C-Me NHCH (CH2CH20Me)CH20Me 2,4,6-Me3~Ph 101-103 31 9ao C-Me NH (C-C3H5) 2,4-Me2-Ph oil 320ak C-Me morfolino 2,4,6-Me3-Ph 139-141 321aP C-Me NHCH(CH20Me)2 2-CN-4-Me-Ph 152-153 322acl C-Me N(C-C3H5)CH2CH2CN 2,4,6-Me3~Ph 149-151 324as C-Me NHCH(CH2CH20Me)CH20Me 2-Me-4-Br-Ph 115-117 325at C-Me NHCH(CH20Me)2 2,5-Me2~4-MeO-Ph 55-57 32 6au C-Me N (CH2CH20Me)2 2,5-ΜΘ2-4-MeO-Ph 72 327av C-Me NH-3-pentyl 2,5-Me2-4-MeO-Ph 45-47 328aw C-Me NEt2 2,5-Me2"4-MeO-Ph oil 32 9ax C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Cl-4-MePh 80-81 330aV C-Me NCH(Et)CH20Me 2-Cl-4-MePh 77-79 331az C-Me N(CH2CH20Me)2 2-Cl-4-MePh olej 332ba C-Me (S)-NHCH(CH2CH20Me)CH20Me 2-Cl-4-MePh 139-140 333bb C-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,5-Me2~4-MeOPh 120-122 334b9 C-Me NEt2 2-Me-4-MeOPh olej 335bh C-Me OEt 2-Me-4-MeOPh olej 336bi C-Me (S)-NHCH(CH2CH20Me)CH20Me 2-Me-4-MeOPh olej 337b3 C-Me N (C-C3H5)CH2CH2CN 2-Me-4-MeOPh 129 338bk C-Me NHCH(CH2CH20Et)2 2-Me-4-MeOPh amorf. 339 C-Me N (C-C3H5)CH2CH2CN 2,4-Cl2-Ph 109-110 340 C-Me (S)-NHCH(CH2CH20Me)CH20Me 2,4-Cl2-Ph 93-94 341 C-Me NH-3-pentyl 2-Me-4-BrPh 118-119 342 C-Me N (CH2CH20Me)2 2-Me-4-BrPh oil 113 * · ··»· • · · · • · ---- • * • « é · « · t · ····*« « · » · · · · · · 1 343 C-Me NHCH<CH2~iPr)CH20Me 2,4-Me2-Ph olej 344 C-Me NHCH(Pr)CH20Me 2,4-Me2-Ph 94-95 345 C-Me NHCH(Et)CH20Et 2,4-Me2-Ph 76-77 346 C-Me NHCH(CH20Me)CH2CH20Me 2-Me-4-Me2NPh olej 347 C-Me NEt2 2-Me-4-ClPh olej 34 Θ C-Me NH-3-pentyl 2-Me-4-ClPh 122-124 349 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-Me-4-ClPh olej 350 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Me-4-ClPft 122-123 35' C-Me NEt2 2-Me-4-ClPh olej 352 C-Me NEt2 2-Cl-4-MePh olej 353 C-Me NH-3-pentyl 2-Cl-4-MePh 120-121 354 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-C1-4-MeOPh 355bl C-Me N(CH2CH20Me)2 2-C1-4-MeOPh olej 356bm C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-C1-4-MeOPh 108-110 357bn C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4-MeOPh 127-129 358bo C-Me NEt2 2-C1-4-MeOPh olej 359bP C-Me NH-3-pentyl 2-Cl-4-MeOPh 77-79 360 C-Me NHCH(Et)C{Í2CH20Me 2-Cl-4-MeOPh 361 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-C1-4-MeOPh 362 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-Br-4-MeOPh 363 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh 364 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh 365 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh 366 C-Me NHCH(CH2OMe)2 •2-C1-4,5-(MeO)2Ph 367 C-Me N (CH2CH20Me)2 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 368 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 369 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 370 C-Me NEt2 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 371 C-Me NH-3-pentyl 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 372 C-Me NHCH (Et)CH2CH2OMe 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 373 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 37 4bc3 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 137-138 375 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 376br C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 147-148 377 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 378bs C-Me NEt2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 52-58 ·· ···i 114 379 C-Me NH-3-pentyl 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 380 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 381 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 382 C-Me NHCH(CH20M$)2 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 383 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 384 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 385 C-Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 386 C-Me NEC2 2-01-4,6-(MeO)2Ph 387 C-Me NH-3-pentyl 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 385 C-Me NHCH(EC)CH2CH2OMe 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 389 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 390 C-Me NHCH(CH20Me)o 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 391 C-Me N(C H2 C H 2OMe)2 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 392 C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 393 C-Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 395 C-Me NEt2 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 396 C-Me NH-3-pentyl 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 397 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 398 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Me-4, 6- (MeO) 2Ph 399 C-Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,6-(MeO)2Ph 400 C-Me NEt2 2 - B r - 4,6-(MeO)2Ph 401 C-Me NH-3-pentyl 2-Br-4,6-(MeO)2Ph 402 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-Br-4,6-(MeO)2Ph 403 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Br-4,6-(MeO)2Ph 404 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-Me-4-MeOPh 405 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Me-4-MeOPh 406 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-MeO-4-MePh 407 C-Me N (CH2CH20Me)2 2-Me0-4-MePh 408 C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-Me0-4-MePh 409 C-Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-Me0-4-MePh 410 C-Me NEt2 2-Me0-4-MePh 411 C-Me NH-3-pentyl 2-MeO-4-MePh 412 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-Me0-4-MePh 413 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Me0-4-MePh 414 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-MeO-4-MePh 415 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-Me0-4-MePh 416 C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-MeO-4-MePh 417 C-Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh 41B C-Me NEt2 2-MeO-4-MePh 419 C-Me NH-3-pentyl 2-MeO-4-MePh 420 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-MeO-4-MePh 421 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-MeO-4-MePh 423bt C-Me NHCH(CH20Me)2 2-MeO-4-ClPh 424 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-MeO-4-ClPh 425 C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-Me0-4-ClPh 426 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-ClPh 427 C-Me NEt2 2-Me0-4-ClPh 428 C-Me NH-3-pentyl 2-MeO-4-ClPh 429 C-Me NHCH(EtJCH2CH20Me 2-MeO-4-ClPh 4 30 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-MeO-4-ClPh

Poznámky k tabulce 1: a) Analýza: Vypočteno: C: 52,69, H: 5,17, N: 17,07, Cl: 17,28; Nalezeno: C, 52:82, H: 5,06, N: 16,77, Cl: 17,50. b) CI-HRMS: Vypočteno: 406,1565, Nalezeno: 405,1573 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 59,11; H: 6,20; N: 17,23; Cl: 17,45; Nalezeno: C: 59,93; H: 6,34; N: 16,50; Cl: 16,95; NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,95 (t, J = 8, 4H) , 1,30-1,40 (m, 4H), 1,50-1,75 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (S, 1H) c) CI-HRMS: Vypočteno: 392,1409, Nalezeno: 392,1388 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 3H), 1,35 (t, J = 8, 3H) , 1,41 (q, J = 8, 2H), 1,65-1,85 (m, 2H) , 2,30 (S, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,20 (m, 4H), 7,30 (S, 2H), 7,50 (S, 1H). d) CI-HRMS: Vypočteno: 404,1409, Nalezeno: 404,1408 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,35-0,45 (m, 2H), 0,52-0,62 (m, 2H), 0,98 (t, J = 8, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,02 (m, 2H), 4,02-4,20 (m, 2H), 7,30 (S, 2H), 7,50 (s, 1H). CI-HRMS: Vypočteno: 424,1307, Nalezeno: 424,1307 (Μ + H); NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) , 3,40 (s, 6H) , 3,75 (t, J = 8, 4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,30 (S, 2H), 7,50 (s, 1H). CI-HRMS: Vypočteno: 406,1565, Nalezeno: 406,1578 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,90 (t, J = 8, 3H), 1,00 (t, J = 8, 3H) , 1,28-1,45 (m, 4H) , 1,50-1,80 (m, 4H) , 2,35 (S, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,10-6,23 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H). CI-HRMS: Vypočteno: 394,1201, Nalezeno: 394,1209 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,02 (t, J = 8, 3H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3.50- 3,60 (m, 2H), 4,35-4,45 (široký singlet, 1H), 6.50- 6,60 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H). CI-HRMS: Vypočteno: 364,1096, Nalezeno: 364,1093 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 56,05; H: 5,27; N: 19,23; Cl: 19,46; Nalezeno: C: 55,96; H: 5,24; N: 18,93; Cl: 19,25; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,30 (3, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 3,95-4,15 (m, 4H) , 7,30 (s, 2H) , 7.50 (d, J = 1, 1H). CI-HRMS: Vypočteno: 438,1464, Nalezeno: 438,1454 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,22 (t, J = 8, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,39 (q, J = 8, 4H), 3,65 (dd, J = 8, 1, 2H), 3,73 (dd, J = 8, 1, 2H), 4,55 - 4,65 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 7,30 (d, J = 1, 2H), 7.50 (s, 1H). CI-HRMS: Vypočteno: 378,1252, Nalezeno: 378,1249 - 117 • · » ·

(Μ + Η) ;

Analýza: Vypočteno: C: 57,15; Η: 5,61; N: 18,51; Cl: 18,74; Nalzeno: C: 57,56; H, 5,65; N: 18,35; Cl: 18,45; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H) , 4,15-4,25 (m, 1H) , 6,18 (d, J = 8, 1H) , 7,30 (s, 2H), 7,50 (S, 1H). k) CI-HRMS: Vypočteno: 398,0939, Nalezeno: 398,0922 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 60,31; H: 4,30; N: 17,58; Cl: 17,80; Nalezeno: C: 60,29; H: 4,59; N: 17,09; Cl: 17,57; NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,05 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 3,78 (S, 3H), 7,20-7,45 (m, 7H), 7,50 (d, J = 1, 1H). l) CI-HRMS: Vypočteno: 392,1409, Nalezeno: 392,1391 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,98 (t, J = 8, 6H) , 1,70-1,85 (m, 4H) , 2,30 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 3,80-4,10 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H). m) CI-HRMS: Vypočteno: 392,1409, Nalzeno: 392,1415 (M + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 58,17; H: 5,92; N: 17,85; Cl: 18,07; Nalezeno: C: 58,41; H: 5,85; N: 18,10; Cl: 17,75; NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,90-1,05 (m, 6H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,55-1,85 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H). n) CI-HRMS: Vypočteno: 337,0623, Nalezeno: 337,0689 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 53,43; H: 4,18; N: 16,62; Cl: 21,03, Nalezeno: C: 53,56; H: 4,33; N: 16,56; Cl: 20,75; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,60 (t, J = 8, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,80 (q, J = 8, 2H), 7,30 (d, J = 8, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1H), 7,55 (d, J = 1, 1H). o) CI-HRMS: Vypočteno: 382,2321, Nalezeno: 383,2309 (Μ + H) ; ·· ·« - 118 NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,94 (s, 2H). p) CI-HRMS: Vypočteno: 370,2243, Nalezeno: 370,2246 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C. 65,02; H: 7,38; N: 18,96; Nalezeno: C: 65,22; H: 7,39; N: 18,71; NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,69 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,10 (S, 1H) . q) CI-HRMS: Vypočteno: 384,2400, Nalezeno: 384,2393 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,77 (t, J = 8, 4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,05 (s, 1H) , 7,10 (d, J = 7, 1H) . r) CI-HRMS: Vypočteno: 354,2294, Nalezeno: 354,2271 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 67,96; H: 7,71; N: 9,81; Nalezeno: C: 67,56; H:7,37; N: 19,60; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,03 (t, J = 8, 3H), 1,65-1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50-3,62 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,12 (s, 1H). s) CI-HRMS: Vypočteno: 338,2345, Nalezeno: 338,2332 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 71,18; H: 8,06; N: 20,75; Nalezeno: C: 71,43; H: 7,80; N: 20,70; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,15-4,26 (m, 1H) , 6,17 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = ·· ···· ♦· ···· ·♦ *· - 119 ·· ···· ♦· ···· ·♦ *· - 119

·· ·· 1, 1H), 7,13 (S, 1H). t) CI-HRMS: Vypočteno: 324,2188, Nalezeno: 324,2188 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,25 (t, J = 8,6 H) , 2,16 (s, 3H) , 2,28 (S, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,95-4,20 (m, 4H) , 7,05 (dd, J = 8, 1, 1H) , 7,07 (s, 1H), 7,10 (d, J = 1, 1H) u) CI-HRMS: Vypočteno: 346,1780, Nalezeno: 346,1785 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 66,07; H: 5,54; N: 28,39; Nalezeno: C: 66,07; H: 5,60; N: 27,81; NMR (CDC13, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 5,25-5,35 (m, 4H) , 7,08 (s, 2H), 7,15 (S, 1H). v) CI-HRMS: Vypočteno: 340,2137, Nalezeno: 340,2137 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 67,23; H: 7,42; N: 20,63; Nalzeno: C. 67,11; H: 7,39; N: 20,26; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,40 (d, J = 8, 3H), 2,16 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) , 3,42 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,50-4,15 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H). w) CI-HRMS: Vypočteno: 355,2134, Nalezeno: 355,2134 (Μ + H) ; NMR (CDC13, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,50 (S, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 8, 3, 1H), 3,82 (dd, J = 8, 1, 1H), 5,70-5,80 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H). x) CI-HRMS: Vypočteno: 364,2501, Nalezeno: 364,2501 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300MHz): 0,35-0,43 (m, 2H), 0,50-0,60 (m, 2H) , 0,98 (t, J = 8, 3H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,72-1,90 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (S, 3H), 3,88-4,03 (m, 2H), 4,03-4,20 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H). y) CI-HRMS: Vypočteno: 353,2454, Nalezeno: 353,2454 - 120 • · ·»« • ·

• · • · · »« (Μ + Η) ;

Analýza: Vypočteno: C: 68,15; Η: 8,02; N: 23,84; Nalezeno: C: 67,43; H: 7,81; N: 23,45; NMR (CDC13, 300 MHz): 1,38 (d, J = 8, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 12H), 2,60-2,75 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H). z) CI-HRMS: Vypočteno: 361,2140, Nalezeno: 361,2128 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,75-0,83 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,40-4,55 (m, 2H), 7,00-7,18 (m, 3H). aa) CI-HRMS: Vypočteno: 363,2297, Nalezeno: 363,2311 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J = 8), 3,97-4,15 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8), 7,10 (s, 1H). ab) CI-HRMS: Vypočteno: 363,2297, Nalezeno: 363,2295 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,30 <s, 3H) , 2,36 (S, 3H), 2,46 (s, 3H) , 4,10-4,30 (m, 2H) , 4,95-5,10 (široký singlet, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8), 7,10 (d, 1H, J = 8), 7,15 (s, 1H). ac) CI-HRMS: Vypočteno: 368,2450, Nalezeno: 368,2436; Analýza: Vypočteno: C: 68,62; H: 7,95; N: 19,06; Nalezeno: C: 68,73; H: 7,97; N: 19,09; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,01 (d, J = 3, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) , 2,46, 2,465 (s, s, 3H) , 3,42, 3,48 (s, s, 3H), 3,53-3,63 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 6,97 (s, 2H). ad) CI-HRMS: Vypočteno: 352,2501, nalezeno: 352,2500 (Μ + H) ; - 121 - 121 ΦΦ ·· • · • · • ·

Analýza: Vypočteno: C: 71,76; H: 8,33; N: 19,92; Nalezeno: C: 71,55; H: 8,15; N: 19,28; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 6H) , 1,58-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,12-4,28 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8, 1H), 6,95 (S, 2H). ae) CI-HRMS: Vypočteno: 398,2556, Nalezeno: 398,2551 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 66,47; H: 7,86; N: 17,62; Nalezeno: C: 66,74; H: 7,79; N: 17,70; NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,30 (S, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,78 (t, J = 8, 4H), 4,25-4,40 (m, 4H), 6,93 (s, 2H). af) CI-HRMS: Vypočteno: 450,1141, nalezeno: 450,1133 (M + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 50,67; H: 5,37; N: 15,55; Br: 17,74; Nalezeno: C: 52,36; H: 5,84; N: 14,90; Br: 17,44; NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,32 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (q, J = 8, 2H), 3,69 (q, J = 8, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8, 1), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,22 (d, J = 8, 1H). ag) CI-HRMS: Vypočteno: 434,1192, Nalezeno: 434,1169 (M + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 52,54; H: 5,58; N: 16,12; Br: 18,40; Nalzeno: C: 52,57; H: 5,60; N: 15,98; Br: 18,22; NMR (CDCI3, 300MHz): 1,00-1,07 (m, 3H), 1,65-1,85 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,46, 2,47 (s, s, 3H) , 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8, 1H), 6,92 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H) . ah) CI-HRMS: Vypočteno: 337,2266, Nalezeno: 337,2251 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 70,18; H: 8,06; N: 20,75; Nalezeno: C: 70,69; H: 7,66; N: 20,34; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H) , 2,01 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,07 - 122 - 122 ·* ···· * · «· ·· t · · « 9 · · « ··· ··' • ι ·· *· (q, J = 8, 4H), 6,93 (s, 2H). ai) CI-HRMS: Vypočteno: 412,2713, Nalezeno: 412,2687 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 67,13; H: 8,08; N: 17,02; Nalezeno: C: 67,22; H: 7,85; N: 17,13; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,24 (t, J = 8, 6H) , 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,60 (q, J = 8, 4H), 3,66 (dd, J = 8, 3, 2H), 3,75 (dd, J = 8, 3, 2H), 4,55-4,65 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s, 2H). aj) CI-HRMS: Vypočteno: 398,2556, Nalezeno: 398,2545 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 66,47; H: 7,86; N: 17,62; Nalezeno: C: 66,87; H: 7,62; N: 17,75; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,42 (s,

3H) , 3,50-3,70 (m, 4H) , 4,58-4,70 (m, 1H) , 6,87 (d, J =8, 1H), 6,95 (S, 2H). ak) CI-HRMS: Vypočteno: 338,1981, Nalezeno: 338,1971 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 67,63; H: 6,87; N: 20,06; Nalezeno: C: 67,67; H: 6,82; N: 20,31; NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,90 (t, J = 8, 4H), 4,35-4,45 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 3H). al) CI-HRMS: Vypočteno: 464,1297, Nalezeno: 464,1297 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t, J = 8, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,20-4,50 (m, 4H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (d, J = 1, 1H) . am) CI-HRMS: Vypočteno: 418,1242, Nalezeno: 418,1223 (Μ + H) NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, d, J = 8, 1, 6H), 1,55-1,75 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,49 (ε, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,15-4,27 (m, 1H), 6,19 (d, J = 8, 1H), 6,93 - 123

• · «··

·· ·· • · « · • # * · » ··· ··· • * »· ·· (dd, J = 8, 1, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H). an) CI-HRMS: Vypočteno: 404,1086, Nalezeno: 404,1079 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90-4,08 (m, 2H), 4,08-4,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H). ao) CI-HRMS: Vypočteno: 308,1875, Nalezeno: 308,1872 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,75-0,80 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 2,16 (S, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 6,50-6,55 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H). ap) CI-HRMS: Vypočteno: 397,1988, Nalezeno: 397,1984 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,43 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,69 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 7,20 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,25 (d, J = 1, 1H), 7,40 (s, 1H). aq) CI-HRMS: Vypočteno: 375,2297, Nalezeno: 375,2286 (Μ + H)

Analýza: Vypočteno: C: 70,56; H: 7,01; N, 22,44; Nalezeno: C: 70,49; H: 6,99; N: 22,45; NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,79-0,85 (m, 2H), 1,00-1,05 (m, 1H), 2,00 (S, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,84 (t, J = 8, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,50 (t, J = 8, 2H), 6,95 (S, 2H). ar) CI-HRMS: Vypočteno: 434,1192, Nalezeno: 434,1189 (Μ + H)

Analýza: Vpočteno: C: 52,54; H: 5,58; N: 16,12; Br: 18,40; Nalezeno: C: 52,75; H: 5,59; N: 16,09; Br: 18,67; NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,43 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8, ·· ···« ·· ···· - 124 « · · • · · • · · • · · · «· ·* • · • · • · · • · · *· ·· • · · • · · « lil ·· • t »·· «» 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,37 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,45 (d, J = 1, 1H). as) CI-HRMS: Vypočteno: 448,1348, Nalezeno: 448,1332 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 53,58; H: 5,85; N: 16,62; Br: 17,82; Nalezeno: C: 53,68; H: 5,74; N: 15,52; Br: 13,03; NMR (CDC13, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (S, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,67 (m, 4H), 4,55-4,70 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,35 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,47 (d, J = 1, 1H). at) CI-HRMS: Vypočteno: 400,2349, Nalezeno: 400,2348 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 63,14; H: 7,32; N: 17,53; Nalezeno: C: 63,40; H: 7,08; N: 17,14; NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (q, J = 8, 2H), 3,70 (q, J = 8, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,59-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,96 (s, 1H). au) CI-HRMS: Vypočteno: 414,2505, Nalezeno: 414,2493 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t, J = 8, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,20-4,45 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,93 (s, 1H). av) CI-HRMS: Vypočteno: 368,2450, Nalezeno: 368,2447 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,85 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,98 (s, 1H). aw) CI-HRMS: Vypočteno: 353,2216, Nalezeno: 353,2197 (Μ + H) ; NMR (CDC13, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H) . ax) CI-HRMS: Vypočteno: 390,1697, Nalezeno: 390,1688 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 58,53; H: 6,20; N: 17,96; Cl: 9,09; Nalezeno: C: 58,95; H: 6,28; N: 17,73; Cl: 9,15; NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,68 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,59-4,72 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J - 8, 1H), 7,23 (d, J = 8, 1H), 7,32 (s, 1H). ay) CI-HRMS: Vypočteno: 374,1748, Nalezeno: 374,1735 (Μ + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 61,04; H: 6,47; N: 18,73; Cl: 9,48; Nalezeno: C: 61,47; H: 6,54; N: 18,23; Cl: 9,61; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 3H), 1,62-1,88 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (d, J = 1, 3H) , 3,40, 3,45 (s, S, 3H) , 3,50-3,64 (m, 2H) , 4,38-4,47 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,12 (s, 1H). az) CI-HRMS: Vypočteno: 404,1853, Nalezeno: 404,1839 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t, J = 8, 4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,22 (d, J = 8, 1H), 7.31 (s, 1H). ba) CI-HRMS: Vypočteno: 404,1853, Nalezeno: 404,1859 (Μ + H) ;

Analýza: C: 59,47; H: 6,50; N: 17,34; Cl: 8,79; Nalezeno: C: 59,73; H: 6,46; N: 17,10; Cl: 8,73; NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,95-2,08 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,65 (m, 4H), 4,56-4,70 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,45 (d, J = 8, 1H), 7.32 (S, 1H). bb) CI-HRMS: Vypočteno: 391,2246, Nalezeno: 391,2258 - 126 • · · · » · (Μ + Η) ;

Analýza: C: 67,67; Η: 6,71; Ν: 21,52; Nalezeno: C: 67,93; Η: 6,70; Ν: 21,48; NMR (CDC13, 300 MHz): 0,76-0,84 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 2H) , 1,00-1,08 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2,29 (S, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,85 (t, J = 8, 2H) , 3,28-3,30 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 6,78 (s, 1H) . bc) CI-HRMS: Vypočteno: 386,2192, Nalezeno: 386,2181 (Μ + H) ;

Analýza: C: 62,32; H: 7,06; N: 18,17; Nalezeno: C: 62,48; H: 6,83; N: 18,15; NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8,1), 6,7 (široký dublet, 1H, J = 8), 4,7-4,6 (τη, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,70-3,55 (m, 4H), 3,45 (S, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) . bd) CI-HRMS: Vypočteno: 400,2349, Nalezeno: 400,2336 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 7), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 7,1), 4,45-4,25 (široký singlet, 4H), 3,75 (t, 4H, J = 7), 3,4 (s, 6H), 2,4 (S, 3H), 2,25 (S, 3H), 2,15 (s, 3H). be) CI-HRMS: Vypočteno: 370,2243, Nalezeno: 370,2247 (Μ + H) ;

Analýza: C: 65,02; H: 7,38; N: 18,96; Nalezeno: C: 65,28; H: 7,27; N: 18,71; NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8,1), 6,5 (široký dublet, 1H, J = 1), 4,5-4,3 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65-3,5 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 2H), 1,05 (t, 3H, J = 7). bf) CI-HRMS: Vypočteno: 379,2246, Nalezeno: 379,2248 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8,1), 4,3-4,0 (m, 4H), 3,85 (S, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 7), 2,45 (s, 3H), 2,3 (s, - 127 • 9 • · - 127 • 9 • ·

·« 3Η), 2,2 (s, 3Η), 1,9-1,8 (m, 2Η), 1,0 (t, 3Η, J = 7). bg) CI-HRMS: Vypočteno: 340,2137, Nalezeno: 340,2122 (Μ + Η) ; NMR (CDC13, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 8,1), 4,2-4,0 (široký raultiplet, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,35 (t, 6H, J = 7). bh) CI-HRMS: Vypočteno: 313,1665, Nalezeno: 313,664 (Μ + H) . bi) CI-HRMS: Vypočteno: 400,2349, Nalezeno: 400,2346 (Μ + H) ; NMR (CDC13, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 7), 6,9-6,75 (m, 3H) , 4,7-4,55 (m, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 3,7-3,5 (m, 4H) , 3,45 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) , 2,1-1,95 (m, 2H) . bj) CI-HRMS: Vypočteno: 377,2090, Nalezeno: 377,2092 (Μ + H) ;

Analýza: C: 67,00; H: 6,44; N: 22,32; Nalezeno: C: 67,35; H: 6,44; N: 22,23; NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8,1), 4,55-4,4 (m, 2H), 3,85 (S, 3H), 3,4-3,3 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (S, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,1-1,0 (m, 2H), 0,85-0,75 (m, 2H). bk) CI-HRMS: Vypočteno: 413,2427, Nalezeno: 413,2416 (Μ + H) ; NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 8,1), 4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H) , 3,75-3,6 (m, 4H) , 3,6 (q, 4H, J = 7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (S, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,25 (t, 6H, J = 7). bl) CI-HRMS: Vypočteno: 420,1802, Nalezeno: 420,1825 (Μ + H) ; bm) CI-HRMS: Vypočteno: 390,1697, Nalezeno: 390,1707 (Μ + H) ; bn) CI-HRMS: Vypočteno: 397,1465, Nalezeno: 397,1462 (Μ + H) ; - 128 - «4 ·· * · · · • · · w » « Φ · · ·· • · · · ·· «* · · bo) CI-HRMS: Vypočteno: (Μ + H) ; 360,1513, Nalezeno: 360,1514 bp) CI-HRMS: Vypočteno: (Μ + H) ; 374,1748, Nalezeno: 374,1737 bq) CI-HRMS: Vypočteno: (M + H) ; 479,1155, Nalezeno: 479,1154 br) CI-HRMS: vypočteno: (M + H) ; 463,1219, Nalezeno: 463,1211 Analýza: Vypočteno: C: 51,96; H: 5,23; N: 15,15, 17,28; Nalezeno: C: 17,47; 52,29; H: 5,62; N: 14,79; Br bs) CI-HRMS: Vypočteno: (M, 79Br); 433,1113, Nalezeno: 433,1114 bt) NH3-CI MS: Vypočteno >: 406, Nalezeno: 406 (Μ + H) NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 7,28 (d, J=10Hz :, 1H), 7, J=8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,7 II 1H), 4,63 1H), 3,79 (S, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,42 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). Příklad 431 2,4,7- Dimethyl-8-(4-metoxy-2-methylfenyl) [1,5-a]-pyrazolo--1,3,5-triazin (vzorec 1, kde R3 je CH3, R-j^ je CH3, Z je C-CH3, Ar je 2,4-dimethylfenyl) 5-Acetamidino-4-(4-methxy-2-methylfenyl)-3-methyl-pyrazol - sůl kyseliny octové (602 mg, 2 mmol) se smíchá s nasyceným roztokem NaHC03 (10 ml). Vodná směs se třikrát extrahuje EtOAc. Spojené organické vrstva se suší nad MgS04, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se převede do toluenu (10 ml) a k suspenzi se přidá trimethyl ortoacetát (0,36 g, 3 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu refluxu pod atmosférou dusíku a za míchání po dobu 16 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se reakční směs koncentruje ve vakuu a získá se olej ovitá pevná látka. Sloupcovou chromatografií (CHC13:MeOH=9:1) se po odstranění Μ Μ·· • · • é ·· • · · · ♦ · • · » · v e f · | ·· · ··· • · · · - 129 - rozpouštědla ve vakuu získá žlutý viskózní olej (Rf = 0,6, 210 mg, 37% výtěžek). NMR (CDC13, 300 MHz): 7,15 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,85 (dd, 1H, J = 8,1), 3,85 (s, 3H) , 2,95 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) ; CI-HRMS: Vypočteno: 283,1559, Nalezeno: 283,1554 (Μ + H). Příklad 432 7-Hydroxy-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylefnyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin (vzorec 1, kde A je CH, Rl je Me, R3 je OH, Z je C-Me, Ar je 2-chlor-4-methylfenyl) 5-Amino-4-(2-chlor-4-methylfenyl)-3-methylpyrazol (1,86 g, 8,4 mmol) se rozpustí za míchání v ledové kyselině octové (30 ml). Potom se ke vzniklému roztoku přidá po kapkách ethylacetát (1,18 ml, 9,2 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě refluxu a míchá po dobu 16 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se ether (100 ml) a vzniklá sraženina se sebere filtrací. Sušením ve vakuu se získá bílá pevná látka (1,0 g, 42% výtěžek). NMR (CDCl^, 300Hz) : 8,70 (široký singlet 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,29 (s, 3H); CI-MS: 288 (M + H) . Příklad 433 7-Chlor-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylfenyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin (vzorec 1, kde A je CH, Rl je Me, R3 je Cl, Z je C-Me, Ar je 2-chlor-4-methylfenyl)

Směs 7-hydroxy-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylfenyl)--pyrazol[1,5-a]pyrimidinu (1,0 g, 3,5 mmol), oxichloridu fosforečného (2,7 g, 1,64 ml, 17,4 mmol), N,N-diethylanilinu (0,63 g, 0,7 ml, 4,2 mmol) a toluenu (20 ml) se míchá při teplotě refluxu po dobu 3 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Mžikovou chromatografií (EtOAc:hexan=l:2) zbytku se získá 7-chlor-5--methyl-3- (2-chlor-4-methylfenyl) -pyrazol [1,5-a]pyrimidin (900 mg, 84% výtěžek) jako žlutý olej. NMR (CDC13, 300Hz): 7,35 (s, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 71,6 (d, 1H, J = 7), 6,80 (S, 1H), 2,55 (S, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); CI-MS: 306 (Μ + H) . Příklad 434 7-(pentyl-3-amino)-5-methyl-3-(2-chlor-4-methylfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (vzorec 1, kde A je CH, R1 je Me, R3 je pentyl-3-amino, Z je C-Me, Ar je 2-chlor-4-methylfenyl)

Roztok 3-pentylaminu (394 mg, 6,5 mmol) a 7-chlor-5--methyl-3-(2-chlor-4-methylfenyl)pyrazolo[1,5-a] pyrimidinu (200 mg, 0,65 mmol) v dimethylsulfoxidu (DMSO, 10 ml) se míchá při teplotě 150 °C po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se vlije do vody (100 ml) a promíchá. Třikrát se extrahuje dichlormethanem, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší nad MgS04, filtrují a po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá žlutá pevná látka. Mžikovou chromatografií (EtOAc:hexany=l:4) se získá bílá pevná látka (140 mg, 60% výtěžek), teploty tání 139-141 °C. NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J - 8), 7,12 (d, 1H, J = 7), 6,02 (d, 1H, J = 9), 5,78 (s, 1H), 3,50-3,39 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 6H) , 1,82-1,60 (m, 4H), 1,01 (t, 6H, J = 8); Analýza: Vypočteno pro C20H25C1N4: C: 67'31'· H: 7 #06; N: 15,70; Cl: 9,93; Nalezeno: C: 67,32; H: 6,95; N: 15,50; Cl: 9,93. Příklady uvedené v tabulce 2 se mohou připravit podle postupů uvedených v příkladech ΙΑ, 1B, 432, 433, 434. Obecně používané zkratky jsou: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je methyl, Et je ethyl, Bu je butyl, Př je příklad, EtOAc je ethylacetát.

Tabulka 2 R3

Př. Z &£ ' tt. (°C) 435b C-Me N(CH2CH20Me)2 2,4-Cl2-Ph 71-73 4 36c C-Me N (Bu) Et 2,4-Cl2-Ph 86-87 437d C-Me NKCH(Et)CH20Me 2,4-Cl2~Ph 110-111 4 38e C-Me N (Pr)CH2CH2CN 2,4-Cl2-Ph 83-85 439f C-Me NH-3-pentyl 2,4-Cl2-Ph 175-176 4409 C-Me NHCH(CH20Me)2 2,4-Cl2~Ph 107 441h C-Me NHCH(Et)2 2,4-Me2~Ph olej 442·*- C-Me NHCH(CH20Me)2 2,4-Me2~Ph 103-105 4433 C-Me N (CH2CH20Me)2 2,4-Me2-Ph 87-89 444k C-Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph 133 (rozkl) 4451 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-Cl,4-MePh 77-78 4 4 6m C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Cl,4-MePh 131-133 4 4 7n C-Me NHCH(Et)2 2-Cl,4-MePh 139-141 CD O C-Me NEt2 2,4-Me2~Ph 92-94 449P C-Me N (Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2~Ph 143-144 4509 C-Me N(Bu)CH2CH2CN 2,4-Me2~Ph 115-117 451r C-Me NHCH(Et)CH20Me 2,4-Me2~Ph olej 452s C-Me NHCH(Et)2 2-Me,4-MeOPh 104-106 453b C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Me,4-MeOPh 115-116 4 54u C-Me N(CH2CH20Me)2 2-Me,4-MeOPh olej 4 55v C-Me (S)-NHCH(CH2CH20Me)- 2-Me,4-MeOPh olej (CH20Me) 456w C-Me (S)-NHCH(CH2CH20Me)- 2,4-Me2~Ph olej (CH20Me) 457x C-Me N(CH2CH20Me)2 2-Me,4-ClPh olej 458^ C-Me NHEt 2,4-Me2~Ph olej 459z C-Me NHCH (Et)2 2-Me,4-ClPh 94-96 4 60aa C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Me,4-ClPh 113-114 461ab C-Me N(Ac)Et 2,4-Me2~Ph olej 462ac C-Me (S) -NHCH(CH2CH20Me)- 2-Me,4-ClPh olej - (CH20Me) 4 G3ad C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me,4-MeOPh 118-119 4 64 ae C-Me NEt2 2-Me,4-MeOPh • 97-99 465af C-Me (S)-NHCH(CH2CH20Me)- 2-Cl,4-MePh 101-103 (CH20Me! 466a? C-Me NEt2 2-Cl,4-MePh 129-130 4 67ah C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me,4-MeOPh 177-178 468ai C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-C1,4-MePh 162-163 469a7 C-Me NHCH(Et!CH20Me 2-Me,4-MeOPh olej 470ak C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-C1,4-MePh 111-113 471 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Cl-4-MeOPh 472 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-Cl-4-MeOPh 473 C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-Cl-4-MeOPh 474 C-Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4-MeOPh 475 C-Me NEt2 2-Cl-4-MeOPh 476 C-Me NH-3-pentyl 2-Cl-4-MeOPh 477 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-Cl-4-MeOPh 478 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Cl-4-MeOPh 479 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-Br-4-MeOPh 480 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Br-4-MeOPh 481 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-Me-4-MeOPh 482 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Me-4-MeOPh - 483 CrMe NHCH(CH20Me)2 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 484 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 485 C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-C1-4,5-(MeO)2?h 486 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 487 C-Me NEt2 2-C1-4,5-(MeO)2?h 99-101 486 C-Me NH-3-pentyl 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 169-170 489 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-C1-4,5-(MeO)2?h - 133 ·* ···· « · • * « · «· 490 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 491 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 492 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 493 C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 494 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 495 C-Me NEt2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 496 C-Me NH-3-pentyl 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 497 C-Me NHCH <Et)CH2CH20Me 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 493 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 499 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 500 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 501 C-Me NHCH (Et)CH20Me 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 502 C-Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 503 C-Me NEt2 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 50 4 C-Me NH-3-pentyl 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 505 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 506 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 507 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 508 C-Me. N(CH2CH20Me)2 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 509 C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 510 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 511 C-Me NEt2 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 512 C-Me NH-3-pentyl 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 513 C-Me NHCH (Et)CH2CH20Me 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 514 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 515 C-Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4ř6-(MeO)2?h 516 C-Me NEt2 2-Br-4,6-(MeO)2Ph 517 C-Me NH-3-pentyl 2-Br-4,6-(MeO)2Ph 518 C-rMe NHCH(Et)CH2CH20Me 2-Br-4,6-(MeO)2Ph 519 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Br-4,6-(MeO)2Ph 520 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-Me-4-MeOPh 521 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Me-4-MeOPh 522 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-MeO-4-MePh 523 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-MeO-4-MePh 524 C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-MeO-4-MePh 525 C-Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh 526 C-Me NEt2 2-MeO-4-MePh 527 C-Me NH-3-pentyl 2-MeO-4-MePh 528 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-MeO-4-MePh 529 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-MeO-4-MePh 530 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-MeO-4-MePh 531 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-MeO-4-MePh 532 C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-MeO-4-MePh 533 C-Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh 53-1 C-Me NEt2 2-MeO-4-MePh 535 C-Me NH-3-pentyl 2-MeO-4-MePh 536 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh 537 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-MeO-4-MePh 538 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-MeO-4-ClPh 539 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-MeO-4-ClPh 540 C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-MeO-4-ClPh 541 C-Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-ClPh 542 C-Me NEt2 2-MeO-4-ClPh 543 C-Me NH-3-pentyl 2-MeO-4-ClPh 544 C-Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-MeO-4-ClPh 545 C-Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-MeO-4-ClPh

Poznámky pro tabulku 2: b) CI-HRMS: Vypočteno: 423,1355; Nalezeno : 423,1337 (Μ + H) . c) Analýza: Vypočteno: c, 61,38, H, 6,18, N, 14,32; Nalezeno : C, 61,54, H, 6,12, N, 14,37. d) Analýza: Vypočteno: c, 58,02, H, 5,65, N, 14,24; Nalezeno : C, 58,11, H, 5,52, N, 14,26. e) Analýza: Vypočteno: c, 59,71, H, 5,26, N, 14,85; Nalezeno : C, 59,94, H, 5,09, N, 17,23. f) Analýza: Vypočteno: c, 60,48, H, 5,89, N, 14,85; Nalezeno : C, 60,62, H, 5,88, N, 14,82 . h) CI-HRMS: Vypočteno: 337 ,2388; Nalezeno : 337,2392 (Μ + H) . • · · • 4 135 i) Analýza: Vypočteno: Nalezeno : C, 68,35, j) Analýza: Vypočteno: Nalezeno : C, 68,85, k) Analýza: Vypočteno: Nalezeno : C, 71,57, 1) CI-HRMS: Vypočteno: (Μ + H) . m) Analýza: Vypočteno: 9,13; Nalezeno: C, n) Analýza: Vypočteno: 9,93; Nalezeno: C, o) Analýza: Vypočteno: Nalezeno : C, 74,43, p) Analýza: Vypočteno: Nalezeno : C, 73,18, q) Analýza: Vypočteno: Nalezeno : C, 73,55, r) CI-HRMS: Vypočteno: (Μ + H) . s) Analýza: Vypočteno: Nalezeno : C, 71,45, t) Analýza: Vypočteno: Nalezeno : C, 65,42, u) CI-HRMS: Vypočteno: (Μ + H) . v) CI-HRMS: Vypočteno: (Μ + H) . c, 68,45, H, 7,669, N 15,21; H, 7,49, N, 14,91. c, 69,08, H, 7,915, N 14,65; H, 7,83, N, 14,54. c, 73,51, H, 7,01, N, 19,48; H, 7,15, N, 19,12. 403 í, 1899; Nalezeno: 403,1901 c, 61,77, H, 6,49, N, 14,41, 61,90, H, 6,66, N, 13, 62, Cl, c, 67,31, H, 7,06, N, 15,70, 67,32, H, 6,95, N, 15, 50, Cl, c, 74,50, H, 8,14, N, 17,38; H, 7,59, N, 17,16. c, 73,10, H, 7,54, N, 19,37; H, 7,59, N, 18,81. c, 73,57, H, 7,78, N, 18,65; H, 7,79, N, 18,64. 353 1,2333; Nalezeno: 353,2341 c, 71,56, H, 8,02, N, 15,90; H, 7,99, N, 15,88. c, 65,60, H, 7,34, N, 14,57; H, 7,24, N, 14,37. 39S ',2398; Nalezeno: 399,2396 39S »,2398; Nalezeno: 399,2396 Cl, 9,25 Cl, 9,93 w) CI-HRMS: (Μ + H) . Vypočteno: X) CI-HRMS: (Μ + H) . Vypočteno: y) CI-HRMS: (Μ + H) . Vypočteno: z) Analýza: Vypočteno: Nalezeno : C, 67,12, 383,2450; Nalezeno: 383,2447 403,1887; Nalezeno: 403,1901 295,1919; Nalezeno: 295,1923 C, 67,31, H, 7,06, N, 15,70; H, 6,86, N, 15,53. - 136 aa) Analýza: Vypočteno: C, 61,77, H, 6,49, N, 14,41, Cl, 9,13; Nalezeno: C, 62,06, H, 6,37, N, 14,25, Cl, 9,12 ab) CI-HRMS: Vypočteno: 337,2017; Nalezeno: 337,2088 (Μ + H) . ac) CI-HRMS: Vypočteno: (Μ + H) . ad) Analýza: Vypočteno: Nalezeno: C, 70,05, ae) Analýza: Vypočteno: Nalezeno: C, 71,15, ag) Analýza: Vypočteno: Nalezeno: C, 66,69, ah) Analýza: Vypočteno: Nalezeno: C, 70,35, ai) Analýza: Vypočteno: 9,33; Nalezeno: C, aj ) CI-HRMS: Vypočteno: (Μ + H) . ak) Analýza: Vypočteno: Nalezeno: C, 64,59, 403,1893; Nalezeno: 403,1901 c, 70 ,00, H, 7, 22, N, 18, 55; H, 7, 22, N, 18, 36. c, 70 ,98, H, 7, 74, N, 16, 55; H, 7, 46, N, 16, 56. c, 66 ,59, H, 6, 76, N, 16, 34; H, 6, 82, N, 16, 20. c, 70 ,38, H, 6, 71, N, 18, 65; H, 6, 82, N, 18, 83 . c, 66 ,39, H, 5, 85, N, 18, 44, 66,: 29, H, 5,51, N, 18,36, Cl, 369,2278; Nalezeno : 369,2291 c, 64 ,42, H, 6, 77, N, 15, 03 ; H, 6, 51, N, 14, 81. Příklady uvedené v tabulce 3 se mohou připravit podle postupů uvedených v příkladech l, 2, 3 nebo 6. Obecně používané zkratky jsou: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je methyl, Et je ethyl, Bu je butyl, Př je příklad. • · ·«·· 0 0 0· · 0 0 0 - 137

Tabulka 3 R3

Př. Z 546a C-Me 547b C-Me 54 8C C-Me 549d C-Me

El NHCH(Et)2 S-NHCH(CH2CH20Me> -CH20Me S-NHCH(CH2CH20Me) -CH20Me N(c-Pr)CH2CH2CN

Et 2-Me-4-Me2N-Ph 2,4-Me2-Ph tt. f °Q 164-166 oil 2-Me-4-Cl-Ph 2-Me-4-Cl-Ph olej 115-116 550e C-Me NHCH (EUCH2CN 2-Me-4-Cl-Ph 131-132 551f C-Me N(Et)2 2,3-Me2~4-OMe-Ph olej 5529 C-Me N(CH2CH20Me)CH2CH2OH 2,4-Cl2-Ph olej 553h C-Me N(CH2CH20Me)2 2,3-Me2-4-OMe-Ph olej 5541 C-Me NHCH(Et)2 2,3-Me2-4-OMePh 123-124 5553 C-Me N (CH2-c-Pr)Pr 2-Me-4-Cl-Ph olej 556k C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2,3-ΜΘ2-4-OMePh 158-160 557 C-Me N (c-Pr) Et 2-Cl-4-OMePh 558 C-Me N (c-Pr)Me 2-Cl-4-OMePh 559 C-Me N (c-Pr) Pr 2-C1-4-OMePh 560 C-Me N (c-Pr)Bu 2-Cl-4-OMePh 5611 C-Me N(Et)2 2-Cl-4-CN-Ph 115-117 562 C-Me N(c-Pr)2 2-Cl-4-OMe 127-129 563m C-Me NHCH(CH20H)2 2,4-Cl2-Ph 128-129 564 C-Me N(c-Pr)Et 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 565 C-Me N(c-Pr)Me 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 566 C-Me NH-c-Pr 2-Me-4-MeOPh 126-128 567 C-Me NHCH(Ed)CH20H 2-Me-4-MeOPh 60-62 568 C-Me NMe2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 569 C-Me NHCH (Et)2 2-Me-4-MeOPh 103-105 570 C-Me N(c-Pr)Et 2-Me-4-MeOPh 173-174 571 C-Me NH-2-pentyl 2,4-Cl2"Ph 118-120 572 C-Me NHCH(Et)CH2CN 2,4-Cl2~Ph 141-142 573 C-Me NHCH(Pr)CH20Me 2,4-Cl2~Ph 87-88 574 C-Me NHCH(CH2-iPr)CH20Me 2,4-Cl2"Ph amorf. 575 C-Me NH-2-butyl 2,4-Me2~Ph olej 57 6 C-Me NH-2-pentyl 2,4-Me2~Ph olej 577 C-Me NH-2-hexyl 2,4-Me2“Ph olej 578 CrMe NHCH(i-Pr)Me 2,4-Me2-Ph olej 579 C-Me NHCH(Me)CH2-iPr 2,4-Me2-Ph olej 580 C-Me NHCH(Me)-C-C6H11 2,4-Me2~Ph olej 581 C-Me NH-2-indanyl 2,4-Me2_Ph olej 1 582 C-Me NH-l-indanyl 2,4-Me2~Ph olej 583 C-Me NHCH(Me)Ph 2,4-Me2-Ph olej 584 C-Me NHCH(Me)CH2~(4-ClPh) 2,4-Me2~Ph olej 585 C-Me NHCH(Me)CH2COCH3 2,4-Me2~Ph olej 586 C-Me NHCH(Ph)CH2Ph 2,4-Me2-Ph olej 587 C-Me NHCH(Me)(CH2)3NEt2 2,4-Me2~Ph olej 588 C-Me NH- (2-Ph-c-C3H4) 2,4-Me2-Ph olej 589 C-Me NHCH (Et)CH2CN 2,4-Me2-Ph 119-120 590 C-Me NH-3-hexyl 2,4-Me2-Ph olej 59ln C-Me NEt2 2-MeO-4-ClPh olej 592° C-Me NHCH(Et)2 2-MeO-4-ClPh olej 59;P C-Me NHCH(Et)CH20Me 2-MeO-4-ClPh olej 594 C-Me NMe2 2-MeO-4-ClPh olej 595¾ C-Me NHCH < Et)2 2-OMe-4-MePh olej 596r C-Me NEt2 2-OMe-4-MePh olej 597S C-c-Pr NHCH(CH20Me)2 2,4-Cl2-Ph olej 598 C-Me Nlc-Pr) Et 2,4-Me2-Ph 559 C-Me N (c-Pr)Et 2,4-Cl2-Ph 600 C-Me N(c-Pr)Et 2,4,6-Me3~Ph 601 C-Me N (c-Pr)Et 2-Me-4-Cl-Ph 602 C-Me N (c-Rr)Et 2-Cl-4-Me-Ph 603 C-Me NHCH(c-Pr)2 2,4-Cl2-Ph 604 C-Me NHCH(c-Pr)2 2,4-Me2-Ph 605 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Me-4-Cl-Ph 606 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Cl-4-Me-Ph 607 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Me-4-OMe-Ph 608 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-C1-4-OMe-Ph 609 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Cl-5-F-OMePh 610 C-Me NEt2 2-Cl-5-F-OMePh 611 C-Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-5-F-OMePh 612 C-Me NHCH(Et)2 2-Cl-5-F-OMePh 613 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-Cl-5-F-OMePh 614 C-Me NEt2 2,6-Me2~pyrid-3-yl 615 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2,6-Me2~pyrid-3-yl 616 C-Me NHCH(Et)2 2,6-Me2~pyrid-3-yl 617 C-Me N(CH2CH20Me)2 2,6-Me2-pyrid-3-yl 618 C-OH NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2~Ph 619 C-OH NEt2 2,4-Me2-Ph 620 C-OH N(c-Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph 621 C-OH NHCH(Et)2 2,4-Me2~Ph 623 C-OH N(CH2CH20Me)2 2,4-Me2_Ph 624 C-NEt2 NHCH(CH20Me)2 2,4-Me2-Ph 625 C-NEt2 NEt2 2,4-Me2-Ph 626 C-NEt2 N(c-Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph 627 C-NEt2 NHCH(Et)2 2,4-Me2-Ph 628 C-NEt2 N(CH2CH20Me)2 2,4-Me2~Ph 629 C-Me NHCH(Et)2 2 -Me-4-CN-Ph 63 J C-Me Poznámky k tabulce 3: N(CH2CH20Me>2 2 -Me-4-CN-Ph a) CI-HRMS: (Μ + H) ; Vypočteno: 367,2610, Nalezeno: 367,2607 b) CI-HRMS: (Μ + H) ; Vypočteno: 384,2400 Nalezeno: 384,2393 c) CI-HRMS: (Μ + H) ; Vypočteno: 404,1853 Nalezeno: 404,1844 d) CI-HRMS: (M + H) ; Vypočteno: 381,1594, Nalezeno: 381,1596 Analýza: Vypočteno: C, 63,07, H, 5,57, N, 22,07, Cl, 9,32; Nalezeno: C, 63,40, H, 5,55, N, 21,96, Cl, 9,15 e) CI-HRMS: (M + H) ; Vypočteno: 369,1594, Nalezeno: 369,1576 f) CI-HRMS: (Μ + H) ; Vypočteno: 354,2216, Nalezeno: 354,2211 g) CI-HRMS: (Μ + H) ; Vypočteno: 410,1072, Nalezeno: 410,1075 h) CI-HRMS: (Μ + H) ; Vypočteno: 414,2427, Nalezeno: 414,2427 i) CI-HRMS: (Μ + H) ; Vypočteno: 368,2372, Nalezeno: 368,2372 j) CI-HRMS: (Μ + H) ; Vypočteno: 384,1955, Nalezeno: 384,1947 k) CI-HRMS: (Μ + H) ; Vypočteno: 391,2168, Nalezeno: 391,2160 - 141 - ···· ► · · · • · · · · · l) CI-HRMS: Vypočteno: 335,1984, Nalezeno: 335,1961 (Μ + H) ; m) CI-HRMS: Vypočteno: 382,0759, Nalezeno: 382,0765 (Μ + H) ; n) NH3-CI MS: Vypočteno: 360, Nalezeno: 360 (M + H)+; o) NH3-CI MS: Vypočteno: 374, Nalezeno: 374 (M + H)+; NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,29 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,04 (dd, J=1,8 8Hz, 1H), 6,96 (d, J=l,8Hz, 1H), 6,15 (d, J=10, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,65 (m, 4H), 0,99 (t, J=7,32Hz, 6H). p) NH3-CI MS: Vypočteno: 390, Nalezeno: 390 (M + H)+; NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,28 (d, J=8Hz, 1H), 7,03 (d, J=8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,52 (d, J=9Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,01 (t, J=7,32Hz, 3H). q) CI-HRMS: Vypočteno: 354,2294, Nalezeno: 354,2279 (Μ + H) + ; r) CI-HRMS: Vypočteno: 340,2137, Nalezeno: 340,2138 (Μ + H) + ; s) CI-HRMS: vypočteno: 436,1307, Nalezeno, 436,1296 (Μ + H) + ; Příklady uvedené v tabulce 4 se mohou připravit podle postupů uvedených v příkladech ΙΑ, 1B, 432, 433, 434. Obecně používané zkratky jsou: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je methyl, Et je ethyl, Bu je butyl, Př je příklad, EtOAc je ethylacetát.

Tabulka 4 R3

Př. Z *2 ΔΧ tt. ř°Q 631 C-Me NHCH (Et)2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 160-161 632 C-Me NHCH(Et)2 2-Br-4-MeOPh 110-111 633 C-Me N(CH2CH20Me)2 2-Br-4-MeOPh 74-76 634 C-Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4-MeOPh 128-130 - 143 ·« ···♦ • ·

635 C-Me 636 C-Me 637 C-Me 638 C-Me 639 C-Me 640 C-Me 641 C-Me 642 C-Me 643 C-Me 644 C-Me 645 C-Me 646 C-Me 647 C-Me 648 C-Me 649 C-Me 650 C-Me 651 C-Me 652 C-Me 653 C-Me 654 C-Me 655 C-Me. 656 C-Me 657 C-Me 658 C-OH 659 C-OH 660 C-OH 661 C-OH 662 C-OH 663 C-NEt2 664 C-NEt.2 665 C-NEt2 666 C-NEt2 667 C-NEt2 668 C-Me 669 C-Me N(Et) 2 N(c-Pr)Et N(c-Pr)Et N(c-Pr)Et . N(c-Pr) Et N (c-Pr)Et N (c-Pr)Et N(c-Pr)Et NHCH(c-Pr)2 NHCH(c-Pr)2 NHCH(c-Pr)2 NHCH(c-Pr)2 NHCH(c-Pr)2 NHCH(c-Pr)2 NHCH(CH20Me)2 NEt2 N (c-Pr)CH2CH2CN NHCH (-Et) 2 N(CH2CH20Me)2 NEt2 N (c-Pr)CH2CH2CN NHCH(Et)2 N(CH2CH20Me)2 NHCH (CH20Me)2 NEt2 N (c-Pr)CH2CH2CN NHCH (Et)2 N(CH2CH20Me)2 NHCH(CH20Me)2 NEt2 N (c-Pr)CH2CH2CN NHCH(Et)2 N(CH2CH20Me)2 NHCH(Et)2 N(CH2CH20Me)2 2-Me-4-ClPh .2,4-Cl2Ph 2,4-Me2Ph 2,4,6-Me3Ph 2-Me-4-MeOPh 2-C1-4-MeOPh •2-Cl-4-MePh 2-Me-4-ClPh 2.4- Cl2-Ph 2.4- Me2-Ph 2-Me-4-Cl-Ph 2-Cl-4-Me-Ph 2-Me-4-OMe-Ph 2-Cl-4-OMe-Ph 2-Cl-5-F-OMePh 2-Cl-5-E-OMePh 2-Cl-5-F-OMePh 2-Cl-5-F-OMePh 2-cl-5-F-OMePh 2.6- Me2-pyrid-3-yl 2.6- Me2-pyrid-3-yl 2, 6-Me2_pyrid-3-yl 2.6- Me2_pyrid-3-yl 2.4- Me2~Ph 2.4- Me2~Ph 2.4- Me2-Ph 2.4- Me2-Ph 2.4- Me2-Ph 2.4- Me2-Ph 2.4- Me2“Ph 2.4- Me2-Ph 2.4- Me2~Ph 2.4- Me2~Ph 2-Me-4-CN-Ph 2-Me-4-CN-Ph 113-114 - 144 «· ··»· r v m«i • · · · Příklady uvedené v tabulkách 5 nebo 6 se mohou připravit podle postupů uvedených v příkladech ΙΑ, 1B, 2, 3, 6, 431, 432, 433, 434 nebo jejich vhodnými kombinacemi. Obecně používané zkratky jsou: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je methyl, Et je ethyl, Bu je butyl, Př je příklad.

Tabulka 5

Pň_ 670 Me 671 Me 672 Me 673 Me 674 Me 675 Me 676 Me 677 Me 678 Me 679 Me 680 Me 681 Me 682 Me 683 Me &2. NHCH(CH20Me> 2 NHCHPr2 NEtBu NPr(CH2-C-C3H5) N(CH2CH20Me)2 NH-3-heptyl NHCH(Et)CH2OMe NEt2 NHCH(CH2OEt)2 NH-3-pentyl NMePh NPr2 NH-3-hexyl morfolino Δχ 2.4- Cl2-Ph 2.4- Cl2~Ph 2.4- Cl2-Ph 2.4- Cl2-Ph 2.4- Cl2-Ph 2.4- Cl2~Ph 2.4- Cl2-Ph 2.4- Cl2-Ph 2.4- Cl2-Ph 2.4- Cl2-Ph 2.4- Cl2-Ph 2, 4-Cl2-Ph 2.4- Cl2-Ph 2.4- Cl2-Ph ·· ·· ·*·· ** - 145 _ • · · · · • · · · • · · · · 684 Me N(CH2Ph)CH2CH20Me 2, 4-Cl2-Ph 685 Me NHCH(CH2Ph)CH20Me 2,4-Cl2-Ph 686 Me NH-4-tetrahydropyranyl 2,4-Cl2-Ph 687 Me NH-cykJopentyl 2,4-Cl2-Ph 688 Me OEt 2,4-Cl2-Ph 689 Me OCH (Et)CH20Me 2,4-Cl2-Ph 690 Me OCH2Ph 2,4-Cl2-Ph 691 Me O-3-pentyl 2,4-Cl2-Ph 692 Me SEt 2,4-Cl2-Ph 693 Me S (0) Et 2,4-Cl2-Ph 694 Me S02Et 2,4-Cl2-Ph 695 Me Ph 2,4-Cl2-Ph 696 Me 2-CF 3-Ph 2,4-Cl2~Ph 697 Me 2-Ph-Ph 2,4-Cl2-Ph 698 Me 3-pentyl 2,4-Cl2~Ph 699 Me cyklobutyl 2,4-Cl2-Ph 700 Me 3-pyridyl 2,4-Cl2~Ph 701 Me CH(Et)C»2CONMe2 ' 2,4-Cl2-Ph 702 Me CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4-Cl2"Ph 703 Me NHCH(CH20Me)2 2,4,6-Me3~Ph 704 Me NHCHPr2 2,4,6-Me3~Ph 705 Me NEtBu 2,4,6-Me3~Ph 706 Me NPr(CH2-C-C3H5) 2,4,6-Me3-Ph 707 Me N(CH2CH20Me) 2 2,4,6-Me3-Ph 708 Me NH-3-heptyl 2,4,6-Me3~Ph 709 Me NHCH(Et)CH20Me 2,4,6-Me3-Ph 710 Me NEt2 2,4,6-Me3-Ph 711 Me NHCH(CH20Et)2 2,4,6-Me3~Ph 712 Me NH-3-pentyl 2,4,6-Me3-Ph 713 Me NMePh 2,4,6-Me3-Ph 714 Me NPr2 2,4,6-Me3-Ph 715 Me NH-3-hexyl 2,4,6-Me3~Ph 716 Me morfolino 2,4,6-Me3~Ph 717 Me N(CH2Ph)CH2CH20Me 2,4,6-Me3~Ph 718 Me NHCH{CH2Ph)CH20Me 2,4,6-Me3~Ph 719 Me NH-4-tetrahydropyraný1 2,4,6-Me3-Ph - 146 720 Me NH-cyklopentyl 2,4,6-Me3~Ph 721 Me OEt 2,4,6-Me3~Ph 722 Me 0CH(Et)CH20Me 2,4,6-Me3~Ph 723 Me OCH2Ph 2,4,6-Me3~Ph 724 Me O-3-pentyl 2,4,6-Me3~Ph 725 Me • ' SEt 2,4,6-Me3~Ph 726 Me S(0)Et 2,4,6-Me3~Ph 727 Me S02Et 2,4,6-Me3~Ph 726 Me CH(C02Et)2 2,4,6-Me3~Ph 729 Me C(Et)(C02Et)2 2,4,6-Me3~Ph 730 Me CH(Et)CH2OH 2,4,6-Me3~Ph 731 Me CH(Et)CH20Me 2,4,6-Me3~Ph 732 Me CONMe2 2,4,6-Me3~Ph 733 Me COCH3 2,4,6-Me3~Ph 734 Me CH (OH)CH3 2,4,6-Me3~Ph 735 Me C(OH)Ph-3-pyridyl 2,4,6-Me3-Ph 736 Me Ph 2,4,6-Me3~Ph 737 Me 2-Ph^-Ph 2,4,6-Me3~Ph 738 Me 3-pentyl 2,4,6-Me3-Ph 739 Me cyklobutyl 2,4,6-Me3-Ph 740 Me 3-pyridyl 2,4,6-Me3-Ph 741 Me CH(Et)CH2CONMe2 2,4,6-Me3~Ph 742 Me CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4,6-Me3-Ph 743 Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Ph 744 Me N(CH2CH20Me)2 2,4-Me2-Ph 745 Me NHCH(Et)CH20Me 2,4-Me2-Ph 746 Me NH-3-pentyl 2,4-Me2-Ph 747 Me NEt2 2,4-Me2-Ph 748 Me N(CH2CN)2 2,4-Me2~Ph 749 Me NHCH(Me)CH20Me 2,4-Me2~Ph 750 Me 0CH(Et)CH20Me 2,4-Me2~Ph 751 Me NPr-c-C3H5 2,4-Me2~Ph 752 Me NHCH(Me)CH2NMe2 2,4-Me2-Ph 753 Me N (C-C3H5)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph 754 Me N (Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph 755 Me N(Bu)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph 756 Me NHCHPE2 2,4-Me2-Ph 757 Me NEtBu 2,4-Me2-Ph 758 Me NPr(CH2-C-C3H5) 2,4-Me2-Ph 759 Me NH-3-heptyl 2,4-Me2-Ph 760 Me NEt2 2,4-Me2-Ph 761 Me NHCH(CH2OEt)2 2> 4-Me2-Ph 762 Me NH-3-pentyl 2,4-Me2-Ph 763 Me NMePh 2,4-Me2-Ph 764 Me NPr2 2,4-Me2-Ph 765 Me NH-3-hexyl 2,4-Me2-Ph 766 Me morfolino 2,4-Me2-Ph 767 Me N(CH2Ph)CH2CH20Me 2,4-Me2-Ph 768 Me NHCH(CH2Ph)CH2OMe 2,4-Me2-Ph 769 Me NH-4-tet rahydropyranyl 2,4-Me2-Ph 770 Me NH-cyklopentyl 2,4-Me2-Ph 771 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-MeO-Ph 772 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-MeO-Ph 773 Me NHCH(Et·)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph 774 Me . N (P r)CH2CH2CN 2-Me-4-MeO-Ph 775 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph 776 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-MeO-Ph 777 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-MeO-Ph 778 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph 779 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-MeO-Ph 780 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph 781 Me NHCH (CH2OMe)2 2-Me-4-NMe2-Ph 782 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-NMe2-Ph 783 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Ph 784 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-NMe2-Ph 785 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Ph 786 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-NMe2-Ph 787 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-NMe2-Ph 788 Me NHCH (Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Ph 789 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-NMe2-Ph 790 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Ph 791 Me NHCH (CH2OMe)2 2-Br-4-i-Pr-Ph ► · ··«· - 148 - • · · ··· ··· • · · · · · · · ··· ··»· ···· · 792 Me N(CH2CH20Me)2 2-Br-4-i-Pr-Ph 793 Me NHCH(Et)CH20Me 2-Br-4-i-Pr-Ph 794 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-i-Pr-Ph 795 Me OCH(Et)CH20Me 2-Br-4-i-Pr-Ph 796 Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4-Me-Ph 797 Me N(CH2CH20Me)2 2-Br-4-Me-Ph 798 Me NHCH(Et)CH20Me, 2-Br-4-Me-Ph 799 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-Me-Ph 800' Me OCH(Et)CH20Me 2-Br-4-Me-Ph 801 Me NHCH(CH20Me)2 2-Me-4-Br-Ph 802 Me N(CH2CH20Me)2 2-Me-4-Br-Ph 803 Me NHCH(Et)CH20Me 2-Me-4-Br-Ph 804 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-Br-Ph 805 Me OCH(Et)CH20Me 2-Me-4-Br-Ph 806 Me NHCH(CH20Me)2 2-C1-4,6-Me2~Ph 807 Me N(CH2CH20Me)2 2-C1-4,6-Me2~Ph 808 Me NHCH(CH20Me)2 4-Br-2,6-(Me)2~Ph 809 Me N(CH2CH20Me)2 4-Br-2,6-(Me)2“Ph 810 Me NHCH(CH20Me)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph 811 Me N(CH2CH20Me)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph 812 Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4-CF3-Ph 813 Me N(CH2CH20Me)2 2-Br-4-CF3-Ph 814 Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4,6-(MeO)2-Ph 815 Me N(CH2CH20Me)2 2-Br-4,6-(MeO)2"Ph 816 Me NHCH(CH20Me)2 2-C1-4,6-(MeO)2~Ph 817 Me N(CH2CH20Me)2 2-C1-4,6-(MeO)2~Ph 818 Me NHCH(CH20Me)2 2,6- (Me)2~4-SMe-Ph 819 Me N(CH2CH20Me)2 2,6- (Me)2”4-SMe-Ph 820 Me NHCH(CH20Me)2 4-(COMe)-2-Br-Ph 821 Me N(CH2CH20Me)2 4-(COMe)-2-Br-Ph 822 Me NHCH(CH20Me)2 2,4,6-Me3-pyrid-3-yl 823 Me N(CH2CH20Me)2 2,4,6-Me3~pyrid-3-yl 824 Me NHCH(CH20Me)2 2,4-(Br)2~Ph 825 Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-(Br)2~Ph 826 Me NHCH(CH20Me)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph 827 Me N(CH2CH20Me)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph - 149 - 149 • · • · · ··· 828 Me NHCH(CH20Me)2 4-i-Pr-2-S02Me-Ph 829 Ke N(CH2CH20Me)2 4-i-Pr-2-S02Me-Ph 330 Me NHCH(CH20Me>2 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph 831 Me N(CH2CH20Me)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph 832 Me NHCH(CH20Me)2 2,6-(Me)2-4-S02Me-Ph 833 Me N(CH2CH20Me)2 2,6-(Me)2-4-S02Me-Ph 834 Me NHCH(CH20Me)2 2-I-4-i-Pr-Ph 835 Me N(CH2CH2OMe)2 2-I-4-i-Pr-Ph 835- Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph 837 Me. N(CH2CH20Me)2 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph 838 Me NEt2 2-Br-4-MeO-Ph 839 Me NH-3-pentyl 2-Br-4-MeO-Ph 840 Me NHCH(CH20Me)2 2-CN-4-Me-Ph 841 Me N(C-C3H5)CH2CH2CN 2,4,6-Me3~Ph 842 Me NHCH(CH2CH20Me)CH20Me 2-Me-4-Br-Ph 843 Me NHCH(CH20Me)2 2,5-Me2~4-MeO-Ph 844 Me N(CH2CH20Me)2 2,5-Me2~4-MeO-Ph 845 Me NH-3-pantyl 2,5-Me2~4-MeO-Ph 846 Me NEt2 2,5-Me2~4-MeO-Ph 847 Me NHCH(CH20Me)2 2-ci-4-MePh 848 Me NCH (Et)CH20Me 2-Cl-4-MePh 849 Me N (CH2CH20Me)2 2-ci-4-MePh 850 Me (S)-NHCH(CH2CH20Me)CH20Me 2-Cl-4-MePh 851 Me N(C-C3H5)CH2CH2CN 2,5-Me2-4-MeOPh 852 Me NEt2 2-Me-4-MeOPh 853 Me OEt 2-Me-4-MeOPh 854 Me (S)-NHCH(CH2CH20Me)CH20Me 2-Me-4-MeOPh 855 Me N(C-C3H5)CH2CH2CN 2-Me-4-MeOPh 856 Me NHCH(CH2CH20Et)2 2-Me-4-MeOPh 857 Me N(C-C3H5)CH2CH2CN 2,4-Cl2-Ph 858 Me NEt2 2-Me-4-ClPh 859 Me NH-3-pentyl 2-Me-4-ClPh 860 Me N(CH2CH20Me)2 2-Me-4-ClPh 861 Me NHCH(CH20Me)2 2-Me-4-ClPh 862 Me NEt2 2-Me-4-ClPh 863 Me NEt2 2-Cl-4-MePh 150 -: 864 Me NH-3-penty1 2-Cl-4-MePh 865 Me NHCH(CH20Me)2 2-Cl-4-MeOPh 866 Me N (CH2CH20Me)2 2-Cl-4-MeOPh 867 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh 868 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4-MeOPh 869 Me NEt2 2-Cl-4-MeOPh 870 Me NH-3-pentyl 2-Cl-4-MeOPh 871 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh 872 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh 873 Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2 -Br-4-MeOPh 874 Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2 -Br-4 -MeOP.h 875 Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-Me-4-MeOPh 876 Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Me-4-MeOPh 877 Me NHCH(CH20Me)2 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 878 Me N(CH2CH20Me)2 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 879 Me NHCH(Et)CH20Me 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 880 Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 881 Me NEt2 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 882 Me NH-3-pentyl 2-Cl-4,5-(MeO!2Ph 883 Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 884 Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph 885 Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 886 Me N(CH2CH20Me)2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 887 Me NHCH(Et)CH20Me 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 888 Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 889 Me NEt2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 890 Me NH-3-pentyl 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 891 Me NHCH(CH20Me)2 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 892 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 893 Me NEt2 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph 894 Me NH-3-pentyl 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 895 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 896 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 897 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 898 Me NEt2 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 899 Me NH-3-pentyl 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 900 Me NHCH (Et)CH2CH20Me 2-Me-4-MeOPh 901 Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Me-4-MeOPh 902 Me NHCH(CH20Me)2 2-Me0-4-MePh 903 Me N(CH2CH20Me)2 2-MeO-4-MePh 904 Me NHCH(Et)CH20Me 2-MeO-4-MePh 905 Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh 906 Me NEt2 2-MeO-4-MePh 907 Me NH-3-pentyl 2-MeO-4-MePh 90 ď Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-MeO-4-MePh 909 Me NHCH (Me)CH2CH20Me . 2-MeO-4-MePh 910 Me NHCH(CH20Me)2 2-MeO-4-MePh 911 Me N(CH2CH20Me)2 2-MeO-4-MePh 912 Me NHCH(Et)CH20Me 2-MeO-4-MePh 913 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh 914 Me NEt2 2 -MeO -4 -MePh. 915 Me NH-3-pentyl 2-MeO-4-MePh 916 Me NHCH(CH20Me)2 2-MeO-4-ClPh 917 Me N(CH2CH20Me)2 2-MeO-4-ClPh 91 θ Me NHCH(Et)CH20Me 2-MeO-4-ClPh 919 Me NEt2 2-MeO-4-ClPh 920 Me NH-3-pentyl 2-MeO-4-ClPh - 152 - ·· • ·

Tabulka 6

Př. Bil Bl &Σ. 921 Me NHCH(CH20Me)2 2,4-Cl2-Ph 922 Me NHCHPr2 2,4-Cl2-Ph 923 Me NEtBu 2,4-Cl2~Ph 924 Me NPr (CH2-C-C3H5) 2,4-Cl2~Ph 925 Me N(CH2CH20Me)2 2,4-Cl2-Ph 926 Me NH-3-heptyl 2,4-Cl2~Ph 927 Me NHCH (Et)CH20Me 2,4-Cl2-Ph 928 Me NEt2 2,4-Cl2-Ph 929 Me NHCH (CH20Et)2 2, 4-Cl2-Ph 930 Me NH-3-pentyl 2,4-Cl2~Ph 931 Me NMePh 2,4-Cl2-Ph 932 Me NPr2 2,4-Cl2~Ph 933 Me NH-3-hexyl 2,4-Cl2-Ph 934 Me morfolino 2,4-Cl2-Ph 935 Me N(CH2Ph)CH2CH20Me 2,4-Cl2~Ph 936 Me NHCH(CH2Ph)CH20Me 2,4-Cl2~Ph 937 Me NH-4-tetrahydropyraný1 2,4-Cl2~Ph 938 Me NH-cyklopentyl 2,4-Cl2-Ph 939 Me OEt 2,4-Cl2“Ph 940 Me 0CH(Et)CH20Me 2,4-Cl2-Ph 941 Me OCH2Ph 2,4-Cl2~Ph 942 Me O-3-pentyl 2,4-Cl2~Ph 943 Me SEt 2,4-Cl2-Ph - 153 - 153 ···· • · · · « · · · · • · · · • 9 · · · · · · 944 Me S (0) Et 2,4-Cl2-Ph 94 5 Me S02Et 2,4-Cl2-Ph 946 Me Ph 2,4-Cl2-Ph 947 Me 2-CF3-Ph 2,4-Cl2-Ph 948 Me 2-Ph-Ph 2,4-Cl2-Ph 949 Me 3-pentyl 2,4-Cl2-Ph· 950 Me cyklobutvl 2,4-Cl2-Ph 951 Me 3-pyridyl 2,4-Cl2-Ph 952 Me CH (Et)CH2CONMe2 2,4-Cl2-Ph 953 Me CH (Et)CH2CH2NMe2 2,4-Cl2-Ph 954 Me NHCH(CH20Me)2 2,4,6-Me3-Ph 955 Me NHCHPr2 2,4,6-Me3-Ph 956 Me NEtBu 2,4,6-Me3-Ph 957 Me NPr(CH2-C-C3H5) 2,4,6-Me3~Ph 958 Me N (CH2CF.20Me) 2 2,4,6-Me3~Ph 959 Me NH-3-heptyl 2,4,6-Me3~Ph 960 Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3~Ph 961 Me NEt2 2,4,6-Me3-Ph 962 Me . NHCH(CH20Et)2 2,4,6-Me3-Ph 963 Me NH-3-pentyl 2,4,6-Me3-Ph 964 Me NMePh 2,4,6-Me3-Ph 965 Me NPr2 2,4,6-Me3-Ph 966 Me NH-3-hexyl 2,4,6-Me3~Ph 967 Me morfolino 2,4,6-Me3-Ph 968 Me N(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph 969 Me NHCH(CH2Ph)CH2OMe 2,4,6-Me3~Ph 970 Me NH-4-tetrahydropyranyl 2,4,6-Me3-Ph 971 Me NH-cyclopentyl 2,4,6-Me3~Ph 972 Me OEt 2,4,6-Me3-Ph 973 Me OCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph 974 Me OCH2Ph 2,4,6-Me3-Ph 975 Me O-3-pentyl 2,4,6-Me3-Ph 976 Me SEt 2,4,6-Me3~Ph 977 Me S(0)Et 2,4,6-Me3-Ph 978 Me S02Et 2,4,6-Me3~Ph 979 Me CH(C02Et)2 2,4,6-Me3~Ph • · · · • » • · • · · · » · 1 • « t · ·· ··· - 154 - 980 Me C(Et)(C02Et)2 2,4,6-Me3-Ph 981 Me CH(Et)CH20H 2,4,6-Me3-Ph 982 Me CH(Et)CH20Me 2,4,6-Me3-Ph 983 Me CONMe2 2,4,6-Me3~Ph 984 Me COCH3 2,4,6-Me3-Ph 985 Me CH(OH)CH3 2,4,6-Me3~Ph 986 Me C(OH)Ph-3-pyridyl 2,4,6-Me3~Ph 987 Me Ph 2,4,6-Me3~Ph 95 8 Me 2-Ph-Ph 2,4,6-Me3~Ph 989 Me 3-pentyl 2,4,6-Me3~Ph 990 Me cyklobutyl 2,4,6-Me3~Ph 991 Me 3-pyridyl 2,4,6-Me3~Ph 992 Me CH (Et)CH2CONMe2 2,4,6-Me3~Ph 993 Me CH (Et)CH2CH2NMe2 2,4,6-Me3~Ph 994 Me NHCH (CH20Me)2 2,4-Me2-Ph 995 Me N(CH2CH20Me)2 2,4-Me2~Ph 996 Me NHCH(Et)CH20Me 2,4-Me2~Ph 997 Me NH-3~ř>entyl 2,4-Me2~Ph 998 Me NEt2 2,4-Me2~Ph 999 Me N(CH2CN)2 2,4-Me2~Ph 1000 Me NHCH(Me)CH20Me 2,4-Me2~Ph 1001 Me OCH(Et)CH20Me 2,4-Me2~Ph 1002 Me NPr-c-C3H5 2,4-Me2~Ph 1003 Me NHCH(Me)CH2NMe2 2,4-Me2_Ph 1004 Me N(C-C3H5)CH2CH2CN 2,4-Me2~Ph 1005 Me N(Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2~Ph 1006 Me N(Bu)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph 1007 Me NHCHPr2 2,4-Me2~Ph 1008 Me NEtBu 2,4-Me2~Ph 1009 Me NPr (CH2-C-C3H5) 2,4-Me2~Ph 1010 Me NH-3-heptyl 2,4-Me2~Ph 1011 Me NEt2 2,4-Me2_Ph 1012 Me NHCH(CH20Et)2 2,4-Me2~Ph 1013 Me NH-3-pentyl 2,4-Me2-Ph 1014 Me NMePh 2,4-Me2~Ph 1015 Me NPr2 2,4-Me2-Ph 1016 Me NH-3-hexyl 2,4-Me2-Ph 1017 Me morfolino 2, 4-Me2~Ph 1018 Me N(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4-Me2-Ph 1019 Me NHCH(CH2Ph)CH20Me 2,4-Me2-Ph 1020 Me NH-4-tetrahydxopyranyl 2,4-Me2-Ph 1021 Me NH-cyclopentyl 2,4-Me2-Ph 1022 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-MeO-Ph 1023 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-MeO-Ph 1024 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph 1025 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-MeO-Ph 1026 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph 1027 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-MeO-Ph 1028 Me N (CH2CH2OMe)2 2-Br-4-MeO-Ph 1029 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph 1030 Me N (Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-MeO-Ph 1031 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph 1032 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-NMe2-Ph 1033 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-NMe2-Ph 1034 Me NHCH(Et)CH20Me 2-Me-4-NMe2-Ph 1035 Me N (Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-NMe2-Ph 1036 Me OCH (Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Ph 1037 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-NMe2-Ph 1038 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-NMe2~Ph 1039 Me NHCH(Et)CH20Me 2-Br-4-NMe2-Ph 1040 Me N (Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-NMe2-Ph 1041 Me OCH(Et)CH20Me 2-Br-4-NMe2"Ph 1042 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-i-Pr-Ph 1043 Me N (CH2CH20Me)2 2-Br-4-i-Pr-Ph 1044 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-i-Pr-Ph 1045 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-i-Pr-Ph 1046 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-i-Pr-Ph 1047 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-Me-Ph 1048 Me N(CH2CH20Me)2 2-Br-4-Me-Ph 1049 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Ph 1050 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-Me-Ph 1051 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Ph • · . - 156 - 1052 Me NHCH(CH20Me)2 2-Me-4-Br-Ph 1053 Me N (CH2CH20Me)2 2-Me-4-Br-Ph 1054 Me NHCH(Et)CH20Me 2-Me-4-Br-Ph 1055 Me N (Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-Br-Ph 1056 Me 0CH(Et)CH20Me 2-Me-4-Br-Ph 1057 Me NHCH(CH20Me)2 2-C1-4,6-Me2-Ph 1058 Me N(CH2CH20Me)2 2-C1-4,6-Me2~Ph 1059 Me NHCH(CH20Me)2 4-Br-2,6-(Me)2-Ph 1060 Me N (CH2CH20Me)2 4-Br-2,6-(Me)2~Ph 1061 Me NHCH(CH20Me)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph 1062 Me N (CH2CH20Me)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph 1063 Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4-CF3-Ph 1064 Me N (CH2CH20Me)2 2-Br-4-CF3-Ph 1065 Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4,6-(MeO)2-Ph 1066 Me N(CH2CH20Me)2 2-Br-4,6-(MeO)2~Ph 1067 Me NHCH(CH20Me)2 2-C1-4,6-(MeO)2~Ph 1068 Me N(CH2CH20Me)2 2-C1-4,6-(MeO)2-Ph 1069 Me NHCH(CH20Me)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph 1070 Me N(CH2CH20Me)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph 1071 Me NHCH(CH20Me)2 4-(COMe)-2-Br-Ph 1072 Me N(CH2CH20Me)2 4-(COMe)-2-Br-Ph 1073 Me NHCH(CH20Me)2 2,4,6-Me3~pyrid-3-yl 1074 Me N (CH2CH20Me)2 2,4,6-Me3-pyrid-3-yl 1075 Me NHCH(CH20Me)2 2,4-(Br)2"Ph 1076 Me N(CH2CH2OMe)2 2,4- (Br)2-Ph 1077 Me NHCH(CH20Me)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph 1078 Me N(CH2CH20Me)2 4-i-Pr-2-SMe-Ph 1079 Me NHCH(CH20Me)2 4-i-Pr-2-S02Me-Ph 1080 Me N(CH2CH20Me)2 4-i-Pr-2-S02Me-Ph 1081 Me NHCH(CH20Me)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph 1082 Me N(CH2CH20Me)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph 1083 Me NHCH(CH20Me)2 2,6-(Me)2-4-S02Me-Ph 1084 Me N<CH2CH20Me)2 2,6-(Me)2-4-S02Me-Ph 1085 Me NHCH(CH20Me>2 2-I-4-i-Pr-Ph 1086 Me N(CH2CH20Me)2 2-I-4-i-Pr-Ph 1087 Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph • · * · • · · · · · · · · ·

u 1088 Me N(CH2CH20Me)2 2-Br-4-N(Me)2-6“MeO-Ph 1089 Me NEt2 2-Br-4-MeO-Ph 1090 Me NH-3-pentyl 2-Br-4-MeO-Ph 1091 Me NHCH(CH20Me)2 2-CN-4-Me-Ph 1092 Me N (C-C3H5)CH2CH2CN 2,4,6-Me3~Ph 1093 Me NHCH(CH2CH20Me)CH20Me 2-Me-4-Br-Ph 1094 Me NHCH(CH20Me)2 2,5-Me2~4-MeO-Ph 1095 Me N (CH2CH20Me)2 2,5-Me2~4-MeO-Ph 1096 Me NH-3-pentyl 2,5-Me2~4-MeO-Ph 1097 Me NEC2 2,S-Me2-4-MeO-Ph 1098 Me NHCH(CH2OMe)2 2-C1-4 -KePh 1099 Me NCH(Et)CH20Me 2-C1-4-MePh 1100 Me N(CH2CH20Me)2 2-Cl-4-MePh 1101 Me (S) -NHCH(CH2CH20Me)C«20Me 2-C1-4-MePh 1102 Me N(C-C3H5)CH2CH2CN 2,5-Me2~4-MeOPh 1103 Me NEt2 2-Me-4-MeOPh 1104 Me OEt 2-Me-4-MeOPh 1105 Me (S)-NHCH(CH2CH20Me)CH20Me 2-Me-4-MeOPh 1106 Me N(C-C3H5)CH2CH2CN 2-Me-4-MeOPh 1107 Me NHCH(CH2CH20Et)2 2-Me-4-MeOPh 1108 Me N(C-C3H5)CH2CH2CN 2,4-Cl2-Ph 1109 Me NEt2 2-Me-4-ClPh 1110 Me NH-3-pentyl 2-Me-4-ClPh 1111 Me N(CH2CH20Me)2 2-Me-4-ClPh 1112 Me NHCH(CH20Me)2 2-Me-4-ClPh 1113 Me NEt2 2-Me-4-ClPh 1114 Me NEt2 2-C1-4-MePh 1115 Me NH-3-pentyl 2-Cl-4-MePh 1116 Me NHCH(CH20Me)2 2-cl-4-MeOPh · 1117 Me N <CH2CH20Me)2 2-Cl-4-MeOPh 1118 Me NHCH(Et)CH20Me 2-Cl-4-MeOPh 1119 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-cl-4-MeOPh 1120 Me NEt2 2-Cl-4-MeOPh 1121 Me NH-3-pentyl 2-Cl-4-MeOPh 1123 Me NHCH{Et)CH2CH20Me 2-Cl-4-MeOPh 1124 Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Cl-4-MeOPh - 158 - - 158 - ·· ··*· • · · • · · • · · • · · · 1125 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh 1126 Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Br-4-MeOPh 1127 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh 1128 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh 1129 Me NHCH(CH20Me)2 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 1130 Me N(CH2CH20Me)2 · 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 1131 Me NHCH(Et)CH20Me 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 1132 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 1133 Me NEt2 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 1134 Me NH-3-pentyl 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 1135 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 1136 Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-C1-4,5-(MeO)2Ph 1137 Me NHCH(CH20Me)2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 1138 Me N CCH2CH20Me)2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 1139 Me NHCH(Et)CH20Me 2-Br-4,5-(MeO)2?h 1140 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 1141 Me NEt2 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 1142 Me NH-3-pentyl 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 1143 Me NHCH(CH20Me)2 2-C1-4,6-(MeO)2?h 1144 Me N (CH2CH20Me)2 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 1145 Me NEt2 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 1146 Me NH-3-pentyl 2-C1-4,6-(MeO)2Ph 1147 Me NHCH(CH20Me)2 2-Me-4, 6-(MeO)2Ph 1148 Me N (CH2CH20Me)2 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 1149 Me NHCH(Et)CH20Me 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 1150 Me NEt2 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 1151 Me NH-3-pentyl 2-Me-4,6-(MeO)2Ph 1152 Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-Me-4-MeOPh 1153 Me NHCH (Me) CH2CH2<0Me 2-Me-4-MeOPh 1154 Me NHCH(CH20Me)2 2-MeO-4-MePh 1155 Me N(CH2CH20Me)2 2-MeO-4-MePh 1156 Me NHCH(Et)CH20Me 2-MeO-4-MePh 1157 Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh 1158 Me NEt2 2-MeO-4-MePh 1159 Me NH-3-pentyl 2-MeO-4-MePh 1160 Me NHCH(Et)CH2CH20Me 2-MeO-4-MePh - 159 - ·· ·♦·· ·· ···· ·· ·· • · · #· · ···· ··· ··· · · · · ·· · · · · ·· ··· ··· ···· · · ♦ · · · 1161 Me NHCH(Me)CH2CH20Me 2-Me0-4-MePh 1162 Me NHCH(CH20Me)2 2-MeO-4-MePh 1163 Me N(CH2CH20Me)2 2-MeO-4-MePh 1164 Me NKCH(Et)CH20Me 2-MeO-4-MePh 1165 Me N (c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh 1166 Me NEt2 2-MeO-4-MePh 1167 Me NH-3-pentyl 2-MeO-4-MePh 1168 Me NHCH(CH20Me)2 2-MeO-4-ClPh 1169 Me N(CH2CH20Me)2 2-MeO-4-ClPh 1170 Me NHCH(Et)CH20Me 2-MeO-4-ClPh 1171 Me NEt2 2-MeO-4-ClPh 1172 Me NH-3-pentyl 2-MeO-4-ClPh - 160 - ·· ·# • · * · · « t I · · ·· **·· ·· ·««» • · ···· ·· ··· ··· «··· ···· · · Užitečnost

Zkouška na vazbu receptoru CRF-R1 k hodnocení biologické aktivity Následuje popis izolace buněčných membrán obsahujících klonované lidské receptory CRF-R1 pro použití ve standartní zkoušce vazby a rovněž popis samotné zkoušky.

Messenger RNA se izoloval z lidského hippocampu. mRNA se zpětně přenese za použití oligo (dt) 12-18 a kódovací oblast se rozšíří od začátku do konce kodonu. Vzniklý PCR fragment se klonuje do strany EcoRV pGEMV, odkud byla vložka regenerována za použití Xhol + Xbal a klonovaná do strany Xhol + Xbal vektoru pm3ar (který obsahuje CMV promotor, SV40 'ť spojení a počáteční póly A signály, Epstein-Baar virového původu replikace a a hydromycinový selektovatelný značkovač). Vzniklý expresní vektor, nazývaný phchCRFR se převede do buněk 293EBNA a buňky zadržující episom se oddělí v přítomnosti 400 μΜ hygromycinu. Buňky, které přežijí 4 týdny selekce v hygromycinu se spojí přizpůsobí se růstu v suspenzi a použijí se ke generování membrán pro zkoušku vazby popsanou dále. Jednotlivé podíly obsahující přibližně 1 x 10 ® suspendovaných buněk se potom centrifugují do formy pelety a zmrazí se.

Pro zkoušku vazby, zmrazená peleta popsaná shora obsahující buňky 293EBNA transfektované s hCRFRl receptory se homogenizuje v 10 ml ledem chlazeného tkáňového pufru (50 mM HEPES pufr pH 7,0, obsahující 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1 μg/l aprotininu, 1 μ9/πι1 leupeptinu a 1 μg/ml pepsatinu) .

Homogenát se odstředí při 40 000 x g po dobu 12 min. a vzniklá peleta se znovu homogenizuje v 10 ml tkáňového pufru. Po dalším odstředění při 40 000 x g po dobu 12 minut se peleta znovu suspenduje na proteinovou koncentraci 360 mg/ml a použije se ve zkoušce. - 161 - - 161 - ·· ···♦ • o ·» • I · · · · * · · · • β · · · · ··#· ·· ι « · · ·· ··· ··· ···· ···· 9 9

Zkouška vazby se provádí v plotnách s 96 jamkami; každá jamka má kapacitu 300 μΐ. Do každé jamky se přidá 50 μΐ roztoku testovaného léčiva (konečná koncentrace léčiva je 1Q-10 _ 10-5 jyjj ^ χοο μΐ 125I-ovčí-CRF (125I-o-CRF) (konečná koncentrace 150 pM) a 150 μΐ buněčného homogenátu popsaného shora. Plotny se pak nechají inkubovat při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, inkubát se filtruje přes GF/F filtry (namočené v 0,3% polyethyleniminu) za použití vhodného sklízeče buněk. Filtry se potom opláchnou dvakrát ledově studeným zkušebním pufrem, oddělí se a stanoví se radioaktivita na gama sčítači. Křivky inhibice 12^I-o-CRF vázané k buněčným membránám při různých zředěních testovaného léčiva se analyzují iterativním vhodným programem LIGAND [P. J. Munson a D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980)), který poskytuje hodnoty Ki pro inhibici, která se potom použije k hodnocení biologické aktivity.

Sloučenina se pokládá za aktivní, jestliže má hodnotu Ki menší než přibližně 10000 nM pro inhibici CRF.

Inhibice CRF-stimulované adenylát-cyklázové aktivity

Inhibice CRF-stimulované adenylát-cyklázové aktivity byla provedena metodou popsanou G. Battaglia-em a kol., Synapse 1:572 (1987). Stručně specifikováno, byly zkoušky prováděny při teplotě 37 °C po dobu 10 minut ve 200 ml pufru obsahujícího 100 mM Tris HC1 (pH 7,4 při teplotě 37 °C), 10 mM chloridu hořečnatého, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM isobutylmethylxanthinu (IBMX), 250 jednotek/ml fosfokreatin-kinázy, 5 mM kreatifosfonátu, 100 mM guanozin-5'-trifosfátu, 100 nM oCRF, antagonizující peptidy (koncentrace v rozmezí 10”^ až 10-\φ M) a 0,8 mg původní, za mokra vážené tkáně (přibližně 40 až 60 mg proteinu). Reakce - 162 - • · ···« ··· ··· ···· ·· ···· · · ··· ··· • · · · t · · · · · se iniciovaly přídavkem 1 mM ATP [32P]ATP (přibližně 2 až 4 mCi/zkumavku) a ukončovaly se přidáním 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP a 2 % dodecylsulfátu sodného. Za účelem monitorování izolace cAMP se do každé zkumavky před separací přidá 1 μΐ [3H] cAMP (přibližně 40 000 rozpadů za minutu). Separace [32P] cAMP od [32P]ATP byla provedena sekvenční elucí na sloupcích Dowexu a oxidu hlinitého.

Biologická zkouška in vivo Účinnost in vivo sloučenin podle vynálezu může být vyhodnocena za použití některých z dostupných biologických testů, které jsou používány ve stavu techniky. Příklady těchto zkoušek zahrnují: akustickou poplašnou zkoušku (acoustic startle assay), šplhací stupňovou zkoušku (stair climbing test) a chronickou administrační zkoušku (chronic administration assay). Tyto a ostatní modely vhodné pro testování sloučenin podle vynálezu jsou popsány v C. V. Berridge a A. J. Dunn, Brain Research Reviewes 15:71 (1990). Sloučeniny mohou být zkoušeny za použití různých typů hlodavců nebo malých savců.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení poruch spojených s abnormální hladinou faktoru uvolňujícího kortikotropin u pacientů trpících depresí, emočními poruchami a/nebo úzkostí.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány k léčbě těchto abnormalit tak, že se dosáhne kontaktu aktivního činidla s místem působení v těle savce. Sloučeniny mohou být podány jakýmikoliv konvenčními způsoby vhodnými pro použití ve spojení s farmaceutiky bud' jako individuální terapeutické činidlo nebo v kombinaci s terapeutickými činidly. Mohou být podány samotné nebo mohou být obecně podávány s farmaceutickými nosiči vybranými na základě vybrané cesty podání a standartní farmaceutické praxe. - 163 - ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ···· • · · · · · ·· ··· ··· • ♦ · # · « · · · · Dávka podání se bude lišit v závislosti na použití a známých faktorech, jako je farmakodynamický charakter jednotlivého činidla a způsob a cesta podání; věk příjemce, hmotnost a zdraví; povaha a rozsah symptomů; druh souběžné léčby; frekvence léčby; a požadovaný účinek. Pro použití k léčbě uvedených nemocí nebo stavů mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány denně v dávkách aktivní složky od 0,002 do 200 mg/kg hmotnosti těla. Obvyklá dávka pro dosažení žádaného účinku je 0,01 až 10 mg/kg v rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát denně, nebo ve formulaci s prodlouženým uvolňováním. Dávkové formy (prostředky) vhodné pro podání obsahují okolo 1 mg do okolo 100 mg aktivní složky na jednotku. V těchto farmaceutických prostředcích je aktivní složka obvykle přítomná v množství od přibližně 0,5 do 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

Aktivní složka může být podávána orálně v pevných dávkových formách, jako jsou kapsle, tablety a prášky; nebo v kapalných formách, jako jsou elixíry, sirupy a/nebo suspenze. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány ve sterilní kapalné dávkové formulaci.

Mohou se použít želatinové kapsle s obsahem aktivní složky a vhodného nosiče, jako je, nikoliv však s omezením, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kyseliny stearová nebo deriváty celulózy. Podobná ředidla mohou být použita k přípravě lisovaných tablet. Jak tablety, tak kapsle mohou být vyrobeny jako produkty s prodlouženým uvolňováním, aby se dosáhlo kontinuálního uvolňování léčiva. Lisované tablety mohou být povlečeny cukrem nebo filmem, aby bylo dosaženo maskování jakékoliv nepříjemné chuti nebo k ochraně aktivních složek od vlivů atmosféry, nebo aby bylo dosaženo selektivní dezintegrace tablety v gastrointestinálním traktu.

Kapalné dávkové formy mohou obsahovat barviva nebo ochucovadla ke zvýšení akceptace pacientem.

Obecně, jako vhodné nosiče pro parenterální roztoky se používají voda, farmaceuticky přijatelné oleje, fyziologické - 164 - ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · ···· ··· ··· ···· • · ··· · » · ······ • · · t · · · · · · roztoky, vodná dextróza (glukóza) a příbuzné cukerné roztoky a glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykol. Roztoky pro parenterální podání výhodně obsahují ve vodě rozpustnou sůl aktivní složky, vhodná stabilizační činidla, a je-li to nezbytné, máslové substance. Jako stabilizační činidla jsou vhodná antioxidační činidla, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyseliny askorbová, bud' samotná nebo v kombinaci. Rovněž se používá kyselina citrónová a její soli, a EDTA. Dále, parenterální roztoky mohou obsahovat ochranná činidla, jako je benzalkoniumchlorid, methyl nebo propyl-paraben a chlorbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v "Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol, standartní odkaz v tomto oboru.

Vhodné farmaceutické dávkové formy pro podání sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být ilustrovány následovně:

Kapsle Větší počet kapslí se připraví plněním standartních želatinových kapslí, každá obsahující 100 mg práškové aktivní složky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu hořečnatého. Měkké želatinové kapsle Připraví se směs aktivní složky ve stravitelném oleji, jako je sojový olej, bavlněný olej nebo olejový olej a injektuje se do želatiny za vzniku měkkých želatinových kapslí obsahujících 100 mg aktivní složky. Kapsle se promyjí a suší.

Tablety - 165 - • · ···· - 165 - • · ····

• ♦ · · Větší počet tablet se připraví konvenčními způsoby tak, že dávková jednotka obsahuje 100 mg aktivní složky, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. mohou být aplikovány vhodné povlaky za účelem zlepšení chuti nebo zdržení adsorpce.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu také mohou být použity jako činidla nebo standardy v biochemické studii neurologické funkce, disfunkce a nemoci. Výhodná provedení uvedená v popise předkládaného vynálezu jsou uvedena pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, který je dán uvedenými nároky.

Claims (73)

1. - 166 - ·· 0000 00 ···· 00 00 • 0 · 0 0 · 0 0 0 0 0 0 0 · · · 0··· #· 0 0 0 0 00 000 000 0000 0000 0 0 PATENTOVÉ NÁROKY 1. Způsob léčení emočních nemocí, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, iritabilního střevního systému, post-traumatické stresové choroby, supranukleární paralýzy, imunní suprese, Alzheimrovy nemoci, gastrointestinálních nemocí, anorektické nervózy a ostatních chorob spojených s konzumací potravy, příznaků spojených s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivých nemocí, kardiovaskulárních nebo srdečních nemocí, fertility, problémů infekce viru lidské imunonedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranění hlavy a míchy, epilepsie, mrtvice, vředů, amyotropní laterální sklerózy, hypoglykemie nebo chorob, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněno antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby způsobené nebo usnadněné CRF, u savců, zahrnující podání savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2 R3

   (2) a jejich isomery, stereoisomerní formy nebo směsi jejich stereoisomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde A znamená N nebo CR; Z znamená N nebo CR2; Ar je vybrán ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl, - 167

   • · · · · • t · · · pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2.3- dihydrobenzothienyl, indanyl, 1,2-benzopyranyl, 3.4- dihydro-l,2-benzopyranyl, tetralinyl, každý Ar je případně substituován 1 až 5 skupinami R4 a každý Ar je připojen k nenasycenému atomu uhlíku; R je nezávisle zvolen ze souboru, který zahrnuje H, C-^-^ alkyl, C2~C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4-C7 cykloalkylalkyl, halo, CN, C-|_-C4 haloalkyl; R1 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C^-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, halo, CN, C-]_-C4 haloalkyl, C1-C12 hydroxyalkyl, C2-C12 alkoxyalkyl, C2-C1q kyanoalkyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4-C10 cykloalkylalkyl, NR9R10, C-^^ alkyl-NR9R10, NR9COR10, OR11, SH nebo S(0)nR12; R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje Η, 04-04 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C10 cykloalkylalkyl, £^-£4 hydroxyalkyl, halo, CN, -NR^R7, NR9COR10, -NR6S(0)nR7, S(0)nNR6R7, C-L-C4 haloalkyl, -OR7, SH nebo -S(0)nR12; R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje -H, OR7, SH, S(0)nR13, COR7, C02R7, 0C(0)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8C02R13, NR6R7, NR6aR7a, N(OR7)R8, CONR8R7, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, nebo _Ci-C10 alkyl, C2-C-j_q alkenyl, C2-C-j_q alkinyl, C2-Cg cykloalkyl, Cg-Cg cykloalkenyl / C4"C12 cykloalkylalkyl nebo Cg-C10 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl, C3-C6 cykloalkyl, halo, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NRSCOR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, - 168 - • · ···· • · · · · · ♦ · • · ···· · ♦ ♦ ♦♦ ··· » · · · ···· ♦ * CONRl8R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; R^ je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuj e C1"C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkinyl, C3~Cg cykloalkyl, C4"C12 cykloalkylalkyl, N02, halo, CN, C1-C4 haloalkyl, nr6r7, nr8cor7, nr8co2r7, or7, conr6r7, CO(NOR9)R7, co2r7 nebo S(0)nR7, kde každý alkyl, C2-Cl0 alkenyl, C2-Cio alkinyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-C4 alkyl, N02, halo, CN, NR8R7, nr8cor7, nr8co2r7, cor7, or7, conr6r7, C02R7, CO(NOR9)R7, nebo S(0)nR7; R8 a R7, R8a a R7a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuj e: -H, -C1-C10 alkyl, C3-C1Q alkenyl, C3-C10 alkinyl, haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, Cg-C-^Q cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-j_-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C-^-^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONRi8R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; -aryl, aryl(C1-C4 alkyl), heteroaryl, heteroaryl(C1-C4 alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl alkyl); alternativně NR8R7 a NR8aR7b jsou nezávisle piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 Ci-C4 alkylovými skupinami; Q R° ]e nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H nebo C1-C4 alkyl; - 169 - ·· ··♦· • · · · · · • · - 169 - ·· ··♦· • · · · · · • ·

   • ♦ · · R9 a R10 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C1_C4 alkYl nebo C3-Cg cykloalkyl; R11 je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C-l~C4 alkyl, Ci-C4 haloalkyl nebo C3-Cg cykloalkyl; R1^ je C-j_-C4 alkyl nebo C1-C4 haloalkyl; R18 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-^-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1-C4 alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl (C-^-C4 alkyl) - ; R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje -C1-C10 alkyl, C3-C10 alkenyl, C3-C4q alkinyl, C3-Cg cykloalkyl nebo C4-C12 cykloalkylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3~Cg cykloalkyl, halo, ε4-04 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, nr8cor15, N(COR15)2, nr8conr16r15, NR8C02R15, NR16R15, CONR16R15, a C-L-Cg alkylthio, ^-Cg alkylsulf inyl a C-^-Cg alkylsulf onyl ; R15 a R16 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C-L-Cg alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C4-C-|_g cykloalkylalkyl, s výjimkou, že pro S(0)nR15, R15 nemůže být H; aryl je fenyl nebo naftyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-|_-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C±-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R15, NR16R15 a CONR16R15; heteroaryl je pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, - 170 - ·· ···· ·· ···· ·« ·· • * ··· · · · * · ··· ··· · · · · • · ··· · · ♦ ······ ···· ···· ♦ · pyranyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indonyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrobenzothienyl nebo 2,3 dihydrobenzofuranyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C^-Cg cykloalkyl, halo, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, nr8cor15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r15, nr16r15 a CONR16R15; heterocyklyl je nasycený nebo částečně nasycený heteroaryl, případně substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl, C2-Cg cykloalkyl, halo, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r15, nr16r15 a CONRl6R15; n je nezávisle 0, 1 nebo 2.
2. 2. Způsob podle nároku l, kde ve sloučenině obecného vzorce 1 nebo 2, Ar je fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 4 substituenty R1 .
3. 3. Způsob podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce 1 nebo 2, A je N, Z je CR2, Ar je 2,4-dichlorfenyl, 2,4-dimethylfenyl nebo 2,4,6-trimethylfenyl, R1 a R2 jsou CH3 a R3 je NR6aR7a. 1 Sloučenina obecného vzorce 1 nebo 2: - 171 - ·« ···· • « · · • · · · • · · · · • t · · · ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · « ··· ··· • · · · · »« ··*·

   (1) (2) a její isomery, stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde A znamená N nebo CR; ^ O Z znamena N nebo CR ; Ar je vybrán ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2.3- dihydrobenzothienyl, indanyl, 1,2-benzopyranyl, 3.4- dihydro-l,2-benzopyranyl, tetralinyl, každý Ar je případně substituován 1 až 5 skupinami R4 a každý Ar je připojen k nenasycenému atomu uhlíku; R je nezávisle zvolen ze souboru, který zahrnuje H, C^-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C-y cykloalkylalkyl, halo, CN, C1-C4 haloalkyl; R1 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, halo, CN, C1-C4 haloalkyl, C1-C12 hydroxyalkyl, C2-C12 alkoxyalkyl, C2-C10 kyanoalkyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C2Q cykloalkylalkyl, NR9R10, C-L-C4 alkyl-NR9R10, NR9COR10, OR11, SH nebo S(0)nR12; - 172 - - 172 - • · · t · · • · · · · · • · · · · · · ···· ···· ·· ···· ·· ···· 9· ·· • · · · • · · · ··· ··· • · R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, ^^4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl, cykloalkylalkyl, C-j_-C4 hydroxyalkyl, halo, CN, -NR6R7, NR9COR10, -NR6S(0)nR7, S(0)nNR6R7, C-,^^ haloalkyl, -0R7, SH nebo -S(0)nR12; R3 je vybrán ze souboru, který zahrnuje -H, OR7, SH, S(0)nR13, COR7, COgR7, 0C(0)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8C02R13, NR6R7, NR6aR7a, N(OR7)R6, CONR8R7, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, nebo -Οχ-Οχο alkyl, ε2-Ο10 alkenyl, C2-C10 alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl, Cg-Cg cykloalkenyl, C4-C12 cykloalkylalkyl nebo C6-C10 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-C6 cykloalkyl, halo, C-|_-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2R13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl; R4 je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje C-^-C·^ alkyl, C2-C10 alkenyl, Cg-C-j^ alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, N02, halo, CN, C-^-C^ haloalkyl, nr6r7, nr8cor7, nr8co2r7, OR7, CONR6R7, CO{NOR9)R7, co2r7 nebo S(0)nR7, kde každý C-^-C-^q alkyl, C2-C1Q alkenyl, C2-Cio alkinyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl je případně substituován l až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-C4 alkyl, N02, halo, CN, NR8R7, NR8COR7, NR8C02R7, COR7, OR7, CONR6R7, C02R7, CO(NOR9)R7, nebo S(0)nR7; R6 a R7, R8a a R7a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje: -H, -C2-C-LQ alkyl, Cg-C-^ alkenyl, Cg-C-j^ alkinyl, Cj-C-^q haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, 173 C3-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, C5-C10 cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl, arylíC^-C^ alkyl), heteroaryl, heteroaryl (Ci_C4 alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl (C-^-C^ alkyl); alternativně NR6R7 a NR6aR7t> jsou nezávisle piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin, přičemž každý je případně substituován l až 3 C1”C4 alkylovými skupinami; O ^ R ]e nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H nebo Ci-C4 alkyl; R a Rxu jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C1-C4 alkyl nebo C3~Cg cykloalkyl; R11 je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C^-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl nebo C3-Cg cykloalkyl; R12 je C-|_-C4 alkyl nebo C-j_-C4 haloalkyl; R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j_-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C1-C4 alkyl)-, heteroaryl nebo heteroaryl alkyl) - ; R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-C10 alkyl, C3-C10 alkenyl, C3-C1Q alkinyl, C3-C8 cykloalkyl nebo C4-C12 cykloalkylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze - 174 - • ♦ • · · • · souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C2-Cg cykloalkyl, halo, C^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, NR8C02R15, NR16R15, CONR16R15, a C1-Cg alkylthio, C^-Cg alkylsulf inyl a C-^Cg alkyl sul fonyl ; R15 a R16 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, C^-Cg alkyl, C2-C10 cykloalkyl, C4-C1g cykloalkylalkyl, s výjimkou, že pro S(0)nR15, R15 nemůže být H; aryl je fenyl nebo naftyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl, C-^-Cg cykloalkyl, halo, C-^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONRl6R15, NR8C02R15, NR16R15 a CONR16R15; heteroaryl je pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, pyranyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indonyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrobenzothienyl nebo 2,3 dihydrobenzofuranyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C2-Cg cykloalkyl, halo, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, nr8cor15, n(cor15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R15, NR16R15 a CONR16R15; heterocyklyl je nasycený nebo částečně nasycený heteroaryl, případně substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl, C^-Cg cykloalkyl, halo, C·^-^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r15, nr16r15 a CONR16R15; n je nezávisle 0, 1 nebo 2. - 175 - • · · · · · • · · · · · • · • · · · · · tím, že: (1) když A je N, Z j e CR2 , R2 -OCOR13, a R7 je H, pak R (2) když A je N, Z je CR2, R1 R3 je OH, H, ch3, C2H5 , c sch3, nhc4h9 nebo n(c2 h5) m-CH3-fenyl; (3) když A je N, Z je CR2, R2 pyrimidinyl nebo pyrazinyl, a je NR^aR7a, pak R^a a R7a nejsou H nebo alkyl; (4) když A je N, Z je CR2, a R2 je S02NR6R7, pak R3 není OH nebo SH; (5) když A je CR a Z je CR2, pak R2 není -NR^S02R7 nebo -S02NR6R7; (6) když A je N, Z je CR2 a R2 je -NR6S02R7 nebo -S02NR6R7, pak R3 není OH nebo SH; (7) když A je N, Z je CR1, R1 je methyl nebo ethyl, R2 je H, a R3 je H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, iso-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4Hg) nebo N(C2H5)2, pak A není nesubstituovaný fenyl nebo m-methylfenyl; (8) když A je CR, Z je CR2, R2 je H, fenyl nebo alkyl, R3 není NR3COR7 a Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný fenylthio, pak R7 není aryl, aryl(C1-C4 alkyl), heteroaryl, heteroaryl(C1-C4 alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl(C1-C4 alkyl); 1 když A je CR, Z je CR2, R2 je H nebo alkyl, Ar je - 176 - «· ···· ·· ···♦ ♦· ·· ·· · ·· · · · · · • · ♦ »·· ♦ · · • · · · · fenyl a R3 je SR13 nebo NR^aR7a, pak R13 není aryl nebo heteroaryl a R6a a R7a nejsou H nebo aryl; nebo (10) když A je CH, Z je CR2, R1 je OR11, R2 je H, R3 je OR7 a R a RJ--L ]sou oba H, pak Ar nenx fenyl, p-Br-fenyl, p-Cl-fenyl, p-NHCOCH^-fenyl, p-CH3-fenyl, pyridyl nebo naftyl; (11) když A je CH, Z je CR2, R2 je H, Ar je nesubstituovaný fenyl a R3 je CH3, C2H5, CF3 nebo CgH4F, pak R4 není CF3 nebo C2F5; (12) když AjeCR, RjeH, Zje CR2, R2 je OH a R1 a R3 jsou H, pak Ar není fenyl; (13) když A je CR, R je H, Z je CR2, R2 je OH nebo NH2, R1 O a RJ 3sou CH3, pak Ar není 4-fenyl-3-kyano-2-ammo-pyrid-2-yl.
4. 5. Sloučenina podle nároku 4 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, s podmínkami, že: (1) když A je N, R1 je H, C4-C4 alkyl, halo, CN, C-^-C·^ hydroxyalkyl, C-]_-C4 alkoxyalkyl nebo S02 (C-^-C^ alkyl), R3 je NR®aR7a a R^a je nesubstituovaný C1-C4 alkyl, pak R7a není fenyl, naftyl, thienyl, benzothienyl, pyridyl, chinolyl, pyrazinyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, indolyl nebo C3-Cg cykloalkyl; a (2) A je N, R1 je H, C1-C4 alkyl, halo, CN, C1-C12 hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo S02(C1-C4 alkyl), R3 je NR^aR7a a R7a je nesubstituovaný C4-C4 alkyl, pak R^a není fenyl, naftyl, thienyl, benzothienyl, pyridyl, chinolyl, pyrazinyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, indolyl nebo C3-Cg cykloalkyl.
5. 6. Sloučenina podle nároku 4 a její isomery, její - 177 -

   • · · · · · ·· ··♦«·· • · · · ···· · · stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2.3- dihydrobenzofuranyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 4 substituenty.
6. 7. Sloučenina podle nároku 6 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv kde A je N, Z je CR2, Ar je 2,4-dichlorfenyl, 2.4- dimethylfenyl nebo 2,4,6-trimethylfenyl, a R2 je NR6aR7a.
7. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 4.
8. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 6.
9. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 7.
10. 11. Sloučenina podle nároku 4 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde A je N.
11. 12. Sloučenina obecného vzorce 2 podle nároku 11 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv.
12. 13. Sloučenina podle nároku 12 a její isomery, její - 178 - ·· «··· ·· ···· ·· ·♦ ·· ··· ····· ··· · · · · · · · • · ··· · ·· ······ ···· ···· · · stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelné sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2.3- dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4.
13. 14. Sloučenina podle nároku 12 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R3 je NR^aR7a nebo OR7.
14. 15. Sloučenina podle nároku 12 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2.3- dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty a R3 je NR^aR7a nebo OR7.
15. 16. Sloučenina obecného vzorce 1 podle nároku 11 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde Z je CR2 .
16. 17. Sloučenina podle nároku 16 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2.3- dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4.
17. 18. Sloučenina podle nároku 16 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R3 je NR^aR7a nebo OR7.
18. 19. Sloučenina podle nároku 18 a její isomery, její - 179 - ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ Φ 9 * 9 Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ φ stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelné soli nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R8a je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje: -H, _C1“C10 alkY1' c3-Cio alkenyl, C3-C1Q alkinyl, C1-C10 haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4 C12 cykloalkylalkyl, Cg-C-^ cykloalkenyl nebo C6 _C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C3-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2< nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl, aryl(C1-C4 alkyl)-, heteroaryl, heteroaryl (^-04 alkyl)-, heterocyklyl nebo heterocyklyl alkyl)-; a R7a je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje -H, -C5-C1Q alkyl, C3-C10 alkenyl, C3-C10 alkinyl, ^-Ο10 haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, C5-C10 cykloalkenyl nebo C6"C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C-]_-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl, aryl(C-]_-C4 alkyl), heteroaryl, heteroaryl alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl(C1-C4 alkyl), alternativně NR8R7 a NR8aR7^ jsou nezávisle piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 cl_(“4 azylovými skupinami. - 180 - φφ ··#* φφ φφφφ φφ φφ φφ φ φφ φ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φ
19. 20. Sloučenina podle nároku 18 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R6a a R7a jsou shodné a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje: -C1-C4 alkyl nebo C3-Cg cykloalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, C0NR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl nebo heteroaryl.
20. 21. Sloučenina podle nároku 18 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R8a je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuj e: -H, -C1-C10 alkyl, C3-C10 alkenyl, C3-C10 alkinyl, C^-C-lq haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, Cg-C-LQ cykloalkenyl nebo C6"C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl, aryl(C-L-C4 alkyl), heteroaryl, heteroaryl (C1-C4 alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl (C^-^ alkyl); a R7a je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje -H, _cl"c4 alkyl a každý takový C-^-C^ alkyl - 181 - - 181 - ·« ·««· ·· ···« ·# ♦« • « t t · ♦ ···· • # · · · · · ♦ · · • « » · · · ·· »·· ♦ ·· ···· ···· · · je substituován l až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-Cg alkyl, C-^-Cg cykloalkyl, halo, C-^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR15R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.
21. 22. Sloučenina podle nároku 18 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R6a a R7a jsou shodné a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje: -C2-Cg cykloalkyl, přičemž každý takový C-^-Cg cykloalkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-j_-Cg alkyl, C-^-Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, OC(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, NR8C02R13, NRi6R15, CONR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl -heteroaryl nebo -heterocyklyl. a ostatní R6a a R7a znamenají nesubstituovaný C-^-C^alkyl
22. 23. Sloučenina podle nároku 18 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R6a a R7a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje: -H nebo C-^-C^q alkyl, přičemž každý takový C-^-C-^q alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15,

    ♦ · ·

    - 182 - NR8C02R13, NR16R15í CONR16R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl.
23. 24. Sloučenina podle nároku 16 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4 a R3 je NR8aR7a nebo OR7.
24. 25. Sloučenina podle nároku 24 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R8a je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuj e: -H, -Ci-Cio alkyl, C3-C10 alkenyl, C3-C10 alkinyl, <^-(2-^ haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, C5-C1Q cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl, aryl (C^-C^ alkyl), heteroaryl, heteroaryl alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl(-C4 alkyl); n ^ ^ R je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje -H, -C5-C10 alkyl, C3-C10 alkenyl, C3-C10 alkinyl, C^-C^q haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-Cg cykloalkyl, C4~C12 cykloalkylalkyl, C5~C10 cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg - 183 - • · · · • ·

    alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C1~C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, NR16R15, CONR15R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; -aryl, aryl(C1-C4 alkyl), heteroaryl, heteroaryl (C-^-^ alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl(C1-C4 alkyl), alternativně NR5R7 a NR8aR7^* jsou nezávisle piperidin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 Ci-C4 alkylovými skupinami.
25. 26. Sloučenina podle nároku 24 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R8a a R7a jsou shodné a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje: "Ci~C4 alkyl nebo C3-Cg cykloalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-Cg alkyl, C3-C6 cykloalkyl, halo, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR15R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl, -aryl nebo heteroaryl.
26. 27. Sloučenina podle nároku 24 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R8a a R7a jsou shodné a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje: -C1-C4 alkyl, přičemž každý takový C1-C4 alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C-^^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, 184 N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl.
27. 28. Sloučenina podle nároku 24 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R8a je vybrán ze souboru, který zahrnuje: -H, -Ci-Cio alkyl, C3-C10 alkenyl, C3-C10 alkinyl, haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, C5~C10 cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl, arylíC^-C^ alkyl), heteroaryl, heteroaryl (C1-C4 alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl alkyl); R7a je “C1_C4 přičemž každý takový C^-C^ alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-C6 cykloalkyl, halo, C-L-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR18R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.
28. 29. Sloučenina podle nároku 24 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde jeden z R6a a R7a je vybrán ze souboru, který zahrnuje: -C3-Cg cykloalkyl, přičemž každý takový C3-Cg cykloalkyl je případně substituován 1 až 3 - 185 - Μ·· - 185 - Μ·· • · • · ........ : : '· · · :. : · ··: **: ·..··..· ........ substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C^-^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, OC(O)R13, NRSCOR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl, -aryl -heteroaryl nebo -heterocyklyl a ostatní R8a a R7a znamenají nesubstituovaný C1-C4 alkyl.
29. 30. Sloučenina podle nároku 24 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R6a a R7a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje: -H nebo C^-C^q alkyl, přičemž každý takový C^-C-^ alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, Ci~C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, OC(O)R13, NR8COR15, n(cor15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl.
30. 31. Sloučenina podle nároku 16 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná soli nebo její prekurzorové formy léčiv, kde -Ar je fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl, a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4, -R3 je NR6aR7a nebo OR7 a -R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Cl-C4 alkyl, C3-Cg cykloalkyl, C4-C10 cykloalkylalkyl. - 186 • · · · • φ · · Φ Φ · · Φ ·
31. 32. Sloučenina podle nároku 31 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R8a je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuj e: -H, “ci-cio alkyl, Cg-CgQ alkenyl, Cg-CgQ alkinyl, Cg-CgQ haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4-C12 cykloalkylalkyl, C5“C10 cykloalkenyl nebo C6“C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje Cg-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, Cg-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, NR18R15, CONR18R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl, -aryl, aryl(C1-C4 alkyl), heteroaryl, heteroaryl(Cg-C4 alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl(Cg-C4 alkyl); R je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje -H, -C5-CgQ alkyl, Cg-CgQ alkenyl, Cg-CgQ alkinyl, Cg-CgQ haloalkyl ε 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-C6 cykloalkyl, C4-Cg2 cykloalkylalkyl, C5-C10 cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje Cg-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, halo, Cg-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl; -aryl, aryl(Cg-C4 alkyl), heteroaryl, heteroaryl(Cg-C4 alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl(Cg-C4 alkyl), alternativně NR8R7 a NR8aR7^ jsou nezávisle piperidin, - 187 - ···· - 187 - ···· • · • * · · pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin nebo thiomorfolin, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 C1-C4 alkylovými skupinami.
32. 33. Sloučenina podle nároku 31 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná soli nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R8a a R7a jsou shodné a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje: -C1-C4 alkyl nebo C3-Cg cykloalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR-^R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl, -aryl nebo heteroaryl.
33. 34. Sloučenina podle nároku 31 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R8a a R7a jsou shodné a jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje: “cl“c4 alkyl, přičemž každý takový alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl, c3"c6 cykloalkyl, halo, C1-C4 haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl.
34. 35. Sloučenina podle nároku 31 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde RDcl je vybrán ze souboru, který zahrnuje: -H, - 188 - • · · · • * • ♦ -ci~cio c3~cio alkeny1/ c3_cio aikinyi» ci_cio haloalkyl s 1 až 10 atomy halogenu, C2-Cg alkoxyalkyl, Cg-Cg cykloalkyl, C4"C12 cykloalkylalkyl, C^-C-^q cykloalkenyl nebo Cg-C14 cykloalkenylalkyl, přičemž každý je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^Cg alkyl, C3~Cg cykloalkyl, halo, C^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, OC(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, nr8co2r13, nr16r15, CONRi8R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl, -aryl, arylíC-^-C^ alkyl), heteroaryl, heteroaryl (C1-C4 alkyl), heterocyklyl nebo heterocyklyl (C-^-^ alkyl); R7a je -C-^-C4 alkyl, přičemž každý takový alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.
35. 36. Sloučenina podle nároku 31 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde jeden z R8a a R7a je vybrán ze souboru, který zahrnuje: -C3-Cg cykloalkyl, přičemž každý takový C3-Cg cykloalkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C-^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, OC(O)R13, NR8C0R15, N(COR15)2, nr8conr16r15, NR8C02R13, NR16R15, C0NR16R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl, -aryl -heteroaryl nebo - 189 - ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · · · ··· ··· ···· • · ··· · »· ······ ···· · · · · · · -heterocyklyl a ostatní R8a a R7a znamenají ne substituovaný C-jl-C^. alkyl.
36. 37. Sloučenina podle nároku 31 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sul nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R8a a R7a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje·. -H nebo C^-C-jlo alkyl, přičemž každý takový C-^-C-lq alkyl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, halo, C^-C^ haloalkyl, kyano, OR18, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, OC(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONRl6R15, NR8C02R13, NR16R15, C0NR16R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl.
37. 38. Sloučenina podle nároku 31 obecného vzorce 50 R3

    Sloučenina 50 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, vybrané ze souboru, který zahrnuje: sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(n-Pr)2/ R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; ·· ·*·· «· ···· ·· ·· • · · ·· · ···· ··· ··· · · · · • · ··· · · · ······ ···· ···· · · - 190 - sloučeninu Cl, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)(n-Bu), R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Cl, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -(n-Pr)(CH2cPr), R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Cl, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Cl, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -NCH(Et)(n-Bu), R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Cl, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -NCH(Et)(CH2OMe), R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Cl, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -NCH(CH2OMe)2, R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Cl, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Cl, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OEt)2, R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Me)(Ph), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(n-Pr)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)(n-Pr), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; - 191 «· ···< « · « • · · • · * 9 9 9 99 9999 9 · · • · · · ·· ·· • · · ··♦ ··· sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH20Me)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; ,4a ,4b >4c ,4a ,4b ,4c ,4a ,4b ,4c ,4b Ť 0 tt Tj4c Q Λ1 U4d Q TT n4e ,4b -íq U d4C -ϊ ci ,n4d ή q tt -s r, 4 e ,4d ,4d ^ ,4d ,4d ,4d ,4d 3 je -NHCH (CH2 :ch2í je H a R4e je H; 3 je -NHCH (Et) (CH je H a R4e je H; 3 je -NHCH (Et) 2' je H a R4e je H; 3 je -OEt, R4a L je je H; 3 je -N(Et ) 2' R4a je H; 3 je -N (CH 2CN) 2' : R4e j e H; 3 je -NHCH (Me) (CH je H a R4e je H; 3 je -och (: Et) ( ch2. je H a R4e je H; 3 je -N (n-: Pr)(CH2 je H a R4e je H; ,4a Me, R4b je H, R4C je Me, R4a je H a R4e je H; ,4c 4d ,4a ,4a ,4a ,4b ,4b ,4b ,4c ,4c ,4c sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Me)(CH2N(Me)2), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je - 192 ·· ·««· ·* ···· • · · ·* ·· H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(cPr)(CH2CH2CN), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(n-Bu)(CH2CN), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me,· sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a je Br, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a je Br, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OEt)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me; je R4b je H, R4c je Me, sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 -NHCH(CH2CH20iVIe) (CH2OMe) 2, R4a je Me, R4d je H a R4e je Me; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je morfolino, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je Br, R4b sloučeninu je Br, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je Br, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NH(c-Pr), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a je CN, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je Me; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NCH(CH2OMe)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Br, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe) , R4a je Me, R4b je H, R4c je Br, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, je H, R4c je OMe, R4d je Me a R4e je H; R4a 4a sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R 194 • · · · · · • · · • · · • · · • · · · é · · · ·«·· ·· · · • · · · · · • · · · · » • ·· ··♦ · · · • « · · · je Me, R4b je H, R4C je OMe, R4a je Me a R4e je H; >4c 4d >4e sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2 # R 4a je Me, R4b je H, R4(J je OMe, R4a je Me a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je OMe, R4d je Me a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; >4c 4d sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, )4b R4a je Cl, R4D je H, R4C je Me, R4a je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(c-Pr)(CH9CH7CN), 2 2 R4a je Me, R4D je H, R4C je OMe, R4a je Me a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(c-Pr)(CH2CH9CN), ,4b ,4b R4a je Cl, R40 je H, R4C je Cl, R4d je H a R4e je H; ,4c 4d 2 2 sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, 4e R4d je H a R4e je H; 4e sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je - 195 - • · · · • · · · • · Me, R4b j e H, R4c je Br, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je H, R4c je Br, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NH(CH2OMe)(CH2-iPr), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je H, R4c je H, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je H, R4c je NMe2, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)(n-Pr), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu R4a je Me, obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OEt)(Et), R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a je Me, R4b je H, R4c je NMe2, R ^ ^e H a R je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu Me, R4b je obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu je Me, R4b obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CHnOMe)0, R4a sloučeninu obecného v2orce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, - 196 ΜΙ· • · je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Br, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2i R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je NMe2, R4d je H a R4e je H(* sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(c-Pr)(CH9CH0CN), R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H fa fa a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NH(Et)(CH2CN), R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; - 197 - ·· ··· · sloučeninu obecného vzorce 50, kde RJ je -N(Et)2, R4a je Me, R4b je Me, R*c je OMe, R4a je H a R4e je H; >4c 4d >4e sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)(CH2CH2OH), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je Me, R4b je Me, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4a je Me, R4b je Me, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2c-Pr)(n-Pr), R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a je Me, R4b je Me, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde RJ je -NHCH(Et)2, R4a je Cl, R4b je H, R*c je OMe, R4a je H a R4e je H; >4c 4d >4e sloučeninu obecného vzorce 50, kde RJ je -N(Et)2, R4a j· Cl, R4b je H, R*c je OMe, R4Q je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; >4c 4d sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a je Cl, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(Et)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je CN, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 50, kde R3 je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a je Cl, R*u je H, R*c je OMe, R4a je H a R4e je H; >4b >4c 4d >4e - 198 * * · · • · · » ·*· ♦ · ·* sloučeninu obecného vzorce 50, kde je -NHCH(CH2OH)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; a sloučeninu obecného vzorce 50, kde R^ je -N (Cí^C^OMe) 2/ R4a je R4b je r4c je oMe, R4b je H a R4e je H.
38. 39. Sloučenina podle nároku 31 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky použitelná sůl nebo prekurzorové formy, kde uvedená sloučenina je 4-(bis-(2-methoxyethyl)- amino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-[1,5-a]--pyrazolo-1,3,5-triazin.
39. 40. Sloučenina podle nároku 31 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky použitelná sůl nebo prekurzorové formy, kde uvedená sloučenina je 4-(bis-(2-methoxyethyl)- amino)-2,7-dimethyl-8-(2,5-dimethyl-4-methoxyfenyl)-fl,5-a]--pyrazolo-1,3,5-triazin.
40. 41. Sloučenina podle nároku 4 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde A je CR.
41. 42. Sloučenina obecného vzorce podle nároku 41 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv.
42. 43. Sloučenina podle nároku 42 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelné soli nebo její prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo

    »* ···« ΛΦ ···· «.· ·*

    - 199 2.3- dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4 .
43. 44. Sloučenina podle nároku 42 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelné soli nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R3 je NR^aR7a nebo OR7.
44. 45. Sloučenina podle nároku 42 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelné soli nebo její prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2.3- dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4 a R3 je NR^aR7a nebo OR7.
45. 46. Sloučenina obecného vzorce 1 podle nároku 41 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde Z je CR3.
46. 47. Sloučenina podle nároku 46 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo 2.3- dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4.
47. 48. Sloučenina podle nároku 46 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R3 je NR^aR7a nebo OR7.
48. 49. Sloučeniny podle nároku 46 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde Ar je fenyl, pyridyl nebo - 200 - 200

    ···· 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je případně substituován l až 4 substituenty R4 a R3 je NR^aR7a nebo OR7.
49. 50. Sloučenina podle nároku 49 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R8a a R7a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuj e: -H nebo C^-C^q alkyl, přičemž každý takový C-^-C-^q alkyl je případně substituován l až 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C^-Cg alkyl, C^-Cg cykloalkyl, halo, C-^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, OC(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl.
50. 51. Sloučenina podle nároku 46 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo jejich prekurzorové formy léčiv, kde -Ar je fenyl, pyridyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl, a každý Ar je případně substituován 1 až 4 substituenty R4, -R3 je NR^aR7a nebo OR7 a i o , ^ ^ -R a R jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, alkyl, C3_C-6 cykl°alkyl, C4-Cio cykloalkylalkyl.
51. 52. Sloučenina podle nároku 51 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde R6a a R7a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje: -H nebo C-^-C-^q alkyl, přičemž každý takový C1-C1q alkyl je případně substituován 1 až 3 - 201 - substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^-Cg alkyl, C^-Cg cykloalkyl, halo, C-^-C^ haloalkyl, kyano, OR15, SH, S(0)nR13, C0R15, C02R15, OC(O)R13, NRSCOR15, n(cor15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl.
52. 53. Sloučenina podle nároku 51 obecného vzorce 51 R3

    Sloučenina 51 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sul nebo její prekurzorové formy léčiv, vybrané ze souboru, který zahrnuje: sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(n-Pr)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(CH20Me)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(c-Pr) (CH2CH2CN) , R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; - 202 - • · · Φ 9 · φ Φ φ 9 • » φ φ Φ Φ · · ··» ··· • · · · · · « · · · ,4b ,4C ,4d Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; ,4a ,4b . ,4c ,4d 3 je -n(ch2ch2 OMe) 2' je H a R4e je H; 3 je -NHCH(CH2 OMe) 2' je H a R4e je H; 3 je -NHCH(Et) 2' R 4a je R4e j e H; 3 je -N(Et)2, R4a je R4e j e H; 3 je -N(n-Pr)( ch2ch2 CN) , je H a R4e je H; 3 je -N(n-Bu)( ch2ch2 CN) , je H a R4e je H; 3 je -NHCH(n-Pr)(CH2 COMe) je H a R4e je H; ,3 je -NHCH(Et) 2' ' j e H a R4e je i H; ,3 je -nhch(ch2 OMe) 2' R4a je Me, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je (S) -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; R4a sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, 203 je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R' sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R' sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R' sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R‘ sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je R4a je Me, R4b je H, R4c je ! Cl, R4d je H sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je 4e 4e 4e -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a je Me, R^d je H, R^c je Cl, R^a je H a R4e je H; 4b >4a >4a >4e 34c >4d sloučeninu obecného vzorce 51, kde R^ je 4b >4d -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a je Me, R^ je H, Rac je OMe, R*a je )4c H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(Et)2, R4a je Me, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je (S) -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; R4a je Cl, sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(Et)2, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; - 204 - » · » - 204 - » · » sloučeninu R4a je Me, sloučeninu R4a je Cl, sloučeninu R4a je Me, sloučeninu R4a je Cl, sloučeninu R4a je Br, sloučeninu R4a je Br, sloučeninu R4a je Br, sloučeninu R4a je Br, sloučeninu R4a je Me, sloučeninu R4a je Cl, sloučeninu R4a je Cl, sloučeninu R4a je Cl, obecného vzorce 51, kde R3 je -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; obecného vzorce 51, kde R3 je -N(c-Pr) (Cí^Cí^CN) , R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(n-Pr)(C^OMe) , R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4b je H, R4c je OMe, R4d je OMe a R4e je H; obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; obecného vzorce 51, kde R3 je -N(C^C^OMe)2/ R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; obecného vzorce 51, kde R3 je -N(Et)2/ R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; obecného vzorce 51, kde R3 je -N(Et)2/ R4b je H, R4c je OMe, R4d je OMe a R4e je H; obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)2, R4b je H, R4c je OMe, R4d je OMe a R4e je H; obecného vzorce 51, kde R3 je -N(CH2CH2OMe)2, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; - 205 - • · • · · · • t · · · · · » ··»·«· ···· · * · · · · sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(CH2OMe)2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 j e -N(Bu) (Et) , R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)CH2OMe, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et) 2, R4a je Cl, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)2 , R4a je Me, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)2 » R4a je Cl, R4b je H, R4c je Me, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NHCH(Et)2 # R4a je Me, R4b je H, R4c je Cl, R4d je H a R4e je H; sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -NEt2, R4a je Me, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H; a sloučeninu obecného vzorce 51, kde R3 je -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a je Me, R4b je H, R4c je OMe, R4d je H a R4e je H.
53. 54. Sloučenina podle nároku 51 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelné soli nebo její prekurzorové formy léčiv, kde uvedená sloučenina je 7-(3-pentylamino)-2,5--dimethyl-3- (2-methyl-4-methoxyfenyl) - [1,5-a]pyrazolopyrimidin. - 206 - • ·
54. 55. Sloučenina podle nároku 51 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde uvedená sloučenina je 7-(diethylamino)-2,5--dimethyl-3-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-[1,5-a]pyrazolopyrimidin.
55. 56. Sloučenina podle nároku 51 a její isomery, její stereoisomerní formy nebo směsi jejích stereoisomerních forem a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prekurzorové formy léčiv, kde uvedená sloučenina je 7-(N-(3-kyanopropyl)--N-propylamino)-2,5-dimethyl-3-(2,4-dimethylfenyl)- [1,5-a]pyrazolopyrimidin.
56. 57. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 4.
57. 58. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 24.
58. 59. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 38.
59. 60. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 39.
60. 61. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 40.
61. 62. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 53. 207
62. 63. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 54.
63. 64. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 55.
64. 65. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 56.
65. 66. Způsob léčení emočních nemocí, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, iritabilního střevního systému, post-traumatické stresové choroby, supranukleární paralýzy, imunní suprese, Alzheimrovy nemoci, gastrointestinálních nemocí, anorektické nervózy a ostatních chorob spojených s konzumací potravy, příznaků spojených s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé nemoci, kardiovaskulární nebo srdeční nemoci, fertility, infekce viru lidské imunonedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranění hlavy a míchy, epilepsie, mrtvice, vředů, amyotropní laterální sklerózy, hypoglykemie nebo chorob, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněno antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby způsobené nebo usnadněné CRF, u savců, vyznačující se tím, že se savci podá účinného množství sloučeniny podle nároku 4.
66. 67. Způsob léčení emočních nemocí, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, iritabilního střevního systému, post-traumatické stresové choroby, supranukleární paralýzy, imunní suprese, Alzheimrovy nemoci, gastrointestinálních nemocí, anorektické nervózy a ostatních chorob spojených s konzumací potravy, příznaků spojených s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé nemoci, kardiovaskulární nebo srdeční nemoci, fertility, - 208 - • é · · · · ··

    • * infekce viru lidské imunonedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranění hlavy a míchy, epilepsie, mrtvice, vředů, amyotropní laterální sklerózy, hypoglykemie nebo chorob, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněno antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby způsobené nebo usnadněné CRF, u savců, vyznačující se tím, že se savci podá účinného množství sloučeniny podle nároku 24.
67. 68. Způsob léčení emočních nemocí, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, iritabilního střevního systému, post-traumatické stresové choroby, supranukleární paralýzy, imunní suprese, Alzheimrovy nemoci, gastrointestinálních nemocí, anorektické nervózy a ostatních chorob spojených s konzumací potravy, příznaků spojených s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé nemoci, kardiovaskulární nebo srdeční nemoci, fertility, infekce viru lidské imunonedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranění hlavy a míchy, epilepsie, mrtvice, vředů, amyotropní laterální sklerózy, hypoglykemie nebo chorob, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněno antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby způsobené nebo usnadněné CRF, u savců, vyznačující se tím, že se savci podá účinného množství sloučeniny podle nároku 38.
68. 69. Způsob léčení emočních nemocí, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, iritabilního střevního systému, post-traumatické stresové choroby, supranukleární paralýzy, imunní suprese, Alzheimrovy nemoci, gastrointestinálních nemocí, anorektické nervózy a ostatních chorob spojených s konzumací potravy, příznaků spojených s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé nemoci, kardiovaskulární nebo srdeční nemoci, fertility, infekce viru lidské imunonedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranění hlavy a míchy, epilepsie, mrtvice, vředů, amyotropní laterální sklerózy, hypoglykemie nebo chorob, jejichž léčení může být účinné nebo - 209 - • · ·· ··· ·

    • ♦ * usnadněno antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby způsobené nebo usnadněné CRF, u savců, vyznačující se tím, že se savci podá účinného množství sloučeniny podle nároku 39.
69. 70. Způsob léčení emočních nemocí, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, iritabilního střevního systému, post-traumatické stresové choroby, supranukleární paralýzy, imunní suprese, Alzheimrovy nemoci, gastrointestinálních nemocí, anorektické nervózy a ostatních chorob spojených s konzumací potravy, příznaků spojených s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé nemoci, kardiovaskulární nebo srdeční nemoci, fertility, infekce viru lidské imunonedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranění hlavy a míchy, epilepsie, mrtvice, vředů, amyotropní laterální sklerózy, hypoglykemie nebo chorob, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněno antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby způsobené nebo usnadněné CRF, u savců, vyznačující se tím, že se savci podá účinného množství sloučeniny podle nároku 40.
70. 71. Způsob léčení emočních nemocí, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, iritabilního střevního systému, post-traumatické stresové choroby, supranukleární paralýzy, imunní suprese, Alzheimrovy nemoci, gastrointestinálních nemocí, anorektické nervózy a ostatních chorob spojených s konzumací potravy, příznaků spojených s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé nemoci, kardiovaskulární nebo srdeční nemoci, fertility, infekce viru lidské imunonedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranění hlavy a míchy, epilepsie, mrtvice, vředů, amyotropní laterální sklerózy, hypoglykemie nebo chorob, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněno antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby způsobené nebo usnadněné CRF, u savců, vyznačující se tím, že se savci podá účinného množství sloučeniny podle nároku 53. - 210 • · · · · ·
71. 72. Způsob léčení emočních nemocí, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, iritabilního střevního systému, post-traumatické stresové choroby, supranukleární paralýzy, imunní suprese, Alzheimrovy nemoci, gastrointestinálních nemocí, anorektické nervózy a ostatních chorob spojených s konzumací potravy, příznaků spojených s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé nemoci, kardiovaskulární nebo srdeční nemoci, fertility, infekce viru lidské imunonedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranění hlavy a míchy, epilepsie, mrtvice, vředů, amyotropní laterální sklerózy, hypoglykemie nebo chorob, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněno antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby způsobené nebo usnadněné CRF, u savců, vyznačující se tím, že se savci podá účinného množství sloučeniny podle nároku 54.
72. 73. Způsob léčení emočních nemocí, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, iritabilního střevního systému, post-traumatické stresové choroby, supranukleární paralýzy, imunní suprese, Alzheimrovy nemoci, gastrointestinálních nemocí, anorektické nervózy a ostatních chorob spojených s konzumací potravy, příznaků spojených s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé nemoci, kardiovaskulární nebo srdeční nemoci, fertility, infekce viru lidské imunonedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranění hlavy a míchy, epilepsie, mrtvice, vředů, amyotropní laterální sklerózy, hypoglykemie nebo chorob, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněno antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby způsobené nebo usnadněné CRF, u savců, vyznačující se tím, že se savci podá účinného množství sloučeniny podle nároku 55.
73. 74. Způsob léčení emočních nemocí, úzkosti, deprese, bolesti hlavy, iritabilního střevního systému, post-traumatické stresové choroby, supranukleární paralýzy, imunní suprese, - 211 - §· ·♦♦· 9« ··· · Alzheimrovy nemoci, gastrointestinálních nemocí, anorektické nervózy a ostatních chorob spojených s konzumací potravy, příznaků spojených s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé nemoci, kardiovaskulární nebo srdeční nemoci, fertility, infekce viru lidské imunonedostatečnosti, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranění hlavy a míchy, epilepsie, mrtvice, vředů, amyotropní laterální sklerózy, hypoglykemie nebo chorob, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněno antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby způsobené nebo usnadněné CRF, u savců, vyznačující se tím, že se savci podá účinného množství sloučeniny podle nároku 56.