CN1250223C - 吡咯并三嗪和嘧啶化合物 - Google Patents

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CN1250223C CN 01120849 CN01120849A CN1250223C CN 1250223 C CN1250223 C CN 1250223C CN 01120849 CN01120849 CN 01120849 CN 01120849 A CN01120849 A CN 01120849A CN 1250223 C CN1250223 C CN 1250223C
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Abstract

式(I)或式(II)的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂以及它们在治疗焦虑症、抑郁症和其它精神性疾病、神经性疾病以及治疗免疫、心血管或与心脏相关疾病及与心理失调和精神压力有关的结肠过敏中的用途。

Description

吡咯并三嗪和嘧啶化合物
本申请是申请号为CN97196525.0母案的分案申请。该母案的申请日为1997年7月23日；发明名称为“吡咯并三嗪和嘧啶化合物”。
本发明涉及通过给予某些[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-1，2，3-三唑并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-吡唑并-嘧啶类和[1，5-a]-1，2，3-三唑并-嘧啶类化合物治疗精神障碍和神经性疾病包括严重抑郁症、与焦虑相关疾病、创伤后精神压力疾病、核上麻痹和进食性疾病，以及治疗免疫、心血管或与心脏相关疾病、与心理失调和精神压力有关的结肠过敏。
促肾上腺皮质激素释放因子(此后称CRF)，为具有41个氨基酸的肽，它是垂体前叶腺分泌的肽衍生的阿黑皮素原的主要的生理调节剂[J.Rivier等，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)80：4851(1983)；W.Vale等，Science 213：1394(1981)]。除其对垂体腺的内分泌作用外，CRF的免疫组织化学定位表明该激素在中枢神经系统具有广泛的下丘脑外分布，并且在脑中产生与神经递质或神经调节剂作用一致的广泛的自发、电生理和行为作用[W.Vale等，Rec.Prog.Horm.Res.39：245(1983)；G.F.Koob，Persp.Behav.Med.2：39(1985)；E.B.De Souza等，JNeurosci.5：3189(1985)]。也有证据表明CRF在免疫系统对生理、心理和免疫应激物应答的整合中起显著作用[J.E.Blalock，PhysiologicalReviews 69：1(1989)；J.E.Morley，Life Sci.41：527(1987)]。
临床数据为CRF在精神障碍和神经性疾病，包括抑郁症、与焦虑相关疾病和进食性疾病中具有作用提供了证据。也假定CRF在Alzheimer氏病、Parkinson氏病、Huntington氏病、进行性核上麻痹以及肌萎缩性侧索硬化的病因学和病理生理学中起作用，因为它们与中枢神经系统中CRF神经元失调有关[见E.B.De Souza，Hosp.Practice23：59(1988)]。
在情感性疾病或严重抑郁症中，不服药物的个体脑脊液(CSF)中CRF浓度显著增加[C.B.Nemeroff等，Science 226：1342(1984)；C.M.Banki等，Am.J.Psychiatry 144：873(1987)；R.D.France等，Biol.Psychiatry 28：86(1988)；M.Arato等，Biol Psychiatry 25：355(1989)]。而且，自杀患者前皮层中CRF受体密度显著降低，而CRF分泌过多[C.B.Nemeroff等，Arch.Gen.Psychiatry 45：577(1988)]。此外，在抑郁的病人中观察到对CRF钝化的促肾上腺皮质激素(ACTH)反应(静脉给药后)[P.W.Gold等，Am.J.Psychiatry 141：619(1984)；F.Holsboer等，Psychoneuroendocrinology 9：147(1984)；P.W.Gold等，New Eng.J.Med.314：1129(1986)]。在大鼠和非人灵长目中进行的临床前研究为CRF的过多分泌可能与人抑郁症中观察的症状有关的假设提供了另外的支持[R.M.Sapolsky，Arch.Gen.Psychiatry 46：1047(1989)]。初步证据表明三环类抗抑郁剂可以改变CRF水平并因此调节脑中CRF受体的数目[Grigoriadis等，Neuropsychopharmacology 2：53(1989)]。
也对CRF在与焦虑相关疾病的病因学中的作用提出了假定。CRF在动物中产生焦虑(anxiogenic)作用，并且在多种行为焦虑模型中证明了苯并二氮杂_/非-苯并二氮杂_抗焦虑药和CRF间的相互作用[D.R.Britton等，Life Sci.31：363(1982)；C.W.Berridge和A.J.DunnRegul.Peptides 16：83(1986)]。用假定的CRF受体拮抗剂a-螺旋羊CRF(9-41)在多种行为范例中进行的初步研究表明所述拮抗剂产生与苯并二氮杂_性质相似的“抗焦虑样”作用[C.W.Berridge和A.J.Dunn Horm.Behav.21：393(1987)，Brain Research Reviews 15：71(1990)]。神经化学、内分泌和受体结合研究均表明CRF和苯并二氮杂_抗焦虑药间的相互作用，为CRF与这些疾病的关系提供了另外的证据。利眠宁可以减弱CRF在大鼠的抵触试验[K.T.Britton等，Psychopharmacology 86：170(1985)；K.T.Britton等，Psychopharmacology 94：306(1988)]和在听觉惊跳试验[N.R.Swerdlow等，Psychopharmacology 88：147(1986)]中的“焦虑”作用。苯并二氮杂_受体拮抗剂(Ro15-1788)(单独在操作性抵触试验中无行为活性)可以反转剂量-依赖方式的CRF作用，而苯并二氮杂_相反的激动剂(FG7142)可以增强CRF作用[K.T.Britton等，Psychopharmacology94：306(1988)]。
标准抗焦虑药和抗抑郁药产生其治疗作用的机制和作用位点还有待阐明。然而，我们假定它们与在这些疾病中观察到的CRF过多分泌的抑制有关。我们的兴趣在于在多种行为模型中测定CRF受体拮抗剂(α-螺旋CRF9-41)的作用的初步研究表明CRF拮抗剂产生性质上类似于苯并二氮杂_的“抗焦虑样”作用[见G.F.Koob和K.T.Britton：促肾上腺皮质激素释放因子：神经肽的基础和临床研究，E.B.De Souza和C.B.Nemeroff编辑，CRF Press第221页(1990)]。
数种出版物描述了促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物以及它们在治疗精神障碍和神经性疾病中的用途。此类出版物的实例包括DuPont Merck的PCT申请US94/11050、Pfizer的WO95/33750、Pfizer的WO95/34563、Pfizer的WO 95/33727和Pfizer的EP0778277A1。
据知到目前为止，还没有将[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-1，2，3-三唑并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-吡唑并-嘧啶类和[1，5-a]-1，2，3-三唑并-嘧啶类化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物而用于治疗精神障碍和神经性疾病的报道。然而，有报道将其中部分化合物用于其它用途。
例如，EP0269859(Ostuka，1988)公开下式的吡唑并三嗪化合物：
Figure C0112084900091
其中R1为OH或链烷酰基，R2为H、OH或SH，R3为不饱和的杂环基团、萘基或取代的苯基，并认为这些化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并用于治疗痛风。
EP0594149(Ostuka，1994)公开下式的吡唑并三嗪和吡唑并嘧啶化合物：
Figure C0112084900092
其中A为CH或N，R0和R3为H或烷基，R1和R2为H、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基等，并认为这些化合物抑制雄性激素，可以用于治疗良性前列腺肥大和前列腺癌。
US3910907(ICI，1975)公开下式的吡唑并三嗪化合物：
Figure C0112084900101
其中R1为CH3、C2H5或C6H5，X为H、C6H5、m-CH3C6H4、CN、COOEt、Cl、I或Br，Y为H、C6H5、o-CH3C6H4或p-CH3C6H4，Z为OH、H、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3NHC4H9或N(C2H5)2，并认为这些化合物为c-AMP磷酸二酯酶抑制剂，用作支气管扩张剂。
US3995039公开下式的吡唑并三嗪化合物：
其中R1为H或烷基，R2为H或烷基，R3为H、烷基、链烷酰基、氨基甲酰基或低级烷基氨基甲酰基，R为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，并认为这些化合物可以用作支气管扩张剂。
US5137887公开下式的吡唑并三嗪化合物：
其中R为低级烷氧基，并提出这些化合物为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可以用于治疗痛风。
US4892576公开下式的吡唑并三嗪化合物：
其中X为O或S，Ar为苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，R6-R8为H、烷基等，R9为H、烷基和苯基等。该专利指出这些化合物可以用作杀虫剂和植物生长调节剂。
US5484760和WO92/10098公开含有下式的杀虫化合物的杀虫组合物：
Figure C0112084900113
其中A可以为N，B可以为CR3，R3可以为苯基或取代的苯基等，R为-N(R4)SO2R5或-SO2N(R6)R7，R1和R2一起可以形成：
或
Figure C0112084900122
其中X、Y和Z为H、烷基、酰基等，D为O或S。
US3910907和Senga等(J.Med.Chem.，1982，25，243-249)公开下式的三唑并三嗪cAMP磷酸二酯酶抑制剂：
其中Z为H、OH、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NH(n-C4H9)或N(C2H5)2，R为H或CH3，R1为CH3或C2H5。该参考文献列出8个cAMP磷酸二酯酶抑制剂具有可用性的治疗领域：哮喘、糖尿病、女性避孕、男性不育症、牛皮癣、血栓形成、焦虑症和高血压。
WO95/35298(Otsuka，1995)公开吡唑并嘧啶化合物，并认为可以用作镇痛剂。这些化合物可以由下式代表：
其中Q为羰基或磺酰基，n为0或1，A为单键、亚烷基、亚链烯基，R1为H、烷基等，R2为萘基、环烷基、杂芳基、取代的苯基或苯氧基，R3为H、烷基或苯基，R4为H、烷基、烷氧基羰基、苯基烷基，任选苯硫基取代的苯基或卤素，R5和R6为H或烷基。
EP0591528(Otsuka，1991)公开下式代表的吡唑并嘧啶化合物的抗炎用途：
Figure C0112084900131
其中R1、R2、R3和R4为H、羧基、烷氧基羰基、任选取代的烷基、环烷基或苯基，R5为SR6或NR7R8，R6为吡啶基或任选取代的苯基，R7和R8为H或任选取代的苯基。
Springer等(J.Med.Chem.，1976，vol.19，no.2，291-296)和Springer的U.S.专利4021556和3920652公开下式的吡唑并嘧啶化合物：
其中R可以为苯基、取代的苯基或吡啶基，基于它们抑制黄嘌呤氧化酶所以可以用于治疗痛风。
Joshi等(J.Prakt.Chemie，321，2，1979，341-344)公开下式的化合物：
其中R1为CF3、C2F5或C6H4F，R2为CH3、C2H5、CF3或C6H4F。
Mquestiau等(Bull.Soc.Belg.，vol.101，no.2，1992，第131-136页)公开下式的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物：
Ibrahim等(Arch.Pharm.(weinheim)320，487-491(1987))公开下式吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物：
Figure C0112084900143
其中R为NH2或OH，Ar为4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。
公开吡咯并嘧啶类化合物的其它参考文献包括：
                        EP0511528(Otsuka，1992)，US
4,997,940(Dow，1991)，EP0374448(Nissan，1990)，US
4,621,556(ICN，1997)，EP0531901(Fujisawa，1993)，US
4,567,263(BASF，1986)，EP0662477(Isagro，1995)，DE
4243279(Bayer，1994)，US5,397,774(Upjohn，1995)，EP
0521622(Upjohn，1993)，WO94/109017(Upjohn，1994)，
J.Med.Chem.，24，610-613(1981)，和J.Het.Chem.，
22，601(1985).
根据本发明的一方面，本发明提供新的化合物、药用组合物和可以用于治疗情感障碍、焦虑症、抑郁症、过敏性肠综合征、创伤后精神压力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃肠紊乱、神经性食欲缺乏或其它进食性疾病、药物或酒精戒断症状、药物成瘾、炎症性疾病、生育障碍、紊乱、可以通过拮抗CRF起作用或有助于治疗的疾病，包括但不限于CRF诱导或有助于的疾病、或下列炎症性疾病：例如类风湿性关节炎和骨关节炎、疼痛、哮喘、牛皮癣和变态反应；一般性焦虑症；恐慌、恐惧、强迫观念与行为障碍；创伤后精神压力性疾病；由精神压力诱发的睡眠障碍；疼痛感知例如fibromyalgia；情感障碍例如抑郁症，包括严重抑郁症、一次性发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童药物滥用诱发的抑郁症和产后抑郁症；心理沮丧(dysthemia)；双向情感障碍；循环情感性气质；疲劳综合征；精神压力诱发的头痛；癌症，人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾病例如Alzheimer氏病、Parkinson氏病和Huntington氏病；胃肠紊乱例如溃疡、过敏性肠综合征、Crohn氏病、结肠痉挛、腹泻、术后ilius和与精神病理紊乱或精神压力相关的结肠过敏；进食性疾病例如食欲缺乏和神经性食欲过盛；出血应激反应；应激反应诱导的精神发作；甲状腺病综合征；不适当止泻(antidiarrhetic)激素(ADH)综合征；肥胖症；不孕症；头创伤；脊髓创伤；缺血神经元损害(如脑缺血例如大脑海马缺血)；兴奋毒性(excitotoxic)神经元损害；癫痫；心血管疾病和与心脏相关的疾病，包括高血压、心动过速和充血性心力衰竭；中风；免疫失调包括压力诱导的免疫失调(如压力诱发的发烧、猪压力综合征、牛装运发烧(bovine shipping)、马突发性纤维性颤动和鸡产卵诱导的失调，绵羊中的纯粹压力或狗中的与人-动物相互作用相关的压力)；肌肉痉挛；尿失禁；Alzheimer型的老年性痴呆；多梗塞性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；化学品依赖和成瘾(如酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮杂_或其它药物成瘾)；药物和酒精戒断综合症；骨质疏松症、哺乳动物心理性侏儒症和低血糖。
本发明提供新的与促肾上腺皮质激素释放因子受体结合，并因此改变CRF分泌的焦虑作用的化合物。本发明的化合物可以用于治疗哺乳动物精神障碍和神经性疾病、与焦虑相关的疾病、创伤后精神压力疾病、核上麻痹和进食性疾病，以及治疗哺乳动物免疫、心血管或与心脏相关疾病以及与精神病理失调和压力相关的结肠过敏。
根据另一方面，本发明提供新的式(1)和(2)(如下述)化合物，它们可以用作促肾上腺皮质激素释放因子的拮抗剂。本发明的化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂显示活性，并似乎抑制CRF过量分泌。本发明也包括含有此式(1)和(2)化合物的药用组合物，以及用此类化合物抑制CRF过量分泌和/或治疗焦虑症的方法。
根据本发明的另一方面，本发明提供也可以用作测定潜在的药物与CRF受体结合的能力的标准和试剂的化合物(特别是标出的本发明化合物)。
[1]本发明包括治疗哺乳动物情感障碍、焦虑症、抑郁症、头痛、过敏性肠综合征、创伤后压力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃肠紊乱、神经性食欲缺乏或其它进食性疾病、药物成瘾、药物或酒精戒断症状、炎症性疾病、心血管或与心脏相关疾病、生育障碍、人免疫缺乏病毒感染、出血性应激反应、肥胖症、不育症、头和脊髓创伤、癫痫、中风、溃疡、肌萎缩性侧索硬化、低血糖或可以通过拮抗CRF起作用或有助于治疗的疾病，包括但不限于由CRF诱导或促进的疾病，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式(1)或(2)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物：
Figure C0112084900171
其中：
A为N或CR；
Z为N或CR2；
Ar选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、1，2-苯并吡喃基、3，4-二氢-1，2-苯并吡喃基、1，2，3，4-四氢化萘基，每个Ar任选被1-5个R4基团取代，每个Ar可与不饱和的碳原子相连；
R独立选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基；
R1独立选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、C1-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；
R2选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、卤素、CN、-NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4卤代烷基、OR7、SH或S(O)nR12；
R3选自
-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环基，或
-C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C4-C12环烷基烷基或C6-C10环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基和杂环基；
R4独立选自：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、NO2、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每个C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C4烷基、NO2、卤素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；
R6和R7、R6a和R7a独立选自：
-H，
-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-1O个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；
-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；
或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代；
R8独立选自H或C1-C4烷基；
R9和R10独立选自H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R11选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基；
R12为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R13选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)-；
R14选自C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基或C4-C12环烷基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基以及C1-C6烷基磺酰基；
R15和R16独立选自O、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C4-C16环烷基烷基，但是当为S(O)nR15时，R15不能为H；
芳基为苯基或萘基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；
杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、2，3-二氢苯并噻吩基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；
杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1-5个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；
n独立为0、1或2。
[2]本发明优选的方法为这样的方法，其中在式(1)或(2)化合物中，Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1-4个R4取代基取代。
[3]本发明还优选这样的方法，其中在式(1)或(2)化合物中，A为N，Z为CR2，Ar为2，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基或2，4，6-三甲基苯基，R1和R2为CH3，R3为NR6aR7a。
[4]本发明包括式(1)或(2)的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式：
其中：
A为N或CR；
Z为N或CR2；
Ar选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、1，2-苯并吡喃基、3，4-二氢-1，2-苯并吡喃基、1，2，3，4-四氢化萘基，每个Ar任选被1-5个R4基团取代，每个Ar可与不饱和的碳原子相连；
R独立选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基；
R1独立选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、C1-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；
R2选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、卤素、CN、-NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4卤代烷基、-OR7、SH或S(O)nR12；
R3选自
-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环基，或
-C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C4-C12环烷基烷基或C6-C10环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基和杂环基；
R4独立选自：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、NO2、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每个C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C4烷基、NO2、卤素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；
R6和R7、R6a和R7a独立选自：
-H，
-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；
-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；
或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代；
R8独立选自H或C1-C4烷基；
R9和R10独立选自H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R11选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基；
R12为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R13选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)-；
R14选自C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基或C4-C12环烷基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基以及C1-C6烷基磺酰基；
R15和R16独立选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C4-C16环烷基烷基，但是当为S(O)nR15时，R15不能为H；
芳基为苯基或萘基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；
杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、2，3-二氢苯并噻吩基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、-COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；
杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1-5个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR15R16和CONR16R15；
n独立为0、1或2，
前提为：
(1)当A为N，Z为CR2，R2为H，R3为-OR7或-OCOR13和R7为H时，那么R1不能为H、OH或SH；
(2)当A为N，Z为CR2，R1为CH3或C2H5，R2为H，R3为OH、H、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NHC4H9或N(C2H5)2时，那么Ar不能为苯基或间-CH3-苯基；
(3)当A为N，Z为CR2，R2为H，Ar为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，R3为NR6aR7a时，那么R6a和R7a不能为H或烷基；
(4)当A为N，Z为CR2，R2为SO2NR6R7时，那么R3不能为OH或SH；
(5)当A为CR，Z为CR2，那么R2不能为-NR6SO2R7或SO2NR6R7；
(6)当A为N，Z为CR2，R2为NR6SO2R7或-SO2NR6R7时，那么R3不能为OH或SH；
(7)当A为N，Z为CR2，R1为甲基或乙基，R2为H，R3为H、OH、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NH(n-C4H9)或N(C2H5)2时，那么Ar不能为未取代的苯基或间-甲基苯基；
(8)当A为CR，Z为CR2，R2为H、苯基或烷基，R3为NR8COR7，Ar为苯基或被苯硫基取代的苯基时，那么R7不能为芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；
(9)当A为CR，Z为CR2，R2为H或烷基，Ar为苯基，R3为SR13或NR6aR7a时，那么R13不能为芳基或杂芳基，R6a和R7a不能为H或芳基；或
(10)当A为CH，Z为CR2，R1为OR11，R2为H，R3为OR7，R7和R11都为H时，那么Ar不能为苯基、p-Br-苯基、p-Cl-苯基、p-NHCOCH3-苯基、p-CH3-苯基、吡啶基或萘基；
(11)当A为CH，Z为CR2，R2为H，Ar为未取代的苯基，R3为CH3、C2H5、CF3或C6H4F时，那么R1不能为CF3或C2F5；
(12)当A为CR，R为H，Z为CR2，R2为OH，R1和R3都为H，那么Ar不能为苯基；
(13)当A为CR，R为H，Z为CR2，R2为OH或NH2，R1和R3都为CH3，那么Ar不能为4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。
[5]本发明优选的化合物为式(1)和(2)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，前提为：(1)当A为N，R1为H、C1-C4烷基、卤素、CN、C1-C12羟基烷基、C1-C4烷氧基烷基或SO2(C1-C4烷基)，R3为NR6aR7a，R6a为未取代的C1-C4烷基时，那么R7a不能为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或C3-C6环烷基；和(2)A为N，R1为H、C1-C4烷基、卤素、CN、C1-C12羟基烷基、C1-C4烷氧基烷基或SO2(C1-C4烷基)，R3为NR6aR7a，R7a为未取代的C1-C4烷基时，那么R6a不能为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或C3-C6环烷基。
[6]本发明优选的化合物也包括式(1)和(2)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1-4个R4取代基取代。
[7]本发明优选的化合物也包括式(1)和(2)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中A为N，Z为CR2，Ar为2，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基或2，4，6-三甲基苯基，R1和R2为CH3，R3为NR6aR7a。
[11]本发明更优选的化合物为这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中A为N。
[12]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式。
[13]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代。
[14]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R3为NR6aR7a或OR7。
[15]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代，R3为NR6aR7a或OR7。
[16]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Z为CR2。
[17]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代。
[18]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R3为NR6aR7a或OR7。
[19]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a独立选自：
-H，
-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；
-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)-、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)-；和
R7a独立选自：
-H，
-C5-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；
-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；
或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代。
[20]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a相同并选自：
-C1-C4烷基或C3-C6环烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；和
-芳基或杂芳基。
[21]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中R6a选自：
-H，
-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；
-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；
R7a选自：
-C1-C4烷基，每个C1-C4烷基被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。
[22]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a之一选自：
-C3-C6环烷基，每个C3-C6环烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；
-芳基，
-杂芳基或
-杂环基，且R6a和R7a中的另一个为未取代的C1-C4烷基。
[23]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a独立为H或C1-C10烷基，每个C1-C10烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。
[24]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代，R3为NR6aR7a或OR7。
[25]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a独立选自：
-H，
-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；
-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；
R7a独立选自：
-H，
-C5-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；
-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；
或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代。
[26]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a相同并选自：
-C1-C4烷基或C3-C6环烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；和
-芳基或杂芳基。
[27]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a相同并为：
-C1-C4烷基，每个C1-C4烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。
[28]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中R6a选自：
-H
-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；
-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；
R7a为：
-C1-C4烷基，每个C1-C4烷基被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。
[29]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a之一选自：
-C3-C6环烷基，每个C3-C6环烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；
-芳基，
-杂芳基或
-杂环基，且R6a和R7a中的另一个为未取代的C1-C4烷基。
[30]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a独立为H或C1-C10烷基，每个C1-C10烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。
[31]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中
-Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代；
-R3为NR6aR7a或OR7且
-R1和R2独立选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基。
[32]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a独立选自：
-H，
-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；
-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；
R7a独立选自：
-H，
-C5-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；
-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；
或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代。
[33]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a相同并选自：
-C1-C4烷基或C3-C6环烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；和
-芳基或杂芳基。
[34]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中R6a和R7a相同并为：
-C1-C4烷基，每个C1-C4烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。
[35]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中R6a选自：
-H，
-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；
-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；
R7a为：
-C1-C4烷基，每个C1-C4烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。
[36]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a之一选自：
-C3-C6环烷基，每个C3-C6环烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；
-芳基，
-杂芳基或
-杂环基，且R6a和R7a中的另一个为未取代的C1-C4烷基。
[37]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a独立为H或C1-C10烷基，每个C1-C10烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。
[38]本发明特别优选的化合物为式(50)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式：
                      式(50)
它们选自：
其中R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(Et)(n-Bu)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-(n-Pr)(CH2cPr)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NNCH(Et)(n-Bu)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OEt)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(Me)(Ph)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(n-Pr)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)(n-Pr)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-OEt，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2CN)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Me)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-OCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(n-Pr)(CH2cPr)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Me)(CH2N(Me)2)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(cPr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(n-Bu)(CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OEt)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为吗啉代，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NH(c-Pr)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为CN，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为-NCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Br，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Br，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Br，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Br，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NH(CH2OMe)(CH2-iPr)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为H，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为NMe2，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)(n-Pr)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OEt)(Et)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为NMe2，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Br，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为NMe2，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NH(Et)(CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为Me，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)(CH2CH2OH)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为Me，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为Me，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2c-Pr)(n-Pr)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为Me，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为CN，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OH)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；和
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物。
[39]更特别优选的化合物为4-(双-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式。
[40]更特别优选的化合物为4-(双-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物。
[41]本发明更优选的化合物为这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中A为CR。
[42]本发明更优选的化合物也包括各种化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式。
[43]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代。
[44]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R3为NR6aR7a或OR7。
[45]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代，且R3为NR6aR7a或OR7。
[46]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Z为CR2。
[47]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代。
[48]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R3为NR6aR7a或OR7。
[49]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代，且R3为NR6aR7a或OR7。
[50]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a独立为H或C1-C10烷基，每个C1-C10烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。
[51]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物，其中
-Ar为苯基、吡啶基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个Ar任选被1-4个R4取代基取代；
-R3为NR6aR7a或OR7且
-R1和R2独立选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基。
[52]本发明更优选的化合物也包括这样的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式，其中R6a和R7a独立为H或C1-C10烷基，每个C1-C10烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基。
[53]本发明特别优选的化合物为式(51)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物：
                    式(51)
它们选自：
其中R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(n-Bu)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NH(Et)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(Bu)(Et)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NEt2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4c为H的式(51)化合物；和
其中R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物。
[54]更特别优选的化合物为7-(3-戊氨基)-2，5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并嘧啶和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式。
[55]更特别优选的化合物为7-(二乙氨基)-2，5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]吡唑并嘧啶和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式。
[56]更特别优选的化合物为7-(N-(3-氰基丙基)-N-丙氨基)-2，5-二甲基-3-(2，4-二甲基苯基)-[1，5-a]吡唑并嘧啶和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式。
本发明也提供含有式(1)和(2)化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。
许多本发明的化合物具有一个或多个不对称中心或平面。除特别指明外，本发明包括所有的手性(对映体和非对映体)和外消旋形式。化合物中也可以存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体，所有此类稳定异构体都包括在本发明中。可以以旋光性或外消旋形式分离所述化合物。本领域熟知如何制备旋光性形式，例如通过外消旋形式的拆分或由旋光性原料进行合成。除特别指明特定立体化学或异构体形式外，包括所有的手性(对映体和非对映体)和外消旋形式以及结构的所有几何异构体形式。
术语“烷基”包括具有特定的碳原子数目的支链和直链烷基。普通使用的缩写为：Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，Bu为丁基。前缀“n”表示直链烷基。前缀“c”表示环烷基。前缀“(S)”表示S对映体，前缀“(R)”表示R对映体。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，在沿着该链上的任何稳定点可以存在一个或多个不饱和碳-碳键，例如乙烯基、丙烯基等。“炔基”包括直链或支链构型的烃链，在沿着该链上的任何稳定点可以存在一个或多个碳-碳三键，例如乙炔基、丙炔基等。“卤代烷基”旨在包括具有特定碳原子数目、被1个或多个卤原子取代的支链和直链烷基；“烷氧基”代表通过氧桥连接的特定碳原子数目的烷基；“环烷基”旨在包括饱和的环基团，包括一、二或多环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“卤代”或“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。
在此所用术语“取代的”意思为指定原子上的一个或多个氢被选自指定组中的基团取代，其前提为不超过指定原子的常价，且该取代产生稳定的化合物。当取代基为酮(即＝O)时，那么在所述原子上有两个氢被取代。
只要取代基和/或替换的组合产生稳定化合物，则该组合被允许。“稳定化合物”或“稳定结构”的意思为足够稳定以经历从反应混合物中分离为有用程度的纯度并制成有效的治疗药物。
术语“适当的氨基酸保护基团”指在有机合成领域已知的用于保护胺或羧酸基团的任何基团。此类胺保护基团包括Greene和Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons，NewYork(1991))和“The Peptides：Analysis，Syntheis，Biology，Vol.3，Academic Press，New York(1981)”中所描述的那些基团，在此引入其公开的内容作参考。可以使用本领域已知的任何胺保护基团。胺保护基团的实例包括(但不限于)：1)酰基类型例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对-甲苯磺酰基；2)芳香氨基甲酸酯类型例如苄氧基羰基(Cbz)和取代的苄氧基羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；3)脂肪族氨基甲酸酯类型例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；4)环烷基氨基甲酸酯类型例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；5)烷基类型例如三苯甲基和苄基；6)三烷基硅烷例如三甲基硅烷；以及7)含有羟硫基类型例如苯硫基羰基和二硫代琥珀酰基。
术语“药学上可接受的盐”包括式(1)和(2)化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基例如胺的无机酸或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱金属或有机盐等。
可以通过使这些化合物游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或在有机溶剂或在两者的混合物中反应制备本发明化合物的药学上可接受的盐，所述溶剂一般优选为非水介质像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐见Remington’s PharmaceuticalSciences(17 th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页)，在此引入其公开的内容作参考。
认为“前体药物”为任何共价相连的载体，当将其给予哺乳动物患者时，此类药物在体内可以释放式(I)或(II)活性母体药物。可以通过常规的方法或在体内裂解修饰基团成为母体化合物的方式修饰所述化合物中的官能团，而制备式(I)和(II)化合物的前体药物。前体药物包括这样的化合物，其中羟基、胺或巯基与当给哺乳动物患者药物时可以裂解分别形成游离的羟基、氨基或巯基的任何基团相连。前体药物的实例包括(但不限于)式(I)和(II)化合物的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
术语“治疗有效量的”本发明的化合物指有效拮抗CRF异常水平或治疗宿主情感障碍、焦虑症或抑郁症的量。
合成
根据流程1所示的方法，用式(7)化合物中间体可以制备部分式(1)化合物：
                        流程1
Figure C0112084900511
Figure C0112084900521
在碱或无碱存在下，在存在或不存在惰性溶剂下，于-80℃至250℃反应温度之间，用卤化剂或磺酰化剂处理式(7)化合物(其中Y为O)，得到式(8)产物(其中X为卤素、烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤代烷-磺酰氧基)。卤化剂包括(但不限于)SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3或PBr5。磺酰化剂包括(但不限于)烷磺酰卤或酸酐(例如甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰卤或酸酐(例如对-甲苯磺酰氯或酸酐)或卤代烷基磺酰卤或酸酐(优选三氟甲磺酸酐)。碱包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-20℃至100℃。
在碱存在或不存在下，在惰性溶剂存在或不存在下，在-80℃至250℃反应温度之间，可以使式(8)化合物与式R3H(其中R3与上述定义相同，但是R3不为SH、COR7、CO2R7、芳基或杂芳基)化合物反应产生式(1)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为0℃至140℃。
流程2描述将式(7)中间体化合物(其中Y为S)转化为部分式(1)化合物的方法：
                       流程2
Figure C0112084900531
在碱存在或不存在下，在惰性溶剂存在或不存在下，于-80℃至250℃反应温度之间，可以用烷基化剂R13X(其中R13与上述定义相同，但是R13不为芳基或杂芳基)处理式(7)化合物(其中Y为S)。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-80℃至100℃。
然后用上述流程1所述的将式(8)化合物转化为式(1)化合物的相同条件和试剂，使式(12)化合物(其中R3为SR13的式(1)化合物)与式R3H化合物反应得到式(1)化合物。或者，在惰性溶剂存在下，于-80℃至250℃温度之间，通过用氧化剂处理将式(12)化合物(其中R3为SR13的式(1)化合物)氧化为式(13)化合物(其中R3为S(O)nR13，n为1、2的式(1)化合物)。氧化剂包括(但不限于)过氧化氢、烷基或芳基过酸(优选过乙酸或m-氯-过苯甲酸)、二环氧乙烷、过硫酸氢钾制剂或高碘酸钠。惰性溶剂包括(但不限于)链烷酮(3-10个碳原子，优选丙酮)、水、烷基醇(1-6个碳原子)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)或它们的混合物。氧化剂和溶剂的选择是本领域技术人员熟知的(参见Uemura，S.，Oxidation of Sulfur，Selenium and Tellurium，in Comprehensive Organic Synthesis，Trost，B.M.ed.，(Elmsford，NY：Pergamon Press，1991)，7，762-769)。优选反应温度为-20℃至100℃。然后用上述流程(1)所示的将式(8)化合物转化为式(1)化合物所用的相同条件，使式(13)化合物(其中R3为S(O)nR13，n为1、2的式(1)化合物)与式R3H化合物反应得到式(1)化合物。
根据流程3所示的方法，可以由式(7)化合物(其中Y为NH)制备式(1)化合物，其中R3可以为-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7：
                       流程3
Figure C0112084900551
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-80℃至250℃反应温度之间，使其中Y为NH的式(7)化合物与烷基化剂、磺酰化剂或酰化剂反应或顺序与它们的组合反应，可以得到式(1)化合物，其中R3可以为-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7。烷基化剂可以包括(但不限于)C1-C10烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C1-C10卤代烷基(1-10个卤原子)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C2-C8烷氧基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C3-C6环烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C4-C12环烷基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；芳基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；杂芳基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；或杂环基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯。酰化剂包括(但不限于)C1-C10链烷酰卤或酸酐、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代链烷酰卤或酸酐、C2-C8烷氧基链烷酰卤或酸酐、C3-C6环烷基链烷酰卤或酸酐、C4-C12环烷基链烷酰卤或酸酐、芳酰卤或酸酐、芳基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐、杂芳酰卤或酸酐、杂芳基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐、杂环酰卤或酸酐或杂环基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐。磺酰化剂包括(但不限于)C1-C10烷基磺酰卤或酸酐、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基磺酰卤或酸酐、C2-C8烷氧基烷基磺酰卤或酸酐、C3-C6环烷基磺酰卤或酸酐、C4-C12环烷基烷基磺酰卤或酸酐、芳基磺酰卤或酸酐、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基磺酰卤或酸酐、杂芳基(C1-C4烷基)磺酰卤或酸酐、杂环基磺酰卤或酸酐或杂环基(C1-C4烷基)磺酰卤或酸酐。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。
流程4描述可以用来制备式(7)中间体化合物(其中Y为O、S，Z为CR2)的方法：
                      流程4
Figure C0112084900571
在碱存在下，在惰性溶剂中，于-78℃至200℃反应温度之间，使式ArCH2CN化合物与式R2CORb(其中R2与上述定义相同，Rb为卤原子、氰基、低级烷氧基(1-6个碳原子)或低级链烷酰氧基(1-6个碳原子))化合物反应得到式(3)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、水、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。
在惰性溶剂存在下，于0℃至200℃，优选70℃至150℃温度范围内，用肼-水合物处理式(3)化合物产生式(4)化合物。惰性溶剂包括(但不限于)水、烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，于0℃至200℃温度范围内，可以使式(4)化合物与式(5)化合物(其中Rc为烷基(1-6个碳原子))反应产生式(6)化合物。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、卤代链烷酸(2-10个碳原子、1-10个卤原子，例如三氟乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。惰性溶剂包括(但不限于)水、烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、1-6个碳原子和1-6个卤原子的卤代烃(优选二氯甲烷或氯仿)、1-10个碳原子的烷基醇(优选乙醇)、二烷基醚(4-12个碳原子，优选乙醚或二异丙基醚)或环醚例如二氧六环或四氢呋喃。优选的温度范围为室温至100℃。
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-50℃至200℃反应温度之间，用化合物C＝Y(Rd)2(其中Y为O或S，Rd为卤原子(优选氯)、烷氧基(1-4个碳原子)或烷硫基(1-4个碳原子))处理，可以将式(6)化合物转化为式(7)中间体化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至150℃。
根据流程5所示方法，可以合成式(7)中间体化合物，其中Z为N：
                       流程5
Figure C0112084900591
Figure C0112084900601
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于0℃至200℃温度范围内，使ArCH2CN化合物与式RqCH2N3化合物(其中Rq为任选被H、烷基(1-6个碳原子)或烷氧基(1-6个碳原子)取代的苯基)反应产生式(9)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为室温至100℃。
在惰性溶剂中，于-100℃至100℃温度之间，可以用还原剂处理式(9)化合物得到式(10)产物。还原剂包括(但不限于)(a)氢气体与贵金属催化剂，例如钯炭、PtO2、铂炭、铑-氧化铝或Raney镍的组合，(b)碱金属(优选钠)与液氨的组合或(c)硝酸高铈铵。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、水、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为-50℃至60℃。然后，使用流程4所示的将式(4)化合物转化为式(7)化合物(其中Z为CR2)所用试剂和反应条件，经式(11)中间体将式(9)化合物转化为式(7)化合物(其中Z为N)。
如流程6所示，也可以由式(7)化合物(其中Y为O、S，Z与上述定义相同)制备式(1)化合物：
                      流程6
Figure C0112084900611
在脱水剂存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃反应温度范围内，可以使式(7)化合物与式R3H化合物反应。脱水剂包括(但不限于)P2O5、分子筛或无机或有机酸。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10卤原子的卤代烃(优选氯仿)。优选的反应温度为室温至150℃。
根据流程7所示的方法，也可以制备部分式(1)化合物(其中A为N)：
                     流程7
Figure C0112084900621
在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃反应温度范围内，可以使式(14)中间体化合物(其中Z与上述定义相同)与式R3C(ORe)3(其中Re可以为烷基(1-6个碳原子))化合物反应。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10卤原子的卤代烃(优选二氯甲烷)。优选的反应温度为50℃至150℃。
根据流程8所示的反应，也可以合成式(7)中间体化合物：
                    流程8
在或不在有机金属催化剂存在下，在碱存在或不存在下，于惰性溶剂中，在-100℃至200℃温度范围内，可以使式(15)化合物(其中Y为OH、SH、NR6R7；Z与上述定义相同，X为Br、Cl、I、O3SCF3或B(OR””)2，且R””为H或烷基(1-6个碳原子))与式ArM(其中M为卤原子、碱金属、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2或卤化铜)化合物反应。本领域技术人员可以认识到试剂ArM可以就地产生。有机金属催化剂包括(但不限于)钯膦配合物(例如Pd(PPh3)4)、钯卤化物或链烷酸盐(例如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2)或镍配合物(例如NiCl2(PPh3)2)。碱可以包括(但不限于)碱金属碳酸盐或三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)。惰性溶剂包括(但不限于)二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或水。优选反应温度为-80℃至100℃。M和X的选择对本领域技术人员是已知的(参见：Imamoto，T.，Organocerium Reagents in  Comprehensive Organic Synthesis，Trost，B.M.ed.，(Elmsford，NY：Pergamon Press，1991)，1，231-250；Knochel，P.，Organozinc，Organocadmium and Organomercury Reagents inComprehensive Organic Synthesis，Trost，B.M.ed.，(Elmsford，NY：Pergamon Press，1991)，1，211-230；Knight，D.W.，Coupling Reactionsbetween sp2 Carbon Centers，in  Comprehensive Organic Synthesis，Trost，B.M.ed.，(Elmsford，NY：Pergamon Press，1991)，3，481-520)。
根据流程9所示的方法，也可以制备式(1)化合物：
                       流程9
Figure C0112084900641
在或不在有机金属催化剂存在下，在碱存在或不存在下，于惰性溶剂中，在-100℃至200℃温度范围内，可以使式(16)化合物(其中A、Z、R1和R3与上述定义相同，X为Br、Cl、I、O3SCF3或B(OR””)2，且R””为H或烷基(1-6个碳原子))与式ArM(其中M为卤原子、碱金属、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2或卤化铜)化合物反应。本领域技术人员可以认识到试剂ArM可以就地产生(见 Comprehensive Organic Synthesis中的上述参考文献)。有机金属催化剂包括(但不限于)钯膦配合物(例如Pd(PPh3)4)、钯卤化物或链烷酸盐(例如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2)或镍配合物(例如NiCl2(PPh3)2)。碱可以包括(但不限于)碱金属碳酸盐或三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)。惰性溶剂包括(但不限于)二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或水。优选反应温度为-80℃至100℃。
根据流程10所示，可以制备式(7)中间体化合物(其中Y为O、S、NH，Z为CR2，R1、R2和Ar与上述定义相同)：
                       流程10
在或不在碱或酸存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃温度范围内，可以使式(3)化合物与式H2NNH(C＝Y)NH2(其中Y为O、S或NH)化合物反应产生式(17)化合物。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-6个碳原子)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。
优选反应温度为0℃至150℃。然后在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃反应温度范围内，可以使式(17)化合物与式R3C(ORe)3(其中Re可以为烷基(1-6个碳原子))化合物反应。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10卤原子的卤代烃(优选二氯甲烷)。优选的反应温度为50℃至150℃。
流程11所示为：在惰性溶剂中，于-80℃至250℃温度范围内，通过用还原剂处理可以将一类式(1)化合物(其中R3为COR7、CO2R7、NR8COR7和CONR6R7)转化为另一类式(1)化合物(其中R3为CH(OH)R7、CH2OH、NR8CH2R7和CH2NR6R7)的方法：
                     流程11
还原剂包括(但不限于)碱金属或碱土金属氢硼化物(优选氢硼化锂或氢硼化钠)、甲硼烷、二烷基甲硼烷(例如二-异戊基甲硼烷)、碱金属铝氢化物(优选氢化铝锂)、碱金属(三烷氧基)铝氢化物或二烷基铝氢化物(例如二-异丁基铝氢化物)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-6个碳原子)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为-80℃至100℃。
在流程12中，所示为在惰性溶剂中，于-80℃至250℃温度范围内，通过用式R7M试剂处理可以将一类式(1)化合物(其中R3为COR7或CO2R7)转化为另一类式(1)化合物(其中R3为C(OH)(R7)2)的方法：
                     流程12
Figure C0112084900681
M为卤原子、碱金属、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2或卤化铜。惰性溶剂包括(但不限于)二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为-80℃至100℃。
如流程13所述，可以合成式(1)化合物，其中R3为-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7：
                     流程13
Figure C0112084900682
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-50℃至250℃温度范围内，使式(18)化合物(其中R和R1与上述定义相同)与式(4)或式(10)化合物反应产生式(19)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选的反应温度范围为0℃至100℃。
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-80℃至250℃反应温度之间，使式(19)化合物与烷基化剂、磺酰化剂或酰化剂反应或顺序与它们的组合反应，可以得到式(1)化合物，其中R3可以为-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7。烷基化剂可以包括(但不限于)C1-C10烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C1-C10卤代烷基(1-10个卤原子)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C2-C8烷氧基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C3-C6环烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C4-C12环烷基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；芳基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；杂芳基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；或杂环基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯。酰化剂包括(但不限于)C1-C10链烷酰卤或酸酐、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代链烷酰卤或酸酐、C2-C8烷氧基链烷酰卤或酸酐、C3-C6环烷基链烷酰卤或酸酐、C4-C12环烷基链烷酰卤或酸酐、芳酰卤或酸酐、芳基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐、杂芳酰卤或酸酐、杂芳基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐、杂环酰卤或酸酐或杂环基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐。磺酰化剂包括(但不限于)C1-C10烷基磺酰卤或酸酐、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基磺酰卤或酸酐、C2-C8烷氧基烷基磺酰卤或酸酐、C3-C6环烷基磺酰卤或酸酐、C4-C12环烷基烷基磺酰卤或酸酐、芳基磺酰卤或酸酐、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基磺酰卤或酸酐、杂芳基(C1-C4烷基)磺酰卤或酸酐、杂环基磺酰卤或酸酐或杂环基(C1-C4烷基)磺酰卤或酸酐。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。
根据流程14所示方法，可以合成式(1)化合物，其中A为CR，R与上述定义相同：
                       流程14
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃温度范围内，可以用式(20)化合物(其中R1和R3与上述定义相同)处理式(4)或式(10)化合物，得到式(1)化合物(其中A为CR，R与上述定义相同)。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。或者，通过中间体(22)和(23)可以合成式(1)化合物，其中A为CR，R与上述定义相同。
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃温度范围内，可以用式(21)化合物(其中R1与上述定义相同，Re为烷基(1-6个碳原子))处理式(4)或式(10)化合物，得到式(1)化合物(其中A为CR，R与上述定义相同)。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。在或不在碱存在下，在或不在惰性溶剂存在下，于-80℃至250℃温度范围内，可以用卤化剂或磺酰化剂处理式(22)化合物，得到式(23)产物(其中X为卤原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)。卤化剂包括(但不限于)SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3或PBr5。磺酰化剂包括(但不限于)烷基磺酰卤或酸酐(例如甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰卤或酸酐(例如对-甲苯磺酰氯或酸酐)或卤代烷基磺酰卤或酸酐(优选三氟甲磺酸酐)。碱包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-20℃至100℃。
在碱存在或不存在下，在惰性溶剂存在或不存在下，在-80℃至250℃反应温度之间，可以使式(23)化合物与式R3H(其中R3与上述定义相同，但是R3不为SH、COR7、CO2R7、芳基或杂芳基)化合物反应产生式(1)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为0℃至140℃。
使用流程15所示方法，也可以制备部分式(1)化合物：
                   流程15
Figure C0112084900741
在或不在惰性溶剂存在下，可以使式(24)化合物(其中Rc为低级烷基，Ar与上述定义相同)与肼反应，得到式(25)中间体(其中Ar与上述定义相同)。所使用的反应条件与流程4所示的由式(3)化合物制备式(4)中间体的条件相似。在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，可以使式(25)化合物(其中A为N)与式R1C(＝NH)ORe(其中R1与上述定义相同，Re为低级烷基)试剂反应，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，与式YisC(Rd)2(其中Y为O或S，Rd为卤原子(优选氯)、烷氧基(1-4个碳原子)或烷硫基(1-4个碳原子))化合物反应得到式(27)化合物(其中A为N，Y为O、S)。这些转化的条件与流程4中将式(4)化合物转化为式(7)化合物所使用的条件相同。
或者，用与流程14所使用的将式(21)化合物转化为式(22)化合物的相似的条件，使式(25)化合物(其中A为CR)与式R1(C＝O)CHR(C＝Y)ORc(其中R1和R与上述定义相同，Rc为低级烷基)化合物反应，得到式(27)化合物(其中A为CR)。在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，可以用卤化剂或磺酰化剂处理式(27)中间体(其中Y为O)，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，与R3H或R2H反应得到式(1)化合物(其中Z为CR2)。
本领域的技术人员可以认识到在流程15中可以以反应程序的不同顺序使用各种卤化剂、磺酰化剂、R3H或R2H的组合以提供式(I)化合物。例如，在某些情况下，可以需要使化合物与化学计算量的卤化剂或磺酰化剂反应、与R2H(或R3H)反应，然后再与卤化剂或磺酰化剂反应，并与R3H(或R2H)反应，得到式(1)化合物。这些转化使用的反应条件和试剂与流程14所使用的将式(22)中间体化合物转化为(23)再转化为(1)(其中A为CR)所使用的条件相似，或者与流程1将式(7)中间体化合物转化为(8)再转化为(1)(其中A为N)所使用的条件相似。
或者，可以在流程15中将式(27)化合物(其中Y为S)转化为式(1)化合物。在惰性溶剂中，可以用化合物RfX(其中Rf为低级烷基，X为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)使式(27)中间体化合物烷基化，(然后任选在惰性溶剂中用氧化剂氧化)，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中与R3H反应得到式(1)化合物。所使用的条件和试剂与流程2中将式(7)中间体化合物转化为(12)(或转化为13)再转化为式(1)化合物所使用的相似。
用流程15所示的另外的途径，可以由式(24)化合物制备式(1)化合物。通过在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，使式(24)化合物经与式NH2NH(C＝NH)NH2化合物反应，接着使用流程10中将式(3)化合物转化为(17)再转化为(7)所使用的条件，与化合物R1C(ORc)3(其中Rc为低级烷基，R1与上述定义相同)反应，可以将其转化为式(27)化合物。
根据流程16所示的方法，可以制备部分式(2)化合物：
                      流程16
Figure C0112084900761
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，可以用各种烷基化剂R14X(其中R14与上述定义相同，X为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)处理式(27b)化合物，得到式(28)的结构。然后在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，通过用卤化剂或磺酰化剂处理式(28)化合物(其中Y为O)，可将其转化为式(2)化合物，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，与R3H反应得到式(2)化合物。这些转化所使用的反应条件与流程14中将中间体化合物(22)转化为(23)再转化为(1)(其中A为CR)所使用的条件相似，或者与流程1中将式(7)中间体化合物转化为(8)再转化为(1)(其中A为N)所使用的条件相似。或者，在惰性溶剂中，可以用化合物RfX(其中Rf为低级烷基，X为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)使式(28)(其中Y为S)化合物烷基化，(然后任选在惰性溶剂中用氧化剂氧化)，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中与R3H反应得到式(1)化合物。所使用的条件和试剂与流程2中将式(7)中间体化合物转化为(12)(或转化为13)再转化为式(1)化合物所使用的相似。
用流程16所示方法，可以将式(1)化合物(其中Z为COH)转化为式(2)化合物。在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，用各种烷基化剂R14X(其中R14与上述定义相同，X为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)处理得到结构(2)。本领域技术人员可以认识到也可以使用流程16的方法制备式(1)化合物(其中Z为COR7)。
在流程16中，术语“碱”和“惰性溶剂”可以具有下述意义。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇化物(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-20℃至100℃。
实施例
用下列一般方法记录下列化合物的分析数据。用IBM-Bruker FT-NMR(300MHz)记录质子NMR光谱；根据下述在氚化氯仿或氚化二甲基亚砜中，以从四甲基硅烷内标偏移的ppm(δ)记录化学位移。用Finnegan MAT 8230光谱仪(化学-离子化(CI)，用NH3作载气，或如下述气相层析(GC))或用Hewlett Packard 5988A型光谱仪记录质谱(MS)或高分辨质谱(HRMS)。熔点在Buchi Model 510熔点装置上记录，且未校正。沸点为未校正。在处理中所有的pH测定均用试纸进行。
试剂由商业购得，需要时在使用前，根据D.Perrin和W.L.F.Armarego在Purification of Laboratory Chemicals(第三版，New York：Pergamon Press，1988)中所述的一般方法纯化。层析在硅胶上进行，使用下述溶剂体系。对于混合溶剂体系而言，给出体积之比。除特别指明外，所有份数和百分比以重量计。
提供下列实施例以更详细地描述本发明。这些实施例(提出了实施本发明的最佳模式)用于说明本发明，而不用于限制本发明。
实施例1
2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-[1，3，5]-三嗪-4(3H)-酮的制备
(式7，其中Y为O，R1为CH3，Z为C-CH3，Ar为2，4-二甲基苯基)
A.1-氰基-1-(2，4-二甲基苯基)丙-2-酮
于室温下，将钠颗粒(9.8g，0.43mol)分次加至2，4-二甲基苯基乙腈(48g，0.33mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中。将该反应混合物加热至回流温度，并搅拌16小时。将产生的悬浮液冷却至室温并过滤。用大量的乙醚洗涤收集的沉淀，然后空气干燥。将固体溶于水中，加入1N HCl溶液至pH＝5-6。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取该混合物，经硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。真空去除溶剂得到白色固体(45.7g，74％产率)：NMR(CDCl3，300MHz)；CI-MS：188(M+H)。
B.5-氨基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑
于回流温度下，将1-氰基-1-(2，4-二甲基苯基)丙-2-酮(43.8g，0.23mol)、肼-水合物(22ml，0.46mol)、冰乙酸(45ml，0.78mol)和甲苯(500ml)的混合物在配有迪安-斯达克榻分水器装置中搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，真空去除溶剂。将残留物溶于6N HCl中，用乙醚将产生的溶液萃取三次。向水层加入浓氢氧化铵溶液至pH＝11。用乙酸乙酯将产生的不完全-溶液萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层，并过滤。真空去除溶剂得到淡棕色粘的油状物(34.6g，75％产率)；NMR(CDCl3，300MHz)；7.10(s，1H)，7.05(d，2H，J＝1)，2.37(s，3H)，2.10(s，3H)；CI-MS：202(M+H)。
C.5-乙脒基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑，乙酸盐
将Ethyl acetamidate盐酸盐(60g，0.48mol)快速加至碳酸钾(69.5g，0.50mol)、二氯甲烷(120ml)和水(350ml)迅速搅拌的混合物中。分离各层，用二氯甲烷(2×120ml)萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤。经简单蒸馏去除溶剂，将残留物即澄清的淡黄色液体(35.0g)不经纯化使用。
将冰乙酸(9.7ml，0.17mol)加至搅拌的5-氨基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑(34g，0.17mol)、ethyl acetamidate(22g，0.25mol)和乙腈(500ml)混合物中。于室温下，将产生的反应混合物搅拌3天，然后将其真空浓缩至约原体积的三分之一。过滤产生的悬浮液，用大量的乙醚洗涤收集的固体。真空干燥白色固体(31.4g，61％产率)；NMR(DMSO-d6，300MHz)；7.00(s，1H)，6.90(dd，2H，J＝7，1)，2.28(s，3H)，2.08(s，3H)，2.00(s，3H)，1.90(s，3H)，1.81(s，3H)；CI-MS：243(M+H)。
D.2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-[1，3，5]-三嗪-4(3H)-酮
在剧烈搅拌下，将钠颗粒(23g，1mol)分次加至乙醇(500ml)中。在所有的钠反应后，加入5-乙脒基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑乙酸盐(31.2g，0.1mol)和碳酸二乙酯(97ml，0.8mol)。将产生的反应混合物加热至回流温度，搅拌18小时。将该混合物冷却到室温，真空去除溶剂。将残留物溶于水中，缓慢加入1N HCl溶液至pH＝5-6。用乙酸乙酯将水层萃取三次，经硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。真空去除溶剂得到淡褐色固体(26g，98％产率)；NMR(CDCl3，300MHz)；7.15(s，1H)，7.09(s，2H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.30(s，3H)；CI-MS：269(M+H)。
实施例2
5-甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)[1，5-a]-[1，2，3]-三唑并-[1，3，5]-三嗪-7(6H)-酮的制备
(式7，其中Y为O，R1为CH3，Z为N，Ar为2，4，6-三甲基苯基)
A.1-苯基甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基三唑
于室温下，将2，4，6-三甲基苄基氰(1.0g，6.3mmol)、苄基叠氮(0.92g，6.9mmol)和叔丁醇钾(0.78g，6.9mmol)的四氢呋喃(10ml)混合物搅拌2.5天。用水稀释产生的悬浮液，用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层，并过滤。真空去除溶剂，得到棕色油状物。用乙醚研磨并过滤，得到黄色固体(1.12g，61％产率)；NMR(CDCl3，300MHz)；7.60-7.30(m，5H)，7.30-7.20(m，2H)，5.50(s，2H)，3.18(br，s，2H)，2.30(s，3H)，2.10(s，6H)；CI-MS：293(M+H)。
B.4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基三唑
在搅拌下，将钠(500mg，22mmol)加至液氨(30ml)和1-苯基甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基三唑(1.1g，3.8mmol)的混合物中。搅拌该反应混合物至深绿色不褪去。加入氯化铵溶液(ml)，搅拌该混合物同时用16小时将其加热至室温。用1M HCl溶液处理残留物并过滤。用浓氢氧化铵溶液碱化水层(pH＝9)，然后用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤。真空去除溶剂得到黄色固体(520mg)，经薄层层析(乙酸乙酯)证明为均一的：
NMR(CDCl3，300MHz)；6.97(s，2H)，3.68-3.50(br，s，2H)，2.32(s，3H)，2.10(s，6H)；CI-MS：203(M+H)。
C.4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-乙脒基三唑乙酸盐
于室温下，将4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基三唑(400mg，1.98mmol)、ethyl acetamidate(261mg，3mmol)和冰乙酸(0.1ml，1.98mmol)的乙腈(6ml)中的混合物搅拌4小时。过滤产生的悬浮液，用大量的乙醚洗涤收集的固体。真空干燥得到白色固体(490mg，82％产率)：NMR(DMSO-d6，300MHz)；7.90-7.70(br s，0.5H)，7.50-7.20(br s，0.5H)，6.90(s，2H)，6.90(s，2H)，3.50-3.10(br，s，3H)，2.30-2.20(br s，3H)，2.05(d，1H，J＝7)，1.96(s，6H)，1.87(s，6H)；CI-MS：244(M+H)。
D.5-甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)[1，5-a]-[1，2，3]-三唑并-[1，3，5]-三嗪-7(4H)-酮
于室温、搅拌下，将钠(368mg，16.2mmol)加至乙醇(10ml)中。在所述钠反应后，加入4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-乙脒基三唑乙酸盐(490mg，1.6mmol)和碳酸二乙酯(1.6ml，13mmol)。将该反应混合物于回流温度下搅拌5小时，然后冷却至室温。用水稀释该反应混合物，加入1N HCl溶液至pH＝5-6。用乙酸乙酯将水层萃取三次，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤。真空去除溶剂得到黄色残留物。用乙醚研磨并过滤得到黄色固体(300mg，69％产率)；NMR(CDCl3，300MHz)；6.98(s，2H)，2.55(s，3H)，2.35(s，3H)，2.10(s，6H)；CI-MS：270(M+H)。
实施例3
4-(二(羰基甲氧基)甲基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪的制备
(式1，其中R3为CH(CHCO2CH3)2，R1为CH3，Z为C-CH3，Ar为2，4-二甲基苯基)
A.4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并三嗪
于回流温度下，将2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮(实施例1，1.38g，4.5mmol)、N，N-二甲基苯胺(1ml，8mmol)和三氯氧化磷(10ml)的混合物搅拌48小时。真空去除过量的三氯氧化磷。将残留物倾至冰水中，简短搅拌，用乙酸乙酯快速萃取三次。用冰水洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥并过滤。真空去除溶剂得到棕色油状物。快速柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到一个组分(Rf＝0.5)。真空去除溶剂得到黄色油状物(1.0g，68％产率)；NMR(CDCl3，300MHz)；7.55(d，1H，J＝1)，7.38(dd，1H，J＝7，1)，7.30(d，1H，J＝7)，2.68(s，3H)，2.45(s，3H)；CI-MS：327(M+H)。
B.4-(二(羰基甲氧基)甲基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪
用己烷将氢化钠(60％油液，80mg，2mmol)洗涤两次，每次洗涤后倾出己烷，溶于无水四氢呋喃(THF，1ml)中。用5分钟滴加丙二酸二乙酯(0.32g，2mmol)的THF(2ml)溶液，此时开始剧烈产生气体。加入4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并三嗪(0.5g，1.75mmol)的THF(2ml)溶液，然后将该反应混合物于氮气环境下搅拌48小时。将产生的悬浮液倾至水中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水将合并的有机层洗涤一次，经硫酸镁干燥并过滤。真空去除溶剂，得到棕色油状物。经柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，真空去除溶剂后得到淡黄色固体(Rf＝0.2，250mg，35％产率)；mp50-52℃；NMR(CDCl3，300MHz)：12.35(br.s，1H)，7.15-7.00(m，3H)，4.40(q，2H，J＝7)，4.30(q，2H，J＝7)，2.4，2.35，2.3，2.2，2.1(5s，12H)，1.4(t，3H，J＝7)，1.35-1.25(m，3H)；CI-HRMS：计算值：411.2032，实测值：411.2023。
实施例6
4-(1，3-二甲氧基-2-丙氨基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪的制备
(式1，其中R3为NHCH(CH2OCH3)2，R1为CH3，Z为C-CH3，Ar为2，4-二氯苯基)
A.4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并三嗪
于回流温度下，将2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮(实施例1，1.38g，4.5mmol)、N，N-二甲基苯胺(1ml，8mmol)和三氯氧化磷(10ml)混合物搅拌48小时。真空去除过量的三氯氧化磷。将残留物倾至冰水中，简短搅拌，用乙酸乙酯快速萃取三次。用冰水洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥并过滤。真空去除溶剂得到棕色油状物。快速柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到一个组分(Rf＝0.5)。真空去除溶剂得到黄色油状物(1.0g，68％产率)；NMR(CDCl3，300MHz)；7.55(d，1H，J＝1)，7.38(dd，1H，J＝7，1)，7.30(d，1H，J＝7)，2.68(s，3H)，2.45(s，3H)；CI-MS：327(M+H)。
B.4-(1，3-二甲氧基-2-丙氨基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪
于室温下，将4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪(部分A，570mg，1.74mmol)、1，3-二甲氧基丙基-2-氨基丙烷(25mg，2.08mmol)和乙醇(10ml)的混合物搅拌18小时。将该反应混合物倾至水中(25ml)，用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。真空去除溶剂。经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到一个组分。真空去除溶剂后得到固体(250mg，35％产率)；mp118-120℃；NMR(CDCl3，300MHz)；7.50(s，1H)，7.28(dd，2H，J＝8，1)，6.75(d，1H，J＝8)，4.70-4.58(m，1H)，3.70-3.55(m，4H)，3.43(s，6H)，2.50(s，3H)，2.35(s，3H)；CI-HRMS：计算值：409.1072，实测值409.1085。C18H21Cl2N5O2分析计算值：C，52.69；H，5.17；N，17.07，Cl，17.28；实测值：C，52.82；H，5.06；N，16.77，Cl，17.50。
用上述方法和有机合成领域技术人员已知的修改，可以制备下列
表1-4中另外的实施例化合物。
根据实施例1、2、3或6所述方法，可以制备表1所述的实施例化合物。使用下列缩写：Ph为苯基，Pr为丙基，Me为甲基，Et为乙基，Bu为丁基，Ex为实施例。
                                         表1
  Ex6a7b8c9d10e11f12g13h14i15j16k17l18m1920212223242526n27   ZC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   E3NHCH(CH2OMe)2NHCHPr2NEtBuNPr(CH2-c-C3H5)N(CH2CH2OMe)2NH-3-庚基NHCH(Et)·CH2OMeNEt2NHCH(CH2OEt)2NH-3-戊基NMePhNPr2NH-3-己基吗啉代N(CH2Ph)CH2CH2OMeNHCH(CH2Ph)CH2OMeNH-4-四氢吡喃基NH-环戊基1，2，3，4-四氢异喹啉基CH2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)OEtOCH(Et)CH2OMe   Ar2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph   mp(℃)118-120114-116油状物油状物油状物90-92179-181133-134油状物139-14060-62油状物130-132141-143
  28293031323334353637383940414243444546474849o50515253ae5455ac56ah57ai58ad5960616263   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   OCH2PhO-3-戊基SEtS(O)EtSO2EtCH(CO2Et)2C(Et)(CO2Et)2CH(Et)CH2OHCH(Et)CH2OMeCONMe2COCH3CH(OH)CH3C(OH)Ph-3-吡啶基Ph2-CF3-Ph2-Ph-Ph3-戊基环丁基3-吡啶基CH(Et)CH2CONMe2CH(Et)CH2CH2NMe2NHCH(CH2OMe)2NHCHPr2NEtBuNPr(CH2-c-C3H5)N(CH2CH2OMe)2NH-3-庚基NHCH(Et)CH2OMeNEt2NHCH(CH2OEt)2NH-3-戊基NMePhNPr2NH-3-己基吗啉代N(CH2Ph)CH2CH2OMe   2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph 125-127123-124145-14688-90132-134134-135
  6465666768697071727374757677787980818283848586878889909192p93q94r95s96t97u   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   NHCH(CH2Ph)CH2OMeNH-4-四氢吡喃基NH-环戊基1，2，3，4-四氢异喹啉基CH2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)OEtOCH(Et)CH2OMeOCH2PhO-3-戊基SEtS(O)EtSO2EtCH(CO2Et)2C(Et)(CO2Et)2CH(Et)CH2OHCH(Et)CH2OMeCONMe2COCH3CH(OH)CH3C(OH)Ph-3-吡啶基Ph2-CF3-Ph2-Ph-Ph3-戊基环丁基3-吡啶基CH(Et)CH2CONMe2CH(Et)CH2CH2NMe2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeNH-3-戊基NEt2N(CH2CN)2   2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph 44-45油状物102-104102-104油状物148-150
  98v99w100x101y102z103aa104ab1051061071081091101111121131141151161171181191201211221231241251261271283129   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   NHCH(Me)CH2OMeOCH(Et)CH2OMeNPr-c-C3H5NHCH(Me)CH2NMe2N(c-C3H5)CH2CH2CNN(Pr)CH2CH2CNN(Bu)CH2CH2CNNHCHPr2NEtBuNPr(CH2-c-C3H5)NH-3-庚基NEt2NHCH(CH2OEt)2NH-3-戊基NMePhNPr2NH-3-己基吗啉代N(CH2Ph)CH2CH2OMeNHCH(CH2Ph)CH2OMeNH-4-四氢吡喃基NH-环戊基1，2，3，4-四氢异喹啉基CH2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)OEtOCH(Et)CH2OMeOCH2PhO-3-戊基SEtS(O)EtSO2EtCH(CO2Et)2C(Et)(CO2Et)2   2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph   102-104油状物油状物47-48117-118油状物油状物50-52
  130131132133134135136137138139140141142143144145bc146bd147be148bf149150af151al152ag153154155156157158159160161162163164165   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   CH(Et)CH2OHCH(Et)CH2OMeCH(Et)CH2OEtCONMe2COCH3CH(OH)CH3C(OH)Ph-3-吡啶基Ph2-CF3-Ph2-Ph-Ph3-戊基环丁基3-吡啶基CH(Et)CH2CONMe2CH(Et)CH2CH2NMe2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(Pr)CH2CH2CNOCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(Pr)CH2CH2CNOCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(Pr)CH2CH2CNOCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(Pr)CH2CH2CNOCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2   2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2-Me-4-MeO-Ph2-Me-4-MeO-Ph2-Me-4-MeO-Ph2-Me-4-MeO-Ph2-Me-4-MeO-Ph2-Br-4-MeO-Ph2-Br-4-MeO-Ph2-Br-4-MeO-Ph2-Br-4-MeO-Ph2-Br-4-MeO-Ph2-Me-4-NMe2-Ph2-Me-4-NMe2-Ph2-Me-4-NMe2-Ph2-Me-4-NMe2-Ph2-Me-4-NMe2-Ph2-Br-4-NMe2-Ph2-Br-4-NMe2-Ph2-Br-4-NMe2-Ph2-Br-4-NMe2-Ph2-Br-4-NMe2-Ph2-Br-4-i-Pr-Ph 45-46油状物86-88油状物88-90油状物95-97油状物
  166167168169170171172173174175ar176177178179180181182183184185186187188189190191192193194195196197198199200201   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(Pr)CH2CH2CNOCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN (Pr)CH2CH2CNOCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(Pr)CH2CH2CNOCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2   2-Br-4-i-Pr-Ph2-Br-4-i-Pr-Ph2-Br-4-i-Pr-Ph2-Br-4-i-Pr-Ph2-Br-4-Me-Ph2-Br-4-Me-Ph2-Br-4-Me-Ph2-Br-4-Me-Ph2-Br-4-Me-Ph2-Me-4-Br-Ph2-Me-4-Br-Ph2-Me-4-Br-Ph2-Me-4-Br-Ph2-Me-4-Br-Ph2-Cl-4，6-Me2-Ph2-Cl-4，6-Me2-Ph4-Br-2，5-(Me)2-Ph4-Br-2，6-(Me)2-Ph4-i-Pr-2-SMe-Ph4-i-Pr-2-SMe-Ph2-Br-4-CF3-Ph2-Br-4-CF3-Ph2-Br-4，6-(MeO )2-Ph2-Br-4，6-(MeO)2-Ph2-Cl-4，6-(MeO)2-Ph2-Cl-4，6-(MeO)2-Ph2，6-(Me)2-4-SMe-Ph2，6-(Me)2-4-SMe-Ph4-(COMe)-2-Br-Ph4-(COMe)-2-Br-Ph2，4，6-Me3-吡啶-3-基2，4，6-Me3-吡啶-3-基2，4-(Br)2-Ph2，4-(Br)2-Ph4-i-Pr-2-SMe-Ph4-i-Pr-2-SMe-Ph 108-109
  202203204205206207208209210211212213214215216217218219220221222223224225226227228229230231232233234235236237   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeHHCF3CF3NNNNNNNN   NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2ONe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2NHCHPr2NEtBuNPr(CH2-c-C3H5)N(CH2CH2OMe)2NH-3-庚基NHCH(Et)CH2OMeNEt2   4-i-Pr-2-SO2Me-Ph4-i-Pr-2-SO2Me-Ph2，6-(Me)2-4-SMe-Ph2，6-(Me)2-4-SMe-Ph2，6-(Me)2-4-SO2Me-Ph2，6-(Me)2-4-SO2Me-Ph2-I-4-i-Pr-Ph2-I-4-i-Pr-Ph2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph2，4-[SMe]2-Ph2，4-[SMe]2-Ph2，4-[SO2Me]2-Ph2，4-[SO2Me]2-Ph4-i-Pr-2-SMe-Ph4-i-Pr-2-SMe-Ph4-i-Pr-2-SO2Me-Ph4-i-Pr-2-SO2Me-Ph2-N(Me)2-4-Me-Ph2-N(Me)2-4-Me-Ph2-MeS-4，6-(Me)2-Ph2-MeS-4，6-(Me)2-Ph2-(CH3CO)-4，6-(Me)2-Ph2-(CH3CO)-4，6-(Me)2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph
  238239240241242243244245246247248249250251252253254255256257258259260261262263264265266267268269270271   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   NHCH(CH2OEt)2NH-3-戊基NMePhNPr2NH-3-己基吗啉代N(CH2Ph)CH2CH2OMeNHCH(CH2Ph)CH2OMeNH-4-四氢吡喃基NH-环戊基1，2，3，4-四氢异喹啉基CH2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)OEtOCH(Et)CH2OMeOCH2PhO-3-戊基SEtS(O)EtSO2EtCH(CO2Et)2C(Et)(CO2Et)2CH(Et)CH2OHCH(Et)CH2OMeCONMe2COCH3CH(OH)CH3C(OH)Ph-3-吡啶基Ph2-CF3-Ph2-Ph-Ph3-戊基环丁基3-吡啶基CH(Et)CH2CONMe2   2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph
  272273274275276277278279280281282283284285286287288289290291292293294295296297298299300301302303304305   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   CH(Et)CH2CH2NMe2NHCH(CH2OMe)2NHCHPr2NEtBuNPr(CH2-c-C3H5)N(CH2CH2OMe)2NH-3-庚基NHCH(Et)CH2OMeNEt2NHCH(CH2OEt)2NH-3-戊基NMePhNPr2NH-3-己基吗啉代N(CH2Ph)CH2CH2OMeNHCH(CH2Ph)CH2OMeNH-4-四氢吡喃基NH-环戊基1，2，3，4-四氢异喹啉基CH2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)OEtOCH(Et)CH2OMeOCH2PhO-3-戊基SEtS(O)EtSO2EtCH(CO2Et)2C(Et)(CO2Et)2CH(Et)CH2OHCH(Et)CH2OMeCONMe2COCH3   2，4，6-Me3-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph
  306307308309310311312313314315316an317am318aj319ao320ak321ap322aq324as325at326au327av328aw329ax330ay331az332ba333bb334bg335bh336bi337bj338bk339340341342   NNNNNNNNNNC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   CH(OH)CH3C(OH)Ph-3-吡啶基Ph2-CF3-Ph2-Ph-Ph3-戊基环丁基3-吡啶基CH(Et)CH2CONMe2CH(Et)CH2CH2NMe2NEt2NH-3-戊基NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMeNH(c-C3H5)吗啉代NHCH(CH2OMe)2N(c-C3H5)CH2CH2CNNHCH(CH2CH2OMe)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NH-3-戊基NEt2NHCH(CH2OMe)2NCH(Et)CH2OMeN(CH2CH2OMe)2(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMeN(c-C3H5)CH2CH2CNNEt2OEt(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMeN(c-C3H5)CH2CH2CNNHCH(CH2CH2OEt)2N(c-C3H5)CH2CH2CN(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMeNH-3-戊基N(CH2CH2OMe)2   2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2-Br-4-MeO-Ph2-Br-4-MeO-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4-Me2-Ph2，4，6-Me3-Ph2-CN-4-Me-Ph2，4，6-Me 3-Ph2-Me-4-Br-Ph2，5-Me2-4-MeO-Ph2，5-Me2-4-MeO-Ph2，5-Me2-4-MeO-Ph2，5-Me2-4-MeO-Ph2-Cl-4-MePh2-Cl-4-MePh2-Cl-4-MePh2-Cl-4-MePh2，5-Me2-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2-Me-4-BrPh2-Me-4-BrPh 油状物油状物101-103油状物139-141152-153149-151115-11755-577245-47油状物80-8177-79油状物139-140120-122油状物油状物油状物129无定形109-11093-94118-119油状物
  343344345346347348349350351352353354355bl356bm357bn358bo359bp360361362363364365366367368369370371372373374bq375376br377378bs   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   NHCH(CH2-iPr)CH2OMeNHCH(Pr)CH2OMeNHCH(Et)CH2OEtNHCH(CH2OMe)CH2CH2OMeNEt2NH-3-戊基N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2NEt2NEt2NH-3-戊基NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2   2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2-Me-4-Me2NPh2-Me-4-ClPh2-Me-4-ClPh2-Me-4-ClPh2-Me-4-ClPh2-Me-4-ClPh2-Cl-4-MePh2-Cl-4-MePh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Br-4-MeOPh2-Br-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph   油状物94-9576-77油状物油状物122-124油状物122-123油状物油状物120-121油状物108-110127-129油状物77-79137-138147-14852-58
  379380381382383384385386387388389390391392393395396397398399400401402403404405406407408409410411412413414415   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2   2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Br-4，6-(MeO)2Ph2-Br-4，6-(MeO)2Ph2-Br-4，6-(MeO)2Ph2-Br-4，6-(MeO)2Ph2-Br-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh
 416417418419420421423bt424425426427428429430   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMe   2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh 油状物
      表1注释1：
a)分析计算值：C，52.69，H，5.17，N，17.07，Cl，17.28；实测值：C，52.82，H，5.06，N，16.77，Cl，17.50.
b)CI-HRMS：计算值：406.1565，实测值：405.1573(M+H)；
分析计算值：C：59.11；H：6.20；N：17.23；Cl：17.45； 实测值：C：59.93；H：6.34；N：16.50；Cl：16.95；
NMR(CDCl3，300MHz)：0.95(t，J＝8，4H)，1.30-1.40(m，4H)，1.50-1.75(m，4H)，2.35(s，3H)，2.48(s，3H)，4.30-4.45(m，1H)，6.15(d，J＝8，1H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H)
c)CI-HRMS：计算值：392.1409，实测值：392.1388(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.00(t，J＝8，3H)，1.35(t，J＝8，3H)，1.41(q，J＝8，2H)，1.65-1.85(m，2H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.85-4.20(m，4H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H).
d)CI-HRMS：计算值：404.1409，实测值：404.1408(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：0.35-0.45(m，2H)，0.52-0.62(m，2H)，0.98(t，J＝8，3H)，1.70-1.90(m，2H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.85-4.02(m，2H)，4.02-4.20(m，2H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H).
e)CI-HRMS：计算值：424.1307，实测值：424.1307(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz )：2.28(s，3H)，2.40(s，3H)，3.40(s，6H)，3.75(t，J＝8，4H)，4.20-4.45(m，4H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H).
f)CI-HRMS：计算值：406.1565，实测值：406.1578(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：0.90(t，J＝8，3H)，1.00(t，J＝8，3H)，1.28-1.45(m，4H)，1.50-1.80(m，4H)，2.35(s，3H)，2.50(s，3H)，4.20-4.35(m，1H)，6.10-6.23(m，1H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H).
g)CI-HRMS：计算值：394.1201，实测值：394.1209(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.02(t，J＝8，3H)，1.65-1.90(m，2H)，2.35(s，3H)，2.48(s，3H)，3.40(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，4.35-4.45(brs，1H)，6.50-6.60(m，1H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H).
h)CI-HRMS：计算值：364.1096，实测值：364.1093(M+H)；
分析计算值：C：56.05；H：5.27；N：19.23；Cl：19.46；实测值：C：55.96；H：5.24；N：18.93；Cl：19.25；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.35(t，J＝8，6H)，2.30(3，3H)，2.40(s，3H)，3.95-4.15(m，4H)，7.30(s，2H)，7.50(d，J＝1，1H).
i)CI-HRMS：计算值：438.1464，实测值：438.1454(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.22(t，J＝8，6H)，2.35(s，3H)，2.47(s，3H)，3.39(q，J＝8，4H)，3.65(dd，J＝8，1，2H)，3.73(dd，J＝8，1，2H)，4.55-4.65(m，1H)，6.75(d，J＝8，1H)，7.30(d，J＝1，2H)，7.50(s，1H).
j)CI-HRMS：计算值：378.1252，实测值：378.1249(M+H)；
分析计算值：C：57.15；H：5.61；N：18.51；Cl：18.74；实测值：C：57.56；H：5.65；N：18.35；Cl：18.45；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.00(t，J＝8，6H)，1.55-1.70(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.50(s，3H)，4.15-4.25(m，1H)，6.18(d，J＝8，1H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H).
k)CI-HRMS：计算值：398.0939，实测值：398.0922(M+H)；
分析计算值：C：60.31；H：4.30；N：17.58；Cl：17.80；实测值：C：60.29；H：4.59；N：17.09；Cl：17.57；
NMR(CDCl3，300MHz)：2.05(s，3H)，2.50(s，3H)，3.78(s，3H)，7.20-7.45(m，7H)，7.50(d，J＝1，1H).
1)CI-HRMS：计算值：392.1409，实测值：392.1391(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：0.98(t，J＝8，6H)，1.70-1.85(m，4H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.80-4.10(m，4H)，7.30(s，2H)，7.50(d，J＝1，1H).
m)CI-HRMS：计算值：392.1409，实测值：392.1415(M+H)；
分析计算值：C：58.17；H：5.92；N：17.85；Cl：18.07；实测值：C：58.41；H：5.85：N：18.10；Cl：17.75；
NMR(CDCl3，300MHz)：0.90-1.05(m，6H)，1.35-1.55(m，2H)，1.55-1.85(m，4H)，2.35(s，3H)，2.48(s，3H)，4.20-4.35(m，1H)，6.15(d，J＝8，1H)，7.30(s，2H)，7.50(d，J＝1，1H).
n)CI-HRMS：计算值：337.0623，实测值：337.0689(M+H)；
分析计算值：C：53.43；H：4.18；N：16.62；Cl：21.03，实测值：C：53.56；H：4.33；N：16.56；Cl：20.75；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.60(t，J＝8，3H)，2.40(s，3H)，2.55(s，3H)，4.80(q，J＝8，2H)，7.30(d，J＝8，1H)，7.35(dd，J＝8，1，1H)，7.55(d，J＝1，1H).
o)CI-HRMS：计算值：383.2321，实测值：383.2309(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz )：2.00(s，6H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，3.45(s，6H)，3.61(dd，J＝8，8，2H)，3.70(dd，J＝8，8，2H)，4.60-4.70(m，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，6.94(s，2H).
p)CI-HRMS：计算值：370.2243，实测值：370.2246(M+H)；
分析计算值：C：65.02；H：7.38；N：18.96；
实测值：C：65.22；H：7.39；N：18.71；
NMR(CDCl3，300MHz)：2.18(s，3H)，2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，3.45(s，6H)，3.60(dd，J＝8，8，2H)，3.69(dd，J＝8，8，2H)，4.60-4.70(m，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，7.05(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.10(s，1H).
q)CI-HRMS：计算值：384.2400，实测值：384.2393(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：2.16(s，3H)，2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，2.39(s，3H)，3.40(s，6H)，3.77(t，J＝8，4H)，4.20-4.45(m，4H)，7.02(d，J＝8，1H)7.05(s，1H)，7.10(d，J＝7，1H).
r)CI-HRMS：计算值：354.2294，实测值：354.2271(M+H)；
分析计算值：C：67.96；H：7.71；N：19.81；
实测值：C：67.56；H：7.37；N：19.60；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.03(t，J＝8，3H)，1.65-1.88(m，2H)，2.17(s，3H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，3.40(s ，3H)，3.50-3.62(m，2H)，4.30-4.45(m，1H)，6.51(d，J＝8，1H)，7.04(d，J＝8，1H)，7.10(d，J＝8，1H)，7.12(s，1H).
s)CI-HRMS：计算值：338.2345，实测值：338.2332(M+H)；
分析计算值：C：71.18；H：8.06；N：20.75；
实测值：C：71.43；H：7.80；N：20.70；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.00(t，J＝8，6H)，1.55-1.70(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，2.19(s，3H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，2.46(s，3H)，4.15-4.26(m，1H)，6.17(d，J＝8，1H)，7.06(d，J＝8，1H)，7.10(d，J＝1，1H)，7.13(s，1H).
t)CI-HRMS：计算值：324.2188，实测值：324.2188(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.25(t，J＝8，6H)，2.16(s，3H)，2.28(s，3H)，2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，3.95-4.20(m，4H)，7.05(dd，J＝8，1，1H)，7.07(s，1H)，7.10(d，J＝1，1H)
u)CI-HRMS：计算值：346.1780，实测值：346.1785(M+H)；
分析计算值：C：66.07；H：5.54；N：28.39；
实测值：C：66.07；H：5.60；N：27.81；
NMR(CDCl3，300MHz)：2.15(s，3H)，2.32(s，3H)2.17(s，3H)，2.52(s，3H)，5.25-5.35(m，4H)，7.08(s，2H)，7.15(s，1H).
v)CI-HRMS：计算值：340.2137，实测值：340.2137(M+H)；
分析计算值：C：67.23；H：7.42；N：20.63；
实测值：C：67.11；H：7.39；N：20.26；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.40(d，J＝8，3H)，2.16(s，3H)，2.32(s，3H)，2.35(s，3H)，2.47(s，3H)，3.42(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，4.50-4.15(m，1H)，6.56(d，J＝8，1H)，7.00-7.15(m，3H).
w)CI-HRMS：计算值：355.2134，实测值：355.2134(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.05(t，J＝8，3H)，1.85-2.00(m，2H)，2.17(s，3H)，2.36(s，6H)，2.50(s，3H)，3.41(s，3H)，3.45(dd，J＝8，3，1H)，3.82(dd，J＝8，1，1H)，5.70-5.80(m，1H)，7.00-7.20(m，3H).
x)CI-HRMS：计算值：364.2501，实测值：364.2501(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：0.35-0.43(m，2H)，0.50-0.60(m，2H)，0.98(t，J＝8，3H)，1.20-1.30(m，1H)，1.72-1.90(m，2H)，2.18(s，3H)2.28(s，3H)，2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，3.88-4.03(m，2H)，4.03-4.20(m，2H)，7.00-7.15(m，3H).
y)CI-HRMS：计算值：353.2454，实测值：353.2454(M+H)；
分析计算值：C：68.15；H：8.02；N：23.84；
实测值：C：67.43；H：7.81；N：23.45；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.38(d，J＝8，3H)，2.18(s，3H)，2.30-2.40(m，12H)，2.4793，3H)，2.60-2.75(m，2H)，4.30-4.50(m，1H)，6.60-6.70(m，1H)，7.00-7.15(m，3H).
z)CI-HRMS：计算值：361.2140，实测值：361.2128(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：0.75-0.83(m，2H)，1.00-1.10(m，2H)，2.17(s，3H)，2.30(s，3H)，2.36(s，3H)，2.47(s，3H)，2.85(t，J＝8，2H)，3.30-3.40(m，1H)，4.40-4.55(m，2H)，7.00-7.18(m，3H).
aa)CI-HRMS：计算值：363.2297，实测值：363.2311(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.01(t，3H，J＝8)，1.75-1.90(m，2H)，2.15(s，3H)，2.19(s，3H)，2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，2.40(s，3H)，2.98(t，2H，J＝8)，3.97-4.15(m，2H)，4.15-4.30(m，2H)，7.03(d，1H，1H)，7.08(d，1H，J＝8)，7.10(s，1H).
ab)CI-HRMS：计算值：363.2297，实测值：363.2295(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.01(t，3H，J＝8)，1.35-1.55(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.15(s，3H)，2.30(s，3H)，2.36(s，3H)，2.46(s，3H)，4.10-4.30(m，2H)，4.95-5.10(br s，2H)，7.05(d，1H，J＝8)，7.10(d，1H，J＝8)，7.15(s，1H).
ac)CI-HRMS：计算值：368.2450，实测值：368.2436；
分析计算值：C，68.62，H，7.95，N，19.06；
实测值：C，68.73，H，7.97，N，19.09；NMR(CDCl3，300MHz)：1.05(t，J＝8，3H)，1.70-1.90(m，2H)，2.01(d，J＝3，6H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.46，2.465(s，s，3H)，3.42，3.48(s，s，3H)，3.53-3.63(m，2H)，4.35-4.45(m，1H)，6.73(d，J＝8，1H)，6.97(s，2H).
(ad)CI-HRMS：计算值：352.2501，实测值：352.2500(M+H)：分析计算值：C：71.76；H：8.33；N：19.92，
实测值：C：71.55；H：8.15；N：19.28；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.01(t，J＝8，6H)，1.58-1.70(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，2.02(s，6H)，2.19(s，3H)，2.45(s，3H)，4.12-4.28(m，1H)，6.18(d，J＝8，1H)，6.95(s，2H).
(ae)CI-HRMS：计算值：398.2556，实测值：398.2551(M+H)；分析计算值：C：66.47；H：7.86；N：17.62，
实测值：C：66.74；H：7.79；N：17.70；
NMR(CDCl3，300MHz)：2.00(s，6H)，2.12(s，3H)，2.30(s，3H)，2.37(s，3H)，3.40(s，6H)，3.78(t，J＝8，4H)，4.25-4.40(m，4H)，6.93(s，2H).
(af)CI-HRMS：计算值：450.1141，实测值：450.1133(M+H)；
分析计算值：C：50.67；H：5.37；N：15.55；Br：17.74；实测值：C：52.36；H：5.84；N：14.90；Br：17.44；
NMR(CDCl3，300MHz)：2.32(s，3H)，2.57(s，3H)，3.42(s，6H)，3.60(q，J＝8，2H)，3.69(q，J＝8，2H)，3.82(s，3H)，4.60-4.70(m，1H)，6.73(d，J＝8，1H)，6.93(dd，J＝8，1，1H)，7.22(d，J＝8，1H).
ag)CI-HRMS：计算值：434.1192，实测值：434.1169(M+H)；
分析计算值：C：52.54；H：5.58；N：16.12；Br：18.40；实测值：C：52.57；H：5.60；N：15.98；Br：18.22；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.00-1.07(m，3H)，1.65-1.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.46，2.47(s，s，3H)，3.40，3.45(s，s，3H)，3.83(s，3H)，4.35-4.45(m，1H)，6.55(d，J＝8，1H)，6.92(dd，J＝8，1，1H)，7.20-7.30(m，2H).
ah)CI-HRMS：计算值：337.2266，实测值：337.2251(M+H)；
分析计算值：C：70.18；H：8.06；N：20.75；
实测值：C：70.69；H：7.66；N：20.34；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.35(t，J＝8，6H)，2.01(s，6H)，2.15(s，3H)，2.30(s，3H)，2.38(s，3H)，4.07(q，J＝8，4H)，6.93(s，2H).
ai)CI-HRMS：计算值：412.2713，实测值：412.2687(M+H)；
分析计算值：C：67.13；H：8.08；N：17.02；
实测值：C：67.22；H：7.85；N：17.13；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.24(t，J＝8，6H)，2.00(s，6H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.43(s，3H)，3.60(q，J＝8，4H)，3.66(dd，J＝8，3，2H)，3.75(dd，J＝8，3，2H)，4.55-4.65(m，1H)，6.75(d，J＝8，1H)，6.95(s，2H).
aj)CI-HRMS：计算值：398.2556，实测值：398.2545(M+H)；
分析计算值：C：66.47；H：7.86；N：17.62；
实测值：C：66.87；H：7.62；N：17.75；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.95-2.10(m，8H)，2.20(s，3H)，2.32(s，3H)，2.44(s，3H)，3.38(s，3H)，3.42(s，3H)，3.50-3.70(m，4H)，4.58-4.70(m，1H)，6.87(d，J＝8，1H)，6.95(s，2H).
ak)CI-HRMS：计算值：338.1981，实测值：338.1971(M+H)；
分析计算值：C：67.63；H：6.87；N：20.06；
实测值：C：67.67；H：6.82；N：20.31；
NMR(CDCl3，300MHz)：2.15(s，3H)，2.29(s，3H)，2.35(s，3H)，2.43(s，3H)，3.90(t，J＝8，4H)，4.35-4.45(m，4H)，7.00-7.15(m，3H).
al)CI-HRMS：计算值：464.1297，实测值：464.1297(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：2.28(s，3H)，2.40(s，3H)，3.40(s，6H)，3.75(t，J＝8，4H)，3.83(s，3H)，4.20-4.50(m，4H)，6.93(dd，J＝8，1，1H)，7.20(s，1H)，7.24(d，J＝1，1H).
am)CI-HRMS：计算值：418.1242，实测值：418.1223(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.00(t，d，J＝8，1，6H)，1.55-1.75(m，4H)，2.34(s，3H)，2.49(s，3H)，2.84(s，3H)，4.15-4.27(m，1H)，6.19(d，J＝8，1H)，6.93(dd，J＝8，1，1H)，7.21-7.30(m，2H).
an)CI-HRMS：计算值：404.1086，实测值：404.1079(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.35(t，J＝8，6H)，2.28(s，3H)，2.40(s，3H)，3.83(s，3H)，3.90-4.08(m，2H)，4.08-4.20(m，2H)，6.92(dd，J＝8，1，1H)，7.20-7.25(m，2H).
ao)CI-HRMS：计算值：308.1875，实测值：308.1872(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：0.75-0.80(m，2H)，0.93-1.00(m，2H)，2.16(s，3H)，2.28(s，3H)，2.35(s，3H)，2.53(s，3H)，3.00-3.10(m，1H)，6.50-6.55(m，1H)，7.00-7.15(m，3H).
ap)CI-HRMS：计算值：397.1988，实测值：397.1984(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：2.43(s，3H)，2.50(s，3H)，3.43(s，3H)，3.61(dd，J＝8，8，2H)，3.69(dd，J＝8，8，2H)，3.88(s，3H)，4.58-4.70(m，1H)，6.75(d，J＝8，1H)，7.20(dd，J＝8，1，1H)，7.25(d，J＝1，1H)，7.40(s，1H).
aq)CI-HRMS：计算值：375.2297，实测值：375.2286(M+H)；
分析计算值：C：70.56；H：7.01；N：22.44；
实测值：C：70.49；H：6.99；N：22.45；
NMR(CDCl3，300MHz)：0.79-0.85(m，2H)，1.00-1.05(m，1H)，2.00(s，6H)，2.19(s，3H)，2.32(s，3H)，2.44(s，3H)，2.84(t，J＝8，2H)，3.30-3.40(m，1H)，4.50(t，J＝8，2H)，6.95(s，2H).
ar)CI-HRMS：计算值：434.1192，实测值：434.1189(M+H)；
分析计算值：C：52.54；H：5.58；N：16.12；Br：18.40；实测值：C：52.75；H：5.59；N：16.09；Br：18.67；
NMR(CDCl3，300MHz)：2.19(s，3H)，2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，3.43(s，6H)，3.60(dd，J＝8，8，2H)，3.70(dd，J＝8，8，2H)，4.58-4.70(m，1H)，6.71(d，J＝8，1H)，7.08(d，J ＝8，1H)，7.37(dd，J＝8，1，1H)，7.45(d，J＝1，1H).
as)CI-HRMS：计算值：448.1348，实测值：448.1332(M+H)；
分析计算值：C：53.58；H：5.85；N：16.62；Br：17.82；实测值：C：53.68；H：5.74：N：15.52；Br：13.03；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.95-2.10(m，2H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，3.38(s，3H)，3.41(s，3H)，3.50-3.67(m，4H)，4.55-4.70(m，1H)，6.89(d，J＝8，1H)，7.05(d，J＝8，1H)，7.35(dd，J＝8，1，1H)，7.47(d，J＝1，1H).
at)CI-HRMS：计算值：400.2349，实测值：400.2348(M+H)；
分析计算值：C：C：6 3.14；H：7.32；N：17.53；
实测值：C：63.40；H：7.08；N：17.14；
NMR(CDCl3，300MHz)：2.16(s，3H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.46(s，3H)，3.42(s，6H)，3.60(q，J＝8，2H)，3.70(q，J＝8，2H)，3.85(s，3H)，4.59-4.70(m，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，6.76(s，1H)，6.96(s，1H).
au)CI-HRMS：计算值：414.2505，实测值：414.2493(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：2.15(s，3H)，2.19(s，3H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，3.40(s，6H)，3.76(t，J＝8，4H)，3.84(s，3H)，4.20-4.45(m，4H)，6.77(s，1H)，6.93(s，1H).
av)CI-HRMS：计算值：368.2450，实测值：368.2447(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.00(t，J＝8，6H)，1.55-1.85(m，4H)，2.19(s，3H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，3.88(s，3H)，4.10-4.30(m，1H)，6.15(d，J＝8，1H)，6.78(s，1H)，6.98(s，1H).
aw)CI-HRMS：计算值：353.2216，实测值：353.2197(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.35(t，J＝8，6H)，2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，2.28(s，3H)，2.40(s，3H)，3.85(s，3H)，3.90-4.20(m，4H)，6.78(s，1H)，6.95(s，1H).
ax)CI-HRMS：计算值：390.1697，实测值：390.1688(M+H)；
分析计算值：C：58.53；H：6.20；N：17.96；Cl：9.09；实测值：C：58.95；H：6.28；N：17.73；Cl：9.15；
NMR(CDCl3，300MHz)：2.35(s，3H)，2.37(s，3H)，2.48(s，3H)，3.42(s，6H)，3.60(dd，J＝8，8，2H)3.68(dd，J＝8，8，2H)，4.59-4.72(m，1H)，6.72(d，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.23(d，J＝8，1H)，7.32(s，1H).
ay)CI-HRMS：计算值：374.1748，实测值：374.1735(M+H)；
分析计算值：C：61.04；H：6.47；N：18.73；Cl：9.48；实测值：C：61.47；H：6.54；N：18.23；Cl：9.61；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.01(t，J＝8，3H)，1.62-1.88(m，4H)，2.35(s，3H)，2.37(s，3H)，2.48(d，J＝1，3H)，3.40，3.45(s，s，3H)，3.50-3.64(m，2H)，4.38-4.47(m，1H)，6.53(d，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.12(s，1H).
az)CI-HRMS：计算值：404.1853，实测值：404.1839(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：2.29(s，3H)，2.38(s，3H)，2.40(s，3H)，3.40(s，6H)，3.76(t，J＝8，4H)，4.20-4.45(m，4H)，7.11(d，J＝8，1H)，7.22(d，J＝8，1H)，7.31(s，1H).
ba)CI-HRMS：计算值：404.1853，实测值：404.1859(M+H)；
分析计算值：C：59.47；H：6.50；N：17.34；Cl：8.79；
实测值：C：59.73；H：6.46；N：17.10；Cl：8.73；
NMR(CDCl3，300MHz)：1.95-2.08(m，2H)，2.35(s，3H)，2.38(s，3H)，2.46(s，3H)，3.38(s，3H)，3.41(s，3H)，3.50-3.65(m，4H)，4.56-4.70(m，1H)，6.85(d，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.45(d，J＝8，1H)，7.32(s，1H).
bb)CI-HRMS：计算值：391.2246，实测值：391.2258(M+H)；
分析计算值：C：67.67；H：6.71；N：21.52；实测值：C：67.93；H：6.70；N：21.48；
NMR(CDCl3，300MHz)：0.76-0.84(m，2H)，0.84-0.91(m，2H)，1.00-1.08(m，2H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，2.29(s，3H)，2.45(s，3H)，2.85(t，J＝8，2H)，3.28-3.30(m，1H)，3.85(s，3H)，6.78(s，1H)，6.9S(s，1H).
bc)CI-HRMS：计算值：386.2192，实测值：386.2181(M+H)；分析计算值：C：62.32；H：7.06；N：18.17；实测值：C：62.48；H：6.83；N：18.15；
NMR(CDCl3，300MHz)：7.1(d，1H，J＝8)，6.9(d，1H，J＝1)，6.8(dd，1H，J＝8，1)，6.7(br.d，1H，J＝8)，4.7-4.6(m，1H)，3.85(s，3H)，3.70-3.55(m，4H)，3.45(s，6H)，2.5(s，3H)，2.3(s，3H)，2.15(s，3H).
bd)CI-HRMS：计算值：400.2349，实测值：400.2336(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：7.1(d，1H，J＝7)，6.85(d，1H，J＝1)，6.75(ddd，1H，J＝7，1)，4.45-4.25(br.s，4H)，3.75(t，4H，J＝7)，3.4(s，6H)，2.4(s，3H)，2.25(s，3H)，2.15(s，3H).
be)CI-HRMS：计算值：370.2243，实测值：370.2247(M+H)；
分析计算值：C：65.02；H：7.38；N：18.96；实测值：C：65.28；H：7.27；N：18.71；
NMR(CDCl3，300MHz)：7.1(d，1H，J＝8)，6.85(d，1H，J＝1)，6.8(dd，1H，J＝8，1)，6.5(br.d，1H，J＝1)，4.5-4.3(m，1H)，3.85(s，3H)，3.65-3.5(m，2H)，3.4(s，2H)，2.5(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)，1.9-1.7(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7).
bf)CI-HRMS：计算值：379.2246，实测值：379.2248(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：7.1(d，1H，J＝8)，6.85(d，1H，J＝1)，6.8(dd，1H，J＝8，1)，4.3-4.0(m，4H)，3.85(s，3H)，3.0(t，2H，J＝7)，2.45(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)，1.9-1.8(m，2H)，1.0(t，3H，J＝7).
bg)CI-HRMS：计算值：340.2137，实测值：340.2122(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：7.1(d，1H，J＝8)，6.85(d，1H，J＝1)，6.75(dd，1H，J＝8，1)，4.2-4.0(br.m，4H)，3.85(s，3H，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)，1.35(t，6H，J＝7).
bh)CI-HRMS：计算值：313.1665，实测值：313.6664(M+H).
bi)CI-HRMS：计算值：400.2349，实测值：400.2346(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)：7.1(d，1H，J＝7)，6.9-6.75(m，3H)，4.7-4.55(m，1H)，3.8(s，3H)，3,7-3.5(m，4H)，3.45(s，3H)，3.35(s，3H)，2.5(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)，2.1-1.95(m，2H).
bj)CI-HRMS：计算值：377.2090，实测值：377.2092(M+H)；分析计算值：C：67.00；H：6.44；N：22.32；实测值：C：67.35；H：6.44；N：22.23；
NMR(CDCl3，300MHz)：7.1(d，1H，J＝8)，6.9(d，1H，J＝1)，6.8(dd，1H，J＝8，1)，4.55-4.4(m，2H)，3.85(s，3H)，3.4-3.3(m，1H)，2.85(t，2H，J＝7)，2.5(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)，1.1-1.0(m，2H)，0.85-0.75(m，2H).
bk)CI-HRMS：计算值：413.2427，实测值：413.2416(M+H)；
NMR(CDCl3，300Hz)：7.1(d，1H，J＝8)，6.85(d，1H，J＝1)，6.75(dd，1H，J＝8.1)，4.6(m，1H)，3.85(s，3H)，3.75-3.6(m，4H)，3.6(q，4H，J＝7)，2.5(s，3H)，2.3s，3H)，2.2(s，3H)，1.25(t，6H，J＝7).
bl)CI-HRMS：计算值：420.1802，实测值：420.1825(M+H)；
bm)CI-HRMS：计算值：390.1697，实测值：390.1707(M+H)；
bn)CI-HRMS：计算值：397.1465，实测值：397.1462(M+H)；
bo)CI-HRMS：计算值：360.1513，实测值：360.1514(M+H)；
bp)CI-HRMS：计算值：374.1748，实测值：374.1737(M+H)；
bq)CI-HRMS：计算值：479.1155，实测值：479.1154(M+H)；
br)CI-HRMS：计算值：463.1219，实测值：463.1211(M+H)；
分析计算值：C：51.96，H：5.23，N，15.15，Br：17.28；实测值：C：52.29，H：5.62，N：14.79，Br：17.47
bs)CI-HRMS：计算值：433.1113，实测值：433.1114(M，79Br)；
bt)NH3-CIMS：计算值：406，实测值：406(M+H)+；
NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.28(d，J＝10Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.7(d，J＝9，1H)，4.63(m，1H)，3.79(s，3H)，3.6(m，4H)，3.42(s，6H)，2.47(s，3H)，2.32(s，3H).
实施例431
2，4，7-二甲基-8-(4-甲氧基-2-甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪的制备
(式1，其中R3为CH3，R1为CH3，Z为C-CH3，Ar为2，4-二甲基苯基)
将5-乙脒基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡唑乙酸盐(602mg，2mmol)与饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)混合。用乙酸乙酯将该水溶性混合物萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。残留物溶于甲苯(10ml)中，向该悬浮液中加入原乙酸三甲酯(0.36g，3mmol)。于氮气环境下，将该反应混合物加热至回流温度，并搅拌16小时。冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物，得到油状固体。柱层析(氯仿∶甲醇＝9∶1)，真空去除溶剂后得到黄色粘的油状物(Rf＝0.6，210mg，37％产率)：NMR(CDCl3，300MHz)，7.15(d，1H，J＝8)，6.9(d，1H，J＝1)，6.85(dd，1H，J＝8，1)，3.85(s，3H)，2.95(s，3H)，2.65(s，3H)，2.4(s，3H)，2.15(s，3H)；CI-HRMS：计算值：283.1559，实测值：283.1554(M+H)。
实施例432
7-羟基-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
(式1，其中A为CH，R1为Me，R3为OH，Z为C-Me，Ar为2-氯-4-甲基苯基)
在搅拌下，将5-氨基-4-(2-氯-4-甲基苯基)-3-甲基吡唑(1.86g，8.4mmol)溶于冰乙酸(30ml)中。然后向产生的溶液中滴加乙酰乙酸乙酯(1.18ml，9.2mmol)。然后将该反应混合物加热至回流温度，搅拌16小时，冷却至室温。加入乙醚(100ml)，过滤收集产生的沉淀。真空干燥得到白色固体(1.0g，42％产率)：NMR(CDCl3，300MHz)，8.70(br.s1H)，7.29(s，1H)，7.21-7.09(m，2H)，5.62(s，1H)，2.35(s，6H)，2.29(s，3H)；CI-MS：288(M+H)。
实施例433
7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
(式1，其中A为CH，R1为Me，R3为Cl，Z为C-Me，Ar为2-氯-4-甲基苯基)
于回流温度下，将7-羟基-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.0g，3.5mmol)、三氯氧化磷(2.7g，1.64ml，17.4mmol)、N，N-二乙基苯胺(0.63g，0.7ml，4.2mmol)和甲苯(20ml)混合物搅拌3小时，然后冷却至室温。真空去除挥发物。残留物经快速层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)得到7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(900mg，84％产率)，为黄色油状物：NMR(CDCl3，300MHz)：7.35(s，1H)，7.28-7.26(m，1H)，71.6(d，1H，J＝7)，6.80(s，1H)，2.55(s，3H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)；CI-MS：306(M+H)。
实施例434
7-(戊基-3-氨基)-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
(式1，其中A为CH，R1为Me，R3为戊基-3-氨基，Z为C-Me，Ar为2-氯-4-甲基苯基)
于150℃，将3-戊胺(394mg，6.5mmol)和7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(200mg，0.65mmol)的二甲基亚砜(DMSO，10ml)溶液搅拌2小时，然后冷却至室温。接着将该反应混合物倾至水(100ml)中，并混合。用二氯甲烷萃取三次，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂，得到黄色固体。经快速层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到白色固体(140mg，60％产率)：
             mp139-141℃；NMR(CDCl3，300Hz)：7.32(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8)，7.12(d，1H，J＝7)，6.02(d，1H，J＝9)，5.78(s，1H)，3.50-3.39(m，1H)，2.45(s，3H)，2.36(s，6H)，1.82-1.60(m，4H)，1.01(t，6H，J＝8)；分析计算值C2OH25ClN4：C，67.31，H，7.06，N，15.70，Cl：9.93；实测值：C，67.32，H，6.95，N，15.50，Cl，9.93.
根据实施例1A、1B、432、433、434所述方法，可以制备表2所述实施例的化合物。常用的缩写为：Ph为苯基，Pr为丙基，Me为甲基，Et为乙基，Bu为丁基，Ex为实施例，EtOAc为乙酸乙酯。
                                         表2
  Ex435b436c437d438e439f440g441h442i443j444k445l446m447n448o449p450q451r452s453t454u455v456w   ZC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   R3N(CH2CH2OMe)2N(Bu)EtNHCH(Et)CH2OMeN(Pr)CH2CH2CNNH-3-戊基NHCH(CH2OMe)2NHCH(Et)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2N(c-Pr)CH2CH2CNN(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2NHCH(Et)2NEt2N(Pr)CH2CH2CNN(Bu)CH2CH2CNNHCH(Et)CH2OMeNHCH(Et)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2(S)-NHCH(CH2CH2OMe)-(CH2OMe)(S)-NHCH(CH2CH2OMe)-(CH2OMe)   Ar2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2-Cl，4-MePh2-Cl，4-MePh2-Cl，4-MePh2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2-Me，4-MeOPh2-Me，4-MeOPh2-Me，4-MeOPh2-Me，4-MeOPh2，4-Me2-Ph   mp(℃)71-7396-87110-11183-85175-176107油状物103-10587-89133(dec)77-78131-133139-14192-94143-144115-117油状物104-106115-116油状物油状物油状物
  457x458y459z460aa461ab462ac463ad464ae465af466ag467ah468ai469aj470ak471472473474475476477478479480481482483484485486487488489   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   N(CH2CH2OMe)2NHEtNHCH(Et)2NHCH(CH2OMe)2N(Ac)Et(S)-NHCH(CH2CH2OMe)-(CH2OMe)N(Pr)CH2CH2CNNEt2(S)-NHCH(CH2CH2OMe)-(CH2OMe)NEt2N(c-Pr)CH2CH2CNN(c-Pr)CH2CH2CNNHCH(Et)CH2OMeNHCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMe   2-Me，4-ClPh2，4-Me2-Ph2-Me，4-ClPh2-Me，4-ClPh2，4-Me2-Ph2-Me，4-ClPh2-Me，4-MeOPh2-Me，4-MeOPh2-Cl，4-MePh2-Cl，4-MePh2-Me，4-MeOPh2-Cl，4-MePh2-Me，4-MeOPh2-Cl，4-MePh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Br-4-MeOPh2-Br-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-CL-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph   油状物油状物94-96113-114油状物油状物118-11997-99101-103129-130177-178162-163油状物111-11399-101169-170
  490491492493494495496497498499500501502503504505506507508509510511512513514515516517518519520521522523524525   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   NHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CN   2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Br-4，6-(MeO)2Ph2-Br-4，6-(MeO)2Ph2-Br-4，6-(MeO)2Ph2-Br-4，6-(MeO)2Ph2-Br-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh 90-93110
  526527528529530531532533534535536537538539540541542543544545   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   NEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMe   2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh
表2注释
b)CI-HRMS：计算值：423.1355；实测值：423.1337(M+H)
c)分析计算值：C，61.38，H，6.18，N，14.32：
实测值：C，61.54，H，6.12，N，14.37.
d)分析计算值：C：58.02，H，5.65，N，14.24；
实测值：C，58.11，H，5.52，N，14.26.
e)分析计算值：C，59.71，H，5.26，N，14.85；
实测值：C，59.94，H，5.09，N，17.23.
f)分析计算值：C，60.48，H，5.89，N，14.85，
实测值：C，60.62，H，5.88，N，14.82.
h)CI-HRMS：计算值：337.2388；实测值：337.2392(M+H)
i)分析计算值：C，68.45，H，7.669，N，15.21，
实测值：C，68.35，H，7.49N，14.91.
j)分析计算值：C，69.08，H，7.915，N，14.65，实测值：C，68.85，H，7.83，N，14.54.
k)分析计算值：C，73.51，H，7.01，N，19.48，实测值：C，71.57，H，7.15，N，19.12.
l)CI-HRMS：计算值：403.1899；实测值：403.1901(M+H).
m)分析计算值：C，61.77，H，6.49，N，14.41，Cl.9.13；实测值：C，61.90，H，6.66，N，13.62，Cl，9.25.
n)分析计算值：C，67.31，H，7.06，N，15.70，Cl.9.93；实测值：C，67.32，H，6.95，N，15.50，Cl，9.93.
o)分析计算值：C，74.50，H，8.14，N，17.38，
实测值：C，74.43，H，7.59，N，17.16.
p)分析计算值：C，73.10，H，7.54，N，19.37，
实测值：C，73.18，H，7.59，N，18.81.
q)分析计算值：C，73.57，H，7.78，N，18.65，
实测值：C，73.55，H，7.79，N，18.64.
r)CI-HRMS：计算值：353.2333；实测值：353.2341(M+H).
s)分析计算值：C，71.56，H，8.02，N，15.90，
实测值：C，71.45，H，7.99，N，15.88.
t)分析计算值：C，65.60，H，7.34，N，14.57，
实测值：C，65.42，H，7.24，N，14.37.
u)CI-HRMS：计算值：399.2398；实测值：399.2396(M+H).
v)CI-HRMS：计算值：399.2398；实测值：399.2396(M+H).
w)CI-HRMS：计算值：383.2450；实测值：383.2447(M+H).
x)CI-HRMS：计算值：403.1887；实测值：403.1901(M+H).
y)CI-HRMS：计算值：295.1919；实测值：295.1923(M+N).
z)分析计算值：C，67.31，H，7.06，N，15.70，
实测值：C，67.12，H，6.86，N，15.53.
aa)分析计算值：C，61.77，H，6.49，N，14.41，Cl，9.13；实测值：C，62.06，H，6.37，N，14.25，Cl，9.12.
ab)CI-HRMS：计算值：337.2017；实测值：337.208(M+H).
ac)CI-HRMS：计算值：403.1893；实测值：403.1901(M+H).
ad)分析计算值：C，70.00，H，7.22，N，18.55，
实测值：C，70.05，H，7.22，N，18.36.
ae)分析计算值：C，70.98，H，7.74，N，16.55，
实测值：C，71.15，H，7.46，N，16.56.
ag)分析计算值：C，66.59，H，6.76，N，16.34，
实测值：C，66.69，H，6.82，N，16.20.
ah)分析计算值：C，70.38，H，6.71，N，18.65，
实测值：C，70.35，H，6.82，N，18.83.
ai)分析计算值：C，66.39，H，5.85，N，18.44，Cl，9.33；
实测值：C，66.29，H，5.51，N，18.36，Cl，9.31.
aj)CI-HRMS：计算值：369.2278；实测值：369.2291(M+H).
ak)分析计算值：C，64.42，H，6.77，N，15.02，
实测值：C，64.59，H，6.51，N，14.81.
根据实施例1、2、3或6所述方法，可以制备表3所述实施例的化合物。常用的缩写为：Ph为苯基，Pr为丙基，Me为甲基，Et为乙基，Bu为丁基，Ex为实施例。
                         表3
  Ex546a547b548c549d   ZC-MeC-MeC-MeC-Me   R3NHCH(Et)2S-NHCH(CH2CH2OMe)-CH2OMeS-NHCH(CH2CH2OMe)-CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CN   Ar2-Me-4-Me2N-Ph2，4-Me2-Ph2-Me-4-Cl-Ph2-Me-4-Cl-Ph   mp(℃)164-166油状物油状物115-116
  550e551f552g553h554i555j556k557558559560561l562563m564565566567568569570571572573574575576577578579580581582583584   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-Me   NHCH(Et)CH2CNN(Et)2N(CH2CH2OMe)CH2CH2OHN(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)2N(CH2-c-Pr)PrN(c-Pr)CH2CH2CNN(c-Pr)EtN(c-Pr)MeN(c-Pr)PrN(c-Pr)BuN(Et)2N(c-Pr)2NHCH(CH2OH)2N(c-Pr)EtN(c-Pr)MeNH-c-PrNHCH(Et)CH2OHNMe2NHCH(Et)2N(c-Pr)EtNH-2-戊基NHCH(Et)CH2CNNHCH(Pr)CH2OMeNHCH(CH2-iPr)CH2OMeNH-2-丁基NH-2-戊基NH-2-己基NHCH(i-Pr)MeNHCH(Me)CH2-iPrNHCH(Me)-c-C6H11NH-2-(2，3-二氢化茚基)NH-1-(2，3-二氢化茚基)NHCH(Me)PhNHCH(Me)CH2-(4-ClPh)   2-Me-4-Cl-Ph2，3-Me2-4-OMe-Ph2，4-Cl2-Ph2，3-Me2-4-OMe-Ph2，3-Me2-4-OMePh2-Me-4-Cl-Ph2，3-Me2-4-OMePh2-Cl-4-OMePh2-Cl-4-OMePh2-Cl-4-OMePh2-Cl-4-OMePh2-Cl-4-CN-Ph2-Cl-4-OMe2，4-Cl2-Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph   131-132油状物油状物油状物123-124油状物158-160115-117127-129128-129126-12860-62103-105173-174118-120141-14287-88无定形油状物油状物油状物油状物油状物油状物油状物油状物油状物油状物
  585586587588589590591n592o593p594595q596r597s598599600601602603604605606607608609610611612613614615616617618619620   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-c-PrC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-OHC-OHC-OH   NHCH(Me)CH2COCH3NHCH(Ph)CH2PhNHCH(Me)(CH2)3NEt2NH-(2-Ph-c-C3H4)NHCH(Et)CH2CNNH-3-己基NEt2NHCH(Et)2NHCH(Et)CH2OMeNMe2NHCH(Et)2NEt2NHCH(CH2OMe)2N(c-Pr)EtN(c-Pr)EtN(c-Pr)EtN(c-Pr)EtN(c-Pr)EtNHCH(c-Pr)2NHCH(c-Pr)2NHCH(c-Pr)2NHCH(c-Pr)2NHCH(c-Pr)2NHCH(c-Pr)2NHCH(CH2OMe)2NEt2N(c-Pr)CH2CH2CNNHCH(Et)2N(CH2CH2OMe)2NEt2N(c-Pr)CH2CH2CNNHCH(Et)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2NEt2N(c-Pr)CH2CH2CN   2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-OMe-4-MePh2-OMe-4-MePh2，4-Cl2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4，6-Me3-Ph2-Me-4-Cl-Ph2-Cl-4-Me-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Me2-Ph2-Me-4-Cl-Ph2-Cl-4-Me-Ph2-Me-4-OMe-Ph2-Cl-4-OMe-Ph2-Cl-5-F-OMePh2-Cl-5-F-OMePh2-Cl-5-P-OMePh2-Cl-5-F-OMePh2-Cl-5-P-OMePh2，6-Me2-吡啶-3-基2，6-Me2-吡啶-3-基2，6-Me2-吡啶-3-基2，6-Me2-吡啶-3-基2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph   油状物油状物油状物油状物119-120油状物油状物油状物油状物油状物油状物油状物油状物
  621623624625626627628629630   C-OHC-OHC-NEt2C-NEt2C-NEt2C-NEt2C-NEt2C-MeC-Me   NHCH(Et)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2NEt2N(c-Pr)CH2CH2CNNHCH(Et)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)2N(CH2CH2ONe)2   2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2-Me-4-CN-Ph2-Me-4-CN-Ph
            表3注释：
a)CI-HRMS：计算值：367.2610，实测值：367.2607(M+H)；
b)CI-HRMS：计算值：384.2400，实测值：384.2393(M-H)；
c)CI-HRMS：计算值：404.1853，实测值：404.1844(M+H)；
d)CI-HRMS：计算值：381.1594，实测值：381.1596(M+H)；
分析计算值：C：63.07，H，5.57，N，22.07，Cl，9.32；
实测值：C：63.40，H，5.55，N，21.96，Cl：9.15
e)CI-HRMS：计算值：369.1594，实测值：369.1576(M+H)；
f)CI-HRMS：计算值-：354.2216，实测值：354.2211(M+H)；
g)CI-HRMS：计算值：410.1072，实测值：410.1075(M+H)；
h)CI-HRMS：计算值：414.2427，实测值：414.2427(M+H)；
i)CI-HRMS：计算值：368.2372，实测值：368.2372(M+H)；
j)CI-HRMS：计算值：384.1955，实测值：384.1947(M+H)；
k)CI-HRMS：计算值：391.2168，实测值：391.2160(M+H)；
l)CI-HRMS：计算值：335.1984，实测值：335.1961(M+H)；
m)CI-HRMS：计算值：382.0759，实测值：382.0765(M+H)；
n)NH3-CIMS：计算值：360，实测值：360(M+H)+
o)NH3-CIMS：计算值：374，实测值：374(M+H)+；
NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.8，8Hz，1H)，6.96(d，J＝1.8Hz，1H)，6.15(d，J＝10，1H)，4.19(m，1H)，3.81(s，3H)，2.47(s，3H)，2.32(s，3H)，1.65(m，4H)，0.99(t，J＝7.32Hz，6H)
p)NH3-CI MS：计算值：390，实测值：390(M+H)+；
NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.52(d，J＝9Hz，1H)，4.36(m，1H)，3.8(s，3H)，3.55(m，2H)，3.39(s，3H)，2.47(s，3H)，2.32(s，3H)，1.76(m，2H)，1.01(t，J＝7.32Hz，3H).
q)CI-HRMS：计算值：354.2294，实测值：354.2279(M+H)+
r)CI-HRMS：计算值：340.2137，实测值：340.2138(M+H)+
s)CI-HRMS：计算值：436.1307，实测值：436.1296(M+H)+
根据实施例1A、1B、432、433、434所述方法，可以制备表4所述实施例的化合物。常用的缩写为：Ph为苯基，Pr为丙基，Me为甲基，Et为乙基，Bu为丁基，Ex为实施例，EtOAc为乙酸乙酯。
                                     表4
Figure C0112084901211
  Ex631632633634   ZC-MeC-MeC-MeC-Me   R3NHCH(Et)2NHCH(Et)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2   Ar2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4-MeOPh2-Br-4-MeOPh2-Br-4-MeOPh   mp(℃)160-161110-11174-76128-130
  635636637638639640641642643644645646647648649650651652653654655656657658659660661662663664665666667668669   C-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-MeC-OHC-OHC-OHC-OHC-OHC-NEt2C-NEt2C-NEt2C-NEt2C-NEt2C-MeC-Me   N(Et)2N(c-Pr)EtN(c-Pr)EtN(c-Pr)EtN(c-Pr)EtN(c-Pr)EtN(c-Pr)EtN(c-Pr)EtNHCH(c-Pr)2NHCH(c-Pr)2NHCH(c-Pr)2NHCH(c-Pr)2NHCH(c-Pr)2NHCH(c-Pr)2NHCH(CH2OMe)2NEt2N(c-Pr)CH2CH2CNNHCH(Et)2N(CH2CH2OMe)2NEt2N(c-Pr)CH2CH2CNNHCH(Et)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2NEt2N(c-Pr)CH2CH2CNNHCH(Et)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2NEt2N(c-Pr)CH2CH2CNNHCH(Et)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)2N(CH2CH2OMe)2   2-Me-4-ClPh2，4-Cl2Ph2，4-Me2Ph2，4，6-Me3Ph2-Me-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MePh2-Me-4-ClPh2，4-Cl2-Ph2，4-Me2-Ph2-Me-4-Cl-Ph2-Cl-4-Me-Ph2-Me-4-OMe-Ph2-Cl-4-OMe-Ph2-Cl-5-F-OMePh2-Cl-5-F-OMePh2-Cl-5-F-OMePh2-Cl-5-F-OMePh2-Cl-5-F-OMePh2，6-Me2-吡啶-3-基2，6-Me2-吡啶-3-基2，6-Me2-吡啶-3-基2，6-Me2-吡啶-3-基2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2-Me-4-CN-Ph2-Me-4-CN-Ph   113-114
根据实施例1A、1B、2、3、6、431、432、433、434所述方法或它们的适当组合，可以制备表5或6所述实施例的化合物。常用的缩写为：Ph为苯基，Pr为丙基，Me为甲基，Et为乙基，Bu为丁基，Ex为实施例。
                         表5
  Ex670671672673674675676677678679680681682683   R14MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   R3NHCH(CH2OMe)2NHCHPr2NEtBuNPr(CH2-c-C3H5)N(CH2CH2OMe)2NH-3-庚基NHCH(Et)CH2OMeNEt2NHCH(CH2OEt)2NH-3-戊基NMePhNPr2NH-3-己基吗啉代   Ar2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph
  684685686687688689690691692693694695696697698699700701702703704705706707708709710711712713714715716717718719   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe4eMeMeMeMeMe   N(CH2Ph)CH2CH2OMeNHCH(CH2Ph)CH2OMeNH-4-四氢吡喃基NH-环戊基OEtOCH(Et)CH2OMeOCH2PhO-3-戊基SEtS(O)EtSO2EtPh2-CF3-Ph2-Ph-Ph3-戊基环丁基3-吡啶基CH(Et)CH2CONMe2CH(Et)CH2CH2NMe2NHCH(CH2OMe)2NHCHPr2NEtBuNPr(CH2-c-C3H5)N(CH2CH2OMe)2NH-3-庚基NHCH(Et)CH2OMeNEt2NHCH(CH2OEt)2NH-3-戊基NMePhNPr2NH-3-己基吗啉代N(CH2Ph)CH2CH2OMeNHCH(CH2Ph)CH2OMeNH-4-四氢吡喃基   2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph
  720721722723724725726727728729730731732733734735736737738739740741742743744745746747748749750751752753754755   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   NH-环戊基OEtOCH(Et)CH2OMeOCH2PhO-3-戊基SEtS(O)EtSO2EtCH(CO2Et)2C(Et)(CO2Et)2CH(Et)CH2OHCH(Et)CH2OMeCONMe2COCH3CH(OH)CH3C(OH)Ph-3-吡啶基Ph2-Ph-Ph3-戊基环丁基3-吡啶基CH(Et)CH2CONMe2CH(Et)CH2CH2NMe2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeNH-3-戊基NEt2N(CH2CN)2NHCH(Me)CH2OMeOCH(Et)CH2OMeNPr-c-C3H5NHCH(Me)CH2NMe2N(c-C3H5)CH2CH2CNN(Pr)CH2CH2CNN(Bu)CH2CH2CN   2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph
  756757758759760761762763764765766767768769770771772773774775776777778779780781782783784785786787788789790791   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   NHCHPr2NEtBuNPr(CH2-c-C3H5)NH-3-庚基NEt2NHCH(CH2OEt)2NH-3-戊基NMePhNPr2NH-3-己基吗啉代N(CH2Ph)CH2CH2OMeNHCH(CH2Ph)CH2OMeNH-4-四氢吡喃基NH-环戊基NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(Pr)CH2CH2CNOCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(Pr)CH2CH2CNOCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(Pr)CH2CH2CNOCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(Pr)CH2CH2CNOCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2   2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2，4-Me2-Ph2-Me-4-MeO-Ph2-Me-4-MeO-Ph2-Me-4-MeO-Ph2-Me-4-MeO-Ph2-Me-4-MeO-Ph2-Br-4-MeO-Ph2-Br-4-MeO-Ph2-Br-4-MeO-Ph2-Br-4-MeO-Ph2-Br-4-MeO-Ph2-Me-4-NMe2-Ph2-Me-4-NMe2-Ph2-Me-4-NMe2-Ph2-Me-4-NMe2-Ph2-Me-4-NMe2-Ph2-Br-4-NMe2-Ph2-Br-4-NMe2-Ph2-Br-4-NMe2-Ph2-Br-4-NMe2-Ph2-Br-4-NMe2-Ph2-Br-4-i-Pr-Ph
  792793794795796797798799800801802803804805806807808809810811812813814815816817818819820821822823824825826827   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(Pr)CH2CH2CNOCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(Pr)CH2CH2CNOCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(Pr)CH2CH2CNOCH(Et)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2   2-Br-4-i-Pr-Ph2-Br-4-i-Pr-Ph2-Br-4-i-Pr-Ph2-Br-4-i-Pr-Ph2-Br-4-Me-Ph2-Br-4-Me-Ph2-Br-4-Me-Ph2-Br-4-Me-Ph2-Br-4-Me-Ph2-Me-4-Br-Ph2-Me-4-Br-Ph2-Me-4-Br-Ph2-Me-4-Br-Ph2-Me-4-Br-Ph2-Cl-4，6-Me2-Ph2-Cl-4，6-Me2-Ph4-Br-2，6-(Me)2-Ph4-Br-2，6-(Me)2-Ph4-i-Pr-2-SMe-Ph4-i-Pr-2-SMe-Ph2-Br-4-CF3-Ph2-Br-4-CF3-Ph2-Br-4，6-(MeO)2-Ph2-Br-4，6-(MeO)2-Ph2-Cl-4，6-(MeO)2-Ph2-Cl-4，6-(MeO)2-Ph2，6-(Me)2-4-SMe-Ph2，6-(Me)2-4-SMe-Ph4-(COMe)-2-Br-Ph4-(COMe)-2-Br-Ph2，4，6-Me3-吡啶-3-基2，4，6-Me3-吡啶-3-基2，4-(Br)2-Ph2，4-(Br)2-Ph4-i-Pr-2-SMe-Ph4-i-Pr-2-SMe-Ph
  828829830831832833834835836837838839840841842843844845846847848849850851852853854855856857858859860861862863   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NEt2NH-3-戊基NHCH(CH2OMe)2N(c-C3H5)CH2CH2CNNHCH(CH2CH2OMe)CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NH-3-戊基NEt2NHCH(CH2OMe)2NCH(Et)CH2OMeN(CH2CH2OMe)2(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMeN(c-C3H5)CH2CH2CNNEt2OEt(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMeN(c-C3H5)CH2CH2CNNHCH(CH2CH2OEt)2N(c-CxH5)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基N(CH2CH2OMe)2NHCH(CH2OMe)2NEt2NEt2   4-i-Pr-2-SO2Me-Ph4-i-Pr-2-SO2Me-Ph2，6-(Me)2-4-SMe-Ph2，6-(Me)2-4-SMe-Ph2，6-(Me)2-4-SO2Me-Ph2，6-(Me)2-4-SO2Me-Ph2-I-4-i-Pr-Ph2-I-4-i-Pr-Ph2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph2-Br-4-MeO-Ph2-Br-4-MeO-Ph2-CN-4-Me-Ph2，4，6-Me3-Ph2-Me-4-Br-Ph2，5-Me2-4-MeO-Ph2，5-Me2-4-MeO-Ph2，5-Me2-4-MeO-Ph2，5-Me2-4-MeO-Ph2-Cl-4-MePh2-Cl-4-MePh2-Cl-4-MePh2-Cl-4-MePh2，5-Me2-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2，4-Cl2-Ph2-Me-4-ClPh2-Me-4-ClPh2-Me-4-ClPh2-Me-4-ClPh2-Me-4-ClPh2-Cl-4-MePh
  864865866867B68869870871872873874875876877878879880881882883884885886887888889890891892893894895896897898899   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   NH-3-戊基NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NEt2NH-3-戊基NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeNEt2NH-3-戊基   2-Cl-4-MePh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Cl-4-MeOPh2-Br-4-MeOPh2-Br-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Br-4，5-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Cl-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph2-Me-4，6-(MeO)2Ph
  900901902903904905906907908909910911912913914915916917918919920   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(Et)CH2CH2OMeNHCH(Me)CH2CH2OMeNHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeN(c-Pr)CH2CH2CNNEt2NH-3-戊基NHCH(CH2OMe)2N(CH2CH2OMe)2NHCH(Et)CH2OMeNEt2NH-3-戊基   2-Me-4-MeOPh2-Me-4-MeOPh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-MePh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh2-MeO-4-ClPh
                          表6
Figure C0112084901311
  Ex921922923924925926927928929930931932933934935936937938939940941942943   R14MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   R3NHCH(CH2OMe)2NHCHPr2NEtBuNPr(CH2-c-C3H5)N(CH2CH2OMe)2NH-3-庚基NHCH(Et)CH2OMeNEt2NHCH(CH2OEt)2NH-3-戊基NMePhNPr2NH-3-己基吗啉代N(CH2Ph)CH2CH2OMeNHCH(CH2Ph)CH2OMeNH-4-四氢吡喃基NH-环戊基OEtOCH(Et)CH2OMeOCH2PhO-3-戊基SEt   Ar2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph
  944945946947948949950951952953954955956957958959960961962963964965966967968969970971972973974975976977978979   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   S(O)EtSO2EtPh2-CF3-Ph2-Ph-Ph3-pentyl环丁基3-吡啶基CH(Et)CH2CONMe2CH(Et)CH2CH2NMe2NHCH(CH2OMe)2NHCHPr2NEtBuNPr(CH2-c-C3H5)N(CH2CH2OMe)2NH-3-庚基NHCH(Et)CH2OMeNEt2NHCH(CH2OEt)2NH-3-戊基NMePhNPr2NH-3-己基吗啉代N(CH2Ph)CH2CH2OMeNHCH(CH2Ph)CH2OMeNH-4-四氢吡喃基NH-环戊基OEtOCH(Et)CH2OMeOCH2PhO-3-戊基SEtS(O)EtSO2EtCH(CO2Et)2   2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4-Cl2-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3- Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph2，4，6-Me3-Ph
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可利用性
评价生物活性的CRF-R1受体结合测定
下列为用于标准结合测定的含有克隆的人CRF-R1受体细胞膜分离的描述和测定本身的描述。
由人海马分离信使RNA。用低聚(dt)12-18进行所述mRNA的反转录，用PCR由起始密码子至终止密码子对编码区进行扩增。将产生的PCR片段克隆于pGEMV的EcoRV位点，并由此用XhoI+XbaI对插入片段进行回收，并克隆于载体pm3ar(含有CMV启动子、SV40‘t’剪接和早期聚A信号、复制的埃-巴二氏病毒起始点以及潮霉素选择标记)的XhoI+XbaI位点中。产生的称为phchCRFR的表达载体在293EBNA细胞中转染，并在400μM潮霉素存在下对保留附加体的所述细胞进行选择。合并在潮霉素下选择存活4周的细胞、适应在悬浮液中生长并用于产生下述结合测定的膜。然后将含有约1×108个悬浮细胞的各等份离心，形成沉积物并冷冻。
测定时，将上述含有用hCRFR1受体转染的293EBNA细胞的冷冻沉积物在10ml冰冷的组织缓冲液(50mM HEPES缓冲液,pH7.0，含有10mM MgCl2，2mM EGTA，1μg/L抑酶肽，1μg/ml亮抑酶肽和1μg/ml胃酶抑制剂)中匀化。将匀化物以40000xg离心12分钟，将产生的沉积物在10ml组织缓冲液中再匀化。再以40000xg离心12分钟后，将沉积物以蛋白浓度360μg/ml悬浮用于测定。
在96孔培养板上进行结合测定；每孔容量为300μl。向每孔中加入50μl受试药物稀释液(药物终浓度为10-10至10-5M)、100μl125I-羊-CRF(125I-o-CRF)(终浓度为150pM)和150μl上述细胞匀化物。然后将培养板于室温下孵育2小时，接着用适当的细胞捕获仪经GF/F滤器(预先用0.3％聚乙烯亚胺浸湿)过滤孵育物。用冰冷的测定缓冲液将滤器洗涤两次，取出单独的滤器，在γ计数器上对它们进行放射活性测定。
通过迭代曲线拟合程序LIGAND[P.J.Munson和D.Rodbard，Anal.Biochem.107：220(1980)]分析各种受试药物稀释液对125I-o-CRF与细胞膜结合抑制的曲线，该曲线可以提供抑制的Ki值，然后将该值用于评价生物活性。
如果在CRF抑制中化合物的Ki值低于约10000nM，那么认为该化合物是有活性的。
CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的抑制
可以根据G.Battaglia等(Synapse 1：572(1987))所述方法，进行CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的抑制测定。简言之，在37℃，于200ml含有100mM Tris-HCl(pH 7.4，37℃)、10mM MgCl2、0.4mMEGTA、0.1％BSA、1mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)、250单位/ml磷酸肌酸激酶、5mM磷酸肌酸、100mM鸟苷5’-三磷酸、100nMoCRF、拮抗剂肽(浓度范围为10-9至10-6M)和0.8mg最初湿重组织(约40-60mg蛋白)的缓冲液中进行反应10分钟。通过加入1mMATP/[32P]ATP(约2-4mCi/管)开始反应，加入100ml 50mM Tris-HCl、45mM ATP和2％十二烷基硫酸钠终止反应。为监测cAMP的回收率，在分离前向每管中加入1μl[3H]cAMP(约40000dpm)。顺序用Dowex和氧化铝柱分离[32P]cAMP与[32P]ATP。
体内生物活性
用任何一种本领域现有并可接受的生物测定方法均可以评价本发明化合物的体内活性。这些试验的说明性实例包括听觉惊跳试验、攀爬试验和慢性给药测定。用于测定本发明化合物的这些和其它一些模型见C.W.Berridge和A.J.Dunn的Brain Research Reviews(15：71(1990))。可以用任何种属的啮齿动物或小哺乳动物试验这些化合物。
本发明的化合物在患抑郁症、情感障碍和/或焦虑症的病人中，治疗与促肾上腺皮质激素释放因子异常水平相关的失调时具有可利用性。
可以给予本发明的化合物，通过使活性物质与哺乳动物体内的该物质的作用位点相接触而治疗这些异常。可以使用任何常规的用于给药的方法给予所述化合物，或者作为单独的治疗药物，或者以治疗药物组合物的方式。可以将它们单独给药，但是通常与根据给药途径和标准制剂实践选择的药用载体一起给药。
给药的剂量根据用途以及已知的因素例如特定药物的药效学特征、给药的方式和途径、患者的年龄、体重和健康状况、症状的性质和严重程度、同时治疗的种类、治疗的频率以及所需的作用等变化。在用于治疗所述疾病或紊乱时，本发明的化合物可以以0.002-200mg/kg体重活性成分的剂量每日口服给药。通常以0.01-10mg/kg的分剂量每日给药1-4次，或者以缓释制剂有效地获得所需的药理作用。
适于给药的剂型(组合物)每单位含有约1mg-约100mg活性成分。在这些药用组合物中，所述活性成分一般以组合物总重量的约0.5-95％(重量)存在。
可以以固体剂型，例如胶囊剂、片剂或粉末剂，或者以液体剂型例如酏剂、糖浆剂和/或悬浮剂口服给予所述活性成分。也可以以无菌液体剂型胃肠外给予本发明的化合物。
可以使用含有活性成分和适当的载体的明胶胶囊剂，所述载体例如(但不限于)乳糖、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素衍生物。类似的稀释剂可以用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可以制成缓释产物，以提供一段时间内药物的连续释放。压制片剂可以是包糖衣片或包薄膜衣片，以掩盖不良味道，或用于保护所述活性成分不受环境破坏，或使片剂在胃肠道选择性崩解。
口服给药的液体剂型可以含有着色剂或矫味剂，以增加病人的接受性。
一般而言，水、药学上可接受的油、盐水、葡聚糖(葡萄糖)水溶液以及相关的糖溶液和多元醇，如丙二醇或聚乙二醇是胃肠外溶液的适合的载体。胃肠外给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、适当的稳定剂和(如果需要)缓冲物质。抗氧剂，如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或组合)是适合的稳定剂。也可以使用柠檬酸和其盐以及EDTA。此外，胃肠外溶液可以含有防腐剂，例如洁尔灭、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯以及氯代丁醇。
适当的药用载体见述于“Remington’s Pharmaceutical Sciences”(A.Osol，本领域的标准参考书)。
如下说明本发明化合物给药的有用的药用剂型：
胶囊剂
将100mg粉末状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁装填于标准的两部分硬明胶胶囊中，可以制备许多单元胶囊。
软明胶胶囊剂
制备活性成分在可消化油例如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并通过正置换的方式注入，泵入明胶中形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。洗涤并干燥胶囊。
片剂
用常规方法制备许多片剂，使剂量单位含有100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以进行适当的包衣以增加适口性或延缓吸收。
本发明的化合物也可以在神经功能、失调和疾病的生化研究中用作试剂或标准品。
尽管用部分优选的实施方案描述并示范了本发明，但是对本领域的技术人员而言其它的实施方案是显而易见的。因此，本发明不限于所述和示范的特定的实施方案，而是能够对其进行修改或改变而不偏离本发明的宗旨，本发明的完整的范围在所附的权利要求书中描述。

Claims (3)

1.式(51)化合物，以及其药学上可接受的盐形式：
Figure C011208490002C1
                  式(51)
它们选自：
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(n-Bu)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NH(Et)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Br，R4d为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-N(Bu)(Et)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；
其中R3为-NEt2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物；和
其中R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(51)化合物。
2.含有药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1的化合物的药用组合物。
3.权利要求1的化合物在制备用于抑制哺乳动物中的促肾上腺皮质激素释放因子的药物组合物中的用途。
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