PL195762B1 - Związki [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowych do wytwarzania leku - Google Patents

Abstract

1. Zwi azki [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowe o ogólnym wzorze (1) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których A oznacza atom azotu; Z oznacza CR 2 ; Ar oznacza fenyl lub pirydyl, ka zdy ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami R 4 , przy czym ka zdy Ar jest przy laczo- ny do nienasyconego atomu w egla; R 1 oznacza -C 1 -C 4 -alkil; R 2 oznacza -C 1 -C 4 -alkil; R 3 jest wybrany z grupy obejmuj acej -NHCO(C 1 -C 10 -alkil), -OR 7 , -C 1 -C 10 -alkil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 –CO- (C 1 -C 6 -alkilami) lub -CO 2 (C 1 -C 6 -alkilami) i grup e -NR 5 R 6 ; R 4 jest w ka zdym przypadku niezale znie wybrany z grupy obejmuj acej atom chlorowca, -C 1 -C 10 -alkil, -O(C 1 -C 10 -alkil), -CN i grup e -N(C 1 -C 10 -alkil) 2 ; R 7 oznacza -C 1 -C 10 -alkil lub -C 2 -C 8 -alkoksyalkil; R 5 i R 6 s a niezale znie wybrane z grupy obejmuj acej atom wodoru, niepodstawiony -C 1 -C 10 -alkil, niepodstawiony -C 2 -C 8 - -alkoksyalkil, -C 4 -C 12 -cykloalkiloalkil, -C 3 -C 6 -cykloalkil i fenyl, albo R 5 i R 6 , razem z atomem azotu do którego s a przy laczone, tworz a grup e morfolinow a. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są związki [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowych do wytwarzania leku. Zwią zki według wynalazku są użyteczne w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych i chorób neurologicznych, takich jak duża depresja, stany związane z lękiem, zespół stresu pourazowego, porażenie nadjądrowe i zaburzenia odżywiania się, jak również w leczeniu chorób układu odpornościowego, chorób układu sercowo-naczyniowego i chorób serca oraz nadwrażliwości okrężnicy związanej z zaburzeniami psychopatologicznymi i ze stresem.

Czynnik uwalniania kortykotropiny (określany w opisie skrótem CRF), peptyd o 41 aminokwasach, jest podstawowym fizjologicznym regulatorem wydzielania peptydu pochodzącego z proopiomelanokortyny (POMC) z gruczołu w przednim płacie przysadki mózgowej [J. Rivier i inni, Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale i inni, Science 213:1394 (1981)]. Oprócz jego działania wewnątrzwydzielniczego w gruczole przysadkowym lokalizacja immunohistochemiczna CRF wykazała, że hormon ten występuje powszechnie poza podwzgórzem, w ośrodkowym układzie nerwowym i wywołuje wiele różnych reakcji autonomicznych, elektrofizjologicznych i zachowawczych, zgodnych z jego rolą jako neurotransmitera i neuromodulatora w mózgu [W. Vale i inni, Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E. B. De Souza i inni, J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Istnieją również dowody na to, że CRF odgrywa znaczącą rolę w integrowaniu odpowiedzi układu odpornościowego na stresory fizjologiczne, psychologiczne lub immunologiczne [J. E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].

Dane kliniczne potwierdzają, że CRF odgrywa rolę w zaburzeniach psychiatrycznych i chorobach neurologicznych, w tym w depresji, zaburzeniach związanych z lękiem i zaburzeniach odżywiania się. Zakłada się również rolę CRF w etiologii i patofizjologii choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, postępującego porażenia nadjądrowego i stwardnienia zanikowego bocznego, gdyż choroby te związane są z zaburzeniami czynności neuronów CRF w ośrodkowym układzie nerwowym [przegląd - patrz E. B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].

W chorobie afektywnej lub przy dużej depresji, znacząco wzrasta stężenie CRF w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) osobników, którym nie podawano leków [C. B. Nemeroff i inni, Science 226:1342 (1984); C. M. Banki i inni, Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France i inni, Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato i inni, Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Ponadto gęstość receptorów CRF jest znacząco zmniejszona w korze czołowej samobójców, co jest zgodne z nadmiernym wydzielaniem CRF [C. B. Nemeroff i inni, Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Ponadto u pacjentów z depresją obserwuje się stępioną reakcję adrenokortykotropinową (ACTH) na CRF (podawany dożylnie) [P. W. Gold i inni, Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer i inni, Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P. W. Gold i inni, New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Przedkliniczne badania na szczurach i naczelnych nie będących ludźmi dostarczyły dodatkowych podstaw do hipotezy, że nadmierne wydzielanie CRF może odgrywać rolę w objawach obserwowanych przy depresji ludzi [R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Istnieją wstępne potwierdzenia, że tricykliczne środki przeciwdepresyjne mogą wpływać na poziomy CRF, a w związku z tym modulować liczbę receptorów CRF w mózgu [Grigoriadis i inni, Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

Zakłada się również, że CRF odgrywa rolę w etiologii zaburzeń związanych z lękiem. CRF wywołuje działanie lękotwórcze u zwierząt, a ponadto wykazano występowanie oddziaływań pomiędzy benzodiazepinowymi/niebenzodiazepinowymi środkami uspakajającymi i CRF w przypadku różnych behawioralnych modeli lęku [D. R. Britton i inni, Life Sci. 31:363 (1982); C. W. Berridge i A. J. Dunn,

Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Wstępne badania z zastosowaniem próbnego antagonisty receptora

CRF , α-helisowego owczego CRF (9-41) w szeregu wzorach behawioralnych wykazały, że antagonista wywiera działanie „uspakajająco-podobne, ilościowo zbliżone do działania benzodiazepin [C. W. Berridge i A. J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Badania neurochemiczne, wewnątrzwydzielnicze i wiązania receptora wykazały, że występują oddziaływania pomiędzy CRF i benzodiazepinowymi środkami uspokajającymi, co jeszcze bardziej potwierdziło rolę odgrywaną przez CRF w omawianych zaburzeniach. Chlorodiazoepoksyd osłabia działanie „lękotwórcze CRF zarówno w teście konfliktowym [K. T. Britton i inni, Psychopharmacology 86:170 (1985);

K. T. Britton i inni, Psychopharmacology 94:306 (1988)], jak i w teście wstrząsu akustycznego u szczurów [N. R. Swerdlow i inni, Psychopharmacology 88:147 (1986)]. Antagonista receptora benzodiazepiny (Ro15-1788), który sam nie wykazuje działania behawioralnego w teście konfliktu warunkowego,

PL 195 762 B1 odwraca działanie CRF w sposób zależny od dawki, a odwrotny antagonista benzodiazepiny (FG7142) wzmaga działanie CRF [K. T. Britton i inni, Psychopharmacology 94:306 (1988)].

Mechanizmy i miejsca działania, poprzez które zwykłe środki anksjolityczne i przeciwdepresyjne wywierają działanie terapeutyczne, pozostają w dalszym ciągu nie wyjaśnione. Hipotetycznie założono jednak, że odgrywają one rolę w tłumieniu nadmiernego wydzielania CRF, obserwowanego w takich zaburzeniach. Szczególnie interesujące jest to, że wstępne badania nad wpływem antagonisty receptora CRF (α-helisowego CRF_9-41) w wielu wzorcach behawioralnych wykazały, że antagonista CRF wywiera działanie „uspakajająco-podobne, ilościowo zbliżone do działania benzodiazepin [przegląd patrz G. F. Koob i K. T. Britton, w: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza i C. B. Nemeroff, red., CRC Press, str. 221 (1990)].

W kilku publikacjach opisano związki będące antagonistami czynnika uwalniania kortykotropiny i ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych i schorzeń neurologicznych. Przykładowymi takimi publikacjami są zgłoszenie PCT US94/11050 (DuPont Merck), oraz WO 95/33750 (Pfizer), WO 95/34563 (Pfizer), WO 95/33727 (Pfizer) i EP 0778277 A1 (Pfizer).

O ile wiadomo, do tej pory nie podano, że [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazyny, [1,5-a]-1,2,3-triazolo-1,3,5-triazyny, [1,5-a]-pirazolopirymidyny i [1,5-a]-1,2,3-triazolopirymidyny są antagonistami czynnika uwalniania kortykotropiny, które są użyteczne w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych i schorzeń neurologicznych. Jednakże istnieją publikacje, w których wymieniono te związki dla innych zastosowań.

Przykładowo w EP 0269859 (Ostuka, 1988) ujawniono pirazolotriazyny o wzorze

w którym R¹ oznacza OH lub alkanoil, R² oznacza atom wodoru, OH lub SH, a R³ oznacza nienasyconą grupę heterocykliczną, naftyl lub podstawiony fenyl, oraz podano, że związki te wykazują działanie hamowania oksydazy ksantynowej i są użyteczne w leczeniu dny.

W EP 0594149 (Ostuka, 1994) ujawniono związki pirazolo-triazynowe i pirazolopirymidynowe o wzorze

w którym A oznacza CH lub atom azotu, R⁰ i R³ oznaczają atom wodoru lub alkil, a R¹ i R² oznaczają atom wodoru, alkil, alkoksyl, grupę alkilotio, grupę nitrową, itd. i podano, że związki te hamują androgen i są użyteczne w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego oraz raka gruczołu krokowego.

W US 3910907 (ICI, 1975) ujawniono pirazolotriazyny o wzorze

PL 195 762 B1 w którym R¹ oznacza CH3, C2H5 lub C6H5, X oznacza atom wodoru, C6H5, m-CH3C6H4, CN, COOEt, Cl, I lub Br, Y oznacza atom wodoru, C6H5, o-CH3C6H4 lub p-CH3C6H4, a Z oznacza OH, atom wodoru, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, i-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 lub N(C2H5)2, oraz podano, że związki te są inhibitorami fosfodiesterazy c-AMP użytecznymi jako środki rozszerzające oskrzela.

W US 3995039 ujawniono pirazolotriazyny o wzorze

123 w którym R¹ oznacza atom wodoru lub alkil, R² oznacza atom wodoru lub alkil, R³ oznacza atom wodoru, alkil, alkanoil, karbamoil lub niższy alkilokarbamoil, a R oznacza pirydyl, pirymidynyl lub pirazynyl, oraz podano, że związki te są użyteczne jako środki rozszerzające oskrzela.

W US 5137887 ujawniono pirazolotriazyny o wzorze

w którym R oznacza niższy alkoksyl, i podano, że związki te są inhibitorami oksydazy ksantynowej oraz są użyteczne w leczeniu dny.

W US 4892576 ujawniono pirazolotriazyny o wzorze

w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, Ar oznacza fenyl, naftyl, pirydyl lub tienyl, R6-R8 oznaczają atom wodoru, alkil, itd, a R9 oznacza atom wodoru, alkil, fenyl itd. W patencie tym podano, że związki te są użyteczne jako środki chwastobójcze i regulatory wzrostu roślin.

W US 5484760 i WO 92/10098 ujawniono ś rodki chwastobójcze zawierają ce oprócz innych substancji związek chwastobójczy o wzorze

w którym A może oznaczać atom azotu, B może oznaczać CR3, R3 może oznaczać fenyl lub podstawiony fenyl, itd. R oznacza -N(R4)SO2R5 lub -SO2N(R6)R7, a R1 i R2 mogą razem tworzyć

PL 195 762 B1

Z Y Z Y X D

III I I II —N=C—C=C— i_ub —N=C—N—C— w którym X, Y i Z oznaczają atom wodoru, alkil, acyl itd., a D oznacza atom tlenu lub atom siarki. W US 3910907 i w publikacji Senga i inni, J. Med. Chem., 1982, 25, 243-249, ujawniono triazolotriazyny jako inhibitory fosfodiesterazy cAMP o wzorze

w którym Z oznacza atom wodoru, OH, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, izo-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4H9) lub N(C2H5)2, R oznacza atom wodoru lub CH3, a R1 oznacza CH3 lub C2H5. W powyższych źródłach podano osiem terapeutycznych zakresów, w których inhibitory fosfodiesterazy cAMP mogły by mieć zastosowanie: astma, cukrzyce, kontrola płodności u kobiet, niepłodność u mężczyzn, łuszczyca, zakrzepica, lęk i nadciśnienie.

W WO95/35298 (Otsuka, 1995) ujawniono pirazolopirymidyny i podano, że są one użyteczne jako środki przeciwbólowe. Związki określone są następującym wzorem

w którym Q oznacza karbonyl lub sulfonyl, n oznacza 0 lub 1, A oznacza wiązanie pojedyncze, alkilen lub alkenylen, R¹ oznacza atom wodoru, alkil itd., R² oznacza naftyl, cykloalkil, heteroaryl, podstawiony fenyl lub fenoksyl, R³ oznacza atom wodoru, alkil lub fenyl, R⁴ oznacza atom wodoru, alkil, alkoksykarbonyl, fenyloalkil, ewentualnie fenylotio-podstawiony fenyl lub atom chlorowca, R⁵ i R⁶ oznaczają atom wodoru lub alkil.

W EP 0591528 (Otsuka, 1991) ujawniono zastosowanie pirazolopirymidynów o poniż szym wzo-

w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru, karboksyl, alkoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony alkil, cykloalkil lub fenyl, R5 oznacza SR6 lub NR7R8, R6 oznacza pirydyl lub ewentualnie podstawiony fenyl, a R7 i R8 oznaczają atom wodoru lub ewentualnie podstawiony fenyl.

Springer i inni, J. Med. Chem., 1976, tom 19, nr 2, 291-296 i Springer w patentach US nr 4021556 i 3920652 ujawnili pirazolopirymidyny o wzorze

PL 195 762 B1

w którym R może oznaczać fenyl, podstawiony fenyl lub pirydyl i ich zastosowanie w leczeniu dny z wykorzystaniem ich zdolności do hamowania oksydazy ksantynowej.

Joshi i inni., J. Prakt. Chemie, 321, 2, 1979, 341-344 ujawnili związki o wzorze

w którym R¹ oznacza CF3, C2F5 lub C6H4F, a R² oznacza CH3, C2H5, CF3 lub C6H4F.

Maquestiau i inni, Bull. Soc. Belg., tom 101, nr 2, 1992, str. 131-136, ujawnili pirazolo [1,5-a]pirymidynę o wzorze

Ibrahim i inni, Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 487-491 (1987) ujawnili pirazolo[1,5-a]pirymidyny o wzorze

w którym R oznacza NH2 lub OH, a Ar oznacza 4-fenylo-3-cyjano-2-aminopiryd-2-yl.

Innymi źródłami literaturowymi ujawniającymi azolopirymidyny są EP 0511528 (Otsuka, 1992), US 4997940 (Dow, 1991), EP 0374448 (Nissan, 1990), US 4621556 (ICN, 1997), EP 0531901 (Fujisawa, 1993), US 4567263 (Basf, 1986), EP 0662477 (Isagro, 1995), DE 4243279 (Bayer, 1994), US 5397774 (Upjohn, 1995), EP 0521622 (Upjohn, 1993), WO 94/109017 (Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 24, 610-613 (1981) i J. Het. Chem., 22, 601 (1985).

Zgodnie z jednym z aspektów wynalazek dostarcza nowych związków [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowych o ogólnym wzorze (1) (opisanych poniżej), środków farmaceutycznych i zastosowania tych związków do leczenia zaburzenia afektywnego, lęku, depresji, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zespołu stresu pourazowego, porażenia nadjądrowego, niedoboru odporności, choroby Alzheimera, choroby układu żołądkowo-jelitowego, jadłowstrętu psychicznego lub innych zaburzeń odżywiania się,

PL 195 762 B1 objawów związanych z wycofywaniem leku lub alkoholu, uzależnienia lekowego, stanów zapalnych lub problemu z płodnością, których leczenie może nastąpić lub może być ułatwione poprzez antagonizowanie CRF, w tym, lecz nie wyłącznie, zaburzeń wywołanych lub ułatwionych przez CRF, oraz zaburzenia wybranego spośród stanów zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i kości, ból, astma, łuszczyca i alergie; uogólnione zaburzenie lękowe; panika, fobie, zaburzenie obsesyjnokompulsywne; zespół stresu pourazowego; zaburzenia snu wywołane stresem; zdolność odczuwania bólu tak jak fibromialgia; zaburzenia nastroju, takie jak depresja, w tym duża depresja, pojedynczy epizod depresyjny, nawracająca depresja, depresja wywołana maltretowaniem dziecka i depresja po porodzie; nerwica depresyjna; zaburzenia dwubiegunowe; cyklofrenia; zespół znużenia; ból głowy wywołany stresem; rak, infekcje wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV); choroby związane z degeneracją neuronów, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona; choroby układu żołądkowo-jelitowego, takie jak wrzody, zespół nadwrażliwości jelita grubego, choroba Crohna, spastyczna okrężnica, biegunka, oraz pooperacyjna nadwrażliwość jelita krętego i okrężnicy, związana z zaburzeniami psychopatologicznymi lub ze stresem; zaburzenia odżywiania się, takie jak jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna; stres wywołany krwotokiem; epizody psychotyczne wywołane stresem; zespół chorej tarczycy; zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ADH); otyłość; bezpłodność; urazy głowy; uraz rdzenia kręgowego; uszkodzenie neuronów na skutek niedokrwienia (np. niedokrwienia mózgu, tak jak niedokrwienie hipokampa mózgu); ekscytotoksyczne uszkodzenie neuronów; padaczka; choroby układu sercowo-naczyniowego i serca w tym nadciśnienie, tachykardia i zastoinowa niewydolność serca; udar; osłabienie odporności, w tym zaburzenia odpornościowe wywołane stresem (np. gorączki wywołane stresem, zespół stresu u świń, gorączka transportowa bydła, napadowe drżenie włókienkowe u koni i zaburzenia u kurcząt spowodowane chowem w niewoli, stres związany ze strzyżeniem u owiec oraz stres u psów związany z relacją człowiek-zwierze); skurcze mięśni; nietrzymanie moczu; otępienie starcze typu Alzheimera; otępienie po zawałach mózgu; stwardnienie zanikowe boczne; uzależnienia od substancji chemicznych i nałogi (np. uzależnienia od alkoholu, kokainy, benzodiazepin lub od innych leków); objawy związane z wycofywaniem leku lub alkoholu; osteoporoza; karłowatość psychospołeczna i hipoglikemia u ssaka.

Wynalazek dostarcza nowych związków [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowych o ogólnym wzorze (1), które wiążą się z receptorami czynnika uwalniania kortykotropiny, a tym samym wpływają na działanie lękotwórcze wydzielania CRF. Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych i chorób neurologicznych, zaburzeń związanych z lękiem, zespołu stresu pourazowego, porażenia nadjądrowego i zaburzenia odżywiania się jak również leczenia chorób układu odpornościowego, chorób układu sercowo-naczyniowego i chorób serca oraz nadwrażliwości okrężnicy związanej z zaburzeniami psychopatologicznymi i ze stresem u ssaków.

Zgodnie z innym aspektem wynalazek dostarcza nowych związków [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowych o ogólnym wzorze (1) użytecznych jako antagoniści czynnika uwalniania kortykotropiny. Okazuje się, że związki według wynalazku wykazują czynność antagonistów czynnika uwalniania kortykotropiny i obniżają nadmierne wydzielanie CRF. Wynalazek również obejmuje środki farmaceutyczne zawierające takie związki o ogólnym wzorze (1) oraz zastosowanie takich związków dla obniżania nadmiernego wydzielania CRF, i/lub w celu leczenia zaburzeń lękowych.

Związki według wynalazku (a zwłaszcza znaczone związki według wynalazku) są także przydatne jako wzorce i odczynniki w oznaczaniu zdolności potencjalnych środków farmaceutycznych do wiązania się z receptorem CRF.

Zatem wynalazek dotyczy nowych związków [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowych o ogólnym wzorze (1)

PL 195 762 B1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w których

A oznacza atom azotu;

Z oznacza CR²;

Ar oznacza fenyl lub pirydyl, każdy ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami R⁴, przy czym każdy Ar jest przyłączony do nienasyconego atomu węgla;

R¹ oznacza -C1-C4-alkil;

R² oznacza -C1-C4-alkil;

R³ jest wybrany z grupy obejmującej -NHCO(C1-C10-alkil), -OR⁷, -C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 -CO(C1-C6-alkilami) lub -CO2(C1-C6-alkilami) i grupę -NR⁵R⁶;

R⁴ jest w każdym przypadku niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, -C1-C10-alkil, -O(C1-C10-alkil), -CN i grupę -N(C1-C10-alkil)2;

R⁷ oznacza -C1-C10-alkil lub -C2-C8-alkoksyalkil;

R⁵ i R⁶ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru; -C1-C10-alkil, ewentualnie podstawiony CN, jednym lub dwoma grupami OH lub -O-(C1-C10)alkilami lub grupą -N(C1-C6-alkil)2; -C2-C8-alkoksyalkil ewentualnie podstawiony -O(C1-C10-alkilem); -C4-C12-cykloalkiloalkil; -C3-C6-cykloalkil i fenyl; albo

R⁵ i R⁶, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę morfolinową.

Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (1) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których Ar oznacza 2,4-dichlorofenyl, 2,4-dimetylofenyl lub 2,4,6-trimetylofenyl, R¹ i R² oznaczają grupy metylowe, a R³ oznacza grupę -NR⁵R⁶.

Korzystnymi związkami według wynalazku są także związki o ogólnym wzorze (1) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R³ oznacza grupy -NR⁵R⁶ lub -OR⁷.

₅

Korzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (1), w którym R⁵ i R⁶ grupy -NR⁵R⁶ są identyczne, oraz związki o ogólnym wzorze (1), w którym jeden z R⁵ i R⁶ grupy -NR⁵R⁶ oznacza -C3-C6-cykloalkil, drugi zaś z R⁵ i R⁶ grupy -NR⁵R⁶ oznacza niepodstawiony -C1-C4-alkil, oraz związki o ogólnym wzorze (1), w którym R⁵ i R⁶ grupy -NR⁵R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru lub -C1-C10-alkil, przy czym -C1-C10-alkil jest ewentualnie podstawiony, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Ponadto korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (1) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R⁵ i R⁶ grupy -NR⁵R⁶ są identyczne i oznaczają -C1-C4-alkil, przy czym -C1-C4-alkil jest ewentualnie podstawiony.

Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (1a)

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wybrane z grupy obejmującej związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(n-Pr)2, R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)(CH2OMe), R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

PL 195 762 B1 związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)2, R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(Et)2, R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(Me)(Ph), R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza metyl;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)(CH2OMe), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -OEt, R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(CH2CN)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Me)(CH2OMe), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Me)(CH2N(Me)2), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(cPr)(CH2CH2CN), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)(CH2OMe), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza metyl;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(CH2CH2OMe)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza metyl;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)2, R^4a oznacza atom bromu, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)(CH2OMe), R^4a oznacza atom bromu, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(Et)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza metyl;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OEt)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza metyl;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza metyl;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom bromu, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom bromu, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza metyl, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza metyl, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)2, R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et) (CH2OMe), R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza metyl, a R^4e oznacza atom wodoru;

PL 195 762 B1 związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R^4a oznacza atom chloru,

R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)(n-Pr), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OEt)(Et), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza NMe2, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R4c oznacza atom chloru, R4d oznacza atom wodoru, a R4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)(CH2CN), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza metyl, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza metyl, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)(CH2OMe), R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(Et)2, R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza CN, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru i związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OH)2, R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R4c oznacza atom chloru, R4d oznacza atom wodoru, a R4e oznacza atom wodoru.

Innymi szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są 4-(bis-(2-metoksyetylo)amino)-2,7-dimetylo-8-(2-metylo-4-metoksyfenylo)-[1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazyna oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz 4-(bis-(2-metoksyetylo)-amino)-2,7-dimetylo-8-(2,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazyna oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Ponadto innymi korzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (1), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R⁵ jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony CN, jednym lub dwoma grupami OH lub -O-(C1-C10)-alkilami lub grupą -N(C1-C6-alkil)2; -C2-C8-alkoksyalkil ewentualnie podstawiony -O-(C1-C 10)alkilem; -C4-C12-cykloalkiloalkil; -C3-C6-cykloalkil i fenyl; R⁶ jest w każdym przypadku niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C5-C10-alkil ewentualnie podstawiony CN, jednym lub dwoma grupami OH lub -O-(C1-C10)alkilami lub grupą -N(C1-C6-alkil)2; -C2-C8-alkoksyalkil ewentualnie podstawiony -O-(C1-C10)alkilem; -C3-C6-cykloalkil; -C4-C12-cykloalkiloalkil i fenyl; alternatywnie R⁵ i R⁶ razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę morfolinową.

Ponadto korzystniejszymi związkami według wynalazku są także związki o ogólnym wzorze (1), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R⁵ i R⁶ mają takie samo znaczenie i są wybrane z grupy obejmującej -C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony CN, jednym lub dwoma grupami OH lub -O-(C1-C10)-alkilami lub grupą -N(C1-C6-alkil)2; -C3-C6-cykloalkil i fenyl.

Innymi korzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (1), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R⁵ jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; -C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony CN, jednym lub dwoma grupami OH lub -O-(C1-C10)-alkilami lub grupą -N(C1-C6-alkil)2; -C2-C8-alkoksyalkil ewentualnie podstawiony -O-(C1-C10)alkilem; -C3-C6-cykloalkil; -C4-C12-cykloalkiloalkil i fenyl; a R⁶ niezależnie oznacza -C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony CN, jednym lub dwoma grupami OH lub -O-(C1-C10)alkilami lub grupą -N(C1-C6-alkil)2.

Innymi korzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (1), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których jeden z R⁵ i R⁶ jest wybrany spośród -C3-C6-cykloalkilu i fenylu, a drugi z R⁵ i R⁶ oznacza niepodstawiony -C1-C4-alkil.

PL 195 762 B1

Innymi korzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (1), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R⁵ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C10-alkil, ewentualnie podstawiony CN, jednym lub dwoma grupami OH lub -O-(C1-C10)alkilami lub grupą

-N(C1-C6-alkil)2.

Innymi korzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (1), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R⁵ i R⁶ mają takie samo znaczenie i oznaczają -C1-C4-alkil ewentualnie podstawiony CN, jednym lub dwoma grupami OH lub -O-(C1-C10)alkilami lub grupą -N(C1-C6-alkil)2.

Innymi korzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (1), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których Ar oznacza fenyl lub pirydyl, przy czym każdy Ar jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami R⁴; R³ oznacza grupę -NR⁵R⁶ lub OR⁷, a R¹ i R² niezależnie oznaczają C1-C4-alkil.

Wynalazek również obejmuje środki farmaceutyczne zawierające związki [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowe o ogólnym wzorze (1) oraz zastosowania takich związków dla obniżania nadmiernego wydzielania CRF, i/lub w celu leczenia zaburzeń lękowych.

Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowy o ogólnym wzorze (1), ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowy o ogólnym wzorze (1), w którym Ar oznacza 2,4-dichlorofenyl, 2,4-dimetylofenyl lub 2,4,6-trimetylofenyl, R¹ i R² oznaczają grupy metylowe, a R³ oznacza grupę -NR⁵R⁶, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Ponadto wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera

4-(bis-(2-metoksyetylo)amino)-2,7-dimetylo-8-(2-metylo-4-metoksyfenylo)-[1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynę, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Ponadto wynalazek dotyczy również zastosowania określonych powyżej związków [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowych o ogólnym wzorze (1), oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia afektywnego, lęku, depresji, bólu głowy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zespołu stresu pourazowego, porażenia nadjądrowego, osłabienia odporności, choroby Alzheimera, chorób układu żołądkowo-jelitowego, jadłowstrętu psychicznego oraz innego zaburzenia odżywiania, uzależnienia od leków, objawów związanych z wycofaniem leku lub alkoholu, chorób zapalnych, chorób układu sercowo-naczyniowego i serca, problemów z płodnością, infekcji wirusem ludzkiego niedoboru odporności, stresu wywołanego krwotokiem, otyłości, bezpłodności, urazów głowy i rdzenia kręgowego, padaczki, udaru, wrzodów, stwardnienia zanikowego bocznego i hipoglikemii u ssaków.

Korzystnie do wytwarzania leku do leczenia wyżej wymienionych chorób stosuje się związek o ogólnym wzorze (1), w którym Ar oznacza 2,4-dichlorofenyl, 2,4-dimetylofenyl lub 2,4,6-trimetylofenyl, R¹ i R² oznaczają grupy metylowe, a R³ oznacza grupę -NR⁵R⁶, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania 4-(bis-(2-metoksyetylo)amino)-2,7-dimetylo-8-(2-metylo-4-metoksyfenylo)-[1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazyny oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia afektywnego, lęku, depresji, bólu głowy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zespołu stresu pourazowego, porażenia nadjądrowego, osłabienia odporności, choroby Alzheimera, chorób układu żołądkowo-jelitowego, jadłowstrętu psychicznego oraz innego zaburzenia odżywiania się, uzależnienia od leków, objawów związanych z wycofaniem leku lub alkoholu, chorób zapalnych, chorób układu sercowo-naczyniowego i serca, problemów z płodnością, infekcji wirusem ludzkiego niedoboru odporności, stresu wywołanego krwotokiem, otyłości, bezpłodności, urazów głowy i rdzenia kręgowego, padaczki, udaru, wrzodów, stwardnienia zanikowego bocznego i hipoglikemii u ssaków.

Wiele związków według wynalazku zawiera jedno lub większą liczbę centrów lub płaszczyzn asymetrii. O ile nie zaznaczono inaczej, zakresem wynalazku są objęte wszelkie postacie chiralne (enancjomeryczne i diastereomeryczne) i racemiczne. Związki mogą występować także w postaci wielu izomerów geometrycznych w przypadku wiązań olefinowych, wiązań podwójnych C=N itp., przy czym wszystkie takie trwałe izomery są objęte zakresem wynalazku. Związki można wydzielać w po12

PL 195 762 B1 staci optycznie czynnej lub racemicznej. Sposoby wytwarzania postaci optycznie czynnych są dobrze znane i obejmują np. rozdzielanie postaci racemicznych lub syntezę z optycznie czynnych materiałów wyjściowych. Dany wzór obejmuje wszystkie chiralne (enancjomeryczne i diastereomeryczne) oraz racemiczne postaci, a także wszystkie postaci izomerii geometrycznej, o ile konkretnie nie zaznaczono określonej postaci izomerycznej.

Określenie „alkil obejmuje grupy alkilowe zarówno o prostym łańcuchu jak i rozgałęzione, zawierające określoną liczbę atomów węgla. Powszechnie stosowane skróty mają poniższe znaczenia: Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Pr oznacza propyl, Bu oznacza butyl. Przedrostek „n oznacza prostołańcuchowy alkil. Przedrostek „c oznacza cykloalkil. Przedrostek „(S) oznacza enancjomer S, a przedrostek „(R) oznacza enancjomer R.

Określenie „chlorowcoalkil obejmuje grupy alkilowe o rozgałęzionych i prostych łańcuchach, zawierające określoną liczbę atomów węgla, podstawione jednym lub większą liczbą atomów chlorowca.

Określenie „alkoksyl oznacza grupę alkilową zawierającą określoną liczbę atomów węgla, połączoną poprzez mostek tlenowy.

Określenie „cykloalkil obejmuje nasycone grupy pierścienowe, w tym pierścieniowe układy mono-, bi lub policykliczne, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, itd.

Określenia „atom chlorowca lub „chlorowiec obejmują atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.

W użytym tu znaczeniu określenie „podstawiony oznacza, że jeden lub większa liczba atomów wodoru przy podanym atomie jest zastąpiona podstawnikiem wybranym z podanej grupy, pod warunkiem, że nie zostanie przekroczona normalna wartościowość określonego atomu, a w wyniku podstawienia powstanie trwały związek. Gdy podstawnikiem jest grupa ketonowa (czyli =0), przy atomie podstawione zostaną 2 atomy wodoru.

Kombinacje podstawników i/lub zmiennych są dopuszczalne tylko wtedy, gdy kombinacje takie zapewnią, że związek będzie trwały. „Trwały związek lub „trwała struktura oznacza związek wystarczająco odporny, aby przetrwać wydzielanie z mieszaniny reakcyjnej do uzyskania przydatnego stopnia czystości, oraz przyrządzanie skutecznego środka terapeutycznego.

Określenie „odpowiednia grupa chroniąca aminokwas oznacza dowolną grupę stosowaną w syntezie organicznej do ochrony grup aminowych lub grup kwasu karboksylowego. Do grup chroniących grupy aminowe należą grupy wymienione w publikacjach Greene i Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1991) oraz „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, t. 3, Academic Press, New York (1981), których ujawnienie wprowadza się jako źródła literaturowe. Zastosować można dowolną znaną grupę chroniącą grupę aminową. Do przykładowych grup chroniących grupy aminowe należą, lecz nie wyłącznie, 1) grupy acylowe takie jak formyl, trifluoroacetyl, ftalil i p-toluenosulfonyl, 2) aromatyczne grupy karbaminianowe, które tworzy np. benzyloksykarbonyl (Cbz) i podstawione benzyloksykarbonyle, 1-(p-bifenylo)-1-metyloetoksykarbonyl i 9-fluorenylometyloksykarbonyl (Fmoc), 3) alifatyczne grupy karbaminianowe, które tworzy np. tertbutyloksykarbonyl (Boc), etoksykarbonyl, diizopropylometoksykarbonyl i alliloksykarbonyl; 4) cykloalkilowe grupy karbaminianowe, które tworzy np. cyklopentyloksykarbonyl i adamantyloksykarbonyl; 5) grupy alkilowe takie jak trifenylometyl i benzyl; 6) trialkilosilany takie jak trimetylosilan; oraz 7) grupy zawierające grupy tiolowe, które tworzą fenylotiokarbonyl i ditiasukcynoil.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje kwasowe i zasadowe sole związków o wzorach (1). Do przykładowych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą, lecz nie wyłącznie, sole z kwasami mineralnymi i organicznymi zasadowych reszt, takich jak aminy; sole alkaliczne lub organiczne kwasowych reszt, takich jak grupy kwasu karboksylowego; itp.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku wytwarzać można w reakcji tych związków, w postaci wolnego kwasu lub wolnej zasady, ze stechiometryczną ilością odpowiedniej zasady lub kwasu, w wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym, albo w ich mieszaninie; zazwyczaj korzystne jest stosowanie niewodnych ośrodków, takich jak eter, octan etylu, etanol, izopropanol lub acetonitryl. Listę odpowiednich soli znaleźć można w Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 wyd., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418.

Związki o ogólnym wzorze (1) mogą tworzyć proleki. Za „proleki uważa się dowolne kowalencyjnie związane nośniki, które uwalniają macierzysty lek o wzorze (1) in vivo, gdy taki prolek podaje się ssakowi. Proleki związków o wzorach (1) wytwarza się przez modyfikowanie grup funkcyjnych występujących w tych związkach, w taki sposób, że modyfikacje ulegają rozszczepieniu, w wyniku rutynowych manipulacji lub in vivo, do macierzystego związku. Do proleków należą związki, w których

PL 195 762 B1 grupa hydroksylowa, aminowa lub tiolowa połączona jest z dowolną grupą, która po podaniu związku ssakowi odszczepia się, tak że utworzona zostanie odpowiednio wolna grupa hydroksylowa, aminowa lub tiolowa. Do przykładowych proleków należy, lecz nie wyłącznie, octanowa, mrówczanowa i benzoesanowa pochodna funkcyjnej grupy alkoholowej i aminowej w związkach o wzorach (1); itp.

Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku oznacza ilość skutecznie antagonizującą nienormalny poziom CRF, albo leczącą objawy zaburzenia afektywnego, lęku lub depresji u gospodarza.

Niektóre związki o wzorze (1) można wytwarzać z użyciem związków pośrednich o wzorze (7) sposobami podanymi na schemacie 1.

Na związki o wzorze (7) (w którym Y oznacza atom tlenu) można działać środkiem chlorowcującym lub środkiem sulfonylującym ewentualnie w obecności zasady, ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze reakcji od -80°C do 250°C, z wytworzeniem związków o wzorze (8) (w którym X oznacza atom chlorowca, alkanosulfonyloksyl, arylosulfonyloksyl lub chlorowcoalkanosulfonyloksyl). Środkami chlorowcującymi są, lecz nie wyłącznie, SOCl2, POCl3, PCl3, PCl5, POBr3, PBr3 oraz PBr5. Środkami sulfonylującymi są, lecz nie wyłącznie, halogenki oraz bezwodniki alkanosulfonylowe (takie jak chlorek metanosulfonylu lub bezwodnik kwasu metanosulfonowego), halogenki oraz bezwodniki arylosulfonylowe (takie jak chlorek lub bezwodnik p-toluenosulfonylowy), oraz halogenki i bezwodniki chlorowcoalkilosulfonylowe (korzystnie bezwodnik trifluorometanosulfonowy). Jako zasady można stosować, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), C1-C6-alkoholany metali alkalicznych (korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), wodorki metali ziem alkalicznych, dialkiloamidki metali alkalicznych (korzystnie diizopropyloamidek litu), bis(trialkilosililo)amidki metali alkalicznych (korzystnie bis(trimetylosililo)amidek sodu), trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloaminę lub trietyloaminę) oraz aminy aromatyczne (korzystnie pirydynę). Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, niższe C1-C6-alkanonitryle (korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), cykliczne amidy (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), aromatyczne węglowodory (korzystnie benzen lub toluen) oraz C1-C10-chlorowcoalkany o 1-10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan). Korzystnie temperatura reakcji wynosi od -20°C do 100°C.

Związki o wzorze (8) można poddać reakcji ze związkami o wzorze R³H (w którym R³ ma wyżej podane znaczenie), ewentualnie w obecności zasady oraz ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze reakcji od -80°C do 250°C, z wytworzeniem związków o wzorze (1). Jako zasady można stosować, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), C1-C6-alkoholany metali alkalicznych (korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), wodorki

PL 195 762 B1 metali ziem alkalicznych, dialkiloamidki metali alkalicznych (korzystnie diizopropyloamidek litu), węglany metali alkalicznych, wodorowęglany metali alkalicznych, bis(trialkilosililo)amidki metali alkalicznych (korzystnie bis(trimetylosililo)amidek sodu), trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloaminę) oraz aminy aromatyczne (korzystnie pirydynę). Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, C1-C8-alkiloalkohole (korzystnie metanol lub etanol), niższe C1-C6-alkanonitryle (korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), cykliczne amidy (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), aromatyczne węglowodory (korzystnie benzen lub toluen) oraz C1-C10-chlorowcoalkany o 1-10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan). Korzystnie temperatura reakcji wynosi 0°C - 140°C.

Schemat 2 przedstawia procedury przemiany związków pośrednich o wzorze (7) (w którym Y oznacza atom siarki) w niektóre związki o wzorze (1).

Na związki o wzorze (7) (w którym Y oznacza atom siarki) można podziałać środkiem alkilującym o wzorze R⁸X (w którym R⁸ oznacza C1-C4-alkil, C1-C4-chlorowcoalkil, C2-C8-alkoksyalkil, C3-C6-cykloalkil lub C4-C12-cykloalkiloalkil), ewentualnie w obecności zasady oraz ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze reakcji od -80°C do 250°C. Jako zasady można stosować, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), C1-C6-alkoholany metali alkalicznych (korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), wodorki metali ziem alkalicznych, dialkiloamidki metali alkalicznych (korzystnie diizopropyloamidek litu), węglany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, bis(trialkilosililo)amidki metali alkalicznych (korzystnie bis(trimetylosililo)amidek sodu), trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloaminę lub trietyloaminę) oraz aminy aromatyczne (korzystnie pirydynę). Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, C1-C8-alkiloalkohole (korzystnie metanol lub etanol), niższe C1-C6-alkanonitryle (korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy

PL 195 762 B1 (korzystnie dimetyloacetamid), cykliczne amidy (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), aromatyczne węglowodory (korzystnie benzen lub toluen) lub C1-C10-chlorowcoalkany o 1-10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan). Korzystnie temperatura reakcji wynosi od -80°C to 100°C.

Związki o wzorze (9) (wzór (1), w którym R³ oznacza SR⁸) można następnie poddać reakcji ze związkami o wzorze R³H z wytworzeniem związków o wzorze (1), z zastosowaniem tych samych warunków i odczynników jak w przypadku przemiany związków o wzorze (8) w związki o wzorze (1), jak przedstawiono na powyższym schemacie 1. Alternatywnie związki o wzorze (9) (wzór (1), w którym R³ oznacza SR⁸) można utleniać do związków o wzorze (10) (wzór (1), w którym R³ oznacza S(O)nR⁸, n oznacza 1 lub 2) poprzez podziałanie środkiem utleniającym w obecności oboję tnego rozpuszczalnika w temperaturze w zakresie od -80°C do 250°C. Środkami utleniającymi są, lecz nie wyłącznie, nadtlenek wodoru, alkanowe oraz arylowe kwasy nadtlenowe (korzystnie kwas nadoctowy lub kwas m-chloronadbenzoesowy), dioksiran, nadtlenek sodu lub nadjodan sodu. Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, C3-C10-alkanony (korzystnie aceton), wodę, C1-C6-alkiloalkohole, węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen) lub C1-C10-chlorowcoalkany o 1-10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan) albo ich kombinacje. Dobór ś rodka utleniają cego i rozpuszczalnika jest znany fachowcom z chemii (patrz S. Uemura, Oxidation of Sulfur, Selenium and Tellurium, w Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, red., (N. Y. Elmsford: Pergamon Press, 1991), 7, 762-769). Korzystnie zakres temperatury reakcji wynosi od -20°C do 100°C. Związki o wzorze (10) (wzór (1), w którym R³ oznacza S(O)nR⁸, n oznacza 1 lub 2) moż na nastę pnie poddać reakcji ze związkami o wzorze R³H z wytworzeniem związków o wzorze (1), z zastosowaniem tych samych warunków i odczynników jak przy przemianie związków o wzorze (8) w związki o wzorze (1), jak przedstawiono na powyższym schemacie 1.

Związki o wzorze (1), w którym R³ może oznaczać -NHCO(C1-C10-alkil) lub -NR⁵R^{6 *}, można wytworzyć z użyciem związków o wzorze (7), w którym Y oznacza NH sposobami przedstawionymi na schemacie 3.

5 6

Związki o wzorze (1), w którym R³ może oznaczać grupy -NHCO(C1-C10-alkil) lub -NR⁵R⁶, można wytworzyć drogą reakcji związków o wzorze (7), w którym Y oznacza NH, ze środkami alkilującymi lub środkami acylującymi, kolejno w reakcjach z ich kombinacjami, ewentualnie w obecności zasady, w oboję tnym rozpuszczalniku w temperaturze reakcji od -80°C do 250°C. Ś rodkami alkilują cymi są , lecz nie wyłącznie, halogenki, tosylany, mesylany lub trifluorometanosulfoniany C1-C10-alkilowe; halogenki, tosylany, mesylany lub trifluorometanosulfoniany C1-C10-chlorowcoalkilowe (1-10 atomów chlorowca); halogenki, tosylany, mesylany lub trifluorometanosulfoniany C2-C8-alkoksyalkilowe; halogenki, tosylany, mesylany lub trifluorometanosulfoniany C3-C6-cykloalkilowe; halogenki, tosylany, mesylany lub trifluorometanosulfoniany C4-C12-cykloalkilalkilowe; halogenki, tosylany, mesylany lub trifluorometanosulfoniany arylo-C1-C4-alkilowe; halogenki, tosylany, mesylany lub trifluorometanosulfoniany heteroarylo-C1-C4-alkilowe; oraz halogenki, tosylany, mesylany lub trifluorometanosulfoniany heterocykliloC1-C4-alkilowe. Środkami acylującymi są, lecz nie wyłącznie, halogenki oraz bezwodniki C1-C1016

PL 195 762 B1

-alkanoilowe, halogenki oraz bezwodniki C1-C10-chlorowcoalkanoilowe o 1-10 atomach chlorowca, halogenki oraz bezwodniki C2-C8-alkoksyalkanoilowe, halogenki oraz bezwodniki C3-C6-cykloalkanoilowe, halogenki oraz bezwodniki C4-C12-cykloalkiloalkanoilowe, halogenki oraz bezwodniki aroilowe, halogenki oraz bezwodniki arylo(C1-C4)alkanoilowe, halogenki oraz bezwodniki heteroaroilowe, halogenki oraz bezwodniki heteroarylo(C1-C4)alkanoilowe, halogenki oraz bezwodniki kwasów heterocyklilokarboksylowych lub halogenki oraz bezwodniki heterocyklilo(C1-C4)alkanoilowe. Jako zasady można stosować, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), C1-C6-alkoholany metali alkalicznych (korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), wodorki metali ziem alkalicznych, dialkiloamidki metali alkalicznych (korzystnie diizopropyloamidek litu), węglany metali alkalicznych, bis(trialkilosililo)amidki metali alkalicznych (korzystnie bis(trimetylosililo)amidek sodu), trialkiloaminy (korzystnie iizopropyloetyloaminę) oraz aminy aromatyczne (korzystnie pirydynę). Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, C1-C8-alkiloalkohole (korzystnie metanol lub etanol), niższe C1-C6-alkanonitryle (korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), cykliczne amidy (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek) lub aromatyczne węglowodory (korzystnie benzen lub toluen). Korzystnie temperatura reakcji wynosi 0°C - 100°C.

Schemat 4 przedstawia procedury, które można stosować w celu wytwarzania związków po₂ średnich o wzorze (7), w którym Y oznacza atom tlenku lub atom siarki, a Z oznacza CR².

Związki o wzorze ArCH2CN poddaje się reakcji ze związkami o wzorze R²COR^b, w którym R² ma wyżej podane znaczenie, a R^b oznacza atom chlorowca, grupę cyjanową, niższy C1-C6-alkoksyl lub niższy C1-C6-alkanoiloksyl, w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze reakcji od -78°C do 200°C, z wytworzeniem związku o wzorze (3). Jako zasady można stosować, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), C1-C6-alkoholany metali alkalicznych (korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), wodorki metali ziem alkalicznych, dialkiloPL 195 762 B1 amidki metali alkalicznych (korzystnie diizopropyloamidek litu), węglany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, bis(trialkilosililo)amidki metali alkalicznych (korzystnie bis(trimetylosililo)amidek sodu), trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloaminę) oraz aminy aromatyczne (korzystnie pirydynę). Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, C1-C8-alkiloalkohole (korzystnie metanol lub etanol), niższe C1-C6-alkanonitryle (korzystnie acetonitryl), wodę, etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), cykliczne amidy (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek) lub aromatyczne węglowodory (korzystnie benzen lub toluen). Korzystnie temperatura reakcji wynosi 0°C - 100°C.

Na związki o wzorze (3) można podziałać hydratem hydrazyny w obecności obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze w zakresie 0°C - 200°C, korzystnie 70°C - 150°C, z wytworzeniem związków o wzorze (4). Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, wodę, C1-C8-alkiloalkohole (korzystnie metanol lub etanol), niższe C1-C6-alkanonitryle (korzystnie acetonitryl), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), cykliczne amidy (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek) lub aromatyczne węglowodory (korzystnie benzen lub toluen). Związki o wzorze (4) można poddać reakcji ze związkami o wzorze (5) (w którym R^c oznacza C1-C6-alkil) ewentualnie w obecności kwasu, w obecności obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze 0°C - 200°C, z wytworzeniem związków o wzorze (6). Jako kwasy można stosować, lecz nie wyłącznie, kwasy C2-C10-alkanowe (korzystnie kwas octowy), kwasy C2-C10-chlorowco-alkanowe (1-10 atomów chlorowca, takie jak kwas trifluorooctowy), kwasy arylosulfonowe (korzystnie kwas p-toluenosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy), kwasy C1-C10-alkanosulfonowe (korzystnie kwas metanosulfonowy), kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy. Można stosować stechiometryczne lub katalityczne ilości tych kwasów. Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, wodę, C1-C6-alkanonitryle (korzystnie acetonitryl), C1-C6-chlorowcoalkany o 1-6 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan lub chloroform), C1-C10-alkiloalkohole (korzystnie etanol), etery dialkilowe (4-12 atomów węgla, korzystnie eter dietylowy lub eter diizopropylowy) lub etery cykliczne (korzystnie 1,4-dioksan lub tetrahydrofuran). Korzystnie temperatura reakcji jest w zakresie od temperatury otoczenia do 100°C.

Związki o wzorze (6) można przekształcić w związki pośrednie o wzorze (7) poprzez podziałanie związkami C=Y(R^d)2 (w którym Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, a R^d oznacza atom chlorowca (korzystnie atom chloru), C1-C4-alkoksyl lub grupę C1-C4-alkilotio), ewentualnie w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze reakcji od -50°C do 200°C. Jako zasady można stosować, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), C1-C6-alkoholany metali alkalicznych (korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), węglany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloaminę lub trietyloaminę) lub aminy aromatyczne (korzystnie pirydynę). Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, C1-C8-alkiloalkohole (korzystnie metanol lub etanol), niższe C1-C6-alkanonitryle (korzystnie acetonitryl), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), cykliczne amidy (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek) lub aromatyczne węglowodory (korzystnie benzen lub toluen). Korzystnie temperatura wynosi 0°C - 150°C.

Związki o wzorze (1) można również wytworzyć z użyciem związków o wzorze (7) (w którym Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, a Z ma wyżej podane znaczenie) sposobem przedstawionym na schemacie 5.

PL 195 762 B1

Związki o wzorze (7) można poddać reakcji ze związkami o wzorze R³H w obecności środka odwadniającego, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze reakcji 0°C - 250°C. Środkami odwadniającymi są, lecz nie wyłącznie, P2O5, sita molekularne lub nieorganiczne albo organiczne kwasy. Jako kwasy można stosować, lecz nie wyłącznie, kwasy C2-C10-alkanowe (korzystnie kwas octowy), kwasy arylosulfonowe (korzystnie kwas p-toluenosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy), kwasy C1-C10-alkanosulfonowe (korzystnie kwas metanosulfonowy), kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy. Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, C1-C8-alkiloalkohole (korzystnie metanol lub etanol), niższe C1-C6-alkanonitryle (korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie glim lub diglim), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), cykliczne amidy (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), aromatyczne węglowodory (korzystnie benzen lub toluen) lub C1-C10-chlorowcoalkany o 1-10 atomach chlorowca (korzystnie chloroform). Korzystnie temperatura reakcji jest w zakresie od temperatury otoczenia do 150°C.

Związki o wzorze (1) można także wytworzyć sposobami przedstawionymi na schemacie 6.

Związki pośrednie o wzorze (11), w którym Z ma wyżej podane znaczenie, można poddać reakcji ze związkami o wzorze R³C(OR^e)3, w którym R^e może oznaczać C1-C6-alkil, ewentualnie w obecności kwasu, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0°C - 250°C. Jako kwasy można stosować, lecz nie wyłącznie, kwasy C2-C10-alkanowe (korzystnie kwas octowy), kwasy arylosulfonowe (korzystnie kwas p-toluenosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy), kwasy C1-C10-alkanosulfonowe (korzystnie kwas metanosulfonowy), kwas solny, kwas siarkowy oraz kwas fosforowy. Można stosować stechiometryczne lub katalityczne ilości tych kwasów. Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, niższe C1-C6-alkanonitryle (korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), cykliczne amidy (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), aromatyczne

PL 195 762 B1 węglowodory (korzystnie benzen lub toluen) oraz C1-C10-chlorowcoalkany o 1-10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan). Korzystnie temperatura reakcji wynosi 50°C - 150°C.

Związki pośrednie o wzorze (7) można również wytworzyć drogą reakcji podanych na schemacie 7.

Związki o wzorze (12), (w którym Y oznacza OH, SH lub NR⁵R⁶; Z ma wyżej podane znaczenie, X oznacza Br, Cl, I, O3SCF3 lub B(OR)2, a R oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil) można poddać reakcji ze związkiem o wzorze ArM (w którym M oznacza atom chlorowca, metal alkaliczny, ZnCl, ZnBr, Znl, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl2, CeBr2 lub halogenki miedzi) ewentualnie w obecności katalizatora metaloorganicznego, oraz ewentualnie w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze od -100°C do 200°C. Fachowcy zauważą, że odczynniki ArM można wytworzyć in situ. Katalizatorami metaloorganicznymi są, lecz nie wyłącznie, fosfinowe kompleksy palladu (takie jak Pd(PPh3)4), halogenki oraz alkaniany palladu (takie jak PdCl2(PPh3)2 lub Pd(OAc)2) oraz kompleksy niklu (takie jak NiCl2(PPh3)2). Jako zasady można stosować, lecz nie wyłącznie, węglany metali alkalicznych oraz trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloaminę lub trietyloaminę). Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), cykliczne amidy (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), aromatyczne węglowodory (korzystnie benzen lub toluen) oraz wodę. Korzystnie temperatura reakcji wynosi od -80°C do 100°C.

Dobór M i X jest znany fachowcom w chemii (patrz T. Imamoto, Organocerium Reagents, w Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, red., (N. Y. Elmsford: Pergamon Press, 1991), 1, str. 231-250: P. Knochel, Organozinc, Organocadmium and Organomercury Reagents, w Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, red., (N. Y. Elmsford: Pergamon Press, 1991), 1, str. 211-230; D. W. Knight, Coupling Reactions between sp² Carbon Centers, w Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, red., (N. Y. Elmsford: Pergamon Press, 1991), 3, str. 481-520).

Związki o wzorze (1) można również wytworzyć sposobami przedstawionymi na schemacie 8.

PL 195 762 B1

Związki o wzorze (13), w którym A, Z, R¹ i R³ mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza Br, Cl, I, O3SCF3 lub B(OR)2, a R oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, można poddać reakcji ze związkami o wzorze ArM (w którym M oznacza atom chlorowca, metal alkaliczny, ZnCl, ZnBr, Znl, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl2, CeBr2 lub halogenki miedzi), ewentualnie w obecności katalizatora metaloorganicznego, oraz ewentualnie w obecności zasady, w obojętnych rozpuszczalnikach, w temperaturze w zakresie od -100°C do 200°C. Fachowcy zauważą, że odczynniki ArM można wytworzyć in situ (patrz powyżej - odnośniki literaturowe w Comprehensive Organic Synthesis). Katalizatorami metaloorganicznymi są, lecz nie wyłącznie, fosfinowe kompleksy palladu (takie jak Pd(PPh3)4), halogenki oraz alkaniany palladu (takie jak PdCl2(PPh3)2 lub Pd(OAc)2) oraz kompleksy niklu (takie jak NiCl2(PPh3)2). Jako zasady można stosować, lecz nie wyłącznie, węglany metali alkalicznych lub trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloaminę lub trietyloaminę). Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), cykliczne amidy (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), aromatyczne węglowodory (korzystnie benzen lub toluen) oraz wodę. Korzystnie temperatura reakcji wynosi od -80°C do 100°C.

Związki pośrednie o wzorze (7) (w którym Y oznacza atom tlenu, atom siarki lub NH, Z oznacza 2 1 2

CR², a R¹, R² i Ar mają powyżej podane znaczenie) można wytworzyć jak zilustrowano na schemacie 9.

PL 195 762 B1

Związki o wzorze (3) można poddać reakcji ze związkami o wzorze H2NNH(C=Y)NH2, w którym Y oznacza atom tlenu, atom siarki lub NH, ewentualnie w obecności zasady lub kwasu, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0°C - 250°C, z wytworzeniem związków o wzorze (14). Jako kwasy można stosować, lecz nie wyłącznie, kwasy C2-C10-alkanowe (korzystnie kwas octowy), kwasy arylosulfonowe (korzystnie kwas p-toluenosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy), kwasy C1-C10-alkanosulfonowe (korzystnie kwas metanosulfonowy), kwas solny, kwas siarkowy oraz kwas fosforowy. Można stosować stechiometryczne lub katalityczne ilości tych kwasów. Jako zasady można stosować, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), C1-C6-alkoholany metali alkalicznych (korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), wodorki metali ziem alkalicznych, dialkiloamidki metali alkalicznych (korzystnie diizopropyloamidek litu), bis(trialkilosililo)amidki metali alkalicznych (korzystnie bis(trimetylosililo)amidek sodu), trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloaminę lub trietyloaminę) oraz aminy aromatyczne (korzystnie pirydynę). Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, C1-C6-alkiloalkohole (korzystnie metanol lub etanol), niższe C1-C6-alkanonitryle (korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), cykliczne amidy (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), aromatyczne węglowodory (korzystnie benzen lub toluen) oraz C1-C10-chlorowcoalkany o 1-10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan).

Korzystnie temperatura reakcji wynosi 0°C - 150°C. Związki o wzorze (14) można następnie poddać reakcji ze związkami o wzorze R³C(OR^e)3, w którym R^e może oznaczać C1-C6-alkil, ewentualnie w obecności kwasu, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0°C - 250°C. Jako kwasy można stosować, lecz nie wyłącznie, kwasy C2-C10-alkanowe (korzystnie kwas octowy), kwasy arylosulfonowe (korzystnie kwas p-toluenosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy), kwasy C1-C10-alkanosulfonowe (korzystnie kwas metanosulfonowy), kwas solny, kwas siarkowy oraz kwas fosforowy. Można stosować stechiometryczne lub katalityczne ilości tych kwasów. Jako obojętne rozpuszczalniki można stosować, lecz nie wyłącznie, niższe C1-C6-alkanonitryle (korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), cykliczne amidy (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie di-metylosulfotlenek), aromatyczne węglowodory (korzystnie benzen lub toluen) oraz C1-C10-chlorowcoalkany o 1-10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan). Korzystnie temperatura reakcji wynosi 50°C - 150°C.

Niektóre związki o wzorze (1) można także wytworzyć sposobami pokazanymi na schemacie 10.

PL 195 762 B1

Związek o wzorze (15) (R^c oznacza niższy alkil, a Ar ma powyżej podane znaczenie) można poddawać reakcji z hydrazyną, ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (16), w którym Ar ma powyżej podane znaczenie. Zastosowane warunki były podobne do tych zastosowanych przy wytwarzaniu związków pośrednich o wzorze (4) z użyciem związku wyjściowego o wzorze (3) na schemacie 4. Związki o wzorze (16), w którym A 1 c 1 oznacza atom azotu, można poddać reakcji z odczynnikami o wzorze R¹C(=NH)OR^c, (w którym R¹ ma powyżej podane znaczenie, a R^c oznacza niższy alkil), ewentualnie w obecności kwasu, w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie reakcji ze związkiem o wzorze Y=C(R^d)2 (w którym Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, a R^d oznacza atom chlorowca (korzystnie chloru), C1-C4-alkoksyl lub grupę C1-C4-alkilotio), ewentualnie w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku z wytworzeniem związków o wzorze (18) (w którym A oznacza atom azotu, a Y oznacza atom tlenu lub atom siarki). Warunki dla

PL 195 762 B1 tych przemian są takie same jak te zastosowane przy przekształcaniu związku o wzorze (4) w związek o wzorze (7) na schemacie 4.

Jest zrozumiałe dla fachowców, że różne kombinacje środków chlorowcujących, środków sulfonylujących, R³H lub R²H można stosować w różnej kolejności w sekwencji reakcji na schemacie 10 w celu wytworzenia związków o wzorze (1). Przykładowo w niektórych przypadkach może być pożądane prowadzenie reakcji związków ze stechiometryczną ilością środków chlorowcujących lub środków sulfonylujących, oraz reakcji z R²H (lub R³H), a następnie ponownie reakcji ze środkami chlorowcującymi lub środkami sulfonylującymi oraz z R³H (lub R²H), z wytworzeniem związków o wzorze (1). Warunki reakcji i odczynniki zastosowane w tych przekształceniach są podobne do użytych przy przekształcaniu związków pośrednich o wzorze (7) i (8) w związki o wzorze (1) na schemacie 1.

Alternatywnie związki o wzorze (18) (w którym Y oznacza atom siarki) można przekształcić w związki o wzorze (1) zgodnie ze schematem 10. Związki pośrednie o wzorze (18) można alkilować z użyciem związku o wzorze R^fX (w którym R^f oznacza niższy alkil, a X oznacza atom chlorowca, alkanosulfonyloksyl lub chlorowcoalkanosulfonyloksyl) w obojętnym rozpuszczalniku, (po czym można ewentualnie przeprowadzić utlenianie środkiem utleniającym w obojętnym rozpuszczalniku), a następnie poddać reakcji z R³H, ewentualnie w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (1). Zastosowane warunki i odczynniki są podobne do tych użytych przy przekształcaniu związków pośrednich o wzorach (7) w związki (9) (lub (10)), a następnie w związki o wzorze (1) na schemacie 2.

Związki o wzorze (1) można wytworzyć ze związków o wzorze (15) alternatywnym sposobem przedstawionym na schemacie 10. Związki o wzorze (15) można przekształcać w związki o wzorze (18) drogą reakcji ze związkami o wzorze NH2NH(C=NH)NH2, ewentualnie w obecności kwasu, w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie reakcji ze związkami R¹C(OR^C)3 (w którym R^c oznacza niższy alkil, a R¹ ma wyżej podane znaczenie) stosując warunki reakcji zastosowane przy przekształcaniu związków o wzorach (3) w związki (14), a następnie w związki o wzorze (7) na schemacie 9.

Dane analityczne uzyskano dla powyżej opisanych związków z użyciem poniższych ogólnych procedur. Widmo protonowe NMR wykonano w aparacie FT-NMR IBM-Bruker (300 MHz); przesunięcia chemiczne wyrażono w ppm (δ) względem wzorca wewnętrznego, tetrametylosilanu w deuterochloroformie lub w deuterodimetylosulfotlenku jak podano poniżej. Widmo masowe (MS) oraz widma masowe o wysokiej rozdzielczości (HRMS) wykonano w spektrometrze Finnegan MAT 8230 (z użyciem jonizacji chemicznej (Cl) oraz z użyciem NH3 jako gazu nośnego, oraz chromatografii gazowej (GC) jak podano poniżej) lub w spektrometrze Hewlett Packard modelu 5988A. Temperatury topnienia oznaczano w urządzeniach do mierzenia temperatur topnienia Buchi Model 510 i nie korygowano. Temperatur wrzenia nie korygowano. Wszystkie oznaczenia wartości pH w trakcie obróbki chemicznej wykonano z użyciem papierka wskaźnikowego.

Odczynniki nabyto gotowe i w razie potrzeby przed użyciem oczyszczono je z zastosowaniem ogólnych procedur podanych przez D. Perrina i W. L. F. Armarego w Purification of Laboratory Chemicals, wyd 3, (Nowy Jork: Pergamon Fress, 1988). Chromatografię wykonano na żelu krzemionkowym z użyciem poniżej podanych układów rozpuszczalników. W przypadku układów rozpuszczalników podano stosunki objętościowe, w przeciwnym razie części i procenty są wagowe.

Poniższe przykłady podano w celu dokładniejszego opisu wynalazku. Przykłady te, które w najlepszy sposób realizują wynalazek, ilustrują wynalazek w żaden sposób nie ograniczając jego zakresu.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie 2,7-dimetylo-8-(2,4-dimetylofenylo)[1,5-a]-pirazolo-[1,3,5]-triazyn-4(3H)-onu (związek o wzorze 7, w którym Y oznacza atom tlenu, R1 oznacza CH3, Z oznacza C-CH3, Ar oznacza 2,4-dimetylopenyl)

A. 1-Cyjano-1-(2,4-dimetylofenylo)propan-2-on

Do roztworu 2,4-dimetylofenyloacetonitrylu (48 g, 0,33 mola) w octanie etylu (150 ml) w temperaturze otoczenia dodano w porcjach sodu w postaci peletek (9,8 g, 0,43 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez 16 godzin. Uzyskaną zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Zebrany osad przemyto obfitą ilością eteru, a następnie wysuszono na powietrzu. Substancję stałą rozpuszczono w wodzie i dodano 1N roztworu HCl, aż do uzyskania wartości pH = 5-6. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml); połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. W wyniku usunięcia rozpuszczalnika pod próżnią uzyskano białą substancję stałą (45,7 g, wydajność 74%).

PL 195 762 B1

NMR (CDCl3, 300 MHz): CI-MS: 188 (M+H).

B. 5-Amino-4-(2,4-dimetylofenylo)-3-metylopirazol

Mieszaninę 1-cyjano-1-(2,4-dimetylofenylo)propan-2-onu (43,8 g, 0,23 mola), hydratu hydrazyny (22 ml, 0,46 mola), lodowatego kwasu octowego (45 ml, 0,78 mola) i toluenu (500 ml) mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia przez 18 godzin w urzą dzeniu wyposaż onym w nasadkę Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 6N HCl i uzyskany roztwór wyekstrahowano trzykrotnie eterem. Do wodnej warstwy dodano stężonego roztworu wodorotlenku amonowego, aż do uzyskania wartości pH = 11. Powstały pseudoroztwór wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. W wyniku usunięcia pod próżnią rozpuszczalnika uzyskano bladobrązowy gęsty olej (34,6 g, wydajność 75%).

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 1), 2,37 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); CI-MS: 202 (M+H).

C. Sól kwasu octowego z 5-acetamidyno-4-(2,4-dimetylofenylo)-3-metylopirazolem

W trakcie intensywnego mieszania do mieszaniny wę glanu potasu (69,5 g, 0,50 mola), dichlorometanu (120 ml) i wody (350 ml) szybko dodano chlorowodorku acetamidanu etylu (60 g, 0,48 mola). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 120 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto na drodze prostej destylacji i pozostałość z naczynia reakcyjnego, klarowną bladożółtą ciecz (35,0 g), użyto bez dalszego oczyszczania.

W trakcie mieszania do mieszaniny 5-amino-4-(2,4-dimetylofenylo)-3-metylopirazolu (34 g, 0,17 mola), acetamidanu etylu (22 g, 0,25 mola) i acetonitrylu (500 ml) dodano lodowatego kwasu octowego (9,7 ml, 0,17 mola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni; po czym całość zatężono pod próżnią do około jednej trzeciej początkowej objętości. Uzyskaną zawiesinę przesączono i zebraną substancję stałą przemyto obfitą ilością eteru. Białą substancję stałą wysuszono pod próżnią (31,4 g, wydajność 61%).

NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7,00 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H, J = 7, 1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,81 (s, 3H); CI-MS: 293 (M+H).

D. 2,7-Dimetylo-8-(2,4-dimetylofenylo)[1,5-a]-pirazolo-[1,3,5]-triazyn-4(3H)-on

W trakcie intensywnego mieszania do etanolu (500 ml) dodano w porcjach sodu w postaci peletek (23 g, 1 mol). Po przereagowaniu całego sodu dodano soli kwasu octowego z 5-acetamidyno-4-(2,4-dimetylofenylo)-3-metylopirazolem (31,2 g, 0,1 mola) i węglanu dietylu (97 ml, 0,8 mola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i dodano powoli 1N roztworu HCl, aż do uzyskania wartości pH = 5-6. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu trzykrotnie i połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. W wyniku usunięcia rozpuszczalnika pod próżnią uzyskano bladobrązową substancję stałą (26 g, wydajność 98%).

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); CI-MS: 269 (M+H).

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie 5-metylo-3-(2,4,6-trimetylofenylo)[1,5-a]-[1,2,3]-triazolo-[1,3,5]-triazyn-7(6H)-onu (związek o wzorze 7, w którym Y oznacza atom tlenu, R1 oznacza CH3, Z oznacza atom azotu, Ar oznacza 2,4,6-trimetylofenyl)

A. 1-Fenylometylo-4-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-aminotriazol

Mieszaninę cyjanku 2,4,6-trimetylobenzylu (1,0 g, 6,3 mmola), azydku benzylu (0,92 g, 6,9 mmola) i t-butanolanu potasu (0,78 g, 6,9 mmola) w tetrahydrofuranie (10 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2,5 dnia. Uzyskaną zawiesinę rozcieńczono wodą i wyekstarahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. W wyniku usunięcia rozpuszczalnika pod próżnią uzyskano brązowy olej. Po roztarciu z eterem i odsączeniu uzyskano żółtą substancję stałą (1,12 g, wydajność 61%).

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,60-7,30 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,18 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 293 (M+H).

B. 4-(2,4,6-Trimetylofenylo)-5-aminotriazol

W trakcie mieszania do mieszaniny ciek ł ego amoniaku (30 ml) i 1-fenylometylo-4-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-aminotriazolu (1,1 g, 3,8 mmola) dodano sodu (500 mg, 22 mmole). Mieszaninę

PL 195 762 B1 reakcyjną mieszano, aż do utrzymania się ciemnozielonego koloru. Dodano roztworu chlorku amonu i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Na pozostałość podziałano 1M roztworem HCl i przesączono. Warstwę wodną zalkalizowano z użyciem stężonego roztworu wodorotlenku amonu (pH = 9), a następnie wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. W wyniku usunięcia rozpuszczalnika pod próżnią uzyskano żółtą substancję stałą (520 mg), jednorodną na podstawie chromatografii cienkowarstwowej (octan etylu).

NMR (CDCl3, 300 MHz): 6,97 (s, 2H), 3,68-3,50 (br s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 203 (M+H).

C. Sól kwasu octowego i 4-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-acetamidynotriazolu

Mieszaninę 4-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-aminotriazolu (400 mg, 1,98 mmola), acetamidanu etylu (261 mg, 3 mmole) i lodowatego kwasu octowego (0,1 ml, 1,98 mmola) w acetonitrylu (6 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Uzyskaną zawiesinę przesączono i zebraną substancję stałą przemyto obfitą ilością eteru. W wyniku wysuszenia pod próżnią uzyskano białą substancję stałą (490 mg, wydajność 82%).

NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7,90-7,70 (br s, 0,5H), 7,50-7,20 (br s, 0,5H), 6,90 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 3,50-3,10 (br s, 3H), 2,30-2,20 (br s, 3H), 2,05 (d, 1H, J = 7), 1,96 (s, 6H), 1,87 (s, 6H); CI-MS: 244 (M+H).

D. 5-Metylo-3-(2,4,6-trimetylofenylo)[1,5-a]-[1,2,3]-triazolo-[1,3,5]-triazyn-7(4H)-on

W temperaturze pokojowej i w trakcie mieszania do etanolu (10 ml) dodano sodu (368 mg, 16,2 mmola). Po przereagowaniu sodu dodano soli kwasu octowego i 4-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-acetamidynotriazolu (490 mg, 1,6 mmola) i węglanu dietylu (1,6 ml, 13 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą; dodano 1N roztworu HCl, aż do uzyskania wartości pH = 5-6 i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. W wyniku usunięcia rozpuszczalnika pod próżnią uzyskano żółtą pozostałość, którą roztarto z eterem i odsączono, w wyniku czego uzyskano żółtą substancję stałą (300 mg, wydajność 69%).

NMR (CDCl3, 300 MHz): 6,98 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 270 (M+H).

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie 4-(di(karboetoksy)metylo)-2,7-dimetylo-8-(2,4-dimetylofenylo)[1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazyny (związek o wzorze 1, w którym R³ oznacza CH(CO2C2H5)2, R¹ oznacza CH3, Z oznacza C-CH3, Ar oznacza 2,4-dimetylofenyl)

A. 4-Chloro-2,7-dimetylo-8-(2,4-dichlorofenylo)[1,5-a]-pirazolotriazyna

Mieszaninę 2,7-dimetylo-8-(2,4-dimetylofenylo)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazyn-4-onu (przykład 1, 1,38 g, 4,5 mmola), N,N-dimetyloaniliny (1 ml, 8 mmoli) i tlenochlorku fosforu (10 ml) mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto pod próżnią. Pozostałość wlano do wody z lodem, krótko mieszano i wyekstrahowano szybko octanem etylu trzykrotnie. Połączone warstwy organiczne przemyto lodowatą wodą, a następnie wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i uzyskano brązowy olej. W wyniku przeprowadzenia rzutowej chromatografii kolumnowej (octan etylu:heksany: 1:4) uzyskano jedną frakcję (Rf = 0,5). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i uzyskano żółty olej (1,0 g, wydajność 68%).

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1H, J = 7, 1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327 (M+H).

B. 4-(Di(karboetoksy)metylo)-2,7-dimetylo-8-(2,4-dimetylofenylo)[1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazyna

Wodorek sodu (60% w oleju, 80 mg, 2 mmole) przemyto heksanami dwa razy, zdekantowano po każdym przemyciu i roztworzono w bezwodnym tetrahydrofuranie (THF, 1 ml). Roztwór malonianu dietylu (0,32 g, 2 mmole) w THF (2 ml) wkroplono w ciągu 5 minut w trakcie intensywnego wydzielania się gazu. Roztwór 4-chloro-2,7-dimetylo-8-(2,4-dichlorofenylo)[1,5-a]-pirazolotriazyny (0,5 g, 1,75 mmola) w THF (2 ml) dodano i mieszaninę reakcyjną następnie mieszano w atmosferze azotu przez 48 godzin. Uzyskaną zawiesinę wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu trzykrotnie. Połączone warstwy organiczne przemyto raz solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i uzyskano brązowy olej. W wyniku chromatografii kolumnowej (mie26

PL 195 762 B1 szanina octan etylu:heksany w stosunku 1:9) i po usunięciu pod próżnią rozpuszczalnika uzyskano bladożółtą substancję stałą (Rf = 0,2, 250 mg, wydajność 35%). T.t. = 50-52°C.

NMR (CDCl3, 300 MHz): 12,35 (br s, 1H), 7,15-7,00 (m, 3H), 4,40 (q, 2H, J = 7), 4,30 (q, 2H, J = 7), 2,4, 2,35, 2,3, 2,2, 2,1 (5s, 12H), 1,4 (t, 3H, J = 7), 1,35-1,25 (m, 3H); CI-HRMS: obliczono: 411,2032. Stwierdzono: 411,2023.

P r z y k ł a d 6

Wytwarzanie 4-(1,3-dimetoksy-2-propyloamino)-2,7-dimetylo-8-(2,4-dichlorofenylo)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazyny (związek o wzorze 1, w którym R³ oznacza NHCH(CH2OCH3)2, R¹ oznacza CH3, Z oznacza C-CH3, Ar oznacza 2,4-dichlorofenyl)

A. 4-Chloro-2,7-dimetylo-8-(2,4-dichlorofenylo)[1,5-a]-pirazolotriazyna

Mieszaninę 2,7-dimetylo-8-(2,4-dimetylofenylo)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazyn-4-onu (przykład 1, 1,38 g, 4,5 mmola), N,N-dimetyloaniliny (1 ml, 8 mmoli) i tlenochlorku fosforu (10 ml) mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto pod próżnią. Pozostałość wlano do wody z lodem, krótko mieszano i wyekstrahowano szybko octanem etylu trzykrotnie. Połączone warstwy organiczne przemyto lodowatą wodą, a następnie wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i uzyskano brązowy olej. W wyniku przeprowadzenia rzutowej chromatografii kolumnowej (mieszanina octan etylu:heksany w stosunku 1:4) uzyskano jedną frakcję (Rf = 0,5). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i uzyskano żółty olej (1,0 g, wydajność 68%).

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1H, J = 7, 1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327 (M+H).

B. 4-(1,3-Dimetoksy-2-propyloamino)-2,7-dimetylo-8-(2,4-dichlorofenylo)[1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazyna

Mieszaninę 4-chloro-2,7-dimetylo-8-(2,4-dichlorofenylo)-[1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazyny (część A, 570 mg, 1,74 mmola), 1,3-dimetoksypropylo-2-aminopropanu (25 mg, 2,08 mmola) i etanolu (10 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (25 ml) i wyekstrahowano octanem etylu trzykrotnie. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. W wyniku przeprowadzenia chromatografii kolumnowej (mieszanina CH2Cl2:CH3OH w stosunku 50:1) uzyskano jedną frakcję. Usunięto rozpuszczalnik pod próżnią i uzyskano substancję stałą (250 mg, wydajność 35%). T.t. = 118-120°C.

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,50 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H, J = 8, 1), 6,75 (d, 1H, J = 8), 4,70-4,58 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 4H), 3,43 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); CI-HRMS: Obliczono: 409,1072. Stwierdzono: 409,1085; Analiza: dla C18H21Cl2N5O2 obliczono: C, 52,69, H, 5,17, N, 17,07, Cl, 17,28; Stwierdzono: C, 52,82, H, 5,06, N, 16,77, Cl, 17,50.

Stosując powyższe procedury i modyfikacje znane fachowcom w syntezie organicznej można wytworzyć związki z poniższych dodatkowych przykładów z tabel 1 i 2.

Przykładowe związki podane w tabeli 1 można wytworzyć sposobami podanymi w przykładach 1, 2, 3 oraz 6. Powszechnie używane skróty oznaczają: Ph oznacza fenyl, Pr oznacza propyl, Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Bu oznacza butyl, Nr oznacza numer przykładu.

PL 195 762 B1

Ar

Nr	Z	R3	Ar	T.t. (°C)
3	C-Me	CH(CO2Et)2	2,4-Me2-Ph	50-52
6a	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Cl2-Ph	118-120
?b	C-Me	NHCHPr2	2,4-Cl2-Ph	114-116
8C	C-Me	NEtBu	2,4-Cl2-Ph	olej
9d	C-Me	NPr(CH2-c-C3H5)	2,4-Cl2-Ph	olej
10e	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Cl2-Ph	olej
llf	C-Me	ΝΗ-3-heptyl	2,4-Cl2-Ph	90-92
128	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Cl2-Ph	179-181
l3h	C-Me	NEt2	2,4-Cl2-Ph	133-134
14*	C-Me	NHCH(CH2OEt)2	2,4-Cl2-Ph	olej
15j	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4-Cl2-Ph	139-140
16k	C-Me	NMePh	2,4-Cl2-Ph	60-62
171	C-Me	NPr2	2,4-Cl2-Ph	olej
18m	C-Me	ΝΗ-3-heksyl	2,4-Cl2-Ph	130-132
19n	C-Me	OEt	2,4-Cl2-Ph	141-143
20°	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4,6-Me3-Ph	125-127
2iae	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4,6-Me3-Ph	123-124
22ac	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4,6-Me3-Ph	145-146
23ah	C-Me	NEt2	2,4,6-Me3-Ph	88-90
24a*	C-Me	NHCH(CH2OEt)2	2,4,6-Me3-Ph	132-134
25ad	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4,6-Me3-Ph	134-135

PL 195 762 B1 cd. tabeli 1

Nr	Z	R3	Ar	T.t. (°C)
26P	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me2-Ph	44-45
27Q	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2-Ph	olej
28r	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Me2-Ph	102-104
29»	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4-Me2-Ph	102-104
30l	C-Me	NEt2	2,4-Me2-Ph	olej
31u	C-Me	N(CH2CN)2	2,4-Me2-Ph	148-150
32v	C-Me	NHCH(Me)CH2OMe	2,4-Me2-Ph	102-104
33w	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2,4-Me2-Ph	olej
34x	C-Me	NPr-c-C3H5	2,4-Me2-Ph	olej
35Y	C-Me	NHCH(Me)CH2NMe2	2,4-Me2-Ph	47-48
36z	C-Me	N(c-C3H5)CH2CH2CN	2,4-Me2-Ph	117-118
37aa	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2-Ph	olej
38ab	C-Me	N(Bu)CH2CH2CN	2,4-Me2-Ph	olej
39bc	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph	45-46
40bd	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph	olej
4lbe	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-MeO-Ph	86-88
42bf	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-MeO-Ph	olej
43af	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-MeO-Ph	88-90
44al	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-MeO-Ph	olej
45aS	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-MeO-Ph	95-97
46	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-NMe2-Ph	olej
47ar	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-Br-Ph	108-109
48an	C-Me	NEt2	2-Br-4-MeO-Ph	olej
49am	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Br-4-MeO-Ph	olej
50aJ	C-Me	NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2,4,6-Me3-Ph	101-103
51ao	C-Me	NH(c-C3H5)	2,4-Me2-Ph	olej

PL 195 762 B1 cd. tabeli 1

Nr	Z	R3	Ar	T.t. (°C)
52ak	C-Me	grupa morfolinowa	2,4,6-Me3-Ph	139-141
53aP	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-CN-4-Me-Ph	151-153
54aQ	C-Me	N(c-C3H5)CH2CH2CN	2,4,6-Me2-Ph	149-151
55as	C-Me	NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph	115-117
56at	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,5-Me2-4-MeO-Ph	55-57
57au	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,5-Me2-4-MeO-Ph	72
58av	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2,5-Me2-4-MeO-Ph	45-47
5ęaw	C-Me	NEt2	2,5-Me2-4-MeO-Ph	olej
60ax	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl-4-MePh	80-81
6iay	C-Me	NHCH(Et)(CH2OMe)	2-Cl-4-MePh	77-79
62az	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl-4-MePh	olej
63ba	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2- OMe	2-Cl-4-MePh	139-140
64bb	C-Me	N(c-C3H5)CH2CH2CN	2,5-Me2-4-MeOPh	120-122
65b§	C-Me	NEt2	2-Me-4-MeOPh	olej
66bh	C-Me	OEt	2-Me-4-MeOPh	olej
67bi	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2- OMe	2-Me-4-MeOPh	olej
68bj	C-Me	N(c-C3H5)CH2CH2CN	2-Me-4-MeOPh	129
69bk	C-Me	NHCH(CH2CH2OEt)2	2-Me-4-MeOPh	postać amorficzna
70	C-Me	N(c-C3H5)CH2CH2CN	2,4-Cl2-Ph	109-110
71	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2- OMe	2,4-Cl2-Ph	93-94
72	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Me-4-BrPh	118-119
73	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-BrPh	olej
74	C-Me	NHCH(CH2-iPr)CH2OMe	2,4-Me2-Ph	olej
75	C-Me	NHCH(Pr)CH2OMe	2,4-Me2-Ph	94-95

PL 195 762 B1 cd. tabeli 1

Nr	Z	*3	Ar	T.t. (°C)
76	C-Me	NHCH(Et)CH2OEt	2,4-Me2-Ph	76-77
77	C-Me	NHCH(CH2OMe)CH2CH2OMe	2-Me-4-Me2NPh	olej
78	C-Me	NEt2	2-Me-4-ClPh	olej
79	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Me-4-ClPh	122-124
80	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-ClPh	olej
81	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-ClPh	122-123
82	C-Me	NEt2	2-Me-4-ClPh	olej
83	C-Me	NEt2	2-Cl-4-MePh	olej
84	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-CI-4-MePh	120-121
85bl	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl-4-MeOPh	olej
86m	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh	108-110
87bn	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-Cl-4-MeOPh	127-129
88bo	C-Me	NEt2	2-Cl-4-MeOPh	olej
89bP	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Cl-4-MeOPh	77-79
90b9	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)2Ph	137-138
91br	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4,5-(MeO)2Ph	147-148
92bs	C-Me	NEt2	2-Br-4,5-(MeO)2Ph	52-58
93bt	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-MeO-4-ClPh	olej

Uwagi do tabeli 1:

a) Analiza: Obliczono C, 52,69; H, 5,17; N, 17,07; Cl, 17,28; Stwierdzono: C, 52,82; H, 5,06;

N, 16,77; Cl, 17,50

b) CI-HRMS: Obliczono: 406,1565; Stwierdzono: 405,1573 (M+H)

Analiza: obliczono C, 59,11; H, 6,20; N, 17,23; Cl, 17,45; Stwierdzono: C, 59,93; H, 6,34;

N, 16,50; Cl, 16,95

NMR (CDCl3, 300 MHz): 0,95 (t, J = 8, 4H), 1,30-1,40 (m, 4H), 1,50-1,75 (m, 4H), 2,35 (s, 3H),

2,48 (s, 3H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H)

c) CI-HRMS: Obliczono: 392,1409; Stwierdzono: 392,1388 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 3H), 1,35 (t, J = 8, 3H), 1,41 (q, J = 8, 2H), 1,65-1,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,20 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H)

d) CI-HRMS: Obliczono: 404,1409; Stwierdzono: 404,1408 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 0,35-0,45 (m, 2H), 0,52-0,62 (m, 2H), 0,98 (t, J = 8, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,02 (m, 2H), 4,02-4,20 (m, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H)

e) CI-HRMS: Obliczono: 424,1307; Stwierdzono: 424,1307 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t, J = 8, 4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H)

f) CI-HRMS: Obliczono: 406,1565; Stwierdzono: 406,1578 (M+H)

PL 195 762 B1

NMR (CDCl3, 300 MHz): 0,90 (t, J = 8, 3H), 1,00 (t, J = 8, 3H), 1,28-1,45 (m, 4H), 1,50-1,80 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,10-6,23 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H)

g) CI-HRMS: Obliczono: 394,1201; Stwierdzono: 394,1209 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,02 (t, J = 8, 3H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,35-4,45 (brs, 1H), 6,50-6,60 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H)

h) CI-HRMS: Obliczono: 364,1096; Stwierdzono: 364,1093 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 56,05; H, 5,27; N, 19,23; Cl, 19,46; Stwierdzono: C, 55,96; H, 5,24;

N, 18,93; Cl, 19,25

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,30 (3, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,95-4,15 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H)

i) CI-HRMS: Obliczono: 438,1464; Stwierdzono: 438,1454 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,22 (t, J = 8, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,39 (q, J = 8, 4H), 3,65 (dd, J = 8, 1, 2H), 3,73 (dd, J = 8, 1, 2H), 4,55-4,65 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 7,30 (d, J = 1, 2H), 7,50 (s, 1H)

j) CI-HRMS: Obliczono: 378,1252, Stwierdzono; 378,1249 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 57,15; H, 5,61; N, 18,51; Cl, 18,74; Stwierdzono: C, 57,56; H, 5,65; N,

18,35; Cl, 18,45

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H),

2,50 (s, 3H), 4,15-4,25 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H)

k) CI-HRMS: Obliczono: 398,0939; Stwierdzono: 398,0922 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 60,31; H, 4,30; N, 17,58; Cl, 17,80; Stwierdzono: C, 60,29; H, 4,59;

N, 17,09; Cl, 17,57

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,05 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,20-7,45 (m, 7H), 7,50 (d,

J = 1, 1H)

l) CI-HRMS: Obliczono: 392,1409; Stwierdzono: 392,1391 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 0,98 (t, J = 8, 6H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H),

3,80-4,10 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H)

m) CI-HRMS: Obliczono: 392,1409; Stwierdzono: 392,1415 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 58,17; H, 5,92; N, 17,85; Cl, 18,07; Stwierdzono: C, 58,41; H, 5,85;

N, 18,10; Cl, 17,75

NMR (CDCl3, 300 MHz): 0,90-1,05 (m, 6H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,55-1,85 (m, 4H), 2,35 (s, 3H),

2,48 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H)

n) CI-HRMS: Obliczono: 337,0623; Stwierdzono: 337,0689 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 53,43; H, 4,18; N, 16,62; Cl, 21,03; Stwierdzono: C, 53,56; H, 4,33;

N, 16,56; Cl, 20,75

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,60 (t, J = 8, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,80 (q, J = 8, 2H), 7,30 (d, J = 8, 1H), 7,35 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,55 (d, J = 1, 1H)

o) CI-HRMS: Obliczono: 383,2321; Stwierdzono: 383,2309 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,61 (dd, 7 = 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,94 (s, 2H)

p) CI-HRMS: Obliczono: 370,2243; Stwierdzono: 370,2246 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 65,02; H, 7,38; N, 18,96; Stwierdzono: C, 65,22; H, 7,39; N, 18,71

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8,8,

2H), 3,69 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,10 (s, 1H)

q) CI-HRMS: Obliczono: 384,2400; Stwierdzono: 384,2393 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,77 (t, J = 8, 4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7, 1H)

r) CI-HRMS: Obliczono: 354,2294; Stwierdzono: 354,2271 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 67,96; H, 7,71; N, 19,81; Stwierdzono: C, 67,56; H, 7,37; N, 19,60

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,03 (t, J = 8, 3H), 1,65-1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50-3,62 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,12 (s, 1H)

s) CI-HRMS: Obliczono: 338,2345; Stwierdzono: 338,2332 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 71,18; H, 8,06; N, 20,75; Stwierdzono: C, 71,43; H, 7,80; N, 20,70

PL 195 762 B1

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,19 (s, 3H),

2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,15-4,26 (m, 1H), 6,17 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = 1, 1H), 7,13 (s, 1H)

t) CI-HRMS: Obliczono: 324,2188; Stwierdzono: 324,2188 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,25 (t, J = 8, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H),

3,95-4,20 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,10 (d, J = 1, 1H)

u) CI-HRMS: Obliczono: 346,1780; Stwierdzono: 346,1785 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 66,07; H, 5,54; N, 28,39; Stwierdzono: C, 66,07; H, 5,60; N, 27,81

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 5,25-5,35 (m, 4H), 7,08 (s, 2H), 7,15 (s, 1H)

v) CI-HRMS: Obliczono: 340,2137; Stwierdzono: 340,2137 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 67,23; H, 7,42; N, 20,63; Stwierdzono: C, 67,11; H, 7,39; N, 20,26

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,40 (d, J = 8, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H),

3,42 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,50-4,15 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H)

w) CI-HRMS: Obliczono: 355,2134; Stwierdzono: 355,2134 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 8, 3, 1H), 3,82 (dd, J = 8, 1, 1H), 5,70-5,80 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H)

x) CI-HRMS: Obliczono: 364,2501; Stwierdzono: 364,2501 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 0,35-0,43 (m, 2H), 0,50-0,60 (m, 2H), 0,98 (t, J = 8, 3H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,72-1,90 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,88-4,03 (m, 2H), 4,03-4,20 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H)

y) CI-HRMS: Obliczono: 353,2454; Stwierdzono: 353,2454 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 68,15; H, 8,02; N, 23,84; Stwierdzono: C, 67,43; H, 7,81; N, 23,45

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,38 (d, J = 8, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 12H), 2,47 93, 3H), 2,60-2,75 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H)

z) CI-HRMS: Obliczono: 361,2140; Stwierdzono: 361,2128 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 0,75-0,83 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,40-4,55 (m, 2H), 7,00-7,18 (m, 3H) aa) CI-HRMS: Obliczono: 363,2297; Stwierdzono: 363,2311 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J = 8), 3,97-4,15 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8), 7,10 (s, 1H) ab) CI-HRMS: Obliczono: 363,2297; Stwierdzono: 363,2295 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,95-5,10 (br s, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8), 7,10 (d, 1H, J = 8), 7,15 (s, 1H) ac) CI-HRMS: Obliczono: 368,2450; Stwierdzono: 368,2436

Analiza: Obliczono: C, 68,62; H, 7,95; N, 19,06; Stwierdzono: C, 68,73; H, 7,97; N, 19,09 NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,01 (d, J = 3, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46, 2,465 (s, s, 3H), 3,42, 3,48 (s, s, 3H), 3,53-3,63 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 6,97 (s, 2H) (ad) CI-HRMS: Obliczono: 352,2501; Stwierdzono: 352,2500 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 71,76: H, 8,33; N, 19,92; Stwierdzono: C, 71,55; H, 8,15; N, 19,28

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 6H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,12-4,28 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s, 2H) ae) CI-HRMS: Obliczono: 398,2556; Stwierdzono: 398,2551 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 66,47; H, 7,86; N, 17,62; Stwierdzono: C, 66,74; H, 7,79; N, 17,70

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,78 (t, J = 8, 4H), 4,25-4,40 (m, 4H), 6,93 (s, 2H) (af) CI-HRMS: Obliczono: 450,1141; Stwierdzono: 450,1133 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 50,67; H, 5,37; N, 15,55; Br, 17,74; Stwierdzono: C, 52,36; H, 5,84; N, 14,90; Br, 17,44

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,32 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (q, J = 8, 2H), 3,69 (q, J = 8, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,22 (d, J = 8, 1H)

PL 195 762 B1 ag) CI-HRMS: Obliczono: 434,1192; Stwierdzono: 434,1169 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 52,54; H, 5,58; N, 16,12; Br, 18,40; Stwierdzono: C, 52,57; H, 5,60; N, 15,98; Br, 18,22

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,00-1,07 (m, 3H), 1,65-1,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,46, 2,47 (s, s, 3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8, 1H), 6,92 (dd, J = 8, 1, 1H),

7,20-7,30 (m, 2H) ah) CI-HRMS: Obliczono: 337,2266; Stwierdzono: 337,2251 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 70,18; H, 8,06; N, 20,75: Stwierdzono: C, 70,69; H, 7,66; N, 20,34

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,01 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,07 (q, J = 8, 4H), 6,93 (s, 2H) ai) CI-HRMS: Obliczono: 412,2713; Stwierdzono: 412,2687 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 67,13; H, 8,08; N, 17,02; Stwierdzono: C, 67,22; H, 7,85; N, 17,13

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,24 (t, J = 8, 6H), 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,60 (q, J = 8, 4H), 3,66 (dd, J = 8, 3, 2H), 3,75 (dd, J = 8, 3, 2H), 4,55-4,65 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s, 2H) aj) CI-HRMS: Obliczono: 398,2556; Stwierdzono: 398,2545 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 66,47; H, 7,86; N, 17,62; Stwierdzono: C, 66,87; H, 7,62; N, 17,75

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s, 2H) ak) CI-HRMS: Obliczono: 338,1981; Stwierdzono: 338,1971 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 67,63; H, 6,87; N, 20,06; Stwierdzono: C, 67,67; H, 6,82; N, 20,31

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,90 (t, J = 8, 4H), 4,35-4,45 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 3H) al) CI-HRMS: Obliczono: 464,1297; Stwierdzono: 464,1297 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t, J = 8, 4H), 3,83 (s, 3H),

4,20-4,50 (m, 4H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (d, J = 1, 1H) am) CI-HRMS: Obliczono: 418,1242; Stwierdzono: 418,1223 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,00 (t, d, J = 8, 1, 6H), 1,55-1,75 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,15-4,27 (m, 1H), 6,19 (d, J = 8, 1H), 6,93 (dd, J = 8, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H) an) CI-HRMS: Obliczono: 404,1086; Stwierdzono: 404,1079 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90-4,08 (m, 2H), 4,08-4,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J= 8, 1, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H) ao) CI-HRMS: Obliczono: 308,1875; Stwierdzono: 308,1872 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 0,75-0,80 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 6,50-6,55 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H) ap) CI-HRMS: Obliczono: 397,7988; Stwierdzono: 397,1984 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,43 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,69 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 7,20 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,25 (d, J = 1, 1H), 7,40 (s, 1H) aq) CI-HRMS: Obliczono: 375,2297; Stwierdzono: 375,2286 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 70,56; H, 7,01; N, 22,44; Stwierdzono: C, 70,49; H, 6,99; N, 22,45

NMR (CDCl3, 300 MHz): 0,79-0,85 (m, 2H), 1,00-1,05 (m, 1H), 2,00 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,84 (t, J = 8, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,50 (t, J = 8, 2H), 6,95 (s, 2H) ar) CI-HRMS: Obliczono: 434,1192; Stwierdzono: 434,1189 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 52,54; H, 5,58; N, 16,12; Br, 18,40; Stwierdzono: C, 52,75; H, 5,59; N, 16,09; Br, 18,67

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,43 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8,8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1H), 7,45 (d, J = 1, 1H) as) CI-HRMS: Obliczono: 448,1348; Stwierdzono: 448,1332 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 53,58; H, 5,85; N, 16,62; Br, 17,82; Stwierdzono: C, 53,68; H, 5,74;

N, 15,52; Br, 13,03

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,67 (m, 4H), 4,55-4,70 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,35 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,47 (d, J = 1, 1H) at) Cl-HRMS: Obliczono: 400,2349; Stwierdzono: 400,2348 (M+H)

PL 195 762 B1

Analiza: Obliczono: C, 63,14; H, 7,32; N, 17,53; Stwierdzono: C, 63,40; H, 7,08; N, 7,14

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (q, J = 8, 2H), 3,70 (q, J = 8, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,59-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,96 (s, 1H) au) Cl-HRMS: Obliczono: 414,2505; Stwierdzono: 414,2493 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t, J = 8, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,20-4,45 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,93 (s, 1H) av) Cl-HRMS: Obliczono: 368,2450; Stwierdzono: 368,2447 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,85 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,98 (s, 1H) aw) Cl-HRMS: Obliczono: 353,2216; Stwierdzono: 353,2197 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H),

3,85 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H) ax) Cl-HRMS: Obliczono: 390,1697; Stwierdzono: 390,1688 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 58,53; H, 6,20; N, 17,96; Cl, 9,09; Stwierdzono: C, 68,95; H, 5,28; N,

17,73; Cl, 9,15

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8,8,

2H), 3,68 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,59-4,72 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,23 (d, J = 8, 1H), 7,32 (s, 1H) ay) Cl-HRMS: Obliczono: 374,1748; Stwierdzono: 374,1735 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 61,04; H, 6,47; N, 18,73; Cl, 9,48; stwierdzono: C, 61,47; H, 6,54;

N, 18,23; Cl, 9,61

NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 3H), 1,62-1,88 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (d, J = 1, 3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,50-3,64 (m, 2H), 4,38-4,47 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,12 (s, 1H) az) Cl-HRMS: Obliczono: 404,1853; Stwierdzono: 404,1839 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t, J = 8, 4H),

4,20-4,45 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,22 (d, J = 8, 1H), 7,31 (s, 1H) ba) Cl-HRMS: Obliczono: 404,1853; Stwierdzono: 404,1859 (M+H)

Analiza: C, 59,47; H, 6,50; N, 17,34; Cl, 8,79; Stwierdzono: C, 59,73; H, 6,46; N, 17,10; Cl, 8,73 NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,95-2,08 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,38 (s, 3H),

3,41 (s, 3H), 3,50-3,65 (m, 4H), 4,56-4,70 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,45 (d, J = 8, 1H), 7,32 (s, 1H) bb) Cl-HRMS: Obliczono: 391,2246; Stwierdzono: 391,2258 (M+H)

Analiza: C, 67,67; H, 6,71; N, 21,52: Stwierdzono: C, 67,93; H, 6,70; N, 21,48

NMR (CDCl3, 300 MHz): 0,76-0,84 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 2H), 2,15 (s, 3H),

2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8, 2H), 3,28-3,30 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H) bc) Cl-HRMS: Obliczono: 386,2192; Stwierdzono: 386,2181 (M+H)

Analiza: C, 62,32; H, 7,06; N, 18,17; Stwierdzono: C, 62,48; H, 6,83; N, 18,15

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 6,7 (Br. d,

1H, J = 8), 4,7-4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70-3,55 (m, 4H), 3,45 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) bd) Cl-HRMS: Obliczono: 400,2349, Obliczono: 400,2336 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 7), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 7, 1), 4,45-4,25 (Br. s, 4H), 3,75 (t, 4H, J = 7), 3,4 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) be) Cl-HRMS: Obliczono: 370,2243; Stwierdzono: 370,2247 (M+H)

Analiza: C, 65,02; H, 7,38; N, 18,96; Stwierdzono: C, 65,28; H, 7,27; N, 18,71

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 6,5 (br. d,

1H, J = 1), 4,5-4,3 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65-3,5 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 2H), 1,05 (t, 3H, J = 7) bf) Cl-HRMS: Obliczono: 379,2246; Stwierdzono: 379,2248 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,3-4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 7), 2,45 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,0 (t, 3H, J = 7) bg) Cl-HRMS: Obliczono: 340,2137; Stwierdzono: 340,2122 (M+H)

PL 195 762 B1

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,2-4,0 (Br. m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,35 (t, 6H, J = 7) bh) Cl-HRMS: Obliczono: 313,1665; Stwierdzono: 313,6664 (M+H) bi) Cl-HRMS: Obliczono: 400,2349; Stwierdzono: 400,2346 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 7), 6,9-6,75 (m, 3H), 4,7-4,55 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,7-3,5 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,1-1,95 (m, 2H) bj) Cl-HRMS: Obliczono: 377,2090; Stwierdzono: 377,2092 (M+H)

Analiza: C, 67,00; H, 6,44; N, 22,32; Stwierdzono: C, 67,35; H, 6,44; N, 22,23

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,55-4,4 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,4-3,3 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,1-1,0 (m, 2H), 0,85-0,75 (m, 2H) bk) Cl-HRMS: Obliczono: 413,2427; Stwierdzono: 413,2416 (M+H)

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75-3,6 (m, 4H), 3,6 (q, 4H, J = 7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,25 (t, 6H,

J = 7) bl) Cl-HRMS: Obliczono: 420,1802; Stwierdzono: 420,1825 (M+H) bm) Cl-HRMS: Obliczono: 390,1697; Stwierdzono: 390,1707 (M+H) bn) Cl-HRMS: Obliczono: 397,1465; Stwierdzono: 397,1462 (M+H) bo) Cl-HRMS: Obliczono: 360,1513; Stwierdzono: 360,1514 (M+H) bp) Cl-HRMS: Obliczono: 374,1748; Stwierdzono: 374,1737 (M+H) bq) Cl-HRMS: Obliczono: 479,1155; Stwierdzono: 479,1154 (M+H) br) Cl-HRMS: Obliczono: 463,1219; Stwierdzono: 463,1211 (M+H)

Analiza Obliczono: C, 51,96; H, 5,23; N, 15,15; Br, 17,28; Stwierdzono: C, 52,29; H, 5,62; N, 14,79; Br, 17,47 bs) Cl-HRMS: Obliczono: 433,1113; Stwierdzono: 433,1114 (M,⁷⁹Br) bt) NH3-Cl MS: Obliczono: 406; Stwierdzono: 406 (M+H)+

NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,28 (d, J = 10Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,7 (d, J = 9, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,42 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H)

P r z y k ł a d 94

Wytwarzanie 2,4,7-dimetylo-8-(4-metoksy-2-metylofenylo)[1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazyny (związek o wzorze 1, w którym A oznacza atom azotu, R1 oznacza CH3, R³ oznacza CH3, Z oznacza C-CH3, Ar oznacza 4-metoksy-2-metylofenyl)

Sól kwasu octowego i 5-acetamidyno-4-(4-metoksy-2-metylofenylo)-3-metylopirazolu (602 mg, 2 mmole) zmieszano z nasyconym roztworem NaHCO3 (10 ml). Wodną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu trzykrotnie. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w toluenie (10 ml) i do suspensji dodano ortooctanu trimetylu (0,36 g, 3 mmole). W atmosferze azotu mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez 16 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury otoczenia zatężono ją pod próżnią w wyniku czego uzyskano oleistą substancję stałą. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią i chromatografii kolumnowej (mieszanina CHCl3:MeOH w stosunku 9:1) uzyskano żółty gęsty olej (Rf = 0,6, 210 mg, wydajność 37%).

NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,15 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,85 (dd, 1H, J = 8, 1), 3,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); CI-HRMS: Obliczono: 283,1559; Stwierdzono: 283,1554 (M+H).

Przykładowe związki podane w tabeli 2 można wytworzyć sposobami z przykładów 1, 2, 3 lub 6. Powszechnie stosowane skróty oznaczają: Ph oznacza fenyl, Pr oznacza propyl, Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Bu oznacza butyl, a Nr oznacza numer przykładu.

PL 195 762 B1

R³

Ar

Nr	Z	R3	Ar	T.t. (°C)
95a	C-Me	NHCH(Et)2	2-Me-4-Me2N-Ph	164-166
96b	C-Me	S-NHCH(CH2CH2OMe)- CH2OMe	2,4-Me2-Ph	olej
97c	C-Me	S-NHCH(CH2CH2OMe)- CH2OMe	2-Me-4-Cl-Ph	olej
98d	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-Cl-Ph	115-116
99e	C-Me	NHCH(Et)CH2CN	2-Me-4-Cl-Ph	131-132
100f	C-Me	N(Et)2	2,3-Me2-4-OMe-Ph	olej
101S	C-Me	N(CH2CH2OMe)CH2CH2OH	2,4-Cl2-Ph	olej
102h	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,3-Me2-4-OMe-Ph	olej
103'	C-Me	NHCH(Et)2	2,3-Me2-4-OMePh	123-124
104J	C-Me	N(CH2-c-Pr)Pr	2-Me-4-Cl-Ph	olej
105k	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2,3-Me2-4-OMePh	158-160
1061	C-Me	N(Et)2	2-Cl-4-CN-Ph	115-117
107	C-Me	N(c-Pr)2	2-Cl-4-OMe	127-129
108m	C-Me	NHCH(CH2OH)2	2,4-Cl2-Ph	128-129
109	C-Me	NH-c-Pr	2-Me-4-MeOPh	126-128
110	C-Me	NHCH(Et)CH2OH	2-Me-4-MeOPh	60-62
111	C-Me	NHCH(Et)2	2-Me-4-MeOPh	103-105
112	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Me-4-MeOPh	173-174
113	C-Me	ΝΗ-2-pentyl	2,4-Cl2-Ph	118-120
114	C-Me	NHCH(Et)CH2CN	2,4-Cl2-Ph	141-142

PL 195 762 B1 cd. tabeli 2

Nr	Z	R3	Ar	T,t. (°C)
115	C-Me	NHCH(Pr)CH2OMe	2,4-Cl2-Ph	87-88
116	C-Me	NHCH(CH2-iPr)CH2OMe	2,4-Cl2-Ph	postać amorficzna
117	C-Me	ΝΗ-2-butyl	2,4-Me2-Ph	olej
118	C-Me	ΝΗ-2-pentyl	2,4-Me2-Ph	olej
119	C-Me	ΝΗ-2-heksyl	2,4-Me2-Ph	olej
120	C-Me	NHCH(i-Pr)Me	2,4-Me2-Ph	olej
121	C-Me	NHCH(Me)CH2-iPr	2,4-Me2-Ph	olej
122	C-Me	NHCH(Me)-c-C6Hi j	2,4-Me2-Ph	olej
123	C-Me	ΝΗ-2-indanyl	2,4-Me2-Ph	olej
124	C-Me	NH-l-indanyl	2,4-Me2-Ph	olej
125	C-Me	NHCH(Me)Ph	2,4-Me2-Ph	olej
126	C-Me	NHCH(Me)CH2-(4-ClPh)	2,4-Me2-Ph	olej
127	C-Me	NHCH(Me)CH2COCH3	2,4-Me2-Ph	olej
128	C-Me	NHCH(Ph)CH2Ph	2,4-Me2-Ph	olej
129	C-Me	NHCH(Me)(CH2)3NEt2	2,4-Me2-Ph	olej
130	C-Me	NH-(2-Ph-c-C3H4)	2,4-Me2-Ph	olej
131	C-Me	NHCH(Et)CH2CN	2,4-Me2-Ph	119-120
132	C-Me	ΝΗ-3-heksyl	2,4-Me2-Ph	olej
133n	C-Me	NEt2	2-MeO-4-ClPh	olej
134°	C-Me	NHCH(Et)2	2-MeO-4-ClPh	olej
135P	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-MeO-4-ClPh	olej
136	C-Me	NMe2	2-MeO-4-ClPh	olej
1379	C-Me	NHCH(Et)2	2-OMe-4-MePh	olej
138r	C-Me	NEt2	2-OMe-4-MPh	olej
139s	C-c-Pr	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Cl2-Ph	olej

PL 195 762 B1

Uwagi do tabeli 2:

a) CI-HRMS: Obliczono: 367,2610; Stwierdzono: 367,2607 (M+H)

b) CI-HRMS: Obliczono: 384,2400; Stwierdzono: 384,2393 (M+H)

c) CI-HRMS: Obliczono: 404,1853; Stwierdzono: 404,1844 (M+H)

d) CI-HRMS: Obliczono: 381,1594; Stwierdzono: 381,1596 (M+H)

Analiza: Obliczono: C, 63,07; H, 5,57; N, 22,07; Cl, 9,32; Stwierdzono: C, 63,40; H, 5,55; N, 21,96; Cl, 9,15

e) CI-HRMS: Obliczono: 369,1594; Stwierdzono: 369,1576 (M+H)

f) CI-HRMS: Obliczono: 354,2216; Stwierdzono: 354,2211 (M+H)

g) CI-HRMS: Obliczono: 410,1072; Stwierdzono: 410,1075 (M+H)

h) CI-HRMS: Obliczono: 414,2427; Stwierdzono: 414,2427 (M+H)

i) CI-HRMS: Obliczono: 368,2372; Stwierdzono: 368,2372 (M+H)

j) CI-HRMS: Obliczono: 384,1955; Stwierdzono: 384,1947 (M+H)

k) CI-HRMS: Obliczono: 391,2168; Stwierdzono: 391,2160 (M+H)

l) CI-HRMS: Obliczono: 335,1984; Stwierdzono: 335,1961 (M+H)

m) CI-HRMS: Obliczono: 382,0759; Stwierdzono: 382,0765 (M+H)

n) NH-Cl MS: Obliczono: 360; Stwierdzono: 360 (M+H)⁺

o) NH3-Cl MS: Obliczono: 374; Stwierdzono: 374 (M+H)⁺

NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,29 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 1, 8, 8Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1, 8Hz, 1H), 6,15 (d, J =10, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,65 (m, 4H), 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 6H)

p) NH3-Cl MS: Obliczono: 390; Stwierdzono: 390 (M+H)⁺

NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,28 (d, J = 8Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,52 (d, J = 9Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,76 (m,

2H), 1,01 (t, J = 7,32 Hz, 3H)

q) CI-HRMS: Obliczono: 354,2294; Stwierdzono: 354,2279 (M+H)⁺

r) CI-HRMS: Obliczono: 340,2137; Stwierdzono: 340,2138 (M+H)⁺

s) CI-HRMS: Obliczono: 436,1307; Stwierdzono: 436,1296 (M+H)⁺

Test wiązania receptora CRF-R1 służący do oceny aktywności biologicznej

Poniżej przedstawiono opis wydzielania błon komórkowych, zawierających sklonowane ludzkie receptory CRF-R1, stosowanych w standardowym teście wiązania oraz opis samego testu.

Z ludzkiego hipokampu wydzielono matrycowy RNA. mRNA poddano odwrotnej transkrypcji używając oligo (dt) 12-18 i region kodujący zamplifikowano przy pomocy PCR od kodonu start do kodonu stop. Powstały w wyniku zastosowania PCR fragment wklonowano w miejsce EcoRV w pGEMV, skąd wstawkę wycięto przy pomocy Hoi + Xbal i wklonowano w miejsca Hoi + Xbal wektora pm3ar (zawierającego promotor CMV, sygnały składania i wczesny poli A z SV40 „t, miejsce startu replikacji z wirusa Epsteina-Barra oraz marker selekcji na hygromycynę). Powstały wektor ekspresyjny, nazwany phchCRFR, transfekowano do komórek 293EBNA i wyselekcjonowano komórki zachowujące episom w obecności 400 μΜ hygromycyny. Zebrano komórki przeżywające 4 tygodnie selekcji w hygromycynie i przystosowano do wzrostu w zawiesinie oraz użyto do wydzielenia błon służących do opisanego poniżej testu wiązania. Poszczególne próbki, zawierające po około 1 x 10⁸ zwieszonych komórek, odwirowano, w wyniku czego otrzymano osad, który zamrożono.

Do testu wiązania opisany powyżej zamrożony osad zawierający komórki 293EBNA transfekowane receptorami hCRFR1 zhomogenizowano w 10 ml lodowatego buforu tkankowego (50 mM bufor HEPES pH 7,0, zawierający 10 mM MgCl₂, 2 mM EGTA, 1 μg/1 aprotyniny, 1 μg/ml leupeptyny oraz 1 μg/ml pepstatyny). Homogenat odwirowano przy 40000 x g przez 12 minut i powstały osad ponownie zhomogenizowano w 10 ml buforu tkankowego. Po kolejnym wirowaniu, przy 40000 x g przez 12 minut, osad ponownie zawieszono rozcieńczając do stężenia białka wynoszącego 360 μg/ml i używano w teście.

Test wiązania przeprowadzono na 96-studzienkowych płytkach, przy czym każda ze studzienek miała pojemność 300 gl. Do każdej studzienki dodano 50 gl roztworu badanych leków (końcowe stężenie leków 10^-10 - 10^-5 M), 100 gl ¹²⁵I-owczego-CRF (¹²⁵I-o-CRF) (końcowe stężenie 150 μΜ) i 150 gl opisanego powyżej homogenatu komórkowego. Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i przefiltrowano inkubowaną mieszaninę przez filtry GF/F (nasączone wcześniej 0,3% polietylenoiminą) przy pomocy urządzenia do zbierania komórek.

PL 195 762 B1

Filtry przepłukano dwukrotnie w lodowatym buforze testowym i osobno oznaczano radioaktywność każdego filtru przy pomocy licznika gamma.

Krzywe hamowania wiązania ¹²⁵I-o-CRF do błon komórkowych w różnych stężeniach testowanych leków analizowano przy pomocy programu iteracyjnego dopasowującego krzywe LIGAND [P. J. Munson i D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980)], który dostarcza wartości hamowania Ki używanych następnie do oceny aktywności biologicznej.

Związki uważano za aktywne, jeżeli ich wartość Ki była mniejsza niż 10000 nM dla hamowania CRF.

Hamowanie aktywności cyklazy adenylanowej stymulowanej przy pomocy CRF

Hamowanie aktywności cyklazy adenylanowej stymulowanej przy pomocy CRF przeprowadzono w sposób opisany przez G. Battaglia i innych, Synapse 1:572 (1987). W skrócie, testy przeprowadzano w temperaturze 37°C przez 10 minut w 200 ml buforu zawierającego 100 mM tris-HCl (pH 7,4 w temperaturze 37°C), 10 mM MgCl2, 0,4 mM EGTA, 0,1% BSA, 1 mM izobutylometyloksantynę (IBMX), 250 jednostek/ml kinazy fosfokreatynowej, 5 mM fosforanu kreatyny, 100 mM 5'-trifosforanu guanozyny, 100 nM oCRF, peptydy antagonistyczne (zakres stężenia od 10^-9 do 10^-6 M) i 0,8 mg wagowo oryginalnej mokrej tkanki (około 40-60 mg białka). Reakcje rozpoczęto w wyniku dodania 1 mM ATP/³²[P]ATP (około 2-4 mCi/probówkę) i zakończono przez dodanie 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM

ATP i 2% dodecylosiarczanu sodu. W celu monitorowania odzysku cAMP do każdej z probówek przed rozdziałem dodano 1 μΐ [³H]cAMP (około 40000 dpm). Rozdzielanie [³²P]cAMP i [³²P]ATP przeprowadzono przez kolejne wymywanie z kolumn Dowex i z tlenkiem glinu.

Test biologiczny in vivo

Aktywność związków według wynalazku można ocenić in vivo przy pomocy jednego z dostępnych i zaakceptowanych testów biologicznych. Przykładami takich testów są test zaskoczenia akustycznego, test wspinania się po schodach oraz test przewlekłego podawania leku. Te oraz inne modele przydatne w badaniu związków według wynalazku przedstawiono w publikacji C. W. Berridge i A. J. Dunn, Brain Research Reviews 15:71 (1990).

Związki można przebadać w jakimkolwiek gatunku gryzoni lub małych ssaków.

Związki według wynalazku są przydatne w leczeniu zaburzeń równowagi związanych z nieprawidłowym poziomem czynnika uwalniania kortykotropiny u pacjentów cierpiących na depresję, zaburzenia afektywne i/lub lęki.

Związki według wynalazku można podawać w celu leczenia tych zaburzeń poprzez wytworzenie kontaktu substancji czynnej z miejscem działania czynnika w ciele ssaka. Związki można podawać dowolnym zwykłym sposobem dostępnym do stosowania w odniesieniu do środka farmaceutycznego, jako pojedynczy środek terapeutyczny lub w połączeniu ze środkami terapeutycznymi. Może być on podawany sam, z tym że zwykle podaje się go wraz z farmaceutycznym nośnikiem dobranym w oparciu o wybrany sposób podawania, zgodnie ze zwykłą praktyką farmaceutyczną.

Podawana dawka będzie zmieniać się w zależności od zastosowania i znanych czynników, takich jak farmakokinetyczny charakter konkretnego środka, sposób i droga jego podawania, wiek, waga i stan zdrowia biorcy, charakter i zakres objawów, rodzaj równocześnie prowadzonego leczenia, częstotliwość podawania i żądane efekty. Przy zastosowaniu w leczeniu tych chorób i stanów związki według wynalazku można podawać doustnie w dziennej dawce substancji czynnej 0,002-200 mg/kg masy ciała. Zwykle dawka 0,01-10 mg/kg, w postaci podzielonych dawek stosowanych 2-4 razy dziennie, lub w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu, będzie skuteczna w uzyskaniu żądanego działania farmakologicznego.

Postaci dawkowania (środki) przydatne do podawania zawierają około 1-100 mg substancji czynnej w jednostce dawkowania. W takich środkach farmaceutycznych substancja czynna będzie zazwyczaj stanowić około 0,5-95% wagowych, w stosunku do całkowitej masy środka.

Substancję czynną można podawać doustnie w formie stałych postaci dawkowania, takich jak kapsułki, tabletki i proszki, albo w formie ciekłych postaci dawkowania, takich jak eliksiry, syropy i/lub zawiesiny. Związki według wynalazku można podawać pozajelitowo w postaci sterylnych ciekłych preparatów.

Stosować można kapsułki żelatynowe zawierające substancję czynną i odpowiedni nośnik, taki jak, lecz nie wyłącznie, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, kwas stearynowy lub pochodne celulozy. Podobne rozcieńczalniki stosować można do wytwarzania prasowanych tabletek. Wytwarzać można zarówno tabletki jak i kapsułki jako wyroby o przedłużonym uwalnianiu, zapewniające ciągłe uwalnianie leku w pewnym okresie czasu. Prasowane tabletki można powlekać cukrem lub powlekać błoną

PL 195 762 B1 w celu zamaskowania nieprzyjemnego smaku, ochrony przed aktywnymi składnikami atmosfery, lub w celu umożliwienia selektywnego rozpadu tabletki w przewodzie żołądkowo-jelitowym.

Ciekłe postaci dawkowania do podawania doustnego mogą zawierać środki barwiące lub aromatyzujące, zwiększające akceptację ze strony pacjenta.

Zazwyczaj jako odpowiednie nośniki roztworów do podawania pozajelitowego stosuje się wodę, farmaceutycznie dopuszczalne oleje, roztwór soli, wodny roztwór dekstrozy (glukozy) oraz roztwory podobnych cukrów, a także glikole, takie jak glikol propylenowy lub glikol polietylenowy. Roztwory do podawania pozajelitowego korzystnie zawierają rozpuszczalną w wodzie sól substancji czynnej, odpowiednie środki stabilizujące, oraz, w razie potrzeby, substancje buforujące. Odpowiednimi środkami stabilizującymi są antyutleniacze, takie jak wodorosiarczyn sodu, siarczyn sodu lub kwas askorbinowy, stosowane pojedynczo lub w kombinacji. Przydatny jest także kwas cytrynowy i jego sole, oraz EDTA. Dodatkowo roztwory do podawania pozajelitowego mogą zawierać środki konserwujące, takie jak chlorek benzalkoniowy, metylo- lub propyloparaben i chlorobutanol.

Odpowiednie nośniki farmaceutyczne opisano w „Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, stanowiącej standardowe źródło w tej dziedzinie.

Przydatne farmaceutyczne postaci dawkowania do podawania związków według wynalazku można zilustrować w następujący sposób.

Kapsułki

Dużą liczbę jednostkowych kapsułek wytwarza się napełniając dwuczęściowe twarde kapsułki żelatynowe, z których każda zawiera 100 mg sproszkowanej substancji czynnej, 150 mg laktozy, 50 mg celulozy i 6 mg stearynianu magnezu.

Miękkie kapsułki żelatynowe

Wytwarza się mieszaninę substancji czynnej w oleju jadalnym, takim jak olej sojowy, olej bawełniany lub oliwa, i wstrzykuje się pod nadciśnieniem do żelatyny, w wyniku czego uzyskuje się miękkie kapsułki żelatynowe zawierające 100 mg substancji czynnej. Kapsułki przemywa się i suszy.

Tabletki

Dużą liczbę tabletek wytwarza się zwykłymi sposobami, tak że dawka jednostkowa zawiera 100 mg substancji czynnej, 0,2 mg koloidalnego ditlenku krzemu, 5 mg stearynianu magnezu, 275 mg celulozy mikrokrystalicznej, 11 mg skrobi i 98,8 mg laktozy. Odpowiednie powłoki można nanieść w celu poprawy smaku lub opóź nienia wchł aniania.

Związki według wynalazku można także stosować jako odczynniki lub wzorce w badaniach biochemicznych działania układu nerwowego, jego zaburzeń i chorób.

Claims (26)

1. Związki [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowe o ogólnym wzorze (1) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których A oznacza atom azotu;

Z oznacza CR²;

Ar oznacza fenyl lub pirydyl, każdy ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami R⁴, przy czym każdy Ar jest przyłączony do nienasyconego atomu węgla;

R¹ oznacza -C1-C4-alkil;

₂

R² oznacza -C1-C4-alkil;

37 R jest wybrany z grupy obejmującej -NHCO(C1-C10-alkil), -OR, -C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 -CO(C1-C6-alkilami) lub -CO2(C1-C6-alkilami) i grupę -NR⁵R⁶;

R⁴ jest w każdym przypadku niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, -C1-C10-alkil, -O(C1-C10-alkil), -CN i grupę -N(C1-C10-alkil)2;

PL 195 762 B1

R⁷ oznacza -C1-C10-alkil lub -C2-C8-alkoksyalkil;

R⁵ i R⁶ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony -C1-C10-alkil, niepodstawiony -C2-C8-alkoksyalkil, -C4-C12-cykloalkiloalkil, -C3-C6-cykloalkil i fenyl, albo

R⁵ i R⁶, razem z atomem azotu do którego są przyłączone, tworzą grupę morfolinową.

2. Związek według zastrz. 1 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym Ar oznacza 2,4-dichlorofenyl, 2,4-dimetylofenyl lub 2,4,6-trimetylofenyl, R¹ i R² oznaczają grupy metylowe, a R³ oznacza grupę -NR⁵R⁶.

₃

3. Związek według zastrz. 1 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R³ oznacza grupy -NR⁵R⁶ lub -OR⁷.

4. Związek według zastrz. 3 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R⁵ i R⁶ grupy -NR⁵R⁶ są identyczne.

₅

5. Związek według zastrz. 3 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym jeden z R⁵ i R⁶ grupy -NR⁵R⁶ oznacza -C3-C6-cykloalkil, drugi zaś z R⁵ i R⁶ grupy -NR⁵R⁶ oznacza niepodstawiony -C1-C4-alkil.

6. Związek według zastrz. 3 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R⁵ i R⁶ grupy -NR⁵R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru lub niepodstawiony -C1-C10-alkil.

7. Związek według zastrz. 1 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R⁵ i R⁶ grupy -NR⁵R⁶ są identyczne i oznaczają niepodstawiony -C1-C4-alkil.

8. Związek o wzorze (1a) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, wybrany z grupy obejmującej związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(n-Pr)2, R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)(CH2OMe), R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)2, R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(Et)2, R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(Me)(Ph), R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza metyl;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH (Et) (CH2OMe), R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -OEt, związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(CH2CN)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

PL 195 762 B1 związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Me)(CH2OMe), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Me)(CH2N(Me)2), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(cPr)(CH2CH2CN), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)(CH2OMe), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza metyl;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(CH2CH2OMe)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza metyl;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)2, R^4a oznacza atom bromu, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)(CH2OMe), R^4a oznacza atom bromu, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(Et)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza metyl;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OEt)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza metyl i związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom bromu, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru.

9. 4-(bis-(2-Metoksyetylo)amino)-2,7-dimetylo-8-(2-metylo-4-metoksyfenylo)-[1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazyna oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.

10. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowy o ogólnym wzorze (1) okreś lony w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

11. Środek farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że jako substancję czynną związek o ogólnym wzorze (1), w którym Ar oznacza 2,4-dichlorofenyl, 2,4-dimetylofenyl lub 2,4,6-trimetylofenyl, R¹ i R² oznaczają grupy metylowe, a R³ oznacza grupę -NR⁵R⁶, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

12. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 4-(bis-(2-metoksyetylo)amino)-2,7-dimetylo-8-(2-metylo-4-metoksyfenylo)-[1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynę, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

13. Zastosowanie związków [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowych o ogólnym wzorze (1), określonych w zastrz. 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia afektywnego, lęku, depresji, bólu głowy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zespołu stresu pourazowego, porażenia nadjądrowego, osłabienia odporności, choroby Alzheimera, chorób układu żołądkowo-jelitowego, jadłowstrętu psychicznego oraz innego zaburzenia odżywiania się, uzależnienia od leków, objawów związanych z wycofaniem leku lub alkoholu, chorób zapalnych, chorób układu sercowo-naczyniowego i serca, problemów z płodnością, infekcji wirusem ludzkiego niedoboru odporności, stresu wywołanego krwotokiem, otyłości, bezpłodności, urazów głowy i rdzenia kręgowego, padaczki, udaru, wrzodów, stwardnienia zanikowego bocznego i hipoglikemii u ssaków.

14. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (1) według zastrz. 13, w którym Ar oznacza 2,4-dichlorofenyl, 2,4-dimetylofenyl lub 2,4,6-trimetylofenyl, R¹ i R² oznaczają grupy metylowe, a R³ oznacza grupę -NR⁵R⁶, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

15. Zastosowanie 4-(bis-(2-metoksyetylo)amino)-2,7-dimetylo-8-(2-metylo-4-metoksyfenylo)-[1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazyny oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia afektywnego, lęku, depresji, bólu głowy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zespołu stresu pourazowego, porażenia nadjądrowego, osłabienia odporności, choroby Alzheimera, chorób układu żołądkowo-jelitowego, jadłowstrętu psychicznego oraz innego zaburzenia odżywiania się, uzależnienia od leków, objawów związanych z wycofaniem leku lub alkoholu, chorób zapalnych, chorób układu sercowo-naczyniowego i serca, problemów z płodnością, infekcji wirusem ludzkiego niedoboru odporności, stresu wywołanego krwotokiem, otyłości, bezpłodności, urazów głowy i rdzenia kręgowego, padaczki, udaru, wrzodów, stwardnienia zanikowego bocznego i hipoglikemii u ssaków.

PL 195 762 B1

16. Związki [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowe o ogólnym wzorze (1) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których

A oznacza atom azotu;

Z oznacza CR²;

Ar oznacza fenyl lub pirydyl, każdy ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami R⁴, przy czym każdy Ar jest przyłączony do nienasyconego atomu węgla;

R¹ oznacza - C1-C4-alkil;

R² oznacza -C1-C4-alkil;

R³ oznacza grupę -NR⁵R⁶;

R⁴ jest w każdym przypadku niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, -C1-C10-alkil, -O(C1-C10-alkil), -CN i grupę -N(C1-C10-alkil)2;

R⁵ i R⁶ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, -C1-C10-alkil, ewentualnie podstawiony CN, jednym lub dwoma grupami OH lub -O-(C1-C10)alkilami lub grupą -N(C1-C6-alkil)2, -C2-C8-alkoksyalkil ewentualnie podstawiony -O(C1-C10-alkilem), -C4-C12-cykloalkiloalkil, -C3-C6-cykloalkil i fenyl;

5 6 5 6 przy czym jeden z R⁵ i R⁶ grupy -NR⁵R⁶ zawsze oznacza -C1-C10-alkil podstawiony CN, jednym lub dwoma grupami OH lub -O-(C1-C10)alkilami lub grupą -N(C1-C6-alkil)2, albo oznacza -C2-C8-alkoksyalkil podstawiony -O(C1-C10-alkilem).

17. Związek według zastrz. 16 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym Ar oznacza 2,4-dichlorofenyl, 2,4-dimetylofenyl lub 2,4,6-trimetylofenyl, a R¹ i R² oznaczają grupy metylowe.

18. Związek według zastrz. 16 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R⁵ i R⁶ grupy -NR⁵R⁶ są identyczne.

19. Związek według zastrz. 16 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R⁵ i R⁶ grupy -NR⁵R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru lub podstawiony -C1-C10-alkil.

20. Związek według zastrz. 16 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R⁵ i R⁶ grupy -NR⁵R⁶ są identyczne i oznaczają podstawiony -C1-C4-alkil.

21. Związek o wzorze (1a) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, wybrany z grupy obejmującej;

3 4a związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza metyl;

3 4a związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom bromu, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

PL 195 762 B1 związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza metyl, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza metyl, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)2, R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)(CH2OMe), R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza metyl, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OMe)(n-Pr), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OEt)(Et), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza NMe2, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)(CH2CN), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)2, R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza metyl, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R^4a oznacza metyl, R^4b oznacza metyl, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(Et)(CH2OMe), R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza metoksyl, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru;

związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -N(Et)2, R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza CN, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru i związek o wzorze (1a), w którym R³ oznacza -NHCH(CH2OH)2, R^4a oznacza atom chloru, R^4b oznacza atom wodoru, R^4c oznacza atom chloru, R^4d oznacza atom wodoru, a R^4e oznacza atom wodoru.

22. 4-(bis-(2-Metoksyetylo)amino)-2,7-dimetylo-8-(2,5-dimetylo-4-metoksyfenylo)-[1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazyna oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.

23. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowy o ogólnym wzorze (1) określony w zastrz. 16, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

24. Środek farmaceutyczny według zastrz. 23, znamienny tym, że jako substancję czynną związek o ogólnym wzorze (1), w którym Ar oznacza 2,4-dichlorofenyl, 2,4-dimetylofenyl lub 2,4,6-trimetylofenyl, a R¹ i R² oznaczają grupy metylowe, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

25. Zastosowanie związków [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowych o ogólnym wzorze (1), określonych w zastrz. 16, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia afektywnego, lęku, depresji, bólu głowy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zespołu stresu pourazowego, porażenia nadjądrowego, osłabienia odporności, choroby Alzheimera, chorób

PL 195 762 B1 układu żołądkowo-jelitowego, jadłowstrętu psychicznego oraz innego zaburzenia odżywiania się, uzależnienia od leków, objawów związanych z wycofaniem leku lub alkoholu, chorób zapalnych, chorób układu sercowo-naczyniowego i serca, problemów z płodnością, infekcji wirusem ludzkiego niedoboru odporności, stresu wywołanego krwotokiem, otyłości, bezpłodności, urazów głowy i rdzenia kręgowego, padaczki, udaru, wrzodów, stwardnienia zanikowego bocznego i hipoglikemii u ssaków.

26. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (1) według zastrz. 25, w którym Ar oznacza 2,4-dichlorofenyl, 2,4-dimetylofenyl lub 2,4,6-trimetylofenyl, a R¹ i R² oznaczają grupy metylowe, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.