NO315610B1 - Azolotriaziner og -pyrimidiner - Google Patents

Azolotriaziner og -pyrimidiner Download PDF

Info

Publication number
NO315610B1
NO315610B1 NO19990264A NO990264A NO315610B1 NO 315610 B1 NO315610 B1 NO 315610B1 NO 19990264 A NO19990264 A NO 19990264A NO 990264 A NO990264 A NO 990264A NO 315610 B1 NO315610 B1 NO 315610B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
nhch
erh
erhogr
Prior art date
Application number
NO19990264A
Other languages
English (en)
Other versions
NO990264L (no
NO990264D0 (no
NO315610B3 (no
Inventor
Argyrios Georgios Arvanitis
Robert John Chorvat
Liqi He
Paul Joseph Gilligan
Original Assignee
Du Pont Pharm Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/899,242 external-priority patent/US6124289A/en
Priority claimed from PCT/US1997/013072 external-priority patent/WO1998003510A1/en
Application filed by Du Pont Pharm Co filed Critical Du Pont Pharm Co
Publication of NO990264D0 publication Critical patent/NO990264D0/no
Publication of NO990264L publication Critical patent/NO990264L/no
Publication of NO315610B1 publication Critical patent/NO315610B1/no
Publication of NO315610B3 publication Critical patent/NO315610B3/no

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Coloring (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som kan anvendes ved behandling av psykiatriske mangler og neurologiske sykdommer inkludert depresjon, engstelses-relaterte mangler, post-traumatiske stressmangler, supranukleær palsi og spiseforstyrrelser så vel som behandling av immunologiske, kardiovaskulære eller hjerte-relaterte sykdommer og koloniske hypersensitivitet assosiert med psykopatologiske forstyrrelser og stress, ved å administrere visse [l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triaziner, [1,5-a]-l,2,3-triazolo-l,3,5-triaziner, [l,5-a]-pyrazolo-pyrimidiner og [l,5-a]-l,2,3-triazolo-pyrimidiner.
Oppfinnelsen angår videre farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser.
Til slutt angår oppfinnelsen anvendelse av forbindelser som beskrevet ovenfor, for fremstilling av medikamenter.
Korticotropin-frigivende faktor (herefter kalt CRF), et 41 aminosyrepeptid, er den primære fysiologiske regulator for proopiomelanokortin(POMC)-avledet peptidsekre-sjon fra den bakre pituitære kjertel [J. Rivier et al., "Proe. Nat. Acad. Sei. (USA)", 80:4851 (1983); W. Vale et al., "Science", 213:1294 (1981)]. I tillegg til den endokrine rolle som pituitær kjertel har immunohistokjemisk lokalisering av CRF vist at hormonet har en bred ekstrahypotalmisk fordeling i sentralnervesystemet og produserer et vidt spektrum av autonome, elektrofysiologiske og oppførselseffekter konsistent med en neurotransmitter- eller neuromodulatorrolle i hjernen [W. Vale et al., "Ree. Prog. Horm. Res.", 39:245 (1983); G.F. Koob, "Persp. Behav. Med.", 2:39 (1985); E.B. De Souza et al., "J. Neurosci.", 5:3189 (1985)]. Det er også tegn som tyder på at CRF spiller en signifikant rolle ved integrering av responsen av immunsystemet mot fysiologiske, psykologiske og immunologiske stressorer [J.E. Blalock, "Physiological Reviews", 69:1
(1989); J.E. Morley, "Life Sei.", 41:527 (1987)].
Kliniske data gir bevis på at CRF har en rolle i psykiatriske mangler og neurologiske sykdommer inkludert depresjon, angst-relaterte mangler og spiseforstyrrelser. En rolle for CRF er også postulert i etiologien og patofysiologien av Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, progressiv supranukleær palsi og amyotrofisk lateral sklerose da de relaterer til dysfunksjonen av CRF-neuroner i sentralnervesystemet [for et overblikk henvises det til E.B. De Souza, "Hosp. Practice", 23:59 (1988)].
I affektiv mangel eller majordepresjon, blir konsentrasjonen av CRF signifikant øket i cerebral spinalfluidet (CSF) hos medikamentfrie individer [C.B. Nemeroff et al., "Science", 226:1432 (1984); CM. Banki et al., "Am. J. Psychiatry", 144:873 (1987); R.D. France et al., "Biol. Psychiatry", 28:86 (1988); M. Arato et al., "Biol. Psychiatry", 25:355 (1989)]. Videre blir densiteten av CRF-reseptorer redusert signifikant i den frontale cortex av suicidofre, konsistent med en hypersekresjon av CRF [C.B. Nemeroff et al., "Arch. Gen. Psychiatry", 45:577 (1988)]. I tillegg er det en avstumpet adreno-korticotropin(ACTH)respons på CRF (administrert intravenøst), observert hos pasienter med depresjoner [P.W. Gold et al., "Am. J. Psychiatry", 141:619 (1984); F. Holsboer et al., "Psychoneuroendocrinology", 9:147 (1984); P.W. Gold et al., "New Eng. J. Med.", 314:1129 (1986)]. Prekliniske studier i rotter og ikke-humane primater gir ytterligere støtte for hypotesen at hypersekresjon av CRF kan være involvert i symptomer som sees ved humandepresjon [R.M. Sapolsky, "Arch. Gen. Psychiatry", 46:1047 (1989)]. Det er preliminære bevis på at tricykliske antidepressanter kan endre CRF-nivåene og derved modulere antallet CRF-reseptorer i hjernen [Grigoriadis et al., "Neuropsychopharmaco-logy",2:53 (1989)].
Det har også vært postulert en rolle for CRF i etiologien av angst-relaterte mangler. CRF gir anxiogene effekter i dyr og interaksjoner mellom benzodiæepin/ikke-benzodiazepin-anxiolytika og CRF er påvist i et antall oppførselsbetingede angstmodeller [D.R. Britton et al., "Life Sei.", 31:363 (1982); C.W. Berridge g AJ. Dunn, "Regul. Peptides", 16:83
(1986)]. Preliminære studier ved bruk av den putative CRF-reseptorantagonist a-helikale ovin CRF (9-41) i et antall oppførselsbetingede paradigmer viser at antagonisten gir "anxiolytikum-lignende" effekter som kvalitativt er lik benzodiaze-pinene [C.W. Berridge og AJ. Dunn, "Horm. Behav", 21:393 (1987), "Brain Research Reviews", 15:71 (1990)]. Neurokjemiske, endokrine og reseptorbindingsstudier har alle vist interaksjoner mellom CRF og benzodiazepin-anxiolytika, noe som gir ytterligere bevis på involveringen av CRF når det gjelder disse mangler. Klordiazepoksyd for-sterker de "anxiogeniske" effekter av CRF både i konflikttesten [K.T. Britton et al., "Psychopharmacology", 86:170 (1985); K.T. Britton et al., "Psychopharmacology", 94:306 (1988)] og i den akustiske skremmetest [N.R. Swerdlow et al., "Psychopharmacology", 88:147 (1986)] i rotter. Benzodiazepinreseptorantagonisten (Rol5-1788) som var uten oppførselsaktivitet alene i operantkonflikttesten, reverserte effektene av CRF på dosisavhengig måte, mens den benzodiazepin inverse agonist (EG7142) øket virkningen av CRF [K.T. Britton et al., "Psychopharmacology", 94:306 (1988)].
Mekanismene og setene for virkning gjennom hvilke standardanxiolytika og antidepre-santer gir den terapeutiske effekt, er ennu ikke fullt ut belyst. Det er imidlertid antatt at de involvert i suppresjonen av CRF-hypersekresjonen som observeres ved disse mangler. Av spesiell interesse er at preliminære studier som undersøker effektene av en CRF-reseptorantagonist (a-helikal CRF9.41) i et antall oppførselsparadigmer, har vist at CRF-antagonisten gir "anxiolytikum-lignende" effekter kvalitativt tilsvarende de til benzodiazepiner [se G.F. Koob og K.T. Britton i: "Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide", E.B. De Souza og C.B. Nemeroff utg., CRC Press, side 221 (1990)].
Flere publikasjoner beskriver korticotropin-frigivende faktor antagonistforbindelser og deres anvendelse for å behandle psykiatriske mangler og neurologiske sykdommer. Eksempler på slike publikasjoner er DuPont Merck PCT-søknad US 95/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563, Pfizer WO 95/33727 og Pfizer EP 0778 277 Al.
Så langt man vet har [l,5-a]-pyrazoIo-l,3,5-triaziner, [l,5-a]-l,2,3-triazolo-l,3,5-tria-ziner, [l,5-a]-pyrazolo-pyrimidiner og [l,5-a]-l,2,3-tirazolo-pyirmidiner tidligere ikke vært rapportert som korticotropin-frigivende faktorantagonistforbindelser som kan benyttes ved behandling av psykiatriske mangler og neurologiske sykdommer. Imidlertid har det vært publikasjoner som beskriver noen av disse forbindelser for andre anvendelser.
For eksempel beskriver EP 0 269 859 (Ostuka, 1988) pyrazolotriazinforbindelser med formelen:
der R<1> er OH eller alkanoyl, R<2> er H, OH eller SH og R<3> er en umettet heterocyklisk gruppe, naftyl eller substituert fenyl, og angir at forbindelsene har xantinoksydase-inhibitorisk aktivitet og kan benyttes for behandling av gikt.
EP 0 594 149 (Ostuke, 1994) beskriver pyrazolotriazin- og pyrazolopyrimidinforbin-delser med formelen:
der A er CH eller N, R° og R<3> er H eller alkyl, og R<1> og R<2> er H, alkyl, alkoksyl, alkyltio, nitro, og så videre, og angir at forbindelsene inhiberer androgen og er brukbare ved behandling av benign prostatisk hypertrofi og prostatisk karsinom.
US 3 910 907 (ICI, 1975) beskriver pyrazolotriaziner med formelen:
der R<!>CH3, C2H5 eller C6H5, X er H, C6H5, m-CH3 C6H4CN, COOEt, CI, I eller Br, Y er H, C6H5,0-CH3C6H4 eller p-CH3C6H4 og Z er OH, H, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, i-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 eller N(C2H5)2 og angir at forbindelsene er cAMP-fosfodiesterase-inhibitorer som kan benyttes som bronkodilatorer.
US 3 995 039 beskriver pyrazolotriaziner med formelen:
der R<1> er H eller alkyl, R<2> er H eller alkyl, R<3> er H, alkyl, alkanoyl, karbamoyl eller laverealkylkarbamoyl og R er pyridyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl og angir at forbindelsene er brukbare som bronkodilatorer.
US 5 137 887 beskriver pyrazolotriaziner med formelen:
der R er laverealkoksy og sier at forbindelsene er xantinoksydase-inhibitorer og kan benyttes for behandling av gikt.
US 4 892 576 beskriver pyrazolotriaziner med formelen:
der X er O eller S, Ar er en fenyl-, naftyl-, pyridyl- eller tienylgruppe, Rg til Rg er H, alkyl, og så videre, og R9 er H, alkyl, fenyl, og så videre. Patentet angir at forbindelsene er anvendelige som herbicider og som plantevekstregulatorer.
US 5 484 760 og WO 91/10098 beskriver herbicide blandinger som blant annet inneholder en herbicid forbindelse med formelen: der A kan være N, B kan være CR3, R3 kan være fenyl eller substituert fenyl, og så videre, R er -N(R4)S02R5 eller -S02N(R<i)R7 og Ri og R2 sammen kan danne
der X, Y og Z er H, alkyl, acyl, og så videre og D er O eller S.
US 3 910 907 og Senga et al. i "J. Med. Chem.", 1982,25,243-249, beskriver triazolo-triaziner cAMP-fosfodiesterase-inhibitorer med formelen:
derZ er H, OH, CH3, C2H5, C6H5, N-C3H7, iso-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4H9) eller N(C2H5)2, R er H eller CH3 og Ri er CH3 eller C2Hs. Referansen oppsummerer åtte terapeutiske områder der inhibitorer av cAMP-fosfordiesterase kunne finne anvendelse: astma, diabetes mellitus, kvinners fertilitetskontroll, menns infertilitet, psoriasis, trombose, angst og hypertensjon.
WO 95/35298 (Otsuka, 1995) beskriver pyrazolopyrimidiner og angir at de kan anvendes som analgetika. Forbindelsene er representert ved formelen:
der Q er karbonyl eller sulfonyl, n er 0 eller 1, A er en enkeltbinding, alkylen eller alkenylen, R<1> er H, alkyl, og så videre, R<2> er naftyl, cykloalkyl, heteroaryl, substituert fenyl eller fenoksy, R3 er H, alkyl eller fenyl, R<4> er H, alkyl, alkoksykarbonyl, fenyl-alkyl, eventuelt fenyltio-substituert fenyl, eller halogen, R<5> og R<6> er H eller alkyl.
EP 0 591 528 (Otsuka, 1991) beskriver antiinflammatorisk anvendelse av pyrazolopyrimidiner representert ved formelen:
der R], R2, R3 og R4 er H, karboksyl, alkoksykarbonyl, eventuelt substituert alkyl, cykloalkyl eller fenyl, R5 er SRe eller NR7R8, Re er pyridyl eller eventuelt substituert fenyl og R7 og Rs er H eller eventuelt substituert fenyl.
Spinger et al. i "J. Med. Chem.", 1976, vol. 19, nr. 2,291-296 og Springer US
4 021 556 og 3 920 652 beskriver pyrazolopyrimidiner med formelen:
der R kan være fenyl, substituert fenyl eller pyridyl, samt deres anvendelse for behandling av gikt, basert på evnen til å inhibere xantinoksydase.
Joshi et al. beskriver i "J. Prakt. Chemie", 321,2,1979,341,344, forbindelser med formelen:
der R<1> er CF3, C2F5 eller C6H4F og R<2> er CH3, C2H5, CF3 eller CerLjF.
Maquestiau et al. beskriver i "Bull. Soc. Belg.", vol. 101, nr. 2, 1992, sidene 131-136 et pyrazolo[l,5-a]pyrimidin med formelen:
Ibrahim et al. beskriver i "Arch. Pharm, (weinheim) 320,487-491 (1987) pyrazolo[l,5-a]pyrimidiner med formelen:
der R er NH2 eller OH og Ar er 4-fenyI-3-cyano-2-aminopyrid-2-yl.
Andre referanser som beskriver azolopyrimidiner omfatter EP 0 511528 (Otsuka, 1992), US 4 997 940 (Dow, 1991), EP 0 374 448 (Nissan, 1990), US 4 621 556 (ICN, 1997), EP 0 531 901 (Fujisawa, 1993), US 4 567 263 (BASF, 1986), EP 0 662 477 (Isagro, 1995), DE 4 243 279 (Bayer, 1994), US 5 397 774 (Upjohn, 1995), EP 0 521 622 (Upjohn, 1993), WO 94/109017 (Upjohn, 1994), "J. Med. Chem.", 14,610-613 (1981) og "J. Het. Chem.", 22,601 (1985).
I henhold til et trekk ved oppfinnelsen angår den nye forbindelser, farmasøytiske preparater som kan benyttes ved behandling av affektive mangler, angst, depresjon, irritabel tarmsyndrom, post-traumatisk stressmangel, supranukleær palsi, immunsuppresjon, Alzheimers sykdom, gastrointestinal sykdom, anorexia nervosa og andre spiseforstyrrelser, medikament- eller alkoholawendingssymptomer, medikament-addiksjon, inflammatoriske mangler, fertilitetsproblemer, mangler hvis behandling kan gjennom-føres eller lettes ved antagonisering av CRF, inkludert, men ikke begrenset til mangler indusert eller lettet ved CRF, eller en mangel valgt blant inflammatoriske mangler som reumatoid artritt og osteoartritt, smerte, astma, psoriasis og allergier; generaliserte angstmangler; panikk, fobier, obsessiv-kompulsive mangler; post-traumatiske stress-' mangler; søvnmangler indusert ved stress; smertepersepsjon som fibromyalgi; stem-ningsmangler som depresjon, inkludert major depresjon, enkel-episode-depresjon, rekurrent depresjon, barndomsmisbruks-indusert depresjon, og postpartum-depresjon; dystemi; bipolare mangler; cyklothymi; tretthetssyndrom; stress-indusert hodepine; cancer, human immunodefektvirus(HIV)infeksjoner, neurodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom; gastrointestinale sykdommer som ulcere, irritable tarmsyndromer, Crohns sykdom, spastisk colon, diaré og post-operativ ilius og colon-hypersensitivitet assosiert med psykopatologiske forstyrrelser eller stress, spiseforstyrrelser som anorexi og bulimi nervosa; hemorrhagisk stress; stress-induserte psykotiske episoder; eutyroid sykdomssyndrom; syndrom av utilstrekkelig antidiarétisk hormon (ADH); obesitet; infertilitet; hodetrauma; spinal-strengtrauma; ischemisk neuronal skade (for eksempel cerebral ischemi som cerebral hippocampal ischemi); excitotoksisk neuronal skade; epilepsi; kardiovaskulær og høre-relaterte mangler inkludert hypertensjon, tachykardi og kongestiv hjertesvikt; slag; immundysfunksjoner inkludert stress-induserte immun-dysfunksjoner (for eksempel stress indusert feber, porcin-stress syndrom, bovin-skipningsfeber, ekvin paroksymal fibrillering og dysfunksjoner indusert ved innesperring hos kyllinger, skrapesyke i sauer eller antianimalsk interaksjon-relatert stress hos hunder); muskulære spasmer; urinær inkontinens; senil dementia av Alzheimer-typen; multiinfarkt dementia; amyotrofisk lateral sklerose; kjemiske avhengigheter og addiksjoner (for eksempel avhengighet av alkohol, kokain, heroin, benzodiazepin og andre medikamenter); medikament- og alkoholavvendingssymptomer; osteoporose; psykososial dvergisme og hypoglycemi hos pattedyr.
Oppfinnelsen tilveiebringer nye forbindelser som binder til korticotropin-frigivende faktorreseptorer og endrer derved de anxiogene effekter av CRF-sekresjonen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er brukbare for behandling av psykiatriske mangler og neurologiske sykdommer, angst-relaterte mangler, post-traumatiske stressmangler, supra-nukleær palsi og spisemangler så vel som behandling av immunologiske, kardiovaskulære eller hjerte-relaterte sykdommer og kolonisk hypersensitivitet assosiert med psykopatologiske forstyrrelser og stress hos pattedyr.
I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen nye forbindelser med formel (1) som beskrevet nedenfor, som kan benyttes som antagonister av den korticotropin-frigivende faktor. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser aktivitet som korticotropin-rfigivende faktorantagonister og synes å undertrykke CRF-hypersekresjon. Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser med formel (1) og metoder for å bruke slike forbindelser for suppresjon av CRF-hypersekresjon, og/eller ved behandling av anxiogene mangler.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er forbindelsene som tilveiebringes (og spesielt merkede forbindelser ifølge oppfinnelsen) også anvendes anvendelige som standarder og reagenser ved bestemmelse av evnen til et potensielt farmasøytikum til å binde til CRF-reseptoren.
I henhold til det ovenfor anførte angår oppfinnelsen forbindelser som karakteriseres ved formel (1):
og isomerer derav, stereoisomere former derav eller blandinger av stereoisomere former derav, og farmasøytisk akseptable saltformer derav, der: A er N eller CR;
Z CR<2>;
Ar er fenyl eller pyridyl, eventuelt substituert med 1 til 5 R<4->grupper og hver Ar er
bundet til et umettet karbonatom;
R<1> erCi-C4alkyl;
R<2> erCMalkyl;
R<3> er valgt blant:
-OR<7>, halogen, NR<8>COR<7>, NR6R7, NR<6>aR7a eller
-Ci-ioalkyl, hver eventuelt substituert med l til 3 substituenter uavhengig ved hver opptreden valgt blant C02R<15> eller NR16R<15>;
R<4> er uavhengig valgt ved hver opptreden blant:
Ci-ioalkyl, C3-6cykloalkyl, halo, NR6R7 eller OR<7>;
R<6> og R7, R6a og R<7a> uavhengig ved hver opptreden er valgt blant:
-H,
-Ci-ioalkyl, C4.i2cykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med 1 til 3 substituenteruavhengig ved hver opptreden valgt blant cyano, OR15, NR<16>R1<5> og
fenyl eller
alternativt NR<*>R<7> og NR<6a>R<7a> uavhengig er morfolin;
R<8> uavhengig ved hver opptreden er valgt blant H eller CMalkyl; og
R15 og R<16> hver uavhengig ved hver opptreden er valgt blant H eller Ci^alkyl,
forutsatt at når A er CR, Z er CR<2>, R<2> er CMalkyl, R<7> er NR2COR7 og Ar er fenyl, er R<7> eller R7<a> ikke fenyl.
I en foretrukken utførelsesform er Ar fenyl eller pyridyl, eventuelt substituert med 1 til 4 R<4->substituenter.
I nok en foretrukken utførelsesform er Ar 2,4-diklorfenyl, 2,4-dimetylfenyl eller 2,4,6-trimetylfenyl, R<1> og R<2> er CH3, og R<3> er NR^R<7>".
I en ytterligere foretrukken utførelsesform er R<3> NR<fa>R<7a> eller OR<7>.
I enda en foretrukken utførelsesform er R<7a> ved hver opptreden uavhengig valgt blant:
-H,
- Cs-Cioalkyl eller C4-Ci2cykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig ved hver opptreden valgt blant cyano, OR15, NR<16>R<15> og fenyl.
Videre er i en foretrukken utførelsesform er R6a og R<7a> identiske og er:
- Ci-C4alkyl, hver eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig ved hver opptreden valgt blant cyano, OR<15>, NR<16>R<15> og fenyl.
I nok en foretrukken utførelsesform er R<7a> valgt blant:
-Ci-C4alkyl og hver slik Ci-C4alkyl er substituert med 1-3 substituenter ved hver opptreden uavhengig valgt blant cyano, OR15, NR<I6>R<15> og fenyl.
I enda en foretrukken utførelsesform er R6* og R<7a> uavhengig H eller Ci-Cioalkyl, idet hver Cj-Cioalkyl eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig ved hver opptreden valgt blant cyano, OR15, NR<16>R<15> og halo.
I nok en foretrukken utførelsesform er Ar eventuelt substituert med 1 til 4 ^-substituenter, og R<3> er NR^R<7>" eller OR<7>.
I ytterligere en foretrukken utførelsesform er R<7a> uavhengig ved hver opptreden valgt blant:
-H,
-Cj-Cioalkyl og C4-Ci2cykloalkylalkyl, idet hver eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig ved hver opptreden valgt blant cyano, OR15, NR<16>R<15> og fenyl.
I en videre foretrukken utførelsesform er R6a og R<7a> identiske, og er:
-Ci-C4alkyl, idet hver eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter ved hver opptreden uavhengig valgt blant cyano, OR<15> NR<l6>R<15> og fenyl.
I også en foretrukken utførelsesform er R<7a> er valgt blant:
-Ci-dalkyl og hver slik Ci-C4alkyl er substituert med 1-3 substituenter ved hver opptreden uavhengig valgt blant cyano, OR<15>, NRI6R15 og fenyl.
I nok en foretrukken utførelsesform er R<6>" og R<7a> uavhengig H eller C[-Cioalkyl, idet hver slik Ci-Cioalkyl eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig ved hver opptreden valgt blant cyano, OR15, NR<16>R<1S> og halo.
I en ytterligere foretrukken utførelsesform i henhold til det ovenfor angitte er som angitt i formel (50)
valgt fra gruppen omfattende: en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(n-Pr)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er Cl,
R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)(n-Bu), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er Cl,
R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -(n-Pr)(CH2cPr), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<40> er Cl,
R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er
CLR^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)(n-Bu), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<40> er
Cl.R^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)(CH2OMe), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c>
erCl.R^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(CH2OMe)2, R4* er Cl, R<4b> er H, R<46> er
CI, R4" er H og R4* er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er Cl, R<4d> er H
og R46 er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OEt)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er
Cl,R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er CI, R<4b> er H, R<4c> er Cl, R4*1
erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Me)(Ph), R<4a> er CI, R<4b> er H, R<4c> er Cl, Rw
er H og R40 er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(n-Pr)2, R<44> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er Cl, R<4d> er HogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(Et)(n-Pr), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<40> er
CLR^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c>
er Me, R<4d> er H og R4e er Me;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c>
erMe,R4d er H og R46 er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R40 er
Me.R^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)(CH2OMe), R<4a> er Me, R<4b> er H,
R<4c> er Me, R<4d> er H og R4* er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<40> er Me,
R4d er H og R46 er H;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -OEt, R<43> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er Cl, R<4d> er H
og R<46> er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<40> er Me, R<4*> er
HogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CN)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<40> er Me,
R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Me)(CH2OMe), R<4a> er Me, R<4b> er H,
R<4c> er Me, R<4d> er H og R4* er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -OCH(Et)(CH2OMe), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c>
erMe,R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(n-Pr)(CH2cPr), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Me,R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Me)(CH2N(Me)2, R<4a> er Me, R4b er H,
R<4c> er Me, R<4d> er H og R4e er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(cPr)(CH2CH2CN), R<48> er Me, R<4b> er H, R<4c>
erMe.R^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R<4a> er Me, R<4b> er H,
R4<0> er Me, R<4*> er H og R4e er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(n-Bu)(CH2CN), R<4a> er Me, R<4b> er H, R4<0> er
Me,R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)(CH2OMe), R<4a> er Me, R<4b> er H,
R<4*> er Me, R<4d> er H og R4* er Me;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Me,
R<4d>erHogR<4e>erMe;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<46> er
M^R^erHogR^erMe;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)2, R<43> er Br, R<4b> er H, R4c er
OMe,R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)(CH2OMe), R<4a> er Br, R<4b> er H, R<4c>
erOMe,R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Me, R<4d> er
H og R4* er Me;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OEt)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er
Me.R^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H,
R<4c> er Me, R<4d> er H og R4e er Me;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er morfolino, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Me, RM
er H og R4* er H;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(CH2CH2OMe)2, R<4*> er Br, R4b er H, R<4c> er
OMe.R^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er Br, R<4b> er H, R4<*> er OMe,
R^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Br, R<4b> er H, R<4c> er OMe, R<4d> er
HogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NH(c-Pr), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Me, R<4d>
erHogR<4c>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)2, R<4a> er CN, R<4b> er H, R<4c>
er OMe, R<4d> er H og R46 er H;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R<4a> er Me, R<4b> er H,
R<46> er Me, R<46> er H og R<4e> er Me;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NCH(CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<40> er
Br,R4<d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R<4a> er Me,
R<4b> er H, R<4c> er Br, R<4d> er H og R<4e> er H;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<46>
er OMe, R<4d> er Me og R<4e> er H;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(CH2CH2OMe)2, R<4*> er Me, R<4b> er H, R<46> er
OMe, R4*1 er Me og R46 er H;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er OMe,
R4<d>e<r>MeogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<40> er OMe, R<4d>
er Me og R4e er H;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(CH2OMe)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4*> er
Me.R^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)(CH2OMe), R<48> er Cl, R<4b> er H, R<4c>
erMe,R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NH(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Cl, R4b er H, R<4c>
er Me, R<4*1> er H og R46 er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2CH2OMe), R<4a> er Cl, R<4b> er H,
R<4c> er Me, R<4d> er H og R<4e> er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R<4>" er Me, R<4b> er H,
R<4c> er OMe, R<4d> er Me og R46 er H;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<*>
erCl,R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a er
Cl, R<4b> er H, R<4*> er Cl, R<4d> er H og R46 er H;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R<4a> er Cl,
R<4b> er H, R<40> er Cl, R<4d> er H og R4e er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4>" er Me, R<4b> er H, R<4c> er Br,
R<4d>erHogR<4c>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NH(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<40>
er Br, R4*1 er H og R4* er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NH(CH2OMe)(CH2-iPr), R<4a> er Me, R<4b> er H,
R<40> er Me, R4*1 er H og R4e er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH20Me)2j R<44> er Me, R<4b> er H, R<4c> er
FLR^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er
NMe2,R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)(n-Pr), R4a er Me, R<4b> er H,
R<4c> er Me, R<4*1> er H og R46 er H;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NCH(CH2OEt)(Et), R<4>" er Me, R<4b> er H, R<4c>
erMe.R^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R<4a> er Me,
R<4b> er H, R<40> er NMe, R<4d> er H og R<4e> er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Cl, R<4d> er
HogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er H,
R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<40> er
Cl.R^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c>
er CLR^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4*> er Br, R<4d> er
HogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(Et)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R4c er Me, R<4>" er
HogR4<e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er Cl, R4b er H, R40 er Me,
R^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2> R<4a> er Me, R<4b> er H, R<40> er
NMe2,R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a er
Me, R<4b> er H, R<4c> er Me, R<4d> er H og R<4*> er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a er Me,
R<4b> er H, R<40> er Me, R<4d> er H og R<46> er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a er
Me, R<4b> er H, R<4c> er Cl, R<4d> er H og R<4*> er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R<4a> er Me,
R<4b> er H, R<40> er Cl, RM er H og R<4*> er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a er Me, R<4b> er H,
R<4c>erCl,R<4d>erHogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NH(Et)(CH2CN), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er
ClR^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er Me, R<4c> er OMe, R<4d>
er H og R46 er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)(CH2CH2OH), R<43> er Cl, R<4b>
er H, R<4c> er Cl, R<4>" er H og R<4e> er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)2, R<4*> er Me, R<4b> er Me, R<4*>
erOMe,R<4d>erHogR<4c>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er Me, R<4c> er
OMe.R^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2c-Pr)(n-Pr), R4a er Me, R<4b> er H, R<40> er Cl.R^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a er Me, R<4b> er Me,
R<40> er OMe, R<4d> er H og R4* er H;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er OMe,
R<4d>erHogR<4c>erH;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(Et)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er OMe, R4d er
HogR<4e>er<H>;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4*> er
OMe.R^erHogR^erH;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(Et)(CH2OMe), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<40>
er OMe, R4d er H og R4* er H;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(Et)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er CN, R4d er
HogR<4e>erH;
en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R<4>" er Cl, R<4b> er H, R<4c>
er OMe, R<4>" er H og R4e er H;
en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(CH2OH)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er
Cl,R4d er H og R46 er H; og
en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Me, R4b er H, R<46> er
OMe,R<4d>erHogR<4e>erH.
I nok en utførelsesform er forbindelsen 4-(bis-(2-metoksyetyl)amino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-4-metoksyfenyl)-[ 1,5-a]-pyrazolo-l ,3,5-triazin.
I en ytterligere utførelsesform er forbindelsen 4-(bis-(2-metoksyetyl)amino)-2,7-dimetyl-8-(2,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-[ 1,5-a]-pyrazolo-l ,3,5-triazin.
I enda en utførelsesform angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som karakteriseres ved at det omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som beskrevet ovenfor.
Oppfinnelsen angår som nevnt innledningsvis også anvendelse av forbindelser som beskrevet for fremstilling av medikamenter for behandling av angst, depresjon og andre psykiatriske, neurologiske mangler såvel som behandling av immunologiske, kardiolovaskulære eller hjerte-relaterte sykdommer og kolonisk hypersensitivitet forbundet med psykopatologisk forstyrrelse og stress.
Oppfinnelsen angår som nevnt innledningsvis videre anvendelse av forbindelser som beskrevet for fremstilling av medikamenter for fremstilling av medikamenter for behandling av affektive mangler, angst, depresjon, hodepine, irritabel tarmsyndrom, post-traumatisk stressmangel, supranukleær palsi, immunsuppresjon, Altzheimers sykdom, gastrointestinale sykdommer, anorexia nervosa og andre spiseforstyrrelser, medikament-adiksjon, medikament- eller alkohol-awenningssymptomer, inflammatoriske sykdommer, kardiovasculære eller hjerte-relaterte sykdommer, fertilitetsproblemer, human-immuno-defekte virusinfeksjoner, hemoragisk stress, obecitet, infertilitet, hode- og spinalstreng-trauma, epillepsi, slag, ulcere, amyotrofisk lateral sklerose, hypoglykemi eller en mangel kan gjennomføres eller lettes ved antagonisering av CRF, inkludert men ikke begrenset til mangler indusert eller facilitert ved CRF.
Mange forbindelser ifølge oppfinnelsen har ett eller flere asymmetriske sentra eller plan. Hvis ikke annet er sagt, er alle kirale (enantiomere og diastereomere) og racemiske former inkludert innenfor oppfinnelsens ramme. Mange geometriske isomerer av de-finer, C=N-dobbeltbindinger og lignende kan også være til stede i forbindelsene og alle slike stabile isomerer ansees omfattet av oppfinnelsen. Forbindelsene kan isoleres i optisk aktiv eller racemisk form. Det er velkjent i teknikken hvordan man skal fremstille optisk aktive former, for eksempel ved oppløsning av racemiske former eller ved syn-tese fra optisk aktive utgangsstoffer. Alle kirale (enantiomere og diastereomere) og racemiske former og alle geometrisk isomere former av en struktur er tilsiktet, hvis ikke den spesifikke stereokjemi eller isomerform spesielt er antydet.
Uttrykket "alkyl" inkluderer både forgrenede og rettkjedet alkyl med det spesifiserte antall karbonatomer. Vanlig benyttede forkortelser har følgende betydning: Me er metyl, Et er etyl, Pr er propyl, Bu er butyl. Prefiksen "n" betyr rettkjedet alkyl. Prefiksen "c" betyr en cykloalkyl. Prefiksen "(S)" betyr S-enantiomeren og prefiksen "(R)" betyr R-enantiomeren. "Alkenyl" inkluderer hydrokarbonkjeder med enten rett eller forgrenet konfigurasjon og en eller flere umettede karbon-karbon-bindinger som kan inntre på et hvilket som helst stabilt punkt langs kjeden som etenyl, propenyl og lignende. "Alky-nyl" inkluderer hydrokarbonkjeder av rett eller forgrenet konfigurasjon og en eller flere trippelkarbon-karbon-bindinger som kan opptre på et hvilket som helst stabilt punkt langs kjeden, for eksempel etynyl, propynyl og lignende. "Haloalkyl" er ment å inkludere både forgrenet og rett alkyl med det spesifiserte antall karbonatomer, substituert med et eller flere halogenatomer; "alkoksy" betyr en alkylgruppe med antydet antall karbonatomer festet via en oksygenbro; "cykloalkyl" er ment å inkludere mettede ringgrupper inkludert mono-, bi- eller polycykliske ringsystemer som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og så videre. "Halo" eller "halogen" inkluderer fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "substituert" slik det her benyttes, betyr at ett eller flere hydrogenatomer på det angitte atom er erstattet med et valg fra den antydede gruppe forutsatt at det angitte atoms normale valens ikke overskrides og at substitusjonen resulterer i en stabil forbindelse. Når en substituent er keto (det vil si =0), blir 2 hydrogener på atomet erstattet.
Kombinasjoner av substituenter og/eller variabler er tillatelige kun hvis slike kombinasjoner resulterer i stabile forbindelser. Med "stabil forbindelse" eller "stabil struktur" menes en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolasjon i en rimelig grad av renhet fra en reaksjonsblanding og formulering til et effektivt, terapeutisk middel.
Uttrykket "egnet aminosyre-beskyttende gruppe" betyr en hvilken som helst gruppe som kjent i den organiske synteseteknikk for beskyttelse av amin- eller karboksylsyre-grupper. Slike amin-beskyttende grupper er de som er angitt av Greene og Wuts i "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York (1991) samt i "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", vol. 3, Academic Press, New York
(1981). En hvilken som helst amin-beskyttende gruppe som er kjent i teknikken kan benyttes. Eksempler på amin-beskyttende grupper omfatter, men er ikke begrenset til, de følgende: (1) acyltyper som formyl, trifiuoracetyl, ftalyl og p-toluensulfonyl; (2) aromatiske karbamattyper som benzyloksykarbonyl (Cbz) og substituerte benzyl-oksykarbonyler, l-(p-bifenyl)-l-metyletoksykarbonyl og 9-fluorenylmetyloksy-karbonyl (Fmoc); (3) alifatiske karbamattyper som tert-butyloksykarbonyl (Boe), etoksykarbonyl, diiso-propylmetoksykarbonyl og allyloksykarbonyl; (4) cykliske alkylkarbamattyper som cyklopentyloksykarbonyl og adamantyloksy-karbonyl; (5) alkyltyper som trifenylmetyl og benzyl;
(6) rrialkylsilan som trimetylsilan; og
(7) tiolholdige typer som fenyltiokarbonyl og ditiasuccinoyl.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" inkluderer syre- eller basesalter av forbindelsene med formlene (1) og (2). Eksempler på farmasøytisk akseptable salter omfatter, men er ikke begrenset til mineral- og organiske syresalter av basiske rester som aminer; alkali- eller organiske salter av sure rester som karboksylsyre; og lignende.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved omsetning av den frie syre eller baseformen av disse forbindelser med en støkiometrisk mengde av den egnede base eller syre i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel, eller i en blanding av disse; generelt er ikke-vandige medier som eter, etylacetat, etanol, iso-propanol eller acetonitril foretrukket. Lister over egnede salter finnes i "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17. utg. Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, side 1418.
"Prodrugs" er ment å bety hvilke som helst kovalent bundne bærere som frigir det aktive opphavsmedikament med formel (I) eller (TJ) in vivo når et slikt prodrug administreres til et pattedyrindivid. Prodrugs av forbindelsene med formlene (I) og (U) fremstilles ved modifisering av funksjonelle grupper som er til stede i forbindelsene på en slik måte at modifikasjonene spaltes, enten ved rutinemanipulering eller in vivo, til opphavsforbind-elsene. Prodrugs inkluderer forbindelsene hvori hydroksy-, amin- eller sulfhydrylgrup-per er bundet til en hvilken som helst gruppe som, når den administreres til et pattedyrindivid, spaltes under dannelse av en fri hydroksyl-, amino- eller sulfhydrylgruppe. Eksempler på prodrug omfatter, men er ikke begrenset til acetat-, format- og benzoat-derivater av alkohol- og aminfunksjonelle grupper i forbindelsene med formlene (I) og (II); og lignende.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" av en forbindelse ifølge oppfinnelsen betyr en mengde som er effektiv for antagonisering av abnorme nivåer av CRF eller å behandle symptomene på affektiv mangel, angst eller depresjon hos en vert.
Synteser
Noen forbindelser med formel (1) kan fremstilles fra mellomprodukter med formel (7) ved bruk av de prosedyrer som er skissert i skjema 1.
Forbindelsene med formel (7) (der Y er O) kan behandles med et halogeneringsmiddel eller et sulfonyleringsmiddel i nærvær eller fråvær av en base i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel ved en reaksjons temperatur i området -80°C til 250°C for derved å gi produkter med formel (8) (der X er halogen, alkansulfonyloksy, arylsulfonyl-oksy eller haloalkan-sulfonyloksy). Halogeneringsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, SOCI2, POCI3, PCI3, PCI5, POBr3, PBr3 eller PBr5. Sulfonyleirngsmidlene omfatter, men er ikke begrenset til alkansulfonylhalogenider eller -anhydrider (som metansulfonylklorid eller metansulfonsyreanhydrid), arylsulfonylhalogenider eller -anhydrider (som p-toluensulfonylklorid eller -anhydrid) eller halogenalkylsulfonylhalogenider eller
-anhydrider (fortrinnsvis trifluormetansulfonsyreanhydrid). Baser kan inkludere, men er ikke begrenset til, alkalimetallhydrider (fortrinnsvis natriumhydrid).
alkalimetallalkoksyder (1 til 6 karbonatomer) (fortrinnsvis natriummetoksyd eller
-etoksyd), jordalkalimetallhydrider, alkalimetalldialkylamider (fortrinnsvis litium-diisopropylamid), alkalimetall-bis(tiralkylsilyl)amider (fortrinnsvis natrium-bis(trimetyl-silyl)amid), trialkylaminer (fortrinnsvis N,N-diisopropyl-N-etylamin eller trietylamin) eller aromatiske aminer (fortrinnsvis pyridin). Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydro-
furan eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd), aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen) eller halogenalkaner med 1 til 10 karbonatomer og 1 til 10 halogenatomer (fortrinnsvis diklormetan). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området -20°C til 100°C.
Forbindelser med formel (8) kan omsettes med forbindelser med formelen R<3>H (der R<3 >er som angitt ovenfor bortsett fra at R<3> ikke er SH, COR<7>, CO2R<7>, aryl eller heteroaryl) i nærvær eller fravær av en base i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel ved en reaksjonstemperatur i området -80°C til 250°C for å gi forbindelser med formel (1). Baser kan inkludere, men er ikke begrenset til alkalimetallhydrider (fortrinnsvis natriumhydrid), alkalimetallalkoksyder (1 til 6 karbonatomer) (fortrinnsvis natriummetoksy eller -etoksyd), jordalkalimetallhydrider, alkalimetalldialkylamider (fortrinnsvis litium-diisopropylamid), alkalimetallkarbonater, alkalimetallbikarbonater, alkalimetall-bis(trialkylsilyl)amider (fortrinnsvis natrium-bis(trimetylsilyl)amid), trialkylaminer (fortrinnsvis N,N-diisopropyl-N-etylamin) eller aromatiske aminer (fortrinnsvis pyridin). Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til alkylalkoholer (l til 8 karbonatomer, fortrinnsvis metanol eller etanol), laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd), aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen) eller halogenalkaner med 1 til 10 karbonatomer og 1 til 10 halogenatomer (fortrinnsvis diklormetan). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området 0°C til 140°C.
Skjema 2 skisserer prosedyrene for å omdanne mellomprodukter med formel (7) (der Y er S) til enkelte forbindelser med formel (1).
Forbindelser med formel (7) (der Y er S) kan behandles med et alkyleringsmiddel R,<3>X (der R<13> er som definert ovenfor, bortsett fra at R13 ikke er aryl eller heteroaryl) i nærvær eller fravær av en base i nærvær eller fråvær av et inert oppløsningsmiddel ved reaksjonstemperaturer som ligger i området -80°C til 250°C. Baser kan inkludere, men er ikke begrenset til alkalimetallhydrider (fortrinnsvis natriumhydrid), alkalimetallalkoksyder (1 til 6 karbonatomer) (fortrinnsvis natriummetoksyd eller -etoksyd), jordalkalimetallhydrider, alkalimetalldialkylamider (fortrinnsvis litium-diisopropylamid), alkalimetallkarbonater, alkalimetallhydroksyder, alkalimetall-bis(tiralkylsilyl)amider
(fortrinnsvis natrium-bis(trimetylsilyl)amid), trialkylaminer (fortrinnsvis N,N-diiso-propyl-N-etylamin eller trietylamin) eller aromatiske aminer (fortrinnsvis pyridin). Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til alkylalkoholer (1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis metanol eller etanol), laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd), aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen) eller halogenalkaner med 1 til 10 karbonatomer og 1 til 10 halogenatomer (fortrinnsvis diklormetan). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området -80°C til 100°C.
Forbindelser med formel (12) (Formel (1) der R3 er SR<13>) kan så omsettes med forbindelser med formel R<3>H for å gi forbindelser med formel (1) ved bruk av de samme betingelser og reagenser som ble benyttet for omdanning av forbindelser med formel (8) til forbindelser med formel (1) som anført i skjema 1 ovenfor. Alternativt kan forbin-deiser med formel (12) (formel (1) der R 1 er SR 11) oksyderes til forbindelser med formel (13) (formel (1) der R<3> er S(0)nR<13>, n er 1 eller 2) ved behandling med et oksydasjonsmiddel i nærvær av et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer i området -80°C til 250°C. Oksydasjonsmidler omfatter, men er ikke begrenset til hydrogenperoksyd, alkan-eller arylpersyrer (fortrinnsvis pereddiksyre eller m-klor-perbenzosyre), dioksyran, okson eller natriumperiodat. Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til alkanoner (3 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis aceton), vann, alkylalkoholer (1 til 6 karbonatomer), aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen) eller halogenalkaner med 1 til 10 karbonatomer og 1 til 10 halogenatomer (fortrinnsvis diklormetan) eller kombinasjoner derav. Valget av oksydasjonsmiddel og oppløsningsmiddel er kjent for fagmannen (jevnfør S. Uemura, "Oxidation of Sulfur, Selenium and Tellurium" i "Comprehensive Organic Synthesis", B.M. Trost, utg., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 7,762-769). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området -20°C til 100°C. Forbindelser med formel (13) (formel (1) der R<3> er S(0)„R<13>, n er 1 eller 2) kan så omsettes med forbindelser med formel R H for å gi forbindelser med formel (1) ved bruk av de samme betingelser og reagenser som ble benyttet for omdanning av forbindelser med formel (8) til forbindelser med formel (1) som skissert for skjema (1) ovenfor. Forbindelser med formel (1), der R<3> kan være -NR<8>COR<7>, -N(COR<7>)2, -NR<8>CONR<6>R7, -NR8C02Rl\ NR<6>R<7>, -NR<8>S02R<7>, kan fremstilles fra forbindelser med formel (7), der Y er NH, ved de prosedyrer som er antydet i skjema 3. Omsetningen av forbindelser med formel (7), der Y er NH, med alkyleringsmidler, sulfonyleringsmidler eller acyleringsmidler eller sekvensielle reaksjoner med kombinasjoner derav, i nærvær eller fravær av en base, i et inert oppløsningsmiddel ved reaksjonstemperaturer i området -80°C til 250°C, kan gi forbindelser med formel (1), der R<3 >kan være -NR<8>COR<7>, -N(COR<7>)2, -NR<8>CONR<6>R<7>, -NR<8>C02R<13>, NR<6>R7, -NR<8>S02R<7. >Alkyleringsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, Ci-ioalkylhalogenider, -tosylater, -mesylater eller -triflater; Ci-iohalogenalkyl (1 til 10 halogenatomer)halogenider, -tosylater, -mesylater eller -triflater; C2-8alkoksyalkylhalogenider, -tosylater, -mesylater eller -triflater; C3-6cykloaIkyIhaIogenider, -tosylater, -mesylater eller -triflater; Gmr cykloalkylalkylhalogenider, -tosylater, -mesylater eller -triflater; aryl-(Ci-4alkyl)-haloge-nider, -tosylater, -mesylater eller -triflater; heteroaryl-(Ci-4alkyl)halogenider, -tosylater, -mesylater eller -triflater; eller heterocyklyl-(Ci-4alkyl)-halogenider, -tosylater, -mesylater eller -triflater. Acyleringsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til Ci-io-a-lkanoylhalbgenider eller -anhydrider, Ci.iohalogenalkanoylhalogenider eller -anhydrider med 1 til 10 halogenatomer, C2.8alkoksyalkanoylhalogenider eller -anhydrider, C3-6-cykloalkanoylhalogenider eller -anhydrider, C4-i2cykloalkylalkanoylhalogenider eller -anhydrider, aroylhalogenider eller -anhydrider, aryl(Ci-4)alkanoylhalogenider eller -anhydrider, heteroaroylhalogenider eller -anhydrider, heteroaryl(CM)alkanoylhalo-genider eller -anhydrider, heterocyklylkarboksylsyrehalogenider eller -anhydrider, eller heterocyklyl(Ci^)alkanoylhalogenider eller -anhydrider. Sulfonyleirngsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, Ci.ioalkylsulfonylhalogenider eller -anhydrider, Ci-iohalogenalkylsulfonylhalogenider eller -anhydrider med 1 til 10 halogenatomer, C2^alkoksy-alkylsulfonylhalogenider eller -anhydrider, C3^cvkloalkylsulfonylhalogenider eller -anhydrider, C4.i2cykloalkylalkylsulfonylhalogenider eller -anhydrider, arylsulfonylhalogenider eller -anhydrider, aryl(Ci.4alkyl)-, heteroarylhalogenider eller -anhydrider, heteroaryl(Ci-4alkyl)sulfonylhalogenider eller -anhydrider, heterocyklylsulfonylhalogenider eller -anhydrider, eller heterocyklyl(CMalkyl)suIfonylhalogenider eller -anhydrider. Baser kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkalimetallhydrider (fortrinnsvis natriumhydrid), alkalimetallalkoksyder (1 til 6 karbonatomer) (fortrinnsvis natriummetoksyd eller natriumetoksyd), jordalkalimetallhydrider, alkalimetalldialkylamider (fortrinnsvis litium-diisopropylamid), alkalimetallkarbonater, alkalimetall-bis(trialkyl-silyl)amider (fortrinnsvis natrium-bis(trimetylsilyl)amid), trialkylaminer (fortrinnsvis di-isopropyletylamin) eller aromatiske aminer (fortrinnsvis pyridin). Inerte oppløsnings-midler kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkylalkoholer (1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis metanol eller etanol), laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-me-tylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd) eller aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området 0°C til 100°C.
Skjema 4 oppsummerer prosedyrer som kan benyttes for å fremstille mellomprodukter med formel (7) der Y er O, S og Z er CR<2>.
Forbindelser med formel ArCt^CN omsettes med forbindelser med formel R<2>COR<b>, der R er som angitt ovenfor og R er halogen, cyano, laverealkoksy (1 til 6 karbonatomer) eller laverealkanoyloksy (1 til 6 karbonatomer), i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel ved reaksjonstemperaturer i området fra -78°C til 200°C for å oppnå forbindelser med formel (3). Baser kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkalimetallhydrider (fortrinnsvis natriumhydrid), alkalimetallalkoksyder (1 til 6 karbonatomer)
(fortrinnsvis natriummetoksyd eller natriumetoksyd), jordalkalimetallhydrider, alkalimetalldialkylamider (fortrinnsvis litium-diisopropylamid), alkalimetallkarbonater, alkalimetallhydroksyder, alkalimetall-bis(trialkylsilyl)amider (fortrinnsvis natrium-bis(trimetylsilyl)amid), trialkylaminer (fortrinnsvis N,N-diisopropyl-N-etylamin) eller aromatiske aminer (fortrinnsvis pyridin). Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkylalkoholer (1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis metanol eller etanol), laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), vann, dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd) eller aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i omradet 0°C til 100°C.
Forbindelser me formel (3) kan omsettes med hydrazinhydrat i nærvær av et inert opp-løsningsmiddel ved temperaturer i området 0°C til 200°C, fortrinnsvis 70°C til 150°C, for derved å gi forbindelser med formel (4). Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, vann, alkylalkoholer (1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis metanol eller etanol), laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd) eller aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen). Forbindelser med formel (4) kan omsettes med forbindelser med formel (5) (der R<c> er alkyl (1 til 6 karbonatomer)) i nærvær eller fravær av en syre i nærvær av et inert oppløsningsmid-del ved temperaturer i området 0°C til 200°C for derved å gi forbindelser med formel
(6). Syrer kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkansyrer med 2 til 10 karbonatomer (fortrinnsvis eddiksyre), halogenalkansyre (2 til 10 karbonatomer, 1 til 10 halogenatomer, for eksempel trifluoreddiksyre), arylsulfonsyrer (fortrinnsvis p-toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre), alkansulfonsyrer med 1 til 10 karbonatomer (fortrinnsvis metansulfonsyre), saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Støkiometriske eller katalytiske mengder av slike syrer kan benyttes. Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, vann, alkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), halogen-karboner med 1 til 6 karbonatomer og 1 til 6 halogenatomer (fortrinnsvis diklormetan eller kloroform), alkylalkoholer med 1 til 10 karbonatomer (fortrinnsvis etanol), dialkyletere (4 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis dietyleter eller diisopropyleter) eller cykliske etere som dioksan eller tetrahydrofuran. Foretrukne temperaturer ligger i området fra omgivelsestemperatur til 100°C.
Forbindelser med formel (6) kan omdannes til mellomprodukter med formel (7) ved behandling med forbindelser C=Y(R<d>)2 (der Y er O eller S og Rd er halogen (fortrinnsvis klor), alkoksy (1 til 4 karbonatomer) eller alkyltio (l til 4 karbonatomer)) i nærvær eller fravær av en base i et inert oppløsningsmiddel ved reaksjonstemperaturer fra -50°C til 200°C. Baser kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkalimetallhydrider (fortrinnsvis natriumhydrid), alkalimetallalkoksyder (1 til 6 karbonatomer) (fortrinnsvis natriummetoksyd eller natriumetoksyd), alkalimetallkarbonater, alkalimetallhydroksyder, trialkylaminer (fortrinnsvis N,N-diisopropyl-N-etylamin eller trietylamin) eller aromatiske aminer (fortrinnsvis pyridin). Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkylalkoholer (1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis metanol eller etanol), laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd) eller aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen). Foretrukne temperaturer er 0°C til 150°C.
Forbindelser med formel (1) kan også fremstilles fra forbindelser med formel (7) der Y er O, S og Z er som angitt ovenfor) som skissert i skjema 6:
Forbindelser med formel (7) kan omsettes med forbindelser med formel R H i nærvær av et dehydratiseirngsmiddel i et inert oppløsningsmiddel ved reaksjonstemperaturer i området 0°C til 250°C Dehydratiseringsmidler omfatter, men er ikke begrenset til P2O5, molekylsikter eller uorganiske eller organiske syrer. Syrer kan omfatte, men er ikke begrenset til alkansyrer med 2 til 10 karbonatomer (fortrinnsvis eddiksyre), arylsulfonsyrer (fortrinnsvis p-toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre), alkansulfonsyrer med 1 til 10 karbonatomer (fortrinnsvis metansulfonsyre), saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkylalkoholer (1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis metanol eller etanol), laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), dialkyletere (fortrinnsvis glym eller diglym), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd), aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen) eller halogen-karboner med 1 til 10 karbonatomer og 1 til 10 halogenatomer (fortrinnsvis kloroform). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området omgivelsestemperatur til 150°C.
Enkelte forbindelser med formel (1) (der A er N) kan også fremstilles ved de metoder som er vist i skjema 7:
Mellomprodukter med formel (14), der Z er som angitt ovenfor, kan omsettes med forbindelser med formlen R<3>C(OR<e>)3, der Re kan være alkyl (1 til 6 karbonatomer) i nærvær eller fravær av en syre i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer i området 0°C til 250°C. Syrer kan omfatte, men er ikke begrenset til alkansyrer med 2 til 10 karbonatomer (fortrinnsvis eddiksyre), arylsulfonsyrer (fortrinnsvis p-toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre), alkansulfonsyrer med 1 til 10 karbonatomer (fortrinnsvis metansulfonsyre), saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Støkiometriske eller katalytiske mengder av slike syrer kan benyttes. Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd), aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen) eller halogenalkaner med 1 til 10 karbonatomer og 1 til 10 halogenatomer (fortrinnsvis diklormetan). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området 50°C til 150°C.
Mellomprodukter med formel (7) kan også syntetiseres ved de reaksjoner som er vist i skjema 8.
Forbindelser med formel (15) (der Y er OH, SH, NR<6>R<7>; Z er som definert ovenfor, X er Br, Cl, I, O3SCF3 eller B(OR"")2 og R"" er H eller alkyl (1 til 6 karbonatomer)) kan omsettes med en forbindelse med formelen ArM (der M er halogen, alkalimetall, ZnCl, ZnBr, Znl, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl2, CeBr2 eller kobberhalogenider) i nærvær eller fråvær en metallorganisk katalysator i nærvær eller fråvær av en base i et inert oppløs-ningsmiddel ved temperaturer i området -100°C til 200°C. Fagmannen vil erkjenne at reagensen ArM kan genereres in situ. Metallorganiske katalysatorer omfatter, men er ikke begrenset til palladiumfosfmkomplekser (som Pd(PPli3)4), palladiumhalogenider eller -alkanoater (som PdCl2(PPli3)2 eller Pd(OAc)2) eller nikkelkomplekser (som NiCl2(PPh3)2). Baser kan omfatte, men er ikke begrenset til alkalimetallkarbonater eller trialkylaminer (fortrinnsvis N,N-diisoprpyl-N-etylamin eller trietylamin). Inerte oppløs-ningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider
(fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd), aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen) eller vann. Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger innen området -80°C til 100°C. Valget av M og X er kjent for fagmannen (jevnfør T. Imamoto, "Organocerium Reagents" i "Comprehensive Organic Synthesis", B.M. Trost, utg., (Elmsford, ny: Pergamon Press, 1991), 1,231-250; P. Knochel "Organozinc, Organocadmium and Organomercury Reagents" i "Comprehensive Organic Synthesis", B.M. Trost, utg., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 1, 211-230; D.W. Knight, "Coupling Reactions between sp<2 >Carbon Centers" i "Comprehensive Organic Synthesis", B.M. Trost, utg., (Elmsford, ny: Pergamon Press, 1991), 3,481-520).
Forbindelser med formel (1) kan også fremstilles ved bruk av de metoder som er antydet i skjema 9.
Forbindelser med formel (16), der A, Z, R<1> og R<3> er som angitt ovenfor og X er Br, Cl,
I, O3SCF3 eller B(OR"")2 og R'"' er H eller alkyl (1 til 6 karbonatomer)) kan omsettes med en forbindelse med formel ArM (der M er halogen, alkalimetall, Zn Cl, ZnBr, Znl, MgBr, MgCl, Mgl, CeCh, CeBr2 eller kobberhalogenider) i nærvær eller fravær av en metallorganisk katalysator i nærvær eller fravær av en base i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer i området -100°C til +200°C. Fagmannen vil erkjenne at reagensene ArM kan genereres in situ (se referansene ovenfor i "Comprehensive Organic Synthesis"). Metallorganiske katalysatorer omfatter, men er ikke begrenset til palladiumfosfin-komplekser (som Pd(PPh3)4), palladiumhalogenider eller -alkanoater (som PdCl2(PPh3)2 eller Pd(OAc)2) eller nikkelkomplekser (som NiCl2(PPh3)2). Baser kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkalimetallkarbonater eller trialkylaminer (fortrinnsvis N,N-diisopro-pyl-N-etlamin eller trietylamin). Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metyl-pyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsutfoksyd), aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen) eller vann. Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området -80°C til +100°C.
Mellomprodukter med formel (7) (der Y er O, S, NH, Z er CR<2> og R<1>, R<2> og Ar er som angitt ovenfor) kan fremstilles som vist i skjema 10.
Forbindelser med formel (3) kan omsettes med forbindelser med formlene H2NNH(C=Y)NH2, der Y er O, S eller NH, i nærvær eller fravær av en base eller en syre i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 0°C til +250°C for derved å fremstille forbindelser med formel (17). Syrer kan omfatte, men er ikke begrenset til alkansyrer med 2 til 10 karbonatomer (fortrinnsvis eddiksyre), arylsulfonsyrer (fortrinnsvis p-toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre), alkansulfonsyrer med 1 til 10 karbonatomer
(fortrinnsvis metansulfonsyre), saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Støkiometriske eller katalytiske mengder av slike acider kan benyttes. Baser kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkalimetallhydrider (fortrinnsvis natriumhydrid), alkalimetallalkoksyder (1 til 6 karbonatomer) (fortrinnsvis natriummetoksyd eller natriumetoksyd), jordalkalimetallhydrider, alkalimetalldialkylamider (fortrinnsvis litium-diisopropylamid), alkalimetall-bis(trialkylsilyl)amider (fortrinnsvis natrium-bis(trimetylsilyl)amid), trialkylaminer (fortrinnsvis N,N-diisopropyl-N-etylamin eller trietylamin) eller aromatiske aminer (fortrinnsvis pyridin). Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkylalkoholer (1 til 6 karbonatomer), laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrroIidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd) eller aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen) eller halogenalkaner med 1 til 10 karbonatomer og 1 til 10 halogenatomer (fortrinnsvis diklormetan).
Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området 0°C til +150°C. Forbindelser med formel (17) kan så omsettes med forbindelser med formel R<3>C(OR<c>)3, der R<c> kan være alkyl (1 til 6 karbonatomer) i nærvær eller fravær av en syre i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur i området 0°C til +250°C. Syrer kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkansyrer med 2 til 10 karbonatomer (fortrinnsvis eddiksyre), arylsulfonsyrer (fortrinnsvis p-toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre), alkansulfonsyrer med 1 til 10 karbonatomer (fortrinnsvis metansulfonsyre), saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Støkio-metriske eller katalytiske mengder av slike syrer kan benyttes. Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd), aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen) eller halogenalkaner med 1
til 10 karbonatomer og I til 10 halogenatomer (fortrinnsvis diklormetan). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området 50°C til 150°C.
Forbindelser med den generelle formel (1), der R<3> kan være -NR<8>COR<7>, -N(COR<7>)2, -NR8CONR6R7, -NR<8>C02R<13>, -NR6R<7>, -NR<8>S02R<7>, kan syntetiseres som antydet i skjema 13.
Omsetningen av forbindelser med formel (18) der R og R<1> er som angitt ovenfor, med forbindelser med formel (4) i nærvær eller fravær av base i et inert oppløsningsmiddel, kan gi forbindelser med formel (19) ved temperaturer fra -50°C til +250°C. Baser kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkalimetallhydrider (fortrinnsvis natriumhydrid), alkalimetallalkoksyder (1 til 6 karbonatomer) (fortrinnsvis natriummetoksyd eller natriumetoksyd), jordalkalimetallhydrider, alkalimetalldialkylamider (fortrinnsvis litium-diisopropylamid), alkalimetallkarbonater, alkalimetall-bis(tiralkylsilyl)amider (fortrinnsvis natrium-bis(trimetylsilyl)amid), trialkylaminer (fortrinnsvis diisopropyletylamin) eller aromatiske aminer (fortrinnsvis pyridin). Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkylalkoholer (1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis metanol eller etanol), laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd) eller aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området 0°C til 100°C.
Forbindelser med formel (19) kan så omsettes med alkyleringsmidler, sulfonyleringsmidler eller acyleringsmidler eller sekvensielle reaksjoner med kombinasjoner av disse, i nærvær eller fråvær av en base i et inert oppløsningsmiddel ved reaksjonstemperaturer som ligger i området -80°C til +250°C, noe som kan gi forbindelser med formel (1), der R3 kan være -NR<8>COR<7>, -N(COR<7>)2, -NR<8>CONR<6>R<7>, -NR<8>C02R<13>, -NR<6>R7,
-NR<8>S02R<7>. Alkyleringsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, Ci-ioalkylhalo-genider, -tosylater, -mesylater eller-triflater; Ci-iohalogenalkyl (1 til 10 halogenatomer)-halogenider, -tosylater, -mesylater eller -triflater; C3.6cykloalkylhalogenider, -tosylater, -mesylater eller -triflater; C^ncykloalkylalkylhalogenider, -tosylater, -mesylater eller -triflater; aryl(Ci.4alkyl)-halogenider, -tosylater, -mesylater eller -triflater; heteroaryl-(CMalkyl)-halogenider, -tosylater, -mesylater eller -triflater; eller heterocyklyl(CM. alkyl)-halogenider, -tosylater, -mesylater eller -triflater. Acyleringsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til Ci-ioalkanoylhalogenider eller -anhydrider, Cuiohalogenal-kanoylhalogenider eller-anhydrider med 1 til 10 halogenatomer, C2.«alkoksyalkanoyl-halogenider eller -anhydrider, C3^cykloalkanoylhalogenider eller -anhydrider, C4.i2. cykloalkylalkanoylhalogenider eller -anhydrider, aroylhalogenider eller -anhydrider, aryl(Ci^)alkanoylhalogenider eller -anhydrider, heteroaroylhalogenider eller -anhydrider, heteroaryl(Ci^)alkanoylhalogenider eller -anhydrider, heterocyklylkarboksylsyrehalogenider eller -anhydrider, eller heterocyklyl(Ci^)alkanoylhalogenider eller -anhydrider. Sulfonyleirngsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, Ci-ioalkylsulfonylhalo-genider eller -anhydrider, Ci-iohalogenalkylsulfonylhalogenider eller -anhydrider med 1 til 10 halogenatomer, C2.galkoksyalkylsulfonylhalogenider eller -anhydrider, C3.6. cykloalkylsulfonylhalogenider eller -anhydrider, C4-i2cykloalkylalkylsulfonylhalogen-ider eller -anhydrider, arylsulfonylhalogenider eller -anhydrider, aryl(Ci-4alkyl)-, heteroarylhalogenider eller -anhydrider, heteroaryl(CMalkyl)sulfonylhalogenider eller -anhydrider, heterocyklylsulfonylhalogenider eller -anhydrider, eller heterocyklyl(Ci-4alkyl)-sulfonylhalogenider eller -anhydrider. Baser kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkalimetallhydrider (fortrinnsvis natriumhydrid), alkalimetallalkoksyder (1 til 6 karbonatomer) (fortrinnsvis natriummetoksyd eller natriumetoksyd), jordalkalimetallhydrider, alkalimetalldialkylamider (fortrinnsvis litium-diisopropylamid), alkalimetallkarbonater, alkalimetall-bis(tiralkylsilyl)amider (fortrinnsvis natrium-bis(trimetylsilyl)amid), trialkylaminer (fortrinnsvis diisopropyletylamin) eller aromatiske aminer (fortrinnsvis pyridin). Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkylalkoholer (1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis metanol eller etanol), laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd) eller aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området 0°C til 100°C.
Forbindelser med formel (1), der A er CR og R er som angitt ovenfor, kan syntetiseres ved metoder som angitt i skjema 14.
Forbindelser med formel (4) kan behandles med forbindelser med formel (20), der R<1> og R er som angitt ovenfor i nærvær eller fravær av base i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur i området 0°C til +250°C for derved å gi forbindelser med formel (1) der A er CR og R er som angitt ovenfor. Baser kan inkludere, men er ikke begrenset til, alkalimetallhydrider (fortrinnsvis natriumhydrid), alkalimetallalkoksyder (1 til 6 karbonatomer) (fortrinnsvis natriummetoksyd eller natriumetoksyd) Jordalkalimetallhydrider, alkalimetalldialkylamider (fortrinnsvis litium-diisopropylamid), alkalimetallkarbonater, alkalimetall-bis(tiralkylsilyl)amider (fortrinnsvis natrium-bis(trimetylsilyl)amid), trialkylaminer (fortrinnsvis di-isopropyletylamin) eller aromatiske aminer (fortrinnsvis pyridin). Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkylalkoholer (1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis metanol eller etanol), laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd) eller aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området 0°C til 100°C. Alternativt kan forbindelser med formel (1) der A er CR og R er som angitt ovenfor, syntetiseres via mellomproduktene (22) og (23).
Forbindelser med formel (4) kan behandles med forbindelser med formel (21), der R<1> er som angitt ovenfor og Re er alkyl (1 til 6 karbonatomer), i nærvær eller fravær av base i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer i området 0°C til 250°C, for derved å gi forbindelser med formel(l), der A er CR og R er som angitt ovenfor. Baser kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkalimetallhydrider (fortrinnsvis natriumhydrid), alkalimetallalkoksyder (1 til 6 karbonatomer) (fortrinnsvis natriummetoksyd eller natriumetoksyd), jordalkalimetallhydrider, alkalimetalldialkylamider (fortrinnsvis litium-diisopropylamid), alkalimetallkarbonater, alkalimetall-bis(tiralkylsilyl)arnider (fortrinnsvis natrium-bis(trimetylsilyl)amid), trialkylaminer (fortrinnsvis diisopropyletylamin) eller aromatiske aminer (fortrinnsvis pyridin). Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkylalkoholer (1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis metanol eller etanol), laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metyIpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd) eller aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området 0°C til 100°C. Forbindelser med formel (22) kan behandles med et halogeneringsmiddel eller sulfonyleringsmiddel i nærvær eller fravær av en base i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel ved reaksjonstemperaturer i området -80°C til +250°C for derved å gi forbindelser med formel (23) (der X er halogen, alkansulfonyloksy, arylsul-fonyloksy eller halogenalkansulfonyloksy). Halogeneirngsmidler omfatter, men er ikke begrenset til S0C12, P0C13, PC13, PC15, POBr3, PBr3 eller PBr5. Sulfonyleirngsmidler omfatter, men er ikke begrenset til alkansulfonylhalogenider eller -anhydrider (som metansulfonylklorid eller metansulfonsyreanhydrid), arylsulfonylhalogenider eller -anhydrider (som p-toluensulfonylklorid eller -anhydrid) eller halogenalkylsulfonylhalogenider eller -anhydrider (fortrinnsvis trifluormetansulfonsyreanhydrid). Baser kan inkludere, men er ikke begrenset til alkalimetallhydrider (fortrinnsvis nahiumhydrid), alkalimetallalkoksyder (1 til 6 karbonatomer) (fortrinnsvis natriummetoksyd eller -etoksyd), jordalkalimetallhydrider, alkalimetalldialkylamider (fortrinnsvis litium-diisopropylamid), alkalimetall-bis(tiralkylsilyl)amider (fortrinnsvis natrium-bis(trimetyl-silyl)amid), trialkylaminer (fortrinnsvis N,N-diisopropyl-N-etylamin eller trietylamin) eller aromatiske aminer (fortrinnsvis pyridin). Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylformamider (fortrinnsvis dimetylformamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd), aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen) eller halogenalkaner med 1 til 10 karbonatomer og 1 til 10 halogenatomer (fortrinnsvis diklormetan). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området -20°C til +100°C.
Forbindelser med formel (23) kan omsettes med forbindelser med formel R H (der R er som angitt ovenfor, bortsett fra at R<3> ikke er SH, COR<7>, CO2R<7>, aryl eller heteroaryl) i nærvær eller fravær av en base i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel ved reaksjonstemperaturer i området -80°C til +250°C for å generere forbindelser med formel (1). Baser kan inkluderer, men er ikke begrenset til, alkalimetallhydrider (fortrinnsvis natriumhydrid), alkalimetallalkoksyder (l til 6 karbonatomer) (fortrinnsvis natriummetoksyd eller natriumetoksyd), jordalkalimetallhydrider, alkalimetalldialkylamider (fortrinnsvis litium-diisopropylamid), alkalimetallkarbonater, alkalimetallbikarbonater, alkalimetall-bis(tiralkylsilyl)amider (fortrinnsvis natrium-bis(tirmetylsilyl)-amid), trialkylaminer (fortrinnsvis N,N-diisopropyI-N-etylamin) eller aromatiske aminer (fortrinnsvis pyridin). Inerte oppløsningsmidler kan omfatte, men er ikke begrenset til, alkylalkoholer (1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis metanol eller etanol), laverealkannitriler (1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis acetonitril), dialkyletere (fortrinnsvis dietyleter), cykliske etere (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan), N,N-dialkylform-amider (fortrinnsvis dimetylformamid), N,N-dialkylacetamider (fortrinnsvis dimetylacetamid), cykliske amider (fortrinnsvis N-metylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoksyder (fortrinnsvis dimetylsulfoksyd) eller aromatiske hydrokarboner (fortrinnsvis benzen eller toluen) eller halogenalkaner med 1 til 10 karbonatomer og 1 til 10 halogenatomer
(fortrinnsvis diklormetan). Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i omradet 0°C til +140°C.
Noen av forbindelsene med formel (1) kan også fremstilles ved bruk av de metoder som er vist i skjema 15.
En forbindelse med formel (24) (Rc er en laverealkylgruppe og Ar er som angitt ovenfor) kan omsettes med hydrazin i nærvær av eller fråvær av et inert oppløsningsmiddel for å gi et mellomprodukt med formel (25), der Ar er som angitt ovenfor. Betingelsene som benyttes tilsvarer de som ble benyttet for fremstilling av mellomprodukter med formel (4) fra forbindelser med formel (3) i skjema 4. Forbindelser med formel (25), der A er N, kan omsettes forbindelser med formelen R'C(=NH)ORe, der R<1> er som angitt ovenfor og R* er en laverealkylgruppe, i nærvær eller fravær av en syre i et inert oppløs-ningsmiddel, fulgt av omsetning med en forbindelse med formelen YisC(Rd)2 (der Y er O eller S og Rd er halogen, fortrinnsvis klor), alkoksy (1 til 4 karbonatomer) eller alkyltio (1 til 4 karbonatomer)) i nærvær eller fravær av en base i et inert oppløsningsmiddel for å gi forbindelser med formel (27) (der A er N og Y er O eller S). Betingelsene for disse transformasjoner er de samme som ble benyttet for omdanningene av forbindelser med formel (4) til forbindelser med formel (7) i skjema 4.
Alternativt kan forbindelser med formel (25), der A er CR, omsettes med forbindelser med formelen R,(C=0)CHR(C=Y)ORc, (der R<1> og R er som angitt ovenfor og Rc er en laverealkylgruppe) for å gi en forbindelse med formel (27) (der A er CR) ved bruk av betingelser tilsvarende de som ble benyttet for omdanning av forbindelser med formel (21) til forbindelser med formel (22) i skjema 14. Mellomprodukter med formel (27)
(der Y er O) kan behandles med halogeneirngsmidler eller sulfonyleirngsmidler i nærvær eller fravær av en base i et inert oppløsningsmiddel, fulgt av omsetning med R<3>H eller R<2>H i nærvær eller fravær av en base i et inert oppløsningsmiddel for å gi forbin-deiser med formel (1) (der Z er CR ).
Fagmannen vil erkjenne at forskjellige kombinasjoner av halogeneringsmidler, sulfonyleringsmidler, R H eller R H kan benyttes i forskjellig reaksjonssekvensrekkefølge i skjema 15 for å gi forbindelser med formel (1). I enkelte tilfeller kan det for eksempel være ønskelig å omsette forbindelser med støkiometriske mengder av halogeneringsmidler eller sulfonyleirngsmidler, omsette med R<2>H (eller R<3>H), derefter å gjenta reak-sjonen med halogeneirngsmidler eller sulfonyleirngsmidler og omsette med R<3>H (eller R H) for å gi forbindelser med formel (1). Reaksjonsbetingelsene og reagensene som benyttes for disse omdanning er tilsvarende de som ble benyttet for omdanning av mellomprodukter med formlene (22) til (23) til (1) i skjema 14 (for A lik CR) eller omdanning av mellomproduktene med formlene (7) til (8) til (1) i skjema 1 (der A er
N).
Alternativt kan forbindelser med formel (27) (der Y er S) omdannes til forbindelser med formel (1) i skjema 15. Mellomprodukter med formel (27) kan alkyleres med en forbindelse R<f>X (der Rf er laverealkyl og X er halogen, alkansulfonyloksy eller halogenalkansulfonyloksy) i et inert oppløsningsmiddel (så eventuelt oksydert med et oksydasjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel) og så omsatt med R<3>H i nærvær eller fravær av en base i et inert oppløsningsmiddel for å gi en forbindelse med formel (1). Betingelser og reagenser som benyttes er tilsvarende de som ble benyttet ved omdanning av mellomprodukter med formlene (7) til (12) (eller til (13)) til forbindelser med formel (1) i skjema 2.
Forbindelser med formel (1) kan fremstilles fra forbindelser med formel (24) ved bruk av en alternativ vei som angitt i skjema 15. Forbindelser med formel (24) kan omdannes til forbindelser med formel (27) via omsetning med forbindelser med formlen NH2NH(C=NH)NH2 i nærvær eller fravær av en syre i et inert oppløsningsmiddel, fulgt av omsetning med forbindelser R'C(ORc)3 (der Rc er laverealkyl og R<1> er som angitt ovenfor), ved bruk av betingelser som benyttet for omdanning av forbindelser med formlene (3) til (17) til (7) i skjema 10.
EKSEMPLER
Analytiske data ble tatt opp for forbindelsene som beskrevet ovenfor ved bruk av de følgende generelle prosedyrer. Proton-NMR-spektra ble tatt opp på en IBM-Bruker FT-NMR (300 MHz); kjemiske skift ble angitt i ppm (S) fra en indre tetrametylsilan-standard i deuterokloroform eller deuterodimetylsulfoksyd som angitt nedenfor. Masse-spektra (MS) eller høy-oppløsningsmassespektra (HRMS) ble tatt opp på en Finnegan MAT 8230-spektrometer (ved bruk av kjemi-ionisering (CI) med NH3 som bærergass eller gasskromatografi (GC) som spesifisert nedenfor) eller en Hewlett Packard 5988A modell-spektrometer. Smeltepunktene ble tatt opp på et Buchi, modell 510-smeltepunkt-apparatur og er ikke korrigerte. Kokepunktene er ikke-korrigerte. Alle pH-bestemmelser under opparbeidingen ble gjennomført med indikatorpapir.
Reagensene ble ervervet fra kommersielle kilder og, hvis nødvendig, renset før bruk i henhold til de generelle prosedyrer som er skissert av D. Perrin og W.L.F. Armarego, "Purification of Laboratory Chemicals", 3. utg., (New York: Pergamon Press, 1988). Kromatografi ble gjennomført på silikagel ved bruk av oppløsningsmiddelsystemer som antydet nedenfor. For blandede oppløsningsmiddelsystemer gis volumforholdene. Hvis ikke er deler og prosentandeler på vektbasis.
De følgende eksempler skal beskrive oppfinnelsen i større detalj. Eksemplene som angir den antatte beste utførelsesform for gjennomføring av oppfinnelsen skal illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 2,7-dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl)[l,S-a]-pyrazolo-[l,3,5]-triazin-4(3H)-on
(Formel 7, der Y er O, Ri er CH3, Z er C-CH3, Ar er 2,4-dimetylfenyl)
A. l-cyano-l-{2,4-dimefyIfenyI)propan-2-on
Natriumpellets (9,8 g, 0,43 mol) ble porsjonsvis satt en oppløsning av 2,4-dimetylfenyl-acetonitril (48 g, 0,33 mol) i 150 ml etylacetat ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og omrørt i 16 timer. Den resulterende suspensjon ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Det samlede precipitat ble vasket med rikelige mengder eter og så lufttørket. Faststoffet ble oppløst i vann og en IN HCl-oppløsning ble tilsatt til pH lik 5-6. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 200 ml etylacetat, de kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgSCv og filtrert. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum og man oppnådde et hvitt faststoff (45,7 g, 75% utbytte).
NMR(CDCl3,300MHz):
CI-MS: 188 (M + H).
B. 5-amino-4-(2,4-dimetyIfenyl)-3-metylpyrazol
En blanding av 1-cyano-l-(2,4-dimetylfenyl)propan-2-on (43,8 g, 0,23 mol), hydrazinhydrat (22 ml, 0,46 mol), iseddik (45 ml, 0,78 mol) og 500 ml toluen ble omrørt under tilbakeløp i 18 timer i en apparatur utstyrt med en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 6N HC1 og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger med eter. En konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning ble satt til det vandige sjikt inntil pH-verdien var lik 11. Den resulterende semi-oppløsning ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgSC>4 og filtrert. Oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum og man oppnådde en blekbrun, viskøs olje (34,6 g, 75% utbytte): NMR (CDC13, 300 MHz): 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J=l), 2,37 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); CI-MS: 202 (M + H). C. 5-acetamido-4-(2,4-dimetylfenyl)-3-metylpyrazol, eddiksyresalt Etylacetamidathydroklorid (60 g, 0,48 mol) ble satt hurtig til en hurtig omrørt blanding av kaliumkarbonat (69,5 g, 0,50 mol), 120 ml diklormetan og 250 ml vann. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med 2 x 120 ml diklormetan. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgS04 og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved enkel destillasjon og kolberesten, en klar blekgul væske (35,0 g) ble benyttet uten ytterligere rensing.
Iseddik (9,7 ml, 0,17 mol) ble satt til en omrørt blanding av 5-amino-4-(2,4-dimetylfenyl)-3-metylpyrazol (34 g, 0,17 mol), etylacetamidat (22 g, 0,25 mol) og 500 ml acetonitril. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager, hvorefter den ble konsentrert under vakuum til rundt 1/3 av det opprinnelige volum. Den resulterende suspensjon ble filtrert og det samlede faststoff ble vasket med rikelige mengder eter. Det hvite faststoff ble tørket under vakuum og man oppnådde (31,4 g, 61% utbytte).
NMR (DMSO-de, 300 MHz): 7,00 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H, j=7,1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s,
3H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,81 (s, 3H);
CI-MS: 243 (M + H).
D. 2,7-diraetyl-8-(2,4-dimetyIfenyl)[l,5-a]-pyrazolo-[l,3,5]-triazin-4(3H)-on Natriumpellets (23 g, 1 mol) ble porsjonsvis satt til 500 ml etanol under heftig om-røring. Efter at all natrium var omsatt, ble det tilsatt 5-acetamidino-4-(2,4-dimetylfenyl)-3-metylpyrazol, eddiksyresalt (31,2 g, 0,1 mol) og dietylkarbonat (97 ml, 0,8 mol). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til tilbakeløp og omrørt i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i vann og en IN HCl-oppløsning ble langsomt tilsatt til pH lik 5-6. Det vandige sjikt ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, hvorefter de kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgS04 og filtrert. Oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum og man oppnådde et blekgyldent faststoff (26 g, 98% utbytte).
NMR (CDC13, 300 MHz): 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (s,
3H);
CI-MS: 269 (M + H).
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 5-metylO-(2A6-trimerylfenyl)[l,5-a]-[l,2,3]-triazolo-[l»3,5]-triazin-7(6H)-on
(Formel 7, der Y er O, Ri er CH3, Z er N, Ar er 2,4,6-trimetylfenyl)
A. l-fenylmetyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-5-aminotriazol
En blanding av 2,4,6-trimetylbenzylcyanid (1,0 g, 6,3 mmol), benzylazid (0,92 g, 6,9 mmol) og kalium-t-butoksyd (0,78 g, 6,9 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 XA dag. Den resulterende suspensjon ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgSC*4 og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og man oppnådde en brun olje. Triturering av eter og filtrering ga en gult faststoff (1,12 g, 61% utbytte).
NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,60-7,30 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,18 (br
s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 6H);
CI-MS: 293 (M + H).
B. 4-(2,4,6-trimetylfenyl)-5-aminotriazol
Natrium (500 mg, 22 mmol) ble under omrøring satt til en blanding av 30 ml flytende ammoniakk og l-fenylme1yl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-5-aminotriazol (1,1 g, 3,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil det forble en mørkegrønn farve. En ammonium-kloridoppløsning ( ml) ble tilsatt og blandingen omrørt under oppvarming til omgivelsestemperatur over 16 timer. Resten ble behandlet med en IM HCl-oppløsning og filtrert. Det vandige sjikt ble gjort basisk med en konsentrert ammoniumhydroksyd-oppløsning (pH = 9) og så ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgS04 og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og man oppnådde 520 mg gult faststoff som var homogent ved tynnsjiktskromatografi (etylacetat).
NMR (CDCI3, 300 MHz): 6,97 (s, 2H), 3,68-3,50 (br. s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 203 (M + H).
C. 4-(2,4,6-trimetyIfenyl)-5-acetamidinotriazol, eddiksyresalt
En blanding av 4-(2,4,6-trimetylfenyl)-5-aminotriazol (400 mg, 1,98 mmol), etylacetamidat (261 mg, 3 mmol) og iseddiksyre (0,1 ml, 1,98 mmol) i 6 ml acetonitril ble om-rørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Den resulterende suspensjon ble filtrert og det samlede faststoff ble vasket med rikelige mengder vann. Tørking under vakuum ga et hvitt faststoff (490 mg, 82% utbytte).
NMR (DMSO-de, 300 MHz): 7,90-7,70 (br. s, 0,5H), 7,50-7,20 (br. s, 0,5H), 6,90 (s,
2H), 6,90 (s, 2H), 3,50-3,10 (br. s, 3H), 2,30-2,20 (br. s, 3H), 2,05 (d, 1H, J=7), 1,96 (s, 6H), 1,87 (s,6H);
CI-MS: 244 (M + H).
D. 5-metyl-3-(2,4,6-trimetyIfenyI)[l,5-a]-[l,2,3]-triazoIo-IU,51-triazin-7(4H)-oii Natrium (368 mg, 16,2 mmol) ble under omrøring satt til 10 ml etanol ved romtemperatur. Efter at natriumet hadde reagert, ble det tilsatt 4-(2,4,6-trimetylfenyl)-5-acetamid-ino-triazol, eddiksyresalt (490 mg, 1,6 mmol) og dietylkarbonat (1,6 ml, 13 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer, hvorefter den ble avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, en IN HCl-oppløsning ble tilsatt til pH = 5-6 og det hele ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgS04 og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og man oppnådde en gul rest. Triturering med eter og filtrering ga et gult faststoff (300 mg, 69% utbytte).
NMR (CDCI3, 300 MHz): 6,98 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 270 (M + H).
EKSEMPEL 3
Fremstilling av4-(di(karbometoksy)metyI)-2,7-dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl)l,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin
(Formel 1, der R3 er CH(CHC02CH3)2, R<1> er CH3, Z er C-CH3, Ar er 2,4-dimetylfenyl)
A. 4-klor-2,7-dimetyl-8-(2,4-diklorfenyl)[l,5-a]-pyrazolotriazin
En blanding av 2,7-dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl)[l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazin-4-on (eksempel 1,1,38 g, 4,5 mmol), N,N-dimetylanilin (1 ml, 8 mmol) og 10 ml fosforoksyklorid ble omrørt under tilbakeløp i 48 timer. Overskytende fosforoksyklorid ble fjernet under vakuum. Resten ble helt på isvann, omrørt hurtig og ekstrahert hurtig tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med isvann og så tørket over MgS04 og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og man oppnådde en brun olje. Flashkolonnekromatografi med etylacetat.heksaner 1:4 ga en fraksjon (Rf= 0,5). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og man oppnådde en gul olje (1,0 g, 68% utbytte).
NMR (CDC13, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J=l), 7,38 (dd, 1H, J=7,l), 7,30 (d, 1H, J=7),
2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H);
CI-MS: 327 (M + H).
B. 4-(di(karbometoksy)metyl-2,7-dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl)[l,S-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin
Natriumhydrid (60% i olje, 80 mg, 2 mmol) ble vasket to ganger med heksaner, dekan-tert efter hver vasking og tatt opp i 1 ml vannfri tetrahydrofuran (THF, 1 ml). En oppløs-ning av dietylmalonat (0,32 g, 2 mmol) i 2 ml THF ble tilsatt dråpevis over 5 minutter i løpet av hvilket tidsrom det foregikk en heftig gassutvikling. En oppløsning av 4-klor-2,7-dimetyI-8-(2,4-diklorfenyl)[l,5-]-pyrazolotriazin (0,5 g, 1,75 mmol) 2 ml THF ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble så omrørt under en nitrogenatmosfære i 48 timer. Den resulterende suspensjon ble helt på vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket en gang med saltoppløsning, tørket over MgS04 og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og man oppnådde en brun olje. Kolonnekromatografi med etylacetat:heksaner, 1:9, ga efter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum, et blekgult faststoff (Rf = 0,2,250 mg, 35% utbytte), smeltepunkt 50-52°C.
NMR (CDC13, 300 MHz): 12,35 (br. s, 1H), 7,15-7,00 (m, 3H), 4,40 (q, 2H, J=7), 4,30
(q, 2H, J=7), 2,4,2,35, 2,3, 2,2,2,1 (5s, 12H), 1,4 (t, 3H, J=7), 1,35-1,25
(m,3H);
CI-HRMS: Beregnet: 411,2032
Funnet: 411,2023
EKSEMPEL 6
Fremstilling av 4-(l,3-dimetoksy-2-propylamino)-2,7-dimetyl-8-(2,4-diklorfenyl)-l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazin
(Formel 1, der R3 er NHCH(CH2OCH3)2, R<1> er CH3, Z er C-CH3, Ar er 2,4-diklorfenyl)
A. 4-klor-2,7-dimetyl-8-(2,4-diklorfenyl)[l,5-a]-pyrazolotriazin En blanding av 2,7-dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl)[l,5-a]-pyrazolo-l,3,5-triazin-4-on (eksempel 1,1,38 g, 4,5 mmol), N,N-dimetylanilin (1 ml, 8 mmol) og 10 ml fosforoksyklorid ble omrørt under tilbakeløp i 48 timer. Overskytende fosforoksyklorid ble fjernet under vakuum. Resten ble helt på isvann, omrørt kort og ekstrahert hurtig tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med isvann, så tørket over MgS04 og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og man oppnådde en brun olje. Flashkolonnekromatografi med etylacetat:heksaner, 1:4, ga en fraksjon (Rf= 0,5). Oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum og man oppnådde en gul olje (1,0 g, 68% utbytte).
NMR (CDCb, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J=l), 7,38 (dd, 1H, J=7,l), 7,30 (d, 1H, 3=7),
2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H);
CI-MS: 327 (M + H).
B. 4-(l^-dimetoksy-2-propylamino)-2,7-dimetyl-8-(2,4-diklorfenyl)[l,5-a]-pyra-zolo-1,3,5-triazin
En blanding av 4-klor-2,7-dimetyl-8-(2,4-diklorfenyl)[l,5-a]-pyrazoIo-l,3,5-triazin (del A, 570 mg, 1,74 mmol), l,3-dimetoksypropyl-2-aminopropan (25 mg, 2,08 mmol) og 10 ml etanol ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 25 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgSCu og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Kolonnekromatografi med CH2Cl2:CH3OH, 50:1, ga en fraksjon. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga et faststoff (250 mg, 35% utbytte) med smeltepunkt 118-120°C.
NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,50 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H, =8,1), 6,75 (d, 1H, J=8), 4,70-4,58
(m, 1H), 3,70-3,55 (m, 4H), 3,43 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H);
CI-HRMS: Beregnet: 409,1072
Funnet: 409,1085
Analyse for Ct8H2iCl2N502:
Ved bruk av prosedyrene ovenfor og modifikasjoner som kjent for fagmannen kan de følgende ytterligere eksempler i tabellene 1 til 4 fremstilles.
Eksemplene som oppsummert i tabell 1 kan fremstilles ved de metoder som er skissert i eksemplene 1,2, 3 eller 6. Vanlig benyttede forkortelser er: Ph for fenyl, Pr for propyl, Me for metyl, Et for etyl, Bu for butyl,Eks. er eksempel.
Noter til tabell 1:
a) Analyse
b) CI-HRMS:
Beregnet: 406,1565
Funnet: 405,1573 (M + H);
Analyse:
Beregnet: C 59,11 H6,20 N 17,23 Cl 17,45
Funnet: C 59,93 H6,34 N 16,50 Cl 16,95;
NMR (CDCb, 300 MHz): 0,95 (t, J=8,4H), 1,30-1,40 (m, 4H), 1,50-1,75 (m, 4H),
2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,15 (d, J=8,1H), 7,30 (s, 2H),7,50(s, 1H).
c) CI-HRMS:
Beregnet: 392,1409
Funnet: 392,1388 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, J=8, 3H), 1,35 (t, J=8, 3 H), 1,41 (q, J=8,2H),
1,65-1,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,20 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
d) CI-HRMS:
Beregnet: 404,1409
Funnet: 404,1408 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,35-0,45 (m, 2H), 0,52-0,62 (m, 2H), 0,98 (t, 8,3H),
1,70-1,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,02 (m, 2H), 4,02-4,20 (m, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
e) CI-HRMS:
Beregnet: 424,1307
Funnet: 424,1307 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t, J=8,4H),
4,20-4,45 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
f) CI-HRMS:
Beregnet: 406,1565
Funnet: 406,1578 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,90 (t, J=8, 3H), 1,00 (t, J=8, 3H), 1,28-1,45 (m, 4H),
1,50-1,80 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,10-6,23 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
g) CI-HRMS:
Beregnet: 394,1201
Funnet: 394,1209 (M + H);
NMR (CDCI3,300 MHz): 1,02 (t, J=8,3H), 3,40 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,35-4,45 (brs, 1H), 6,50-6,60 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
h) CI-HRMS:
Beregnet: 364,1096
Funnet: 364,1093 (M+ H);
Analyse:
NMR (CDC13, 300 MHz): 1,35 (t, J=8, 6H), 2,30 (3, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,95-4,15
(m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J=l, 1H).
i) CI-HRMS:
Beregnet: 438,1464
Funnet: 438,1454 (M + H);
NMR (CDC13, 300 MHz): 1,22 (t, J=8, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,39 (q, J=8,
4H), 3,65 (dd, J=8,1,2H), 3,73 (dd, J=8,1, 2H), 4,55-4,65 (m, 1H), 6,75 (d, J=8,1H), 7,30 (d, J=l, 2H), 7,50 (s, 1H).
j) CI-HRMS:
Beregnet: 378,1252
Funnet: 378,1249 (M+ H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, J=8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H),
2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,15-4,25 (m, 1H), 6,18 (d, J=8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
k) CI-HRMS:
Beregnet: 398,0939
Funnet: 398,0922 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,05 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,20-7,45 (m,
7H), 7,50 (d, J=l, 1H).
1) CI-HRMS:
Beregnet: 392,1409
Funnet: 392,1391 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,98 (t, J=8, 6H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,40
(s, 3H), 3,80-4,10 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J=l, 1H).
m) CI-HRMS:
Beregnet: 392,1409
Funnet: 392,1415 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3,300 MHz): 0,90-1,05 (m, 6H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,55-1,85 (m,
4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,15 (d, J=8,1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J=l, 1H).
n) CI-HRMS:
Beregnet: 337,0623
Funnet: 337,0689 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,60 (t, J=8, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,0 (q, J=8,
2H), 7,30 (d, J=8,1H), 7,35 (dd, J=8,1,1H), 7,55 (d, J=l, 1H).
o) CI-HRMS:
Beregnet: 383,2321
Funnet: 383,2309 (M + H);
NMR (CDC13, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45
(s, 6H), 3,61 (dd, J=8, 8,2H), 3,70 (dd, J=8, 8, 2H), 4,60-4,70 (m, IH), 6,70 (d, J=8,1H), 6,94 (s, 2H).
p) CI-HRMS:
Beregnet: 370,2243
Funnet: 370,2246 (M + H);
Analyse:
NMR (CDC13, 300 MHz): 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,60
(dd, J=8,8, 2H), 3,69 (dd, J=8,8,2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8,1H), 7,07 (d, J=8,1H), 7,10 (s, 1H).
q) CI-HRMS:
Beregnet: 384,2400
Funnet: 384,2393 (M + H);
NMR (CDCU, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,40
(s, 6H), 3,77 (t, J=8,4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,02 (d, J=8,1H), 7,05 (s, 1H), 7,10(d,J=7,1H).
r) CI-HRMS:
Beregnet: 354,2294
Funnet: 354,2271 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,03 (t, J=8, 3H), 1,65-1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30
(s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50-3,62 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,51 (d, J=8,1H), 7,04 (d, J=8,1H), 7,10 (d, J=8,1H), 7,12 (s, 1H).
s) CI-HRMS:
Beregnet: 338,2345
Funnet: 338,2332 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3,300 MHz): 1,00 (t, J=8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H),
2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,15-4,26 (m, 1H), 6,17 (d, J=8,1H), 7,06 d, J=8,1H), 7,10 (d, J=l, 1H), 7,13 (s, 1H).'"
t) CI-HRMS:
Beregnet: 324,2188
Funnet: 324,2188 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,25 (t, J=8,6H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),
2,40 (s, 3H), 3,95-4,20 (m, 4H), 7,05 (dd, J=8, 1,1H), 7,07 (s, 1H), 7,10 (d,J=l,lH).
u) CI-HRMS:
Beregnet: 346,1780
Funnet: 346,1785 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (s, 3H),
5,25-5,35 (m, 4H), 7,08 (s, 2H), 7,15 (s, 1H).
v) CI-HRMS:
Beregnet: 340,2137
Funnet: 340,2137 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,40 (d, 3=8, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),
2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,50-4,15 (m, 1H), 6,56 (d, J=8,1H), 7,00-7,15 (m, 3H).
w) CI-HRMS:
Beregnet: 355,2134
Funnet: 355,2134 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,05 (t, J=8,3H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,36
(s, 6H), 2,50 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45 (dd, J=8, 3,1H), 3,82 (dd, J=8,1, 1H), 5,70-5,80 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H).
x) CI-HRMS:
Beregnet: 364,2501
Funnet: 364,2501 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,35-0,43 (m, 2H), 0,50-0,60 (m, 2H), 0,98 (t, J=8, 3H),
1,20-1,30 (m, 1H), 1,72-1,90 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,88-4,03 (m, 2H), 4,03-4,20 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H).
y) CI-HRMS:
Beregnet: 353,2454
Funnet: 353,2454 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCU, 300 MHz): 1,38 (d, J=8, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 12H), 2,47
(3, 3H), 2,60-2,75 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).
z) CI-HRMS:
Beregnet: 361,2140
Funnet: 361,2128 (M +H);
NMR (CDCI3,300 MHz): 0,75-0,83 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30
(s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,85 (t, J=8,2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,40-4,55 (m, 2H), 7,00-7,18 (m, 3H).
aa) CI-HRMS:
Beregnet: 363,2297
Funnet: 363,2311 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J=8), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19
(s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J=8), 3,97-4,15 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, 1H), 7,08 (d, 1H, J=8), 7,10 (s, 1H).
ab) CI-HRMS:
Beregnet: 363,2297
Funnet: 363,2295 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J=8), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H),
2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,95-5,10 (br s, 2H), 7,05 (d, 1H, J=8), 7,10 (d, 1H, J=8), 7,15 (s, 1H).
ac) CI-HRMS:
Beregnet: 368,2450
Funnet: 368,2436;
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,05 (t, J=8, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,01 (d, J=3, 6H),
2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46, 2,465 (s, s, 3H), 3,42, 3,48 (s, s, 3H), 3,52-3,63 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,73 (d, J=8,1H), 6,97 (s, 2H).
ad) CI-HRMS:
Beregnet: 352,2501
Funnet: 352,2500 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,01 (t, J=8,6H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H),
2,02 (s, 5H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,12-4,28 (m, 1H), 6,18 (d, J=8, 1H), 6,95 (s, 2H).
ae) CI-HRMS:
Beregnet: 398,2556
Funnet: 398,2551 (M+ H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,40 (s,
6H), 3,78 (t, J=8,4H), 4,25-4,40 (m, 4H), 6,93 (s, 2H).
af) CI-HRMS:
Beregnet: 450,1141
Funnet: 450,1133 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3,300 MHz): 2,32 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (q, J=8,2H),
3,69 (q, J=8, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,73 (d, J=8, 1H), 6,93 (dd, J=8,1, 1H), 7,22 (d, J=8, 1H).
ag) CI-HRMS:
Beregnet: 434,1192
Funnet: 434,1169 (M + H);
Analyse:
NMR (CDC13) 300 MHz): 1,00-1,07 (m, 3H), 1,65-1,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,46,
2,47 (s, s, 3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,55 (d, J=8,1H), 6,92 (dd, J=8,1,1H), 7,20-7,30 (m, 2H).
ah) CI-HRMS:
Beregnet: 337,2266
Funnet: 337,2251 (M + H);
Analyse:
NMR (CDC13, 300 MHz): 1,35 (t, J=8,6H), 2,01 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 4,07 (q, J=8,4H), 6,93 (s, 2H).
ai) CI-HRMS:
Beregnet: 412,2713
Funnet: 412,2687 (M+ H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,24 (t, J=8,6H), 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
2,43 (s, 3H), 3,60 (q, J=8,4H), 3,66 (dd, J=8, 3,2H), 3,75 (dd, J=8, 3, 2H), 4,55-4,65 (m, 1H), 6,75 (d, J=8,1H), 6,95 (s, 2H).
aj) CI-HRMS:
Beregnet: 398,2556
Funnet: 398,2545 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s,
3H), 3,38 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,87 (d, J=8,1H), 6,95 (s, 2H).
ak) CI-HRMS:
Beregnet: 338,1981
Funnet: 338,1971 (M+ H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,90
(t, J=8,4), 4,35-4,45 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 3H).
al) CI-HRMS:
Beregnet: 464,1297
Funnet: 464,1297 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t, J=8,4H),
3,83 (s, 3H), 4,20-4,50 (m, 4H), 6,93 (dd, J=8,1, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (d,J=l,lH).
am) CI-HRMS:
Beregnet: 418,1242
Funnet: 418,1223 (M + H);
NMR (CDCI3,300 MHz): 1,00 (t, d, J=8,1,6H), 1,55-1,75 (m, 4H), 2,34 (s, 3H),
2,49 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,15-4,27 (m, 1H), 6,19 (d, J=8,1H), 6,93 (dd, J=8, 1, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H).
an) CI-HRMS:
Beregnet: 404,1086
Funnet: 404,1079 (M + H);
NMR (CDCI3,300 MHz): 1,35 (t, J=8,6H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,83 & 3H),
3,90-4,08 (ra, 2H), 4,08-4,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J=8, 1, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H).
ao) CI-HRMS:
Beregnet: 308,1875
Funnet: 308,1872 (M + H);
NMR (CDCI3,300 MHz): 0,75-0,80 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,28
(s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 6,50-6,55 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).
ap) CI-HRMS:
Beregnet: 397,1988
Funnet: 397,1984 (M+ H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,43 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,61 (dd, J=8, 8,
2H), 3,69 (dd, J=8,8,2H), 3,88 (s, 3H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,75 (d, J=8, 1H), 7,20 (dd, J=8,1,1H), 7,25 (d, J=l, 1H), 7,40 (s, 1H).
aq) CI-HRMS:
Beregnet: 375,2297
Funnet: 375,2286 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,79-0,85 (m, 2H), 1,00-1,05 (m, 1H), 2,00 (s, 6H), 2,19
(s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,84 (t, J=8, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,50 (t, J=8,2H), 6,95 (s, 2H).
ar) CI-HRMS:
Beregnet: 434,1192
Funnet: 434,1189 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,43 (s, 6H),
3,60 (dd, J=8, 8, 2H), 3,70 (dd, J=8,8, 2H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,71 (d, J=8,1H), 7,08 (d, J=8,1H), 7,37 (dd, J=8,1,1H), 7,45 (d, J=l, 1H).
as) CI-HRMS:
Beregnet: 448,1348
Funnet: 4448,1332 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s,
3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,67 (m, 4H), 4,55-4,70 (m, 1H), 6,89 (d, J=8,1H), 7,05 (d, J=8,1H), 7,35 (dd, J=8,1,1H), 7,47 (d, J=l, 1H).
at) CI-HRMS:
Beregnet: 400,2349
Funnet: 400,2348 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,42
(s, 6H), 3,60 (q, J=8, 2H), 3,70 (q, J=8, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,59-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J=8,1H), 6,76 (s, 1H), 6,96 (s, 1H).
au) CI-HRMS:
Beregnet: 414,2505
Funnet: 414,2493 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40
(s, 6H), 3,76 (t, J=8,4H), 3,84 (s, 3H), 4,20-4,45 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,93 (s, 1H).
av) CI-HRMS:
Beregnet: 368,2450
Funnet: 368,2447 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, J=8, 6H), 1,55-1,85 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,20
(s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 1H), 6,15 (d, J=8,1H), 6,78 (s, 1H), 6,98 (s, 1H).
aw) CI-HRMS:
Beregnet: 353,2216
Funnet: 353,2197 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,35 (t, J=8, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),
2,40 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H).
ax) CI-HRMS:
Beregnet: 390,1697
Funnet: 390,1688 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60
(dd, J=8, 8,2H), 3,68 (dd, J=8, 8,2H), 4,59-4,72 (m, 1H), 6,72 (d, J=8, 1H), 7,12 (d, J=8,1H), 7,23 (d, J=8,1H), 7,32 (s, 1H).
ay) CI-HRMS:
Beregnet: 374,1748
Funnet: 374,1735 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3,300 MHz): 1,01 (t, J=8,3H), 1,62-1,88 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,37
(s, 3H), 2,48 (d, J=l, 3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,50-3,64 (m, 2H), 4,38-4,47 (m, 1H), 6,53 (d, J=8,1H), 7,12 (d, J=8,1H), 7,07 (d, J=8,1H), 7,12 (s, 1H).
az) CI-HRMS:
Beregnet: 404,1853
Funnet: 404,1839 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76
(t, J=8,4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,11 (d, J=8,1H), 7,22 (d, J=8, 1H), 7,31 (s, 1H).
ba) CI-HRMS:
Beregnet: 404,1853
Funnet: 404,1859 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,95-2,08 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,46 (s,
3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,65 (m, 4H), 4,56-4,70 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,1H), 7,12 (d, J=8,1H), 7,45 (d, J=8,1H), 7,32 (s, 1H).
bb) CI-HRMS:
Beregnet: 391,2246
Funnet: 391,2258 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3,300 MHz): 0,76-0,84 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 2H), 1,00-1,08 (m,
2H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (t, J=8, 2H), 3,28-3,30 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H).
bc) CI-HRMS:
Beregnet: 386,2192
Funnet: 386,2181 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3,300 MHz): 7,1 (d, 1H, J=8), 6,9 (d, 1H, J=l), 6,8 (dd, 1H, J=8,l),
6,7 (br.d, 1H, J=8), 4,7-4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70-3,55 (m, 4H), 3,45 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
bd) CI-HRMS:
Beregnet: 400,2349
Funnet: 400,2336 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, 5=1), 6,85 (d, 1H, J=l), 6,75 (dd, 1H, J=7,l),
4,45-4,25 (br.s, 4H), 3,75 (t, 4H, J=7), 3,4 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15(s, 3H).
be) CI-HRMS:
Beregnet: 370,2243
Funnet: 370,2247 (M + H);
Analyse:
NMR (CDCI3,300 MHz): 7,1 (d, 1H, J=8), 6,85 (d, 1H, J=l), 6,8 (dd, 1H, J=8,l),
6,5 (br.d, 1H, J=l), 4,5-4,3 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65-3,5 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 2H), 1,05 (t, 3H, J=7).
bf) CI-HRMS:
Beregnet: 379,2246
Funnet: 379,2248 (M + H);
NMR (CDCI3,300 MHz): 7,1 (d, 1H, J=8), 6,85 (d, 1H, 3=1), 6,8 (dd, 1H, J=8,l),
4,3-4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J=7), 2,45 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,0 (t, 3H, J=7).
bg) CI-HRMS:
Beregnet: 340,2137
Funnet: 340,2122 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J=8), 6,85 (d, 1H, J=l), 6,75 (dd, 1H, J=8,l),
4,2-4,0 (br.m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,35 (t,6H,J=7).
bh) CI-HRMS:
Beregnet: 313,1665
Funnet: 313,6664 (M + H).
bi) CI-HRMS:
Beregnet: 400,2349
Funnet: 400,2346 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, 5=7), 6,9-6,75 (m, 3H), 4,7-4,55 (m, 1H), 3,8
(s, 3H), 3,7-3,5 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,1-1,95 (m, 2H).
bj) CI-HRMS:
Beregnet: 377,2090 Funnet: 377,2092 (M + H);
Analyse:
NMR (CDC13, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J=8), 6,9 (d, 1H, J=l), 6,8 (dd, 1H, J=8,l),
4,55-4,4 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,4-3,3 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, 5=7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,1-1,0 (m, 2H), 0,85-0,75 (m, 2H).
bk) CI-HRMS:
Beregnet: 413,2427 Funnet: 413,2416 (M + H);
NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J=8), 6,85 (d, 1H, J=l), 6,75 (dd, 1H, J=8,l),
4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75-3,6 (m, 4H), 3,6 (q, 4H, J=7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,25 (t, 6H, J=7).
bl) CI-HRMS:
Beregnet: 420,1802 Funnet: 420,1825 (M+ H).
bm) CI-HRMS:
Beregnet: 390,1697 Funnet: 390,1707 (M + H).
bn) CI-HRMS:
Beregnet: 397,1465 Funnet: 397,1462 (M + H).
bo) CI-HRMS:
Beregnet: 360,1513 Funnet: 360,1514 (M+ H).
bp) CI-HRMS:
Beregnet: 374,1748 Funnet: 374,1737 (M +H).
bq) CI-HRMS:
Beregnet: 479,1155 Funnet: 479,1154 (M + H).
br) CI-HRMS:
Beregnet: 463,1219 Funnet: 463,1211 (M + H);
Analyse:
bs) CI-HRMS:
Beregnet: 433,1113
Funnet: 433,1114 (M, <79>Br).
bt) NH3-CI MS:
Beregnet: 406
Funnet: 406 (M + H)<+>;
NMR (CDCI3, 300 MHz): 8 7,28 (d, J=10Hz, 1H), 7,03 (d, J=8Hz, 1H), 6,96 (s,
1H), 6,7 (d, J=9,1H), 4,63 (m, lH), 3,79 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,42 s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
EKSEMPEL 431
Fremstilling av 2,4,7-dimetyl-8-(4-metoksy-2-metyIfenyl) [1 ,5-a]-pyrazolo-l ,3,5-triazin
(Formel 1, der R<3> er CH3, R<1> er CH3, Z er C-CH3, Ar er 2,4-dimetylfenyl)
5-acetamidino-4-(4-metoksy-2-metylfenyl)-3-metylpyrazol, eddiksyresalt (602 mg, 2 mmol) ble blandet med 10 ml mettet NaHCCvoppløsning. Den vandige blanding ble ekstrahert med EtOAc tre ganger. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i 10 ml toluen og trietylortoacetat (0,26 g, 3 mmol) ble satt til suspensjonen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogenatmosfære og omrørt i 16 timer. Efter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og man oppnådde et oljeaktig faststoff. Kolonnekromatografi med CHCl3:MeOH, 9:1, ga, efter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum, en gul, viskøs olje (Rf = 0,6, 210 mg, 37% utbytte: NMR (CDCI3,300 MHz): 7,15 (d, 1H, J=8), 6,9 (d, 1H, J=l), 6,85 (dd, 1H, J=8,l), 3,85
(s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (s, 3H);
CI-HRMS:
Beregnet: 283,1559
Funnet: 283,1554 (M + H).
EKSEMPEL 432
7-hydroksy-5-metyl-3-(2-klor-4-merylfenyt)pyrazolo[l,5-a]pyridirnidin
(Formel 1 der A er CH, R<1> er Me, R<3> er OH, Z er C-Me, Ar er 2-klor-4-metylfenyl)
5-amino-4-(2-klor-4-metylfenyl)-3-metylpyrazol (1,86 g, 8,4 mmol) ble oppløst i 30 ml iseddik under omrøring. Etylacetoacetat (1,18 ml, 9,2 mmol) ble så satt dråpevis til den resulterende oppløsning. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til tilbakeløpstempera-tur og omrørt i 16 timer og så avkjølt til romtemperatur. 100 ml eter ble tilsatt og det
resulterende precipitat ble samlet ved filtrering. Tørking under vakuum ga et hvitt fast-toff(l,0 g, 42% utbytte).
NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,70 (br.s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 5,62 (s, 1H),
2,35 (s, 6H),2,29 (s, 3H);
CI-MS: 288 (M + H).
EKSEMPEL 433
7-klor-5-metyl-3-(2-klor-4-metylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridimidin
(Formel 1 der A er CH, R<1> er Me, R<3> er Cl, Z er C-Me, Ar er 2-klor-4-metylfenyl)
En blanding av 7-hydroksy-5-metyl-3-(2-klor-4-metylfenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (1,0 g, 3,5 mmol), fosforoksyklorid (2,7 g, 1,64 ml, 17,4 mmol), N,N-dietylanilin (0,63 g, 0,7 ml, 4,2 mmol) og 20 ml toluen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer og så avkjølt til omgivelsestemperatur. De flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Flashkromato-grafi med EtOAc:heksan, 1:2, på resten ga 7-klor-5-metyl-3-(2-klor-4-metylfenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (900 mg, 84% utbytte) som en gul olje.
NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,35 (s, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J=7), 6,80 (s,
1H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H);
CI-MS: 306 (M + H).
EKSEMPEL 434
7-(pentyl-3-amino)-5-metyl-3-(2-klor-4-metylfenyl)pyrazolo[l,S-a]pyrimidin (Formel 1, der A er CH, R! er Me, R3 er pentyI-3-amino, Z er C-Me, Ar er 2-klor-4-metyl fenyl)
En oppløsning av 3-pentylamin (394 mg, 6,5 mmol) og 7-klor-5-metyl-3-(2-klor-4-metylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (200 mg, 0,65 mmol) i 10 ml dimetylsulfoksyd
(DMSO) ble omrørt ved 150°C i 2 timer og så avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så helt i 100 ml vann og blandet. Tre ekstraheringer med diklormetan, vasking av de kombinerte, organiske sjikt med saltoppløsning, tørking over MgSC<4, filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum, ga et gult faststoff. Flash-kromatografi med EtOAc:heksaner, 1:4, ga et hvitt faststoff 8140 mg, 60% utbytte) med smeltepunkt 139-141°C.
NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, 1, J=8), 7,12 (d, 1H, J=7), 6,02 (d, 1H,
J=9), 5,78 (s, 1H), 3,50-3,39 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 1,82-1,60 (m,4H), 1,01 (t, 6H, J=8);
Analyse for C20H25CIN4:
Eksemplene som oppsummert i tabell 2 kan fremstilles ved de metoder som er skissert i eksemplene IA, IB, 432,433 og 434. Vanligvis benyttede forkortelser er: Ph for fenyl, Pr for propyl, Me for metyl, Et for etyl, Bu for butyl,Eks. for eksempel, EtOAc for etylacetat.
Noter til tabell 2:
b) CI-HRMS:
Beregnet: 423,1355
Funnet: 423,1337 (M + H).
c) Analyse:
d) Analyse: e) Analyse: f) Analyse:
h) CI-HRMS:
Beregnet: 337,2388
Funnet: 337,2392 (M + H).
i) Analyse:
j) Analyse: k) Analyse:
1) CI-HRMS:
Beregnet: 403,1899 Funnet: 403,1901 (M +H).
m) Analyse:
n) Analyse: o) Analyse: p) Analyse: q) Analyse:
r) CI-HRMS:
Beregnet: 353,2333 Funnet: 353,2341 (M + H).
s) Analyse:
t) Analyse:
u) CI-HRMS:
Beregnet: 399,2398 Funnet: 399,2396 (M + H).
v) CI-HRMS:
Beregnet: 399,2398 Funnet: 399,2396 (M + H).
w) CI-HRMS:
Beregnet: 383,2450 Funnet: 383,2447 (M + H).
x) CI-HRMS:
Beregnet: 403,1887 Funnet: 403,1901 (M+ H).
y) CI-HRMS:
Beregnet: 293,1919 Funnet: 295,1923 (M+ H).
z) Analyse:
aa) Analyse:
ab) CI-HRMS:
Beregnet: 337,2017 Funnet: 337,2028 (M + H).
ac) CI-HRMS:
Beregnet: 403,1893 Funnet: 403,1901 (M + H). ad) Analyse: ae) Analyse: ag) Analyse: ah) Analyse: ai) Analyse:
aj) CI-HRMS:
Beregnet: 369,2278 Funnet: 369,2291 (M + H). ak) Analyse:
Eksemplene som oppsummert i tabell 3 kan fremstilles ved de metoder som er skissert i eksemplene 1,2,3 eller 6. Vanlig benyttede forkortelser er: Ph for fenyl, Pr for propyl, Me for metyl, Et for etyl, Bu for butyl,Eks. for eksempel.
Noter til tabell 3:
a) CI-HRMS:
Beregnet: 367,2610
Funnet: 367,2607 (M + H).
b) CI-HRMS:
Beregnet: 384,2400
Funnet: 384,2393 (M + H).
c) CI-HRMS:
Beregnet: 404,1853
Funnet: 404,1844 (M + H).
d) CI-HRMS:
Beregnet: 381,1594
Funnet: 381,1596 (M + H);
Analyse:
e) CI-HRMS:
Beregnet: 369,1594
Funnet: 369,1576 (M + H).
f) CI-HRMS:
Beregnet: 354,2216
Funnet: 354,2211 (M + H).
g) CI-HRMS:
Beregnet: 410,1072
Funnet: 410,1075 (M + H).
h) CI-HRMS:
Beregnet: 414,2427
Funnet: 414,2427 (M + H).
i) CI-HRMS:
Beregnet: 368,2372 Funnet: 368,2372 (M + H).
j) CI-HRMS:
Beregnet: 384,1955 Funnet: 384,1947 (M + H).
k) CI-HRMS:
Beregnet: 391,2168 Funnet: 391,2160 (M + H).
1) CI-HRMS:
Beregnet: 335,1984
Funnet: 335,1961 (M + H).
m) CI-HRMS:
Beregnet: 382,0759
Funnet: 382,0765 (M + H).
n) NH3-CIMS:
Beregnet: 360
Funnet: 360(M + H)<+>.
o) NH3-CIMS:
Beregnet: 374
Funnet: 374(M + H)<+>;
NMR (CDCI3,300 MHz): 8 7,29 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,04 (dd, J=l,8, 8Hz, 1H), 6,96
(d, J=l,8 Hz, 1H), 6,15 (d, J=10,1H), 4,19 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,65 (m, 4H), 0,99 (t, J=7,32Hz, 6H).
p) NH3-CIMS:
Beregnet: 390
Funnet: 390 (M + H)<+>;
NMR (CDCI3,300 MHz): 8 7,28 (d, J=8Hz, 1H), 7,03 (d, J=8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H),
6,52 (d, J=9Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,01 (t, J=7,32Hz, 3H).
q) CI-HRMS:
Beregnet: 354,2294
Funnet: 354,2279 (M + H)<+.>
r) CI-HRMS:
Beregnet: 340,2137
Funnet: 340,2138 (M + H)<+>.
s) CI-HRMS:
Beregnet: 436,1307
Funnet: 436,1296 (M + H)<+>.
Eksemplene som angitt i tabell 4 kan fremstilles ved de metoder som er skissert i eksemplene IA, IB, 432,433 og 434. Vanlig benyttede forkortelser er: Ph for fenyl, Pr for propyl, Me for metyl, Et for etyl, Bu for butyl,Eks. for eksempel, EtOAc for etylacetat.
Eksemplene i tabell 6 kan fremstilles ved de metoder som er illustrert i eksemplene IA, IB, 2,3,6,431,432,433 og 434 eller ved egnede kombinasjoner derav. Vanligvis benyttede forkortelser er: Ph for fenyl, Pr for propyl, Me for metyl, Et for etyl, Bu for butyl,Eks. for eksempel.
Anvendelighet
CRF-Rl-reseptorbindingsanalyse for bedømmelse av biologisk aktivitet Det følgende er en beskrivelse av isolasjonen av cellemembraner inneholdende klonede human CRF-R1-reseptorer for bruk ved standard bindingsanalyse så vel som en beskrivelse av selve analysen.
Meddeler-RNA ble isolert fra human hippocampus. mRNA ble reverstranskribert ved bruk av oligo (dt) 12-18 og det kodende området ble forsterket ved PCR fra start- til
stoppkodoner. Det resulterende PCR-fragment ble klonet inn i EcoRV-setet av pGEMV, hvorfra innskuddet ble hentet inn ved bruk av Xhol + Xbal og klonet inn i Xhol + Xbal-setene av vektor pm3ar (som inneholder en CMV-promoter, SV40 'f-spleisen og tidlige poly-A-signaler, en Epstein-Barr-viral replikasjonsopprinnelse og en hygromycin-selek-terbar markør). Den resulterende ekspresjonsvektor, kalt phchCRFR, ble transfektert inn i 293EBNA-celler og celler som bibeholdt episomet ble selektert i nærvær av 400 uM hygromycin. Celler som overlevet 4 ukers seleksjon i hygromycin ble slått sammen, adaptert til vekst i suspensjon og benyttet for å generere membraner for bindingsanalysen som beskrevet nedenfor. Individuelle aliqouter inneholdende rundt 1 x 10 Q av de suspenderte celler ble så sentrifugert for å utgjøre en pellet og deretter dypfryst.
For bindingsanalysen ble en fryst pellet som beskrevet ovenfor inneholdende 293EBNA-celler transfektert med hCRFRl-reseptorer, homogenisert i 10 ml iskold vevbuffer (50 mM HEPES-buffer, pH 7,0, inneholdende 10 mM MgCl2,2 mM EGTA, 1 ug/l aprotitin, 1 ug/ml leupeptin og 1 ug/ml pepstatin). Homogenatet sentrifugeres ved 40 000 x G i 12 minutter og den resulterende pellet rehomogeniseres i 10 ml vevbuffer. Efter ytterligere sentrifugering ved 40 000 x G i 12 minutter, ble pelleten resuspendert til en proteinkonsentrasjon på 360 ug/ml for anvendelse i analysen.
Bindingsanalyser ble gjennomført i 96-brønners plater, der hver brønn hadde en kapa-sitet på 300 ul. Til hver brønn ble det satt 50 ul testmedikamentfortynnelser (sluttkon-sentrasjonen for medikamentene lå i området 10<*10> til IO"5 M), 100 ul l25I-ovin-CRF (<!25>I-o-CRF) (sluttkonsentrasjon 150 pM) og 150 ul av det ovenfor beskrevne celle-homogenat. Plater ble så tillatt inkubering ved romtemperatur i 2 timer før filtrering av inkubatet over GF/F-filtere (forfuktet med 0,3% polyetylenimin) ved bruk av en egnet cellehøster. Filtrene skylles to ganger med en iskold analysebuffer før fjerning av individuelle filtere og bedømmelse med henblikk på radioaktivitet på en y-teller.
Kurver for inhibering av <I25>I-o-CRF-binding til cellemembranene ved forskjellige for-tynninger av testmedikament analyseres ved det iterative kurvetilpasningsprogram LIGAND (P.J. Munson og D. Rodbart, "Anal. Biochem.", 107:220 (1980)), som gir K;-verdier for inhibering som så benyttes for å bedømme biologisk aktivitet.
En forbindelse ansees å være aktiv hvis den har en Kj-verdi på mindre enn ca.
10 000 nM for inhibering av CRF.
Inhibering av CRF-stimulert adenylatcyklaseaktivitet
Inhibering av CRF-stimulert andenylatcyklaseaktivitet kan gjennomføres som beskrevet av G. Battaglia et al., "Synapse", 1:572 (1987). Kort sagt blir analyser gjennomført ved 37°C i 10 minutter i 200 ml buffer inneholdende 100 mM Tris-HCl (pH 7,4 ved 37°C), 10 mM MgCl2, 0,4 mM EGTA, 0,1% BSA, 1 mM isobutylmetylxantin (BMX), 250 enheter/ml fosforkreatinkinase, 5 mM kreatinfosfat, 100 mM guanosin-5'-trifosfat, 100 nM oCRF, antagonistpeptider (konsentrasjonsområdet IO"<9> til 10"6m) og 0,8 mg opprin-nelig våtvektvev (ca. 40-60 mg protein). Reaksjonene initieres ved tilsetning av 1 mM ATP[<32>P]ATP (rundt 2-4 mCi/rør) og avsluttes ved tilsetning av 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP og 2% natriumdodecylsulfat. For å overvake gjenvinning av cAMP, blir 1 ul [<3>H]cAMP (rundt 40 000 dpm) satt til hvert rør for separering. Separeringen av [32P]cAMP fra [<3Z>P]ATP gj<e>nnomføres ved sekvensiell eluering over Dowex og alumi-niumoksydkolonner.
In vivo biologisk analyse
In-vivo-aktiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anslås ved bruk av en av de biologiske analyser som er tilgjengelige og akseptert innen denne teknikk. Illustrer-ende for disse tester er "Acoustic Startle Assay" (akustisk skremme-analyse), "Stair Climbing Test" (trappeklatringstest) og "Chronic Administration Assay" (kronisk admi-nisrreringsanalyse). Disse og andre modeller som kan benyttes for testing av forbindelser ifølge oppfinnelsen er skissert av C.W. Berridge og A.J. Dunn i "Brain Research Reviews", 15:71 (1990). Forbindelser kan testes i en hvilken som helst specie av rodent-eller små dyr.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved behandling av ubalanser forbundet med unormale nivåer av korticotropin-frigivende faktor i pasienter som lider av depresjon, affektive mangler og/eller angst.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres for å behandle disse abnormaliteter på en måte som gir kontakt mellom den aktive bestanddel og midlets virkningssete i et pattedyrs legeme. Forbindelsene kan administreres på en hvilken som helst konven-sjonell måte som er tilgjengelig for bruk i forbindelse med farmasøytika, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon av slike. De kan administreres alene, men vil generelt administreres sammen med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsvei og farmasøytisk standardpraksis.
Den administrerte dosering vil variere avhengig av bruk og kjente faktorer som det spesielle midlet farmakodynamiske karakter, dets modus og administreringsvei; mot-tagers alder, vekt og helse; art og grad av symptomer; type eksisterende behandling; behandlingsfrekvens; og ønsket effekt. For bruk ved behandling av nevnte sykdommer eller tilstander, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres daglig oralt i en dosering av aktiv bestanddel på 0,002 til 200 mg/kg kroppsvekt. Vanligvis vil en dose på 0,01 til 10 mg/kg i oppdelte doser 1 til 4 ganger daglig, eller i formuleringer med forsinket frigivning, være effektive for å oppnå den ønskede, farmakologiske effekt.
Doseringsformer (preparater) som er egnet for administrering inneholder fra rundt 1 mg til 100 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde rundt 0,5 til 95 vekt-%, beregnet på den totale vekt av preparatet.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i fast doseringsform, som kapsler, tabletter og pulvere; eller i flytende former som eliksirer, siruper og/eller suspensjoner. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres parenteralt i sterile, flytende doseringsformuleringer.
Gelatinkapsler kan benyttes inneholdende den aktive bestanddel og en egnet bærer som, men ikke begrenset til, lactose, stivelse, magnesiumstearat, sterisk syre eller cellulose-derivater. Tilsvarende fortynningsmidler kan benyttes for å fremstille komprimerte
tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forsinket fri-
i givning for å gi kontinuerlig frigivning av medikering over et visst tidsrom. Pressede
tabletter kan belegges med sukker eller med film for å maskere eventuell ubehagelig smak eller benyttes for å beskytte de aktive bestanddeler mot atmosfæren, eller for å tillate selektiv desintegrering av tablettene i gastrointestinaltrakten.
Flytende doseringsformer for oral administrering kan inneholde farve- eller smaksstoffer for å øke akseptansen.
Generelt er vann, farmasøytisk akseptable oljer, saltoppløsning, vandig dekstrose (glu-cose) og relaterte sukkeroppløsninger og glycoler som propylenglycol eller polyetylen-
i glycol, egnede bærere for parenterale oppløsninger. Oppløsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannoppløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler og hvis nødvendig, smørstoffer. Antioksydanter som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller askorbinsyre, enten alene eller i kombinasjon, er
egnede stabiliseirngsmidler. Videre anvendes sitronsyre og salter derav samt EDTA. I
i tillegg kan parenterale oppløsninger inneholdende preserveirngsmidler som benzalko-niumklorid, metyl- eller propylparaben og klorbutanol.
Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i "Remington's Pharmacuetical Sciences", A.
Osol, en standardreferanse på dette området.
i
Brukbare farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:
Kapsler
Et stort antall enhetskapsler fremstilles ved å fylle standard to-delte hårdgelatinkapsler med 100 mg pulverformig aktiv bestanddel, 150 mg lactose, 50 mg cellulose og 6 mg magnesiumstearat i hver kapsel.
Mykgelatinkapsler
En blanding av aktiv bestanddel i en spiseolje som soyabønneolje, bomullsfrøolje eller
olivenolje, prepareres og injisert ved hjelp av en positiv fortrengning, ble pumpet inn i
; gelatin for å danne mykgelatinkapsler inneholdende 100 mg aktiv bestanddel. Kapslene ble så vasket og tørket.
Tabletter
Et stort antall tabletter fremstilles ved konvensjonelle prosedyrer slik at enhetsdoser-
i ingen var 100 mg aktiv bestanddel, 0,2 mg kolloid silisiumdioksyd, 5 mg magnesiumstearat, 275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg stivelse og 98,8 mg lactose. Egnede belegg kan legges på for å øke palatabiliteten eller forsinket adsorpsjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes som reagenser eller standarder ved det biokjemiske studium av neurologiske funksjoner, dysfunksjoner og sykdommer.
Selv om oppfinnelsen er beskrevet og forklart ved hjelp av visse foretrukne utførelses-fomer, vil andre utførelsesformer være åpenbare for fagmannen. Oppfinnelsen er derfor
ikke begrenset til de særlige utførelsesformer som er beskrevet og eksemplifisert, men
i kan modifiseres eller varieres uten å gå utenfor oppfinnelsens ånd og ramme som definert i de vedlagte krav.

Claims (20)

1. Forbindelser, karakterisert ved formel (1): og isomerer derav, stereoisomere former derav eller blandinger av stereoisomere former derav, og farmasøytisk akseptable saltformer derav, der: A er N eller CR; Z CR<2>; Ar er fenyl eller pyridyl, eventuelt substituert med 1 til 5 R<4->grupper og hver Ar er bundet til et umettet karbonatom; R<1> erCi-C4alkyl; R<2> erCMalkyl; R<3> er valgt blant: -OR<7>, halogen, NR<8>COR<7>, NR<6>R<7>, NR<6a>R<7a> eller -Ci-ioalkyl, hver eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig ved hver opptreden valgt blant C02R<15> eller NR16R<15>; R<4> er uavhengig valgt ved hver opptreden blant: CMOalkyl, C3-6cykloalkyl, halo, NR6R7 eller OR<7>; R6 og R7, R<68> og R<7a> uavhengig ved hver opptreden er valgt blant: -H, -Ct.toalkyl, C^cykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med 1 til 3 substituenteruavhengig ved hver opptreden valgt blant cyano, OR15, NR<16>R1<5> og fenyl eller alternativt NR^<7> og NR<6a>R<7a> uavhengig er morfolin; R Q uavhengig ved hver opptreden er valgt blant H eller CMalkyl; og R<1>5 og R1<6> hver uavhengig ved hver opptreden er valgt blant H eller Ci-6alkyl, forutsatt at når A er CR, Z er CR<2>, R<2> er Ci^alkyl, R<7> er NR<2>COR<7> og Ar er fenyl, erR<7>ellerR<7a> ikke fenyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar er fenyl eller pyridyl eventuelt substituert med 1 til 4 R<4->substituenter.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Ar er 2,4-diklorfenyl, 2,4-dimetylfenyl eller 2,4,6-trimetylfenyl, R<1> og R<2> er CH3, og R<3> er NR6*R7a.
4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ett av kravene 1,2 eller 3.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er NR^R<7>" eller OR<7>.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R7a ved hver opptreden uavhengig er valgt blant: -H, - Cs-Cioalkyl eller C4-Ci2cykloalkylalkyl, hver eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig ved hver opptreden valgt blant cyano, OR<15>, NR16R15 og fenyl.
7. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved atR6aog R7<a> er identiske og er: - Ci-C4alkyl, hver eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig ved hver opptreden valgt blant cyano, OR<!5>, NR<,6>R<15> og fenyl.
8. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved atR7aer vlagt blant: -Ci-C4alkyl og hver slik Ci-C4alkyl er substituert med 1-3 substituenter ved hver opptreden uavhengig valgt blant cyano, OR15, NR<,6>R<15> og <f>enyl.
9. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R<6a> og R<7a >uavhengig er H eller Ci-Cioalkyl, idet hver Ci-Cioalkyl eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig ved hver opptreden valgt blant cyano, OR15, NR<I6>R<15> og halo.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar eventuelt er substituert med 1 til 4 R<4->substituenter, og R<3> er NR^R<78> eller OR<7>.
11. Forbindelse ifllge krav 10, karakterisert ved at R<7a >uavhengig ved hver opptreden er valgt blant: -H, -C5-Cioalkyl og C4-Ci2cykloalkylalkyI, idet hver eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig ved hver opptreden valgt blant cyano, OR'<5>, NR16R15 og fenyl.
12. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved atR6aog R<7a> er identiske, og er: -Ci-C4alkyl, idet hver eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter ved hver opptreden uavhengig valgt blant cyano, OR<15> NR<16>R15 og fenyl.
13. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved atatR<7a>er valgt blant: -C|-C4alkyl og hver slik Ci-C4alkyl er substituert med 1-3 substituenter ved hver opptreden uavhengig valgt blant cyano, OR<15>, NR,<6R15> og fenyl.
14. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved atR6aog R<7a> uavhengig er H eller C|-Cioalkyl, idet hver slik Ci-Cioalkyl eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig ved hver opptreden valgt blant cyano, OR<15>, NR1 V5 og halo.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert* ved formel (50) valgt fra gruppen omfattende: en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(n-Pr)2, R<43> er Cl, R<4b> er H, R<40> er Cl, R4derHogR4eer H; en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(Et)(n-Bu), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er Cl, R<4d>erHogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -(n-Pr)(CH2cPr), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<40> er Cl, R<4d>erHogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)2, R<48> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er Cl,R<4d>erHogR<4B>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)(n-Bu), R<4*> er Cl, R4b er H, R<4c> er Cl, R<4>" er H og R4e er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)(CH2OMe), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c > erCl,R<4d>erHogR<4c>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<40> er Cl.R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(Et)2, R<4>" er Cl, R<4b> er H, R<40> er Cl, RM er H og R<4*> er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OEt)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<40> er Cl, R<46> er H og R46 er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er Cl, R<4d > er H og R46 er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Me)(Ph), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<40> er Cl, R<4d > erHogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(n-Pr)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er Cl, R<4d> er HogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)(n-Pr), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<40> er Cl,R<4d>erHogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4>" er Me, R<4d>er HogR<4e>erMe; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c > erMe,R<4d>erHogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<*0> er McR^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a er Me, R<4b> er H, R^erMe.R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Me, R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -OEt, R<43> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er Cl, R<4d> er H ogR^er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Me, R<4*> er HogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(CH2CN)2, R<4a> er Me, R4b er H, R<40> er Me, R<4d>erHogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Me)(CH2OMe), R<48> er Me, R<4b> er H, R<40> er Me, R<4>" er H og R4c er H; en forbindelse med formel (50) der R3 er -OCH(Et)(CH2OMe), R4a er Me, R4b er H, R<4c > erMe,R<4d>erHogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(n-Pr)(CH2cPr), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<46> er McR^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Me)(CH2N(Me)2, R<43> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Me, R<4d> er H og R<46> er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(cPr)(CH2CH2CN), R<4a> er Me, R4b er H, R<4c > erMe,R<4d>erHogR<4c>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R<4a> er Me, R<4b> er H, R4c er Me, R4d er H og R4c er H; en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(n-Bu)(CH2CN), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Me,R<4d>erHogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(Et)(CH2OMe), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<40> er Me, R4*1 er H og R<4e> er Me; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Me, R^erHogR^erMe; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<40> er McR^erHogR^erMe; en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(CH2OMe)2, R<48> er Br, R<4b> er H, R<4c> er OMe.R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)(CH2OMe), R<4a> er Br, R<4b> er H, R<46 > er OMe, R<4*1> er H og R4* er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<43> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Me, R<4d> er HogR4eer Me; en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(CH2OEt)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R40 er Me.R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2CH2OMe)2, R<4>" er Me, R4b er H, R4<0> er Me, R<4d> er H og R<4*> er Me; en forbindelse med formel (50) der R3 er morfolino, R<4a> er Me, R4b er H, R<4c> er Me, Ru erHogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Br, R<4b> er H, R<4c> er OMcR^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<43> er Br, R<4b> er H, R<4c> er OMe, R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Br, R<4b> er H, R<40> er OMe, R4d er HogR<4c>erH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -NH(c-Pr), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Me, R<4d > er H og R4* er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)2, R<4a> er CN, R<4b> er H, R<40 > er OMe, R<4d> er H og R4e er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R<4>" er Me, R<4b> er H, R<4c> er Me, R4<*> er H og R4* er Me; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NCH(CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<46> er Br,R4derHogR4eer H; en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4* er Me, R<4b> er H, R<4c> er Br, R<4d> er H og R4e er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c > er OMe, R<4*5> er Me og R4e er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R4*5 er OMe, R<4d> er Me og R4* er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<40> er OMe, R4derMe ogR4eerH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4*> er OMe, R<4* > er Me ogR4eerH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(CH2OMe)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<45> er Me,R<4d>erHogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)(CH2OMe), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c > erM^R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NH(CH2CH2OMe)2, R<4a> er CI, R4b er H, R<4c > erMe,R<4d>erHogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2CH2OMe), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er Me, R<4*1> er H og R<4e> er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<41> er OMe, R<4d> er Me og R4e er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c > erCLR^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a er Cl, R<4b> er H, R<4*5> er Cl, R<4d> er H og R4* er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a er <C>l, R<4b> er H, R<40> er Cl, R<4d> er H og R4e er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Br, R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NH(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c > er Br, R<4d> er H og R<46> er H; en forbindelse med formel (50) der R3 er -NH(CH2OMe)(CH2-iPr), R41 er Me, R4b er H, R<46> er Me, R<4d> er H og R<4c> er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)2, R<4*> er Me, R<4b> er H, R<40> er H.R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er NMe2,R<4d>erHogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)(n-Pr), R4a er Me, R<4b> er H, R<40> er Me, R<4d> er H og R<4*> er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NCH(CH2OEt)(Et), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c > erM^R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<40> er NMe, R<4d> er H og R46 er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Cl, R<4d> er HogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er H, R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)2, R<41> er Me, R4<b> er H, R<46> er Cl.R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OMe)2, R<43> er Me, R<4b> er H, R<4c > erCl.R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(Et)2, R<4a> er Me, R4b er H, R<40> er Br, R<4d> er HogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(Et)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<40> er Me, R<4d> er HogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er Me, R<4d>erHogR<4c>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er H, R<40> er NMe^R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a er Me, R<4b> er H, R<40> er Me, R<4d> er H og R<46> er H; en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R<4a> er Me, R<4b> er H, R40 er Me, R4*5 er H og R4e er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Cl, R<4d> er H og R<4c> er H; en forbindelse med formel (50) der R3 er -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Cl, R4*1 er H og R46 er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Cl, R4*1 er H og R4e er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NH(Et)(CH2CN), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<4c> er Cl,R<4d>erHogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Me, R4b er Me, R<4c> er OMe, R<4d > erHogR<4c>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)(CH2CH2OH), R<4a> er Cl, R<4b > er H, R<4c> er Cl, R<4d> er H og R46 er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Me, R<4b> er Me, R<4* > er OMe, R<4d> er H og R<4c> er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er Me, R<4b> er Me, R<4c> er OMe,R<4d>erHogR<4c>erH; en forbindelse med formel (50) der R3 er -N(CH2c-Pr)(n-Pr), R<4a> er Me, R<4b> er H, R<40> er Cl,R<4d>erHogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R<4a> er Me, R<4b> er Me, R<4c> er OMe, R<4d> er H og R<4*> er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)2, R<4a> er CI, R<4b> er H, R<4c> er OMe, R^erHogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er OMe, R<4d> er HogR<4e>erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er OMe, R4*1 er H og R<4*> er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(Et)(CH2OMe), R<4*> er Cl, R<4b> er H, R4*1 er OMe, R4*1 er H og R4* er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(Et)2, R<4a> er Cl, R<4b> er H, R<4c> er CN, R* 6 er HogR^erH; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R<4>" er Cl, R<4b> er H, R<4c > er OMe, R<4d> er H og R4e er H; en forbindelse med formel (50) der R<3> er -NHCH(CH2OH)2, R4<a> er Cl, R<4b> er H, R<40> er CLR^erHogR^erH; og en forbindelse med formel (50) der R<3> er -N(CH2CH2OMe)2, R<4*> er Me, R<4b> er H, R<4c> er OMe.R^erHogR^erH.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-(bis-(2-metoksyetyl)amino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-4-metoksyfenyl)-[l,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-(bis-(2-metoksyetyl)amino)-2,7-dimetyl-8-(2,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-[l,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin.
18. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17.
19. Anvendelse av forbindelser ifølge kravene 1 til 17, for fremstilling av medikamenter for behandling av angst, depresjon og andre psykiatriske, neurologiske mangler såvel som behandling av immunologiske, kardiolovaskulære eller hjerte-relaterte sykdommer og kolonisk hypersensitivitet forbundet med psykopatologisk forstyrrelse og stress.
20. Anvendelse av forbindelser ifølge kravene 1 til 17, for fremstilling av medikamenter for behandling av affektive mangler, angst, depresjon, hodepine, irritabel tarmsyndrom, post-traumatisk stressmangel, supranukleær palsi, immunsuppresjon, Altzheimers sykdom, gastrointestinale sykdommer, anorexia nervosa og andre spiseforstyrrelser, medikament-adiksjon, medikament- eller alkohol-awenningssymptomer, inflammatoriske sykdommer, kardiovasculære eller hjerte-relaterte sykdommer, fertilitetsproblemer, human-immuno-defekte virusinfeksjoner, hemoragisk stress, obecitet, infertilitet, hode- og spinalstreng-trauma, epillepsi, slag, ulcere, amyo tro fisk lateral sklerose, hypoglykemi eller en mangel kan gjennomføres eller lettes ved antagonisering av CRF, inkludert men ikke begrenset til mangler indusert eller facilitert ved CRF.
NO19990264A 1996-07-24 1999-01-21 Azolotriaziner og -pyrimidiner NO315610B3 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68604796A 1996-07-24 1996-07-24
US2329096P 1996-07-24 1996-07-24
US08/899,242 US6124289A (en) 1996-07-24 1997-07-23 Azolo triazines and pyrimidines
PCT/US1997/013072 WO1998003510A1 (en) 1996-07-24 1997-07-23 AZOLO TRIAZINES AND PYRIMIDINES

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO990264D0 NO990264D0 (no) 1999-01-21
NO990264L NO990264L (no) 1999-03-10
NO315610B1 true NO315610B1 (no) 2003-09-29
NO315610B3 NO315610B3 (no) 2003-09-29

Family

ID=27362048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19990264A NO315610B3 (no) 1996-07-24 1999-01-21 Azolotriaziner og -pyrimidiner

Country Status (15)

Country Link
JP (2) JP4704521B2 (no)
CN (3) CN1104432C (no)
AR (1) AR049583A2 (no)
BR (1) BR9710544A (no)
CA (1) CA2259583C (no)
CZ (1) CZ299451B6 (no)
EA (1) EA004403B1 (no)
EE (1) EE04316B1 (no)
HR (1) HRP970413A2 (no)
IL (4) IL127871A0 (no)
NO (1) NO315610B3 (no)
NZ (1) NZ333777A (no)
PL (1) PL195762B1 (no)
SI (1) SI9720045B (no)
SK (1) SK286461B6 (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287603B6 (sk) * 2001-03-13 2011-03-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-(2-Butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3- yl)pyrazol-[1,5-a]-1,3,5-triazín, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny v terapii a na prípravu farmaceutickej kompozície a výrobok obsahujúci túto zlúčeninu
WO2004110454A1 (ja) * 2003-06-13 2004-12-23 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アデノシンＡ2ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物
US7329662B2 (en) * 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
GB0519957D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
DK2094709T3 (da) * 2006-09-20 2010-12-06 Lilly Co Eli Thiazol-pyrazolopyrimidiner som CRF1-receptorantagonister
CN103694242B (zh) * 2013-12-10 2016-01-06 昆明翔昊科技有限公司 吡唑并嘧啶类化合物及其药物组合物和其在制药中的应用
CN112479956A (zh) * 2019-07-30 2021-03-12 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种用于制备腺苷受体抑制剂中间体的方法
BR112023002497A2 (pt) 2020-08-12 2023-05-02 Spruce Biosciences Inc Métodos e composições para tratamento da síndrome dos ovários policísticos
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3995039A (en) * 1975-05-27 1976-11-30 Merck & Co., Inc. Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
US4824834A (en) * 1986-10-31 1989-04-25 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Pyrazolotriazine compounds
JP2691317B2 (ja) * 1989-08-25 1997-12-17 株式会社大塚製薬工場 ４―ヒドロキシ―８―（３―低級アルコキシ―４―フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ〔１，５―ａ〕―１，３，５―トリアジン光学活性体の塩類及びその製造方法
WO1992006096A1 (en) * 1990-10-09 1992-04-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivative, production thereof, and androgen inhibitor
WO1992018504A1 (fr) * 1991-04-22 1992-10-29 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. DERIVE DE PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE ET AGENT ANTI-INFLAMMATOIRECONTENANT CE DERIVE
US5356897A (en) * 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
EE9900019A (et) 1999-08-16
JP2005097257A (ja) 2005-04-14
SI9720045B (sl) 2008-02-29
PL331523A1 (en) 1999-07-19
IL127871A (en) 2010-04-29
HRP970413A2 (en) 1998-10-31
JP2002513382A (ja) 2002-05-08
AR049583A2 (es) 2006-08-16
IL127871A0 (en) 1999-10-28
CZ299451B6 (cs) 2008-07-30
JP4194539B2 (ja) 2008-12-10
JP4704521B2 (ja) 2011-06-15
IL164513A (en) 2010-04-29
IL150163A (en) 2010-12-30
SI9720045A (sl) 1999-10-31
CA2259583A1 (en) 1998-01-29
CA2259583C (en) 2009-11-17
CN1250223C (zh) 2006-04-12
SK286461B6 (sk) 2008-10-07
EE04316B1 (et) 2004-06-15
NO990264L (no) 1999-03-10
NO990264D0 (no) 1999-01-21
CZ18499A3 (cs) 1999-11-17
NZ333777A (en) 2000-07-28
PL195762B1 (pl) 2007-10-31
EA199900158A1 (ru) 1999-10-28
CN1327793A (zh) 2001-12-26
CN1225637A (zh) 1999-08-11
CN1104432C (zh) 2003-04-02
BR9710544A (pt) 1999-08-17
IL164513A0 (en) 2005-12-18
SK9799A3 (sk) 2005-04-01
EA004403B1 (ru) 2004-04-29
NO315610B3 (no) 2003-09-29
CN1388126A (zh) 2003-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100548853B1 (ko) 아졸로 트리아진 및 피리미딘
US6191131B1 (en) Azolo triazines and pyrimidines
AU748818C (en) Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) Tetrazine bicyclic compounds
US6960583B2 (en) Pyrazolotriazines as CRF antagonists
NO315610B1 (no) Azolotriaziner og -pyrimidiner
US7678793B2 (en) Azolo triazines and pyrimidines
US20030008885A1 (en) Azolo triazines and pyrimidines
AU773039B2 (en) Azolo triazines and pyrimidines
CA2532925C (en) Azolo triazines and pyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired