SK9799A3

SK9799A3 - Azolotriazíny a azolopyrimidíny a farmaceutické prostriedky s ich obsahom

Info

Publication number: SK9799A3
Application number: SK97-99A
Authority: SK
Inventors: Argyrios Georgious Arvanitis; Robert John Chorvat; Ligi He; Paul Joseph Gilligan
Original assignee: Du Pont Pharmaceuticals Company
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2005-04-01
Also published as: NO990264L; EA004403B1; CN1104432C; CN1388126A; PL195762B1; NO990264D0; AR049583A2; PL331523A1; CN1225637A; CA2259583A1; SI9720045B; JP4704521B2; IL127871A; IL164513A; EE9900019A; NO315610B3; EE04316B1; CZ18499A3; EA199900158A1; IL150163A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka liečby psychiatrických chorôb a neurologických ochorení zahŕňajúcich depresiu, poruchy spojené s úzkostnými chorobami, poruchy spojené s posttraumatickým stresom, supranukleárnu paralýzu a poruchy spojené s konzumáciou potravy, ako aj liečby imunologických, kardiovaskulárnych alebo srdcových chorôb a črevnej hypersenzitivity spojenej s psychopatologickou poruchou a stresom, podaním určitých [1,5-a]pyrazolo-l,3,5-triazínov, [1,5-a]-1,2,3triazolo-1,3,5-triazínov, [1,5-a]pyrazolopyrimidínov a [1,5-a]-1,2,3-triazolopyrimidínov.

Doterajší stav techniky

Faktor uvoľňujúci kortikotropín (tu uvádzaný ako CRF corticotropin releasing factor), peptid so 41 aminokyselinami, je primárnym fyziologickým regulátorom sekrécie od proopiomelanokortínu (POMC) odvodenej peptidovej sekvencie z prednej hypofýzovej žľazy [J. Riviér a kol., Proc. Nad. Acat. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale a kol., Science 213:1394 (1981)]. Okrem svojej endokrinnej úlohy ako hypofýzová žľaza dokázala imunohistochemická lokalizácia CRF, že tento hormón má širokú extrahypotalamickú distribúciu v centrálnej nervovej sústave a produkuje široké spektrum autonómnych, elektrofyziologických a správania sa týkajúcich účinkov konzistentných s úlohou prenášača neurónových vznetov alebo neuromodulátora v mozgu [W. Vale a kol., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E. B. De Souza a kol., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Takisto tu neexistujú dôkazy, že CRF môže hrať významnú úlohu aj pri integrovaní odpovede imunitného systému na fyziologické, psychologické a imunologické stresory [J.

E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].

Klinické údaje ukázali, že CRF sa môže taktiež uplatňovať pri psychiatrických poruchách a neurologických chorobách zahŕňajúcich depresiu, poruchy spojené s úzkosťou a poruchy spojené s prijímaním potravy. Taktiež sa dokázala úloha CRF v etiológii a patofyziológii Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, propresívnej supranukleárnej paralýzy a amyotrofnej laterálnej sklerózy vzhľadom na to, že sa tieto patologické stavy vzťahujú na dysfunkciu CRF neurónov v centrálnej nervovej sústave [viď E. B. De Souza, Hosp. Praktice 23:59 (1988)].

Pri afektívnej poruche alebo vážnej depresii vzrastá významným spôsobom koncentrácia CRF v mozgovej spinálnej tekutine (CSF) (cerebral spinal fluid) u indivíduí, ktorým sa nepodávajú liečivé účinné látky [C. B. Nemeroff a kol., Science 226:1342 (1984); C. M. Banki a kol., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France a kol., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato a kol., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Okrem toho je hustota receptorov CFR výrazne znížená vo frontálnej mozgovej kôre u osôb, ktoré spáchali samovraždu, konzistentná s nadmernou sekréciou CRF [C. B. Nemeroff a kol., Árch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Okrem toho sa u pacientov s depresiou pozoruje otupená adrenokortikotropínová (ACTH) odpoveď na CRF (pri intravenóznom podaní) (P. W. Gold a kol., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer a kol., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.

W. Gold a kol., New Eng. J. Med 314:1129 (1986)]. Predklinické štúdie u potkanov a neľudských primátov poskytujú ďalšiu podporu pre hypotézu, že nadmerná sekrécia CRF sa môže zahrnúť medzi symptómy pozorované pri ľudskej depresii [R.

M. Sapolsky, Árch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Predbežne sa dokázalo, že tricyklické antidepresíva môžu zmeniť hladinu CRF a takto modulovať počet CRF receptorov v mozgu [Grigoriadis a kol., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

Predpokladá sa aj to, že CRF sa uplatňuje aj v etiológii porúch spojených s úzkostnými stavmi. CRF produkuje anxiogénne účinky u zvierat, pričom sa dokázali interakcie medzi benzodiazepínovými a nebenzodiazepinovými anxiolytikami a CRF sa demonštroval na mnohých modeloch úzkostného správania [D. R. Britton a kol., Life Sci. 31:363 (1982); C. W. Berridge a A. J. Dunn, Regúl. Peptides 16:83 (1986)]. Predbežné štúdie za použitia domnelých antagonizujúcich činidiel CRF receptorov α-helikálne ovčie CRF (9-41) v množine modelov správania demonštrujú, že tieto antagonizujúce činidlá produkujú účinky podobné anxiolytikám, ktoré sú kvalitatívne podobné účinkom benzodiazepínov [C. W. Berridge a A. J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Neurochemické endokrinné a receptoroväzbové štúdie dokázali interakciu medzi CRF a benzodiazepínovými anxiolytikami, čo poskytuje ďalší dôkaz uplatnenia CRF pri uvedených poruchách. Chlórdiazepoxid zoslabuje anxiogénne účinky CRF pri konfliktnom teste [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 86:170 (1985); K. T. Bitton a kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)] aj pri akustickom poplašnom teste [N. R. Swerdlow a kol., Psychopharmacology 88:147 (1986)] u potkanov. Antagonižujúce činidlo benzodiazepínových receptorov (Ro 15:1788), ktoré samotné bolo bez účinkov na sprá vanie pri uvedenom konfliktnom teste, reverzuje účinky CRF dávkovo dependentným spôsobom, zatiaľ čo benzodiazepinové inverzné agonizujúce činidlo (FG 7142) zlepšuje účinky CRF [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)].

Ostáva ešte objasniť mechanizmus a miesta účinku, ktorými štandardné anxiolytiká a antodepresiva produkujú svoje terapeutické účinky. Avšak hypoteticky sa predpokladá, že sú zahrnuté v rámci supresie nadmernej sekrécie CRF, ktorá sa pozoruje pri vyššie uvedených poruchách. Osobitne je zaujímavé to, že predchádzajúce štúdie skúmajúce účinky činidiel antagonizujúcich receptory CRF (alfa-helikálne CRF₃_₄i) v rozličných modeloch správania dokázali, že činidlá antagonizujúce CRF produkujú účinky podobné anxiolytiku, ktoré sú kvalitatívne zhodné s účinkami benzodiazepínu [viď G. F. Koob a

K. T. Britton, Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza a C. B. Nemeroff, CRC Press, str. 221 (1990)].

Niektoré publikácie popisujú zlúčeniny antagonizujúce faktor uvoľňujúci kortikotropín a ich použitie na liečbu psychiatrických chorôb a neurologických ochorení. Príklady takých publikácií zahŕňajú DuPont Merck PCT prihlášku US94/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563, Pfizer WO 95/33727 a Pfizer EP 0 778 277 A1.

Pokiaľ je známe, [1,5-a]pyrazolo-1,3, 5-triazíny, [1,5-a]-1,2,3-triazolo-l,3,5-triazíny, [1,5-a]pyrazolopyrimidíny a [1,5-a]-1,2,3,-triazolopyrimidíny neboli doteraz uvádzané ako zlúčeniny antagonizujúce faktor uvoľňujúci kortikotropín užitočné pri liečbe psychiatrických porúch a neu rologických chorôb. Avšak existujú publikácie, ktoré uvádzajú niektoré z týchto zlúčenín na iné použitie.

Napríklad EP 0 269 859 (Ostuka, 1988) popisuje pyrazolotriazínové zlúčeniny všeobecného vzorca

R kde R¹ znamená OH alebo alkanoyl, R² znamené OH alebo SH a R³znamená nenasýtenú heterocyklickú skupinu, naftyl alebo substituovaný fenyl, a uvádza, že tieto zlúčeniny majú inhibičnú účinnosť na xantínoxidázu a sú užitočné na liečbu dny.

V EP 0 594 149 (Ostuka, 1994) popisuje pyrazolotriazínové a pyrazolopyrimidínové zlúčeniny všeobecného vzorca

OH kde A znamená CH alebo N, R° a R³ znamenajú H alebo alkyl a R¹ a R² znamenajú H, alkyl, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, nitroskupinu atď., a uvádza, že zlúčeniny inhibujú androgén a sú užitočné pri liečbe benígnej prostatickej hypertrofie a rakoviny prostaty.

US 3 910 907 (ICI, 1975) popisuje pyrazolotriazíny vše obecného vzorca

kde R¹ znamená CH?, C?H₅ alebo C?H=, X znamená H, C^H?, m-CH?C₆H₅, CN, COOEt, Cl, I alebo Br, Y znamená H, C₆H₅, o-CHsCgH.! alebo p-CHjCeH.- a Z znamená OH, H, CH?, C?H₅, ΟςΗ?,, n-C?H-,

1-C3H7, SH, SCH?, NHCiHc, alebo N^-H?)?, a uvádza, že zlúčeniny sú inhibítormi c-AMP-fosfodiesterázy užitočné ako bronchodilatans.

US 3 995 039 popisuje pyrazolotriazíny všeobecného vzorca

kde R¹ znamená H alebo alkyl, R² znamená H alebo alkyl, R³znamená H, alkyl, alkanoyl, karbamoyl alebo nižší karbamoyl a R znamená pyridyl, pyrimidinyl alebo pyrazinyl, a uvádza, že zlúčeniny sú užitočné ako bronchodilatans.

US 5 137 887 popisuje pyrazolotriazíny všeobecného vzorca

kde R znamená nižšiu alkoxyskupinu, a uvádza, že zlúčeniny sú inhibítormi xantinoxidázy a sú užitočné na liečbu dny.

576 popisuje pyrazolotriazíny všeobecného vzorca

kde X znamená O alebo S, Ar znamená fenyl, naftyl, pyridyl alebo tienyl, R_?-Rý znamenajú H, alkyl, atď., a R? znamená H, alkyl, fenyl atď. Patent uvádza, že zlúčeniny sú užitočné ako herbicídy a regulátory rastu rastlín.

US 5 484 760 a WO 92/10098 popisuje herbicidne prostriedky obsahujúce okrem iného herbicídmi zlúčeninu všeobecného vzorca

kde A môže byť N, B môže byť CR₃, R₃ môže byť fenyl alebo substituovaný fenyl atď., R znamená -N(R.i)SO₂R= alebo

-SO₂N(R_?)R- a Ri a R₂ môžu spoločne tvoriť

alebo

II kde X, Y a Z sú H, alkyl, acyl atď. a D znamená O alebo S.

US 3 910 907 a Senga a kol., J. Med. Chem., 1982, 25, 243-249 popisujú triazolotriazínové inhibitory cAMP-fosfodiesterázy všeobecného vzorca z

kde Z znamená H, OH, CH₃, C₂H₅, n-Cďh, izo-C₃H-, SH, SCH₃,

NH (n-C.<.Hc,) alebo N(C₂H=)₂, R znamená vodík alebo CH₃ a R₂ zna mená CH₃ alebo C₂H₅. Uvádza sa osem terapeutických odborov, kde sa môžu inhibítory cAMP-fosfodiesterázy využiť: astma, cukrovka, regulácia plodnosti samíc, infertilita samcov, psoriáza, trombóza, úzkosť a hypertenzia.

WO 95/35298 (Otsuka, 1995) popisuje pyrazolopyrimidiny a uvádza, že sú užitočné ako analgetiká. Zlúčeniny sú reprezentované všeobecným vzorcom

kde Q znamená karbonyl alebo sulfonyl, n znamená 0 alebo 1, A znamená jednoduchú väzbu, alkylén alebo alkenylén, R¹ znamená H, alkyl atď., R² znamená naftyl, cykloalkyl, heteroaryl, substituovaný fenyl alebo fenoxy, R³ znamená H, alkyl alebo fenyl, R⁴ znamená H, alkyl, alkoxykarbonyl, fenylalkyl, prípadne fenyltio-substituovaný fenyl alebo halogén, R⁵ a R⁶znamenajú H alebo alkyl.

EP 0 591 528 (Otsukä, 1991) uvádza protizápalové použitia pyrazolopyrimidínov reprezentovaných všeobecným vzorcom

kde Ri, R?, R? a R* znamenajú H, karboxyl, alkoxykarbonyl, prípadne substituovaný alkyl, cykloalkyl alebo fenyl, R₅znamená SR? aalebo NR-R₃, R? je pyridyl alebo pripadne substituovaný fenyl a R- a R? znamenajú H alebo prípadne substituovaný fenyl.

Springer a kol., J. Med. Chem., 1976, diel 19, č. 2, 291-296 a Springer US patenty 4 021 556 a 3 920 652 popisujú pyrazolopyrimidíny všeobecného vzorca

kde R môže byť fenyl, substituovaný fenyl alebo pyridyl, a ich použitie na liečbu dny, založené na ich schopnosti inhibovať xantínoxidázu.

Joshi a kol., J. Prakt. Chemie, 321, 2, 1979, 341-344 popisuje zlúčeniny všeobecného vzorca

kde R¹ znamená CF?, C;F5 alebo C?H.iF a R² znamená CH?, C;H_? ,

CF₃ alebo CrH₄F.

Maquestiau a kol., Bull. Soc. Belg., diel 101, č. 2,

1992, str. 131-136 popisuje pyrazolo[1,5-a]pyrimidiny všeobecného vzorca

Ibrahim a kol., Árch. Pharm. 320, 487-491 (1987) popisuje pyrazolo[1,5-a]pyrimidiny všeobecného vzorca

kde R znamená NH; alebo OH a Ar znamená 4-fenyl-3-kyano-2aminopyrid-2-yl.

Ostatné odkazy, ktoré popisujú azolopyrimidíny zahŕňajú EP 0 511 528 (Otsuka, 1992), US 4 997 940 (Dow, 1991), EP 0 374 448 (Nissan, 1990), US 4 621 556 (ICN, 1997), EP 0 531 901 (Fujisawa, 1993), US 4 567 263 (BASF, 1986), EP 0 662

477 (Isagro, 1995), DE 4 243 279 (Bayer, 1994), US 5 397 774 (Upjohn, 1995), EP 0 521 622 (Upjohn, 1993), WO 94/109017 (Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 34, 610-613 (1981) a J. Het. Chem., 22, 601 (1985).

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín, farmaceutických prostriedkov a spôsobov, ktoré sa môžu použiť pri liečbe chorôb zahŕňajúcich emočné choroby, úzkosť, depresiu, iritabilný črevný syndróm, posttraumatický stres, supranukleárnu paralýzu, imunitnú supresiu, Alzheimerovu chorobu, gastrointestinálnu chorobu, anorexnú nervózu a ostatné choroby spojené s konzumáciou potravy, príznaky spojené s odvykaním od alkoholu alebo drog, zápalové choroby, fertility, choroby, ktorých liečenie môže byť účinné alebo uľahčené antagonizovaním CRF vrátane, ale nie s obmedzením, chorôb zavedených alebo uľahčených CRF alebo chorôb vybraných zo zápalových chorôb, ako je reumatická artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; záchvatové choroby, obsesívno-kompulzívna choroba; posttraumatický stres; poruchy spánku spôsobené stresom, vnímanie bolesti, ako je fibromyalgia, poruchy nálady, ako je depresia, jednoduchá záchvatová depresia, rekurentná depresia, depresia spôsobená zneužívaním v detstve a popôrodná depresia; dystémia; bipolárne choroby; cyklotýmia; príznak únavy; stres spôsobený bolesťou hlavy; infekcie vírusom imunodeficiencie u ľudí (HIV), neurodegeneratívne choroby, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinálne choroby, ako sú vredy, iritabilný črevný syndróm, Crohnova choroba, črevné kŕče, hnačka a postoperačný ilius a črevná hypersenzitivita spojená s psychopatologickými poruchami alebo stresom; choroby spôsobené konzumáciou potravy, ako je anorexia a bulímia; stres spôsobený krvácaním; stres spôsobený psychotickými príhodami; eutyroidný syndróm; syndróm nevhodného antidiaretického hormónu (ADH); obezita; infertilita; poranenie hlavy; poranenie miechy;

ischemické neuronálne poškodenie (napríklad cerebrálna ischémia, ako je hipokampálna ischémia); excitotoxické neuronálne poškodenie; epilepsia; kardiovaskulárne a srdcové choroby vrátane hypertenzie, tachykardie, kongestívneho zlyhania srdca; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, zahŕňajúcich stres spôsobený imunitnými dysfunkciami (napríklad stres spôsobený horúčkou, príznak prasacieho stresu, horúčka spôsobená prepravou hovädzieho dobytka, konská paroxyzmálna fibrilácia a dysfunkcia spôsobená obmedzením pohybu hydiny, stres spôsobený strihaním ovci alebo stres u psov spôsobený interakciou človek-zviera); muskulárne spazmy; urinárna inkontinencia; senilná demencia Alzheimerovho typu; multiinfarktová demencia; amyotropná laterálna skleróza; závislosť a sklony k chemikáliám (napríklad závislosť na alkohol, kokaín, heroín, benzodiazepíny alebo ostatné liečivá); príznaky spojené s odvykaním od alkoholu alebo drog; osteoporóza; psychosociálna zakrpatenosť a hypoglykémia u cicavcov.

Predkladaný vynále sa týka nových zlúčenín, ktoré sa viažu k faktorovým receptorom uvoľňujúcim kortikotropín, čím premieňajú anxiogénne účinky sekretinónu CRF. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú užitočné na liečbu psychiatrických chorôb a neurologických ochorení, chorôb závislých od úzkosti, chorôb spôsobených posttraumatickým stresom, supranukleárnej paralýzy a chorôb spôsobených konzumáciou potravy a aj na liečbu imunologických, kardiovaskulárnych alebo srdcových chorôb a črevnej hypersenzitivity spojenej s psychopatologickými poruchami a stresom u cicavcov.

Podľa ďalšieho aspektu sa vynález týka nových zlúčenín všeobecného vžorca 1 a 2 (popísané ďalej), ktoré sú užitočné ako antagonisty faktora uvoľňujúceho kortikotropín. Zlúčení ny podľa predkladaného vynálezu prejavujú účinky ako antagonisty faktora uvoľňujúceho kortikotropin a potláčajú hypersekréciu CRF. Predkladaný vynález zahŕňa aj farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca 1 a 2 a spôsob ich použitia na potlačenie hypersekrécie CRF a/alebo na liečbu anxiogénnych chorôb.

Podľa ešte ďalšieho aspektu vynálezu sú zlúčeniny poskytované týmto vynálezom (a najmä vyznačené zlúčeniny podľa vynálezu) užitočné aj ako štandardy a reakčné zložky na určenie schopnosti potenciálnych farmaceutik viazať sa na receptor CRF.

Predkladaný vynález zahŕňa spôsob liečenia emočných chorôb, úzkosti, depresie, bolesti hlavy, iritabilného črevného syndrómu, posttraumatickej stresovej choroby, supranukleárnej paralýzy, imunitnej supresie, Alzheimerovej choroby, gastrointestinálnych chorôb, anorektickej nervózy a ostatných chorôb spojených s konzumáciou potravy, príznaky spojené s odvykaním od alkoholu alebo drog, zápalové choroby, kardiovaskulárne alebo srdcové choroby, fertility, infekcie vírusu ľudskej imunodeficiencie, hemoragického stresu, obezity, neplodnosti, poranenia hlavy a miechy, epilepsie, mŕtvice, vredov, amyotropnej laterálnej sklerózy, hypoglykémie alebo chorôb, ktorých liečenie môže byť účinné alebo uľahčené antagonizovaním CRF vrátane, ale nie s obmedzením, chorôb spôsobených alebo uľahčených CRF u cicavcov, zahŕňajúci podanie cicavcovi účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca 1 alebo 2

(1) (2) a ich izoméry, stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde

A znamená N alebo CR;

Z znamená N alebo CR²;

Ar je zvolený zo súboru zahŕňajúceho fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furyl, tienyl, benzotienyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, indanyl, 1,2-benzopyranyl, 3,4-dihydro-

1,2-benzopyranyl, tetralinyl, každý Ar je pripadne substituovaný 1 až 5 skupinami R⁴ a každý Ar je naviazaný na nenasýtenom atóme uhlíka;

R je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, C!-C._;alkyl, C₂-Cialkenyl, C^-C^alkinyl, C_?-C₄cykloalkyl, C₄-C-_ cykloalkylalkyl, halogén, CN, Ci-C₄halogénalkyl;

R¹ je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, Ci-C₄al kyl, C₂-C₄alkenyl, C₂-C_;alkinyl, halogén, CN, Ci~C_;halogénalkyl, C₂-Ci₂hydroxyalkyl, C_;-Ci₂alkoxyalkyl, C₂-C₁₀kyanoalkyl, C_?-C_f;cykloalkyl, C._;-C_i?cykloalkylalkyl, NR⁹R¹⁰,

C._:-C_:alkyl-NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, OR¹¹, SH alebo S(O)_ľ;R¹²;

R² je zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, C>-C;.alkyl, C2-C;_ alkenyl, C2-C4alkinyl, Cj-C^cykloalkyl, C4-C10cykloalkylalkyl, Ci-Cihydroxyalkyl, halogén, CN, -NR⁶R⁷, NR⁹COR¹⁰, -NR⁶S (0) ľiR⁷, S(O)rNR⁶R⁷, C2-C₄halogénalkyl, -OR⁷, SH alebo -S (0) _rR¹²;

R³ je zvolený zo súboru zahŕňajúceho

- H, OR⁷, SH, S(O)r.R¹³, COR⁷, CO2R⁷, OC(O)R¹³, NR⁸COR⁷, N(COR⁷)2, NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R¹³, NR⁶R⁷, NR^6aR^7a, N(OR⁷)R⁶, CONR⁶R⁷, aryl, heteroaryl a heterocyklyl alebo

- Cx-Cioalkyl, C₂-C₂-alkenyl, C₂-Ci₀alkinyl,C₃-C₅cykloalkyl, Cs-Cpcykloalkenyl, C^-C—cykloalkylalkyl alebo C_?-Ciocykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C?alkyl, C_?-C_fcykloalkyl, halogén, Ci~C._;halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)_r;R¹³,

COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, nr⁸cor¹⁵, N(COR¹⁵)2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl;

R⁴ je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho

Ci-Cioalkyl, C₂-C₁₀alkenyl, C₂-C₂₀alkinyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₂₂cykloalkylalkyl, N0₂, halogén, CN, Ci-C₄halogénalkyl, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO₂R⁷, OR⁷, CONR⁸R⁷,

CO (NOR⁹) R⁷, CO2R⁷ alebo S(O)ľiR⁷, kde každý Ci-Cmalkvl,

C2-Cir,alkenyl, C--Ci-_:,alkinyl, Cs-C^cykloalkyl, C₄-Ci₂cykloalkylalkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C₄alkyl, N0_:, halogén, CN, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁸R⁷, CO2R⁷, CO (NOR⁹) R⁷ alebo S(O)_r,R⁷;

R⁶ a R⁷, R^6a a R^7a sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho :

- H,

- Ci-Cioalkyl, C3-C₂-alkenyl, C3-C₁₀alkinyl, Ci-Ci₀halogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, Co-Cgalkoxyalkyl,

C^-Cccykloalkyl, C₄-C₁₂cykloalkylalkyl, C₅-Cmcykloalkenyl alebo C_?-Ci.icykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C_ealkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C_:-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl;

- aryl, aryl (Ci-C₄alkyl) , heteroaryl, heteroaryl (Ci-C₄alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl (Ci-C₄alkyl) ;

alternatívne sú NR⁶R⁷, NR^6aR^7a nezávisle piperidín, pyrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín alebo tiomorfolín, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 Ci-C₄al kýlovými skupinami;

R⁸ je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho H alebo Ci-Cíalkyl;

R⁹ a R ¹⁰ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho H,

Ci-C₄alkyl alebo C-.-Cccykloalkyl;

R¹¹ je zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, C₁-C₄alkyl,

Ci-Cihalogénalkyl alebo Cj-Cecykloalkyl;

R~ je C_:-C_;alkyl alebo C_:-C:halogénalkyl;

R^-3 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho C_:~C_;alkyl, Ci~C;halogénalkyl, C--Cýalkoxyalkyl, Ch-Chcykloalkyl, Ci-Chjcykloalkylalkyl, aryl, aryl (C--C₄alkyl)heteroaryl alebo heteroaryl (Ci-C₄alkyl) -;

R¹⁴ je zvolený zo súboru zahŕňajúceho Cl-C^alkyl, C;-C.-a1kenyl, C3-Ci?alkinyl, Cj-Cncykloalkyl alebo C;-Ci;cykloalkylalkyl, pričom každý je pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cŕ-Csalkyl, Cj-CLcykloalkyl, halogén, Ci-C.«halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)-R¹⁵, COR¹⁵, CO:R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR^SCOR¹⁵, N(COR¹⁵);, nr³conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co:r¹⁵, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, a Ci-Cealkyltioskupinu, C1-Cýalkylsulfinylskupinu a Cŕ-Cfalkylsulfonylskupinu;

R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho H, O-Cí-alkyl, C.i-Cmcykloalkyl, C₄-C’rcykloalkylalkyl, s tou výnimkou, že pre S(O)_ľ;R¹⁵ nemôže R¹⁵ byť H;

aryl je fenyl alebo naftyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru zahŕňajúceho Ci~C₅alkyl, C?-C?cykloalkyl, halogén, Cl-Cihalogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)ľ.R¹⁵, COR¹⁵, CO:R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵):, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO:R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

heteroaryl je pyridyl, pvrimidinyl, triazinvl, furyl, pyra nyl, chinolyl, izochinolyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrobenzotienyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl, pričom každý je pripadne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci~C_?alkyl, C₃-C>cykloalkyl, halogén, Ci-Chhalogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)-R¹⁵, COR¹⁵, CO_:R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵):, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO:R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

heterocyklyl je nasýtený alebo čiastočne nasýtený heteroaryl prípadne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C_falkyl, C_?-C_?cykloalkyl, halogén, C_:-C_thalogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S (O)..-R¹⁵, COR¹⁵, CO:R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵):, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO_:R¹⁵, NR^ieR¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

n je nezávisle 0, 1 alebo 2.

[2] Výhodnými uskutočneniami predkladaného vynálezu sú uskutočnenia, kde v zlúčenine všeobecného vzorca 1 alebo 2, Ar je fenyl, pyridyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴.

[3] Ďalšími výhodnými uskutočneniami predkladaného vynálezu sú uskutočnenia, kde v zlúčenine všeobecného vzorca 1 alebo 2, A je N, Z je CR², Ar je 2,4-dichlórfenyl, 2, 4-dimetylfenyl alebo 2,4, 6-trimetylfenyl, R¹ a R² sú CH< a R³ je NR^6aR^7a.

[4] Predkladaný vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca alebo 2:

d) (2) a ich izoméry, stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde

A znamená N alebo CR;

Z znamená N alebo CR²;

1,2-benzopyranyl, tetralinyl, každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 5 skupinami R⁴ a každý Ar je naviazaný na nenasýtenom atóme uhlíka;

R je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, Ci-C₄alkyl, C^-C^alkenyl, C^-C.jalkinyl, C_?-C_?cykloalkyl, C4-C7cykloalkylalkyl, halogén, CN, Ci-Cjhalogénalkyl;

R¹ je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, Ci-C₄al kyl, C₂-C;.alkenyl, C₂-Cjalkinyl, halogén, CN, Ci-Chhalogénalkyl, C₁-Ci₂hydroxyalkyl, C₂-Ci₂alkoxyalkyl, C₂-Ci-kyanoalkyl, C_?-C_?cykloalkyl, C_;-C_i;cykloalkylalkyl, NR⁹R¹⁰,

C.-C_:alkyl-NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, OR¹¹, SH alebo S(O)_:-.R¹²;

R² je zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, C:-C;alkyl, Cj-Chalkenyl, C-.-Chalkinyl, C?-Cfcykloalkyl, C4-Ci--cykloalkylalkyl, C-Cjhydroxyalkyl, halogén, CN, -NR⁶R⁷, NR⁹COR¹⁰, -NR⁶S(O)r;R⁷, S(O)ľ;NR⁶R⁷, Ci-Cihalogénalkyl, -OR⁷, SH alebo -S (O) :-R¹²;

R³ je zvolený zo súboru zahŕňajúceho

- H, OR⁷, SH, S(O)r:R¹³, COR⁷, CO:R⁷, OC(O)R¹³, NR⁸COR⁷, N(COR⁷)2, NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R¹³, NR⁶R⁷, NR^6aR^7a, N(OR⁷)R⁶, CONR⁶R⁷, aryl, heteroaryl a heterocyklyl alebo

- Ci-Cinalkyl, C₂-Ci_c,alkenyl, C₂-Ci₀alkinyl,C_?-C_C;cykloalkyl, C.=-C_scykloalkenyl, Ca-C^cykloalkylalkyl alebo Cf-Ciocykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C₂-C_ealkyl, C_?-C_?cykloalkyl, halogén, C₂-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)_rR¹³,

COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵):, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl;

R⁴ je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho

Ci-Cioalkyl, C₂-Ci,-alkenyl, C₂-Ci_Oalkinyl, C?-C_fcykloalkyl, C*-Ci₂cykloalkylalkyl NO-, halogén, CN, Ci-Cihalogénalkyl, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO₂R⁷, OR⁷, CONR⁸R⁷,

CO (NOR⁹) R⁷, CO2R⁷ alebo S(O)rR⁷, kde každý C₂-Cicalkyl, C₂Cioalkenyl, C₂-Ci₂alkinyl, Cj-C^cykloalkyl, C₄-C₁₂cyklo alkylalkyl je pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-Chalkyl, N0_;, halogén, CN, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR®CO:R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO;R⁷, CO (NOR⁹) R⁷ alebo S(O):-.R⁷;

R⁶ a R⁷, R^6a a R^7a sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho :

- H,

- C’.-Cioalkyl, Cj-C_:,-alkenyl, Cj-Cioalkinyl, Ci-Ci₀halogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C_;-C_?alkoxyalkyl, Ci-Crcykloalkyl, Cd-C--cykloalkylalkyl, C--Cmcykloalkenyl alebo C?-Cncykloalkenylalkyl, pričom každý je pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C_:-C_?alkyl, C₃-C_?cykloalkyl, halogén, C:-C_;halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S (O)-R¹³, COR¹⁵, CO;R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO_:R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (O-C^alkyl) , heteroaryl, heteroaryl (C-.-C4alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(Ci-C₄alkyl);

alternatívne sú NR^eR⁷ a NR^6aR^7a nezávisle piperidín, pyrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín alebo tiomorfolín, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 Ci-C₄alkylovými skupinami;

R⁸ je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho H alebo

Ci-C^alkyl;

R⁹ a R ¹⁰ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho H,

CT-C^alkyl alebo C^-Crcykloalkyl;

R¹¹ je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, Ci-C-alkyl, Ci-C_;halogénalkyl alebo C--Chcykloalkyl;

R¹² je C_-C_;.alkyl alebo C_:-C>halogénalkyl;

R¹³ je zvolený zo súboru zahŕňajúceho Ch-C-.alkvl, Ch-Chhalogénalkyl, C_;-Cúalkoxyalkyl, Cj-C^cykloalkyl, Cj-Chjcykloalkylalkyl, aryl, aryl(C--Cúalkyl)heteroaryl alebo heteroaryl (Ci-Chalkyl) -;

R¹⁴ je zvolený zo súboru zahŕňajúceho Ci-C::.alkyl, C;-Cicalkenyl, C?.-Ci--alkinyl, Cj-Cocykloalkyl alebo Ch-Chscykloalkylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-Csalkyl, Cj-Cfcykloalkyl, halogén, Ci-C,halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)r.R¹³, COR¹⁵, CO:R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵) 2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO:R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ a C-C.alkyltioskupinu, Ci-C.alkylsulfinylskupinu a Ci~C?alkylsulfonylskupinu;

R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho H, Ci-Ccalkyl, C->-C--.cykloalkyl, C^-C·-cykloalkylalkyl, s tou výnimkou, že pre S (O) .-R¹⁵ nemôže R¹⁵ byť H;

aryl je fenyl alebo naftyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C_?alkyl, C_?-C_?cykloalkyl, halogén, Ci-C.ihalogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)rR¹⁵, COR¹⁵, CO;R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵):, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO:R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

heteroaryl je pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furyl, pyra nyl, chinolyl, izochinolyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrobenzotienyl alebo 2, 3-dihydrobenzofuranyl, pričom každý je pripadne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C_?alkyl, C?-Cecykloalkyl, halogén, Ci-C-_;halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)r.R¹⁵, COR¹⁵, CO;R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

heterocyklyl je nasýtený alebo čiastočne nasýtený heteroaryl prípadne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C?alkyl, C?-C_fcykloalkyl, halogén, C₂-C._;halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O).-R¹⁵, COR¹⁵, CO_;R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵);, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO;R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

n je nezávisle 0, 1 alebo 2, s tým, že:

(1) keď A je N, Z je CR², R² je H, R^{3 * *} je -OR⁷ alebo -OCOR¹³, a R⁷ je H, potom R¹ nie je H, OH alebo SH;

(2) keď A je N, Z je CR², R¹ je CH? alebo C2H5, R² je H a R³je OH, H, CH?, C:H₅, C5H5, n-C?H₇, 1-C3H7, SH, SCH?, NHC^Hg, alebo N(C-H=)₂, potom R nie je fenyl alebo m-CH?-fenyl;

(3) keď A je N, Zje CR², R² je H a Ar je pyridyl, pyrimidinyl alebo pyrazinyl a R³ je NR^6aR^7a, potom R^6a a R^7a nie sú H alebo alkyl;

(4)	keď A je N, je OH alebo	Z je CR² a R² je SO₂NR⁶R⁷, potom R³ nie SH;
(5)	keď A je CR -SO₂NR⁶R⁷;	a Z je CR², potom R² nie je -NR⁶SO₂R⁷ alebo
(6)	keď A je N, potom R³ nie	Z je CR² a R² je -NR⁶SO-R⁷ alebo -SO_;NR⁶R⁷ , je OH alebo SH;
(7)	keď A je N,	Z je CR², R¹ je CH? alebo C₂H₅, R² je H a R³

je OH, H, CH₃, C₂H=, C?H₅, n-C₃H-7, izo-C_?H-, SH, SCH₃, NH(n-C_;H:,) alebo N(C₂H=)₂z potom A nie je nesubstituovaný fenyl alebo m-CH₃-fenyl;

(8) keď A je CR, Z je CR², R² je H, fenyl alebo alkyl, R³nie je NR⁸COR⁷ a Ar je fenyl alebo fenyl substituovaný fenyltioskupinou, potom R⁷ nie je aryl, aryl (C₂-C:alkyl), heteroaryl, heteroaryl (Ci-C₄alkyl) , heterocyklyl alebo heterocyklyl (Ci-Chalkyl) ;

(9) keď A je CR, Z je CR², R² je H alebo alkyl, Ar je fenyl a R³ je SR¹³ alebo NR^6aR^7a, potom R¹³ nie je aryl alebo heteroaryl a R^6a a R^7a nie sú H alebo aryl; alebo (10) keď A je CH, Z je CR², R¹ je OR¹¹, R² je H, R³ je OR⁷ a

R⁷ a R¹¹ sú obidva H, potom Ar nie je fenyl, p-Br-fenyl, p-Cl-fenyl, p-NHCOCH₃-fenyl, p-CH₃-fenyl, pyridyl alebo naftyl;

(11) keď A je CH, Zje CR², R² je H, Ar je nesubstituovaný fenyl a R³ je CH_?, C₂H=, CF? alebo C?H_;.F, potom R¹ nie je

CF₃ alebo C₂F₅;

(12) keď A je CR, R je H, Zje CR², R² je OH a R¹ a R³ sú H, potom Ar nie je fenyl;

(13) keď A je CR, R je H, Z je CR², R² je OH alebo NH:, R¹ a R³ sú CH3, potom Ar nie je 4-fenyl-3-kyano-2-aminopyrid-

2-yl.

[5] Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1 a 2 a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv s tými podmienkami, že: (1) keď A je N, R¹ je H, C;-C?alkyl, halogén, CN, Ci-Cishydroxyalkyl, Ci-C.jalkoxyalkyl alebo SO;(C;Cialkyl), R³ je NR^6aR^7a a R^6a je nesubstituovaný C;-C;alkyl, potom R^7a nie je fenyl, naftyl, tienyl, benzotienyl, pyridvl, chinolyl, pyrazinyl, furyl, benzofuranyl, benzotiazolyl, indolvl alebo C?-C_?cykloalkyl; a (2)4 je N, R¹ je H, C;-C;alkyl, halogén, CN, Ci-C;;hydroxyalkyl, C:-C;alkoxyalkyl alebo SO; (C:-C;alkyl) , R³ je NR^6aR^7a a R^7a je nesubstituovaný C—C-.alkyl, potom R^6a nie je fenyl, naftyl, tienyl, benzotienyl, pyridyl, chinolyl, pyrazinyl, furyl, benzofuranyl, benzotiazolyl, indolyl alebo C?-C_€cykloalkyl.

[6] Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1 a 2 a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde Ar je fenyl, pyridyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi. ⁷ [7] Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1 a 2 a ich izoméry, ich stereoizomérne for27 my alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde A je N, Z je CR², Ar je 2,4-dichlórfenyl, 2,4-dimetylfenyl alebo 2, 4, 6-trimetylfenyl, R¹ a R³ je NR^6aR^7a.

[11] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde A je N.

[12] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv.

[13] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde Ar je fenyl, pyridyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴.

[14] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷.

[15] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde Ar je fenyl, pyri dyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi a R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷.

[16] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurozorové formy liečiv, kde Z je CR².

[17] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde Ar je fenyl, pyridyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴.

[18] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷.

[19] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho:

- H,

- Ci-Cinalkyl, C₃-Ci_:.alkenyl, C₃-Cioalkinyl, Ci-Ci₀halogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-Crialkoxyalkýl, C₂-Cccykloalkyl, C’-C--cykloalkylalkyl, Cs-Cwcykloalkenyl alebo C_f-Ci₄cykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C_ealkyl, C?-C₆cykloalkyl, halogén, C:-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S (O)-R¹³, COR¹⁵, CO:R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO-R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (Ci-C«alkyl), heteroaryl, heteroaryl (Ci-C₄alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(Ci-Chalkyl); a

R^7a je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho:

- H,

- C₅-Ci_Oalkyl, C₃-Cioalkenyl, C₃-Ci₃alkinyl, Ci-Ciohalogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C2-C₃alkoxyalkyl, C3-Cr.cykloalkyl, C«-C,-.cykloalkylalkyl, Cs-Cmcykloalkenyl alebo C6-C_:.jcykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C_ealkyl, C?-C_fcykloalkyl, halogén, Ci-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)r.R¹³, COR¹⁵, CO:R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵);, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO:R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (Ci-C₄alkyl) , heteroaryl, heteroaryl (Ci-C₄alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(Ci-C₄alkyl);

alternatívne sú NR⁶R⁷ a NR^6aR^7a nezávisle piperidín, pyrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín alebo tiomorfolín, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 Ci-C^alkylovými skupinami.

[20] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú zhodné a sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

- Ci-C₄alkyl alebo C₃-C_fcykloalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C_ealkyl, C₃-C?cykloalkyl, halogén, C;-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)ľ;R¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl alebo heteroaryl.

[21] Výhodnejšími zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho:

- H,

- Ci-Cioalkyl, C₃-Cir,alkenyl, C₃-Ci₀alkinyl, Ci-Ciohalogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₀alkoxyalkyl, C₃-Cŕ-cykloalkyl, Cd-C^cykloalkylalkyl, Cs-Cwcykloalkenyl alebo C_e-Ci₄cykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₂-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO;R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵);, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (Ci-C^alkyl) , heteroaryl, heteroaryl (C1-C4alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(CT-Cjalkyl); a

R^7a je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho

- C₄-C₄alkyl a každý taký Ci-C₄alkyl je substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C₄-C_?.alkyl, C₃-C.₃cykloalkyl, halogén, C,-C₄halogénalkvl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)_r;R¹³, COR¹⁵,

CO₂R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵):, nr⁸conr¹⁶r¹⁵, nr⁸co;r¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.

[22] Výhodnejšími zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú zhodné a sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

Cj-Cgcykloalkyl, pričom každý taký Cj-Cecykloalkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C’-C_falkyl, Cj-Cbcykloalkyl, halogén, Ci-Cihalogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)r,R¹³, COR¹⁵, CO;R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵)., NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO_;R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl,

- heteroaryl alebo

- heterocyklyl.

[23] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

- H alebo Ci-Cioalkyl, pričom každý taký Ci~C₁₀alkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-Chalkyl, C_?-C₅cykloalkyl, halogén, Ci-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)r;R¹³, COR¹⁵, CO:R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵):, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO:R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.

[24] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde Ar je fenyl, pyridyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴ a R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷.

[25] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho:

- H,

- Ci-Cir.alkyl, C_?-Ci_Oalkenyl, C₃-Ci_Oalkinyl, CL-Ciohalogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₅alkoxyalkyl, C-.-Crcykloalkyl, C--Ci^cykloalkylalkyl, Cs-C^-cykloalkenyl alebo C_?-C₁₄cykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-Cýalkyl, C₃-C_?cykloalkyl, halogén, Ci-Cjhalogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)r;R¹³, COR¹⁵, CO:R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(C.OR¹⁵);, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO:R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (C--Chalkyl) , heteroaryl, heteroaryl (C1-C4alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(Ci-Chatky!);

R^7a je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho

-H,

- Cj-Cioalkyl, C₃-C₁₀alkenyl, C₃-Ci₀alkinyl, Ci-C_i0halogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C_:-C₃alkoxyalkyl, C-.-Crcykloalkyl, Ch-Ch-cykloalkylalkyl, C.=,-Cwcykloalkenyl alebo C₆-Ci₄cykloalkenylalkyl, pričom každý je pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C;-C_falkyl, C₃-C_iľcykloalkyl, halogén, C_:-C.;halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S (O)-R¹³, COR¹⁵, CO_:R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵);, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO;R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (Ci-Chalkyl) , heteroaryl, heteroaryl (Ci-Cíalkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(O-Chalkyl);

alternatívne sú NR⁶R⁷ a NR^6aR^7a nezávisle piperidín, pyrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín alebo tiomorfolín, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 Ci-C._}alkylovými skupinami.

[26] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú zhodné a sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

- Ci-C₄alkyl alebo C_?-C_?cykloalkyl pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C_?alkyl, C₃-C_?cykloalkyl, halogén, C;-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O),R¹³, COR¹⁵, CO;R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵);, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO;R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl alebo heteroaryl.

[27] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú zhodné a sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

- Ci-Chalkyl, pričom každý taký Ci-C._}alkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C_:-C,_ľalkyl, C₃-C._ľcykloalkyl, halogén, C_:-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁰, SH, S(O)riR¹³, COR¹⁵, CO:R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵L·, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO_:R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.

[28] Výhodnejšími zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho:

- H,

- Ci-Ciralkyl, C₃-Ci₀alkenyl, C₃-Ci_Oalkinyl, Ci-C_:-halogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C2-C₃alkoxyalkyl, C₃-Crcykloalkyl, Ct-C--cykloalkylalkyl, C₃-C^cykloalkenyl alebo C_e-Ci₄cykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C_falkyl, Cj-C?cykloalkyl, halogén, Ci-Cthalogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)r;R¹³, COR¹⁵, CO;R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵):, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR®CO:R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (C₇-C«alkyl) , heteroaryl, heteroaryl alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(C--C<alkyl);

R^7a je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho

- Ci-C_;alkyl, pričom každý taký Ci~C₄alkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C₅alkyl, C₃-C_?cvklo alkyl, halogén, C-.-C_;halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)..,R¹³, COR¹⁵, CO;R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵):, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO;R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.

[29] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde jeden z R^6a a R^7a je vybraný zo súboru zahŕňajúceho:

Cj-Cícykloalkyl, pričom každý taký C₃-C?cykloalkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C_?alkyl, C₃-C_?cykloalkyl, halogén, Ci-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O);-R¹³, COR¹⁵, CO;R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵):, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO_:R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl

- heteroaryl alebo

- heterocyklyl a ostatné R^6a a R^7a znamenajú nesubstituovaný C_:-C_:alkyl.

[30] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

- H alebo Ci-C—alkyl, pričom každý taký C’-Cioalkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C^alkyl, C_?-C₄cykloalkyl, halogén, Ci~C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S (O)-R¹³, COR¹⁵, CO_:R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵):,

NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO_:R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.

[31] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde

- Ar je fenyl/ pvridyl alebo 2,3dihydrobenzofuranyl, a každý Ar je prípadne susbtituovaný 1 až 4 substituentmi R\

- R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷ a

- R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho

H, O-Chalkyl, C-.-Crcykloalkyl, C-j-Cmcykloalkylalkyl.

[32] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho:

- H,

- Ci~Ci_?alkyl, C₃-C_:?alkenyl, Cj-Ci.-alkinyl, Ci-C_Khalogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C_;-C₃alkoxyalkyl, C₃-Crcykloalkyl, C«-C—cykloalkylalkyl, C=-C-ncykloalkenvl alebo Ch-C-cykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-Chalkyl, Ch-Ocykloalkyl, halogén, C.-Cúhalogénalkyl, kvanoskupinu, OR¹⁵, SH, S (O)-.R¹³, COR¹⁵, CO:R¹⁵, OC(O)R¹³, NR^SCOR¹⁵, N(COR¹⁵):, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO_:R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (Ci-Chalkyl) , heteroaryl, heteroaryl (Ct-Chalkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl (Ct-Ckalkyl) ;

R^7a je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho

-H,

- C;-C-_:-alkyl, C_?-C_:?alkenyl, C_?-C_:-alkinyl, Ci-C_1?halogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, Cj-Ccalkoxyalkyl, C--Crcykloalkyl, Ch-O-cykloalkylalkyl, C^-Cmcykloalkenyl alebo C_f-Ciicykloalkenylalkyl, pričom každý je pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci~C_?alkyl, C_?-C_?cykloalkyl, halogén, Cŕ-Chhalogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)ľ.R¹³, COR¹⁵, CO;R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵);, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO:R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (Ci-Chalkyl) , heteroaryl, heteroaryl (O-C₄alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(C--C₄alkyl);

alternatívne sú NR⁶R⁷ a NR^6aR^7b nezávisle piperidín, pyrolidin, piperazin, N-metylpiperazín, morfolín alebo tiomorfolin, pričom každý je pripadne substituovaný 1 až 3 Ci-C_;alkylovými skupinami.

[33] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú zhodné a sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

- Ci-CLalkyl alebo C_?-C_?cykloalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C'-C^alkyl, Ch-CVcvkloalkyl, halogén, C.-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)r.R¹³, COR¹⁵, CO:R¹⁵, OC (O) R¹³, NR®COR¹⁵, N(COR¹⁵):, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR^sCO:R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl alebo heteroaryl.

[34] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú zhodné a sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

Ci-Chalkyl, pričom každý taký Ci-C₄alkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C’-CValkyl, C_?-C_fcykloalkyl, halogén, C_:-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O):,R¹³, COR¹⁵, CO:R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵);, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO;R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.

[35] Výhodnejšími zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a je vybraný zo súboru zahŕňajúceho:

- H,

- C;-C--alkyl, C_?-C_:-alkenyl, C_?-C_:-alkinyl, Ch-C ₁₀halogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C_;-Cralkoxyalkyl, C?,-Crcykloalkvl, C’-O_;cykloalkylalkyl, Cí-Cwcykloalkenyl alebo O-C-cykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvoleným.i zo súboru zahŕňajúceho Ci-Cýalkyl, C_;-C₆cykloalkyl, halogén, Ci-Cjhalogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S (O),-.R¹³, COR¹⁵, CO;R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵);, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO;R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (Ci-C-alkyl) , heteroaryl, heteroaryl (C’-C₄alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl (Ck-Chalkyl) ;

R 7 a «t

J θ

- C-.-Chalkyl, pričom každý taký Ck-C-alkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C?alkyl, C--C?cykloalkyl, halogén, Ch-CLhalogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S (O) ;,R¹³, COR¹⁵, CO:R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵):, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO:R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.

[361 Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnvch foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde jeden z R^6a a R^7a je vybraný zo súboru zahŕňajúceho:

- C_?-C?cykloalkyl, pričom každý taký C_?-C?cykloalkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C--C?alkyl, C_?-C?cykloalkyl, halogén, C.-Ckhalogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)rR¹³, COR¹⁵, CO:R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵):, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO;R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl,

- heteroaryl alebo

- heterocyklyl a ostatné R^fea a R^7a znamenajú nesubstituovaný Ci-C^alkyl.

[37] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnvch foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

- H alebo Ci-C^alkyl, pričom každý taký O-C-alkyl je pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ch-Chalkyl, C_?-Cícykloalkyl, halogén, C-Cihalogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵,

SH, S (O)-R¹³, C.OR¹⁵, CO:R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵j:, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO_:R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.

[38] Špecificky výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca 50

Vzorec 50 a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnvch foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv vybrané zo súboru zahŕňajúceho :

zlúčeninu všeobecného	vzorca 50,	kde	R³	je -NHCH (n-Pr)	r⁴ a
je Cl, R^4b j e H, R^4c je	Cl, R^4d je	H a	R^4e	je H;
zlúčeninu všeobecného	vzorca 50,	kde	R³	je -N(Et)(n-Bu),	R^4a
je Cl, R^4b je H, R^4c je	Cl, R^4d je	H a	R^4e	j e H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -(n-Pr) (CH_:cPr) ,

R^4a je Cl, R^4b je H, R^4c je Cl, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu je Cl, R^4b	všeobecného vzorca je H, R^4c je Cl, R^4d	50, je	kde H a	R³ R^4e	je -N(CH_:CH_:OMe) je H;	R^4a
zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³	je -NCH (Et) (n-Bu) ,
R^4a je Cl,	R^4b je H, R^4c je Cl,	R^4d	je '	H a	R^4e je H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³	je -NCH(Et) (CH_:OMe	) ,
R^4a je Cl,	R^4b je H, R^4c je Cl,	_R4d	je :	H a	R^4e je H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³	je -NCH(CH_:OMe)_:, R^4a
je Cl, R^4b	je H, R^4c je Cl, R^4d	je	H a	R^4e	je H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³	je -N(Et)_:, R^4a je	Cl,
R^4b je H, R^4c je Cl, R^w je H a	R^4e	je	R;
zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³	je -NHCH (CH_:OEt)	R^4a
je Cl, R^4b	je H, R^4c je Cl, R^4d	je	H a	R^4e	je H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³	je -NHCH(Et):, R^4a	je
Cl, R^4b je	H, R^4c je Cl, R^4d je	H a	. R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³	je -N(Me) (Ph) , R^4a	je
Cl, R^4b je	H, R^4c je Cl, R^4d je	H a	. R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³	je -N(n-Pr):, R^4a j	O
Cl, R^4b je	H, R^4c je Cl, R^4d je	H a	l R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³	je -NHCH(Et)(n-Pr)	f
R^4a je Cl,	R^4b je H, R^4c je Cl,	R^4d	je	H a	R^4e je H;

zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -NHCH (CH;OMe) j, R^4a
je Me, R^4b	je H, R^4c je	Me, R^4d	je	H a	_R4e	j e Me ;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	j e -NHCH (CH_:OMe) R^4a
je Me, R^4b	je H, R^4c je	Me, R^4d	je	H a	R^4e	je H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -NHCH (CH_:CH_:OMe)
R^4a je Me,	R^4b je H, R^4c	je Me,	R^4d	je	H a	R^4e je H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -NHCH (Et) (CH_:OMe) ,
R^4a je Me,	R^4b je H, R^4c	je Me,	R^4d	je	H a	R^4e je H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -NHCH(Et)_:, R^4a je
Me, R^4b je	H, R^4c je Me.	, R^4d je	H a	. R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je OEt, R^4a je Cl, R^4b
je H, R^4c	je Cl, R^4d je	H a R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -N(Et)_:, R^4a je Me,
R^4b je H,	R^4c je Me, R^4d	j e H a	Γ\	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -N(CHjCN)_:, R^4a je
Me, R^4b je	H, R^4c je Me	, R je	H č	L R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -NHCH(Me) (CH_:OMe),
R^4a je Me,	R^4b je H, R^4c	j e Me,	R^4d	je	H a	R^4e je H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -OCH (Et) (CH_:OMe) ,
R^4a je Me,	R^4b je H, R^4c	je Me,	R^4d	je	H a	R^4e je H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -N(n-Pr) (CH_:cPr) ,
R^4a je Me,	R^4b je H, R^4c	' je Me,	R^4d	je	H a	R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je

-NHCH(Me) (CH₂N(Me)₂), R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a

R⁴® je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je

-N(cPr) (CH₂CH₂CN), R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4eje H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je

-N(n-Pr) (CH₂CH₂CN) , R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R⁴® je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -N(n-Bu) (CH₂CN),

R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -NHCH(Et) (CH₂OMe) , R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je Me;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -NHCH(Et)₂, R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je Me;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -N(CH₂CH₂OMe) ₂, R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je Me;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -NHCH (CH₂OMe) ₂, R^4a je Br, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -NHCH(Et) (CH₂OMe) , R^4a je Br, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H a R⁴® je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -N(Et)₂, R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R⁴® je Me;

zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je	-NHCH(CH:OEt) :, R^4a
je Me, R^4b	je H, R^4c je	Me, R^4d	je	H a	R⁴⁹	je	Me;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je

-NHCH (CH_:CH_;OMe) (CH₂OMe)₂, R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Cl, R^4d je Me a R⁴⁹ je Me;

zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je	morfolino, R^4a je
Me, R^4b je	H, R^4c je Me	, R^4d je	H a	R⁴⁹	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je	-N(CH:CH_;OMe) 2, R^4a
je Br, R^4b	je H, R^4c je	Me, R^4d	je	H a	R⁴⁹	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je	-NHCH(Et)., R^4a je

Br, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H a R⁴⁹ je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -N(Et)₂, R^4a je Br, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -NH(c-Pr), R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -NHCH (CH:OMe) ₂, R^4aje CN, R^4b je H, R^4c j e OMe, R^4d je H a R⁴⁹ je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je

-N(c-Pr) (CH:CH_:CN) , R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R⁴⁹ je Me;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -NCH (CH₂OMe)₂, R^4aje Me, R^4b je H, R⁴° je Br, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je

-NHCH (CH;OMe) (CH-CH_;OMe) , R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Br, R^4d je

H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -NHCH (CH₂OMe) ₂, R^4aje Me, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je Me a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -N (CH₂CH₂OMe) ₂, R^4aje Me, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je Me a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -NHCH(Et)_:, R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je Me a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -N(Et)_:, R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je Me a R^4e je H;

zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³ je -NHCH (CH-OMe) ₂, R^4a
je Cl, R^4b	je H, R^4c je	Me, R^4d	je	H a	R^4e je H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³ je -NHCH(Et) (CH₂OMe) ,
R^4a je Cl,	R^4b je H, R^4c	je Me,		je	H a R^4e je H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³ je -N(CH₂CH₂OMe) R^4a
je Cl, R^4b	je H, R^4c je	Me, R^4d	je	H a	R^4e je H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³ je

-NHCH (CH_;OMe) (CH₂CH_:OMe), R^4a je Cl, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je

-N(c-Pr) (CH₂CH₂CN) , R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je Me a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je

-N(c-Pr) (CH_;CH;CN) , R^4a je Cl, R^4b je H, R^4c je Cl, R^4d je H a

R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je

- (S)-NHCH(CH_:OMe) (CH_;CH_:OMe) , R^4a je Cl, R^4b je H, R^4c je C.1, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je

-NHCH (CH-OMe) (CH_;CH₂OMe) , R^4a je Cl, R^4b je H, R^4c je Cl, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -NHCH(Et)_;, R^4a je
Me, R^4b j e	H, R^4c je Br	, R^4d je	H a	R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -N (CH₂CH?OMe) ₂·, R^4a
je Me, R^4b	je H, R^4c je	Br, R^4d	je	H a	R^4e	je H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je

-NH(CH₂OMe) (CH_:-iPr) , R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -N (CH₂CH₂OMe) ₂, R^4aje Me, R^4b je H, R^4c je H, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -N (CH2CH2OMe) 2, R^4aje Me, R^4b je H, R^4c je NMe2, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je

-NHCH(CH₂OMe) (n-Pr) , R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde R³ je -NHCH (CH_:OEt) (Et
R^4a je Me,	R^4b je H, R^4c	je Me,	R^4d	je H a R^4e je H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde R³ je

-NHCH(CH_;OMe) (CH₂CH₂OMe) , R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je NMe₂, R^4dje H a R^4e je H;

zlúčeninu R^4b je H,	všeobecného R^4c je Cl, R^4d	vzorca je H a	50, R^4e	kde je :	R³ H;	je -N(Et)₂, R^4a	je	Me,
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -NHCH(Et); ,	R^4a je
Me, R^4b je	H, R^4c je Cl	, R^4d je	H a	R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -N(CH₂CH_;OMe)	r⁴ a
je Me, R^4b	je H, R^4c je	Cl, R^4d	je	H a	R^4e	je H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -NHCH(CH_;OMe		_R4a
je Me, R^4b	je H, R^4c je	Cl, R^4d	je	H a	R^4e	je H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -N(Et)₂, R^4a	je	Me,
R^4b je H,	R^4c je Br, R^4d	je H a	R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -N(Et)₂, R^4a	je	Cl,
R^4b je H,	R^4c je Me, R^4d	je H a	R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -NHCH(Et)₂,	P 4a	je
Cl, R^4b je	H, R^4c je Me	, R^4d je	H a	. R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca	50,	kde	R³	je -NHCH(Et)₂,	R^4a	je

Me, R^4b je H, R^4c j e NMe₂, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je (S)-NHCH(CH-OMe) (CH₂CH₂OMe) , R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4dje H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je

-NHCH (CH₂OMe) (CH₂CH₂OMe) , R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je

(S) -NHCH (CH;OMe) (CH_:CH_:OMe) , R^4a	je Me, R^4b je	H, R^4c	je	Cl, R^4d
je H a R^4e je H;
zlúčeninu všeobecného vzorca 50	, kde R³ j e
-NHCH (CH₂OMe) (CH_:CH₂OMe), R^4a je	Me, R^4b je H,	R^4c je	Cl,	. R^4d je
H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného -N(c-Pr) (CH_:CH_:CN) , R^4a R^4e je H;	vzorca je Me,	50, R^4b	kde R³ j e
je H, R^4c je Cl,	R^4d je H a
zlúčeninu všeobecného	vzorca	50,	kde R³ je -NH(Et) (CH_:CN) , R^4a
je Me, R^4b je H, R^4c je	Cl, R^4d	je	H a R^4e je H;
zlúčeninu všeobecného	vzorca	50,	kde R³ je -N(Et)	₂, R^4a je Me,
R^4b je Me, R^4c je OMe,	R^4d je H	a R^4e je H;
zlúčeninu všeobecného	vzorca	50,	kde R³ je
-N (CH_:CH₂OMe) (CH₂CH₂OH)	, R^4a je	Cl,	R^4b je H, R^4c je	Cl, R^4d je H
a R^4e je H;
zlúčeninu všeobecného	vzorca	50,	kde R³ je -N (CH₂CH₂OMe) R^4a

je Me, R^4b je Me, R^4c je OMe, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je ~NHCH(Et)₂, R^4a je

Me, R^4b je Me, R^4c je OMe, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -N(CH-c-Pr)(n-Pr),

R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Cl, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je

-N(c-Pr) (CH₂CH₂CN) , R^4a je Me,	_R4b	je Me,	R^4c je OMe, R^4d	je	H a
R^4e je H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³	je -NHCH(Et)₂,	R^4a	je
Cl, R^4b je	H, R^4c je OMe, R^4d je H	a R^4e j	e H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³	je -N(Et)₂, R^4a	je	Cl,
R^4b je H,	R^4c je OMe, R^4d je H	a R⁴	^e je	H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³	je -N(CH₂CH₂OMe	b,	_R4a

je Cl, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -NHCH(Et) (CH₂OMe) , R^4a je Cl, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³ je -N(Et)₂, R^4a je Cl
R^4b je H,	R^4c je CN, R^4d je H a	R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³ je
-N(c-Pr) (CH₂CH₂CN) , R^4a je Cl,	R^4b	je H, R^4c je OMe, R^4d je H a
R^4e je H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca	50,	kde	R³ je -NHCH(CH₂OH)₂, R^4a
je Cl, R^4b	je H, R^4c je Cl, R^4d	je	H a	R^4e je H; a

zlúčeninu všeobecného vzorca 50, kde R³ je -N (CH_:CH_:OMe) R^4aje Me, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H a R^4e je H.

[39] Špecificky výhodnejší je 4-(bis-(2-metoxyetyl)amino)-

2.7- dimetyl-8-(2-metyl-4-metoxyfenyl)-[1,5-a]pyrazolo-1,3, 5triazín a jeho izoméry, jeho stereoizomérne formy alebo zmesi jeho stereoizomérnych foriem a jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo jeho prekurzorové formy liečiv.

[40] Špecificky výhodnejší je 4-(bis-(2-metoxyetyl)amino)-

2.7- dimetyl-8-(2,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)-[1,5-a]pyrazolo-

1,3,5-triazín a jeho izoméry, jeho stereoizomérne formy alebo zmesi jeho stereoizomérnych foriem a jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo jeho prekurzorové formy liečiv.

[41] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde A je CR.

[42] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv.

[43] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde Ar je fenyl, pyridyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴.

[44] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷.

[45] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde Ar je fenyl, pyridyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴ a R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷.

[46] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde Z je CR².

[47] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde Ar je fenyl, pyridyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴.

[48] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷.

[49] Výhodnejšími zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde Ar je fenvl, pyridyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴ a R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷.

[50] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

- H alebo Ci-Cioalkyl, pričom každý taký C₂-C₂₂alkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-Chalkyl, C_?-C_?cykloalkyl, halogén, Ci-Cihalogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)r,R¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl alebo heterocyklyl.

[51] Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde

- Ar je fenyl, pyridly alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R\

- R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷ a

- R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho

H, Ci-C₄alkyl, C.i-Crcykloalkyl, C₄-C’-cykloalkylalkyl.

[52] Výhodnejšími zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

- H alebo Ci-Cwalkyl, pričom každý taký Ci-Ci_Oalkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cj-Chalkyl, C_?-C_fcykloalkyl, halogén, Ci-C^halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)_;, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR®CO-R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl alebo heterocyklyl.

[53] Špecificky výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca 51

Vzorec 51 a ich izoméry, ich stereoizomérne formy alebo zmesi ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy liečiv vybrané zo súboru zahŕňajúceho :

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je -NHCH (n-Pr)R^4aje Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je zlúčeninu všeobecného vzorca 51, je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je zlúčeninu všeobecného vzorca 51, -N(c-Pr) (CH_:CH₂CN) , R^4a je Me, R^4bR^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, je Cl, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je zlúčeninu všeobecného vzorca 51, je Cl, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je zlúčeninu všeobecného vzorca 51, Cl, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H <

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e zlúčeninu všeobecného vzorca 51, -N(n-Pr) (CH2CH2CN) , R^4a je Me, R^4bR^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, -N(n-Bu) (CH2CH2CN) , R^4a je Me, R^4bR^4e je H;

kde R³ je -NHCH (CH_:OMe) R^4aH a R^4e je H;

kde R³ je -N (CH_:CH_;OMe)R^4aH a R⁴' je H;

kde R³ je je H, R^4c je Me, R^4d je H a kde R³ je -N (CH_;CH₂OMe)_:, R^4aH a R^4e je H;

kde R³ je -NHCH (CH_;OMe) R^4aH a R^4e je H;

kde R³ je -NHCH(Et)_:, R^4a je . R^4e je H;

kde R³ je -N(Et)_;, R^4a je Me, je H;

kde R³ je je H, R^4c je Me, R^4d je H a kde R³ je je H, R^4c je Me, R^4d je H a zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je

-NHCH(n-Pr) (CH₂COMe) , R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je -NHCH(Et)₂, R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je -NHCH (CH₂OMe) ₂, R^4aje Me, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je (S)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe, R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je

-NH(CH₂CH₂OMe) CH₂OMe, R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a

R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je -N (CH₂CH₂OMe) ₂, R^4aje Me, R^4b je H, R^4c je Cl, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je -NH(Et), R^4a je

Me, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je -NHCH (n-Pr) ₂, R^4aje Me, R^4b je H, R^4c je Cl, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je -NHCH (CH₂OMe) ₂, R^4aje Me, R^4b je H, R^4c je Cl, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je (S)-N(CH₂CH₂OMe)CH_£OMe, R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Cl, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je -NH(CH_;CH_:OMe)CH_;OMe, R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je Cl, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca	51,	kde	R³ je
-N(n-Pr) (CH_:CH_:CN) , R^4a je Me,	R^4b	j e H	:, R^4c je	OMe,	R^4d je H a
R^4e je H;
zlúčeninu všeobecného vzorca	51,	kde	R³ je -N	(Et)	R^4a je Me,
R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H	a R⁴	^e je	H;
zlúčeninu všeobecného vzorca	51,	kde	R³ je
(S) ~N (CH;CH_;OMe) CHjOMe, R^4a je	Cl,	R^4b	je H, R^4c	je	Me, R^4d je H
a R^4e je H;
zlúčeninu všeobecného vzorca	51,	kde	R³ je
-NH(CH_:CH_:OMe) CH_;OMe, R^4a je C.	1, R	^4b je	H, R^4c j	e Me	, R^4d je H a
R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je -N(Et)_;, R^4a je Cl, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je

-N(c-Pr) (CH_:CH;CN) , R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je

-N(c-Pr) (CH;CH;CN) , R^4a je Cl, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je

-NHCH(n-Pr) (CH_;OMe), R^4a je Me, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je

-NHCH(n-Pr) (CH₂OMe), R^4a je Cl, R^4b je H, R^4c je Me, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je -NHCH(Et)₂, R^4a je Br, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je OMe a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je -NHCH(Et);, R^4a je Br, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je -N (CH₂CH₂OMe) ₂, R^4aje Br, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu všeobecného vzorca 51, kde R³ je -NHCH (CH₂OMe) ₂, R^4aje Br, R^4b je H, R^4c je OMe, R^4d je H a R^4e je H;

zlúčeninu	všeobecného vzorca 51,	kde	R³ je -N(Et)_;, R^4a	je	Me,
R^4b je H,	R^4c je Cl, R^4d je H a R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca 51,	kde	R³ je -N(Et)₂, R^4a	je	Cl,
R^4b je H,	R^4c je OMe, R^4d je OMe a	R^4e	je H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca 51,	kde	R³ je -NHCH(Et)₂,	R^4a	je
Cl, R^4b je	H, R^4c je OMe, R^4d je OMe a	R^4e je H;
zlúčeninu	všeobecného vzorca 51,	kde	R³ je -N(CH₂CH₂OMe	)?,	R^4a
je Cl, R^4b	je H, R^4c je Cl, R^4d je	H a	R^4e je H;

zlúčeninu	všeobecného	vzorca 51, kde	R³	je
je Cl, R^4b	je H, R^4c je	Cl, R^4d je H a	R^4e	je
zlúčeninu	všeobecného	vzorca 51, kde	R³	je
R^4a je Cl,	R^4b je H, R^4c	je Cl, R^4d je H a	R^4e
zlúčeninu	všeobecného	vzorca 51, kde	R³	je
Cl, R^4b je	H, R^4c je Cl	, R^4d je H a R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca 51, kde	R³	je
R^4a je Cl,	R^4b je H, R^4c	je Cl, R^4d je H a	R^4e
zlúčeninu	všeobecného	vzorca 51, kde	R³	je
Cl, R^4b je	H, R^4c je Cl	, R^4d je H a R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca 51, kde	R³	je
Me, R^4b je	H, R^4c je Me	, R^4d je H a R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca 51, kde	R³	je
Cl, R^4b je	H, R^4c je Me	, R^4d je H a R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca 51, kde	R³	je
Me, R^4b je	H, R^4c je Cl	, R^4d je H a R^4e	je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca 51, kde	R³	je
R^4b je H, :	R^4c je OMe, R	^4d je H a R^4e je	H;
zlúčeninu	všeobecného	vzorca 51, kde	R³	je
R^4a je Me,	R^4b je H, R^4c	^: je OMe, R^4d je	H	a R'

-NHCH(Et) ₂,

-NHCH(Et)₂, ^4e je H.

-NHCH (CH₂OMe) R^4a

Η;

-N(Pr) (CH_;CH_:CN) , je Η;

-N(Bu) (Et) , R^4a j e

-NHCH (Et) CH₂OMe, je Η;

_R4a _R4a

-NHCH(Et) ₂, _R4a _R4a je je je je

-NEt₂, R^4a je Me,

-N(Pr) (CH₂CH₂CN) , [54] Výhodný je najmä 7-(3-pentylamino)-2,5-dimetyl-3-(2metyl-4-metoxyfenyl)-[1,5-a]pyrazolopyrimidín a jeho izomé59 ry, jeho stereoizomérne formy alebo zmesi jeho stereoizomérnych foriem a jeho farmaceutický prijateľné soli alebo jeho prekurzorové formy liečiv.

[55] Výhodný je najmä 7-(dietylamino)-2,5-dimetyl-3-(2metyl-4-metoxyfenyl)-[1,5-a]pyrazolopyrimidín a jeho izoméry, jeho stereoizomérne formy alebo zmesi jeho stereoizomérnych foriem a jeho farmaceutický prijateľné soli alebo jeho prekurzorové formy liečiv.

[56] Výhodný je najmä 7-(N-(3-kyanopropyl)-N-propylamino)-

2,5-dimetyl-3-(2,4-dimetylfenyl)-[1,5-a]pyrazolopyrimidín a jeho izoméry, jeho stereoizomérne formy alebo zmesi jeho stereoizomérnych foriem a jeho farmaceutický prijateľné soli alebo jeho prekurzorové formy liečiv.

Predkladaný vynález ďalej zahŕňa farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca 1 a 2 a farmaceutický prijateľný nosič.

Mnoho zlúčenín podľa predkladaného vynálezu má jedno alebo viac asymetrických centier alebo rovín. Ak nie je uvedené inak, sú všetky chirálne (enantiomérne a diastereomérne) a racemické formy zahrnuté do predkladaného vynálezu. V zlúčenine podľa vynálezu môže byť prítomný rad izomérov olefínov, dvojitých väzieb C=N a pod. a všetky také izoméry sú zahrnuté v predkladanom vynáleze. Zlúčeniny sa môžu izolovať v opticky aktívnych alebo racemických formách. V stave techniky je veľmi dobre známe, ako sa dajú pripraviť opticky aktívne formy, napríklad rozpustením racemických foriem alebo syntézou z opticky aktívnych východiskových látok. Všetky chirálne (enantiomérne a diastereomérne) a racemické formy a všetky geometrické izomérne formy štruktúry sa predpokladajú, iba ak špecifická stereochémia alebo izomérna forma sa špecificky indikuje.

Výraz „alkyl zahŕňa alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má špecifický počet atómov uhlíka. Zvyčajne používané skratky majú nasledovné vyýznamy: Me je metyl, Et je etyl, Pr je propyl, Bu je butyl. Prefix „n znamená alkyl s priamym reťazcom. Prefix „c znamená cykloalkyl. Prefix „(S) znamená enantiomér S a prefix „(R) znamená entniomér R. „Alkenyl znamená uhľovodíkový reťazec s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou s jednou alebo viacerými nenasýtenými väzbami uhlik-uhlik, ktoré sa môžu nachádzať na ktoromkoľvek stabilnom mieste v reťazci, ako je etenyl, propenyl a pod. „Alkinyl znamená uhľovodíkový reťazec s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou s jednou alebo viacerými trojitými väzbami uhlik-uhlik, ktoré sa môžu nachádzať na ktoromkoľvek stabilnom mieste v reťazci, ako je etinyl, propinyl a pod. „Halogénalkyl zahŕňa alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom so špecifickým počtom atómov uhlíka, substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi; „alkoxy znamená alkylovú skupinu s určeným počtom atómov uhlíka pripojených cez kyslíkový mostík; „cykloalkyl znamená nasýtené cyklické skupiny zahŕňajúce mono-, bi- alebo polycyklické kruhové systémy, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl atď. „Halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód.

Výraz „substituovaný, ako sa tu používa, znamená, že je jeden alebo viac atómov vodíka označenej časti nahradených skupinou zvolenpou z naznačenej skupiny za predpokladu, že žiadna normálna valencia nezvyšuje a že substitúcia vedie k vzniku stabilnej zlúčeniny. Ak je substituentom ketoskupi na (t.j. =0), potom sú nahradené dva atómy vodíka naviazané na atóme uvedenej skupiny.

Kombinácia substituentov a/alebo premenných je prípustná, len ak taká kombinácia vedie k stabilnej zlúčenine. Výrazom „stabilná zlúčenina alebo „stabilná štruktúra sa tu rozumie zlúčenina, ktorá je dostatočne veľká na to, aby prečkala izoláciu do použiteľného stupňa čistoty z reakčnej zmesi a prípravu účinného terapeutického činidla.

Výrazom „vhodná skupina chrániaca aminokyselinu, ako sa tu požíva, sa rozumie akákoľvek skupina známa v odbore oragnických syntéz na ochranu amínu alebo skupín karboxylových kyselín. Medzi také skupiny chrániace amín patria skupiny popísané Greenom a Wutsom v „Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons, New York (1991) a „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, zväzok 3, Academic Press, New York (1981), tu uvádzané ako odkaz. Použiť sa môže i akákoľvek skupina chrániaca amín známa zo stavu techniky. Príklady skupín chrániacich amín zahŕňajú, avšak nie s obmedzením, nasledovné: 1) acylové typy, ako je formyl, trifluóracetyl, ftalyl a p-toluénsulfonyl; aromatické karbamátové typy, ako je benzyloxykarbonyl (Cbz) a substituované benzyloxykarbonyly, 1-(p-bifenyl)-1-metyletoxykarbonyl a 9fluorenylmetyloxykarbonyl (Fmoc); alifatické karbamátové typy, ako je terc-butoxykarbonyl (Boe), etoxykarbonyl, diizopropylmetoxykarbonyl a alyloxykarbonyl; 4) cyklické alkylkarbamátové typy, ako je cyklopentyloxykarbonyl a adamantyloxykarbonyl; 5) alkylové typy, ako je trifenylmetyl a benzyl; 6) trialkylsilány, ako je trimetylsilán; a 7) typy obsahujúce tiol, ako je fenyltiokarbonyl a ditiasukcinoyl.

Výraz „farmaceutický prijateľné soli zahŕňa kyslé a zásadité soli zlúčeniny všeobecného vzorca 1 a 2. Príklady farmaceutický prijateľných solí zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, soli minerálnych alebo organických kyselín a zásaditých zvyškov, ako napríklad amínov; alkalických alebo organických solí kyselinových zvyškov, akými sú napríklad karboxylové kyseliny; a pod.

Farmaceutické prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu sa dajú pripraviť reakciou voľných kyselinových alebo zásaditých foriem týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom vhodnej zásady alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi uvedených dvoch; výhodné sú spravidla bezvodé médiá, ako éter, etylacetát, etanol, izopropylalkohol alebo acetonitril. Zoznam vhodných solí je možné nájsť v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Companv, Easton, PA, 1985, str. 1418, tu uvádzané ako odkaz.

Výrazom „prekurzory liečiv sa rozumejú akékoľvek kovalentne naviazané nosiče, ktoré uvoľňujú aktívnu základnú účinnú látku všeobecného vzorca I alebo II in vivo, pokiaľ sa podajú cicavcovi. Prekurzory liečiv zahŕňajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II sa pripravia modifikáciou funkčných skupín prítomných v zlúčeninách, ktorá sa uskutoční tak, že sa uvedená modifikácia rozštiepi buď bežnou manipuláciou alebo in vivo na základné zlúčeniny. Prekurzory liečiv zahŕňajú zlúčeniny, kde sú hydroxyskupiny, aminoskupiny alebo sulfhydrylové skupiny viazané na určitej skupine, takže sa, ak sa prekurzor podá cicavcovi, rozštiepia vo forme voľnej hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, resp. sulfhydrylovej skupiny. Medzi prekurzory liečiv patria napríklad acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholových a amínových funkčných skupín v zlúčeninách všeobecného vzorca I a II a pod.

Výraz „terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu znamená určité množstvo účinné na antagonizáciu abnormálnej úrovne CRF alebo na liečbu symptómov emočných chorôb, úzkosti alebo depresie u hostiteľa.

Syntézy

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca 1 sa môžu pripraviť z medziproduktov všeobecného vzorca 7 za použitia postupov uvedených v schéme 1:

Schéma 1

(1) A = N

Zlúčeniny všeobecného vzorca 7 (kde Y znamená 0) sa môžu spracovať halogenačným činidlom alebo sulfonylačným činidlom v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady, v prítomnosti alebo inertného rozpúšťadla pri reakčnej teplote v rozsahu od -80 °C do 250 °C za vzniku produktov všeobecného vzorca 8 (kde X je halogén, alkánsulfonyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupina alebo halogénalkánsulfonyloxyskupina). Halogenačné činidlá zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, SOC1_;, POC1₃, PCI3, PCI5, POBr₃, PBr₃ alebo PBr₅. Sulfonylačné činidlá bez obmedzenia zahŕňajú alkánsulfonylhalogenidy alebo anhydridy (ako je metánsulfonylchlorid alebo anhydrid kyseliny metánsulfónovej), arylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy (ako je p-toluénsulfonylchlorid alebo anhydrid) alebo halogénsulfonylhalogenidy alebo anhydridy (výhodne anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej). Zásady môžu zahŕňať, avšak bez obmedzenia, hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až atómov uhlíka) (výhodne metoxid sodný alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo

1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid) , cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány s 1 až 10 atómami uh líka a 1 až 10 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -20 °C do 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 8 môžu reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R³H (kde R³ má význam uvedený hore s tou výnimkou, že R³ nie je SH, COR⁷, CO_;R⁷, aryl alebo heteroaryl) v prítomnosti alebo neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri reakčnej teplote v rozsahu od -80 °C do 250 °C za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca 1. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhoden metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, hydrogenuhličitany alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol) , nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamíd), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2ón) , dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) , aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 140 °C.

Schéma 2 zobrazuje postup konverzie medziproduktu všeobecného vzorca 7 (kde Y znamená S) na niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca 1.

Schéma 2

(1) A = N

Zlúčeniny všeobecného vzorca 7 (kde Y znamená S) sa môžu spracovať alkylačným činidlom R¹³X (kde X má význam definovaný hore, s tým, že R¹³ nie je aryl alebo heteroaryl) , v prítomnosti alebo neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri reakčnej teplote v rozsahu pd -80 °C do 250 °C. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, hydro xidy alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán) . Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C. do 140 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 12 (vzorec 1, kde R³ znamená SR¹³) môžu potom reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R³H za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca 1 za použitia rovnakých podmienok a reakčných zložiek, ako sa použili na konverziu zlúčenín všeobecného vzorca 8 na zlúčeniny všeobecného vzorca 1 a tak, ako sa uvádza v schéme 1 vyššie. Alternatívne zlúčeniny všeobecného vzorca 12 (vzorec 1, kde R³ znamená SR¹³) sa môžu oxidovať na zlúčeniny všeobecného vzorca 13 (vzore 1, kde R³ znamená S(O)_ľiR¹³, n je 1, 2) spracovaním s oxidačným činidlo za prítomnosti alebo neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote v rozsahu pd -80 °C do 250 °C. Oxidačné činidlá bez obmedzenia zahŕňajú peroxid vodíka, alkán- alebo arylperoxykyseliny, (výhodne kyselina peroctová alebo kyselina m-chlórperbenzoová) , dioxirán, oxón alebo peroxojodičnan sodný. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕ ňať, ale bez obmedzenia, alkanóny (3 až 10 atómov uhlíka, výhodne acetón), vodu alkylalkoholy (1 až 6 atómov uhlíka), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány s 1 až 10 atómami uhlíka s 1 až 10 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán) alebo ich kombinácie. Výber oxidačného činidla a rozpúšťadla je odborníkom známy (viď Uemura, S., Oxidation of Sulfur, Selenium a Telerium v Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M., editor., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 7, 762-769). Výhodná reakčná teplota je v rozsahu od -20 °C do 100 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca 13 (vzorec 1, kde R³ znamená S(O)_r.R¹³, n je 1, 2) môžu reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca R³H za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1 za použitia rovnakých podmienok a reakčných zložiek, ako sa používa na konverziu zlúčenín všeobecného vzorca 8 na zlúčeniny všeobecného vzorca 1, ako sa uvádza v schéme 1 vyššie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde R³ môže byť -NR⁸COR⁷, -N (COR⁷)-nr⁸conr⁶r⁷, -nr⁸co_:r¹³, -nr⁶r⁷, -nr⁸so.r⁷, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca 7, kde Y je NH, postupom zobrazeným v schéme 3.

Schéma 3

r₃ = NR⁶R⁷,NR⁸COR⁷, N (COR⁷) 2, NReCONR^eR⁷, NR8CO2R13

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca 7, kde Y znamená

NH, s alkylačnými činidlami, sulfonylačnými činidlami alebo acylačnými činidlami alebo sekvenčnými reakciami s ich kombináciami za prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri reakčných teplotách od -80 °C do 250 °C môže poskytovať zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ môže byť -NR⁸COR⁷, -N (COR⁷) 2/ -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -NR⁸SO2R⁷. Alkylačné činidlá môžu bez obmedzenia zahŕňať Ci~Cic>alkylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty alebo -trifláty; Ci-Cichalogénalkyl (1 až 10 atómov halogénu) halogenidy, -tosyláty, -mesyláty alebo -trifláty; C2-Críalkoxyalkylhalogenidy, -tosyláty, mesyláty alebo -trifláty; C₃-C_?.cykloalkylhalogenidy, -tosyláty, mesyláty alebo -trifláty;, C-.-C₁₂cykloalkylhalogenidy, -tosyláty, mesyláty alebo -trifláty; aryl(Ci-C.-alkyl) halogenidy, -tosyláty, mesyláty alebo -trifláty; heteroaryl(Ci-Cjalkyl)halogenidy, -tosyláty, mesyláty alebo trifláty; alebo heterocyklyl (Ci-C._;alkyl) halogenidy, -tosyláty, mesyláty alebo -trifláty. Acylačné činidlá môžu zahŕňať bez obmedzenia Cx-Cioalkanoylhalogenidy alebo anhydridy, CiCichalogénalkanoylhalogenidy alebo anhydridy s 1 až 10 atóma mi halogénov, C₂-C₅alkoxyalkanoylhalogenidy alebo anhydridy, C₃-C_?cykloalkanoylhalogenidy alebo anhydridy, C.i-Ci;cykloalkylalkanoylhalogenidy alebo anhydridy, aroylhalogenidy alebo anhydridy, aryl(Ci-C_:)alkanoylhalogenidy alebo anhydridy, heteroarylhalogenidy alebo anhydridy, heteroaryl(C1-C4)alkanoylhalogenidy alebo anhydridy, halogenidy alebo anhydridy, heterocyklylkarboxylovej kyseliny alebo heterocyklyl(Ci-Cj)alkanoylhalogenidy alebo anhydridy. Sulfonačné činidlá bez obmedzenia zahŕňajú Ci-C₁₂,alkylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, Ci-Ciohalogénalkylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy s 1 až 10 atómov halogénu, C₂-C₃alkoxyalkylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, C₃-C_ecykloalkylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, C_;-Ci₂cykloalkylalkylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, arylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, aryl(Ci~C₅alkyl)heteroarylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, heteroaryl(Ci-Chalkyl) sulfonylhalogenidy alebo anhydridy, heterocyklylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy alebo heterocyklyl(Ci-Cjalkyl) sulfonylhalogenidy alebo anhydridy. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol) , nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 140 °C.

Schéma 4 zobrazuje postupy, ktoré sa môžu použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca 7, kde Y je O, S a Z je CR².

Schéma 4

Zlúčeniny všeobecného vzorca ArCH₂CN reagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca R²COR^b, kde R² má význam definovaný hore a R^b je halogén, kyanoskupina, nižšia alkoxyskupina (1 až 6 atómov uhlíka) alebo nižšia alkanoyloxyskupina (1 až 6 atómov uhlíka) za prítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri reakčnej teplote v rozsahu -78 °C až 200 °C a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca 3. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamin) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až .8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), Ν,Ν-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 3 sa môžu spracovať s hydrazín-hydrátom za prítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplotách v rozsahu od 0 °C do 200 °C, výhodne 70 °C až 150 °C, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 4. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, vodu, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán) , N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid) , N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 môžu reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca 5 (kde R^c je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka) za prítomnosti alebo neprítomnosti kyseliny za prítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote v rozsahu od 0 °C do 200 °C za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca 6. Ako kyseliny sa môžu použiť, ale bez obmedzenia, alkánové kyseliny s 2 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina octová), halogénalkánové kyseliny (2 až 10 atómov uhlíka, 1 až 10 atómov halogénu, ako je kyselina trifluóroctová), arylsulfónové kyseliny (výhodne kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina benzénsulfónová), alkánsulfónové kyseliny s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina metánsultónová) , kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Môže sa použiť stechiometrické alebo katalytické množstvo takej kyseliny. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, vodu, alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), halogénuhľovodíky s 1 až 6 atómami uhlíka a 1 až 6 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán alebo chloroform) , alkylalkoholy s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne etanol) , dialkylétery (4 až 12 atómov uhlíka, výhodne dietyléter alebo diizopropyléter) alebo cyklické étery, ako je dioxán alebo tetrahydrofurán. Výhodný rozsah teploty je od okolitej teploty do 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 6 sa môžu premieňať na medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca 7 spracovaním so zlúčeninami C=Y(R^d)₂, kde Y znamená O alebo S a R^d znamená halogén (výhodne chlór), alkoxyskupinu (1 až 4 atómy uhlíka) alebo alkyltioskupinu (1 až 4 atómy uhlíka) za prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri reakčných teplotách od -50 °C do 200 °C. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), uhličitany alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov, trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo

1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid) , cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón) , dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 150 ’C.

Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca 7, kde Z je N, sa môžu pripraviť metódami uvedenými v schéme 5.

Schéma 5

ArCH₂CN

(9)

Ar redukčné činidlo, rozpúšťadlo

(7) Y = O, S; Z =N

Zlúčeniny všeobecného vzorca ArCH_;CN reagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca R^qCH_;N_?z kde R^q je fenylová skupina prípadne substituovaná H, alkyl (1 až 6 atómov uhlíka) alebo alkoxyskupina (1 až 6 atómov uhlíka) za prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu 0 °C až 200 ’C za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca

9. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid sodný, etoxid sodný alebo terc-butoxid draselný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný) , trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalko holý (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), vodu, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhlovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od okolitej teploty do 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 9 sa môžu spracovať redukčným činidlom v inertnom rozpúšťadle pri teplote -100 °C až 100 °C za poskytnutia produktov všeobecného vzorca 10. Redukčné činidlá zahŕňajú, ale bez obmedzenia, (a) plynný vodík v kombinácii s katalyzátorom na báze vzácneho kovu, ako je Pd na uhlíku, PtO₂, Pt na uhlíku, Rh na alumíne alebo Raneyho nikel, (b) alkalické kovy (výhodne sodík) v kombinácii s kvapalným amoniakom alebo (c) dusičnan ceritoamónny. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), vodu, dialkylétery (výhodne dietyléter) , cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhlovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -50 °C do 60 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca 9 sa potom premenia na zlúčeniny všeobecného vzorca 7 (kde Z znamená N) cez medziprodukty všeobecného vzorca 11 za použitia reakčných zložiek a reak čných podmienok uvedených v schéme 4 na konverziu zlúčenín všeobecného vzorca 4 na zlúčeniny všeobecného vzorca 7 (kde Z je CR²) .

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 sa môžu pripraviť aj zo zlúčenín všeobecného vzorca 7 (kde Y je O, Z a S majú význam definovaný hore), ako sa uvádza v schéme 6:

Schéma 6

Zlúčeniny všeobecného vzorca 7 môžu reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca R³H v prítomnosti dehydratačného činidla v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu 0°C až 250 °C. Dehydratačné činidlá zahŕňajú, ale bez obmedzenia, P₂O₅, molekulové sitá alebo anorganické alebo organické kyseliny. Kyseliny môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkánové kyseliny s 2 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina octová), arylsulfónové kyseliny (výhodne kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina benzénsulfónová), alkánsulfónové kyseliny s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina metánsulfónová), kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú a kyselinu fosforečnú. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne glym alebo diglym), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,Ndialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne Nmetylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogenované uhľovodíky s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénov (výhodne chloroform). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od okolitej teploty do 100 ’C.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca 1 (kde A je N) sa môžu pripraviť metódami uvedenými v schéme 7.

Schéma 7

Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca 14, kde Z je definovaný hore, môžu reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca R³C(OR^e).₅, kde R^e môže byť alkyl (1 až 6 atómov uhlíka) v prítomnosti alebo neprítomnosti kyseliny v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu 0°C až 250 ’C. Ako kyseliny sa môžu použiť, ale bez obmedzenia, alkánové kyseliny s 2 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina octová), arylsulfónové kyseliny (výhodne kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina benzénsulfónová), alkánsulfónové kyseliny s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina metánsulfónová), kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Môže sa použiť stechiometrické alebo katalytické množstvo takej kyseliny. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), Ν,Ν-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-

2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogenované uhľovodíky s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénov (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 50 °C do 150 °C.

Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca 7 sa môžu pripraviť aj reakciami znázornenými v schéme 8.

Schéma 8

Y

N

X (15) Y = OH, SH NR⁶R⁷;

Z = N, CR²,

X = Br, Cl, I, B(OR)2

ArM, +/- katalyzátor, 7“ rozpúšťadlo

Y

Ar (7) A = N

Zlúčeniny všeobecného vzorca 15 (kde Y je OH, SH, NR⁶R⁷; Z má význam definovaný hore, X je Br, Cl, I, O3SCF3 alebo B(OR''''); a R'''' je H alebo alkyl (1 až 6 atómov uhlíka) môžu reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca ArM (kde M je halogén, alkalický kov, ZnCl, ZnBr, ZnI, ZnI, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl₂, CeBr₂ alebo halogenidy medi) v prítomnosti alebo neprítomnosti organokovového katalyzátora v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri teplotách v rozsahu od -100 °C do 200 °C. Odborník môže potvrdiť, že reakčné zložky ArM sa môžu generovať in situ. Organokovové katalyzátory zahŕňajú, ale bez obmedzenia, komplexy fosfínu paladičitého (ako je Pd(PPh)_?)i, halogenidy alebo alkanoáty paládia (ako je PdCl₂(PPh)₃ alebo Pd(OAc)_;) alebo komplexy niklu (ako je NiCl₂ (PPh) 3) :) - Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia, uhličitany alkalických kovov alebo trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -80 °C do 100 °C.

Voľby M a X sú odborníkom známe (viď Imamoto, T., Organocerium Reagents in Coprehensive Organic Synthesis, Trost,

B. M. vyd., (Elmsford, N. Y.: Pergamon Press, 1991), 1, 231250; Knochel, P. Organozinc, Organocadmium and Organomercury Reagents in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M. vyd., (Elmsford, N. Y.: Pergamon Press, 1991), 1, 211-230; Knight, D. W., Coupling Reaction betveen sp² Carbon Centres in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M. vyd., (Elmsford, N. Y.: Pergamon Press, 1991), 3, 481-520).

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 sa tiež môžu pripraviť za použitia spôsobov uvedených v schéme 9.

Schéma 9

(16) X = Br, Cl, I,

B(OR)2, O3SCF3

ArM, +/- katalyzátor, rozpúšťadlo

-

Zlúčeniny všeobecného vzorca 16 (kde A, Z, R¹ a R² sú definované hore a X je Br, Cl, I, O₃SCF₃ alebo B(OR'''')₂ a R'''' je H alebo alkyl (1 až 6 atómov uhlíka) môžu reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca ArM (kde M je halogén, alkalický kov, ZnCl, ZnBr, ZnI, ZnI, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl₂, CeBr₂ alebo halogenidy medi) v prítomnosti alebo neprítomnosti organokovového katalyzátora v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri teplotách v rozsahu od -100 °C do 200 °C. Odborník môže potvrdiť, že reakčné zložky ArM sa môžu generovať in situ (viď horeuvedený odkaz Comprehensive Organic Synthesis). Organokovové katalyzátory zahŕňajú, ale bez obmedzenia, komplexy fosfínu paladičitého (ako je Pd(PPh)₃)4, halogenidy alebo alkanoáty paládia (ako je PdCl₂(PPh)₃ alebo Pd(OAc)₂) alebo komplexy niklu (ako je

NiCl₂(PPh) ₃) 2) · Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia uhličitany alkalických kovov alebo trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamin alebo trietylamin). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,Ndialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -80 °C do 100 °C.

Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca 7, kde Y znamená O, S, NH, Z znamená CR² a R¹, R² a Ar sú definované hore) sa môžu pripraviť tak, ako sa uvádza v schéme 10.

Schéma 10

(3)

NH2NH2 (C=Y)NH₂ +/- zásada alebo kyselina, rozpúšťadlo

------------ >-

PÍC (OR^e) 2, +/- kyselina, rozpúšťadlo

---'------------------>

(7) Y = O, S, NH; Z = CR²,

Zlúčeniny všeobecného vzorca 3 môžu reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca H₂NNH (C=Y) NH_;, kde Y je 0, S alebo NH, v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady alebo kyseliny v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu 0°C až 250 °C za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca 17. Ako kyseliny sa sa môžu použiť, ale bez obmedzenia, alkánové kyseliny s 2 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina octová), arylsulfónové kyseliny (výhodne kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina benzénsulfónová), alkánsulfónové kyseliny s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina metánsulfónová), kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Môže sa použiť stechiometrické alebo katalytické množstvo takej kyseliny. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón) , dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogenované uhľovodíky s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénov (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 150 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 17 môžu potom reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca R³C(OR^e)₃, kde R^e môže byť alkyl (1 až 6 atómov uhlíka) v prítomnosti alebo neprítomnosti kyseliny v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu 0°C až 250 °C. Ako kyseliny sa môžu použiť, ale bez obmedzenia, alkánové kyseliny s 2 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina octová), arylsulfónové kyseliny (výhodne kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina benzénsulfónová), alkánsulfónové kyseliny s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne kyselina metánsulfónová), kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Môže sa použiť stechiometrické alebo katalytické množstvo takej kyseliny. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, nižšie alkannitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo

1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogenované uhľovodíky s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénov (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 50 °C do 150 ’C.

Schéma 11 zahŕňa postup, ktorý sa môže použiť na konverziu zlúčenín všeobecného vzorca 1, kde R³ je COR⁷, CO2R⁷, NR⁸COR⁷ a CONR⁶R⁷, na ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde R³ je CH (OH) R⁷, CH2OH, NR⁸CH2R⁷ a CH2NR⁶R⁷ a ktorý zahŕňa spracovanie s redukčným činidlom v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu od -80 °C. do 250 ’C.

Schéma 11

ch₂oh, ch₂nr⁶r⁷

Redukčné činidlá zahŕňajú, ale bez obmedzenia, borohvdridy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín (výhodne borohydrid sodný alebo borohydrid lítny), borán, dialkylborány (ako je diizoamylborán), hydridy hlinité s alkalickým kovom (výhodne lítiumalumíniumhydrid), (trialkoxy)alumíniumhydridy s alkalickým kovom alebo dialkylalumíniumhydridy (ako je diizobutylalumíniumhydrid). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 6 atómov uhlíka, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -80 °C do 100 °C.

V schéme 12 je znázornený postup, ktorý sa môže použiť na konverziu zlúčenín všeobecného vzorca 1, kde R³ je COR⁷alebo CO2R⁷, na ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde R³ je C(OH)(R⁷)2, pôsobením reakčného činidla všeobecného vzorca R⁷M v inertnom rozpúšťadle pri teplotách v rozsahu od -80 °C do 250 °C.

Schéma 12

M je halogén, alkalický kov, ZnCl, ZnBr, ZnI, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl₂, CeBr₂ alebo halogenidy medi. Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -80 °C do 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde R³ môže byť -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -nr⁸conr⁶r⁷, -nr⁸co2r¹³, -nr⁶r⁷, -nr⁸r⁷, -NR⁸SO₂R⁷, sa môžu pripraviť tak, ako znázorňuje schéma 13.

Schéma 13

O

+/- zásada rozpúšťadlo --—--►

(10) Z = N alkylačné, sulfonylačné alebo acylačné činidlo +/- zásada, rozpúšťadlo

d)

A = CR

R₃ =nr⁶r⁷, nr⁸cor⁷, N (COR⁷) 2, NR8CONR⁶R⁷, NR8CO₂Ri3

Reakciou zlúčenín všeobecného vzorca 18, kde R a R¹ sú definované hore, so zlúčeninou všeobecného vzorca 4 alebo 10 v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca 19. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od -50°C až 250 °C. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (vý hodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidv alkalických kovov (výhodne bisftrimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,Ndialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-όη), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhlovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 19 môžu potom reagovať s alkylačnými činidlami, sulfonylačnými činidlami alebo acylačnými činidlami alebo sekvenčnými reakciami s ich kombináciami za prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri reakčných teplotách od -80 °C do 250 °C a môžu poskytovať zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ môže byť -NR⁸COR⁷, -n (COR⁷);, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO;R¹³, -nr⁶r⁷, -NR⁸SO;R⁷. Alkylačné činidlá môžu bez obmedzenia zahŕňať Ci-Cioalkylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty alebo -trifláty; Ci-Cic>halogénalkyl (1 až 10 atómov halogénov) halogenidy, -tosyláty, -mesyláty alebo -trifláty; C₂-C₀alkoxyalkylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty alebo -trifláty; C₃-C₅cykloalkylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty alebo -trifláty;, C.i-C₁₂cyk loalkylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty alebo -trifláty; aryl (Ci-C.íalkyl) halogenidy, -tosyláty, -mesyláty alebo -trifláty; heteroaryl(Ci-C_;alkyl)halogenidy, -tosyláty, -mesyláty alebo -trifláty; alebo heterocyklyl(Ci-C_:alkyl)halogenidy, -tosyláty, -mesyláty alebo -trifláty. Acylačné činidlá môžu zahŕňať bez obmedzenia Ci-Cir.alkanoylhalogenidy alebo anhydridy, Ci-Cic,halogénalkanoylhalogenidy alebo anhydridy s 1 až 10 atómami halogénov, C₂-C₀alkoxyalkanoylhalogenidy alebo anhydridy, C₃-C₅cykloalkanoylhalogenidy alebo anhydridy, C₄Ci₂cykloalkylalkanoylhalogenidy alebo anhydridy, aroylhalogenidy alebo anhydridy, aryl(Ci-C_;)alkanoylhalogenidy alebo anhydridy, heteroarylhalogenidy alebo anhydridy, heteroaryl(Ci-Ci)alkanoylhalogenidy alebo anhydridy, halogenidy alebo anhydridy heterocyklylkarboxylovej kyseliny alebo heterocyklyl(Ci-C₄)alkanoylhalogenidy alebo anhydridy. Sulfonačné činidlá bez obmedzenia zahŕňajú C₁-C_:0alkylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, Ci-Ciohalogénalkylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy s 1 až 10 atómov halogénu, C₂-C₀alkoxyalkylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, Cs-Cscykloalkylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, C₄-Ci₂cykloalkylalkylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, arylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, aryl (Ci-C.^alkyl) heteroarylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy, heteroaryl (Ci~C_;alkyl) sulfonylhalogenidy alebo anhydridy, heterocyklylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy alebo heterocyklyl (Ci-C₄alkyl) sulfonylhalogenidy alebo anhydridy.

Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl) amid sodný), trialkylamíny (výhodne diizopropyl etylamín) alebo aromatické aminy (výhodne pyridin). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril) , dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid) , cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2ón) , dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 100 C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde A je CR a R má význam uvedený vyššie, sa môžu použiť na pripraviť metódami uvedenými v schéme 14.

(10) Ζ =

R^e0

R (20) +/- zásada, rozpúšťadlo

CR₂-N

+/- zásada,

R³H, +/- zásada, +/- rozpúšťadlo rozpúšťadlo

OH

halogenačné činidlo alebo sulfonylačné činidlo +/- zásada +/- rozpúšťadlo (22) x

N

Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 alebo 10 sa spracujú so zlúčeninami všeobecného vzorca 20, kde R¹ a R³ sú definované hore, v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu od 0°C až 250 °C za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca 1, kde A je CR a R má význam definovaný vyššie. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid) , cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 100 ’C. Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde A je CR a R má význam definovaný vyššie, pripraviť cez medziprodukty 22 a 23.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 alebo 10 môžu reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca 21, kde R¹ má význam definovaný hore a R^e je alkyl (1 až 6 atómov uhlíka) , v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu od 0° C až 250 °C za vzniku zlúčeniny vše obecného vzorca 1, kde A je CR a R má význam definovaný vyššie. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, bis(trialkylsilyl) amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne diizopropyletylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter) , cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid) , N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 100 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca 22 sa môžu spracovať halogenačným činidlom alebo sulfonylačným činidlom v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady, v prítomnosti alebo neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri reakčnej teplote v rozsahu od -80 °C do 250 °C za vzniku produktov všeobecného vzorca 23 (kde X je halogén, alkánsulfonyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupina alebo halogénalkánsulfonyloxyskupina) . Halogenačné činidlo zahŕňa bez obmedzenia SOC1₂, POC1₃, PC1₃, PC1₅, POBr₃, PBr₃ alebo PBr=. Sulfonylačné činidlá zahŕňajú bez obmedzenia alkánsulfonylhalogenidy alebo anhydridy (ako je metánsulfonylchlorid alebo anhydrid kyseliny metánsulfónovej), arylsulfonylhalogenidy alebo anhydridy (ako je p-toluénsulfonylchlorid alebo anhydrid) alebo halogénsulfonylhalogenidy ale bo anhydridy (výhodne anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej). Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-Netylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -20 °C do 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 23 môžu reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca R³H , (kde R³ má význam uvedený vyššie s tou výnimkou, že R³ nie je SH, COR⁷, CO₂R⁷, aryl alebo heteroaryl) v prítomnosti alebo neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri reakčnej teplote v rozsahu -80 °C až 250 °C zá vzniku zlúčenín všeobecného vzorca 1. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid sodný alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), uhličitany alkalických kovov, hydro genuhličitany alkalických kovov, bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín) alebo aromatické aminy (výhodne pyridin). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, alkylalkoholy (1 až 8 atómov uhlíka, výhodne metanol alebo etanol), nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylformamidy (výhodne dimetylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidin-2ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od 0 °C do 140 °C.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca 1 sa môžu pripraviť aj za použitia metód uvedených v schéme 15.

Schéma 15 mŕi₂RH₂, + / - kyselina / rozp^úšt'Mto//

KH₂NH(C=Y)NH₂, + / - kyselina, rozp^úšúdlo

Pro A =

1) R¹C(=NH)OR, +·/- kyselina, rozp.úšlídlo

2) Y=C(Rd)2 +/- iiSA/yozp^úštidlo

Pro A = CR;

1) R¹ (C=O)CHR(C=Y) OR_C+/- Ľíacii J/ebo kyselina rozpouštšdlo

Zlúčenina všeobecného vzorca 24 (R._ľ je nižšia alkylová skupina a Ar má význam definovaný vyššie) môže reagovať s hydrazínhydrátom v prítomnosti alebo neprítomnosti inertného rozpúšťadla za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca 35, kde Ar má význam uvedený vyššie. Podmienky sú podobné tým, ktoré sa používajú na prípravu medziproduktu všeobecného vzorca 4 zo zlúčeniny všeobecného vzorca 3 vschéme 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca 25, kde A je N, môžu reagovať s reakčnými zložkami všeobecného vzorca R¹C(=NH)OR^, kde R¹ má význam uvedený vyššie a R, je nižšia alkylová skupina, v prítomnosti alebo neprítomnosti kyseliny v inertnom rozpúšťadle, potom nasleduje reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca YC (R^d)_; (kde Y je O alebo S a R^d je halogén (výhodne chlór), alkoxyskupina (1 až 4 atómy uhlíka) alebo alkyltioskupina (1 až 4 atómy uhlíka) v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 27 (kde A je N a Y je 0, S). Podmienky pre tieto transformácie sú zhodné s podmienkami použitými na konverzie zlúčeniny všeobecného vzorca 4 na zlúčeninu všeobecného vzorca 7 v schéme 4.

Alternatívne môžu zlúčeniny všeobecného vzorca 25, kde

A znamená CR, reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca R¹ (C=0)CHR(C=Y)0R; (kde R¹ a R majú význam uvedený vyššie a R; je nižšia alkylová skupina) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 27 (kde Ar je CR) za použitia podmienok podobných tým, ktoré sa používajú na konverziu zlúčenín všeobecného vzorca 21 na zlúčeniny všeobecného vzorca 22 v schéme 14. Medziprodukty všeobecného vzorca 27 (kde Y je O) sa môžu spracovať halogenačnými alebo sulfonylačnými činidlami v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle a potom reakciou s R³H alebo R²H v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca 1 (kde Zje CR²) .

Je treba uviesť, že odborník môže použiť rozličné kombinácie halogenačných činidiel, sulfonylačných činidiel, R³H alebo R²H, ktoré sa môžu použiť v rôznom poradí reakčnej schémy 15, aby sa získali zlúčeniny všeobecného vzorca 1. Napríklad v niektorých prípadoch môže byť potrebné, aby reagovali zlúčeniny so stechiometrickým množstvom halogenačných alebo sulfonylačných činidiel, reagovali s R²H (alebo R³H) , potom sa opakovala reakcia s halogenačnými činidlami alebo sulfonylačnými činidlami a reakcia s R³H (alebo R²H) za získania zlúčenín všeobecného vzorca 1. Reakčné podmienky a reakčné zložky pre tieto konverzie sú podobné tým, ktoré sa používajú na konverziu medziproduktových zlúčenín všeobecného vzorca 22 na 23 a na 1 v schéme 14 (pre A rovné CR) alebo medziproduktových zlúčenín všeobecného vzorca 7 na 8 a na 1 v schéme 1 (kde A je N).

Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca 27, kde Y je S, premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca 1 v schéme 15. Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca 27 sa môžu alkylovať zlúčeninami všeobecného vzorca R^fX (kde R^fje nižší alkyl a X je halogén, alkánsulfonyloxyskupina alebo halogénalkánsulfonyloxyskupina) v inertnom rozpúšťadle (potom prípadne oxidovať oxidačným činidlom v inertnom rozpúšťadle) a potom reagujú s R³H v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1. Podmienky a použité reakčné zložky sú podobné tým, ktoré sa použijú na konverziu medziproduktovej zlúčeniny všeobecného vzorca 7 na 12 (alebo na 13) a na zlúčeniny všeobecného vzorca 1 v schéme 2.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca 24 za použitia alternatívneho spôsobu, ako je znázornené v schéme 15. Zlúčeniny všeobecného vzorca 24 sa môžu premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca 27 reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca NH²NH(C=NH)NH₂ v prítomnosti alebo neprítomnosti kyseliny v inertnom rozpúšťadle, nasledovanej reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca R^fOR-): (kde R_; je nižší alkyl a R¹ má význam uvedený vyššie) za použitia podmienok, ktoré sa použijú pre konverziu zlúčenín všeobecného vzorca 3 na 17 a na 7 v schéme 10.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca 2 sa môžu pripra viť metódami znázornenými v schéme 16.

Schéma 16

(2)

100

Zlúčeniny všeobecného vzorca 27 sa môžu spracovať rozličnými alkylačnými činidlami R¹⁴X (kde R¹⁴ má význam uvedený vyššie a X znamená halogén, alkánsulfonyloxyskupinu alebo halogénsulfonyloxyskupinu) v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle za vzniku štruktúr všeobecného vzorca 28. Zlúčeniny všeobecného vzorca 28 (Y znamená O) sa potom môžu premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca 2 spracovaním halogenačnými činidlami alebo sulfonačnými činidlami v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle. Potom nasleduje reakcia s R³H v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca 2. Reakčné podmienky použité na tieto konverzie sú podobné tým, ktoré sa používajú na konverziu medziproduktových zlúčenín všeobecného vzorca 22 na 23 a na 1 v schéme 14 (pre A je CR) alebo konverziu medziproduktových zlúčenín všeobecného vzorca 7 na 8 a na 1 v schéme 1 (kde A je N). Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca 2 8 (Y je S) alkylovať zlúčeninou R^fX (kde R^f znamená nižšiu alkylskupinu a X znamená halogén, alkánsulfonyloxyskupinu alebo halogénalkánsulfonyloxyskupinu) v inertnom rozpúšťadle (potom prípadne oxidovať oxidačným činidlom v inertnom rozpúšťadle) a nasleduje reakcia s R³H v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca 1. Podmienky a použité reakčné zložky sú podobné tým, ktoré sa použijú na konverziu medziproduktových zlúčenín všeobecného vzorca 7 na 12 (alebo 13) a na zlúčeniny všeobecného vzorca 1 v schéme 2.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde Z je COH, sa môžu premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca 2, ako je ilustrované v schéme 16. Spracovanie s rôznymi alkylačnými činidlami R¹⁴X (kde R¹⁴ má význam definovaný vyššie a X je halogén,

101 alkánsulfonyloxyskupina alebo halogénsulfonyloxyskupina) v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle sa získajú štruktúry 2. Je treba uviesť, že odborník môže na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca 1, kde Z znamená COR⁷, použiť postupy použité v schéme 16.

V schéme 16 má výraz „zásada a „inertné rozpúšťadlo významy uvedené ďalej. Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia hydridy alkalických kovov (výhodne hydrid sodný) , alkoxidy alkalických kovov (1 až 6 atómov uhlíka) (výhodne metoxid alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (výhodne diizopropylamid lítny), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (výhodne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (výhodne N,N-diizopropyl-N-etylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať, ale bez obmedzenia, nižšie alkánnitrily (1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetonitril), dialkylétery (výhodne dietyléter), cyklické étery (výhodne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,Ndialkylformamidy (výhodne dimetylformamid) , N,N-dialkylacetamidy (výhodne dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne Nmetylpyrolidin-2-ón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), aromatické uhľovodíky (výhodne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány s 1 až 10 atómami uhlíka a 1 až 10 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán). Výhodný rozsah reakčnej teploty je od -20 °C do 140 °C.

102

Príklady uskutočnenia vynálezu

Analytické údaje boli zapísané pre zlúčeniny uvedené ďalej za použitia nasledovných všeobecných postupov. Protónové NMR spektrá sa zapisovali na IBM-Bruker FT-NMR (300 MHz); chemické posuny sa merali v ppm (δ) voči medzinárodnému tetrametylsilánovému štandardu v deuterochloroforme alebo deuterodimetylsulfoxide, ako sa uvádza ďalej. Hmotnostné spektrá (MS) alebo hmotnostné spektrá s vysokým rozlíšením (HRMS) sa zapisovali na spektrometri Finnegan MAT 8230 (za použitá chemi-ionizácie (CI) s NH₃ ako plynným nosičom alebo plynovej chromatografie (GC) , ako sa špecifikuje ďalej) alebo spektrometri Hewlett Packard 5988A. Teploty topenia sa zapisovali na zariadení Buchi Model 510 a nie sú korigované. Teplota varu nie je korigovaná. Všetky stanovenia pH sa uskutočňovali indikačným papierom.

Reakčné zložky sa získali z komerčných zdrojov a tam, kde to bolo nevyhnutné, sa pred použitím čistili podlá všeobecných metód popísaných D. Perrinom a W. L. Armaregoom, Purification of Laboratory Chemicals, 3. vydanie (New York: Pergamon Press, 1988). Chromatografia sa uskutočňovala na silikagéli za použitia rozpúšťacieho systému uvedeného ďalej . Pre zmesové rozpúšťadlové systémy sa udávajú objemové pomery. Ak nie je uvedené inak, diely a percentá sú hmotnostné .

Nasledovné príklady bližšie popisujú predkladaný vynález. Tieto príklady sú uvedené len na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.

103

Príklad 1

2,7-Dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl)[1,5-a]pyrazolo[1,3,5]triazín-4 (3H) -ón (vzorec 7, kde Y je O, R¹ je CH_;, Z je C-CH;., Ar je 2,4-dimetylfenyl)

A. 1-Kyano-l-(2,4-dimetylfenyl)propan-2-ón

Sodíkové pelety (9,8 g, 0,43 mol) sa pridajú po častiach pri teplote miestnosti k roztoku 2,4-dimetylfenylacetonitrilu (48 g, 0,33 mol) v etylacetáte (150 ml). Reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom a mieša 16 hodín. Vzniknutá suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti a filtruje. Zhromaždená zrazenina sa premyje dostatočným množstvom éteru a potom sa suší na vzduchu. Tuhá látka sa rozpustí vo vode a pridá sa IN roztok HC1 na úpravu pH na 5 až

6. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 200 ml); spojené organické vrstvy sa sušia MgSOj a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa biela tuhá látka (45,7 g; výťažok 75 %) : (CDC1₃, 300 MHz); CI-MS: 188 (M + H) .

B. 5-Amino-4-(2,4-dimetylfenyl)-3-metylpyrazol

Zmes 1-kyano-(2,4-dimetylfenyl)propan-2-ónu (43,8 g, 0,23 mol), hydrazínhydrátu (22 ml, 0,46 mol), ladovej kyseliny octovej (45 ml, 0,78 mol) a toluénu (500 ml) sa mieša pri teplote refluxu v zariadení vybavenom Deanovým-Starkovým zberačom. Reakčná zmes sa ochladí na okolitú teplotu a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 6N HC1 a výsledný roztok sa extrahuje trikrát éterom. Potom sa k vodnej vrstve pridá koncentrovaný roztok hydroxidu amónneho do pH 11. Vzniknutý semi-roztok sa trikrát extrahuje etylace

104 tátom. Spojené organické vrstvy sa sušia MgSO.j a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa svetlohnedý viskózny olej (34,6 g, výťažok 75 %) : NMR (CDC1₃, 300 MHz) :

7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J=l, 2,37 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) ; CI-MS: 202 (M + H) .

C. 5-Acetamidino-4-(2,4-dimetylfenyl)-3-metylpyrazol, soľ kyseliny octovej

Hydrochlorid etylacetamidátu (60 g, 0,48 mol) sa rýchlo pridá k intenzívne miešanej zmesi uhličitanu draselného (6.9,5 g, 0,50 mol), dichlórmetánu (120 ml) a vody (350 ml). Vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 120 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia MgSOi a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni jednoduchou destiláciou a zvyšok, číra svetložltá kvapalina (35,0 g) sa použije bez ďalšieho čistenia.

Potom sa k miešanej zmesi 5-amino-4-(2,4-dimetylfenyl)-

3-metylpyrazolu (34 g, 0,17 mol), etylacetamidátu (22 g, 0,25 mol) a acetonitrilu (500 ml) pridá ľadová kyselina octová (9,7 ml, 0,17 mol). Vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 dni; ku konci tohto času sa skoncentruje vo vákuu na približne jednu tretinu pôvodného objemu. Vzniknutá suspenzia sa filtruje a tuhé látky sa pozberajú a premyjú dostatočným množstvom éteru. Biela tuhá látka sa suší vo vákuu (31,4 g, výťažok 61 %) :

NMR (DMSO-dg, 300 MHz): 7,00 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H, J=7, 1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (S, 3H), 2,00 (s, 3H) , 1,90 (S, 3H) , 1,81 (s, 3H) ; CI-MS: 243 (M + H) .

105

D. 2,7-Dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl) [1,5-a]pyrazolo[1,3,5]triazin-4(3H)-ón

Sodíkové pelety (23 g, 1 mol) sa pridajú po častiach za intenzívneho miešania k etanolu (500 ml) . Keď celé množstvo sodíka zreaguje, pridá sa sol kyseliny octovej a 5-acetamidino-4-(2,4-dimetylfenyl)-3-metylpyrazolu (31,2 g, 0,1 mol) a dietylkarbonát (97 ml, 0,8 mol). Vzniknutá reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom za miešania 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode a pomaly sa pridá IN roztok HC1 na dosiahnutie pH 5 až 6. Vodná vrstva sa extrahuje trikrát etylacetátom; spojené organické vrstvy sa sušia MgSO, a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa svetlohnedá tuhá látka (26 g, výťažok 98 %) : NMR (CDC1₃, 300

MHz) : 7,15 (s, 1H) , 7,09 (s, 2H)2,45 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) ,

2,30 (s, 3H); CI-MS: 269 (M + H).

Príklad 2

5-Metyl~3-(2,4,6-trimetylfenyl) [1,5-a]-[1,2,3]triazolo[1, 3, 5] triazin-7 (6H)-ón (vzorec 7, kde Y je O, R¹ je CH_?, Z je N, Ar je 2,4,6-trimetylfenyl)

A. l-Fenylmetyl-4- (2,4,6-trimetylfenyl) - 5-aminotriazol

Zmes 2,4, 6-trimetylbenzylkyanidu (1,0 g, 6,3 mmol), benzylazidu (0,92 g, 6,9 mmol) a terc-butoxidu draselného (0,78 g, 6,9 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa mieša pri okolitej teplote 2,5 dňa. Vzniknutá suspenzia sa zriedi vodou a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušia MgSO- a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni

106 vo vákuu a získa sa hnedý olej. Trituráciou s éterom a filtráciou sa získa žltá tuhá látka (1,12 g, výťažok 61 %):

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,60-7,30 (m, 5H) , 7,30-7,20 (m, 2H) ,

5,50 (s, 2H) , 3,18 (br s, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,10 (s, 6H) ; CI-MS: 293 (M + H).

B. 4-(2,4,6-Trimetylfenyl)-5-aminotriazol

Sodík (500 mg, 22 mmol) sa pridá za miešania k zmesi kvapalného amoniaku (30 ml) a l-fenylmetyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl) -5-aminotriazolu (1,1 g, 3,8 mmol). Reakčné zmes sa mieša dovtedy, kým trvá tmavozelená farba. Potom sa pridá roztok chloridu amónneho a zmes sa mieša 16 hodín a teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Zvyšok sa spracuje IM roztokom HC1 a filtruje sa. Vodná vrstva sa zalkalizuje koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho (pH =9) a potom sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušia MgSCh a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa žltá tuhá látka (520 mg), ktorá je homogénna, chromatografiou na tenkej vrstve (etylacetát) :

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 6,97 (s, 2H), 3,68-3,50 (br s, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,10 (s, 6H) ; CI-MS: 203 (M + H) .

C. 4-(2,4,6-Trimetylfenyl)-5-acetamidinotriazol, sol kyseliny octovej

Zmes 4-(2, 4,6-trimetylfenyl)-5-aminotriazolu (400 mg, 1,98 mmol), etylacetamidátu (261 mg, 3 mmol) a ľadovej kyseliny octovej (0,1 ml, 1,98 mmol) v acetonitrile (6 ml) sa mieša pri okolitej teplote 4 hodiny. Vzniknutá suspenzia sa

107 filtruje a zhromaždená tuhá látka sa premyje dostatočným množstvom éteru. Sušením vo vákuu sa získa biela tuhá látka (490 mg, výťažok 82 %) : NMR (DMSO-dg, 300 MHz): 7,90-7,70 (br s, 0,5H), 7,50-7,20 (br, s, 0,5H), 6,90 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 3,50-3,10 (br s, 3H), 2,30-2,20 (br, s, 3H), 2,05 (d, 1H, J = 7), 1,96 (s, 6H), 1,87 (s, 6H); CI-MS: 244 (M + H).

D. 5-Metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)[1,5-a]-[1,2,3]triazolo[l,3,5]triazin-7(4H)-ón

Sodík (368 mg, 16,2 mmol) sa pridá za miešania pri teplote miestnosti k etanolu. Keď sodík zreaguje, pridá sa soľ kyseliny octovej a 4-(2,4,6-trimetylfenyl)-5-acetamidinotriazolu (490 mg, 1,6 mmol) a dietylkarbonát (1,6 ml, 13 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote refluxu 5 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou, pridá sa IN roztok HC1 do pH 5 až 6a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušia MgSCh a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa žltý zvyšok. Trituráciou s éterom a filtráciou sa získa žltá tuhá látka (300 mg, výťažok 69 %) :

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 6,98 (s, 2H), 2,55 (s, 3H),

2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 270 (M + H).

Príklad 3

4-(Di(karbometoxy)metyl)-2,7-dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl)[1,5-a]pyrazolo-l,3,5-triazín (vzorec 1, kde R³ znamená CH(CHCO:CH?):, R¹ je CH?, Z je C-CH_:, Ar je 2, 4-dimetylfenyl)

108

A. 4-Chlór-2,7-dimetyl-8-(2,4-dichlórfenyl)[1,5-a]pyrazolotriazin

Zmes 2, 7-dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl)-[1,5-a]pyrazolo-

1,3,5-triazin-4-ónu (príklad 1, 1,38 g, 4,5 mmol), N,N-dimetylanilinu (1 ml, 8 mmol) a oxychloridu fosforitého (10 ml) sa mieša pri teplote refluxu 48 hodín. Nadbytok oxychloridu fosforitého sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vleje do ľadovej vody, krátko sa mieša a extrahuje sa rýchlo trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú ľadovou vodou, potom sa sušia MgSO.j a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa hnedý olej. Bleskovou stĺpcovou chromatografiou (etylacetát:hexány =1:4) sa získa jedna frakcia (Rf = 0,5). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa žltý olej (1,0 g, výťažok 68 %) : NMR (CDC1₃, 300 MHz) :

7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J

7), 2,68 (S, 3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327 (M + H).

B. 4-(Di(karbometoxy)metyl)-2,7-dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl) [1,5-a]pyrazolo-1,3,5-triazín

Hydrid sodný (60% v oleji, 80 mg, 2 mmol) sa premyje dvakrát hexánmi, dekantuje sa po každom premytí a vyberie sa bezvodým tetrahydrofuránom (THF, 1 ml). Potom sa pridá po kvapkách v priebehu 5 minút roztok dietylmalnátu (0,32 g, 2 mmol) v THF (2 ml), pričom dochádza k intenzívnemu vývoju plynu. Potom sa pridá roztok 4-chlór-2,7-dimetyl-8-(2,4-dichlórfenyl)[1,5-a]pyrazolotriazínu (0,5 g, 1,75 mmol) v THF (2 ml) a reakčná zmes sa mieša pod atmosférou dusíka 48 hodín. Vzniknutá zmes sa vleje do vody a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú jedenkrát

109 soľankou, sušia sa MgSO- a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa hnedý olej. Stĺpcovou chromatografiou (etylacetát:hexány =1:9) sa získa po odstránení rozpúšťadla vo vákuu svetložltá tuhá látka (Rf = 0,2, 250 mg, výťažok 35 ?*): teplota topenia 50 až 52 °C;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 12,35 br s, 1H, 7,15-7,00 (m, 3H), 4,40 (q, 2H, J = 7), 4,30 (q, 2H, J = 7), 2,4, 2,35, 2,3, 2,2, 2,1 (5 S, 12H), 1,4 (t, 3H, J = 7), 1,35-1,25 (m, 3H); CI-HRMS: vypočítané: 441,2032, nájdené: 411,2023.

Príklad 6

4-(1,3-Dimetoxy-2-propylamino)-2,7-dimetyl-8-(2,4-dichlórfenyl)[1,5-a]pyrazolo-1,3,5-triazín (vzorec 1, kde R³ znamená NHCH(CH2OCH?)2, r¹ je CH?, Z je C-CH_?, Ar je 2,4-dichlórfenyl)

A. 4-Chlór-2,7-dimetyl-8-(2,4-dichlórfenyl)[ 1,5-a]pyrazolotriazín

Zmes 2,7-dimetyl-8-(2,4-dimetylfenyl)[1,5-a]pyrazolo-

1,3,5-triazin-4-ónu (príklad 1, 1,38 g, 4,5 mmol), N,N-dimetylanilínu (1 ml, 8 mmol) a oxychloridu fosforitého (10 ml) sa mieša pri teplote refluxu 48 hodín. Nadbytok oxychloridu fosforitého sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vleje do ľadovej vody, krátko sa mieša a extrahuje sa rýchlo trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú ľadovou vodou, potom sa sušia MgSO? a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa hnedý olej. Bleskovou stĺpcovou chroma tografiou (etylacetát:hexány =1:4) sa získa jedna frakcia (Rf = 0,5). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa žltý olej (1,0 g, výťažok 68 %) :

7,55 (d, 1H, J = 1) , 7,38 (ČLd,

J = 7), 2,68 (S, 3H), 2,45 (s,

NMR (CDC1₃, 300 MHz):

1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, 3H); CI-MS: 327 (M + H)110

B. 4—(l, 3-Dimetoxy-2-propylamino)-2, 7-dimetyl-8-(2,4-dichlórfenyl)[1,5-a]pyrazolo-l,3,5-triazín

Zmes 4-chlór-2,7-dimetyl-8-(2,4-dichlórfenyl)[1,5-a]pyrazolo-1,3,5-triazínu (časť A, 570 mg, 1,74 mmol), 1,3-dimetoxypropyl-2-aminopropánu (25 mg, 2,08 mmol) a etanolu (10 ml) sa mieša pri okolitej teplote 18 hodín. Reakčná zmes sa vleje do vody (25 ml) a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušia MgSOi a filtrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Stĺpcovou chromatografiou (CH₂C1;:CH_?OH =50:1) sa získa jedna frakcia. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa tuhá látka (250 mg, výťažok 35 %) : teplota topenia 118 až 120 °C; NMR (CDCI3, 300

MHz): 7,50 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H, J = 8,1), 6,75 (d, 1H, J =

8), 4,70 - 4,58 (m, 1H) , 3,70-3,55 (m, 4H) , 3,43 (s, 6H) ,

2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); CI-HRMS: vypočítané: 409,1072, nájdené: 409, 1085; analýza vypočítaná C19H21CI2N5O2: C,

52,69, H, 5,17, N, 17,07, Cl 17,28; nájdené: C, 52,82, H, 5,06, N, 16,77, Cl, 17,50.

Za použitia horeuvedených postupov a modifikácií, ktoré sú odborníkom v organickej syntéze známe, sa môžu pripraviť ďalšie príklady uvedené v tabulkách 1 až 4.

Príklady uvedené v tabuľke 1 sa môžu pripraviť podľa postupov uvedených v príkladoch 1, 2, 3 alebo 6. Všeobecne používané skratky sú: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je metyl, Et je etyl, Bu je butyl, Pr je príklad.

111

Tabuľka 1

Ρι.	Z			tt. f°O
6^a	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,	4-C12-Ph	118-120
₇b	C-Me	NHCHPr2	2,	4-C12-Ph	114-116
8^C	c —ye	NEtBu	2,	4-Cl₂-Ph	olej
₉d	C-Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,	4-C12-Ph	olej
10^e	C-Me	N(CH₂CH2OMe)2	2,	4-C12~Ph	olej
n-'	C-Me	ΝΗ-3-heptyl	2,	4-C12~Ph	90-92
129	C-Me	NHCH (Et)-CH2OMe ·	2,	4-C12~Ph	179-181
13^h	C-Me	NEt2	2,	4-C12-Ph	133-134
14¹	C-Me	NHCH (CH2OEO 2	2,	4-C12~Ph	olej
153	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2,	4-C12~Ph	139-140
16^k	C-Me	NMePh	2,	4-C12~Ph	60-62
171	C-Me	NPr2	2,	4-C12~Ph	olej
18ⁿ	C-Me	ΝΗ-3-hexyl	2,	4-C12~Ph	130-132
19	C-Me	morfolino	2,	4-C12~Ph
20	C-Me	N(CH2Ph)CH2CH2OMe	2,	4-C12~Ph
21	C-Me	NHCH(CH2Ph)CH2OMe	2,	4-C12~Ph
22	C-Me	ΝΗ-4-tetrahydropyranyl	2,	4-C12~Ph
23	C-Me	NH-cytlopentyl	2,	4-C12Ph
24	C-Me	1,2,3,4-tetrahydro- izochinolyl	2,	4-C12-Ph
25	C-Me	CH2~ (1,2,3,4-tetrahydro- izochinolyl	2,	4-C12~Ph
26ⁿ	C-Me	OEt	2,	4-C12~Ph	141-143
27	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2,	4-C12~Ph

Ή 2.

28	C-Me	OCH₂Ph	2,4-Cl₂-Ph
29	C-Me	Ο-3-pentyl	2,4-Cl₂-Ph
30	C-Me	SEt	2,4-Cl₂-Ph
31	C-Me	S(O)Et	2,4-Cl₂-Ph
32	C-Me	SO₂Et	2,4-Cl₂-Ph
33	C-Me	CH(CO₂Et)2	2,4-Cl₂-Ph
34	C-Me	C(Et)(CO₂Et)2	2,4-Cl₂-Ph
35	C-Me	CH(EC)CH2OH	2,4-Cl₂-Ph
36	C-Me	CH(Et)CH₂OMe	2,4-Cl₂-Ph
37	C-Me	CONMe₂	2,4-Cl₂-Ph
38	C-Me	COCH3	2,4-Cl₂-Ph
39	C-Me	CH(OH)CH3	2,4-Cl₂-Ph
40	C-Me	C(OH)Ph-3-pyridyl	2,4-Cl₂-Ph
41	C-Me	Ph	2,4-Cl₂-Ph
42	C-Me	2-CF3-Ph	2,4-Cl₂-Ph
43	C-Me	2-Ph-Ph	2,4-Cl₂-Ph
44	C-Me	3-pentyl	2,4-Cl₂-Ph
45	C-Me	cy ki obutý1	2,4-Cl₂-Ph
46	C-Me	3-pyridyl	2,4-Cl₂-Ph
47	C-Me	CH(Et)CH2CONMe2	2,4-Cl₂-Ph
48	C-Me	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4-Cl₂-Ph
49°	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4,6-Me3~Ph	125-127
50	C-Me	NHCHPr₂	2,4,6-Me3“Ph
51	C-Me	NEtBu	2,4,6-Me3~Ph
52	C-Me	NPr (CH2-C-C3H5)	2,4,6-Me3-Ph
53^ae	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4,6-Me3~Ph	123-124
54	C-Me	ΝΗ-3-heptyl	2,4,6-Me3-Ph
55^ac	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph	145-146
56^ah	C-Me	NEt2	2,4,6-Me3~Ph	88-90
57^ai	C-Me	NHCH(CH2OEt)2	2,4,6-Me3-Ph	132-134
58^ad	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4,6-Me3-Ph	134-135
59	C-Me	NMePh	2,4,6-Me3-Ph
60	C-Me	NPr₂	2,4,6-Me3~Ph
61	C-Me	ΝΗ-3-hexyl	2,4,6-Me3~Ph
62	C-Me	morfolino	2,4,6-Me3-Ph
63	C-Me	N (CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4,6-Me3-Ph

Ί13

64	C-Me	NHCH(CH2Ph)CH2OMe	2,4, 6-Me3~Ph
65	C-Me	ΝΗ-4-tet rahydropyranyl	2,4,6-Me3~Ph
66	C-Me	NH-cyklopentyl	2,4,6-Me3~Ph
67	C-Me	1,2,3,4-tetrahydro- izochinolyl	2,4,6-Me3~Ph
68	C-Me	CH2~ d,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl )	2,4,6-Me3~Ph
69	C-Me	OEt	2,4,6-Me3~Ph
70	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2,4,6-Me3~Ph
71	C-Me	OCH2Ph	2,4,6-Me3~Ph
72	C-Me	Ο-3-pentyl	2,4,6-Me3-Ph
73	C-Me	SEt	2,4,6-Me3~Ph
74	C-Me	S(0)Et	2,4,6-Me3~Ph
75	C-Me	SO2Et	2,4,6-Me3~Ph
76	C-Me	CH(CO2EC)2	2,4,6-Me3~Ph
77	C-Me	C (Et) (CO₂Et)2	2,4,6-Me3~Ph
78	C-Me	CH(Et)CH2OH	2,4,6-Me3~Ph
79	C-Me	CH(Et)GH2OMe	2,4,6-Me3-Ph
80	C-Me	CONMe2	2,4,6-Me3~Ph
81	C-Me	COCH3	2,4,6-Me3~Ph
82	C-Me	CH(OH)CH3	2,4,6-Me3~Ph
83	C-Me	C(OH)Ph-3-pyridyl	2,4,6-Me3-Ph
84	C-Me	Ph	2,4,6-Me3-Ph
85	C-Me	2-CF3-Ph	2,4,6-Me3~Ph
86	C-Me	2-Ph-Ph	2,4,6-Me3~Ph
87	C-Me	3-pentyl	2,4,6-Me3-Ph
88	C-Me	cyklobutyl	2,4,6-Me3-Ph
89	C-Me	3-pyridyl	2,4,6-Me3~Ph
90	C-Me	CH (Et)CH2CONMe2	2,4,ô-Mej-Ph
91	C-Me	CH(Et)CH2CH2NMe2	2,4,6-Me3-Ph
92Ρ	C-Me	NHCH(CH20Me)2	2,4-Me2~Ph	44-45
939	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-Me2-Ph	olej
94^r	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Me2^-Ph	102-104
95^s	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4-Me2~Ph	102-104
96^c	C-Me	NEt₂	2,4-Me2~Ph	olej
g₇U	C-Me	N(CH2CN)2	2,4-Me2~Ph	148-150

ΜΗ-

98^v	C-Me	NHCH(Me)CH2OMe	2, 4-Me2-Ph	102-104
99^w	C-Me	OCH (Et)CH2OMe	2, 4-Me2~Ph	olej
100*	C-Me	NPr-c-C3H5	2,4-Me2~Ph	olej
1017	C-Me	NHCH(Me)CH2NMe2	2,4-Me2~Ph	47-48
102^z	C-Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,4-Me2~Ph	117-118
103^aa	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2~Ph	olej
104^ab	C-Me	N (Bu)CH2CH2CN	2,4-Me2~Ph	olej
105	C-Me	' NHCHPT2	2,4-Me2~Ph
100·	C-Me	NEtBu	2,4-Me2~Ph
107	C-Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4-Me2-Ph
108	C-Me	ΝΗ-3-heptyl	2,4-Me2“Ph
109	C-Me	NEt₂	2,4-Me2~Ph
110	C-Me	NHCH(CH2OEt)2	2,4-Me2~Ph
111	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4-Me2-Ph
112	C-Me	NMePh	2,4-Me2 ~Ph
113	C-Me	NPr2	2,4-Me2-Ph
114	C-Me	ΝΗ-3-hexyl	2,4-Me2^_Ph
115	C-Me	morfolino	2,4-Me2~Ph
116	C-Me	N(CH2Ph)CH2CH2OMe	2,4-Me2~Ph
117	C-Me	NHCH(CH2Ph)CH2OMe	2,4-Me2~Ph
118	C-Me	ΝΗ-4-tet rahydropyranyl	2,4-Me2“Ph
119	C-Me	NH-cyklopencyl	2,4-Me2~Ph
120	C-Me	1,2,3,4-tetrahydro- izochinolyl	2,4-Me2~Ph
121	C-Me	CH2~ d z 2,3,4-tetrahydro- izochinolyl	2,4-Me2~Ph
122	C-Me	OEt	2,4-Me2-Ph
123	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2,4-Me2~Ph
124	C-Me	OCH2Ph	2,4-Me2“Ph
125	C-Me	Ο-3-pentyl	2,4-Me2-Ph
126	C-Me	SEt	2,4-Me2~Ph -
127	C-Me	S (O) Et	2,4-Me2~Ph
128	C-Me	SO2Et	2,4-Me2“Ph
3	C-Me	CH(CO2Et)2	2,4-Me2~Ph	50-52
129	C-Me	C(Et)(CO2Et)2	2,4-Me2~Ph

115 -

130	C-Me	CH(Et)CH2OH	2,4-Me2~Ph
131	C-Me	CH(Et)CH2OMe	2,4-Me2-Ph
132	C-Me	CH(Et)CH2OEt	2,4-Me2^_Ph
133	C-Me	CONMe2	2,4-Me2~Ph
134	C-Me	COCH3	2,4-Me2~Ph
135	C-Me	CH(OH)CH3	2,4-Me2~Ph
136	C-Me	C(OH)Ph-3-pyridyl	2,4-Me2~Ph
137	C-Me	Ph	2,4-Me2~Ph
135	C-Me	2-CF3-Ph	2,4-Me2~Ph
139	C-Me	2-Ph-Ph	2,4-Me2-Ph
140	C-Me	3-pentyl	2,4-Me2~Ph
141	C-Me	cy klobutyl	2,4-Me2~Ph
142	C-Me	3-pyridyl	2,4-Me2~Ph
143	C-Me	CH(Et)CH2CONMe2	2,4-Me2~Ph
144	C-Me	CH (Et)CH2CH2NMe2	2,4-Me2~Ph
14 5^bc	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph	45-46
14 6^bd	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph	olej
147^be	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-MeO-Ph	86-88
14S^b^	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-MeO-Ph	olej
149	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-MeO-Ph
150^af	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-MeO-Ph	88-90
151^al	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-MeO-Ph	olej
152^a9	C-Me	NHCH (Et)CH2OMe	2-Br-4-MeO-PH	95-97
153	C-Me	N (Pt)CH2CH2CN	2-Br-4-MeO-Ph
154	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-MeO-Ph
155	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-NMe2^-Ph
156	C-Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Me-4-NMe2“Ph	olej
157	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-NMe2^-Ph
158	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-NMe2~Ph
159	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-NMe2~Ph
160	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-NMe2~Ph
161	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-NMe2~Ph
162	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-NMe2“Ph
163	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-NMe2“Ph
164	C-Me	OCH (Et)CH2OMe	2-Br-4-NMe2Ph
165	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-i-Pr-Ph

166	C-Me	N(CHjCHjOMe)2	2-Br-4-i-Pr-Ph
167	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
168	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-i-Pr-Ph
169	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
170	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-Me-Ph
171	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-Me-Ph
172	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-Me-Ph
173	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-Me-Ph
17·?	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-Me-Ph
175^ar	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
176	C-Me	N(CH₂CH2OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
177	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph
178	C-Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-Br-Ph
179	C-Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph
180	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,6-Me2“Ph
181	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4, 6-Me2~Ph
182	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Me)2~Ph
183	C-Me	N (CH2CH-2OMe) 2	4-Br-2,6-(Me)2“Ph
184	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
185	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
186	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-CF3-Ph
187	C-Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Br-4-CF3-Ph
188	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4,6-(MeO)2Ph
189	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4,6-(MeO) £-Ph
190	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO) 2^-Ph
191	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2~Ph
192	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,6- (Me)2-4-SMe-Ph
193	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
194	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4- (COMe)-2-Br-Ph
195	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	4-(COMe)-2-Br-Ph
196	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4,6-Me3-pyrid-3-yl
197	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4,6-Me3~pyrid-3-yl
198	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-(Br)2~Ph
199	C-Me	N (CH2CH2OMe)2	2,4-(Br)2~Ph
200 ·	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
201	C-Me	N (CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph

417

202	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
203	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
204	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2,6-(Me)₂ ^-4-SMe-Ph
205	C-Me	N(CH2CH₂OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
206	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2, 6-(Me)2-4-SO₂Me-Ph
207	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SO₂Me-Ph
208	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-I-4-i-Pr-Ph
209	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-I-4-i-Pr-Ph
21C	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph
211	C-Me	N (CH2CH2OMe) ₂	2-Br-4-N(Me)₂-6-MeO-Ph
212	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2,4-(SMe)2-Ph
213	C-Me	N(CH₂CH2OMe)2	2,4-[SMe]2-Ph
214	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2,4-[SO₂Me]2-Ph
215	C-Me	N (CH₂CH₂OMe) ₂	2,4-(SO₂Me]2-Ph
216	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	4-i-P r-2-SMe-Ph
217	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Px-2-SMe-Ph
218	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
219	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Px-2-SO₂Me-Ph
220	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-N(Me)2-4-Me-Ph
221	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-N(Me)2-4-Me-Ph
222	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-MeS-4,6-(Me)₂~Ph
223	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph
224	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-(CH3CO)-4,6-(Me)2~Ph
225	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2- (CH3CO)-4,6-(Me)₂~Ph
226	H	NHCH(CH₂OMe)2	2,4-Me₂-Ph
227	H	NHCH(CH₂OMe)2	2,4-Me₂~Ph
228	CF3	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me₂“Ph
229	CF3	N(CH₂CH₂OMe)2	2,4-Me₂-Ph
230	N	NHCH(CH₂OMe)₂	. 2, 4,6-Me3-Ph
231	N	NHCHPr₂	2,4,6-Me3-Ph
232	N	NEtBu	2,4,6-Me3-Ph
233	N	NPr(CH₂-c-C3H5)	2, 4,6-Me3-Ph
234	N	N (CH₂CH₂OMe)2	2,4,6-Me3~Ph
235	N	ΝΗ-3-heptyl	2,4,6-Me3-Ph
236	N	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3-Ph
237	N	NEt₂	2,4,6-Me3-Ph

118

238	N	NHCH(CH2OEt)2	2,4,	6-Me₃-Ph
239	N	ΝΗ-3-penty1	2,4,	6-Me₃-Ph
240	N	NMePh	2,4,	6-Me₃-Ph
241	N	NPr₂	2,4,	6-Me₃~Ph
242	N	ΝΗ-3-hexyl	2,4,	6-Me3~Ph
243	N	morfolino	2,4,	6-Me₃-Ph
244	N	N (CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4,	6-Me₃-Ph
245	N	NHCH (CH2Ph)CH2OMe	2,4,	6-Me₃-Ph
24í	N	NH-4-tetrahydrcpyranyl	2,4,	6-Me₃~Ph
247	N	NH-cyklopentyl	2,4,	6-Me₃-Ph
248	N	1,2,3,4-tet rahydro- izochinolyl	2,4,	6-Me₃-Ph
249	N	CH₂ - d,2,3,4-tetrahyaro- izochinolyl	2,4,	6-Me₃-Ph
250	N	OEt	2,4,	6-Me₃-Ph
251	N	OCH(Et)CH2OMe	2,4,	6-Me₃-Ph
252	N	OCH₂Ph	2,4,	6-Me₃-Ph
253	N	Ο-3-pentyl	2,4,	6-Me₃-Ph
254	N	SEt	2,4,	6-Me₃-Ph
255	N	S(0)Et	2,4,	6-bíe₃-Ph
256	N	SO₂Et	2,4,	6-Me₃-Ph
257	N	CH(CO2Et)2	2,4,	6-Me₃-Ph
258	N	C(Et)(CO₂Et)2	2,4,	6-Me₃-Ph
259	N	CH(Et)CH₂OH	2,4,	6-Me₃-Ph
260	N	CH(Et)CH₂OMe	2,4,	6-Me₃-Ph
261	N	CONMe₂	2,4,	6-Me3~Ph
262	N	COCH3	2,4,	6-Me₃-Ph
263	N	CH(OH)CH₃	2,4,	6-Me₃-Ph
264	N	C(OH)Ph-3-pyridyl	2,4,	6-Me₃-Ph
265	N	Ph	2,4,	6-Me₃-Ph
266	N	2-CF₃-Ph	2,4,	6-Me₃-Ph
267	N	2-Ph-Ph	2,4,	6-Me₃-Ph
268	N	3-pentyl	2,4,	6-Me₃-Ph
269	N	cyklobutyl	2,4,	6-Me₃-Ph
270	N	3-pyridyl	2,4,	6-Me₃-Ph
271	N	CH(Et)CH₂CONMe₂	2,4,	6-Me₃-Ph

272	N	CH (Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4,6-Me3~Ph
273	N	NHCH(CH₂OMe)2	2,	4-Me₂-Ph
274	N	NHCHPr₂	2,	4-Me₂-Ph
275	N	NEtBu	2,	4-Me₂-Ph
276	N	NPr (CH2-C-C3H5)	2,	4-Me₂ ^-Ph
277	N	N(CH₂CH₂OMe)2	. 2,	4-Me₂-Ph
278	N	ΝΗ-3-heptyl	2,	4-Me₂-Ph
27 9	N	NHCH(Et)CH₂OMe	2,	4-Me₂~Ph
28 ύ'	N	NEt₂	2,	4-Me₂-Ph
281	N	NHCH(CH₂OEt)₂	2,	4-Me₂-Ph
282	N	ΝΗ-3-pentyl	2,	4-Me₂-Ph
283	N	NMePh	2,	4-Me₂~Ph
284	N	NPr₂	2,	4-Me₂-Ph
285	N	ΝΗ-3-hexyl	2,	4-Me₂-Ph
286	M	morfolino:	2,	4-Me₂-Ph
287	N	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,	4-Me₂-Ph
288	N	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,	4-Me₂-Ph
289	N	NH-4-tecrahydropyranyl	2,	4-Me₂-Ph
290	N	NH-cyclopentyl	2,	4-Me₂-Ph
291	N	1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl	2,	4-Me₂-Ph
292	N	CH₂- (1,2,3,4-tetrahydro- izochinolyl	2,	4-Me₂-Ph
293	N	OEt	2,	4-Me₂-Ph
294	N	OCH(Et)CH₂OMe	2,	4-Me₂-Ph
295	N	OCH₂Ph	2,	4-Me₂-Ph
296	N	Ο-3-pentyl	2,	4-Me₂~Ph
297	N	SEt	2,	4-Me₂-Ph
298	N	S(O)Et	2,	4-Me₂-Ph
299	N	SO₂Et	2,	4-Me₂~Ph
300	N	CH(CO₂Et)2	2,	4-Me₂ ^_Ph
301	N	C(Et)(CO₂Et)2	2,	4-Me₂-Ph
302	N	CH(Et)CH₂OH	2,	4-Me₂~Ph
303	N	CH(Et)CH₂OMe	2,	4-Me₂ ^-Ph
304	N	CONMe₂	2,	4-Me₂~Ph
305	N	COCH3	2,	4-Me₂-Ph

120

306	N	CH(OH)CH₃	2, 4-Me₂-Ph
307	N	C(OH)Ph-3-pyridyl	2,4-Me₂-Ph
308	N	Ph	2,4-Me₂~Ph
309	N	2-CF₃-Ph	2,4-Me₂-Ph
310	N	2-Ph-Ph	2,4-Me₂-Ph
311	N	3-pentyl	2,4-Me₂-Ph
312	N	cyklobutyl	2,4-Me₂-Ph
313	N	3-pyridyl	2,4-Me₂-Ph
31 ;	N	CH(Ec)CH₂CONMe₂	2,4-Me₂-Ph
315	N	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4-Me₂-Ph
316^an	C-Me	NEt2	2-Br-4-MeO-Ph	olej
317^am	C-Me	NH-3-pentyl	2-Br-4-MeO-Ph	olej
31 8^a 3	C-Me	NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2,4,6-Me₃-Ph	101-103
319^ao	C-Me	NH (c-C₃H5)	2,4-Me₂-Ph	oil
320^ak	C-Me	morfolino	2,4,6-Me₃-Ph	139-141
321^aP	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-CN-4-Me-Ph	152-153
322^acI	C-Me	N(C-C3H5)CH₂CH₂CN	2,4,6-Me₃-Ph	149-151
324^as	C-Me	NHCH (CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph	115-117
325^at	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph	55-57
326^au	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2,5-Me₂-4-MeO-Ph	72
327^av	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2,5-Me₂-4-MeO-Ph	45-47
328^aw	C-Me	NEt₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph	oil
329^ax	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Cl-4-MePh	80-81
330^aY	C-Me	NCH(Et)CH₂OMe	2-Cl-4-MePh	77-79
331^az	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Cl-4-MePh	olej
332^ba	C-Me	(S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-Cl-4-MePh	139-140
333^bb	C-Me	N(C-C3H5)CH₂CH₂CN	2,5-Me₂-4-MeOPh	120-122
334^b9	C-Me	NEt₂	2-Me-4-MeOPh	olej
335^bh	C-TMe	OEt	2-Me-4-MeOPh	olej
336^bi	C-Me	(S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh	olej
337^b3	C-Me	N (C-C3H5)CH₂CH₂CN	2-Me-4-MeOPh	129
338^bk	C-Me	NHCH(CH₂CH₂OEt)₂	2-Me-4-MeOPh	amorf.
339	C-Me	N(c-C₃H5)CH₂CH₂CN	2,4-Cl₂-Ph	109-110
340	C-Me	(S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2,4-Cl₂-Ph	93-94
341	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Me-4-BrPh	118-119
342	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Me-4-BrPh	oil

C-Me C-Me C-Me C-Me -Me

C-Me C-Me C-Me C-Mé C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C^-M-'³C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me C-Me

NHCH(CH₂-iPr)CH₂0Me	2,4-Me₂-Ph	olej
NHCH(Pr)CH₂0Me	2,4-Me₂-Ph	94-95
NHCH(Et)CH₂0Et	2,4-Me₂-Ph	76-77
NHCH(CH₂0Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-Me₂NPh	olej
NEt₂	2-Me-4-ClPh	olej
ΝΗ-3-pencyl	2-Me-4-ClPh	122-124
N (CH₂CH₂OMe)2	2-Me-4-ClPh	olej
NHCH (CH₂0Me)₂	2-Me-4-ClPft	122-123
NEt₂	2-Me-4-ClPh	olej
NEt₂	2-Cl-4-MePh	olej
ΝΗ-3-pentyl	2-Cl-4-MePh	120-121
NHCH(CH₂0Me)₂	2-Cl-4-MeOPh
N (CH₂CH₂OMe)₂	2-Cl-4-MeOPh	olej
NHCH(Ec)CH₂0Me	2-Cl-4-MeOPh	108-110
N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Cl-4-MeOPh	127-129
NEC₂	2-Cl-4-MeOPh	olej
ΝΗ-3-pentyl	2-Cl-4-MeOPh	77-79
NHCH(Ec)CH2^CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
NHCH(CH₂0Me)₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
N (CH₂CH₂OMe)₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
NHCH(Et)CH₂0Me	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
NEt2	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
ΝΗ-3-pentyl	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
NHCH (Et) CH₂CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO) 2Ph
NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
NHCH(CH₂0Me)₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph	137-138
N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
NHCH(Et)CH₂0Me	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph	147-148
N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
NEt₂	2-Br-4,5-(MeO) ₂Ph	52-58

		• Ίλ2.
379	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Br-4,5-(MeO)2?h
380	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
381	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
382	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
383	C-Me	N (CH₂CH₂OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
384	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
385	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-C1-4,6-(MeO)2?h
386	C-Me	NEt2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
387	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-C1-4,6-(MeO)2?h
388	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-C1-4,6-(MeO)2?h
389	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
390	C-Me	NHCH (CH₂OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
391	C-Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
392	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
393	C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
395	C-Me	NEt2	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
396	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Me-4,6-(MeO)2?h
397	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
398	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Me-4,6-(MeO)2?h
399	C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-Br-4,6-(MeO)2Ph
400	C-Me	NEt2	’2-Br-4, 6- (MeO) 2Ph
401	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Br-4,6-(MeO)2Ph
402	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Br-4,6-(MeO)2Ph
403	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
404	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
405	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
406	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Me0-4-MePh
407	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-MeO-4-MePh
408	C_ľMe	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me0-4-MePh
409	C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-MeO-4-MePh
410	C-Me	NEt2	2-MeO-4-MePh
411	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
412	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-MeO-4-MePh
413	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-MeO-4-MePh
414	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-MeO-4-MePh
415	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-MeO-4-MePh

416	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-MeO-4-MePh
417	C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-Me0-4-MePh
41Θ	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
419	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
420	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-MeO-4-MePh
421	C-Me	NHCH(Me)CH2CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
423^bt	C-Me	NHCH(CK₂OMe)₂	2-Meú-4-ClPh
424	C-Me	N(CH₂CH2OMe)2	2-MeO-4-ClPh
425	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me0-4-ClPh
426	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-MeO-4-cl?h
427	C-Me	NEt?	2-MeO-4-ClPh
428	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-MeO-4-ClPh
429	C-Me	NHCH(EC)CH₂CH7OMe	2-MeO-4-ClPh
430	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh

Poznámky k tabul’te 1:

a) Analýza:vypočítané: C: 52,69, H: 5,17, N: 17,07, C1: 17,28; nájdené: C, 52:82, H: 5,06, N: 16,77, C1 :

17,50.

b) CI-HRMS: vypočítané: 406,1565, nájdené: ^: 405,1573 (M + H) ;

Analýza: vypočítané: C: 59,11; H: 6,20; N: 17,23; C1: 17,45; nájdené:; C: 59,93; H: 6,34; N: 16,50; C1: 16,95;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,95 (t, J = 8, 4H), 1,30-1,40 (m, 4H) , 1,50-1,75 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H)

c) CI-HRMS: vypočítané: 392,1409, _nájdené: 392,1388 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 3H), 1,35 (t, J = 8, 3H), 1,41 (q, J = 8, 2H), 1,65-1,85 (m, 2H),

2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,20 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

d) CI-HRMS:vypočítané: 404,1409, nájdené: 404,1408 (M + H) ;

NMR (CDC1₃	, 300 MHz): 0,35-0	,45 (m,	2H), 0,52-0,62 (m
2H), 0,98	(t,	J = 8, 3H), 1,	70-1,90	(m, 2H), 2,30 (s,
3H), 2,40	(s,	3H), 3,85-4,02	(m, 2H)	, 4,02-4,20 (m,
2H), 7,30	(s,	2H), 7,50 (S,	1H) .

e) Cl-HRMS: vypočítané: 424,1307, nájdené: 424,1307

f) (M + H); NMR (CDCl-j, 300 MHz): 2,28 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t, J = 8, 4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,30 (S, 2H), 7,50 (s, 1H).

Cl-HRMS:vypočítané: 406,1565, nájdené: 406,1578 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,90 (t, J = 8, 3H), 1,00 (t,

J = 8, 3H) , 1,28-1,45 (m, 4H) , 1,50-1,80 (m, 4H) ,

2,35 (S, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 4,20-4,35 (m, 1H) ,

6,10-6,23 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

g) Cl-HRMS rvypočí tané:: 394,1201, nájdené: 394,1209 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,02 (t, J = 8, 3H), 1,65-1,90 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) ,

3.50- 3,60 (m, 2H), 4,35-4,45 (široký singlet, 1H),

6.50- 6,60 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

CI-HRMS: vypočítané·³⁶⁴'¹⁰⁹⁶' nájdené: 364,1093 (M + H) ;

Analýza: vypočítané: C: 56,05; H: 5,27; N: 19,23; Cl : 19,46; nájdené: C: 55,96; H: 5,24; N: 18,93; Cl :

19,25;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H) , 2,30 (3,

3H) , 2,40 (s, 3H) , 3,95-4,15 (m, 4H) , 7,30 (s, 2H) ,

7,50 (d, J = 1, 1H).

CI-HRMS:vypočítané: 438,1464, nájdené: : 438,1454 (M + H) ;

NMR	(CDC1₃, 300 MHz): 1,22 (t, J =	8,	6H), 2,35 (s,
3H) ,	2,47 (s, 3H), 3,39	(q, J = 8,	4H)	, 3,65 (dd,
J =	8, 1, 2H), 3,73 (dd,	J = 8, 1,	2H)	, 4,55 - 4,65
(m,	1H), 6,75 (d, J = 8,	1H) , 7,30	(d,	J = 1, 2H) ,

7,50 (s, 1H).

CI-HRMS:vypočítané: 378,1252, nájdené: 378,1249

i)

2.5 (Μ + Η) ;

Analýza: Vypočteno: C: 57,15; H: 5,61; N: 18,51; C1: 18,74; Nalzeno: C: 57,56; H, 5,65; N: 18,35; C1 : 18,45;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H) , 1,70-1,85 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H), 4,15-4,25 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).

k) CI-HRMS ‘.vypočítané: 398,0939, nájdené: '· 398,0922 (M + H) ;

Analýza:vypočítané: C: 60,31; H: 4,30; N: 17,58; C1 : 17,80; nájdené: : C: 60,29; H: 4,59; N: 17,09; C1 : 17,57;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,05 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) , 7,20-7,45 (m, 7H) , 7,50 (d, J = 1, 1H) .

l) CI-HRMS: vypočítané:392,1409, nájdené;: 392,1391 (M + H); NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,98 (t, J = 8, 6H),

1,70-1,85 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,80-4,10 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H).

m) CI-HRMS : vypočítané: 392,1409 , nájdené: 392,1415 (M + H) ;

Analýza:vypočítané: C: 58,17; H: 5,92; N: 17,85; C1: 18,07; nájdené: ^{: C:} 58,41; H: 5,85; N: 18,10; C1 : 17,75;

NMR (CDC1₃, 300MHz): 0,90-1,05 (m, 6H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,55-1,85 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H),

4,20-4,35 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H),

7,50 (d, J = 1, 1H).

n) CI-HRMS:vypočítané: 337,0623, nájdené: 337,0689 (M + H) ;

Analýza:vypočítané: C: 53,43; H: 4,18; N: 16,62; C1: 21,03, nájdené: C: 53,56; H: 4,33; N: 16,56; C1: 20,75;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,60 (t, J = 8, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 4,80 (q, J = 8, 2H) , 7,30 (d, J = 8, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1H), 7,55 (d, J = 1, 1H).

o) CI-HRMS:vypočítané: ₃₈₂,2321, nájdené: : 383,2309 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,00 (s, 6H) , 2,20 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 3,45 (s, 6H) , 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H) , 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H) , 4,60-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,94 (s, 2H).

p) CI-HRMS:vypočítané: 370,2243, nájdené: 370,2246 (M + H) ;

Analýza vypočítané: C. 65,02; H: 7,38; N: 18,96; nájdené: C: 65,22; H: 7,39; N: 18,71;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) , 3,45 (s, 6H) , 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H) , 3,69 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,

1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,10 (S, 1H) .

q) CI-HRMS:vypočítané: 384,2400, nájdené: 384,2393 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,77 (t, J = 8,

4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7, 1H).

r) CI-HRMS:vypočítané: 354,2294, nájdené: : 354,2271 (M + H) ;

Analýza:vypočítané: _C: 67,96; H: 7,71; N: 9,81; nájdené: C: 67,56; H:7,37; N: 19,60;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,03 (t, J = 8, 3H), 1,65-1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),

2,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50-3,62 (m, 2H),

4,30-4,45 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,12 (s, 1H).

s) CI-HRMS: vypočítané: 338,2345, nájdené: 338,2332 (M + H) ;

Analýza:vypočítané: _C: 71,18; H: 8,06; N: 20,75; nájdené: C: 71,43; H: 7,80; N: 20,70;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (S, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,15-4,26 (m, 1H), 6,17 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J =

1, 1H), 7,13 (s, 1H).

t)

CI-HRMS: vypočítané: 324,2188, nájdené. 324,2188 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,25 (t, J = 8,6 H), 2,16 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) ,

4H)

/ (dd,

1H)

CI-HRMS: vypočítané: 346,1780, nájdené:: 346,1785 (M + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 66,07; H: 5,54; N: 28,39;

Nalezeno: C: 66,07; H: 5,60; N: 27,81;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (S, 3H), 2,52 (s, 3H), 5,25-5,35 (m, 4H), 7,08 (s,

2H), 7,15 (S, 1H).

v) CI-HRMS : vypočítané: 340,2137, nájdené:·. 340,2137 (M + H) ;

Analýza: Vypočteno: C: 67,23; H: 7,42; N: 20,63; Nalzeno: C. 67,11; H: 7,39; N: 20,26;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,40 (d, J = 8, 3H) , 2,16 (s,

3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,42 (S, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,50-4,15 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).

w) CI-HRMS:vypočítané: 355,2134, nájdené: 355,2134 (M + H) ;........

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 8, 3, 1H), 3,82 (dd, J = 8, 1, 1H) , 5,70-5,80 (m, 1H) , 7,00-7,20 (m, 3H) .

x) CI-HRMS: vypočítané:364,2501, nájdené:: 364,2501 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,35-0,43 (m, 2H) , 0,50-0,60 (m, 2H), 0,98 (t, J = 8, 3H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,72-1,90 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) , 3,88-4,03 (m, 2H) , 4,03-4,20 (m, 2H) ,

7,00-7,15 (m, 3H).

y) CI-HRMS: vypočítané: 353,2454, nájdené: 353,2454

428 (Μ + Η) ;

Analýza:vypočítané: C:	68,15; H: 8,	02 ;	N:	23,84;
nájdené: C: 67,43; H:	7,81; N: 23,	45;
NMR (CDC1₃, 300 MHz):	1,38 (d, J =	8,	3H) ,	2,18 (s,
3H), 2,30-2,40 (m, 12H), 2,60-2,75	(m,	2H)	, 4,30-4,50
(m, 1H), 6,60-6,70 (m,	1H), 7,00-7,	15	(m,	3H) .

z) CI-HRMS: vypočítané:361,2140, Nalezeno: 361,2128 (Μ + Η) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,75-0,83 (m, 2Η), 1,00-1,10 (m,

2Η), 2,17 (s, 3Η), 2,30 (s, 3Η), 2,36 (s, 3Η), 2,47 (S, 3Η), 2,85 (t, J = 8, 2Η), 3,30-3,40 (m, 1Η), 4,40-4,55 (m, 2Η) , 7,00-7,18 (m, 3Η) .

aa) CI-HRMS: vypočítané: ³⁶³'²²⁹⁷' ^náľí^dené: 363,2311 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,75-1,90 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,98 (t, 2H, J = 8), 3,97-4,15 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 7,03 (d, 1H,

1H), 7,08 (d, 1H, J = 8), 7,10 (s, 1H).

ab) CI-HRMS: vypočítané: 363,2297, nájdené: 363,2295 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 4,10-4,30 (m, 2H), 4,95-5,10 (široký singlet, 2H) , 7,05 (d, 1H, J = 8) ,

7,10 (d, 1H, J = 8), 7,15 (s, 1H).

ac) CI-HRMS: vypočítané: 368,2450, nájdené.·; 368,2436; Analýza: vypočítané: _c. 68,62; H: 7,95; N: 19,06; nájdené:: C: 68,73; H: 7,97; N: 19,09;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,01 (d, J = 3, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) , 2,46, 2,465 (s, S, 3H) , 3,42, 3,48 (s, S, 3H) ,

3,53-3,63 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 6,97 (s, 2H).

ad) CI-HRMS:vypočítané: 352,2501, nájdené: 352,2500 (M + H) ;

Analýza: vypočítané: 71,76; H: 8,33; N: 19,92;

nájdené:: C: 71,55; H: 8,15; N: 19,28;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 6H), 1,58-1,70 (m, 2H) , 1,70-1,85 (m, 2H) , 2,02 (s, 6H) , 2,19 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,12-4,28 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s, 2H).

ae) CI-HRMS: vypočítané: 398,2556, nájdené: 398,2551 (M + H) ;

Analýza: vypočítané: C: 66,47; H: 7,86; N: 17,62; nájdené:: C: 66,74; H: 7,79; N: 17,70;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,78 (t, J = 8, 4H), 4,25-4,40 (m, 4H), 6,93 (s, 2H).

af) CI-HRMS: vypočítané: 450,1141, nájdené: 450,1133 (M + H) ;

Analýza:vypočítané: C: 50,67; H: 5,37; N: 15,55; Br: 17,74; nájdené:: C: 52,36; H: 5,84; N: 14,90; Br: 17,44;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,32 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (q, J = 8, 2H) , 3,69 (q, J = 8, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 4,60-4,70 (m, 1H) , 6,73 (d, J = 8, 1), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,22 (d, J = 8, 1H).

ag) CI-HRMS:vypočítané: 434,1192, nájdené: 434,1169 (M + H) ;

Analýza: vypočítané: C: 52,54; H: 5,58; N: 16,12; Br: 18,40; Nalzeno: C: 52,57; H: 5,60; N: 15,98; Br: 18,22;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,00-1,07 (m, 3H) , 1,65-1,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,46, 2,47 (s, S, 3H), 3,40,

3,45 (s, s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8, 1H), 6,92 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H) .

ah) Cl-HRMS:vypočítané: 337,2266, nájdené: 337,2251 (M + H) ;

Analýza: vypočítané: C: 70,18; H: 8,06; N: 20,75; nájdené:^{1 C:} 70,69; H: 7,66; N: 20,34;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,01 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,07

130 (q, J = 8, 4H), 6,93 (s, 2H).

ai) CI-HRMS : vypočítané: 412,2713, nájdené: 412,2687 (M + H) ;

Analýza: vypočítané: C: 67,13; H: 8,08; N: 17,02;

Nalezeno: C: 67,22; H: 7,85; N: 17,13;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,24 (t, J = 8, 6H) , 2,00 (s, 6H), 2,20 (S, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,60 (q, J = 8, 4H) , 3,66 (dd, J = 8, 3, 2H) , 3,75 (dd, J =

8, 3, 2H) , 4,55-4,65 (m, 1H) , 6,75 (d, J = 8, 1H) , 6,95 (S, 2H).

aj) CI-HRMS: vypočítané: 398,2556, nájdené:: 398,2545 (M + H) ;

Analýza: vypočítané: C: 66,47; H: 7,86; N: 17,62; nájdené: C: 66,87; H: 7,62; N: 17,75;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 8H) , 2,20 (s, 3H) ,

2,32	(s, 3H)	, 2,44	(s, 3H), 3,38	(S,	3H), 3,42	(s,
3H) ,	3,50-3,	70 (m,	4H), 4,58-4,70	(m,	1H), 6,87	(d, J
= 8,	1H), 6,	95 (5.	2H) .

ak) CI-HRMS: vypočítané: 338,1981, nájdené:-: 338,1971 (M + H) ;

Analýza:vypočítané: C: 67,63; H: 6,87; N: 20,06; nájdené: C: 67,67; H: 6,82; N: 20,31;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,15 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 3,90 (t, J = 8, 4H), 4,35-4,45 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 3H).

al) CI-HRMS: vypočítané: 464,1297, nájdené: 464,1297 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,28 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 3,40 (s, 6H) , 3,75 (t, J = 8, 4H) , 3,83 (s, 3H) , 4,20-4,50 (m, 4H) , 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,24 (d, J = 1, 1H) .

am) CI-HRMS:vypočítané: 418,1242, nájdené: 418,1223 (M + H)

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,00 (t, d, J = 8, 1, 6H) , 1,55-1,75 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,15-4,27 (m, 1H), 6,19 (d, J = 8, 1H), 6,93

131 (dd, J = 8, 1, 1H) , 7,21-7,30 (m, 2H) .

an) CI-HRMS: vypočítané: 404,1086, nájdené: 404,1079 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90-4,08 (m, 2H) , 4,08-4,20 (m, 2H) , 6,92 (dd, J = 8, 1, 1H) , 7,20-7,25 (m, 2H).

ao) CI-HRMS: vypočítané:308,1875, nájdené: 308,1872 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,75-0,80 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 6,50-6,55 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).

ap) CI-HRMS: vypočítané: 397_zX988, _nájdené: 397,1984 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,43 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,43

(s,	3H) ,	3,61 (dd, J = 8, 8,	2H), 3,69	(dd, J = 8,	8,
2H) ,	3,88	(s, 3H), 4,58-4,70	(m, 1H),	6,75 (d, J =	8,
1H) ,	7,20	(dd, J = 8, 1, 1H),	7,25 (d,	J = 1, 1H),
7,40	(s,	1H) .
CI-H	RMS: ·	vypočítané: 375,2297,	nájdené:	375,2286
(M +	H)
Anál	ýza: vypočítané: _C; 70,56;	H: 7,01;	N, 22,44;
nájdené:	C: 70,49; H: 6,99;	N: 22,45;
NMR	(CDC1	₃, 300 MHz): 0,79-0,	85 (m, 2H	), 1,00-1,05	(m,
1H) ,	2,00	(S, 6H), 2,19 (S, 3	H), 2,32	(S, 3H), 2,44

(s, 3H) , 2,84 (t, J = 8, 2H) , 3,30-3,40 (m, 1H) , 4,50 (t, J = 8, 2H), 6,95 (s, 2H).

ar) CI-HRMS: vypočítané: 434_/1192, nájdené: 434,1189 (M + H)

Analýza vypočítané: C: 52,54; H: 5,58; N: 16,12; Br: 18,40; nájdené: ^{: C:} 52,75; H: 5,59; N: 16,09; Br: 18,67;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) , 3,43 (s, 6H) , 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,

432

1Η) , 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,37 (dd, J = 8, 1, 1H) , as) at)

7,45 (d, J = 1, 1H).

CI-HRMS:vypočítané: 448,1348, nájdené: 448,1332 (M + H) ;

Analýza: vypočítané: C: 53,58; H: 5,85; N: 16,62; Br:

17,82; nájdené: C: 53,68; H: 5,74; N: 15,52; Br:

13,03 ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,20 (s, 3H),

2,30	(s,	3H), 2,47	(s, 3H)	, 3,38 (S, 3H), 3,41	(s,
3H) ,	3,50	-3,67 (m,	4H), 4,	55-4,70 (m, 1H), 6,89	(d, J
= 8,	1H) ,	7,05 (d,	J = 8,	1H), 7,35 (dd, J = 8,	1,
1H) ,	7,47	(d, J =	1, 1H).

Cl-HRMS:vypočítané: 400,2349, nájdené: : 400,2348 (M + H) ;

Analýza: vypočítané: C: 63,14; H: 7,32; N: 17,53; nájdené:: C: 63,40; H: 7,08; N: 17,14;

au)

NMR	(CDC1₃, 300 MHz): 2,16 (s,	3H) ,	2,20 (s, 3H),	2,30
(s,	3H), 2,46 (S, 3H), 3,42 (s	, 6H)	, 3,60 (q, J =	8,
2H)	, 3,70 (q, J = 8, 2H) , 3,85	(S,	3H), 4,59-4,70	(m,
1H)	, 6,70 (d, J = 8, 1H) , 6,76	(S,	1H), 6,96 (s,	1H) .
CI-	HRMS : vypočítané : 414,2505,	nájdené: 414,2493
(M	+ H) ;
NMR	(CDC1₃, 300 MHz): 2,15 (s,	3H) ,	2,19 (S, 3H),	2,25
(s,	3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s	, 6H)	, 3,76 (t, J =	8,

av)

4H) , 3,84 (s, 3H), 4,20-4,45 (m, 4H), 6,77 (s, 1H) ,

6,93 (s, 1H).

CI-HRMS:vypočítané: 368,2450, nájdené: 368,2447 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H) , 1,55-1,85 (m, 4H) , 2,19 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 4,10-4,30 (m, 1H) , 6,15 (d, J = 8, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,98 (s, 1H).

aw) CI-HRMS: vypočítané: 353,2216, _nájdené:_; 353,2197 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,17 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85

(s, 3H) , 3,90-4,20 (m, 4H) , 6,78 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) .

ax) CI-HRMS vypočítané ·· 390,1697, nájdené: 390,1688 (M + H) ;

Analýza: vypočítané ; C: 58,53; H: 6,20; N: 17,96; C1 : 9,09; Nalezeno: C: 58,95; H: 6,28; N: 17,73; C1: 9,15;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,35 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 3,42 (s, 6H) , 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H) , 3,68 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,59-4,72 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H) , 7,12 (d, J = 8, 1H) , 7,23 (d, J = 8, 1H) , 7,32 (s, 1H) .

ay) CI-HRMS:vypočítané: 374,1748, nájdené: 374,1735 (M + H) ;

Analýza: vypočítané : C: 61,04; H: 6,47; N: 18,73; C1 : 9,48; Nalezeno: C: 61,47; H: 6,54; N: 18,23; C1: 9,61;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 3H) , 1,62-1,88 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H), 2,48 (d, J = 1, 3H) , 3,40, 3,45 (s, s, 3H) , 3,50-3,64 (m, 2H) , 4,38-4,47 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J =

8, 1H) , 7,07 (d, J = 8, 1H) , 7,12 (s, 1H) .

az) CI-HRMS : vypočítané : 404,1853, nájdené: 404,1839 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 3,40 (s, 6H) , 3,76 (t, J = 8, 4H) , 4,20-4,45 (m, 4H) , 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,22 (d, J = 8, 1H) ,

7,31 (s, 1H) .

ba) CI-HRMS:vypočítané : 404,1853, nájdené: 404,1859 (M + H) ;

Analýza: C: 59,47; H: 6,50; N: 17,34; C1: 8,79; Nalezeno: C: 59,73; H: 6,46; N: 17,10; C1: 8,73;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 1,95-2,08 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) ,

2,38	(s,	3H), 2,46	(s,	3H)	, 3,38	(S, 3H), 3,41 (s,
3H) ,	3,50	-3,65 (m,	4H) ,	4,	56-4,70	(m, 1H), 6,85 (d, J
= 8,	1H) ,	7,12 (d,	J =	8,	1H), 7,	45 (d, J = 8, 1H),
7,32	(s,	1H) .

bb) CI-HRMS: Vypočítané: 391,2246, nájdené 5 391,2258 (M + H) ;

Analýza: C: 67,67; H: 6,71; N: 21,52; nájdené: _C:67,93; H: 6,70; N: 21,48;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 0,76-0,84 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 2H) , 1,00-1,08 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) ,

2,29 (S, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8, 2H), 3,28-3,30 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 6,78 (s, 1H) .

bc) CI-HRMS:vypočítané; 386,2192, nájdené; 386,2181 (M + H) ;

Analýza: C: 62,32; H: 7,06; N: 18,17; nájdené I C: 62,48; H: 6,83; N: 18,15;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8) , 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8,1), 6,7 (široký dublet, 1H, J = 8), 4,7-4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70-3,55 (m, 4H) , 3,45 (S, 6H) , 2,5 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 2,15 (s,

3H) .

bd) CI-HRMS: vypočítané: 400,2349, nájdené: 400,2336 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 7), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 7,1), 4,45-4,25 (široký singlet, 4H), 3,75 (t, 4H, J = 7), 3,4 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (S, 3H), 2,15 (s, 3H).

be) CI-HRMS:vypočítané: 370,2243, nájdené: 370,2247 (M + H) ;

Analýza: C: 65,02; H: 7,38; N: 18,96; nájdené; C: 65,28; H: 7,27; N: 18,71;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H,

J = 1) , 6,8 (dd, 1H, J = 8,1), 6,5 (široký dublet, 1H, J = 1), 4,5-4,3 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,65-3,5 (m, 2H), 3,4 (S, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 2H), 1,05 (t, 3H, J = 7).

bf) CI-HRMS: vypočítané; 379,2246, jdené ; 379,2248 (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8) , 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8,1), 4,3-4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 7), 2,45 (s, 3H), 2,3 (s, bg) bh) bi) bj) bk) bl) bm) bn) fáz

3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,8 (m, CI-HRMS:vypočítané : 340,2137, H) ;

NMR (CDC1

J = 1) , multiplet,

3H), 2,2

CI-HRMS:

2H), 1,0 (t, 3H, J = 7). nájdené: 340,2122 (M + (M + H) .

CI-HRMS:

(M +

NMR ₃, 300 MHz): 7,1 (d,

6,75 (dd, 1H, J = 8,1),

4H), 3,85 (s, 3H), (s, 3H), 1,35 (t, 6H, vypočítané:313,1665, vv_b_oČítané: 400,2349,

H) ;

(CDC1₃, 300 MHz):

4,7-4,55 (m, 1H), (S, 3H), 3,35 (s, (s, 3H), 2,1-1,95 ____ __ v 4 . . /

1H, J = 8), 6,85 (d, 4,2-4,0 (široký

2,4 (s, 3H), 2,3 (S, J = 7) .

nájdené: 313,664 nájdené: 400,2346

1H, J = 7), 6,9-6,75

3H) , 3,7-3,5 (m, 4H)

3H), 2,3 (s,

7,1 (d,

3,8 (s,

3H), 2,5 (S, (m, 2H).

nájdené: 377,2092

3H) ,

3,45

2,2

CI-HRMS: Vypočítané:377,2090, (M + H) ;

Analýza: C: 67,00; H: 6,44; N: 22,32; nájdené: C: 67,35; H: 6,44; N: 22,23;

NMR (CDC1₃,

J = 1), 6,8 (dd, (s, 3H), 3,4-3,3

3H) , 2,3 (s, 3H)

H: 6,44; N:

300 MHz)

1H, (m,

7,1 (d,

J = 8,1) , 1H), 2,85

2,2 (s, 3H)

I

0,85-0,75 (m, 2H)

CI-HRMS:vypočítané í 413,2427, (M + H) ;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,1 (d,

1H, J = 8,1)

4H), 3,6 (q,

2,2 (s, 3H)

1), 6,75 (dd,

3,75 - 3,6 (m,

2,3 (s, 3H),

----- ---3H) ,

3H) ,

CI-HRMS:vypočítané; 420,1802, (M + H) ;

CI-HRMS:vypočítané; 390,1697, (M + H) ;

CI-HRMS: vypočítané: 397,1465, (M + H) ;

1H, (m, t

3H) ,

1H, J = 8) , 6,9 (d, 1H,

4,55-4,4 (m, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 7) , 2,5 1,1-1,0 (m, 2H) , nájdené: 413,2416

1H, J = 8), 6,85 (d, , 4,6 (m, 1H) , 3,85

4H, J =

1,25 (t,

Nalezeno:

nájdené:

(s,

1H, (s,

2,5 (S,

J = 7)

7) ,

6H,

420,1825

390,1707

397,1462

136

bo)	CI-HRMS: vypočítané: 3 60,1513,	nájdené : :	360,1514
(M + H) ;
bp)	CI-HRMS : vypočítané: 374,1748, (M + H) ;	nájdené:^:	374,1737
bq)	CI-HRMS:vypočítané : 479,1155, (M + H) ;	nájdené;	479,1154
br)	CI-HRMS:vypočítané: 463,1219, (M + H) ;	nájdené:	463,1211
	Analýza: Vypočteno: C: 51,96;	H: 5,23;	N: 15,15, Br
	17,28; nájdené: C: 52,29; H: 17,47;	5,62; N:	14,79; Br:
bs)	CI-HRMS:vypočítané: 433,1113, (M, ⁷⁹Br);	nájdené:	433,1114
bt)	NH₃-CI MS: vypočítané; 406, ná	jdené: 406 (M + H)⁺;
	NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,28	(d, J=10Hz	, 1H), 7,03
	J=8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,7	(d, J=9,	1H), 4,63 (m
	1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,6 (m, 4H) , 3,42 (s 3H), 2,32 (s, 3H).	, 6H), 2,47

Príklad 431

2,4,7-Dimetyl-8-(4-metoxy-2-metylfenyl) [1,5-a]pyrazolo-

1,3,5-triazín (vzorec 1, kde R³ je CH._ÍZ R¹ je CH:., Z je C-CH;,, Ar je 2,4-dimetylfenyl)

5-Acetamidino-4-(4-metoxy-2-metylfenyl)-3-metylpyrazol - sol kyseliny octovej (602 mg, 2 mmol) sa zmieša s nasýteným roztokom NaHCO? (10 ml) . Vodná zmes sa trikrát extrahuje EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušia MgSO_;, filtrujú a skoncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do toluénu (10 ml) a k suspenzii sa pridá trimetylortoacetát (0,36 g, 3 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu refluxu pod atmosférou dusíka a za miešania 16 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes skoncentruje vo vákuu a získa sa olejovitá tuhá látka. Stĺpcovou chromatografiou (CHC1_:.:

137

MeOH = 9:1) sa po odstránení rozpúšťadla vo vákuu získa žltý viskózny olej (Rf = 0,6, 210 mg, výťažok 37 %).

NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,15 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,85 (dd, 1H, J = 8,1), 3,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H);

CI-HRMS:vypočítané ; 283,1559, nájdené: 283,1554 (M + H) .

Príklad 432

7-Hydroxy-5-metyl-3-(2-chlór-4-metylfenyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidín (vzorec 1, kde A je CH, R¹ je Me, R³ je OH, Z je C-Me, Ar je 2-chlór-4-metylfenyl)

5-Amino-4-(2-chlór-4-metylfenyl)-3-metylpyrazol (1,86 g, 8,4 mmol) sa rozpustí za miešania v ľadovej kyseline octovej (30 ml). Potom sa k vzniknutému roztoku pridá po kvapkách etylacetát (1,18 ml, 9,2 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva pri teplote refluxu a mieša 16 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa éter (100 ml) a vzniknutá zrazenina sa zhromaždí filtráciou. Sušením vo vákuu sa získa biela tuhá látka (1,0 g, výťažok 42 %).

NMR (CDC1₃, 300Hz): 8,70 (široký singlet 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H) , 5,62 (s, 1H), 2,35 (s, 6H) , 2,29 (s, 3H) ; CI-MS: 288 (M + H) .

Príklad 433

7-Chlór-5-metyl-3-(2-chlór-4-metylfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidín (vzorec 1, kde A je CH, R¹ je Me, R³ je Cl, Z je C-Me, Ar je 2-chlór-4-metylfenyl)

138

Zmes 7-hydroxy-5-metyl-3-(2-chlór~4-metylfenyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidínu (1,0 g, 3,5 mmol), oxychloridu fosforečného (2,7 g, 1,64 ml, 17,4 mmol), N,N-dietylanilínu (0,63 g, 0,7 ml, 4,2 mmol) a toluénu (20 ml) sa mieša pri teplote refluxu 3 hodiny a potom sa ochladí na okolitú teplotu. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Bleskovou chromatografiou (EtOAcrhexán = 1:2) zvyšku sa získa 7-chlór-5-metyl-3-(2chlór-4-metylfenyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidín (900 mg, výťažok 84 %) ako žltý olej. NMR (CDC1₃, 300Hz):

7,35 (s, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 71,6 (d, 1H, J = 7), 6,80 (s, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) ; CI-MS: 306 (M + H) .

Príklad 434

7-(Pentyl-3-amino)-5-metyl-3-(2-chlór-4-metylfenyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidín (vzorec 1, kde A je CH, R¹ je Me, R³ je pentyl-3-amino, Z je C-Me, Ar je 2-chlór-4-metylfenyl)

Roztok 3-pentylamínu (394 mg, 6,5 mmol) a 7-chlór-5metyl-3-(2-chlór-4-metylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidínu (200 mg, 0,65 mmol) v dimetylsulfoxide (DMSO, 10 ml) sa mieša pri teplote 150 °C 2 hodiny a potom sa ochladí na okolitú teplotu. Reakčná zmes sa vleje do vody (100 ml) a premieša. Trikrát sa extrahuje dichlórmetánom, spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, sušia MgSO₄, filtrujú a po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa žltá tuhá látka. Bleskovou chromatografiou (EtOAc:hexány - 1:4) zvyšku sa získa biela tuhá látka (140 mg, výťažok 60 %) , teplota topenia 139-141 °^c- NMR (CDC1₃, 300 MHz) : 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, 1H,

J = 8), 7,12 (d, 1H, J = 7), 6,02 (d, 1H, J = 9), 5,78 (s, 1H) , 3,50-3,39 (m, 1H) , 2,45 (s, 3H) , 2,36 (s, 6H) , 1,82-1,60 (m, 4H), 1,01 (t, 6H, J = 8); Analýza:vypočítané pr© ^C2O^H25^C1N4^{: C: 67}'³¹'· ^{H: 7}'⁰⁶'· ^{N: 15}'⁷⁰'· ^cl: 9'⁹³'· ^náJ<3ené:: C: 67,32; H: 6,95; N: 15,50; Cl: 9,93.

139

Príklady uvedené v tabuľke 2 sa môžu pripraviť pdľa postupov uvedených v príkladoch ΙΑ, 1B, 432, 433, 434. Všeobecne používané skratky sú: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je metyl, Et je etyl, Bu je butyl, Pr je príklad, EtOAc je etylacetát.

1-w

Tabuľka 2

Pŕ.	Z	£1	Aľ ‘	tt. (°C)
435^b	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-C12~Ph	71-73
4 36^c	C-Me	N(Bu)Et	2,4-C12~^ph	86-87
437^d	C-Me	NECH(Et)CH2OMe	2,4-C12~?h	110-111
438^e	C-Me	N(?r)CH2CH2CN	2,4-C12-Ph	83-85
4 39^f	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4-C12-PH	175-176
4409	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-C12~Ph	107
441h	C-Me	NHCH(Et)2	2, 4-Me2~Ph	olej
442¹	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me2“Ph	103-105
4433	C-Me	N (CH2CH.2OMe) 2	2, 4-Me2~Ph	87-89
444^k	C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2^-Ph	133 (rozkl)
445¹	C-Me	N (CH2CH2OMe)2	2-C1,4-MePh	77-78
4 4 6^m	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1,4-MePh	131-133
447ⁿ	C-Me	NHCH(Et)2	2-C1,4-MePh	139-141
448°	C-Me	NE 12	2,4-Me2“Ph	92-94
449P	C-Me	N (Pr)CH2CH2CN	2,4-Me2“Ph	143-144
4509	C-Me	N (Bu)CH2CH2CN	2,4-Me2“Ph	115-117
451^r	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Me2~Ph	olej
452³	C-Me	NHCH(Et)2	2-Me,4-MeOPh	104-106
453^b	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me,4-MeOPh	115-116
454^u	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me,4-MeOPh	olej
455^v	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)- (CH2OMe)	2-Me,4-MeOPh	olej
456^w	C-Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)-	2,4-Me2“Ph	olej

(CH2OMe)

Ί<γ4

457^χ	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me,4-ClPh olej
458*	C-Me	NHEt	2,4-Me₂-Ph olej
459^ζ	C-Me	NHCH(Et) ₂	2-Me,4-ClPh 94-96
4 60^aa	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me,4-ClPh 113-114
461^ab	C-Me	N(Ac)Et	2,4-Me₂-Ph olej
462^ac	C-Me	(S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)-	2-Me,4-clPh olej
•		(CH₂OMe)
463^ad	C-Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me,4-MeOPh 118-119
464^ae	C-Me	NEt₂	2-Me,4-MeOPh 97-99
465^af	C-Me	(S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)-	2-Cl,4-MePh 101-103
		(CH₂OMe)
466^a9	C-Me	NEt₂	2-Cl,4-MePh 129-130
467^ah	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Me,4-MeOPh 177-178
468^ai	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Cl,4-MePh 162-163
469^a )	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me,4-MeOPh olej
470^ak	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Cl,4-MePh 111-113
471	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Cl-4-MeOPh
472	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Cl-4-MeOPh
473	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
474	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Cl-4-MeOPh
475	C-Me	NEt₂	2-Cl-4-MeOPh
476	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Cl-4-MeOPh
477	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
478	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
479	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
480	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
481	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
482	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
483	C.-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
484	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-01-4,5-(MeO)₂Ph
485	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
486	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
487	C-Me	NEt₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph 99-101
488	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph 169-170
489	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph

4V2.

490	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
491	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4_z 5-(MeO)₂Ph
492	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
493	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
494	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-ΒΓ-4,5-(MeO)₂Ph
495	C-Me	NEt₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
496	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
497	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
49J	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
499	C-Me	NHCH (CH₂OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
500	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
501	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
502	C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
503	C-Me	NEt₂	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
504	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
505	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
506	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
507	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
508	C-Me,	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
509	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
510	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
511	C-Me	NEt₂	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
⁵¹²	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
513	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
514	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
515	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
516	C-Me	NEt₂	2-Br-4,6-(MeO)2Ph
517	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
518	CrMe	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
519	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Br-4,6-(MeO)₂Ph
520	C-Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
521	C-Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
522	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
523	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-MeO-4-MePh
524	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-MeO-4-MePh
525	C-Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh

526	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
527	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
528	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Me0-4-MePh
529	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-MeO-4-MePh
530	C-Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-MeO-4-MePh
531	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-MeO-4-MePh
532	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-MeO-4-MePh
533	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-MeO-4-MePh
534	C-Me	NEt2	2-MeO-4-MePh
535	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Me0-4-MePh
536	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-MeO-4-MePh
537	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-MeO-4-MePh
538	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2-MeO-4-ClPh
539	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-MeO-4-ClPh
540	C-Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-MeO-4-ClPh
541	C-Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-MeO-4-ClPh
542	C-Me	NEt2	2-Me0-4-ClPh
543	C-Me	ΝΗ-3-pentyl	2-MeO-4-ClPh
544	C-Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-MeO-4-ClPh
545	C-Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-MeO-4-ClPh

Poznámky pre tabuľku 2:

b) CI-HRMS:vypočítané: 423,1355; nájdené: 423,1337 (M + H) .

C)	Analýza:vypočítané:	C,	61,38, H,	6,18,	N,	14,32;
	nájdené: C, 61,54,	H,	6,12, N,	14,37.
d)	Analýza:vypočítané:	c,	58,02, H,	5,65,	N,	14,24;
	nájdené; ^c> 58,11,	H,	5,52, N,	14,26.
e)	Analýza:vypočí tané:	c,	59,71, H,	5,26,	N,	14,85;
	nájdené: C, 59,94,	H,	5,09, N,	17,23.
f)	Analýza:vypočítané:	c,	60,48, H,	5,89,	N,	14,85;
	nájdené: c, 60,62,	H,	5,88, N,	14,82.

h) CI-HRMS:vypočítané: 337,2388; nájdené: 337,2392 (M + H) .

i)

j)

k)

D

m)

n)

o)

P)

q)

r)

s)

t)

u)

v)

w)

x)

y)

z)

Analýza:vypočítané: C,	68,45,	H, 7,669,	N,	15,21;
nájdené: C, 68,35, H,	7,49,	N, 14,91.
Analýza:vypočítané: C,	69,08,	H, 7,915,	N,	14,65;
nájdené: C, 68,85, H,	7,83,	N, 14,54.
Analýza: Vypočteno: C,	73,51,	H, 7,01,	N,	19,48;
nájdené: C, 71,57, H,	7,15,	N, 19,12.
CI-HRMS: Vypočteno: 40	3,1899;	nájdené:	40	>3,1901
(M + H) .
Analýza: Vypočteno: C,	61,77,	H, 6,49,	N,	14,41,	Cl,
9,13; nájdené: C, 61,	90, H,	6,66, N, 1	.3,6	Í2, Cl,	9,25
Analýza: Vypočteno: C,	67,31,	H, 7,06,	N,	15,70,	Cl,
9,93; nájdené: C, 67,	32, H,	6,95, N, 1	.5,5	0, Cl,	9,93
Analýza: vypoČátané;C,	74,50,	H, 8,14,	N,	17,38;
Nalezeno: C, 74,43, H,	7,59,	N, 17,16.
Analýza:vypočítané: C,	73,10,	H, 7,54,	N,	19,37;
Nalezeno: C, 73,18, H,	7,59,	N, 18,81.
Analýza: Vypočteno: C,	73,57,	H, 7,78,	N,	18,65;
Nalezeno: C, 73,55, H,	7,79,	N, 18,64.
CI-HRMS:vypočítané: 35	3,2333 ;	nájdené ;;	3Ξ	>3,2341
(M + H) .
Analýza: vypočítané: c,	71,56,	H, 8,02,	N,	15,90;
Nalezeno: C, 71,45, H,	7,99,	N, 15,88.
Analýza: Vypočteno: C,	65,60,	H, 7,34,	N,	14,57;
Nalezeno: C, 65,42, H,	7,24,	N, 14,37.

CI-HRMS:vypočítané: 399,2398; nájdené:^: 399,2396 (M + H) .

CI-HRMS: vypočítané:399,2398; nájdené:; 399,2396 (M + H) .

CI-HRMS:vypočítané: 383,2450; nájdené:; 383,2447 (M + H) .

CI-HRMS: yypočítané: 403,1887;nájdené: j : 403,1901 (M + H) .

CI-HRMS:vypočítané: 295,1919; nájdené:: 295,1923 (M + H) .

Analýza vypočítané: c, 67,31, H, 7,06, N, 15,70; nájdené: C, 67,12, H, 6,86, N, 15,53.

aa)	Analýza ·. vypočí tané : c,	61,77,	H, 6,49,	N,	14,41,	Cl,
	9,13; Nalezeno: C, 62,	06, H,	6,37, N,	14,25, Cl,	9,12
ab)	CI-HRMS: vypočítané :337,2017;	nájdené:	: 337,2088
	(M + H) .
ac)	CI-HRMS: vypočítané ;403,1893;	nájdené	: 403,1901
	(M + H) .
ad)	Analýza:vypočítané: C,	70,00,	H, 7,22,	N,	18,55;
	nájdené; C, 70,05, H,	7,22,	N, 18,36.
ae)	Analýza:vypočítané: C,	70,98,	H, 7,74,	N,	16,55;
	nájdené; C, 71,15, H,	7,46,	N, 16,56.
ag)	Analýza:vypočítané: C,	66,59,	H, 6,76,	N,	16,34;
	nájdené;; C, 66,69, H,	6,82,	N, 16,20.
ah)	Analýza:vypočítané: C,	70,38,	H, 6,71,	N,	18,65;
	nájdené: C, 70,35, H,	6,82,	N, 18,83.
ai)	Analýza:vypočítané: C,	66,39,	H, 5,85,	N,	18,44,	Cl,
	9,33; Nalezeno: C, 66,	29, H,	5,51, N,	18,36, Cl,	9,31
aj)	CI-HRMS:vypočítané: 369,2278;	nájdené	: 369,2291
	(M + H) .
ak)	Analýza:vypočítané: C,	64,42,	H, 6,77,	N,	15,03 ;
	nájdené: c, 64,59, H,	6,51,	N, 14,81.

Príklady uvedené v tabuľke 3 sa môžu pripraviť pdľa postupov uvedených v príkladoch 1, 2, 3 alebo 6. Všeobecne používané skratky sú: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je metyl, Et je etyl, Bu je butyl, Pr je príklad.

Tabul'ka 3

P r.	Z	Bi

546^a	C-Me	NHCH(Et)2	2-Me-4-Me2N-Ph
547^b	C-Me	S-NHCH(CH2CH2OMe)	2,4-Me2-Ph
		-CH2OMe
548^c	C-Me	S-NHCH(CH2CH2OMe)	2-Me-4-Cl-Ph
		-CH20Me
549^d	C-Me	N (c-Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-Cl-Ph

tt. (°q

164-166 oil olej

115-116

550^e	C-Me	NHCH(Et)CH₂CN	2-Me-4-Cl-Ph	131-132
551^f	C-Me	N(Et) ₂	2,3-Me₂-4-OMe-Ph	olej
5529	C-Me	N(CH2CH₂OMe)CH2CH2OH	2,4-Cl₂-Ph	olej
553^h	C-Me	N(CH2CH2OMe)₂	2,3-Me₂-4-OMe-Ph	olej
554¹	C-Me	NHCH(Et)₂	2,3-Me₂-4-OMePh	123-124
555 j	C-Me	N(CH₂-c-Pr)Pr	2-Me-4-Cl-Ph	olej
556^k	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,3-Me₂-4-OMePh	158-160
557	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Cl-4-OMePh
558	C-Me	N(c-Pr)Me	2-Cl-4-OMePh
559	C-Me	N(c-Pr)Pr	2-Cl-4-OMePh
560	C-Me	N(c-Pr)Bu	2-Cl-4-OMePh
561¹	C-Me	N(Et)2	2-Cl-4-CN-Ph	115-117
562	C-Me	N(c-Pr)2	2-Cl-4-OMe	127-129
563^m	C-Me	NHCH (CH2OH)2	2,4-Cl₂-Ph	128-129
564	C-Me	N (c-Pr)Et	2-Br~4,5-(MeO)2Ph
565	C-Me	N(c-Pr)Me	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
566	C-Me	NH-c-Pr	2-Me-4-MeOPh	126-128
567	C-Me	NHCH(Ee)CH2OH	2-Me-4-MeOPh	60-62
568	C-Me	NMe₂	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
569	C-Me	NHCH(Et)2	2-Me-4-MeOPh	103-105
570	C-Me	N (c-Pr)Et	2-Me-4-MeOPh	173-174
571	C-Me	ΝΗ-2-pentyl	2,4-Cl₂-Ph	118-120
572	C-Me	NHCH(Et)CH2CN	2,4-Cl₂-Ph	141-1’42
573	C-Me	NHCH(Pr)CH2OMe	2,4-Cl₂~Ph	87-88
574	C-Me	NHCH(CH2-iPr)CH2OMe	2,4-Cl₂-?h	amorf.
575	C-Me	ΝΗ-2-butyl	2,4-Me₂-Ph	olej
576	C-Me	ΝΗ-2-pentyl	2,4-Me₂-Ph	olej
577	C-Me	ΝΗ-2-hexyl	2,4-Me₂-Ph	olej
578	C_rMe	NHCH(i-Pr)Me	2,4-Me₂-Ph	olej
579	C-Me	NHCH(Me)CH2-iPr	2,4-Me₂-Ph	olej
580	C-Me	NHCH(Me)-C-C6H11	2,4-Me₂-Ph	> olej
581	C-Me	ΝΗ-2-indanyl	2,4-Me₂-Ph	olej >
582	C-Me	NH-l-indanyl	2,4-Me₂-Ph	olej
583	C-Me	NHCH(Me)Ph	2,4-Me₂-Ph	olej
584	C-Me	NHCH(Me)CH₂-(4-ClPh)	2,4-Me₂-Ph	olej

585	C-Me	NHCH(Me)CH2COCH₃	2,4-Me₂-Ph	olej
586	C-Me	NHCH(Ph)CH₂Ph	2,4-Me₂-Ph	olej
587	C-Me	NHCH(Me)(CH₂)3NEt₂	2,4-Me₂-Ph	olej
588	C-Me	NH- (2-Ph-c-C3H4)	2,4-Me₂-Ph	olej
589	C-Me	NHCH(Et)CH₂CN	2,4-Me₂-Ph	119-120
590	C-Me	ΝΗ-3-hexyl	2,4-Me₂-Ph	olej
591ⁿ	C-Me	NEt₂	2-MeO-4-ClPŕi	olej
592°	C-Me	NHCH (Et)2	2-MeO-4-ClPh	olej
59 ;P	C-Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh	olej
594	C-Me	NMe₂	2-MeO-4-ClPh	olej
5959	C-Me	NHCH(Et)2	2-OMe-4-MePh	olej
596^r	C-Me	NEt₂	2-OMe-4-MePh	olej
597S	C-c-Pr	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Cl₂-Ph	olej
598	C-Me	N(c-Pr)Et	2,4-Me₂-Ph
599	C-Me	N (c-Pr)Et	2,4-Cl₂-Ph
600	C-Me	N (c-Pr)Et	2,4,6-Me3~Ph
601	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Me-4-Cl-Ph
602	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Cl-4-Me-Ph
603	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2,4-Cl₂-Ph
604	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2,4-Me₂-Ph
605	C-Me	NHCH(C-Pr)2	2-Me-4-Cl-Ph
606	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-Cl-4-Me-Ph
607	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Me-4-OMe-Ph
608	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-Cl-4-OMe-Ph
609	C-Me	NHCH (CH₂OMe)₂	2-Cl-5-F-OMePh
610	C-Me	NEt₂	2-Cl-5-F-OMePh
611	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Cl-5-F-OMePh
612	C-Me	NHCH(Et)₂	2-Cl-5-F-OMePh
613	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Cl-5-F-OMePh
614	C-Me	NEt₂	2,6-Me₂-pyrid-3-yl
615	C-Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,6-Me₂-pyrid-3-yl
616	C-Me	NHCH(Et)₂	2,6-Me₂ ^-pyrid-3-yl
617	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-Me₂-pyríd-3-yl
618	C-OH	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
619	C-OH	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
620	C-OH	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph·

621	C-OH	NHCH (Et)₂	2,4-Me₂~Ph
623	C-OH	N(CH₂CH₂OMe)2	2,4-Me₂-Ph
624	C-NEt₂	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
625	C-NEt₂	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
626	C-NEt₂	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
627	C-NEt₂	NHCH(Et)2	2,4-Me₂~Ph
628	C-NEt₂	N (CH₂CH₂OMe)2	2,4-Me₂-Ph
629	C-Me	NHCH(Et)2	2-Me-4-CN-Ph
63J	C-Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-CN-Ph

Poznámky k tabuľée 3 .·

a)	CI-HRMS:vypočítané: 367,2610, nájdené: (M + H) ;	367,2607
b)	CI-HRMS: vypočítané: ³⁸⁴'^{2400 ná}J^dené:: (M + H) ;	384,2393
c)	CI-HRMS: vypočítané:⁴⁰⁴'¹⁸⁵³ nájdené:^:(M + H) ;	404,1844
d)	CI-HRMS: vypočítané: 381,1594, nájdené: (M + H) ;	: 381,1596
	Analýza: Vypočteno: C, 63,07, H, 5,57,	N, 22,07, Cl,
	9,32; Nalezeno: C, 63,40, H, 5,55, N,	21,96, Cl, 9,15
e)	CI-HRMS: Vypočteno: 369,1594, nájdené: (M + H) ;	: 369,1576
f)	CI-HRMS: Vypočteno: 354,2216, nájdené; (M + H) ;	: 354,2211
g)	CI-HRMS: Vypočteno: 410,1072, nájdené (M + H) ;	; 410,1075
h)	CI-HRMS: Vypočteno: 414,2427, : nájdené (M + H) ;	: 414,2427
i)	CI-HRMS: Vypočteno: 368,2372, nájdené: (M + H) ;	: 368,2372
j)	CI-HRMS: Vypočteno: 384,1955, nájdené (M + H) ;	_; 384,1947
k)	CI-HRMS: Vypočteno: 391,2168, nájdené (M + H) ;	: 391,2160

1ôo

l) CI-HRMS: vypočítané : 335,1984, nájdené:: 335,1961' (M + H) ;

m) CI-HRMS: vypoč'ítané:382,0759, nájdené: 382,0765 (M + H) ;

n) NH₃-CI MS: vypočítané: 360, Nalezeno: 360 (M + H)⁺;

O) NH₃-CI MS: Vypočteno: 374, Nalezeno: 374 (M + H)⁺;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,29 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,04 (dd, J=l,8 8Hz, 1H), 6,96 (d, J=l,8Hz, 1H), 6,15 (d, J=10, 1H) , 4,19 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) ,

2,32 (s, 3H) , 1,65 (m, 4H) , 0,99 (t, J=7,32Hz, 6H) .

p) NH₃-CI MS : vypočítané: 390, Nalezeno: 390 (M + H)⁺;

NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,28 (d, J=8Hz, 1H) , 7,03 (d,

J=8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,52 (d, J=9Hz, 1H), 4,36 (m, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 3,55 (m, 2H) , 3,39 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,01 (t,

J=7,32Hz, 3H).

q) CI-HRMS: vypočítané: 354,2294, Nalezeno: 354,2279 (M + H)⁺;

r) CI-HRMS:vypočítané; 340,2137, Nalezeno: 340,2138 (M + H) ⁺;

s) CI-HRMS:vypočítané: 436,1307, Nalezeno, 436,1296 (M + H)⁺;

Príklady uvedené v tabuľke 4 sa môžu pripraviť pdľa postupov uvedených v príkladoch ΙΑ, 1B, 432, 433, 434. Všeobecne používané skratky sú: Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je metyl, Et je etyl, Bu je butyl, Pr je príklad, EtOAc je etvlacetát.

151 Tabuľka 4

Pr- z Rr Δχ ______H. (°C)

631	C-Me	NHCH (Et)2	2-Br-4,5-(MeO)2Ph	160-161
632	C-Me	NHCH(Et)₂	2-Br-4-MeOPh	110-111
633	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-MeOPh	74-76
634	C-Me	NHCH(CH20Me)2	2-Br-4-MeOPh	128-130

45λ

635	C-Me	N(Et)₂	2-Me-4-ClPh
636	C-Me	N(c-Pr)Et	.2,4-Cl₂Ph
537	C-Me	N(c-Pr)Et '	2,4-Me₂Ph
638	C-Me	N (c-Pr)Et	2,4,6-Me₃Ph
639	C-Me	N (c-Pr)Et	2-Me-4-MeOPh
640	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Cl-4-MeOPh
641	C-Me	N(c-Pr)Et	•2-Cl-4-MePh
642	C-Me	N(c-Pr)Et	2-Me-4-ClPh
643	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2,4-Cl₂-Ph
644	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2,4-Me₂-Ph
64 5	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-Me-4-Cl-Ph
646	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Cl-4-Me-Ph
647	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-Me-4-OMe-Ph
648	C-Me	NHCH(c-Pr)₂	2-Cl-4-OMe-Ph
649	C-Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-C1-5-F-OMePh
650	C-Me	NEt₂	2-Cl-5-F-OMePh
651	C-Me	N (c-Pr)CH2CH₂CN	2-Cl-5-F-OMePh
652	C-Me	NHCH (-Et) ₂	2-Cl-5-F-OMePh
653	C-Me	N(CH₂CH2OMe)₂	2-Cl-5-F-OMePh
654	C-Me	NEt₂	2,6-Me₂-pyrid-3-yl
655	C-Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2,6-Me2~pyrid-3-yl
656	C-Me	NHCH(Et)2	2,6-Me₂-pyrid-3-yl
657	C-Me	N (CH₂CH₂OMe)₂	2,6-Me2^-pyrid-3-yl
658	C-OH	NHCH(CH2OMe)₂	2,4-Me₂-Ph
659	C-OH	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
660	C-OH	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me2“Ph
661	C-OH	NHCH (Et)₂	2,4-Me2~Ph
662	C-OH	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,4-Me2“Ph
663	C-NEt₂	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-Me2~Ph
664	C-NEt2	NEt2	2,4-Me2“Ph
665	C-NEt2	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me2~Ph
666	C-NEt₂	NHCH(Et)₂	2,4-Me₂-Ph
667	C-NEt₂	N(CH2CH₂OMe)₂	2,4-Me2~Ph
668	C-Me	NHCH(Et)2	2-Me-4-CN-Ph
669	C-Me	N(CH2CH₂OMe)₂	2-Me-4-CN-Ph

- 453 Príklady uvedené v tabuľke 5 alebo 6 sa môžu pripraviť pdľa postupov uvedených v príkladoch ΙΑ, 1B, 2,

3, 6, 431,

432, 433,

434 alebo ich vhodnými kombináciami. Všeobecne používané skratky sú:

Ph je fenyl, Pr je propyl, Me je metyl, Et je etyl,

Bu je butyl, Pr je príklad.

Tabul'ka 5

I’r.	Bjlä	Bi	Ar
670	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Cl₂-Ph
671	Me	NHCHPr2	2,4-Cl₂-Ph
672	Me	NEtBu	2,4-C12-Ph
673	Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4-C12-Ph
674	Me	N(CH2CH2OMe)₂	2,4-C12-PH
675	Me	ΝΗ-3-heptyl	2,4-C12-Ph
676	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2,4-Cl₂-Ph
677	Me	NEt2	2,4-C12-Ph
678	Me	NHCH(CH2OEt)2	2,4-C12-P6
679	Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4-C12~Ph
680	Me	NMePh	2,4-C12-Ph
681	Me	NPr2	2,4-C12-Ph
682	Me	ΝΗ-3-hexyl	2,4-C12~Ph
683	Me	morfolino	2,4-C12-PH

4-SV

664	Me	N(CH2Ph)CH2CH2OMe	2,4-C12~Ph
685	Me	NHCH(Ch2Ph)CH2OMe	2,4-C12~Ph
686	Me	ΝΗ-4-tetrahydropyranyl	2,4-C12Ph
687	Me	NH-cyklopentyl	2,4-Cl₂-Ph
688	Me	OEt	2,4-Cl₂-Ph
689	Me	OCH(Et)CH2OMe	2,4-C12~Ph
690	Me	OCH2Ph	2,4-Cl₂-Ph
691	Me	Ο-3-pentyl	2,4-C12-Ph
692	Me	SEt	2,4-C12-Ph
693	Me	S (0) Et	2,4-C12~Ph
694	Me	SO2Et	2,4-C12~Ph
695	Me	Ph	2,4-C12~Ph
696	Me	2-CP3-Ph	2,4-C12~?h
697	Me	2-Ph-Ph	2,4-C12-Ph
698	Me	3-pentyl	2,4-C12~Ph
699	Me	cyklobutyl	2,4-C12-Ph
700	Me	3-pyridyl	2,4-Cl₂-Ph
701	Me	CH (Et) CR2Ct»NMe2 ’	2, 4-C12~Ph
702	Me	CH(Et)CH2CH2NMe2	2,4-C12“Ph .
703	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4,6-Me₃-Ph
704	Me	NHCHPr2	2,4,6-Me₃-Ph
705	Me	NEtBu	2,4,6-Me₃-Ph
706	Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4,6-Me₃-Ph
707	Me	N(CH2CH2OMe) 2	2,4,6-Me₃-Ph
708	Me	ΝΗ-3-heptyl	2,4,6-Me₃-Ph
709	Me	NHCH (Et)CH2OMe	2,4,6-Me₃-Ph
710	Me	NEt2	2,4,6-Me₃-Ph
711	Me	NHCH(CH2O£t)2	2,4,6-Me₃-Ph
712	Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4,6-Me₃-Ph
713	Me	NMePh	2,4,6-Me₃-Ph
714	Me	NPr2	2,4,6-Me₃-Ph
715	Me	ΝΗ-3-hexyl	2,4,6-Me₃-Ph
716	Me	morfolino	2,4,6-Me₃-Ph
717	Me	N(CH2Ph)CH2CH2OMe	2,4,6-Me₃-Ph
718	Me	NHCH(CH2Ph)CH2OMe	2,4,6-Me₃-Ph
719	Me	ΝΗ-4-tetrahydropyranyl	2,4,6-Me₃-Ph

720	Me	NH-cyklopentyl	2,4,6-Me3~Ph
721	Me	OEt	2,4,6-Me3~Ph
722	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4,6-Me3-Ph
723	Me	OCH₂Ph	2,4,6-Me3-Ph
724	Me	Ο-3-pentyl	2,4,6-Me3~Ph
72S	Me	• ’ SEt	2,4,6-Me3~Ph
726	Me	S(O)Et	2,4,6-Me3~Ph
727	Me	SO₂Et	2,4,6-Me3-Ph
728	Me	CH(CO₂Et)2	2,4,6-Me3~Ph
729	Me	C(Et)(CO₂Et)₂	2,4,6-Me3~Ph
730	Me	CH(Et)CH₂OH	2,4,6-Me3~Ph
731	Me	CH(Et)CH₂OMe	2,4, 6-Μθ3~Ρίι
732	Me	CONMe₂	2,4,6-Me3-Ph
733	Me	COCH3	2,4,6-Me3~Ph
734	Me	CH(OH)CH3	2,4,6-Me3-Ph
735	Me	C(OH)Ph-3-pyridyl	2,4,6-Me3-Ph
736	Me	Ph	2,4,6-Me3~Ph
737	Me	2-Ph*-Ph	2,4,6-Me3-Ph
738	Me	3-pentyl	2,4,6-Me3~Ph
739	Me	cyklobutyl	2,4,6-Me3~Ph
740	Me	3-pyridyl	2,4,6-Me3-Ph
741	Me	CH(Et)CH₂C0NMe₂	2,4,6-Me3~Ph
742	Me	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂	2,4,6-Me3-Ph
743	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Me₂-Ph
744	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2,4-Me₂-Ph
745	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
746	Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4-Me₂-Ph
747	Me	NEt₂	2,4-Me₂-Ph
748	Me	N(CH₂CN)2	2,4-Me₂-Ph
749	Me	NHCH(Me)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
750	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2,4-Me₂-Ph
751	Me	NPr-c-C3H5	2,4-Me₂-Ph
752	Me	NHCH(Me)CH₂NMe₂	2,4-Me₂-Ph
753	Me	N(C-C3H5)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
754	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph
755	Me	N(Bu)CH₂CH₂CN	2,4-Me₂-Ph

156 -

756	Me	NHCHPr₂	2,4-Me2~Ph
757	Me	NEtBu	2,4-Me2~Ph
758	Me	NPr (CH2-C-C3H5)	2,4-Me2-Ph
759	Me	ΝΗ-3-heptyl	2,4-Me2~Ph
760	Me	NEt₂	2,4-Me2~Ph
761	Me	NHCH(CH2OEt)2	2;4-Me₂-Ph
762	Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4-Me2-Ph
763	Me	NMePh	2,4-Me2~Ph
764	Me	NPr₂	2,4-Me2~Ph
765	Me	ΝΗ-3-hexyl	2,4-Me₂-Ph
766	Me	morfolino	2,4-Me₂~Ph
767	Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4-Me2~Ph
768	Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4-Me2~Ph
769	Me	NH-4-tetrahydropyranyl	2,4-Me₂-Ph
770	Me	NH-cyklopentyl	2,4-Me₂-Ph
771	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph
772	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph
773	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
774	Me .	N (Pr)CH₂CH₂CN	2-Me~4-MeO-Ph
775	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-MeO-Ph
776	Me	NHCH (CH₂OMe)₂	2-Br-4-MeO-Ph
777	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Br-4~MeO-Ph
778	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-MeO-Ph
779	Me	N (Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4-MeO-Ph
780	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4-MeO-Ph
781	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Me-4-NMe₂-Ph
782	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-NMe₂~Ph
783	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-NMe₂-Ph
784	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-NMe₂-Ph
785	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-NMe₂~Ph
786	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4-NMe2-Ph
787	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-NMe₂-Ph
788	Me	NHCH (Et)CH2OMe	2-Br-4-NMe₂-Ph
789	Me	N(Pr)CH₂CH2CN	2-Br-4-NMe2~Ph
790	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2~Br-4-NMe₂-Ph
791	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Br-4-i-Pr-Ph

792	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-i-Pr-Ph
793	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
794	Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-i-Pr-Ph
795	Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
796	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-Me~Ph
797	Me	N(CH₂CH2OMe)2	2-Br-4-Me-Ph
798	Me	NHCH(Et)CH2OMe.	2-Br-4-Me-Ph
799	Me	N(Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-Me-Ph
8 C ϋ-	Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-Me-Ph
δΟΙ	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
802	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
803	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph
804	Me	N (Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-Br-Ph
805	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
806	Me	NHCH (CH2OMe)2	2-C1-4,6-Me2~Ph
807	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,6-Me2-Ph
808	Me	NHCH(CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Me)2~Ph
809	Me	N(CH2CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Me)2“Ph
810	Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
811	Me	N(CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
812	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-CF3~Ph
813	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-CF3-Ph
814	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br~4,6-(MeO)2-Ph
815	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4,6-(MeO)2~Ph
816	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2“Ph
817	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)₂-Ph
818	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
819	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
820	Me	NHCH(CH2OMe)2	4-(COMe)-2-Br-Ph
821	Me	N(CH2CH2OMe)2	4-(COMe)-2-Br-Ph
822	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4,6-Me3~pyrid~3-yl
823	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4,6-Me3~pyrid-3-yl
824	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-(Br)2-Ph
825	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-(Br)2“Ph
826	Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
827	Me	N(CH2CH2OMe>2	4-i-Pr-2-SMe-Ph

458

828	Me	NHCH(CH₂OMe)2	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
829	Me	N(CH2CK2OMe)2	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph
830	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
831	Me	N(CH₂CH₂OMe) ₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
832	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2, 6-(Me)2-4-SO₂Me-Ph
833	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2, 6-(Me)2-4-SO2Me-Ph
834	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-I-4-i-Pr-Ph
835	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-1-4-i-Pr-Ph
835	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4-N (Me)2-6-MeO-Ph
837	Me.	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph
838	Me	NEt₂	2-Br-4-MeO-Ph
839	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Br-4-MeO-Ph
840	Me	NHCH(CH2OMe)₂	2-CN-4-Me-Ph
841	M e	N {C-C3H5)CH2CH2CN	2,4,6-Me3~Ph
842	Me	NHCH(CH2CH₂OMe)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
843	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
844	Me	N (CH₂CH₂OMe)₂	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
845	Me	ΝΗ-3-pentyl	2,5-Me₂-4-MeO-Ph
846	Me	NEt₂	2,5-Me₂4-MeO-Ph
847	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Cl-4-MePh
848	Me	NCH(Et)CH₂OMe	2-Cl-4-MePh
849	Me	N (CH2CH₂OMe)₂	2-Cl-4-MePh
850	Me	(S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe	2-Cl-4-MePh
851	Me	N (C-C3H5)CH2CH2CN	2,5-Me₂-4-MeOPh
852	Me	KEt₂	2-Me-4-MeOPh
853	Me	OEt	2-Me-4-MeOPh
854	Me	(S)-NHCH(CH₂CH2OMe)CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
855	Me	N (C-C3H5)CH2CH2CN	2-Me-4-MeOPh
856	Me	NHCH(CH₂CH2OEt)2	2-Me-4-MeOPh
857	Me	N(C-C3H5)CH₂CH₂CN	2,4-Cl₂-Ph
858	Me	NEt₂	2-Me-4-ClPh
859	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Me-4-ClPh
860	Me	N(CH2CH₂OMe) 2	2-Me-4-ClPh
861	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Me-4-ClPh
862	Me	NEt₂	2-Me-4-ClPh
863	Me	NEt2	2-Cl-4-MePh

Ί59

664	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Cl-4-MePh .
865	Me	NHCH (CH₂OMe)₂	2-Cl-4-MeOPh
866 .	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Cl-4-MeOPh
867	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
868	Me	N(C-Pr)CH₂CH₂CN	2-Cl-4-MeOPh
869	Me	NEt₂	2-Cl-4-MeOPh
870	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Cl-4-MeOPh '
871	Me	NHCH(Ec)CH₂CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
872	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Cl-4-MeOPh
873	Me	NHCH (Ec)CH₂CH₂OMe	2-Br-4-MeOPh
874	Me	NHCH(Me)CH2CH₂OMe	2-Br~4-MeOP.h
875	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-He-4-MeOPh
876	Me	NHCH (Me)CH₂CH₂OMe	2-Ms-4-MeOPh
877	Me	NHCH !CH₂OMe)2	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
878	Me	N(CH.₂CH₂OMe)₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
879	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
880	Me	N (C-Pr)CH₂CH₂CN	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
881	Me	NEt₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
882	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
883	Me	NHCH(Et)CH₂CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
884	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
885	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
886	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
887	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
888	Me	N (c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
889	Me	NEt₂	2-Bľ-4, 5-(MeO)₂Ph
890	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
891	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
892	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
893	Me	NEt₂	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
894	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-C1-4,6-(MeO)₂Ph
895	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-He-4,6-(MeO)₂Ph
896	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
897	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
898	Me	NEt₂	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph
899	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Me-4,6-(MeO)₂Ph

- 'iCQ -

900	Me	NHCH (Et)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
901	Me	NHCH(Me)CH₂CH₂OMe	2-Me-4-MeOPh
902	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
903	Me	N(CH₂CH2OMe)₂	2-MeO-4-MePh
904	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
905	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Me0-4-MePh
906	Me	NEt₂	2-MeO~4-MePh
907	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
9C8	Me	NHCH(Et)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
909	Me	NHCH (Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
910	Me	NHCH (CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
911	Me	N (CH₂CH₂OMe)₂	2-Me0-4-MePh
912	M e	NHCH (Et)CH₂OMe	2-Me0-4-MePh
913	M e	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
914	M e	NEt₂	2-Me0-4-MePh
915	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
916	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me0-4-ClPh
917	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-ClPh
918	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh
919	Me	NEt₂	2-Me0-4-ClPh
920	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Me0-4-ClPh

- 7ŕ7 Tabuľka 6

Pi.	Bi 4	Bj	Ar
921	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-C12~Ph
922	M e	NHCHPr2	2,4-C12~Ph
923	Me	NEtBu	2,4-C12~Ph
924	Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4-C12“Ph
925	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-C12Ph
926	Me	ΝΗ-3-heptyl	2,4-C12~Ph
927	Me	NHCH (Et)CH2OMe	2,4-C12“Ph
928	Me	NEt2	2,4-C12~Ph
929	Me	NHCH(CH2OEt)2	2,4-C12~Ph
930	Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4-C12“Ph
931	Me	NMePh	2,4-C12“Ph
932	Me	NPr2	2,4-C12Ph
933	Me	ΝΗ-3-hexyl	2,4-C12-Ph
934	Me	morfolino	2,4-C12~Ph
935	Me	N(CH2Ph)CH2CH2OMe	2,4-C12-Ph
936	Me	NHCH(CH2Ph)CH2OMe	2,4-C12Ph
937	Me	ΝΗ-4-tetrahydropyranyl	2,4-C12Ph
938	Me	NH-cyklopentyl	2,4-C12~Ph
939	Me	OEt	2,4-C12“Ph
940	Me	OCH(Et)CH2OMe	2,4-C12-Ph
941	Me	OCH2Ph	2,4-C12~Ph
942	Me	Ο-3-pentyl	2,4-C12Ph
943	Me	SEt	2,4-C12~Ph

944	Me	S(0)Et	2,4-Cl₂-Ph
945	Me	SO₂Et	2,4-Cl₂-Ph
946	Me	Ph	2,4-C12“Ph
947	Me	2-CF3-Ph	2,4-Cl₂-Ph
948	Me	2-Ph-Ph	2,4-Cl₂-Ph
949	Me	3-pentyl	2,4-Cl₂-Ph’
950	Me	cyklobutyl	2,4-Cl₂-Ph
951	Me	3-pyridyl	2,4-Cl₂-Ph
952	Me	CH(Et)CH2CONMe2	2,4-Cl₂-Ph
953	Me	CH (Et)CH2CH2NMe2	2,4-Cl₂~Ph
954	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4,6-Me3~Ph
955	Me	NHCHPr2	2,4,6-Me3-Ph
956	Me	NEtBu	2,4,6-Me3~Ph
957	Me	NPr(CH2-C-C3H5)	2,4,6-Me3-Ph
958	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4,6-Me3-Ph
959	Me	ΝΗ-3-heptyl	2,4,6-Me3-Ph
960	Me	NHCH(Et)CH₂0Me	2,4,6-Me3-Ph
961	Me	NEt₂	2,4,6-Me3-Ph
962	Me .	NHCH(CH₂OEt)₂	2,4,6-Me3~Ph
963	Me	ΝΗ-3-pentyl	2,4,6-Me3~Ph
964	Me	NMePh	2,4,6-Me3-Ph
965	Me	NP r 2	2,4,6-Me3-Ph
966	Me	ΝΗ-3-hexy1	2,4,6-Me3-Ph
967	Me	morfolino	2,4,6-Me3~Ph
968	Me	N(CH₂Ph)CH₂CH₂OMe	2,4,6-Me3-Ph
969	Me	NHCH(CH₂Ph)CH₂OMe	2,4,6-Me3~Ph
970	Me	ΝΗ-4-tetrahydropyranyl	2,4,6-Me3~Ph
971	Me	NH-cyclopentyl	2,4,6-Me3-Ph
972	Me	OEt	2,4,6-Me3~Ph
973	Me	OCH(Et)CH₂0Me	2,4,6-Me3-Ph
974	Me	OCH₂Ph	2,4,6-Me3~Ph
⁹⁷⁵	Me	Ο-3-pentyl	2,4,6-Me3-Ph
976	Me	SEt	2,4,6-Me3~Ph
977	Me	S(0)Et	2,4,6-Me3-Ph
978	Me	S0₂Et	2,4,6-Me3-Ph
979	Me	CH(CO₂Et)2	2,4,6-Me3-Ph

- /63 -

980	Me	C (Et) (CO₂Et) 2		2,4,6-Me3~Ph
981	Me	CH(Et)CH2OH		2,4,6-Me3~Ph
982	Me	CH(Et)CH₂OMe		2,4,6-Me3-Ph
983	Me	CONMe₂		2,4,6-Me3-Ph
984	Me	COCH3		2,4,6-Me3~Ph
985	Me	CH(OH)CH3		2,4,6-Me3-Ph
986	Me	C(OH)Ph-3-pyridyl	-	2,4,6-Me3~Ph
987	Me	Ph		2,4,6-Me3~Ph
98 8	Me	2-Ph-Ph		2,4,6-Me3~Ph
989	Me	3-pentyl		2,4,6-Me3~Ph
990	Me	cyklobutyl		2,4,6-Me3-Ph
991	Me	3-pyridyl		2,4,6-Me3~Ph
992	Me	CH (Et)CH₂CONMe₂		2,4,6-Me3-Ph
993	Me	CH(Et)CH₂CH₂NMe₂		2,4,6-Me3~Ph
994	Me	NHCH(CH₂OMe)2		2,4-Me₂-Ph
995	Me	N(CH₂CH₂OMe)2		2,4-Me₂~Ph
996	Me	NHCH(Et)CH₂OMe		2,4-Me₂-Ph
997	Me	ΝΗ-3-pentyl		2,4-Me₂-Ph
998	Me	NEt₂		2,4-Me₂~Ph
999	Me	N(CH₂CN)2		2,4-Me₂-Ph
1000	Me	NHCH(Me)CH₂OMe		2,4-Me₂-Ph
1001	Me	OCH(Et)CH2OMe		2,4-Me₂-Ph
1002	Me	NPr-c-C3H5		2,4-Me₂-Ph
1003	Me	NHCH(Me)CH₂NMe₂		2,4-Me₂-Ph
1004	Me	N(C-C3H5)CH₂CH₂CN		2,4-Me₂-Ph
1005	Me	N (Pr)CH₂CH₂CN		2,4-Me₂-Ph
1006	Me	N(Bu)CH₂CH₂CN		2,4-Me₂-Ph
1007	Me	NHCHPr₂		2,4-Me₂-Ph
1008	Me	NEtBu		2,4-Me₂-Ph
1009	Me	NPr(CH2-C-C3H5)		2,4-Me₂-Ph
1010	Me	ΝΗ-3-heptyl		2,4-Me₂-Ph
1011	Me	NEt₂		2,4-Me₂-Ph
1012	Me	NHCH(CH2OEt)2		2,4-Me₂-Ph
1013	Me	ΝΗ-3-pentyl		2,4-Me₂-Ph
1014	Me	NMePh		2,4-Me₂-Ph
1015	Me	NPr₂		2,4-Me₂~Ph

_ -

1016	Me	ΝΗ-3-hexyl	2,4-Me2^-Ph
1017	Me	rnorfolino . ,	2,4-Me2~Ph
1018	Me	N(CH2?h)CH2CH2OMe	2,4-Me2~Ph
1019	Me	NHCH(CH2Ph)CH2OMe	2,4-Me2~Ph
1020	Me	NH-4 -tet rahydropyranyl	2,4-Me2~Ph
1021	Me	NH-cyclopentyl	2,4-Me2“Ph
1022	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph
1023	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-MeO-Ph
1G24	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-MeO-Ph
1025	Me	N (Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-MeO-Ph
1026	Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-MeO-Ph
1027	Me	NHCH (CH2OMe)2	2-Br-4-MeO-Ph
1028	Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Br~4-MeO-Ph
1029	Me	NHCH (Ec)CH.2OMe	2-Br-4-MeO-Ph
1030	Me	N(Pr)CH2CH2CN	. 2-Br-4-MeO-Ph
1031	Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-MeO-Ph
1032	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-NMe2~Ph
1033	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-NMe2^_Ph
1034	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4-NMe2“Ph
1035	Me	N (Pr)CH2CH2CN	2-Me-4-NMe2-Ph
1036	Me	OCH (Et)CH2OMe	2-Me-4-NMe2^_Ph
1037	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-NMe2~Ph
1038	Me	N (CH2CH2OMe)2	2-Br-4-NMe2“Ph
1039	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-NMe2~Ph
1040	Me	N (Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-NMe2~Ph
1041	Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-NMe2~Ph
1042	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-i-Pr-Ph
1043	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-i-Pr-Ph
1044	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
1045	Me	N (Pr)CH2CH2CN	2-Br-4~i-Pr-Ph
1046	Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-i-Pr-Ph
1047	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4-Me-Ph
1048	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-Me-Ph
1049	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-Me-Ph
1050	Me	N (Pr)CH2CH2CN	2-Br-4-Me-Ph
1051	Me	OCH(Et)CH2OMe	2-Br-4-Me-Ph

- ~Ί·

1052	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Me-4-Br-Ph
1053	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2-Me-4-Br-Ph
1054	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
1055	Me	N(Pr)CH₂CH₂CN	2-Me-4-Br-Ph
1056	Me	OCH(Et)CH₂OMe	2-Me-4-Br-Ph
1057	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-C1-4,6-Me₂-Ph
1058	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-C1-4,6-Me₂-Ph
1059	Me	NHCH(CH₂OMe)2	4-Br-2, 6-(Me)₂-Ph
1060	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	4-Br-2,6-(Me)₂-Ph
1061	Me	NHCH(CH₂OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
1062	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
1063	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4-CF3~Ph
1064	Me	N (CH₂CH₂OMe)2	2-Er-4-CF3-Ph
1065	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br~4,6-(MeO)₂-Ph
1066	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-Br-4,6-(MeO)2~Ph
1067	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)₂-Ph
1068	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)₂-Ph
1069	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
1070	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
1071	Me	NHCH(CH₂OMe)2	4-(COMe)-2-Br-Ph
1072	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4 -(COMe)-2-Br-Ph
1073	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4,6-Me3~pyrid-3-yl
1074	Me	N(CH₂CH₂OMe)2	2,4,6-Me3-pyrid-3-yl
1075	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,4-(Br)₂-Ph
1076	Me	N(CH₂CH₂0Me)₂	2,4-(Br)₂-Ph
1077	Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i~Pr-2-SMe-Ph
1078	Me	N(CH2CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SMe-Ph
1079	Me	NHCH(CH2OMe)2	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
1080'	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph
1081	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph
1082	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph
1083	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2,6-(Me)2-4-SO₂Me-Ph
1084	Me	N(CH₂CH₂OMe) ₂	2,6-(Me)2-4-SO₂Me-Ph
1085	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-I-4-i-Pr-Ph
1086	Me	N(CH₂CH₂OMe)₂	₂-I-4-i-Pr-Ph
1087	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Br-4-N(Me)₂-6-MeO-Ph

ή η

1088	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4-N(Me)2~6-MeO-Ph
1089	Me	NEt2	2-Br-4-MeO-Ph
1090	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Br-4-MeO-Ph
1091	Me	NHCH(CH2OMe)₂	2-CN-4-Me-Ph
1092	Me	N (C-C3H5)CH2CH2CN	2,4,6-Me3~Ph
1093 .	Me	NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Me-4-Br-Ph
1094	Me	NHCH(CH2OMe)2	2,5-Me2^-4-MeO-Ph
1095	Me	N(CH2CH2OMe)2	2,5-Me2“4-MeO-Ph
1096	Me	ΝΗ-3-pentyl	2,5-Me2“4-MeO-Ph
1097	Me	NEt2	2,5-Me2-4-MeO-Ph
1098	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Cl-4-MePh
1099	Me	NCH(Et)CH2OMe	2-Cl-4-MePh
1100	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl-4-MePh
1101	Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-C1-4-MePh
1102	Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,5-Me2~4-MeOPh
1103	Me	NEt2	2-Me-4-MeOPh
1104	Me	OEt	2-Me-4-MeOPh
1105	Me	(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
1106	Me	N (C-C3H5)CH2CH2CN	2-Me-4-MeOPh
1107	Me	NHCH(CH2CH2OEt)2	2-Me-4-MeOPh
1108	Me	N(C-C3H5)CH2CH2CN	2,4-C12“Ph
1109	Me	NEt2	2-Me-4-ClPh
1110	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Me-4-ClPh
1111	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4-ClPh
1112	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4-ClPh
1113	Me	NEt2	2-Me-4-ClPh
1114	Me	NEt2	2-Cl-4-MePh
1115	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Cl-4-MePh
1116	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-Cl-4-MeOPh ·
1117	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl-4~MeOPh
1118	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh
1119	Me	N(c-Pr)CH2CH2CN	2-Cl-4-MeOPh
1120	Me	NEt₂	2-Cl-4-MeOPh
1121	Me	ŇH-3-pentyl	2-Cl-4-MeOPh
1123	Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Ci-4-MeOPh
1124	Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Cl-4-MeOPh

1125	Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Br-4-MeOPh
1126	Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Br-4-MeOPh
1127	Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
1128	Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
1129	Me	NHCH(CH2OMe)₂	2-C1-4,5-(MeO)₂?h
1130	Me	N(CH2CH2OMe)₂	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1131	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)2?h
1132	Me	N(c-Pr)CH2CH₂CN	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1133	Me	NEt2	2-C1-4,5-(MeO)2^h
1134	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-C1-4,5-(MeO)₂Ph
1135	Me	NHCH(Et)CH₂CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)2Ph
1136	Me	NHCH(Me)CH2CH2OMe	2-C1-4,5-(MeO)2?h
1137	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)₂Ph
1138	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
1139	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
1140	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
1141	Me	NEt₂	2~Br-4,5-(MeO)2?h
1142	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Br-4,5-(MeO)2Ph
1143	Me	NHCH(CH₂OMe)2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
1144	Me	N (CH.2CH2OMe) 2	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
1145	Me	NEt2	2-C1-4,6-(MeO)2?h
1146	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-C1-4,6-(MeO)2Ph
1147	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
1148	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
1149	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
1150	Me	NEt2	2-Me-4,6-(MeO)2?h
1151	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-Me-4,6-(MeO)2Ph
1152	Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-Me-4-MeOPh
1153	Me	NHCH(Me)CH2CH2O^Me	2-Me-4-MeOPh
1154	Me	NHCH(CH2OMe)2	2-Me0-4-MePh .
1155	Me	N(CH2CH2OMe)2	2-MeO-4-MePh
1156	Me	NHCH(Et)CH2OMe	2-MeO-4-MePh
1157	Me	N(C-Pr)CH2CH2CN	2-MeO-4-MePh
1158	Me	NEt-2	2-MeO-4-MePh
1159	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
1160	Me	NHCH(Et)CH2CH2OMe	2-MeO-4-MePh

1161	Me	NHCH (Me)CH₂CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
1162	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-Me0-4-MePh
1163	Me	N (CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-MePh
1164	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-MePh
1165	Me	N(c-Pr)CH₂CH₂CN	2-MeO-4-MePh
1166	Me	NEt₂	2-MeO-4-MePh
1167	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-MeO-4-MePh
1168	Me	NHCH(CH₂OMe)₂	2-MeO-4-ClPh
11Ô9	Me	N (CH₂CH₂OMe)₂	2-MeO-4-ClPh
1170	Me	NHCH(Et)CH₂OMe	2-MeO-4-ClPh
1171	Me	NEt₂	2-MeO-4-ClPh
1172	Me	ΝΗ-3-pentyl	2-MeO-4~ClPh

169

Užitočnosť

Skúška väzby receptora CRF-R1 na hodnotenie biologickej aktivity

Nasleduje popis izolácie bunkových membrán obsahujúcich klonované ľudské receptory CRF-R1 na použitie v štandardnej skúške väzby a taktiež popis samotnej skúšky.

Messenger RNA sa izoloval z ľudského hipokampu. mRNA sa spätne prenesie za použitia oligo (dt) 12-18 a kódovacia oblasť sa rozšíri od začiatku do konca kodónu. Vzniknutý fragment PCR sa klonuje do strany EcoRV pGEMV, odkiaľ sa vložka regenerovala za použitia Xhoľ + Xbaľ a klonovala do strany Xhol + Xbal vektora pm3ar (ktorý obsahuje promótor CMV, SV40 'ť spojenie a počiatočné poly A signály, EpsteinBaar vírusového pôvodu replikácie a a hydromycínový selektovateľný značkovač). Vzniknutý expresívny vektor, nazývaný phchCRFR sa prevedie do buniek 293EBNA a bunky zadržiavajúce episom sa oddelia za prítomnosti 4 00 |.iM hygromycínu. Bunky, ktoré prežijú 4 týždne selekcie v hygromycíne, sa spoja, prispôsobia sa rastu v suspenzii a použijú sa na generovanie membrán na skúšku väzby popísanú ďalej. Jednotlivé podiely obsahujúce približne 1 x 10⁸ suspendovaných buniek sa potom centrifugujú do formy pelety a zmrazia sa.

Na skúšku väzby sa zmrazená peleta popísaná vyššie, obsahujúca bunky 293EBNA transfektované s receptormi hCRFRl sa homogenizuje v 10 ml tlmivého roztoku chladeného ľadom (50 mM HEPES tlmivý roztok, pH 7,0, obsahujúci 10 mM MgCl₂, 2 mM EGTA, 1 ng/l aprotinínu, 1 ng/ml leupeptínu a 1 ng/ml pepsatínu). Homogenizát sa odstredí pri 40 000 x g počas 12 minút

170 a vzniknutá peleta sa znovu homogenizuje v 10 ml tkanivového tlmivého roztoku. Po ďalšom odstredení pri 40 000 x g počas minút sa peleta znovu suspenduje na proteínovú koncentráciu 360 mg/ml a použije sa pri skúške.

Skúška väzby sa uskutočňuje na platniach s 96 jamkami; každá jamka má kapacitu 300 μΐ. Do každej jamky sa pridá 50 μΐ roztoku testovaného liečiva (konečná koncentrácia liečiva je 10~¹⁰ - 10'⁵ M) , 100 μΐ ¹²⁵I-ovčí-CRF (¹²⁵I-o-CRF) (konečná koncentrácia 150 pM) a 150 μΐ bunkového homogenizátu popísaného vyššie. Platne sa potom nechajú inkubovať pri teplote miestnosti 2 hodiny, inkubát sa filtruje cez GF/F filtre (namočené v 0,3% polyetylénimíne) za použitia vhodného zberača buniek. Filtre sa potom opláchnu dvakrát ľadovo studeným skúšobným tlmivým roztokom, oddelia sa a stanoví sa rádioaktivita na sčítači gama.

Krivky inhibície ¹²⁵I-o-CRF viazané k bunkovým membránam pri rôznych zriedeniach testovaného liečiva sa analyzujú iteratívnym vhodným programom LIGAND [P. J. Munson a D. Rodbard, Anál. Biochem. 107:220 (1980)), ktorý poskytuje hodnoty Ki pre inhibíciu, ktorá sa potom použije na hodnotenie biologickej aktivity.

Zlúčenina sa pokladá za aktívnu, ak má hodnotu Ki menšiu ako približne 10000 nM pre inhibíciu CRF.

Inhibícia CRF-stimulovanej adenylátcyklázovej aktivity

Inhibícia CRF-stimulovanej adenylátcyklázovej aktivity sa uskutočňovala metódou popísanou G. Battaglia a kol., Synapse 1:572 (1987). Stručne špecifikované, skúšky sa ušku171 točňovali pri teplote 37 °C 10 minút v 200 ml tlmivého roztoku obsahujúceho 100 mM Tris HC1 (pH 7,4, pri teplote 37 °C), 10 mM chloridu horečnatého, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM izobutylmetvlxantínu (IBMX), 250 jednotiek/ml fosfokreatinkinázy, 5 mM kreatifosfonátu, 100 mM guanozín-5'-trifosfátu, 100 nM oCFR antagonizujúcej peptidy (koncentrácia v rozmedzí 10⁹ až 10 o M) a 0,8 mg pôvodného, za mokra váženého tkaniva (asi 40 až 60 mg proteínu). Reakcie sa iniciovali prídavkom 1 mM ATP [³²P]ATP (asi 2 až 4 mCi/skúmavku) a ukončovali sa pridaním 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP a 2 % dodecylsulfátu sodného. Za účelom monitorovania izolácie cAMP sa do každej skúmavky pred separáciou pridá 1 μΐ [³H]cAMP (asi 40 000 rozpadov za minútu). Separácia [³²P]cAMP od [³²P]ATP sa uskutočnila sekvenčnou elúciou na stĺpcoch Dowex a oxidu hlinitého.

Biologická skúška in vivo

Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu in vivo sa môže vyhodnotiť za použitia niektorých dostupných biologických testov, ktoré sa používajú v stave techniky. Príklady týchto skúšok zahŕňajú: akustickú poplašnú skúšku (acoustic startle assay) , šplhaciu stupňovú skúšku (stair climbing test) a chronickú administračnú skúšku (chronic administration assay). Tieto a ostatné modely vhodné na testovanie zlúčenín podľa vynálezu sú popísané v C. V. Berridge a A. J. Dunn, Brain Research Reviewes 15:71 (1990). Zlúčeniny sa môžu skúšať za použitia rôznych typov hlodavcov alebo malých cicavcov.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri liečení porúch spojených s abnormálnou hladinou faktora uvoľňujúceho

172 kortikotropín u pacientov trpiacich depresiou, emočnými poruchami a/alebo úzkosťou.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať na liečbu týchto abnormalít tak, že sa dosiahne kontakt aktívneho činidla s miestom pôsobenia v tele cicavca. Zlúčeniny sa môžu podať akýmikoľvek konvenčnými spôsobmi vhodnými na použitie s pojení s farmaceutikmi buď ako individuálne terapeutické činidlo, alebo v kombinácii s terapeutickými činidlami. Môžu sa podávať samotné alebo môžu sa môžu všeobecne podávať s farmaceutickými nosičmi vybranými na základe vybranej cesty podania a štandardnej farmaceutickej praxe.

Dávka podania sa bude líšiť v závislosti od použitia a známych faktorov, ako je farmakokinetický charakter jednotlivého činidla a spôsob a cesta podania, vek príjemcu, hmotnosť a zdravie, povaha a rozsah symptómov, druh súbežnej liečby, frekvencia liečby a požadovaný účinok. Na použitie na liečbu uvedených chorôb alebo stavov sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu podávať denne v dávkach aktívnej zložky od 0,002 do 200 mg/kg hmotnosti tela. Obvyklá dávka na dosiahnutie žiadaného účinku je 0,01 až 10 mg/kg v rozdelených dávkach jedenkrát až štyrikrát denne alebo vo formulácii s predĺženým uvoľňovaním.

Dávkové formy (prostriedky) vhodné na podanie obsahujú asi 1 mg až asi 100 mg aktívnej zložky na jednotku. V týchto farmaceutických prostriedkoch je aktívna zložka obvykle prítomná v množstve od asi 0,5 do 95 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť prostriedku.

Aktívna zložka sa môže podávať orálne v tuhých dávkových formách, ako sú kapsuly, tablety a prášky; alebo v kvapalných formách, ako sú elixíry, sirupy a/alebo suspenzie.

173

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať v sterilnej kvapalnej dávkovej formulácii.

Môžu sa použiť želatínové kapsuly s obsahom aktívnej zložky a vhodného nosiča, ako je, ale bez obedzenia, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kyselina stearová alebo deriváty celulózy. Podobné riedidlá sa môžu použiť na prípravu lisovaných tabliet. Tablety aj kapsuly sa môžu vyrábať ako produkty s predĺženým uvoľňovaním, aby sa dosiahlo kontinuálne uvoľňovanie liečiva. Lisované tablety sa môžu obaľovať cukrom alebo filmom, aby sa dosiahlo maskovanie akejkoľvek nepríjemnej chuti alebo na ochranu aktívnych zložiek pred vplyvmi atmosféry alebo aby sa dosiahla selektívna dezintegrácia tablety v gastrointestinálnom trakte.

Kvapalné dávkové formy môžu obsahovať farbivá alebo ochuťovadlá na zvýšenie akceptácie pacientom.

Všeobecne sa ako vhodné nosiče pre parenterálne roztoky používajú voda, farmaceutický prijateľné oleje, fyziologické roztoky, vodná dextróza (glukóza) a príbuzné cukorné roztoky a glykoly, ako je propylénglykol alebo poyletylénglykol. Roztoky na parenetrálne podanie výhodne obsahujú vo vode rozpustnú soľ aktívnej zložyk, vhodné stabilizačné činidlá a ak je to nevyhnutné, maslové substancie. Ako stabilzačné činidlá sú vhodné antioxidačné činidlá, ako je hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová samotná alebo v kombinácii. Používa sa aj kyselina citrónová a jej soli a EDTA. Ďalej môžu parenterálne roztoky obsahovať ochranné činidlá, ako je benzalkóniumchlorid, metyl- alebo propylparabén a chlórbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče sú popísané v „Remington' s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, štandardný odkaz v tomto odbore.

174

Vhodné farmaceutické dávkové formy na podanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa môžu ilustrovať nasledovne:

Kapsuly

Väčší počet kapsúl sa pripraví plnením štandardných želatínových kapsúl, každá obsahujúca 100 mg práškovej aktívnej zložky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu horečnatého.

Mäkké želatínové kapsuly pripraví sa zmes aktívnej zložky v stráviteľnom oleji, ako je sójový olej, bavlnený olej alebo olejový olej a injektuje sa do želatíny za vzniku mäkkých želatínových kapsúl obsahujúcich 100 mg aktívnej zložky. Kapsuly sa premyjú a sušia.

Tablety

Väčší počet tabliet sa pripraví konvenčnými spôsobmi ztak, že dávková jednotka obsahuje 100 mg aktívnej zložky, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearátu horečnatého, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a

98,8 mg laktózy. Aplikovať sa môžu vhodné obaly za účelom zlepšenia chuti alebo zdržania adsorpcie.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť aj ako činidlá alebo štandardy v biochemickej štúdii neurologickej funkcie, dysfunkcie a choroby.

Výhodné uskutočnenia uvedené v popise predkladaného vynálezu sú uvedené len na ilustráciu a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je daný uvedenými nárokmi.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

(1) keď A je N, Z je CR², R² je H, R³ je -OR^{7 * * *} alebo -OCOR¹³, a R⁷ je H, potom R¹ nie je H, OH alebo SH;

1,2-benzopyranyl, tetralinyl, každý Ar je pripadne substituovaný 1 až 5 skupinami R⁴ a každý Ar je naviazaný na nenasýtenom atóme uhlíka;

R je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, C₁-C₄alkyl, C₂-C₄alkenyl, C₂-C₄alkinyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₇_ cykloalkylalkyl, halogén, CN, C₁-C₄halogénalkyl;

416

R¹ je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, C₁-C₄alkyl, C₂-C₄alkenyl, C₂-C₄alkinyl, halogén, CN, C₁-C₄halogénalkyl, C₁-C₁₂hydroxyalkyl, C₂-C₁₂al koxyalkyl, C₂-C₁₀kyq in anoalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₁₀cykloalkylalkyl, NR R ,

C₁-C₄alkyl-NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, OR¹¹, SH alebo S(O)_nR¹²;

R² je zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, C1-C4alkyl, C2-C4_ alkenyl, C2-C4alkinyl, C3-C6cykloalkyl, C4-C10cykloalkylalkyl, Cx-C4hydroxyalkyl, halogén, CN, -NR⁶R⁷, NR⁹COR¹⁰, -NR⁶S(O)nR⁷, S(O)nNR⁶R⁷, C1-C₄halogénalkyl, -OR⁷, SH alebo -S(O)_nR¹²;

R³ je zvolený zo súboru zahŕňajúceho

- H, OR⁷, SH, S(O)nR¹³, COR⁷, CO2R⁷, OC (0) R¹³, NR®C0R⁷,

N (COR⁷) 2, NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R¹³, NR⁶R⁷, NR^6aR^7a, N (OR⁷) R⁶,

CONR⁶R⁷, aryl, heteroaryl a heterocyklyl alebo

- CjL-CjQalkyl, C₂-C₁₀alkenyl, C₂-C₁₀alkinyl, C₃-C₈cykloalkyl, C₅-C₈cykloalkenyl, C₄-C₁₂cykloalkylalkyl alebo

C₆-C₁₀cykloalkenylalkyl, pričom každý je pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C₁-C₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹³,

COR¹⁵, CO2R¹⁵, 0C(0)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵) 2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵,

NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl ;

417

R⁴ je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho

Ci~Ci_Oalkyl, C₂-C₁₀alkenyl, C₂-C₁₀alkinyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₁₂cykloalkylalkyl, N0₂, halogén, CN, C₁-C₄halogénalkyl, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, OR⁷, CONR⁸R⁷, CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ alebo S(O)nR⁷, kde každý Ci-C^alkyl, C2C₁₀alkenyl, C₂-C₁₀alkinyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₁₂cykloalkylalkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C₁-C₄alkyl, N0₂, halogén, CN, NR⁶R⁷, NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, COR⁷, OR⁷, CONR⁶R⁷, CO2R⁷, CO (NOR⁹) R⁷ alebo S(O)_nR⁷;

R⁶ a R⁷, R^6a a R^7a sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho :

- H,

- C^C^alkyl, C₃-C₁₀alkenyl, C₃-C₁₀alkinyl, C_x-C₁₀halogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₁₂cykloalkylalkyl, C5 c₁₀ cykloalkenyl alebo C₆-C₁₄cykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C₁-C₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(0)R¹³, NR®COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (C₁-C₄alkyl) , heteroaryl, heteroaryl (C_x-C₄_ alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(C₁-C₄alkyl);

alternatívne sú NR⁶R⁷ a NR^6aR^7a nezávisle piperidín, pyrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín alebo tiomorfoΊ 7&

lín, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 C₁-C₄alkylovými skupinami;

g

R je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho H alebo C₁-C₄alkyl;

1. Zlúčenina všeobecného a jej izoméry, stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereo izomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde

A znamená N alebo CR;

Z znamena N alebo CR ;

Ar je zvolený zo súboru zahŕňajúceho fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furyl, tienyl, benzotienyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, indanyl, 1,2-benzopyranyl, 3,4-dihydro-
2 alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde Z je CR .

2. Zlúčenina podlá nároku 1 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná sol alebo jej prekurzorové formy liečiv s tými podmienkami, že: (1) keď A je N, R¹ je H, C_x4S2

C₄alkyl, halogén, CN, C₁-C₁₂hydroxyalkyl, C₁-C₄alkoxyalkyl alebo S0₂ (C₁-C₄alkyl) , R³ je NR^6aR^7a a R^6a je nesubstituovaný C1-C4alkyl, potom R^7a nie je fenyl, naftyl, tienyl, benzotienyl, pyridyl, chinolyl, pyrazinyl, furyl, benzofuranyl, benzotiazolyl, indolyl alebo C3-C₆cykloalkyl; a (2) A je N, R¹je H, C1-C4alkyl, halogén, CN, C1-C12hydroxyalkyl, C3C4alkoxy-alkyl alebo S02 (C1-C4alkyl) , R³ je NR^6aR^7a a R^7a je nesubstitu-ovaný C1-C₄alkyl, potom R^6a nie je fenyl, naftyl, tienyl, ben-zotienyl, pyridyl, chinolyl, pyrazinyl, furyl, benzofuranyl, benzotiazolyl, indolyl alebo C₃-C₆cykloalkyl.

2-yl.

(2) keď A je N, Z je CR², R¹ je CH3 alebo C2H5, R² je H a R³je OH, H, CH3, C₂H₅, C₆H₅, n-C₃H₇, i-C₃H₇, SH, SCH₃,

NHC₄H₉, alebo N(C₂H₅)₂, potom R nie je fenyl alebo m-CH₃fenyl;
3. Zlúčenina podľa nároku 1 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde Ar je fenyl, pyridyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi .

(3) keď A je N, Z je CR², R² je H a Ar je pyridyl, pyrimidinyl alebo pyrazinyl a R³ je NR^6aR^7a, potom R^6a a R^7a nie sú H alebo alkyl;
4. Zlúčenina podľa nároku 3 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde A je N, Z je CR², Ar je 2,4-dichlórfenyl, 2,4dimetylfenyl alebo 2,4,6-trimetylfenyl, R¹ a R³ je NR^6aR^7a.

(4) keď A je N, Z je CR² a R² je SO₂NR⁶R⁷, potom R³ nie je OH alebo SH;
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.

(5) keď A je CR a Z je CR², potom R² nie je -NR⁶SO2R⁷ alebo -SO2NR⁶R⁷;
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m , že zahŕňa farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 3.

(6) keď A je N, Z je CR² a R² je -NR⁶SO2R⁷ alebo -SO2NR⁶R⁷ , potom R³ nie je OH alebo SH;
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m , že zahŕňa farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 4.

(7) keď A je N, Z je CR², R¹ je CH₃ alebo C₂H₅, R² je H a R³ je OH, H, CH₃, C₂H₅, C₆H_s, n-C₃H₇, izo-C₃H₇, SH, SCH₃,

NH(n-C₄H₉) alebo N(C₂H₅)₂, potom A nie je nesubstituovaný fenyl alebo m-CH₃-fenyl;

481
8. Zlúčenina podľa nároku 1 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde A je N.

(8) keď A je CR, Z je CR², R² je H, fenyl alebo alkyl, R^{3 * *}nie je NR⁸COR⁷ a Ar je fenyl alebo fenyl substituovaný fenyltioskupinou, potom R⁷ nie je aryl, aryl (C₁-C₄alkyl) , heteroaryl, heteroaryl(C₁-C₄alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(C₁-C₄alkyl);
9. Zlúčenina všeobecného vzorca 2 podľa nároku 8 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv.

(9) keď A je CR, Z je CR², R² je H alebo alkyl, Ar je fenyl a R³ je SR¹³ alebo NR^6aR^7a, potom R¹³ nie je aryl alebo heteroaryl a R^6a a R^7a nie sú H alebo aryl; alebo

9 10

R a R su nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho H, C₁-C₄alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl;

R¹¹ je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, C₁-C₄alkyl, C₁-C₄halogénalkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl;

R je C₁-C₄alkyl alebo C₁-C₄halogénalkyl;

R¹³ je zvolený zo súboru zahŕňajúceho C₁-C₄alkyl, C₁-C₄halogénalkyl, C₂-C₈alkoxyalkyl, C₃-C₈cykloalkyl, C₄-C₁₂cykloalkylalkyl, aryl, aryl(C₁-C₄alkyl)-, heteroaryl alebo heteroaryl (C₁-C₄alkyl)-;

R¹⁴ je zvolený zo súboru zahŕňajúceho Cx-C10alkyl, C3-C10alkenyl, C3-C10alkinyl, C3-C8cykloalkyl alebo C4-C12cykloalkylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cx-Cgalkyl, C3-C6cykloalkyl, halogén, Cx-C4halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR®COR¹⁵, N (COR¹⁵) 2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵ a Cx-Cgalkyltioskupinu, Cx-C6alkylsulfinylskupinu a Cx-C₆alkylsulfonylskupinu;

R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho H,

Ci-Cgalkyl, C₃-C₁₀cykloalkyl, C₄-C₁₆cykloalkylalkyl, s tou výnimkou, že pre S(O)_nR¹⁵ nemôže R¹⁵ byť H;

aryl je fenyl alebo naftyl, pričom každý je pripadne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru zahŕňajúceho Cj-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halo- gén, Cj-C^halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S (0)_nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

heteroaryl je pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furyl, pyranyl, chinolyl, izochinolyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, pyrazolyl, 2,3-dihydrobenzotienyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C₁-C₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹⁵, NR^ieR¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

heterocyklyl je nasýtený alebo čiastočne nasýtený heteroaryl prípadne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cx-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)_nR¹⁵, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹⁵, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹⁵, NR¹⁶R¹⁵ a CONR¹⁶R¹⁵;

n je nezávisle 0, 1 alebo 2,

HO s tým, že:
10. Zlúčenina podľa nároku 9 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde Ar je fenyl, pyridyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴.

(10) keď A je CH, Z je CR², R¹ je OR¹¹, R² je H, R³ je OR⁷ a R⁷ a R¹¹ sú obidva H, potom Ar nie je fenyl, p-Br-fenyl, p-Cl-fenyl, p-NHCOCH₃-fenyl, p-CH₃-fenyl, pyridyl alebo naftyl;
11. Zlúčenina podľa nároku 9 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷.

(11) keď A je CH, Z je CR², R² je H, Ar je nesubstituovaný

fenyl a R³ j e CH₃, c₂h₅, CF₃ alebo c₅h₄f, potom R¹ nie je CF₃ alebo c₂f₅ (12) keď A je CR, R j e H, Z je CR², R² j e OH a R¹ a R³ sú H, potom Ar nie je fenyl; (13) keď A je CR, R je H, Z je CR², R² je OH alebo nh₂, r¹ a

R³ sú CH₃, potom Ar nie je 4-fenyl-3-kyano-2-aminopyrid-
12. Zlúčenina podľa nároku 9 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde Ar je fenyl, pyridyl alebo 2,3-dihydroben zofuranyl a každý Ar je pripadne substituovaný 1 až 4 substituentmi a R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷.
13. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 podlá nároku 8 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ
14. Zlúčenina podľa nároku 13 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde Ar je fenyl, pyridyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 sub- . . 4 stituentmi R .
15. Zlúčenina podľa nároku 13 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷.
16. Zlúčenina podľa nároku 15 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľné soli alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde R^6a je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho:

- H,

- C₁-C₁₀alkyl, C₃-C₁₀alkenyl, C₃-C₁₀alkinyl, Οχ-Cxohalogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₁₂cykloalkylalkyl, C₅-C₁₀cykloalkenyl alebo č-6 C₁₄ cykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle ή <85 zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C₁-C₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (C₁-C₄alkyl) , heteroaryl, heteroaryl (C_x-C₄_ alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl (C_x-C₄alkyl); a

R^7a je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho:

- H,

- C₅-C₁₀alkyl, C₃-C_x0alkenyl, C₃-C₁₀alkinyl, C_x-C_xohalogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₁₂cykloalkylalkyl, C5 c_x0 cykloalkenyl alebo C₆-C₁₄cykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C_x-C₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR , SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR®COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (C₁-C₄alkyl) , heteroaryl, heteroaryl (C_x-C₄_ alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl (C_x-C₄alkyl) ;

alternatívne sú NR⁶R⁷ a NR^6aR^7a nezávisle piperidin, pyrolidin, piperazin, N-metylpiperazín, morfolin alebo tiomorfolin, pričom každý je pripadne substituovaný 1 až 3 C_x-C₄alkylovými skupinami.
17. Zlúčenina podlá nároku 15 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové

6a 7a _z formy liečiv, kde R a R sú zhodné a sú vybrané zo suboru zahŕňajúceho:

~ C₁-C₄alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cj-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl alebo heteroaryl.
18. Zlúčenina podľa nároku 15 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde R^6a je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňaj úceho:

- H,

- C₁-C₁₀alkyľ, C₃-C₁₀alkenyl, C₃-C₁₀alkinyľ, Ci-Cjohalogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₁₂cykloaľkylalkyl, C₅-C₁₀cykloalkenyl alebo C₆-C₁₄cykľoalkenyľalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cx-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (C₁-C₄alkyl) , heteroaryl, heteroaryl (C_x-C₄_

Ί&7 alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl (C_ľ-C₄alkyl) ; a R^7a je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho

- H,

- C₁-C₄alkyl a každý taký C₁-C₄alkyl je substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cj-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C_x-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N (COR¹⁵) 2, nr⁸conr¹⁶r¹⁵,

NR⁸CO₂R¹³, NR^1SR¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.
19. Zlúčenina podľa nároku 15 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú zhodné a sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

C₃-C₆cykloalkyl, pričom každý taký C₃-C₆cykloalkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C₁-C₆alkyl, C₃-C_ecykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl,

- heteroaryl alebo

- heterocyklyl.

a ostatné R^6a a R^7a znamenajú nesubstituovaný C₁-C₄alkyl.
20. Zlúčenina podľa nároku 15 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

- H alebo Ch-C^alkyl, pričom každý taký C₁-C₁₀alkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cú-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.
21. Zlúčenina podľa nároku 13 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde Ar je fenyl, pyridyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl a každý Ar je prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi R⁴ a R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷.
22. Zlúčenina podľa nároku 21 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde R^6a je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho:

- H,

- C₁-C₁₀alkyl, C₃-C₁₀alkenyl, C₃-C₁₀alkinyl, Οχ-Cxohalogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₁₂cykloalkylalkyl, C₅-C₁₀cykloalkenyl alebo C₆-C₁₄cykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cj^-Cgalkyl, C₃-C₆cyklo alkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (C₁-C₄alkyl) , heteroaryl, heteroaryl (C_x-C₄_ alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(C₁-C₄alkyl);

R^7a je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho

H,

- C₅-C₁₀alkyl, C₃-C₁₀alkenyl, C₃-C₁₀alkinyl, Οχ-Cxohalogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₁₂cykloalkylalkyl, C₅-C₁₀cykloalkenyl alebo C₆-C₁₄cykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl(C₁-C₄alkyl), heteroaryl, heteroaryl(C_x-C₄_ alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(C_x-C₄alkyl);

alternatívne sú NR⁶R⁷ a NR^6aR^7a nezávisle piperidín, pyrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín alebo tiomorfolin, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 C!-C₄alkylovými skupinami.
23. Zlúčenina podľa nároku 21 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové

190 formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú zhodné a sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

- C₁-C₄alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl alebo heteroaryl.
24. Zlúčenina podľa nároku 21 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú zhodné a sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

- C₁-C₄alkyl, pričom každý taký C₁-C₄alkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-Cgalkyl, C₃-C_ecykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.
25. Zlúčenina podľa nároku 21 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde R^6a je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňaj úceho:

H,

- C₁-C₁₀alkyl, C₃-C₁₀alkenyl, C₃-C₁₀alkinyl, Ci-Ciohalogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₁₂cykloalkylalkyl, C₅-C₁₀cykloalkenyl alebo C₆-C₁₄cykloalkenylalkyl, pričom každý je pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C₁-C₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (C₁-C₄alkyl) , heteroaryl, heteroaryl (C_x-C₄_ alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl (C₁-C₄alkyl);

R^7a je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho

- C₁-C₄alkyl, pričom každý taký C₁-C₄alkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cx-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR®COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.
26. Zlúčenina podľa nároku 21 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde jeden z R^6a a R^7a je vybraný zo súboru zahŕňaj úceho:

C₃-C₆cykloalkyl, pričom každý taký C₃-C₆cykloalkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C^Cgalkyl, C₃-C₆cyklo132 alkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵,

SH, S(O)_nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR®COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO₂R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl· a heterocyklyl,

- aryl

- heteroaryl alebo

- heterocyklyl a ostatné R^6a a R^7a znamenajú nesubstituovaný C₁-C₄alkyl.
27. Zlúčenina podľa nároku 21 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde R a R sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

- H alebo C₁-C₁₀alkyl, pričom každý taký Cj^-C^alkyl je pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cx~C₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.
28. Zlúčenina podľa nároku 13 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde

- Ar je fenyl, pyridyl alebo 2,3-dihydrobenzofuranyl, a každý Ar je prípadne susbtituovaný 1 až 4 substituentmi

- R³ je NR^6aR^7a alebo OR⁷ a

- R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho H, C_x-C₄alkyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₁₀cykloalkylalkyl.
29. Zlúčenina podľa nároku 28 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde R je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňaj úceho:

- H,

- C_x-C_xoalkyl, C₃-C₁₀alkenyl, C₃-C₁₀alkinyl, C_x-C_xohalogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₁₂cykloalkylalkyl, C₅-C₁₀cykloalkenyl alebo C₆-C₁₄cykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C_x-C₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR®COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (C₁-C₄alkyl) , heteroaryl, heteroaryl (C_x-C₄_ alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(C_x-C₄alkyl);

R^7a je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho

-H,

- C₅-C_x0alkyl, C₃-C₁₀alkenyl, C₃-C₁₀alkinyl, C_x-C_xohalogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C_x2cykloalkylalkyl, C₅-C_xocykloalkenyl alebo C₆-C_X4cykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cj-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (C_x-C₄alkyl), heteroaryl, heteroaryl(0χ-0₄_ alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(C₁-C₄alkyl);

alternatívne sú NR⁶R⁷ a NR^6aR^7b nezávisle piperidín, pyrolidin, piperazín, N-metylpiperazín, morfolin alebo tiomorfolin, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 C_x-C₄alkylovými skupinami.
30. Zlúčenina podľa nároku 28 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú zhodné a sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

- C₁-C₄alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cx-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl alebo heteroaryl.
31. Zlúčenina podľa nároku 28 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové

495 formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú zhodné a sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

C₁-C₄alkyl, pričom každý taký C₁-C₄alkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cj-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.
32. Zlúčenina podľa nároku 28 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde R^6a je vybraný zo súboru zahŕňajúceho:

- H, “ Ci^-C₁₀alkyl, C₃-C₁₀alkenyl, C₃-C₁₀alkinyl, C^C^halogénalkyl s 1 až 10 atómami halogénu, C₂-C₈alkoxyalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, C₄-C₁₂cykloalkylalkyl, C₅-C₁₀cykloalkenyl alebo C₆-C₁₄cykloalkenylalkyl, pričom každý je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cx-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR®COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl, aryl (C₁-C₄alkyl) , heteroaryl, heteroaryl (Ci-C₄_ alkyl), heterocyklyl alebo heterocyklyl(C₁-C₄alkyl);

_7a

R je

- C₁-C₄alkyl, pričom každý taký C₁-C₄alkyl je

436 pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.
33. Zlúčenina podlá nároku 28 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde jeden z R^6a a R^7a je vybraný zo súboru zahŕňajúceho:

- C₃-C₆cykloalkyl, pričom každý taký C₃-C₆cykloalkyl je prípadne substituovaný '1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cj-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl,

- aryl,

- heteroaryl alebo

- heterocyklyl a ostatné R^6a a R^7a znamenajú nesubstituovaný C₁-C₄alkyl.
34. Zlúčenina podľa nároku 28 a jej izoméry, jej stereoizomérne formy alebo zmesi jej stereoizomérnych foriem a jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej prekurzorové formy liečiv, kde R^6a a R^7a sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho:

137

- Η alebo Cx-C^alky!, pričom každý taký Cx-C^alkyl je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cx-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, halogén, C₁-C₄halogénalkyl, kyanoskupinu, OR¹⁵, SH, S(O)nR¹³, COR¹⁵, CO2R¹⁵, OC(O)R¹³, NR⁸COR¹⁵, N(COR¹⁵)2, NR⁸CONR¹⁶R¹⁵, NR⁸CO2R¹³, NR¹⁶R¹⁵, CONR¹⁶R¹⁵, aryl, heteroaryl a heterocyklyl.