HU229317B1 - 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine derivatives, and enantiomers of the same az cortikotropine releasing factor (cfr) ligands - Google Patents

Description

A találmány kiterjed egy olyan termékre is, amely

a) egy csomagolóanyagot,

b) a fenti vegyüietet, prodrugját vagy sóját és

c) egy címkét vagy egy, a csomagolásban elhelyezett, hatást ismertető mellékletet tartalmaz.

SS

notahnazb gyógyessrkészitnrényokre és ezek terápiás alkteazósára vssnnlkozlk, kslönösao pat^^i^al és iéegmsáswí tendellenességek kszeléséte terideién,, beleértve a major óepresaziéíp a siíos^^tlsal kápssoistos soodelleatesaégeket, a ixte-trattaiáa sbwst swfelfenességef, a sztgwsvkieáris bdosdást ős & táplálkozási rendellenosségeket, vataalat aa intntoorendszezl.. azivferrendszssd vagy szívvel ktgsesolatos betegségeket és a vastagbél hipetszeezitivitárt, steyek pszschn-imolágiás zavarokkal és a stresszel kapcsolatosok.

A kortikoO'opío feisznbndnió faktor (a továbbiakban esak CRF) egy 41 aodoossv hosszöságá pepiid, mai a prt>ploaieianokortds (FOMC) - okozta popod szekréció a hipofízisből elsb számé dzioibgiás szabályozója [j. Rivier és natokatársai: Rroc, Nat Acad, bei., (USA), 88,4851 (1943); W, Vele és meakafesst; Science, 213, 1394 (198 0), A feipofeisbets befehöif sestokh $ss^ kívül a CRF hüoto.nobiszzekétíhai lokalizálása azt is ozegozetatza, hogy a tew széles ibppofelasmcszsst kivéli el· oszlással tetedkezlk a központi Idegzetalszethen, bs azért az: asáöoótn, elekbssBsáolbgiás és viselkedésbeli hatások széles spe&fmmáf matatja, aszd nmgegyezlk a aeortthzniszooPez vagy oertrtazsoátdátor szetopéval az. agybao (W, Vak és munkatársak Ree. Freg, Ηοόη, Rés., 39, 23δ (1983); ö. F, Koob, Becsp, Behav. Med,, 2, 39 (1945); E. B, De booza és ewkatársak 3. Mózesek, S, 31 S9 <1985)1 Arra is van bizonyíték, hogy a CRF jelentős szerepet játszik az ImnsatamtdszeroeR a fiziológiás, psziehoibgiás és kotoonolőgiás stresszorokra adott válaszának tegtálásábao. (3, E, Blaloek, Fbysiobgienl RevieAá 49, t (1949); 1 E, Moriey, Life Sok, 4Í, 52? (19§7)j.

A klinikai adatok bizonyítékot szolgáltattak arra is, hogy·· a CláF-nek szerepe w a pszseldábdsd és Ideggyógyásztól betegségek - betelve a depressziót, szxtnotgphöál dsszafeggó betegségeket és a táplálkozási twleliettességste, A CRE az AWáraertt, Bstálnsost-kóg Httoífegfent-kóz, progresszív sztrpranokieáris bésobis és Izoaisorvedáttes scierosis laterális atókhógiájában és Récékátaaébso Is feketségesask hatják, ngyanb ezek a kbzpooíl idegrendszerben a CRF stetatnsok disztekosbjávai kapcsolatosak (lásd B. 8. De Sortra, Hosp, Rracifee, 43, 59 <1944»,

A tebás-depnssszibs betegségben vagy a malőr depresszióban a CRF keoeenlzáeiója jelentésen megnövekszik az sgy-geBoevetöl cetobsospiaélla feáyadékban (CSF) gyógyszestoentes egyénekben [C, 13, NeowoiT és totatkslate, Science, 22b,, 1343 (1944); C. M, Banki és ntonkatáte': Ara. 3. Fsyokiah-y,, 1,44, 873 (19S7); R, D. Fs«® és tnnnkatársai: Bioi. Psyehiatry, 38» 88 (1988); bl· Arató és ntnokafáte; Bioi, Ifeychiatfy, 3S_s 355 (1949)]. Em klvél s CRF receptorok süsósege öngyilkosok frontális kétztgáhontányádan jelentősen csökkent a CRF Idpetazekréeib kbvetkeztesyeként (C, B. tenenolEés sntrnkatársai: Areh. Geo, Fsyobiairy_s 4S, 5?? (1944)], Ezen kivel depressziós ^msekben á CRFoó (inizavéttásas beadva) adod admokottlknhnpin (ACTB) válasz is tompáit (P, W. Goid és

99441-395/ FCETB $ Φ > X φ Φ Φ φ X χ φ

ΦΦ X Φ Φ * >' Φ _χ κ φ φ φ φ > «ΧΦΦ φ « Φ φ « '^ν *ΦΦ ** ΧΦΦΦ ΦΦΦ φΧ.φ Φφ φ isteotktoársto: Ám. I Psychstóy, 141, 619 (1984); F. Hctoboer és sotókatosteh:

Fayds>ínstós«doerm»ío>§y, 9, 14? (1984); F, W, Goid és sos.sssXtorssÍ; New Bsg, J. M«á,, 814, 112§ (1986)}. Fatkáítystossts és m husoáo loetsskösbklto végzett prekilotltei vizsgálatok további alapot szol' gálistosk srrs a feltevésre, hogy a OSF hspettótorsteló rto vehet a hanton stótepfootósntoc kíahtonlásábstr (R, M. fespolsky, Asn. Gesz, Psyehlahy, 46, 1047 (1989)}. V'ats előzetes bizonyíték ma nézve, hogy a ibesklsióss testidcpmsafetsck ótegváheglapáb: a ÜRF szintet és szén befolyásolják s ÜRF teceptento számát es agyban (örigodsabs és sznznkstotato: Nensztpsyóbopharsttseology, 0,53 (1989)1.

Feltételezsék tó te, hogy a CRF-nek szosepe van a szorongsissal kapcsolatos betegségek setsotogiá}áhste A ÜRF szoeossgssos hatásé vált ki álfetokhssí?, ás s hosszodiazsgsnitsent-Xírzsxihszepto szorotsgásgátlsik és s CRF kSzöits köfestfehatost számos vzosmogás vteelkXési modellben htentototok (TO-R,- Sdttos és teteskntos-ssk Hite hete, 31,063 (1980); C, W, Berríáge és A. 3. (fenő feegsd,, Pegtktes, lé, 83 (1986)]. Ax előzetes vizxítólstote - osntetyekto az a-helitets ovto C8F (9-41) vélt ÜRF ?sz:eptor ístretgonfeíávsl végeztek - kőlltebbzti viselkedési sröniákott, tssígosoísltok, hísgy az tnnagoniste szoroitgásgátló'azerá hatással tostdelkezlfe ststely itostoségiieg fetteonld a bsozodtazepisek hatosához [Ü, W. Berrsdge és A,I Döme (fente Bahas·'.,. '31,393 (1980), haha Reseseeh Revtona, 15, ?1 (19911)].

A aetetokéaetol, eiatokdst és teteeptoe kbthdéss vizsgátotok totód tó ttodatoik, hogy ktehtotohanls w a ÜRF és a bsozodiazeptó tspteto szotossgásgátiok közötte ex további hízonydékot szolgáltatok a ÜRF szerepére eaekltó a betegségekben. A Ribíéfezepozkt snistokát összehasonlító vizsgálatban esekfennette n ÜRF ^szontetgásgáikF hatásét fX, T. Brittan és ttoiskahazste Psyshophamíaeology, 86, 179 (1988); fe. T, Bdtoto és tannkateesal: Ifeyehopfetetóteoksgy, 94, 396 (1988)], ezt atsteSfok a gzlksinyO ken végzett htdláto tozsgálanto ia IX R, Swdfow és íteteksah'sai: Psyehígrhítrantertiogy, 88, 147 (1986)], A Xwtohrszepso reeegíssr aotegotósták (Rnl 8-1788) amelyek az Ssazeteestatlhö tesztekben a viselkedésre gyskorszlt akhfoíast nem szitának - döztelhggő tstóhon iótditották meg a ÜRF hatáság abg a beszodktzeptó inverz axstogosdstók (Fö?142) növelték a ÜR8 hstosát (fe. T, Bdtton és snttokatársak Psvehopfetetsterdogy, 94, 396 (1988)),

Még ériehoezésse szosnl a feggstótonyos szofeagásgállök és attekieptesszáasok terápiás htoásá' nak stosehatthnatese. és a fedés kosskrét helye. Jtettételezik ngyjmnkte, hogy ezek rétó wrnmk a ÜRF hiperszekréetó ehsyeetóteibas, ásni ezekben a fetátgségektozs tsatgbgye&etó, feüRktősest érdekes, hegy a ÜRF receptor antogotóste. fe-htoskátis CRF9-41) számos viselkedési toedellea végzett ehtetoea vizsgátete asegtoatates, hogy a ÜRF astosgorslste 'fezsstnsjgéegálisfeszefei⁵'' htstosszl tetstlelkezik, nzaeiy hsttás a benzodiazepiztekéhez hasosfe) (lásd:. G. F, festek én fe. T. bsittoss, Patoer: Basic and Chsttosl btedlss of a NwopepSkK F. 8, De Rónia és Ü. B, Ntó«íT, szesketóbk, CRC Press,

Ζ,ψ, 5. nktol (1999)].

üzen kivsll tó te ieitetlX, hogy a üRFotek nzesnpe vast a szlv-éssetsdszed és a szívvel ksspsteoto' tsts betegségek, valssnsnt a sőesazifel szársnazö gyttoite^hélretelszed Xtegfegek, gékláto snagas vérnyostoss, psehteesbte és vérteiniásos szlvelégteltesség, slrstoe, teriláisiks XI szistós'őxste, ónkét srtáni bélalzátódás és gszfehnpteolégiss zsvssokkto és stresszel összehiggé vastagbél hlgerszenzltivltós (lásd: F. tef DeSonte, ü. R, hlenteszsfe, szestesztok: Gsztoeeteopks-Retsaslssg Paetost Basic esni Ülltoeel Oiodies of a χφφ * ΦΦΦΦ Φ* ♦«· χφ S.* φφφφχφφφφ φ » * Φ Φ φφφφ

ΦΦΦΦ * Φ φφφ φφφ φφ Φ'ΦΧΦ ΦΦΦ ΧΦΦ φφ χ

Neuropeptide, .9, 8. De Sóim és C, 8. NsrosrelY samkessxők, CRC bross, 221, oldal (1990) és C. kfeUksi, M. Millión, 3. Ύ. Wet, A, Ctssllser, Y. Tache, Gastroentmology, Π9,1569-1579 (2000)).

A. CRF tóim» vagy alacsony expsvsssiójik javasolták kiváltó okként számos megbetegedés esetében. A terelhető irotegségekbez tartoznak korlátozás nélkül az alábbiak; mániás depresszió, szórna* gás, depresszió, feflájás, tótábilfe faél szindróma, posd-traomós stressz rendellenesség, szupraroiideáds faétndás, íömmiczöpptnssaió, Afebeferor-kér, gyxnmr4»ótbefegségek, anorexia nervosa vagy egyéb táplálkozást rmtellmísségek, gyógyseerroggbség, gyógyszer vagy slfeisd elvonási roecrok, gyulladásos betegségek, szív-étmsteeri wgy szívvel kapesolaim betegségek, fermékenységi ps'oblésn-ik, humán srosoakkfeyt okozó vöucfertőzések, vérzéses stressz, elhízás, tena&stlenség, agyi vagy gerincvelőt traumák, epilepszia, sbfeks, fekélyek, ízom.wvsdósos sderosrs laterális, hipoghcésnía, roágás vérnyomás, ptehtkardia és vétiolniáms szlvalégfetoség, síroké, csontritkulás, koraaziOés, pszáehnszocrálís törpecég, sötfw-ksváhotta láz, fekély, hasmenés, mikét utáni faélelzWdás és pszsehopatolőgíás zavarokkal és söesszel ősszeklggő v&srogfeél Ikiromersíiliviíás. (lásd: X R. MsCaríky, $. C, Hetariehs és D. .6. Cdgotfedis, Ctrnr, ta. Res„ 5, 269-315 (1999); F. X Gilllgam IX W, Robertson és R., Yaesek, X Medicina! Chem,, 43, 164I4Ó60 (2999^ G, F. Cfarousos, int. X öbesity, 24, 2. melléklet, S50-S5S (2999): £> Websfee, D. X Torpy, L X Efato, G. b. áttörne, Ana. N. Y. Acad. SkX, 640, 21-33 (1995); D, X Newpost és C, B. BeororotY Cssro, öpfe, BAutfefefegy, ig, 211-2Iá (21919): G, Maatorakoc é» X üias, Asm, 19. V. Acad, Ser., 59)9,95-196 (2999); Μ. X óvsas és C. 8. NmwofC Bspert Opín. Isvcst, Gmgs, 0, 1449-10 (1999): G, F, Yzfeb, Asm. N. Y. Acad. feró, 999, 179-195 (2999)],

Az alábbi publikációk OF antsgotnsta vcgyfeefekel ássak le, ngysesskkot essek kikkii egy cm» ismertess ax általunk Igényük vegyilfefelrok WO9S/1Ö.W; WÖ99G1696; WO97G5559; WO99/91439; WÖ97M4W WO97B5646; WO99AG519; WO99/U642; FCGC599B6907; WÖ99/91454, WO99411675, WG9M6S, 06191 Öl, He Liql és mtmfcdátw leírták (Journal of Medicinái Cfeemístry'43,449-456 (2999)], Rogy ag alábbi képleté vogykfet

hatásos bCRF₅ receptor antagenista, kitőnő orális fármakektnetsfeai prolii]® van és patkány czítnációc smsongás modellben jő aktivitást mutat.

X «X ΧΧΧχ

XX

X

X «•XX

Χχχχ χ« ,χχ «χ

XX « X X X « X ΧΧΧΧ * χ X X X X ΧΧΧ χχχχ Χ»χ χχχ

A taiáinómy egy áj vegytltelre,« a 4<(R)-2-b«Ötoií»>2_>7«date«í-§«<^“^ö'^-t»8fox^ri4';b'i!)p!razob>(!,S~a)-133-feiezsor.g eaosk olyas gyógyászaíiiag elfogadható prodmgláín, amelybe» az amin ikokciös csoport egy olyan esoisaskoz kötődik, stoely «gy emlős «gyednek történő bea<lásknr kehasad amist fuokciős csoportot képem, továbbá ezek gybgyászstíiag elfogadható sd ibrtoáka; a vegyik letet, prodroggdi vogy ad formált tartalmazó gyógyszsíáészfenényekm, & ezen gkWszerkdszltmény elöállttástfea való áikslmszásra vo&atkozik, amely gyógy,szerkészfenéoy mániás deprasszlös tnode.ifeoes-ség, szorosgás, &$ress& óvilábilis bél szksdrőrsa,, pozzkfeatanás stressz rettcfelleoesség, szogranfekk;áti.s béntdáa, somnmszstpprrtpzlő· Afeheferts-kőr, betegségek, «fetrtia oamsa és egyéb táplálkozási remlelfenességek, gyógyszer- vagy alkfemi-advooásos tthnéek, győgyszeAÜggóség, gynilsdásos modefeícsség, temfekeeységl ;amblémák kezelésére, amelyek kezelése n CRF amagooizólásávai végezhető vagy clösegitbefő, beleértve - korlátozás aélköi ~ a CMF állal ioskikált vagy elősegített sejtóelleoessegeket és a gyoliadásos nmdelieneaségek nábáoy iajtáláá tolat a remontosd srtrltisz és oszteoartritisg iájásitooi, «ssőm, pszorlázls ás allergiák; álíálános szomagáses tepdeátees-ségek; pánik; lobiak, rtégosmoés-kényazares mndefkmeaség goszzAmtmiás sbrtssz resolellenesség; stressz által kiváltod alvást rendellenességek, igklsianferzet, pékiétd tifevmnzigis; kangtdstl mátkák:stssségek, példán! depresszák hnleértvc a mator deyaesszlöt, sz sdksfossszertl íkgjresAdőt, a visszatérő depsesszldk a gyermekkori feántalnsaziks kiváltotta dspressziőt és a szőlős mám depressziói; dfeztétma: bipoláris rendellenességek; cikilkos elmebaj; iaradtság szindróma; stressz Isdokálta fejfájás; rák; Imién mmmrtbiásyf okozó város (HÍV) fertőzések; aemetfegeoeraby betegségek, :mlnt példád Alzhekoez-kór, Fsrkis«->kőr és fínotington-kőr; ©ssíaor-bélbefegségek, mint példán! fefedly, Irrkáhtils lsét szlodrósna, Crohadsetegség, görcsös végbei. hasmenés, műtét alán! hdleizfeődás· ás végből hlpersezozltivifás pszk chopskbégiás warokkal vagy stresszel összefüggésben; táplálkozási íoedeitenességek, mint példáéi anorexia ás kolónia oetvoso; vézzáses stressz; somsa kiváltotta psasobotlkos eseoiények; sothyreoid betegség szfedtűma; «jdfortAkys bomon (ADH) szisfenfem; elhízás; tónstófcetísmüg; fojt traomák; gsrioeveiöí feaarna; ischaerniás idegmodszer károsodás (példás! oerebráks isébnemfa, példán! csrshrálls intgmkatoposzos isekaerota); sxeiiotoxitos idegmodszer kzosaodás; epilepszia; sziv-érrendszeri és szívvel kapcsolatos reodelienességek:, beleértve a omgasvémyomást, taelúkstrőiát és a vértoisdásos szlvelégtefeoségst; síroké; bmmmlártegségek, beleértve & stressz izdttfeáife immno diszionkciót (példán! stressz Indokéba lás, sertés stressz szlmkotskik szsrvzssnsfeák száiiitás! lázát, perpxiswnálls Übzilkfeiét és estikék bezártság kiváltotta disakrokekd, birkák nykási strassze vagy kotyáksál az entber-állat .kapcsolat következtében fellépő stressz), ízetngöres; vizelet fckootfeettcts; Alzbelmerrtlpasö öregkori dsmeaela: nmkbódifektt.tsoa denteads; bmmte soferosis laterális; győgyszerfeggöségek és szenvedélyek (példán! slkoho!-, kokain--, kerotafeggbség, twaodizaepfeektél vegy egyéb drogoktól való függőségi; gyógyszer-- vagy alksbohelvooássai járó tünetek; csooü'likmés; psaioltosaoclálls törgeség és emlősökben fellépd blpögükémts,

A találmány olyan ój vegyéleieket kiméit, amely a kertlketropin felszabssinlö fekter receptorhoz kötddlk, ezzel megváltoztatja a. Cfer szekréció zrodogós hatásait. A találmány .szerkót vegyöletek gszk φ φφφφ *« φφ m φφ «φφφ φφφ cidátriás betegségek és idegrendszeri betegségek, szorongással össrelbggő betegségek, poszt-traomés stressz rendellenességek, szujmanukleáris bénulás és táplálkozási rendellenességek, valamint immunrendszert, sziv-érreirészerí és szívvel kapcsolatos betegségek, továbbá pszichopatológiáé zavarral és stresszel összehlggü vastagbél Mperezenzitjvitás kezelésére alkalmasak emlősökben,

A találmány a továbbiakban olyzn (l) általános képleíö vegyüietet bízteit, amely kottlkotrepös felszabaduló üőaor tmiagomstakéoi hatásos. A találmány szerinti vegyüiet kordkotropln fcbzabadnlő fefctor antagonísta aktivitást matat, és úgy túrék, hogy a C&F hipreszekréekk elnyomja. A jelen rélák nrény kiterjed az (I) általános képletű vegyüietet tartalmazó gyógysretkész&ményekre, valamint ezen vegyüiet C.RF répererekréclö elnyomására és/vagy szorongásos rendellenességek kezelésére történő alkalmazására.

A kompcdöv kötődési vizsgálatok alkalmazása különösen alkalmas új hatóanyag-jelöltek szkrréclésére, például új CRF ligandttmok vagy egyéb, a CRF receptorokhoz még szelektívebben vagy nagyobb .mértékben kötődő vegyületek azonosítására, amely jelöllek ezért potenciális hatóanyagok. A vizsgérétrém a ligmuhrnt-jelölütek egy jelölt vcgyületot helyettesítő képességét határozzák meg,

Ezért a találmány szerinti vegyületek kötődési vizsgálatim használhatók, ahol egy vagy több vegyületet megjelölünk, shol a jelölő közvetlenül vagy közvetve szoigúiiatis a detektálható jelel, A különböző jelölőkbe beletartoznak a eadioizeiőpok, ilnoreszeens anyagok, kemilamineszeens anyagok, speciális kötő molekulák, részecskék, példáid mágneses részecskék és ehhez hasonlók.

A találmány szerinti vevőietek (különösen a találmány szerinti jelölt vegyületek) sejtekben és szövetekben receptorok lokalizálására szolgáló próba velőimként, valamint standardként és reagensként a tosztoegyületek receptor kötődési jellemzőinek me$satározásáre használhatók. A találmány szeriíré jelölt versieteket ré Wm? vizsgálatokban - például astonréíögréőás szővetmetsreí vfesgéhréíkban - vagy m sws vizsgálatokban - példsré FET vagy SPBCT seaaning eljárásokban - lehet alkalmazni. A találmány szerinti előnyős vegyületek hasznos staadnréak és reagensek egy potenciális gyógyszernek [1 j A találmány első megvslősiülré módja 4-(2’b»tilamlno>2,?-dám^jl-8-(2-metli-ő-metoaipirid’ 3-il)pirezolojL5-s)-l,3,5-tri&zinr3, esnek olyan gyógyászatiiag elfogadható prodrugjára, amelyben az main funkciós csoport egy olyan csoporthoz kötődik, amely egy emlős egyednek történő beadáskor lehasad amin ftmkciős csoportot képezve, továbbá ezek győgyászsrélsg rélőgadhsré só formáira vonatkozik,.

(2] A találmány egy nrésik reegvalösítésl módja az [Íj megvalósítási mód szerinti vegyüiet izomereire, sztereolzomer formáira vsgy a sztererézonter fbrmámak keverékeire vonatkozik. RSzelebbrél, a jelen találmány a 4-((R>2-butílamino>-2,?-d«netü«S-{2-metlt-Ő~metox^irid-2-íi^hw>íoj1>5-ej-í,3,S-triaadnre vagy a 4-«S)-2-batilmniJ50>2,7«dáaetil-8-C2~metll-ő-metmiplrid-3-il)plrazoio[l,5-aj-l,3,5-triazinra vagy ezek keverékére vagy a fent steghrééreznh győgyászatilsg elfogadható predrngokre vagy ezek gyógyászatiiag elfogadható só formáira vouadmxlk, [3j A találmány egy másik megvalósítási módja egy, az jl j nregvalösildsl mód szerinti (1) képleíö vegyületre, amely vegyidet az (Ϊ) képiéin vegyüiet *·*

és sőrék szternuSaemaF formáira vagy a sziereelzomre formák keverékeire, és a bői sstegforárezmrek gyógyfestilag elfogadható sé ptmforg formáim resmfemk,

H] A találmány egy további megvaldskási módja egy, a [2] vagy (31 rregxreiéskdsi mád szériád va^Stea, a lém meghatározón gyógyászarilag dfogakhreö guxireggrms vagy gyógytaölsg elfopdhald sd formába mM, shtk a vegyület (S) sxfowizmee fo formától lényegében mentes.

(51 A találmány egy fomiblk megvaifofosi md«$a egy, az Π) megvalósítás smfoíi vegyáíetm vonatkozik» sírni a vsgyűbi az A<iX>2-btd.iíreoiredfo_f?xlimfoBkA2mxáibömmfoxipiréfokfofoitmsv· to( 1,54 l,3,5fotere.

(éj A jelen tfoáfeáoy kiterjed egy ^á^mstórtimánym is, amely gyó^ásasrilag elfogrrforetá fearüazámryagot és egy az ΠΜ5] megvalósítási médak Wmeíyike szertrei predmg vagy fo forma gyógyászatiig hatásos mennyiségéi tartalmazza.

(?1 A tsláfofoty egy másik srregvaifoitásí mórfa egy·· aa [í H⁵1 megvalósítási módok bármelyike szerinti vegyiket, ptedtngja vagy fo forrnia esnidsbee egy CRF rerepfor tatregrxasáiáfore alkalmas gyógyszerkészítmény elóálitlásám fotrénö a&ahmáaám vonatozik. Bz magában .foglalja a ve^ület, prodregja vagy só formája gyógyászatilag hatásos mennyisbe emlősnek Sdriáaő foedását.

(§1 A találmány egy másik megvalőskási módja egy az (IKSj megvalósítási módok bármelyike szerinti vegyiket, prodrogja vsgy só formája snetegvéfo áltekfeso egy CBB Ik^reseeekskefobaa megnyilvánuló mndellauessóg kefoiéfore alkalmas gyágywrkészfonéay elfoklfosáre történd alkalmazására vrereikofok. ,8z «gáhrn Ihgláije a vegyiket, faodtugja vagy só rererágt gyögyáeretlfog foiásos mesesyisége ái'refofo történő beadását (§]A taiáfofoóy egy másik wgsukkdtási reétíjs W P.Maí megvalósítási módok bámreiylke szerinti vegyiket, pmdrngja vggy só íettráfo emlősben olyan betegség kezelésére .alkalmas gydgyssrekésztaáay dfoillifoóre történő alkalmazására vonatkozik» mnafywát kezelése a CRF ímiagsfofoláfovtd végezhető vágy efosegiiíreiö.. Bz sregáte foglalj® a vegyiket, ρτοότηφ vagy ad formája gyógyászstifeg hatásos mennyisége erefoseek fotforeó beadását (ló] A találmány egy másik eregvtkósiiási refojá egy ez issgwlóská&i módok bármelyike vzetfok vegyiket, gtrforegjs vagy se formája emlősben agy CRB meegfor xtsmgrmfoüásdte alkalmas fcfc ··>· fc fcfcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfc «fcfcfc fcfcfcfc fc fcfcfc >x fcfcfcfc fcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfcfcfc fc fc * * fc fcfcfc fc fcfcfc fcfc fc gyógyszerkészítmény előállítására történő aikahnaaására voaalközlk. Ez magában foglalja a vegyület, prodrugja vagy só formája gyógyászatilag hatásos mennyisége emlősnek történő beadását.

(I íj A találmány egy másik megvalósítási módja egy az [ 1 j-[5] megvalósítási. módok bármelyike szerinti vegyület, prodrugja vagy só formája emlősben szorongás vagy depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazására vonatkozik, Ez magában foglalja a vegyület, prodrugja vagy só formája győgyászatllsg hatásos mennyisége emlősnek történő beadását.

A találmány kiterjed egy CRF receptor ligatxbmek szkrínelésére alkalmas eljárásra is, amely eljárás magában foglalja a .kővetkezőket:

a) kompethlv kötődési vizsgálatot végzünk egy CST receptorral, egy, az [íj-(5'j megvalósítási módok bármelyike szerinti vegyülettel, amely detektálható jelző molekulával van ellátva, ás egy lígaadnm-jelóltíel, és

b) meghatározzak a lígandmn-jelőltnek a jelólt vegyületet helyetteshő képességét.

A találmány kitörjed továbbá egy, CRF receptorok szövetekben való detektálására alkalmas eljárásán, amely szerint

a) egy, az [íl-főj megvalósítási módok bármelyike szerinti vegyüietet, amely detektálható jelölő míikbilsvsi w ellátva, egy szövettel értstkeztefonh olyan kőfohné'syek között, ahol a vegyölet kötődhet a szö vethez és

b) a szövethez kötött jelölt vegyületet detektálj ak.

A találmány kiterjed továbbá egy, a CRF CRF-l receptorhoz történő kötődésének gátláséra alkalmas eljárásra, amely szerint egy, az l'lj-[Sj megvalósítási módok bármelyike szerinti vegyületet a CRF-Í receptort expresszálő sejteket tartalmazó oldattal ériníkeatetünk, ahol a vegyület a CRF CRF-1 sneeptofhoz való kötődésének gátlásához szükséges koncentrációban van jelen.

(12] Á találmány egy további megvalósítási mésdjtt egy termékre vonatkozik, amely tartalmaz a) egy estwagolóanyaget;

fe) egy, az (1 ]-[5) megvalósítási módok bármelyike szerinti vegyöletet, prodrugját vagy só formáját; és

c) egy címkét vagy egy a csomagoló anyagon belül elhelyezett mellékletet, amely jelzi, hogy a vegyölet vagy prodmgja vagy só formája szorongás vagy depresszió kezelésében hatásos.

(13) A találmány kitérj ed ezen kívül egy, az (I ]~(5j «regvslös.hási módok bármelyike szerinti vegyület, prodrugja vagy só formája alkalmazására emlősnél mániás őepmsszrós rendellenességek, szorongás, depresszió, (ejfojás, rmtdfeílís bél szindróma, poszi-traumás stressz rendellenesség, szupranuláeáris bénulás, hsmönsznppresszió, Ahfceinsnr-kór, gyonsor-hélhetegségek, anorexia nervosa vagy egyéb táplálkozási rendellenességek, gyögyszetföggöség, gyógyszer vagy alkohol elvonási tünetek, gyulladásos rosdelienesség, szív-émesászeri vagy szívvel kapcsolatos betegségek, termékenységi problémák, humán immpnhiányt okozó vitás (HÍV) fertőzések, vérzéses stressz, elhízás, terrsrékeileo'· ség, fej ás gerincvelő traumák, epilepszia, stroke. Mélyek, izomservadásös sclerosis laterális, hipoglicémia vagy olyan betegségek, amelyek kezelése CRF aníagonizálásával végezhető vagy elősegíthető, pékiául - korlátozások nélkül - a CRF által kiváltott vagy sőlyesbltott rendellenességek kezelésére * ««*♦· «« *« ψ « ψφ * « # * φ φ * * « * # * » Φ * * * 9 4 9 »99 *** »4 449» 9Κ.4 499 44 4 alkalmas gs'őgyszerkésztönásy előállítására. Ez nsagában foglalja a vegyüiet, prodrog vagy só formája terápiásán hatásos mennyisége emlősnek. történő beadását

ÖeEaíeiók

A leírás szerinti értelemben a győgyászatilag slfogsáhaisi sók győgyászatilag elfogadható nsnnoxikns savakkal kőzett sókra vonatkoznak, ahol a savakba beleértjük a szervetlen és a szerves savakat is. Alkalmas nemtemkös savakhoz tartozóak a bázikus maradékok szerveden vagy szerves savai, színt például az eeetsav, benzolszulfonsav, benzeesav, kám&rszulfonsav, eltromsav, etdnszolfonsav, fomársav, glükonsav, gfotaminsav, hidrogén-brotmd, hkfeogé&«klerid, kmüemav, iaktonsav, oudeínsav, mslonsav, manáulasav, smetánszul&nsav, nyélkssav, salétromsav, pamoesav, pantotteav, fosribrsnv, bnrostyáokösav, kánsav, berkösav, para-foinoiszulfonsav és ebhez hasonlók; ás a savas maradékok, mint például karbonsavak alkáli vagy szerves sói, például az alábbi bázisokból levezethető alkáli- és alkáiüSídfemsők: aátrium-feidnd, náíríutn-hldroxid, fodiurn-bidrosíd, imleimn-hkhoxid, slnmfoium-hiároxíd,» iüimwhidtoxid, magnérium-hidresid, cink-hidroxid, ammónia, írimetílammónia, bietilammónia, etiléndiarmn, mmetll-glukamin, lizin, arginin, omlón, kolin, Kl^-dibenziíeöléndfemm, klérpfokaio, dietanolamía, profodé, n-benzilfent^lamm, diethamm, piperazin, hisz(hidroxhnedl)g.snno· nmfon, tdmmerik«»m<folum-hi«feoxid és ehhez hasonlók.

A találmány szerinti vegyületek gyógyhsatílsg hatásos sóit a vegyületek szabad sávjának vagy bázisának és srtőehiometritos mennyiségű megfelelő bázisnak vagy savnak' víz vagy szerves oldószer vagy az előbbi kettő keverékében végzett rcsgáhstásóvaí állítjuk eio, általában semvizes közegben, amelyek közül előnyős például az éter, az etii-aeetát, az ötó, az bopropanol vagy sz stWüiírí.l Az alkalmas sók felsorolását sregtoiálhatjek a Remington's Fhannaceotleal Selenees eimü könyvben (7. kiadás, Msek Publisfemg Company, Sasion, PA, 1785, 1418, oldal), amelyet hivatkozás révén aleháa részének tekintünk.

A gyógyászatllag elfogadható ptodrugok alatt a találmány értelmében tetszőleges kovalensen kötött anyagot értünk, amely az (1) általános képleté hatóanyagot szabadítja fel 1« rivo, amennyiben Ilyen prodrugot adunk be egy esnkksnek, A (Ij általános képletö prodrugok a találmány tárgykörén beiül vannak, és ezek alkalmasak emberi és egyéb emlősök szöveteivel való kontaktusra, anélkül, hogy felesleges mérgezést, Irzitáelót, allergiás választ vagy ehhez hasonlókat okoznának, igy ezek elfogadható haszon/koekázat aránnyal rendelkeznek, és a tervezett haszssálafean hattenyak, valamint ezek kettős ionos formái, áltól ez st találmány szerinti vegyültek esetében lehetséges. A prodrug kifejezés olyan vevőietekre vonatkozik, amely m vivő gyorsan átalakul az (1) általános képletö hatóanyaggá, például a vérbon végbemenő hidrolízissel, A metubolikns hasítással gyorsan átalakítható feoksids csoportok a csoportok egy olyan osztályát alko^ák, amelyek a találmány szerinti vegyületek kaxboxilesöporíjávaí mokolókéjíesok. Mintán a találmány szerint alkalmazható vegyületek ilyen metabolikusan fehasiüsató csoportjai 1» foss? könnyön lukasadnak, az ilyen csoportokkal rendelkező vegyületek prodru^ént működnek, A metaboliknsan lehasliható csoportokkal rendelkező vevőieteknek tnsgvan az az előnye, hogy ezek megnövelt biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek a megnövekedőit oldhatóság és/vagy abszorpció miatt, amit a metabolikusan lehasifeató csoport jelenléte okoz. A prodrogok részletes ismer««» SS S»í« 44«

Ütését az alábbi irodaim! helyes Sslálhsíjnk meg: Design of Predrugx, H, Bsmdgaard, szerkesztő, Elsevier (1985); Methoás ín Enzymoiogy» K, Widderés munkatársai, szerkesztők, Academic Press, 42, 3Ö9-396 (19§5); A. Texlbook of Drog Design and Deveiopment, Krögsgaat'd-tnmen és H. Buad^wd, szerkesztők, 5, fejezet; Design and Appiicíttlons of Prodrugs”, 113-191 (1991): Advanced Drog Delivery Revtew, H. Buodgard, 8, 1-38» (1992); loamal of Pharmaceuttea! Sciences, 77, 285 (1988); Chem, Phatm, Bolt, N, Nakeya és smnkatársal: 32» 692. (1984); Prmántgx as Nevei Delivery Systems, T. fliguebi és V. Stella, 14., A.C.S. Syrnposfem Sértés, és Biorewsibíe Carnm In Drog Design, Bdward B. Roclte, szerkesztő, American Phannaceotteal Ássocíahoa and Pergamen Press (1987), amely hivatkozásokat referenciaként építjük rttlélrnsnynnkbs.

A prodrtsgok olyan kovalensen kötött hordozóanyagok, amelyek az (1) általános képletö hsjkA anyagot fe vfeo felszabadítják, amennyiben Ilyen proárugoí adunk be emlősnek. Az (1) általános képletö vegyületek pteámgtalt a vogyöletskbea jelenlévő funkciós csoportok módosításával állíthatjuk elő oly módos, hogy' a módosított csoportok vagy naln eljárással, vagy fe vó^fo a hatóanyagokká hnsltóőjaoaL A találmány szériát! prodrogok olyan vegyületek, ahol az srninesöpert (azaz a l-batllammocseport) valamilyen olyan csoporthoz kötődik, amely egy emlős egyeditek történő hesdáskor tehssad és omioo(2~ butíkmhoojcxoporíot képez. Ilyen prodbugok példán! az (!) általános képletű vegyítetek amis faskekk csoportjával képzett aedát-, iőrmsáb- és (rcnzoét-szónoazekok és ehhez hasonlók, de nem korlátozódik ezekre.

A tsisimásy értelmében a léoycgőtei az (B> xmooizornortől mentes kifejezés azt jelenti, hegy a vegyidet jelentősebb meze fe sztoreoizomer, és csak a kisebb része esnek optikai tökörképe (w az (S) sztereolzomer), A találmány egy előnyős megvalőskásáfem a lénycgóbers az (S) sztereolzomertöl mentes kifejezés azi jelenti, hogy a vegyüld. fegaláhh mintegy 90 iSmeg%-ban (R) sAereoimietbÖi áll, és körülbelül lő tömegáő-ban vagy annál kevesebb mértekben tartalmazza az (S) sztereoizomert

Egy még előnyösebb megvalósításban a lényegében (S) szíereoizooreríöl mentes* kifejezés azt jelend, hogy a vegyüiet legalább mintegy 95% (R) sattereoszomerből ás körtükéül! 5 tőmeg% vagy kevesebb (S) sztereoizomert: tartalmaz. Egy még előnyösebb megvalósításban a lényegében (S) szzereoízomertöl mentes” kifejezés szt jelenti, hogy a vegyüld legalább körülbelül 99 tömeg% mtmnysséghen (fe) szrereoízonaaből áll és körülbelül 1 tüoieg% vagy kevesebb mennyiségben tartalmaz (S) sztereoszomert. Egy még előnyösebb megvalósításban a lényegében ($) sztereoízomertői mentes kifejezés azt jelenti, hogy a vegyüiet közei 106 tömegé'» mennyiségben (k) sztereolzomerből áll Az itt megadott tömé^feos értékek e vegyüld két szteivoszomsr íörtuéjáesk összsiremiyiségém vonatkoznak.

A győgyászdílsg hatásos mennyiségű vegyüiet a találmány érteiméin® olyan mennyiséget jelent, amely hatásosan antagöttfeálja a C&F abnormális szirtijét, vagy tadja kezelni a tnámás depressziós betegséget, szorongást vagy depressziói a páciensben.

A találmány éfeeltnéhesr a jelölt azt jelenti, hogy a vegyületet vagy közvetlenül, vagy közvetve oly ssödoü jelöltük meg, hogy s jelölő egy áetektáfedő szignált szolgáim!, például ez letett egy raáloIzotóp, ílooreszeons anyag, enzim, antitest, valamilyen részecske, például mágneses feszeeske, ke.azilamineszee.ox anyag, P‘\ 1'^5: és At^JíS és igy tovább.

•,Φ ΦΧΦΦ

KI

ΦΦ «Φ ΦΦ ΦΧ ΦΦ ΦΦΦΦΦΦΧΦφ * Φ X· Φ χ Φ φ * Φ Φ Φ * ΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦ Φφφφ Φ«Χ φφφ φφ

MimésMA

Számos vágyétól tótók optikailag aktív fotókban, azaz szék rendelkeznek tízzel & képességgel, Isngy a síkban polarizált fény síkját nltegassáfe. Egy optikailag aktív vegyület .leírása esetén a 0 és L vagy R és S teákét feaszoál.juk a metókató skszolát kostlgtssPeiűjmtak iefeitea a királís etetansksál. A d és i vagy fej és <-) «tógák a síkban ptetezáit tóny etíbrgatóséi jelzik ágy· adott vegyülte esetén, afeni 0 vagy 1 jelentése itóafegntű, mig (φ) vagy d jetete jofelsaförgntö. Egy adott kémed szerkezet esetében az ilyen vegjüietek - amelyeket sztóreoizetnernek nevezünk - telj esen azonosak, agyanskkor egymás tükörképek Egy speeítikaa smrawtó enaetiometós is nevezünk, és az ilyen izomerek «legyeit gyakran enantíaeaar keveréknek hívjak. Az 50:50 asányö «BWkffiff keveréket tneéns keveréknek nevezzük.

A találmány telefess körébe beletartozik a 4-(2tótitóam)R?-d.i,n'setil-8'<2msteil“éwmteipítetl'' <Mljptemío(í ,5-«}- .Ufeteste összes ssüereoizenw fotója, Az (1) általános képletet vegyülefen jelenlévő aszísasaetm cestrasoök mmdegytke egymástól dlggsttód (§> vagy (Rj kwftgtratelöjö lehel. A ti és 1 vagy (Φ) és (-) jteűléssk a síkban akarnák fény elfbrgstásáaak kényét jelölik, afeni a θ vsgy I jelentése InfeRsignnK snsg a (sj vagy d jelentése jtetemimgaté. A találmányba beletartozik aa összes lehetséges enantíonw és dlaszíeteenseA valammt keltű vagy tűiső eatesttefesntw keverékei, péhtel mmttetóar kevertek és/ynay ditóetwaMtsk keveréket tetszőleges arányban, Igy·' « «aantínraerék. a tatóbtóay tárgyéi képezik amtótnaeteszta Ibrsnátes, mind feskafotgatő, snütd jtófnfmgsstű váteste ikhag nmemátek itetójábaa éa kát enantiemer tetszőleges aránya keverékének ítesétóns. Ctóbassz izoméria «tettes a tedüknanv etem! kötelse kteteaste a essz festek és a «β festek, valamint ezek tetszőleges arányé keverékei, Az egyte áztamszorneseket - szükség. esetést - sztóreeizomer testek isswt mteiszatekkai töltésű elválasztásával, például tórnntögzálíávaí vagy kristályosssd - áltósíjnk elő, vagy tenmokéstslnslag egységes klatdntesi anyagok alkaktsazásávte vagy¹ fettewadekilv szkstézisaei. Egy tetsszék adott esette feéaő eteáliitte a sztssesstónamh elvéteste elölt is végezbetjsk. A aztóetonsrek kévétekének elváiteasát a tótóny szétesni vetetek előállításának szintjén vagy agy ezt megelőző lépésben az intermedier szintézis során is elvégezte jök. A jeles találmányba tetemeik a találmány szériád vegyületek fez«s internes fotója.

Az (1) áltaktes kápletü vegySieteket az makotetztón Eemnlamtt mteiökksl leket előállító.

φ φ φ φ

ΦΧΦΦ « φ φφ χ χ φ φ * ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΧ ΦΦ* φ * φ φφφ φφφ χχ

I. reakcióváziat

08«

Egy (Η) általános képietö vegyöletet - ahol X«F - egy to-alkoxidáal - példán! sáfcium-metoxíddah, kátownetoxidda!, amelyet előzetesen álltok elő vagy A sir» álltok elő -· inért oldószerben kezelünk, igy kapjuk a (IH) állalánes képleto Intermediert, Ax inért oldószerekhez tartoznak - korlátozás nélkül - az alkil-alkoholök. (I-S szénatomos, előnyösen metanol vsgy etanol), a rövid szénlásoá aJkámatrilek (i-ó szénatomos, előnyösen aeeteniüil), via, diaöáMierek (előnyösen dietii-éter), ciklikus éterek (előnyösen letrahsdto&too. vagy 1,4-dioxön), N,N-ds&lkílfonnatnldok (előnyösen * 5ί κ * Ψ « χ

*. * X X * * ί * «ΐ« *«. <»'*♦ «μ ν* dimetil-ibrm&mid}, Ν,Ν-dialldlaeetamidtek (előnyösen áísretiheetaroíd), ciklikos amidok (előnyösen N-meblpírrolidia-2-ο»}, dialkílsznlíbxidok (előnyösen dimrtifszulíöxid), aromás szénhisirogések (előnyösen benzol vagy toluol). Áz előnyös jeakeíőhömérsékiet Ö-IIXÓC.

Alternatív esetben a (1!) általános képletö vegyületet - abol Χ--ΌΗ aíkilezőszemel kezelhetjük bázis jelenlétében inért oldószerben, igy kapjuk a (III) általános képletö intermediert;' Az al·· kiiezőszerekhez tartoznak ·· korlátozás nélkül -a halogénekének (például meiil-jodid), a dí&lídlszulfátok (például dímetílszuliát) vagy az aikil-tdiKor-sznlkmétok (például CHsOjSCFj),

A bázisokhoz tartoznak - korlátozás nélkül - az alkálifém, az alkálifénshidridek (előnyösen nátrium-hidrád), alkűld'ére-alkoxidok (l-ő szénatetnos, előnyöse» xsátíima-nsetoxid vagy nátrinm-etoxid), alkálilSidfénv-hidrídek, alkálifém-karbonátok, altóliBídfém-karbonátok, átmernttfém-karbonátek (például ertist-ksrbosrát), alkáhíém-dialíói-amídok (előnyösen iítíum-diizoptt^sílannd), sdfeUlfém-klárogén· -karbonátok, alkáliíéín-hídroxídok, aikálnan-bisz(srblkils;zllil>nnidok (előnyösen nátrintn-blss<trimedlsaíld}amid_x tóalkü-ásanok (előnyösen N>diÍ2oprt^il-N-etíi-amln) vagy aromás amlnok (előnyőse» piridin).

Az ínért oldószerekhez tartoznak - korlátozás nélkül -a halogénezett széahidrogések (1-8 szénatomos, 1-8 halogésatöBHnal), a rövid szénláncé aikánsítrilsk. (1-6 szénatomos, előnyösen aeetenittil), víz, dialkil-étemk (előnyösen dietíl-éterj, elkkkas éterek (előnyösen téttabtdfoftirán vagy 1,4-dioxáa), Ν,Ν-drelldl-furtnsrnidok (előnyösen dmsetll-foaaamid), Ν,Ν-dtalküacetemidök (előnyösen dimetilseetntold),, ciklikus amidok (előnyösen N-mehlpuu>.ildls-2-os), drélkslszulíőxidok (előnyösen dimetllszulfoxíd) vagy aromás szénhidrogének (előnyösen benzol vagy·· toluol). Az előnyös reakdőhőmérsdsist 50-15Ö°C.

A (Hl) általános képletö vegyületeket (IV) áltsláoos képletű vertetekké alskithssijuk brömozószecmi inért oldószerben egy adalékanyag jetesiétélrest végzett reakcióval. A btőmozószetekhez tartoznak - korlátozás ttélkül - az N-brónbszakninimid, 2,2’-azobiszizobniitonítril (A1BN), N-krtlKdtállxídd - 2^-azobiszizobotiromtril (AI8N) és a brórn. Az adalékanyagokhoz tartoznak - korlátozás nélkül - az alkálilcre-íbszhirek (példád K3PÖ4, NajPC^), az allsáliíőm-hldrogén-foszfáiok (NajHPO₄, Kdf.FO₄), alkálifám_?dibi&og&-íosrtWk (példán! hiaH_:.:FO._$, KH₂PO₄), Az inért oldószerekhez tartoznak - korlátozás nélkül-s halogénezett szénhidrogének (l-ő szénatommal és 1-6 halogéoatomm&l, előnyösen klómtommal), víz, N.N-dla&Hlbtmamldok (előnyösen dimettl-lormamid), N,N-dialklkie«íaroláek (előnyösen dlrntttdaeetemid), ciklikus amidok (előnyösen N-met8pimdiáin-2~ -on). A reakciótestéfséklet 9-2OC (előnyőse?! 20-12Ő⁹C).

A (ÍV) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű versietekké aktkithrejok sorban (!) alkil-lítiommal mert oldószerben -Iöö - t-5ÖX’-oa végzett reakcióval, majd (2) .8(016¾ általános képleté - ahol a képlrébesr R^s jelentése elágazó láncé vagy egyesesláneá 1 -20 szénatomos alkilcsoport - vegyüietrei l0ö-5ö^aC-oo végzett reakcióval, majd (3) savval víz iehsdétében vagy távolléíében -lód --M0ö^eC-on végzett reakcióval. Az alkÜ-Utium vegyületek lehetnek egyenesléneöak vagy elágazó Iáncöak, és 1-20 széitatomoi. tartalmaznak. Az inért oldószerhez tartoznak · korlátozás nélkül - 0 dialkil*s * φ φ φ φ ΦΦΦ ΦΦ φ;· φφφφ Φί-φ ·φφ: ·φ φφ φφφφ

Φ Φ Φ φ Φ <· Φ ¥ φ Φ

SV φφφφ > φφφφ >φ φφφ φφ φ

-átesvk (etfexfess tettlfet'k a oikhkvs éterek (tónyöte tetsaésd,tt>tfe.tt vagy Ife-dnssán) vagy « sssssnssts stetsidnegessek (efeydte beezol vagy (öböl),

A ssavskhssz sastsszssak - kxss'tezssa szikéi«a 2-10 tetesnsos sslkésskfetessv.sk felfedte zvetsav), a tesgézsezett elkáofesrboassvsk (2-lé saztetssasszsssk 1-10 hzkfetesttsxask példázd feisetetesav), az aréeztsllxssszsss?ssk fefeydte fea-fezptszttSfeasv vagy éesiessfesíss&n&sv), az 1-id Méistam afentelfeszssvak (elfesyéeess nteSztevskfete), sósav, kézssav vagy feeakssassv,

A (Vél) felfess képleté alfeleteket tsz (V) álééssttss képleté vagyéletek da egy (Vi) fektes képiéit! vegyélstt reakeséfesd étltthasfek elé patfete vagy oMel kosnpfe vagy só, agy hfe és egy esett festesz jfesldséte, A pálléfess vagy sikkel keefexekfe: tetetek - tetetes ísdlkét - a ttettsfesgstesk, rótt példázd. Pdfehfe Ffefefefe fefefeb W l'tÁfeszfeífendtttasdtetevtedtetefpééteazs., Á tettetett Sss-tsssssssk - teifezass tekéi - az afeslifeaek, sikál ítenkídsiséek (eteyPaaa nsfexeteskhfe, atkáktez-askoatdok (M széotettttva, elényéaess tetem 'ttsttteld vagy tekteateote), alkteltetetetek, .stkástidktttetetetehsk (géldsttd tesem-tetetek sttessetife kérhettétek (fedte tetekteate) vagy sáfetessfek (fedte ktetete). Az test ateszetehez texsztes - kfeáttszás tekéi - a dlalklteete felfedte dfeté-etfe cfetes tete fefeydsett tefeskfesfeste vagy fedfesfe, etetés fefedofefeí (elfedte teste vagy totói). Áz ekfe'da tfeesdhfefeífeiei-liii? - -tetete

Á (VO) állaiámss kdpktté ssdzteefet agy házztel tat ofeszer fesntefea. tegékapnk (Vili) festesse kéfeé vnzgttikttzdfetkázfee;, fest M testes szfefesvkfess (fedte tetem- vagy káissrófe. Á tetteshez testeik - koelfete szikéi- az stkéfesfefefesié (fedte Nfeti' vagy KÖB), ez stteifefektetek (1-tt feszítesz, elfeésea sfetevsafete vagy tefevxtesd) vagy az alkáltfeiífekksttsaíéttk, Az test ofeezsfeshsz tetessek - ktefezés tekéi-az atkd-alkfeksk (l-ó tetettetek tt séfet tetetett feteítrifek (ί-d szénatosses, etöttystes ssesssiSzii}, viz, sikhkzss terék (elfeste teraktfeséttass vagy 1,teteted, Nfedlfedítettateifak felfedte dnsetíl· -ésrszzsttsld), N,fetes)ktías«Steidök felfedte feteaeetefe sstktfes ásnátok felfeített Itesefefesédlfe-ttttk séalksbzzfektok fetfedsses dissfeszsdfefe), Áz előnyös sfeekshdssfeékki 8-isire

A (Vili) étnsiéste kdfes ««feleteket kktezfetdrltel tefeék ea.v jelenfekte hsesi: feteestese (teltetett, feeydte. 7(1-1 étet-ött (IX) festesz képleté vegyélekk eldálsteséhoz. A savaktez tartozzak - tettesse szikét-a. 2-td azézssstssnass stksszkszfesssvak (efeyttsen eeetaav), a Isalofeatkasskastesaavak 12-Ki fefesssos, 1-10 ssalegéstaietssstai, pdkkksi tttfeaves;e(fet, az fetefettsavsk (elfedte feafesteltefesastv mgy fezttfefetev), az felé fenafetta alkanazsílfeaavak (eléssydees tnzsifeznfeettv), a isktegfekfesd, kfeav vagy fezfesav.

Az tel sÁkteszfesz estetek - kssritezass szikét - sz alksi-aéssshsttok (i-é sateSttnte eléttyéaen steasstti vegy etassofe a svvsd fesfeess álkssfesifek (fed feístesxszss, ekisyíite «etette), elkslkvs terek (e)fettes Seszhslsfexán vagy í fe-diosstti, fefeÁikstfetttefek felfedte dinfe-ttesasstdk Áfefelklteeísfeksk (elfedte áésssífeeifeiíy elkllte aossdttk felfedte Á-ssso*φφ φ φ φ * < φ φ φ «

Φ » Φ Φ # φ χ

ΦΦΧΦ tilpurolidia-2-on), ditekihztefoxsctek (előnyösen dimeálszulíoxíd), aromás szénhidrogének (előnyösen bencKoi vagy toiuol).

A (IX) ábaSános képletö vegyűleteket HjQC-NHXiR* általános képletö vegyuietekkel - ahol R^c jelentése 1-6 szénatomos aUdlesoport - reagálmtjnk egy sav jelenlétében vagy távollétében inért oldószerbe» Ö-kíGRC hőmérsékleten a (X) általános képletö vegyőletek előállításához. A savakhoz; tartoznak - korlátozás nélkül - a 2-10 széaatomos alkáakatboasavak (előnyösen eeetsav), a halogénaikánkarfxmsavak (2-10 szénatomos, l-lő halogénatommáí, például tófleor-eeeísav), az arüszulfoosavak (éliknyősen para-tolools^slfostsav vagy benzolsztdíotisav), sz s-Kt szénatomé» alkáasaalíbawak (előnyösen metánsznlfeasav), a bldro^n-Wond, kénsav vagy feszfemv, A savak szíőehiemetrikas vagy katalitikus jnesníviségte is alkalmazhatók.

Az ínért oldószerekhez tartoznak · korlátozás sttikte a víz, alkánnitniek (1-6 sktesstorssoa, előnyösen acetonitril), 1-6 széaatomos halogénezett szénhidrogének 1-6 halogénnel (előnyösen diktóretáss vagy klorofonn), 1-10 szénatomos alkíl-aíkoheíok (előnyösen etanoí), dí&lkil-éiexek (4-12 szénatomé», előnyösen dietii-éter vagy diizopropil-éter), vagy ciklikus életek, Így dioxán vagy tetrahidrofurán. Az előnyös reakcióhőmérséklet ö-KKGC.

A (X) általános képlete vegyűleteket (Xi) általános képlete intermedierekké sisktetetjuk Cte'XBfh átíssáííos képleté vegyöletekkel - ahol a képletben R^sJelentése halogénatom (előnyösen kiératom), 1-4 szénatomos alkozless^ort vagy M szénatomos alksltiocsc^ort - egy bázis jelenlétében vagy távollétében inért tedöszerbeo -50 - kbtrtC reakeióhőmérsékieten. A bázisokhoz tartoznak - korlátozás stelted - az aUsáhte-hidridek (előnyösen nátrinst-hiárid), sz atkáhBm-alkoxidok (1-6 szénatomos, előnyösen nátrímn-metoxid vagy Mtriuts-etoxid), az alkálilém-karbonátök, atoliféns-hÍdroxldok, diteksi-aminok (előnyösen Ν,Ν-dtizopropü-N'-etí-aaaa vagy teesit-ao-ísss) vagy az aromás aminok (előnyösen pss'klte).

Az mert oldószerekhez tartoznak - korlátozás nélkül - as aUdl-alkoholok (1-S szénatomos, előnyösen metanol vagy etanoí), a rövid szénláncú alkámútrilek (1-6 szénatomé®, előnyösen aeetontwíl). ciklikus éterek (előnyösen tefcahidrelurán vagy 1,4-diozán), Ν,Μ-dialkilfomtamldok (előnyösen dlmedl-fotmatntd), Ν,Ν-dtalSálseeMtidok. (előnyösen dimetil&cetamid), ciklikus amidok (előnyösen N-tnetilpirroiidfo-2-ou), dtaSúiszulfoxidok (előnyösen dímeidszulfoxid}, aromás szésihiáregéstek (előnyösen benzol vagy tőktől).

A (XI) általános képietü vegyőleteket haiogéaezöszerrel kezelhetjük bázis jelenlétében vagy távollétébea inest oldószerben -Sö - 25ŐX-on, tgy kapjuk a (XL1) általános képletö halogénezett intermediereket (ahol X jelentése halogénatom). A h&logéoezőszemkhez tartoznak - korlátozás sélstel - az alábbiak: SOClj. POClj, PClj, PClj, FOSs'j, PBrj vagy PBr_s. A báziséihoz tartoznak - korlátozás nélkül - a trialkíiaminok (előnyösen N,N-dilzopropö-N-ettl-amin vagy trietü-atmn) vagy az aromás aminek (előnyösen KN-díetíianüin).

Az inért oldószerekhez tartoznak - korlátozás íteited - az Ν,Ν-dialkiílbrtnamidok (előnyösen temed ítermteited>₅ az Ν,Ν-dialkíiaeeiatmdök (előnyösen dnnettíaeetamid), a ciklikus amidok (előnyösen *X titititi ti ti ti ti ti )f ti ti ti * * * * *

N-nsetilp.iirolidin-2-on) vagy az aromás szénhidrogének (előnyösen benzol vagy tonol). Az előnyős reakelóbőmérséklet 20 - 20CÓC,

A (XII) áhaláaos képletü vegyületeket egy alkll-amhmal bázis jelenlétében isiért oldószerben vagy anélkül -80 250X hösaérsókletcn lehat reagálratai (I) általános képletü vegyületek sRkUlkásához, A bázisokhoz tartoznak - korlátozás nélkül - az aikábfém-hidrldek (előnyösen sátrkon-hkhid), az alkálifeso-slkoxidok (1-6 szénatomos, előnyösen oátfawsietoxíá vagy kálhmt-etoxid), az álkslíibldlbb?-kidrldek, az sikál ífém-dktlklkssnláok (előnyősön lítium-diizopropilamid}, az nlkálliem-ksnhooábjk, alkáliIbm-üldríígdaksrbooátelg olkáhtém-bisz(iAslkIlszshlWüdok (előnyösen nátriian-bissfeimedlszilil)atoid), a tria&H-aminok (előnyösen N,N-diszoprc^il-N-etü-amm) vagy az aromás aminek (előnyösen pirídin).

Az iáért oldószerekhez tartoznak - korlátozás nélkül - az alkil-alkobolok (1-8 szénatomos, előnyösen metanol vagy etanol), a rövid szénláncú slkáotütólek (1-é szénatomos, előnyösen sóstómtól), íHahríl-éterek (előnyösen diefil-éfer), ciklikus éterek. (előnyösen teteahídroferán vagy 1,4-dioxán), N,Ntókdkiddrmátoidok (előnyösen dsmetó-íormanhd), XN-dialkifecetamiáek (elönyösea dímetilaceiamid), ciklikus amidok (előnyösen N-nx?tíÍpÍrsolidin-2»on), diaikllszolfoxidok (előnyösen dhsmtllssmlfoxid), aromás szénhidrogének (előnyösen bőszei vagy tőinél), 1-18 szénatomos Isalogéosikáöok 1-10 balegénatommal (előnyösen diklőretán). Az előnyös roakdóhfeérséklet ö-MOXl

A találmány szerinti vegyületeket rsdimiktlvan megjelölt vegyidéiként is elő lehet állítani, amennyiben a szintézis során olyan prokarzorokat használónk. amelyék legalább egy radioizotópoí tartalmaznak. A radioizotóp előnyösen legalább egy az alábbiak közöl kiválasztott Izotóp; szén (előnyösen ^WC), hidrogén (előnyösen ’H), kén (előnyösen ^s 'S) vagy jód (előnyösen ^UÍI). Az ilyen raáíoaktivan jelölt ptóbákst könnyes eiŐslUlhsljek a radioaktívan jelölt próbák szintézisében specialista cégek által szállított radtoizötópokbők Az ilyen cégekhez tetőzik az Amersham Ceipormion, Ariítsgton Heigfets, Hl; Cambridge isotope koborotónes, lse,, Andover, Mass.; SRI Intemstionnl, Menlo Park, Gátit; Wízard Laterstoncs, West Sacramenío, Gálit; ChemSyn taboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc.; Sk Lonis, Mo.; A a Moravak Biochemical Inc,, Brea, Caíif.

A trícíammal jelölt próbavegyúisteket könnyedén eiőállíthaijuk katalitikus ütőn platina katalizálta ion kicseréléssel triciáh ecetsavban, sav«kaíailzáha teacserével trieiálí tóPnor-occtssvvsl vagy heterogén-ksíaiizálí. ioacserével trícmmgázhan. ilyen készlteésyckct az előző paragrafusban felsorolt: cégek a találmány szerinti vegyölelm sznfeszltótmnkósf alkalmazva könnyeden előállíthatnak. Ezen túlmenően bizonyos prokorzorok&t Is tócioöv-halogén cserének tehetőnk ki tóciumgázzok telítetlen kötések tríciamgázstal végzett rednkelőjövnl vagy ttoírinm-bériritlddel végzett redukcióval.

A receptor antoradiogtáfia (receptor mappiag) 1« vkro végezhető a Kabar ülte ismertetett módszerrel, amely s Cnrront Protocols in Pharmaeology (I99k), John Wlley A Sons, NewYotk című kötet 8..1.1,-8.1.9, fejezetében található meg a iniáimány szerinti radioaktívan jelölt vegyületeket alkalmazva.

A vegyületek analitikai adatait az alábbiakban közölt általános eljárás amt határoztuk meg. A proton AMR spektrumot Varian VXR vagy Ünlty 300 Ff-NMR készülékkel (300 MHz) határoztuk meg; a kémiai eltolódásokat ppm-ben <§) vettők lei deuteráh kloroformban vagy östteráií dimeXX ΧΦΦΦ

ΦΧΧΦ ΦΧΧ tümtlfoxiíSm Sfitmmeöhsriiáö tesztedhez vissaeyltva. A tömegspetomctet (MS) vssgk a ssagy feltevésé iessiegapeksteassékssi (MRMS) egy iteísegss,ts MÁT 8230 spekssxssnteste vagy egy Heteeil Faeted SS88A lípusé speteosséted (wtóeh ssostexé gtsxte végtei .teaisi teizécióte (Ci), eleké swssgs'sy kmitefevst (ESI), aSteosxifeiksss nyomás kétes ssaagteófe SAFCI) vagy gógkressssaegsÁii slval <GC)> vettek (és, As sfeadá^osteré egy Meílessp 3.0 bereasfeséste testetek meg, és késteses.· tetet sstek sxseg, A. tetettetek sesa kstegktesk, As teess gH-ssfesést teltess pafete végegsak a feltetete sósén,

A íesgessseket kesteteelssí festetette sze?exttsk fe, és assesssyibess saakséges volt, ssstessi a tetetete elén ssteám eijófesokkai iLtesitefek, iiysss eijésfetessi péistsfei D, Fenfe és W. L. F, Amatego ismerni péfete ss. tesiíteste of ksfeatexy Ckesnsete estes könyvében (3, kiadás, N'w tesfe ífestesstess teesss, IB8). A ksxawogsfefe asslskagéten végetek ag atáteafeso testesített oldó» retesserekkte Vegyes oldószer esette a fefegatefesyfeaí adjak meg, Egyéb eteekbess ss feseete ayok vagy sséxatékok testes iifesve tesssegfe-ssi vísmtesssak. A ieggyektestw (vsaasfeii róvidftósek ax sfebbsak; DMF (N,N-sltssets(fesssmnssd), BtOH (eteol), kfeOH (steáste), BtöAe (eisAeeeísli), HOAc (eeetsssv), DMB (ife-skeam(esfes) es THF (sesstektelfefes).

Az sfehfe tevefexö fektet s sfesbtesy fefeelekbe ssste festetette stefefek, Fxek a fel· dák - nssfeyssk a ialakssfesy ksvsteeséséssek jelenleg legyfebaak kék sfedfe matatják te - sasok titasfete esőként sseotgslfeak, és nens kíváfeék a talofetey síkokéi késéi ksokteask,

1, Pite elfektesse j> g (t ,35 óiéi) tótesóssi: sstesk stebstedtei tel sál etetem 30 pere ofett agk tefes teste stefefeste iktassák. ős kévésé isssstetes, Mfetéss a testegstess ssefejetek, a oeskeislefegysít hagyjak kbrssyexets fetesfesékfcts'a bktns. SO g (450 nsswD k-Osmítesiseislpiddissi kevstee kSstess ;s. seakeislelegyhes: adsssk, A reakeséefegyet exssbfe sokas. ksésnásfektesse ssfeegltjlik, és így 48 órás ói keverjük, Az elegyes exssfess ksteyexets htesérsékifere hsstjilk, és os sfetete véksassobass ekávölisjak, igy fergs tetet siksjssi kssgéte A sstesssiétei vitess (500 ssd) felvstexisk, és 3x290 sssi étefe etefeseifek. Az ssgyetete awváá fektete sassgfexissnóssxnltesm sxkfejssk, tebjkk év se ssidőszte vátetesban sílteteisjak, sgy tegssi fesse ibiysfekes kssgtask.

‘«-NMR <esw ö 7,44 « Ife 3 - 8, 7), 8,71 (d, IH, J - ?), h,53 (sl, ÍH, 3 - 8)_x 3ÁI fe 3H), 2,45 fe 3«),

Η, 2-teteolómtei(pk'kkké

8,85 g <62,8 ssttel} Tfeitesfetesteifetósfel· 22,5 g (81,6 ssstet) etesbkertetete, 39,1 as) <828 swoi) ktesetet éa 200 sai tetehs'ste ambabteéstek (etess tel étet st véitebeís ke véstek, A nv sketeiegysü Cebtess és: «tejük.. As éssxegysgfeb teiésd anyagét teste esessak, Ag egyesben szikietekéi véissssxssfea kosseessitejak, (gy 4,25 § felyssfeket kfesésk, sssssely stegegvsfek ax A fesse ísinssekévei,

ΦΦΦΦ ΦΦ φ * φ' # ΐ φ * φ φ * χχ ΦΦΦΦ ΦΦΦ ó-metosi-3~hrós5-2-meölpirí^a

17,0 g (138 mmol) 2-metoxi-ó-meiilpsridm és 25δ ml dinátrium-hidro^a-foszfát (0,15 M vizes oldat) oldatát, szohahőot^sékleten keverjük. 7,1 snl (138 mmol) krómot adónk hozzá cseppkőként 15 percen át egy csepegtetötöíeséren keresztül A reakelóelegyet ezután szobahőmérsékleten 4 érán át kevertük, A tiszta színtelen oldatot SOÖ mi vízzel higitjuk, és 3x200 ml Öiklórmeíátistiií extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket rnsgséaüen--szuliáíe.o szárítjuk, .szűrjék, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, Igy sárga színű folyadékot kapnak, Szilikagélen ftash-krematografáljuk (EtöAe/hexán·^ 1:2Ő), ás az oldószert a hasznos egyesített frakciókról eítávuliijfrx, igy színtelen tiszta folyadékot kapunk 05,4 g).

’H-m (CRCfr): § 7,60 (d, IH, 3 « 8), Ó,4Ö (á, IH, 3' ~ 8),

3,09 <s, 3H), 2,54 <s, 3H).

O,6-Metnxí-2tnetílplrídíu-3-bórsav

59,8 g (296 mmol) ő-twtos.í-3-btóm-2-meti^irtdm 429 ml száras tolnaiban felvett oldatát keverés közben ~78^cC-ra hötjök nitrogén atmoszféra alatt. Ehhez 130,4 ml (326 mmol, 2,5 M) n-butö-lítium-oldafet adunk hexánban 30 peteets át eseppeokést beadagolva, A reakelóelegyet 3 óm át körSlbeláí -78^oC-on keverjük. Hozzáadjuk 102,7 ml (445 sutáéi) ttüzopropd-borát 100 ml száraz TRE-bets előkészített oldatát 30 perc alatt eseppeokcst A reakcíóelegyet környezeti hőmérsékletre melegítjük keverés közben 16 éra alatt. Bauán 37,35 g (622 mmol) ecetsavat, majd 1 lö ml vizet adunk hozzá, és areakesóelegyet eközben követjük. 2 óra eltelte után a rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist vákuumban, koncentráljuk A mamikat ?S0 ml 2'propatmlban felvesszük, és az oldószert rotációs bepárlóba» (íurdn hőmérséklete mintegy 50X3} eliavolitjtík. A matadákoi éterrel felvesszük. A terméket szűréssel gyűjtjük össze, és vákuumban mtgssárítjuk (48,4 g).

Olvadáspont: >2öO°C, ^{H-NMR (CDjOH, 300 MHz): 8 7,83 (d, IH, 3 - 8), 6,56 (d, IR, 1 - 8), 3,85 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); GC-MS: l68(Af AH).

18,2 g (87 mmol) 4-jéd-5~msilhzoxazol, 14,6 g (87 rámol) ö-raetei-^-meEipirítlm-e-bdraev, 22,0 g (262 mmol) atksitas-hlksrlxraát, 150 ml víz és ISO ml ÖME oldatát három alkalommal keverés közben kigázosítjuk vákuum és nitrogén atmoszfe váltott alkalmazásával. 2,14 g (2,6 mmol) [1,1'bisz(dllétulfoszEnti)térrtx:énj-dikl6íyvdÍátliíKti (Ií)-'t titksak hozzá egy adagban. A restkelóetegyet ez előbbiek szerint: kigáxosítjuk, A reakeiőelegyet Sö*C-ö» 4 órán át keverjük, majd környezeti hőmérsékletre hütitík. Háromszor elíl-aceWtal ex&aháljufc, az egyesített szerves lázasokat magnéztum-mdfátea megsxárííjnk, szikjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így egy olajat kapunk. A 8asb» -kromatográíta (EtOAe/hexáa1:9) és az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után a kívánt frakciók adják a terméket. (7,15 g),

Ή-NMR (CDCA, 3SÖ MHz) S 8,16 (s, IH) , 7,33 (d, ÍH, í - 8), 6,63 <d, ÍH, 3 - 8), 3,95 (S, 3H) , 2,35 (s, ÓH)AMT-MS: 205 (frf 4 H).

«> < * * * * * * « * > * $ o * Sí *

IS

* φ, ♦ >x ***

F, 1 -ciano-l-(2~»»etíl~ó-nsetozí^irld~3”ií)propáo~2-ön nátnumsója ml (7ö mmol, 25 tőmeg%> nátrrma-metoxid, 7,15 g (35 mmol) 2-metil-3-(5-metilizoxazoM-iI>6-j3ies>>sjpíHdisí ás 50 ml tnetaBol elegyét szobahőmérsékleten 16 órán ár keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így egy sárga színű olajat kapunk. Az Begyet éterben felvesszük, szűrjük, majd vákuumban szárijuk, igy a nyers terméket fehér színű szilárd anyag tornájába» kapjuk <9,3 g).

<5. 6-Ammö-4-(2-metd-ó-mcfö:sföbid~3-il)-3-s3efllpfeazöi

9,3 g l-viam3''l-(2-steíd-6-metoxÍpiríd-3-il)príspé$3-2~Sín ifetrsumsó, 6 ml (I 23,3 mmol) hidrazi»-hidrát és 150 ml jégesőt elegyét szobahőmérsékleten 4 órán ét keverjük. A res.kesóelegyet vákuumban kmscentráyuk. a maradékot IN Rö-ben feloldjuk és a kapuit oldatot £tO.Ae-eal két. alkalommal exírt*· háljuk. Egy 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk s vizes fázishoz, míg a pH 12 lesz. A kapott fél-oldatot hárem alkalommal etíl-acefáöa? exbafeáljuk. Az egyesített szerves feísokat mgnézium-smlfita szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban távoiítjuk el, Így viszkózus olajat lapunk (5,8 g).

’ll-NMR (CDCh): S 7,3? (d, 2H, 3 - 8), Ó,Ő2 (d, 211.1 - 8), 3,95 (s, 3H>, 2,36 (s, 3H) , 2,08 (s, 3H); APQMdS: 219 (FF' ·ί· H); 260 (FF Έ CR3CN).

R, S-Á^tsmldlnsíMAX'sasetlt'á'UmmsipWd-iádRA.'níetdplí'Wíl eeetsaveő

6,40 g (.62,2 mmol) etil-acetmnidáf-hüboklotidot adunk gyorsan 6,95 g (50,0 mól) kálium-karbonát, 60 ml diklórmstán és 150 ml víz kevert Hegyéhez. A fázisokat elváiassüjnk és a vizes feisf dütíórrnetármal (2x60 ml) éxtrsháljuk. Az egyesített szerves fázisokat, magnézium-szulfáton szárítjuk és szikjük. Az oldószert egyszerű áesztilbfe lóval eltávoli^uk, és a feséksermékot - tiszta halványsárga folyadék - további tisztítás nélkül használjuk.

1,0 ml (17,4 mmol) jégeeetet adnak 3,8 g (17,4 sunol) 5-amr?)O-4-(2~metil’ó-}nemxg)rtíd’3-il)~3-metíipiraznl-etíl-aeelatnidát szabad bázis és 100 ml diklónneíán «legyéhez. A kapott reakeióelegyet szobahősnétsékletess ló órán át keverjük, amely idó letelte után vákuumban koncentráljuk, A maradékot éterben felvesszük, a fennéket szűrjük és mossuk éterrel. A fehér saínő szilárd anyagot vákuumban szárltjuk(5Ag}.

Ή-NMR (CDsOH, 300 MHz): § 7,43 (d, 2H, J - 8), 6,69 íd, 2H,) - 8), 4,9 (br s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,31 (a, 3H), 2,24 (a, 3H), 2,13 (s, 3R), 1,88 (s, 311); AFCf-MS: 260 (Ff - H),

E .2,7-dimet.rk442'-meAl-fe-meAmpLdd“A41)pírszoio(F,5“ahÍ,3,3Aríazsn-4(31i)-«m

3,9 g (169 mmol) nátrfem pelletet adunk 200 ml ohméihoz erőteljes keverés közben. Miután sz összes nátrium elreagáh, 5,4 g (16,9 mmol) 5-seeümmife8'4-(2-meiil--A-meh>xj.phid-34í)“3-n30iflpírásmi ecetsavsót és 16,4 ml (135,3 mmol) dtetií-katbonáM adunk hozzá. A kapott reakeióelegyet r&öux hőmérsékletre melegkjdk, és igy 18 órán át keverjük. Az «legyet szobahőméísékletm hlhjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben feloldjuk és 1 N sósavoldamt adunk hozzá lassan, amíg könilbelhl pH =» 6 értéket érünk ek A. vizes fázist BtÖAe-eal bárom alkalommal exüaháijfik, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát» szénijük és szűrjük, Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, igy egy szilárd anyagot kapunk. Ezt éténél felvesszük, szórják és vákuumban szérűjük, így szilárd anyagot kapunk (3,9 g).

*H-NMR ÍCDA3H, 306 6iHz): δ 7,49 (d, 2H, 1 - 8), 6,69 4, 2íi J - R), 3,93 (a, 3«), 2,35 (s,

311), 2,28 (s, 3H), 2,24 A, 3H); AFCt-HS: 289 (6ί * H).

3. Felíto

4-((R)-3~katiÍsttoso)-8,7-ákstoü-8-(2-attok”tFattoeíSÍpirid'3-ll)gtoazato(l,á-a]-ÍD7S-B'5az:ia emilttte

A, 4-kl6r-2,7-dtmtoB-8-(2-zaaát-A-aaAoztgB4á-.3-li)pinmstodt,8-al-t,ásá-tolazto

3.9 g (13,7 asaol, 1, példa) áA-Dsasstil-R-iá-asadl-á-mstozlptod-d-ilhásziZötoílto-si-l,3,5-tnatoaAoat, 9,5 tál (54,7 mmol) dtía&propü-ektosnt, 5,1 ml (54,7 mmol) Ibszibz-öxllitoridto és 75 ml telsolt tollas háatoztoktotoa 4 órás ál keverünk. As Illékony as^sgokat ΛμΑ» eltávolítjuk.

A maradékai szlltkagélre tosszak fel Oslkea, és 1:1 ztosyá BtOAe/toátt Beggyel előálltát Az oldásáén vakaránkén eltávolítás; a ztolzlelrol, Így egy alapú kapunk.

&« 4-í(Rí-'2-U5fiiÍsso5k5s>)--3,7-<llssseOl'4-(3-5Sse01-4-5osí55xlaá'á1-A0)pn'Swí56í{2A«17,3,5-adaton

2.9 ad (26,5 sastól) 4-0-2,7-dlumtll-d-(2-mmiK-m«aoxjptBá-3-3^oe«lo(l,5-a]kiasüt,

9,5 sá (54,7 sastól) áürt^mpá-eátem, (R)-2-9tod;nato ás 25 sto százsa Tffi' oldstát sámyesssá h.6- 1 stéraékfetett i8 érén A kémjük. Az sldáaeett vákuumban alaiszdüjnk. A martotokat oualapfeosmíegsáOávnl tiast^nk (elástok' FtOAtoheaáa ·» 1:2, majd ElOAe-tonsás ----· ) ;4 atfeyó ©Wszer eleggyel) kaptok a terméket, Aa etotoum vákuumban eMwlltva Ibkér sstoto szilárd anyagot kununk 12,3 g). i

Olwtospm: 118,307. |

01-toMR (CBük, 306 HHto 6 7,41. iá, IH, J - 8), 4,93 (á, IB,> 9), 6,25 (br d, IK, .1 - 9),. |

4,35-4,39 fm, IB), 3,95 (s, 3H), .249 lé, 3H), 2,35 <u, 30), 2,30 (s, 3B), 1,75-4,99 (ts, 20) , 1,34 (st, | .30, 3 - 7), 1,02 <t, 30, J - 7); ^t?C-NMR (CDCI₃, 199,52 MBx); δ 193,3, 153 A 155,7, 153,7, 147,8, |

149,9, 141,9, 118,5, 107,4, 199,6, 53,3, 48,2, 29;?, 29,1, 22,9, 29,4, 13,1, 19,3; ÍR (sw, Or, crn^?): |

3589 (m), 3371 <st), 2998 (m), 2728 (m), 2572 « 1621 (sl, 1588 (a), 1544 ís), 1489 <e>, 1466 (a), ]

1425 to), 1413 (s), 1364 (s), 134-9 (m), 1304 (a), 1275 (a), 1247 (s), 1198 (st), 1152 (m), 1134 (st), j

II12 (m), 1934 (a), 1993 (tn); E81(a)-0BA18: aCitofeJtoO iBattonképleito azároitxto; 341,2989; ttotok

341,2993 (M> B),

Analízis a CítoWtoÖ ősszngképiel alapján stosntoto: C: 93,51, 0: 7,12, 0: 24,66; talált; C:

63,67,1): 7,96, to: 24,49..

Alkalmazás ]

A btoldgito ukíitotos kitotéktoásékez patkány CBF toesptor kblitoáéí vizsgálatot végeztünk,

A patkányok. koAlkus receptorainak kötődési képességéi szakifedelembe» publikált eljárás sze- | slsl sutotok (lásto B< B, De Bnnzs, 5, Nesreamewe, 7, 88 (1987)(, 1

A (fe--Tyrrfl3'-CE8 sejinnmtltoánokböz kstádétoaek Idááabbzb toszt bsibauysg álgltásaknál J felvett itoátototos gtoááito: a Π-Ο AAD program itossáv görbe dtontoésévto aetolzélmk 1)4. 1 Mnnson ás 1

D. Ríxibani, Attak Biochem., 167, 229(1989)], amely ss stotodetos Ki éstokakeá sztostotoáto eseket j

Aszstotok tol a fetolágjto akti vitás meglmtteaáadfeoa. | <· s

A atététó elkfe skitéróOs téksbfetéj©

A CRF'-sils©©tét ©detélró rikító: tébviiró tésstódtété a G. BsttégOe és ©tsmkatéítél éró! ismerólesi ©srólssme! lehet vógretóyteel (Sysapse, 1, 572 (1907)}. Rövides ttevtéglstó© a vtógdtóetói 3TC-cn 10 psfeg végezeté 200 s©l 100 sM Tttés-HC! {Ata (pH “ 7,4, 3?*€«oa)_s aró Sertétesz 10 mM tógCfe, 0,4 tété BOTAté, 0,!té BBAró, I jüM bfetótéeitémtéró (®MXX 250 fezfekmróm kbtézt, 5 «Μ ketósrólwGtó, 100 s&M gsmtó© étóifeetéité 100 tót ss-CRFfe arózgestóró getéklekei (ksxte©©©éelOtéstés©á©y: 10'* - 110 sa) és 0,8 mg ©restéi ©eáves itéxegll szövetet hxegkOzekítéeg 40-40 s©g feltétje). A txekeldt I saM ATfe^jÁTP (kdzelitbleg 2-4 metrósé) téztótéróshté mietékfe év 1 ÖO ró 50 saM Isfe-GCi, 45 tód ATF és 2 fess mrómvróxietó-sziróü tetéadróróté élllstólssk le, A eAMF Itóystóllhéstédeté mesbtesxzróébez 1 pl (⁵EjeAMF (megktétóitéfeg 40 000 <fe$) attósk róróee egyes esbblté a mpsíáeiő előtt A (^>2F>AW xsegmtéfeb (^FjATF-őOl Öew ró ataíaiam-esdá ksstóstétó© végzek smwrós elrótété! télgstó végre.

As tó» islróbgtél vtésgdbtek

A tótéstóy szettét! vegyidet ró tó© tétsvstétéi a sfetesílleté© téeesí Os eifeetéró Seiszöfess bkdégté stóxgfeii etólwról meg tété Itétóessx, Ilyex vtósgxté példáéi se etósstéltóv vtógété (festéke tétek© Asszy), s vtésgétó (Stér Gfebseg Tess) ró a krtóikté tótéról vlzvgfet (Chszróe AdmlsésSerótéi Assay), Egeket a vlrsgéltéetói ró © telhtótóy szettét! vegyületek tesztelésére rótóbxes egyéb vissgdtésthtó példtóh C W. Xfetég© és A, .!, (fess ssösesíet © Bróe Reeexrefe Revlew, tó, 71 (1990) stékleró©l©ti Itéve©,

A vegyOtótóró kbtéifetétó vegy rOkstótéms tétéi iestótés,

A téétótéy ©zéróéit vegyütéei ©tót© fegyessstéysszróté© tótépróek kezelróéte tétet btézrótsk, sskelyek ss toklkrórepi© ietérótódtéé ískktr ©tótétól!© setéjével vesavsk keptéskété© sbgtresserótés, stólté áegressztébté és/vagy sessrmsgtóbssi szestveáO betegek esetté,

A róMImróty szettéi! vegyktétei eze© staeeesélls jeleeségek kezelOtóxsk éktékébsss elyz© mrótét lehet tójtktétx, tégy-· a téfexysg ©z eróbs setéibe© tóró tétté télivel tókSkeztétó íróié© légró, A vegyitéttéet kfebtéges tégysexrótyes ©tétét be letét jsatókb, estelyék gyógyszerek esróétóts stetéAsstók, téró egyedi bstémyetgtéróg téró ©tró téRtésyvgtékk.1 kesstététéldtó©, A vegyüieteket tétéhtóyak róstsssgekb©©, áe ezeket tétéibe© a tótéró sxldjsaté seegíetóSes megtétatét ró s gyügyszürtétós gy©bxüktótt zzekéses sefetéeyegekkal ©gyük mijük tó.

A tótéról sfess Bgg az ©tkstéeztó lfetób.1, vstétróí fesw téeesé ttétrótdi, ©tét pOkktél ez ©árót Itéróróyeg tóxttétéb»stól jetómzátfe a tótété ©srójété Os tówtóróOb a tégtéá kerntél, SróeegOlté ró egtézsógt tébgxtéfe s tlixehté hxxfetótété Os stéyeróOgródb © tótésmsetes kezelés fex sótól, a .tóeelOs gyateM^ióI és a ktété bettófe Aa eesltést betegségek tégy téepróek kéeslróe eseté© a stéllrófey esettét! vegytéotó stóltó©. 0,002-200 mgtéssttéseg kg xsssetysségté© téhtófe tó, A sfetésx sfess 0,01-10 ©tgítrótétóró^ kg: 1 ixgt 1-4 «tról tótéstó©, tégy © kltéró tóxfestégté Itótét hltétósO ©ysgtról tósbseyxtósfesk késtémOgybté.

fc fc

A beadásra alkalmas dózísformák egységenként mintegy 1-1ÖŐ mg hatóanyagot tartalmaznak. Ezekben a gyógyszerkészítményekben a hatóanyag 0,5-95 íömeg% mennyiségben van jelen a teljes készítményre vetítve.

A hatóanyagot orálisan szilárd dózisformában adhatjuk be, például kapszula, tabletta és por formájában; vagy folyadék formában, például elixírként, szirupként és/vagy szuszpenzióként. A találmány szerinti vegyületeket parenterálisan is be lehet adni steril folyadék készítmény formájában.

A hatóanyagot és egy alkalmas hordozóanyagot tartalmazó zselatin kapszulákat is használhatunk, ahol a hordozóanyag korlátozás nélkül lehet például laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, sztearínsav vagy cellutözszármazékok. Hasonló hígítóanyagokai használhatunk préseit tabletták előállítása esetén. Mind a tablettákat, mind a kapszulákat. előállíthatjuk késleltetett hatóanyagleadásó termék formájában, igy a gyógyszert egy adott időtartam alatt folyamatosat! szabadítjuk tel, A préselt tabletták lehetnek cukorbevonatosak vagy filmbevonatosak, hogy elfedjék a kellemetlen Irt, vagy megvédjék a hatóanyagot az atmoszférikus hatásoktól, vsgy hogy biztosítsák a tabletta szelektív szétesését a gyomor-béírsndszerben.

Az orális beadásra alkalmas folyadék formulációk színező vagy ízesítőszereket tartalmazhatnak a betegek általi elfogadhatóság növelése miatt.

Pareníerá! is oldatok hordozóanyagaként általában víz, gyógyászati iag elfogadható olajok, sóoldat, vizes dextróz (glükóz) oldal és ehhez, hasonló eakoroldatok, és glikolok, például propüén-giikoi vagy polieíilén-glikoi lehet alkalmas. Parenterális'beadásra szánt oldatok előnyösen a hatóanyag vízoldható sóját tartalmazzák megfelelő stabíiizálószerekkeí, és amennyiben szükséges, segédanyagokkal együtt. Az antioxidánsok például biszuifid, nátrium-szulfít vagy aszkorbinsav - önmagukban vagy kombinációban - megjelelő stabiiizáiós2erek, Használhatunk ezen kívül citromsavat vagy ennek sóit és EDTA-t. Ezen túlmenően a parenterábs oldatok tartalmazhatnak tartósítószereket, például benzaikónium-ktöridot, metil- vsgy propil-parabént és kiorbutanoit.

Az alkalmas gyógyászati hordozóanyagokat a szakterületen alap referenciaként kezeit Remingtott's Phannaceutical Sciences (A. Osol) címé kötetben írják le.

A találmány szerinti vegyületek beadására alkalmas gyógyszerformái például az alábbiak lehetnek.

Nagy mennyiségű kapszulát ágy állítunk elő, hogy minden egyes két részből álló kemény zselatin kapszulába 100 mg ©(porított hatóanyagot, 150 mg laktóz!, 50 mg cellulózt és 6 mg ma^tézium-sztearátot mérünk be.

Lsigy zselatin kapszulák

A hatóanyagnak sgy emészthető olajban (például szójaolajban, gyapotmagoiajban vagy olívaolajban) előállított oldatát zselatinba pumpáljuk, Így lágy zselatin kapszulákat kapunk, amelyek 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A kapszulákat mossuk és szárítjuk.

*

ΦΦ #Φ*Φ

Tfekfeék

Begy toeosyiségó tablettát: fegyosfenyos eijsmsssi égy áilifeiiank eiő, hogy s dezisegység 191) tng hséfetyagok 9,2 mg kolloid sfelelmn-óissxidsd, 5 mg sts^ézlsm-sziesfeok 275 mg fekrakrisblyos ceMtáte, t1 atg keménytó és 98,8 mg tattól fetafefezsó, A teslfeióség javítása vény az abszorpció késiehetése céljából a ifekáték ssegfeeló fesstsatial láthatók el,

A tfeihttfey széfed vegyieket a stestelógial fejtetők, dlszfeíkelők és betegségek blídtétslsí vlzsgéladt sarán roegesskést vagy stattdfedkfei ts feÖwfelhstjfe.

Claims (4)

1. Szabadalmi tgánypeoisk

   1, 4-(2-.8ttólamtaö>2_>?-«tóetn~§-C2-tnedl-ő^sm'm5!5ptrid-34^bszöle(13-aj-l_>3.,5-»iazm_> gyégyászsifeg elfegasiheió prodntgja» amelyben az mais felkelés csoport egy olyan csoporthoz kétédik, amely egy emlős egyesinek lódésé Iseadézkot Sfeasadva estet fetkeiős csoportot képez, vagy sernek AVfeyiszatlbg efegodfefe sd totója,
2. 2. Ae I, Igépypesti széfed vegySM, gyégyfezodlsg cfegfehakl profesgys, zstelytet se estin felkelés csoport egy atyán csoporthoz kétédik, sstely egy entlés ©gyednek sértésé beadáskor lebzssdva amis feskeiés csoportot képez, vagy ennek gyógyfeafeag ellógséfesé só femtéje, ahol s vegyidet se 0) éifeéses képlett! 4dXlfe2-bol!fe8l5ns)-2,7-<!festhl4-(2-sxdlké-ofei>!i!pife-3-!l)pfezzskt(l,5-8jk3,s-sfefe,

   XI

   4-((S>Gfed!bdfeo>4,7'fefelk8-(2-tiíeil!-fesieSifepkld-5-ii)pfezo!o(! J-s^lAÓfetefe vegy ez említett szieseolzssw formák keveréke,,
3. 3, Az I, w 2. igénypont szerinti vegyidet, gtógyíkwtlisg elíogadifeó prodmgla, amelyben ez ess feáofes csoport egy olyas csoporthoz kóiédik, esrely egy estiés egyedsek fedésé bestdtlskstr iehaseslve amin feskskkt csoportot képez, vagy esnek gyégyfefellsg edbgsdbzlé só totója, fesd a vegyétől a 4-((d,k2-dfekm5hse)-2,7-óhfetil~8-s3-sneil!-é>stfess!pir!é-3-ll)pírnzéh5( 1 J-sj- Ufeifezis,
4. 4, Az 1-2, igénypontok bfesfeyike széfet! vogylllel, gyégyfefeiiag ellégfefelé pesdrogis, sstielyises ez atsis felkelés csssport egy olyas csoporthoz kétédik, amely egy emlős egyeditek iériéoé