KR100875595B1 - 코르티코트로핀 방출인자 수용체 리간드로서4-(2-부틸아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일) 피라졸로-[1,5-에이]-1,3,5-트리아진, 그의 거울상이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염 - Google Patents

코르티코트로핀 방출인자 수용체 리간드로서4-(2-부틸아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일) 피라졸로-[1,5-에이]-1,3,5-트리아진, 그의 거울상이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 코르티코트로핀 방출인자(CRF) 길항물질, 및 불안, 우울증, 및 기타 정신, 신경 장애의 치료, 및 면역, 심장혈관 또는 심장-관련 질환, 및 정신병리학적 장애 및 스트레스와 관련된 대장 과민증의 치료에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112003033849419-pct00004
코르티코트로핀 방출인자, 불안, 우울증, 정신 질환, 신경 질환, 심장 질환, 대장 과민증

Description

코르티코트로핀 방출인자 수용체 리간드로서 4-(2-부틸아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일) 피라졸로-[1,5-에이]-1,3,5-트리아진, 그의 거울상 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염{4-(2-BUTYLAMINO)-2,7-DIMETHYL-8-(2-METHYL-6-METHOXYPYRID-3-YL) PYRAZOLO-[1,5-A]-1,3,5-TRIAZINE, ITS ENANTIOMERS AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS AS CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 코르티코트로핀 방출인자 수용체 리간드로서 4-(2-부틸아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일) 피라졸로-[1,5-a]-1,3,5-트리아진, 그의 거울상 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 의한, 우울증, 불안-관련 장애, 외상후 스트레스 장애, 핵상 마비 및 섭식 장애를 포함한 정신 장애 및 신경 질환의 치료, 및 면역, 심장혈관 또는 심장-관련 질환, 및 정신병리학적 장애 및 스트레스와 관련된 대장 과민증의 치료에 관한 것이다.
41개의 아미노산 펩티드인 코르티코트로핀 방출인자(본원에서 CRF라고 칭함)는 뇌하수체 전엽으로부터의 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin, POMC)-유도성 펩티드 분비의 주요한 생리학적 조절인자이다(리비어(J. Rivier) 등의 문헌[Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80:4851(1983)]; 베일(W. Vale) 등의 문헌[Science 213:1394(1981)]). 뇌하수체에서의 CRF의 내분비 역할 이외에, CRF의 면역조직화학적 위치결정 결과, 그 호르몬이 중추신경계에서 넓은 시상하부외 분포를 나타내고, 뇌에서의 신경전달물질 또는 신경조절물질 역할과 일치하는 광범위한 자율신경계의 전기생리학적 및 행동적 효과를 일으키는 것으로 나타났다(베일 등의 문헌[Rec. Prog. Horm. Res. 39:245(1983)]; 쿱(G. F. Koob)의 문헌[Persp. Behav. Med. 2:39(1985)]; 드 수자(E. B. De Souza) 등의 문헌[J. Neurosci. 5:3189 (1985)]). CRF가 면역체계의 반응을 생리학적, 심리학적 및 면역학적 스트레스인자로 통합하는데 중요한 역할을 한다는 증거도 있다(블라락(J. E. Blalock)의 문헌[Physiological Reviews 69:1(1989)]; 몰리(J. E. Morley)의 문헌[Life Sci. 41:527(1987)]).
임상 데이타는 CRF가 우울증, 불안-관련 장애 및 섭식 장애를 포함한 정신 장애 및 신경 질환에서 역할을 한다는 증거를 제공한다. 또한 CRF의 역할은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 진행성 핵상 마비 및 근위축성 측삭 경화증이 중추신경계에서의 CRF 신경단위의 기능부전과 관련이 있어서 상기 질병의 병인론 및 병인생리학에서 가정되고 있다 (드 수자의 문헌[Hosp. Practice 23:59(1988)] 참조).
정서 장애 또는 주요 우울증에서, CRF의 농도는 마약을 하지 않는 개체의 뇌척수액(CSF)에서 상당히 증가한다(네메로프(C. B. Nemeroff) 등의 문헌[Science 226:1342(1984)]; 뱅키(C. M. Banki) 등의 문헌[Am. J. Psychiatry 144:873(1987)]; 프란스(R. D. France) 등의 문헌[Biol. Psychiatry 28:86(1988)]; 아라토(M. Arato) 등의 문헌[Biol. Psychiatry 25: 355(1989)]). 또한, CRF 수용 체의 밀도는 CRF의 과잉분비와 일치하여, 자살자의 전두골 피질에서 상당히 감소한다(네메로프 등의 문헌[Arch. Gen. Psychiatry 45:577(1988)]). 또한, 우울증 환자에게서 CRF(정맥내 투여된)에 대한 둔감한 아드레노코르티코트로핀(ACTH) 반응이 관찰된다(골드(P. W. Gold) 등의 문헌[Am. J. Psychiatry 141:619(1984)]; 홀스보어(F. Holsboer) 등의 문헌[Psychoneuroendocrinology 9:147(1984)]; 골드 등의 문헌[New Eng. J. Med. 314:1129(1986)]). 래트 및 비인간 영장류에서의 임상전 연구는 CRF의 과잉분비가 인간 우울증에서 나타나는 증상에 관련될 수 있다는 가설에 대한 추가의 지지를 제공한다(사폴스키(R. M. Sapolsky)의 문헌[Arch. Gen. Psychiatry 46:1047(1989)]). 삼환상 항우울제가 CRF 수준을 바꿔 뇌에서의 CRF 수용체의 수를 조절할 수 있다는 예비 증거가 있다(그리고리아디스(Grigoriadis) 등의 문헌[Neuropsychopharmacology 2:53(1989)]).
CRF는 또한 불안-관련 장애의 병인론에서 역할을 한다고 주장되었다. CRF는 동물에서 불안생성 효과를 일으키며, 벤조디아제핀/비-벤조디아제핀 불안완화제와 CRF 사이의 상호반응은 다양한 행동 불안 모델에서 증명되었다(브리튼(D. R. Britton) 등의 문헌[Life Sci. 31:363(1982)]; 베리지(C. W. Berridge) 및 던(A. J. Dunn)의 문헌[Regul. Peptides 16:83 (1986)]). 다양한 행동 전형에서 추정상의 CRF 수용체 길항물질인 양의 알파 나선형 CRF(9-41)를 사용한 예비 연구 결과, 이 길항물질은 벤조디아제핀과 질적으로 유사한 "불안완화형" 효과를 일으키는 것으로 나타난다(베리지 및 던의 문헌[Horm. Behav. 21:393(1987)], 문헌[Brain Research Reviews 15:71(1990)]).
신경화학적, 내분비 및 수용체 결합 연구는 모두 CRF와 벤조디아제핀 불안완화제 사이의 상호반응을 증명하였으며, 이는 이러한 장애와 CRF의 관련에 대한 추가의 증거를 제공한다. 클로르디아제폭사이드는 래트에서의 갈등 시험(브리튼 등의 문헌[Psychopharmacology 86:170(1985)]; 브리튼 등의 문헌[Psychopharmacology 94:306(1988)]) 및 어쿠스틱 스타틀(acoustic startle) 시험(스워들로우(N. R. Swerdlow) 등의 문헌[Psychopharmacology 88:147(1986)]) 모두에서 CRF의 "불안생성" 효과를 약화시킨다. 조작적 갈등 시험에서 행동 활성만이 없었던 벤조디아제핀 수용체 길항물질(Ro15-1788)은 투여량-의존 방식으로 CRF의 효과를 역전시키는 반면에, 벤조디아제핀 역작동물질(FG7142)은 CRF의 작용을 증진시켰다(브리튼의 문헌[Psychopharmacology 94:306(1988)]).
표준의 불안완화제 및 항우울제가 치료 효과를 일으키는 작용의 메카니즘 및 부위는 설명되지 않은 채 남아 있다. 그러나, 이들은 이러한 장애에서 관찰되는 CRF 과잉분비의 억제에 관련된다고 가정되었다. 특히 흥미로운 것은, 다양한 행동 전형에서 CRF 수용체 길항물질(알파 나선형 CRF9-41)의 효과를 검사하는 예비 연구 결과, CRF 길항물질이 벤조디아제핀과 질적으로 유사한 "불안완화형" 효과를 일으킴이 증명되었다는 것이다(쿱 및 브리튼의 문헌[Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza and C. B. Nemeroff eds., CRC Press p.221(1990)]).
또한 CRF는 스트레스로부터 발생하는 심장혈관계 또는 심장-관련 장애 및 위장관 장애(예: 고혈압, 심계 항진증 및 울혈성 심부전증, 발작, 과민성 장 증후군, 수술후 장폐색, 및 정신병리학적 장애 및 스트레스와 관련된 대장 과민증)에서 역할을 하는 것으로 주장되었다(드 수자, 네메로프의 문헌[Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza and C. B. Nemeroff eds., CRC Press p.221(1990)] 및 메일럿(C. Maillot), 밀리언(M. Million), 웨이(J. Y. Wei), 고티어(A. Gauthier), 타케(Y. Tache)의 문헌[Gastroenterology, 119, 1569-1579(2000)]).
CRF의 과발현 또는 저발현은 몇몇 의학적 장애의 잠재적인 원인으로서 제안되었다. 이러한 치료할 수 있는 장애의 비제한적인 예로는 정서 장애, 불안, 우울증, 두통, 과민성 장 증후군, 외상후 스트레스 장애, 핵상 마비, 면역 억제, 알츠하이머병, 위장관 질환, 신경성 무식욕증 또는 다른 섭식 장애, 약물 중독, 약물 또는 알콜 금단 증상, 염증성 질환, 심장혈관 또는 심장-관련 질환, 임신 문제, 인체 면역결핍 바이러스 감염, 출혈성 스트레스, 비만, 불임, 두부 및 척수 외상, 간질, 발작, 궤양, 근위축성 측삭 경화증, 저혈당증, 고혈압, 심계 항진증 및 울혈성 심부전증, 발작, 골다공증, 조산, 정신사회적 왜소증, 스트레스성 발열, 궤양, 설사, 수술후 장폐색, 및 정신병리학적 장애 및 스트레스와 관련된 대장 과민증이 있다(맥카티(J. R. McCarthy), 하인리히(S. C. Heinrichs) 및 그리고리아디스의 문헌[Curr. Pharm. Res., 5, 289-315(1999)]; 길리간(P. J. Gilligan), 로버트슨(D. W. Robertson) 및 자크젝(R. Zaczek)의 문헌[J. Medicinal Chem., 43, 1641-1660(2000)], 크루소(G. P. Chrousos)의 문헌[Int. J. Obesity, 24, Suppl. 2, S50-S55(2000)]; 웹스터(E. Webster), 토피(D. J. Torpy), 엘렌코브(I. J. Elenkov), 크루소의 문헌[Ann. N. Y. Acad. Sci., 840, 21-32(1988)]; 뉴포트(D. J. Newport) 및 네메로프의 문헌[Curr. Opin. Neurobiology, 10, 211-218(2000)]; 마스토라코스(G. Mastorakos) 및 일리아스(I. Ilias)의 문헌[Ann. N. Y. Acad. Sci., 900, 95-106(2000)]; 오웬스(M. J. Owens) 및 네메로프의 문헌[Expert Opin. Invest. Drugs, 8, 1849-1858(1999)]; 쿱의 문헌[Ann. N. Y. Acad. Sci., 909, 170-185(2000)] 참조).
하기의 공개공보는 각각 CRF 길항물질 화합물을 기술하고 있지만, 어느 것도 본원에 제공된 화합물을 개시하고 있지는 않다: WO 95/10506호; WO 99/51608호; WO 97/35539호; WO 99/01439호; WO 97/44308호; WO 97/35846호; WO 98/03510호; WO 99/11643호; PCT/US99/18707호; WO 99/01454호; 및 WO 00/01675호.
발명의 요약
하나의 양상에 따르면, 본 발명은 포유동물에서 정서 장애, 불안, 우울증, 두통, 과민성 장 증후군, 외상후 스트레스 장애, 핵상 마비, 면역 억제, 알츠하이머병, 위장관 질환, 신경성 무식욕증 또는 다른 섭식 장애, 약물 또는 알콜 금단 증상, 약물 중독, 염증성 장애, 임신 문제, CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는, CRF를 길항함으로써 치료가 실행되거나 촉진될 수 있는 장애, 또는 염증성 장애(예: 류마티즘성 관절염 및 골관절염, 동통, 천식, 건선 및 알러지); 범불안장애; 공황, 공포증, 강박 장애; 외상후 스트레스 장애; 스트레스에 의해 유도된 수면 장애; 통증 인식(예: 섬유근통); 기분 장애(예: 주요 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발 우울증, 아동 학대 유도성 우울증 및 산후우 울증을 포함한 우울증); 감정부전증; 양극성 장애; 순환성 장애; 피로 증후군; 스트레스성 두통; 암, 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염; 신경퇴행성 질환(예: 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병); 위장관 질환(예: 궤양, 과민성 장 증후군, 크론병, 경련성 대장, 설사, 및 수술후 장폐색 및 정신병리학적 장애 또는 스트레스에 관련된 대장 과민증); 섭식 장애(예: 식욕 감퇴 및 폭식증); 출혈성 스트레스; 스트레스성 정신증적 에피소드; 병인성 정상갑상선 증후군; 부적당한 지사 호르몬(ADH) 증후군; 비만; 불임; 두부 외상; 척수 외상; 허혈성 신경 손상(예컨대, 뇌 해마 허혈증과 같은 뇌 허혈증); 외독소 신경단위 손상; 간질; 심장혈관 및 심장-관련 장애(고혈압, 심계 항진증 및 울혈성 심부전증 포함); 발작; 면역 기능부전(스트레스성 면역 기능부전, 예컨대 스트레스성 발열, 돼지 스트레스 증후군, 소 수송열, 말 발작 세동, 및 닭에서 감금 상태에 의해 유도된 기능부전, 양에서 털 깍기에 의한 스트레스 또는 개의 인간-동물 상호반응 관련 스트레스); 근육 연축; 요실금; 알츠하이머형의 노인성 치매; 다발성 경색성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 화학약품 의존 및 중독(예컨대, 알콜, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 또는 기타 약물에 대한 의존); 약물 및 알콜 금단 증상; 골관절염; 정신사회적 왜소증; 및 저혈당증의 치료에 사용될 수 있는 신규 화합물, 약학 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명은 코르티코트로핀 방출인자 수용체에 결합하여 CRF 분비의 불안생성 효과를 변화시키는 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 포유동물에서 정신 장애 및 신경 질환, 불안-관련 장애, 외상후 스트레스 장애, 핵상 마비 및 섭식 장애의 치료, 및 면역, 심장혈관 또는 심장-관련 질환 및 정신병리학적 장애 및 스트레스와 관련된 대장 과민증의 치료에 유용하다.
다른 양상에 따르면, 본 발명은 코르티코트로핀 방출인자의 길항물질로서 유용한 화학식 I(후술함)의 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 코르티코트로핀 방출인자 길항물질로서 활성을 나타내며 CRF 과잉분비를 억제하는 것으로 보인다. 본 발명은 또한 이러한 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 CRF 과잉분비의 억제 및(또는) 불안생성 장애의 치료를 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
경합성 결합 분석의 사용은, 예컨대 CRF 수용체에 대하여 훨씬 더 크거나 또는 더 선택적인 결합 친화성을 갖는, 따라서 약물로서 잠재적으로 유용할 수 있는 신규한 CRF 리간드 또는 기타 화합물을 확인하기 위하여 신규 약물의 후보를 선별하는데 특히 중요하다고 여겨진다. 분석에서, 표지된 화합물을 제거하는 후보 리간드의 능력을 결정한다.
따라서, 본 발명의 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 용도가 결합 분석임을 포함하고, 이때 하나 이상의 화합물이 표지에 결합될 수 있고, 표지는 직접적으로 또는 간접적으로 검출가능한 신호를 제공할 수 있다. 다양한 표지로는 방사성 동위원소, 형광물질, 화학발광물질, 특이적 결합 분자, 입자, 예컨대 자성 입자 등이 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 세포 및 조직에서 수용체의 위치결정을 위한 프로브로서, 또한 시험 화합물의 수용체-결합 특징을 결정하는데 사용하기 위한 기준 물질 및 시약으로서 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 표지된 화합물)의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 표지된 화합물은 조직 단편의 오토래디오그래피(autoradiography)와 같은 시험관내 실험 또는 생체내 방법(예컨대, PET 또는 SPECT 선별)에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 바람직한 화합물은 CRF-1 수용체에 결합하는 가능성 있는 약제의 능력을 결정하는데 있어서 기준물질 및 시약으로서 유용하다.
[1] 제1 실시양태로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 입체 이성질체 형태, 또는 그의 입체 이성질체 형태의 혼합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 형태를 제공한다:
Figure 112003033849419-pct00001
[2] 다른 실시양태로, 본 발명은 4-((R)-2-부틸아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일) [1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진 또는 4-((S)-2-부틸아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일) [1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진인 실시양태 [1]의 화합물, 그의 이성질체, 그의 입체 이성질체 형태, 그의 입체 이성질체 형태의 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 제공한다.
[3] 다른 실시양태로, 본 발명은 실시양태 [1] 또는 [2]의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 제공하며, 이때 상기 화합물은 실질적으로 그의 (S) 입체 이성질체가 없다.
[4] 다른 실시양태로, 본 발명은 4-(2-부틸아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일) [1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진인 실시양태 [1]의 화합물을 제공한다.
[5] 다른 실시양태로, 본 발명은 4-((R)-2-부틸아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일) [1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진인 실시양태 [1]의 화합물을 제공한다.
[6] 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료유효량의 실시양태 [1] 내지 [5]중 어느 한 화합물을 포함하는 약학 조성물.
[7] 다른 실시양태로, 본 발명은 포유동물에게 치료유효량의 실시양태 [1] 내지 [5]중 어느 한 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 CRF 수용체를 길항하는 방법을 제공한다.
[8] 다른 실시양태로, 본 발명은 항온동물에게 치료유효량의 실시양태 [1] 내지 [5]중 어느 한 화합물을 투여함을 포함하는, 항온동물에서 CRF의 과잉분비를 나타내는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
[9] 다른 실시양태로, 본 발명은 포유동물에게 치료유효량의 실시양태 [1] 내지 [5]중 어느 한 화합물을 투여함을 포함하는, CRF를 길항함으로써 실행되거나 촉진될 수 있는, 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
[10] 다른 실시양태로, 본 발명은 포유동물에게 치료유효량의 실시양태 [1] 내지 [5]중 어느 한 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 CRF 수용체를 길항하는 방법을 제공한다.
[11] 다른 실시양태로, 본 발명은 포유동물에게 치료유효량의 실시양태 [1] 내지 [5]중 어느 한 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 불안 또는 우울증을 치료하는 방법을 제공한다.
[12] 다른 실시양태로, 본 발명은 a) CRF 수용체, 검출가능한 표지로 표지된 실시양태 [1] 내지 [5]중 어느 한 화합물, 및 후보 리간드로 경합적 결합 분석을 수행하고; b) 표지된 화합물을 제거하는 후보 리간드의 능력을 결정함을 포함하는, CRF 수용체에 맞는 리간드를 선별하는 방법을 제공한다.
[13] 다른 실시양태로, 본 발명은 a) 검출가능한 표지로 표지된 실시양태 [1] 내지 [5]중 어느 한 화합물을 조직과의 결합을 가능케 하는 조건하에 조직과 접촉시키고; b) 조직에 결합된 표지된 화합물을 검출함을 포함하는, 조직에서 CRF 수용체를 검출하기 위한 방법을 제공한다.
[14] 다른 실시양태로, 본 발명은 실시양태 [1] 내지 [5]중 어느 한 화합물을, CRF-1 수용체를 발현하는 세포를 포함하는 용액과 접촉시킴을 포함하는, CRF-1 수용체에 대한 CRF의 결합을 저해하는 방법을 제공하며, 이때 상기 화합물은 CRF-1 수용체에 대한 CRF의 결합을 저해하기에 충분한 농도로 용액내에 존재한다.
[15] 다른 실시양태로, 본 발명은 a) 포장재; b) 실시양태 [1] 내지 [5]중 어느 한 화합물; 및 c) 이 화합물이 불안 또는 우울증을 치료하는데 유효함을 나타내는, 포장재내에 함유된 라벨 또는 포장 삽입문을 포함하는 제품을 제공한다.
[16] 본 발명은 또한 포유동물에게 치료유효량의 실시양태 [1] 내지 [5]중 어느 한 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 정서 장애, 불안, 우울증, 두통, 과민성 장 증후군, 외상후 스트레스 장애, 핵상 마비, 면역 억제, 알츠하이머병, 위장관 질환, 신경성 무식욕증 또는 다른 섭식 장애, 약물 중독, 약물 또는 알콜 금단 증상, 염증성 질환, 심장혈관 또는 심장-관련 질환, 임신 문제, 인체 면역결핍 바이러스 감염, 출혈성 스트레스, 비만, 불임, 두부 및 척수 외상, 간질, 발작, 궤양, 근위축성 측삭 경화증, 저혈당증 또는 CRF를 길항함으로써 치료가 실행되거나 촉진될 수 있는, CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 무기 산 및 유기 산을 포함한, 약학적으로 허용가능한 무독성 산으로부터 제조된 염을 가리킨다. 적합한 무독성 산으로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 및 유기 산(예를 들어 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 암포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 니트르산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 술프르산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등); 및 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염(예를 들어, 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 알루미늄, 수산화 리튬, 수산화 마그네슘, 수산화 아연, 암모니아, 트리메틸암모니아, 트리에틸암모니아, 에틸렌디아민, n-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, n-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 수산화 테트라메틸암모늄 등의 염기로부터 유도된 알칼리 및 알칼리 토금속 염)이 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 물 또는 유기 용매내에서, 또는 이들 둘의 혼합물내에서(일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 자유 산 또는 염기 형태의 화합물을 화학양론적 양의 적당한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418]에서 찾을 수 있으며, 그 개시내용은 본원에 참조로 인용된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 전구약물"이란 이러한 전구약물이 포유동물 환자에게 투여될 때 생체내에서 화학식 I의 활성 모약물을 방출하는 임의의 공유결합된 담체를 뜻한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물 및 본 발명의 화합물의 양성 이온 형태(가능한 경우)는 타당한 의학적 판단의 범주내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적당한 유익/위험 비에 상응하며, 그의 소기의 용도에 효과적이다. "전구 약물"이란 용어는, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 신속하게 생체내 변환되어 화학식 I의 모화합물을 생성하는 화합물을 뜻한다. 생체내에서 물질대사 절단에 의해 신속하게 변환될 수 있는 작용기는 본 발명의 화합물의 카르복실 기와 반응성인 종류의 기를 형성한다. 이들의 비제한적인 예로는 알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 비치환 및 치환된 아로일(예: 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카르보닐(예: 에톡시카르보닐), 트리알킬실릴(예: 트리메틸- 및 트리에틸-실릴), 디카르복실산(예: 숙시닐)으로 형성된 모노에스테르 등과 같은 기가 있다. 본 발명에 따라 유용한 화합물의 물질대사적으로 절단가능한 기는 생체내 절단되기 쉽기 때문에, 이러한 기를 함유하는 화합물은 전구약물로서 작용한다. 물질대사적으로 절단가능한 기를 함유하는 화합물은 물질대사적으로 절단가능한 기의 존재때문에 모화합물에 제공되는 향상된 용해도 및(또는) 흡수율의 결과로서 개선된 생체이용성을 나타낼 수 있다는 이점을 갖는다. 전구약물의 철저한 논의는 하기 문헌에 제공되어 있다: 문헌[Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985]; 문헌[Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p.309-396, 1985]; 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5]; 문헌["Design and Applications of Prodrugs" p.113-191, 1991]; 번드가드(H. Bundgard)의 문헌[Advanced drug Delivery Reviews, 8, p.1-38, 1992]; 문헌[Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p.285, 1988]; 나케야(N. Nakeya) 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull., 32, p.692, 1984]; 히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(V. Stella)의 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 문헌[Bioreverible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987](이들은 본원에 참조로 인용됨).
"전구약물"은 포유동물 환자에게 투여될 때 화학식 I의 활성 모약물을 생체내 방출하는 임의의 공유결합된 담체인 것으로 여겨진다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 제거되어 모화합물로 되는 식으로 화합물내에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조한다. 전구약물은 포유동물 환자에게 투여될 때 절단되어 자유 히드록실, 아미노 또는 술프히드릴 기를 각각 형성하는, 히드록시, 아민 또는 술프히드릴 기가 임의의 기에 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 비제한적인 예로는 화학식 I의 화합물내의 알콜 및 아민 작용기의 아세테이트, 포름에이트 및 벤조에이트 유도체 등이 있다.
화합물을 설명하기 위해 본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 그의 (S) 입체 이성질체가 없는"이란 화합물이 그의 (R) 입체 이성질체의 비율이 그의 광학적 반대 화합물(즉, 그의 (S) 입체 이성질체)보다 상당히 크게 구성됨을 뜻한다. 본 발명의 바람직한 실시양태로, "실질적으로 그의 (S) 입체 이성질체가 없는"이란 용어는 화합물이 그의 (R) 입체 이성질체 약 90중량% 이상 및 그의 (S) 입체 이성질체 약 10중량% 이하로 구성됨을 뜻한다.
본 발명의 더 바람직한 실시양태로, "실질적으로 그의 (S) 입체 이성질체가 없는"이란 용어는 화합물이 그의 (R) 입체 이성질체 약 95중량% 이상 및 그의 (S) 입체 이성질체 약 5중량% 이하로 구성됨을 뜻한다. 더욱 더 바람직한 실시양태로, "실질적으로 그의 (S) 입체 이성질체가 없는"이란 용어는 화합물이 그의 (R) 입체 이성질체 약 99중량% 이상 및 그의 (S) 입체 이성질체 약 1중량% 이하로 구성됨을 뜻한다. 다른 바람직한 실시양태로, "실질적으로 그의 (S) 입체 이성질체가 없는"이란 용어는 화합물이 거의 그의 (R) 입체 이성질체 100중량%로 구성됨을 뜻한다. 상기 비율은 화합물의 입체 이성질체 혼합물의 전체량을 기준으로 한다.
본 발명의 화합물의 "치료유효량"이란 용어는 CRF의 병적인 수준을 길항하거나 또는 숙주의 정서 장애, 불안 또는 우울증의 증상을 치료하기에 유효한 양을 뜻한다.
본원에 사용된 바와 같이, "표지된"이란 용어는 화합물이 검출가능한 신호를 제공하는 표지, 예컨대 방사성 동위원소, 형광물질, 효소, 항체, 입자(예: 자성 입자), 화학발광물질, P32, I131, 및 At211 등으로 직접적으로 또는 간접적으로 표지됨을 뜻한다.
합성
많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재한다. 즉, 이들은 면편광의 면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 설명할 때, 접두어 D와 L 또는 R과 S를 사용하여 그의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타낸다. 접두어 d와 l 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의한 면편광의 회전 표시를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 뜻한다. (+) 또는 d의 접두어가 붙은 화 합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 소위 입체 이성질체라 불리는 화합물들은 서로 거울상임을 제외하고는 동일하다. 특정 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체라고 불릴 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물을 종종 거울상 이성질체 혼합물이고 부른다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물을 라세미 혼합물이라고 부른다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 접두어 d와 l 또는 (+)와 (-)를 사용하여 화합물에 의한 면편광의 회전 표시를 나타내며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 나타낸다. (+) 또는 d의 접두어가 붙은 화합물은 우선성이다. 본 발명은 모든 가능한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 모든 비의, 둘 이상의 입체 이성질체의 혼합물, 예를 들어 거울상 이성질체 및(또는) 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상 이성질체는 좌선성 및 우선성 반대물로서 한가지 거울상 이성질체만 있는 형태, 라세미체 형태 및 모든 비의 두 거울상 이성질체의 혼합물 형태의 본 발명의 요지이다. 시스/트랜스 이성질 현상의 경우, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태, 및 모든 비의 이들 형태의 혼합물을 포함한다. 개별 입체 이성질체의 제조는, 경우에 따라, 통상의 방법에 의한 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의해, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발물질의 사용에 의해 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로는 입체 이성질체를 분리하기 전에 유도체화를 수행할 수 있다. 입체 이성질체 혼합물의 분리는 화학 식 I의 화합물의 단계에서 또는 합성중 중간생성물의 단계에서 수행될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure 112003033849419-pct00002
X가 F인 화학식 II의 화합물을 불활성 용매내에서 금속 알콕사이드(예컨대, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드; 미리 형성되거나 또는 동일 반응계내에서 생성됨)로 처리하여 화학식 III의 중간생성물을 생성할 수 있다. 불활성 용매의 비제한적인 예로는 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 아세토니트릴), 물, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 환상 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), 환상 아미드(바람직하게는 N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭사이드(바람직하게는 디메틸술폭사이드) 또는 방향족 탄수화물(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔)이 있다. 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 100℃이다.
또 다르게는, X가 OH인 화학식 II의 화합물을 불활성 용매내에서 염기의 존재하에 알킬화제로 처리하여 화학식 III의 중간생성물을 생성할 수 있다. 알킬화제의 비제한적인 예로는 할로알칸(예컨대, CH3I), 디알킬 술페이트(예컨대, Me2SO4 ) 또는 알킬 트리플루오로술포네이트(예컨대, CH3O3SCF3)가 있다.
염기의 비제한적인 예로는 알칼리 금속, 알칼리 금속 수소화물(바람직하게는 수소화 나트륨), 알칼리 금속 알콕사이드(탄소수 1 내지 6)(바람직하게는 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리성 금속 카르보네이트, 전이금속 카르보네이트(예컨대, 은 카르보네이트), 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하게는 리튬 디-이소프로필아미드), 알 칼리 금속 비카르보네이트, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하게는 N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민) 또는 방향족 아민(바람직하게는 피리딘)이 있다.
불활성 용매의 비제한적인 예로는 할로탄소(탄소수 1 내지 8, 할로겐수 1 내지 8), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 아세토니트릴), 물, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 환상 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), 환상 아미드(바람직하게는 N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭사이드(바람직하게는 디메틸술폭사이드) 또는 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔)이 있다. 바람직한 반응 온도는 50℃ 내지 150℃이다.
화학식 III의 화합물은 불활성 용매내에서 첨가제의 존재하 또는 부재하에 브롬화제와 반응시켜 화학식 IV의 화합물로 변환시킬 수 있다. 브롬화제의 비제한적인 예로는 N-브로모숙신이미드-2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN), N-브로모프탈이미드-2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN), N-브로모프탈이미드-2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 브롬이 있다. 첨가제의 비제한적인 예로는 알칼리 금속 포스페이트(예컨대, K3PO4, Na3PO4), 알칼리 금속 수소 포스페이트(예컨대, Na2HPO4, K2HPO4), 알칼리 금속 이수소 포스페이트(예컨대, NaH2PO4, KH2PO4)가 있다. 불활성 용매의 비제한적인 예로는 할로탄소(탄소수 1 내지 6, 할로겐수 1 내지 6(바람직하게는 염소)), 물, N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), 환상 아미드(바람직하게는 N-메틸피롤리딘-2-온)가 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 200℃(바람직하게는 20℃ 내지 120℃)이다.
화학식 IV의 화합물은 (1) -100 내지 50℃에서 불활성 용매내 알킬 리튬; (2) -100℃ 내지 50℃에서 일반식 B(ORa)3(식중, Ra는 탄소수 1 내지 20의 분지쇄 또는 직쇄 알킬임)의 화합물 및 (3) -100℃ 내지 100℃에서 물의 존재하 또는 부재하에 산과 순차 반응시켜 화학식 V의 화합물로 전환시킬 수 있다. 알킬 리튬은 탄소수 1 내지 20의 분지쇄 또는 직쇄 화합물일 수 있다. 불활성 용매의 비제한적인 예로는 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 환상 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), 또는 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔)가 있다.
산의 비제한적인 예로는 탄소수 2 내지 10의 알칸산(바람직하게는 아세트산), 할로알칸산(탄소수 2 내지 10, 할로겐수 1 내지 10, 예: 트리플루오로아세트산), 아릴술폰산(바람직하게는 p-톨루엔술폰산 또는 벤젠술폰산), 탄소수 1 내지 10의 알칸술폰산(바람직하게는 메탄술폰산), 염산, 황산 또는 인산이 있을 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 팔라듐 또는 니켈의 착체 또는 염, 염기 및 불활성 용매의 존재하에 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 생성할 수 있다. 팔라듐 또는 니켈 착체의 비제한적인 예로는 인 착체(예: Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, NiCl2(PPh3)2 또는 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐)가 있다. 염기의 비제한적인 예로는 알칼리 금속, 알칼리 금속 수소화물(바람직하게는 수소화 나트륨), 알칼리 금속 알콕사이드(탄소수 1 내지 6)(바람직하게는 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드), 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리성 금속 카르보네이트(예컨대, 바륨 카르보네이트), 전이금속 카르보네이트(예컨대, 은 카르보네이트) 또는 트리알킬 아민(예컨대, 트리에틸 아민)이 있을 수 있다. 불활성 용매의 비제한적인 예로는 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 환상 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산) 또는 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 -100℃ 내지 100℃이다.
화학식 VII의 중간생성물을 불활성 용매의 존재하에 염기와 반응시켜 화학식 VIII(이때, M은 알칼리 금속 양이온임, 예컨대 나트륨 또는 칼륨)의 화합물을 얻을 수 있다. 염기의 비제한적인 예로는 알칼리 금속 수산화물(예컨대, NaOH 또는 KOH), 알칼리 금속 알콕사이드(탄소수 1 내지 6)(바람직하게는 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드) 또는 알칼리 토금속 수산화물이 있을 수 있다. 불활성 용매의 비제한적인 예로는 알킬 알콜(탄소수 1 내지 6), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 아세토니트릴), 물, 환상 에테르(바람직하게는 테트라히드로 푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), 환상 아미드(바람직하게는 N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭사이드(바람직하게는 디메틸술폭사이드)가 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 150℃이다.
화학식 VIII의 화합물을 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 70℃ 내지 150℃에서 산 및 불활성 용매의 존재하에 히드라진-수화물로 처리하여 화학식 IX의 화합물을 생성할 수 있다. 산의 비제한적인 예로는 탄소수 2 내지 10의 알칸산(바람직하게는 아세트산), 할로알칸산(탄소수 2 내지 10, 할로겐수 1 내지 10, 예: 트리플루오로아세트산), 아릴술폰산(바람직하게는 p-톨루엔술폰산 또는 벤젠술폰산), 탄소수 1 내지 10의 알칸술폰산(바람직하게는 메탄술폰산), 염산, 황산 또는 인산이 있을 수 있다.
불활성 용매의 비제한적인 예로는 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 아세토니트릴), 환상 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), 환상 아미드(바람직하게는 N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭사이드(바람직하게는 디메틸술폭사이드) 또는 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다.
화학식 IX의 화합물을 0℃ 내지 200℃의 온도에서 불활성 용매의 존재하에 산의 존재하 또는 부재하에 일반식 H3C(C=NH)ORc(식중, Rc는 알킬(탄소수 1 내지 6)임)의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 생성할 수 있다. 산의 비제한적인 예로는 탄소수 2 내지 10의 알칸산(바람직하게는 아세트산), 할로알칸산(탄소수 2 내지 10, 할로겐수 1 내지 10, 예: 트리플루오로아세트산), 아릴술폰산(바람직하게는 p-톨루엔술폰산 또는 벤젠술폰산), 탄소수 1 내지 10의 알칸술폰산(바람직하게는 메탄술폰산), 염산, 황산 또는 인산이 있을 수 있다. 이러한 산의 화학양론적 양 또는 촉매작용량을 사용할 수 있다.
불활성 용매의 비제한적인 예로는 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 아세토니트릴), 탄소수 1 내지 6 및 할로겐수 1 내지 6의 할로탄소(바람직하게는 디클로로에탄 또는 클로로포름), 탄소수 1 내지 10의 알킬 알콜(바람직하게는 에탄올), 디알킬 에테르(탄소수 4 내지 12, 바람직하게는 디에틸 에테르 또는 디-이소프로필에테르) 또는 환상 에테르(예: 디옥산 또는 테트라히드로푸란)가 있을 수 있다. 바람직한 온도는 0℃ 내지 100℃이다.
화학식 X의 화합물을 반응 온도 -50℃ 내지 200℃에서 불활성 용매내에서 염기의 존재하 또는 부재하에 화합물 C=O(Rd)2(식중, Rd는 할로겐(바람직하게는 염소), 알콕시(탄소수 1 내지 4) 또는 알킬티오(탄소수 1 내지 4)임)로 처리하여 화학식 XI의 중간생성물 화합물로 전환시킬 수 있다. 염기의 비제한적인 예로는 알칼리 금속 수소화물(바람직하게는 수소화 나트륨), 알칼리 금속 알콕사이드(탄소 수 1 내지 6)(바람직하게는 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드), 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리성 금속 수산화물, 트리알킬 아민(바람직하게는 N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하게는 피리딘)이 있을 수 있다.
불활성 용매의 비제한적인 예로는 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 아세토니트릴), 환상 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), 환상 아미드(바람직하게는 N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭사이드(바람직하게는 디메틸술폭사이드) 또는 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다.
화학식 XI의 화합물을 -80℃ 내지 250℃의 반응 온도에서 불활성 용매의 존재하 또는 부재하에 염기의 존재하 또는 부재하에 할로겐화제로 처리하여 할로겐화된 중간생성물(XII)(이때, X는 할로겐임)을 생성할 수 있다. 할로겐화제의 비제한적인 예로는 SOCl2, POCl3, PCl3, PCl5, POBr3, PBr3 또는 PBr5가 있다. 염기의 비제한적인 예로는 트리알킬 아민(바람직하게는 N,N-디-이소프로필-N-에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하게는 N,N-디에틸아닐린)이 있을 수 있다.
불활성 용매의 비제한적인 예로는 N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), 환상 아미드(바람직하게는 N-메틸피롤리딘-2-온) 또는 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 20℃ 내지 200℃이다.
화학식 XII의 화합물을 -80℃ 내지 250℃의 반응 온도에서 불활성 용매의 존재하 또는 부재하에 염기의 존재하 또는 부재하에 알킬 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 염기의 비제한적인 예로는 알칼리 금속 수소화물(바람직하게는 수소화 나트륨), 알칼리 금속 알콕사이드(탄소수 1 내지 6)(바람직하게는 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아민(바람직하게는 리튬 디-이소프로필아미드), 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 비카르보네이트, 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하게는 N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민) 또는 방향족 아민(바람직하게는 피리딘)이 있을 수 있다.
불활성 용매의 비제한적인 예로는 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 환상 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), 환상 아미드(바람직하게는 N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭사이드(바람직하게는 디메틸술폭사이드), 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 또는 탄소수 1 내지 10 및 할로겐수 1 내지 10의 할로알칸(바람직하게는 디클로로에탄)이 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 140℃이다.
본 발명의 화합물은 방사성 동위원소인 하나 이상의 원자를 포함하는 전구체를 사용하여 합성을 수행함으로써 방사능 표지된 화합물로서 제조할 수 있다. 방사성 동위원소는 바람직하게는 하나 이상의 탄소(바람직하게는 14C), 수소(바람직하게는 3H), 황(바람직하게는 35S), 또는 요오드(바람직하게는 125I)중에서 선택된다. 이러한 방사능 표지된 프로브는 방사능 표지된 프로브 화합물의 주문 합성을 전문으로 하는 방사성 동위원소 공급자에 의해 편리하게 합성된다. 이러한 공급자로는 미국 일리노이주 알링턴 하이츠 소재의 아머샴 코포레이션(Amersham Corporation,); 미국 매사츄세츠주 앤도버 소재의 캠브리지 아이소토프 래보러토리즈(Cambridge Isotope Laboratories), 미국 캘리포니아주 멘로 파크 소재의 SRI 인터내셔널(SRI International); 미국 캘리포니아주 웨스트 새크라멘토 소재의 위자드 래보러토리즈(Wizard Laboratories); 미국 캔사스주 렉세나 소재의 켐신 래보러토리즈(ChemSyn Laboratories); 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 어메리칸 레이디오레이벌드 케미칼즈 인코포레이티드(American Radiolabelled Chemicals, Inc.); 및 미국 캘리포니아주 브레아 소재의 모라벡 바이오케미칼즈 인코포레이티드(Moravek Biochemicals Inc.)가 있다.
삼중수소 표지된 프로브 화합물은 또한 삼중수소화된 아세트산내에서의 백금-촉매 교환, 삼중수소화된 트리플루오로아세트산내에서의 산-촉매 교환, 또는 삼중수소 기체로의 불균질-촉매 교환에 의해 촉매작용으로 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 제조는 또한 기질로서 본 발명의 화합물을 사용하여 선행 단락에 기재 된 임의의 공급자에 의해 주문 방사능 표지로서 수행된다. 또한, 특정 전구체는 경우에 따라 삼중수소 기체로의 삼중수소-할로겐 교환, 불포화 결합의 삼중수소 기체 환원, 또는 나트륨 보로트리타이드를 사용하는 환원에 적용될 수 있다.
쿠하(Kuhar)의 문헌[Current Protocols in Pharmacology(1988), sections 8.1.1 내지 8.1.9, John Wiley & Sons, New York]에 기술된 바와 같이, 본 발명의 방사능 표지된 화합물을 사용하여 수용체 오토래디오그래피(수용체 지도화)를 시험관내 수행할 수 있다.
하기의 일반적인 과정을 사용하여 후술된 화합물의 분석 데이터를 기록하였다. 양성자 NMR 스펙트럼은 베리안(Varian) VXR 또는 유니티(Unity) 300 FT-NMR 기기(300㎒)에서 기록하였고; 화학적 이동은 하기 기술한 바와 같이 듀테로클로로포름 또는 듀테로디메틸술폭사이드내 내부 테트라메틸실란 기준물질로부터의 ppm(δ)으로 기록하였다. 질량 스펙트럼(MS) 또는 고분별능 질량 스펙트럼(HRMS)은 피네간(Finnegan) MAT 8230 분광계 또는 휴렛 팩카드(Hewlett Packard) 5988A 모델 분광계(캐리어 기체로서 NH3을 사용한 화학 이온화(CI), 전자분사(ESI), 대기압 화학 이온화(APCI) 또는 기체 크로마토그래피(GC)를 사용)에서 기록하였다. 융점은 멜템프(MelTemp) 3.0 가열 블록 장치에서 기록하였고 보정하지 않는다. 비점은 보정하지 않는다. 후처리하는 동안의 모든 pH 결정은 지시약 종이로 하였다.
시약은 상업적 공급원으로부터 구입하였고, 필요한 경우 사용하기 전에 페린(D. Perrin) 및 아마레고(W. L. F. Armarego)의 문헌[Purification of Laboratory Chemicals, 3rd ed., (New York: Pergamon Press, 1988)]에 개략된 일반적 과정에 따라 정제하였다. 크로마토그래피는 하기 나타낸 용매 시스템을 사용하여 실리카 겔상에서 수행하였다. 혼합 용매 시스템의 경우, 체적 비가 주어진다. 그렇지 않으면, 부 및 비율은 중량 기준이다. 일반적으로 사용되는 약어는 다음과 같다: DMF(N,N-디메틸포름아미드), EtOH(에탄올), MeOH(메탄올), EtOAc(에틸 아세테이트), HOAc(아세트산), DME(1,2-디에톡시에탄) 및 THF(테트라히드로푸란).
하기 실시예는 본 발명을 더 상세하게 기술하기 위해 제공된다. 본 발명을 수행하기 위한 현재 고려되는 최상의 방식을 기술하는 이들 실시예는 본 발명을 설명하려는 것이지 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)[1,5-a]-피라졸로-[1,3,5]-트리아진-4(3H)-온의 제조
A. 2-메톡시-6-메틸피리딘
환류 실린더가 장착된 플라스크내에서 메탄올(500㎖)에 교반하면서 30분에 걸쳐 나트륨(31.0g, 1.35mol)을 소량씩 첨가하였다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 2-플루오로-6-메틸피리딘(50g, 450mmol)을 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고 48시간동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 용매를 진공중에서 제거하 여 황색의 오일을 얻었다. 잔류물을 물(500㎖)에 용해시키고 에테르(200㎖)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액으로부터 용매를 진공중에서 제거하여 황색의 액체를 얻었다: 1H-NMR(CDCl3, 300㎒): δ7.44(dd, 1H, J=8, 7), 6.71(d, 1H, J=7), 6.53(d, 1H, J=8), 3.91(s, 3H), 2.45(s, 3H).
B. 2-메톡시-6-메틸피리딘
2-히드록시-6-메틸피리딘(6.85g, 62.8mmol), 은 카르보네이트(22.5g, 81.6mmol), 요오도메탄(39.1㎖, 628mmol) 및 클로로포름(200㎖)의 혼합물을 어두운 곳에서 40시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 모아진 고체를 에테르로 세척하였다. 여액을 합하여 진공중에서 농축하여 A번 생성물과 동일한 액체(6.25g)를 얻었다.
C. 6-메톡시-3-브로모-2-메틸피리딘
2-메톡시-6-메틸피리딘(17.0g, 138mmol) 및 이나트륨 수소 포스페이트(물내 0.15M, 250㎖)의 용액의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 브롬(7.1㎖, 138mmol)을 부가 깔때기를 통해 15분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 투명한 무색의 용액을 물(500㎖)로 희석하고 디클로로메탄(200㎖)으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액으로부터 용매를 진공중에서 제거하여 황색의 액체를 얻었다. 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:20)하고, 원하는 분획 혼합 물로부터 용매를 제거하여, 투명한 무색의 액체(15.4g)를 얻었다: 1H-NMR(CDCl3, 300㎒): δ7.60(d, 1H, J=8), 6.46(d, 1H, J=8), 3.89(s, 3H), 2.54(s, 3H).
D. 6-메톡시-2-메틸피리딘-3-보론산
무수 THF(429㎖)내 6-메톡시-3-브로모-2-메틸피리딘(59.8g, 296mmol)의 용액을 교반하면서 질소 분위기하에 약 -78℃로 냉각하였다. 헥산내 n-부틸 리튬(2.5M, 130.4㎖, 326mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 약 -78℃에서 3시간동안 교반하였다. 무수 THF(100㎖)내 트리-이소프로필 보레이트(102.7㎖, 445mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 16시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시켰다. 아세트산(37.35g, 622mmol)에 이어서 물(110㎖)을 반응 혼합물에 교반하면서 첨가하였다. 2시간 후, 층을 분리하고 유기 층을 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 2-프로판올(750㎖)에 용해시키고 용매를 회전 증발기(욕 온도 약 50℃)에서 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하였다. 생성물을 여과에 의해 수획하고 진공중에서 건조시켰다(48.4g): mp>200℃; 1H-NMR(CD3OH, 300㎒): δ7.83(d, 1H, J=8), 6.56(d, 1H, J=8), 3.85(s, 3H), 2.44(s, 3H); GC-MS: 168(M++H).
E. 2-메틸-3-(5-메틸이속사졸-4-일)-6-메톡시피리딘
4-요오도-5-메틸이속사졸(18.2g, 87mmol), 6-메톡시-2-메틸피리딘-3-보론산(14.6g, 87mmol), 나트륨 비카르보네이트(22.0g, 262mmol), 물(150㎖) 및 DME(150㎖)의 혼합물을 교반하면서 진공의 적용에 의해 3회 탈기시킨 다음, 질소 분위기를 도입하였다. [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)(2.14g, 2.6mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 앞서와 같이 탈기시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각하였다. EtOAc로 3회 추출하고, 유기 층을 합하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에서 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:9)하고, 원하는 분획으로부터 진공중에서 용매를 제거하여, 생성물을 얻었다(7.15g): 1H-NMR(CDCl3, 300㎒): δ8.16(s, 1H), 7.33(d, 1H, J=8), 6.63(d, 1H, J=8), 3.95(s, 3H), 2.35(s, 6H); APCI+-MS: 205(M++H).
F. 1-시아노-1-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)프로판-2-온, 나트륨 염
나트륨 메톡사이드(25중량%, 13㎖, 70mmol), 2-메틸-3-(5-메틸이속사졸-4-일)-6-메톡시피리딘(7.15g, 35mmol) 및 메탄올(50㎖)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 황색의 오일을 얻었다. 에테르로 분쇄하고, 여과시키고, 진공중에서 건조시켜, 조생성물을 백색의 고체로서 얻었다(9.3g).
G. 5-아미노-4-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)-3-메틸피라졸
1-시아노-1-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)프로판-2-온, 나트륨 염(9.3g), 히 드라진-수화물(6㎖, 123.3mmol) 및 빙초산(150㎖)의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl에 용해시키고, 생성된 용액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 수성 층에 pH 12가 될 때까지 1N NaOH 용액을 첨가하였다. 생성된 반용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공중에서 제거하여 점성 오일을 얻었다(5.8g): 1H-NMR(CDCl3, 300㎒): 7.37(d, 2H, J=8), 6.62(d, 2H, J=8), 3.95(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.08(s, 3H); APCI+-MS: 219(M++H); 260(M++CH3CN).
H. 5-아세트아미디노-4-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)-3-메틸피라졸, 아세트산 염
칼륨 카르보네이트(6.95g, 50.0mol), 디클로로메탄(60㎖) 및 물(150㎖)의 고속으로 교반되는 혼합물에 에틸 아세트아미데이트 염산염(6.46g, 52.2mmol)을 재빨리 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄(2×60㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고 여과시켰다. 용매를 단순 증류에 의해 제거하고, 포트 잔류물인 투명한 연황색 액체를 추가의 정제없이 사용하였다.
5-아미노-4-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)-3-메틸피라졸(3.8g, 17.4mmol), 에틸 아세트아미데이트 자유 염기 및 디클로로메탄(100㎖)의 교반 혼합물에 빙초산(1.0㎖, 17.4mmol)을 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 교반이 끝나면 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 생성물을 여과시키고 다량의 에테르로 세척하였다. 백색 고체를 진공중에서 건조시켰다(5.4g): 1H-NMR(CD3OH, 300㎒): δ7.43(d, 2H, J=8), 6.69(d, 2H, J=8), 4.9(br s, 2H), 3.93(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.88(s, 3H); APCI+-MS: 260(M++H).
I. 2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)[1,5-a]-피라졸로-[1,3,5]-트리아진-4-(3H)-온
에탄올(200㎖)에 세게 교반하면서 나트륨 펠렛(3.9g, 169mmol)을 소량씩 첨가하였다. 모든 나트륨이 반응한 후, 5-아세트아미디노-4-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)-3-메틸피라졸, 아세트산 염(5.4g, 16.9mmol) 및 디에틸 카르보네이트(16.4㎖, 135.3mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, pH가 약 6이 될 때까지 1N HCl 용액을 천천히 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 층을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공중에서 제거하여 고체를 얻었다. 에테르로 분쇄하고, 여과시키고, 진공중에서 건조시켜 백색 고체를 얻었다(3.9g): 1H-NMR(CD3OH, 300㎒): δ7.49(d, 2H, J=8), 6.69(d, 2H, J=8), 3.93(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.24(s, 3H); APCI+-MS: 286(M++H).
실시예 2
4-((R)-2-부틸아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진의 제조
A. 4-클로로-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)[1,5-a]-피라졸로트리아진
2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진-4-온(실시예 1, 3.9g, 13.7mmol), 디-이소프로필-에틸아민(9.5㎖, 54.7mmol), 인 옥시클로라이드(5.1㎖, 54.7mmol) 및 톨루엔(75㎖)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간동안 교반하였다. 휘발물질을 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 셀라이트상의 실리카 겔의 패드에 부하하고, EtOAc와 헥산의 1:1 혼합물로 용출시켰다. 여액으로부터 용매를 진공중에서 제거하여 오일을 얻었다.
B. 4-((R)-2-부틸아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진
4-클로로-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)[1,5-a]-피라졸로트리아진, (R)-2-부틸아민(2.0㎖, 20.5mmol), 디이소프로필-에틸아민(9.5㎖, 54.7mmol) 및 무수 THF(25㎖)의 혼합물을 주위온도에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여(처음에는 EtOAc:헥산(1:2) 을 사용하고, 그 다음에 EtOAc:헥산(1:4)을 사용하여) 생성물을 얻었다. 용매를 진공중에서 제거하여 백색 고체를 얻었다(2.3g): mp=118.3℃; 1H-NMR(CDCl3, 300㎒): δ7.41(d, 1H, J=8), 6.63(d, 1H, J=8), 6.25(br d, 1H, J=9), 4.35-4.30(m, 1H), 3.95(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.76-1.66(m, 2H), 1.34(d, 3H, J=7), 1.02(t, 3H, J=7); 13C-NMR(CDCl3, 100.52㎒): δ163.8, 163.0, 155.7, 153.7, 147.8, 146.6, 141.6, 118.5, 107.4, 106.6, 53.3, 48.2, 29.7, 26.1, 22.9, 20.4, 13.1, 10.3; IR(순수, KBr, ㎝-1): 3380(m), 3371(m), 2968(m), 2928(m), 2872(w), 1621(s), 1588(s), 1544(s), 1489(s), 1460(s), 1425(s), 1413(s), 1364(s), 1346(m), 1304(s), 1275(s), 1247(s), 1198(m), 1152(m), 1134(m), 1112(m), 1034(s), 1003(m); ESI(+)-HRMS: C18H24N6O의 계산치: 341.2089; 실측치: 341.2093(M++H). C18H24N6O의 분석 계산치: C, 63.51, H, 7.12, N, 24.69; 실측치: C, 63.67, H, 7.00, N, 24.49.
유용성
생물학적 활성의 평가를 위한 래트 CRF 수용체 결합 분석
공개된 방법(드 수자의 문헌[J. Neuroscience, 7: 88(1987)])에 따라 래트 피질 수용체에 대한 수용체 결합 친화성을 분석하였다.
다양하게 희석된 시험 약물에서 세포막에 대한 [125I-Tyr0]-o-CRF 결합의 저 해 곡선을 반복적 곡선 적합 프로그램인 리간드(LIGAND)(먼슨(P. J. Munson) 및 로드바드(D. Rodbard)의 문헌[Anal. Biochem. 107:220(1980)])에 의해 분석하였는데, 이 프로그램은 저해의 Ki 값을 제공하고 이것은 생물학적 활성을 평가하는데 사용된다.
CRF-자극된 아데닐레이트 시클라제 활성의 저해
바탈글리아(G. Battaglia) 등의 문헌[Synapse 1:572(1987)]에 기술된 바와 같이 CRF-자극된 아데닐레이트 시클라제 활성의 저해를 수행할 수 있다. 간단하게 말하자면, 분석은 100mM 트리스-HCl(pH 7.4, 37℃), 10mM MgCl2, 0.4mM EGTA, 0.1% BSA, 1mM 이소부틸메틸크산틴(IBMX), 250유니트/㎖ 포스포크레아틴 키나제, 5mM 크레아틴 포스페이트, 100mM 구아노신 5'-트리포스페이트, 100nM o-CRF, 길항물질 펩티드(농도 범위 10-9 내지 10-6m) 및 원래 습량의 조직(단백질 약 40 내지 60㎎) 0.8㎎을 함유하는 완충제 200㎖내에서 37℃에서 10분동안 수행한다. 반응은 1mM ATP[32P]ATP(약 2-4mCi/시험관)를 첨가하여 개시하고 50mM 트리스-HCl 100㎖, 45mM ATP 및 2% 나트륨 도데실 술페이트를 첨가하여 종결한다. cAMP의 회수를 모니터링하기 위하여, 분리하기 전에 각각의 시험관에 [3H]cAMP(약 40,000dpm) 1㎕를 첨가한다. [32P]ATP로부터의 [32P]cAMP의 분리는 도웩스(Dowex) 및 알루미나 칼럼상에서의 순차 용출에 의해 수행한다.
생체내 생물학적 분석
당업계에서 이용가능하고 허용되는 생물학적 분석중 임의의 하나를 사용하여 본 발명의 화합물의 생체내 활성을 평가하였다. 이들 시험의 예로는 어쿠스틱 스타틀 분석, 계단 오르기 시험, 및 장기간 투여 분석이 있다. 본 발명의 화합물의 시험에 유용한 이들 모델 및 다른 모델은 베리지 및 던의 문헌[Brain Research Reviews 15:71(1990)]에 개략되었다.
화합물은 임의의 종의 설치류 또는 작은 포유동물에서 시험할 수 있다.
본 발명의 화합물은 우울증, 정서 장애 및(또는) 불안을 앓고 있는 환자에서 병적 수준의 코르티코트로핀 방출인자와 관련된 불균형의 치료에 유용성이 있다.
본 발명의 화합물은 포유동물의 체내에서 활성 제제와 제제의 작용 부위의 접촉을 일으키는 방법에 의해 상기 이상을 치료하도록 투여될 수 있다. 화합물은 개별 치료제로서 또는 치료제와 혼합하여, 약제와 함께 사용하기에 유용한 임의의 통상의 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준의 약제학 관행에 근거하여 선택된 약학 담체와 함께 투여될 것이다.
투여량은 용도 및 공지의 인자(예: 특정 제제의 약력학 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로); 투여받는 자의 연령, 체중 및 건강; 증상의 성질 및 정도; 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 및 원하는 효과에 따라 변할 것이다. 상기 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물은 체중 ㎏당 활성 성분 0.002 내지 200㎎의 투여량으로 매일 경구 투여될 수 있다. 보통, 0.01 내지 10㎎/㎏의 투여량을 1일 1 내지 4회 나누어 투여하거나 또는 서방형 제형으로 투여하는 것이 원하 는 약리학적 효과를 얻는데 효과적일 것이다.
투여에 적합한 투여 형태(조성물)는 단위당 활성 성분 약 1㎎ 내지 약 100㎎을 함유한다. 이들 약학 조성물에서, 활성 성분은 보통 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95중량%의 양으로 존재할 것이다.
활성 성분은 고체 투여 형태(예: 캡슐, 정제 및 분말) 또는 액체 형태(예: 엘릭시르, 시럽 및(또는) 현탁액)로서 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 멸균 액체 투여 제형으로 비경구 투여될 수 있다.
활성 성분 및 적합한 담체(예: 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 스테르산 또는 셀룰로즈 유도체, 이에 제한되지 않음)를 함유하기 위하여 젤라틴 캡슐을 사용할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐은 모두 서방형 제품으로서 제조되어 일정 기간에 걸쳐 약을 연속 방출할 수 있다. 압축 정제는 임의의 불쾌한 맛을 감추거나, 대기로부터 활성 성분을 보호하거나, 또는 위장관에서 정제를 선택적 붕해시키기 위하여 당-피복 또는 필름-피복될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 환자의 수용상태를 증가시키기 위하여 색소 또는 향료를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 약학적으로 허용가능한 오일, 생리 식염수, 수성 덱스트로즈(글루코즈) 및 관련 당 용액 및 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)은 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정제, 및 필요한 경우 버터 물질을 함유한다. 나 트륨 비술파이트, 나트륨 술파이트 또는 아스코르브산과 같은 산화방지제(단독으로 또는 병용하여)는 적합한 안정제이다. 시트르산 또는 그의 염, 및 EDTA도 또한 사용된다. 또한, 비경구 용액은 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올과 같은 보존제를 함유할 수있다.
적합한 약학 담체는 오솔(A. Osol)의 문헌["Remington's Pharmaceutical Science", a standard reference in the field]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여에 유용한 약학 투여 형태는 다음과 같이 설명될 수 있다:
캡슐
다수 단위의 캡슐은 표준의 2조각 경질 젤라틴 캡슐을 각각 분말상 활성 성분 100㎎, 락토즈 150㎎, 셀룰로즈 50㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 6㎎으로 충전함으로써 제조한다.
연질 젤라틴 캡슐
대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 소화성 오일내 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 용적 변위(positive displacement)에 의해 주입하여 젤라틴내로 펌핑되어 활성 성분 100㎎을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성하였다. 캡슐을 세척하고 건조시켰다.
정제
다수의 정제는 투여 단위가 활성 성분 100㎎, 콜로이드상 이산화 규소 0.2㎎, 마그네슘 스테아레이트 5㎎, 미정질 셀룰로즈 275㎎, 전분 11㎎ 및 락토즈 98.8㎎이도록 통상의 과정에 의해 제조된다. 미각 또는 흡착 지연을 증가시키기 위하여 적당한 피복제를 적용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 신경학적 기능, 기능부전 및 질환의 생화학적 연구에서 시약 또는 기준물질로서 사용될 수 있다.
지금까지 본 발명을 특정한 바람직한 실시양태에 의해 기술하고 예시하였지만, 당업자라면 다른 실시양태도 분명히 알 것이다. 따라서, 본 발명은 기술되고 예시된 특정 실시양태에 제한되지 않지만, 본 발명의 요지로부터 벗어남이 없이 변형되거나 변화될 수 있으며, 본 발명의 전체 범주는 첨부된 청구의 범위에 의해 기술된다.

Claims (17)

  1. 4-(2-부틸아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진인 화합물, 아민 관능기가, 포유동물 대상체에 투여될 때 절단되어 아민 관능기를 형성하는 기에 결합된, 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 4-((R)-2-부틸아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진, 4-((S)-2-부틸아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진, 또는 상기 입체 이성질체 형태의 혼합물인 화합물, 아민 관능기가, 포유동물 대상체에 투여될 때 절단되어 아민 관능기를 형성하는 기에 결합된, 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112008018679362-pct00005
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-((R)-2-부틸아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-6-메톡시피리드-3-일)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진인 화합물, 아민 관능기가, 포유동물 대상체에 투여될 때 절단되어 아민 관능기를 형성하는 기에 결합된, 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 그의 (R) 입체 이성질체 90 중량％ 이상 및 그의 (S) 입체 이성질체 10 중량％ 이하로 구성되는 화합물, 아민 관능기가, 포유동물 대상체에 투여될 때 절단되어 아민 관능기를 형성하는 기에 결합된, 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태.
  5. 삭제
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에서 사용하기 위한 화합물, 전구약물 또는 염 형태.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 전구약물 또는 염 형태를 포함하는, 불안 또는 우울증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  11. a) 포장재;
    b) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 전구약물 또는 염 형태; 및
    c) 상기 화합물, 전구약물 또는 염 형태가 불안 또는 우울증을 치료하는데 유효함을 나타내는, 포장재 내에 함유된 라벨 또는 포장 삽입문
    을 포함하는 제품.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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