CZ293752B6 - Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin - Google Patents

Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin Download PDF

Info

Publication number
CZ293752B6
CZ293752B6 CZ19963608A CZ360896A CZ293752B6 CZ 293752 B6 CZ293752 B6 CZ 293752B6 CZ 19963608 A CZ19963608 A CZ 19963608A CZ 360896 A CZ360896 A CZ 360896A CZ 293752 B6 CZ293752 B6 CZ 293752B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
formula
methyl
Prior art date
Application number
CZ19963608A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ360896A3 (cs
Inventor
Yuhpyng L. Chen
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ360896A3 publication Critical patent/CZ360896A3/cs
Publication of CZ293752B6 publication Critical patent/CZ293752B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Řešení se týká antagonistů faktoru uvolňujícího kortikotropin obecného vzorce I, II nebo III, způsobů a meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Tyto sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné při léčení chorob centrálního nervového systému, včetně chorob vyvolaných stresem.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká určitých pyridinů, pyrimidinů, purinonů, pyrrolopyrimidinonů a pyrrolopyridinonů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití při léčení určitých poruch centrálního nervového systému a jiných chorob.
Dosavadní stav techniky
Antagonisty CRF jsou zmiňovány v patentech US č. 4 605 642 a 5 063 245, které se týkají peptidů a pyrazolinonů. Důležitost antagonistů CRF je objasněna v literatuře a je například diskutována v patentu US 5 063 245, který je zde citován náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Nedávný přehled různých účinností, které antagonisty CRF vykazují, je možno nalézt v publikaci M. J. Owens et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 473 (1991). Také celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu. Na základě výzkumu popsaného v těchto dvou a v jiných citacích jsou antagonisty CRF považovány za účinné při léčbě širokého rozsahu chorob, včetně chorob, které mají vztah ke stresu, jako je deprese vyvolaná stresem, stavy úzkosti, bolest hlavy; syndrom podráždění střev; zánětlivé choroby; potlačení imunity; Alzheimerova choroba; gastrointestinální choroby, anorexia nervosa; hemorrhagický stres; abstinenční příznaky při přerušení požívání drog a alkoholu; narkomanie; neplodnost; úrazy hlavy; mrtvice; a infekce vyvolaná stresem u člověka a zvířat.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III
-1 CZ 293752 B6
(I), (II), (III), kde přerušovaná čára představuje případnou přídavnou vazbu;
A představuje skupinu obecného vzorce -CR7 nebo atom dusíku;
B představuje skupinu obecného vzorce -NRiR2, -CRiR2Ri i, -(C=CR2R|2)Ri, -NHCHR]R2, -OCHR!R2, -SCHR,R2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R2 nebo C(O)R2;
G představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, methyliminoskupinu, atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, thiomethoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo trifluormethylskupinu;
Y představuje skupinu -CH nebo atom dusíku;
Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -C(R13R14), kde Rl3 a R|4 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z Ri3 a R]4 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty Rg nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -O-CO-NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -O-CO-N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy
-2CZ 293752 B6 uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)-CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu Ri a každý z alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku ve skupinách R1 popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo -(alkylen)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku valkylenové části, přičemž každá zvýše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, fiirylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, indolylskupinu, nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo -(alkylen)cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v nichž, pokud cykloalkylové skupina obsahuje alespoň čtyři kruhové členy nebo cykloalkylové část -(alkylen)cykloalkylové skupiny obsahuje alespoň čtyři kruhové členy, jsou popřípadě jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou N-R?, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a přičemž každá z výše uvedených skupin ve významu R2 je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -G-CO-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -O-CO-N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, skupinu vzorce -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu vzorce -SO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku výše uvedené -(alkylen)arylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík; nebo
NR]R2 nebo CRiR2Rn tvoří nasycený karbocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík-uhlík a v němž jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry;
R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfonylskupinu nebo skupinu vzorce CH2OH nebo CH2OCH3;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCHj, -NHCONHCHj nebo -SOn-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové
-3CZ 293752 B6 části, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
Rs představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu nebo indolylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-O(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
R« představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo atomem fluoru;
R7 představuje atom vodíku, methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(O)O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OCF3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 nebo -CH2OCH2CH3;
Ri 1 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom fluoru nebo methoxyskupinu;
Rn představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Ri6 a RI7 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, přičemž však Ri6 a Rn nepředstavují oba zároveň methoxyskupiny nebo ethoxyskupiny; nebo
Ri6 a Rn dohromady tvoří oxoskupinu vzorce =0;
přičemž pokud G představuje atom kyslíku nebo síry nebo iminoskupinu nebo methyliminoskupinu, je tato skupina G připojena prostřednictvím dvojné vazby k pětičlennému kruhu v obecném vzorci III a přičemž dále R^ chybí, pokud atom dusíku, k němuž je zbytek Re normálně připojen, je vázán prostřednictvím dvojné vazby k sousednímu kruhovému atomu uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Do rozsahu sloučenin podle vynálezu v konkrétnějším provedení spadají sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III, kde:
(a) B představuje skupinu vzorce -NRtR2, -NHCHR]R2, -SCHRtR2 nebo -OCHR(R2; R! představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, atomem fluoru, trifluormethylskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a R2 představuje benzylskupinu
-4CZ 293752 B6 nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, kde uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylová část uvedené benzylskupiny jsou popřípadě substituovány fluorem, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku; nebo (b) B představuje skupinu vzorce -CR.1R.2Rn, kde Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, fluorem nebo hydroxyskupinou; R2 představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylová část uvedené benzylskupiny jsou popřípadě substituovány jednou alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, fluorem, chlorem nebo bromem; a Rn představuje atom vodíku nebo fluoru.
Podle dalšího konkrétnějšího provedení spadají do rozsahu sloučenin podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III, kde R] představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fluorem, trifluormethylskupinou, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík; a R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s I až 4 atomy uhlíku.
Podle dalšího konkrétnějšího provedení spadají do rozsahu sloučenin podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III, kde R3 představuje methylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu, R4 představuje methylskupinu, skupinu vzorce -CH2OH, kyanoskupinu, trifluormethoxyskupinu, methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, chlor, skupinu vzorce -COOCH3, -CH2OCH3, -CH2C1, -CH2F, aminoskupinu nebo nitroskupinu; Rň představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu a R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina nebo pyridylskupina je substituována jedním nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo fluorem a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, skupinu vzorce (alkylen)-O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, formylskupinu, skupinu vzorce -COO-falkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -(alkylen)aminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a skupinu vzorce -(C(O)alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Jako přednostní sloučeniny podle vynálezu je možno uvést:
4-( 1 -ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylbenzy ljpyrimidin;
2-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin;
2- (4-ethyl-2,6-dimethylfenoxy)-4-( 1 -ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin;
3- ethyl-4-(l-ethylpropoxy)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin; 2-(2,6-dimethyl-4-propylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin;
4- ( 1 -ethylpropoxy)-2-(4-methoxy-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin; 2-(4-ethoxy-(2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin; 2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin; 4-(l-methoxymethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin; [3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]diethylamin;
[3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylpropylamin; [2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl]-(l-ethylpropyl)amin; butyl-[3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylamin;
-5CZ 293752 B6
4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyI-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)pyridin; butyl-[2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-yl]ethylamin; methylester 4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny; [3,6-dimethyl-[2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)pyridin-4-yl]ethylpropylamin;
4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]methanol; [2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-yl]ethylpropylamin; l-(ethylpropyl)-[6-methyl-3-nitro-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]amin; N4-(I-ethylpropyl)-6-methyl-3-nitro-N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin-2,4-diamin; N4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin;
i o 3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethyl-(2,2,2-trifluorethy l)amin;
N4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin-2,3,4-triamin; [3-chlormethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-(l-ethylpropyl)amin; [3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-(l-ethylpropyl)amin; (l-ethylpropyI)-[2-methyl-5-nitro-6-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yloxy)pyrÍmidin^4-yl]amin;
(l-ethylpropyl)-[3-methoxymethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4~yl]amin; (N-(l-ethylpropyl)-2-methyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)pyrimidin-4,6-diamin; [2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-yl]diethylamin;
4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin; butyl[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]20 ethylamin;
4-(butylethylamino)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethyIfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on;
4-(l-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin; N-butyl-N-ethyl-2,5-dimethyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin;
(l-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amin; [2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(l-ethylpropyl)amin; N4-(l-ethylpropyl)-6,N3-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin;
N4-(l-ethylpropyl)-6,N3,N3-trimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin; 6-(l-ethylpropoxy)-2-methyl-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,5-diamin;
[4-( l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin a
6-(ethylpropylamino)-2,7-dimethyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-on.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek pro léčbu (a) poruch, jejichž léčbu lze provést nebo usnadnit antagonizací CRF, přičemž jako neomezující příklady takových poruch je 35 možno uvést poruchy indukované nebo vyvolané CRF nebo (b) poruch zvolených ze souboru zahrnujícího zánětlivé choroby, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, psoriasis a alergie; generalizované úzkostné poruchy, paniku; fóbie; obsesivně kompulzivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruchy spánku vyvolané stresem; pocity bolesti, jako je fibromyalgie; poruchy nálady, jako je deprese, včetně silné deprese, deprese s jedinou epizodou, 40 rekurentní deprese, deprese indukovaná zneužitím dítěte a poporodní deprese; dysthemii; bipolámí poruchy; cyklothymii; únavový syndrom; bolest hlavy vyvolanou stresem; rakovinu; syndrom podráždění střev; Crohnovu chorobu; křeče tračníku; infekce spojené s HIV; neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinální choroby; poruchy chuti kjídlu, jako je anorexia a 45 bulimia nervosa; hemorrhagický stres; závislosti na chemikáliích a narkomanie (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných léčivech); abstinenční příznaky po přerušení konzumace drog a alkoholu; psychotické epizody indukované stresem; euthyroidní syndrom nevolnosti; syndrom nevhodného antidiarrhetického hormonu (ADH);
-6CZ 293752 B6 obezitu; neplodnost; úrazy hlavy; úrazy míchy; ischemické neuronální poškození (například mozková ischemie, jako je ischemie cerebrálního hippocampu); excitotoxické neuronální poškození; epilepsie; mrtvice; imunitní dysfunkce, včetně imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například syndrom stresů vepřů, „cestovní horečka“ u hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované umístěním v malém prostoru u kuřat, stres vyvolaný střiháním ovcí nebo stres vyvolaný interakcí mezi člověkem a zvířetem u psů); svalové křeče; urinámí inkontinenci; senilní demenci Alzheimerova typu; multiinfarktovou demenci; amyotrofickou laterální sklerosu; a hypoglykémii. Tento pros tředek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, II nebo III nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, v množství účinném pro léčení uvedené poruchy a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení (a) poruch, jejichž léčbu lze provést nebo usnadnit antagonizací CRF, přičemž jako neomezující příklady takových poruch je možno uvést poruchy indukované nebo vyvolané CRF nebo (b) poruch zvolených ze souboru zahrnujícího zánětlivé choroby, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, psoriasis a alergie; generalizované úzkostné poruchy, paniku; fóbie; obsesivně kompulzivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruchy spánku vyvolané stresem; pocity bolesti, jako je fibromyalgie; poruchy nálady, jako je deprese, včetně silné deprese, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese indukovaná zneužitím dítěte a poporodní deprese; dysthemii; bipolámí poruchy; cyklothymii; únavový syndrom; bolest hlavy vyvolanou stresem; rakovinu; syndrom podráždění střev; Crohnovu chorobu; křeče tračníku; infekce spojené sHIV; neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinální choroby; poruchy chuti k jídlu, jako je anorexia a bulimia nervosa; hermorrhagický stres; závislosti na chemikáliích a narkomanie (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných léčivech); abstinenční příznaky po přerušení konzumace drog a alkoholu; psychotické epizody indukované stresem; euthyroidní syndrom nevolnosti; syndrom nevhodného antidiarrheického hormonu (ADH); obezitu; neplodnost; úrazy hlavy; úrazy míchy; ischemické neuronální poškození (například mozková ischemie, jako je ischemie cerebrálního hippocampu); excitotoxické neuronální poškození; epilepsie; mrtvice; imunitní dysfunkce, včetně imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například syndrom stresu vepřů, „cestovní horečka“ u hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované umístěním v malém prostoru u kuřat, stres vyvolaný střiháním ovcí nebo střes vyvolaný interakcí mezi člověkem a zvířetem u psů); svalové křeče; urinámí inkontinenci; senilní demenci Alzheimerova typu; multiinfarktovou demenci; amyotrofickou laterální sklerosu; a hypoglykémii. Tento prostředek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, II nebo III nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, v množství účinném pro léčení uvedené poruchy a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu jsou dále meziprodukty obecného vzorce IV, XI a X
-7 CZ 293752 B6
kde R, a R7 mají význam uvedený v definici obecného vzorce I; D představuje chlor, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu; R19 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu a je substituován dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor a brom, přičemž však brom může představovat nejvýše jeden takový substituent; A představuje dusík, CH nebo CCH3; a Z představuje atom kyslíku, iminoskupinu, methyliminoskupinu, atom síry nebo skupinu CH?, přičemž však pokud A představuje skupinu CH nebo CCH3, potom Z musí představovat atom kyslíku nebo síry.
Konkrétněji jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce X nebo XI, kde R7 představuje atom vodíku nebo methylskupinu.
Předmětem vynálezu jsou dále meziprodukty obecného vzorce XII
(XII), kde R19 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; A představuje atom dusíku, skupinu CH nebo CCH3; přičemž pokud A představuje atom dusíku, potom B má význam uvedený v definici obecného vzorce I pro B a R4 má význam uvedený v definici obecného vzorce I nebo pokud A představuje skupinu CH nebo CCH3, potom B představuje skupinu vzorce -NR]R2, -NHR]R2,
-8CZ 293752 B6
-OCHR|R2 nebo kyanoskupinu a R4 představuje elektrondeficitní skupinu, jako nitroskupinu, skupinu vzorce -COO-alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)CH3, -COOH nebo CN.
V konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce XII, kde B představuje skupinu vzorce -NRiR2 nebo -NHCHR|R2 a A představuje skupinu vzorce CH nebo CCH3.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
kde
A představuje skupinu obecného vzorce -CR7 nebo atom dusíku;
B představuje skupinu obecného vzorce -NRIR2, -NHCHR]R2 -OCHRiR2 nebo -SCHRjR2;
Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyI) s až 2 atomy uhlíku nebo -C(R]3R|4), kde Rj3 a R14 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R]3 a R|4 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty Rg nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo-(alkylen)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, indolylskupinu, nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo -(alkylen)cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v nichž, pokud cykloalkylová skupina obsahuje alespoň čtyři kruhové členy nebo cykloalkylová část (alkylen)cykloalkylové skupiny obsahuje alespoň čtyři členy, jsou popřípadě jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou N-R9, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá zvýše uvedených skupin ve významu R2 je popřípadě nezávisle substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CO-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -O-CO-N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, skupinu vzorce -S-(alky 1) s 1 až 6
-9CZ 293752 B6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu vzorce -SO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku výše uvedené -(alkylen)arylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém zbytku popřípadě 5 obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík; nebo
NRiR2 tvoří nasycený karbocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík-uhlík a v němž jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry;
R3 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupjQU nebo skupinu vzorce 15 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2QFj) trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCHj, -NHCONHCH3 nebo -SO„-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0,1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu 20 vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy 25 uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až 30 třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-O-(alkyl) skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, 35 -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových částí s 1 až 4 nebo 40 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
R7 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IV
(IV)
- 10CZ 293752 B6 kde Rig představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, D představuje chlor a A, Z, R4 a R5 mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
BH kde B má výše uvedený význam, za přítomnosti báze; a poté se popřípadě sloučenina obecného vzorce I získaná výše popsanou reakcí převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin vzorce I
kde
A představuje skupinu obecného vzorce -CR7 nebo atom dusíku;
B představuje skupinu obecného vzorce -NRiR2, -CR|R2Rn, -C(=CR2R|2)R!, -NHCHRiR2, -OCHR,R2, -SCHR,R2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R2 nebo C(Ó)Ř2;
Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(aIkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -C(RbR|4), kde R13 a R)4 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R13 a R14 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty Rg nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahují jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo -(alkylen)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, indolylskupinu, nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo -(alkylen)cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v nichž, pokud cykloalkylová skupina obsahuje alespoň čtyři kruhové členy nebo cykloalkylová část -(alkylen)cykloalkylové skupiny obsahuje alespoň kruhové čtyři členy, jsou popřípadě jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou N-R9, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených skupin ve významu R2 je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CO-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku
-11 CZ 293752 B6 v alkylové části, skupinu vzorce -O-CO-N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, skupinu vzorce —S—(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu vzorce -SO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 5 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku výše uvedené alkylenaiylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém zbytku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík; nebo
NRfR2 tvoří nasycený karbocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 10 jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík-uhlík a v němž jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry;
R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfonylskupinu nebo skupinu 15 vzorce CH2OH nebo CH2OCH3;
Rj představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, 20 aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku,
-N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -SOn-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0,1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 25 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu 30 s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
Rj představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, 35 alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-O(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO40 (alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku,
-SO2N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO^alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, —S—(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma 45 atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
R7 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
přičemž však pokud A představuje skupinu vzorce CH nebo CCH3, potom R, představuje elektrondeficitní skupinu, jako nitroskupinu, skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(=O)CH3, -COOH nebo CN, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí;
-12CZ 293752 B6 jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce XII b
i 1 (xii), kde R]9 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; A představuje atom dusíku, skupinu CH nebo CCH3; přičemž pokud A představuje atom dusíku, potom B má význam uvedený v definici obecného vzorce I pro B a R4 má význam uvedený v definici obecného vzorce I nebo pokud A představuje skupinu CH nebo CH3, potom B představuje skupinu vzorce -NRiR2, -NHR[R2, -OCHR]R2 nebo CN a R4 představuje elektrondeficitní skupinu, jako nitroskupinu, skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(=O)CH3, -COOH nebo CN; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R5ZH, kde R5 a Z mají výše uvedený význam;
a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV
(IV) kde
Ri9 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
D představuje atom chloru;
A představuje skupinu obecného vzorce -CR7 nebo atom dusíku;
Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -C(Ri3Ru), kde Ri3 a Ru představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z Ri3 a Ru představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -SOn-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce —CO—(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu
- 13CZ 293752 B6 vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-O(alkyl)- skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, — SO2NH-(a!kyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, —S—(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce X
kde
Ri9, R4 a R5 mají výše uvedený význam a
R7 představuje atom vodíku, methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(O)O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OCF3, CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 nebo -CH2OCH2CH3;
nechá reagovat s chloridem fosforitým.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce X (X),
kde
R19 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
A představuje skupinu obecného vzorce -CR7 nebo atom dusíku;
Z představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -C(Ri3R]4), kde R)3 a R)4 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R13 a Ri4 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -SOn-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-O-(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSOr-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(aIkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce XI
- 15CZ 293752 B6
Cl
Cl (XI),
0kde
R4, R7 a R19 mají výše uvedený význam; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R5OH nebo R5SH kde R5 má výše uvedený význam, za přítomnosti báze.
Následuje podrobný popis vynálezu, v němž jsou popsány způsoby výroby sloučenin a prostředky podle vynálezu. V následující diskusi a reakčních schématech mají symboly Ri až R9, Rn, R12, Rie, R17, Ri9, A, B, G, přerušovaná čára a obecné vzorce I, II, III, X, XI, XII a IV výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Pokud se někde uvádí alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, rozumí se tímto pojmem alkylskupina obsahující jeden až šest atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methylskupina, ethylskupina, izopropylskupina, fórc-butylskupina nebo hexylskupina.
Pokud R2 nebo R5 představuje heterocyklickou skupinu, je tato skupina připojena prostřednictvím atomu uhlíku.
Pokud se někde uvádí, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, „která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu“ v definicích symbolů Rj, R2 a R3, rozumí se při tom, že v alkylskupině obsahující jednu dvojnou nebo jednu trojnou vazbu jsou přítomny přinejmenším 2 atomy uhlíku.
Pokud se někde v tomto textu uvádí „halogen“, pak se pod tímto pojmem rozumí fluor, chlor, brom nebo jod, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu obecného vzorce NR]R2, NHCHR|R2, OCHR]R2 nebo SCHR]R2 a R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo atom chloru (dále je tento význam R3 označován symbolem R]9), je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, kde D představuje atom chloru a A, R4, R5 a Z mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce BH, kde B má význam uvedený v tomto odstavci. Tato reakce se provádí v rozpouštědle za přítomnosti báze při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 230 °C. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést organická rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxid, aceton, alkanoyl se 2 až 15 atomy uhlíku, chloroform, benzen, xylen, toluen, sulfolan, pyridin, chinolin, 2,4,6-trimethylpyridin, acetamid, dialkylacetamid s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo l-methyl-2-pyrrolidon.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -CR7 a B představuje skupinu vzorce -NR|R2 nebo -NHCHRiR? se přednostně připravují dvoustupňovým postupem popsaným dále. Nejprve se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s přebytkem sloučeniny vzorce RiNH2 nebo amoniaku nebo ekvivalentním prekurzorů amoniaku (například azidem sodným,
-16CZ 293752 B6
NaN3, tetra-N-butylamonium azidem, nBu4N+N3, nebo hydroxylaminem, NH2OH) při teplotě od asi 75 °C do asi 250 °C a za přetlaku od asi 0 do asi 2,1 MPa, ve vhodném rozpouštědle, popsaném výše. Získá se sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -NHR|, -NH2, -NH2OH nebo -N3. Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -N3 nebo -NH2OH, je možno převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -NH2, způsobem dobře známým odborníkům v tomto oboru, jako je hydrogenace nebo redukce. Alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -NHR.! nebo -NH2 vhodným alkylhalogenidem za přítomnosti vhodné báze, jako lithiumnebo natriumbistrimethylsilylamidu, lithium- nebo natriumdiizopropylamidu, n—butyllithia nebo fórc-butoxidu draselného, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dioxanu nebo methylenchloridu, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -NR|R2. Alternativně se redukční aminací sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -NHRi nebo -NH2, například acylací, a následnou redukcí za použití hydridů boru (například tetrahydroboritanu sodného) získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -NR|R2 nebo -NHCHRtR2.
Pokud B představuje skupinu vzorce -NRiR2 nebo -NHCHRiR2, může se přebytku sloučeniny vzorce BH použít jako reakčního činidla i jako báze. Kromě sloučeniny vzorce BH je rovněž možno jako báze použít uhličitan draselný, trialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo natriumhydrid. Reakce se provádí při teplotě od asi 75 do 230 °C. Pokud se reakce provádí za přítomnosti báze, jako natriumhydridu, alkoxidu draselného s 1 až 4 atomy uhlíku nebo organolithné sloučeniny, jako je n-butyllithium, používá se molámího ekvivalentu aminu.
Pokud B představuje skupinu obecného vzorce OCHR|R2 nebo SCHRiR2, může se použít báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu vzorce BH, jako je hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo organokovové báze, jako je natriumdiizopropylamid, natriumbis(trimethylsilyl)amid, lithiumdiizopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, alkoxid sodný nebo draselný s 1 až 4 atomy uhlíku nebo n-butyllithium. Jako vhodné rozpouštědlo je možno například uvést tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxid, aceton, methylenchlorid, toluen, alkanol se 2 až 5 atomy uhlíku, chloroform, benzen, xylen nebo l-methyl-2-pyrrolidinon. Vhodná reakční teplota leží v rozmezí od asi 0 °C do asi 180 °C, přednostně se pracuje při teplotě od asi 50 do asi 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, II a III, kde B má význam uvedený u obecných vzorců I, II a III a R3 má rovněž význam uvedený u obecných vzorců I, II a III, přičemž však R3 nepředstavuje methylskupinu nebo ethylskupinu (skupiny které mají významy uvedené pro R3 s výjimkou methylskupiny a ethylskupiny jsou dále označovány symbolem R20) je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III, kde R3 představuje atom chloru, s nukleofílním činidlem obecného vzorce R2oH, popřípadě za přítomnosti organické nebo anorganické báze. V případě, kdy sloučenina R2oH je alkanol nebo alkanthiol, je jako vhodné báze možno uvést sodík a natriumhydrid. Pokud je sloučeninou vzorce R20H amin, je jako vhodné báze možno uvést slabší báze, jako uhličitan draselný, nebo triethylamin. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R20 představuje fluor, je možno vyrobit reakcí odpovídajících sloučeniny, kde R20 představuje chlor, s tetrabutylamoniumfluoridem. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran a methylenchlorid, přednostně tetrahydrofuran.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu vzorce -CRiR2Rn, -C(C=CR2Ri2)Ri, -CHR2OR|2, -CHR2SRi2 nebo -C(O)R2 a R3 má význam Ri?, jak je uvedeno výše, je možno vyrobit postupem znázorněným ve schématu I.
-17CZ 293752 B6
Schéma 1 (IVA)
(IA)
(IB)
- 18CZ 293752 B6
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde D představuje kyanoskupinu a A, R4, R5 a Ri9 mají výše uvedený význam, které odpovídají obecnému vzorci IVA (není znázorněn), je možno vyrobit reakcí odpovídající sloučeniny, kde D představuje chlor, s kyanidem draselným nebo kyanidem 5 mědi v dimethylsulfoxidu, l-methyl-2-pyrrolidinonu, Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) nebo acetamidu, s Grignardovým reakčním činidlem, které obsahuje skupinu R2 definovanou výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA. Sloučenina obecného vzorce IA se dále nechá reagovat s Grignardovým činidlem, které obsahuje skupinu Ri definovanou výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IB. Odpovídající sloučenina obecného vzorce IC, kde B' představuje skupinu 10 -CRiR2Rh nebo -C(C=CR2Ri2)Ri, je možno vyrobit konvenčními metodami. Tak se sloučenina obecného vzorce IB nechá reagovat s kyselinou, jako koncentrovanou kyselinou sírovou v kyselině octové, nebo Burgessovou vnitřní solí, jako je (karboxysulfamoyl)triethylamoniumhydroxidmethyleser, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IC, kde B' představuje skupinu -C(=CR2Ri2)Ri. Hydrogenací sloučeniny, kde B' představuje skupinu -C(=CR2Ri2)Ri, za použití 15 palladia na uhlíku nebo oxidu platičitého, jako katalyzátoru, se získá sloučenina obecného vzorce
IC, kde B' představuje skupinu CHR]R2. Reakční sloučeniny obecného vzorce IB s diethylaminosulfurtrifluoridem se získá sloučenina obecného vzorce IC, kde B' představuje skupinu -CRiR2F nebo s trifenylfosfinem v tetrachlormethanu se získá sloučenina obecného vzorce IC, kde B' představuje skupinu -CR]R2C1. Redukcí sloučeniny obecného vzorce IA 20 tetrahydroboritanem sodným se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OH. Alkylací této skupiny -CHR2OH alkylhalogenidem, jako je alkyljodid, za přítomnosti báze, jako natriumhydridu se při teplotě místnosti získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OR|2.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R3 představuje skupinu Rj9 uvedenou výše, je možno vyrobit ze sloučenin obecného vzorce IV, kde Ri9, R4, R5 a A mají význam uvedený výše, D představuje chlor a YR21 představuje iminoskupinu nebo skupinu -CHR2i, kde R2i představuje kyanoskupinu nebo skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce IVB, způsobem znázorněným ve schématu 2.
- 19CZ 293752 B6
Schéma 2
(VII)
(IIA)
-20CZ 293752 B6
Sloučeniny obecného vzorce VII, kde R4 a představuje každý atom vodíku a Y představuje atom dusíku, je možno vyrobit zahříváním sloučeniny obecného vzorce IVB za přítomnosti kyselého katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, benzen, tórc-butanol, acetonitril a aceton, přednostně toluen. Jako kyselý katalyzátor je možno uvést kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, p-toluensulfonovou kyselinu nebo methansulfonovou kyselinu, přednostně ptoluensulfonovou kyselinu.
Pokud ve sloučeninách obecného vzorce IVB Y představuje skupinu CH nebo atom dusíku, může se pro odstranění protonu ze sloučeniny obecného vzorce IVB použít báze. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran, toluen a methylenchlorid, jako vhodnou teplotu lze uvést asi -78 °C až 100 °C, přednostně -78 °C až 50 °C. Vhodnou bází pro tuto reakci je natriumhydrid, kaliumhydrid, terc-butoxid draselný, lithiumbis(trimethylsilyl)amid a lithiumnebo natriumdiizopropylamid.
Sloučeniny obecného vzorce VII, kde R4 a představuje každý atom vodíku, je možno deprotonovat působením báze, jako natriumhydridu, nebo organokovové sloučeniny, jako je lithiumbis(trimethylsilyl)amid. Reakční směs se následně rozloží elektrofilní sloučeninou, která obsahuje skupinu R4, jako je sloučenina vzorce R4L, kde L představuje odstupující skupinu, jako je jod, brom nebo methansulfonátová nebo toluensulfonátová skupina, nebo p-tolyl-N-fluor-Nalkylsulfonamidem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jodem, p-nitrobenzenem, dimethylformamidem, dialkylketonem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, formaldehydem, alkylaldehydem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo bromem. Získá se sloučenina obecného vzorce VII, kde R4 představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, S-alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce CHO, CH(OH)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, C(OH)(dialkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v každé zalkylových částí nebo CH2OH. Další konvenční alkylací hydroxyskupiny se získá sloučenina obecného vzorce VII, kde R4 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo se oxidací thioalkylskupiny získá sloučenina obecného vzorce VII, kde R4 představuje skupinu SOn-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 1 nebo 2. Oxidací sloučeniny obecného vzorce VII, kde R4 představuje hydroxyskupinu a Rů představuje atom vodíku se získá odpovídající sloučenina, v níž CR4R6 představuje skupinu C=O. Tato sloučenina se reduktivní aminací působením vhodného aminu převede na odpovídající sloučeninu, kde R4 představuje aminoskupinu. Sloučeninu obecného vzorce VII, kde R4 představuje nitroskupinu nebo aminoskupinu, je možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, kde R4 a R« představují oba atomy vodíku, s alkylnitritem za vzniku sloučeniny, v níž seskupení CR4R6 představuje skupinu C=NOH, která se oxiduje na sloučeninu obecného vzorce VII, kde R4 představuje nitroskupinu nebo redukuje na sloučeninu, kde R4 představuje aminoskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce VII, kde jeden ze symbolů R4 a Re představuje atom vodíku, je možno převést na odpovídající sloučeniny, kde R16 a R)7 představují oba atomy vodíku, redukcí za použití redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofůranu. Stejnou redukcí se získají sloučeniny, kde R^ představuje atom vodíku a Ri7 představuje hydroxyskupinu, když ani R4 ani R$ nepředstavuje atom vodíku. Alkylací sloučeniny, kde Ri7 představuje hydroxyskupinu, alkyljodidem s 1 až 4 atomy uhlíku za přítomnosti natriumhydridu se získají odpovídající sloučeniny, kde R]7 představuje skupinu O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku. Reakcí sloučenin obecného vzorce VII s organokovovou sloučeninou, jako je dialkylzinek s 1 až 6 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, alkyllithium s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylmagneziumbromid s 1 až 6 atomy uhlíku, se získají sloučeniny obecného vzorce VIII, kde jeden z R^ a Ri7 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a druhý hydroxyskupinu.
Konverze sloučenin obecného vzorce VIII na odpovídající sloučeniny obecného vzorce IIA se provádí způsobem popsaným výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
-21 CZ 293752 B6
Sloučeniny obecného vzorce III, kde G představuje atom kyslíku nebo síry a Rů představuje atom vodíku, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje aminoskupinu a Z představuje iminoskupinu, s fosgenem, difosgenem, trifosgenem nebo thiofosgenem. Reakce se provádí za přítomnosti báze, jako trialkylaminu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí ve vhodném rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu, při asi -78 až asi 50 °C, přednostně při 0 °C až teplotě místnosti. Standardní alkylací těchto sloučenin, kde R$ představuje atom vodíku, za použití vhodné báze, jako natriumhydridu ve vhodném rozpouštědle, jako suchém tetrahydrofuranu, se získají sloučeniny obecného vzorce III, kde Ré představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde G představuje alkylskupinu, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje aminoskupinu a Z představuje iminoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce GC(O-alkyl)3 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, za přítomnosti kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny (p-TsOH), methansulfonové kyseliny (MsOH), plynného chlorovodíku (HClg) nebo koncentrované kyseliny sírové (H2SO4) ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, xylenu, benzenu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 140 °C, přednostně od asi 50 °C přibližně do teploty zpětného toku. Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje aminoskupinu a Z představuje iminoskupinu, možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce [G(C=O)]2O, G(C=O)C1 nebo C(C=O)F za přítomnosti báze, jako pyridinu, derivátu pyridinu nebo trialkylaminu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu nebo benzenu, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně od asi 0 °C do asi teploty místnosti, načež se za kyselých podmínek (například za použití p-toluensulfonové kyseliny, methansulfonové kyseliny, plynného chlorovodíku, plynného bromovodíku nebo koncentrované kyseliny sírové) provede uzavření kruhu. Uzavření kruhu se může provést ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, toluen, xylen, benzen, dioxan nebo tetrahydrofuran. Vhodná teplota pro tuto reakci leží v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 140 °C. Přednostně se reakce provádí při teplotě v rozmezí od asi 50 °C do asi teploty zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde G představuje -O-alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo skupinu -OCF3, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce III, kde G představuje atom kyslíku a Re představuje atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce GOSO2CF3 za přítomnosti báze, jako trialkylaminu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo s lithium bistrimethylsilylamidem v hexamethylfosforamidu nebo dimethylformamidu. Poté se reakční směs rozloží sloučeninou obecného vzorce GOSO2OG nebo G-X, kde X představuje atom bromu, chloru nebo skupinu SO3CF3:
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde D představuje atom chloru a ZR5 představuje skupinu NHR5, je možno vyrobit ze sloučenin obecného vzorce V
(V), kde A a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I a R19 má výše uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce R5NH2. Reakce se provádí v tetrahydrofuranu nebo dimethylsulfoxidu při teplotě asi 0 až asi 150, přednostně 50 až 130 °C. Sloučeniny obecného vzorce IV, kde D představuje atom chloru a Z představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CHR2i, kde
-22CZ 293752 B6
R2i představuje elektrondefícitní skupinu, jako kyanoskupinu nebo skupinu C(=O)Rnebo COOR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylskupinu nebo allylskupinu, nebo představuje skupinu SOn-fenyl, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce R5OH, R5SH, R5NH2 nebo R5CHR2i. Reakce se provádí za přítomnosti báze, která je schopna deprotonovat R5ZH, jako je natriumhydrid, kaliumhydrid, uhličitan draselný, lithium- nebo natriumbis(trimethylsilyl)amid, lithium- nebo natriumdialkylamid, alkoxid sodný nebo draselný s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nbutyllithium, popřípadě za přítomnosti jiného organokovového halogenidu, jako bromidu, jodidu nebo chloridu měďného, oxidu měďnatého, oxidu měďného, kovové mědi nebo trialkylcínchloridu. Jako příklady rozpouštědel vhodných pro použití při této reakci je možno uvést tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, acetonitril, methylenchlorid, l-methyl-2-pyrrolidinon, pyridin, chinolin, Ν,Ν-dialkylacetamidy, 2,4,6-trimethylpyridin, Ν,Ν-dialkylformamidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), hexamethylfosforamid a toluen. Reakční teplota leží v rozmezí od asi 0 do asi 180, přednostně od asi 0 do asi 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde A představuje skupinu vzorce CR7, D představuje atom chloru a Z představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CHR2i, je možno vyrobit redukcí sloučeniny obecného vzorce X
(X), kde R7 a Z mají význam uvedený bezprostředně výše, reakcí s redukčním činidlem, jako je chlorid fosforitý, ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo chloroformu, při teplotě od asi 0 do asi 100 °C, přednostně od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XI
(xi), kde R4 má význam uvedený u obecného vzorce I a R]9 má význam uvedený výše (tj. představuje methylskupinu nebo ethylskupinu), reakcí se sloučeninou obecného vzorce R5OH, R5SH, nebo R5CHR2i. Reakce se provádí za přítomnosti báze, která je schopna deprotonovat R5ZH, jako je natriumhydrid, kaliumhydrid, lithium-, natrium- nebo kaliumbis(trimethylsilyl)amid, lithium—, natrium nebo kaliumdialkylamid, alkoxid sodný nebo draselný s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nbutylithium. Jako příklady rozpouštědel vhodných pro použití při této reakci je možno uvést
-23 CZ 293752 B6 tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, l-methyl-2-pyrrolidinon, pyridin, N,N-dialkylacetamidy s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylových částí, acetamid, Ν,Ν-dialkylformamidy s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acetonitril, methylenchlorid, toluen a xylen. Vhodná reakční teplota leží v rozmezí od asi -78 do asi 150, přednostně od asi -40 do asi 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XI je možno vyrobit reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce V, kde A představuje skupinu -CR7 a R4 a R19 mají výše uvedený význam, s oxidačním činidlem, jako je m-chlorperoxobenzoová kyselina, peroxooctová kyselina nebo trifluorperoxooctová kyselina, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, kyselina octová, dimethylformamid, methanol nebo směs jednoho nebo více předchozích rozpouštědel, při teplotě od asi 0 do asi 100 °C, přednostně od asi teploty místnosti do asi 60 °C.
Pokud R4 představuje skupinu přitahující skupinu, jako je skupina vzorce NO2, -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, CN nebo -CO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, je u kopulačních reakcí, jimiž se zavádí skupiny B a ZR5 při syntéze sloučenin obecného vzorce I, možno obrátit reakční pořadí. Skupinu B je možno zavést před ZRS v kopulační stupni za použití podobných metod, jaké jsou popsány výše. Tak například, sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje elektrondeficitní skupinu, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce HZR5. Sloučeniny obecného vzorce XII je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce V, kde A představuje skupinu CR7 a R19 a R4 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce BH za přítomnosti báze.
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde D představuje atom chloru a Z představuje skupinu -Nalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno vyrobit reakcí odpovídajících sloučenin, kde Z představuje iminoskupinu, sbází při teplotě od asi -78 do asi 100 °C, přednostně od asi 0 do asi teploty místnosti. Reakční směs se rozloží alkyljodidem nebo -bromidem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako vhodné báze je možno například uvést natriumhydrid, lithium- nebo natriumbis(trimethylsilyl)amid, lithium- nebo natriumdialkylamid a n-butyllithium. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést například tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, toluen, benzen nebo methylenchlorid.
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde D představuje atom chloru, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OP, kde P představuje obvyklou chránící skupinu hydroxyskupiny a Z představuje skupinu vzorce -CR13R14, je možno vyrobit alkylaci za použití alkylačního činidla obsahujícího R13, jako je sloučenina vzorce R|3I, sloučeniny obecného vzorce IV, kde Z představuje skupinu vzorce -CHR2i za přítomnosti báze, která je schopná deprotonovat skupinu Z, jak je to popsáno výše. Poté se reakční směs rozloží alkylačním činidlem obsahujícím R14, jako R14I. Zahříváním sloučeniny obecného vzorce IV, kde D představuje atom chloru nebo vodíku a Z představuje skupinu -CH(CN) v asi 85% kyselině fosforečné přibližně na teplotu zpětného toku se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce IV, kde D představuje hydroxyskupinu a Z představuje CH2. Deprotonací sloučeniny obecného vzorce IV, kde Z představuje skupinu CH2 za použití báze, způsobem popsaným výše pro deprotonací R5ZH, po níž následuje rozložení reakční směsi vhodným elektrofílním činidlem, jako alkyljodidem s 1 až 6 atomy uhlíku, jodem, bromem, acetylchloridem, formaldehydem, acetonem, p-tolyl-N-fluor-N-alkylsulfonamidem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitrobenzenem, alkylnitritem s 1 až 6 atomy uhlíku, ethylenoxidem nebo dihalogenethanem, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce IV, kde Z představuje skupinu -CHR]3, -CH(OH), cyklopropylskupinu nebo -C(NOH). Další alkylaci sloučeniny, kde Z představuje -CHR13, například způsobem popsaným bezprostředně výše, za použití alkylačního činidla obecného vzorce R|4I, se vyrobí odpovídající sloučenina, kde Z představuje skupinu vzorce -CíR^Ru).
Konverzi skupiny -C(R5)NOH nebo -CH(OH)R5 na skupinu vzorce C(O)R3 je možno provést známými postupy. Hydrogenací nebo redukcí sloučeniny, kde Z představuje skupinu -ONOH se získají sloučeniny, kde Z představuje skupinu -CHNH2. Některé meziprodukty mohou vyžadovat
-24CZ 293752 B6 zavádění a odštěpování chránících skupin pro ovlivnění reakční selektivity za použití standardních postupů organické chemie.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde A představuje atom dusíku (dále jsou tyto sloučeniny označovány jako sloučeniny obecného vzorce VB) nebo A představuje skupinu CR7 (tj. sloučeniny obecného vzorce VA) a R4 a R19 mají význam uvedený u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIB nebo VIA s 1 ekvivalentem nebo přebytkem oxychloridu fosforečného při teplotě od asi teploty místnosti do asi 180 °C, přednostně při teplotě zpětného toku, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla. Sloučeniny obecného vzorce VIA je možno vyrobit podobnými postupy, jaké jsou popsány v literatuře a dobře známy odborníkům v tomto oboru (viz Helv. Chimica Acta, 25, str. 1306 až 1313 (1942)).
Sloučeniny obecného vzorce VIB je možno vyrobit reakcí 1 ekvivalentu hydrochloridové soli sloučeniny obecného vzorce R]9C(=NH)(NH2), 1 ekvivalentu sloučeniny obecného vzorce R4CH(COO-alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a 2 ekvivalenty báze, jako alkoxidu sodného, například methoxidu sodného ve směsi alkoholu (například methanolu) a acetonu při teplotě od asi 50 do asi 200 °C, přednostně při teplotě zpětného toku.
(VIR), 0 = CR7 (VIB), R = N
Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují jedno nebo více chirálních center, je samozřejmé, že do rozsahu vynálezu spadají racemické směsi a všechny jednotlivé diastereomery a enantiomery těchto sloučenin.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I, II a III s kyselinami (tj. účinných sloučenin podle vynálezu) se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze odpovídající účinné sloučeniny působí jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Při izolaci solí se používá běžných koncentračních nebo krystalizačních technik. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu fumarovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou, sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a podobné kyseliny.
Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových, nebo několikanásobných dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést inertní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené smícháním nových sloučenin obecného vzorce I, II a III s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu, například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod., kterých se může přímo použít pro podávání pacientům. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě
-25CZ 293752 B6 obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá bubřidla, jako je škrob, methylcelulóza, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně v kapslích z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktosy a vysokomolekulámích polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.
Pro parenterální podávání se může používat roztoků účinné sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodné soli v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být izotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III nebo její soli podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Dávkování také závisí na léčené chorobě. Například pro léčbu chorob vyvolaných stresem, zánětlivých chorob, Alzheimerovy choroby, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa, hemorrhagického stresu, abstinenčních syndromů při vysazení drogy nebo alkoholu bude vhodná denní dávka ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta.
Způsoby zkoušení účinných sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí na antagonistickou účinnost proti CRF jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1985). Při tomto zkoušení se zjišťuje vazebná aktivita zkoušené sloučeniny obecného vzorce I, II a III. Hodnoty vazebné aktivity, vyjádřené jako hodnoty IC50, obvykle leží v rozmezí od asi 0,5nM do asi 10μΜ koncentrace.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Uváděné teploty tání nejsou korigovány. Spektra protonové nukleární magnetické rezonance (’H NMR) a C13-nukleámí magnetické rezonance (C13 NMR) byla měřena v roztocích v deuterochloroformu (CDC13) a polohy maxim jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu (TMS). Tvary maxim jsou označeny takto: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, b = široký.
Pod zkratkou HRMS se rozumí hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
A. Butyl-(6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)ethylamin
Směs 2,5-dimethyl-4,6-dichlorpyrimidinu (0,999 g, 5,64 mmol) v 5 ml acetonitrilu se smísí s triethylaminem (0,571 g, 5,65 mmol) a N-butylethylaminem (0,570 g, 5,65 mmol). Vzniklá
-26CZ 293752 B6 směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zředí vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se neutralizuje nasyceným uhličitanem draselným, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 0,877 g (64 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.
'HNMR(CDC13): δ 0,90 (t, 3H), 1,15 (t,3H), 1,22 - 1,36 (m, 2H), 1,5 - 1,6 (m, H), 2,20 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,25 - 3,48 (m, 4H) ppm.
B. N-Butyl-N-ethyl-2,5-dimethyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin
Směs butyl-(6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)ethylaminu (398 mg, 1,65 mmol), 2,4,6-trimethylanilinu (4,04 g, 30 mmol) a diizopropylethylaminu (200 mg, 1,55 mmol) se přes noc zahřívá na 210 až 230 °C a poté rozloží vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se neutralizuje nasyceným uhličitanem draselným, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Tmavý olejovitý zbytek se předestiluje, čímž se získá 579 mg tmavého oleje, kteiý se poté přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 327 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.
’HNMR(CDCI3): δ0,92 (t, 3H), l,14(t,3H), 1,2-1,4(m,H), 1,45-1,60(m, 2H), 1,85 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,2 - 3,4 (m, 4H), 5,8 (brs, 1H), 6,90 (s, 2H) ppm.
Příklad 2
A. Butyl-(6-chlor-2-methylpyrimidin-4-yl)ethylamin
Směs 2-methyl-4,6-dichforpyrimídinu (1,63 g, 10 mmol) v 5 ml acetonitrilu se smísí sNbutylethylaminem (2,000 g, 20 mmol). Vzniklá směs se 0,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 2,271 g (100 %) sloučeniny 30 uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého oleje.
’H NMR (CDCI3): δ 0,93 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,22 - 1,36 (m, 2H), 1,45 - 1,6 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,25 - 3,60 (m, 4H), 6,15 (s, 1H) ppm.
B. N-Butyl-N-ethyl-2-rněthyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin
Směs butyl-(6-chlor-2-methylpyrimidin-4-yl)ethylaminu (1,006 g, 4,42 mmol) a 2,4,6—trimethylanilinu (3 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje, čímž se získá 2,862 g hnědého oleje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu. Získá se 981 mg 40 (68 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.
’H NMR (CDC13): δ 0,80 (t, 3H), 1,1 - 1,3 (m, 2H), 1,3-1,5 (m, 2H), 2,1 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 6,90 (s, 3H) ppm.
Příklad 3
A. Butyl-(6-chlor-2-methyl-5-ethylpyrimidin-4-yl)ethylamin
Směs 2-methyl-5-ethyl-4,6-dichlorpyrimidinu (1,009 g, 5,28 mmol) v 5 ml acetonitrilu se smísí s triethylaminem (0,571 g, 5,65 mmol) a N-butylethylaminem (0,540 g, 5,31 mmol). Vzniklá směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté zředí vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se neutralizuje nasyceným uhličitanem draselným, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje.
-27CZ 293752 B6
Žlutý olejovitý zbytek (1,193 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž se získá 1,157 g (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.
'H NMR (CDC13): δ 0,90 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,1 - 1,33 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,62 (q, 2H), 3,25 - 3,48 (m, 4H) ppm.
B.N-Butyl-N-ethyl-2-methyl-5-ethyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin
Směs butyl-(6-chlor-2-methyl-5-ethylpyrimidin-4-yl)ethylaminu (200 mg, 0,78 mmol) a 2,4,6-trimethylanilinu (0,963 g, 7,1 mmol) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs 10 se rozloží vodou a vodná směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným uhličitanem draselným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Tmavý olejovitý zbytek se předestiluje, čímž se získá 579 mg tmavého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje.
'H NMR (CDCh): δ 0,93 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,1 - 1,4 (m, 4H), 1,45- 1,60 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,2 - 3,4 (m, 4H), 6,90 (s, 2H) ppm.
Příklad 4
2-Methyl-5-nitro-N,N'-bis-(2,4,6-trimethylfenyl)pyriinidin-4,6-diamin
Směs 2-methyl-5-nitro-4,6-dichIorpyrimidinu (0,513 g, 2,47 mmol) v 6 ml acetonitrilu se smísí s 2,4,6-trimethylanilinem (0,333 g, 2,46 mmol) a triethylaminem (1 ml). Reakční směs se 25 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 0,622 g jasně žlutého pevného zbytku, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Získá se (6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin—4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl)amin a sloučenina uvedená v nadpisu.
’H NMR (CDCI3) pro (6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl)amin: δ 2,16 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 6,95 (s, 2H), 8,79 (s, 1H) ppm *H NMR (CDCI3) pro 2-methyl-5-nitro-N,N'-bis-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin: δ 2,11 (s, 3H), 2,22 (s, 12 H), 2,33 (s, 3H), 6,96 (s, 4H), 10,44 (s, 2H) ppm.
Příklad 5
N-Butyl-N-ethyl-2-methyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin
Směs 6-(chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl)aminu (838 mg,
2,10 mmol) a N-ethyl-n-butylaminu (555 mg, 5,48 mmol) v 15 ml acetonitrilu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 0,837 g žlutého oleje, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi 45 hexanu a chloroformu 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 753 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.
‘H NMR (CDCb): δ 0,95 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 2H), 1,55- 1,75 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,4 - 3,6 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 9,43 (s, 1H) ppm
-28CZ 293752 B6
Příklad 6
Následující sloučeniny se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3 nebo 5, za použití vhodného aminu a vhodného (6-chlor-2-methyl-5-substituovaný pyrimidin-4-yl)(2,4,6-trimethylfenyl)aminu jako výchozích látek.
N-Propyl-N-ethyl-2-methyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin ’H NMR (CDC13): δ 0,93 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,4 - 3,55 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 9,41 (s, 1H) ppm.
N-Butyl-5-ethyl-2-methyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin ’H NMR (CDCI3): δ 0,98 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 4,30 (brs, 1H), 5,65 (brs, 1H), 6,91 (s, 2H) ppm.
5,N-Diethyl-2-methyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin ’HNMR (CDCI3): δ 1,09 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,35 (brs, 1H), 6,90 (s, 2H) ppm
Příklad 7
N-Butyl-N-ethyl-2-methyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,5,6-triamin
SměsN-butyl-N-ethyl-2-methyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diaminu (242 mg, 0,65 mmol) a oxidu platičitého (35 mg) v 50 ml ethanolu se 24 hodin hydrogenuje za tlaku 275 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje do sucha. Získá se 217 mg žlutého oleje, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 135 mg (61 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
’H NMR (CDCI3): δ 0,91 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 2H), 1,4 - 1,6 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,30 )s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,0 (brs, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 4H), 5,89 (s, 1H), 6,92 (s, 2H) ppm.
Příklad 8
Způsobem popsaným v příkladu 7 se hydrogenací odpovídajících 5-nitroderivátů vyrobí následující sloučeniny:
N-propyl-N-ethyl-2-methyl-N'-(2,4,6-trimethylfeny!)pyrimidin-4,5,6-triamin *H NMR (CDCI3): δ 0,89 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,45 - 1,60 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,80 (brs, 2H), 3,1 - 3,30 (m, 4H), 5,95 (brs, 1H), 6,92 (s, 2H) ppm a 2-methyl-N,N'-bis(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,5,6-triamin ’H NMR (CDCI3): δ 2,04 (brs, 2H), 2,21 (s, 12H), 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 6,30 (s, 2H), 6,92 (s, 4H) ppm.
Příklad 9
6-(Ethylpropylamino-2-methyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-on
Směs N-propyl-N-ethyl-2-methyI-N'-(2,4,6-trimethyIfenyl)pyriniidin-4,5,6-triaminu (120 mg, 0,35 mmol) a triethylaminu (87 mg, 0,86 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 °C smísí s trifosgenem (41 mg, 0,14 mmol), přičemž ihned vznikne sraženina. Reakční směs se
-29CZ 293752 B6 ohřeje na teplotu místnosti, míchá 30 minut a poté přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje do sucha, čímž se získá 125 mg (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zelenavě zbarvené látky. 'H NMR (CDC13): δ 0,90 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,48 (dd, 2H), 3,58 (q, 2H), 6,99 (s, 2H), 9,63 (s, 1H) ppm.
Příklad 10
6- (Ethylpropylamino}-2,7-dimethyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-on
Směs titulní sloučeniny z příkladu 9 (54 mg, 0,15 mmol) ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti smísí s natřiumhydridem (9 mg, 0,23 mmol, 60% v oleji). Vzniklá směs se poté smísí s 0,02 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na 60 g hnědého oleje. Tento olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 56 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje, který během stání vykrystaluje.
'H NMR (CDCb): δ 0,92 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,32 (dd, 2H), 3,40 (q, 2H), 3,63 (s, 3H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Příklad 11
Způsobem popsaným v příkladu 10 se reakcí titulní sloučeniny z příkladu 9 a vhodného alkyljodidu získají následující sloučeniny:
7- ethyl-6-(ethylpropylamino)-2-methyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-on ’H NMR (CDCI3): δ 0,92 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,23 (m, 3H), 1,58 (m, H), 2,04 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,32 (dd, 2H), 3,36 (q, 2H), 4,08 (q, 2H), 7,00 (s, 2H) ppm
6-(ethylpropylamino)-2-methyl-7-propyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl}-7,9-dihydropurin-8-on 'H NMR (CDCI3): δ 0,87 (t, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,5 - 12,8 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,32 (dd, 2H), 3,38 (q, 2H), 4,01 (q, 2H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Příklad 12
Ethylester [4-chlor-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenylamino)pyrimidin-5-y!]octové kyseliny
Směs ethylesteru (2-methyl-4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)octové kyseliny (1,470 g, 5,9 mmol) a 2,4,6-trimethylanilinu (2,56 ml, 17,7 mmol) v 15 ml dimethylsulfoxidu se přes noc zahřívá na 120 °C a 5 hodin na 138 °C, načež se rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, čímž se získá 1,070 g (52 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky.
'H NMR (CDClj): δ 1,30 (t, 3H), 2,14 (s, 6H), 3,32 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,02 (s, 1H) ppm.
Příklad 13
A. 4-Chlor-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenylamino)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6on
-30CZ 293752 B6
Směs titulní sloučeniny z příkladu 12 (960 mg, 2,76 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (105 mg, 0,55 mmol) v 10 ml toluenu se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku za použití DeanStarkova odlučovače. Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 800 mg hnědé hmoty, která se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 348 mg (42 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého prášku.
'H NMR (CDCI3): δ 2,06 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 7,02 (s, 2H) ppm
B. 4-(l-Hydroxymethylpropylamino)-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Směs sloučeniny z odstavce A (168 mg, 0,557 mmol) a (S)-2-aminobutanolu (0,27 ml, 2,78 mmol) v 5 ml dimethylsulfoxidu se 5 hodin zahřívá na 145 °C a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu a poté překrystalováním z diethyletheru. Získá se 166 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě šedé pevné látky.
'H NMR (CDCI3): δ 1,25 (t, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,4 - 3,9 (m, H), 4,0 (m, 1H), 4,8 (d, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Příklad 14
4-Diethylamino-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Způsobem popsaným v příkladu 13 B se za použití diethylaminu namísto (S)-2-aminobutanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.
'H NMR (CDCI3): δ 1,02 (t, 3H), 2,08 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,55 (q, 4H), 3,85 (s, 2H), 6,95 (s, 2H) ppm
Příklad 15
A. 4-Chlor-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenylamino)-5,7-dihydropynOlo[2,3-d]pyrimidin-6-on a 4-chlor-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Směs 4-chlor-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenylamino)-5,7-dihydropynOlo[2,3-d]pyrimidin6-onu (93 mg, 0,31 mmol) a natriumhydridu (14 mg, 0,34 mmol, 60% v oleji) v tetrahydrofuranu (THF) se 5 minut míchá a poté smísí s přebytkem methyljodidu. Reakční směs se míchá 1 hodinu a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu, čímž se získá 32 mg 4-chlor-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6trimethylfenylamino)-5,7-<iihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-onu a 64 mg 4-chlor-2,5dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropynOlo[2,3-d]pyrimidin-6-onu.
'H NMR (CDCI3) (4-chlor-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenylamino)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on): δ 1,61 (s, 6H), 2,03 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 7,00 (s, 2H) ppm *H NMR (CDCI3) (4-chlor-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on): δ 1,65 (d, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,72 (q, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm
-31 CZ 293752 B6
B. 4-(l-HydroxymethyIpropyIamino)-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Způsobem popsaným v příkladu 13B se z 4-chlor-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenylamino)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-onu a (S)-2-aminobutanolu v dimethylsulfoxidu (DMSO) při 140 °C získá sloučenina uvedená v nadpisu.
'H NMR (CDC13): δ 1,02 (t, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,6 - 3,9 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,25 (brs, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Příklad 16
5-Hydroxy-4-(l-hydroxymethylpropylamino)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 13B z 4-chlor-2,5dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenylamino)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-onu a (S)—2— aminobutanolu v dimethylsulfoxidu při 140 °C. Získají se dva diastereomery. Spektra obou diastereomerů j sou uvedena dále.
První izomer:
‘H NMR (CDCI3): δ 1,03 (t, 3H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,55 - 3,85 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,3 (brs, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm
Druhý izomer:
'H NMR (CDCI3): δ 1,03 (t, 3H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,58 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 4,1 (m, 1H), 5,03 (d, 1H), 7,000 (s, 2H) ppm.
Příklad 17
5-Methoxy-4-(butylethylamino)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropynOlo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Podle příkladu 16 se vyrobí 5-hydroxy-4-(butylethylamino)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropynOlo[2,3-d]pyrimidin-6-on tak, že se výchozí 4-chlor-2,5-dimethyl-7(2,4,6-trimethylfenylamino)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on a N-butylethylamin v dimethylsulfoxidu nechají reagovat při 140 °C. Získaný 5-hydroxy-4-(butylethylamino)-2,5dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on se způsobem popsaným v příkladu 10 podrobí methylační reakci za použití natriumhydridu a methyljodidu za vzniku titulní sloučeniny.
'H NMR (CDCI3): δ 6,97 (d, 2H), 3,5 - 4,0 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,24 (t, 3H), 0,99 (t, 3H) ppm.
Příklad 18
4-(Butylethylamino)-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropynolo[2,3-d]pyrimidin-
6-on
-32CZ 293752 B6
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 13B, se 2,5 hodiny při 135 °C nechají reagovat výchozí 4-chlor-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenylamino)-5,7-dihydropyrroIo[2,3-d]pyriniídin-6-on a N-butylethylamin v dimethylsulfoxidu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje.
'H NMR (CDC13): δ 7,00 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,62 (q, 2H), 3,53 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,55 - 1,77 (m, 2H), 1,35 - 1,50 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm
Příklad 19
4-(Butylethylamino)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Roztok 4-(butylethylamino)-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-onu (285 mg, 0,78 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78 °C smísí s lithiumbis(trimethylsilyl)amidem (1,05 mmol). Reakční směs se 5 hodin míchá a poté rozloží při -78 °C methyljodidem (0,054 ml, 0,858 mmol). Rozložená směs se 10 minut míchá, zahřeje na 0 °C a při této teplotě míchá 20 minut, načež se rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Tmavočervený zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 4-(butylethylamino)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (120 mg) ve formě tmavočerveného skla, 4(butylethylamino)-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (35 mg) ve formě tmavočerveného skla a směs dvou výše uvedených složek (98 mg) ve formě tmavočerveného skla.
’H NMR (CDCI3) (4-(butylethylamino)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrro!o[2,3-d]pyrimidin-6-on): δ 6,96 (s, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 3,51 (q, 1H), 3,15 - 3,4 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,53 (d, 3H), 1,5 - 1,65 (m, 2H), 1,3 1,4 (m, 2H), 1,17 (t, 3H), 0,95 (t, 3H) ppm *H NMR (CDCI3) (4-(butylethylamino)-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on): δ 6,98 (s, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,55 - 1,7 (m, 2H), 1,3 - 1,45 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 0,99 (t, 3H) ppm.
Příklad 20
Butyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethyIfenyl)-6,7-dihydro-5H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]ethylamin
Roztok (4-butylethylamino)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrtolo[2,3-d]pyrimidin-6-onu (111 mg, 0,292 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti smísí s lithiumaluminiumhydridem. Vzniklá směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté standardním způsobem zpracuje. Získá se 97 mg surového produktu ve formě oleje. Tento olej se přečistí chromatografií na chromatotronu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se butyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]ethylamin ve formě čirého světle žlutého oleje.
Ή NMR (CDCI3): δ 6,91 (d, 2H), 3,7 - 2,9 (m, 2H), 3,2 - 3,4 (m, 4H), 2,5 (q, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 1,3 - 1,5 (m, 5H), 1,17 (t, 3H), 0,97 (t, 3H) ppm. MS s vysokým rozlišením pro C73H34N4: vypočteno: 366,2776 nalezeno: 336,27622
-33 CZ 293752 B6
Příklad 21
4-(Butylethylamino)-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-6-ol
Způsobem popsaným v příkladu 20 se z výchozího (4-(butylethylamino)-2,5,5-trimethyl-7(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-onu získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 142 až 145 °C.
’H NMR (CDC13): δ 6,95 (d, 2H), 4,90 (s, 1H), 3,1 - 3,4 (m, 4H), 2,4 (brs, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,25 - 1,60 (m, 4H), 1,11 (t, 3H), 0,94 (t, 3H) ppm.
Příklad 22
Butylethyl-[6-methoxy-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin
K roztoku 4-(butylethylamino)-2,5,5-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-olu (20 mg, 0,05 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá natriumhydrid (60% v oleji, 4 mg, 0,1 mmol) a poté methyljodid (0,3 ml). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti a poté rozloží nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 26 mg surového produktu, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (19 mg) ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (CDC13): δ 6,92 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,1 - 3,3 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,4 - 1,52 (m, 2H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm.
Příklad 23
4-(Butylethylamino)-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5,6-dion
Roztok 4-(butylethylamino)-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-onu (76 mg, 0,207 mmol), oxychloridu fosforečného (0,039 ml, 0,15 mmol), triethylaminu (0,059 ml) a dimethylaminu (1 ml) ve 2 ml acetonitrilu se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Hnědý zbytek (105 mg) se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Izoluje se sloučenina uvedená v nadpisu (10 mg) ve formě žlutého skla.
’H NMR (CDC13): δ 7,00 (s, 2H), 3,95 - 4,15 (m, 2H), 3,65 - 3,85 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 1,35 - 1,55 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm.
Příklad 24
N-ButyI-N-ethyI-2,5,N'-trimethyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin
Směs (6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)methyl-(2,4,6-trimethylfenyl)aminu (200 mg) a Nbutylethylaminu (0,3 ml) v 1 ml dimethylsulfoxidu se 15 hodin v olejové lázni zahřívá na 160 °C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje.
-34CZ 293752 B6 'H NMR (CDCI3): δ 6,83 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,35 - 1,42 (m, 2H), 1,1 - 1,25 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm.
Příklad 25 [2,5-Dimethyl-6-(tetrahydrofuran-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin
Směs 3-hydroxytetrahydrofuranu (0,5 ml) a natriumhydridu (60% voleji, 53 mg, 1,33 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se míchá 5 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní (6-chlor-2,5dimethylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl)amin (107 mg, 0,388 mmol). Reakční směs se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 48 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě špinavě bílých krystalů o teplotě tání 126 až 128 °C.
’H NMR (CDCb): δ 6,89 (s, 2H), 5,60 (brs, 2H), 3,8 - 4,0 (m, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,13 (s, 6H), 2,1 -2,25 (m, 2H), 1,93 (s, 3H) ppm.
Příklad 26
2-(S)-[2,5-Dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-4—ylaminojbutanol
Směs 4-chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyloxy)pyrimidinu (30 mg) a 2-(S)-amino-lbutanol (0,5 ml) v 0,5 ml dimethylsulfoxidu se 4 hodiny zahřívá při 130 °C a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získaný surový zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 24 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů.
MS s vysokým rozlišením pro C19H27N3O2: vypočteno: 329,2103 nalezeno: 329,21249
IR (KBr) 3400, 2940, 1580 cm’1 ‘H NMR (CDClj): δ 6,841 (s, 2H), 5,72 (brs, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,82 - 3,96 (m, 1H), 3,72 - 3,9 (m, 1H), 3,5 - 3,6 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,4 - 1,7 (m, 2H), 1,03 (t, 3H) ppm.
Příklad 27
4-(l-Ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin
Směs 3-pentanolu (0,3 ml) a natriumhydridu (60% voleji, 32 mg, 0,81 mmol) vdimethylsulfoxidu se míchá 5 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 4-chlor-2,5-dimethyl-6(2,4,6-trimethylfenyloxy)pyrimidin (150 mg, 0,54 mmol). Reakční směs se zahřívá 5 hodin při 150 °C a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Béžový pevný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 20% chloroformu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 93,5 až 95,5 °C.
'H NMR (CDClj): δ 6,85 (s, 2H), 5,11 (t, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,68 (p, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
-35CZ 293752 B6
Příklad 28
Ethylester [[6-(butyl-N-ethylamino)-2-methylpyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amino]octové kyseliny (85 mg, 0,244 mmol) a N-butylethylaminu (0,17 ml, 1,1 mmol) ve 4 ml dimethylsulfoxidu se 15 hodin zahřívá na 135 °C. Poté se ke směsi přidá další 1 ml Nbutylethylaminu a reakční směs se při stejné teplotě udržuje dalších 15 hodin (kdy chromatografíe na tenké vrstvě ukáže, že ve směsi není přítomna žádný výchozí látka). Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Olejovitý zbytek (123 mg) světle jantarového zabarvení se přečistí na silikagelu za použití chromatotronu a 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 92 mg (91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého skla.
’H NMR (CDCI3): δ 6,94 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,35 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,34 (t, 3H), 1,1 - 1,3 (m, 2H), 1,01 (t, 3H), 0,80 (t, 3H) ppm
Příklad 29
4-( l-Ethylpropoxy}-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin
K roztoku 3-pentanolu (0,2 ml, 0,5205 mol) v dimethylsulfoxidu (1 ml) se po částech přidá 60% natriumhydrid v oleji (30 mg). Vzniklá směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní roztok 4-chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu (98 mg) v 0,5 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na 130 °C a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Žlutý pevný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 20% chloroformu v hexanu až 100% chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 72,5 až 74 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 6,84 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 2,04 (s, 6H), 1,69 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
K získanému produktu se přidá 1 ekvivalent methansulfonové kyseliny v ethylacetátu. Z ethylacetátu se vyloučí methansulfonová sůl 4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 117 až 119 °C.
Příklad 30 [6-(Butylethylamino)-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)acetonitril
Roztok mesytylacetonitrilu (66 mg, 0,41 mmol) v 1 ml dimethylsulfoxidu se smísí s natřiumhydridem (60% v oleji, 20 mg, 0,50 mmol). Vzniklá směs se míchá 20 minut při teplotě okolí a přidá se kní butyl-(6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin—4-yl)ethylamin (100 mg, 0,414 mmol). Reakční směs se 15 hodin zahřívá na 130 °C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek (160 mg) se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje.
'H NMR (CDCI3): δ 6,83 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,2 - 3,4 (m, 2H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,66 (s, 3H), 1,35 - 1,50 (m, 2H), 1,1-1,3 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 0,84 (t, 3H) ppm.
-36CZ 293752 B6
Příklad 31
2-[6-(l-EthyIpropoxy)-2,5-dimethylpyrÍmidin-4-yl]-2-(2,4,6-trimethylfenyl)propionitril
K roztoku 3-pentanolu (140 mg, 1,59 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá natriumhydrid (60% v oleji, 38 mg). Vzniklá směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 2-(6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)-2-(2,4,6-trimethylfenyl)propionitril (100 mg, 0,319 mmol). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek (170 mg) se přečistí na chromatotronu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se směs dvou izomerů ve formě žlutého skla, které oba mají GC/Ms 365 M+.
'H NMR (CDC13): δ 6,8 a 6,76 (s, 2H), 4,08 a 3,96 (m, 1H), 3,25 a 3,22 (s, 3H), 2,36 a 2,30 (s, 3H), 2,21, 2,20 a 2,06 (s, celkem 9H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 1,04 (s, 3H), 0,96 a 0,90 (t, 3H) ppm.
Příklad 32
4- ( l-Ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylbenzyl)pyrimidin
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 32 se z výchozího 4-chlor-2,5-dimethyl-6(2,4,6-trimethylbenzyl)pyrimidinu a 3-pentanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílých krystalů o teplotě tání 82 až 84 °C.
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 27 se z výchozího vhodného 4-chlor-2-methyl-
5- substituovaný (6-substituovaný fenoxy)pyrimidinu a 3-pentanolu vyrobí sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 33 až 39.
Příklad 33
4-(2,4-Dimethylfenoxy)-6-(l-ethylpropoxy)-2,5-dimethylpyrimidin 'H NMR (CDCI3): δ 6,8 - 7,0 (m, 3H), 5,13 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,68 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Příklad 34
4-(2,6-Dimethylfenoxy)-6-(l-ethylpropoxy)-2,5-dimethylpyrimidin 'H NMR (CDCI3): δ 7,04 (m, 3H), 5,12 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,66 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Příklad 35
4-(l-Ethylpropoxy)-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Teplota tání: 128 až 130 °C; 'H NMR (CDC13): δ 6,8 (s, 2H), 5,18 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,4 - 1,58 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm
-37CZ 293752 B6
Příklad 36
5-/erc-Butyl-4-(l-ethylpropoxy)-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin 'H NMR (CDClj): δ 6,85 (s, 2H), 5,25 (m, IH), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,65 1,80 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 0,90 (t, 6H) ppm
Příklad 37
4- (l-Ethylpropoxy)-5-izopropyl-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin ’H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 5,17 (m, IH), 3,50 (m, IH), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,69 (m, 4H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Příklad 38
5- Brom-4-(l-ethylpropoxy)-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin ’H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H), 5,16 (m, IH), 2,29 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,65 - 1,80 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Příklad 39
5-Chlor-4-(l-ethylpropoxy)-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin 'H NMR (CDCI3): δ 6,86 (s, 2H), 5,16 (m, IH), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,65 1,80 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Titulní sloučeniny z příkladů 40 a 41 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 24, za použití 4-chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidinu a vhodného aminu, jako výchozích látek.
Příklad 40 [2,5-Dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl]-(l-ethyIpropyl)amin *H NMR (CDCb): δ 6,84 (s, 2H), 4,10 (m, 2H, NH a CH), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 9H), 1,3-1,6 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.
Příklad 41
Butyl-[2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl]ethylamin 'H NMR (CDCb): δ 6,87 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 1,99 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 1,27 (t, 3H), 0,94 (t, 3H) ppm.
Titulní sloučeniny z příkladů 42 až 54 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 29, za použití vhodného 4-chlor-2-methyl-6-(substituovaný fenoxy nebo thiofenoxy)pyridinu a vhodného alkoholu, jako výchozích látek.
Příklad 42
2-(4-Brom-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin
-38CZ 293752 B6 'H NMR (CDC13): δ 7,18 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,05 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 1,00 (t, 6H) ppm.
Příklad 43
2- (4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin 'H NMR (CDCI3): δ 7,05 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,08 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Příklad 44
3- Ethyl-4-(l-ethylpropoxy)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin ’H NMR (CDCI3): δ 6,85 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,73 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), (m, 4H), 1,18 (t, 3H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Příklad 45
4- (ethylpropenyloxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin (směs cis a trans izomerů) 'H NMR (CDClj): δ 6,85 (s, 2H), 6,30 (s, 0,3H), 6,21 (s, 0,7 H), 5,10 (m, 0,7H), 4,95 (m, 0,3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 2,1 H), 2,19 (s, 0,9H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,65 (d, 0,9H), 1,50 (d, 2,1H), 1,08 (t, 1,8H), 1,05 (t, 4,2H) ppm.
Příklad 46
4-(l-Ethylpropoxy)-2,3,5-trimethyl-6-(2,4,6-trimethyIfenoxy)pyridin ve formě soli s methansulfonovou kyselinou
Teplota tání: 58 až 60 °C 'H NMR (CDCI3): δ 6,90 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Příklad 47
Methylester 4-( l-ethylpropoxy)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny 'H NMR (CDCh): δ 6,84 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 0,95 (s, 6H) ppm.
Příklad 48
4-( 1 -Ethylpropoxy)-2-methy 1-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin ’H NMR (CDClj): δ 6,90 (s, 2H), 6,32 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,1 (s, 6H), 1,62 (m, 4H), 0,89 (t, 6H) ppm.
-39CZ 293752 B6
Příklad 49
3,6-Dimethyl-4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin 'H NMR (CDClj): δ 6,88 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,9 -4,1 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,1 - 2,3 (m, 2H), 2,07 (s, 6H) ppm.
Příklad 50
4-(l-Methoxymethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin 'H NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,07 (s, 6H), 1,7 - 1,85 (m, 2H), 1,02 (t, 3H) ppm.
Příklad 51
3- [3,6-DimethyI-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yloxy]pentan-2-ol 'H NMR (CDCI3): δ 6,88 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,25 - 4,45 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,2 - 1,4 (m, 5H), 1,07 (t, 3H) ppm.
Příklad 52
4- sek.Butoxy-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin 'H NMR (CDCI3): δ 6,88 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,34 (d, 3H), 1,01 (t, 3H) ppm.
Příklad 53
2-(2,4-Dimethylfenylsulfanyl)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin
Zlatý olej.
'H NMR (CDClj): δ 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,69 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Příklad 54
4-( 1-Ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfeny lsulfanyl)pyridin ’H NMR (CDCI3): δ 6,97 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,68 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Příklad 55
2-(4-Ethyl-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyIpyridin
K 2,5N roztoku n—butyllithia v hexanu (0,47 ml, 1,18 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá roztok 2-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridinu (465 mg, 1,18 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se míchá 5 minut při této teplotě, načež se k ní přidá přebytek ethyljodidu (0,4 mi) a v míchání se pokračuje 30 minut při -78 °C a 15 minut při 0 °C. Reakční směs se rozloží nasyceným chloridem
-40CZ 293752 B6 amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Světle hnědý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 260 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
’H NMR (CDClj): δ 6,90 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,61 (q, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 1,30 (t, 3H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Titulní sloučeniny z příkladů 56 až 62 se vyrobí tak, že se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 55, nechá reagovat n-butyllithium a 2-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin a reakční směs se poté rozloží vhodným elektrofilem.
Příklad 56
4-[4-(l-Ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimethylbenzaldehyd ’H NMR (CDC13): δ 9,94 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (s, 9H), 1,70 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Příklad 57
2-(2,6-Dimethyl-4-propylfenoxy)-4-(l-ethyIpropoxy)-3,6-dimethylpyridin 'H NMR (CDCI3): δ 6,88 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,54 (dd, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,6-1,8 (m, 6H), 0,9-1,1 (m, 9H) ppm.
Příklad 58
2-(2,6-Dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin *H NMR (CDCI3): δ 7,06 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,11 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Příklad 59
2-{4-[4-(l-Ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimethylfenyl}propan-2-ol ’H NMR (CDCI3): δ 7,15 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,85 (brs, 1H), 1,70 (m, 4H), 1,60 (s, 6H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Příklad 60
4-(l-Ethylpropoxy)-2-(4-jod-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin 'H NMR (CDCI3): δ 7,39 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Příklad 61
4-[4-(l-Ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimethylfenol 'H NMR (CDCI3): δ 7,85 (brs, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,24 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,74 (m, 4H), 1,00 (t, 6H) ppm.
-41 CZ 293752 B6
Příklad 62 l-{4-[4-(l-Ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yloxy]-3,5-<iimethylfenyl}pyrrolidin-2-on 'H NMR (CDCh): δ 7,30 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,88 (t, 2H), 2,61 (t, 2H) ppm.
Příklad 63 {4—[4-( 1 -Ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimethylfenyl} methanol
Směs 4-[4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimethylbenzaldehydu (114 mg, 0,41 mmol) a tetrahydroboritanu sodného (63 mg, 1,6 mmol) ve 3 ml methanolu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučniho činidla. Získá se 70 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (CDClj): δ 7,04 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 2,30 (brs, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.
Příklad 64
4-(l-Ethylpropoxy)-2-(4—methoxy-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin
K roztoku 4-[4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yIoxy]-3,5-dimethylfenolu (40 mg, 0,12 mmol) ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 10 mg 60% natriumhydridu v oleji. Vzniklá směs se míchá 5 minut a přidá se k ní 0,3 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Žlutý pevný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití hexanu až směsi chloroformu a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučniho činidla. Získá se 20 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky.
*H NMR (CDC13): δ 6,66 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,17 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Příklad 65
4-(l-Ethylpropoxy)-2-(4-izopropoxy-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin
K roztoku 4-[4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimethylfenolu (58 mg, 0,176 mmol) ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá trifenylfosfin (70 mg, 0,264 mmol) a izopropylalkohol (60 mg, 0,22 mmol). Vzniklá směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá diethylazodikarboxylát (46 mg, 0,264 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a přidá se k ní dalších 20 mg diethylazodikarboxylátu a v míchání se pokračuje další 4 hodiny. Poté se směs rozloží vodou a vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu v poměru 1 : 1 až 1 : 2, jako elučniho činidla. Získá se 38 mg (58 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (CDCb): δ 6,60 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,097 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 1,34 (d, 6H), 0,98 (t, 6H) ppm.
-42CZ 293752 B6
Titulní sloučeniny z příkladů 66 až 67 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 64 tak, že se nechá reagovat vhodný výchozí pyridin-3,5-dimethylfenol nebo pyridin-
3,5-dimethyIfenylmethanol s bází a reakční směs se poté rozloží vhodným alkylhalogenidem.
Příklad 66
2-(4-Ethoxy-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin ‘H NMR (CDC13): δ 6,60 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,99 (q, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,74 (m, 4H), 1,40 (t, 3H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Příklad 67
4-(l-Ethylpropoxy)-2-(4-methoxymethyl-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin
Teplota tání: 58 až 60 °C ’H NMR (CDC13): δ 7,05 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,98 (s, 6H) ppm.
Příklad 68 [3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylamin
Směs 4-chlor-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu (1,330 g, 4,822 mmol) a 20 ml ethylaminu ve 13 ml l-methyI-2-pyrrolidinonu se v tlakové reakční nádobě za tlaku 1,72 MPa přes noc zahřívá na 150 °C, poté za tlaku 2,1 MPa dalších 24 hodin na 175 °C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu až 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 0,820 g (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 115 až 116 °C.
’H NMR (CDCI3): δ 6,87 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,85 (t, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,32 (t, 3H) ppm.
Titulní sloučeniny z příkladů 69 až 71 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 68, za použití vhodného 4-chlor-2-substituovaný fenoxypyridinu a vhodného aminu, jako výchozích látek.
Příklad 69 [3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)pyridin-4-yl]-(l-ethylpropyl)amin
Teplota tání sloučeniny uvedené v nadpisu: 108 až 110 °C *H NMR (CDCI3): δ 6,95 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,4 - 1,75 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Teplota tání hydrochloridové soli sloučeniny uvedené v nadpisu: 148 až 150 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 6,95 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,75 (d, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
-43CZ 293752 B6
Příklad 70
2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridín-4-yl)ethylamin (bílá pevná látka) 'H NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,88 (t, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,32 (t, 3H) ppm.
Příklad 71 [3,6-Dimethyl-2~(2,4,6~trimethylfenylsulfanyl)pyridin-4-yl]ethylarnin
Zlatohnědé krystaly o teplotě tání 114 až 116 °C ’H NMR (CDCI3): δ 6,94 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 3,76 (t, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,29 (t, 3H) ppm.
Příklad 72 [3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylpropylamin
K roztoku [3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylaminu (7,00 g,
24,6 mmol) ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá l,0M lithium(bistrimethylsilyljamid v hexanu (32 ml, 32 mmol). Vzniklá směs se při této teplotě 10 minut, načež se kní při -70 °C přidá jodpropan (13 ml, 125 mmol). Reakční směs se při této teplotě míchá 20 minut, poté se lázeň ze suchého ledu odstaví a v míchání se pokračuje 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1 : 1 až chloroformu, jako elučního činidla. Získá se [3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylpropylamin (5,04 g, 62,5 %) ve formě žluté pevné látky ’H NMR (CDCI3): δ 6,88 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,11 (q, 2H), 3,03 (dd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,55 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm.
Odpovídající hydrochloridová sůl má formu bílých krystalů o teplotě tání 167 až 169 °C.
’H NMR (MeOH-d4): δ 7,00 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 3,54 (q, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 0,94 (t, 3H) ppm.
Titulní sloučeniny z příkladů 73 až 79 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 72 tak, že se nechá reagovat vhodný výchozí 2-(substituovaný fenoxy nebo thiofenoxy)pyridin-4-ylethylamin a báze, (lithiumbis(trimethylsilyl)amid nebo lithiumdiizopropylamid) a reakční směs se poté rozloží vhodným alkylhalogenidem.
Příklad 73 [3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]diethylamin ’H NMR (CDCI3): δ 6,87 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 3,10 (q, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,08 (t, 6H) ppm
Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má formu bílých krystalů o teplotě tání 180 až 181 °C. 'H NMR (CD3OD): δ 7,01 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 3,58 (q, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,10 (s, 6H), 1,28 (t, 6H) ppm.
-44CZ 293752 B6
Příklad 74 [3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylmethylamin 'H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 3,05 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,18 (t, 3H) ppm.
Hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu má teplotu tání 173 až 174 °C.
Příklad 75
Butyl-[3,6-dimethy!-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylamin 'H NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,0 - 3,3 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,3 - 1,6 (m, 4H), 1,09 (t, 3H), 0,93 (t, 3H) ppm.
Příklad 76
Butyl-[2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-yl]ethylamin ’H NMR (CDCI3): δ 7,03 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,09 (q, 2H), 3,01 (dd, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,4 - 1,6 (m, 2H), 1,25 - 1,40 (m, 2H), 1,06 (t, 3H), 0,87 (t, 3H) ppm.
Hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu má teplotu tání 177 až 178 °C.
*H NMR (CDCI3): δ 7,20 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 3,1 - 3,4 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,4 - 1,6 (m, 2H), 1,25 - 1,40 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 0,86 (t, 3H) ppm.
Příklad 77 [2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-yl]ethylpropylamin 'H NMR (CDCI3): δ 7,04 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,11 (q, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,54 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm.
Hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu má formu bílých krystalů o teplotě tání 74 až 76 °C.
’H NMR (CDCI3): δ 7,23 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,58 (q, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 0,96 (t, 3H) ppm.
Příklad 78 [2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-yl]diethylamin ’H NMR (CDCI3): δ 7,05 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,11 (q, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,09 (t, 6H) ppm. Hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu má formu bílých krystalů o teplotě tání 184 až 185 °C.
’H NMR (CD3OD): δ 7,23 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,56 (q, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,26 (t, 6H) ppm.
-45CZ 293752 B6
Příklad 79 [3,6-Dimethyl-[2-(2,4,6-trimethyIfenylsuIfanyl)pyridin-4-yl]ethylpropylamin 'H NMR (CDCI3): 5 6,95 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 3,02 (q, 2H), 2,97 (dd, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,02 (t, 3H), 0,86 (t, 3H) ppm.
Hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu má formu bílých krystalů o teplotě tání 110 až 112°C.
lH NMR (CDCI3): δ 6,92 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,27 (q, 2H), 3,19 (dd, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,82 (s, 6H), 1,52 (m, 2H), 1,15 (t, 3H), 0,84 (t, 3H) ppm.
Příklad 80
N-[3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-N-ethyl-2,2,2-trif1uoracetamid
K roztoku [3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylaminu (200 mg,
0,7 mmol) v suchém methylenchloridu se přidá triethylamin (0,1 ml, 0,73 mmol) a anhydrid trifluoroctové kyseliny (0,11 ml, 0,74 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 25% hexanu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 225 mg (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých kiystalů o teplotě tání 110 až 111 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 6,91 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,26 (t, 3H) ppm.
Příklad 81
3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethyl-(2,2,2-trifluorethyl)amin
K roztoku N-[3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethyIfenoxy)pyridin-4-yl]-N-ethyl-2,2,2-trifluoracetamidu (292 mg, 0,77 mmol) v 15 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 2M komplex boran/dimethylsulfoxid v tetrahydrofuranu (0,96 ml, 1,92 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 300 mg bílé pevné látky, která se překrystaluje z hexanu a 2 kapek methanolu za vzniku bílých krystalů (298 mg, 96 %).
'H NMR (CDCI3): δ 6,85 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 3,70 (q, 2H), 3,25 (q, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,13 (t, 3H) ppm.
Hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu má formu bílých krystalů o teplotě tání 73 až 74 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 6,97 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,46 (q, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,17 (t, 3H) ppm.
Příklad 82
4-(l-Ethylpropylamino}-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinová kyselina
Směs methylesteru 4-chlor-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny (500 mg, 1,56 mmol) a l-ethylpropylaminu (0,8 ml) a 1 ml dimethylsulfoxidu se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté zředí nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická
-46CZ 293752 B6 vrstva se vysuší a zkoncentruje na 445,6 mg žluté pevné látky. Tato látka se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 289 mg (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 98 až 102 °C.
'H NMR (CDC13): δ 8,04 (d, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,62 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Příklad 83
4-(l-Ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethy!fenoxy)pyridin-3-yl]methanol
Směs methylesteru 4-( l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny (220 mg, 0,594 mmol) a IM lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (4 ml, 4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml) se 10 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté míchá přes noc při teplotě místnosti a rozloží přídavkem 0,3 ml vody, 0,3 ml 2N hydroxidu sodného a poté 0,8 ml vody. Vodná směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a vyloučená bílá látka se oddělí filtrací přes celit. Filtrát se zkoncentruje do sucha, čímž se získá 207 mg (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
’H NMR (CDCI3): δ 6,83 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,96 (d, 1H, NH), 4,88 (d, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,4 - 1,6 (m, 4H), 1,4 (t, 1H, OH), 0,94 (t, 6H) ppm.
Příklad 84
4-(l-Ethylpropylarnino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinová kyselina
Směs methylesteru 4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny (16 mg, 0,043 mmol) a hydroxidu lithného (30 mg) v dioxanu (1 ml) a vodě (1 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Hodnota pH vodné směsi se nastaví na 7,0 a výsledná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
’H NMR (CDCI3): δ 9,12 (d, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,4-1,6 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Příklad 85
Hydrochlorid [3-chlormethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-(l-ethylpropyl)aminu
K roztoku 4-( l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]methanolu (40 mg, 0,117 mmol) v 0,3 ml suchého methylenchloridu se přidá thionylchlorid (0,15 ml). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se směs zkoncentruje do sucha a za vakua zbaví těkavých látek. Získaná bílá sklovitá hmota se trituruje s etherem, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (47 mg, 100 %).
’H NMR (CDCI3): δ 6,92 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
-47CZ 293752 B6
Příklad 86 [3,6-DimethyI-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-(l-ethylpropyl)amin
K roztoku [3-chlormethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-(l-ethylpropyl)aminu (35 mg, 0,088 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá 1M lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofuranu (0,3 ml, 0,3 mmol). Vzniklá směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a poté rozloží 0,1 ml vody, 0,1 ml 2N hydroxidu sodného a 0,3 ml vody. Vodná směs se míchá 5 minut, přefiltruje, filtrační koláč se promyje tetrahydrofuranem a filtrát se zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje do sucha. Získá se 28 mg (100 %) oleje. Tento olejovitý zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 26 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje.
’HNMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,72 (d, NH, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,45 - 1,75 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Vyrobí se odpovídající hydrochloridová sůl a po trituraci s etherem se získá 20 mg bílé pevné látky.
'H NMR (CDClj): δ 6,88 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,98 (brs, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Příklad 87 (l-Ethylpropyl)-[3-methoxymethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]amin
K roztoku 4-( 1 -ethylpropy lamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]methanolu (46 mg, 0,134 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá 60% natriumhydrid voleji (6 mg, 0,134 mmol). Vzniklá směs se míchá 2 minutu a přidá se kní methyljodid (0,1 ml) a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Poté se reakční směs rozloží vodou a vodná směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (40 mg, 84 %).
'H NMR (CDClj): δ 6,84 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,787 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 4H), 2,04 (s, 6H), 1,3 - 1,6 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Příklad 88 (l-Ethylpropyl)-[6-methyl-3-nitro-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]amin
Ke směsi (2-chlor-6-methyl-3-nitropyridin-4-yl)-(l-ethylpropyl)aminu (80 mg, 0,31 mmol) a
2,4,6-trimethylfenolu (43 mg, 0,31 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá tercbutoxid draselný (35 mg, 0,31 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Žlutý pevný zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 6 : 4, jako elučního činidla. Získá se 91 mg (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 160 až 162 °C.
'H NMR (CDClj): δ 7,62 (d, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,81 (s, 6H), 3,40 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Příklad 89
N4-(l-Ethylpropyl)-6-methyl-3-nitro-N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin-2,4-diamin
-48CZ 293752 B6
Směs (2-chlor-6-methyl-3-nitropyridin-4-yl)-(l-ethylpropyl)aminu (250 mg, 0,97 mmol) a
2,4,6-trimethylanilinu (262 mg, 1,94 mmol) ve 4 ml suchého dimethylsulfoxidu se zahřívá přes noc na 130 °C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 150 mg (43 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 104 až 107 °C.
’H NMR (CDCh): δ 10,36 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,86 (s, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,55 - 1,80 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Příklad 90
N4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin
Směs (l-ethylpropyl)-[6-methyl-3-nitro-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]aminu (40 mg, 0,112 mmol) a 4 mg 10% palladia na uhlíku v 10 ml ethanolu se přes noc hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje do sucha. Světle hnědý krystalický zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatých krystalů (36 mg, 97 %) o teplotě tání 105 až 107 °C.
*H NMR (CDCI3): δ 6,88 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,00 (Brs, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,10 (brs, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,45 - 1,75 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Odpovídající hydrochloridová sůl se vyrobí ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 174 až 178 °C.
’H NMR (D2O): δ 7,09 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,45 - 1,80 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.
Příklad 91 [2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-6-methyl-3-nitropyridin-4-yl]-(l-ethylpropyl)amin
Ke směsi (2-chlor-6-methyl-3-nitropyridin-4-yl)-(l-ethylpropyl)aminu (850 mg, 3,30 mmol) a 4-chlor-2,6-dimethylfenolu (516 mg, 3,30 mmol) ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá terc-butoxid draselný (370 mg, 3,30 mmol). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 1,31 g žluté pevné látky, která se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 6 : 4, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,10 g, 88 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 152 až 154 °C.
Ή NMR (CDCI3): δ 7,65 (d, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Příklad 92
2-(2,6-Dimethylfenoxy)-N4-(l-ethylpropyl)-6-methylpyridin-3,4-diamin
Směs (l-ethylpropyl)-[6-methyl-3-nitro-2-(4-chlor-2,6“dimethylfenoxy)pyridin-4-yl]aminu (800 mg, 2,12 mmol) a 160 mg 10% palladia na uhlíku ve 150 ml ethanolu se hydrogenuje přes noc za tlaku 343,5 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje do sucha. Tmavočervený sklovitý zbytek (810 mg) se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za
-49CZ 293752 B6 použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědých krystalů (360 mg) o teplotě tání 98 až 100 °C.
’H NMR (CDCI3): δ 7,05 (m, 3H), 6,11 (s, 1H), 4,00 (brs, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,09 (brs, 2H), 2,14 (s, 9H), 1,45 - 1,75 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Odpovídající hydrochloridová sůl se vyrobí ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 158 až 162 °C.
'H NMR (D2O): δ 7,27 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,45 - 1,80 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Příklad 93
N4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin-2,3,4-triamin
SměsN4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-3-nitro-N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin-2,4-diaminu (40 mg, 0,112 mmol) a 8 mg 10% palladia na uhlíku ve 20 ml ethanolu se hydrogenuje přes noc za tlaku 343,5 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje do sucha. Získá se tmavý zbytek (40 mg).
’H NMR (CDClj): δ 6,88 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,45 - 1,75 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Odpovídající dihydrochloridová sůl se vyrobí ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 213 až216°C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 11,1 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,73 (brs, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,54 (m, 4H), 0,88 (t, 6H) ppm.
Příklad 94
2-(4—Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-N4—(l-ethylpropyl)-6-methylpyridin-3,4-diamin
Směs(l-ethylpropyl)-[6-methyI-3-nitro-2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)pyridin-4-yl]aminu (100 mg, 0,265 mmol) a železa (73 mg, 1,33 mmol) ve 12 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 1 : 1 se 3 hodiny zahřívá na 60 °C. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
'H NMR (CDClj): δ 7,04 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 3,60 (brs, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,45 - 1,80 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Příklad 95
N-(l-Ethylpropyl)-2-methyl-5-nitro-5-nitro-N'-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)pyrimidin-4,6diamin
K ochlazenému roztoku (6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin—4-yl)-(2,4,6-trimethylpyridin-3yl)aminu (88 mg, 0,29 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá 1-ethylpropylamin (80 mg, 0,92 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při této teplotě, během 1 hodiny zahřeje na -10 °C a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 88 mg (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 151 až 152 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 9,16 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,5 - 1,80 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
-50CZ 293752 B6
Příklad 96 (l-Ethylpropyl)-[2-methyl-6-nitro-6-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin
Roztok 3-hydroxy-2,4,6-trimethylpyridinu (41 mg, 0,3 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti smísí s 60% natřiumhydridem v oleji (13 mg, 0,3 mmol). Reakční směs se ochladí na -78 °C a přidá se kní roztok (6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)(l-ethylpropyl)aminu (78 mg, 0,3 mmol) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 91 mg (84 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 134 až 135 °C.
'H NMR (CDC13): δ 8,30 (d, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Příklad 97
2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-N4-(l-ethy!propyl)-6-methylpyridin-3,4-diamin
Směs [2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-5-methyl-3-nitropyridin-4-yl]-(l-ethylpropyl)aminu (810 mg, 2,14 mmol) a železa (Fe) (594 mg, 10,72 mmol) v 96 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 1 : 1 se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá další železo (600 mg) a v zahřívání se pokračuje 1,5 hodiny. Reakční směs se zkoncentruje do sucha a zbytek se rozloží vodou. Vodná směs se zalkalizuje na pH 9,0 a přefiltruje přes celit. Filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 570 mg 2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-N4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-pyridin-3,4-diaminu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 72 až 74 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 7,04 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,4 - 1,75 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Odpovídající dihydrochloridová sůl se vyrobí ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 208 až 210 °C.
Příklad 98
N-[4-(l-Ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]acetamid
Směs 2-(2,4,6-trimethylfenoxy)-N4-(l-ethylpropyl)-6-methylpyridin-3,4-diaminu (250 mg, 0,763 mmol), acetanhydridu (72 mg, 0,763 mmol) a triethylaminu (77 mg, 0,763 mmol) v 5 ml methylenchloridu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se 310 mg surového produktu, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 250 mg (89 %) N-[4-(l-ethylpropylamino)-6methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]acetamidu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 154 až 156 °C.
'H NMR (CDCb): δ 6,97 (0,54 H), 6,86 (s, 2H), 6,25 (0,36 H), 6,14 (o, 64H), 6,12 (s, 0,36 H), 4,80 (d, 0,64H), 4,40 (d, 0,36H), 3,2 - 3,4 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 1,9H), 2,17 (s, 1,1H), 2,16 (s, 1,9H), 2,06 (s, 6H), 1,99 (s, 1,1 H), 1,4-1,75 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
-51 CZ 293752 B6
Příklad 99
N-[2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropylamino)-6-methylpyridin-3-yl]acetamid
Sloučenina uvedená v nadpisu (35 mg) se izoluje jako vedlejší produkt při redukční reakci popsané v příkladu 97. Tuto sloučeninu je rovněž možno vyrobit standardní acylací, reakcí 2-(4chlor-2,6-dimethylfenoxy)-N4-( l-ethylpropyl)-6-methylpyridinu-3,4-diaminu s acetanhydridem a triethylaminem v methylenchloridu. Titulní sloučenina se získá ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 161 až 164 °C.
lH NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 2H), 6,88 (s, 0,6H), 6,26 (s, 0,4H), 6,15 (s, 1H), 4,75 (d, 0,6H), 4,40 (d, 0,4H), 3,30 (m, 1H), 2,27 (s, 1,8H), 2,15 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,98 (s, 1,2H), 1,4- 1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Příklad 100 l-Ethyl-3-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]močovina ‘H NMR (CDCI3): δ 6,85 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,2 - 3,4 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,4 - 1,7 (m, 4H), 1,10 (t, 3H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Příklad 101
N-[4-(l-Ethylpropyl)-2-methyl-N-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)pyrimidin-4,5,6-triamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí hydrogenací N-(l-ethylpropyl)-2-methyl-5-nitro-N(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)pyrimidin-4,5-diaminu, způsobem popsaným v příkladu 93.
'H NMR (CDCI3): δ 6,9 (s, 1H), 6,25 (brs, 1H), 4,7 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,45 - 1,7 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Příklad 102
N4-(l-Ethylpropyl)-2-methyl-6-(2,4,6-trimethy!fenoxy)pyrimidin-4,5-diamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí hydrogenací (l-ethylpropyl)-[2-methyI-5-nitro-6(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl]aminu způsobem popsaným v příkladu 93.
'H NMR (CDCI3): δ 6,88 (s, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,94 (brs, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,4-1,8 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Odpovídající hydrochloridová sůl má teplotu tání 248 až 250 °C.
'H NMR (CD3OD): δ 6,91 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,6 1,8 (m, 4H), 1,00 (t, 6H) ppm.
Příklad 103 [6-(l-Ethylpropoxy)-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin
Směs 3-pentanolu (0,5 ml) a 60% natriumhydridu (NaH) voleji (89 mg, 2,22 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá 2 minuty a poté při -78 °C smísí s roztokem 6-(chlor-2methyl-5-nitropyrimidin^l-yl)-(2,4,6-trimethylfenyI)aminu (350 mg, 1,14 mmol) ve 3 ml
-52CZ 293752 B6 suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při této teplotě, poté přes noc při teplotě místnosti, načež se rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 331 mg (85 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 112 až 113 °C.
'H NMR (CDCh): δ 9,48 (brs, 1H), 6,49 (s, 2H), 5,37 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Příklad 104
N-(l-Ethylpropyl)-2-methyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-dÍamin
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5 za použití 1-ethylpropylaminu.
'H NMR (CDClj): δ 10,48 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Příklad 105 [6-(l-ethylpropoxy)-2-methyl-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidín-4,6-diamin
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí z [6-(l-ethylpropoxy)-2-methyl-6-nitropyrimidin-4yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)aminu podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 93.
'H NMR (CDClj): δ 6,92 (s, 2H), 5,96 (s, 1H), 5,12 (m, 1H), 2,85 (brs, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Příklad 106
6-(l-Ethylpropoxy)-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)amin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 103 za použití (6-chlor2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)aminu a natrium-3-pentanoxidu, jako výchozích látek.
*H NMR (CDClj): δ 9,45 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,35 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Příklad 107
N-(l-Ethylpropyl)-2-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,5,6-triamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 93 za použití N-(lethylpropyl)-2-methyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diaminu, jako výchozí látky.
'H NMR (CDClj): δ 6,90 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 6H, 1,4-1,6 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.
-53CZ 293752 B6
Příklad 108
6-(l-Ethylpropoxy)-2-methyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-on
Směs 6-(l-ethylpropoxy)-2-methyl-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,5-diaminu (182 mg, 0,554 mmol), triethylaminu (39 mg, 0,388 mmol) a trifosgenu (58 mg, 0,196 mmol) v 6 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 177 mg (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 159 až 160 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 8,50 (s, IH), 6,99 (s, 2H), 5,30 (m, IH), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Příklad 109
6-(l-Ethylpropoxy)-2-methyl-N4-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)pyrimidin—4,5-diamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 93, za použití 6-(l-ethylpropoxy)-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)aminu, jako výchozí látky.
'H NMR (CDCI3): δ 6,89 (s, IH), 5,97 (s, IH), 5,29 (m, IH), 2,90 (brs, IH), 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,68 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Příklad 110
6-(l-Ethylpropylamino)-2-methyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 108 za použití N-(l-ethylpropyl)-2-methyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,5,6-triaminu.
'H NMR (CDCb): δ 6,59 (s, 2H), 5,28 (d, IH), 3,92 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,25 - 1,45 (m, 4H), 0,80 (t, 6H) ppm.
Příkladlll
N4-(l-Ethylpropyl)-6,N3,N3-trimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin a N4(l-ethylpropyl)-€,N3-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin
K. roztoku N4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diaminu (0,250 g, 0,763 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) se při -78 °C přidá 1M (lithiumbis(trimethylsilyl)amide v tetrahydrofuranu (1,0 ml, 1,0 mmol), vzniklá směs se míchá 10 minut a přidá se k ní přebytek methyljodidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití 6% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se N4-(l-ethyIpropyl)-6,N3,N3-trimethyl-2-(2,4,6trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin a N4-( l-ethylpropyl)-6,N3-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin.
'H NMR (CDCI3) (N4-(l-ethylpropyl)-6,N3,N3-trimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-
3,4-diamin): δ 6,88 (s, 2H), 6,02 (s, IH), 6,65 (d, IH), 3,21 (m, IH), 2,79 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,4 - 1,75 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm
-54CZ 293752 B6 'H NMR (CDC13) (N4-(l-ethylpropyl)-6,N3-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4diamin): δ 6,89 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,84 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,45 - 1,70 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Příklad 112
N4-(l-Ethylpropyl)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-3-chlor-4-amin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 33 až 39 za použití 3,4-dichlor-6-methyl-2-(2,4,6-trimethy!fenoxy)pyrimidinu a 1-ethylpropylaminu, jako výchozích látek.
*H NMR (CDCb): δ 6,87 (s, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,4-1,8 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Příklad 113
Butyl-[2,8-dimethyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl)-9H-purin-6-yl]ethylamin
Směs N-butyl-N-ethyl-2-methyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrÍmÍdin-4,5,6-triaminu (105 mg, 0,63 mmol) a triethylorthoacetátu (0,204 g, 1,25 mmol) a 10 mg p-toluensulfonové kyseliny v toluenu se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje do sucha a zbytek se rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
'H NMR (CDCI3): δ 7,01 (s, 2H), 3,9 - 4,1 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,91 (s, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 1,35 - 1,5 (m, 2H), 1,29 (t, 3H), 0,99 (t, 3H) ppm.
Preparativní postup A (6-Chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl)amin
Směs 2,5-dimethyl-4,6-dichlorpyrimidinu (1,77 g, 10 mmol) a trimethylanilinu (2,70 g, 20 mmol) v 6 ml dimethylsulfoxidu se 4 hodiny zahřívá v olejové lázni na 160 °C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu a triturací s hexanem. Získá se 790 mg bílých krystalů.
MS s vysokým rozlišením vypočteno: 275,1185, nalezeno: 276,11667; IR (KBr) 3290, 3240, 2900, 1540 cm-1 *H NMR (CDCI3): δ 6,91 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 6H) ppm.
Preparativní postup B (6-Chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)methyl-(2,4,6-trimethylfenyl)amin
Roztok (6-chlor-2,5-dimethyIpyrimidin-4-yl)-2,4,6-trimethylfenyl)aminu (276 mg, 1 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 mí) se při teplotě místnosti smísí s natriumhydridem (60% v oleji, 60 mg, 1,5 mmol). Po dvouminutovém míchání se ke směsi přidá přebytek methyljodidu (0,5 ml). Vzniklá směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, poté rozloží nasyceným chlori
-55CZ 293752 B6 dem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje. Získá se světle žlutá pevná látka (255 mg).
’H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,39 (s, 3H) ppm.
Preparativní postup C
4-Chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyloxy)pyrimidin
Roztok 2,4,6-trimethylfenolu (2,720 g, 20 mmol) v 60 ml suchého tetrahydrofůranu se při teplotě místnosti smísí s natriumhydridem (60% voleji, 1,200 g, 30 mmol). Vzniklá směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a přidá se kní 2,5-dimethyl-4,5-dichlorpyrimidin (3,34 g, 20 mmol). Reakční směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté rozloží nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 5,4528 g béžové pevné látky, která se překrystaluje z izopropylalkoholu za vzniku 5,1345 g světle žluté pevné látky o teplotě tání 86 až 87 °C.
MS s vysokým rozlišením pro C15H|7C1N2.· vypočteno: 276,1025, nalezeno: 276,10369 *H NMR (CDCI3): δ 6,87 (s, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,01 (s, 6H) ppm.
Preparativní postup D
2,4-Dichlor-3,6-dimethylpyridin
Směs 2,4-dihydroxy-3,6-dimethylpyridinu (2,85 g, 20,58 mmol), oxychloridu fosforečného (16 ml) a N,N-diethylanilinu (3,6 ml, 22,64 mmol) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do ledové vody. Vodná směs se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. 3,02 g surového produktu se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 1,3102 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.
’H NMR (CDCI3): δ 7,07 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) ppm.
Preparativní postup E
4-Chlor-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenyloxy)pyridin
Roztok 2,4,6-trimethylfenolu (450 mg, 3,31 mmol) ve 2 ml dimethylsulfoxidu se smísí s natriumhydridem (60% voleji, 180 mg, 4,5 mmol). Po 5 minutách se ke směsi přidá 2,4dichlor-3,6-dimethylpyridin (528 mg, 3 mmol). Reakční směs se 6 hodin zahřívá v olejové lázni na 130 °C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 812,5 mg surového produktu, který obsahuje dva regioizomery.
Chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla, se izoluje sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílých krystalů (141 mg) o teplotě tání 57 až 62 °C.
MS s vysokým rozlišením pro CuHigClNO: vypočteno: 275,1072, nalezeno: 275,70172; IR (KBr) 2951, 2920,1592, 1564 cm'1 ’H NMR (CDCI3): δ 6,87 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) ppm.
Regiochemie se stanoví rentgenovou strukturní analýzou nežádoucího regioizomeru, 2-chlor3,6-dimethyl-4-(2,4,6-trimethylfenyloxy)pyridinu.
-56CZ 293752 B6
K roztoku 4-chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-l-oxidu (34 mg) v 1 ml suchého methylenchloridu se přidá 2M chlorid fosforitý v methylenchloridu (0,022 ml). Po dokončení přídavku se reakční směs 0,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje do sucha. Zbytek se nalije do směsi ledu a vody a vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, neutralizuje nasyceným uhličitanem sodným, vysuší a zkoncentruje. Získá se 47 mg surového produktu, který během stání vykrystaluje. Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ve formě bílých krystalů (31 mg, 95 %).
Preparativní postup F (6-Chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl)acetonitril
K roztoku mesytylacetonitrilu (0,900 g, 5,65 mmol) v 8 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá natriumhydrid (60% v oleji, 0,250 g, 6,21 mmol). Vzniklá směs se míchá 40 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 2,5-dimethyl-4,6-<iichlorpyrimidin (1,000 g, 5,65 mmol). Reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek (1,800 g) se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučniho činidla. Získá se 0,986 g (68,3 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 100 až 102 °C.
'H NMR (CDCb): δ 6,86 (s, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,92 (s, 3H) ppm.
Preparativní postup G
2-(6-Chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)-2-(2,4,6-trimethylfenyl)propionitril
Roztok (6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl)acetonitrilu (0,250 g, 0,834 mmol) ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a smísí s lithiumbistrimethylsilylamidem (l,0M v tetrahydrofuranu, 0,92 ml). Vzniklá směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá methyljodid (0,426 g, 3,00 mmol). Reakční směs se postupně zahřeje na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití chromatotronu a směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4:6, jako elučniho činidla. Získá se 161 mg (62 %) žluté pevné látky o teplotě tání 181 až 183 °C ’H NMR (CDC13): δ 6,980 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,25 (s, 3H) ppm.
Preparativní postup H
4-Hydroxy-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylbenzyl)pyrimidin
Směs 6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylfenyl)acetonitrilu (1,5 g, 5,0 mmol) a 60 ml 85% kyseliny fosforečné se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 1,21 g (95 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 260 až 262 °C.
Preparativní postup I
4-ChIor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylbenzyl)pyrimidin
-57CZ 293752 B6
Směs 4-hydroxy-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylbenzyl)pyrimidinu (1,2 g, 4,68 mmol) a oxychloridu fosforečného (25 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří do sucha. Zbytek se nalije do směsi ledu a vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se 1,24 g (97 %) zlatých krystalů o teplotě tání 82 až 84 °C.
Preparativní postup J
Následující sloučeniny se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu C, za použití 5-substituovaného-4,6-dichlor-2-methylpyrimidinu a substituovaného fenolu v tetrahydrofuranu za přítomnosti báze (natriumhydridu) při teplotě uvedené níže.
5-fórc-Butyl—4-chlor-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin
Reakce se provádí při teplotě zpětného toku v tetrahydrofuranu. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 70 až 72 °C.
’H NMR (CDCI3): δ 6,92 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,60 (s, 9H) ppm. 4-Chlor-5-izopropyl-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin
Reakce se provádí při teplotě zpětného toku v tetrahydrofuranu. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 68 až 70 °C.
'H MR (CDCI3): δ 5,88 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,43 (s,3H), 1,41 (s, 3H)ppm.
4,5-Dichlor-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin
Reakce se provádí při teplotě místnosti. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 68 až 70 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 6,88 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm.
4-Chlor-5-brom-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin
Reakce se provádí při 0 °C až teplotě místnosti.
’H NMR (CDCI3): δ 6,88 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) ppm.
4-Chlor-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Reakce se provádí při -40 °C. Získají se žluté krystaly o teplotě tání 89 a 91 °C. ’H NMR (CDCI3): δ 6,89 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm.
Preparativní postup K
2,4-Dichlor-3,6-dimethylpyridin-1-oxid
Směs 2,4-dichlor-3,6-dimethylpyridinu (790 mg, 4,49 mmol) a 50% m-chlorperoxobenzoové kyseliny (1,544 g, 4,49 mmol) v 10 ml chloroformu se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se promyje nasyceným thiosíranem sodným, nasyceným uhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 954 mg surového produktu, který se přečistí na silikagelu, čímž se izoluje 562 mg titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 131 až 132 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 7,22 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) ppm.
-58CZ 293752 B6
Preparativní postup L
Následující sloučeniny se vyrobí způsobem popsaným v preparativním postupu Kza použití vhodného 2,4-dichlorpyridinu a oxidačního činidla, jako výchozích látek.
Methylester 2,4-dichlor-6-methyl-l-oxynikotinové kyseliny
Teplota tání 90 až 91,5 °C. 'H NMR (CDC13): δ 7,26 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,54 (s, 3H) ppm.
(2,4—Dichlor-6-methyl-l-oxypyridin-3-yl)methanol
Teplota tání: 188 až 191 °C. ]H NMR (CDC13): δ 7,13 (s, 1H), 4,87 (d, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,38 (t, 1H, OH) ppm
2.4- Dichlor-3,5,6-trimethylpyridin-l-oxid
Teplota tání: 146 až 148 °C. 'H NMR (CDC13): δ 2,57 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) ppm.
2.4- Dichlor-6-methylpyrídin-l-oxid
Teplota tání: 100 až 102 °C. 'H NMR (CDC13): 6 7,42 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 2,55 (s, 3H) ppm.
Preparativní postup M
4-Chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-l-oxid
K roztoku 2,4,6-trimethylfenolu (415 mg, 3,05 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá 60% natriumhydrid voleji (122 mg, 3,05 mmol). Po skončení vývoje vodíku se ke směsi přidá 2,4-dichlor-3,6-dimethylpyridin-l-oxid (585,4 mg, 3,05 mmol). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, rozloží nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha. Pevný zbytek se překrystaluje z petroletheru. Získá se 802 mg (90 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 106 až 107 °C.
’H NMR (CDC13): 6 7,04 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,06 (s, 6H) ppm.
Preparativní postup N
Následující sloučeniny se vyrobí způsobem popsaným v preparativním postupu M tak, že se vhodný výchozí 2,4-dichlorpyridin-l-oxid nechá reagovat s vhodným fenolem nebo thiofenolem za přítomnosti báze (řere-butoxidu sodného, natriumhydridu nebo kaliumhydridu) při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku v suchém tetrahydrofuranu. 2-(4-Brom-2,6-dimethylfenoxy}-4-chlor-3,6-dimethylpyridin-l-oxid
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 137 až 139 °C. 'HNMR (CDC13): δ 7,12 (s, 2H), 7,08 (s, 1), 2,42 (s, 6H), 2,09 (s, 6H) ppm.
4-Chlor-2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-l-oxid ’H NMR (CDC13): δ 7,08 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 2,42 (s, 6H), 2,09 (s, 6H) ppm.
Methylester 4-chlor-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l-oxynikotinové kyseliny 'H NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 6H) ppm.
-59CZ 293752 B6
4-Chlor-2,3,5-trimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-l-oxid
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 132 až 134 °C.
'H NMR (CDC13): 5 6,75 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm.
4-Chlor-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-l-oxid
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 191 až 193 °C. ’H NMR (CDCI3): δ 6,96 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H) ppm.
4-Chlor-2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)-3,6-dimethylpyridin-l-oxid
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 148 až 151 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 7,23 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) ppm.
4-Chlor-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)-3,6-dimethylpyridin-l-oxid
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 132 až 134 °C. ’H NMR (CDCI3): δ 7,13 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm.
Preparativní postup O
Následující sloučeniny se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán ve druhém odstavci preparativního postupu E, za použití vhodného 4-chlor-6-substituovaný fenoxypyridin-l-oxidu a chloridu fosforitého.
2-(4-Brom-2,6-dimethylfenoxy)-4-chlor-3,6-dimethylpyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů.
'H NMR (CDCI3): δ 7,22 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) ppm.
4-Chlor-2-(4—chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů.
'H NMR (CDCI3): δ 7,07 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (s, 6H) ppm. Methylester 4-chlor-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 122 až 125 °C.
’H NMR (CDCI3): δ 6,84 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm.
4-chlor-2,3,5-trimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 101 až 103 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 6,85 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (s, 6H) ppm.
4-Chlor-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin
-60CZ 293752 B6
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 46 až 48 °C. 'HNMR (CDCh): δ 6,92 (s, H), 6,84 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H) ppm.
4-Chlor-2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)-3,6-dimethylpyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 148 až 151 °C.
'H NMR (CDC13): δ 7,23 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) ppm.
4-Chlor-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)-3,6-dimethylpyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 132 až 134 °C. *H NMR (CDCI3): δ 7,13 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm.
Preparativní postup P
Methylester 2-chlor-4-(l-ethylpropylamino)-6-methylnikotinové kyseliny
Směs methylesteru 2,4-dichlor-6-methylnikotinové kyseliny (2,228 g, 10,13 mmol) a 1-ethylpropylaminu (1,762 g, 20,26 mmol) v dimethylsulfoxidu (4 ml) se 5 hodin zahřívá na 110 °C. poté přes noc na teplotu místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na 1,796 g surového produktu. Tento surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu až 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 1,167 g (43 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (CDCI3): δ 7,14 (brs, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,27 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,3 1,6 (m, 4H), 0,88 (t, 6H) ppm.
Preparativní postup Q (2-Chlor-6-methyl-3-nitropyridin-4-yl)-(l-ethylpropyl)amÍn
Směs 2,4-dichIor-6-methyl-3-nitropyridinu (250 mg, 1,21 mmol) a 1-ethylpropylaminu (105 mg, 1,21 mmol) v dimethylsulfoxidu (4 ml) se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na 280 mg žlutého oleje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 65% chloroformu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 82 až 84 °C.
’H NMR (CDCI3): δ 6,57 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,4 - 1,8 (m,4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Preparativní postup R (6-Chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-(l-ethylpropyl)amin
Směs 2-methyl-5-nitro-4,6-dichlorpyrimidinu (208 mg, 1,00 mmol) a 1-ethylpropylaminu (87 mg, 1,03 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se 4 hodiny míchá pří -78 °C a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zelený olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1 : 0 až 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 93 mg (35 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
-61 CZ 293752 B6 'H NMR (CDCI3): δ 7,50 (brs, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,4- 1,8 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Preparativní postup S (6-Chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)amin
Roztok 2-methyl-5-nitro-4,6-dichlorpyrimidinu (208 mg, 1,00 mmol) v 2,5 ml acetonitrilu se 2 hodiny při teplotě místnosti nechá reagovat s 2,4,6-trimethyl-3-aminopyridinem (273 mg, 2 mmol). Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Červený zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu až 6% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (110 mg, 36 %) ve formě bezbarvého oleje.
*H NMR (CDCI3): δ 8,78 (brs, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) ppm.

Claims (23)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III
B i /^4 (I), z/ zr5 B „ 1 (II), 7X7 r5 B 1 i6 (III), fr X 1 R5
-62CZ 293752 B6 kde přerušovaná čára představuje případnou přídavnou vazbu;
A představuje skupinu obecného vzorce -CR7 nebo atom dusíku;
B představuje skupinu obecného vzorce -NR|R2, -CR|R7Rn, -C(=CR2Ri2)R], -NHCHR]R2, -OCHRiR2, -SCHR,R2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C('S)R2 nebo C(O)R2;
G představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, methylímínoskupinu, atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, thiomethoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo trifluormethylskupinu;
Y představuje skupinu -CH nebo atom dusíku;
Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -QRuRh), kde RI3 a Rj4 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden zRb a R]4 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty Rg nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -O-CO-NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -O-CO-N(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, —S—(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON(alkyl)(alkyI) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a -SO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu Ri a každý z alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku ve skupinách Ri popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo -(alkylen)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku valkylenové části, přičemž každá zvýše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, indolylskupinu, nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo -(alkylen)cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v nichž, pokud cykloalkylová skupina obsahuje alespoň čtyři kruhové členy nebo cykloalkylová část -(alkylen)cykloalkylové skupiny obsahuje alespoň čtyři kruhové členy, jsou popřípadě jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou N-Rg, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a přičemž každá z výše uvedených skupin ve významu R2 je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CO-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -O-CO-N-(alkyl)(aikyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a
-63CZ 293752 B6 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, skupinu vzorce -S-(aIkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu vzorce -SO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku výše uvedené -(alkylen)arylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík; a když R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, může být R2 popřípadě dále substituován trifluormethylskupinou; nebo
NRiR2 nebo CR]R2Rn tvoří nasycený karbocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík-uhlík a v němž jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry;
R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfonylskupinu nebo skupinu vzorce CH2OH nebo CH2OCH3;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -SOn-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
R5 představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, fuiylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu nebo indolylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-O-(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, —S—(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
Ré představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo atomem fluoru;
-64CZ 293752 B6
R7 představuje atom vodíku, methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(O)O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OCF3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 nebo -CH2OCH2CH3;
Ri| představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom fluoru nebo methoxyskupinu;
Ri2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Ri6 a R)7 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, přičemž však Rie a R]7 nepředstavují oba zároveň methoxyskupiny nebo ethoxyskupiny; nebo
Rie a R)7 dohromady tvoří oxoskupinu vzorce =0;
přičemž pokud G představuje atom kyslíku nebo síry nebo iminoskupinu nebo methyliminoskupinu, je tato skupina G připojena prostřednictvím dvojné vazby k pětičlennému kruhu v obecném vzorci III a přičemž dále R« chybí, pokud atom dusíku, k němuž je zbytek Rs normálně připojen, je vázán prostřednictvím dvojné vazby k sousednímu kruhovému atomu uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
[2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin-4-yl]-(l-ethylpropyl)amin; butyl-[3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylamin;
2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin; 4-(l-methoxymethylpropoxy}-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin;
2- (4-ethyl-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin;
2-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin;
2. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde B představuje skupinu vzorce -NR^i, -NHCHRiR2, -SCHRiR2 nebo -OCHRiR2; Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, atomem fluoru, trifluormethylskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a R2 představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík, kde uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylová část uvedené benzylskupiny jsou popřípadě substituovány fluorem, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethyl(2,2,2-trifluorethyl)amin; N4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin-2,3,4-triamin; [3-chlormethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-(l-ethylpropyl)amin; [3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-(l-ethylpropyl)amin;
(l-ethylpropyl)-[2-methyl-5-nitro-6-(2,4,6-trimethyIpyridin-3-yloxy)pyrimÍdin-4-yl]amin; (l-ethylpropyl)-[3-methoxymethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]amin; (N-(l-ethylpropyl)-2-methyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)pyrimidin-4,6-diamin; [2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-yl]diethylamin; 4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin;
butyl[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]ethylamin;
[3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethyIfenoxy)pyridin-4-yl]diethylamin; [3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]ethylpropylamin;
3- ethyl-4-(l-ethylpropoxy)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin; 2-(2,6-dimethyl-4-propylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin;
3. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fluorem, trifluormethylskupinou, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4-(l-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrimidin;
N-butyl-N-ethyl-2,5-dimethyl-N'-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,6-diamin; (l-ethylpropyl)-[5-methyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-3H-imidažo[4,5-b]pyridin-7-yl]amin; [2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(l-ethylpropyl)amin; N4-(l-ethylpropyl)-6,N3-dÍmethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin; N4-(l-ethylpropyl)-6,N3,N3-trimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin;
4-(butylethylamino)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on;
4-(l-ethyIpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]methanol; [2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin-4-yl]ethylpropylamin;
l-(ethylpropyl)-[6-methyl-3-nitro-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]amin; N4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-3-nitro-N2-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin-2,4-diamin;
N4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3,4-diamin;
-66CZ 293752 B6
4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)pyridin; butyl-[2-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin—4-yl]ethylamin;
methylester 4-(l-ethyIpropyIamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny; [3,6-dimethyl-[2-(2,4,6-trimethylfenylsulfanyl)pyridin-4-yl]ethylpropyIamin;
4- (l-ethylpropoxy)-2-(4-methoxy-2,6-dimethylfenoxy)-3,6-dimethylpyridin; 2-(4-ethoxy-(2,6-dimethylfenoxy)-4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin;
4. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde R3 představuje methylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6-(l-ethylpropoxy)-2-methyl-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrimidin-4,5-diamin; [4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethylpyridin-2-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin a 6-(ethylpropylamino)-2,7-dimethyl-9-(2,4,6-trimethylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-on;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde Rt představuje methylskupinu, skupinu vzorce -CH2OH, kyanoskupinu, trifluormethoxyskupinu, methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, chlor, skupinu vzorce -COOCH3, -CH7OCH3, -CH2C1, -CH2F, ethylskupinu, aminoskupinu nebo nitroskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde R5 představuje fenylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi substituenty; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
-65CZ 293752 B6
8. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde představuje atom vodíku, methylskupinu, nebo ethylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, II nebo III, kde R5 představuje pyridylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi substituenty; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce I, II nebo III, kde substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fluorem a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík, skupinu vzorce (alkylen)-O(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, formylskupinu, skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -(alkylen)aminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a skupinu vzorce _(C(O)—alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
11. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, II nebo III, kde substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fluorem a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, skupinu vzorce (alkylen)-O(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, formylskupinu, skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -(alkylen)aminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a skupinu vzorce -(C(O)-alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
12. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího: 4-(l-ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylbenzyl)pyrimidin;
13. Farmaceutický prostředek pro léčbu (a) poruch, jejichž léčbu lze provést nebo usnadnit antagonizací CRF, přičemž jako neomezující příklady takových poruch je možno uvést poruchy indukované nebo vyvolané CRF nebo (b) poruch zvolených ze souboru zahrnujícího zánětlivé choroby, jako je rheumatoídní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generálizováné úzkostné poruchy, paniku; fóbie; obsesivně kompulzivní poruchy; posttrauma30 tické stresové poruchy; poruchy spánku vyvolané stresem; pocity bolesti, jako je fibromyalgie; poruchy nálady, jako je deprese, včetně silné deprese, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese indukovaná zneužitím dítěte a poporodní deprese; dysthemii; bipolámí poruchy; cyklothymii; únavový syndrom; bolest hlavy vyvolanou stresem; rakovinu; syndrom podráždění střev; Crohnovu chorobu; křeče tračníku; infekce spojené sHIV; neurodegenerativní choroby, 35 jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinální choroby; poruchy chuti k jídlu, jako je anorexia a bulimia nervosa; hermorrhagický stres; závislosti na chemikáliích a narkomanie; abstinenční příznaky po přerušení konzumace drog a alkoholu; psychotické epizody indukované stresem; euthyroidní syndrom nevolnosti; syndrom nevhodného antidiarrhetického hormonu; obezitu; neplodnost; úrazy hlavy; úrazy 40 míchy; ischemické neuronální poškození; excitotoxické neuronální poškození; epilepsie; mrtvice; imunitní dysfunkce, včetně imunitních dysfunkcí indukovaných stresem; svalové křeče; urinámí inkontinenci; senilní demenci Alzheimerova typu; multiinfarktovou demenci; amyotrofickou laterální sklerosu; a hypoglykémii u savců, vyznačující se tím, že obsahuje heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I, II nebo III podle nároku 1 nebo její farmaceuticky 45 vhodnou sůl, v množství účinném pro léčení uvedené poruchy a farmaceuticky vhodný nosič.
14. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčení (a) poruch, jejichž léčbu lze provést nebo usnadnit antagonizací CRF, přičemž jako neomezující příklady takových poruch je možno uvést poruchy indukované nebo vyvolané 50 CRF nebo (b) poruch zvolených ze souboru zahrnujícího zánětlivé choroby, jako je rheumatoídní
-67CZ 293752 B6 arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generál izované úzkostné poruchy, paniku; fóbie; obsesivně kompulzivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruchy spánku vyvolané stresem; pocity bolesti, jako je fibromyalgie; poruchy nálady, jako je deprese, včetně silné deprese, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese indukovaná zneužitím dítěte a poporodní deprese; dysthemii; bipolámí poruchy; cyklothymii; únavový syndrom; bolest hlavy vyvolanou stresem; rakovinu; syndrom podráždění střev; Crohnovu chorobu; křeče tračníku; infekce spojené sHIV; neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinální choroby; poruchy chuti k jídlu, jako je anorexia a bulimia nervosa; hermorrhagický stres; psychotické epizody indukované stresem; euthyroidní syndrom nevolnosti; syndrom nevhodného antidiarrhetického hormonu; obezitu; neplodnost; úrazy hlavy; úrazy míchy; ischemické neuronální poškození; excitotoxické neuronální poškození; epilepsie; mrtvice; imunitní dysfunkce, včetně imunitních dysfunkcí indukovaných stresem; svalové křeče; urinámí inkontinenci; senilní demenci Alzheimerova typu; muItiinfarktovou demenci; amyotrofickou laterální sklerosu; závislosti na chemikáliích a narkomanie; abstinenční příznaky po přerušení konzumace drog a alkoholu; a hypoglykémii u savců.
15. Sloučeniny obecného vzorce X, XI a IV (X), (XI), kde
Rj představuje atom vodíku, methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce —O—(alky 1) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(O)O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OCF3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 nebo -CH2OCH2CH3;
D představuje chlor, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu;
R|9 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu a je substituován dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor a brom, přičemž však brom může představovat nejvýše jeden takový substituent;
-68CZ 293752 B6
Ri představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -SOn-(alkyí) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
A představuje dusík, CH nebo CCH3; a
Z představuje atom kyslíku, iminoskupinu, methyliminoskupinu, atom síry nebo skupinu CH2, přičemž však když A představuje skupinu CH nebo CCH3, potom Z musí představovat atom kyslíku nebo síry; a ve sloučeninách obecného vzorce IV D nepředstavuje chlor, když A představuje skupinu CH, R|9 představuje methylskupinu, Z představuje atom kyslíku a R5 představuje fenylskupinu substituovanou methylskupinou nebo chlorem.
16. Sloučeniny podle nároku 15 obecného vzorce XI, kde R7 představuje atom vodíku nebo methylskupinu a R» představuje atom vodíku, alkylskupinu s I až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru nebo kyanoskupinu.
17. Sloučeniny obecného vzorce XII kde
Rl9 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku,
-69CZ 293752 B6
-N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -SOn-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu aje popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
A představuje atom dusíku, skupinu CH nebo CCH3;
B představuje skupinu obecného vzorce -NRiR2, -CRtR2Rn, -C(=CR2Ri2)Ri, -NHCHRtR2, -OCHR1R2, -SCHRtR2, -CHR2OR12, -CHR2SRI2, -C(S)R2 nebo C(O)R2; kde Rt, R2, Rn, R12 mají v nároku 1 uvedený význam, přičemž pokud A představuje skupinu CH nebo CCH3, potom B představuje skupinu vzorce -NRiR2, -NHR1R2, -OCHR]R2 nebo kyanoskupinu a R4 představuje elektrondeflcitní skupinu, jako nitroskupinu, skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)CH3, -COOH nebo CN.
18. Sloučeniny podle nároku 17 obecného vzorce XII, kde B představuje skupinu vzorce -NR|R2 nebo -NHCHR]R2 a A představuje skupinu vzorce CH nebo CCH3.
19. Způsob výroby heterocyklických sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I kde
A představuje skupinu obecného vzorce -CR7 nebo atom dusíku;
B představuje skupinu obecného vzorce -NR|R2, -NHCHR,R2, -OCHR1R2 nebo -SCHRiR2;
Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -C(RbRi4), kde R13 a R14 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R13 a RH představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty R$ nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík;
-70CZ 293752 B6
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo-(alkylen)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, indolylskupinu, nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo -(alkylen)cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v nichž, pokud cykloalkylová skupina obsahuje alespoň čtyři kruhové členy nebo cykloalkylová část -(alkylen)cykloalkylové skupiny obsahuje alespoň čtyři členy, jsou popřípadě jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou N-R9, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá zvýše uvedených skupin ve významu R2 je popřípadě nezávisle substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CO-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -O-CO-N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, skupinu vzorce -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu vzorce -SO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku výše uvedené -(alkylen)arylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém zbytku popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík; nebo
NRiR2 tvoří nasycený karbocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík—uhlík a v němž jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry;
R3 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -SO„-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
Rs představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-O-(alkyl) skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
-71 CZ 293752 B6
-SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových částí s 1 až 4 nebo až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
R7 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV kde R|9 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, D představuje chlor a A, Z, R4 a R5 mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
BH, kde B má výše uvedený význam, za přítomnosti báze; a poté se popřípadě sloučenina obecného vzorce I získaná výše popsanou reakcí převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
20. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I (i), kde
A představuje skupinu obecného vzorce -CR7 nebo atom dusíku;
B představuje skupinu obecného vzorce -NR]R2, -CRiR2Rn, -C(=CR2R]2)Ri, -NHCHRiR2, -OCHR[R2, -SCHR]R2, -CHR2OR12, -CHR2SRi2, -C(S)R2 nebo C(Ó)Ř2;
Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -C(Ri3Ri4), kde R13 a R14 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R]3 a Ri4 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty Rg nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku
-72CZ 293752 B6 alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahují jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo -(alkylen)arylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, indolylskupinu, nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo -(alkylen)cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v nichž, pokud cykloalkylová skupina obsahuje alespoň čtyři kruhové členy nebo cykloalkylová část -(alkylen)cykloalkylové skupiny obsahuje alespoň kruhové čtyři členy, jsou popřípadě jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou N-R9, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených skupin ve významu R2 je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CO-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -O-CO-N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, skupinu vzorce —S—(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -SO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu vzorce -SO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku výše uvedené alkyienarylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku valkylenovém zbytku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík—uhlík; nebo
NRjR2 tvoří nasycený karbocyklický pětičlenný až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby uhlík—uhlík a v němž jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry;
R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfonylskupinu nebo skupinu vzorce CH2OH nebo CH2OCH3;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3j -NHCONHCH3 nebo -SOn-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alky]) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
Rs představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formyl
-73CZ 293752 B6 skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-O(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SOr-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
R7 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
přičemž však pokud A představuje skupinu vzorce CH nebo CCH3, potom R4 představuje elektrondeficitní skupinu, jako nitroskupinu, skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(=O)CH3, -COOH nebo CN, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí;
vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XII (XII) kde R]9 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; A představuje atom dusíku, skupinu CH nebo CCH3; přičemž pokud A představuje atom dusíku, potom B má význam uvedený v definici obecného vzorce I pro B a R4 má význam uvedený v definici obecného vzorce I nebo pokud A představuje skupinu CH nebo CCH3, potom B představuje skupinu vzorce -NRiR2, -NHRiR2, -OCHRiR2 nebo CN a R4 představuje elektrondeficitní skupinu, jako nitroskupinu, skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(=O)CH3, -COOH nebo CN; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
RjZH, kde Rs a Z mají výše uvedený význam;
a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se t í m , že R4 představuje nitroskupinu jak ve sloučenině obecného vzorce I, tak ve sloučenině obecného vzorce IV.
22. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IV
-74CZ 293752 B6 (IV) kde
Ri9 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
D představuje atom chloru;
A představuje skupinu obecného vzorce -CR7 nebo atom dusíku;
Z představuje iminoskupinu, atom kyslíku, atom síry, skupinu obecného vzorce -N-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku nebo -C(Ri3R]4), kde R]3 a R)4 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z Rl3 a R]4 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3j -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH-(alkyl) s I až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -SO„-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -N-(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -<O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkylý-O(alkyl)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2j -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2Ň-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, —S—(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a -SO2-(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce X
-75CZ 293752 B6 (X), kde
Ris, R4 a R5 mají výše uvedený význam a
R7 představuje atom vodíku, methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(O)O-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OCF3, CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 nebo -CH2OCH2CH3;
nechá reagovat s chloridem fosforitým.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce X kde
R19 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
A představuje skupinu obecného vzorce -CR7 nebo atom dusíku;
Z představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -C(R|3Ri4), kde Ri3 a R|4 představuje každý nezávisle atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo methylskupinu, nebo jeden z R13 a R|4 představuje kyanoskupinu a druhý atom vodíku nebo methylskupinu;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3 nebo -CH2OF3, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3 nebo -SO„-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -CHO, kyanoskupinu, nebo skupinu vzorce -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě
-76CZ 293752 B6 substituována jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH3, -NH-(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, —N—(alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor, kyanoskupinu a nitroskupinu;
R5 představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, brom, formylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, (alkyl)-O-(alkyl) skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -SO2NH-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N-(alkyl)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, —S—(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku a —SO2—(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku, kde každá z uvedených alkylových částí s 1 až 4 nebo 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;
se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce XI (XI), kde
R4, R7 a R19 mají výše uvedený význam; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R5OH nebo R5SH kde R5 má výše uvedený význam, za přítomnosti báze.
Konec dokumentu
CZ19963608A 1994-06-08 1995-06-06 Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin CZ293752B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25551494A 1994-06-08 1994-06-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ360896A3 CZ360896A3 (cs) 1999-07-14
CZ293752B6 true CZ293752B6 (cs) 2004-07-14

Family

ID=22968678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963608A CZ293752B6 (cs) 1994-06-08 1995-06-06 Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5962479A (cs)
EP (1) EP0764166B1 (cs)
JP (3) JP3193055B2 (cs)
KR (2) KR20030096422A (cs)
CN (2) CN1049659C (cs)
AT (1) ATE196295T1 (cs)
AU (1) AU692548B2 (cs)
BR (1) BR9502708A (cs)
CA (1) CA2192354C (cs)
CO (1) CO4440627A1 (cs)
CZ (1) CZ293752B6 (cs)
DE (1) DE69518841T2 (cs)
DK (1) DK0764166T3 (cs)
ES (1) ES2150567T3 (cs)
FI (2) FI114469B (cs)
GR (1) GR3034765T3 (cs)
HK (1) HK1026423A1 (cs)
HR (1) HRP950321B1 (cs)
HU (1) HUT75774A (cs)
IL (1) IL114004A0 (cs)
MY (1) MY114522A (cs)
NO (2) NO308994B1 (cs)
NZ (1) NZ285442A (cs)
PE (1) PE32596A1 (cs)
PL (1) PL320631A1 (cs)
PT (1) PT764166E (cs)
RU (1) RU2221799C2 (cs)
SK (1) SK155596A3 (cs)
TW (2) TW530047B (cs)
UA (1) UA71535C2 (cs)
WO (1) WO1995033750A1 (cs)
YU (1) YU38795A (cs)
ZA (1) ZA954677B (cs)

Families Citing this family (186)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2188427C (en) * 1994-04-29 2000-06-27 Robert A. Volkmann Neurotransmitter release enhancers
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
AU738304B2 (en) * 1995-10-13 2001-09-13 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF 1 specific ligands
US5955613A (en) * 1995-10-13 1999-09-21 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF1 specific ligands
JPH11513678A (ja) * 1995-10-17 1999-11-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アミノ置換されたピリミジンおよびトリアジン
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
US6255310B1 (en) 1996-02-07 2001-07-03 Neurocrine Biosciences Inc. Thiophenopyrimidines
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
US6051578A (en) * 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
EP0901476A4 (en) * 1996-03-26 2001-08-16 Du Pont Pharm Co PYRIDINES AND PYRIMIDINES FUSION ARYLOXY AND ARYLTHIO AND DERIVATIVES THEREOF
ZA971896B (en) * 1996-03-26 1998-09-07 Du Pont Merck Pharma Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
US6326368B1 (en) 1996-03-27 2001-12-04 Dupont Pharmaceuticals Company Aryloxy- and arylthiosubstituted pyrimidines and triazines and derivatives thereof
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
ZA972497B (en) 1996-03-27 1998-09-25 Du Pont Merck Pharma Arylamino fused pyridines and pyrimidines
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
CA2257222C (en) * 1996-06-06 2002-08-20 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Amide derivatives
US6022978A (en) * 1996-06-11 2000-02-08 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO1998001448A1 (fr) * 1996-07-03 1998-01-15 Japan Energy Corporation Nouveaux derives de purine
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
PL331602A1 (en) * 1996-08-06 1999-08-02 Pfizer Pyrido- or pyrimido-substituted 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
TW477787B (en) * 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
US20010007867A1 (en) 1999-12-13 2001-07-12 Yuhpyng L. Chen Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
CA2263566C (en) * 1996-08-28 2003-09-09 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
DE69710594T2 (de) * 1996-09-16 2002-08-29 Du Pont Pharmaceuticals Co., Wilmington Eine resorbierbare röntgenopake markierung enthaltendes chirurgisches implantat und verfahren zum verriegeln desselben in einem körper
US5723608A (en) 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
WO1998035967A2 (en) * 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
US6187781B1 (en) * 1997-03-26 2001-02-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Tetrahydropyridylpyrimidine derivatives
EP0977737B1 (en) * 1997-04-22 2003-09-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic quino- and quinazolines
HUP0100179A3 (en) 1997-07-03 2002-12-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co Imidazopyrimidine and imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP1741424B1 (en) 1997-08-11 2018-10-03 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailabilty
WO1999011643A1 (en) * 1997-09-02 1999-03-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
AU1507099A (en) * 1997-12-15 1999-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Preventives/remedies for sleep disturbance
SI1344779T1 (sl) * 1998-01-28 2006-02-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolo-pirimidini
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
PA8467401A1 (es) * 1998-02-17 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para tratar la insuficiencia cardiaca
WO1999045007A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
ES2361146T3 (es) * 1998-03-27 2011-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih.
CA2326606A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9h-pyridino[2,3-b]indole and 9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives:crf1 and npy1 receptors
US6147085A (en) * 1999-04-01 2000-11-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9H-pyridino[2,3-b] indole and 9H-pyrimidino[4,5-b] indole derivatives
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
CA2326319A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
AU3213699A (en) * 1998-04-03 1999-10-25 Du Pont Pharmaceuticals Company Thiazolo(4,5-d)pyrimidines and pyridines as corticotropin releasing factor (CRF)antagonists
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
ATE266399T1 (de) * 1998-08-20 2004-05-15 Smithkline Beecham Corp Neue substituierte triazolverbindungen
DK1129091T3 (da) 1998-11-12 2002-11-04 Neurocrine Biosciences Inc Antagonister for CRF-receptorer og fremgangsmåder med relation dertil
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
PT1129096E (pt) * 1998-11-12 2003-09-30 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptor de crf e metodos de tratamento relacionados com os mesmos
US6271380B1 (en) * 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
CN1231212C (zh) 1999-01-22 2005-12-14 依兰制药公司 抑制vla－4介导的白细胞粘着的多环化合物
KR100711840B1 (ko) 1999-01-22 2007-05-02 엘란 파마슈티칼스, 인크. Ｖｌａ-4 관련 질환 치료용 아실 유도체
US6545003B1 (en) * 1999-01-22 2003-04-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6436904B1 (en) * 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6410781B1 (en) 1999-03-01 2002-06-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. α-aminoacetic acid derivatives-α4β7 receptor antagonists
IL145528A0 (en) 1999-04-02 2002-06-30 Icos Corp INHIBITORS OF LFA-1 BINDING TO ICAMs AND USES THEREOF
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
DE19919708A1 (de) * 1999-04-30 2001-03-01 Univ Stuttgart Stufenweise Alkylierung von polymeren Aminen
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
EP1449532A1 (en) * 1999-08-27 2004-08-25 Pfizer Products Inc. Compound [2-(4-chloro-2,6-dimethyl-phenoxy)- 3,6-dimethyl-pyridin-4-yl]- (1-ethyl-propyl)- amine and use as CRF antagonist
US6432989B1 (en) * 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
CZ300712B6 (cs) * 1999-09-24 2009-07-22 Janssen Pharmaceutica N. V. Cásticová farmaceutická kompozice, pevná disperze a farmaceutická dávková forma, zpusoby jejich prípravy a použití a obchodní balení s jejich obsahem
ATE318267T1 (de) 1999-09-30 2006-03-15 Neurogen Corp Einige alkylendiamin-substituierte heterocyclen
WO2001025220A1 (en) 1999-10-07 2001-04-12 Amgen Inc. Triazine kinase inhibitors
IL139197A0 (en) * 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
ES2260061T3 (es) * 1999-10-29 2006-11-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composiciones farmaceuticas para trastornos relacionados con la alimentacion.
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
WO2001044248A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazopyrimidinyl and imidazopyridinyl derivatives
US20020132819A1 (en) * 1999-12-17 2002-09-19 Metcalf Chester A. Novel purinse
AU779995B2 (en) * 2000-01-18 2005-02-24 Pfizer Products Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
EP1293213A1 (en) * 2000-02-14 2003-03-19 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
WO2001083486A1 (en) * 2000-05-01 2001-11-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Tricyclic fused pyridine and pyrimidine derivatives as crf receptor antagonists
ES2559273T3 (es) * 2000-05-08 2016-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Profármacos de pirimidinas que inhiben la replicación del VIH
US6630476B2 (en) 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
US20020035083A1 (en) * 2000-07-19 2002-03-21 Ho Siew Peng CRF2 ligands in combination therapy
AU9625501A (en) 2000-09-21 2002-04-02 Bristol Myers Squibb Co Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
CN100525768C (zh) 2000-10-23 2009-08-12 史密丝克莱恩比彻姆公司 新化合物
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
CZ20032481A3 (cs) 2001-03-13 2007-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-(2-Butylamino)-2, 7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl)pyrazolo[1,5-A]-1, 3, 5-triazin, jeho enantiomery a farmaceuticky prijatelné soli jakoligandy receptoru faktoru uvolnujícího kortikotropin
ATE386727T1 (de) * 2001-04-30 2008-03-15 Glaxo Group Ltd Kondensierte pyrimidine als antagonisten des corticotropin releasing factor (crf)
KR20040015716A (ko) 2001-05-22 2004-02-19 뉴로젠 코포레이션 Ｃｒｆ1 조절자로서의 5-치환된-2-아릴피리딘
JP2004533465A (ja) * 2001-06-12 2004-11-04 グラクソ　グループ　リミテッド コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト
US20030055249A1 (en) * 2001-07-17 2003-03-20 Fick David B. Synthesis and methods of use of pyrimidine analogues and derivatives
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7323469B2 (en) 2001-08-07 2008-01-29 Novartis Ag 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7255866B2 (en) 2001-09-17 2007-08-14 Allergan, Inc. Botulinum toxin therapy for fibromyalgia
US6623742B2 (en) 2001-09-17 2003-09-23 Allergan, Inc. Methods for treating fibromyalgia
CN100560073C (zh) 2001-12-14 2009-11-18 法玛塞特公司 用于治疗病毒感染的n4-酰基胞嘧啶核苷
SE0104341D0 (sv) * 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
TW200301123A (en) * 2001-12-21 2003-07-01 Astrazeneca Uk Ltd New use
DE60221283T2 (de) * 2001-12-21 2008-03-20 Astrazeneca Ab Verwendung von oxindolderivaten zur behandlung von mit demenz in zusammenhang stehenden krankheiten, alzheimer-krankheit und mit glycogensynthasekinase-3 assoziierten leiden
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
SE0200979D0 (sv) 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
EP1499320B1 (en) 2002-04-19 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
EP1511746A2 (en) 2002-05-29 2005-03-09 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
AR040456A1 (es) 2002-06-27 2005-04-06 Bristol Myers Squibb Co Piridina n-oxidos 2,4 -disubstituidos utiles como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
DE602004005960T2 (de) * 2003-01-16 2008-01-17 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Heteroaryl-substituierte pyrrolä2, 3- büpyridin-derivate als crf-rezeptor-antagonisten
PL378295A1 (pl) * 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
GB0308208D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20070021429A1 (en) * 2003-04-09 2007-01-25 Yves St-Denis Condensed n-heterocyclic compounds and their use as crf receptor antagonists
US7030145B2 (en) 2003-04-18 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl derivatives for the treatment of depression
US7112585B2 (en) 2003-04-18 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors
CN100372851C (zh) * 2003-05-05 2008-03-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 具有crf活性的稠合的嘧啶衍生物
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
WO2005014557A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydroquinazoline derivatives as cfr antagonists
CN1835753A (zh) 2003-08-12 2006-09-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为促皮质释放素(cfr)拮抗剂的螺－取代的四氢喹唑啉
TW200510412A (en) 2003-08-12 2005-03-16 3M Innovative Properties Co Oxime substituted imidazo-containing compounds
CA2536136C (en) 2003-08-27 2012-10-30 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CA2537763A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
SG149828A1 (en) 2003-10-03 2009-02-27 3M Innovative Properties Co Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
AU2004291122A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CN1906193A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 肟取代的咪唑环化合物
MY161812A (en) 2003-11-25 2017-05-15 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring systems and methods
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
AU2005215257A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists
AU2005228150A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
PE20060530A1 (es) * 2004-06-04 2006-06-28 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados sustituidos como moduladores del metabolismo de la glucosa
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
AU2005326708C1 (en) 2004-12-30 2012-08-30 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
ES2392647T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos tetracíclicos quirales que inducen la biosíntesis de interferón
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP1844201B1 (en) 2005-02-04 2016-08-24 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
CA2597587A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20090137550A1 (en) 2005-03-25 2009-05-28 Glaxo Group Limited Novel Compounds
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
KR20080002865A (ko) 2005-03-25 2008-01-04 글락소 그룹 리미티드 피리도[２,３-ｄ]피리미딘-７-온 및３,４-디히드로피리미도[４,５-ｄ]피리미딘-２(１ｈ)-온유도체의 제조 방법
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
ES2326391T3 (es) * 2005-09-16 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
ZA200803016B (en) * 2005-09-29 2009-10-28 Elan Pharmaceuticals Inc Wyeth Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
EA015388B1 (ru) * 2005-09-29 2011-08-30 Элан Фамэсьютикэлс, Инк. ПИРИМИДИНИЛАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО α4-ИНТЕГРИНАМИ
MY151045A (en) * 2006-02-27 2014-03-31 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
EP2003131A4 (en) 2006-04-04 2009-12-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd AMINOPYRROLIDINE COMPOUND
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
NZ575274A (en) * 2006-08-08 2010-11-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pyrimidine derivative as pi3k inhibitor and use thereof
BRPI0717767A2 (pt) * 2006-10-19 2013-11-12 Signal Pharm Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar ou prevenir câncer, uma condição inflamatória, uma condição imunológica ou uma condição metabólica, e para inibir uma quinase em uma célula de expressa a dita quinase
ATE490249T1 (de) * 2007-02-19 2010-12-15 Glaxosmithkline Llc Purinderivate als immunmodulatoren
EP2326646B1 (en) 2008-08-11 2013-07-31 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
EP3246030A1 (en) 2008-08-11 2017-11-22 GlaxoSmithKline LLC Novel adenine derivatives
CN102459179A (zh) * 2009-04-27 2012-05-16 艾伦药物公司 α-4整联蛋白的吡啶酮拮抗剂
US8338441B2 (en) * 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
US8575340B2 (en) 2010-02-10 2013-11-05 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
CN102234281B (zh) * 2010-04-29 2013-03-27 山东轩竹医药科技有限公司 嘧啶并环衍生物
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
WO2013014052A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Glaxosmithkline Llc Composition
KR20140067048A (ko) 2011-08-15 2014-06-03 인터뮨, 인크. 라이소포스파티드산 수용체 길항제
WO2013160317A2 (en) * 2012-04-23 2013-10-31 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
JP6196674B2 (ja) 2012-08-24 2017-09-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ ピラゾロピリミジン化合物
EP2922550B1 (en) 2012-11-20 2017-04-19 Glaxosmithkline LLC Novel compounds
EP2922547B1 (en) 2012-11-20 2017-03-08 Glaxosmithkline LLC Novel compounds
CA2892218A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
CN109906222B (zh) * 2016-09-07 2023-08-01 加利福尼亚大学董事会 减少p-tau并且改善认知的变构促肾上腺皮质激素释放因子受体1(crfr1)拮抗剂
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3145287A1 (de) * 1981-11-14 1983-05-19 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4605642A (en) * 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
EP0264883A3 (en) * 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
CA2051012C (en) * 1990-09-14 2002-04-02 David R. Borcherding Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosupressants
GB9022644D0 (en) * 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
CZ286892B6 (en) * 1992-12-17 2000-07-12 Pfizer Pyrrolopyrimidine compounds, intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JP3398152B2 (ja) * 1993-10-12 2003-04-21 ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants

Also Published As

Publication number Publication date
AU692548B2 (en) 1998-06-11
RU2221799C2 (ru) 2004-01-20
JPH09507249A (ja) 1997-07-22
JP3223169B2 (ja) 2001-10-29
DK0764166T3 (da) 2000-10-09
BR9502708A (pt) 1996-04-30
NO308994B1 (no) 2000-11-27
ZA954677B (en) 1996-12-09
TW530047B (en) 2003-05-01
CN1049659C (zh) 2000-02-23
KR100418240B1 (ko) 2004-02-11
YU38795A (sh) 1999-03-04
UA71535C2 (en) 2004-12-15
NO310234B1 (no) 2001-06-11
KR20030096422A (ko) 2003-12-31
EP0764166B1 (en) 2000-09-13
CN1152021C (zh) 2004-06-02
FI20040657A (fi) 2004-05-10
JP2000001434A (ja) 2000-01-07
WO1995033750A1 (en) 1995-12-14
HRP950321A2 (en) 1998-02-28
ES2150567T3 (es) 2000-12-01
DE69518841T2 (de) 2001-01-11
HRP950321B1 (en) 2001-08-31
FI964894A (fi) 1996-12-05
CZ360896A3 (cs) 1999-07-14
CA2192354A1 (en) 1995-12-14
CN1246475A (zh) 2000-03-08
NO965237D0 (no) 1996-12-06
DE69518841D1 (de) 2000-10-19
NO20002391D0 (no) 2000-05-08
TW574214B (en) 2004-02-01
ATE196295T1 (de) 2000-09-15
GR3034765T3 (en) 2001-02-28
CO4440627A1 (es) 1997-05-07
HUT75774A (en) 1997-05-28
PE32596A1 (es) 1996-08-07
JP3193055B2 (ja) 2001-07-30
NO2391A (no) 1997-02-06
PT764166E (pt) 2001-01-31
NZ285442A (en) 1998-05-27
HU9603391D0 (en) 1997-01-28
CN1150428A (zh) 1997-05-21
HK1026423A1 (en) 2000-12-15
FI114469B (fi) 2004-10-29
EP0764166A1 (en) 1997-03-26
IL114004A0 (en) 1995-10-31
PL320631A1 (en) 1997-10-13
JPH11246411A (ja) 1999-09-14
CA2192354C (en) 2003-06-10
AU2453095A (en) 1996-01-04
MY114522A (en) 2002-11-30
NO965237L (no) 1997-02-06
SK155596A3 (en) 2000-12-11
FI964894A0 (fi) 1996-12-05
US5962479A (en) 1999-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293752B6 (cs) Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin
US6844351B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
US7125880B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
US6833378B2 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
CA3020478C (en) Thiazolopyridine derivatives as gpr119 agonists
EP1254138B1 (en) Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase
AU2005249382B2 (en) Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
JP2022549274A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤および使用
US6875769B2 (en) Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
US20240270759A1 (en) Preparation of SHP2 phosphatase inhibitors and its applications
KR100468255B1 (ko) 코티코트로핀유리인자길항물질

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050606