NO308994B1 - Corticotropin-frigjøringsfaktorantagonister, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat - Google Patents

Corticotropin-frigjøringsfaktorantagonister, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO308994B1
NO308994B1 NO965237A NO965237A NO308994B1 NO 308994 B1 NO308994 B1 NO 308994B1 NO 965237 A NO965237 A NO 965237A NO 965237 A NO965237 A NO 965237A NO 308994 B1 NO308994 B1 NO 308994B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
ethyl
methyl
dimethyl
phenoxy
Prior art date
Application number
NO965237A
Other languages
English (en)
Other versions
NO965237L (no
NO965237D0 (no
Inventor
Yuhpyng Liang Chen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO965237D0 publication Critical patent/NO965237D0/no
Publication of NO965237L publication Critical patent/NO965237L/no
Publication of NO308994B1 publication Critical patent/NO308994B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår pyridiner, pyrimidiner, purinoner, pyrolpyrimi-dinoner og pyrolopyridinoner, anvendelse derav, fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasøytiske preparater som inneholder nevnte forbindelser. Forbindelsene kan anvendes for behandling av visse lidelser i det sentrale nervesystem (CNS) og andre lidelser.
CRF antagonister er nevnt i US patentene 4605642 og 5063245 hvor man refererer til peptider og pyrazolinoner henholdsvis. Betydningen av CRF antagonister er angitt mange steder i litteraturen, for eksempel som angitt i US patent 5063245 som her inngår som en referanse. En nylig utgitt oversikt med hensyn til de forskjellige aktivitetene til CRF antagonister kan finnes i M. J. Owens et al Pharm. Rev. Vol.43 sidene 425 til 473 (1991) som også inngår her som en referanse. Basert på undersøkelser som er beskrevet i disse to og andre referanser, er det vist at CRF antagonister meget effektivt kan brukes ved behandlingen av en rekke stressrelaterte sykdommer som depresjon, nervøsitet, hodepine, irritasjoner i tarmsystemet, inflammatoriske sykdommer, undertrykking av immunsystemet, Alzheimers sykdom, sykdommer knyttet til magesekken, anorexia nervosa, blødnings-stress, abstinenssymptomer i forbindelse med alkohol og medikamenter, medikament- og narkotikaavhengighet, sterilitet, hodepine, slag, og stressinduserte infeksjoner både hos mennesker og dyr.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelse, kjennetegnet ved formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne hvor
de stiplede linjer representerer eventuelle dobbelbindinger;
A er -CR7 eller N;
B er -NR,R2, -CR,R2RU, -C(=CR2Ri2)R,, -NHCHR,R2, -OCHR,R2, -SCHR^z,
-CHR2OR,2 -CHR2SR,2, -C(S)R2 eller -C(0)R2; G er oksygen, svovel, NH, NH3, hydrogen, metoksy, etoksy, trifluormetoksy, metyl, etyl, tiometoksy, NH2, NHCH3, N(CH3)2 eller trifluormetyl; Y er -CH eller N; Z er NH, O, S, -N(CrC2 alkyl) eller -C(Ri3Ri4), hvor R13 og RM hver er hydrogen, eller hvor en av Ri3 og R14 er cyano mens den andre er hydrogen eller metyl; Ri er C1-C6 alkyl som eventuelt kan være substituert med en eller to substituenter R8 uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av Ci-C2 alkyl, hydroksy, fluor, klor, brom, iod, CF3, CrC4 alkoksy, -0-CO-(C,-C4 alkyl), -S(d-C4 alkyl), hvor nevnte Ci-C6 alkyl og (Ci-C4)alkylgrupper i forannevnte Ri grupper eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbelt- eller trippelbinding; R2 er Ci-Ci2 alkyl, aryl eller -(Ci-C4 alkylen)aryl hvor nevnte aryl er fenyl, naftyl, tienyl, en 3- til 8-leddet cykloalkyl eller -(C1-C6 alkylen)cykloalkylgruppe, hvor et eller to av ringkarbonatomene i nevnte cykloalkyl som har minst fire ringatomer og cykloalkylgruppen i nevnte -(C1-C6 alkylen)cykloalkylgruppe som også har minst fire ringatomer, eventuelt kan være ersattet med et oksygen eller svovelatom eller med N-R9, hvor R9 er hydrogen eller Ci-C4 alkyl; og hvor hver av de forannevnte R2 grupper eventuelt kan være substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra klor, fluor og Ci-C4 alkyl, eller med en substituent valgt fra brom, iod, d-Cé alkoksy, og hvori når R2 er C1-C6 alkyl eller benzyl, kan R2 eventuelt være substituert med CF3; eller -NRiR2 eller -CRiR2Rn kan danne en mettet 5- til 8-leddet karbocyklisk ring som eventuelt kan inne holde en eller to karbon-karbon dobbeltbindinger, og hvor et eller to av ringkarbonatomene eventuelt kan være erstattet med oksygen eller svovel-atom; R3 er metyl, etyl, klor, metoksy, metyltio, metylsulfonyl, CH2OH eller CH2OCH3; R4 er hydrogen, Ci-C4 alkyl, fluor, klor, brom, iod, Ci-C4 alkoksy, trifluormetoksy, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, amino, nitro, -NH(C,-C4 alkyl), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3, cyano, hydroksy, -CO(CrC4 alkyl), -CHO, COOH2, cyano eller -COO(Ci-C4 alkyl) hvor nevnte Ci-C4 alkylgruppe eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, -NH(Ci-C2 alkyl), -N(Ci-C2 alkyl)2, fluor, klor eller cyano; Rs er fenyl, naftyl, pyridyl, tetrahydrofuranyl, pyrimidyl, hvor hver av de overnevnte R5 grupper kan være substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra fluor, klor, Q-C6 alkyl, eventuelt inneholdende en karbon-karbon dobbel- eller trippel-binding og C1-C6 alkoksy, eller med en substituent valgt fra hydroksy, iod, brom, formyl, eller -(Ci-C6 alkyl)0(Ci-C6)alkyl, hvor nevnte C1-C4 alkyl og Q-C6 alkylgrupper i de forannevnte R5 grupper eventuelt kan være substituert med hydroksy eller C1-C4 alkoksy ; Re er hydrogen eller Q-C6 alkyl; R7 er hydrogen, metyl, fluor, klor, brom, iod, -(XC1-C4 alkyl), -C(0)0(Ci-C4 alkyl), -CH2OCH3 eller -CH2OCH2CH3;
Rn er hydrogen, hydroksy, fluor eller metoksy;
Ri2 er hydrogen eller Q-C4 alkyl; og
Ri6 og Rn er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, metyl, etyl, metoksy eller etoksy, bortsett fra at Ri6 og Rn ikke begge er metoksy eller etoksy;
eller Ri6 og Rn kan til sammen danne en okso (=0) gruppe;
under den forutsetning, at når G er oksygen, svovel, NH eller NCH3, så er den dobbelt-bundet til den femleddede ringen i forbindelsen med formel HI, og ytterligere under den forutstning, at Ré er fraværende når nitrogenatomet til hvilket det er knyttet, er dobbelt-bundet til et tilstøtende ringkarbonatom.
Eksempler på foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er følgende: 4-(l-etyl-propoksy)-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetyl-benzyl)pyrimidin; 2-(4-brom-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-( 1 -etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin; 2- (4-etyl-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin; 3- etyl-4-(l-etyl-propoksy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin; 2-(2,6-dimetyl-4-propyl-fenoksy)-4-( 1 -etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin; 4- (l-etyl-propoksy)-2-(4-metoksy-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin; 2-(4-etoksy-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin; 2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin; 4-(l-metoksymetyl-propoksy)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin; [3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-dietyl-amin; [3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-etyl-propyl-amin; [2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrirnidin-4-yl](l-etyl-propyl)-amin; butyl-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-etyl-amin; 4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenylsulfanyl)-pyridin; butyl-[2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-4-yl]-etyl-arm 4-( l-etyl-propylarmno)-6-metyl-2-(2,4,6-tirmetyl-fenoksy)-nikotinsyre metyl ester; [3,6-dimetyl-[2-(2,4,6-trimetyl-fenylsulfanyl)-pyridin-4-yl]-etyl-propyl-amin; 4-(l-etyl-propylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3-yl]-metanol; [2-(4-ldor-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-4-yl]-etyl-propyl-amin; l-(etyl-propyl)-[6-metyl-3-nitro-2-(2,4,6-Mmetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-amin;
N4-(l-etyl-propyl)-6-metyl-3-nitro-N2-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyridin-2,4-diamin;
N4-(l-etyl-propyl)-6-metyl-2-(2,4,6-tiimetyl-fenoksy)-pyridin-3,4-diamin;
3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyirdin-4-yl]-etyl-(2,2,2-trifluor-etyl)-amin;
N4-(l-etyl-propyl)-6-metyl-N2-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyridin-2,3,4-triamin;
[3-klormetyl-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)pyridin-4-yl]-(l-etyl-propyl)-amin;
[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-(l-etyl-propyl)-amin;
(l-etyl-propyl)-[2-metyl-5-nitro-6-(2A6-trim amin;
(l-etyl-propyl)-[3-metoksymetyl-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-amin;
(N-(l-etyl-propyl)-2-metyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimetyl-pyridin-3-yl)-pyrimidin-4,6-diamin;
[2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-4-yl]-dietyl-amin;
4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoksy)-pyridin;
N-butyl-[2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6J-dihydro-5H-pyrrol[23-d]pyrimidin-4-yl]-etyl-amino;
4-(butyl-etylaimno)-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin-6-on;
4-(l-etylpropoksy)-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-pyrimidin;
N-butyl-N-etyl-2,5-dimetyl-N'-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyirrmdin-4,6-diamin;
(l-etyl-propyl)-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amin;
[2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(l-etyl-propyl-amin;
N4-( 1 -etyl-propyl)-6,N3-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3,4-diamin;
N4-(l-etyl-propyl)-6,N3,N3-trimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3,4-diarnin;
6-(l-etyl-propoksy)-2-metyl-N4-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyirrnidin-4,5-diamin;
[4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-2-yl]-(2,4,6-trimetylfenyl)-amin; eller
6-(etyl-propyl-amino)-2,7-dimetyl-9-(2,4,6-trimetylfenyl)-7,^^ eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en av de overnevnte forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at B er -NRiR2, -NHCHR1R2, -SCHR1R2 eller -OCHRiR2; Ri er CrC6 alkyl, som eventulet kan være substituert med en gruppe valgt fra hydroksy, fluor, CF3 eller en Ci-C2 alkoksygruppe og som eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding; og R2 er benzyl eller C1-C6 alkyl, som eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbel- eller trippelbinding, og hvor nevnte Q-C6 alkyl eller nevnte fenylgruppe i nevnte benzylgruppe eventuelt kan være substituert med fluor, CF3, Q-C2 alkyl eller Ci-C2 alkoksy.
Foretrukket forbindelse ifølge krav 1 er kjennetegnet ved at R5 er fenyl substituert med to eller tre substituenter.
Det er videre foretrukket at nevnte substituenter er uavhengig av hverandre valgt fra fluor, klor, brom, iod, C1-C4 alkoksy, trifluor-metyl, Q-Cé alkyl som eventuelt kan være substituert med en hydroksy, C1-C4 alkoksy eller fluorgruppe, og som eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbelt- eller trippelbinding, -(C1-C4 alkylen)0(Ci-C2) alkyl, C1-C3 hydroksyalkyl, hydroksy, formyl, COO(Ci-C2 alkyl), -Ci-C2 alkylen)amino og
-(C(0)(Ci-C4 alkyl).
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at R5 er pyridyl substituert med to eller tre substituenter.
Det er videre foretrukket at nevnte substituenter er uavhengig av hverandre valgt fra fluor, klor, brom, iod, C1-C4 alkoksy, trifluor-metyl, Ci-Cé alkyl, som eventuelt kan være substituert med en hydroksy, C1-C4 alkoksy eller fluorgruppe, og som eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbel- eller trippelbinding, -(C1-C4 alkylen)0(Ci-C2 alkyl), C1-C3 hydroksyalkyl, hydroksy, formyl, -COO(Ci-C2 alkyl), -(C1-C4 alkylen)amino og -
(C(0)(C,-C4 alkyl).
Det er videre beskrevet et farmasøytisk preparat for behandling av:
(a) en lidelse hvor behandlingen kan gjennomføres eller lettes ved å antagonisere CRF, og herved inngår, men er ikke begrenset til lidelser som er indusert eller som lettes ved hjelp av CRF, eller (b) en lidelse eller sykdom som er valgt fra gruppen bestående av inflammatoriske sykdommer som revmatisk arthritis eller osteoarthritis, smerte, astma, psoriasis og allergier; generelle nervøsitetslidelser; panikk, fobier, tvangsforestillinger; post traumatiske stress-sykdommer; søvn-problemer som er frembrakt på grunn av stress; smerteoppfatninger som fibromyalgi; sinnslidelser eller forstyrrelser som depresjoner, og her inngår større depresjoner, enkeltepisode depresjoner, gjentatte depresjoner, depresjoner som er indusert på grunn av barnemishandling og post partum depresjoner; dystemi, bipolare sykdommer; cyklotymi; tretthetssyndromer;
stressindusert hodepine, kreft, syndromer som skyldes irritasjoner i mage-sekken, Crohns sykdom; spastisk kolon; infeksjoner som skyldes det humane immunsvikt virus (HIV); neurodegenererende sykdommer som Alzheimers sykdom,
Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom; tarmkanalsykdommer;
spiseforstyrrelser som anoreksia og bulimia nervosa; stressblødninger; kjemisk avhengighet og tilvenning; medikament- og alkoholabstinens-symptomer;
stressinduserte psykotiske episoder; eutroidisk syndrom; syndromer og sykdommer som skyldes for lite antidiaretisk hormon; overvekt, sterilitet;
hodetraumer, ryggmargstraume, ischemisk neuroskader; eksitoksiske nerveskader;
epilepsi; slag; immunsvikt som skyldes stress-indusert immunsvikt; muskulære kramper, urinveisinkontinens; senil demensia av Alzheimers type; multiinfarkt
demensia; amytrofisk lateral sklerose og hypoglykemy hos pattedyr, kjennetegnet ved å inneholde en mengde av en forbindelse ifølge krav 4 som er effektivt for behandling av en slik lidelse, og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge krav 14 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av
(a) en lidelse hvor behandlingen kan gjennomføres eller lettes ved å antagonisere CRF, og herved inngår, men er ikke begrenset til lidelser som er indusert eller som
lettes ved hjelp av CRF, eller
(b) en lidelse eller sykdom som er valgt fra gruppen bestående av inflammatoriske sykdommer som revmatisk arthritis eller osteoarthritis, smerte, astma, psoriasis og allergier; generelle nervøsitetslidelser; panikk, fobier, tvangsforestillinger; post traumatiske stress-sykdommer; søvn-problemer som er frembrakt på grunn av stress; smerteoppfatninger som fibromyalgi; sinnslidelser eller forstyrrelser som depresjoner, og her inngår større depresjoner, enkeltepisode depresjoner, gjentatte depresjoner, depresjoner som er indusert på grunn av barnemishandling og post partum depresjoner; dystemi, bipolare sykdommer; cyklotymi; tretthetssyndromer;
stressindusert hodepine, kreft, syndromer som skyldes irritasjoner i mage-sekken,
Crohns sykdom; spastisk kolon; infeksjoner som skyldes det humane immunsvikt virus (HIV); neurodegenererende sykdommer som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom; tarmkanalsykdommer; spiseforstyrrelser som anoreksia og bulimia nervosa; stressblødninger; kjemisk avhengighet og tilvenning;
medikament- og alkoholabstinens-symptomer; stressinduserte psykotiske episoder;
eutroidisk syndrom; syndromer og sykdommer som skyldes for lite antidiaretisk hormon; overvekt, sterilitet; hodetraumer, ryggmargstraume, ischemisk neuroskader; eksitoksiske nerveskader; epilepsi; slag; immunsvikt som skyldes stress-indusert immunsvikt; muskulære kramper, urinveisinkontinens; senil demensia av Alzheimers type; multiinfarkt demensia; amytrofisk lateral sklerose og
hypoglykemy hos pattedyr.
Oppfinnelsen innbefatter videre mellomproduktforbindelser med formlene
hvor R7 er hydrogen, metyl, fluor, brom, iod, cyano, hydroksy, -0(Ci-C4 alkyl), -C(0)(C,-C4 alkyl), -C(0)(d-C4 alkyl), -C(0)0(CrC4 alklyl), -OCF3, CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 eller -CH2OCH2CH3;
D er klor, hydroksy eller cyano;
R19 er metyl eller etyl;
R5 er fenyl eller pyridyl og R5 er substituert med to eller tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra C1-C4 alkyl, klor og brom, bortsett fra at ikke mer enn en substituent kan være brom;
R4 er hydrogen, C1-C4 alkyl, fluor, klor, brom, iod, C1-C4 alkoksy, trifluormetoksy, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OF3, CF3, amino, nitro, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3, -SOn(C,-C4 alkyl), hvor n er 0, 1 eller 2, cyano, hydroksy, -CO(Ci-C4 alkyl), -CHO, cyano eller -COCXC1-C4 alkyl), hvor nevnte C1-C4 alkylgruppe eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, -NHCOCH3, -NH(Ci-C2 alkyl), -N(C,-C2 alkyl)2, -COO(Ci-C4 alkyl), -CO(CrC4 alkyl), C1-C3 alkoksy, C1-C3 tioalkyl, fluor, klor, cyano og nitro;
A er N, CH eller CCH3;
og Z er O, NH, N(CH3), S eller CH2, under den forutsetning at når A er CH eller CCH3, så må Z være O eller S.
Oppfinnelsen innbefatter videre intermediære forbindelser med formelen
hvor R19 er metyl eller etyl; R4 er hydrogen, Ci-C4 alkyl, fluor, klor, brom, iod, Ci-C4 alkoksy, trifluormetoksy, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OF3, CF3, amino, nitro, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3, -SOn(CrC4 alkyl), hvor n er 0, 1 eller 2, cyano, hydroksy, -CO(Ci-C4 alkyl), -CHO, cyano eller -COO(CrC4 alkyl), hvor nevnte C1-C4 alkylgruppe eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, -NHCOCH3, -NH(C,-C2 alkyl), -N(C,-C2 alkyl)2, -COO(Ci-C4 alkyl), -CO(C,-C4 alkyl), C1-C3 alkoksy, C1-C3 tioalkyl, fluor, klor, cyano og nitro; A er N, CH eller CCH3; B" er -NR,R2, -CRiR2Rn, -C(=CR2Ri2)Ri, -NHCHR,R2, -OCHR,R2, -SCHR1R2, -CHR2OR,2, -CHR2SR,2, -C(S)R2 eller -C(0)R2; under den forutsetning, at når A er CH eller CCH3, så er B" -NR(R2, -NHR1R2, -OCHR1R2 eller cyano og R4 er en elektronmanglende gruppe som NO2, -COO(Ci-C4 alkyl), -C(=0)CH3, -COOH eller cyano. Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, hvor
A er -CR7 eller N;
B er -NR,R2, -NHCHR,R2, -OCHR1R2 eller -SCHR,R2;
Z er NH, O, S, -N(d-C2 alkyl) eller -C(Ri3Ri4), hvor RJ3 og Ru hver er uavhengig av hverandre hydrogen, trifluormetyl eller metyl, eller hvor en av Ri3 og Rh er cyano mens den andre er hydrogen eller metyl;
Ri er C1-C6 alkyl som eventuelt kan være substituert med en eller to substituenter Rg uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydroksy, fluor, klor, brom, iod, CF3 og C1-C4 alkoksy, og hvor nevnte C1-C6 alkyl og C1-C4 alkylgruppe i nevnte C1-C4 alkoksygruppe eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbel- eller trippelbinding;
R2 er Ci-Ci2 alkyl, aryl eller -(C1-C4 alkylen)aryl hvor nevnte aryl er fenyl, naftyl, tienyl, benzotienyl, pyridyl, kinolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, imidazolyl, furanyl, benzofuranyl, benzotiazolyl, isotiazolyl, benzisotiazolyl, benzisoksazolyl, benzimidazolyl, indolyl, eller benzoksazolyl; en 3- til 8-leddet cykloalkyl eller -(Ci-Cé alkylen)-cykloalkylgruppe, hvor et eller to av ringkarbonatomene i nevnte cykloalkyl som har minst fire ringatomer og cykloalkylgruppen i nevnte -(C1-C6 alkylen)cykloalkylgruppe som også har minst fire ringatomer, eventuelt kan være ersattet med et oksygen eller svovelatom eller med N-R9, hvor R9 er hydrogen eller C1-C4 alkyl; og hvor hver av de forannevnte R2 grupper eventuelt kan være substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra klor, fluor og C1-C4 alkyl, eller med en substituent valgt fra brom, iod, C1-C6 alkoksy, -0-CO-(Ci-C6 alkyl), -0-CO-N(Ci-C4 alkyl)(Ci-C2 alkyl), -S(CrC6 alkyl), CN, N02, -SO(C,-C4 alkyl) og
-S02(Ci-C4 alkyl), og hvor nevnte Q-C12 alkyl og C1-C4 alkylengruppe i nevnte -(C1-C4-
alkylen) arylgruppe eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbelt-eller trippelbinding; eller -NRiR2 eller -CR1R2R11 kan danne en mettet 5- til 8-leddet karbocyklisk ring som eventuelt kan inne holde en eller to karbon-karbon dobbeltbindinger, og hvor et eller to av ringkarbonatomene eventuelt kan være erstattet med oksygen eller svovelatom; R3 er metyl eller etyl; R4 er hydrogen, C1-C4 alkyl, fluor, klor, brom, iod, C1-C4 alkoksy, trifluormetoksy, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OF3,CF3, amino, nitro, -NH(d-C4-alkyl), -N(CH3), -NHCOCH3, -NHCONHCH3, -SOn(C,-C4 alkyl), hvor n er 0, 1 eller 2, cyano, hydroksy, -CCKC1-C4 alkyl), -CHO, cyano eller -COO(Ci-C4 alkyl) hvor nevnte C1-C4 alkylgruppe eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, -NHCOCH3, -NH(d-C2 alkyl), -N(C,-C2 alkyl)2, -COO(CrC4 alkyl), -CO(d-C4 alkyl), CrC3 alkoksy, C1-C3 tioalkyl, fluor, klor, cyano og nitro; R5 er fenyl eller pyridyl og R5 kan være substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra fluor, klor, Ci-Cé alkyl og Q-C6 alkoksy, eller med en substituent valgt fra hydroksy, iod, brom, formyl, cyano, nitro, trifluormetyl, amino, -(C,-C6 alkyl)0(C,-C6)alkyl, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -CO(C,-C4 alkyl), -S02NH(Ci-C4 alkyl), -S02N(Ci-C4 alkyl)(Ci-C2 alkyl), -S02NH2, -NHS02(Ci-C4 alkyl), -S(Ci-C6 alkyl) og -S02(Ci-C6 alkyl), og hvor nevnte CrC4 alkyl og C1-C6 alkylgrupper i de forannevnte R5 grupper eventuelt kan være substituert med en eller to fluorgrupper eller med en substituent valgt fra hydroksy, amino, metylamino, dimetylamino og acetyl; og
R7 er hydrogen eller metyl;
eller et farmasøytisk akseptablet salt av en slik forbindelse;
kjennetegnet ved at man reagerer en forbindelse med formelen
hvor R19 er metyl eller etyl, D er klor og A, Z, R4 og R5 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel BH hvor B er som definert ovenfor, i nærvær av en base hvoretter man eventuelt omdanner forbindelsen med formel I fremstilt i nevnte reaksjon til et farmasøytisk akseptabelt salt. Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, hvor
A er -CR7 eller N;
B er -NR!R2, -CRiR2Rn, -C(=CR2Ri2)Ri, -NHCHR,R2, -OCHRiR2, -SCHR,R2, -CHR2ORi2, -CHR2SRi2, -C(S)R2 eller -C(0)R2;
Z er NH, O, S, -N(Ci-C2 alkyl) eller -C(Ri3Rh), hvor R13 og Rh hver er uavhengig av hverandre hydrogen, trifluormetyl eller metyl, eller hvor en av Rn og R)4 er cyano mens den andre er hydrogen eller metyl;
R] er C1-C6 alkyl som eventuelt kan være substituert med en eller to substituenter Rg uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydroksy, fluor, klor, brom, iod, CF3 og C1-C4 alkoksy, og hvor nevnte Q-Cé alkyl og C1-C4 alkylgruppe i nevnte C1-C4 alkylgruppe i nevnte C1-C4 alkoksy gruppe eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbelt- eller trippelbinding;
R2 er Ci-Ci2 alkyl, aryl eller -(C1-C4 alkylen)aryl hvor nevnte aryl er fenyl, naftyl, tienyl, benzotienyl, pyridyl, kinolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, imidazolyl, furanyl, benzo-furanyl, benzotiazolyl, isotiazolyl, benzisotiazolyl, benzisoksazolyl, benzimidazolyl, indolyl, eller benzoksazolyl; en 3- til 8-leddet cykloalkyl eller -( C\- Ce alkylen)-cykloalkylgruppe, hvor et eller to av ringkarbonatomene i nevnte cykloalkyl som har minst fire ringatomer og cykloalkylgruppen i nevnte -(Q-C6 alkylen)-cykloalkylgruppe som også har minst fire ringatomer, eventuelt kan være ersattet med et oksygen eller svovelatom eller med N-R9, hvor R9 er hydrogen eller C1-C4 alkyl; og hvor hver av de forannevnte R2 grupper eventuelt kan være substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra klor, fluor og C1-C4 alkyl, eller med en substituent valgt fra brom, iod, C\- Ce alkoksy, -O-CO-(C,-C6 alkyl), -0-CO-N(d-C4 alkyl)(C,-C2 alkyl), -S(C,-C6 alkyl), CN, N02, -SO(Ci-C4-alkyl) og -S02(Ci-C4 alkyl), og hvor nevnte Ci-Ci2 alkyl og Ci-C4 alkylengruppe i nevnte -(Ci-C4 alkylen) arylgruppe eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbel- eller trippelbinding; eller -NRiR2 eller -CRiR2Rn kan danne en mettet 5- til 8-leddet karbocyklisk ring som eventuelt kan inne holde en eller to karbon-karbon dobbeltbindinger, og hvor et eller to av ringkarbonatomene eventuelt kan være erstattet med oksygen eller svovelatom; R3 er metyl, etyl, fluor, klor, brom, iod, cyano, metoksy, OCF3, metyltio, metyl-sulfonyl, CH2OH eller CH2OCH3; R4 er hydrogen, Q-C4 alkyl, fluor, klor, brom, iod, Ci-C4 alkoksy, trifluormetoksy, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OF3CF3, amino, nitro, -NH(CrC4 alkyl), -N(CH3), -NHCOCH3, -NHCONHCH3, -SO„(C,-C4 alkyl), hvor n er 0, 1 eller 2, cyano, hydroksy, -CO(Ci-C4 alkyl), -CHO, cyano eller -COO(Ci-C4 alkyl) hvor nevnte Ci-C4 alkylgruppe eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, -NHCOCH3, -NH(Ci-C2 alkyl), -N(C,-C2 alkyl)2, -COO(C,-C4 alkyl), -CO(Ci-C4 alkyl), CrC3 alkoksy, Ci-C3 tioalkyl, fluor, klor, cyano og nitro; R5 er fenyl eller pyridyl, og R5 er substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra fluor, klor, Ci-C4 alkyl og C1-C6 alkoksy, eller med en substituent valgt fra hydroksy, iod, brom, formyl, cyano, nitro, trifluormetyl, amino, -(C1-C6 alkyl)0(Ci-C6)-alkyl, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO(C,-C4 alkyl), -CO(C,-C4 alkyl), -S02NH(Ci-C4 alkyl), -S02N(Ci-C4 alkyl)(C,-C2 alkyl), -S02NH2, -NHS02(Ci-C4-alkyl), -S(d-C6 alkyl) og -S02(Ci-C6 alkyl), hvor nevnte Q-C4 alkyl og d-C6 alkylgrupper i de forannevnte R5 grupper eventuelt kan være substituert med en eller to fluorgrupper eller med en substituent valgt fra hydroksy, amino, metyl-amino, dimetylamino og acetyl; og R7 er hydrogen eller metyl; under den forutsetning at når A er CH eller CCH3, så er R4 en elektronmanglende gruppe som N02, -COO(CrC4 alkyl), -C(=0)CH3, -COOH eller CN; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse; kjennetegnet ved en forbindelse med formelen hvor R19 er metyl eller etyl og A er N, CH eller CCH3; og hvor A er N og hvor B" og R4 er definert henholdsvis som B og R4 som definert ovenfor, og når A er CH eller CH3, så er B" -NR1R2, -NHR1R2, -OCHR1R2 eller cyano, og R4 er en elektron-manglende gruppe som N02, -COO(Ci-C4 alkyl), -C(=0)CH3, -COOH eller CN; omsettes med en forbindelse med formel R5ZH, hvor R5 og Z er som definert ovenfor, hvoretter man eventuelt omdanner en forbindelse med formel I fremstilt i en slik reaksjon, til et farmasøytisk akseptabelt salt. Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen X hvor Ri 9 er metyl eller etyl; A er -CR7 eller N; Z er O, S eller -C(Ri3Ru), hvor R13 og R14 hver uavhengig av hverandre er hydrogen, trifluormetyl eller metyl, eller hvor en av R13 og R14 er cyano mens den andre er hydrogen eller metyl; R4 er hydrogen, C1-C4 alkyl, fluor, klor , brom, iod, C1-C4 alkoksy, trifluormetoksy, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OF3CF3, amino, nitro, -NH(CrC4 alkyl), -N(CH3), -NHCOCH3, -NHCONHCH3, -SO„(d-C4 alkyl), hvor n er 0, 1 eller 2, cyano, hydroksy, -CO(d-C4 alkyl), -CHO, cyano eller -COO(CrC4 alkyl) hvor nevnte Cr C4 alkylgruppe eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, -NHCOCH3, -NH(Ci-C2 alkyl), -N(d-C2 alkyl)2, -COO(d-C4 alkyl), -CO(C,-C4 alkyl), C1-C3 alkoksy, C1-C3 tioalkyl, fluor, klor, cyano og nitro; og
R5 er fenyl eller pyridyl, og R5 er substituert med fra en til tre substituenter uvhengig av hverandre valgt fra fluor, klor, C1-C6 alkyl og C\- Ct alkoksy, eller med en substituent valgt fra hydroksy, iod, brom, formyl, cyano, nitro, trifluormetyl, amino,
-(d-C6 alkyl)0(d-C6)alkyl, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -CO(C,-C4 alkyl), -S02NH(d-C4 alkyl), -S02N(C,-C4 alkyl)(C,-C2 alkyl), -S02NH2, -NHS02(Ci-C4 alkyl), -S(CrC6 alkyl) og -S02(d- C4 alkyl), og hvor nevnte d-C4 alkyl og C1-C6 alkylgrupper i nevnte R5 grupper eventuelt kan være substituert med en eller to fluorgrupper eller med en substituent valgt fra hydroksy, amino, metylamino, dimetylamino og acetyl; kjennetegnet ved en forbindelse med formel
hvor R4, R7 og R19 er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen R5OH eller R5SH, hvor R5 er som definert ovenfor, i nærvær av en base.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser og preparater eller blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i det etterfølgende. I diskusjonen og i reaksjons-skjemaene som vil bli beskrevet i det etterfølgende, er Ri til og med R9, Rn, Rt2, Ri6, Rn, R19, A, B, G og de stiplede linjene og strukturformlene I, n, HI, X, XI, XE og IV, hvis intet annet er angitt, som definert ovenfor.
Med hensyn til definisjonen av C1-C6 alkylgruppene, så er disse rette eller grenete alkylgrupper med fra et til seks karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, isopropyl, t-butyl eller heksyl.
Når R2 eller R5 er en hetrocyklisk gruppe, så er gruppen festet via et karbonatom.
Med hensyn til C1-C4 alkyl og C1-C6 alkylgrupper som « kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding »i forbindelse med definisjonen av Ri, R2 og R3, så er det underforstått at det må være minst to karbonatomer til stede i alkylgruppen for at man skal kunne oppnå en dobbelt- eller trippelbinding.
Med hensyn til halogen, så innbefatter dette fluor, klor, brom eller iod hvis intet annet er angitt.
Forbindelsene med formel I hvor B er -NRiR2, -NHCHRiR2, -OCHRtR2 eller
-SCHRiR2, og R3 er metyl, etyl eller klor (heretter R19), så kan disse fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel IV hvor D er Cl, og A, R4, R5 og Z er som definert
ovenfor i formel I, med en forbindelse med formel BH hvor B er som definert ovenfor. Reaksjonen utføres i et løsemiddel i nærheten av en base ved temperaturer mellom 0 og 230°C. Egnede løsemidler er organiske løsemidler som tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dimetylsulfoksyd (DMSO), aceton, C2-Ci5 alkyl alkohol, kloroform (CHCI3), benzen, xylen, toluen, sulfolan, pyridin, kinolin, 2,4, 6-trimetylpyridin, acetamid, di-(Ci-C2)alkyl-acetamid eller l-metyl-2-pyrrolidinon.
Når B er -NR1R2 eller -NHCHR1R2, så kan et overskudd av BH brukes både som en reagens og som en base. Baser forskjellig fra BH kan også brukes, for eksempel kalium karbonat, tri-(Ci-C6)alkylamin og natriumhydrid. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom 75 og 230°C. Når reaksjonen utføres i nærvær av en base, som for eksempel natriumhydrid, kalium Q-C4 alkoksyd eller en organolitium forbindelse som n-butyllitium, så bruker man en molar ekvivalent av aminet.
Når B er -OCHR1R2 eller -SCHR1R2, så kan man bruke en base som er i stand til å deprotonere BH, for eksempel et alkali metall hydrid som natrium eller kaliumhydrid, eller en organometallisk base som natrium diisopropylamid, natrium bis(trimetylsilyl)amid, litiumdiisopropylamid, litiumbis(trimetylsilyl)amid, natrium eller kalium C1-C4 alkoksyd eller n-butyllitium. Man kan som løsemiddel bruke tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylsulfoksyd, aceton, metylen klorid, toluen, en C2-C5 alkohol, kloroform, benzen, xylen eller l-metyl-2-pyrrolidinon, og reaksjonstemperaturen kan ligge fra 0 til 180°C, fortrinnsvis mellom 50 og 80°C.
Forbindelsene med formlene I, II og HI hvor B er som definert i forbindelsen med formel I, n og DI og R3 er som definert i forhold til samme formler, bortsett fra at R3 ikke er metyl eller etyl (heretter R2o, som er definert som R3 med det unntak at gruppen ikke kan være metyl eller etyl), kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel I, II eller ni hvor R3 er klor, med en nukleofilisk forbindelse med formel R20H med eller uten en organisk eller uorganisk base. Egnede baser innbefatter natrium eller natriumhydrid når R20H er en alkanol eller en alkantiol; og svakere baser som kaliumkarbonat og trietylamin når R20H er et amin. Forbindelsene med formel I hvor R20 er fluor, kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser hvor R2o er klor ved en reaksjon med tetrabutylammonium fluorid. Egnede løsningsmidler er dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran eller metylenklorid, fortrinnsvis tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel I hvor B er -CRiR2Rn, -C(C=CR2Ri2)Ri, -CHR2OR12,
-CHR2SRi2 eller -C(0)R2 og R3 er R19 som definert ovenfor, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 1.
Forbindelser med formel IV hvor D er cyano og A, R4, R5 og R19 er som definert ovenfor med formel IVA (ikke vist), fremstilt ved å reagere den tilsvarende forbindelsen hvor D er klor med kalium cyanid eller kobber cyanid i dimetylsulfoksyd, l-metyl-2-pyrrolidinon, N,N-dimetylformamid (DMF) eller acetamid, kan reageres med en Grignard reagens inneholdene gruppen R2 som definert ovenfor, hvorved man får fremstilt forbindelsene med formel IA. Videre reaksjon av denne forbindelsen med en Grignard reagens inneholdene Ri som definert ovenfor, vil gi forbindelsen med formel IB. Tilsvarende forbindelser med formel IC hvor B' er -CR1R2R11 eller -C(C=CR2Ri2)Ri kan fremstilles på vanlig kjent måte. Således vil reaksjonen med IB med en syre, som for eksempel konsentrert svovelsyre i eddiksyre eller et Burgess indre salt, som for eksempel (karboksysulfamoyl)trietylammonium hydroksy metyl ester i en forbindelse med formel IC hvor B' er -C(=CR2Ri2)Ri. Hydrogenering av en slik forbindelse ved hjelp av palladium/ karbon (PåVC) eller en platina dioksyd katalysator, gir en forbindelse IC hvor B' er CHRjR2. Reaksjonen mellom forbindelsen IB og dietylaminosvovel trifluorid eller trifenylfosfin/karbontetraklorid vil gi en forbindelse med formel IC, hvor B' er -CRiR2F eller -CRiR2Cl henholdsvis. Reduksjon av en forbindelse med formel IA med natrium borhydrid vil gi en forbindelse I, hvor B er -CHR2OH. Alkylering av denne gruppen med et alkyl halogenid, som for eksempel alkyl iodid i nærvær av en base som natriumhydrid ved romtemperatur, vil gi en forbindelse med formel I hvor B er -CHR2ORi2.
Forbindelser med formel II hvor R3 er R19 som definert ovenfor, kan fremstilles fra forbindelser med formel IV, hvor Rj9, R4, R5 og A er som definert ovenfor, D er klor og YR2i er NH eller -CHR21, hvor R2i er cyano eller -COO(Ci-C4 alkyl) heretter betegnet med formel IVB, som vist i reaksjonsskjema 2.
Forbindelser med formel VII hvor R4 og R$ begge er hydrogen og Y er N, kan fremstilles ved å oppvarme forbindelser med formel IVB med en syrekatalysator i et egnet løsemiddel som toluen, benzen, t-butanol, acetonitril og aceton, fortrinnsvis toluen. Syrekatalysatoren kan være svovelsyre, saltsyre, p-toluen sulfonsyre eller metylsulfonsyre, fortrinnsvis p-toluen sulfonsyre.
Når Y i formel IVB er CH eller N, kan en base brukes for å deprotonere protonet i forbindelsen med formel IVB. Egnede løsemidler er tetrahydrofuran, toluen og metylenklorid, og egnede reaksjonstemperaturer ligger mellom -78 og 100°C, fortrinnsvis mellom -78 og 50°C, og egnede baser er natriumhydrid, kaliumhydrid, kalium t-butoksyd, litium bis(trimetylsilyl)amid og litium eller natrium diisopropylamid.
Forbindelser med formel VII hvor R4 og Ré begge er hydrogen kan deprotoneres med en base som natrium hydrid eller en organometallisk forbindelse som litium bis(trimetylsilyl)-amid, hvoretter reaksjonsblandingen tilsettes en elektrofil forbindelse som inneholder gruppen R4, for eksempel R4L hvor L er en avspaltende gruppe som iod, brom, mesylat, tosylate eller med p-tolyl-N-fluor-N-Ci-C6 alkyl sulfonamid, iod, p-nitrobenzen, dimetyl-formamid, di(Ci-C4 alkyl)keton, formaldehyd, (C1-C4 alkyl) aldehyd eller brom, noe som gir en forbindelse med formel VII, hvor R4 er fluor, klor, brom, iod, hydroksy, C1-C4 alkyl, S(Ci-C4 alkyl), CHO, CH(OH)(Ci-C4 alkyl), C(OH)(di-C,-C4 alkyl) eller CH2OH. Ytterligere vanlig alkylering av hydroksygruppen eller en oksydasjon av tioalkylgruppen fører til forbindelser med formel VQ, hvor R4 er C1-C4 alkoksy og SOn(Ci-C4 alkyl) hvor n er 1 eller 2 henholdsvis. Oksydasjonen av forbindelsene med formel VII, hvor R4 er hydroksy og Ré er hydrogen, gir de tilsvarende forbindelsene hvor CR4R6 er C=0 som ved reduktiv aminering med et passende amin omdannes til de tilsvarende forbindelser hvor R4 er amino. Forbindelsene ved formel VII hvor R4 er nitro eller amino, kan fremstilles ved at man reagerer forbindelser med formel VII hvor R4 og R6 begge er hydrogen, med alkyl nitrit, noe som gir forbindelser hvor CR4R6 er C=NOH hvoretter en oksydasjon eller reduksjon gir forbindelser med formel VII hvor R4 er nitro eller amin henholdsvis.
Forbindelser med formel VU hvor en av R4 og R6 er hydrogen, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser hvor R16 og Rn begge er hydrogen, ved reduksjon med et Reduksjonsmiddel som litium aluminium hydrid i tetrahydrofuran. Den samme reduksjonen fører til forbindelser hvor Ri6 er hydrogen og Rn er hydroksy, når R4 og R^ begge er forskjellig fra hydrogen. Alkylering av Rn når denne er hydroksy, med C1-C4-alkyl iodid i nærvær av natrium hydrid gir den tilsvarende forbindelsen hvor Rn er 0(Ci-C4 -alkyl). Reaksjonen mellom forbindelser med formel VH og en organometallisk forbindelse som di(Ci-C6 alkyl)zink, C\- Ce alkyl litium eller C\- C(, alkyl magnesium-bromid gir forbindelser med formel VEI hvor en av Ri6 eller Rn er C\- Ce alkyl mens den andre er hydroksy.
Omdannelsen av forbindelser med formel VIU til de tilsvarende forbindelser med formel HA skjer ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor for frem-stillingen av forbindelser med formel I.
Forbindelsene med formel DI hvor G er oksygen eller svovel og R6 er hydrogen, kan fremstilles ved at man reagerer forbindelser med formel I hvor R4 er amino og Z er NH, med fosgen, difosgen, trifosgen eller tiofosgen. Reaksjonen bør skje i nærvær av en base som tri(Ci-C4 alkyl)amin i et egnet løsemiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran ved temperaturer mellom -78 og 50°C, fortrinnsvis mellom 0°C og romtemperatur. Standard alkylering av disse forbindelsene hvor R6 er hydrogen med en egnet base som natrium hydrid i et egnet løsemiddel som tørr tetrahydrofuran, gir forbindelser med formel in hvor Ré er C1-C4 alkyl.
Forbindelser med formel HI hvor G er alkyl kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel I, hvor R4 er amino og Z er NH, med en forbindelse med formelen GC(OCrC2 alkyl)3 i nærvær av en syre som p-toulensulfonsyre (p-TsOH), metansulfonsyre (MsOH), hydrogen klorid gass (HClg) eller konsentrert svovelsyre (H2SO4) i et passende løsemiddel som toluen, xylen, benzen, dioksan eller THF ved temperaturer mellom romtemperatur og ca 140°C, fortrinnsvis mellom 50°C og kokepunktet for det anvendte løsemidlet. Alternativt kan en forbindelse med formel I hvor R4 er amino og Z er NH, reageres med [G(C=0)]20, G(C=0)C1 eller G(C=0)F i nærvær av en base som pyridin,
et derivat av pyridin eller et tri-(Ci-C4)alkylamin i et passende løsemiddel som metylenklorid, kloroform, THF, dioksan, toluen eller benzen ved temperaturer ved 0°C og kokepunktet for løsemidlet, fortrinnsvis mellom 0°C og romtemperatur, fulgt av en ring-cyklisering under sure betingelser (for eksempel med pTSOH, MSOH, HClg, hydrogen bromid gass (HBrg) eller konsentrert svovelsyre). Ringcykliseringen kan utføres i et passende løsemiddel, som for eksempel en C1-C5 alkohol, toluen, xylen, benzen, dioksan eller THF. Egnede reaksjonstemperaturer kan ligge fra romtemperatur til ca 140°C. Fortrinnsvis ligger reaksjonstemperaturen mellom ca 50°C og kokepunktet for det anvendte løsemidlet.
Forbindelser med formel IV hvor D er klor og ZR5 er NHR5, kan fremstilles fra forbindelse med formel V: hvor A og R4 er som definert med referanse til formel I, og R19 er som definert ovenfor, ved en reaksjon med R5NH2. Reaksjonen bør skje i tetrahydrofuran eller dimetylsulfoksyd ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis 50 og 130°C. Forbindelsene med formel IV hvor D er klor og Z er O, S, CHR21 hvor R21 er en elektronmanglende gruppe som cyano, C(=0)R, COOR, hvor R er C1-C4 alkyl, benzoyl eller allyl eller SO„-fenyl hvor n er 0, 1 eller 2, kan fremstilles ved at man reagerer forbindelsen med formel V med R5OH, R5SH, R5NH2 eller RsCHR21. Reaksjonen bør skje i nærvær av en base som er i stand til å deprotonere R5ZH, for eksempel natrium hydrid, kalium hydrid, kalium karbonat, litium eller natrium bis(trimetylsilyl)amid, litium eller natrium dialkylamid, natrium eller kalium (C1-C4 alkoksyd) eller n-butyllitium, med eller uten andre organometall halogenider som kobber (I) bromid, iodid eller klorid, kobber (U) oksyd, kobber (I) oksyd, kobber metall og trialkyltinklorid. Eksempler på løsemidler som kan brukes er tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, acetonitril, metylen klorid, 1-metyl-2-pyrrolidinon, pyridin, kinolin, N,N-di-alkylacetamider, 2,4,6-trimetylpyridin, N,N-dialkylformamider, for eksempel N,N-dimetyl-formamid (DMF), heksametyl fosforamid og toluen. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 0 til 180°C, fortrinnsvis mellom 0 og 150°C.
Forbindelser med formel X kan fremstilles fra forbindelser med formel XI som vist ovenfor, hvor R4 er som definert i formel I, og R19 er som definert ovenfor (for eksempel metyl eller etyl), ved en reaksjon med en forbindelse med formel R5OH, R5SH eller R5CHR21. Denne reaksjonen skjer i nærvær av en base som er i stand til å deprotonere R5ZH, for eksempel natrium hydrid, kalium hydrid, litium, natrium eller kalium bis(tri-metylsilyl)amid, litium, natrium eller kalium dialkylamid, natrium eller kalium C1-C4-alkoksyd eller n-butyllitium. Egnede løsemidler innbefatter tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd, l-metyl-2-pyrrolidinon, pyridin, N,N-di-(Ci-C4 alkyl)acetamider, acetamid, N,N-di-(Ci-C4 alkyl)formamider, acetonitril, metylen klorid, touluen og xylen. Egnede reaksjonstemperaturer ligger mellom -78 og 150°C, fortrinnsvis mellom -40 og 150°C.
Forbindelser med formel XI kan fremstilles ved at man reagerer de tilsvarende forbindelser med formel V hvor A er -CR7 og R4 og R19 er som definert ovenfor, med et oksydasjonsmiddel som m-klorperbenzosyre, pereddiksyre, eller pertrifluoreddiksyre i et løsemiddel som metylen klorid, kloroform, eddiksyre, DMF, metanol eller en blanding av et eller flere av disse, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom romtemperatur og 60°C.
Når R4 er en elektrontiltrekkende gruppe som N02, -COO(Ci-C4 alkyl), -COOH, CN eller -CO(Ci-C4 alkyl), så kan man reversere reaksjonsrekkefølgen for koblings-reaksj onene som innfører B og ZR5 gruppene i syntesen av forbindelser med formel I. B gruppen kan innføres før ZR5 koblingstrinnet ved at man bruker fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet ovenfor. For eksempel kan forbindelser med formel I hvor R4 er en elektronmanglende gruppe fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel XE med en forbindelse med formel HZR5. Forbindelser med formel XE kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel V, hvor A er CR7 og R19 og R4 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel B"H i nærvær av en base.
Forbindelser med formel V hvor A er N (i det etterfølgende betegnet som forbindelser med formel VB) eller A er CR7 (det vil si forbindelser med formel VA), og R4 og R19 er som definert i formel I, kan fremstilles ved at man reagerer de tilsvarende forbindelser med formel VEJ og VIA henholdsvis, med en ekvivalent eller et overskudd av POCI3 ved temperaturer fra romtemperatur til ca 180°C, fortrinnsvis ved koking under tilbakeløp med eller uten et løsemiddel. Forbindelser med formel VIA kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet i litteraturen og som er velkjent innenfor organisk synteseteknikk (se Heiv. Chimisa Acta., 25, p. 1306-1313 (1942)).
Forbindelser med formel VDB kan fremstilles ved at man reagerer en ekvivalent av HC1 saltet av Ri9C(=NH)(NH2), en ekvivalent R4CH(COO-(Ci-C2 alkyl))2 og to ekvivalenter av en base som natrium alkoksyd, for eksempel natrium metoksyd, i en blanding av en alkohol (for eksempel metanol) og aceton ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis ved koking under tilbakeløp.
Når forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder et eller flere kirale centra, er det underforstått at oppfinnelsen innbefatter racemiske blandinger så vel som de indivi-duelle enantiomerer og diasteromeriske former av slike forbindelser samt deres blandinger.
Syreaddisjonssaltene av forbindelser med formel I, II og Dl (de aktive forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse) kan fremstilles på vanlig kjent måte ved at man behandler en løsning eller suspensjon av den tilsvarende frie basen med en kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre. Man kan bruke vanlig konsentrasjon eller utkrystalliserings-teknikk for å isolere saltene. Illustrerende eksempler på egnede syrer er eddiksyre, melke-syre, ravsyre, malinsyre, tartarsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, benzosyre, kanel-syre, fumarsyre, svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydriodsyre, sulfaminsyre, sulfonsyrer så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og nærstående syrer.
De aktive forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse kan tilføres alene eller sammen med farmasøytisk akseptable bærestoffer og fortynningsmidler, enten i enkle eller mutiple doser. Egnede farmasøytiske fortynningsmidler eller bærestoffer innbefatter inerte faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige løsninger eller forskjellige organiske løsemidler. De farmasøytiske preparater fremstilt ved å kombinere de nye forbindelsene med formlene I, II og ni og deres farmasøytisk akseptable bærestoffer eller fortynningsmidler, kan lett tilføres på en rekke forskjellige doseringsformer som tabletter, pulver, drops, siruper, injiserbare løsninger og lignende. Slike farmasøytiske preparater kan, hvis det er ønskelig, inneholde andre ingredienser eller bestanddeler som smaksstoffer, bindemidler, fortynningsmidler og lignende. For en oral bruk kan man for eksempel fremstille tabletter med forskjellige fortynningsmidler som natriumsitrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat sammen med forskjellige nedbrytningsmidler som stivelse, metylcellulose, algininsyre og visse komplekse silikater sammen med bindemidler som polyvinyl-pyrrolidinon, sukrose, gelatin og akacia. Videre kan man ofte bruke smøremidler som magnesium stearat, natrium laurylsulfat og talkum i slike tabletter. Faste preparater av en lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i myke og harde gelantinkapsler. Foretrukne stoffer for dette formål innbefatter laktose eller melkesukker og høymolykylære polyetylen glykoler. Når vandige suspensjoner eller safter eller løsninger er ønskelige for oral bruk, så kan den aktive bestanddelen kombineres med forskjellige søtnings-og smaksstoffer, fargestoffer og pigmenter hvis dette er ønskelig, videre emulgerings- eller suspenderingsmidler sammen med fortynningsmidler som vann, etanol, propylen glykol, glycerin og kombinasjoner av disse.
For parenteral bruk kan man anvende løsninger som inneholder en aktiv forbindelse i følge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne i sesamolje eller jordnøttolje, vandig propylen glykol eller i sterile vanndige løsninger. Slike vanndige løsninger bør egnet buffres, hvis dette er nødvendig, og det flytende fortynningsmidlet må først gjøres isotonisk med tilstrekkelig saltløsning eller glukose. Disse spesielle vanndige løsningene er spesielt godt egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intraperitoneal bruk. De sterile vanndige media som brukes er alle lett å fremstille ved hjelp av standard-teknikk.
De effektive doser av forbindelsene med formlene I, II eller HI og deres salter vil avhenge av tilførselsvei og faktorer som pasientens alder, vekt og tilstand, og vil vanligvis lett kunne bestemmes av legen. Doseringen vil også i høy grad være avhengig av den spesielle sykdom som behandles. For eksempel vil vanlige doser for stressinduserte sykdommer, inflammatoriske sykdommer, Alzheimers sykdom, gastro-intestinale sykdommer, anoreksia nervosa, blødende stress og medikament- og alkoholabstinenssymptomer vanligvis ligge i området fra 0,1 til 50 mg per kg kroppsvekt for den pasient som skal behandles.
Fremgangsmåter som kan brukes for å bestemme CRF antagonist aktiviteten for de foreliggende forbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter, er beskrevet i Endocrinology, 116,1653-1659 (1985) og Peptides, 10, 179-188 (1985). De bindende aktiviteter for forbindelsene med formlene I, II og ni er uttykt som IC50 verdier, og ligger vanligvis i området fra 0,5 nanomolar til ca 10 micromoloar.
Den foreliggende oppfinnelsen er illustrert ved hjelp av følgende eksempler. Alle smeltepunktene er ukorrigerte. Proton kjernemagnetisk resonans spektra ('HNMR) ogC<13 >kjernemagnetiske resonans spektra (C<13> NMR) ble målt for løsninger i deuterokloroform (CDCI3), og topp posisjonene er angitt som deler per million (ppm) nedenfor tetrametyl-silan (TMS). Formen på toppen er angitt som følger: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; b, bred.
De følgende forkortelser er brukt i eksemplene: Ph=fenyl; iPr=isopropyl; HRMS=høy reoppløsnings masse spektrum.
Eksempel 1
A. Butyl-(6-klor-2,5-dimetyl-pyrimidin-4-yl)-etylamin.
En blanding av 2,5-dimetyl-4,6-diklor-pyrimidin (0,999g, 5,64 mmol) i 5 ml acetonitril ble behandlet med trietylamin (0,571 g, 5,65,mmol) og N-butyl-etyl-amin (0,570 g, 5,65 mmol) og ble kokt under tilbakeløp over natten. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og fortynnet saltsyre og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble nøytralisert med mettet kaliumkarbonat, vasket med saltløsning, tørket og konsentrert, noe som ga 0,877 g (64%) av tittelforbindelsen som en gul olje. 'H NMR (CDCI3) 5 0,90 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), l,22-l,36(m, 2H), l,5-l,6(m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,25-3,48 (m, 4H) ppm.
B. N-Butyl-N-etyl-2,5-dimetyl-N'-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrimidin-4,6-diamin.
En blanding av butyl-(6-klor-2,5-dimetyl-pyrimidin-4-yl)-etylamin (398 mg, 1.65 mmol), 2,4,6-trimetylanilin (4,04 g, 30 mmol) og diisopropyl-etyl-amin (200 mg, 1,55 mmol) ble holdt på mellom 210 og 230°C over natten. Reaksjonen ble stoppet med vann og fortynnet saltsyre og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble nøytralisert med mettet kaliumkarbonat, vasket med saltløsning, tørket og konsentrert til en mørk olje. Denne ble destillert og ga 579 mg av en mørk olje som ble renset gjennom en silika gel kolonne og produktet ble eluert med en 1:1 blanding av heksan og kloroform, noe som ga 327 mg av tittelforbindelsen som et gult fast stoff. 'H NMR (CDC13) 5 0,92 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2h), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 4H), 5,8 (brs, 1H), 6,90 (s, 2H) ppm.
Eksempel 2
A. Butyl-(6-klor-2-metyl-pyrimidin-4-yl)-etylamin
En blanding av 2-metyl-4,6-diklor-pyrimidin (1,63 g, 10 mmol) i 5 ml acetonitril ble behandlet med N-butyl-etyl-amin (2,000 g, 20 mmol) og kokt under tilbakeløp i en halv time. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble så vasket med saltløsning, tørket og konsentrert, noe som ga 2,271 g (100%) av tittelforbindelsen som en lysebrun olje. <!>H NMR (CDC13) 8 0,93 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,22-1,36 (m, 2H), 1,45-1,6 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,25-3,60 (m, 4H), 6,15 (s, 1H) ppm.
B. N-Butyl-N-etyl-2-metyl-N'-(2,4,6-tirmetylfenyl)-pyrimidin-4,6-diamin
En blanding av butyl-(6-klor-2-metyl-pyrimidin-4-yl)-etylamin (1,006 g, 4,42 mmol), og 2,4,6-trimetylanilin (3ml) ble kokt under tilbakeløp over natten. Blandingen ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert, noe som ga 2,862 g av en brun olje. Denne oljen ble så renset ved kolonne kromatografi med silika gel, og dette ga 981 mg (68%) av tittelforbindelsen som en gul olje. <*>H NMR (CDC13) 5 0,80 (t, 3H), 1,1-1,3 (m, 2H), 1,3-1,5 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 6,90 (s, 2H) ppm.
Eksempel 3
A. Butyl-(6-klor-2-metyl-5-etyl-pyrimidin-4-yl)-etylamin
En blanding av 2-metyl-5-etyl-4,6-diklor-pyrimidin (1,009 g, 5,28 mmol) i 5 ml acetonitril ble behandlet med trietylamin (0,571 g, 5,65 mmol) og N-butyl-etyl-amin (0,540g, 5,31 mmol) og kokt under tilbakeløp over natten. Blandingen ble fortynnet med vann og fortynnet saltsyre, og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble nøytralisert med mettet kalium karbonat og vasket med saltløsning, tørket og konsentrert, noe som ga 1,193 g av en gul olje som ble renset ved kromatografi på silika gel, og dette ga 1,157 g (86%) av tittelforbindelsen som en gul olje. <*>H NMR (CDC13) 8 0,90 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,1-1,33 (m, 2H), 1,4.1,6 (m, 2h), 2,41 (s, 3H), 2,62 (q, 2H), 3,25-3,48 (m, 4H) ppm.
B. N-Butyl-N-etyl-2-metyl-5-etyl-N'-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyri
En blanding av butyl-(6-klor-2-metyl-5-etyl-pyrimidin-4-yl)-etylamin (200 mg, 0,78 mmol) og 2,4,6-trimetylanilin (0,963 g, 7,1 mmol) ble kokt under tilbakeløp i fire timer. Blandingen ble så tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet kalium karbonat og saltløsning, tørket og konsentrert til en mørk olje. Denne ble destillert og ga 579 mg av en mørk olje som ble renset ved kolonne kromatografi på silikia gel idet man brukte kloroform som elueringsmiddel, og dette ga tittelforbindelsen som en brun olje. <*>H NMR (CDC13) 8 0,93 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,1-1,4 (m, 4H), 1,45-1,60
(m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 4H), 6,90 (s, 2H) ppm.
Eksempel 4
2-Metyl-5-nitro-N,N'-bis-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrimidin-4,6-diamin
En blanding av 2-metyl-5-nitro-4,6-diklorpyrimidin (0,513 g, 2,47 mmol) i 6 ml acetonitril ble behandlet med 2,4,6-trimetylanilin (0,333 g, 2,46 mmol) og 1 ml trietylamin og ble så r<g>rt ved romtemperatur i fire timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert, noe som ga 0,622 g av et lysegult fast stoff. Dette ble renset ved kolonne kromatografi med silika gel, og dette ga (6-klor-2-metyl-5-nitro-pyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimetylfenyl) amin og tittelforbindelsen. <*>H NMR (CDC13) for 6-(klor-2-metyl-5-nitro-pyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimetylfenyDamin 6 2,16 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 6,95 (s, 2H), 8,79 (s, 1H) ppm. <J>H NMR (CDC13) for 2-metyl-5-nitro-N,N'-bis-(2,4,6-tirmetylfenyl)-pyrirnidin-4,6-diamin: 5 2,11 (s, 3H), 2,22 (s, 12H), 2,33 (s, 3H), 6,96 (s,4H), 10,44 (s, 2H) ppm.
Eksempel 5
N-Butyl-N-etyl-2-metyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrimidin-4,6-diamin
En blanding av 6-(ldor-2-metyl-5-nitropyrirnidin-4-yl)-(2,4,6-trimetylfenyl)amin (838 mg, 2,10 mmol) og N-etyl-n-butyl-amin (555 mg, 5,48 mmol) i 15 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløp i to timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert til 0,837 g av en gul olje. Denne ble så renset ved kolonne kromatografi på silika gel idet man brukte 1:1 blanding av heksan og kloroform som elueringsmiddel, og man fikk fremstilt 753 mg av tittelforbindelsen som en gul olje. <*>H NMR (CDC13) 8 0,95 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,55-1,75 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,23 (s,3H), 2,31 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 9,43 (s, 1H) ppm.
Eksempel 6
De følgende forbindelser ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til de som er gitt i eksemplene 3 eller 5 ved at man startet med et passende amin og et passende (6-klor-2-metyl-5-substimert-pyrimidin-4-yl)-(2,4,6-tirmetylfenyl)amin.
N-Propyl-N-etyl-2-metyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrimidin-4,6-diamin: <!>H NMR (CDC13) 8 0,93 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,4-3,55 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 9,41 (s, 1H) ppm.
N-Butyl-5-etyl-2-metyl-N'-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyirmidin-4,6-diamin: 'HNMR (CDCI3) 8 0,98 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H) 1,5-1,7 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,30 (brs, 1H), 6,91 (s, 2H) ppm.
5,N-Dietyl-2-metyl-N'-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrimidin-4,6-diamin: <l>H NMR (CDC13) 1,09 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,35 (brs, 1H), 6,90 (s, 2H) ppm.
Eksempel 7
N-Butyl-N-etyl-2-metyl-N'-(2,4,6-tirmetylfenyl)-pyrinudin-4,5,6-triamin
En blanding av N-butyl-N-etyl-2-metyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrimidin-4,6-diamin (242 mg, 0,65 mmol) og 35 mg platinaoksyd i 50 ml etanol ble hydrogenert ved et trykk på ca 3 kg per cm<2> i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celit og konsentrert til tørret, og dette ga 217 mg av en gul olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel, og dette ga 135 mg (61%) av tittelforbindelsen. 'H NMR (CDC13) 8 0,91 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,0 (brs, 2H), 3,1-3,3 (m, 4H), 5,89 (s, 1H); 6,92 (s, 2H) ppm.
Eksempel 8
De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 7 ved at man hydrogenene de tilsvarende 5-nitro derivater.
N-Propyl-N-etyl-2-metyl-N</->(2,4,6-tirmetylfenyl)-pyrimidin-4,5,6-triamin:
'H NMR (CDCI3) 8 0,89 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,45-1,60 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,80 (brs, 2H), 3,1-3,30 (m, 4H), 5,95 (brs, 1H), 6,92 (s, 2H) ppm.
2-Metyl-N,N'-bis-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrimidin-4,5,6-triamin:
<*>H NMR (CDCI3) 8 2,04 (brs, 2H), 2,21 (s, 12H), 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 6,30 (s, 2H), 6,92 (s, 4H) ppm.
Eksempel 9
6-(Etyl-propyl-amino-2-metyl-9-(2,4,6-trimetylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-on
En blanding av N-propyl-N-etyl-2-metyl-N'-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyrimidin-4,5,6-triamin (120 mg, 0,35 mmol) og trietylamin (87 mg, 0,86 mmol) i 5 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med trifosgen (41 mg, 0,14 mmol) ved 0 °C. Det dannet seg umidddelbart et bunnfall, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter røring i en halv time ble blandingen filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet, noe som ga 125 mg (100%) av tittelforbindelsen som hadde en grønn farge. 'H NMR (CDC13) 6 0,90 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) 3,48 (dd, 2H) 3,58 (q, 2H), 6,99 (s, 2H), 9,63 (s, 1H) ppm.
Eksempel 10
6- (Etyl-propyl-armno)-2,7-dimetyl-9-(2,4,6-trimetylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-on
En blanding av tittelforbindelsen fra eksempel 9 (54 mg, 0,15 mmol) i 3 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med natrium hydrid (9 mg, 0,23 mmol, 60% i olje) ved romtemperatur. Blandingen ble så tilsatt 0,02 ml metyl iodid og rørt ved romtemperatur over natten. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert, noe som ga 60 mg av en brun olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel ved å bruke kloroform som elueringsmiddel, og man fikk fremstilt 56 mg av tittelforbindelsen som en gul olje som utkrystalliserte seg ved henstand.
'H NMR (CDCI3) 8 0,92 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,32 (dd, 2H) 3,40 (q, 2H), 3,63 (s, 3H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Eksempel 11
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 10 ved å reagere tittelforbindelsen fra eksempel 9 med et passende alkyliodid.
7- Etyl-6-(etyl-propyl-amino)-2-metyl-9-(2,4,6-trimetylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-on:
'H NMR (CDCI3) 8 0,92 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,23 (m, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,32 (dd, 2H), 3,36 (q, 2H), 4,08 (q, 2H), 7,00 (s, 2H) ppm. 6-(Etyl-propyl-amino)-2-metyl-7-propyl-9-(2,4,6-trimetylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-on: 'H NMR (CDCI3) 8 0,87 (t, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,5-12,8 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) 3,32 (dd, 2H), 3,38 (q, 2H), 4,01 (q, 2H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Eksempel 12
[4-Klor-2-metyl-6-(2,4,6-trimetylfenylanuno)-pyrinudin-5-yl]-eddiksyre etyl ester
En blanding av (2-metyl-4,6-diklor-pyirmidin-5-yl)-eddiksyre etyl ester (1,470 g, 5,9 mmol) og 2,4,6-trimetylanilin (2,56 ml, 17,7 mmol), i 15 ml dimetylsulfoksyd ble holdt på 120°C over natten og så ved 138°C i fem timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert til en brun olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel, og dette ga 1,070 g (52%) av tittelforbindelsen som et lysebrunt fast stoff. 'H NMR (CDC13) 8 1,30 (t, 3H), 2,14 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,02 (s, 1H) ppm.
Eksempel 13
A. 4-Klor-2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenylamino)-5,7-dihydro-pyrrol [2,3-d]pyrimidin-6-on
En blanding av tittelforbindelsen fra eksempel 12 (960 mg, 2,76 mmol) og p-toluen sulfonsyre (105 mg, 0,55 mmol) i 10 ml toluen ble kokt under tilbakeløp og under en Dean-Stark felle i åtte timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert, noe som ga 800 mg av en brun masse som ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel, og man fikk fremstilt 348 mg (42%) av tittelforbindelsen som et gult pulver. 'H NMR (CDC13) 8 2,06 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 7,02 (s, 2H) ppm.
B. 4-(l-Hydroksymetyl-propylarnino)-2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydropyrrol [2,3-d]pyrimidin-6-on
En blanding av forbindelsen fremstilt under avsnitt A ovenfor (168 mg, 0,557 mmol) og (S)-2-amino-butanol (0,27 ml, 2,78 mmol) i 5 ml dimetyl sulfoksyd ble holdt på 145°C i fem timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert til en olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel fulgt av omkrysallisering med dietyleter, og dette ga 166 mg av tittelforbindelsen som et gråfarget fast stoff. 'H NMR (CDC13) 8 1,25 (t, 6H), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,4-3,9 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,<*>
(d, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Eksempel 14
4-Dietylamino-2-metyl-7-(2,4,6-tirmetylfenyl)-5,7-dihydro-pyrro^
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 13 B, ved at man anvendte dietylamin isteden for (S)-2-amino-butanol. <*>H NMR (CDC13) 8 1,02 (t, 3H), 2,08 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) 3,55 (q, 4H), 3,85 (s, 2H), 6,95 (s, 2H) ppm.
Eksempel 15
A. 4-Klor-2,5,5-trimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenylamino)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d] pyrimidin-6-en og 4-Klor-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on
En blanding av 4-klor-2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenylamino)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on (93 mg, 0,31 mmol) og natrium hydrid (14 mg, 0,34 mmol, 60% i olje) i tetrahydrofuran (THF) ble rørt i fem minutter og så tilsatt et overskudd av metyl iodid og rørt i en time. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert til en olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel, og dette ga 32 mg 4-klor-2,5,5-trimetyl-7-(2,4,6-tirmetylfenyl-amino)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d]pyirmidin-6-en og 64 mg 4-klor-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetyl)-fenylamino)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on.
'H NMR (CDCI3) (4-klor-2,5,5-trimetyl-7-(2,4,6-tirmetylfenylamino)-5,7-dihydropyrrol [2,3-d]pyrimidin-6-on) 8 1,61 (s, 6H), 2,03 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 7,00 (s, 2H) ppm.
<*>H NMR (CDCI3) (4-klor-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenylamino)-5,7-dihydropyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on) 8 1,65 (d, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,72 (q, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
B. 4-(l-hydroksymetylpropylamino)-2,5,5-trimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydropyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 13 B fra 4-klor-2,5,5-trimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenylamino)-5,7-dihydro-pyrtol[2,3-d]pyrirnidin-6-on) og (S)-2-amino-butanol i dimetylsulfoksyd ved 140°C. 'H NMR (CDC13) 8 1,02 (t, 3H), 1,53 (s, 6H) 1,5-1,8 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,25 (brs, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Eksempel 16
5-Hydroksy-4-( 1-hydroksym dihydropyrrol [2,3 -d]pyrimidin-6-on.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 13 B fra 4-klor-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenylamino)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d]pyrirnidin-6-on) og (S)-2-amino-butanol i dimetylsulfoksyd (DMSO) ved 140°C. Man fikk fremstilt to diasteromere former. Spektra for disse er vist nedenfor: En isomer: 'H NMR (CDC13) 8 1,03 (t, 3H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,55-3,85 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,3 (brs, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Den andre isomeren: <!>H NMR (CDC13) 8 1,03 (t, 3H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,58 (dd, 1H), 3,77 (dd,lH), 4,1 (m, 1H), 5,03 (d, 1H), 7,00 (s, 2H) ppm.
Eksempel 17
5-Metoksy-4-(butyl-etyl-amino)-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydropyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on
5-Hydroksy-4-(butyl-etyl-arnino)-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydropyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on ble fremstilt ved en analog fremgangsmåte til det som er beskrevet i eksempel 16, idet man startet med 4-klor-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenylamino)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on) og N-butyl-etyl-amin i DMSO ved 140°C. Metylering av 5-hydroksy-4-(butyl-etyl-amino)-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on med natrium hydrid og metyl iodid idet man brukte fremgangsmåten fra eksempel 10, ga tittelforbindelsen. <l>H NMR (CDCI3) 8 6,97 (d, 2H), 3,5-4,0 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,24 (t, 3H), 0,99 (t, 3H) ppm.
Eksempel 18
4-(Butyl-etyl-amino)-2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d]pyrimidin- 6-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er angitt i eksempel 13 B, i det man startet med 4-klor-2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenylamino)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on) og N-butyl-etyl-amin i DMSO ved 135 °C i to og en halv time, noe som ga en olje. <*>H NMR (CDC13) 7,00 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,62 (q, 2H), 3,53 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm.
Eksempel 19
4-(Butyl-etyl-amino)-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d] pyrimidin-6-on
En løsning av 4-(butyl-etyl-amino)-2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydropyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on (285 mg, 0,78 mmol) i 5 ml tørr THF ble behandlet med 1,05 mmol litium bis (trimetylsilyl)amid ved -78°C og rørt i fem minutter. Blandingen ble tilsatt metyl iodid (0,054 ml, 0,858 mmol) ved -78°C. Etter røring i 10 minutter ble blandingen oppvarmet til 0°C og rørt ved denne temperatur i 20 minutter. Blandingen ble så tilsatt mettet ammonium klorid og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert til et purpurfarget skum. Dette skummet ble renset gjennom en kolonne av silika gel, noe som ga 4-(butyl-etyl-amino)-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydro-pyrrol [2,3-d]pyrimidin-6-on (120 mg) som et purpurfarget glass, 4-(butyl-etyl-amino)-2,5,5-trimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on (35 mg) også som et purpurfarget glass, og 98 mg av en blanding av de to komponentene som et purpurfarget glass. <!>H NMR (CDCI3) (4-(butyl-etyl-amino)-2,5-dimety-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydro- pyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on) 8 6,96 (s, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,51 (q, 1H), 3,15-3,4 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,53 (d, 3H), 1,5-1,65 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 2H), 1,17 (t, 3H), 0,95 (t, 3H) ppm.
'H NMR (CDCI3) (4-(butyl-etyl-amino)-2,5,5-trimetyl-7-(2,4,6-tirmetylfenyl)-5,7-dihydro- pyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-en) 8 6,98 (s, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,3-1,45 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 0,99 (t, 3H) ppm.
Eksempel 20
Butyl-[2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-etylamin
En løsning av (4-butyl-etyl-amino)-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydropyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on) (111 mg, 0,292 mmol) i tørr THF ble behandlet med litium aluminium hydrid ved romtemperatur. Den resultemede blandingen ble kokt under tilbakeløp i fem timer. Etter standard opparbeiding fikk man fremstilt 97 mg av et råprodukt som en olje. Denne oljen ble renset gjennom en kromatotron ved å bruke 10% etyl acetat i heksan som et elueringsmiddel, noe som ga butyl-[2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrol[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-etylamin som en klar blekgul olje. 'H NMR (CDCI3) 8 6,91 (d, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 4H), 2,5 (q, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,3-1,5 (m, 5H), 1,17 (t, 3H), 0,97 (t, 3H) ppm. Høy MS (C23H34N4) beregnet 366,2776, funnet 366,27622.
Eksempel 21
4-(Butyl-etyl-amino)-2,5,5-trimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrol[2,3-d] pyrimidin-6-ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 20 idet man startet med (4-(butyl-etyl-amino)2,5,5-trimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d] pyrimidin-6-on) noe som ga et blekgult fast stoff, smeltepunkt 142-145°C; <*>H NMR (CDCI3) 8 6,95 (d, 2H), 4,90 (s, 1H), 3,1-3,4 (m, 4H), 2,4 (brs, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,25-1,60 (m, 4H), 1,11 (t, 3H), 0,93 (t, 3H) ppm.
Eksempel 22
Butyl-etyl-[6-metoksy-2,5,5-trimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrol[2,3-d] pyrimidin-4-yl]-amin
En løsning av 4-(butyl-etyl-amino)-2,5,5-trimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6,7-dihydro-5H- pyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-ol] (20 mg, 0,05 mmol) i 1 ml tørr THF ble behandlet med natrium hydrid (60% i olje, 4 mg, 0,1 mmol) hvoretter 0,3 ml metyl iodid ble tilsatt ved romtemperatur. Etter røring ved romtemperatur i to og en halv time ble blandingen tilsatt mettet ammonium klorid og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket og konsentrert, noe som ga 26 mg av et råprodukt. Etter rensing på en kolonne med silika gel hvor man anvendte 10% etyl acetat i heksan som elueringsmiddel, fikk man fremstilt 19 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. <*>H NMR (CDCI3) 8 6,92 (s, 1H), 6,89 (s, 1H) 4,48 (s, 1H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,4-1,52 (m, 2H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm.
Eksempel 23
4-(Butyl-etyl-armno)-2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-pyrrol[2,3-dion
En løsning av 4-(butyl-etyl-amino)-2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydropyrrol[2,3-d]pyrimidin-6-on (76 mg, 0,207 mmol), POCl3 (0,039 ml, 0,415 mmol), trietylamin (0,059 ml) og dimetylamin (1 ml) i 2 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløp i en time. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert, noe som ga 105 mg av et brunt skum. Etter kolonne kromatografi på silika gel ble tittelforbindelsen isolert som 10 mg i form av at gult glass. lH NMR (CDC13) 5 7,00 (s, 2H), 3,95-4,15 (m, 2H), 3,65-3,85 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) pp
Eksempel 24
N-Butyl-N-etyl-2,5,N</->trimetyl-N'-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrimidin-4,6-diamin
En blanding av 200 mg (6-klor-2,5-dimetyl-pyrimidin-4-yl)-metyl-(2,4,6-trimetylfenyl)-amin og 0,3 ml N-butyl-etylamin i 1 ml DMSO ble holdt på 160 °C i 15 timer på et oljebad. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble utskilt, tørket og konsentrert til et råprodukt. Dette ble renset på en kolonne av silika gel idet man brukte kloroform som elueringsmiddel, og man fikk fremstilt tittelforbindelsen som en olje. <!>H NMR (CDC13) 8 6,83 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,35-1,42 (m, 2H), 1,1-1,25 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm.
Eksempel 25
[2,5-Dimetyl-6-(tetrahydromran-3-yloksy)-pyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimetylfenyl)-amin
En blanding av 0,5 ml 3-hydroksy-tetrahydrofuran og natrium hydrid (60% i olje, 53 mg, 1,33 mmol) i tørr THF ble rørt ved romtemperatur i fem minutter, hvoretter man tilsatte (6-klor-2,5-dimetyl-pyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimetylfenyl)-amin (107 mg, 0,388 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 15 timer, og deretter tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble utskilt, tørket og konsentrert til en gul olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi med silika gel i det man brukte 20% etyl acetat i heksan som elueringsmiddel, noe som ga 48 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smeltepunkt 126-128°C. <!>H NMR (CDC13) 8 6,89 (s, 2H), 5,60 (brs, 2H), 3,8-4,0 (m, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,13 (s, 6H), 2,1-2,25 (m, 2H), 1,93 (s, 3H) ppm.
Eksempel 26
2-(S)-[2,5-Dimetyl-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-pyrimidin-4-ylamino]-butan-ol
En blanding av 30 mg 4-klor-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-pyrimidin og 0,5 ml 2-(S)-amino-l-butanol i 0,5 ml DMSO ble holdt på 130°C i fire timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble utskilt, tørket og konsentrert til et råprodukt. Dette ble renset ved kolonne kromatografi med silika gel, og man fikk fremstilt 24 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Høy MS for (C9H27N3O2) beregnet 329,2103, funnet 329,21249; IR(KBr) 3400, 2940, 1580 cm-1; 'H NMR (CDCI3) 6 6,841 (s, 2H), 5,72 (brs, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,82-3,96 (m, 1H), 3,72-3,9 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,4-1,7 (m, 2H), 1,03 (t, 3H)ppm.
Eksempel 27
4-( 1 -Etyl-propolcsy)-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-pyrimidin
En blanding av 0,3 ml 3-pentanol og natrium hydrid (60% i olje, 32 mg, 0,81 mmol) i DMSO ble rørt ved romtemperatur i fem minutter. 4-Klor-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-pyrimidin (150 mg, 0,54 mmol) ble tilsatt og blandingen ble holdt på 150°C i fem timer. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble utskilt, tørket og konsentrert til et beigefarget fast stoff. Dette ble renset ved kolonne kromatografi med silika gel idet man brukte 20% kloroform i heksan som elueringsmiddel, noe som ga tittelforbindelsen som hvite krystaller, smeltepunkt 93,5-95,5°C. <*>H NMR (CDCI3) 8 6,85 (s, 2H), 5,11 (t, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,68 (p, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Eksempel 28
[[6-(Butyl-N-etylaniino)-2-metylpyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimetylfenyl)-amino]-eddiksyre etyl ester
En blanding av [(6-klor-2-metylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimetylfeny)-amino]-eddiksyre etyl ester (85 mg, 0,244 mmol) og N-butyl-etylamin (0,17 ml, 1,1 mmol) i 4 ml DMSO ble holdt på 135°C i 15 timer. Ytterligere 1 ml N-butyl-etylamin ble tilsatt og blandingen ble holdt på nevnte temperatur i ytterligere 15 timer (tic viste da intet utgangsmateriale). Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble utskilt, tørket og konsentrert, noe som ga 123 mg av en lys ravfarget olje. Denne ble renset ved silika gel kromatografi idet man brukte 5% etyl acetat i heksan som elueringsmiddel, og dette ga 92 mg (91%) av tittelforbindelsen som et hvitt glass. lH NMR (CDC13) 5 6,94 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,35 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,34 (t, 3H), 1,1-1,3 (m, 2H), 1,01 (t, 3H), 0,80 (t, 3H) ppm.
Eksempel 29
4-( 1 -Etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin
En løsning av 3-pentanol (0,2 ml, 0,5205 mol) i 1 ml DMSO ble tilsatt porsjonsvis (30 mg) 60% natrium hydrid i olje. Etter røring ved romtemperatur i fem minutter tilsatte man en løsning av 98 mg 4-klor-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-pyridin i 0,5 ml tørr THF, og blandingen ble holdt på 130°C i fem timer. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble utskilt, tørket og konsentrert til et gult fast stoff. Dette ble renset ved kolonne kromatografi med silika gel og ved å bruke 20% kloroform i heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk fremstilt 7 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smeltepunkt 72,5-74°C. 'H NMR (CDC13) 8 6,84 (s, 2H), 6,26 (s,lH), 4,16 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 2,04 (s, 6H), 1,69 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Mesylatsaltet av 4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoksy)-pyridin ble fremstilt ved å tilsette 1 ekvivalent metansulfonsyre i etyl acetat. De hvite krystallene ble utkrystallisert fra etyl acetat. Smeltepunkt 117-119°C.
Eksempel 30
[6-(Butyl-etyl-amino)-2,5-dimetylpyrimidin-4-yl]-(2,4,6.trimetylfenyl)-acetonitril.
En løsning av mesitylacetonitril (66 mg, 0,41 mmol) i 1 ml DMSO ble behandlet med NaH (60% i olje, 20 mg, 0,50 mmol) og rørt ved romtemperatur i 20 minutter, hvoretter man tilsatte butyl-(6-klor-2,5-dimetylpyrimidin-4-yl)-etylamin (100 mg, 0,414 mmol) og blandingen ble holdt på 130°C i 15 timer. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat, hvoretter det organiske laget ble utskilt, tørket og konsentrert til 160 mg av en brun olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel ved å bruke 5% etyl acetat i heksan som elueringsmiddel, noe som ga tittelforbindelsen som en brun olje. <*>H NMR (CDCI3) 8 6,83 (s, 2H), 5,49 (s, <*>H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 2,51 (s 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,66 (s, 3H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,1-1,3 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 0,84 (t, 3H) ppm.
Eksempel 31
2-[6-(l-Etyl-propoksy)-2,5-dimetylpyrimidin-4-yl]-2-(2,4,6-tximetylfenyl)-propionitri
En løsning av 3-pentanol (140 mg, 1,59 mmol) i 2 ml tørr THF ble tilsatt 38 mg 60% natrium hydrid i olje, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i fem minutter. 2-(6-klor-2,5-dimetylpyrimidin-4-yl)-2-(2,4,6-trimetylfenyl)-propionitril (100 mg, 0,319 mmol) ble tilsatt reaksjonsblandingen og denne ble kokt under tilbakeløp i fire timer. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble utskilt, tørket og konsentrert, noe som ga 170 mg av en brun olje. Denne ble renset ved kromatografi idet men brukte 20% etyl acetat i heksan som elueringsmiddel, noe som ga en blanding av to isomerer som et gult glass og begge hadde en M+ på 365 fra GC/Ms. <*>H NMR (CDC13) 8 6,8 og 6,76 (s, 2H), 4,08 og 3,96 (m, 'H), 3,25 og 3,22 (s, 3H), 2,36 og 2,30 (s, 3H), 2,21, 2,20 og 2,06 (s, totalt av 9H), 1,5-1,7 (m, 4H), 1,04 (s, 3H), 0,96 og 0,90 (t, 3H) ppm.
Eksempel 32
4-(l-Etyl-propoksy)-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetyl-benzyl)-pyrimidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er angitt i eksempel 32 i det man startet med 4-Klor-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetyl-benzyl)-pyrimidin og 3-pentanol. Hvite krystaller, smeltepunkt 82-84°C.
Tittelforbindelsene fra eksemplene 33-39 ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er angitt i eksempel 27, idet man startet med passende 4-klor-2-metyl-5-substituerte 6-substituerte-fenoksy)-pyrimidin og 3-pentanol.
Eksempel 33
4-(2,4-Dimetyl-fenoksy)-6-(l-etyl-propoksy)-2,5-dimetyl-pyrimidin
'H NMR (CDCI3) 8 6,8-7,0 (m, 3H), 5,13 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,68 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Eksempel 34
4-(2,6-Dimetyl-fenoksy)-6-( 1 -etyl-propoksy)-2,5-dimetyl-pyrimidin
'H NMR (CDCI3) 8 7,04 (m, 3H), 5,12 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,66 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Eksempel 35
4-(l-Etyl-propoksy)-2-metyl-6-(2,4,6-tirmetyl-fenoksy)-pyrimidin-5-karbonitril
smeltepunkt 128-130°C, <*>H NMR (CDC13) 8 6,8 (s, 2H), 5,18 (m,lH), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,4-1,58 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.
Eksempel 36
5-tert-Butyl-4-(l-etyl-propoksy)-2-metyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrinudin
<*>H NMR (CDCb) 5 6,85 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,65-1,80 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 0,90 (t, 6H) ppm.
Eksempel 37
4- (l-Etyl-propoksy)-5-isopropyl-2-metyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrimidin
'H NMR (CDCI3) 8 6,85 (s, 2H), 5,17 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1,69 (m, 4H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Eksempel 38
5- Brom-4-(l-etyl-propoksy)-2-metyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrimidin
<*>H NMR (CDCI3) 6 6,86 (s, 2H), 5,16 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2, 28 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,65-1,80 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Eksempel 39
5-Klor-4-(l-etyl-propoksy)-2-metyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrimidin
<!>H NMR (CDCI3) 8 6,86 (s, 2H), 5,16 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,65-1,80 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Tittelforbindelsene fra eksemplene 40-41 ble fremstilt ved en analog fremgangsmåte til det som er beskrevet i eksempel 4, idet man startet med 4-klor-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-pyrimidin og et passende amin.
Eksempel 40
[2,5-Dimetyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyriirudin-4-yl](l-etyl-propyl)arnin
'H NMR (CDCI3) 8 6,84 (s, 2H), 4,10 (m, 2H, NH og CH), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2.04 (s, 9H), 1,3-1,6 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.
Eksempel 41
Butyl-[2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-etyl-amin
'H NMR (CDCI3) 8 6,87 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 1,99 (s, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 1,27 (t, 3H), 0,94 (t, 3H) ppm.
Tittelforbindelsene for eksemplene 42-54 ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er beskrevet i eksempel 29 idet man startet med et passende 4-klor-2-metyl-6-(substituerte fenoksy eller tiofenoksy)-pyridin og en passende alkohol.
Eksempel 42
2-(4-Brom-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-( 1 -etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin
'H NMR (CDCI3) 8 7,18 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,05 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 1,00 (t, 6H) ppm.
Eksempel 43
2- (4-Klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-( 1 -etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin
<*>H NMR (CDCI3) 8 7,05 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,08 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Eksempel 44
3- Etyl-4-(l-etyl-propoksy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin
<!>H NMR (CDCI3) 8 6,85 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,73 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), (m, 4H), 1,18 (t, 3H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Eksempel 45
4- (l-ety_l-propenyloksy)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin (En blanding av cis og trans isomerer)
<l>H NMR (CDCI3) 8 6,85 (s, 2H), 6,30 (s, 0,3H), 6,21 (s, 0,7H), 5,10 (m, 0,7H), 4,95 (m, 0,3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 2,1H), 2,19 (s, 0,9H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,65 (d, 0,9H), 1,50 (d, 2,1H), 1,08 (t, 1,8H), 1,05 (t, 4,2H) ppm.
Eksempel 46
Metansulfonsyresalt av 4-(l-etyl-propoksy)-2,3,5-trimetyl-6-(2,4,6-tirmetylfenoksy)-pyridin
Smeltepunkt 58-60°C. 'H NMR (CDC13) 8 6,90 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Eksempel 47
4-( 1 -Etyl-propoksy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-nikotinsyre metyl ester
'H NMR (CDCI3) 8 6,84 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 0,95 (s, 6H) pp
Eksempel 48
4-( 1 -Etyl-propoksy)-2-metyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin
'H NMR (CDCI3) 8 6,90 (s, 2H), 6,34 (d, J-2Hz, 1H), 5,70 (d, J=2Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,62 (m, 4H), 0,89 (t, 6H) ppm.
Eksempel 49
3,6-Dimetyl-4-(tetrahydro-mran-3-yloksy)-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin
'H NMR (CDCI3) 8 6,88 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,07 (s, 6H) ppm.
Eksempel 50
4-( 1 -Metoksymetyl-propoksy)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin
'H NMR (CDCI3) 8 6,88 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,07 (s, 6H), 1,7-1,85 (m, 2H), 1,02 (t, 3H) ppm.
Eksempel 51
3- [3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-tirmetyl-fenoksy)-pyirdin-4-yloksy]-pentan-2-ol
'H NMR (CDCI3) 8 6,88 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,25-4,45 (m, 1H0, 3,6-3,8 (m, <!>H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,2-1,4 (m, 5H0, 1,07 (t, 3H) ppm.
Eksempel 52
4- sec-Butoksy-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin
•H NMR (CDCI3) 8 6,88 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 6H0, 1,7-1,9 (m, 2H), 1,34 (d, 3H), 1,01 (t, 3H) ppm.
Eksempel 53
2-(2,4-Dimetyl-fenylsulfanyl)-4-( 1 -etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin
Gylden olje. <*>H NMR (CDC13) 8 7,19 (d, j=8Hz, 1H0, 7,06 (s, 1H), 6,94 (d, J=8Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,69 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Eksempel 54
4-( 1 -Etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenylsulfanyl)-pyridin
<*>H NMR (CDCI3) 8 6,97 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,68 (m,4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Eksempel 55
2-(4-Etyl2,6-dimetyl-fenoksy)-4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin
En løsning av 2,5 N n-BuLi i heksan (0,47 ml, 1,18 mmol) i 5 ml tørr THF ble tilsatt en løsning av 2-(4-brom-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin (465 mg, 1,18 mmol) i 5 ml tørr THF ved -78°C. Etter røring ved denne temperaturen i fem minutter tilsatte man et overskudd av 0,4 ml etyl iodid, og blandingen ble rørt ved -78°C i 30 minutter og så ved 0°C i et kvarter. Blandingen ble tilsatt mettet ammonium klorid og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til en lysebrun olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi med silika gel idet man brukte kloroform som elueringsmiddel, og dette ga 260 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. 'H NMR (CDCI3) 8 6,90 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,61 (q, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 1,30 (t, 3H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Tittelforbindelsene for eksemplene 56-62 ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er beskrevet i eksempel 55, idet man startet med n-BuLi og 2-(4-brom-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin, hvoretter man tilsatte en passende elektrofilisk forbindelse.
Eksempel 56
4-[4-(l-Etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyirdin-2-yloksy]-3,5-dimetyl-benzaldehyd
<*>H NMR (CDCI3) 8 9,94 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (s, 9H)1,70 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Eksempel 57
2-(2,6-Dimetyl-4-propyl-fenoksy)-4-( 1 -etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin
'H NMR (CDCI3) 8 6,88 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,54(dd,2H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s,3H), 2,09 (s, 6H), 1,6-1,8 (m, 6H), 0,9-1,1 (m, 9H) ppm.
Eksempel 58
2-(2,6-Dimetyl-fenoksy)-4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin
'H NMR (CDCI3) 8 7,06 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,11 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Eksempel 59
2 {4-[4-( l-Etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-2-yloksy]-3,5-dimetyl-fenyl} -propan-2-ol
'H NMR (CDCI3) 8 7,15 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,85 (brs <*>H), 1,70 (m ,4H), 1,60 (s, 6H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Eksempel 60
4-(l-Etyl-propoksy)-2-(4-iod-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin <!>H NMR (CDCI3) 8 7,39 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Eksempel 61
4- [4-( 1 -Etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-2-yloksy] -3,5-dimetyl-fenol
'H NMR (CDC13) 8 7,85 (brs, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,24 (m, 1H), 2,39 (s, 3H),
2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,74 (m, 4H), 1,00 (t, 6H) p
Eksempel 62
l-{4-[4-(l-Etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-2-yloksy]-3,5-dimetyl-fenyl}-pyrrolidin-2-on
'H NMR (CDCb) 8 7,30 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,88 (t, 2H), 2,61 (t, 2H) ppm.
Eksempel 63
{4-[4-( 1 -Etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-2-yloksy]-3,5-dimetyl-fenyl} -metanol
En blanding av 4-[4(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-2-yloksy]-3,5-dimetyl-benzaldehyd (114 mg, 0,41 mmol) og natrium borhydrid (63 mg, 1,6 mmol) i 3 ml metanol ble rørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til en gul olje. Denne ble renset gjennom en kolonne av silika gel idet man brukte kloroform som elueringsmiddel, og dette ga 70 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. <*>H NMR (CDCI3) 8 7,04 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 2,30 (brs, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,73 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.
Eksempel 64
4-(l-Etyl-propoksy)-2-(4-metoksy-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin
En løsning av 4-[4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-2-yloksy]-3,5-dimetyl-fenol (40 mg, 0,12 mmol) i 3 ml tørr THF ble tilsatt 10 mg 60% natrium hydrid i olje ved romtemperatur. Etter røring i fem minutter tilsatte man 0,3 ml metyl iodid og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til et gult fast stoff. Dette ble renset ved silika gel kolonne kromatografi idet man brukte en 1:1 blanding av heksan og kloroform som elueringsmiddel, noe som ga 20 mg av tittelforbindelsen som et gult fast stoff. <*>H NMR (CDCI3) 8 6,66 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H0, 2,08 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Eksempel 65
4-(l-Etyl-propoksy)-2-(4-isopropoksy-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin
En løsning av 4-[4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-2-yloksy]-3,5-dimetyl-fenol (58 mg, 0,176 mmol) i 3 ml tørr THF ble tilsatt trifenylfosfin (70 mg, 0,264 mmol) og isopropanol (60 mg, 0,22 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i fem minutter, og så tilsatt dietyl azodikarboksylat (46 mg, 0,264 mmol). Blandingen ble så rørt over natten ved romtemperatur og deretter tilsatt 20 mg dietyl azodikarboksylat og så rørt i ytterligere fire timer. Den ble deretter tilsatt vann og ekstrahert med metylen klorid. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til en olje. Denne oljen ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel idet man brukte en 1:1 blanding av heksan og kloroform til 1:2 blanding av heksan og kloroform som elueringsmiddel, noe som ga 38 mg (58%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. <*>H NMR (CDC13) 5 6,60 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,079s, 6H), 1,71 (m, 4H), 1,34 (d, 6H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Tittelforbindelsene fra eksemplene 66-67 ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er angitt i eksempel 64, idet man startet med et passende pyridin-3,5-dimetylfenol eller pyridin-3,5-dimetyl-fenyl metanol med en base fulgt av en tilsetning av et passende alkylhalogenid.
Eksempel 66
2-(4-Etoksy-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-( 1 -etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin
'H NMR (CDC13) 5 6,60 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,99 (q, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,74 (m, 4H), 1,40 (t, 3H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Eksempel 67
4-(l-Etyl-propoksy)-2-(4-metoksymetyl-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin
Smeltepunkt 58-60°C. <*>H NMR (CDC13) 5 7,05 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,98 (s, 6H) ppm.
Eksempel 68
[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimeyl-fenoksy)~pyridin-4-yl]-etyl-amin
En blanding av 4-klor-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoksy)-pyridin (1,330 g, 4,822 mmol) og 20 ml etyl amin i 13 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble holdt på 150°C og trykk på 18 kg per cm i en trykkreaktor. Reaksjonsblandingen ble i ytterligere 24 timer holdt på 175°C og i trykk på 21,5 kg per cm<2>. Den ble så avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til en brun olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel idet man brukte kloroform til 2% metanol i kloroform som elueringsmiddel, og dette ga 0,820 (60%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 115-116°C.
'H NMR (CDC13) 8 6,87 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 3,85 (t, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,32 (t, 3H) ppm.
Tittelforbindelsene fra eksemplene 69-71 ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til det som er beskrevet i eksempel 68, idet man startet med et passende 4-klor-2-substituert fenoksy-pyridin og et passende amin.
Eksempel 69
[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenylsulfanyl)-pyridin-4-yl]-(l-etyl-propyl)-arnin
Smeltepunkt 108-110°C. <*>H NMR (CDC13) 8 6,95 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,28 (m, LH), 2,36 (s, 6H), 2,30 (s,3H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,4-1,75 (m, 4H0,0,93 (t, 6H) ppm. Hydrogen klorid saltet, smeltepunkt 148-150°C; <*>H NMR (CDCI3) 8 6,95 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,75 (d, <*>H), 3,38 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,28 (s, 3H0, 2,02 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Eksempel 70
2-(4-Klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-4-yl]-etyl-amin; hvitt fast stoff
<*>H NMR (CDCI3) 8 7,04 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,88 (t, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,32 (t, 3H) ppm
Eksempel 71
[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenylsulfanyl)-pyridin-4-yl]-etyl-amin
Lysebrune krystaller, smeltepunkt 114-116°C. <*>H NMR (CDC13) 8 6,94 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 3,76 (t, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,19(s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,29 (t, 3H) ppm.
Eksempel 72
[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyirdin-4-yl]-etyl-propyl-amin
En løsning av [3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-etyl-amin (7,00 g, 24,6 mmol) i 100 ml tørr THF ble tilsatt 1,0 M litium bis(trimetylsilyl)amid i heksan (32 ml, 32 mmol) ved -78°C. Etter røring ved denne temperatur i 10 minutter ble blandingen tilsatt iodpropan (13 ml, 125 mmol) ved -70°C. Etter røring ved denne temperatur i 20 minutter ble tørrisbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i tre timer. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til en olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel idet man brukte 1:1 kloroform:heksan til kloroform som elueringsmiddel, og dette ga 5,04 g (62,5%) av [3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-etyl-propyl-amin som et gult fast stoff.
'H NMR (CDC13) 8 6,88 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,11 (q, 2H), 3,03 (dd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,55 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm. Det tilsvarende HC1 saltet, hvite krystaller, smeltepunkt 167-169°C; 'H NMR (MeOH-d4) 8 7,00 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 3,54 (q, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,25 (t, 3H0,0,94 (t, 3H)ppm;
Tittelforbindelsene fra eksemplene 73-79 ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til det som er beskrevet i eksempel 72, idet man startet med et passende 2-(substituert fenoksy eller tiofenoksy)-pyirdin-4-yl-etyl amin og en base (litium bis(trimetylsilyl)amid eller litium diisopropylamid), hvoretter man tilsatte et passende alkyl halogenid.
Eksempel 73
[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)~pyridin-4-yl]-dietyl-amin
<l>H NMR (CDCI3) 8 6,87 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 3,10 (q, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,08 (t, 6H) ppm. HC1 saltet, hvite krystaller, smeltepunkt 180-181°C; <*>H NMR (CD3OD) 8 7,01 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 3,58 (q, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,10 (s, 6H), 1,28 (t, 6H) ppm.
Eksempel 74
[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyirdin-4-yl]-etyl-metyl-amin
<*>H NMR (CDCI3) 8 6,86 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 3,05 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,18 (t, 3H) ppm. HC1 saltet, smeltepunkt 173-174°C.
Eksempel 75
Butyl-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-etyl-amin
'H NMR (CDCI3) 8 6,88 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,0-3,3 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,3-1,6 (m, 4H) 1,09 (t, 3H), 0,93 (t, 3H) ppm.
Eksempel 76
Butyl-[2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-4-yl]-etyl-aimn
'H NMR (CDCi3) 8 7,03 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,09 (q, 2H), 3,01 (dd, 2H) 2,21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,06 (t, 3H), 0,87 (t, 3H) ppm. HC1 saltet, smeltepunkt 177-178°C; <*>H NMR(DMSO-d6) 5 7,20 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 3,1-3,4 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 0,86 (t, 3H) ppm.
Eksempel 77
[2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyirdin-4-yl]-etyl-propyl-amin
<*>H NMR (CDC13) 8 7,04 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,11 (q, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,54 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm. HC1 saltet, hvite krystaller, smeltepunkt 74-76°C. 'H NMR(CD30D) 8 7,23 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,58 (q, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 0,96 (t, 3H) ppm.
Eksempel 78
[2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-4-yl] -dietyl-amin
'H NMR (CDCI3) 8 7,05 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,11 (q, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,09 (t, 6H) ppm. HC1 saltet, hvite krystaller, smeltepunkt 184-185°C. <*>H NMR(CD30D) 8 7,23 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,56 (q, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,26 (t, 6H)ppm.
Eksempel 79
[3,6-Dimetyl-[2-(2,4,6-trimetyl-fenylsulfanyl)-pyridin-4-yl]-etyl-propyl-amin
'H NMR (CDCI3) 8 6,95 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 3,02 (q, 2H), 2,97 (dd, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,02 (t, 3H), 0,86 (t, 3H) ppm.
HC1 saltet, hvite krystaller, smeltepunkt 110-112°C; <1> H NMR (CDC13) 8 6,92 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,27 (q, 2H), 3,19 (dd, 2H), 284 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,15 (t, 3H), 0,84 (t, 3H) ppm.
Eksempel 80
N-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-N-etyl-2,2,2-trifluor-acetamid
En løsning av [3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)~pyridin-4-yl]-etyl-amin (200 mg, 0,7 mmol) i tørr metylen klorid ble tilsatt trietylamin (0,1 ml, 0,73 mmol) og trifluoreddik-syre anhydrid (0,11 ml, 0,74 mmol) og rørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til et råprodukt. Dette ble renset ved silika gel kolonne kromatografi idet man brukte 25% heksan i kloroform som elueringsmiddel, og dette ga 225 mg (83%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smeltepunkt 110-111°C, <*>H NMR (CDC13) 5 6,91 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,26 (t, 3H) ppm
Eksempel 81
3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyirdin-4-yl]-etyl-(2,2,2-trifluor-etyl)-amin
En løsning av N-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-tirmetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-N-etyl-2,2,2-trifluor-acetamid (292 mg, 0,77 mmol) i 15 ml tørr THF ble tilsatt 2M BH3 DMS i THF (0,96 ml, 1,92 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble kokt under tilbakeløp over natten. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til 300 mg av et hvitt fast stoff. Dette ble omkrystallisert fra heksan og to dråper metanol og ga hvite krystaller (298 mg, 96%). <*>H NMR (CDC13) 6 6,85 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 3,70 (q, 2H), 3,25 ( q, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,13 (t, 3H) ppm. HC1 saltet, hvite krystaller, smeltepunkt 73-74°C. <J>H NMR(CD3OD) 8 6,97 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,46 (q, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,17 (t, 3H) ppm.
Eksempel 82
4-( 1 -Etyl-propylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-tirmetyl-fenoksy)-nikotinsyre metyl ester
En blanding av 4-klor-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-nikotinsyre metyl ester (500 mg, 1,56 mmol) og 1-etyl-propyl-amin (0,8 ml) i 1 ml DMSO ble kokt under tilbakeløp i 15 timer. Blandingen ble tilsatt mettet ammonium klorid og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til 445 mg av et gult fast stoff. Dette ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel idet man brukte en 1:1 blanding av kloroform og heksan som elueringsmiddel, og dette ga 289 mg (50%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smeltepunkt 98-102°C; 'H NMR (CDC13) 5 8,04 (d, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,62 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Eksempel 83
4-(l-Etyl-propylarmno)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3-yl]-metanol
En blanding av 4-(l-etyl-propylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-nikotinsyre metyl ester (220 mg, 0,594 mmol) og IM litium aluminium hydrid i THF (4 ml, 4 mmol) i 3 ml tørr THF ble kokt under tilbakeløp i 10 minutter, så rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble tilsatt 0,3 ml vann, 0,3 ml 2N NaOH og 0,8 ml vann og så rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Det dannet seg et hvitt fast stoff som ble frafiltrert gjennom celit. Filtratet ble konsentrert til tørrhet og ga 207 mg (100%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. <]>H NMR (CDC13) 8 6,83 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,96 (d, 1H,NH), 4,88 (d, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,4-1,6 (m, 4H), 1,4 (t, 1H,0H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Eksempel 84
4-(l-Etyl-propylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-nikotinsyre En blanding av 4-(l-Etyl-propylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-nikotinsyre metyl ester (16 mg, 0,043 mmol) og 30 mg litium hydroksyd i 1 ml dioksan og 1 ml vann ble rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble tilsatt vann og justert til pH 7,0 og så ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til et råprodukt. Dette ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel idet man brukte 10% etyl acetat i kloroform som elueringsmiddel, og dette ga 7 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. 'H NMR (CDC13) 8 9,12 (d, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,4-1,6 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Eksempel 85
[3-rOormetyl-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-(l-etyl-propyl)-amin hydrogen klorid
En løsning av 4-(l-etyl-propylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3-yl]-metanol (40 mg, 0,117 mmol) i 0,3 ml tørr metylen klorid ble tilsatt 0,15 ml tionyl klorid og rørt ved romtemperatur i en time. Blandingen ble konsentrert til tørrhet og pumpet inn i vakuum, noe som ga et hvitt glassaktig skum. Dette ble behandlet med eter, noe som ga tittelforbindelsen (47 mg, 100%) som et hvitt fast stoff. <*>H NMR (CDC13) 8 6,92 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Eksempel 86
[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-(l-etyl-propyl)-amin
En løsning av [3-Klormetyl-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-(l-etyl-propyl)-amin (35 mg, 0,088 mmol) i 0,5 ml tørr THF ble tilsatt IM litium aluminium hydrid i THF (0,3 ml, 0,3 mmol), og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i halvannen time. Den ble så tilsatt 0,1 ml vann, 0,1 ml 2N NaOH og 0,3 ml vann og så rørt i fem minutter. Den ble så filtrert og vasket med THF. Filtratet ble konsentrert til tørrhet, og resten ble oppløst i kloroform og tørket over vannfritt natrium sulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet, noe som ga 28 mg (100%) av en olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel ved å bruke kloroform som elueringsmiddel, og dette ga 26 mg av tittelforbindelsen som en olje. <!>H NMR (CDC13) 8 6,85 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,72 (d, NH, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,45-1,75 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm. Det tilsvarende HC1 saltet ble fremstilt og behandlet med eter, noe som ga 20 mg av et hvitt fast stoff. <l>H NMR (CDC13) 8 6,88 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,98 (brs, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Eksempel 87
(l-Etyl-propyl)-[3-metoksymetyl-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-arnin
En løsning av 4-(l-etyl-propylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3-yl]-metanol (46 mg, 0,134 mmol) i 0,5 ml tørr THF ble tilsatt 60% natrium hydrid i olje (6 mg, 0,134 mmol) og rørt i to minutter. 0,1 ml metyl iodid ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert, noe som ga 40 mg av tittelforbindelsen som en olje (84%). 'H NMR (CDC13) 8 6,84 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (m ,1H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,3-1,6 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Eksempel 88
(l-Etyl-propyl)-[6-metyl-3-nitro-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-amin
En løsning av (2-klor-6-metyl-3-nitro-pyridin-4-yl)-(l-etyl-propyl)-amin (80 mg, 0,31 mmol) og 2,4,6-trimetylfenol (43 mg, 0,31 mmol) i 2 ml tørr THF ble tilsatt kalium tert-butoksyd (35 mg, 0,31 mmol), og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat, og det organiske laget ble tørket og konsentrert til et gult fast stoff. Dette ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel ved å bruke en 6:4 blanding av kloroform og heksan som elueringsmiddel, og dette ga 91 mg (83%) av tittelforbindelsen som et gult fast stoff, smeltepunkt 160-162°C. 'H NMR (CDC13) 8 7,62 (d, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Eksempel 89
N4-(l-Etyl-propyl)-6-metyl-3-nitro-N2-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyridin-2,4-diamin
En blanding av (2-klor-6-metyl-3-nitro-pyridin-4-yl)-(l-etyl-propyl)-amin (250 mg, 0,97 mmol) og 2,4,6-trimetylanilin (262 mg, 1,94 mmol) i 4 ml tørr DMSO ble holdt på 130°C over natten. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat, og det organiske
laget ble tørket og konsentrert til en gul olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel, og dette ga 150 mg (43%) av tittelforbindelsen som et gult fast stoff, smeltepunkt 104-107°C. <!>H NMR (CDC13) 8 10,36 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,86 (s, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,55-1,80 (m, 4H), 0,99 (t,
6H) ppm
Eksempel 90
N4-(l-Etyl-propyl)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3,4-diamin
En blanding av (l-etyl-propyl)-[6.metyl-3-nitro-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-amin (40 mg, 0,112 mmol) og 4 mg 10% Pd/C i 10 ml etanol ble hydrogenen ved trykk på ca 3,5 kg per cm<2> over natten. Blandingen ble filtrert gjennom Celite®, og filtratet konsentrert til tørrhet, noe som ga lysebrune krystaller som ble renset ved en silika gel kolonne kromatografi idet man brukte en 1:1 blanding av kloroform og heksan som elueringsmiddel, noe som ga tittelforbindelsen som gyldne krystaller (36 mg, 97%), smeltepunkt 105-107°C. 'H NMR (CDC13) 8 6,88 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,00 (brs, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,10 (brs, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,45-1,75 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm. Det tilsvarende HC1 saltet ble fremstilt som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 174-178°C, 'H NMR(D20) 8 7,09 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1,45-1,80 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.
Eksempel 91
[2-(4-Klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-6-metyl-3-nitro-pyridin-4-yl]-(l-etyl-propyl)-amin
En blanding av (2-klor-6-metyl-3-nitro-pyridin-4-yl)-(l-etyl-propyl)-amin (850 mg, 3,30 mmol) og 4-klor-2,6-dimetylfenyol (516 mg, 3,30 mmol) i 25 ml tørr THF ble tilsatt kalium tert-butoksyd (370 mg, 3,30 mmol) og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat, hvorpå det organiske laget ble tørket og konsentrert til 1,31 g av et gult fast stoff. Dette ble renset ved
en kolonne kromatografi på silika gel ved å bruke en 6:4 blanding av kloroform og heksan 5 som elueringsmiddel, noe som ga 1,10 g (88%) av tittelforbindelsen som et gult fast stoff, smeltepunkt 152-154°C. <*>H NMR (CDC13) 8 7,65 (d, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Eksempel 92
io 2-(2,6-Dimetyl-fenoksy)-N4-( 1 -etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-3,4-diamin
En blanding av (l-etyl-propyl)-[6-metyl-3-nitro-2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-amin (800 mg, 2,12 mmol) og 160 mg 10% Pd/C i 150 ml etanol ble hydrogenen ved et trykk på 3,5 kg per cm<2> over natten. Blandingen ble filtrert gjennom Celite® og filtratet
konsentrert til tørrhet, noe som ga et purpurfarget glass (810 mg) som ble renset ved
is kolonne kromatografi på silika gel ved å bruke en 1:1 blanding av kloroform og heksan som elueringsmiddel, noe som ga tittelforbindelsen som blekbrune krystaller (360 mg), smeltepunkt 98-100°C. <*>H NMR (CDC13) 8 7,05 (m, 3H), 6,11 (s, 1H), 4,00 (brs, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,09 (brs, 2H), 2,14 (s, 9H), 1,45-1,75 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm. Det tilsvarende
HC1 saltet ble fremstilt som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 152-162°C, 'H NMR(D20) 8
20 7,27 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,45-1,80 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Eksempel 93
N4-(l-Etyl-propyl)-6-metyl-N2-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyridin-2,3,4-triamin
En blanding av N4-(l-etyl-propyl)-6-metyl-3-nitro-N2-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyridin-
25 2,4-diamin (0,40 mg, 0,112 mmol) og 8 mg 10% palladium/karbon (Pd/C) i 20% etanol ble hydrogenert ved 3,5 kg per cm2 trykk over natten. Blandingen ble filtrert gjennom celit, og filtratet konsentrert til tørrhet, noe som ga en mørk rest på 40 mg. <*>H NMR (CDC13) 8 6,88 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 6H),
1,45-1,75 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm. Det tilsvarende di-HCl saltet ble fremstilt som et
30 lysebrunt fast stoff, smeltepunkt 213-216°C, 'H NMR(DMSO-d6) 8 11,1 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,73 (brs, 'H), 6,38 (s, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,54 (m, 4H), 0,88 (t, 6H) ppm.
Eksempel 94
2-(4-Klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-N4-( 1 -etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-3,4-diamin
En blanding av (l-etyl-propyl)-[6-metyl-3-nitro-2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-amin (100 mg, 0,265 mmol) og jern (73 mg, 1,33 mmol) i 12 ml AcOH/H20 (1:1) ble holdt på 60°C i tre timer. Blandingen ble så konsentrert til tørrhet, og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert, noe som ga tittelforbindelsen. <!>H NMR (CDC13) 8 7,04 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 3,60 (brs, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,45-1,80 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Eksempel 95
N-( 1 -Etyl-propyl)-2-metyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimetyl-pyridin-3-yl)-pyrimidin-4,6-diamin
En avkjølt løsning av (6-klor-2-metyl-5-nitro-pyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimetyl-pyridin-3-yl)-amin (88 mg, 0,29 mmol) i 1 ml tørr THF ble tilsatt 1-etyl-propyl-amin (80 mg, 0,92 mmol) ved-78°C. Blandingen ble rørt ved denne temperatur i tre timer og så oppvarmet til -10°C i løpet av en time. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat, hvoretter det organiske laget ble tørket og konsentrert, noe som ga 88 mg av tittelforbindelsen (86%) som et orange fast stoff, smeltepunkt 151-152°C. 'H NMR (CDC13) 8 9,16 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,5-1,80 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Eksempel 96
(l-Etyl-propyl)-[2-metyl-5-nitro-6-(2,4,6-trimetyl-pyridin-3-yloksy)-pyrimidin-4-yl]-amin
En løsning av 3-hydroksy-2,4,6-trimetylpyridin (41 mg, 0,3 mmol) i 1 ml tørr THF ble behandlet med 13 mg 60% natrium hydrid (0,3 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C og tilsatt en løsning av (6-klor-2-metyl-5-nitro-pyrimidin-4-yl)-(l-etyl-propyl)-amin (78 mg, 0,3 mmol) i 1 ml tørr THF. Den ble så rørt ved -78°C i en time, tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert, noe som ga 91 mg (84%) av et hvitt fast stoff av tittelforbindelsen, smeltepunkt 134-135°C. <*>H NMR (CDC13) 8 8,30 (d, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Eksempel 97
2-(4-rQor-2,6-dimetyl-fenoksy)-N4-(l-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-3,4-diamin
En blanding av [2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-6-metyl-3-nitro-pyridin-4-yl]-(l-etyl-propyl)-amin (810 mg, 2,14 mmol) og jern (Fe) (594 mg, 10,72 mmol) i 96 ml av en 1:1 blanding av AcOH:H20 ble kokt under tilbakeløp i to timer. Ytterligere 600 mg jern ble så tilsatt, og blandingen oppvarmet i ytterligere halvannen time. Den ble så konsentrert til tørrhet, resten ble tilsatt vann, gjort basisk til pH 9,0 og filtrert gjennom celit. Filtratet ble ekstrahert med etyl acetat, og det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert, noe som ga tittelforbindelsen som en gul olje. Denne ble renset ved silika gel kolonne kromatografi ved å bruke kloroform som elueringsmiddel, og dette ga 570 mg 2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-N4-( 1 -etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-3,4-diamin som et blekbrunt fast stoff, smeltepunkt 72-74°C. <*>H NMR(CDC13) 8 7,04 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,4-1,75 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm. Det tilsvarende di-HCl saltet ble fremstilt som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 208-210°C.
Eksempel 98
N-[4-(l-Etyl-propylarmno)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyirdin-3-yl]-acetarnid
En blanding av 2-(2,4,6 trimetyl-fenoksy)-N4-(l-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-3,4-diamin (250 mg, 0,763 mmol), eddiksyre anhydrid (72 mg,0,763 mmol) og trietylamin (77 mg, 0,763 mmol) i 5 ml metylen klorid ble rørt ved romtemperatur i tre timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat, hvoretter det organiske laget ble tørket og konsentrert til tørrhet, noe som ga 310 mg av et råprodukt. Dette ble renset ved kolonne kromatografi med silika gel idet man brukte 2% metanol i kloroform som elueringsmiddel, og dette ga 250 mg (89%) utbytte av N-[4-(l-etyl-propylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3-yl]-acetamid som et blekbrunt fast stoff, smeltepunkt 154-156°C. <!>H NMR(CDC13) 8 6,97(0,64H), 6,86(s, 2H), 6,26(0,36H), 6,14(0,64H), 6,12(s,0,36H), 4,80(d,0,64H), 4,40(d,0,36H), 3,2-3,4(m,lH), 2,29(s, 3H), 2,26(s,l,9H), 2,17(s, 1,1H), 2,16(s,l,9H), 2,06(s,6H), l,99(s,l,lH), l,4-l,75(m,4H), 0,97(t,6H) ppm.
Eksempel 99
N-[2-(4-Klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-(l-etyl-propylarmno)-6-metyl-pyridin-3-yl]-acetamid
35 mg av tittelforbindelsen ble isolert som et sideprodukt fra reduksjonseksperiment som er beskrevet i eksempel 97. Forbindelsen kan fremstilles ved en standard acyleringsmetode ved å reagere 2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-N4-(l-etyl-propyl)-6-metyl-pyridin-3,4-diamin med eddiksyre anhydrid og trietylamin i metylen klorid. Det ble fremstilt et blekbrunt fast stoff, smeltepunktl61-164°C. <*>H NMR(CDC13) 6 7,04(s,2H), 6,88(s,0,6H), 6,26(s,0,4H), 6,15(s,lH), 4,75(d,0,6H), 4,40(d,0,4H), 3,30(m,lH), 2,27(s,l,8H), 2,15(s,3H), 2,06(s,6H), l,98(s,l,2H), l,4-l,8(m,4H), 0,97(t,6H)ppm
Eksempel 100
l-Etyl-3-[4-(l-etyl-propylarnino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3-yl]-urea
'H NMR(CDC13) 8 6,85(s,2H), 6,ll(s,lH), 5,38(s,lH), 4,68(s,lH), 4,65(m,lH), 3,2-3,4(m,3H), 2,28(s,3H), 2,16(s,3H), 2,08(s,6H), l,4-l,7(m,4H), l,10(t,3H), 0,93(t,6H)ppm.
Eksempel 101
N-[4-(l-Etyl-propyl)-2-metyl-N'/-(2,4,6-trimetyl-pyridin-3-yl)-pyirrrudin-4,5,6-triarnin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å hydrogenere N-(l-etyl-propyl)-2-metyl-5-nitro-N"-(2,4,6-trimetyl-pyridin-3-yl)-pyrimidin-4,6-diamin ved en fremgangsmåte som er analog til den som er beskrevet i eksempel 93. 'H NMR(CDC13) S 6,9(s,lH), 6,25(brs,lH), 4,7(d,lH), 4,08(m,lH), 2,5(s,3H), 2,45(s,3H), 2,30(s,3H), 2,20(s,3H), l,45-l,7(m,4H), 0,98(t,6H)ppm.
Eksempel 102
N4-(l-Etyl-propyl)-2-metyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrimidin-4,5-diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å hydrogenere (l-etyl-propyl)-[2-metyl-5-nitro-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amin ved en fremgangsmåte som er analog til den som er beskrevet i eksempel 93,'H NMR(CDC13) 8 6,88(s,2H), 4,52(d,lH), 4,10(m,lH), 2,94(brs,2H), 2,30(s,3H), 2,23(s,3H), 2,09(s,6H), l,4-l,8(m,4H), 0,95(t,6H) ppm. Det tilsvarende HC1 saltet, smeltepunkt 248-250°C. 'H NMR(CD2OD) 8 6,91(s,2H), 4,00(m,lH), 2,39(s,3H), 2,28(s,3H), 2,07(s,6H), l,6-l,8(m,4H), l,00(t,6H) ppm.
Eksempel 103
[6-( 1 -Etyl-propoksy)-2-metyl-5-nitro-pyirmidin-4-yl] -(2,4,6-trimetyl-fenyl)-amin
En blanding av 0,5 ml 3-pentanol og 89 mg natrium hydrid 60% i olje (2,22 mmol) i 2 ml tørr THF ble rørt i to minutter, og så tilsatt en løsning av 6-(klor-2-metyl-5-nitro-pyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimetylfenyl)-amin (350 mg, 1,14 mmol) i 3 ml tørr THF ved -78°C og rørt ved denne temperatur i en time, og deretter ved romtemperatur over natten. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til et råprodukt som ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel idet man brukte en 2:1 blanding av heksan og metylenklorid som elueringsmiddel, og dette ga 331 mg (85%) av tittelforbindelsen som et gult fast stoff, smeltepunkt 112-113°C. <*>H NMR(CDC13) 8 9,48(brs,lH), 6,49(s,2H), 5,37(m,lH), 2,33(s,3H), 2,29(s,3H), 2,18(s,6H), l,7-l,9(m,4H), 0,99(t,6H) ppm.
Eksempel 104
N-(l-Eiyl-propyl)-2-metyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyrimidin-4,6-diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er angitt i eksempel 5 ved å bruke 1-etylpropylamin. <!>H NMR(CDC13) 8 10,48(s,lH), 9,25(d,lH), 6,94(s,2H), 4,37(m,lH), 2,32(s,3H), 2,21(s,3H), 2,18(s,6H), l,5-l,8(m,4H), 0,97(t,6H) ppm.
Eksempel 105
6-(l-Etyl-propoksy)-2-metyl-N4-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyrimidin-4,5-diamin
Forbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte som tilsvarer den som er angitt i eksempel 93 idet man startet med [6-(l-etyl-propoksy)-2-metyl-5-nitro-pyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-amin. <!>H NMR(CDC13) 8 6,92(s,2H), 5,98(s,lH), 5,12(m,lH), 2,85(brs,lH), 2,31(s,3H), 2,30(s,3H), 2,19(s,6H), l,70(m,4H), 0,94(t,6H) ppm.
Eksempel 106
6-( 1 -Etyl-propoksy)-2-metyl-5-nitro-pyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimetyl-pyridin-3-yl)-amin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en analog fremgangsmåte til det som er beskrevet i eksempel 103, idet man startet med (6-klor-2-metyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimetylpyridin-3-yl)-amin og natrium 3-pentanoksyd. <*>H NMR(CDC13) 8 9,45(s,lH), 6,95(s,lH), 5,35(m,lH), 2,53(s,3H), 2,41(s,3H), 2,29(s,3H), 2,18(s,3H), l,7-l,9(m, 4H), 0,98(t,6H) ppm.
Eksempel 107
N-( 1-Etyl-propyl)-2-metyl-N"-(2,4,6-tri
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en analog fremgangsmåte til det som er angitt i eksempel 93 ved å starte fra N-(l-etyl-propyl)-2-metyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyrimidin-4,6-diamin. 'H NMR(CDC13) 8 6,90(s,2H), 6,10(s,lH), 4,78(d,lH), 4,03(m,lH), 2,31(s,3H), 2,29(s,3H), 2,20(s,6H), l,4-l,6(m,4H), 0,91(t,6H) ppm.
Eksempel 108
6-(l-Etyl-propoksy)-2-metyl-9-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-7,9-dihydro-purin-8-en
En blanding av 6-(l-etyl-propoksy-2-metyl-N4-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyrimidin-4,5-diamin (182 mg, 0,554 mmol), trietylamin (39 mg, 0,388 mmol) og trifosgen (58 mg, 0,196 mmol) i 6 ml tørr THF ble rørt ved romtemperatur i en halv time. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til 177 mg (90%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 159-160°C. 'H NMR(CDC13) 8 8,50(s,lH), 6,99(s,2H), 5,30(m,lH), 2,47(s,3H), 2,32(s,3H), 2,08(s,6H), l,73(m,4H), 0,94(t,6H) ppm.
Eksempel 109
6-(l-Etyl-propoksy)-2-metyl-N4-(2,4,6-tirmetyl-pyirdin-3-yl)-pyrimidin-4,5-diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte til det som er angitt i eksempel 93 idet man startet fra 6-(l-etyl-propoksy)-2-metyl-5-nitro-pyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimetyl-pyridin-3-yl]-amin. 'H NMR(CDC13) 8 6,89(s,lH), 5,97(s,lH), 5,29(m,lH), 2,90(brs,lH), 2,48(s,3H), 2,41(s,3H), 2,26(s,3H), 2,17(s,3H), l,68(m,4H),0,93(t,6H)popm.
Eksempel 110
6-(l-Etyl-propylamino)-2-metyl-9-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-7,9-dihydro-purin-8-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte som tilsvarer det som er beskrevet i eksempel 108 idet man startet fra N-(l-etyl-propyl)-2-metyl-N'-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyrimidin-4,5,6-triamin. 'H NMR(CDC13) 8 6,59(s,2H), 5,28(d,lH), 3,92(m,lH), 2,40(s,3H), 2,32(s,3H), 2,08(s,6H), l,25-l,45(m,4H), 0,80(t,6H)ppm.
Eksempel 111
N4-( 1 -Etyl-propyl)-6,N3,N3-trimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3,4-diamin og N4-(l-Etyl-propyl)-6,N3-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3,4-diamin
En løsning av N4-(l-etyl-propyl)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3,4-diamin (0,250 g, 0,763 mmol) i 6 ml tørr THF ble behandlet med IM LIN(SiMe3)2 i THF (1,0 ml, 1,0 mmol) ved -78°C og rørt i 10 minutter før man tilsatte et overskudd av metyl iodid, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til et råprodukt som ble renset ved kromatografi på silika gel, idet man brukte 5% etyl acetat i heksan som elueringsmiddel, noe som ga N4-l-(etyl-propyl)-6,N3,N3-trimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3,4-diamin og N4-( 1 -etyl-propyl)-6,N3-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3,4-diamin.
N4-1 -(etyl-propyl)-6,N3,N3-trimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3,4-diamin: <1>H NMR(CDC13) 5 6,88(s,2H), 6,02(s,lH), 5,55(d,lH), 3,2 l(m, 1H), 2,79(s,6H), 2,30(s,3H), 2,10(s,3H), 2,09(s,6H), l,4-l,75(m, 4H), 0,95(t,6H) ppm.
N4-(l-etyl-propyl)-6,N3-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3,4-diamin: <!>H NMR (CDC13) 5 6,89(s,2H), 6,10(s,lH), 4,84(d,lH), 3,30(m,lH), 2,98(s,lH), 2,72(s,3H), 2,32(s,3H), 2,16(s,3H), 2,12(s,6H), l,45-l,70(m,4H), 0,99(t,6H) ppm.
Eksempel 112
N4-(l-Etyl-propyl)-6-metyl-2-(2,4,6-tirmetyl-fenoksy)-pyirnudin-3-klor-4-amin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er angitt i eksemplene 33-39 idet man startet fra 3,4-diklor-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrimidin og 1-etyl-propylamin. <*>H NMR(CDC13) 8 6,87(s,2H), 4,97(d,lH), 4,12(m,lH), 2,30(s,3H), 2,25(s,3H), 2,10(s,6H), l,4-l,8(m,4H), 0,96(t,6H) ppm.
Eksempel 113
Butyl- {2,8-dimetyl-9-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-9H-purin-6-yl} -etyl-amin
En blanding av N-butyl-N-etyl-2-metyl-N'-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrimidin-4, 5,6-triamin (105 mg, 0,63 mmol) og trietyl ortoacetat (0,204 g, 1,25 mmol) og 10 mg p-TsOH i toluen ble kokt under tilbakeløp over natten. Blandingen ble konsentrert til tørrhet, og resten ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til en gul olje som ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel idet man brukte en 1:1 blanding av heksan og kloroform som elueringsmiddel, noe som ga tittelforbindelsen. 'H NMR(CDC13) 8 7,01 (s,2H), 3,9-4,l(m,4H), 2,45(s,3H), 2,35(s,3H), 2,20(s,3H), l,91(s,6H), l,6-l,8(m,2H), l,35-l,5(m,2H), l,29(t,3H), 0,99(t,3H) ppm.
Fremstilling A
(6-Klor-2,5-dimetylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimetylfenyl)-amin
En blanding av 2,5-dimetyl-4,6-diklorpyrimidin (1,77 g, 10 mmol) og trimetylanilin (2,70 g, 20 mmol) i 6 ml DMSO ble holdt på et oljebad på 160°C i fire timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat, det organiske laget ble utskilt, tørket og konsentrert til et råprodukt. Etter rensing på en silika gel kolonne og behandling med heksan fikk man fremstilt 790 mg hvite krystaller, høy MS beregnet 275,1185, funnet 275,11667; IR(KBr) 3290, 3240, 2900, 1540 cm-1. 1H NMR (CDC13) 8 6,91 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (s, 6H) ppm.
Fremstilling B
(6-Klor-2,5-dimetylpyrirnidin-4-yl)-metyl-(2,4,6-trimetylfenyl)-amin En løsning av (6-kJor-2,5-dimetylpyrirnidin-4-yl)-(2,4,6-trimetylfenyl)-amin (276 mg, 1 mmol) i 2 ml tørr THF ble behandlet med 60 mg natrium hydrid (60% i olje, 1,5 mmol) ved romtemperatur. Etter røring i to minutter tilsatte man 0,5 ml av et overskudd av metyl iodid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter. Mettet ammonium klorid ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat, det organiske laget ble utskilt, tørket og konsentrert til 255 mg av et blekgult fast stoff. <*>H NMR (CDC13) 8 6,85 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,27 ( s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,39 (s, 3H) ppm.
Fremstilling C
4-Klor-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-pyrimidin
En løsning av 2,4,6-trimetylfenol (2,720 g, 20 mmol) i 60 ml tørr THF ble behandlet med 1,200 g NaH (60% i olje, 30 mmol) ved romtemperatur. Etter røring ved romtemperatur i 15 minutter tilsatte man 2,5-dimetyl-4,6-diklorpyrimidin (3,34 g, 20 mmol), og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 15 timer. Det ble tilsatt en mettet ammoniumkloridløsning og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat, det organiske laget ble tørket og konsentrert, noe som ga 5,4528 g av et beige fast stoff. Dette ble omkrystallisert fra isopropanol og man fikk fremstilt 5,1345 g av et blekgult fast stoff, smeltepunkt 86-87°C; høy MS (Ci5Hi7CIN2o) beregnet 276,1025, funnet 276,10369. <*>H NMR (CDC13) 8 6,87 (s, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,01 (s, 6H) ppm.
Fremstilling D
2,4-Diklor-3,6-dimetylpyridin
En blanding av 2,4-dihydroksy-3,6-dimetylpyridin (2,85 g, 20,58 mmol), 15 ml POCI3 og N,N-dietylanilin (3,6 ml, 22,64 mmol) ble kokt under tilbakeløp i tre timer. Blandingen ble avkjølt, helt over i isvann og ekstrahert med dietyl eter. Det organiske laget ble tørket og konsentrert og ga 3,02 g av et råprodukt. Etter rensing på en silika gel kolonne med kloroform som elueringsmiddel, fikk man fremstilt 1,3102 g av tittelforbindelsen som en gul olje. 'H NMR (CDCI3) 6 7,07 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) ppm.
Fremstilling E
4-Klor-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin
En løsning av 2,4,6-trimetlfenol (450 mg, 3,31 mmol) i 2 ml DMSO ble behandlet med 160 mg NaH (60% i olje, 4,5 mmol). Etter fem minutter tilsatte man 2,4-Diklor-3,6-dimetyl-pyridin (528 mg, 3 mmol). Blandingen ble holdt på et oljebad på 130°C i seks timer. Blandingen ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat, og det organiske laget ble tørket og konsentrert til 812,5 mg av et råprodukt av to regioisomerer. Etter silika gel kolonne kromatografi hvor man brukte en 1:1 blanding av kloroform og heksan som elueringsmiddel, ble tittelforbindelsen isolert som 141 mg hvite krystaller, smeltepunkt 57-62°C; høy MS for Ci6Hi8CINO: beregnet 275,1072, funnet 275,70172; IR(KBr) 2951, 2920, 1592, 1564 cm-1; <*>H NMR (CDC13) 6 6,87 (s, 2H), 6,77 (s,lH), 2,39 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) ppm. Regiokjemien ble bestemt ved røntgenstrukturell analyse av den uønskede regioisomeren 2-klor-3,6-dimetyl-4-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin.
En løsning av 4-klor-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin 1-oksyd (34 mg) i 1 ml tørr metylen klorid ble tilsatt 2M PCI5 i metylen klorid (0,022 ml). Etter tilsetningen ble blandingen kokt under tilbakeløp i en halv time, avkjølt og konsentrert til tørrhet. Resten ble helt over i isvann og ekstrahert med metylen klorid, det organiske lag ble vasket med saltløsning, nøytralisert med mettet natrium karbonat, tørket og konsentrert til 47 mg råprodukt. Dette ble utkrystallisert ved henstand, og ga 31 mg (95%) av hvite krystaller av tittelforbindelse
Fremstilling F
(6-Klor-2,5-dimetylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimetylfenyl)-acetonitril
En løsning av mesitylacetonitril (0,900 g, 5,65 mmol) i 8 ml tørr THF ble tilsatt natrium hydrid (60% i olje, 0,250 g, 6,21 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40
minutter. 2,5-Dimetyl-4,6-diklorpyrimidin (1,000 g, 5,65 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i fem timer. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat, det organiske laget ble tørket og konsentrert, noe som ga 1,800 g av en gul olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel ved å bruke 10% etyl acetat i heksan som elueringsmiddel, og dette ga 0,986 g (58,3%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 100-102°C. <*>H NMR (CDC13) 6 6,86 (s, 2H), 5,60 (s,lH), 2,69 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s,6H), 1,92 (s, 3H) ppm.
Fremstilling G
2-(6-Klor-2,5-dimetylpyrimidin-4-yl)-2-(2,4,6-trimetylfenyl)-propionitril
En løsning av (6-klor-2,5-dimetylpyrirnidin-4-yl)-(2,4,6-trimetylfenyl)-acetonitril (0,250 g, 0,834 mmol) i 4 ml tørr THF ble avkjølt til -78°C og behandlet med litium bistrimetylsilylamid (1,0 M i THF, 0,92 ml), og rørt ved denne temperatur i 45 minutter. Metyl iodid (0,426 g, 3,00 mmol) ble så tilsatt. Reaksjonsblandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur og rørt i en time. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat, og det organiske laget ble tørket og konsentrert til en gul olje. Denne ble renset ved silika gel kolonne kromatografi idet man brukte en 4:6 blanding av etyl acetat og heksan som elueringsmiddel, og dette ga 161 mg (62%) av et gult fast stoff, smeltepunkt 181-183°C. 'H NMR (CDC13) 8 6,980 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,25 (s, 3H) ppm.
Fremstilling H
4-Hydroksy-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetyl-benzyl)-pyrimidin
En blanding av 6-klor-2,5-dimetylpyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimetylfenyl)-acetonitril (1,5 g, 5,0 mmol) og 60 ml 85% fosfordyre ble kokt under tilbakeløp i to timer.Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann og så ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert til 1,21 g (95%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 260-262°C.
Fremstilling I
4- Klor-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetyl-benzyl)-pyrimidin
En blanding av 4-hydroksy-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetyl-benzyl)-pyrimidin (1,2 g,
4,68 mmol) og 25 ml POCI3 ble kokt under tilbakeløp i en time. Blandingen ble avkjølt og fordampet til tørrhet. Resten ble helt over i isvann og ekstrahert med etyl acetat, hvoretter det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert til tørrhet, noe som ga 1,24 g (97%) av gyldne krystaller, smeltepunkt 82-84°C.
Fremstilling J
De følgende forbindelser ble fremstilt ved analoge fremgangsmåter til det som er angitt under fremstilling C, idet man startet med et 5-substituert-4,6-diklor-2-metyl-pyrimidin og en substituert fenol i tetrahydrofuran i nærvær av en base (natrium hydrid) ved de temperaturer som er angitti det etterfølgende.
5- tert-Butyl-4-klor-2-metyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrimidin
Reaksjonen ble utført ved koking under tilbakeløp i THF, noe som ga hvite krystaller, smeltepunkt 70-72°C. <*>H NMR (CDC13) 5 6,82 (e, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,60 (s,9H) ppm.
4-Klor-5-isopropyl-2-metyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrimidin
Reaksjonen ble utført under koking med tilbakeløp i THF, noe som ga hvite krystaller, smeltpunkt 68-70°C. 'H NMR (CDC13) 8 6,88 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 3H) ppm.
4,5-Diklor-2-metyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrimidin
Reaksjonen ble utført ved romtemperatur, noe som ga hvite krystaller, smeltepunkt 68-70°C. 'H NMR (CDCI3) 8 6,88 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm.
4-Klor-6-brom-2-metyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrimidin
Reaksjonen ble utført mellom 0°C og romtemperatur. 'H NMR (CDC13) 8 6,88 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) ppm.
4-Klor-2-metyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrimidin-5-karbonitril
Reaksjonen ble utført ved -40°C, noe som ga gule krystaller, smeltepunkt 89-91°C. <*>H NMR (CDCI3) 8 6,89 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm.
Fremstilling K
2,4-Diklor-3,6-dimetyl-pyridin 1 -oksyd
En blanding av 2,4-diklor-3,6-dimetyl-pyridin (790 mg, 4,49 mmol) og 50% m-klorperbenzosyre (1,544 g, 4,49 mmol) i 10 ml kloroform ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble tilsatt vann, vasket med mettet natrium tiosulfat og mettet natrium karbonat, saltløsning og så ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket og konsentrert, noe som ga 954 mg råprodukt. Dette ble renset ved hjelp av silika gel, og man fikk fremstilt 562 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smeltepunkt 131-132°C. <*>H NMR (CDC13) 8 7,22 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) ppm.
Fremstilling L
De følgende forbindelser ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er beskrevet under fremstilling K, idet man startet med et passende 2,4-diklor-pyridin og et oksydasjonsmiddel.
2,4-Diklor-6-metyl-l-oksy-nikotinsyre metyl ester
Smeltepunkt 90-91,5°C. 'H NMR (CDC13) 8 7,26 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,54 (s, 3H) ppm.
(2,4-Diklor-6-metyl-1 -oksy-pyridin-3-yl)metanol
Smeltepunkt 188-191°C. 'H NMR (CDC13) 8 7,13 (s, 1H), 4,87 (d, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,38 (t, 1H, OH) ppm.
2,4-Diklor-3,5,6-trimetyl-pyridin 1-oksyd
Smeltepunkt 146-148°C. <l>H NMR (CDC13) 8 2,57 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,38 (s, 3H)) ppm.
2,4-Diklor-6-metyl-pyridin 1-oksyd
Smeltepunkt 100-102°C. 'H NMR (CDC13) 8 7,42 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 2,55 (s, 3H) ppm
Fremstilling M
4-Klor-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-tirmetyl-fenoksy)-pyridin-1 -oksyd
En løsning av 2,4,6-trimetylfenol (415 mg, 3,05 mmol) i 20 ml tørr THF ble behandlet med 122mg (60%) natrium hydrid i olje (3,05 mmol) ved romtemperatur. Etter at all hydrogengass var utviklet, tilsatte man 2,4-diklor-3,6-dimetyl-pyridin 1-oksyd (585,4 mg, 3,05 mmol) og blandingen ble kokt under tilbakeløp i to timer. Det ble så tilsatt mettet ammoniumkloridløsning og blandingen ble ekstrahert med etyl acetat, hvoretter det organiske laget ble tørket og konsentrert til tørrhet, noe som ga et fast produkt. Dette ble omkrystallisert fra petroleter, og man fikk fremstilt 802 mg (90%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smeltepunkt 106-107°C. <*>H NMR (CDC13) 8 7,04 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,06 (s, 6H) ppm.
Fremstilling N
De følgende forbindelser ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er beskrevet under fremstilling M, idet man startet med et passende 2,4-diklor-pyridin-l-oksyd og en passende fenol eller tiofenol i nærvær av en base (kalium tert-butoksyd, natrium hydrid eller kalium hydrid) ved temperaturer mellom romtemperatur og kokepunktet for tørr THF.
2-(4-Brom-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-klor-3,6-dimetyl-pyridin 1 -oksyd
Hvite krystaller, smeltepunkt 137-139°C. <!>H NMR (CDCI3) 8 7,12 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 2.42 (s, 6H), 2,09 (s, 6H) ppm.
4-Klor-2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin 1-oksyd <!>H NMR (CDCI3) 8 7,08 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 2,42 (s, 6H), 2,09 (s, 6H) ppm. 4-Klor-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)- 1-oksy-nikotinsyre metyl ester
<*>H NMR (CDCI3) 8 7,04 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 6H) ppm.
4-Klor-2,3,5-tirmetyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin 1 -oksyd Hvite krystaller, smeltepunkt 132-134°C. <*>H NMR (CDC13) 8 6,75 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,20 (s, 6H) ppm.
4-Klor-2-metyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin 1 -oksyd
Hvite krystaller, smeltepunkt 191-193°C. <*>H NMR (CDC13) 8 6,96 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H) ppm.
4-Klor-2-(2,4,6-dimetyl-fenylsulfanyl)-3,6-dimetyl-pyridin 1 -oksyd
Hvite krystaller, smeltepunkt 148-15TC. 'H NMR (CDC13) 8 7,23 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) ppm.
4-Klor-2-(2,4,6-trimetyl-fenylsulfanyl)-3,6-dimetyl-pyridin 1-oksyd Hvite krystaller, smeltepunkt 132-134°C. <*>H NMR (CDC13) 8 7,13 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,10 ( s, 3H) ppm.
Fremstilling O
De følgende forbindelser ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er beskrevet under fremstilling E, avsnitt 2, idet man startet med et passende 4-klor-6-substituert fenoksy-pyridin 1-oksyd og fosfor triklorid.
2-(4-Brom-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-klor-3,6-dimetyl-pyridin
Hvite krystaller. <*>H NMR (CDC13) 5 7,22 (2,2H), 6,81 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) ppm.
4-Klor-2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin
Hvite krystaller. <*>H NMR (CDC13) 8 7,07 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (s, 6H) ppm.
4-Klor-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-nikotinsyre metyl ester
Gule krystaller, smeltepunkt 122-125°C. 'H NMR (CDC13) 8 6,84 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm.
4-Klor-;2,3,5-trimetyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin
Hvite krystaller, smeltepunkt 101-103°C. <!>H NMR (CDC13) 8 6,85 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (s, 6H) ppm.
4-Klor-2-metyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin
Hvite krystaller, smeltepunkt 46-48°C. 'H NMR (CDC13) 8 6,92 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H) ppm.
4-Klor-2-(2,4,6-dimetyl-fenylsulfanyl)-3,6-dimetyl-pyridin
Hvite krystaller, smeltepunkt 148-151°C. <*>H NMR (CDC13) 8 7,23 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) ppm.
4-Klor-2-(2,4,6-trimetyl-fenylsulfanyl)-3,6-dimetyl-pyridin
Hvite krystaller, smeltepunkt 132-134°C. <*>H NMR (CDC13) 8 7,13 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm.
Fremstilling P
2-Klor-4-(l-etyl-propylamino)-6-metyl-nikotinsyre metyl ester
En blanding av 2,4-diklor-6-metyl-nikotinsyre metyl ester (2,228 g, 10,13 mmol) og 1-etyl-propyl amin (1,762 g, 20,26 mmol) i 4 ml DMSO ble holdt på 110°C i fem timer og så ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat, og det organiske laget ble tørket og konsentrert til 1,796 g råprodukt. Dette ble renset ved silika gel kolonne kromatografi idet man brukte kloroform til 5% metanol i kloroform som elueringsmiddel, og dette ga 1,167 g (43%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. <*>H NMR (CDC13) 8 7,14 (brs, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,3-1,6 (m, 4H), 0,88 (t, 6H) ppm.
Fremstilling Q
(2-Klor-6-metyl-3-nitro-pyridin-4-yl)-( 1 -etyl-propyl)-amin
En blanding av 2,4-diklor-6-metyl-3-nitro-pyridin (250 mg, 1,21 mmol) og 1-etyl-propyl amin (105 mg, 1,21 mmol) i 4 ml DMSO ble rørt ved romtemperatur i 15 timer.
Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til 280 mg av en gul olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel ved å bruke 65% kloroform i heksan som elueringsmiddel, og dette ga 110 mg (35%) av tittelforbindelsen som gule krystaller, smeltepunkt 82-84°C. 'H NMR (CDC13) 8 6,57 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,4-1,8 (m ,4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Fremstilling R
(6-Klor-2-metyl-5-nitro-pyrimidin-4-yl)-( 1 -etyl-propyl)-amin
En blanding av 2-metyl-5-nitro-4,6-diklor-pyrimidin (208 mg, 1,00 mmol) og 1-etyl - propyl- amin (87 mg, 1,03 mmol) i 2 ml tørr THF ble rørt ved -78°C i fire timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat, og det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentert til en grønn olje. Denne ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel ved å bruke kloroform til en 1:1 blanding av heksan og kloroform som elueringsmiddel, noe som ga tittelforbindelsen (93 mg, 35%). <]>H NMR (CDC13) 8 7,50 (brs, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,4-1,8 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Fremstilling S
(6-klor-2-metyl-5-nitro-pyirmidin-4-yl)-(2,4,6-trimetyl-pyridin-3-yl)-amin
En løsning av 2-metyl-5-nitro-4,6-diklor-pyrimidin (208 mg, 1,00 mmol) i 2,5 ml acetonitril ble behandlet med 2,4,6-trimetyl-3-amino-pyridin (273 mg, 2 mmol) og
blandingen ble rørt ved romtemperatur i to timer. Den ble så tilsatt vann og ekstrahert med etyl acetat. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert til en rød rest, og denne ble renset ved kolonne kromatografi på silika gel idet man brukte kloroform til 6% metanol i kloroform som elueringsmiddel, og dette ga tittelforbindelsen (110 mg,
36%) som en orange olje. 'H NMR (CDC13) 8 8,78 (brs, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) ppm.

Claims (24)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne hvor de stiplede linjer representerer eventuelle dobbelbindinger; A er -CR7 eller N; B er -NR,R2, -CRiR2Rn, -C(=CR2Ri2)Ri, -NHCHRiR2, -OCHRiR2, 7SCHRiR2, -CHR2ORi2 -CHR2SR,2, -C(S)R2 eller -C(0)R2; G er oksygen, svovel, NH, NH3, hydrogen, metoksy, etoksy, trifluormetoksy, metyl, etyl, tiometoksy, NH2, NHCH3, N(CH3)2 eller trifluormetyl; Y er -CH eller N; Z er NH, O, S, -N(CrC2 alkyl) eller -C(Ri3Ri4), hvor Rn og RM hver er hydrogen, eller hvor en av Ri3 og R14 er cyano mens den andre er hydrogen eller metyl; Ri er C1-C6 alkyl som eventuelt kan være substituert med en eller to substituenter Rg uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av Ci-C2 alkyl, hydroksy, fluor, klor, brom, iod, CF3, CrC4 alkoksy, -0-CO-(CrC4 alkyl), -S(Ci-C4 alkyl), hvor nevnte CrC6 alkyl og (Ci-C4)alkylgrupper i forannevnte Ri grupper eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbelt- eller trippelbinding; R.2 er C1-C12 alkyl, aryl eller -(C1-C4 alkylen)aryl hvor nevnte aryl er fenyl, naftyl, tienyl, en 3- til 8-leddet cykloalkyl eller -(C1-C6 alkylen)cykloalkylgruppe, hvor et eller to av ringkarbonatomene i nevnte cykloalkyl som har minst fire ringatomer og cykloalkylgruppen i nevnte -(C1-C6 alkylen)cykloalkylgruppe som også har minst fire ringatomer, eventuelt kan være ersattet med et oksygen eller svovelatom eller med N-R9, hvor R9 er hydrogen eller C1-C4 alkyl; og hvor hver av de forannevnte R2 grupper eventuelt kan være substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra klor, fluor og Q-C4 alkyl, eller med en substituent valgt fra brom, iod, C1-C6 alkoksy, og hvori når R2 er Q-C6 alkyl eller benzyl, kan R2 eventuelt være substituert med CF3; eller -NR1R2 eller -CR1R2R11 kan danne en mettet 5- til 8-leddet karbocyklisk ring som eventuelt kan inne holde en eller to karbon-karbon dobbeltbindinger, og hvor et eller to av ringkarbonatomene eventuelt kan være erstattet med oksygen eller svovel-atom; R3 er metyl, etyl, klor, metoksy, metyltio, metylsulfonyl, CH2OH eller CH2OCH3; R4 er hydrogen, C1-C4 alkyl, fluor, klor, brom, iod, Q-C4 alkoksy, trifluormetoksy, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, amino, nitro, -NH(d-C4 alkyl), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3, cyano, hydroksy, -CO(d-C4 alkyl), -CHO, COOH2, cyano eller -COO(Ci-C4 alkyl) hvor nevnte C1-C4 alkylgruppe eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, -NH(Ci-C2 alkyl), -N(Ci-C2 alkyl)2, fluor, klor eller cyano; R5 er fenyl, naftyl, pyridyl, tetrahydrofuranyl, pyrimidyl, hvor hver av de overnevnte R5 grupper kan være substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra fluor, klor, C\- C(, alkyl, eventuelt inneholdende en karbon-karbon dobbel- eller trippel-binding og C1-C6 alkoksy, eller med en substituent valgt fra hydroksy, iod, brom, formyl, eller -(C1-C6 alkyl)0(Ci-C6)alkyl, hvor nevnte Q-C4 alkyl og C1-C6 alkylgrupper i de forannevnte R5 grupper eventuelt kan være substituert med hydroksy eller Q-C4 alkoksy; Ré er hydrogen eller Q-C6 alkyl; R7 er hydrogen, metyl, fluor, klor, brom, iod, -0(Ci-C4 alkyl), -C(0)0(Ci-C4 alkyl), -CH2OCH3 eller -CH2OCH2CH3; Rn er hydrogen, hydroksy, fluor eller metoksy; Ri2 er hydrogen eller Q-C4 alkyl; og Ri6 og Rn er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, metyl, etyl, metoksy eller etoksy, bortsett fra at Ri6 og R17 ikke begge er metoksy eller etoksy; eller Rj6 og Rn kan til sammen danne en okso (=0) gruppe; under den forutsetning, at når G er oksygen, svovel, NH eller NCH3, så er den dobbelt-bundet til den femleddede ringen i forbindelsen med formel DI, og ytterligere under den forutstning, at R$ er fraværende når nitrogenatomet til hvilket det er knyttet, er dobbelt-bundet til et tilstøtende ringkarbonatom.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atBer -NR1R2, -NHCHR1R2, -SCHR1R2 eller -OCHRiR2; Ri er Ci-C6 alkyl, som eventulet kan være substituert med en gruppe valgt fra hydroksy, fluor, CF3 eller en C1-C2 alkoksygruppe og som eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding; og R2 er benzyl eller C1-C6 alkyl, som eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbel- eller trippel-binding, og hvor nevnte C1-C6 alkyl eller nevnte fenylgruppe i nevnte benzylgruppe eventuelt kan være substituert med fluor, CF3, Q-C2 alkyl eller C1-C2 alkoksy.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er C1-C6 alkyl, som kan være substituert med fluor, CF3, hydroksy, C1-C2 alkyl eller C1-C2 alkoksy og som eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbelt- eller trippelbinding.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atR2er C1-C4 alkyl, som eventuelt kan være substituert med fluor, klor, CF3, Q-C4 alkyl eller C1-C4 alkoksy.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atR3er metyl, klor eller metoksy.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R4 er metyl, -CH2OH, cyano, trifluormetoksy, metoksy, klor, -COOCH3, -CH2OCH3, -CH2C1, -CH2F, etyl, amino eller nitro.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R5 er fenyl substituert med to eller tre substituenter.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R6 er hydrogen, metyl eller etyl.
9: Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atRser pyridyl substituert med to eller tre substituenter.
10. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at nevnte substituenter er uavhengig av hverandre valgt fra fluor, klor, brom, iod, C1-C4 alkoksy, trifluor-metyl, C1-C6 alkyl som eventuelt kan være substituert med en hydroksy, C1-C4 alkoksy eller fluorgruppe, og som eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbelt- eller trippel-binding, -(C1-C4 alkylen)0(Ci-C2) alkyl, Q-C3 hydroksyalkyl, hydroksy, formyl, COO(Ci-C2 alkyl), -Ci-C2 alkylen)amino og -(C(0)(Ci-C4 alkyl).
11. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at nevnte substituenter er uavhengig av hverandre valgt fra fluor, klor, brom, iod, C1-C4 alkoksy, trifluor-metyl, C1-C6 alkyl, som eventuelt kan være substituert med en hydroksy, C1-C4 alkoksy eller fluorgruppe, og som eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbel- eller trippel-binding, -(C1-C4 alkylen)0(Ci-C2 alkyl), C1-C3 hydroksyalkyl, hydroksy, formyl, -COO(Ci-C2 alkyl), -(C1-C4 alkylen)amino og -(C(0)(d-C4 alkyl).
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at hvori nevnte forbindelse er 4-(l-etyl-propoksy)-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetyl-benzyl)pyrimidin; 2-(4-brom-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin; 2- (4-etyl-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin; 3- etyl-4-(l-etyl-propoksy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin; 2-(2,6-dimetyl-4-propyl-fenoksy)-4-( 1 -etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin; 4- (l-etyl-propoksy)-2-(4-metoksy-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin; 2-(4-etoksy-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin; 2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin; 4-(l-metoksymetyl-propoksy)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin; [3,6-dimetyl-2-(2,4,6-tirmetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-dietyl-amin; [3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-etyl-propyl-amin; [2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyrimidin-4-yl](l-etyl-propyl)-amin; butyl-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-etyl-amin; 4-( 1 -etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenylsulfanyl)-pyridin; butyl-[2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-4-yl]-etyl-amin; 4-( 1 -etyl-propylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-tirmetyl-fenoksy)-nikotinsyre metyl ester; [3,6-dimetyl-[2-(2,4,6-trimetyl-fenylsulfanyl)-pyridin-4-yl]-etyl-propyl-amin; 4-(l-etyl-propylarmno)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin [2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyirdin-4-yl]-etyl-propyl-anun; l-(etyl-propyl)-[6-metyl-3-nitro-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-armn; N4-(l-etyl-propyl)-6-metyl-3-nitro-N2-(2,4,6-Mmetyl-fenyl)-pyridin-2,4-diarm N4-(l-etyl-propyl)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3,4-diarm'n 3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyri N4-(l-etyl-propyl)-6-metyl-N2-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyridin-2,3,4-triarm'n [3-kJormetyl-6-metyl-2-(2A6-trimetyl-fenoksy)pyridm [3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-(l-etyl-propyl)-armn; (l-etyl-propyl)-[2-metyl-5-nitro-6-(2,4,6-trimetyl-pyridin-3-yloksy)-pyrirm amin; (l-etyl-propyl)-[3-metoksymetyl-6-metyl-2-(2,4,6-uimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-amin; (N-(l-etyl-propyl)-2-metyl-5-nitro-N'-(2,4,6-trimetyl-pyridin-3-yl)-pyrimidin-4,6-diamin; [2-(4-klor-2,6-dimetyl-fenoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-4-yl]-dietyl-amin; 4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoksy)-pyridin; N-butyl-[2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-6J-dihydro-5H-pyrTol[23-d]pyrimidin-4-yl]-etyl-amino; 4-(butyl-etylamino)-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,7-dihydro-pyrrol[2,3-d]-pyrimidin-6-on; 4-(l-etylpropoksy)-2,5-dimetyl-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-pyrimidin; N-butyl-N-etyl-2,5-dimetyl-N'-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyirmidin-4,6-diamin; (l-etyl-propyl)-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amin; [2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(l-etyl-pr^^ amin; N4-(l-etyl-propyl)-6,N3-dimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3,4-diamin; N4-(l-etyl-propyl)-6,N3,N3-trimetyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-3,4-diamin; 6-(l-etyl-propoksy)-2-metyl-N4-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyirmidin-4,5-diamin; [4-(l-etyl-propoksy)-3,6-dimetyl-pyridin-2-yl]-(2,4,6-tirmetylfenyl)-amin; eller 6-(etyl-propyl-amino)-2,7-dimetyl-9-(2,4,6-trimetylfenyl)-7,9-dihydro-purin-8-on; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en av de overnevnte forbindelser.
13. Farmasøytisk preparat for behandling av: (a) en lidelse hvor behandlingen kan gjennomføres eller lettes ved å antagonisere CRF, og herved inngår, men er ikke begrenset til lidelser som er indusert eller som lettes ved hjelp av CRF, eller (b) en lidelse eller sykdom som er valgt fra gruppen bestående av inflammatoriske sykdommer som revmatisk arthritis eller osteoarthritis, smerte, astma, psoriasis og allergier; generelle nervøsitetslidelser; panikk, fobier, tvangsforestillinger; post traumatiske stress-sykdommer; søvnproblemer som er frembrakt på grunn av stress; smerteoppfatninger som fibromyalgi; sinnslidelser eller forstyrrelser som depresjoner, og her inngår større depresjoner, enkeltepisode depresjoner, gjentatte depresjoner, depresjoner som er indusert på grunn av barnemishandling og post partum depresjoner; dystemi, bipolare sykdommer; cyklotymi; tretthetssyndromer; stressindusert hodepine, kreft, syndromer som skyldes irritasjoner i magesekken, Crohns sykdom; spastisk kolon; infeksjoner som skyldes det humane immunsvikt virus (HTV); neurodegenererende sykdommer som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom; tarmkanalsykdommer; spiseforstyrrelser som anoreksia og bulimia nervosa; stressblødninger; kjemisk avhengighet og tilvenning; medikament- og alkoholabstinens-symptomer; stressinduserte psykotiske episoder; eutroidisk syndrom; syndromer og sykdommer som skyldes for lite antidiaretisk hormon; overvekt, sterilitet; hodetraumer, ryggmargstraume, ischemisk neuroskader; eksitoksiske nerveskader; epilepsi; slag; immunsvikt som skyldes stress-indusert immunsvikt; muskulære kramper, urinveisinkontinens; senil demensia av Alzheimers type; multiinfarkt demensia; amytrofisk lateral sklerose og hypoglykemy hos pattedyr, karakterisert ved å inneholde en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 som er effektivt for behandling av en slik lidelse, og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[3,6-di-metyl-2-(2,4,6-trimetyl-fenoksy)-pyridin-4-yl]-N-etyl-2,2,2-trifluor-acetamid.
15. Farmasøytisk preparat for behandling av: (a) en lidelse hvor behandlingen kan gjennomføres eller lettes ved å antagonisere CRF, og herved inngår, men er ikke begrenset til lidelser som er indusert eller som lettes ved hjelp av CRF, eller (b) en lidelse eller sykdom som er valgt fra gruppen bestående av inflammatoriske sykdommer som revmatisk arthritis eller osteoarthritis, smerte, astma, psoriasis og allergier; generelle nervøsitetslidelser; panikk, fobier, tvangsforestillinger; post traumatiske stress-sykdommer; søvn-problemer som er frembrakt på grunn av stress; smerteoppfatninger som fibromyalgi; sinnslidelser eller forstyrrelser som depresjoner, og her inngår større depresjoner, enkeltepisode depresjoner, gjentatte depresjoner, depresjoner som er indusert på grunn av barnemishandling og post partum depresjoner; dystemi, bipolare sykdommer; cyklotymi; tretthetssyndromer; stressindusert hodepine, kreft, syndromer som skyldes irritasjoner i mage-sekken, Crohns sykdom; spastisk kolon; infeksjoner som skyldes det humane immunsvikt virus (HIV); neurodegenererende sykdommer som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom; tarmkanalsykdommer; spiseforstyrrelser som anoreksia og bulimia nervosa; stressblødninger; kjemisk avhengighet og tilvenning; medikament- og alkoholabstinens-symptomer; stressinduserte psykotiske episoder; eutroidisk syndrom; syndromer og sykdommer som skyldes for lite antidiaretisk hormon; overvekt, sterilitet; hodetraumer, ryggmargstraume, ischemisk neuroskader; eksitoksiske nerveskader; epilepsi; slag; immunsvikt som skyldes stress-indusert immunsvikt; muskulære kramper, urinveisinkontinens; senil demensia av Alzheimers type; multiinfarkt demensia; amytrofisk lateral sklerose og hypoglykemy hos pattedyr, karakterisert ved å inneholde en mengde av en forbindelse ifølge krav 4 som er effektivt for behandling av en slik lidelse, og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 14 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av (a) en lidelse hvor behandlingen kan gjennomføres eller lettes ved å antagonisere CRF, og herved inngår, men er ikke begrenset til lidelser som er indusert eller som lettes ved hjelp av CRF, eller (b) en lidelse eller sykdom som er valgt fra gruppen bestående av inflammatoriske sykdommer som revmatisk arthritis eller osteoarthritis, smerte, astma, psoriasis og allergier; generelle nervøsitetslidelser; panikk, fobier, tvangsforestillinger; post traumatiske stress-sykdommer; søvn-problemer som er frembrakt på grunn av stress; smerteoppfatninger som fibromyalgi; sinnslidelser eller forstyrrelser som depresjoner, og her inngår større depresjoner, enkeltepisode depresjoner, gjentatte depresjoner, depresjoner som er indusert på grunn av barnemishandling og post partum depresjoner; dystemi, bipolare sykdommer; cyklotymi; tretthetssyndromer; stressindusert hodepine, kreft, syndromer som skyldes irritasjoner i mage-sekken, Crohns sykdom; spastisk kolon; infeksjoner som skyldes det humane immunsvikt virus (HIV); neurodegenererende sykdommer som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom; tarmkanalsykdommer; spiseforstyrrelser som anoreksia og bulimia nervosa; stressblødninger; kjemisk avhengighet og tilvenning; medikament- og alkoholabstinens-symptomer; stressinduserte psykotiske episoder; eutroidisk syndrom; syndromer og sykdommer som skyldes for lite antidiaretisk hormon; overvekt, sterilitet; hodetraumer, ryggmargstraume, ischemisk neuroskader; eksitoksiske nerveskader; epilepsi; slag; immunsvikt som skyldes stress-indusert immunsvikt; muskulære kramper, urinveisinkontinens; senil demensia av Alzheimers type; multiinfarkt demensia; amytrofisk lateral sklerose og hypoglykemy hos pattedyr.
17. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor R7 er hydrogen, metyl, fluor, brom, iod, cyano, hydroksy, -0(Ci-C4 alkyl), -C(0)(Ci-C4 alkyl), -C(0)(d-C4 alkyl), -C(0)0(Ci-C4 alklyl), -OCF3, CF3, -CH2OH, -CH2OCH3 eller -CH2OCH2CH3; D er klor, hydroksy eller cyano; R19 er metyl eller etyl; R5 er fenyl eller pyridyl og R5 er substituert med to eller tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra C1-C4 alkyl, klor og brom, bortsett fra at ikke mer enn en substituent kan være brom; R4 er hydrogen, Ci-C4 alkyl, fluor, klor, brom, iod, Q-C4 alkoksy, trifluormetoksy, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OF3, CF3, amino, nitro, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3, -SOn(C,-C4 alkyl), hvor n er 0, 1 eller 2, cyano, hydroksy, -CO(Ci-C4 alkyl), -CHO, cyano eller -COO(Ci-C4 alkyl), hvor nevnte Ci-C4 alkylgruppe eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, -NHCOCH3, -NH(C,-C2 alkyl), -N(C,-C2 alkyl)2, -COO(Ci-C4 alkyl), -CO(C,-C4 alkyl), C1-C3 alkoksy, C1-C3 tioalkyl, fluor, klor, cyano og nitro; AerN, CH eller CCH3; og Z er O, NH, N(CH3), S eller CH2, under den forutsetning at når A er CH eller CCH3, så må Z være O eller S.
18. Forbindelse ifølge krav 17 med formel XI, karakterisert ved at R7 er hydrogen eller metyl og R4 er hydrogen, Ci-C4 alkyl, -0(Ci-C4 alkyl), klor eller cyano.
19. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor R19 er metyl eller etyl; R» er hydrogen, Q-C4 alkyl, fluor, klor, brom, iod, CrC4 alkoksy, trifluormetoksy, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OF3, CF3, amino, nitro, -NH(C,-C4 alkyl), -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3, -SO„(C,-C4 alkyl), hvor n er 0, 1 eller 2, cyano, hydroksy, -CO(CrC4 alkyl), -CHO, cyano eller -COO(Ci-C4 alkyl), hvor nevnte Ci-C4 alkylgruppe eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, -NHCOCH3, -NH(C,-C2 alkyl), -N(C,-C2 alkyl)2, -COO(CrC4 alkyl), -CO(CrC4 alkyl), Ci-C3 alkoksy, Ci-C3 tioalkyl, fluor, klor, cyano og nitro; A er N, CH eller CCH3; B" er -NRiR2, -CRiR2Rn, -C(=CR2R,2)Ri, -NHCHR,R2, -OCHR^, -SCHRiR2, -CHR2ORi2, -CHR2SR12, -C(S)R2 eller -C(0)R2; under den forutsetning, at når A er CH eller CCH3, så er B" -NRiR2, -NHRiR2, -OCHR]R2 eller cyano og R4 er en elektronmanglende gruppe som N02, -COO(Ci-C4 alkyl), -C(=0)CH3, -COOH eller cyano.
20. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at B" er -NRiR2 eller -NHCHR,R2 og A er CH eller CCH3.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, hvor A er -CR7 eller N; B er -NRiR2, -NHCHR,R2, -OCHR,R2 eller -SCHR,R2; Z er NH, O, S, -N(Ci-C2 alkyl) eller -C(Ri3R]4), hvor RJ3 og Ri4 hver er uavhengig av hverandre hydrogen, trifluormetyl eller metyl, eller hvor en av R13 og R!4 er cyano mens den andre er hydrogen eller metyl; Ri er Q-Cé alkyl som eventuelt kan være substituert med en eller to substituenter Rg uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydroksy, fluor, klor, brom, iod, CF3 og C1-C4 alkoksy, og hvor nevnte C\- Cf, alkyl og C1-C4 alkylgruppe i nevnte C1-C4 alkoksygruppe eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbel- eller trippelbinding; R2 er Ci -Ci 2 alkyl, aryl eller -(C1-C4 alkylen)aryl hvor nevnte aryl er fenyl, naftyl, tienyl, benzotienyl, pyridyl, kinolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, imidazolyl, furanyl, benzo-furanyl, benzotiazolyl, isotiazolyl, benzisotiazolyl, benzisoksazolyl, benzimidazolyl, indolyl, eller benzoksazolyl; en 3- til 8-leddet cykloalkyl eller -(C1-C6 alkylen)-cykloalkylgruppe, hvor et eller to av ringkarbonatomene i nevnte cykloalkyl som har minst fire ringatomer og cykloalkylgruppen i nevnte -(C1-C6 alkylen)cykloalkylgruppe som også har minst fire ringatomer, eventuelt kan være ersattet med et oksygen eller svovelatom eller med N-R9, hvor R9 er hydrogen eller C1-C4 alkyl; og hvor hver av de forannevnte R2 grupper eventuelt kan være substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra klor, fluor og C1-C4 alkyl, eller med en substituent valgt fra brom, iod, C1-C6 alkoksy, -0-CO-(Ci-C6 alkyl), -0-CO-N(C,-C4 alkyl)(C,-C2 alkyl), -S(Ci-C6 alkyl), CN, N02, -SO(Ci-C4 alkyl) og -SC>2(Ci-C4 alkyl), og hvor nevnte C1-C12 alkyl og C1-C4 alkylengruppe i nevnte -(Ci-C4 alkylen) arylgruppe eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbelt-eller trippelbinding; eller -NR1R2 eller -CR1R2R11 kan danne en mettet 5- til 8-leddet karbocyklisk ring som eventuelt kan inne holde en eller to karbon-karbon dobbeltbindinger, og hvor et eller to av ringkarbonatomene eventuelt kan være erstattet med oksygen eller svovelatom; R3 er metyl eller etyl; R4 er hydrogen, C1-C4 alkyl, fluor, klor, brom, iod, C1-C4 alkoksy, trifluormetoksy, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OF3, CF3, amino, nitro, -NH(C,-C4 alkyl), -N(CH3), -NHCOCH3, -NHCONHCH3, -SO„(Ci-C4 alkyl), hvor n er 0, 1 eller 2, cyano, hydroksy, -CO(CrC4 alkyl), -CHO, cyano eller -COO(C(-C4 alkyl) hvor nevnte C1-C4 alkylgruppe eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, -NHCOCH3, -NH(Ci-C2 alkyl), -N(C,-C2 alkyl)2, -COO(Ci-C4 alkyl), -CO(Ci-C4 alkyl), C,-C3 alkoksy, C1-C3 tioalkyl, fluor, klor, cyano og nitro; R5 er fenyl eller pyridyl og R5 kan være substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra fluor, klor, Q-C6 alkyl og Q-C6 alkoksy, eller med en substituent valgt fra hydroksy, iod, brom, formyl, cyano, nitro, trifluormetyl, amino, -(C,-C6 alkyl)0(C,-C6)alkyl, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO(d-C4 alkyl), -CO(C,-C4 alkyl), -S02NH(Ci-C4 alkyl), -S02N(C,-C4 alkyl)(CrC2 alkyl), -S02NH2, -NHS02(Ci-C4 alkyl), -S(d-C6 alkyl) og -S02(C,-C6 alkyl), og hvor nevnte CrC4 alkyl og C1-C6 alkylgrupper i de forannevnte R5 grupper eventuelt kan være substituert med en eller to fluorgrupper eller med en substituent valgt fra hydroksy, amino, metylamino, dimetylamino og acetyl; og R7 er hydrogen eller metyl; eller et farmasøytisk akseptablet salt av en slik forbindelse; karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formelen hvor R19 er metyl eller etyl, D er klor og A, Z, R4 og R5 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel BH hvor B er som definert ovenfor, i nærvær av en base hvoretter man eventuelt omdanner forbindelsen med formel I fremstilt i nevnte reaksjon til et farmasøytisk akseptabelt salt.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, hvor A er -CR7 eller N; B er -NR,R2, -CR,R2Rn, -C(=CR2Ri2)R,, -NHCHR(R2, -OCHR,R2, -SCHRiR2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R2 eller -C(0)R2; Z er NH, O, S, -N(Ci-C2 alkyl) eller -C(Ri3Ri4), hvor R13 og Ri4 hver er uavhengig av hverandre hydrogen, trifluormetyl eller metyl, eller hvor en av Ro og R]4 er cyano mens den andre er hydrogen eller metyl; Ri er C1-C6 alkyl som eventuelt kan være substituert med en eller to substituenter R8 uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydroksy, fluor, klor, brom, iod, CF3 og Q-C4 alkoksy, og hvor nevnte Q-C6 alkyl og C1-C4 alkylgruppe i nevnte Q-C4 alkylgruppe i nevnte C1-C4 alkoksy gruppe eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbelt- eller trippelbinding;
R.2 er C1-C12 alkyl, aryl eller -(Q-C4 alkylen)aryl hvor nevnte aryl er fenyl, naftyl, tienyl, benzotienyl, pyridyl, kinolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, imidazolyl, furanyl, benzo-furanyl, benzotiazolyl, isotiazolyl, benzisotiazolyl, benzisoksazolyl, benzimidazolyl, indolyl, eller benzoksazolyl; en 3- til 8-leddet cykloalkyl eller -( C\- C$ alkylen)-cykloalkylgruppe, hvor et eller to av ringkarbonatomene i nevnte cykloalkyl som har minst fire ringatomer og cykloalkylgruppen i nevnte -(Q-C6 alkylen)-cykloalkylgruppe som også har minst fire ringatomer, eventuelt kan være ersattet med et oksygen eller svovelatom eller med N-R9, hvor R9 er hydrogen eller C1-C4 alkyl; og hvor hver av de forannevnte R2 grupper eventuelt kan være substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra klor, fluor og C1-C4 alkyl, eller med en substituent valgt fra brom, iod, Ci- Ct alkoksy, -0-CO-(Ci-C6 alkyl), -0-CO-N(C,-C4 alkyl)(C,-C2 alkyl), -S(d-C6 alkyl), CN, N02, -SO(C,-C4 alkyl) og -S02(Ci-C4 alkyl), og hvor nevnte C1-C12 alkyl og C1-C4 alkylengruppe i nevnte -(Q-C4 alkylen) arylgruppe eventuelt kan inneholde en karbon-karbon dobbel- eller trippelbinding; eller -NRiR2 eller -CR1R2R11 kan danne en mettet 5- til 8-leddet karbocyklisk ring som eventuelt kan inne holde en eller to karbon-karbon dobbeltbindinger, og hvor et eller to av ringkarbonatomene eventuelt kan være erstattet med oksygen eller svovel-atom; R3 er metyl, etyl, fluor, klor, brom, iod, cyano, metoksy, OCF3, metyltio, metyl-sulfonyl, CH2OH eller CH2OCH3; R4 er hydrogen, C1-C4 alkyl, fluor, klor, brom, iod, C1-C4 alkoksy, trifluormetoksy, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OF3CF3, amino, nitro, -NH(C,-C4 alkyl), -N(CH3), -NHCOCH3, -NHCONHCH3, -SOn(C,-C4 alkyl), hvor n er 0, 1 eller 2, cyano, hydroksy, -CO(Ci-C4 alkyl), -CHO, cyano eller -COO(CrC4 alkyl) hvor nevnte C1-C4 alkylgruppe eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, -NHCOCH3, -NH(C,-C2 alkyl), -N(CrC2 alkyl)2, -COO(d-C4 alkyl), -CO(CrC4 alkyl), CrC3 alkoksy, C1-C3 tioalkyl, fluor, klor, cyano og nitro; R5 er fenyl eller pyridyl, og R5 er substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra fluor, klor, Q-Q alkyl og C\- C(, alkoksy, eller med en substituent valgt fra hydroksy, iod, brom, formyl, cyano, nitro, trifluormetyl, amino, -(C1-C6 alkyl)0(Ci-C6)-alkyl, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO(d-C4 alkyl), -CO(d-C4 alkyl), -S02NH(Ci-C4 alkyl), -S02N(C,-C4 alkyl)(C,-C2 alkyl), -S02NH2, -NHS02(C,-C4 alkyl), -S(C,-C6 alkyl) og -SC«2(Ci-C6 alkyl), hvor nevnte C1-C4 alkyl og Ci- C^ alkylgrupper i de forannevnte R5 grupper eventuelt kan være substituert med en eller to fluorgrupper eller med en substituent valgt fra hydroksy, amino, metyl-amino, dimetylamino og acetyl; og R7 er hydrogen eller metyl; under den forutsetning at når A er CH eller CCH3, så er R4 en elektronmanglende gruppe som N02, -COO(Ci-C4 alkyl), -C(=0)CH3, -COOH eller CN; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse; karakterisert ved at en forbindelse med formelen hvor R19 er metyl eller etyl og A er N, CH eller CCH3; og hvor A er N og hvor B" og R4 er definert henholdsvis som B og R4 som definert ovenfor, og når A er CH eller CH3, så er B" -NR1R2, -NHRiR2, -OCHR1R2 eller cyano, og R4 er en elektron-manglende gruppe som N02, -COO(C,-C4 alkyl), -C(=0)CH3, -COOH eller CN; omsettes med en forbindelse med formel R5ZH, hvor R5 og Z er som definert ovenfor, hvoretter man eventuelt omdanner en forbindelse med formel I fremstilt i en slik reaksjon, til et farmasøytisk akseptabelt salt.
23. Fremgangsmåte i følge krav 22, karakterisert ved at R4 i både forbindelsen med formel I og forbindelsen med formel IV er nitro.
24. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen hvor Ri9 er metyl eller etyl; A er -CR7 eller N; Z er O, S eller -QR13R14), hvor R13 og Ru hver uavhengig av hverandre er hydrogen, trifluormetyl eller metyl, eller hvor en av R13 og R14 er cyano mens den andre er hydrogen eller metyl; R4 er hydrogen, C1-C4 alkyl, fluor, klor, brom, iod, Q-C4 alkoksy, trifluormetoksy, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OF3CF3, amino, nitro, -NH(CrC4 alkyl), -N(CH3), -NHCOCH3, -NHCONHCH3, -SOn(Ci-C4 alkyl), hvor n er 0, 1 eller 2, cyano, hydroksy, -CO(Ci-C4 alkyl), -CHO, cyano eller -COO(Ci-C4 alkyl) hvor nevnte C1-C4 alkylgruppe eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og eventuelt kan være substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, -NHCOCH3, -NH(C,-C2 alkyl), -N(d-C2 alkyl)2, -COO(d-C4 alkyl), -CO(CrC4 alkyl), C1-C3 alkoksy, C1-C3 tioalkyl, fluor, klor, cyano og nitro; og R5 er fenyl eller pyridyl, og R5 er substituert med fra en til tre substituenter uvhengig av hverandre valgt fra fluor, klor, Q-C6 alkyl og Q-C6 alkoksy, eller med en substituent valgt fra hydroksy, iod, brom, formyl, cyano, nitro, trifluormetyl, amino, -(CrC6 alkyl)0(C,-C6)alkyl, -NHCH3, -N(CH3)2, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -CO(C,-C4 alkyl), -S02NH(Ci-C4 alkyl), -S02N(Ci-C4 alkyl)(CrC2 alkyl), -S02NH2, -NHS02(Ci-C4 alkyl), -S(Ci-C6 alkyl) og -S02(Cr C4 alkyl), og hvor nevnte C1-C4 alkyl og C1-C6 alkylgrupper i nevnte R5 grupper eventuelt kan være substituert med en eller to fluorgrupper eller med en substituent valgt fra hydroksy, amino, metylamino, dimetylamino og acetyl; karakterisert ved at en forbindelse med formel hvor R4, R7 og Riger som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen R5OH eller R5SH, hvor R5 er som definert ovenfor, i nærvær av en base.
NO965237A 1994-06-08 1996-12-06 Corticotropin-frigjøringsfaktorantagonister, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat NO308994B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25551494A 1994-06-08 1994-06-08
PCT/IB1995/000439 WO1995033750A1 (en) 1994-06-08 1995-06-06 Corticotropin releasing factor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO965237D0 NO965237D0 (no) 1996-12-06
NO965237L NO965237L (no) 1997-02-06
NO308994B1 true NO308994B1 (no) 2000-11-27

Family

ID=22968678

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO965237A NO308994B1 (no) 1994-06-08 1996-12-06 Corticotropin-frigjøringsfaktorantagonister, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat
NO20002391A NO310234B1 (no) 1994-06-08 2000-05-08 Fremgangsmåte for fremstilling av corticotropin- frigjöringsfaktorantagonister

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002391A NO310234B1 (no) 1994-06-08 2000-05-08 Fremgangsmåte for fremstilling av corticotropin- frigjöringsfaktorantagonister

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5962479A (no)
EP (1) EP0764166B1 (no)
JP (3) JP3193055B2 (no)
KR (2) KR100418240B1 (no)
CN (2) CN1049659C (no)
AT (1) ATE196295T1 (no)
AU (1) AU692548B2 (no)
BR (1) BR9502708A (no)
CA (1) CA2192354C (no)
CO (1) CO4440627A1 (no)
CZ (1) CZ293752B6 (no)
DE (1) DE69518841T2 (no)
DK (1) DK0764166T3 (no)
ES (1) ES2150567T3 (no)
FI (2) FI114469B (no)
GR (1) GR3034765T3 (no)
HK (1) HK1026423A1 (no)
HR (1) HRP950321B1 (no)
HU (1) HUT75774A (no)
IL (1) IL114004A0 (no)
MY (1) MY114522A (no)
NO (2) NO308994B1 (no)
NZ (1) NZ285442A (no)
PE (1) PE32596A1 (no)
PL (1) PL320631A1 (no)
PT (1) PT764166E (no)
RU (1) RU2221799C2 (no)
SK (1) SK155596A3 (no)
TW (2) TW530047B (no)
UA (1) UA71535C2 (no)
WO (1) WO1995033750A1 (no)
YU (1) YU38795A (no)
ZA (1) ZA954677B (no)

Families Citing this family (186)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3004728B2 (ja) * 1994-04-29 2000-01-31 ファイザー インク． 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式および環式アミド類
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
AU738304B2 (en) 1995-10-13 2001-09-13 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF 1 specific ligands
US5955613A (en) * 1995-10-13 1999-09-21 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF1 specific ligands
NZ320227A (en) 1995-10-17 1998-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Amino substituted pyrimidines and triazines
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
CA2233307A1 (en) * 1996-02-07 1997-08-14 Terence J. Moran Thiophenopyrimidines
US6051578A (en) * 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
ZA971896B (en) 1996-03-26 1998-09-07 Du Pont Merck Pharma Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
CA2249598A1 (en) * 1996-03-26 1997-10-02 Paul Joseph Gilligan Aryloxy- and arylthio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
US6326368B1 (en) 1996-03-27 2001-12-04 Dupont Pharmaceuticals Company Aryloxy- and arylthiosubstituted pyrimidines and triazines and derivatives thereof
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
ZA972497B (en) 1996-03-27 1998-09-25 Du Pont Merck Pharma Arylamino fused pyridines and pyrimidines
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
CN1066448C (zh) * 1996-06-06 2001-05-30 株式会社大塚制药工场 酰胺衍生物
US6022978A (en) * 1996-06-11 2000-02-08 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CA2230808C (en) * 1996-07-03 2006-08-15 Japan Energy Corporation A novel purine derivative
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
IL128188A0 (en) * 1996-08-06 1999-11-30 Pfizer ,7-bicyclic derivatives substituted pyrido-or pyrimido-containing 6,6-or 6
TW477787B (en) * 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
US20010007867A1 (en) 1999-12-13 2001-07-12 Yuhpyng L. Chen Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
KR20000035934A (ko) * 1996-08-28 2000-06-26 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 치환된 6,5-헤테로-비사이클릭 유도체
AU4270297A (en) 1996-09-16 1998-04-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
US5723608A (en) * 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
AU6279598A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic CRF antagonists
ATE247102T1 (de) 1997-03-26 2003-08-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 4-tetrahydropyridylpyrimidin-derivate
AU7644698A (en) 1997-04-22 1998-11-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic quino- and quinazolines
HUP0100179A3 (en) * 1997-07-03 2002-12-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co Imidazopyrimidine and imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP1741424B1 (en) 1997-08-11 2018-10-03 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailabilty
AU9041198A (en) 1997-09-02 1999-03-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
AU1507099A (en) * 1997-12-15 1999-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Preventives/remedies for sleep disturbance
PT1049699E (pt) * 1998-01-28 2004-08-31 Bristol Myers Squibb Pharma Co Pirazolotriazinas como antagonistas de flc
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
PA8467401A1 (es) * 1998-02-17 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para tratar la insuficiencia cardiaca
AU2931099A (en) * 1998-03-06 1999-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic pyrazolo(4,3-b)pyridines
KR100643419B1 (ko) * 1998-03-27 2006-11-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
JP2002510688A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換９Ｈ−ピリジノ［２，３−ｂ］インドールおよび９Ｈ−ピリミジノ［４，５−ｂ］インドール誘導体
US6147085A (en) * 1999-04-01 2000-11-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9H-pyridino[2,3-b] indole and 9H-pyrimidino[4,5-b] indole derivatives
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
CA2326319A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
EP1068212A1 (en) * 1998-04-03 2001-01-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company THIAZOLO 4,5-d]PYRIMIDINES AND PYRIDINES AS CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR (CRF) ANTAGONISTS
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
CA2341370A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
CN1178941C (zh) 1998-11-12 2004-12-08 纽罗克里恩生物科学有限公司 Crf受体拮抗剂以及与其有关的方法
PT1129091E (pt) 1998-11-12 2003-02-28 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptor de crf e metodos relacionados
US6271380B1 (en) 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
WO2000043371A2 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
ATE299490T1 (de) 1999-01-22 2005-07-15 Elan Pharm Inc Multizyklische verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion
KR100711840B1 (ko) * 1999-01-22 2007-05-02 엘란 파마슈티칼스, 인크. Ｖｌａ-4 관련 질환 치료용 아실 유도체
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
EP1161416B1 (en) 1999-03-01 2004-04-14 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 - receptor antagonists
CN1351588A (zh) 1999-04-02 2002-05-29 伊科斯公司 白细胞功能相关抗原与细胞间粘着分子结合的抑制剂及其用途
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
DE19919708A1 (de) * 1999-04-30 2001-03-01 Univ Stuttgart Stufenweise Alkylierung von polymeren Aminen
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6432989B1 (en) * 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
EP1449532A1 (en) * 1999-08-27 2004-08-25 Pfizer Products Inc. Compound [2-(4-chloro-2,6-dimethyl-phenoxy)- 3,6-dimethyl-pyridin-4-yl]- (1-ethyl-propyl)- amine and use as CRF antagonist
ES2258018T3 (es) * 1999-09-24 2006-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Dispersiones solidas antivirales.
ES2258476T3 (es) * 1999-09-30 2006-09-01 Neurogen Corporation Ciertos heterociclos sustituidos con alquilendiaminas.
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
DE60026559T2 (de) * 1999-10-29 2006-12-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Arzneimittel gegen essstörungen
IL139197A0 (en) * 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
EP1248790A1 (en) * 1999-12-17 2002-10-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
JP2003516992A (ja) 1999-12-17 2003-05-20 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー イミダゾピリミジニル誘導体およびイミダゾピリジニル誘導体
YU54402A (sh) * 2000-01-18 2005-11-28 Pfizer Products Inc. Antagonisti faktora otpuštanja kortikotropina
KR20030016222A (ko) * 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
EP1257546A1 (en) 2000-02-17 2002-11-20 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
EP1278751A1 (en) * 2000-05-01 2003-01-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Tricyclic fused pyridine and pyrimidine derivatives as crf receptor antagonists
EP1282607B1 (en) * 2000-05-08 2015-11-11 Janssen Pharmaceutica NV Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
US6630476B2 (en) 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
KR20040014926A (ko) * 2000-07-19 2004-02-18 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마 컴파니 조합 요법에서의 ｃｒｆ２ 리간드
AU2001296255B2 (en) 2000-09-21 2005-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
JP4524072B2 (ja) 2000-10-23 2010-08-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規化合物
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
HU229317B1 (en) 2001-03-13 2013-10-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine derivatives, and enantiomers of the same az cortikotropine releasing factor (cfr) ligands
HUP0304054A2 (hu) * 2001-04-30 2004-04-28 Glaxo Group Limited A kortikotropin-realising faktor (CRF) antagonistáiként alkalmazható kondenzált pirimidinek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2448198A1 (en) 2001-05-22 2002-12-05 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyridines as crf1 modulators
US7462622B2 (en) 2001-06-12 2008-12-09 Glaxo Group Limited Pyrrolo[2, 3-d] pyrimidine derivatives as corticotropin releasing factor antagonists
US20030055249A1 (en) * 2001-07-17 2003-03-20 Fick David B. Synthesis and methods of use of pyrimidine analogues and derivatives
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US7323469B2 (en) 2001-08-07 2008-01-29 Novartis Ag 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6623742B2 (en) 2001-09-17 2003-09-23 Allergan, Inc. Methods for treating fibromyalgia
US7255866B2 (en) 2001-09-17 2007-08-14 Allergan, Inc. Botulinum toxin therapy for fibromyalgia
EP1569652A4 (en) 2001-12-14 2008-07-02 Pharmasset Inc NUCLEOSIDES N SP 4 / SP-ACYLCYTOSINES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
SE0104340D0 (sv) * 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
SE0104341D0 (sv) * 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
US7342022B2 (en) 2001-12-21 2008-03-11 Astrazeneca Ab Compounds in the treatment of dementia related diseases, Alzheimer's Disease and conditions associated with glycogen synthase kinase-3
TW200301123A (en) * 2001-12-21 2003-07-01 Astrazeneca Uk Ltd New use
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
SE0200979D0 (sv) 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
CA2482022A1 (en) 2002-04-19 2003-10-30 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
JP2005531599A (ja) 2002-05-29 2005-10-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンのための方法
AR040456A1 (es) 2002-06-27 2005-04-06 Bristol Myers Squibb Co Piridina n-oxidos 2,4 -disubstituidos utiles como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
DK1599468T3 (da) 2003-01-14 2008-02-04 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi
JP2006515334A (ja) * 2003-01-16 2006-05-25 エスビー ファームコ プエルト リコ インコーポレーテッド ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
BRPI0407620A (pt) * 2003-02-24 2006-02-21 Arena Pharm Inc derivados de arila e heteroarila substituìdos como moduladores do metabolismo da glicose e a profilaxia e tratamento de seus distúrbios
GB0308208D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20070021429A1 (en) * 2003-04-09 2007-01-25 Yves St-Denis Condensed n-heterocyclic compounds and their use as crf receptor antagonists
US7030145B2 (en) 2003-04-18 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl derivatives for the treatment of depression
US7112585B2 (en) 2003-04-18 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors
BRPI0409986A (pt) * 2003-05-05 2006-05-09 Hoffmann La Roche derivados de pirimidina fundida com atividade de crf
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CA2534785A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Robin Douglas Clark Tetrahydroquinazoline derivatives as cfr antagonists
EP1656145A1 (en) 2003-08-12 2006-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-substituted tetrahydroquinazolines as corticotropin releasing factor (cfr) antagonists
JP2007502288A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ含有化合物
EP1658076B1 (en) 2003-08-27 2013-03-06 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CA2537763A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
AU2004291101A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
AU2004291122A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
JP4891088B2 (ja) 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
US8802853B2 (en) 2003-12-29 2014-08-12 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US8735421B2 (en) 2003-12-30 2014-05-27 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl sulfonamides
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
BRPI0507609A (pt) * 2004-02-13 2007-07-03 Pfizer Prod Inc combinações terapêuticas de anti-psicóticos atìpicos com antagonistas de fator de liberação de corticotropina
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
UA92150C2 (ru) * 2004-06-04 2010-10-11 Арена Фармасьютикалз, Инк. Замещенные производные арила и гетероарила как модуляторы метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006083440A2 (en) 2004-12-30 2006-08-10 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
CA2592904C (en) 2004-12-30 2015-04-07 3M Innovative Properties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
AU2006229995A1 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Glaxo Group Limited Process for preparing pyrido(2,3-d)pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido(4,5-d)pyrimidin-2(1H)-one derivatives
WO2006110298A2 (en) 2005-03-25 2006-10-19 Glaxo Group Limited 8-alkyl/aryl-4-aryl-2-n- (alkylamino)-n'-substituted-n'-cyanoguanidino-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds and use thereof
UY29439A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
JP2009508861A (ja) * 2005-09-16 2009-03-05 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝の調節因子および代謝に関連する障害の処置
ATE493405T1 (de) * 2005-09-29 2011-01-15 Elan Pharm Inc Pyrimidinylamidverbindungen, die die durch vla-4 vermittelte leukozytenadhäsion inhibieren
CA2851103A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
JP5135235B2 (ja) * 2006-02-27 2013-02-06 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖａｌ−４によって媒介される白血球の接着を阻害するピリミジニルスルホンアミド化合物
EP2003131A4 (en) 2006-04-04 2009-12-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd AMINOPYRROLIDINE COMPOUND
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
ES2657635T3 (es) * 2006-08-08 2018-03-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derivado de pirimidina como inhibidor de PI3K y uso del mismo
MX2009004077A (es) * 2006-10-19 2009-05-05 Signal Pharm Llc Compuestos de heteroarilo, composiciones de los mismos, y su uso como inhibidores de proteina cinasas.
JP2010519186A (ja) * 2007-02-19 2010-06-03 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 免疫調節物質としてのプリン誘導体
ES2433371T3 (es) 2008-08-11 2013-12-10 Glaxosmithkline Llc Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e infecciosas
SG193149A1 (en) * 2008-08-11 2013-09-30 Glaxosmithkline Llc Novel adenine derivatives
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
MX2011011326A (es) * 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
US8338441B2 (en) * 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2011094008A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
WO2011098451A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
CN102234281B (zh) * 2010-04-29 2013-03-27 山东轩竹医药科技有限公司 嘧啶并环衍生物
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP2014520874A (ja) 2011-07-22 2014-08-25 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 組成物
KR20140067048A (ko) 2011-08-15 2014-06-03 인터뮨, 인크. 라이소포스파티드산 수용체 길항제
JP2015516979A (ja) * 2012-04-23 2015-06-18 ホルスボールマッシュマイヤー ニューロケミー ゲーエムベーハーＨｏｌｓｂｏｅｒｍａｓｃｈｍｅｙｅｒ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｅ Ｇｍｂｈ Ｃｒｈ過剰活性を有する患者の治療に用いるためのｃｒｈｒ１アンタゴニスト
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
US9173872B2 (en) 2012-08-24 2015-11-03 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine compounds
RU2640200C2 (ru) 2012-11-20 2017-12-27 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Новые соединения
KR20150085055A (ko) 2012-11-20 2015-07-22 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규한 화합물
KR20150085080A (ko) 2012-11-20 2015-07-22 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규 화합물
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
EP3242666B1 (en) 2015-01-06 2024-10-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
PT3310760T (pt) 2015-06-22 2022-11-10 Arena Pharm Inc Sal cristalino de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para utilização em distúrbios associados a recetores de s1p1
WO2018048953A1 (en) * 2016-09-07 2018-03-15 The Regents Of The University Of California Allosteric corticotropin-releasing factor receptor 1 (crfr1) antagonists that decrease p-tau and improve cognition
CA3053418A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3145287A1 (de) * 1981-11-14 1983-05-19 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4605642A (en) * 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
EP0264883A3 (en) * 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
AU647822B2 (en) * 1990-09-14 1994-03-31 Marion Merrell Dow Inc. Novel carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
GB9022644D0 (en) * 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
KR19990067704A (ko) * 1992-12-17 1999-08-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 부신피질자극호르몬 유리인자 길항제로서의 피롤로피리미딘을함유하는 약학 조성물
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
CN1142817A (zh) * 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants

Also Published As

Publication number Publication date
EP0764166A1 (en) 1997-03-26
DK0764166T3 (da) 2000-10-09
CO4440627A1 (es) 1997-05-07
UA71535C2 (en) 2004-12-15
PL320631A1 (en) 1997-10-13
WO1995033750A1 (en) 1995-12-14
CZ293752B6 (cs) 2004-07-14
DE69518841D1 (de) 2000-10-19
NO310234B1 (no) 2001-06-11
CN1246475A (zh) 2000-03-08
JPH11246411A (ja) 1999-09-14
HU9603391D0 (en) 1997-01-28
PT764166E (pt) 2001-01-31
DE69518841T2 (de) 2001-01-11
GR3034765T3 (en) 2001-02-28
HK1026423A1 (en) 2000-12-15
CN1150428A (zh) 1997-05-21
JP3193055B2 (ja) 2001-07-30
AU692548B2 (en) 1998-06-11
ZA954677B (en) 1996-12-09
CA2192354C (en) 2003-06-10
AU2453095A (en) 1996-01-04
HRP950321A2 (en) 1998-02-28
JPH09507249A (ja) 1997-07-22
TW574214B (en) 2004-02-01
HRP950321B1 (en) 2001-08-31
BR9502708A (pt) 1996-04-30
CA2192354A1 (en) 1995-12-14
KR20030096422A (ko) 2003-12-31
HUT75774A (en) 1997-05-28
CN1049659C (zh) 2000-02-23
YU38795A (sh) 1999-03-04
NO965237L (no) 1997-02-06
FI114469B (fi) 2004-10-29
CZ360896A3 (cs) 1999-07-14
EP0764166B1 (en) 2000-09-13
ATE196295T1 (de) 2000-09-15
ES2150567T3 (es) 2000-12-01
NO965237D0 (no) 1996-12-06
CN1152021C (zh) 2004-06-02
JP3223169B2 (ja) 2001-10-29
JP2000001434A (ja) 2000-01-07
FI20040657A (fi) 2004-05-10
MY114522A (en) 2002-11-30
KR100418240B1 (ko) 2004-02-11
IL114004A0 (en) 1995-10-31
RU2221799C2 (ru) 2004-01-20
FI964894A0 (fi) 1996-12-05
SK155596A3 (en) 2000-12-11
US5962479A (en) 1999-10-05
NO20002391D0 (no) 2000-05-08
NZ285442A (en) 1998-05-27
TW530047B (en) 2003-05-01
PE32596A1 (es) 1996-08-07
NO2391A (no) 1997-02-06
FI964894A (fi) 1996-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO308994B1 (no) Corticotropin-frigjøringsfaktorantagonister, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat
US7125880B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
US6844351B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
US6833378B2 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
DE69628804T2 (de) Substitutierte heterozyclische Derivate als CRF Antagonisten
NO313293B1 (no) Substituerte pyrido- eller pyrimido-holdige 6,6- eller 6,7- bicykliske derivater, anvendelse derav og farmasöytisk preparat
MXPA96006203A (en) Heterociclic derivatives sustitui
US10544144B2 (en) Fused pyrimidine piperidine cyclic derivative, preparation process and use thereof
KR100468255B1 (ko) 코티코트로핀유리인자길항물질
WO2024131938A1 (zh) 喹唑啉类化合物及其用途