ES2724100T3 - Factores de predicción genéticos de una respuesta al tratamiento con antagonistas de CRHR1 - Google Patents

Factores de predicción genéticos de una respuesta al tratamiento con antagonistas de CRHR1 Download PDF

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Abstract

Método para predecir una respuesta al tratamiento de un sujeto a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico, comprendiendo el método: detectar la presencia o ausencia de uno o más genotipos de polimorfismos en una muestra biológica del sujeto, en el que el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden: al menos un genotipo de polimorfismo seleccionado del grupo que consiste en rs34169260 (A/G), rs796287 (A/C), rs56149945 (A/G), rs6190 (T/C), rs7179092 (T/C), rs7614867 (A/G), rs920640 (T/C), rs7167722 (T/C), rs920638 (T/C), rs7165629 (T/C), rs80049044 (T/A), rs16941058 (A/G), rs112015971 (A/G), rs10894873 (T/C), rs117455294 (T/G), rs1170303 (T/C), rs16940681 (C/G), rs968519 (T/C), rs28381866 (T/C), rs79320848 (T/G), rs114653646 (T/G), rs2589496 (T/C), rs10482650 (A/G), rs17614642 (A/G), rs73200317 (T/C), rs1380146 (T/A), rs735164 (T/C), rs730976 (T/G), rs55934524 (T/G), rs4570614 (A/G), rs4458044 (C/G), rs77850169 (A/G), rs35339359 (A/G), rs34800935 (T/C), rs72945439 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análisis discriminante lineal, análisis discriminante no lineal, programación de expresión genética, máquinas de vectores de relevancia, modelos lineales, modelos lineales generalizados, ecuaciones de estimación generalizadas, modelos mixtos lineales generalizados, la red elástica, el aprendizaje de máquina de vectores de soporte de Lasso, aprendizaje de redes bayesianas, aprendizaje de redes neuronales probabilísticas, agrupamiento y análisis de regresión, opcionalmente en el que el método de análisis estadístico está implementado informáticamente.

Description

DESCRIPCIÓN
Factores de predicción genéticos de una respuesta al tratamiento con antagonistas de CRHR1
Antecedentes de la invención
La hormona liberadora de corticotropina (CRH o factor liberador de corticotropina / CRF) es fundamental para modular la actividad del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA) durante el estrés, la respuesta al estrés y la adaptación al estrés, así como en la inflamación. CRH es una hormona peptídica de 41 aa derivada de una preprohormona de 196 aminoácidos, producida en el hipotálamo y transportada en pequeños vasos a la hipófisis desde la cual se libera la hormona del estrés periférica corticotropina (también conocida como hormona adrenocorticotrópica / ACTH) que, a su vez, induce la secreción de cortisol de la glándula suprarrenal. Las fibras nerviosas que contienen CRH también se proyectan a áreas del SNC implicadas en la adaptación del comportamiento al estrés, incluida la amígdala, que está implicada en miedo y ansiedad, la corteza prefrontal y el hipocampo. Se plantea la hipótesis de que el estrés persistente da como resultado ansiedad, síntomas depresivos y otros trastornos relacionados con el estrés en pacientes con vulnerabilidad heredada o adquirida. Entre esos pacientes, los antagonistas de CRH parecen ser la terapia idealmente adaptada. Los efectos de CRH en el cerebro, donde CRH actúa como un neurotransmisor, se transmiten a través del receptor de CRH de tipo 1 (CRHR1 o CRF-R1), que media en una variedad de respuestas al estrés endocrinas, conductuales y autónomas (Heinrichs y Koob, J Pharmacol Exp Ther. Noviembre de 2004; 311 (2): 427-40), incluyendo, pero sin limitarse a, afecciones psiquiátricas tales como trastornos de ansiedad y depresión mayor (Holsboer e Ising, Eur J Pharmacol 2008, 583 (2-3): 350-7; Koob y Zorilla, Neuropsychopharmacology 2012, 37 (1): 308-9). En modelos murinos, deleciones de CRHR1 mostraron menos comportamientos relacionados con depresión, mientras que la sobreexpresión de CRH en el SNC conduce a un aumento de diversos comportamientos que pueden, dentro de ciertas limitaciones, extrapolarse a la depresión humana.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera la depresión como una de las diez causas principales de morbimortalidad, con una prevalencia de por vida de la depresión que oscila, por ejemplo, entre el 12 y el 16% en Alemania. Los trastornos depresivos representan un número en todo el mundo de más de un millón de suicidios anualmente, y crean una carga significativa en los costes de atención médica, permisos de trabajo, pensiones por incapacidad, jubilación anticipada, pérdida de productividad de los trabajadores, superando con creces los costos directos tales como los tratamientos de pacientes hospitalizados y ambulatorios. Finalmente, la depresión también multiplica el riesgo de otros estados tales como enfermedades cardiovasculares, diabetes y trastornos neurodegenerativos.
Se han centrado esfuerzos significativos en el desarrollo de inhibidores de ligandos de receptores de neuropéptidos como fármacos para enfermedades psiquiátricas y estados relacionados, incluyendo antagonistas de CRHR1 para el tratamiento de ansiedad y depresión (Griebel y Holsboer, Nature Reviews Drug Discovery 2012, 11: 462-478). Sin embargo, esencialmente todos los ensayos controlados aleatorizados usando antagonistas de CRHR1 en seres humanos produjeron resultados negativos, lo que ha llevado a varios autores a detener el desarrollo de antagonistas de CRHR1, véase Williams, Expert Opin Ther Pat 2013, 23 (8): 1057-68.
La presente invención se basa en parte en el reconocimiento de que varios de estos ensayos anteriores que sometieron a prueba el antagonista de CRHR1 no pudieron mostrar efectos estadísticamente relevantes sólo debido a la falta de estratificación y selección adecuadas de los pacientes según su fisiopatología subyacente individual. En otras palabras, un antagonista de CRHR1 solo puede ser efectivo en patologías en las que la causalidad subyacente está dominada por sobreactividad de CRH o secreción excesiva de CRH. En ausencia de sobreactividad de CRH, es probable que un antagonista de CRHR1 no tenga ningún efecto significativo.
En el documento WO 2013/160315 (A2) se han descrito métodos y algoritmos para predecir una respuesta de ACTH a antagonistas de CRHR1 utilizando la prueba de dex/CRH en pacientes con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad, así como un conjunto de genotipos de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) para su uso en dichos métodos y algoritmos. Correspondientemente, en el documento WO 2013/160317 (A2) se han descrito antagonistas de CRHR1 para uso en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad en pacientes que tienen sobreactividad de CRH, en donde la sobreactividad de CRH se detecta determinando el estado del mismo conjunto de genotipos de SNP que en el documento WO 2013/160315 (A2). Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de métodos mejorados de predicción de la respuesta al tratamiento con antagonistas de CRHR1. En particular, existe una gran necesidad de proporcionar una predicción directa de la respuesta clínica en sujetos tratados con un tratamiento con un antagonista de CRHR1, por ejemplo, en sujetos con síntomas depresivos o síntomas de ansiedad, u otro estado relacionado con estrés mediado por CRHR1.
La presente invención se basa en evidencia adicional desconocida en la técnica anterior, según la cual están presentes muchos polimorfismos esencialmente en todos los nodos relevantes de la cadena de señalización de CRH/CRHR1. Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un conjunto particularmente útil de polimorfismos de ADN genómico para predecir una sobreactividad de CRH central y/o una respuesta clínica al tratamiento con un antagonista de CRHR1, en particular en, pero sin limitarse a, pacientes con síntomas de ansiedad o síntomas depresivos. Por tanto, la presente invención proporciona métodos mejorados para predecir la respuesta al tratamiento de pacientes a un tratamiento con un antagonista de CRHR1, así como métodos de tratamiento que comprenden un antagonista de CRHR1, composiciones, kits y microalineamientos que comprenden polinucleótidos y usos de los mismos en métodos de predicción de la respuesta al tratamiento.
Sumario de la invención
La presente invención se basa, al menos en parte, en el reconocimiento de genotipos de polimorfismos, incluyendo, pero sin limitarse a, genotipos de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) que son predictivos de la receptividad clínica o ausencia de receptividad del sujeto al tratamiento con un antagonista de receptor de hormona liberadora de corticotropina de tipo 1 (CRHR1). Específicamente, puede usarse la presencia o ausencia de uno o más de los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2 en el presente documento para predecir la probabilidad de que un sujeto dado responda o no al tratamiento con un antagonista de CRHR1. Los conjuntos y subconjuntos de genotipos de polimorfismos, las composiciones y los métodos descritos en el presente documento son por tanto útiles en la selección de modalidades de tratamiento apropiadas (por ejemplo, un tratamiento con un antagonista de CRHR1 o un antagonista que no es de CRHR1) para un sujeto que tiene un estado que puede tratarse mediante un antagonista de CRHR1.
Por tanto, en un primer aspecto, la invención proporciona un método para predecir una respuesta al tratamiento de un sujeto al tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico, comprendiendo el método: proporcionar una muestra biológica obtenida del sujeto, y detectar la presencia o ausencia de uno o más genotipos de polimorfismos en la muestra biológica, en el que el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden: (a) al menos un genotipo de polimorfismo seleccionado del grupo que consiste en rs34169260 (A/G), rs796287 (A/C), rs56149945 (A/G), rs6190 (T/C), rs7179092 (T/C), rs7614867 (A/G), rs920640 (T/C), rs7167722 (T/C), rs920638 (T/C), rs7165629 (T/C), rs80049044 (T/A), rs16941058 (A/G), rs112015971 (A/G), rs10894873 (T/C), rs117455294 (T/G), rs1170303 (T/C), rs16940681 (C/G), rs968519 (T/C), rs28381866 (T/C), rs79320848 (T/G), rs114653646 (T/G), rs2589496 (T/C), rs10482650 (A/G), rs17614642 (A/G), rs73200317 (T/C), rs1380146 (T/A), rs735164 (T/C), rs730976 (T/G), rs55934524 (T/G), rs4570614 (A/G), rs4458044 (C/G), rs77850169 (A/G), rs35339359 (A/G), rs34800935 (T/C), rs72945439 (T/C), rs113959523 (A/G), rs116798177 (A/G), rs11247577 (T/G), rs75869266 (T/C), rs74372553 (T/C), rs11691508 (A/G), rs6493965 (A/G), rs4869476 (T/C), rs3730170 (T/C), rs2145288 (A/C), rs2935752 (A/C), rs146512400 (A/G), rs62057097 (T/C), rs115061314 (T/C), rs34113594 (T/G), rs61751173 (A/G), rs74338736 (A/C), rs10851726 (T/C), rs4610906 (T/C), rs59485211 (T/C), rs7060015 (T/G), rs75710780 (T/G), rs6520908 (T/C), rs487011 (T/G), rs1383699 (A/C), rs67516871 (A/G), rs114106519 (T/C), rs7220091 (A/G), rs12489026 (A/G), rs876270 (T/C), rs4968161 (T/C), rs62056907 (A/G), rs2235013 (T/C), rs16878812 (A/G), rs6549407 (A/G), rs28381848 (A/G), rs79723704 (A/C), rs72814052 (A/G), rs10152908 (T/C), rs172769 (A/C), rs78596668 (T/C), rs73307922 (T/C), rs3842 (A/G), rs7210584 (A/C), rs62402121 (T/C), rs55709291 (A/G), rs72747088 (A/G), rs929610 (G/C), rs6766242 (T/C), rs1468552 (G/C), rs78838114 (T/C), rs62489862 (T/C), rs894342 (A/G), rs58882373 (T/C), rs3811939 (A/G), rs6984688 (T/G), rs1018160 (T/C), rs76602912 (A/G), rs80067508 (A/G), rs74888440 (T/C), rs12481583 (T/C), rs66794218 (A/G), rs16946701 (A/G), rs75726724 (A/G), rs67959715 (T/A), rs11871392 (T/G), rs2044070 (A/G), rs77612799 (T/C), rs6743702 (T/C), rs616870 (T/C), rs79590198 (A/G), rs75715199 (A/G), rs13087555 (T/C), rs4869618 (T/C), rs117397046 (A/G), rs8042817 (A/G), rs2258097 (T/C), rs2260882 (C/G), rs532996 (A/G), rs11747040 (T/C), rs10034039 (T/G), rs116909369 (A/G), rs79134986 (A/G), rs117615688 (T/C), rs8032253 (T/C), rs12818653 (T/A), rs4587884 (A/C), rs77122853 (T/C), rs117615061 (T/C), rs74682905 (A/G), rs2257468 (T/C), rs2032582 (T/G), rs2235015 (T/G), rs2729794 (T/C), rs77549514 (A/G), rs74790420 (A/C), rs73129579 (T/C), rs12913346 (A/C), rs117560908 (T/C), rs72747091 (A/G), rs2935751 (A/G), rs4331446 (A/G), rs7523266 (T/C), rs7648662 (T/C), rs117034065 (A/G), rs4836256 (T/C), rs80238698 (T/C), rs3730173 (T/C), rs11687884 (T/C), rs72693005 (T/C), rs2589476 (T/C), rs9813396 (T/C), rs10482667 (A/G), rs72784444 (A/G), rs75074511 (T/C), rs7951003 (A/G), rs79584784 (A/G), rs2214102 (T/C), rs28811003 (A/G), rs6100261 (A/T), rs77152456 (A/G), rs66624622 (T/G), rs140302965 (A/G), rs11653269 (T/C), rs74405057 (A/G), rs7121 (A/G), rs16977818 (A/C), rs12490095 (T/C), rs118003903 (A/G), rs62377761 (T/C), P1_M_061510_6_34_M (-/CACTTACCTTCTTTGTGCCACAGTTTCCCTATCTAAAACACAAGGTTATCAGTTATCAACATCTCTTGGGATTGT GAGGACTAAAGTAATGCACATAAAG), rs375115639 (-/AAATTACCCTGTTAGGTTTCAATGAAACACCTTTTCTCTTGTAACAAACATCTCCTCC AAGCTAGAATTTCAAAACAG), rs1002204 (A/C), rs10062367 (A/G), rs10482642 (A/G), rs10482658 (A/G), rs1053989 (A/C), rs10851628 (T/C), rs10947562 (T/C), rs11069612 (A/G), rs11071351 (T/C), rs11091175 (A/G), rs11638450 (T/C), rs11715827 (T/G), rs11745958 (T/C), rs11834041 (A/G), rs1202180 (T/C), rs12054781 (A/G), rs12539395 (A/G), rs12720066 (T/G), rs1279754 (A/C), rs12872047 (T/C), rs12876742 (A/C), rs12917505 (A/G), rs13066950 (T/G), rs13229143 (C/G), rs1383707 (T/C), rs1441824 (T/C), rs1652311 (A/G), rs17064 (T/A), rs17100236 (A/G), rs17149699 (A/G), rs1724386 (A/G), rs17250255 (A/G), rs17327624 (T/G), rs17616338 (A/G), rs17687796 (A/G), rs17740874 (T/C), rs17763104 (T/C), rs1880748 (T/C), rs1882478 (A/G), rs1944887 (T/C), rs2028629 (A/G), rs2143404 (A/G), rs2173530 (T/C), rs220806 (T/C), rs2235047 (A/C), rs2242071 (A/G), rs2257474 (T/C), rs2295583 (A/T), rs234629 (T/C), rs234630 (A/G), rs2436401 (A/G), rs258750 (T/C), rs2589487 (T/C), rs28364018 (T/G), rs28381774 (T/C), rs28381784 (A/G), rs2963155 (A/G), rs3133622 (T/G), rs32897 (T/C), rs33388 (A/T), rs3730168 (T/C), rs3735833 (T/G), rs3777747 (A/G), rs3786066 (T/C), rs3798346 (T/C), rs3822736 (A/G), rs389035 (T/C), rs3924144 (A/G), rs4148737 (T/C), rs4148749 (G/C), rs417968 (T/C), rs4458144 (T/C), rs4515335 (T/C), rs4728699 (A/G), rs4758040 (A/G), rs4812040 (A/G), rs4912650 (T/G), rs4957891 (T/C), rs5906392 (A/G), rs6026561 (T/C), rs6026565 (T/A), rs6026567 (A/G), rs6026593 (A/G), rs6092704 (T/G), rs6100260 (A/G), rs6128461 (T/C), rs6415328 (T/C), rs6610868 (T/C), rs6686061 (A/C), rs6730350 (T/G), rs6746197 (T/C), rs6963426 (T/C), rs7121326 (T/C), rs7721799 (A/G), rs7787082 (T/C), rs7799592 (A/C), rs796245 (T/C), rs809482 (A/C), rs8125112 (T/C), rs919196 (A/G), rs920750 (T/C), rs9332385 (A/G), rs930473 (T/G), rs9324921 (A/C), rs9348979 (A/G), rs9571939 (A/C) y rs9892359 (T/C); (b) al menos un genotipo de polimorfismo que está en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a); o (c) una combinación de (a) y (b); y predecir la respuesta al tratamiento a partir de la presencia o ausencia del uno o más genotipos de polimorfismos de (a), (b) o (c).
En otro aspecto, la invención proporciona un método para detectar un genotipo de polimorfismo asociado con una respuesta al tratamiento de un sujeto al tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico, comprendiendo el método proporcionar una muestra biológica obtenida del sujeto tratado con el antagonista de CRHR1 no peptídico, y detectar la presencia o ausencia de uno o más genotipos de polimorfismos en la muestra biológica, en el que el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden: (a) al menos un genotipo de polimorfismo seleccionado del grupo que consiste en rs34169260 (A/G), rs796287 (A/C), rs56149945 (A/G), rs6190 (T/C), rs7179092 (T/C), rs7614867 (A/G), rs920640 (T/C), rs7167722 (T/C), rs920638 (T/C), rs7165629 (T/C), rs80049044 (T/A), rs16941058 (A/G), rs112015971 (A/G), rs10894873 (T/C), rs117455294 (T/G), rs1170303 (T/C), rs16940681 (C/G), rs968519 (T/C), rs28381866 (T/C), rs79320848 (T/G), rs114653646 (T/G), rs2589496 (T/C), rs10482650 (A/G), rs17614642 (A/G), rs73200317 (T/C), rs1380146 (T/A), rs735164 (T/C), rs730976 (T/G), rs55934524 (T/G), rs4570614 (A/G), rs4458044 (C/G), rs77850169 (A/G), rs35339359 (A/G), rs34800935 (T/C), rs72945439 (T/C), rs113959523 (A/G), rs116798177 (A/G), rs11247577 (T/G), rs75869266 (T/C), rs74372553 (T/C), rs11691508 (A/G), rs6493965 (A/G), rs4869476 (T/C), rs3730170 (T/C), rs2145288 (A/C), rs2935752 (A/C), rs146512400 (A/G), rs62057097 (T/C), rs115061314 (T/C), rs34113594 (T/G), rs61751173 (A/G), rs74338736 (A/C), rs10851726 (T/C), rs4610906 (T/C), rs59485211 (T/C), rs7060015 (T/G), rs75710780 (T/G), rs6520908 (T/C), rs487011 (T/G), rs1383699 (A/C), rs67516871 (A/G), rs114106519 (T/C), rs7220091 (A/G), rs12489026 (A/G), rs876270 (T/C), rs4968161 (T/C), rs62056907 (A/G), rs2235013 (T/C), rs16878812 (A/G), rs6549407 (A/G), rs28381848 (A/G), rs79723704 (A/C), rs72814052 (A/G), rs10152908 (T/C), rs172769 (A/C), rs78596668 (T/C), rs73307922 (T/C), rs3842 (A/G), rs7210584 (A/C), rs62402121 (T/C), rs55709291 (A/G), rs72747088 (A/G), rs929610 (G/C), rs6766242 (T/C), rs1468552 (G/C), rs78838114 (T/C), rs62489862 (T/C), rs894342 (A/G), rs58882373 (T/C), rs3811939 (A/G), rs6984688 (T/G), rs1018160 (T/C), rs76602912 (A/G), rs80067508 (A/G), rs74888440 (T/C), rs12481583 (T/C), rs66794218 (A/G), rs16946701 (A/G), rs75726724 (A/G), rs67959715 (T/A), rs11871392 (T/G), rs2044070 (A/G), rs77612799 (T/C), rs6743702 (T/C), rs616870 (T/C), rs79590198 (A/G), rs75715199 (A/G), rs13087555 (T/C), rs4869618 (T/C), rs117397046 (A/G), rs8042817 (A/G), rs2258097 (T/C), rs2260882 (C/G), rs532996 (A/G), rs11747040 (T/C), rs10034039 (T/G), rs116909369 (A/G), rs79134986 (A/G), rs117615688 (T/C), rs8032253 (T/C), rs12818653 (T/A), rs4587884 (A/C), rs77122853 (T/C), rs117615061 (T/C), rs74682905 (A/G), rs2257468 (T/C), rs2032582 (T/G), rs2235015 (T/G), rs2729794 (T/C), rs77549514 (A/G), rs74790420 (A/C), rs73129579 (T/C), rs12913346 (A/C), rs117560908 (T/C), rs72747091 (A/G), rs2935751 (A/G), rs4331446 (A/G), rs7523266 (T/C), rs7648662 (T/C), rs117034065 (A/G), rs4836256 (T/C), rs80238698 (T/C), rs3730173 (T/C), rs11687884 (T/C), rs72693005 (T/C), rs2589476 (T/C), rs9813396 (T/C), rs10482667 (A/G), rs72784444 (A/G), rs75074511 (T/C), rs7951003 (A/G), rs79584784 (A/G), rs2214102 (T/C), rs28811003 (A/G), rs6100261 (A/T), rs77152456 (A/G), rs66624622 (T/G), rs140302965 (A/G), rs11653269 (T/C), rs74405057 (A/G), rs7121 (A/G), rs16977818 (A/C), rs12490095 (T/C), rs118003903 (A/G), rs62377761 (T/C), P1_M_061510_6_34_M (-/CACTTACCTTCTTTGTGCCACAGTTTCCCTATCTAAAACACAAGGTTATCAGTTATCAACATCTCTTGGGATTGT GAGGACTAAAGTAATGCACATAAAG), rs375115639 (-/AAATTACCCTGTTAGGTTTCAATGAAACACCTTTTCTCTTGTAACAAACATCTCCTCCAAGCTAGAATTTCAAAA CAG), rs1002204 (A/C), rs10062367 (A/G), rs10482642 (A/G), rs10482658 (A/G), rs1053989 (A/C), rs10851628 (T/C), rs10947562 (T/C), rs11069612 (A/G), rs11071351 (T/C), rs11091175 (A/G), rs11638450 (T/C), rs11715827 (T/G), rs11745958 (T/C), rs11834041 (A/G), rs1202180 (T/C), rs12054781 (A/G), rs12539395 (A/G), rs12720066 (T/G), rs1279754 (A/C), rs12872047 (T/C), rs12876742 (A/C), rs12917505 (A/G), rs13066950 (T/G), rs13229143 (C/G), rs1383707 (T/C), rs1441824 (T/C), rs1652311 (A/G), rs17064 (T/A), rs17100236 (A/G), rs17149699 (A/G), rs1724386 (A/G), rs17250255 (A/G), rs17327624 (T/G), rs17616338 (A/G), rs17687796 (A/G), rs17740874 (T/C), rs17763104 (T/C), rs1880748 (T/C), rs1882478 (A/G), rs1944887 (T/C), rs2028629 (A/G), rs2143404 (A/G), rs2173530 (T/C), rs220806 (T/C), rs2235047 (A/C), rs2242071 (A/G), rs2257474 (T/C), rs2295583 (A/T), rs234629 (T/C), rs234630 (A/G), rs2436401 (A/G), rs258750 (T/C), rs2589487 (T/C), rs28364018 (T/G), rs28381774 (T/C), rs28381784 (A/G), rs2963155 (A/G), rs3133622 (T/G), rs32897 (T/C), rs33388 (A/T), rs3730168 (T/C), rs3735833 (T/G), rs3777747 (A/G), rs3786066 (T/C), rs3798346 (T/C), rs3822736 (A/G), rs389035 (T/C), rs3924144 (A/G), rs4148737 (T/C), rs4148749 (G/C), rs417968 (T/C), rs4458144 (T/C), rs4515335 (T/C), rs4728699 (A/G), rs4758040 (A/G), rs4812040 (A/G), rs4912650 (T/G), rs4957891 (T/C), rs5906392 (A/G), rs6026561 (T/C), rs6026565 (T/A), rs6026567 (A/G), rs6026593 (A/G), rs6092704 (T/G), rs6100260 (A/G), rs6128461 (T/C), rs6415328 (T/C), rs6610868 (T/C), rs6686061 (A/C), rs6730350 (T/G), rs6746197 (T/C), rs6963426 (T/C), rs7121326 (T/C), rs7721799 (A/G), rs7787082 (T/C), rs7799592 (A/C), rs796245 (T/C), rs809482 (A/C), rs8125112 (T/C), rs919196 (A/G), rs920750 (T/C), rs9332385 (A/G), rs930473 (T/G), rs9324921 (A/C), rs9348979 (A/G), rs9571939 (A/C) y rs9892359 (T/C); (b) al menos un genotipo de polimorfismo que está en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a); o (c) una combinación de (a) y (b). En una realización de este aspecto, el método comprende además predecir la respuesta al tratamiento a partir de la presencia o ausencia de los genotipos de polimorfismos de (a), (b) o (c).
En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de un estado que puede tratarse mediante un antagonista de CRHR1 no peptídico en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de un antagonista de CRHR1 al sujeto, en el que se ha predicho que el sujeto responde, o tiene una probabilidad aumentada de responder, al tratamiento con un antagonista de CRHR1, tal como se determina mediante el método de predicción de una respuesta al tratamiento descrito anteriormente, en el que el antagonista de CRHR1 no peptídico es un compuesto de fórmula I, tal como se define en el presente documento, o uno cualquiera de “fórmulas I-VI” tal como se da a conocer en las páginas 2-6 y 12-48 del documento WO 2013/160317 (A2) (PCT/EP2013/058413). En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de un estado que puede tratarse mediante un antagonista de CRHR1 no peptídico en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de un antagonista de CRHR1 no peptídico al sujeto, en el que se ha detectado al menos un genotipo de polimorfismo asociado con una respuesta al tratamiento del sujeto al tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico, tal como se determina mediante el método para detectar un genotipo de polimorfismo asociado con una respuesta al tratamiento, en el que el antagonista de CRHR1 no peptídico es un compuesto de fórmula I, tal como se define en el presente documento, o uno cualquiera de “fórmulas I-VI” tal como se da a conocer en las páginas 2-6 y 12-48 del documento WO 2013/160317 (A2) (PCT/EP2013/058413). Asimismo, se proporciona un antagonista de CRHR1 no peptídico para su uso en el tratamiento de un estado que puede tratarse mediante un antagonista de CRHR1 no peptídico en un sujeto que lo necesita, en el que se ha predicho que el sujeto responde, o tiene una probabilidad aumentada de responder, al tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico, tal como se determina mediante el método de predicción de una respuesta al tratamiento descrito anteriormente, en el que el antagonista de CRHR1 no peptídico es un compuesto de fórmula I, tal como se define en el presente documento, o uno cualquiera de “fórmulas I-VI” tal como se da a conocer en las páginas 2-6 y 12-48 del documento WO 2013/160317 (A2) (PCT/EP2013/058413). En un aspecto alternativo, la invención proporciona un método de tratamiento de un estado que puede tratarse mediante un antagonista de CRHR1 no peptídico en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz del antagonista de CRHR1 al sujeto, en el que se ha predicho que el sujeto responde, o tiene una probabilidad aumentada de responder, al tratamiento con el antagonista de CRHR1, tal como se determina mediante el método de predicción de una respuesta al tratamiento descrito anteriormente, en el que el antagonista de CRHR1 se selecciona del grupo que consiste en un antagonista de CRHR1 de tipo I, un antagonista de CRHR1 de tipo II bicíclico, un antagonista de CRHR1 atípico, un antagonista de CRHR1 de ciclohexilamida. En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de un estado que puede tratarse mediante un antagonista de CRHR1 no peptídico en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz del antagonista de CRHR1 al sujeto, en el que se ha detectado al menos un genotipo de polimorfismo asociado con una respuesta al tratamiento del sujeto al tratamiento con el antagonista de CRHR1, tal como se determina mediante el método para detectar un genotipo de polimorfismo asociado con una respuesta al tratamiento, en el que el antagonista de CRHR1 se selecciona del grupo que consiste en un antagonista de CRHR1 de tipo I, un antagonista de CRHR1 de tipo II bicíclico, un antagonista de CRHR1 atípico, un antagonista de CRHR1 de ciclohexilamida. Asimismo, se proporciona un antagonista de CRHR1 no peptídico para su uso en el tratamiento de un estado que puede tratarse mediante un antagonista de CRHR1 en un sujeto que lo necesita, en el que se ha predicho que el sujeto responde, o tiene una probabilidad aumentada de responder, al tratamiento con el antagonista de CRHR1, tal como se determina mediante el método de predicción de una respuesta al tratamiento descrito anteriormente, en el que el antagonista de CRHR1 se selecciona del grupo que consiste en un antagonista de CRHR1 de tipo I, un antagonista de CRHR1 de tipo II bicíclico, un antagonista de CRHR1 atípico, un antagonista de CRHR1 de ciclohexilamida.
Los aspectos anteriores de la invención pueden ponerse en práctica en una cualquiera de las siguientes realizaciones.
En una realización, proporcionar una muestra biológica comprende la extracción y/o purificación de ácidos nucleicos tales como ADN o RNA, en particular ADN genómico de una muestra del sujeto. En una realización, la etapa de detección puede comprender la amplificación de ácidos nucleicos extraídos y/o purificados a partir de la muestra obtenida del sujeto, y opcionalmente la limpieza de los productos amplificados. La etapa de detección puede comprender además la fragmentación de ácidos nucleicos amplificados, o el marcaje de ácidos nucleicos amplificados.
En una realización, la etapa de detección puede comprender la hibridación específica de al menos un polinucleótido con un ácido nucleico que comprende al menos un genotipo de polimorfismo seleccionado del grupo dado a conocer en la tabla 2 en el presente documento. La hibridación puede lograrse mezclando y calentando el al menos un polinucleótido y el ácido nucleico de muestra hasta una temperatura a la que se produce desnaturalización, por ejemplo, a aproximadamente 90-95°C y posterior incubación a una temperatura a la que se produce hibridación, por ejemplo, a aproximadamente 45-55°C en condiciones de tampón adecuadas para la hibridación específica. En una realización el polinucleótido está marcado. El polinucleótido puede ser un cebador o una sonda. Específicamente, en algunas realizaciones, la etapa de detección comprende un método seleccionado del grupo que consiste en análisis de transferencia puntual de oligonucleótidos específicos de alelo (ASO), ensayos de extensión de cebadores, genotipado de SNP / polimorfismo iPLEX, genotipado por hibridación específica de alelo dinámica (DASH), el uso de balizas moleculares, ARMS-PCR de tetracebador, un ensayo Invader de endonucleasa flap, un ensayo de oligonucleótido ligasa, análisis de PCR-polimorfismos de conformación de cadena simple, ensayo de PCR en tiempo real cuantitativa, análisis basado en microalineamientos de SNP / polimorfismos, análisis de polimorfismos de longitud de fragmentos de enzimas de restricción (RFLP), análisis de resecuenciación dirigida y/o análisis de secuenciación del genoma completo.
En una realización, la etapa de predicción comprende: (a) determinar si el sujeto responderá, o tiene una probabilidad aumentada de responder al tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico; y/o (b) determinar si el sujeto no responderá, o tiene una probabilidad disminuida de responder al tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico. La etapa de determinación puede comprender además, pero no se limita a, uno o más métodos de análisis estadístico seleccionados del grupo que consiste en aprendizaje de redes neuronales artificiales, aprendizaje de árbol de decisión, aprendizaje de bosque de árboles de decisión, análisis discriminante lineal, análisis discriminante no lineal, programación de expresión genética, máquinas de vectores de relevancia, modelos lineales, modelos lineales generalizados, ecuaciones de estimación generalizadas, modelos mixtos lineales generalizados, la red elástica, el aprendizaje de máquina de vectores de soporte de Lasso, aprendizaje de redes bayesianas, aprendizaje de redes neuronales probabilísticas, agrupamiento y análisis de regresión. La etapa de predicción puede comprender también proporcionar un valor indicativo del sujeto que es sensible, o que tiene una probabilidad aumentada de responder al tratamiento con un antagonista de CRHR1; y/o proporcionar un valor indicativo del sujeto que no es sensible, o que tiene una probabilidad disminuida de responder al tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico.
En una realización, el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos 15, al menos 20, al menos 30, al menos 40, al menos 50, al menos 60, al menos 70, al menos 80, al menos 90, al menos 100, al menos 200 o todos (a) los genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2, (b) los genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2; o (c) una combinación de (a) y (b).
En una realización específica, el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden (a) al menos dos genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2, (b) al menos dos genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2; o (c) una combinación de (a) y (b). En la tabla 5 se dan a conocer conjuntos a modo de ejemplo de al menos dos genotipos de polimorfismos útiles en los métodos de la invención. Por tanto, las combinaciones específicas de al menos dos genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 5 se usan en realizaciones específicas de la invención, mientras que combinaciones adicionales de al menos dos genotipos de polimorfismos se contemplan expresamente.
En otra realización específica, el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden (a) al menos cuatro genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2, (b) al menos cuatro genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2 o (c) una combinación de (a) y (b). En la tabla 6 se dan a conocer conjuntos a modo de ejemplo de al menos cuatro genotipos de polimorfismos útiles en los métodos de la invención. Por tanto, las combinaciones específicas de al menos cuatro genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 6 se usan en realizaciones específicas de la invención, mientras que combinaciones adicionales de al menos cuatro genotipos de polimorfismos se contemplan expresamente.
En otra realización específica, el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden (a) al menos ocho genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2, (b) al menos ocho genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2 o (c) una combinación de (a) y (b). En la tabla 7 se muestran conjuntos a modo de ejemplo de al menos ocho genotipos de polimorfismos útiles en los métodos de la invención. Por tanto, las combinaciones específicas de al menos ocho genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 7 se usan en realizaciones específicas de la invención, mientras que combinaciones adicionales se contemplan expresamente.
En otra realización, el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden (a) al menos 16 genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2, (b) al menos 16 genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2 o (c) una combinación de (a) y (b). En otra realización, el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden (a) al menos 32 genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2, (b) al menos 16 genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2 o (c) una combinación de (a) y (b). En otra realización, el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden al menos 150 genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2, (b) al menos 16 genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2 o (c) una combinación de (a) y (b). En otra realización, el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden todos los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2.
En algunas realizaciones, el método puede incluir detectar la presencia o ausencia de (a) uno o más de los genotipos de polimorfismos dados a conocer en las tablas 2, 5, 6 ó 7, (b) uno o más genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con los genotipos de polimorfismos dados a conocer en las tablas 2, 5, 6 ó 7, o (c) una combinación de (a) y (b), predecir que el sujeto responderá, o es probable que responda al tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico y seleccionar un tratamiento con el agente de CRHR1 para el sujeto. El método puede incluir además administrar el antagonista de CRHR1 al sujeto.
En algunas realizaciones, la etapa de predicción puede incluir crear un registro que indica que el sujeto responderá, o es probable que responda al tratamiento con un antagonista de CRHR1. El registro puede crearse en un medio legible por ordenador.
En algunas realizaciones, el método puede incluir detectar la presencia o ausencia de (a) uno o más de cualquiera de los genotipos de polimorfismos dados a conocer en las tablas 2, 5, 6 ó 7, (b) uno o más genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con los genotipos de polimorfismos dados a conocer en las tablas 2, 5, 6 ó 7, o (c) una combinación de (a) y (b), predecir que el sujeto no responderá, o no es probable que responda a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico y seleccionar un tratamiento con tratamiento con un antagonista que no es de CRHR1 para el sujeto. El método puede incluir además administrar el tratamiento con el antagonista que no es de CRHR1 al sujeto.
En algunas realizaciones, el método puede incluir crear un registro que indica que el sujeto no responderá, o no es probable que responda a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico. El registro puede crearse en un medio legible por ordenador.
En una realización, el sujeto es un mamífero. Preferiblemente, en todos los aspectos de la invención, el sujeto es humano.
En una realización, el sujeto tiene un estado que puede tratarse mediante un tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico, tal como se describe en el presente documento. El estado puede estar caracterizado, provocado o acompañado por sobreactividad o sobreproducción de CRH. El estado puede estar caracterizado, provocado o acompañado por sobreactividad o sobreproducción de ACTH. El estado puede estar caracterizado, provocado o acompañado por sobreactividad del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA).
En otra realización, el sujeto tiene y/o el tratamiento es un tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en síntomas de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, pánico, fobias, trastorno obsesivocompulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastornos del sueños tales como insomnio, hipersomnia, narcolepsia, hipersomnia idiopática, somnolencia excesiva, falta de estado de alerta, falta de atención, distracción y/o falta de o aversión al movimiento o ejercicio, trastornos del sueño inducidos por estrés, percepción de dolor tal como fibromialgia, trastornos del estado de ánimo tales como síntomas depresivos, incluyendo depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por malos tratos a menores, trastornos del estado de ánimo asociados con síndrome premenstrual y depresión posparto, distimia, trastornos bipolares, ciclotimia, síndrome de fatiga crónica, cefalea inducida por estrés, trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa, estrés hemorrágico, episodios psicóticos inducidos por estrés, trastornos endocrinos que implican sobreproducción de ACTH, sobreactividad de ACTH, por ejemplo, trastornos suprarrenales, incluyendo, pero sin limitarse a hiperplasia suprarrenal congénita (CAH), síndrome del enfermo eutiroideo, síndrome de hormona antidiurética inapropiada (ADH), obesidad, esterilidad, traumatismos craneales, traumatismo de la médula espinal, daño neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia hipocámpica cerebral), daño neuronal excitotóxico, epilepsia, demencia senil del tipo de Alzheimer, demencia multiinfarto, esclerosis lateral amiotrófica, adicciones y dependencias químicas (por ejemplo, dependencias de alcohol, nicotina, cocaína, heroína, benzodiazepinas u otros fármacos), síntomas de abstinencia de alcohol y drogas, hipertensión, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, osteoporosis, parto prematuro e hipoglucemia, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon espástico, íleo posoperatorio, úlcera, diarrea, fiebre inducida por estrés, infecciones por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, enfermedades gastrointestinales, accidente cerebrovascular, disfunciones inmunitarias inducidas por estrés, espasmos musculares, incontinencia urinaria.
En una realización específica, el sujeto tiene y/o el tratamiento es un tratamiento de síntomas depresivos, síntomas de ansiedad o tanto síntomas depresivos como síntomas de ansiedad. En otra realización específica, el sujeto tiene y/o el tratamiento es un tratamiento de trastorno depresivo, trastorno de ansiedad o tanto trastorno depresivo como trastorno de ansiedad. En otra realización específica, el sujeto tiene y/o el tratamiento es un tratamiento de un trastorno del sueño.
En contraposición con la técnica anterior, la presente invención identifica conjuntos de polimorfismos indicativos de una respuesta clínica en sujetos que necesitan un tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico. Por tanto, en todos los aspectos de la invención, la respuesta al tratamiento al tratamiento con el antagonista de CRHR1 es preferiblemente una respuesta clínica. Generalmente, la respuesta clínica puede ser una prevención, alteración, alivio o remisión completa de un parámetro clínico en cualquiera de los estados anteriores. En particular, la respuesta clínica puede ser una prevención, alteración, alivio o remisión completa de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad, o una disminución en los efectos adversos que resultan del tratamiento.
En algunas realizaciones, la respuesta clínica es una prevención, alteración, alivio o remisión completa de síntomas depresivos, tal como se determina usando una escala seleccionada del grupo que consiste en la escala de clasificación de la depresión de Hamilton (HAM-D), el inventario de depresión de Beck (BDI), la escala de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), la escala de depresión geriátrica (GDS) y/o la escala de depresión de autoclasificación de Zung (ZSRDS).
En algunas realizaciones, la respuesta clínica es una prevención, alteración, alivio o remisión completa de síntomas de ansiedad, tal como se determina usando una escala seleccionada del grupo que consiste en escala de clasificación de la ansiedad de Hamilton (HAM-A) y/o la escala de clasificación de la ansiedad de estado-rasgo (STAI).
Cualquiera de los métodos descritos en el presente documento puede incluir además una etapa de prescribir un tratamiento con un antagonista que no es de CRHR1 (cuya elección depende del desenlace de los métodos predictivos descritos en el presente documento) para el sujeto.
En todos los aspectos, la muestra obtenida del sujeto puede comprender cualquier tipo de células que contienen ácidos nucleicos del sujeto, en particular ADN genómico. Específicamente, la muestra puede ser, por ejemplo, una muestra bucal, una muestra de sangre, una muestra de tejido, una muestra de tejido fijada con formalina, incrustada en parafina o un folículo piloso. La muestra obtenida del sujeto puede comprender ácidos nucleicos purificados, tales como ADN genómico purificado.
En cualquiera de los aspectos anteriores, un antagonista de CRHR1 no peptídico puede ser cualquier compuesto que puede unirse directa o indirectamente a un CRHR1 para modular cualquiera de sus actividades biológicas mediadas por receptor, tal como se conoce comúnmente en la técnica. Por ejemplo, antagonistas de CRHR1 se unirán específicamente a CRHR1 con una Kd de 1 |iM o menos, preferiblemente con una Kd de 100 nM o menos y/o inhiben específicamente la unión de CRH a CRHR1 in vitro con valores de Ki de 1 |iM o menos, preferiblemente con valores de Ki de 100 nM o menos. Alternativamente o además, un antagonista de CRHR1 también inhibirá la acumulación de AMPc y producción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) in vitro y/o atenuará la producción de
CRH y ACTH in vivo.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores, el antagonista de CRHR1 puede ser un compuesto de fórmula (I)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
X1 es -CRa o N;
X2 es -NR1R2, -CR1R2R9 , -C(=CR2R10)R-i, -NHCHR1R2, -OCHR1R2 , -SCHR1R2 , -CHR2OR10, -CHR2SR10, -C(S)R2 o -C(O)R2;
X3 es NH, O, S, -N(alquil C1-C2) o -C(RiiRi2), en el que R11 y R12 son cada uno, independientemente, hidrógeno, trifluorometilo o metilo, o uno de Rii y R12 es ciano y el otro es hidrógeno o metilo, o
X3 es N y X3 y R4 forman un anillo de 5 miembros sustituido en X3 con R5 ;
Ri es alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes R7 seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, CF3, cicloalquilo C3-C8, alcoxilo
C1-C4, -O-CO-(alquil C1-C4), -O-CO-NH(alquil C1-C4), -O-CO-N(alquil Ci-C4)(alquil C1-C2), -NH(alquil C1-C4), -N(alquil
Ci-C2)(alquil C1-C4), -S(alquil C1-C4), -N(alquil Ci-C4)CO(alquil C1-C4), -NHCO(alquil C1-C4), -COO(alquil C1-C4), -CONH(alquil C1-C4), -CON(alquil Ci-C4)(alquil C1-C2), CN, NO2 , -SO(alquil C1-C4) y -SO2(alquil C1-C dicho alquilo Ci-Ca y los restos alquilo (C1-C4) en los grupos R7 anteriores pueden contener opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono;
R2 es alquilo C1-C12, alcoxialquilo C1-C12, arilo o -(alquilen Ci-C4)arilo en el que dicho arilo es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, oxadiazolilo o benzoxazolilo;
cicloalquilo de 3 a 8 miembros o -(alquilen Ci-Ca)cicloalquilo, en el que uno o dos de los carbonos de anillo de dicho cicloalquilo que tienen al menos 4 miembros de anillo y el resto cicloalquilo de dicho -(alquilen Ci-C6)cicloalquilo que tiene al menos 4 miembros de anillo pueden reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno o azufre o por N-R8 en el que R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
y en el que cada uno de los grupos R2 anteriores puede estar opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro y alquilo C1-C4 , o con un sustituyente seleccionado de bromo, yodo, alcoxilo C1-C6, -O-CO-(C1-C6 alquil), -O-CO-N(alquil C1-C4)(alquil C1-C2), -S(alquil C1-C6), CN, NO2, -SO(alquil C1-C4) y -SO2(alquil C1-C4), y en el que dicho alquilo C1-C12 y/o el resto alquileno C1-C4 de dicho -(alquilen C1-C4) puede contener opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono;
o -NR1R2 o -CR1R2R9 pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros saturado que puede contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces carbono-carbono y/o en el que uno o dos de los carbonos de anillo pueden reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar sustituido con al menos un sustituyente;
R3 es metilo, etilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metoxilo, OCF3, metiltio, metilsulfonilo, CH2OH o CH2OCH3 ; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C4 , flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxilo C1-C4, trifluorometoxilo, -CH2OCH3 , -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCF3 , CF3 , amino, nitro, -NH(alquil C1-C4), -N(CH3)2, -NHCOCH3 -NHCONHCH3 , -SOn(alquil C1-C4) en el que n es 0, 1 ó 2, hidroxilo, -CO(alquil C1-C4), -CHO, ciano o -COO(alquil C1-C4) en el que dicho alquilo C1-C4 puede contener opcionalmente un doble o triple enlace y/o puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, amino, -NHCOCH3, -NH(alquil C1-C2), -N(alquil C1-C2)2, -COO(alquil C1-C4), -CO(alquil C1-C4), alcoxilo C1-C3, tioalquilo C1-C3, flúor, cloro, ciano y nitro;
R5 es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, o indolilo, en el que cada uno de los grupos R5 anteriores está sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, cloro, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6 , o con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, iodo, bromo, formilo, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, (alquil C1-C6)O-alquilo (C1-C6), -NHCH3, -N(CH3)2 , -COOH, -COO(alquil C1-C4), -CO(alquil C1-C4), -SO2NH(alquil C1-C4), -SO2N(alquil C1-C4)(alquil C1-C2), -SO2NH2, -NHSO2(alquil C1-C4), -S(alquil C1-C6) y SO2(alquil C1-C6), y en el que los restos alquilo C1-C4 y alquilo C1-C6 de los grupos R5 anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos flúor o con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino y acetilo;
R6 es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, hidroxilo, -O(alquil C1-C4), -C(O)(alquil C1-C4), -C(O)O(alquil C1-C4), -OCF3, CF3 , -CH2OH, - CH2OCH3 o-CH2OCH2CH3 ;
R9 es hidrógeno, hidroxilo, fluoro o metoxilo;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-C4.
Además, los antagonistas de CRHR1 pueden abarcar compuestos de fórmula (I) tal como se definieron anteriormente, en los que X1 es -CR6. Opcionalmente, X1 es -CR6, en el que R6 es hidrógeno.
En una realización adicional, el anillo de 5 a 8 miembros formado por -NR1R2 o - CR1R2R9 del compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C4 o con un anillo de 4-8 miembros, que puede estar saturado o puede contener de uno a tres dobles enlaces y en el que un átomo de carbono puede reemplazarse por CO o SO2 y de uno a cuatro átomos de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por nitrógeno.
En una realización específica, X2 del compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente es -NHCHR1R2 , -OCHR1R2 o -NR1R2.
Opcionalmente, en los compuestos de fórmula (I) tal como se definieron anteriormente -NHCHR1R2 es -NHCH(CH2OCH3)2, -NHCH(CH2OCH3)(CH2CH3), -NHCH(CH2CH3)2, -NHCH(CH2CH2OCH3)2 o -NHCHR1R2 , en los que R1 es etilo y R2 es oxadiazolilo sustituido con metilo, o -NR1R2 es -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)2 , -N(CH2CH2CH3)(CH2-ciclopropil), -N(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3), -N(CH2CH2OCH3)2, o -N(CH2CH2OCH3)(CH2CH2CH3), o -OCHR1R2 es -OCH(CH2CH3)2, -OCH(CH2CH3)CH3, -OCH(CH2CH3)(CH2CH2CH3), -OCH(CH2CH3)(CH2OCH3).
En otra realización, R3 y R4 del compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente son metilo.
En una realización adicional, X3 del compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente es O.
En otra realización, R5 del compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente es fenilo sustituido con desde uno hasta sustituyentes seleccionados independientemente del grupo CH3, CH2CH3, OCH3, Cl, F, CF3.
En una realización específica de cualquiera de los aspectos anteriores, el antagonista de CRHR1 es un compuesto de fórmula (VI)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
X4 es O o NH.
En algunas realizaciones de los métodos de predicción, o los métodos de detección tal como se describen en el presente documento, el antagonista de CRHR1 es un compuesto de fórmulas I o VI, tal como se definió anteriormente, o una cualquiera de las “fórmulas I-VI” tal como se da a conocer en las páginas 2-6 y 12-48 del documento WO 2013/160317 (A2) (PCT/EP2013/058413) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En realizaciones alternativas de los métodos de predicción, o los métodos de detección tal como se describen en el presente documento, el antagonista de CRHR1 se selecciona del grupo que consiste en GW876008 (emicerfont), GSK-561679 (NBI-77860, verucerfont), GSK586529, BMS-562.086 (pexacerfont), NBI-30775 (R-121919), NBI-34101, CP-316.311, CP-376.395, PF-00572778, NVP-AAG561, Ono-2333MS, E2508, E2009, R317573 (JNJ19567470, CRA5626), R278995 (CRA0450), CRA-1000, CRA-1001, CP154.526, antalarmina, DMP-695, DMP-696, DMP-904, SC-241, BMS-561388, NBI30545, PD-171729, NBI34041, NBI35965, SN003, NBI-27914, trans-2-cloro-N-(4-((5-fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-metil)-ciclohexil)-5-(trifluorometil)-benzamida, SSR-125543, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En realizaciones preferidas de los métodos de predicción, o los métodos de detección, tal como se describen en el presente documento, el antagonista de CRHR1 se selecciona del grupo que consiste en BMS-562.086 (pexacerfont), CP-316.311, Ono-2333MS, GW876008 (emicerfont), GSK-561679 (NBI-77860, verucerfont), NBI-30775 (R-121919), DMP-696 y SSR-125543, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En realizaciones preferidas de los métodos de predicción, o los métodos de detección, tal como se describen en el presente documento, el antagonista de CRHR1 es SSR-125543. En una realización del método de tratamiento, el antagonista de CRHR1 no es SSR-125543. En una realización preferida de todos los aspectos, el antagonista de CRHR1 es BMS-562.086 (pexacerfont). En otra realización preferida de todos los aspectos, el antagonista de CRHR1 es CP-316.311. En otra realización preferida de todos los aspectos, el antagonista de CRHR1 es ONO-2333MS. En otra realización preferida de todos los aspectos, el antagonista de CRHR1 es GW876008 (emicerfont). En otra realización preferida de todos los aspectos, el antagonista de CRHR1 es GSK-561679 (verucerfont). En otra realización preferida de todos los aspectos, el antagonista de CRHR1 es NBI-30775 (R121919). En otra realización preferida de todos los aspectos, el antagonista de CRHR1 es DMP-696.
En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición que comprende al menos un polinucleótido que puede hibridarse específicamente con ácidos nucleicos que comprenden: (a) al menos un genotipo de polimorfismo seleccionado del grupo que consiste en rs34169260 (A/G), rs796287 (A/C), rs56149945 (A/G), rs6190 (T/C), rs7179092 (T/C), rs7614867 (A/G), rs920640 (T/C), rs7167722 (T/C), rs920638 (T/C), rs7165629 (T/C), rs80049044 (T/A), rs16941058 (A/G), rs112015971 (A/G), rs10894873 (T/C), rs117455294 (T/G), rs1170303 (T/C), rs16940681 (C/G), rs968519 (T/C), rs28381866 (T/C), rs79320848 (T/G), rs114653646 (T/G), rs2589496 (T/C), rs10482650 (A/G), rs17614642 (A/G), rs73200317 (T/C), rs1380146 (T/A), rs735164 (T/C), rs730976 (T/G), rs55934524 (T/G), rs4570614 (A/G), rs4458044 (C/G), rs77850169 (A/G), rs35339359 (A/G), rs34800935 (T/C), rs72945439 (T/C), rs113959523 (A/G), rs116798177 (A/G), rs11247577 (T/G), rs75869266 (T/C), rs74372553 (T/C), rs11691508 (A/G), rs6493965 (A/G), rs4869476 (T/C), rs3730170 (T/C), rs2145288 (A/C), rs2935752 (A/C), rs146512400 (A/G), rs62057097 (T/C), rs115061314 (T/C), rs34113594 (T/G), rs61751173 (A/G), rs74338736 (A/C), rs10851726 (T/C), rs4610906 (T/C), rs59485211 (T/C), rs7060015 (T/G), rs75710780 (T/G), rs6520908 (T/C), rs487011 (T/G), rs1383699 (A/C), rs67516871 (A/G), rs114106519 (T/C), rs7220091 (A/G), rs12489026 (A/G), rs876270 (T/C), rs4968161 (T/C), rs62056907 (A/G), rs2235013 (T/C), rs16878812 (A/G), rs6549407 (A/G), rs28381848 (A/G), rs79723704 (A/C), rs72814052 (A/G), rs10152908 (T/C), rs172769 (A/C), rs78596668 (T/C), rs73307922 (T/C), rs3842 (A/G), rs7210584 (A/C), rs62402121 (T/C), rs55709291 (A/G), rs72747088 (A/G), rs929610 (G/C), rs6766242 (T/C), rs1468552 (G/C), rs78838114 (T/C), rs62489862 (T/C), rs894342 (A/G), rs58882373 (T/C), rs3811939 (A/G), rs6984688 (T/G), rs1018160 (T/C), rs76602912 (A/G), rs80067508 (A/G), rs74888440 (T/C), rs12481583 (T/C), rs66794218 (A/G), rs16946701 (A/G), rs75726724 (A/G), rs67959715 (T/A), rs11871392 (T/G), rs2044070 (A/G), rs77612799 (T/C), rs6743702 (T/C), rs616870 (T/C), rs79590198 (A/G), rs75715199 (A/G), rs13087555 (T/C), rs4869618 (T/C), rs117397046 (A/G), rs8042817 (A/G), rs2258097 (T/C), rs2260882 (C/G), rs532996 (A/G), rs11747040 (T/C), rs10034039 (T/G), rs116909369 (A/G), rs79134986 (A/G), rs117615688 (T/C), rs8032253 (T/C), rs12818653 (T/A), rs4587884 (A/C), rs77122853 (T/C), rs117615061 (T/C), rs74682905 (A/G), rs2257468 (T/C), rs2032582 (T/G), rs2235015 (T/G), rs2729794 (T/C), rs77549514 (A/G), rs74790420 (A/C), rs73129579 (T/C), rs12913346 (A/C), rs117560908 (T/C), rs72747091 (A/G), rs2935751 (A/G), rs4331446 (A/G), rs7523266 (T/C), rs7648662 (T/C), rs117034065 (A/G), rs4836256 (T/C), rs80238698 (T/C), rs3730173 (T/C), rs11687884 (T/C), rs72693005 (T/C), rs2589476 (T/C), rs9813396 (T/C), rs10482667 (A/G), rs72784444 (A/G), rs75074511 (T/C), rs7951003 (A/G), rs79584784 (A/G), rs2214102 (T/C), rs28811003 (A/G), rs6100261 (A/T), rs77152456 (A/G), rs66624622 (T/G), rs140302965 (A/G), rs11653269 (T/C), rs74405057 (A/G), rs7121 (A/G), rs16977818 (A/C), rs12490095 (T/C), rs118003903 (A/G), rs62377761 (T/C), P1_M_061510_6_34_M (-/CACTTACCTTCTTTGTGCCACAGTTTCCCTATCTAAAACACAAGGTTATCAGTTATCAACATCTCTTGGGATTGT GAGGACTAAAGTAATGCACATAAAG), rs375115639 (-/AAATTACCCTGTTAGGTTTCAATGAAACACCTTTTCTCTTGTAACAAACATCTCC TCCAAGCTAGAATTTCAAAACAG), rs1002204 (A/C), rs10062367 (A/G), rs10482642 (A/G), rs10482658 (A/G), rs1053989 (A/C), rs10851628 (T/C), rs10947562 (T/C), rs11069612 (A/G), rs11071351 (T/C), rs11091175 (A/G), rs11638450 (T/C), rs11715827 (T/G), rs11745958 (T/C), rs11834041 (A/G), rs1202180 (T/C), rs12054781 (A/G), rs12539395 (A/G), rs12720066 (T/G), rs1279754 (A/C), rs12872047 (T/C), rs12876742 (A/C), rs12917505 (A/G), rs13066950 (T/G), rs13229143 (C/G), rs1383707 (T/C), rs1441824 (T/C), rs1652311 (A/G), rs17064 (T/A), rs17100236 (A/G), rs17149699 (A/G), rs1724386 (A/G), rs17250255 (A/G), rs17327624 (T/G), rs17616338 (A/G), rs17687796 (A/G), rs17740874 (T/C), rs17763104 (T/C), rs1880748 (T/C), rs1882478 (A/G), rs1944887 (T/C), rs2028629 (A/G), rs2143404 (A/G), rs2173530 (T/C), rs220806 (T/C), rs2235047 (A/C), rs2242071 (A/G), rs2257474 (T/C), rs2295583 (A/T), rs234629 (T/C), rs234630 (A/G), rs2436401 (A/G), rs258750 (T/C), rs2589487 (T/C), rs28364018 (T/G), rs28381774 (T/C), rs28381784 (A/G), rs2963155 (A/G), rs3133622 (T/G), rs32897 (T/C), rs33388 (A/T), rs3730168 (T/C), rs3735833 (T/G), rs3777747 (A/G), rs3786066 (T/C), rs3798346 (T/C), rs3822736 (A/G), rs389035 (T/C), rs3924144 (A/G), rs4148737 (T/C), rs4148749 (G/C), rs417968 (T/C), rs4458144 (T/C), rs4515335 (T/C), rs4728699 (A/G), rs4758040 (A/G), rs4812040 (A/G), rs4912650 (T/G), rs4957891 (T/C), rs5906392 (A/G), rs6026561 (T/C), rs6026565 (T/A), rs6026567 (A/G), rs6026593 (A/G), rs6092704 (T/G), rs6100260 (A/G), rs6128461 (T/C), rs6415328 (T/C), rs6610868 (T/C), rs6686061 (A/C), rs6730350 (T/G), rs6746197 (T/C), rs6963426 (T/C), rs7121326 (T/C), rs7721799 (A/G), rs7787082 (T/C), rs7799592 (A/C), rs796245 (T/C), rs809482 (A/C), rs8125112 (T/C), rs919196 (A/G), rs920750 (T/C), rs9332385 (A/G), rs930473 (T/G), rs9324921 (A/C), rs9348979 (A/G), rs957l939 (A/C) y rs9892359 (T/C), tal como se da a conocer en la tabla 2; (b) al menos un genotipo de polimorfismo que está en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a) o (c) una combinación de (a) y (b). En una realización, la composición comprende menos de 100.000, menos de 90.000, menos de 80.000, menos de 70.000, menos de 60.000, menos de 50.000, menos de 40.000, menos de 30.000, menos de 20.000, menos de 15.000, menos de 10.000, menos de 5.000, menos de 4.000, menos de 3.000, menos de 2,000, menos de 1.500, menos de 1.000, menos de 750, menos de 500, menos de 200, menos de 100 o menos de 50 polinucleótidos diferentes en total. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 15, al menos 20, o al menos 30, o al menos 50, o al menos 100, o al menos 200, o 274 polinucleótidos que pueden hibridarse específicamente con ácidos nucleicos que comprenden cada uno de al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 15, al menos 20, o al menos 30, o al menos 50, o al menos 100, o al menos 200, o 274 (a) genotipos de polimorfismos tal como se da a conocer en la tabla 2, (b) genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a) o (c) una combinación de (a) y (b).
En una realización específica, la divulgación proporciona una composición que contiene al menos dos polinucleótidos que pueden hibridarse específicamente con ácidos nucleicos que comprende (a) cada uno de al menos dos genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en los genotipos de polimorfismos tal como se da a conocer en la tabla 2, (b) cada uno de al menos dos genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a) o (c) una combinación de (a) y (b). En otra realización específica, la divulgación proporciona una composición que contiene al menos cuatro polinucleótidos que pueden hibridarse específicamente con (a) cada uno de al menos cuatro genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en los genotipos de polimorfismos tal como se da a conocer en la tabla 2, (b) cada uno de al menos cuatro genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a) o (c) una combinación de (a) y (b). En otra realización específica, la divulgación proporciona una composición que contiene al menos ocho polinucleótidos que pueden hibridarse específicamente con (a) cada uno de al menos ocho genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en los genotipos de polimorfismos tal como se da a conocer en la tabla 2, (b) cada uno de al menos ocho genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a) o (c) una combinación de (a) y (b). En otra realización específica, la divulgación proporciona una composición que contiene al menos 16 polinucleótidos que pueden hibridarse específicamente con cada uno de al menos 16 genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en los genotipos de polimorfismos tal como se da a conocer en la tabla 2, (b) cada uno de al menos 16 genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a) o (c) una combinación de (a) y (b). En otra realización específica, la divulgación proporciona una composición que contiene al menos 32 polinucleótidos que pueden hibridarse específicamente con (a) cada uno de al menos 32 genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en los genotipos de polimorfismos tal como se da a conocer en la tabla 2, (b) cada uno de al menos 32 genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a) o (c) una combinación de (a) y (b). En otra realización específica, la divulgación proporciona una composición que contiene al menos 150 polinucleótidos que pueden hibridarse específicamente con (a) cada uno de al menos 150 genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en los genotipos de polimorfismos tal como se da a conocer en la tabla 2, (b) cada uno de al menos 150 genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a) o (c) una combinación de (a) y (b). En otra realización específica, la divulgación proporciona una composición que contiene 274 polinucleótidos que pueden hibridarse específicamente con cada uno de los 274 genotipos de polimorfismos tal como se da a conocer en la tabla 2.
En algunas realizaciones, el al menos un polinucleótido que puede hibridarse específicamente con los genotipos de polimorfismos se selecciona del grupo que consiste en los polinucleótidos dados a conocer como “Sonda de alelo A” en la tabla 2. En particular, la composición puede comprender todos los polinucleótidos dados a conocer como “Sonda de alelo A” en la tabla 2.
En cualquiera de las composiciones descritas anteriormente, el al menos un polinucleótido puede unirse a un soporte sólido. El soporte sólido puede estar en forma de un alineamiento sobre un chip de microalineamientos, una partícula (por ejemplo, una partícula codificada, magnética o magnética y codificada), o cualquier otro soporte sólido descrito en el presente documento.
En aún otro aspecto, la divulgación proporciona un kit útil en la determinación de la presencia o ausencia de uno o más genotipos de polimorfismos. El kit puede incluir cualquiera de las composiciones descritas anteriormente y, opcionalmente, instrucciones para detectar uno o más genotipos de polimorfismos. El kit puede incluir también, por ejemplo, uno o más reactivos adicionales para detectar la presencia o ausencia del uno o más genotipos de polimorfismos descritos en el presente documento. Por ejemplo, el kit puede incluir cebadores (por ejemplo, hexámeros al azar o cebadores de oligo(dT)), transcriptasa inversa, una ADN polimerasa (por ejemplo, Taq polimerasa), polinucleótido cinasa de T4, uno o más marcadores detectables (tal como cualquiera descrito en el presente documento), o cualquier otro reactivo descrito en el presente documento.
En algunas realizaciones, las composiciones, los kits o alineamientos descritos anteriormente contienen menos de 100.000 polinucleótidos diferentes. En algunas realizaciones, las composiciones, los kits o alineamientos descritos anteriormente contienen menos de 90.000; menos de 80.000; menos de 70.000; menos de 60.000; menos de 50.000; menos de 40.000; menos de 30.000; menos de 20.000; menos de 15.000; menos de 10.000; menos de 5.000; menos de 4.000; menos de 3.000; menos de 2.000; menos de 1.500; menos de 1.000; menos de 750; menos de 500, menos de 200, menos de 100 o menos de 50 polinucleótidos diferentes.
En aún otro aspecto, la divulgación proporciona un uso de una composición, un kit o alineamiento tal como se describe en el presente documento para predecir la respuesta al tratamiento de un sujeto a un tratamiento con un antagonista de CRHR1, en el que la composición, el kit o alineamiento se usa para detectar la presencia o ausencia de uno o más genotipos de polimorfismos dentro de una muestra obtenida de un sujeto. En algunas realizaciones, la composición, el kit o alineamiento se usa en un método de predicción de una respuesta al tratamiento de un sujeto a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la composición, el kit o alineamiento se usa en un método de detección de un genotipo de polimorfismo asociado con una respuesta al tratamiento de un sujeto al tratamiento con un antagonista de CRHR1 tal como se describe en el presente documento.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra una curva de transcurso temporal de la respuesta clínica de pacientes depresivos tal como se mide mediante la escala de HAM-D tras el tratamiento usando placebo, o usando un antagonista de CRHR1 a modo de ejemplo, en el que se predijo que los sujetos analizados respondían positivamente al tratamiento con antagonista de CRHR1 usando el método de predicción. La línea discontinua indica un efecto significativo en respuesta al tratamiento el día 42 (valor de p < 0,01).
Descripción detallada de la invención
Definiciones generales
El término “comprender” o “que comprende” tal como se usa en el presente documento ha de interpretarse como “que contiene” o “que incluye” y no excluye generalmente otros elementos o etapas, sino que abarca el término “que consiste en” como realización específica, adicional. Por tanto, un grupo definido como que comprende un determinado número de realizaciones, también ha de interpretarse como una divulgación de un grupo que consiste opcionalmente sólo en estas realizaciones. Cuando se usa un artículo indefinido o uno definido cuando se hace referencia a un nombre singular tal como “un” o “una” o “el/la”, incluye una forma plural de ese nombre a menos que se establezca específicamente. A la inversa, cuando se usa la forma plural de un nombre, se refiere también a la forma singular. Por ejemplo, cuando se mencionan genotipos de polimorfismos, esto también ha de entenderse como un único genotipo de polimorfismo.
Además, los términos “primero”, “segundo”, “tercero” o “(a)”, “(b)”, “(c)” y similares en la descripción y en las reivindicaciones se usan para distinguir entre elementos y no necesariamente para describir un orden secuencial o cronológico. Ha de entenderse que los términos así usados puede ser intercambiables en circunstancias apropiadas y que las realizaciones de la invención descritas en el presente documento pueden funcionar en otras secuencias distintas de las descritas o ilustradas en el presente documento.
“Hormona liberadora de corticotropina” o “CRH” se usa de manera sinónima con el término “factor liberador de corticotropina” o “CRF” en el presente documento, y se refiere al péptido de 41 aa humano conocido o sus homólogos de mamífero. El término “receptor de hormona liberadora de corticotropina 1” o “CRHR1” se refiere al receptor que se une a CRH y se usa de manera sinónima al término “receptor de factor liberador de corticotropina 1”, o CRF-R1, o CRFR-1 en el presente documento.
Un “antagonista de CRHR1”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que puede unirse directa o indirectamente a CRHR1 para modular la actividad mediada por el receptor. La actividad mediada por CRHR1 puede ejercerse sobre una diana posterior dentro de la ruta de señalización de CRHR1. Una “diana posterior” puede referirse a una molécula tal como una molécula endógena (por ejemplo péptido, proteína, lípido, ácido nucleico u oligonucleótido), que está regulada por CRHR1 directa o indirectamente, que comprende modulación directa o indirecta de la actividad y/o el nivel de expresión y/o la localización, degradación o estabilidad de la diana posterior. Un antagonista de CRHR1 puede someterse a prueba mediante cualquier prueba in vitro o in vivo conocida en la técnica que es indicativa de inhibición de CRHR1. Por ejemplo, los antagonistas de CRHR1 se unirán específicamente a CRHR1 con una Kd de 1 |iM o menos, preferiblemente con una Kd de 100 nM o menos y/o específicamente inhiben la unión de CRH a CRHR1 in vitro con un valor de CI50 de 1 |iM o menos, preferiblemente con un valor de CI50 de 100 nM o menos. Alternativamente o además, un antagonista de CRHR1 puede inhibir la acumulación celular de AMPc mediada por CRHR1 y/o atenuar la producción de CRH y ACTH in vivo.
En la bibliografía se conocen bien grupos de antagonistas de CRHR1 y se dan a conocer en la bibliografía de patentes, por ejemplo, en los documentos WO 94/13676, EP 0773 023, WO 2004/047866, WO 2004/094420, WO 98/03510, WO 97/029109, WO 2006/044958, WO 2001/005776 y WO 95/033750, WO 2009/008552, WO 2010/015655. Grupos de antagonistas de CRHR1 a modo de ejemplo adicionales se revisan y se dan a conocer en la bibliografía científica, por ejemplo, en Williams, Expert Opin Ther Pat. 2013; 23(8):1057-68 (en particular los compuestos 1-48 tal como se dan a conocer allí); Zorilla y Koob, Drug Discovery Today, 2010, 371-383 (en particular la figura 1 y las tablas 1-3 de la misma). Los antagonistas de CRHR1 a modo de ejemplo comprenden, pero no se limitan a, GW876008 (emicerfont), GSK-561679 (NBI-77860, verucerfont), GSK586529, BMS-562.086 (pexacerfont), NBI-30775 (R-121919), NBI-34101, CP-316.311, CP-376.395, PF-00572778, NVP-AAG561, Ono-2333MS, E2508, E2009, R317573 (JNJ19567470, CRA5626), R278995 (CRA0450), CRA-1000, CRA-1001, CP154.526, antalarmina, DMP-695, DMP-696, DMP-904, SC-241, BMS-561388, NBI30545, PD-171729, NBI34041, NBI35965, SN003, NBI-27914, trans-2-cloro-N-(4-((5-fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-metil)-ciclohexil)-5-(trifluorometil)-benzamida, SSR-125543. Ono-2333Ms, NBI-34101, PF-00572778, GSK-561579 y GSK586529 se describen por Zorilla y Koob (Drug Discovery Today, 2010, 371-383) como antagonistas de receptor de factor liberador de corticotropina sometidos a prueba en ensayos clínicos. En la tabla 1 se representan antagonistas de CRHR1a modo de ejemplo.
Tabla 1 - Antagonistas de CRHR1 a modo de ejemplo
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La mayoría de los antagonistas de CRHR1 no peptídicos pueden describirse mediante un modelo de farmacóforo que comprende un grupo superior lipófilo, un núcleo heterocíclico que contiene un aceptor de enlaces de hidrógeno invariable, que es casi siempre un nitrógeno heterocíclico, y un grupo inferior lipófilo, habitualmente aromático. Los términos “antagonista de CRHR1 de tipo I”, “antagonista de CRHR1 de tipo II”, “antagonista de CRHR1 de tipo II monocíclico”, “antagonista de CRHR1 de tipo II bicíclico”, “antagonista de CRHR1 atípico” o “antagonista de CRHR1 de ciclohexilamida”, tal como se usan en el presente documento, son sinónimos a “antagonista de CRF1 de tipo I”, “antagonista de CRF1 de tipo II”, “antagonista de CRF1 de tipo II monocíclico”, “antagonista de CRF1 de tipo II bicíclico”, “antagonista de CRF1 atípico” o “antagonista de CRF1 de ciclohexilamida”, respectivamente, en referencia a compuestos conocidos y disponibles tal como se define en Williams, Expert Opin Ther Pat. 2013; 23(8):1057-68. En realizaciones específicas, los antagonistas de CRHR1 de tipo I son los compuestos 1-33, los antagonistas de CRHR1 de tipo II monocíclicos son los compuestos 34-36, los antagonistas de CRHR1 de tipo II bicíclicos son los compuestos 37-41, los antagonistas de CRHR1 atípicos son los compuestos 42-45 o los antagonistas de CRHR1 de ciclohexilamida son los compuestos 46-48, respectivamente, tal como se dan a conocer en las figuras 1-11 de Williams, Expert Opin Ther Pat. 2013; 23(8):1057-68. Los “antagonistas de CRHR1 de tipo I” a modo de ejemplo pueden caracterizarse porque el aceptor de enlaces de hidrógeno heterocíclico y el grupo inferior están conectados por un ligador de dos átomos tal como se ejemplifica mediante los antagonistas de CRHR1 R-121919, NBI-30545, CP-154526, DMP-696, pexacerfont (BMS-562086), emicerfont (GW876008) o verucerfont (GSK561679). Los antagonistas de CRH1R de tipo II pueden caracterizarse por un ligador de un átomo entre el aceptor de enlaces de hidrógeno y el grupo inferior. Cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un antagonista de CRHR1 descrito en el presente documento está abarcado por la presente divulgación.
Métodos de predicción de la respuesta al tratamiento al tratamiento con CRHR1
En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para predecir una respuesta al tratamiento de un sujeto (tal como un paciente humano) a un tratamiento con un antagonista de CRHR1, que puede incluir uno o más antagonistas de CRHR1. Por tanto, los métodos de la invención son útiles en la selección de modalidades terapéuticas apropiadas (por ejemplo, un tratamiento con un antagonista de CRHR1 o un tratamiento con un antagonista que no es de CRHR1) para sujetos que padecen estados que pueden tratarse generalmente mediante un antagonista de CRHR1, por ejemplo trastornos psiquiátricos tales como síntomas depresivos o síntomas de ansiedad.
Específicamente, en este aspecto, el método de la invención puede usarse para predecir una respuesta al tratamiento de un sujeto al tratamiento con un antagonista de CRHR1, comprendiendo el método proporcionar una muestra biológica obtenida del sujeto, detectar la presencia o ausencia de uno o más genotipos de polimorfismos en la muestra biológica, en el que el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden : (a) al menos un genotipo de polimorfismo seleccionado del grupo que consiste en los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2, (b) al menos un genotipo de polimorfismo que está en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a); o (c) una combinación de (a) y (b), y predecir la respuesta al tratamiento a partir de la presencia o ausencia del uno o más genotipos de polimorfismos de (a), (b) o (c).
Un “sujeto”, tal como se usa en el presente documento, puede ser generalmente cualquier mamífero, en el que uno o más genotipos de polimorfismos tal como se da a conocer en la tabla 2 o genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de la tabla 2 se conservan o son homólogos. En particular, el término “sujeto” incluye un sujeto humano, y cualquier organismo modelo tal como ratones, ratas, gatos, perros, simios, ganado. Preferiblemente, el sujeto es un sujeto humano.
Un “tratamiento con un antagonista de CRHR1”, tal como se usa en el presente documento, se refiere al tratamiento de un estado en el sujeto que puede tratarse mediante administración de un antagonista de CRHR1, tal como se hizo plausible en el presente documento o en la técnica anterior. “Estados que pueden tratarse con un antagonista de CRHR1”, tal como se usa en el presente documento, son estados que pueden tratarse generalmente mediante la administración de un antagonista de CRHR1 y/o están caracterizados, provocados o acompañados comúnmente por sobreactividad de CRH, por sobreactividad de ACTH y/o por sobreactividad del eje hipotalámico-hipofisariosuprarrenal (HPA).
El término “sobreactividad de CRH” se usa en el presente documento de manera sinónima con los términos “sobreactividad del sistema de CRH”, “hiperactividad de CRH”, “hiperactivación de CRH” o “hiperactivación de CRH central”. Una indicación de la sobreactividad de CRH puede ser un aumento en la actividad o concentración de CRH o de una o varias moléculas posteriores del receptor CRHR1, que están activadas o cuya concentración aumenta basándose en la activación del receptor CRHR1 tras la unión de CRH, por ejemplo, pero sin limitarse a, ACTH. Una indicación adicional de la sobreactividad de CRH puede ser una disminución en la actividad o concentración de una o varias moléculas posteriores del receptor CRHR1, que están inactivadas o cuya concentración disminuye como resultado de la activación del receptor CRHR1 tras la unión de CRH. Por ejemplo, las concentraciones o actividades de adrenocorticotropina (ACTH) y/o cortisol pueden usarse para determinar un valor indicativo de la sobreactividad de CRH. La sobreactividad de c Rh en cada paciente puede determinarse mediante una prueba de CRH tal como se describe en Holsboer et al., N Engl J Med. 1984; 311(17):1127, o mediante una prueba de estimulación de CRH/supresión de dexametasona combinadas (prueba de dex/CRH) tal como se describe en Heuser et al., J Psychiatr Res 1994, 28(4):341-56.
En particular, los estados que pueden tratarse usando un antagonista de CRHR1 en un sujeto comprenden, pero no se limitan a, trastornos del comportamiento, trastornos neuropsiquiátricos, trastornos del estado de ánimo, trastornos neurológicos, trastornos neurodegenerativos, trastornos endocrinos, trastornos inmunitarios inducidos por estrés o inflamatorios, enfermedades metabólicas o enfermedades cardiovasculares relacionadas con CRH. Específicamente, tales estados comprenden síntomas de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, pánico, fobias, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastornos del sueño tales como insomnio, hipersomnia, narcolepsia, hipersomnia idiopática, somnolencia excesiva, falta de estado de alerta, falta de atención, distracción y/o falta de o aversión al movimiento o ejercicio, trastornos del sueño inducidos por estrés, percepción de dolor tal como fibromialgia, trastornos del estado de ánimo tales como síntomas depresivos, incluyendo depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por malos tratos a menores, trastornos del estado de ánimo asociados con síndrome premenstrual y depresión posparto, distimia, trastornos bipolares, ciclotimia, síndrome de fatiga crónica, cefalea inducida por estrés, trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa, estrés hemorrágico, episodios psicóticos inducidos por estrés, trastornos endocrinos que implican sobreproducción de ACTH, sobreactividad de ACTH, por ejemplo, trastornos suprarrenales, incluyendo, pero sin limitarse a hiperplasia suprarrenal congénita (CAH), síndrome del enfermo eutiroideo, síndrome de hormona antidiurética inapropiada (ADH), obesidad, esterilidad, traumatismos craneales, traumatismo de la médula espinal, daño neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia hipocámpica cerebral), daño neuronal excitotóxico, epilepsia, demencia senil del tipo de Alzheimer, demencia multiinfarto, esclerosis lateral amiotrófica, adicciones y dependencias químicas (por ejemplo, dependencias de alcohol, nicotina, cocaína, heroína, benzodiazepinas, u otros fármacos), síntomas de abstinencia de alcohol y drogas, hipertensión, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, osteoporosis, parto prematuro e hipoglucemia, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon espástico, íleo posoperatorio, úlcera, diarrea, fiebre inducida por estrés, infecciones por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, enfermedades gastrointestinales, accidente cerebrovascular, disfunciones inmunitarias inducidas por estrés, espasmos musculares, incontinencia urinaria. En una realización específica, el sujeto tiene y/o el tratamiento es un tratamiento de síntomas depresivos, síntomas de ansiedad o tanto síntomas depresivos como síntomas de ansiedad. Los síntomas depresivos y/o de ansiedad pueden ser síntomas de un trastorno depresivo, un trastorno de ansiedad o tanto un trastorno depresivo como trastorno de ansiedad. En otra realización específica, el sujeto tiene y/o el tratamiento es un tratamiento de un trastorno del sueño.
Una “respuesta al tratamiento”, tal como se usa en el presente documento, generalmente se refiere a cualquier respuesta medible específica para el tratamiento con uno o más antagonistas de CRHR1 y/o el estado que está tratándose, durante y/o poco después del tratamiento en comparación con antes de dicho tratamiento. En general, la respuesta al tratamiento puede ser una respuesta biológica o una respuesta clínica. Una respuesta biológica incluiría, por ejemplo, cualquier alteración en la sobreactividad de CRH, tal como se definió anteriormente.
Preferiblemente, según la invención, la respuesta al tratamiento es una respuesta al tratamiento clínico. Una “respuesta al tratamiento clínico”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una prevención, alteración, alivio o remisión completa, tal como se mide por la alteración en la gravedad y/o la frecuencia de la recaída de síntomas individuales y/o el cambio medio en un marcador de diagnóstico o escala de cualquier tipo comúnmente usada para evaluar las respuestas clínicas en los estados descritos en el presente documento, véase, por ejemplo, Harrison's Principles of Internal Medicine, 18a ed. / editores Longo et al., Mcgraw-Hill Publ. Comp, Ny , EE. UU. (2011). Una respuesta al tratamiento clínico también puede incluir una alteración, un aumento o una disminución de los efectos adversos que resultan del tratamiento con un antagonista de CRHR1. La predicción de una respuesta clínica, o la falta de la misma, se distingue expresamente de la predicción de respuestas meramente biológicas, ya que una respuesta clínica debe considerarse como una variable objetivo directamente vinculada con el éxito o fracaso del tratamiento, respectivamente. Por tanto, aunque las respuestas biológicas también pueden predecirse mediante los métodos descritos en el presente documento, los métodos de la invención son particularmente adecuados para predecir una respuesta clínica, tal como se definió anteriormente.
En realizaciones preferidas, la respuesta clínica puede ser una prevención, alteración, alivio o remisión completa de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad. En realizaciones preferidas, la respuesta clínica puede ser una prevención, alteración, alivio o remisión completa de un trastorno del sueño. Los síntomas depresivos comprenden, pero no se limitan a, bajo estado del ánimo, baja autoestima, pérdida de interés o placer, psicosis, mala concentración y memoria, aislamiento social, agitación/retraso psicomotor, pensamientos de muerte o suicidio, cambio de peso significativo (pérdida/aumento), fatiga y sensación de inutilidad. Los síntomas depresivos pueden durar de semanas a toda la vida con episodios depresivos recurrentes periódicos. Para el diagnóstico del modo de depresión (por ejemplo depresión moderada o grave), puede usarse la escala de clasificación de la depresión de Hamilton (HAM-D) (Hamilton, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1960). Además o alternativamente, el modo de depresión puede clasificarse también mediante escalas alternativas como el inventario de depresión de Beck (BDI), la escala de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), la escala de depresión geriátrica (GDS) y/o la escala de depresión de autoclasificación de Zung (ZSRDS). Por tanto, en algunas realizaciones, la respuesta clínica es una prevención, alteración, alivio o remisión completa de síntomas depresivos tal como se determina usando una escala seleccionada del grupo que consiste en HAM-D, BDI, MADRS, g Ds , ZSRDS.
Los síntomas de ansiedad comprenden, pero no se limitan a, trastornos de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobias y trastorno de estrés postraumático, comportamiento de evitación que puede conducir a aislamiento social, dolencias físicas como taquicardia, mareo y sudoración, aprehensión mental, estrés y/o tensiones. La gravedad de los síntomas de ansiedad oscila entre nerviosismo e incomodidad y pánico y terror en sujetos. Los síntomas de ansiedad pueden persistir varios días, semanas, o incluso meses y años, si no se tratan adecuadamente. La gravedad de los síntomas de ansiedad puede medirse mediante la escala de clasificación de la ansiedad de Hamilton (HAM-A) y/o la escala de clasificación de la ansiedad de estado-rasgo (STAI). Por tanto, en algunas realizaciones, la respuesta clínica es una prevención, alteración, alivio o remisión completa de síntomas de ansiedad tal como se determina usando una escala seleccionada del grupo que consiste en HAM-A y STAI. Los trastornos del sueño comprenden, pero no se limitan a, insomnio, hipersomnia, narcolepsia, hipersomnia idiopática, somnolencia excesiva, falta de estado de alerta, falta de atención, distracción y/o falta de o aversión al movimiento o ejercicio, trastornos del sueño inducidos por estrés.
“Alteración”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier cambio en una respuesta clínica tal como se definió anteriormente. “Alivio”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier mejora en una respuesta clínica, incluyendo mejora parcial de uno o más síntomas, desaparición temporal de uno o más síntomas, en el que no se excluye la recaída, así como la remisión completa de uno o más síntomas. “Remisión completa” se refiere a la desaparición de todas las manifestaciones y síntomas de una enfermedad que va a tratarse, tal como se describe en este documento.
La presente divulgación identifica conjuntos de genotipos de polimorfismos que son predictivos para la respuesta al tratamiento de un sujeto al tratamiento con un antagonista de CRHR1. Por lo tanto, la presencia de uno o más de estos genotipos de polimorfismos puede usarse para predecir la probabilidad de responder o no responder al tratamiento con un antagonista de CRHR1 en un sujeto.
El término “polimorfismo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una variación secuencial de un alelo genómico en el mismo locus dentro de una población de sujetos y que tiene una cierta frecuencia en la población, incluyendo deleciones/inserciones (designadas “[-/I]” en el presente documento), mutaciones puntuales y translocaciones. El término “polimorfismo”, tal como se usa en el presente documento, en particular incluye, pero no se limita a, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Por ejemplo, tal como se usa en el presente documento, el término “polimorfismo” también puede incluir deleciones polimórficas, o inserciones, respectivamente, de más de un nucleótido. El término “polimorfismo de un solo nucleótido” o “SNP” lo entiende bien el experto y se refiere a una mutación puntual de un alelo genómico en el mismo locus dentro de una población de sujetos y que tiene una cierta frecuencia en una población. El término “genotipo”, tal como se usa en el presente documento, abarca uno o ambos alelos genómicos en el mismo locus de un sujeto. El término “genotipo de polimorfismo” o “genotipo de SNP”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la presencia de un polimorfismo o SNP dentro del genotipo de un sujeto, o bien en uno o bien en ambos alelos genómicos en el mismo locus. El alelo que está presente en la mayoría de la población también se denomina en el presente documento alelo silvestre o alelo principal. Tal como se usa en el presente documento, este estado se define como la “ausencia de uno o más genotipos de polimorfismos”. El nucleótido que está presente en la minoría de la población también se denomina en el presente documento variación, mutación puntual, nucleótido mutado o alelo menor. Tal como se usa en el presente documento, este estado se define como “presencia de uno o más genotipos de polimorfismos”. Por ejemplo, P_ID 1 tal como se identifica en la tabla 2 a continuación, (rs34169260, SUP, [A/G]) presenta una variación con respecto al nucleótido G en lugar del nucleótido A silvestre. Normalmente, un genotipo de polimorfismo o SNP se produce en un determinado porcentaje de una población, por ejemplo en al menos el 5% o al menos el 10% de una población. En otras palabras, la frecuencia de alelos menores (MAF) es igual o superior a aproximadamente 0,05 o aproximadamente 0,10 (MAF> 0,05 o MAF> 0,10).
Teóricamente, un alelo silvestre podría mutarse a tres nucleótidos alternativos. Sin embargo, una mutación a un primer nucleótido dentro de las células de la línea germinal de un individuo que persiste dentro de una población se produce muy raramente. La posibilidad de que el mismo nucleótido se mute a otro nucleótido y que persista nuevamente dentro de una población es prácticamente inexistente y, por tanto, puede despreciarse. Por tanto, tal como se usa en el presente documento, una determinada posición de nucleótido en el genoma de un individuo sólo puede tener los dos estados anteriores, concretamente, el estado silvestre (ausencia de un genotipo de polimorfismo de ambos alelos de un solo sujeto) y el estado mutado (presencia de un genotipo de polimorfismo en uno o ambos alelos de un solo sujeto). La presencia de un genotipo de polimorfismo en ambos alelos puede tener un valor predictivo más alto que la presencia de un genotipo de polimorfismo en un solo alelo, comprendiendo el otro alelo un genotipo silvestre. La presencia o ausencia de un genotipo de polimorfismo en uno o dos alelos puede asociarse con un algoritmo para predecir la respuesta al tratamiento a los antagonistas de CRHR1 tal como se describe en el presente documento.
Los conjuntos de genotipos de polimorfismos útiles en los métodos para predecir una respuesta al tratamiento se dan a conocer en la tabla 2. La tabla 2 proporciona un identificador numerado consecutivamente (P_ID) para referencia interna, un identificador rs (rs_ID), tal como se conoce comúnmente en las bases de datos de polimorfismos tales como dbSNP del NCBI, el polimorfismo (P, indicado en negrita y definido como [silvestre/variación]), la designación de la hebra (Str, véase, por ejemplo, Illumina Inc. “TOP/BOT” Strand and “A/B” Alelo - A guide to Illumina's method for determining Strand and Alelo for the GoldenGate® and Infinium™ Assays”, Technical Note, © 2006; http://www.illumina.com/documents/products/technotes/technote_topbot.pdf;), secuencias de sondas específicas para el alelo respectivo en seres humanos (Sonda de alelo A, véanse también las SEQ ID NO: 275-548), un identificador cromosómico humano (Cr) y una referencia a la secuencia de la secuencia genómica flanqueante en seres humanos (TopGenomicSequence), tal como se describe en las SEQ ID NO: 1-274. Un experto en la técnica puede derivar la posición exacta y la secuencia del genotipo del polimorfismo a partir de la nomenclatura rs identificada en la Tabla 2 a partir de entradas adecuadas de bases de datos y sistemas de información asociados, por ejemplo, la base de datos de polimorfismos de un solo nucleótido del NCBI (dbSNP; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/), incluso cuando la nomenclatura, o los elementos de la secuencia circundante experimentaron alteraciones a lo largo del tiempo.
Tabla 2 - Genotipos de polimorfismos tal como se usan en el presente documento
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En las tablas 5, 6 y 7 más adelante se dan a conocer combinaciones útiles adicionales de más de un genotipo de polimorfismo, que se refieren todas al identificador de polimorfismo interno, numerado consecutivamente (P_ID) de la tabla 2 para especificar la identidad del genotipo.
Para los fines de la presente invención, el uno o más genotipos de polimorfismos descritos anteriormente pueden representarse, por ejemplo, dentro de un ácido nucleico de una longitud de, por ejemplo, 1 nt, 2 nt, 3 nt, 4 nt, 5 nt, 10 nt, 15 nt, 20 nt, 25 nt, 30 nt, 35 nt, 40 nt, 45 nt, 50 nt, 60 nt, 70 nt, 80 nt, 90 nt, 100 nt, 200 nt, 300 nt, 400 nt, 500 nt, 1000 nt, 2000 nt, o más o cualquier longitud entre estas longitudes. El ácido nucleico puede ser cualquier molécula de ácido nucleico, por ejemplo una molécula de ADN, por ejemplo, una molécula de ADN genómico o una molécula de ADNc, una molécula de ARN, o un derivado de las mismas. El uno o más genotipos de polimorfismos pueden representarse además mediante formas traducidas del ácido nucleico, por ejemplo un péptido o proteína, siempre que la modificación polimórfica conduzca a una modificación correspondiente del péptido o proteína. La información correspondiente está fácilmente disponible en la técnica, por ejemplo, de bases de datos como el repositorio de dbSNP del NCBI o el Genbank del Nc BI.
Los genotipos de polimorfismos tal como se describen en el presente documento pueden estar presentes en ambas hebras del ADN genómico o sus derivados, es decir, en la hebra cromosómica / genómica 5' ^ 3' y / o la hebra cromosómica / genómica 3' ^ 5'. Por ejemplo, un polimorfismo puede estar presente en la hebra 5' ^ 3' como A, está presente en la cadena 3' ^ 5' como T y viceversa. También la inserción o deleción de bases puede detectarse en ambas hebras de ADN, con la correspondencia tal como se definió anteriormente. Para fines analíticos, la identidad de la hebra puede definirse, o fijarse, o puede elegirse a voluntad, por ejemplo, dependiendo de factores tales como la disponibilidad de elementos de unión, contenido de GC, etc. Además, para una designación aplicable universalmente, puede definirse un genotipo de polimorfismo en ambas hebras al mismo tiempo, o usando las designaciones comúnmente conocidas, tales como la designación de “sonda/diana”, la designación “más (+)/menos (-)”, la designación “SUP/INF” o la designación “directo/inverso”, tal como se describe en Nelson et al., Trends Genet. 2012, 28 (8): 361-3, o Illumina Inc. “TOP/BOT” Strand and “A/B” Alelo - A guide to Illumina's method for determining Strand and Alelo for the GoldenGate® and Infinium™ Assays”, Technical Note, © 2006; http://www.illumina.com/documents/products/technotes/technote_topbot.pdf, ambos incorporados como referencia en el presente documento en su totalidad. En aras de la ausencia de ambigüedad en la designación del genotipo de polimorfismo, por ejemplo, la designación “SUP/INF” puede usarse para identificar los genotipos de polimorfismos en la tabla 2 anterior. Como alternativa, la secuencia de sonda o las secuencias flanqueantes genómicas pueden usarse para identificar los genotipos de polimorfismos en la tabla 2 anterior.
Un “sitio polimórfico” o “variante polimórfica” tal como se usa en el presente documento se refiere a la posición de un polimorfismo o SNP tal como se describe en el presente documento dentro del genoma o porción de un genoma de un sujeto, o dentro de un elemento genético derivado del genoma o porción de un genoma de un sujeto.
“Desequilibrio de ligamiento”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la herencia conjunta de dos o más alelos a frecuencias mayores de lo que se esperaría a partir de las frecuencias diferenciadas de aparición de cada alelo en la población de control correspondiente. La frecuencia esperada de aparición de dos o más alelos que se heredan independientemente es la frecuencia poblacional del primer alelo multiplicada por la frecuencia poblacional del segundo alelo. Se dice que los alelos o polimorfismos que coexisten a las frecuencias esperadas están en equilibrio de ligamiento. Los polimorfismos en desequilibrio de ligamiento con un polimorfismo de la tabla 2 pueden identificarse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, Devlin y Risch (Genomics 1995, 29 (2): 311-22;) proporcionan orientación para determinar el parámetro delta (también denominado “r”) como una medida estándar del desequilibrio de ligamiento. Gabriel et al. (Science 2002, 296 (5576): 2225-9) proporcionan instrucciones para encontrar el valor r2 máximo en poblaciones para el mapeo de genes de enfermedades. Además, Carlson et al. (Am J Hum Genet 2004; 74 (1): 106-120) dan a conocer métodos para seleccionar y analizar polimorfismos basados en el desequilibrio de ligamiento para el mapeo de la asociación de genes de enfermedades. Stoyanovich y Pe'er (Bioinformatics, 2008, 24 (3): 440-2) muestran que los polimorfismos en desequilibrio de ligamiento con polimorfismos identificados tienen perfiles de respuesta prácticamente idénticos. Actualmente, varias bases de datos proporcionan conjuntos de datos en los que pueden buscarse polimorfismos en desequilibrio de ligamiento fuerte, a las que puede accederse a través de las siguientes direcciones: http://1000.genomes.org, http://www.hapmap.org, http://www.broadinsitute.org/mpg/snap. Un ejemplo de flujo de trabajo para determinar polimorfismos en desequilibrio de ligamiento con respecto a un polimorfismo específico se explica resumidamente en Uhr et al. (Neuron 2008, 57 (2): 203-9). Preferiblemente, el desequilibrio de ligamiento al que se hace referencia en el presente documento es un desequilibrio de ligamiento fuerte. “Desequilibrio de ligamiento fuerte”, tal como se usa en el presente documento, significa que el polimorfismo está en desequilibrio de ligamiento con una r2 mayor de 0,7 o mayor de 0,8 en la población sometida a prueba o una población de referencia étnicamente cercana con el polimorfismo identificado.
Una “muestra obtenida de un sujeto” tal como se usa en el presente documento puede ser cualquier muestra biológica que comprende un fluido corporal, célula, tejido o fracción de los mismos, que incluye biomoléculas de analito de interés tales como ácidos nucleicos (por ejemplo, ADN o ARN). Por ejemplo, la muestra obtenida del sujeto puede ser una muestra bucal, una muestra de sangre, plasma, suero, semen, esputos, líquido cefalorraquídeo, lágrimas, una muestra de tejido, una muestra de tejido fijada con formalina, incrustada en parafina o un folículo piloso. Tales muestras se recogen, procesan, conservan y/o almacenan rutinariamente mediante métodos bien conocidos en la técnica. Una muestra biológica puede fraccionarse adicionalmente, si se desea, para dar una fracción que contiene tipos de células particulares. Si se desea, una muestra puede ser una combinación de muestras de un sujeto tal como una combinación de una muestra de tejido y fluido.
En algunas realizaciones, el ácido nucleico o ADN del sujeto se extrae, se aísla y/o se purifica de la muestra por cualquier método comúnmente conocido en la técnica antes del análisis de genotipado de polimorfismos y/o SNP. El término “molécula de ácido nucleico aislada”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una entidad de ácido nucleico, por ejemplo ADN, ARN, etc., que está sustancialmente libre de otras moléculas biológicas, tales como proteínas, lípidos, hidratos de carbono, otros ácidos nucleicos u otro material, tal como residuos celulares y medios de crecimiento. En general, el término “aislado” no pretende referirse a la ausencia completa de tal material, o a la ausencia de agua, tampones o sales, a menos que estén presentes en cantidades que interfieran sustancialmente con los métodos de la presente invención. En realizaciones alternativas, la detección de uno o más genotipos de polimorfismos también puede realizarse utilizando una muestra no extraída, no aislada o no purificada. En algunas realizaciones, se usa amplificación de ADN por cualquier método adecuado conocido en la técnica antes de la detección de uno o más genotipos de polimorfismos.
El término “detectar la presencia o ausencia de uno o más genotipos de polimorfismos/SNP” se usa en el presente documento como sinónimo de un “análisis de genotipado de polimorfismos/SNP” y se refiere a una etapa de determinar en uno o varios pacientes la presencia o ausencia de al menos un genotipo de polimorfismo/SNP, normalmente varios genotipos de polimorfismos/SNP, o todos los genotipos de polimorfismo/SNP descritos en la tabla 2 o, en algunas realizaciones, todos los genotipos de polimorfismos/SNP (conocidos) del genoma humano, incluyendo regiones endógenas y exógenas. En particular, detectar la presencia o ausencia de uno o más genotipos de polimorfismos tal como se usa en el presente documento puede no estar limitado al gen CRHR1 o a los genes de la ruta de CRH, sino que puede abarcar un análisis de genoma completo para genotipos de polimorfismos.
Puede realizarse una etapa de detección o análisis de genotipado de polimorfismos/SNP mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, métodos relacionados con PCR que usan cebadores y/o sondas específicos de polimorfismos/SNP, una reacción de extensión del cebador, análisis de microalineamientos de polimorfismos/SNP, análisis de secuenciación, espectrometría de masas, ensayos de 5'-nucleasa, hibridación específica de alelo, variantes de alto rendimiento/múltiplex de estas técnicas o combinaciones de las mismas, tal como se describe en la técnica anterior, por ejemplo en Rampal, DNA Arrays: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology) 2010; Graham & Hill, DNA Sequencing Protocols (Methods in Molecular Biology) 2001; Schuster, Nat. Methods, 2008 y Brenner, Nat. Biotech., 2000; Mardis, Annu Rev Genomics Hum Genet., 2008. Pueden adquirirse alineamientos del genoma completo de diferentes proveedores, tales como Illumina o Affymetrix. Para la selección de cebadores, multiplexación y diseño de ensayos, y la extensión de masa para producir productos de extensión de cebadores, puede usarse el software MassARRAY Assay Designer usando las secuencias presentadas en la tabla 2 como entrada. El software MassARRAY Typer 3.4 puede usarse para la determinación del genotipo.
Por ejemplo, la presencia o ausencia de un genotipo de polimorfismo puede detectarse determinando la secuencia de nucleótidos en el locus respectivo y puede llevarse a cabo mediante análisis de transferencia puntual de oligonucleótidos específicos de alelo (ASO), ensayos de extensión de cebadores, genotipado de SNP/polimorfismo iPLEX, genotipado por hibridación específica de alelo dinámica (DASH), el uso de balizas moleculares, ARMS-PCR de tetracebador, un ensayo Invader de endonucleasa flap, un ensayo de oligonucleótido ligasa, análisis de PCR-polimorfismos de conformación de cadena simple, ensayo de PCR en tiempo real cuantitativa, análisis basado en microalineamientos de SNP/polimorfismos, análisis de polimorfismos de longitud de fragmentos de enzimas de restricción, análisis de resecuenciación dirigida y/o análisis de secuenciación del genoma completo. En algunas realizaciones, cualquiera de los métodos descritos en el presente documento puede comprender la determinación del haplotipo para dos copias del cromosoma que comprende los genotipos de polimorfismos identificados en el presente documento.
En otro ejemplo, el ADN genómico aislado de una muestra biológica puede amplificarse usando PCR tal como se describió anteriormente. Los amplicones pueden marcarse de manera detectable durante la amplificación (por ejemplo, usando uno o más dNTP marcados de manera detectable) o posteriormente a la amplificación. Tras la amplificación y el marcaje, los amplicones marcados de manera detectable se ponen en contacto entonces con una pluralidad de polinucleótidos, que contienen uno o más de un polinucleótido (por ejemplo, un oligonucleótido) que puede hibridarse específicamente con un amplicón correspondiente que contiene un polimorfismo específico, y donde la pluralidad contiene muchos conjuntos de sondas correspondiente cada uno a un polimorfismo específico diferente. Generalmente, los conjuntos de sondas están unidos a un soporte sólido y la posición de cada conjunto de sondas está predeterminada sobre el soporte sólido. La unión de un amplicón marcado de manera detectable a una sonda correspondiente de un conjunto de sondas indica la presencia de un ácido nucleico que contiene el polimorfismo así amplificado en la muestra biológica. Se describen adicionalmente condiciones y métodos adecuados para detectar un polimorfismo o SNP usando alineamientos de ácidos nucleicos en, por ejemplo, Lamy et al. (2006) Nucleic Acids Research 34(14): e100; publicación de patente europea n.° 1234058; publicaciones estadounidenses n.os 2006/0008823 y 2003/0059813; y patente estadounidense n.° 6.410.231.
En aún otro ejemplo, puede usarse espectrometría de masas de MALDI-TOF (ionización por desorción de láser asistida por matriz-tiempo de vuelo) en la plataforma Sequenom (San Diego, EE.UU.) para detectar uno o más genotipos de polimorfismos.
Los polinucleótidos para uso en la detección de uno o más de los genotipos de polimorfismos descritos en las tablas 2, 5, 6 ó 7 pueden hibridarse específicamente con ácidos nucleicos que comprenden dichos uno o más genotipos de polimorfismos y pueden comprender las secuencias de ácido nucleico de los propios genotipos de polimorfismos, incluyendo secuencias flanqueantes en el sentido de 5' y/o en el sentido de 3', por ejemplo, como sondas o cebadores de polinucleótidos de hibridación (por ejemplo, para amplificación o transcripción inversa). “Que puede hibridarse específicamente”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la capacidad de hibridación en condiciones rigurosas en uno cualquiera de los métodos de detección que implican la hibridación dada a conocer en el presente documento, tal como conoce un experto en la técnica. En ese sentido, los cebadores y las sondas útiles en tales métodos de detección son polinucleótidos particulares que pueden hibridarse específicamente.
Los cebadores o las sondas deben contener una secuencia de suficiente longitud y complementariedad con un locus de polimorfismo correspondiente para hibridarse específicamente con ese locus en condiciones de hibridación adecuadas. Por ejemplo, las sondas de polimorfismo pueden incluir al menos una (por ejemplo, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 15, al menos 20, al menos 25, al menos 30, al menos 35, al menos 40, al menos 45, al menos 50 ó 55 o más) nucleótidos en 5' o 3' con respecto al polimorfismo de interés. El sitio polimórfico de cada sonda (es decir, la región del polimorfismo) generalmente está flanqueado en uno o ambos lados por una secuencia que es común entre los diferentes alelos. En realizaciones específicas, los polinucleótidos que pueden hibridarse específicamente con los genotipos de polimorfismo se seleccionan del grupo que consiste en los polinucleótidos dados a conocer como “sonda de alelo A” en la tabla 2. El término “cebador” puede indicar un oligo o polinucleótido que actúa como punto de iniciación de la síntesis de nucleótidos en condiciones en las que se induce la síntesis de un producto de extensión de cebador complementario a una hebra de ácido nucleico. El término “sonda” puede indicar un oligonucleótido que es capaz de hibridarse específicamente con un ácido nucleico diana en condiciones adecuadas, por ejemplo, condiciones rigurosas adecuadas para la hibridación específica de alelo. Pueden diseñarse cebadores y sondas que son adecuados para discriminar entre alelo de tipo natural o alelo mutado de la posición de un polimorfismo que va a analizarse, tal como se describe, por ejemplo, mediante Coleman y Tsongalis, Molecular Diagnostics: For the Clinical Laboratorian, 2007; Weiner et al. Genetic Variation: A Laboratory Manual, 2010.
Puede realizarse cualquiera de los métodos de detección de un polimorfismo, opcionalmente, en formatos múltiplex que permitan una preparación, procesamiento y análisis rápidos de múltiples muestras, véase anteriormente.
Los genotipos de polimorfismos detectados pueden representarse mediante los valores 0, 1 ó 2. El valor “0” puede indicar que el polimorfismo no está presente en ninguno de los dos cromosomas homólogos, o en ningún alelo, o está ausente. El valor “1” puede indicar que el polimorfismo está presente en uno de los dos cromosomas homólogos, o en un alelo, o que el genotipo del polimorfismo es heterocigoto. El valor “2” puede indicar que el polimorfismo está presente en ambos cromosomas homólogos, o en ambos alelos, o que el genotipo del polimorfismo es homocigoto.
El término “predecir una respuesta al tratamiento a partir de la presencia o ausencia de uno o más genotipos de polimorfismos”, tal como se usa en el presente documento, generalmente se refiere a una etapa de predicción que proporciona un rendimiento de predicción razonablemente alto asociando la presencia o ausencia de un genotipo de polimorfismo con una respuesta al tratamiento. De manera similar, el término “genotipo de polimorfismo asociado con una respuesta al tratamiento de un sujeto al tratamiento con un antagonista de CRHR1”, tal como se usa en el presente documento, generalmente se refiere a un genotipo de polimorfismo que se predice que está asociado con una respuesta de tratamiento con un rendimiento de predicción razonablemente alto. Específicamente, la etapa de predicción puede comprender determinar si el sujeto responderá o si tiene una probabilidad aumentada de responder al tratamiento con un antagonista de CRHR1; y/o (b) determinar si el sujeto no responderá o si tiene una probabilidad disminuida de responder al tratamiento con un antagonista de CRHR1. Esto se logra generalmente en el presente documento asociando la presencia o ausencia de uno o más genotipos de polimorfismo como variable con un valor indicativo para la respuesta al tratamiento dentro de un algoritmo para predecir una respuesta al tratamiento con un antagonista de CRHR1, que es comúnmente un algoritmo implementado informáticamente. La evaluación del rendimiento del algoritmo puede depender del problema por el que se aplica el algoritmo. Si el algoritmo se utiliza para identificar pacientes que probablemente respondan al tratamiento con antagonistas de CRHR1, el rendimiento se expresa preferiblemente mediante una alta exactitud y/o sensibilidad y/o precisión. Si deben identificarse pacientes que probablemente no respondan al tratamiento con antagonistas de CRHR1, la especificidad y/o el valor predictivo negativo pueden ser medidas estadísticas para describir el rendimiento del algoritmo de predicción. Para optimizar el rendimiento de predicción del método de predicción de una respuesta al tratamiento, puede llevarse a cabo una etapa de determinación y/u optimización del algoritmo mediante un método de aprendizaje de máquina en un primer subconjunto del conjunto de prueba y de someter a prueba el rendimiento de predicción en un segundo subconjunto independiente del conjunto de prueba y repetirse basándose en diferentes números y grupos de genotipos de polimorfismos, hasta que se alcance el rendimiento de predicción deseado. Específicamente, el algoritmo para predecir puede comprender una función de clasificación (también conocida como prueba de clasificación binaria), que puede comprender uno o más métodos de análisis estadístico y/o métodos de aprendizaje de máquina que están disponibles para un experto en la técnica. Específicamente, los métodos de análisis estadístico y/o los métodos de aprendizaje de máquina que van a usarse en la invención pueden seleccionar del grupo que consiste en aprendizaje de redes neuronales artificiales, aprendizaje de árbol de decisión, aprendizaje de bosque de árboles de decisión, análisis discriminante lineal, análisis discriminante no lineal, programación de expresión genética, máquinas de vectores de relevancia, modelos lineales, modelos lineales generalizados, ecuaciones de estimación generalizadas, modelos mixtos lineales generalizados, la red elástica, el aprendizaje de máquina de vectores de soporte de Lasso, aprendizaje de redes bayesianas, aprendizaje de redes neuronales probabilísticas, agrupamiento y análisis de regresión, por ejemplo, tal como se describe y ejemplifica en el presente documento. Los métodos estadísticos y/o los métodos de aprendizaje de máquina del grupo mencionado anteriormente pueden existir en diferentes variantes, especialmente aplicando o no los pesos anteriores y posteriores en el análisis, lo que conduce a soluciones que pueden aplicarse en diferentes entornos y puede llevar a modelos con más o menos variables explicativas. Los resultados de los métodos individuales pueden usarse en un método denominado “aprendizaje CONJUNTO” en el que los resultados de varios análisis individuales con uno de los métodos mencionados anteriormente se combinan para llegar a una mejor predicción o bien usando simplemente el voto mayoritario o bien usando uno de los algoritmos de aprendizaje de máquina con los resultados de los análisis individuales de nuevo como entrada para ese algoritmo específico.
En una realización ejemplar del método de la invención, el número de alelos menores para ambos polimorfismos rs74888440 (P1) y rs9813396 (P2) se codifica como una variable numérica, que puede tomar uno de los siguientes valores: 0, 1 ó 2, indicando las dos variables así creadas como V1 para rs74888440 y V2 para rs9813396. A cada sujeto se le designa un valor de la variable cuantitativa predictiva PQV de manera que PQV = 0,3205619 (0,2923413 * V1) (0,2362708 * V2) (-0,0104643 * V1 * V2). Dependiendo de si la PQV de un sujeto está por encima o por debajo de un valor de 0,5, se predice entonces que esa persona no responderá, o tendrá una probabilidad disminuida de responder a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 (si PQV <= 0,5), o responderá, o tendrá una probabilidad aumentada de responder a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 (si PQV > 0,5). Por ejemplo, a un sujeto que no tiene alelos menores en ninguno de los dos polimorfismos (homocigoto para el alelo común en ambos loci, de manera que V1 = V2 = 0) se le designa una PQV de 0,3205619 y, por consiguiente, se predice que no responde. En otro ejemplo, a un sujeto que es heterocigoto en P1 (V1 = 1) y homocigoto para P2 (V2 = 2) se le designa entonces una PQV de (0,3205619) (0,2923413 * 1) (0,2362708 * 2) (-0,0104643 * 1 * 2) = 1,064516 y, en consecuencia, se predice que responderá. En este ejemplo, se alcanza una sensibilidad de 0,6285714 y una especificidad de 0,6626506.
En otra realización a modo de ejemplo del método de la invención, el número de alelos menores para ambos SNP rs74888440 (P1) y rs220806 (P2) se codifica como una variable numérica, que puede tomar uno de los siguientes valores: 0, 1 ó 2, indicando las dos variables así creadas como V1 para rs74888440 y V2 para rs220806. A cada sujeto se le designa un valor de la variable cuantitativa predictiva PQV de manera que PQV = 0,539548 (0,460452 * V1) (-0,1765537 * V2) (-0,1567797 * V1 * V2). Dependiendo de si la PQV de un sujeto está por encima o por debajo de un valor de 0,5, se predice entonces que ese sujeto no responderá, o tendrá una menor probabilidad de responder a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 (si PQV <= 0,5), o responderá, o tendrá una mayor probabilidad de responder a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 (si PQV > 0,5). Por ejemplo, a un sujeto que no tiene alelos menores en ninguno de los dos SNP (homocigoto para el alelo común en ambos loci, de manera que V1 = V2 = 0) se le designa una PQV de 0,539548 y, en consecuencia, se predice que responderá. En otro ejemplo, a un sujeto que es heterocigoto en SNP1 (V1 = 1) y homocigoto para SNP2 (V2 = 2) se le designa entonces una PQV de (0,539548) (0,460452 * 1) (-0,1765537 * 2) (-0,1567797 * 1 * 2) = 0,3333333 y, en consecuencia, se predice que no responderá. En este ejemplo, se alcanza una sensibilidad de 0,6857143 y una especificidad de 0,626506.
De manera similar, un experto en la técnica, teniendo a su disposición los polimorfismos de la tabla 2 y la información adicional anterior, obtendrá fácilmente métodos adecuados, combinaciones de métodos, parámetros y/o coeficientes tales como los ejemplificados en el presente documento, para uso en los métodos de la invención, logrando un alto rendimiento de predicción.
Preferiblemente, la predicción de la respuesta al tratamiento se realiza con una alta exactitud, sensibilidad, precisión, especificidad y/o valor predictivo negativo.
“Exactitud”, “sensibilidad”, “precisión”, “especificidad” y “valor predictivo negativo” son medidas estadísticas a modo de ejemplo del rendimiento del algoritmo de predicción. A continuación, se proporcionan ejemplos para determinar el rendimiento del algoritmo de predicción.
Tal como se usa en el presente documento, la exactitud puede calcularse como (número de verdaderos positivos número de verdaderos negativos) / (número de verdaderos positivos número de falsos positivos número de verdaderos negativos número de falsos negativos), por ejemplo, (número de pacientes diagnosticados correctamente como que responden al antagonista de CRHR1 número de pacientes diagnosticados correctamente como que no responden al antagonista de CRHR1) / (número de pacientes diagnosticados correctamente como que responden al antagonista de CRHR1 número de pacientes diagnosticados erróneamente como que responden al antagonista de CRHR1 número de pacientes diagnosticados correctamente como que no responden al antagonista de CRHR1 número de pacientes diagnosticados erróneamente como que no responden al antagonista de CRHR1). En algunas realizaciones, la exactitud de la predicción es superior al 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80% o al menos el 90%.
Tal como se usa en el presente documento, la sensibilidad puede calcularse como (verdaderos positivos) / (verdaderos positivos falsos negativos), por ejemplo, (número de pacientes diagnosticados correctamente como que responden al antagonista de CRHR1) / (número de pacientes diagnosticados correctamente como que responden al antagonista de CRHR1 número de pacientes diagnosticados erróneamente como que no responden al antagonista de CRHR1). En algunas realizaciones, la sensibilidad de la predicción es superior al 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80% o al menos el 90%.
Tal como se usa en el presente documento, la precisión (también denominada valor predictivo positivo) puede calcularse como (verdaderos positivos) / (verdaderos positivos falsos positivos), por ejemplo: (número de pacientes diagnosticados correctamente como que responden al antagonista de CRHR1) / (número de pacientes diagnosticados correctamente como que responden al antagonista de CRHR1 número de pacientes diagnosticados erróneamente como que responden al antagonista de CRHR1). En algunas realizaciones, la precisión de la predicción es superior al 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80% o al menos el 90%.
Tal como se usa en el presente documento, la especificidad se calcula como (verdaderos negativos) / (verdaderos negativos falsos positivos), por ejemplo: (número de pacientes diagnosticados correctamente como que no responden al antagonista de CRHR1) / (número de pacientes diagnosticados correctamente como que no responden al antagonista de CRHR1 número de pacientes diagnosticados erróneamente como que responden al antagonista de CRHR1). En algunas realizaciones, la especificidad de la predicción es superior al 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80% o al menos el 90%.
Tal como se usa en el presente documento, el valor predictivo negativo se calcula como (verdaderos negativos) / (verdaderos negativos falsos negativos), por ejemplo: (número de pacientes diagnosticados correctamente como que no responden al antagonista de CRHR1) / (número de pacientes diagnosticados correctamente como que no responden al antagonista de CRHR1 número de pacientes diagnosticados erróneamente como que no responden al antagonista CRHR1). En algunas realizaciones, el valor predictivo negativo es superior al 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80% o al menos el 90%.
Otras medidas estadísticas útiles para describir el rendimiento del algoritmo de predicción son la media geométrica de sensibilidad y especificidad, la media geométrica del valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo, la medida F y el área bajo la curva ROC, y las razones de probabilidad positiva y negativa, la tasa de falsos descubrimientos y el coeficiente de correlación de Matthews. Estas medidas y el método para su determinación se conocen bien en la técnica.
En general, un algoritmo de predicción con alta sensibilidad puede tener baja especificidad y viceversa. Para los propósitos de la presente invención, generalmente es preferible que el algoritmo de predicción se base en varios genotipos de polimorfismos seleccionados de la tabla 2, suficientes para lograr una sensibilidad y especificidad de más del 50% cada uno, opcionalmente al menos el 60% cada uno, al menos el 70% cada uno, al menos el 80% cada uno o al menos el 90% cada uno.
Para una predicción de si un paciente responderá o si tiene una probabilidad aumentada de responder a un tratamiento con un antagonista de CRHR1, el algoritmo de predicción puede basarse en varios polimorfismos suficientes para lograr una sensibilidad y/o precisión de predicción de más del 50%, opcionalmente al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80% o al menos el 90%.
Para la predicción de si el sujeto no responderá o si tiene una probabilidad disminuida de responder a un tratamiento con un antagonista de CRHR1, el algoritmo de predicción puede basarse en varios polimorfismos suficientes para lograr una especificidad de predicción y/o un valor predictivo negativo de más del 50%, opcionalmente al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80% o al menos el 90%.
Para una predicción de si un paciente responde o no a un tratamiento con antagonistas de CRHR1, el algoritmo de predicción puede basarse en varios polimorfismos suficientes para lograr una sensibilidad y/o precisión y/o especificidad y/o valor predictivo negativo de más del 50%, opcionalmente al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80% o al menos el 90%.
Basándose en la divulgación de la presente invención, en particular del conjunto altamente útil de genotipos de polimorfismos descrito en la tabla 2, el experto en la técnica puede emplear los métodos de análisis estadístico y/o los métodos de aprendizaje de máquina dados a conocer en el presente documento e identificar parámetros adecuados para mejorar adicionalmente el rendimiento de predicción, tal como se definió anteriormente. Todo el flujo de trabajo estadístico puede automatizarse mediante el uso de un algoritmo tal como se describió anteriormente, implementado y/o almacenado en un medio legible por máquina, por ejemplo, implementado y/o almacenado en un ordenador.
Normalmente, al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 20, al menos 30, al menos 50, al menos 100, al menos 100, al menos 200 o todos los genotipos de polimorfismos descritos en la tabla 2 se usan para predecir la respuesta al tratamiento a un antagonista de CRHR1.
Usando diversos de tales conjuntos de genotipos de polimorfismos y métodos de análisis estadístico tal como se describieron anteriormente, la presente invención logra constantemente un alto rendimiento predictivo al predecir directamente una respuesta clínica. Por ejemplo, el ejemplo 1 describe un estudio con datos clínicos de 300 pacientes inscritos, en donde se usaron 150 genotipos de polimorfismos en un método para predecir la respuesta al tratamiento clínico de los sujetos a un tratamiento con un antagonista de CRHR1. En este caso, se observó una sensibilidad de aproximadamente el 78% y una especificidad de aproximadamente el 73%, lo que se considera que refleja una fiabilidad superior en la predicción de tanto las respuestas positivas verdaderas como las respuestas negativas verdaderas. Además, el ejemplo 2 proporciona ejemplos de subconjuntos mínimos de sólo uno, dos, cuatro u ocho genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo de genotipos de polimorfismos descritos en la tabla 2, logrando un rendimiento de predicción de una respuesta al tratamiento clínico con valores para la especificidad y sensibilidad que aún son superiores al 60%, o incluso superiores al 70%. El rendimiento predictivo en cuanto a sensibilidad y especificidad puede aumentarse adicionalmente hasta al menos el 75% cada uno, por ejemplo, incluyendo combinaciones específicas de 32 genotipos de polimorfismos, tal como también se muestra en el ejemplo 2.
Además, en pacientes con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad, otra realización del método para predecir una respuesta al tratamiento a antagonistas de CRHR1, el método de predicción de una respuesta al tratamiento tal como se describió anteriormente también puede ir acompañado por el análisis del sueño con movimientos oculares rápidos (REM), por ejemplo durante el sueño nocturno de un paciente en un EEG del sueño. En algunas realizaciones, una alteración en el sueño REM puede servir como biomarcador adicional para identificar sujetos que se beneficiarían del tratamiento con un antagonista de CRHR1. El sueño REM comprende normalmente una coincidencia característica de atonía muscular casi completa, un patrón de oscilaciones cerebrales y movimientos oculares rápidos (REM) similares a la vigilia. La cantidad de REM durante episodios consecutivos de sueño REM generalmente aumenta durante la noche. Los REM simples y cortos con baja amplitud pueden ser característicos de las partes iniciales del sueño REM. La cantidad de r Em , en particular dentro del primer episodio de sueño REM, puede ser de relevancia clínica. Datos clínicos y de animales recientes apoyan la correlación de la densidad de REM con una actividad aumentada de CRH. Por ejemplo, Kimura et al. (Mol. Psychiatry, 2010) mostraron que ratones que sobreexpresan CRH en el prosencéfalo presentan un aumento constante de sueño con movimientos oculares rápidos (REM) en comparación con los ratones de tipo natural. Además, pudo demostrarse que el tratamiento con el antagonista de CRHR1 DMP696 podía revertir la potenciación de REM. Además, el análisis de polimorfismos y el análisis de densidad de REM tal como se describe en el presente documento pueden combinarse para predecir la respuesta de pacientes con síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad al tratamiento con un antagonista de CRHR1. El análisis de REM se puede realizar antes, concomitantemente o después del análisis de polimorfismos. Por ejemplo, el análisis de densidad de REM puede realizarse en sujetos que se identificaron por el análisis de polimorfismos como que responden, o que tienen una probabilidad aumentada de responder al tratamiento con un antagonista de CRHR1; o como que no responden, o que tienen una probabilidad disminuida de responder al tratamiento con un antagonista de CRHR1. El registro de un “EEG del sueño” (también denominado “registros polisomáticos”) puede comprender electroencefalografía (EEG), elecrooculografía vertical y horizontal (EOG), electromiografía (EMG) y/o electrocardiografía (ECG). En la EOG, pueden registrarse las actividades musculares del ojo derecho e izquierdo mediante electrooculogramas (uno o normalmente dos canales) para visualizar los componentes fásicos del sueño REM. El “análisis de REM” o “el análisis de los movimientos oculares rápidos (REM)” pueden referirse a un método que comprende recodificar las actividades musculares del ojo derecho e izquierdo por EOG y luego analizar el electrooculograma. El reconocimiento de REM en el electrooculograma puede hacerse manualmente, por ejemplo, mediante las directrices convencionales de Rechtschaffen y Kales, 1968, Bethesda, MD: National Institute of Neurological Diseases and Blindness.
Métodos de tratamiento
En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona métodos de tratamiento de un estado que puede tratarse mediante tratamiento con un antagonista de CRHR1 en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de un antagonista de CRHR1 a un sujeto que lo necesita, en el que se ha predicho que el sujeto responde, o tiene una probabilidad aumentada de responder, al tratamiento con un antagonista de CRHR1, tal como se determina mediante el método descrito anteriormente, y en el que el antagonista de CRHR1 es un compuesto de fórmula I, tal como se define en el presente documento, o una cualquiera de las “formulas I-VI” tal como se da a conocer en las páginas 2-6 y 12-48 del documento WO 2013/160317 (A2) (PCT/EP2013/058413). Asimismo la invención presenta un antagonista de CRHR1 para su uso en el tratamiento de un estado que puede tratarse mediante tratamiento con un antagonista de CRHR1 en un sujeto que lo necesita, en el que se ha predicho que el sujeto responde, o tiene una probabilidad aumentada de responder, al tratamiento con un antagonista de CRHR1, tal como se determina mediante el método descrito anteriormente, y en el que el antagonista de CRHR1 es un compuesto de fórmula I, tal como se define en el presente documento, o una cualquiera de las “fórmulas I-VI” tal como se da a conocer en las páginas 2-6 y 12-48 del documento WO 2013/160317 (A2) (PCT/EP2013/058413).
Los estados que pueden tratarse mediante un tratamiento con un antagonista de CRHR1 se definieron en general anteriormente. Los estados específicos comprenden, pero no se limitan a, trastornos del comportamiento, trastornos psiquiátricos, trastornos del estado de ánimo, trastornos neurológicos, trastornos neurodegenerativos, trastornos inmunitarios inducidos por estrés o inflamatorios, enfermedades metabólicas o enfermedades cardiovasculares relacionadas con CRH. Específicamente, tales estados comprenden síntomas de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, pánico, fobias, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastornos del sueño inducidos por estrés, percepción de dolor tal como fibromialgia, trastornos del estado de ánimo tales como síntomas depresivos, incluyendo depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por malos tratos a menores, trastornos del estado de ánimo asociados con síndrome premenstrual y depresión posparto, distimia, trastornos bipolares, ciclotimia, síndrome de fatiga crónica, cefalea inducida por estrés, trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa, estrés hemorrágico, episodios psicóticos inducidos por estrés, síndrome del enfermo eutiroideo, síndrome de hormona antidiurética inapropiada (ADH), obesidad, esterilidad, traumatismos craneales, traumatismo de la médula espinal, daño neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia hipocámpica cerebral), daño neuronal excitotóxico, epilepsia, demencia senil del tipo de Alzheimer, demencia multiinfarto, esclerosis lateral amiotrófica, adicciones y dependencias químicas (por ejemplo, dependencias de alcohol, nicotina, cocaína, heroína, benzodiazepinas, u otros fármacos), síntomas de abstinencia de alcohol y drogas, hipertensión, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, osteoporosis, parto prematuro e hipoglucemia, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon espástico, íleo posoperatorio, úlcera, diarrea, fiebre inducida por estrés, infecciones por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, enfermedades gastrointestinales, accidente cerebrovascular, disfunciones inmunitarias inducidas por estrés, espasmos musculares, incontinencia urinaria. En una realización preferida, el estado se selecciona de los grupos que consisten en síntomas depresivos, síntomas de ansiedad o tanto síntomas depresivos como síntomas de ansiedad.
Cualquier antagonista de CRHR1 tal como se define en general mediante la fórmula I en el presente documento, o una cualquiera de las “fórmulas I-VI” tal como se da a conocer en las páginas 2-6 y 12-48 del documento WO 2013/160317 (A2) (PCT/EP2013/058413) puede usarse en el método de tratamiento. En una realización específica del método de tratamiento, el antagonista de CRHR1 se selecciona del grupo que consiste en un antagonista de CRHR1 de tipo I, un antagonista de CRHR1 de tipo II bicíclico, un antagonista de CRHR1 atípico o un antagonista de CRHR1 de ciclohexilamida. En otra realización específica del método de tratamiento, el antagonista de CRHR1 se selecciona del grupo que consiste en GW876008 (emicerfont), GSK-561679 (NBI-77860, verucerfont), GSK586529, BMS-562.086 (pexacerfont), NBI-30775 (R-121919), NBI-34101, CP-316.311, CP-376.395, PF-00572778, NVP-AAG561, Ono-2333MS, E2508, E2009, R317573 (JNJ19567470, CRA5626), R278995 (CRA0450), CRA-1000, CRA-1001, CP154.526, antalarmina, DMP-695, DMP-696, DMP-904, SC-241, BMS-561388, NBI30545, PD-171729, NBI34041, NBI35965, SN003, NBI-27914, frans-2-cloro-N-(4-((5-fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-metil)-ciclohexil)-5-(trifluorometil)-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización del método de tratamiento, el antagonista de CRHR1 no es SSR-125543.
Se apreciará que la referencia al tratamiento pretende incluir la prevención así como el alivio parcial, o la remisión completa de los síntomas.
Pueden administrarse antagonistas de CRHR1 como producto químico sin procesar pero el principio activo se formula preferiblemente en una composición farmacéutica adecuada para su administración por cualquier vía conveniente, preferiblemente en una forma adecuada para su uso en medicina humana. El tratamiento puede comprender cualquier vía de administración adecuada, tal como administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), por depósito o rectal o en una forma adecuada para su administración mediante administración por inhalación o insuflación (o bien a través de la boca o bien de la nariz) del antagonista de CRHR1.
Los antagonistas de CRHR1 pueden administrarse a cualquier dosis eficaz adecuada, que un experto en la técnica adaptará fácilmente, por ejemplo, al estado específico que va a tratarse. Para muchas indicaciones terapéuticas abarcadas en el presente documento, será eficaz una dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg diariamente. Se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones de rutina en la dosificación, dependiendo de la edad y el estado del paciente y la dosificación precisa estará en última instancia al criterio del médico o veterinario encargado. La dosificación también dependerá de la vía de administración y el compuesto particular seleccionado. Por tanto, para la administración parenteral una dosis diaria estará normalmente en el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de 1 a 80 mg al día. Para administración oral una dosis diaria estará normalmente dentro del intervalo de 1 a 300 mg por ejemplo de 1 a 100 mg de un antagonista de CRHR1. Por ejemplo, en el tratamiento de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad, pueden ser eficaces dosis orales diarias de aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg o aproximadamente 100 mg de un antagonista de CRHR1.
Composiciones, kits y alineamientos y usos de los mismos
La divulgación proporciona además composiciones que comprenden polinucleótidos (por ejemplo, sondas), así como kits y alineamientos. Composiciones, kits y alineamientos de polinucleótidos son útiles en, por ejemplo, la detección de la presencia de (a) uno o más genotipos de polimorfismos tal como se da a conocer en la tabla 2, (b) uno o más genotipos de polimorfismos que están en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a) o una combinación de (a) y (b). Las composiciones, kits y alineamientos son útiles además para predecir la respuesta al tratamiento de un sujeto al tratamiento con un antagonista de CRHR1.
Las composiciones, kits o alineamientos pueden incluir al menos un polinucleótido que puede hibridarse específicamente con un ácido nucleico que comprende: (a) al menos un genotipo de polimorfismo tal como se da a conocer en la tabla 2; (b) al menos un genotipo de polimorfismo que está en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a) o (c) una combinación de (a) y (b). En una realización, el al menos un polinucleótido comprende menos de 100.000, menos de 90.000, menos de 80.000, menos de 70.000, menos de 60.000, menos de 50.000, menos de 40.000, menos de 30.000, menos de 20.000, menos de 15.000, menos de 10.000, menos de 5.000, menos de 4.000, menos de 3.000, menos de 2.000, menos de 1.500, menos de 1.000, menos de 750, menos de 500, menos de 200, menos de 100 o menos de 50 polinucleótidos diferentes en total. Específicamente, las composiciones, kits o alineamientos pueden incluir al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 15, al menos 20, o al menos 30, o al menos 50, o al menos 100, o al menos 200, o 274 polinucleótidos que pueden hibridarse específicamente con cada uno de al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 15, al menos 20, o al menos 30, o al menos 50, o al menos 100, o al menos 200, o 274 de (a) al menos un genotipo de polimorfismo tal como se da a conocer en la tabla 2; (b) al menos un genotipo de polimorfismo que está en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a) o (c) una combinación de (a) y (b).
Un polinucleótido puede incluir una secuencia codificante o secuencia no codificante (por ejemplo, exones, intrones o secuencias reguladoras en 5' o 3'). El polinucleótido también puede ser mono o bicatenario y de longitud variable. En algunas realizaciones, la longitud de una hebra de un polinucleótido que puede hibridarse específicamente con un ácido nucleico que comprende: (a) al menos un genotipo de polimorfismo tal como se da a conocer en la tabla 2; (b) al menos un genotipo de polimorfismo que está en desequilibrio de ligamiento con uno cualquiera de los genotipos de polimorfismos de (a) o (c) una combinación de (a) y (b) puede ser de aproximadamente seis nucleótidos (por ejemplo, aproximadamente siete nucleótidos, aproximadamente ocho nucleótidos, aproximadamente nueve nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos, aproximadamente 13 nucleótidos, aproximadamente 14 nucleótidos, aproximadamente 15 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos, aproximadamente 25 nucleótidos, aproximadamente 30 nucleótidos, aproximadamente 35 nucleótidos, aproximadamente 40 nucleótidos, aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 75 nucleótidos, aproximadamente 100 nucleótidos, o aproximadamente 150 o más nucleótidos) de longitud. Tal como se conoce comúnmente en la técnica, un polinucleótido más largo permite a menudo condiciones de hibridación y lavado de rigurosidad superior. El polinucleótido puede ser ADN, ARN, ADN o ARN modificado, o un híbrido, en donde el ácido nucleico contiene cualquier combinación de desoxirribo- y ribonucleótidos, y cualquier combinación de uracilo, adenina, timina, citosina y guanina, así como otras bases tales como inosina, xantina e hipoxantina.
Los polinucleótidos pueden unirse a un soporte sólido, por ejemplo, un material poroso o no poroso que es insoluble. Los polinucleótidos pueden disponerse en un alineamiento sobre el soporte sólido, por ejemplo, en un microalineamiento. Un soporte sólido puede estar compuesto de un material natural o sintético, un material orgánico o inorgánico. La composición del soporte sólido sobre el que se unen las secuencias de polinucleótido mediante la unión terminal o bien 5' o bien 3' depende generalmente del método de unión (por ejemplo, unión covalente). Los soportes sólidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, plásticos, resinas, polisacáridos, sílice o materiales a base de sílice, vidrio funcionalizado, silicio modificado, carbono, metales, vidrios inorgánicos, membranas, nailon, fibras naturales tales como seda, lana y algodón, o polímeros. El material que comprende el soporte sólido puede tener grupos reactivos tales como grupos carboxilo, amino o hidroxilo, que se usan para la unión de los polinucleótidos. Los soportes sólidos poliméricos pueden incluir, por ejemplo, poliestireno, tetraftalato de polietilenglicol, poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo), polivinilpirrolidona, poliacrilonitrilo, poli(metacrilato de metilo), politetrafluoroetileno, caucho de butilo, caucho de estirenobutadieno, caucho natural, polietileno, polipropileno, (poli)tetrafluoroetileno, (poli)fluoruro de vinilideno, policarbonato o polimetilpenteno (véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 5.427.779). Alternativamente, los polinucleótidos pueden unirse al soporte sólido sin el uso de tales grupos funcionales.
Los alineamientos de polinucleótidos también pueden conjugarse con partículas de soporte sólido. Muchas partículas de soporte sólido adecuadas se conocen en la técnica e incluyen ilustrativamente, por ejemplo, partículas, tales como partículas codificadas de tipo Luminex®, partículas magnéticas y partículas de vidrio. Partículas a modo de ejemplo que pueden usarse pueden tener una variedad de tamaños y propiedades físicas. Las partículas pueden seleccionarse para que tengan una variedad de propiedades útiles para formatos experimentales particulares. Por ejemplo, pueden seleccionarse partículas que permanecen suspendidas en una disolución de viscosidad deseada o que precipitan fácilmente en una disolución de viscosidad deseada. Las partículas pueden seleccionarse para facilitar la separación de los constituyentes de la muestra, por ejemplo, incluyendo etiquetas de purificación para la separación con un material de unión a etiqueta adecuado, propiedades paramagnéticas para la separación magnética, y similares. En algunas realizaciones, se usan partículas codificadas. Cada partícula incluye un código único (tal como un código de barras, un código de luminiscencia, un código de fluorescencia, un código de ácido nucleico, y similares). La codificación puede usarse para proporcionar partículas para evaluar diferentes ácidos nucleicos en una sola muestra biológica. El código está incrustado (por ejemplo, dentro del interior de la partícula) o unido de otra manera a la partícula de manera que es estable a través de la hibridación y el análisis. El código puede proporcionarse por cualquier medio detectable, tal como por codificación holográfica, por una propiedad de fluorescencia, color, forma, tamaño, peso, emisión de luz, emisión de puntos cuánticos y similares para identificar partículas y, por tanto, las sondas de captura inmovilizadas a las mismas. La codificación también puede ser la razón de dos o más colorantes en una partícula que es diferente de la razón presente en otra partícula. Por ejemplo, las partículas pueden codificarse utilizando etiquetas ópticas, químicas, físicas o electrónicas. Ejemplos de tales tecnologías de codificación son los códigos de barras ópticos, colorantes fluorescentes u otros medios. En algunas realizaciones, el código de partículas es un ácido nucleico, por ejemplo, un ácido nucleico monocatenario.
Pueden usarse diferentes partículas codificadas para detectar o medir múltiples ácidos nucleicos (por ejemplo, genotipos de polimorfismos o ARNm) en paralelo, siempre que la codificación pueda usarse para identificar el polinucleótido (correspondiente a un ácido nucleico analito) en una partícula particular, y por tanto, la presencia o la cantidad del ácido nucleico analito (por ejemplo, un genotipo de polimorfismo o ARNm de una muestra biológica) que está evaluándose. Una muestra puede ponerse en contacto con una pluralidad de tales partículas codificadas. Cuando se evalúan las partículas, por ejemplo, utilizando un escáner fluorescente, el código de la partícula se lee como lo es la fluorescencia asociada con la partícula de cualquier sonda usada para evaluar la modificación del sustrato intacto asociado con las partículas.
Una plataforma a modo de ejemplo utiliza mezclas de tintes fluorescentes impregnados en partículas de polímero como medio para identificar cada miembro de un conjunto de partículas en el que se ha inmovilizado una sonda de captura específica. Otra plataforma a modo de ejemplo usa códigos de barras holográficos para identificar partículas de vidrio cilíndricas. Por ejemplo, Chandler et al. (patente estadounidense n.° 5.981.180) describen un sistema basado en partículas en el que diferentes tipos de partículas están codificados por mezclas de diversas proporciones de dos o más colorantes fluorescentes impregnados en partículas de polímero. Soini (patente estadounidense n.° 5.028.545) describe un sistema de ensayo multiplexado basado en partículas que emplea fluorescencia de resolución temporal para la identificación de partículas. Fulwyler (patente estadounidense n.° 4.499.052) describe un método a modo de ejemplo para usar partículas distinguidas por color y/o tamaño. Las publicaciones estadounidenses n.os 2004-0179267, 2004-0132205, 2004-0130786, 2004-0130761, 2004-0126875, 2004-0125424 y 2004-0075907 describen partículas a modo de ejemplo codificadas por códigos de barras holográficos.
La patente estadounidense n.° 6.916.661 describe micropartículas poliméricas que están asociadas con nanopartículas que tienen colorantes que proporcionan un código para las partículas. Las micropartículas poliméricas pueden tener un diámetro de menos de un milímetro, por ejemplo, un tamaño que oscila entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1.000 micrómetros de diámetro, por ejemplo, 3-25 |im o aproximadamente 6-12 |im. Las nanopartículas pueden tener, por ejemplo, un diámetro de desde aproximadamente 1 nanómetro (nm) hasta aproximadamente 100.000 nm de diámetro, por ejemplo, de aproximadamente 10 -1.000 nm o 200 - 500 nm.
Un “alineamiento”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una pluralidad de polinucleótidos comprendidos en la composición o el kit que está inmovilizándose en posiciones predeterminadas sobre un soporte sólido de manera que cada polinucleótido puede identificarse por su posición.
Las composiciones, kits y alineamientos pueden usarse, pero no necesariamente, en el análisis de genotipado de todo el genoma, pero para el análisis de genotipado eficaz, de bajo coste y específico de la solicitud, se adaptan para usarse en los métodos de predicción de una respuesta al tratamiento a un tratamiento con un antagonista de CRHR1, tal como se describe en el presente documento. Por tanto, en algunas realizaciones de cualquiera de las composiciones, kits y alineamientos descritos en el presente documento, el alineamiento de polinucleótidos tiene menos de 100.000 (por ejemplo, menos de 90.000; menos de 80.000; menos de 70.000; menos de 60.000; menos de 50.000; menos de 40.000; menos de 30.000; menos de 20.000; menos de 15.000; menos de 10.000; menos de 5.000; menos de 4.000; menos de 3.000; menos de 2.000; menos de 1.500; menos de 1.000; menos de 750; menos de 500; menos de 200, menos de 100 o menos de 50) polinucleótidos diferentes.
Los kits descritos anteriormente pueden, opcionalmente, contener instrucciones para detectar la presencia o ausencia de al menos un genotipo de polimorfismo en una muestra obtenida de un sujeto. En algunas realizaciones, los kits pueden incluir uno o más reactivos para procesar una muestra biológica. Por ejemplo, un kit puede incluir reactivos para aislar ARNm o ADN genómico de una muestra biológica y/o reactivos para amplificar ARNm aislado (por ejemplo, transcriptasa inversa, cebadores para transcripción inversa o amplificación por PCR, o dNTP) y/o ADN genómico. Los kits también pueden, opcionalmente, contener uno o más reactivos para marcar de manera detectable un ARNm, un amplicón de ARNm, un ADN genómico o un amplicón de ADN, reactivos que pueden incluir, por ejemplo, una enzima tal como un fragmento Klenow de ADN polimerasa, polinucleótido cinasa de T4, uno o más dNTP marcados de manera detectable o ATP fosfato gamma marcado de manera detectable (por ejemplo, 33P-ATP). En algunas realizaciones, los kits pueden incluir un paquete de software para analizar los resultados de, por ejemplo, un análisis de microalineamiento. Los kits descritos en el presente documento también pueden incluir, opcionalmente, instrucciones para administrar un antagonista de CRHR1 donde la presencia o ausencia de uno o más genotipos de polimorfismos detectables por la pluralidad de polinucleótidos o el alineamiento predice que un sujeto responderá a un antagonista de CRHR1.
Los siguientes son ejemplos de la práctica de la invención. No deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo 1
Basándose en estudios científicos básicos, se reconoció el papel de CRH como causa de signos y síntomas prevalentes en depresión, haciendo que el bloqueo de la señalización de CRH/CRHR1 sea una opción de tratamiento viable. Hallazgos clínicos adicionales han encontrado que CRH está elevada en un subgrupo de pacientes con depresión, en donde CRH provoca síntomas centrales. El compuesto SSR-125543 se ha desarrollado en otra parte como antagonista de CRHR1 específico que bloquea el efecto de CRH. Un ensayo clínico que evalúa la eficacia y tolerabilidad de SSR-125543 en comparación con placebo y un antidepresivo convencional se ha llevado a cabo previamente sin haber predicho la respuesta al tratamiento según la invención. Sin embargo, basándose en estudios adicionales (no publicados), se reconoció que entre los pacientes a los que se les diagnostica depresión mayor, sólo una fracción del 20-30% tiene sobreactividad de CRH central. Por tanto, una fracción sustancial de pacientes no estratificados podría no mostrar una respuesta al tratamiento, en vista de aproximadamente el 70-80% de pacientes tratados con el antagonista de CRHR1 que no tienen un aumento de CRH central. Dada la especificidad farmacológica, probablemente sólo los pacientes con sobreactividad de CRH central se benefician de los antagonistas de CRHR1, tales como SSR-125543.
En el presente documento, se ha ideado un método de predicción de una respuesta clínica al tratamiento (por ejemplo, tal como se mide mediante la puntuación de HAM-D), que detecta uno o más genotipos de polimorfismos seleccionados de los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2, usando un chip que contiene sondas específicas para estos genotipos de polimorfismos, permitiendo la identificación de pacientes depresivos que es probable que respondan a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 tal como SSR-125543. Muestras de ADN obtenidas de 300 sujetos incluidos en el ensayo clínico anterior, tal como se mencionó anteriormente, se analizaron extensamente mediante genotipado de polimorfismos. Usando un algoritmo de aprendizaje de máquina tal como se describe en el presente documento, se identificaron genotipos de polimorfismos predictivos de una respuesta a SSR-125543, tal como se da a conocer en la tabla 2. Además, se usaron 150 o más genotipos de polimorfismos de este conjunto para “entrenar” adicionalmente al algoritmo, asistido por algoritmos de aprendizaje de máquina comunes tal como se describe en el presente documento, y para someter a prueba la predicción. Por tanto, teniendo a disposición el conjunto de genotipos de polimorfismos útiles tal como se da a conocer en la tabla 2, puede idearse fácilmente un algoritmo de predicción, que proporciona predicción superior de una respuesta clínica con alta sensibilidad y especificidad. Tal como se muestra en la tabla 3, se han logrado predicciones de prueba de una respuesta clínica con una sensibilidad de aproximadamente el 78% y una especificidad de aproximadamente el 73%.
Tabla 3
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Para excluir la posibilidad de que los genotipos de polimorfismos dados a conocer en el presente documento simplemente identifiquen a los pacientes que responden bien a cualquier tipo de intervención farmacológica, también se sometió a prueba el rendimiento del método entre los pacientes tratados con el antidepresivo convencional escitalopram usado como comparador en el ensayo clínico anterior. La sensibilidad fue del 50% y la especificidad fue del 43% y, por tanto, insensible y no específica con respecto a la predicción de la respuesta a un antidepresivo convencional, véase la tabla 4. Por tanto, el presente método debe considerarse altamente específico para predecir la respuesta a los antagonistas de CRHR1.
Tabla 4
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Los resultados anteriores fueron aún más desafiados al considerar una “división afortunada” entre la cohorte de entrenamiento y la de prueba. Se calcularon otras 10.000 divisiones aleatorias que corroboraron el resultado inicial, logrando una razón de probabilidad de 5, lo que indica que las posibilidades de no respuesta son 5 veces mayores si el análisis de genotipado de CRH descrito en el presente documento predice una mala respuesta. Transformar estos hallazgos en una curva de transcurso temporal en la que los pacientes deprimidos que resultaron positivos en el análisis de genotipado de CRH y tratados con SSR-125543 se compararon con los pacientes tratados con placebo dieron como resultado una clara superioridad del fármaco en investigación, véase la figura 1. Las curvas de transcurso temporal revelaron una marcada diferencia entre el placebo y SSR-125543 comenzando después de 2 semanas de tratamiento, según lo medido usando, por ejemplo, la escala HAM-D. La diferencia en la respuesta entre los pacientes tratados con SSR-125543 y los que recibieron placebo es significativa (p < 0,01). En esencia, los sujetos con resultados positivos en el método de predicción descrito en el presente documento, basados en un análisis de genotipado de CRH usando 150 de los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2, constituyen el 28% de la muestra general de pacientes y el 78% de los pacientes de esta muestra respondieron cuando se trataron con SSR-125543.
Ejemplo 2
Para evaluar aún más la utilidad del conjunto de genotipos de polimorfismos proporcionado en la tabla 2, se han sometido a prueba predicciones adicionales usando subconjuntos mínimos seleccionados como variables de predicción. Tan pocos genotipos de polimorfismos singulares seleccionados de la tabla 2, así como los subconjuntos de dos, cuatro u ocho genotipos de polimorfismos seleccionados de la tabla 2 resultaron útiles en el método de predicción de una respuesta clínica, por ejemplo, según lo medido por la escala HAM-D.
La respuesta al tratamiento a una terapia antidepresiva que comprende SSR-125543 se pronosticó basándose en los mismos datos de pacientes del ensayo clínico anterior y el conjunto de genotipado de polimorfismos expuesto tal como se describió anteriormente, usando herramientas estadísticas seleccionadas del grupo que consiste en bosques aleatorios, máquinas de vectores de soporte, redes neuronales, análisis discriminantes lineales, métodos de agrupamiento tales como los vecinos más cercanos a k y sus respectivos derivados, modelos lineales y sus derivados, así como sus combinaciones.
Sorprendentemente, incluso este análisis univariado, bivariado, cuadrivariado u octovariado usando combinaciones de genotipos de polimorfismos tal como se da a conocer en las tablas 2, 5-7 en el presente documento, proporcionó predicciones de respuesta clínica de una calidad significativamente mejor (es decir, tanto la sensibilidad como la especificidad > 50%) que la aleatoriedad, basándose en la evaluación del valor P de la concordancia entre el resultado observado y el predicho en un procedimiento de validación cruzada de 10 veces.
En particular, se identificó un número total de 78 genotipos de polimorfismos singulares con valores de P nominalmente significativos. De ellos, 46 dieron una especificidad y sensibilidad de > 50% cada una para predecir una respuesta clínica. Un polimorfismo singular produjo tanto una sensibilidad como una especificidad de más del 60% cada una para predecir una respuesta clínica.
De todas las combinaciones sometidas a prueba de dos de los polimorfismos de predicción univariada significativa, 237 mostraron tanto una sensibilidad como especificidad de al menos el 60% cada una para predecir una respuesta clínica. Finalmente, un número de 46 combinaciones sometidas a prueba de dos de los genotipos de polimorfismos de predicción univariada significativa dieron una sensibilidad y especificidad más allá del 65% cada una para predecir una respuesta clínica, véase la tabla 5.
Tabla 5 - Conjuntos bivariados de genotipos de polimorfismos
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En los análisis de orden superior, al usar conjuntos de cuatro y ocho genotipos de polimorfismos seleccionados del grupo dado a conocer en la tabla 2, una enumeración completa se vuelve impráctica (más de un millón de combinaciones para los conjuntos de cuatro y más de 1010 para el conjunto de ocho genotipos de polimorfismos). Por tanto, los conjuntos muestreados aleatoriamente (1000 combinaciones cada uno) de tales cardinalidades k se presentan en el presente documento.
Para k = 4, el 72,1% de las combinaciones de genotipo de polimorfismo sometidas a pruebas dio una sensibilidad y especificidad de más del 50% cada una, el 20,5% de las combinaciones de genotipo de polimorfismo da una sensibilidad y especificidad de más del 60% cada una, y el 5,8% de las combinaciones de genotipo de polimorfismo da una sensibilidad y especificidad de más del 65% cada una en la predicción de una respuesta clínica. Dos combinaciones cuadrivariadas incluso dieron al menos el 70% tanto en sensibilidad como especificidad en la predicción de una respuesta clínica, véase la tabla 6.
Tabla 6 - Conjuntos cuadrivariados de genotipos de polimorfismos
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Para k = 8, el 93,3% de las combinaciones de genotipo de polimorfismo sometidas a pruebas dio una sensibilidad y especificidad de más del 50% cada una, el 32,6% de las combinaciones de genotipo de polimorfismo da una sensibilidad y especificidad de más del 60% cada una, el 8,7% de las combinaciones de genotipo de polimorfismo da una sensibilidad y especificidad de 65% cada una, y, finalmente, el 0,5% (5 combinaciones) de las combinaciones de genotipo de polimorfismo octovariado da una sensibilidad y especificidad de al menos el 70% en sensibilidad y especificidad en la predicción de una respuesta clínica, véase la tabla 7.
Tabla 7 - Conjuntos octovariados de genotipos de polimorfismos
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Para k = 32, el 99,9% de las combinaciones de genotipo de polimorfismo sometidas a pruebas dio una sensibilidad y especificidad de más del 50% cada una en especificidad y sensibilidad, el 98,9% de las combinaciones de genotipo de polimorfismo sometidas a pruebas dio una sensibilidad y especificidad de más del 60% cada una, el 72,8% de las combinaciones de genotipo de polimorfismo sometidas a pruebas dio una sensibilidad y especificidad de más del 65% cada una, el 15,6% de las combinaciones de genotipo de polimorfismo sometidas a pruebas dio una sensibilidad y especificidad de más del 70% cada una en la predicción de una respuesta clínica. Finalmente, algunas de las combinaciones de genotipo de polimorfismo sometidas a prueba (0,3%) incluso dan una sensibilidad y

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Método para predecir una respuesta al tratamiento de un sujeto a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico, comprendiendo el método:
    detectar la presencia o ausencia de uno o más genotipos de polimorfismos en una muestra biológica del sujeto, en el que el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden:
    al menos un genotipo de polimorfismo seleccionado del grupo que consiste en rs34169260 (A/G), rs796287 (A/C), rs56149945 (A/G), rs6190 (T/C), rs7179092 (T/C), rs7614867 (A/G), rs920640 (T/C), rs7167722 (T/C), rs920638 (T/C), rs7165629 (T/C), rs80049044 (T/A), rs16941058 (A/G), rs112015971 (A/G), rs10894873 (T/C), rs117455294 (T/G), rs1170303 (T/C), rs16940681 (C/G), rs968519 (T/C), rs28381866 (T/C), rs79320848 (T/G), rs114653646 (T/G), rs2589496 (T/C), rs10482650 (A/G), rs17614642 (A/G), rs73200317 (T/C), rs1380146 (T/A), rs735164 (T/C), rs730976 (T/G), rs55934524 (T/G), rs4570614 (A/G), rs4458044 (C/G), rs77850169 (A/G), rs35339359 (A/G), rs34800935 (T/C), rs72945439 (T/C), rs113959523 (A/G), rs116798177 (A/G), rs11247577 (T/G), rs75869266 (T/C), rs74372553 (T/C), rs11691508 (A/G), rs6493965 (A/G), rs4869476 (T/C), rs3730170 (T/C), rs2145288 (A/C), rs2935752 (A/C), rs146512400 (A/G), rs62057097 (T/C), rs115061314 (T/C), rs34113594 (T/G), rs61751173 (A/G), rs74338736 (A/C), rs10851726 (T/C), rs4610906 (T/C), rs59485211 (T/C), rs7060015 (T/G), rs75710780 (T/G), rs6520908 (T/C), rs487011 (T/G), rs1383699 (A/C), rs67516871 (A/G), rs114106519 (T/C), rs7220091 (A/G), rs12489026 (A/G), rs876270 (T/C), rs4968161 (T/C), rs62056907 (A/G), rs2235013 (T/C), rs16878812 (A/G), rs6549407 (A/G), rs28381848 (A/G), rs79723704 (A/C), rs72814052 (A/G), rs10152908 (T/C), rs172769 (A/C), rs78596668 (T/C), rs73307922 (T/C), rs3842 (A/G), rs7210584 (A/C), rs62402121 (T/C), rs55709291 (A/G), rs72747088 (A/G), rs929610 (G/C), rs6766242 (T/C), rs1468552 (G/C), rs78838114 (T/C), rs62489862 (T/C), rs894342 (A/G), rs58882373 (T/C), rs3811939 (A/G), rs6984688 (T/G), rs1018160 (T/C), rs76602912 (A/G), rs80067508 (A/G), rs74888440 (T/C), rs12481583 (T/C), rs66794218 (A/G), rs16946701 (A/G), rs75726724 (A/G), rs67959715 (T/A), rs11871392 (T/G), rs2044070 (A/G), rs77612799 (T/C), rs6743702 (T/C), rs616870 (T/C), rs79590198 (A/G), rs75715199 (A/G), rs13087555 (T/C), rs4869618 (T/C), rs117397046 (A/G), rs8042817 (A/G), rs2258097 (T/C), rs2260882 (C/G), rs532996 (A/G), rs11747040 (T/C), rs10034039 (T/G), rs116909369 (A/G), rs79134986 (A/G), rs117615688 (T/C), rs8032253 (T/C), rs12818653 (T/A), rs4587884 (A/C), rs77122853 (T/C), rs117615061 (T/C), rs74682905 (A/G), rs2257468 (T/C), rs2032582 (T/G), rs2235015 (T/G), rs2729794 (T/C), rs77549514 (A/G), rs74790420 (A/C), rs73129579 (T/C), rs12913346 (A/C), rs117560908 (T/C), rs72747091 (A/G), rs2935751 (A/G), rs4331446 (A/G), rs7523266 (T/C), rs7648662 (T/C), rs117034065 (A/G), rs4836256 (T/C), rs80238698 (T/C), rs3730173 (T/C), rs11687884 (T/C), rs72693005 (T/C), rs2589476 (T/C), rs9813396 (T/C), rs10482667 (A/G), rs72784444 (A/G), rs75074511 (T/C), rs7951003 (A/G), rs79584784 (A/G), rs2214102 (T/C), rs28811003 (A/G), rs6100261 (A/T), rs77152456 (A/G), rs66624622 (T/G), rs140302965 (A/G), rs11653269 (T/C), rs74405057 (A/G), rs7121 (A/G), rs16977818 (A/C), rs12490095 (T/C), rs118003903 (A/G), rs62377761 (T/C), P1_M_061510_6_34_M (-/CACTTACCTTCTTTGTGCCACAGTTTCCCTATCTAAAACACAAGGTTATCAGTTATCAACATCTCTTGG GATTGTGAGGACTAAAGTAATGCACATAAAG), rs375115639 (-/AAATTACCCTGTTAGGTTTCAATGAAACACCTTTTCTCTTGTAACAAACATCTCC TCCAAGCTAGAATTTCAAAACAG), rs1002204 (A/C), rs10062367 (A/G), rs10482642 (A/G), rs10482658 (A/G), rs1053989 (A/C), rs10851628 (T/C), rs10947562 (T/C), rs11069612 (A/G), rs11071351 (T/C), rs11091175 (A/G), rs11638450 (T/C), rs11715827 (T/G), rs11745958 (T/C), rs11834041 (A/G), rs1202180 (T/C), rs12054781 (A/G), rs12539395 (A/G), rs12720066 (T/G), rs1279754 (A/C), rs12872047 (T/C), rs12876742 (A/C), rs12917505 (A/G), rs13066950 (T/G), rs13229143 (C/G), rs1383707 (T/C), rs1441824 (T/C), rs1652311 (A/G), rs17064 (T/A), rs17100236 (A/G), rs17149699 (A/G), rs1724386 (A/G), rs17250255 (A/G), rs17327624 (T/G), rs17616338 (A/G), rs17687796 (A/G), rs17740874 (T/C), rs17763104 (T/C), rs1880748 (T/C), rs1882478 (A/G), rs1944887 (T/C), rs2028629 (A/G), rs2143404 (A/G), rs2173530 (T/C), rs220806 (T/C), rs2235047 (A/C), rs2242071 (A/G), rs2257474 (T/C), rs2295583 (A/T), rs234629 (T/C), rs234630 (A/G), rs2436401 (A/G), rs258750 (T/C), rs2589487 (T/C), rs28364018 (T/G), rs28381774 (T/C), rs28381784 (A/G), rs2963155 (A/G), rs3133622 (T/G), rs32897 (T/C), rs33388 (A/T), rs3730168 (T/C), rs3735833 (T/G), rs3777747 (A/G), rs3786066 (T/C), rs3798346 (T/C), rs3822736 (A/G), rs389035 (T/C), rs3924144 (A/G), rs4148737 (T/C), rs4148749 (G/C), rs417968 (T/C), rs4458144 (T/C), rs4515335 (T/C), rs4728699 (A/G), rs4758040 (A/G), rs4812040 (A/G), rs4912650 (T/G), rs4957891 (T/C), rs5906392 (A/G), rs6026561 (T/C), rs6026565 (T/A), rs6026567 (A/G), rs6026593 (A/G), rs6092704 (T/G), rs6100260 (A/G), rs6128461 (T/C), rs6415328 (T/C), rs6610868 (T/C), rs6686061 (A/C), rs6730350 (T/G), rs6746197 (T/C), rs6963426 (T/C), rs7121326 (T/C), rs7721799 (A/G), rs7787082 (T/C), rs7799592 (A/C), rs796245 (T/C), rs809482 (A/C), rs8125112 (T/C), rs919196 (A/G), rs920750 (T/C), rs9332385 (A/G), rs930473 (T/G), rs9324921 (A/C), rs9348979 (A/G), rs9571939 (A/C) y rs9892359 (T/C),
    en el que la etapa de predicción comprende preferiblemente:
    (a) determinar si el sujeto responderá, o tiene una probabilidad aumentada de responder al tratamiento con el antagonista de CRHR1 no peptídico; y/o
    (b) determinar si el sujeto no responderá, o tiene una probabilidad disminuida de responder al tratamiento con el antagonista de CRHR1 no peptídico, y
    en el que la etapa de determinación comprende preferiblemente uno o más métodos de análisis estadístico seleccionados del grupo que consiste en aprendizaje de redes neuronales artificiales, aprendizaje de árbol de decisión, aprendizaje de bosque de árboles de decisión, análisis discriminante lineal, análisis discriminante no lineal, programación de expresión genética, máquinas de vectores de relevancia, modelos lineales, modelos lineales generalizados, ecuaciones de estimación generalizadas, modelos mixtos lineales generalizados, la red elástica, el aprendizaje de máquina de vectores de soporte de Lasso, aprendizaje de redes bayesianas, aprendizaje de redes neuronales probabilísticas, agrupamiento y análisis de regresión, opcionalmente en el que el método de análisis estadístico está implementado informáticamente.
    2. Método según la reivindicación 1, en el que
    (i) el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden:
    (a) al menos dos;
    (b) al menos cuatro;
    (c) al menos ocho;
    (d) al menos dieciséis;
    (e) al menos treintaidós; o
    (f) todos los genotipos de polimorfismos definidos en la reivindicación 1, o
    en el que
    (ii) el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden:
    (a) al menos dos genotipos de polimorfismos seleccionados de las combinaciones de genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 5;
    (b) al menos cuatro genotipos de polimorfismos seleccionados de las combinaciones de genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 6;
    (c) al menos ocho genotipos de polimorfismos seleccionados de las combinaciones de genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 7;
    (d) todos los genotipos de polimorfismos dados a conocer en la tabla 2.
    3. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la respuesta al tratamiento al tratamiento con el antagonista de CRHR1 no peptídico es una respuesta clínica.
    4. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el sujeto tiene síntomas depresivos, síntomas de ansiedad o tanto síntomas depresivos como síntomas de ansiedad o un trastorno del sueño; y/o
    en el que el tratamiento es un tratamiento de síntomas depresivos, síntomas de ansiedad o tanto síntomas depresivos como síntomas de ansiedad o un trastorno del sueño.
    5. Método según la reivindicación 4, en el que la respuesta al tratamiento al tratamiento con el antagonista de CRHR1 no peptídico es una respuesta clínica, y en el que la respuesta clínica es una prevención, alteración, alivio o remisión completa de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad o un trastorno del sueño, y
    en el que la respuesta clínica es preferiblemente una prevención, alteración, alivio o remisión completa de síntomas depresivos y/o síntomas de ansiedad tal como se determina usando una escala seleccionada del grupo que consiste en HAM-D, BDI, MADRS, GDS, ZSRDS, HAM-A y STAI.
    6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el antagonista de CRHR1 no peptídico se selecciona del grupo que consiste en GW876008 (emicerfont), GSK-561679 (NBI-77860, verucerfont), GSK586529, BMS-562.086 (pexacerfont), NBI-30775 (R-121919), NBI-34101, CP-316.311, CP-376.395, PF-00572778, NVP-AAG561, Ono-2333MS, E2508, E2009, R317573 (JNJ19567470, CRA5626, TAI-041), R278995 (CRA0450), CRA-1000, CRA-1001, CP154,526, antalarmina, DMP-695, DMP-696, DMP-904, SC-241, BMS-561388, NBI30545, PD-171729, NBI34041, NBI35965, SN003, NBI-27914, trans-2-cloro-N-(4-((5-fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-metil)-ciclohexil)-5-(trifluorometil)-benzamida, SSR-125543, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
    Antagonista de CRHR1 no peptídico para su uso en un método de tratamiento de un estado caracterizado, provocado o acompañado por sobreactividad o sobreproducción de CRH en un sujeto que lo necesita, en el que el método comprende administrar una cantidad eficaz de un antagonista de CRHR1 no peptídico al sujeto, en el que se ha predicho que el sujeto responde, o tiene una probabilidad aumentada de responder, a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico, tal como se determina mediante el método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y en el que el antagonista de CRHR1 es:
    (a) un compuesto de fórmula (I), tal como se define en el presente documento; o
    (b) seleccionado del grupo que consiste en un antagonista de CRHR1 de tipo I, un antagonista de CRHR1 de tipo II bicíclico, un antagonista de CRHR1 atípico, un antagonista de CRHR1 de ciclohexilamida,
    preferiblemente en el que el estado se selecciona del grupo que consiste en síntomas depresivos, síntomas de ansiedad, tanto síntomas depresivos como síntomas de ansiedad y un trastorno del sueño.
    Compuesto según la reivindicación 7 para el uso según la reivindicación 7, en el que el antagonista de CRHR1 no peptídico se selecciona del grupo que consiste en GW876008 (emicerfont), GSK-561679 (NBI-77860, verucerfont), GSK586529, BMS-562.086 (pexacerfont), NBI-30775 (R-121919), NBI-34101, CP-316.311, CP-376.395, PF-00572778, NVP-AAG561, Ono-2333MS, E2508, E2009, R317573 (JNJ19567470, CRA5626, TAI-041), R278995 (CRA0450), CRA-1000, CRA-1001, CP154.526, antalarmina, DMP-695, DMP-696, DMP-904, SC-241, BMS-561388, NBI30545, PD-171729, NBI34041, NBI35965, SN003, NBI-27914, trans-2-cloro-N-(4-((5-fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-metil)-ciclohexil)-5-(trifluorometil)-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
    Uso de una composición que comprende al menos un polinucleótido que puede hibridarse específicamente con un ácido nucleico que comprende:
    al menos un genotipo de polimorfismo seleccionado del grupo que consiste en rs34169260 (A/G), rs796287 (A/C), rs56149945 (A/G), rs6190 (T/C), rs7179092 (T/C), rs7614867 (A/G), rs920640 (T/C), rs7167722 (T/C), rs920638 (T/C), rs7165629 (T/C), rs80049044 (T/A), rs16941058 (A/G), rs112015971 (A/G), rs10894873 (T/C), rs117455294 (T/G), rs1170303 (T/C), rs16940681 (C/G), rs968519 (T/C), rs28381866 (T/C), rs79320848 (T/G), rs114653646 (T/G), rs2589496 (T/C), rs10482650 (A/G), rs17614642 (A/G), rs73200317 (T/C), rs1380146 (T/A), rs735164 (T/C), rs730976 (T/G), rs55934524 (T/G), rs4570614 (A/G), rs4458044 (C/G), rs77850169 (A/G), rs35339359 (A/G), rs34800935 (T/C), rs72945439 (T/C), rs113959523 (A/G), rs116798177 (A/G), rs11247577 (T/G), rs75869266 (T/C), rs74372553 (T/C), rs11691508 (A/G), rs6493965 (A/G), rs4869476 (T/C), rs3730170 (T/C), rs2145288 (A/C), rs2935752 (A/C), rs146512400 (A/G), rs62057097 (T/C), rs115061314 (T/C), rs34113594 (T/G), rs61751173 (A/G), rs74338736 (A/C), rs10851726 (T/C), rs4610906 (T/C), rs59485211 (T/C), rs7060015 (T/G), rs75710780 (T/G), rs6520908 (T/C), rs487011 (T/G), rs1383699 (A/C), rs67516871 (A/G), rs114106519 (T/C), rs7220091 (A/G), rs12489026 (A/G), rs876270 (T/C), rs4968161 (T/C), rs62056907 (A/G), rs2235013 (T/C), rs16878812 (A/G), rs6549407 (A/G), rs28381848 (A/G), rs79723704 (A/C), rs72814052 (A/G), rs10152908 (T/C), rs172769 (A/C), rs78596668 (T/C), rs73307922 (T/C), rs3842 (A/G), rs7210584 (A/C), rs62402121 (T/C), rs55709291 (A/G), rs72747088 (A/G), rs929610 (G/C), rs6766242 (T/C), rs1468552 (G/C), rs78838114 (T/C), rs62489862 (T/C), rs894342 (A/G), rs58882373 (T/C), rs3811939 (A/G), rs6984688 (T/G), rs1018160 (T/C), rs76602912 (A/G), rs80067508 (A/G), rs74888440 (T/C), rs12481583 (T/C), rs66794218 (A/G), rs16946701 (A/G), rs75726724 (A/G), rs67959715 (T/A), rs11871392 (T/G), rs2044070 (A/G), rs77612799 (T/C), rs6743702 (T/C), rs616870 (T/C), rs79590198 (A/G), rs75715199 (A/G), rs13087555 (T/C), rs4869618 (T/C), rs117397046 (A/G), rs8042817 (A/G), rs2258097 (T/C), rs2260882 (C/G), rs532996 (A/G), rs11747040 (T/C), rs10034039 (T/G), rs116909369 (A/G), rs79134986 (A/G), rs117615688 (T/C), rs8032253 (T/C), rs12818653 (T/A), rs4587884 (A/C), rs77122853 (T/C), rs117615061 (T/C), rs74682905 (A/G), rs2257468 (T/C), rs2032582 (T/G), rs2235015 (T/G), rs2729794 (T/C), rs77549514 (A/G), rs74790420 (A/C), rs73129579 (T/C), rs12913346 (A/C), rs117560908 (T/C), rs72747091 (A/G), rs2935751 (A/G), rs4331446 (A/G), rs7523266 (T/C), rs7648662 (T/C), rs117034065 (A/G), rs4836256 (T/C), rs80238698 (T/C), rs3730173 (T/C), rs11687884 (T/C), rs72693005 (T/C), rs2589476 (T/C), rs9813396 (T/C), rs10482667 (A/G), rs72784444 (A/G), rs75074511 (T/C), rs7951003 (A/G), rs79584784 (A/G), rs2214102 (T/C), rs28811003 (A/G), rs6100261 (A/T), rs77152456 (A/G), rs66624622 (T/G), rs140302965 (A/G), rs11653269 (T/C), rs74405057 (A/G), rs7121 (A/G), rs16977818 (A/C), rs12490095 (T/C), rs118003903 (A/G), rs62377761 (T/C), P1_M_061510_6_34_M (-/CACTTACCTTCTTTGTGCCACAGTTTCCCTATCTAAAACACAAGGTTATCAGTTATCAACATCTCTTGG GATTGTGAGGACTAAAGTAATGCACATAAAG), rs375115639 (-/AAATTACCCTGTTAGGTTTCAATGAAACACCTTTTCTCTTGTAACAAACATCTCC TCCAAGCTAGAATTTCAAAACAG), rs1002204 (A/C), rs10062367 (A/G), rs10482642 (A/G), rs10482658 (A/G), rs1053989 (A/C), rs10851628 (T/C), rs10947562 (T/C), rs11069612 (A/G), rs11071351 (T/C), rs11091175 (A/G), rs11638450 (T/C), rs11715827 (T/G), rs11745958 (T/C), rs11834041 (A/G), rs1202180 (T/C), rs12054781 (A/G), rs12539395 (A/G), rs12720066 (T/G), rs1279754 (A/C), rs12872047 (T/C), rs12876742 (A/C), rs12917505 (A/G), rs13066950 (T/G), rs13229143 (C/G), rs1383707 (T/C), rs1441824 (T/C), rs1652311 (A/G), rs17064 (T/A), rs17100236 (A/G), rs17149699 (A/G), rs1724386 (A/G), rs17250255 (A/G), rs17327624 (T/G), rs17616338 (A/G), rs17687796 (A/G), rs17740874 (T/C), rs17763104 (T/C), rs1880748 (T/C), rs1882478 (A/G), rs1944887 (T/C), rs2028629 (A/G), rs2143404 (A/G), rs2173530 (T/C), rs220806 (T/C), rs2235047 (A/C), rs2242071 (A/G), rs2257474 (T/C), rs2295583 (A/T), rs234629 (T/C), rs234630 (A/G), rs2436401 (A/G), rs258750 (T/C), rs2589487 (T/C), rs28364018 (T/G), rs28381774 (T/C), rs28381784 (A/G), rs2963155 (A/G), rs3133622 (T/G), rs32897 (T/C), rs33388 (A/T), rs3730168 (T/C), rs3735833 (T/G), rs3777747 (A/G), rs3786066 (T/C), rs3798346 (T/C), rs3822736 (A/G), rs389035 (T/C), rs3924144 (A/G), rs4148737 (T/C), rs4148749 (G/C), rs417968 (T/C), rs4458144 (T/C), rs4515335 (T/C), rs4728699 (A/G), rs4758040 (A/G), rs4812040 (A/G), rs4912650 (T/G), rs4957891 (T/C), rs5906392 (A/G), rs6026561 (T/C), rs6026565 (T/A), rs6026567 (A/G), rs6026593 (A/G), rs6092704 (T/G), rs6100260 (A/G), rs6128461 (T/C), rs6415328 (T/C), rs6610868 (T/C), rs6686061 (A/C), rs6730350 (T/G), rs6746197 (T/C), rs6963426 (T/C), rs7121326 (T/C), rs7721799 (A/G), rs7787082 (T/C), rs7799592 (A/C), rs796245 (T/C), rs809482 (A/C), rs8125112 (T/C), rs919196 (A/G), rs920750 (T/C), rs9332385 (A/G), rs930473 (T/G), rs9324921 (A/C), rs9348979 (A/G), rs9571939 (A/C) y rs9892359 (T/C),
    en un método para predecir la respuesta al tratamiento de un sujeto a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico.
    Uso de un kit que comprende al menos un polinucleótido que puede hibridarse específicamente con un ácido nucleico que comprende:
    al menos un genotipo de polimorfismo seleccionado del grupo que consiste en rs34169260 (A/G), rs796287 (A/C), rs56149945 (A/G), rs6190 (T/C), rs7179092 (T/C), rs7614867 (A/G), rs920640 (T/C), rs7167722 (T/C), rs920638 (T/C), rs7165629 (T/C), rs80049044 (T/A), rs16941058 (A/G), rs112015971 (A/G), rs10894873 (T/C), rs117455294 (T/G), rs1170303 (T/C), rs16940681 (C/G), rs968519 (T/C), rs28381866 (T/C), rs79320848 (T/G), rs114653646 (T/G), rs2589496 (T/C), rs10482650 (A/G), rs17614642 (A/G), rs73200317 (T/C), rs1380146 (T/A), rs735164 (T/C), rs730976 (T/G), rs55934524 (T/G), rs4570614 (A/G), rs4458044 (C/G), rs77850169 (A/G), rs35339359 (A/G), rs34800935 (T/C), rs72945439 (T/C), rs113959523 (A/G), rs116798177 (A/G), rs11247577 (T/G), rs75869266 (T/C), rs74372553 (T/C), rs11691508 (A/G), rs6493965 (A/G), rs4869476 (T/C), rs3730170 (T/C), rs2145288 (A/C), rs2935752 (A/C), rs146512400 (A/G), rs62057097 (T/C), rs115061314 (T/C), rs34113594 (T/G), rs61751173 (A/G), rs74338736 (A/C), rs10851726 (T/C), rs4610906 (T/C), rs59485211 (T/C), rs7060015 (T/G), rs75710780 (T/G), rs6520908 (T/C), rs487011 (T/G), rs1383699 (A/C), rs67516871 (A/G), rs114106519 (T/C), rs7220091 (A/G), rs12489026 (A/G), rs876270 (T/C), rs4968161 (T/C), rs62056907 (A/G), rs2235013 (T/C), rs16878812 (A/G), rs6549407 (A/G), rs28381848 (A/G), rs79723704 (A/C), rs72814052 (A/G), rs10152908 (T/C), rs172769 (A/C), rs78596668 (T/C), rs73307922 (T/C), rs3842 (A/G), rs7210584 (A/C), rs62402121 (T/C), rs55709291 (A/G), rs72747088 (A/G), rs929610 (G/C), rs6766242 (T/C), rs1468552 (G/C), rs78838114 (T/C), rs62489862 (T/C), rs894342 (A/G), rs58882373 (T/C), rs3811939 (A/G), rs6984688 (T/G), rs1018160 (T/C), rs76602912 (A/G), rs80067508 (A/G), rs74888440 (T/C), rs12481583 (T/C), rs66794218 (A/G), rs16946701 (A/G), rs75726724 (A/G), rs67959715 (T/A), rs11871392 (T/G), rs2044070 (A/G), rs77612799 (T/C), rs6743702 (T/C), rs616870 (T/C), rs79590198 (A/G), rs75715199 (A/G), rs13087555 (T/C), rs4869618 (T/C), rs117397046 (A/G), rs8042817 (A/G), rs2258097 (T/C), rs2260882 (C/G), rs532996 (A/G), rs11747040 (T/C), rs10034039 (T/G), rs116909369 (A/G), rs79134986 (A/G), rs117615688 (T/C), rs8032253 (T/C), rs12818653 (T/A), rs4587884 (A/C), rs77122853 (T/C), rs117615061 (T/C), rs74682905 (A/G), rs2257468 (T/C), rs2032582 (T/G), rs2235015 (T/G), rs2729794 (T/C), rs77549514 (A/G), rs74790420 (A/C), rs73129579 (T/C), rs12913346 (A/C), rs117560908 (T/C), rs72747091 (A/G), rs2935751 (A/G), rs4331446 (A/G), rs7523266 (T/C), rs7648662 (T/C), rs117034065 (A/G), rs4836256 (T/C), rs80238698 (T/C), rs3730173 (T/C), rs11687884 (T/C), rs72693005 (T/C), rs2589476 (T/C), rs9813396 (T/C), rs10482667 (A/G), rs72784444 (A/G), rs75074511 (T/C), rs7951003 (A/G), rs79584784 (A/G), rs2214102 (T/C), rs28811003 (A/G), rs6100261 (A/T), rs77152456 (A/G), rs66624622 (T/G), rs140302965 (A/G), rs11653269 (T/C), rs74405057 (A/G), rs7121 (A/G), rs16977818 (A/C), rs12490095 (T/C), rs118003903 (A/G), rs62377761 (T/C), P1_M_061510_6_34_M (-/CACTTACCTTCTTTGTGCCACAGTTTCCCTATCTAAAACACAAGGTTATCAGTTATCAACATCTCTTGG GATTGTGAGGACTAAAGTAATGCACATAAAG), rs375115639 (-/AAATTACCCTGTTAGGTTTCAATGAAACACCTTTTCTCTTGTAACAAACATCTCC TCCAAGCTAGAATTTCAAAACAG), rs1002204 (A/C), rs10062367 (A/G), rs10482642 (A/G), rs10482658 (A/G), rs1053989 (A/C), rs10851628 (T/C), rs10947562 (T/C), rs11069612 (A/G), rs11071351 (T/C), rs11091175 (A/G), rs11638450 (T/C), rs11715827 (T/G), rs11745958 (T/C), rs11834041 (A/G), rs1202180 (T/C), rs12054781 (A/G), rs12539395 (A/G), rs12720066 (T/G), rs1279754 (A/C), rs12872047 (T/C), rs12876742 (A/C), rs12917505 (A/G), rs13066950 (T/G), rs13229143 (C/G), rs1383707 (T/C), rs1441824 (T/C), rs1652311 (A/G), rs17064 (T/A), rs17100236 (A/G), rs17149699 (A/G), rs1724386 (A/G), rs17250255 (A/G), rs17327624 (T/G), rs17616338 (A/G), rs17687796 (A/G), rs17740874 (T/C), rs17763104 (T/C), rs1880748 (T/C), rs1882478 (A/G), rs1944887 (T/C), rs2028629 (A/G), rs2143404 (A/G), rs2173530 (T/C), rs220806 (T/C), rs2235047 (A/C), rs2242071 (A/G), rs2257474 (T/C), rs2295583 (A/T), rs234629 (T/C), rs234630 (A/G), rs2436401 (A/G), rs258750 (T/C), rs2589487 (T/C), rs28364018 (T/G), rs28381774 (T/C), rs28381784 (A/G), rs2963155 (A/G), rs3133622 (T/G), rs32897 (T/C), rs33388 (A/T), rs3730168 (T/C), rs3735833 (T/G), rs3777747 (A/G), rs3786066 (T/C), rs3798346 (T/C), rs3822736 (A/G), rs389035 (T/C), rs3924144 (A/G), rs4148737 (T/C), rs4148749 (G/C), rs417968 (T/C), rs4458144 (T/C), rs4515335 (T/C), rs4728699 (A/G), rs4758040 (A/G), rs4812040 (A/G), rs4912650 (T/G), rs4957891 (T/C), rs5906392 (A/G), rs6026561 (T/C), rs6026565 (T/A), rs6026567 (A/G), rs6026593 (A/G), rs6092704 (T/G), rs6100260 (A/G), rs6128461 (T/C), rs6415328 (T/C), rs6610868 (T/C), rs6686061 (A/C), rs6730350 (T/G), rs6746197 (T/C), rs6963426 (T/C), rs7121326 (T/C), rs7721799 (A/G), rs7787082 (T/C), rs7799592 (A/C), rs796245 (T/C), rs809482 (A/C), rs8125112 (T/C), rs919196 (A/G), rs920750 (T/C), rs9332385 (A/G), rs930473 (T/G), rs9324921 (A/C), rs9348979 (A/G), rs9571939 (A/C) y rs9892359 (T/C),
    y
    uno o más reactivos adicionales para detectar la presencia o ausencia del uno o más genotipos de polimorfismos;
    opcionalmente que comprende instrucciones para detectar la presencia o ausencia del al menos un genotipo de polimorfismo en una muestra obtenida de un sujeto;
    en un método para predecir la respuesta al tratamiento de un sujeto a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico.
    Método para detectar un genotipo de polimorfismo asociado con una respuesta al tratamiento de un sujeto al tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico, comprendiendo el método:
    detectar la presencia o ausencia de uno o más genotipos de polimorfismos en una muestra biológica obtenida del sujeto tratado con el antagonista de CRHR1 no peptídico, en el que el uno o más genotipos de polimorfismos comprenden: (a) al menos un genotipo de polimorfismo seleccionado del grupo que consiste en rs34169260 (A/G), rs796287 (A/C), rs56149945 (A/G), rs6190 (T/C), rs7179092 (T/C), rs7614867 (A/G), rs920640 (T/C), rs7167722 (T/C), rs920638 (T/C), rs7165629 (T/C), rs80049044 (T/A), rs16941058 (A/G), rs112015971 (A/G), rs10894873 (T/C), rs117455294 (T/G), rs1170303 (T/C), rs16940681 (C/G), rs968519 (T/C), rs28381866 (T/C), rs79320848 (T/G), rs114653646 (T/G), rs2589496 (T/C), rs10482650 (A/G), rs17614642 (A/G), rs73200317 (T/C), rs1380146 (T/A), rs735164 (T/C), rs730976 (T/G), rs55934524 (T/G), rs4570614 (A/G), rs4458044 (C/G), rs77850169 (A/G), rs35339359 (A/G), rs34800935 (T/C), rs72945439 (T/C), rs113959523 (A/G), rs116798177 (A/G), rs11247577 (T/G), rs75869266 (T/C), rs74372553 (T/C), rs11691508 (A/G), rs6493965 (A/G), rs4869476 (T/C), rs3730170 (T/C), rs2145288 (A/C), rs2935752 (A/C), rs146512400 (A/G), rs62057097 (T/C), rs115061314 (T/C), rs34113594 (T/G), rs61751173 (A/G), rs74338736 (A/C), rs10851726 (T/C), rs4610906 (T/C), rs59485211 (T/C), rs7060015 (T/G), rs75710780 (T/G), rs6520908 (T/C), rs487011 (T/G), rs1383699 (A/C), rs67516871 (A/G), rs114106519 (T/C), rs7220091 (A/G), rs12489026 (A/G), rs876270 (T/C), rs4968161 (T/C), rs62056907 (A/G), rs2235013 (T/C), rs16878812 (A/G), rs6549407 (A/G), rs28381848 (A/G), rs79723704 (A/C), rs72814052 (A/G), rs10152908 (T/C), rs172769 (A/C), rs78596668 (T/C), rs73307922 (T/C), rs3842 (A/G), rs7210584 (A/C), rs62402121 (T/C), rs55709291 (A/G), rs72747088 (A/G), rs929610 (G/C), rs6766242 (T/C), rs1468552 (G/C), rs78838114 (T/C), rs62489862 (T/C), rs894342 (A/G), rs58882373 (T/C), rs3811939 (A/G), rs6984688 (T/G), rs1018160 (T/C), rs76602912 (A/G), rs80067508 (A/G), rs74888440 (T/C), rs12481583 (T/C), rs66794218 (A/G), rs16946701 (A/G), rs75726724 (A/G), rs67959715 (T/A), rs11871392 (T/G), rs2044070 (A/G), rs77612799 (T/C), rs6743702 (T/C), rs616870 (T/C), rs79590198 (A/G), rs75715199 (A/G), rs13087555 (T/C), rs4869618 (T/C), rs117397046 (A/G), rs8042817 (A/G), rs2258097 (T/C), rs2260882 (C/G), rs532996 (A/G), rs11747040 (T/C), rs10034039 (T/G), rs116909369 (A/G), rs79134986 (A/G), rs117615688 (T/C), rs8032253 (T/C), rs12818653 (T/A), rs4587884 (A/C), rs77122853 (T/C), rs117615061 (T/C), rs74682905 (A/G), rs2257468 (T/C), rs2032582 (T/G), rs2235015 (T/G), rs2729794 (T/C), rs77549514 (A/G), rs74790420 (A/C), rs73129579 (T/C), rs12913346 (A/C), rs117560908 (T/C), rs72747091 (A/G), rs2935751 (A/G), rs4331446 (A/G), rs7523266 (T/C), rs7648662 (T/C), rs117034065 (A/G), rs4836256 (T/C), rs80238698 (T/C), rs3730173 (T/C), rs11687884 (T/C), rs72693005 (T/C), rs2589476 (T/C), rs9813396 (T/C), rs10482667 (A/G), rs72784444 (A/G), rs75074511 (T/C), rs7951003 (A/G), rs79584784 (A/G), rs2214102 (T/C), rs28811003 (A/G), rs6100261 (A/T), rs77152456 (A/G), rs66624622 (T/G), rs140302965 (A/G), rs11653269 (T/C), rs74405057 (A/G), rs7121 (A/G), rs16977818 (A/C), rs12490095 (T/C), rs118003903 (A/G), rs62377761 (T/C), P1_M_061510_6_34_M (-/CACTTACCTTCTTTGTGCCACAGTTTCCCTATCTAAAACACAAGGTTATCAGTTATCAACATCTCTTGG GATTGTGAGGACTAAAGTAATGCACATAAAG), rs375115639 (-/AAATTACCCTGTTAGGTTTCAATGAAACACCTTTTCTCTTGTAACAAACATCTC CTCCAAGCTAGAATTTCAAAACAG), rs1002204 (A/C), rs10062367 (A/G), rs10482642 (A/G), rs10482658 (A/G), rs1053989 (A/C), rs10851628 (T/C), rs10947562 (T/C), rs11069612 (A/G), rs11071351 (T/C), rs11091175 (A/G), rs11638450 (T/C), rs11715827 (T/G), rs11745958 (T/C), rs11834041 (A/G), rs1202180 (T/C), rs12054781 (A/G), rs12539395 (A/G), rs12720066 (T/G), rs1279754 (A/C), rs12872047 (T/C), rs12876742 (A/C), rs12917505 (A/G), rs13066950 (T/G), rs13229143 (C/G), rs1383707 (T/C), rs1441824 (T/C), rs1652311 (A/G), rs17064 (T/A), rs17100236 (A/G), rs17149699 (A/G), rs1724386 (A/G), rs17250255 (A/G), rs17327624 (T/G), rs17616338 (A/G), rs17687796 (A/G), rs17740874 (T/C), rs17763104 (T/C), rs1880748 (T/C), rs1882478 (A/G), rs1944887 (T/C), rs2028629 (A/G), rs2143404 (A/G), rs2173530 (T/C), rs220806 (T/C), rs2235047 (A/C), rs2242071 (A/G), rs2257474 (T/C), rs2295583 (A/T), rs234629 (T/C), rs234630 (A/G), rs2436401 (A/G), rs258750 (T/C), rs2589487 (T/C), rs28364018 (T/G), rs28381774 (T/C), rs28381784 (A/G), rs2963155 (A/G), rs3133622 (T/G), rs32897 (T/C), rs33388 (A/T), rs3730168 (T/C), rs3735833 (T/G), rs3777747 (A/G), rs3786066 (T/C), rs3798346 (T/C), rs3822736 (A/G), rs389035 (T/C), rs3924144 (A/G), rs4148737 (T/C), rs4148749 (G/C), rs417968 (T/C), rs4458144 (T/C), rs4515335 (T/C), rs4728699 (A/G), rs4758040 (A/G), rs4812040 (A/G), rs4912650 (T/G), rs4957891 (T/C), rs5906392 (A/G), rs6026561 (T/C), rs6026565 (T/A), rs6026567 (A/G), rs6026593 (A/G), rs6092704 (T/G), rs6100260 (A/G), rs6128461 (T/C), rs6415328 (T/C), rs6610868 (T/C), rs6686061 (A/C), rs6730350 (T/G), rs6746197 (T/C), rs6963426 (T/C), rs7121326 (T/C), rs7721799 (A/G), rs7787082 (T/C), rs7799592 (A/C), rs796245 (T/C), rs809482 (A/C), rs8125112 (T/C), rs919196 (A/G), rs920750 (T/C), rs9332385 (A/G), rs930473 (T/G), rs9324921 (A/C), rs9348979 (A/G), rs9571939 (A/C) y rs9892359 (T/C),
    en el que el método comprende además opcionalmente predecir la respuesta al tratamiento a partir de la presencia o ausencia de los genotipos de polimorfismos.
    12. Método según la reivindicación 11, en el que la detección de un genotipo de polimorfismo asociado con una respuesta al tratamiento comprende:
    (a) determinar si el sujeto responderá, o tiene una probabilidad aumentada de responder al tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico; y/o
    (b) determinar si el sujeto no responderá, o tiene una probabilidad disminuida de responder al tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico,
    y en el que la etapa de determinación comprende preferiblemente uno o más métodos de análisis estadístico seleccionados del grupo que consiste en aprendizaje de redes neuronales artificiales, aprendizaje de árbol de decisión, aprendizaje de bosque de árboles de decisión, análisis discriminante lineal, análisis discriminante no lineal, programación de expresión genética, máquinas de vectores de relevancia, modelos lineales, modelos lineales generalizados, ecuaciones de estimación generalizadas, modelos mixtos lineales generalizados, la red elástica, el aprendizaje de máquina de vectores de soporte de Lasso, aprendizaje de redes bayesianas, aprendizaje de redes neuronales probabilísticas, agrupamiento y análisis de regresión, opcionalmente en el que el método de análisis estadístico está implementado informáticamente.
    13. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en el que la respuesta al tratamiento al tratamiento con el antagonista de CRHR1 no peptídico es una respuesta clínica.
    14. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el sujeto tiene síntomas depresivos, síntomas de ansiedad o tanto síntomas depresivos como síntomas de ansiedad o un trastorno del sueño; y/o
    en el que el tratamiento es un tratamiento de síntomas depresivos, síntomas de ansiedad o tanto síntomas depresivos como síntomas de ansiedad o un trastorno del sueño.
    15. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que tras haberse administrado al sujeto un antagonista de CRHR1 no peptídico, que comprende además comparar la predicción de que el sujeto responderá a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico con la respuesta al tratamiento del sujeto a la administración del antagonista de CRHR1 no peptídico,
    en el que la predicción de que el sujeto responderá a un tratamiento con un antagonista de CRHR1 no peptídico tiene preferiblemente una sensibilidad de más del 50% y una especificidad de más del 50%.
    16. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en el que el antagonista de CRHR1 no peptídico se selecciona del grupo que consiste en GW876008 (emicerfont), GSK-561679 (NBI-77860, verucerfont), GSK586529, BMS-562.086 (pexacerfont), NBI-30775 (R-121919), NBI-34101, CP-316.311, CP-376.395, PF-00572778, NVP-AAG561, Ono-2333MS, E2508, E2009, R317573 (JNJ19567470, CRA5626, TAI-041), R278995 (CRA0450), CRA-1000, CRA-1001, CP154.526, antalarmina, DMP-695, DMP-696, DMP-904, SC-241, BMS-561388, NBI30545, PD-171729, NBI34041, NBI35965, SN003, NBI-27914, trans-2-cloro-N-(4-((5-fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-metil)-ciclohexil)-5-(trifluorometil)-benzamida, SSR-125543, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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