JP7407144B2 - Crhr1拮抗薬を用いた治療に対する反応の遺伝子予測因子 - Google Patents
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Description
X1は、-CR6またはNであり;
X2は、-NR1R2、-CR1R2R9、-C(=CR2R10)R1、-NHCHR1R2、-OCHR1R2、-SCHR1R2、-CHR2OR10、-CHR2SR10、-C(S)R2または-C(O)R2であり;
X3は、NH、O、S、-N(C1-C2アルキル)または-C(R11R12)であり、ここで、R11およびR12はそれぞれ独立に、水素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、または、R11およびR12の一方はシアノであり、他方は水素またはメチルであり、または、
X3は、Nであり、そして、X3およびR4は、X3でR5と5員環置換を形成し;
R1は、C1-C6アルキルであり、それは場合により、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、-O-CO-(C1-C4アルキル)、-O-CO-NH(C1-C4アルキル)、-O-CO-N(C1-C4アルキル)(C1-C2アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C2アルキル)(C1-C4アルキル)、-S(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)CO(C1-C4アルキル)、-NHCO(C1-C4アルキル)、-COO(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C2アルキル)、CN、NO2、-SO(C1-C4アルキル)および-SO2(C1-C4アルキル)からなる群より独立に選択される1つまたは2つの置換基R7で置換されてよく、およびここで、前述のR7基内の前記C1-C6アルキルおよび(C1-C4)アルキル部分は、場合により、1つの炭素-炭素二重または三重結合を含んでよく;
R2は、C1-C12アルキル、C1-C12アルコキシアルキル、アリールまたは-(C1-C4アルキレン)アリールであって、ここで、前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンソフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリルまたはベンゾオキサゾリルであり;
3~8員環シクロアルキルまたは-(C1-C6アルキレン)シクロアルキル(ここで、前記シクロアルキルの環状炭素の1つまたは2つは、少なくとも4員環を有する)、および、少なくとも4員環を有する前記-(C1-C6アルキレン)シクロアルキルのシクロアルキル部分は、場合により、酸素または硫黄原子またはN-R8によって置換されてよく、(ここで、R8は、水素またはC1-C4アルキルである);
およびここで、前述のR2基のそれぞれは、クロロ、フルオロおよびC1-C4アルキルから独立に選択される1~3個の置換基によって、または、ブロモ、ヨード、C1-C6アルコキシ、-O-CO-(C1-C6アルキル)、-O-CO-N(C1-C4アルキル)(C1-C2アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、CN、NO2、-SO(C1-C4アルキル)、および-SO2(C1-C4アルキル)から選択される1つの置換基によって、場合により置換されてよく、およびここで、前記-(C1-C4アルキレン)アリールの前記C1-C12アルキルおよび/またはC1-C4アルキレン部分は、場合により、1つの炭素-炭素二重結合または三重結合を含んでよく;
または、-NR1R2または-CR1R2R9は、飽和5~8員環を形成してよく、それは場合により、1つまたは2つの炭素-炭素二重結合を含んでよく、および/または、1つまたは2つの環状炭素は、場合により、酸素、窒素または硫黄原子によって置換されてよく、および、少なくとも1つの置換基によって置換されてよく;
R3は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、OCF3、メチルチオ、メチルスルホニル、CH2OH、またはCH2OCH3であり;
R4は、水素、C1-C4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCF3、CF3、アミノ、ニトロ、-NH(C1-C4アルキル)、-N(CH3)2、-NHCOCH3-NHCONHCH3、-SOn(C1-C4アルキル)(nは、0、1または2である)、ヒドロキシ、-CO(C1-C4アルキル)、-CHO、シアノまたは-COO(C1-C4アルキル)であり(前記C1-C4アルキルは、場合により、1つの二重結合または三重結合を含んでよく、および/または、場合により、ヒドロキシ、アミノ、-NHCOCH3、-NH(C1-C2アルキル)、-N(C1-C2アルキル)2、-COO(C1-C4アルキル)、-CO(C1-C4アルキル)、C1-C3アルコキシ、C1-C3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロから選択される1つの置換基によって置換されてよい);
R5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンソフラニル、ベンゾチアゾリル、またはインドリルであり、ここで、上記のR5基のぞれぞれは、フルオロ、クロロ、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシから独立に選択される1~3個の置換基によって、または、ヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1-C6アルキル)O(C1-C6)アルキル、-NHCH3、-N(CH3)2、-COOH、-COO(C1-C4アルキル)、-CO(C1-C4アルキル)、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2N(C1-C4アルキル)(C1-C2アルキル)、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-S(C1-C6アルキル)およびSO2(C1-C6アルキル)から選択される1つの置換基によって置換されて、およびここで、前述のR5基のC1-C4アルキルおよびC1-C6アルキル部分は、場合により、1個または2個のフルオロ基によって、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルから選択される1つの置換基によって置換されてよく;
R6は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、-O(C1-C4アルキル)、-C(O)(C1-C4アルキル)、-C(O)O(C1-C4アルキル)、-OCF3、CF3、-CH2OH、-CH2OCH3または-CH2OCH2CH3であり;
R9は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、またはメトキシであり;
R10は、水素またはC1-C4アルキルである。
X4は、OまたはNHである。
くとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも15、少なくとも20、または少なくとも30、または少なくとも50、または少なくとも100、または少なくとも200、または274個のポリヌクレオチドを含む。
本明細書において用いられる用語「含む(comprise)」または「含む(comprising)」は、「含む(containing)」または「含む(including)」と解釈されるべきであり、概して、他のエレメントまたはステップを排除しないが、任意選択の特定の実施態様として、用語「からなる(consisting of)」を包含する。したがって、特定の数の実施態様を含むと定義されるグループは、場合によりこれらの実施態様のみからなるグループの開示としても解釈されるべきである。単数名詞、例えば、「a」または「an」または「the」というときに、明白でない、または明白なアーティクルが用いられる場合は、特に述べられない限り、その名詞の複数形を含む。逆の場合も同様に、名詞の複数形が用いられる場合、それは単数形も指す。例えば、多型遺伝子型(複数)が言及される場合、これは、単一の多型遺伝子型としても理解されるべきである。
一態様では、本発明は、1つまたは複数のCRHR1拮抗薬を含むことができるCRHR1拮抗薬を用いた治療に対する、対象(例えばヒト患者)の治療反応を予測するための方法を提供する。したがって、本発明の方法は、CRHR1拮抗薬によって一般的に治療可能な症状、例えば、鬱症状または不安症状のような精神障害を患っている対象のために、適切な治療的モダリティ(例えば、CRHR1拮抗薬を用いた治療、または、非CRHR1拮抗薬を用いた治療)を選択するのに有用である。
本開示は、ポリヌクレオチドを含む組成物(例えば、プローブ)、ならびにキットおよびアレイをさらに提供する。ポリヌクレオチド組成物、キット、およびアレイは、例えば、(a)表2に開示される1つまたは複数の多型遺伝子型、(b)(a)の多型遺伝子型のいずれか1つと連鎖不平衡である1つまたは複数の多型遺伝子型、または、(a)および(b)の組み合わせの存在を検出するステップにおいて有用である。組成物、キットおよびアレイは、CRHR1拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応を予測するステップにさらに有用である。
基礎科学の研究に基づき、CRHの役割を、鬱病で蔓延している兆候および症候の原因として認識して、実行可能な治療選択肢としてCRH/CRHR1シグナリングを阻害した。さらなる臨床知見は、CRHがコアの症候を引き起こす場合、鬱病を有する患者のサブグループにおいてCRHが上昇することを見いだした。化合物SSR-125543は、CRHの作用を阻害する特異的なCRHR1拮抗薬として、他のどこかで開発されている。プラセボおよび標準的な抗鬱薬と比較した、SSR-125543の有効性および忍容性を評価する臨床試験が、本発明による治療反応を予測せずに以前に行なわれている。しかしながら、さらなる試験(公表されず)に基づいて、大鬱病と診断された患者のうち、20~30%のフラクションのみが中枢CRH過剰活性を有することが認識された。したがって、CRHR1拮抗薬を用いて治療された患者の約70~80%が中枢CRH上昇を有さないことを考慮すると、層別されていない患者の相当なフラクションが治療反応を示さないだろう。薬理学的特異性を考慮すれば、中枢CRH過剰活性を有する患者のみが、SSR-125543のようなCRHR1拮抗薬から恩恵を受ける可能性がある。
表2に提供される多型遺伝子型のセットの有用性をさらに評価するために、予測変数として選択される最小限のサブセットを用いてさらなる予測を試験した。表2から選択されるわずか1個の多型遺伝子型、ならびに、表2から選択される2個、4個または8個の多型遺伝子型のサブセットは、例えばHAM-D尺度によって測定される臨床反応を予測する方法において有用であることが証明された。
前述の例示的な実施態様は、本明細書において開示される本発明の例示であると考えるべきであり、それに限定されない。様々な改変が、本発明の範囲または主旨を逸脱せずになされ得ることが、当業者に明らかである。したがって、本発明の範囲は、本来、添付の特許請求の範囲によって定義され、実施例として示されている具体的な実施態様によって制限されないことが理解されよう。特許請求の範囲と同等の意味および範囲内である全ての変更は、包含されることが意図される。
Claims (42)
- CRHR1拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応を予測するための方法であって、
前記方法は:
前記対象由来の生物学的サンプル中の少なくとも2つの多型遺伝子型の存在または不存在を検出するステップ、
ここで、前記の少なくとも2つの多型遺伝子型は:
(a)rs34169260(A/G)、rs796287(A/C)、rs56149945(A/G)、rs6190(T/C)、rs7179092(T/C)、rs7614867(A/G)、rs920640(T/C)、rs7167722(T/C)、rs920638(T/C)、rs7165629(T/C)、rs80049044(T/A)、rs16941058(A/G)、rs112015971(A/G)、rs10894873(T/C)、rs117455294(T/G)、rs1170303(T/C)、rs16940681(C/G)、rs968519(T/C)、rs28381866(T/C)、rs79320848(T/G)、rs114653646(T/G)、rs2589496(T/C)、rs10482650(A/G)、rs17614642(A/G)、rs73200317(T/C)、rs1380146(T/A)、rs735164(T/C)、rs730976(T/G)、rs55934524(T/G)、rs4570614(A/G)、rs4458044(C/G)、rs77850169(A/G)、rs35339359(A/G)、rs34800935(T/C)、rs72945439(T/C)、rs113959523(A/G)、rs116798177(A/G)、rs11247577(T/G)、rs75869266(T/C)、rs74372553(T/C)、rs11691508(A/G)、rs6493965(A/G)、rs4869476(T/C)、rs3730170(T/C)、rs2145288(A/C)、rs2935752(A/C)、rs146512400(A/G)、rs62057097(T/C)、rs115061314(T/C)、rs34113594(T/G)、rs61751173(A/G)、rs74338736(A/C)、rs10851726(T/C)、rs4610906(T/C)、rs59485211(T/C)、rs7060015(T/G)、rs75710780(T/G)、rs6520908(T/C)、rs487011(T/G)、rs1383699(A/C)、rs67516871(A/G)、rs114106519(T/C)、rs7220091(A/G)、rs12489026(A/G)、rs876270(T/C)、rs4968161(T/C)、rs62056907(A/G)、rs2235013(T/C)、rs16878812(A/G)、rs6549407(A/G)、rs28381848(A/G)、rs79723704(A/C)、rs72814052(A/G)、rs10152908(T/C)、rs172769(A/C)、rs78596668(T/C)、rs73307922(T/C)、rs3842(A/G)、rs7210584(A/C)、rs62402121(T/C)、rs55709291(A/G)、rs72747088(A/G)、rs929610(G/C)、rs6766242(T/C)、rs1468552(G/C)、rs78838114(T/C)、rs62489862(T/C)、rs894342(A/G)、rs58882373(T/C)、rs3811939(A/G)、rs6984688(T/G)、rs1018160(T/C)、rs76602912(A/G)、rs80067508(A/G)、rs74888440(T/C)、rs12481583(T/C)、rs66794218(A/G)、rs16946701(A/G)、rs75726724(A/G)、rs67959715(T/A)、rs11871392(T/G)、rs2044070(A/G)、rs77612799(T/C)、rs6743702(T/C)、rs616870(T/C)、rs79590198(A/G)、rs75715199(A/G)、rs13087555(T/C)、rs4869618(T/C)、rs117397046(A/G)、rs8042817(A/G)、rs2258097(T/C)、rs2260882(C/G)、rs532996(A/G)、rs11747040(T/C)、rs10034039(T/G)、rs116909369(A/G)、rs79134986(A/G)、rs117615688(T/C)、rs8032253(T/C)、rs12818653(T/A)、rs4587884(A/C)、rs77122853(T/C)、rs117615061(T/C)、rs74682905(A/G)、rs2257468(T/C)、rs2032582(T/G)、rs2235015(T/G)、rs2729794(T/C)、rs77549514(A/G)、rs74790420(A/C)、rs73129579(T/C)、rs12913346(A/C)、rs117560908(T/C)、rs72747091(A/G)、rs2935751(A/G)、rs4331446(A/G)、rs7523266(T/C)、rs7648662(T/C)、rs117034065(A/G)、rs4836256(T/C)、rs80238698(T/C)、rs3730173(T/C)、rs11687884(T/C)、rs72693005(T/C)、rs2589476(T/C)、rs9813396(T/C)、rs10482667(A/G)、rs72784444(A/G)、rs75074511(T/C)、rs7951003(A/G)、rs79584784(A/G)、rs2214102(T/C)、rs28811003(A/G)、rs6100261(A/T)、rs77152456(A/G)、rs66624622(T/G)、rs140302965(A/G)、rs11653269(T/C)、rs74405057(A/G)、rs7121(A/G)、rs16977818(A/C)、rs12490095(T/C)、rs118003903(A/G)、rs62377761(T/C)、P1_M_061510_6_34_M(-/CACTTACCTTCTTTGTGCCACAGTTTCCCTATCTAAAACACAAGGTTATCAGTTATCAACATCTCTTGGGATTGTGAGGACTAAAGTAATGCACATAAAG)、rs375115639(-/AAATTACCCTGTTAGGTTTCAATGAAACACCTTTTCTCTTGTAACAAACATCTCCTCCAAGCTAGAATTTCAAAACAG)、rs1002204(A/C)、rs10062367(A/G)、rs10482642(A/G)、rs10482658(A/G)、rs1053989(A/C)、rs10851628(T/C)、rs10947562(T/C)、rs11069612(A/G)、rs11071351(T/C)、rs11091175(A/G)、rs11638450(T/C)、rs11715827(T/G)、rs11745958(T/C)、rs11834041(A/G)、rs1202180(T/C)、rs12054781(A/G)、rs12539395(A/G)、rs12720066(T/G)、rs1279754(A/C)、rs12872047(T/C)、rs12876742(A/C)、rs12917505(A/G)、rs13066950(T/G)、rs13229143(C/G)、rs1383707(T/C)、rs1441824(T/C)、rs1652311(A/G)、rs17064(T/A)、rs17100236(A/G)、rs17149699(A/G)、rs1724386(A/G)、rs17250255(A/G)、rs17327624(T/G)、rs17616338(A/G)、rs17687796(A/G)、rs17740874(T/C)、rs17763104(T/C)、rs1880748(T/C)、rs1882478(A/G)、rs1944887(T/C)、rs2028629(A/G)、rs2143404(A/G)、rs2173530(T/C)、rs220806(T/C)、rs2235047(A/C)、rs2242071(A/G)、rs2257474(T/C)、rs2295583(A/T)、rs234629(T/C)、rs234630(A/G)、rs2436401(A/G)、rs258750(T/C)、rs2589487(T/C)、rs28364018(T/G)、rs28381774(T/C)、rs28381784(A/G)、rs2963155(A/G)、rs3133622(T/G)、rs32897(T/C)、rs33388(A/T)、rs3730168(T/C)、rs3735833(T/G)、rs3777747(A/G)、rs3786066(T/C)、rs3798346(T/C)、rs3822736(A/G)、rs389035(T/C)、rs3924144(A/G)、rs4148737(T/C)、rs4148749(G/C)、rs417968(T/C)、rs4458144(T/C)、rs4515335(T/C)、rs4728699(A/G)、rs4758040(A/G)、rs4812040(A/G)、rs4912650(T/G)、rs4957891(T/C)、rs5906392(A/G)、rs6026561(T/C)、rs6026565(T/A)、rs6026567(A/G)、rs6026593(A/G)、rs6092704(T/G)、rs6100260(A/G)、rs6128461(T/C)、rs6415328(T/C)、rs6610868(T/C)、rs6686061(A/C)、rs6730350(T/G)、rs6746197(T/C)、rs6963426(T/C)、rs7121326(T/C)、rs7721799(A/G)、rs7787082(T/C)、rs7799592(A/C)、rs796245(T/C)、rs809482(A/C)、rs8125112(T/C)、rs919196(A/G)、rs920750(T/C)、rs9332385(A/G)、rs930473(T/G)、rs9324921(A/C)、rs9348979(A/G)、rs9571939(A/C)、およびrs9892359(T/C)からなる群より選択される少なくとも2つの多型遺伝子型(ただし、rs920640(T/C)、rs920638(T/C)、rs7165629(T/C)、rs80049044(T/A)、rs10894873(T/C)、rs1170303(T/C)、rs968519(T/C)、rs79320848(T/G)、rs735164(T/C)、rs730976(T/G)、rs4570614(A/G)、rs6493965(A/G)、rs2935752(A/C)、rs4610906(T/C)、rs487011(T/G)、rs1383699(A/C)、rs12489026(A/G)、rs876270(T/C)、rs6549407(A/G)、rs929610(G/C)、rs6766242(T/C)、rs894342(A/G)、rs58882373(T/C)、rs74888440(T/C)、rs67959715(T/A)、rs2044070(A/G)、rs616870(T/C)、rs8042817(A/G)、rs2260882(C/G)、rs532996(A/G)、rs10034039(T/G)、rs2935751(A/G)、rs7523266(T/C)、rs7648662(T/C)、rs4836256(T/C)、rs72693005(T/C)、rs9813396(T/C)、rs72784444(A/G)、rs28811003(A/G)、rs66624622(T/G)、rs16977818(A/C)、rs12490095(T/C)、rs62377761(T/C)、rs10851628(T/C)、rs11071351(T/C)
、rs11715827(T/G)、rs11834041(A/G)、rs12917505(A/G)、rs1383707(T/C)、rs1441824(T/C)、rs17616338(A/G)、rs1944887(T/C)、rs2028629(A/G)、rs2173530(T/C)、rs220806(T/C)、rs2242071(A/G)、rs2257474(T/C)、rs3133622(T/G)、rs3735833(T/G)、rs4758040(A/G)、rs4812040(A/G)、rs6026567(A/G)、rs6092704(T/G)、rs6686061(A/C)、rs7121326(T/C)、rs809482(A/C)、rs930473(T/G)、およびrs9571939(A/C)からなる群より選択される、少なくとも2つの多型遺伝子型の組み合わせを除く);
を含む;および
(a)の少なくとも2つの多型遺伝子型の存在または不存在から前記治療反応を予測するステップ、
を含む、
方法(ただし、医師による判断行為を除く)。 - 請求項1の方法であって、
前記の予測するステップは:
(a)前記対象が、CRHR1拮抗薬を用いた前記治療に対して反応するかどうか、または、反応する可能性が高いかどうか、判定するステップ;および/または
(b)前記対象が、CRHR1拮抗薬を用いた前記治療に対して反応しないかどうか、または、反応する可能性が低いかどうか、判定するステップ、
を含む、
方法。 - 請求項2の方法であって、
前記の判定するステップは、人工ニューラルネットワーク学習、決定木学習、決定木フォレスト学習(decision tree forest learning)、線形判別解析、非線形判別解析、遺伝子発現プログラミング、関連ベクターマシン、線形モデル、一般化線形モデル、一般化推定方程式、一般化線形混合モデル、弾性ネット、ラッソサポートベクターマシン学習、ベイジアンネットワーク学習、確率的ニューラルネットワーク学習、クラスタリング、および回帰分析からなる群より選択される1つまたは複数の統計分析方法を含む、
方法。 - 請求項1から3のいずれか一項の方法であって、
前記の少なくとも2つの多型遺伝子型は:
請求項1で定義した多型遺伝子型の、
(b)少なくとも4個;
(c)少なくとも8個;
(d)少なくとも16個;
(e)少なくとも32個;または
(f)全て
を含む、
方法。 - 請求項1から4のいずれか一項の方法であって、
前記CRHR1拮抗薬を用いた治療に対する前記治療反応は、臨床反応である、
方法。 - 請求項1から5のいずれか一項の方法であって、
前記対象は、鬱症状、不安症状、または鬱症状および不安症状の両方、または睡眠障害を有し;および/または
前記治療は、鬱症状、不安症状、または鬱症状および不安症状の両方、または睡眠障害の治療である、
方法。 - 請求項6の方法であって、
前記CRHR1拮抗薬を用いた治療に対する前記治療反応は、臨床反応であり、
前記臨床反応は、鬱症状および/または不安症状または睡眠障害の、予防、変更、軽減または完全寛解である、
方法。 - 請求項7の方法であって、
前記臨床反応は、HAM-D、BDI、MADRS、GDS、ZSRDS、HAM-AおよびSTAIからなる群より選択される尺度を用いて判定される、鬱症状および/または不安症状の予防、変更、軽減または完全寛解である、
方法。 - 請求項1から8のいずれか一項の方法であって、
前記生物学的サンプルは、口腔または血液サンプルである、
方法。 - 請求項1から9のいずれか一項の方法であって、
検出するステップは、前記の少なくとも2つの多型遺伝子型を含む少なくとも1つの核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも2つのポリヌクレオチドの使用を含む、
方法。 - 請求項1から10のいずれか一項の方法であって、
前記対象がCRHR1拮抗薬を投与された後に、
CRHR1拮抗薬を用いた治療に前記対象が反応するという前記予測を、前記CRHR1拮抗薬の投与に対する前記対象の前記治療反応と、比較するステップをさらに含む、
方法(ただし、医師による治療行為または判断行為を除く)。 - 請求項1から11のいずれか一項の方法であって、
CRHR1拮抗薬を用いた治療に前記対象が反応するという前記予測は、50%よりも高い感度および50%よりも高い特異性を有する、
方法。 - 請求項1から12のいずれか一項の方法であって、
前記CRHR1拮抗薬は、GW876008(Emicerfont)、GSK-561679(NBI-77860,Verucerfont)、GSK586529、BMS-562,086(Pexacerfont)、NBI-30775(R-121919)、NBI-34101、CP-316,311、CP-376,395、PF-00572778、NVP-AAG561、Ono-2333MS、E2508、E2009、R317573(JNJ19567470,CRA5626、TAI-041)、R278995(CRA0450)、CRA-1000、CRA-1001、CP154,526、アンタラルミン、DMP-695、DMP-696、DMP-904、SC-241、BMS-561388、NBI30545、PD-171729、NBI34041、NBI35965、SN003、NBI-27914、トランス-2-クロロ-N-(4-((5-フルオロ-4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-メチル)-シクロヘキシル)-5-(トリフルオロメチル)-ベンズアミド、SSR-125543、および、薬学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される、
方法。 - それを必要とする対象における、CRH過剰生産または過剰活性によって特徴付けられる、引き起こされる、または伴う症状を治療するための、CRHR1拮抗薬を含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法によって、CRHR1拮抗薬を用いた治療に対して反応することが予測される、または、反応する可能性が高い、と判定された対象に投与され、
ここで、前記CRHR1拮抗薬は:
(a)下記式(I)の化合物である;
式(I)中、
X1は、-CR6またはNであり;
X2は、-NR1R2、-CR1R2R9、-C(=CR2R10)R1、-NHCHR1R2、-OCHR1R2、-SCHR1R2、-CHR2OR10、-CHR2SR10、-C(S)R2または-C(O)R2であり;
X3は、NH、O、S、-N(C1-C2アルキル)または-C(R11R12)であり、ここで、R11およびR12はそれぞれ独立に、水素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、または、R11およびR12の一方はシアノであり、他方は水素またはメチルであり、または、
X3は、Nであり、そして、X3およびR4は、X3でR5と5員環置換を形成し;
R1は、C1-C6アルキルであり、それは場合により、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、-O-CO-(C1-C4アルキル)、-O-CO-NH(C1-C4アルキル)、-O-CO-N(C1-C4アルキル)(C1-C2アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C2アルキル)(C1-C4アルキル)、-S(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)CO(C1-C4アルキル)、-NHCO(C1-C4アルキル)、-COO(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C2アルキル)、CN、NO2、-SO(C1-C4アルキル)および-SO2(C1-C4アルキル)からなる群より独立に選択される1つまたは2つの置換基R7で置換されてよく、およびここで、前述のR7基内の前記C1-C6アルキルおよび(C1-C4)アルキル部分は、場合により、1つの炭素-炭素二重または三重結合を含んでよく;
R2は、C1-C12アルキル、C1-C12アルコキシアルキル、アリールまたは-(C1-C4アルキレン)アリールであって、ここで、前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンソフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリルまたはベンゾオキサゾリルであり;
3~8員環シクロアルキルまたは-(C1-C6アルキレン)シクロアルキル(ここで、前記シクロアルキルの環状炭素の1つまたは2つは、少なくとも4員環を有する)、および、少なくとも4員環を有する前記-(C1-C6アルキレン)シクロアルキルのシクロアルキル部分は、場合により、酸素または硫黄原子またはN-R8によって置換されてよく、(ここで、R8は、水素またはC1-C4アルキルである);
およびここで、前述のR2基のそれぞれは、クロロ、フルオロおよびC1-C4アルキルから独立に選択される1~3個の置換基によって、または、ブロモ、ヨード、C1-C6アルコキシ、-O-CO-(C1-C6アルキル)、-O-CO-N(C1-C4アルキル)(C1-C2アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、CN、NO2、-SO(C1-C4アルキル)、および-SO2(C1-C4アルキル)から選択される1つの置換基によって、場合により置換されてよく、およびここで、前記-(C1-C4アルキレン)アリールの前記C1-C12アルキルおよび/またはC1-C4アルキレン部分は、場合により、1つの炭素-炭素二重結合または三重結合を含んでよく;
または、-NR1R2または-CR1R2R9は、飽和5~8員環を形成してよく、それは場合により、1つまたは2つの炭素-炭素二重結合を含んでよく、および/または、1つまたは2つの環状炭素は、場合により、酸素、窒素または硫黄原子によって置換されてよく、および、少なくとも1つの置換基によって置換されてよく;
R3は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、OCF3、メチルチオ、メチルスルホニル、CH2OH、またはCH2OCH3であり;
R4は、水素、C1-C4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCF3、CF3、アミノ、ニトロ、-NH(C1-C4アルキル)、-N(CH3)2、-NHCOCH3-NHCONHCH3、-SOn(C1-C4アルキル)(nは、0、1または2である)、ヒドロキシ、-CO(C1-C4アルキル)、-CHO、シアノまたは-COO(C1-C4アルキル)であり(前記C1-C4アルキルは、場合により、1つの二重結合または三重結合を含んでよく、および/または、場合により、ヒドロキシ、アミノ、-NHCOCH3、-NH(C1-C2アルキル)、-N(C1-C2アルキル)2、-COO(C1-C4アルキル)、-CO(C1-C4アルキル)、C1-C3アルコキシ、C1-C3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロから選択される1つの置換基によって置換されてよい);
R5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンソフラニル、ベンゾチアゾリル、またはインドリルであり、ここで、上記のR5基のぞれぞれは、フルオロ、クロロ、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシから独立に選択される1~3個の置換基によって、または、ヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1-C6アルキル)O(C1-C6)アルキル、-NHCH3、-N(CH3)2、-COOH、-COO(C1-C4アルキル)、-CO(C1-C4アルキル)、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2N(C1-C4アルキル)(C1-C2アルキル)、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-S(C1-C6アルキル)およびSO2(C1-C6アルキル)から選択される1つの置換基によって置換されて、およびここで、前述のR5基のC1-C4アルキルおよびC1-C6アルキル部分は、場合により、1個または2個のフルオロ基によって、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルから選択される1つの置換基によって置換されてよく;
R6は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、-O(C1-C4アルキル)、-C(O)(C1-C4アルキル)、-C(O)O(C1-C4アルキル)、-OCF3、CF3、-CH2OH、-CH2OCH3または-CH2OCH2CH3であり;
R9は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、またはメトキシであり;
R10は、水素またはC1-C4アルキルである;
または
(b)I型CRHR1拮抗薬、二環式II型CRHR1拮抗薬、異型CRHR1拮抗薬、シクロヘキシルアミドCRHR1拮抗薬からなる群より選択される、
医薬組成物。 - 請求項14の医薬組成物であって、
前記症状は、鬱症状、不安症状、鬱症状および不安症状の両方、および睡眠障害からなる群より選択される、
医薬組成物。 - 請求項14または15の医薬組成物であって、
前記CRHR1拮抗薬は、GW876008(Emicerfont)、GSK-561679(NBI-77860,Verucerfont)、GSK586529、BMS-562,086(Pexacerfont)、NBI-30775(R-121919)、NBI-34101、CP-316,311、CP-376,395、PF-00572778、NVP-AAG561、Ono-2333MS、E2508、E2009、R317573(JNJ19567470,CRA5626、TAI-041)、R278995(CRA0450)、CRA-1000、CRA-1001、CP154,526、アンタラルミン、DMP-695、DMP-696、DMP-904、SC-241、BMS-561388、NBI30545、PD-171729、NBI34041、NBI35965、SN003、NBI-27914、トランス-2-クロロ-N-(4-((5-フルオロ-4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-メチル)-シクロヘキシル)-5-(トリフルオロメチル)-ベンズアミド、および、薬学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される、
医薬組成物。 - CRHR1拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応を予測するための組成物であって、前記組成物は、少なくとも2つの多型遺伝子型を含む少なくとも1つの核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な少なくとも2つのポリヌクレオチドを含み、前記多型遺伝子型は、
(a)rs34169260(A/G)、rs796287(A/C)、rs56149945(A/G)、rs6190(T/C)、rs7179092(T/C)、rs7614867(A/G)、rs920640(T/C)、rs7167722(T/C)、rs920638(T/C)、rs7165629(T/C)、rs80049044(T/A)、rs16941058(A/G)、rs112015971(A/G)、rs10894873(T/C)、rs117455294(T/G)、rs1170303(T/C)、rs16940681(C/G)、rs968519(T/C)、rs28381866(T/C)、rs79320848(T/G)、rs114653646(T/G)、rs2589496(T/C)、rs10482650(A/G)、rs17614642(A/G)、rs73200317(T/C)、rs1380146(T/A)、rs735164(T/C)、rs730976(T/G)、rs55934524(T/G)、rs4570614(A/G)、rs4458044(C/G)、rs77850169(A/G)、rs35339359(A/G)、rs34800935(T/C)、rs72945439(T/C)、rs113959523(A/G)、rs116798177(A/G)、rs11247577(T/G)、rs75869266(T/C)、rs74372553(T/C)、rs11691508(A/G)、rs6493965(A/G)、rs4869476(T/C)、rs3730170(T/C)、rs2145288(A/C)、rs2935752(A/C)、rs146512400(A/G)、rs62057097(T/C)、rs115061314(T/C)、rs34113594(T/G)、rs61751173(A/G)、rs74338736(A/C)、rs10851726(T/C)、rs4610906(T/C)、rs59485211(T/C)、rs7060015(T/G)、rs75710780(T/G)、rs6520908(T/C)、rs487011(T/G)、rs1383699(A/C)、rs67516871(A/G)、rs114106519(T/C)、rs7220091(A/G)、rs12489026(A/G)、rs876270(T/C)、rs4968161(T/C)、rs62056907(A/G)、rs2235013(T/C)、rs16878812(A/G)、rs6549407(A/G)、rs28381848(A/G)、rs79723704(A/C)、rs72814052(A/G)、rs10152908(T/C)、rs172769(A/C)、rs78596668(T/C)、rs73307922(T/C)、rs3842(A/G)、rs7210584(A/C)、rs62402121(T/C)、rs55709291(A/G)、rs72747088(A/G)、rs929610(G/C)、rs6766242(T/C)、rs1468552(G/C)、rs78838114(T/C)、rs62489862(T/C)、rs894342(A/G)、rs58882373(T/C)、rs3811939(A/G)、rs6984688(T/G)、rs1018160(T/C)、rs76602912(A/G)、rs80067508(A/G)、rs74888440(T/C)、rs12481583(T/C)、rs66794218(A/G)、rs16946701(A/G)、rs75726724(A/G)、rs67959715(T/A)、rs11871392(T/G)、rs2044070(A/G)、rs77612799(T/C)、rs6743702(T/C)、rs616870(T/C)、rs79590198(A/G)、rs75715199(A/G)、rs13087555(T/C)、rs4869618(T/C)、rs117397046(A/G)、rs8042817(A/G)、rs2258097(T/C)、rs2260882(C/G)、rs532996(A/G)、rs11747040(T/C)、rs10034039(T/G)、rs116909369(A/G)、rs79134986(A/G)、rs117615688(T/C)、rs8032253(T/C)、rs12818653(T/A)、rs4587884(A/C)、rs77122853(T/C)、rs117615061(T/C)、rs74682905(A/G)、rs2257468(T/C)、rs2032582(T/G)、rs2235015(T/G)、rs2729794(T/C)、rs77549514(A/G)、rs74790420(A/C)、rs73129579(T/C)、rs12913346(A/C)、rs117560908(T/C)、rs72747091(A/G)、rs2935751(A/G)、rs4331446(A/G)、rs7523266(T/C)、rs7648662(T/C)、rs117034065(A/G)、rs4836256(T/C)、rs80238698(T/C)、rs3730173(T/C)、rs11687884(T/C)、rs72693005(T/C)、rs2589476(T/C)、rs9813396(T/C)、rs10482667(A/G)、rs72784444(A/G)、rs75074511(T/C)、rs7951003(A/G)、rs79584784(A/G)、rs2214102(T/C)、rs28811003(A/G)、rs6100261(A/T)、rs77152456(A/G)、rs66624622(T/G)、rs140302965(A/G)、rs11653269(T/C)、rs74405057(A/G)、rs7121(A/G)、rs16977818(A/C)、rs12490095(T/C)、rs118003903(A/G)、rs62377761(T/C)、P1_M_061510_6_34_M(-/CACTTACCTTCTTTGTGCCACAGTTTCCCTATCTAAAACACAAGGTTATCAGTTATCAACATCTCTTGGGATTGTGAGGACTAAAGTAATGCACATAAAG)、rs375115639(-/AAATTACCCTGTTAGGTTTCAATGAAACACCTTTTCTCTTGTAACAAACATCTCCTCCAAGCTAGAATTTCAAAACAG)、rs1002204(A/C)、rs10062367(A/G)、rs10482642(A/G)、rs10482658(A/G)、rs1053989(A/C)、rs10851628(T/C)、rs10947562(T/C)、rs11069612(A/G)、rs11071351(T/C)、rs11091175(A/G)、rs11638450(T/C)、rs11715827(T/G)、rs11745958(T/C)、rs11834041(A/G)、rs1202180(T/C)、rs12054781(A/G)、rs12539395(A/G)、rs12720066(T/G)、rs1279754(A/C)、rs12872047(T/C)、rs12876742(A/C)、rs12917505(A/G)、rs13066950(T/G)、rs13229143(C/G)、rs1383707(T/C)、rs1441824(T/C)、rs1652311(A/G)、rs17064(T/A)、rs17100236(A/G)、rs17149699(A/G)、rs1724386(A/G)、rs17250255(A/G)、rs17327624(T/G)、rs17616338(A/G)、rs17687796(A/G)、rs17740874(T/C)、rs17763104(T/C)、rs1880748(T/C)、rs1882478(A/G)、rs1944887(T/C)、rs2028629(A/G)、rs2143404(A/G)、rs2173530(T/C)、rs220806(T/C)、rs2235047(A/C)、rs2242071(A/G)、rs2257474(T/C)、rs2295583(A/T)、rs234629(T/C)、rs234630(A/G)、rs2436401(A/G)、rs258750(T/C)、rs2589487(T/C)、rs28364018(T/G)、rs28381774(T/C)、rs28381784(A/G)、rs2963155(A/G)、rs3133622(T/G)、rs32897(T/C)、rs33388(A/T)、rs3730168(T/C)、rs3735833(T/G)、rs3777747(A/G)、rs3786066(T/C)、rs3798346(T/C)、rs3822736(A/G)、rs389035(T/C)、rs3924144(A/G)、rs4148737(T/C)、rs4148749(G/C)、rs417968(T/C)、rs4458144(T/C)、rs4515335(T/C)、rs4728699(A/G)、rs4758040(A/G)、rs4812040(A/G)、rs4912650(T/G)、rs4957891(T/C)、rs5906392(A/G)、rs6026561(T/C)、rs6026565(T/A)、rs6026567(A/G)、rs6026593(A/G)、rs6092704(T/G)、rs6100260(A/G)、rs6128461(T/C)、rs6415328(T/C)、rs6610868(T/C)、rs6686061(A/C)、rs6730350(T/G)、rs6746197(T/C)、rs6963426(T/C)、rs7121326(T/C)、rs7721799(A/G)、rs7787082(T/C)、rs7799592(A/C)、rs796245(T/C)、rs809482(A/C)、rs8125112(T/C)、rs919196(A/G)、rs920750(T/C)、rs9332385(A/G)、rs930473(T/G)、rs9324921(A/C)、rs9348979(A/G)、rs9571939(A/C)、およびrs9892359(T/C)からなる群より選択される少なくとも2つの多型遺伝子型(ただし、rs920640(T/C)、rs920638(T/C)、rs7165629(T/C)、rs80049044(T/A)、rs10894873(T/C)、rs1170303(T/C)、rs968519(T/C)、rs79320848(T/G)、rs735164(T/C)、rs730976(T/G)、rs4570614(A/G)、rs6493965(A/G)、rs2935752(A/C)、rs4610906(T/C)、rs487011(T/G)、rs1383699(A/C)、rs12489026(A/G)、rs876270(T/C)、rs6549407(A/G)、rs929610(G/C)、rs6766242(T/C)、rs894342(A/G)、rs58882373(T/C)、rs74888440(T/C)、rs67959715(T/A)、rs2044070(A/G)、rs616870(T/C)、rs8042817(A/G)、rs2260882(C/G)、rs532996(A/G)、rs10034039(T/G)、rs2935751(A/G)、rs7523266(T/C)、rs7648662(T/C)、rs4836256(T/C)、rs72693005(T/C)、rs9813396(T/C)、rs72784444(A/G)、rs28811003(A/G)、rs66624622(T/G)、rs16977818(A/C)、rs12490095(T/C)、rs62377761(T/C)、rs10851628(T/C)、rs11071351(T/C)、
rs11715827(T/G)、rs11834041(A/G)、rs12917505(A/G)、rs1383707(T/C)、rs1441824(T/C)、rs17616338(A/G)、rs1944887(T/C)、rs2028629(A/G)、rs2173530(T/C)、rs220806(T/C)、rs2242071(A/G)、rs2257474(T/C)、rs3133622(T/G)、rs3735833(T/G)、rs4758040(A/G)、rs4812040(A/G)、rs6026567(A/G)、rs6092704(T/G)、rs6686061(A/C)、rs7121326(T/C)、rs809482(A/C)、rs930473(T/G)、およびrs9571939(A/C)からなる群より選択される、少なくとも2つの多型遺伝子型の組み合わせを除く)、
を含む、
組成物。 - 請求項17の組成物であって、
前記の少なくとも2つのポリヌクレオチドは:
(a)少なくとも2個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも2個のポリヌクレオチド;
(b)少なくとも4個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも4個のポリヌクレオチド;
(c)少なくとも8個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも8個のポリヌクレオチド;
(d)少なくとも16個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも16個のポリヌクレオチド;
(e)少なくとも32個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも32個のポリヌクレオチド;または
(f)前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、274個のポリヌクレオチド、
を含む、
組成物。 - 請求項17または18の組成物であって、
前記の少なくとも2つのポリヌクレオチドは、固体支持体に結合される、
組成物。 - 請求項19の組成物であって、
前記の少なくとも2つのポリヌクレオチドは、アレイの形態で前記固体支持体に結合される、
組成物。 - 請求項17から20のいずれか一項の組成物の使用であって、
CRHR1拮抗薬を用いた治療に対する対象の前記治療反応を予測するための使用であり、
前記の組成物は、対象から得られるサンプル内の2つ以上の多型遺伝子型の存在または不存在を検出するために用いられる、
使用(ただし、医師による判断行為を除く)。 - CRHR1拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応を予測するためのキットであって、前記キットは、
少なくとも2つの多型遺伝子型を含む少なくとも1つの核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な少なくとも2つのポリヌクレオチド、ここで、前記の多型遺伝子型は、
(a)rs34169260(A/G)、rs796287(A/C)、rs56149945(A/G)、rs6190(T/C)、rs7179092(T/C)、rs7614867(A/G)、rs920640(T/C)、rs7167722(T/C)、rs920638(T/C)、rs7165629(T/C)、rs80049044(T/A)、rs16941058(A/G)、rs112015971(A/G)、rs10894873(T/C)、rs117455294(T/G)、rs1170303(T/C)、rs16940681(C/G)、rs968519(T/C)、rs28381866(T/C)、rs79320848(T/G)、rs114653646(T/G)、rs2589496(T/C)、rs10482650(A/G)、rs17614642(A/G)、rs73200317(T/C)、rs1380146(T/A)、rs735164(T/C)、rs730976(T/G)、rs55934524(T/G)、rs4570614(A/G)、rs4458044(C/G)、rs77850169(A/G)、rs35339359(A/G)、rs34800935(T/C)、rs72945439(T/C)、rs113959523(A/G)、rs116798177(A/G)、rs11247577(T/G)、rs75869266(T/C)、rs74372553(T/C)、rs11691508(A/G)、rs6493965(A/G)、rs4869476(T/C)、rs3730170(T/C)、rs2145288(A/C)、rs2935752(A/C)、rs146512400(A/G)、rs62057097(T/C)、rs115061314(T/C)、rs34113594(T/G)、rs61751173(A/G)、rs74338736(A/C)、rs10851726(T/C)、rs4610906(T/C)、rs59485211(T/C)、rs7060015(T/G)、rs75710780(T/G)、rs6520908(T/C)、rs487011(T/G)、rs1383699(A/C)、rs67516871(A/G)、rs114106519(T/C)、rs7220091(A/G)、rs12489026(A/G)、rs876270(T/C)、rs4968161(T/C)、rs62056907(A/G)、rs2235013(T/C)、rs16878812(A/G)、rs6549407(A/G)、rs28381848(A/G)、rs79723704(A/C)、rs72814052(A/G)、rs10152908(T/C)、rs172769(A/C)、rs78596668(T/C)、rs73307922(T/C)、rs3842(A/G)、rs7210584(A/C)、rs62402121(T/C)、rs55709291(A/G)、rs72747088(A/G)、rs929610(G/C)、rs6766242(T/C)、rs1468552(G/C)、rs78838114(T/C)、rs62489862(T/C)、rs894342(A/G)、rs58882373(T/C)、rs3811939(A/G)、rs6984688(T/G)、rs1018160(T/C)、rs76602912(A/G)、rs80067508(A/G)、rs74888440(T/C)、rs12481583(T/C)、rs66794218(A/G)、rs16946701(A/G)、rs75726724(A/G)、rs67959715(T/A)、rs11871392(T/G)、rs2044070(A/G)、rs77612799(T/C)、rs6743702(T/C)、rs616870(T/C)、rs79590198(A/G)、rs75715199(A/G)、rs13087555(T/C)、rs4869618(T/C)、rs117397046(A/G)、rs8042817(A/G)、rs2258097(T/C)、rs2260882(C/G)、rs532996(A/G)、rs11747040(T/C)、rs10034039(T/G)、rs116909369(A/G)、rs79134986(A/G)、rs117615688(T/C)、rs8032253(T/C)、rs12818653(T/A)、rs4587884(A/C)、rs77122853(T/C)、rs117615061(T/C)、rs74682905(A/G)、rs2257468(T/C)、rs2032582(T/G)、rs2235015(T/G)、rs2729794(T/C)、rs77549514(A/G)、rs74790420(A/C)、rs73129579(T/C)、rs12913346(A/C)、rs117560908(T/C)、rs72747091(A/G)、rs2935751(A/G)、rs4331446(A/G)、rs7523266(T/C)、rs7648662(T/C)、rs117034065(A/G)、rs4836256(T/C)、rs80238698(T/C)、rs3730173(T/C)、rs11687884(T/C)、rs72693005(T/C)、rs2589476(T/C)、rs9813396(T/C)、rs10482667(A/G)、rs72784444(A/G)、rs75074511(T/C)、rs7951003(A/G)、rs79584784(A/G)、rs2214102(T/C)、rs28811003(A/G)、rs6100261(A/T)、rs77152456(A/G)、rs66624622(T/G)、rs140302965(A/G)、rs11653269(T/C)、rs74405057(A/G)、rs7121(A/G)、rs16977818(A/C)、rs12490095(T/C)、rs118003903(A/G)、rs62377761(T/C)、P1_M_061510_6_34_M(-/CACTTACCTTCTTTGTGCCACAGTTTCCCTATCTAAAACACAAGGTTATCAGTTATCAACATCTCTTGGGATTGTGAGGACTAAAGTAATGCACATAAAG)、rs375115639(-/AAATTACCCTGTTAGGTTTCAATGAAACACCTTTTCTCTTGTAACAAACATCTCCTCCAAGCTAGAATTTCAAAACAG)、rs1002204(A/C)、rs10062367(A/G)、rs10482642(A/G)、rs10482658(A/G)、rs1053989(A/C)、rs10851628(T/C)、rs10947562(T/C)、rs11069612(A/G)、rs11071351(T/C)、rs11091175(A/G)、rs11638450(T/C)、rs11715827(T/G)、rs11745958(T/C)、rs11834041(A/G)、rs1202180(T/C)、rs12054781(A/G)、rs12539395(A/G)、rs12720066(T/G)、rs1279754(A/C)、rs12872047(T/C)、rs12876742(A/C)、rs12917505(A/G)、rs13066950(T/G)、rs13229143(C/G)、rs1383707(T/C)、rs1441824(T/C)、rs1652311(A/G)、rs17064(T/A)、rs17100236(A/G)、rs17149699(A/G)、rs1724386(A/G)、rs17250255(A/G)、rs17327624(T/G)、rs17616338(A/G)、rs17687796(A/G)、rs17740874(T/C)、rs17763104(T/C)、rs1880748(T/C)、rs1882478(A/G)、rs1944887(T/C)、rs2028629(A/G)、rs2143404(A/G)、rs2173530(T/C)、rs220806(T/C)、rs2235047(A/C)、rs2242071(A/G)、rs2257474(T/C)、rs2295583(A/T)、rs234629(T/C)、rs234630(A/G)、rs2436401(A/G)、rs258750(T/C)、rs2589487(T/C)、rs28364018(T/G)、rs28381774(T/C)、rs28381784(A/G)、rs2963155(A/G)、rs3133622(T/G)、rs32897(T/C)、rs33388(A/T)、rs3730168(T/C)、rs3735833(T/G)、rs3777747(A/G)、rs3786066(T/C)、rs3798346(T/C)、rs3822736(A/G)、rs389035(T/C)、rs3924144(A/G)、rs4148737(T/C)、rs4148749(G/C)、rs417968(T/C)、rs4458144(T/C)、rs4515335(T/C)、rs4728699(A/G)、rs4758040(A/G)、rs4812040(A/G)、rs4912650(T/G)、rs4957891(T/C)、rs5906392(A/G)、rs6026561(T/C)、rs6026565(T/A)、rs6026567(A/G)、rs6026593(A/G)、rs6092704(T/G)、rs6100260(A/G)、rs6128461(T/C)、rs6415328(T/C)、rs6610868(T/C)、rs6686061(A/C)、rs6730350(T/G)、rs6746197(T/C)、rs6963426(T/C)、rs7121326(T/C)、rs7721799(A/G)、rs7787082(T/C)、rs7799592(A/C)、rs796245(T/C)、rs809482(A/C)、rs8125112(T/C)、rs919196(A/G)、rs920750(T/C)、rs9332385(A/G)、rs930473(T/G)、rs9324921(A/C)、rs9348979(A/G)、rs9571939(A/C)、およびrs9892359(T/C)からなる群より選択される少なくとも2つの多型遺伝子型(ただし、rs920640(T/C)、rs920638(T/C)、rs7165629(T/C)、rs80049044(T/A)、rs10894873(T/C)、rs1170303(T/C)、rs968519(T/C)、rs79320848(T/G)、rs735164(T/C)、rs730976(T/G)、rs4570614(A/G)、rs6493965(A/G)、rs2935752(A/C)、rs4610906(T/C)、rs487011(T/G)、rs1383699(A/C)、rs12489026(A/G)、rs876270(T/C)、rs6549407(A/G)、rs929610(G/C)、rs6766242(T/C)、rs894342(A/G)、rs58882373(T/C)、rs74888440(T/C)、rs67959715(T/A)、rs2044070(A/G)、rs616870(T/C)、rs8042817(A/G)、rs2260882(C/G)、rs532996(A/G)、rs10034039(T/G)、rs2935751(A/G)、rs7523266(T/C)、rs7648662(T/C)、rs4836256(T/C)、rs72693005(T/C)、rs9813396(T/C)、rs72784444(A/G)、rs28811003(A/G)、rs66624622(T/G)、rs16977818(A/C)、rs12490095(T/C)、rs62377761(T/C)、rs10851628(T/C)、rs11071351(T/C)、
rs11715827(T/G)、rs11834041(A/G)、rs12917505(A/G)、rs1383707(T/C)、rs1441824(T/C)、rs17616338(A/G)、rs1944887(T/C)、rs2028629(A/G)、rs2173530(T/C)、rs220806(T/C)、rs2242071(A/G)、rs2257474(T/C)、rs3133622(T/G)、rs3735833(T/G)、rs4758040(A/G)、rs4812040(A/G)、rs6026567(A/G)、rs6092704(T/G)、rs6686061(A/C)、rs7121326(T/C)、rs809482(A/C)、rs930473(T/G)、およびrs9571939(A/C)からなる群より選択される、少なくとも2つの多型遺伝子型の組み合わせを除く)、
を含む;
および
前記の少なくとも2つの多型遺伝子型の存在または不存在を検出するための1つまたは複数のさらなる試薬;
を含む、
キット。 - 請求項22のキットであって、
前記の少なくとも2つのポリヌクレオチドは:
(a)少なくとも2個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも2個のポリヌクレオチド;
(b)少なくとも4個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも4個のポリヌクレオチド;
(c)少なくとも8個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも8個のポリヌクレオチド;
(d)少なくとも16個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも16個のポリヌクレオチド;
(e)少なくとも32個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも32個のポリヌクレオチド;または
(f)前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、274個のポリヌクレオチド、
を含む、
キット。 - 請求項22または23のキットであって、
前記の少なくとも2つのポリヌクレオチドは、固体支持体に結合される、
キット。 - 請求項24のキットであって、
前記の少なくとも2つのポリヌクレオチドは、アレイの形態で前記固体支持体に結合される、
キット。 - 請求項22から25のいずれか一項のキットであって、
サンプルから核酸を単離するための1つまたは複数の試薬をさらに含む、
キット。 - 請求項22から26のいずれか一項のキットであって、
核酸を増幅するための手段をさらに含む、
キット。 - 請求項22から27のいずれか一項のキットの使用であって、
CRHR1拮抗薬を用いた治療に対する対象の前記治療反応を予測するための使用であり、
前記キットは、対象から得られるサンプル内の2つ以上の多型遺伝子型の存在または不存在を検出するために用いられる、
使用(ただし、医師による判断行為を除く)。 - CRHR1拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応と関連する多型遺伝子型を検出するための方法であって、
前記方法は:
前記対象から得られた生物学的サンプル中の少なくとも2つ以上の多型遺伝子型の存在または不存在を検出するステップを含み、
ここで、前記の2つ以上の多型遺伝子型は、
(a)rs34169260(A/G)、rs796287(A/C)、rs56149945(A/G)、rs6190(T/C)、rs7179092(T/C)、rs7614867(A/G)、rs920640(T/C)、rs7167722(T/C)、rs920638(T/C)、rs7165629(T/C)、rs80049044(T/A)、rs16941058(A/G)、rs112015971(A/G)、rs10894873(T/C)、rs117455294(T/G)、rs1170303(T/C)、rs16940681(C/G)、rs968519(T/C)、rs28381866(T/C)、rs79320848(T/G)、rs114653646(T/G)、rs2589496(T/C)、rs10482650(A/G)、rs17614642(A/G)、rs73200317(T/C)、rs1380146(T/A)、rs735164(T/C)、rs730976(T/G)、rs55934524(T/G)、rs4570614(A/G)、rs4458044(C/G)、rs77850169(A/G)、rs35339359(A/G)、rs34800935(T/C)、rs72945439(T/C)、rs113959523(A/G)、rs116798177(A/G)、rs11247577(T/G)、rs75869266(T/C)、rs74372553(T/C)、rs11691508(A/G)、rs6493965(A/G)、rs4869476(T/C)、rs3730170(T/C)、rs2145288(A/C)、rs2935752(A/C)、rs146512400(A/G)、rs62057097(T/C)、rs115061314(T/C)、rs34113594(T/G)、rs61751173(A/G)、rs74338736(A/C)、rs10851726(T/C)、rs4610906(T/C)、rs59485211(T/C)、rs7060015(T/G)、rs75710780(T/G)、rs6520908(T/C)、rs487011(T/G)、rs1383699(A/C)、rs67516871(A/G)、rs114106519(T/C)、rs7220091(A/G)、rs12489026(A/G)、rs876270(T/C)、rs4968161(T/C)、rs62056907(A/G)、rs2235013(T/C)、rs16878812(A/G)、rs6549407(A/G)、rs28381848(A/G)、rs79723704(A/C)、rs72814052(A/G)、rs10152908(T/C)、rs172769(A/C)、rs78596668(T/C)、rs73307922(T/C)、rs3842(A/G)、rs7210584(A/C)、rs62402121(T/C)、rs55709291(A/G)、rs72747088(A/G)、rs929610(G/C)、rs6766242(T/C)、rs1468552(G/C)、rs78838114(T/C)、rs62489862(T/C)、rs894342(A/G)、rs58882373(T/C)、rs3811939(A/G)、rs6984688(T/G)、rs1018160(T/C)、rs76602912(A/G)、rs80067508(A/G)、rs74888440(T/C)、rs12481583(T/C)、rs66794218(A/G)、rs16946701(A/G)、rs75726724(A/G)、rs67959715(T/A)、rs11871392(T/G)、rs2044070(A/G)、rs77612799(T/C)、rs6743702(T/C)、rs616870(T/C)、rs79590198(A/G)、rs75715199(A/G)、rs13087555(T/C)、rs4869618(T/C)、rs117397046(A/G)、rs8042817(A/G)、rs2258097(T/C)、rs2260882(C/G)、rs532996(A/G)、rs11747040(T/C)、rs10034039(T/G)、rs116909369(A/G)、rs79134986(A/G)、rs117615688(T/C)、rs8032253(T/C)、rs12818653(T/A)、rs4587884(A/C)、rs77122853(T/C)、rs117615061(T/C)、rs74682905(A/G)、rs2257468(T/C)、rs2032582(T/G)、rs2235015(T/G)、rs2729794(T/C)、rs77549514(A/G)、rs74790420(A/C)、rs73129579(T/C)、rs12913346(A/C)、rs117560908(T/C)、rs72747091(A/G)、rs2935751(A/G)、rs4331446(A/G)、rs7523266(T/C)、rs7648662(T/C)、rs117034065(A/G)、rs4836256(T/C)、rs80238698(T/C)、rs3730173(T/C)、rs11687884(T/C)、rs72693005(T/C)、rs2589476(T/C)、rs9813396(T/C)、rs10482667(A/G)、rs72784444(A/G)、rs75074511(T/C)、rs7951003(A/G)、rs79584784(A/G)、rs2214102(T/C)、rs28811003(A/G)、rs6100261(A/T)、rs77152456(A/G)、rs66624622(T/G)、rs140302965(A/G)、rs11653269(T/C)、rs74405057(A/G)、rs7121(A/G)、rs16977818(A/C)、rs12490095(T/C)、rs118003903(A/G)、rs62377761(T/C)、P1_M_061510_6_34_M(-/CACTTACCTTCTTTGTGCCACAGTTTCCCTATCTAAAACACAAGGTTATCAGTTATCAACATCTCTTGGGATTGTGAGGACTAAAGTAATGCACATAAAG)、rs375115639(-/AAATTACCCTGTTAGGTTTCAATGAAACACCTTTTCTCTTGTAACAAACATCTCCTCCAAGCTAGAATTTCAAAACAG)、rs1002204(A/C)、rs10062367(A/G)、rs10482642(A/G)、rs10482658(A/G)、rs1053989(A/C)、rs10851628(T/C)、rs10947562(T/C)、rs11069612(A/G)、rs11071351(T/C)、rs11091175(A/G)、rs11638450(T/C)、rs11715827(T/G)、rs11745958(T/C)、rs11834041(A/G)、rs1202180(T/C)、rs12054781(A/G)、rs12539395(A/G)、rs12720066(T/G)、rs1279754(A/C)、rs12872047(T/C)、rs12876742(A/C)、rs12917505(A/G)、rs13066950(T/G)、rs13229143(C/G)、rs1383707(T/C)、rs1441824(T/C)、rs1652311(A/G)、rs17064(T/A)、rs17100236(A/G)、rs17149699(A/G)、rs1724386(A/G)、rs17250255(A/G)、rs17327624(T/G)、rs17616338(A/G)、rs17687796(A/G)、rs17740874(T/C)、rs17763104(T/C)、rs1880748(T/C)、rs1882478(A/G)、rs1944887(T/C)、rs2028629(A/G)、rs2143404(A/G)、rs2173530(T/C)、rs220806(T/C)、rs2235047(A/C)、rs2242071(A/G)、rs2257474(T/C)、rs2295583(A/T)、rs234629(T/C)、rs234630(A/G)、rs2436401(A/G)、rs258750(T/C)、rs2589487(T/C)、rs28364018(T/G)、rs28381774(T/C)、rs28381784(A/G)、rs2963155(A/G)、rs3133622(T/G)、rs32897(T/C)、rs33388(A/T)、rs3730168(T/C)、rs3735833(T/G)、rs3777747(A/G)、rs3786066(T/C)、rs3798346(T/C)、rs3822736(A/G)、rs389035(T/C)、rs3924144(A/G)、rs4148737(T/C)、rs4148749(G/C)、rs417968(T/C)、rs4458144(T/C)、rs4515335(T/C)、rs4728699(A/G)、rs4758040(A/G)、rs4812040(A/G)、rs4912650(T/G)、rs4957891(T/C)、rs5906392(A/G)、rs6026561(T/C)、rs6026565(T/A)、rs6026567(A/G)、rs6026593(A/G)、rs6092704(T/G)、rs6100260(A/G)、rs6128461(T/C)、rs6415328(T/C)、rs6610868(T/C)、rs6686061(A/C)、rs6730350(T/G)、rs6746197(T/C)、rs6963426(T/C)、rs7121326(T/C)、rs7721799(A/G)、rs7787082(T/C)、rs7799592(A/C)、rs796245(T/C)、rs809482(A/C)、rs8125112(T/C)、rs919196(A/G)、rs920750(T/C)、rs9332385(A/G)、rs930473(T/G)、rs9324921(A/C)、rs9348979(A/G)、rs9571939(A/C)、およびrs9892359(T/C)からなる群より選択される少なくとも2つの多型遺伝子型(ただし、rs920640(T/C)、rs920638(T/C)、rs7165629(T/C)、rs80049044(T/A)、rs10894873(T/C)、rs1170303(T/C)、rs968519(T/C)、rs79320848(T/G)、rs735164(T/C)、rs730976(T/G)、rs4570614(A/G)、rs6493965(A/G)、rs2935752(A/C)、rs4610906(T/C)、rs487011(T/G)、rs1383699(A/C)、rs12489026(A/G)、rs876270(T/C)、rs6549407(A/G)、rs929610(G/C)、rs6766242(T/C)、rs894342(A/G)、rs58882373(T/C)、rs74888440(T/C)、rs67959715(T/A)、rs2044070(A/G)、rs616870(T/C)、rs8042817(A/G)、rs2260882(C/G)、rs532996(A/G)、rs10034039(T/G)、rs2935751(A/G)、rs7523266(T/C)、rs7648662(T/C)、rs4836256(T/C)、rs72693005(T/C)、rs9813396(T/C)、rs72784444(A/G)、rs28811003(A/G)、rs66624622(T/G)、rs16977818(A/C)、rs12490095(T/C)、rs62377761(T/C)、rs10851628(T/C)、rs11071351(T/C)、
rs11715827(T/G)、rs11834041(A/G)、rs12917505(A/G)、rs1383707(T/C)、rs1441824(T/C)、rs17616338(A/G)、rs1944887(T/C)、rs2028629(A/G)、rs2173530(T/C)、rs220806(T/C)、rs2242071(A/G)、rs2257474(T/C)、rs3133622(T/G)、rs3735833(T/G)、rs4758040(A/G)、rs4812040(A/G)、rs6026567(A/G)、rs6092704(T/G)、rs6686061(A/C)、rs7121326(T/C)、rs809482(A/C)、rs930473(T/G)、およびrs9571939(A/C)からなる群より選択される、少なくとも2つの多型遺伝子型の組み合わせを除く);
を含む、
方法(ただし、医師による判断行為を除く)。 - 請求項29の方法であって、
前記方法は、(a)の多型遺伝子型の存在または不存在から前記治療反応を予測するステップをさらに含む、
方法。 - 請求項29または30の方法であって、
治療反応と関連する多型遺伝子型を検出するステップは:
(a)前記対象が、CRHR1拮抗薬を用いた前記治療に対して反応するかどうか、または、反応する可能性が高いかどうか、判定するステップ;および/または
(b)前記対象が、CRHR1拮抗薬を用いた前記治療に対して反応しないかどうか、または、反応する可能性が低いかどうか、判定するステップ、
を含む、
方法。 - 請求項31の方法であって、
前記の判定するステップは、人工ニューラルネットワーク学習、決定木学習、決定木フォレスト学習(decision tree forest learning)、線形判別解析、非線形判別解析、遺伝子発現プログラミング、関連ベクターマシン、線形モデル、一般化線形モデル、一般化推定方程式、一般化線形混合モデル、弾性ネット、ラッソサポートベクターマシン学習、ベイジアンネットワーク学習、確率的ニューラルネットワーク学習、クラスタリング、および回帰分析からなる群より選択される1つまたは複数の統計分析方法を含む、
方法。 - 請求項29から32のいずれか一項の方法であって、
前記の2つ以上の多型遺伝子型は:
請求項1で定義した多型遺伝子型の、
(b)少なくとも4個;
(c)少なくとも8個;
(d)少なくとも16個;
(e)少なくとも32個;または
(f)全て
を含む、
方法。 - 請求項29から33のいずれか一項の方法であって、
前記CRHR1拮抗薬を用いた治療に対する前記治療反応は、臨床反応である、
方法。 - 請求項29から34のいずれか一項の方法であって、
前記対象は、鬱症状、不安症状、または鬱症状および不安症状の両方、または睡眠障害を有し;および/または
前記治療は、鬱症状、不安症状、または鬱症状および不安症状の両方、または睡眠障害の治療である、
方法。 - 請求項35の方法であって、
前記CRHR1拮抗薬を用いた治療に対する前記治療反応は、臨床反応であり、
前記臨床反応は、鬱症状および/または不安症状または睡眠障害の、予防、変更、軽減または完全寛解である、
方法。 - 請求項36の方法であって、
前記臨床反応は、HAM-D、BDI、MADRS、GDS、ZSRDS、HAM-AおよびSTAIからなる群より選択される尺度を用いて判定される、鬱症状および/または不安症状の予防、変更、軽減または完全寛解である、
方法。 - 請求項29から37のいずれか一項の方法であって、
前記生物学的サンプルは、口腔または血液サンプルである、
方法。 - 請求項29から38のいずれか一項の方法であって、
検出するステップは、前記の2つ以上の多型遺伝子型を含む少なくとも1つの核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な2つ以上のポリヌクレオチドの使用を含む、
方法。 - 請求項30から39のいずれか一項の方法であって、
前記対象がCRHR1拮抗薬を投与された後に、
CRHR1拮抗薬を用いた治療に前記対象が反応するという前記予測を、前記CRHR1拮抗薬の投与に対する前記対象の前記治療反応と、比較するステップをさらに含む、
方法(ただし、医師による治療行為または判断行為を除く)。 - 請求項30から40のいずれか一項の方法であって、
CRHR1拮抗薬を用いた治療に前記対象が反応するという前記予測は、50%よりも高い感度および50%よりも高い特異性を有する、
方法。 - 請求項29から41のいずれか一項の方法であって、
前記CRHR1拮抗薬は、GW876008(Emicerfont)、GSK-561679(NBI-77860,Verucerfont)、GSK586529、BMS-562,086(Pexacerfont)、NBI-30775(R-121919)、NBI-34101、CP-316,311、CP-376,395、PF-00572778、NVP-AAG561、Ono-2333MS、E2508、E2009、R317573(JNJ19567470,CRA5626、TAI-041)、R278995(CRA0450)、CRA-1000、CRA-1001、CP154,526、アンタラルミン、DMP-695、DMP-696、DMP-904、SC-241、BMS-561388、NBI30545、PD-171729、NBI34041、NBI35965、SN003、NBI-27914、トランス-2-クロロ-N-(4-((5-フルオロ-4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-メチル)-シクロヘキシル)-5-(トリフルオロメチル)-ベンズアミド、SSR-125543、および、薬学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される、
方法。
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