JP6857130B2 - Ｃｒｈｒ１拮抗薬を用いた治療に対する反応の遺伝子予測因子 - Google Patents
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Description
コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨまたはコルチコトロピン放出因子／ＣＲＦ）は、ストレス、ストレス反応およびストレス適応のあいだ、ならびに炎症における、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸の活性の調節に極めて重要である。ＣＲＨは、１９６アミノ酸プレプロホルモンに由来する４１ａａペプチドホルモンであり、視床下部において生産されて、小血管において下垂体へ輸送されて、そこから、末梢ストレスホルモンコルチコトロピン（副腎皮質刺激ホルモン／ＡＣＴＨとしても知られる）が放出されて、順に、副腎からコルチゾールの分泌を誘導する。また、ＣＲＨを含む神経線維は、ストレスに対する行動的適応に関与するＣＮＳ内の領域にも突出していて、扁桃体（恐怖および不安において暗示される）、前頭前皮質および海馬を含む。持続的なストレスは、遺伝性または後天的な脆弱性を有する患者において、不安、鬱症状および他のストレス関連の障害をもたらすことが仮定される。これらの患者のうち、ＣＲＨの拮抗薬は、理想的に仕立てられた治療であると思われる。ＣＲＨが神経伝達物質のように作用する、脳におけるＣＲＨの効果は、１型ＣＲＨ受容体（ＣＲＨＲ１、またはＣＲＦ−Ｒ１）を介して伝達されて、様々な内分泌、行動性、および自律のストレス反応を調節し（Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ ａｎｄ Ｋｏｏｂ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００４ Ｎｏｖ；３１１（２）：４２７−４０）、制限されないが、不安障害および大鬱病のような精神状態を含む（Ｈｏｌｓｂｏｅｒ ａｎｄ Ｉｓｉｎｇ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００８，５８３（２−３）：３５０−７；Ｋｏｏｂ ａｎｄ Ｚｏｒｉｌｌａ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１２，３７（１）：３０８−９）。ミューリンモデルでは、ＣＲＨＲ１欠失は、より少ない鬱病関連の行動を示したが、ＣＮＳにおけるＣＲＨ過剰発現は、特定の制限内でヒト鬱病と推定することができるいくつかの行動の増大を導く。
世界保健機関（ＷＨＯ）は、鬱病を、罹患率および死亡率のトップテンの原因の１つであると考え、鬱病の生涯有病率は、例えば、ドイツでは１２〜１６％の範囲である。抗鬱障害は、世界中で毎年１００万を超える自殺の数を占め、および、健康管理、退職、障害年金、早期退職、労働者の生産性の損失のコストに重大な負荷をかけ、入院患者および外来患者の治療のような直接的なコストをはるかに上回る。最終的に、鬱病は、心血管系の疾患、糖尿病および神経変性疾患のような、他の症状のリスクも増やす。
精神病および関連する症状のための薬として、不安および鬱病の治療のためのＣＲＨＲ１拮抗薬を含む、神経ペプチド受容体リガンドの阻害剤の開発に多大な努力が注力されている（Ｇｒｉｅｂｅｌ ａｎｄ Ｈｏｌｓｂｏｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１２，１１：４６２−４７８）。しかしながら、ヒトでのＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた本質的に全ての無作為化対照試験は、ネガティブな結果を出し、何人かの創作者を、ＣＲＨＲ１拮抗薬の開発を止めさせた。Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ ２０１３，２３（８）：１０５７−６８を参照。
本発明は、ＣＲＨＲ１拮抗薬を試験するこれらの以前の試験のうちのいくつかは、適切な患者の階層化および選択を彼らの個々の根底にある病態生理のために出来ないせいで、統計的に関連のある効果を示すことができなかっただけであるという認識に一部基づく。換言すれば、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、根底にある因果関係が、ＣＲＨ過剰活性または過剰なＣＲＨ分泌によって支配されている病理においてのみ効果的であり得る。ＣＲＨ過剰活性が存在しない場合は、ＣＲＨＲ１−拮抗薬は、いかなる有意な効果も有さない可能性がある。
鬱症状および／または不安症状を有する患者においてｄｅｘ／ＣＲＨ試験を用いてＣＲＨＲ１拮抗薬に対するＡＣＴＨ反応を予測するための方法およびアルゴリズム、ならびに、そのような方法およびアルゴリズムでの使用のための一塩基多型（ＳＮＰ）の遺伝子型のセットは、ＷＯ２０１３／１６０３１５（Ａ２）に記載されている。それに相応して、ＣＲＨ過剰活性を有する患者における鬱症状および／または不安症状の治療での使用のためのＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＷＯ２０１３／１６０３１７（Ａ２）に記載されていて、ここで、ＣＲＨ過剰活性は、ＷＯ２０１３／１６０３１５（Ａ２）と同一セットのＳＮＰの遺伝子型の状態を判定することによって検出される。しかしながら、ＣＲＨＲ１拮抗薬に対する治療反応を予測する改善された方法に関する必要性が残っている。特に、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療によって治療される対象における、例えば、鬱症状または不安症状、または、ＣＲＨＲ１によって仲介される別のストレス関連の症状を有する対象における、臨床反応の直接的な予測を提供する強い必要性が存在する。
本発明は、従来技術において未知のさらなる証拠に基づき、それによれば、多くの多型が、ＣＲＨ／ＣＲＨＲ１シグナリングチェーンの本質的に全ての関連のあるノード内に存在する。したがって、本発明の目的は、制限されないが、特に、不安症状または鬱症状を有する患者において、中枢ＣＲＨ過剰活性および／またはＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する臨床反応を予測するためのゲノムＤＮＡ多型の特に有用なセットを提供することである。したがって、本発明は、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する患者の治療反応を予測するための改善された方法、ならびに、ポリヌクレオチドを含むＣＲＨＲ１拮抗薬、組成物、キットおよびアレイを含む治療の方法、および、治療反応を予測する方法でのそれらの使用を提供する。
本発明は、制限されないが、コルチコトロピン放出ホルモン受容体１型（ＣＲＨＲ１）拮抗薬を用いた治療に対する、対象の臨床反応性または非反応性の予測である、一塩基多型（ＳＮＰ）遺伝子型を含む、多型遺伝子型の認識に少なくとも一部基づく。具体的には、本明細書の表２に開示される１つまたは複数の多型遺伝子型の存在または不存在を用いて、所定の対象が、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に反応する、または反応しない可能性を予測することができる。したがって、本明細書に記載される多型遺伝子型、組成物、および方法のセットおよびサブセットは、ＣＲＨＲ１拮抗薬によって治療可能な症状を有する対象のための、適切な治療モダリティ（例えば、ＣＲＨＲ１拮抗薬または非ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療）を選択するのに有用である。
したがって、第一の態様では、本発明は、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する、対象の治療反応を予測するための方法を提供し、当該方法は：対象から得られる生物学的サンプルを提供するステップ、および、生物学的サンプル中の１つまたは複数の多型遺伝子型の存在または不存在を検出するステップ、ここで、前記の１つまたは複数の多型遺伝子型は：（ａ）ｒｓ３４１６９２６０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７９６２８７（Ａ／Ｃ）、ｒｓ５６１４９９４５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６１９０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１７９０９２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７６１４８６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９２０６４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１６７７２２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９２０６３８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１６５６２９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８００４９０４４（Ｔ／Ａ）、ｒｓ１６９４１０５８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１２０１５９７１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０８９４８７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７４５５２９４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１７０３０３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１６９４０６８１（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ９６８５１９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２８３８１８６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７９３２０８４８（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１４６５３６４６（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２５８９４９６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１０４８２６５０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７６１４６４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７３２００３１７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１３８０１４６（Ｔ／Ａ）、ｒｓ７３５１６４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７３０９７６（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ５５９３４５２４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ４５７０６１４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４４５８０４４（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ７７８５０１６９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３５３３９３５９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３４８００９３５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２９４５４３９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１３９５９５２３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１６７９８１７７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１２４７５７７（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ７５８６９２６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７４３７２５５３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１６９１５０８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６４９３９６５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４８６９４７６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３７３０１７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２１４５２８８（Ａ／Ｃ）、ｒｓ２９３５７５２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１４６５１２４００（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６２０５７０９７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１５０６１３１４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３４１１３５９４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６１７５１１７３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７４３３８７３６（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１０８５１７２６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４６１０９０６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ５９４８５２１１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７０６００１５（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ７５７１０７８０（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６５２０９０８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４８７０１１（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１３８３６９９（Ａ／Ｃ）、ｒｓ６７５１６８７１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１４１０６５１９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２２００９１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２４８９０２６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ８７６２７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４９６８１６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６２０５６９０７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２３５０１３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１６８７８８１２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６５４９４０７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２８３８１８４８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７９７２３７０４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７２８１４０５２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０１５２９０８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１７２７６９（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７８５９６６６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７３３０７９２２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３８４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７２１０５８４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ６２４０２１２１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ５５７０９２９１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７２７４７０８８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９２９６１０（Ｇ／Ｃ）、ｒｓ６７６６２４２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１４６８５５２（Ｇ／Ｃ）、ｒｓ７８８３８１１４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６２４８９８６２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８９４３４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ５８８８２３７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３８１１９３９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６９８４６８８（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１０１８１６０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７６６０２９１２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ８００６７５０８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７４８８８４４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２４８１５８３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６６７９４２１８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１６９４６７０１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５７２６７２４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６７９５９７１５（Ｔ／Ａ）、ｒｓ１１８７１３９２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２０４４０７０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７７６１２７９９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６７４３７０２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６１６８７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７９５９０１９８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５７１５１９９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１３０８７５５５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４８６９６１８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７３９７０４６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ８０４２８１７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２５８０９７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２６０８８２（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ５３２９９６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１７４７０４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１００３４０３９（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１６９０９３６９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７９１３４９８６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１７６１５６８８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０３２２５３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２８１８６５３（Ｔ／Ａ）、ｒｓ４５８７８８４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７７１２２８５３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７６１５０６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７４６８２９０５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２５７４６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２０３２５８２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２２３５０１５（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２７２９７９４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７７５４９５１４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７４７９０４２０（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７３１２９５７９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２９１３３４６（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１１７５６０９０８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２７４７０９１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２９３５７５１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４３３１４４６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５２３２６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７６４８６６２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７０３４０６５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４８３６２５６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０２３８６９８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３７３０１７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１６８７８８４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２６９３００５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２５８９４７６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９８１３３９６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１０４８２６６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７２７８４４４４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５０７４５１１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７９５１００３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７９５８４７８４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２１４１０２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２８８１１００３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６１００２６１（Ａ／Ｔ）、ｒｓ７７１５２４５６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６６６２４６２２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１４０３０２９６５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１６５３２６９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７４４０５０５７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７１２１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１６９７７８１８（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２４９００９５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１８００３９０３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６２３７７７６１（Ｔ／Ｃ）、Ｐ１＿Ｍ＿０６１５１０＿６＿３４＿Ｍ（−／ＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＣＴＴＴＧＴＧＣＣＡＣＡＧＴＴＴＣＣＣＴＡＴＣＴＡＡＡＡＣＡＣＡＡＧＧＴＴＡＴＣＡＧＴＴＡＴＣＡＡＣＡＴＣＴＣＴＴＧＧＧＡＴＴＧＴＧＡＧＧＡＣＴＡＡＡＧＴＡＡＴＧＣＡＣＡＴＡＡＡＧ）、ｒｓ３７５１１５６３９（−／ＡＡＡＴＴＡＣＣＣＴＧＴＴＡＧＧＴＴＴＣＡＡＴＧＡＡＡＣＡＣＣＴＴＴＴＣＴＣＴＴＧＴＡＡＣＡＡＡＣＡＴＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＣＴＡＧＡＡＴＴＴＣＡＡＡＡＣＡＧ）、ｒｓ１００２２０４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１００６２３６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０４８２６４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０４８２６５８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０５３９８９（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１０８５１６２８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１０９４７５６２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１０６９６１２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１０７１３５１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１０９１１７５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１６３８４５０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７１５８２７（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１７４５９５８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１８３４０４１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２０２１８０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２０５４７８１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２５３９３９５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２７２００６６（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１２７９７５４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２８７２０４７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２８７６７４２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２９１７５０５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１３０６６９５０（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１３２２９１４３（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ１３８３７０７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１４４１８２４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１６５２３１１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７０６４（Ｔ／Ａ）、ｒｓ１７１００２３６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７１４９６９９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７２４３８６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７２５０２５５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７３２７６２４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１７６１６３３８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７６８７７９６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７７４０８７４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１７７６３１０４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１８８０７４８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１８８２４７８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１９４４８８７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２０２８６２９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２１４３４０４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２１７３５３０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２０８０６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２３５０４７（Ａ／Ｃ）、ｒｓ２２４２０７１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２５７４７４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２９５５８３（Ａ／Ｔ）、ｒｓ２３４６２９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２３４６３０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２４３６４０１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２５８７５０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２５８９４８７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２８３６４０１８（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２８３８１７７４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２８３８１７８４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２９６３１５５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３１３３６２２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ３２８９７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３３３８８（Ａ／Ｔ）、ｒｓ３７３０１６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３７３５８３３（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ３７７７７４７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３７８６０６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３７９８３４６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３８２２７３６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３８９０３５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３９２４１４４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４１４８７３７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４１４８７４９（Ｇ／Ｃ）、ｒｓ４１７９６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４４５８１４４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４５１５３３５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４７２８６９９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４７５８０４０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４８１２０４０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４９１２６５０（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ４９５７８９１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ５９０６３９２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０２６５６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６０２６５６５（Ｔ／Ａ）、ｒｓ６０２６５６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０２６５９３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０９２７０４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６１００２６０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６１２８４６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６４１５３２８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６６１０８６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６６８６０６１（Ａ／Ｃ）、ｒｓ６７３０３５０（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６７４６１９７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６９６３４２６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１２１３２６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７７２１７９９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７７８７０８２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７７９９５９２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７９６２４５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０９４８２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ８１２５１１２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９１９１９６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９２０７５０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９３３２３８５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９３０４７３（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ９３２４９２１（Ａ／Ｃ）、ｒｓ９３４８９７９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９５７１９３９（Ａ／Ｃ）、およびｒｓ９８９２３５９（Ｔ／Ｃ）からなる群より選択される、少なくとも１つの多型遺伝子型；（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である少なくとも１つの多型遺伝子型；または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせを含む；および、（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の１つまたは複数の多型遺伝子型の存在または不存在から、治療反応を予測するステップ、を含む。
別の態様では、本発明は、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する、対象の治療反応と関連する多型遺伝子型を検出するための方法を提供し、当該方法は、対象から得られる生物学的サンプルを提供するステップ、および、生物学的サンプル中の１つまたは複数の多型遺伝子型の存在または不存在を検出するステップを含み、ここで、前記の１つまたは複数の多型遺伝子型は：（ａ）ｒｓ３４１６９２６０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７９６２８７（Ａ／Ｃ）、ｒｓ５６１４９９４５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６１９０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１７９０９２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７６１４８６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９２０６４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１６７７２２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９２０６３８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１６５６２９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８００４９０４４（Ｔ／Ａ）、ｒｓ１６９４１０５８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１２０１５９７１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０８９４８７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７４５５２９４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１７０３０３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１６９４０６８１（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ９６８５１９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２８３８１８６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７９３２０８４８（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１４６５３６４６（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２５８９４９６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１０４８２６５０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７６１４６４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７３２００３１７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１３８０１４６（Ｔ／Ａ）、ｒｓ７３５１６４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７３０９７６（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ５５９３４５２４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ４５７０６１４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４４５８０４４（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ７７８５０１６９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３５３３９３５９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３４８００９３５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２９４５４３９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１３９５９５２３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１６７９８１７７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１２４７５７７（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ７５８６９２６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７４３７２５５３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１６９１５０８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６４９３９６５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４８６９４７６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３７３０１７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２１４５２８８（Ａ／Ｃ）、ｒｓ２９３５７５２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１４６５１２４００（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６２０５７０９７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１５０６１３１４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３４１１３５９４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６１７５１１７３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７４３３８７３６（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１０８５１７２６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４６１０９０６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ５９４８５２１１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７０６００１５（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ７５７１０７８０（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６５２０９０８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４８７０１１（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１３８３６９９（Ａ／Ｃ）、ｒｓ６７５１６８７１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１４１０６５１９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２２００９１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２４８９０２６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ８７６２７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４９６８１６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６２０５６９０７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２３５０１３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１６８７８８１２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６５４９４０７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２８３８１８４８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７９７２３７０４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７２８１４０５２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０１５２９０８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１７２７６９（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７８５９６６６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７３３０７９２２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３８４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７２１０５８４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ６２４０２１２１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ５５７０９２９１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７２７４７０８８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９２９６１０（Ｇ／Ｃ）、ｒｓ６７６６２４２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１４６８５５２（Ｇ／Ｃ）、ｒｓ７８８３８１１４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６２４８９８６２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８９４３４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ５８８８２３７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３８１１９３９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６９８４６８８（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１０１８１６０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７６６０２９１２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ８００６７５０８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７４８８８４４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２４８１５８３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６６７９４２１８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１６９４６７０１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５７２６７２４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６７９５９７１５（Ｔ／Ａ）、ｒｓ１１８７１３９２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２０４４０７０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７７６１２７９９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６７４３７０２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６１６８７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７９５９０１９８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５７１５１９９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１３０８７５５５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４８６９６１８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７３９７０４６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ８０４２８１７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２５８０９７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２６０８８２（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ５３２９９６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１７４７０４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１００３４０３９（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１６９０９３６９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７９１３４９８６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１７６１５６８８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０３２２５３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２８１８６５３（Ｔ／Ａ）、ｒｓ４５８７８８４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７７１２２８５３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７６１５０６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７４６８２９０５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２５７４６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２０３２５８２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２２３５０１５（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２７２９７９４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７７５４９５１４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７４７９０４２０（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７３１２９５７９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２９１３３４６（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１１７５６０９０８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２７４７０９１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２９３５７５１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４３３１４４６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５２３２６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７６４８６６２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７０３４０６５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４８３６２５６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０２３８６９８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３７３０１７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１６８７８８４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２６９３００５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２５８９４７６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９８１３３９６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１０４８２６６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７２７８４４４４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５０７４５１１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７９５１００３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７９５８４７８４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２１４１０２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２８８１１００３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６１００２６１（Ａ／Ｔ）、ｒｓ７７１５２４５６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６６６２４６２２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１４０３０２９６５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１６５３２６９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７４４０５０５７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７１２１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１６９７７８１８（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２４９００９５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１８００３９０３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６２３７７７６１（Ｔ／Ｃ）、Ｐ１＿Ｍ＿０６１５１０＿６＿３４＿Ｍ（−／ＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＣＴＴＴＧＴＧＣＣＡＣＡＧＴＴＴＣＣＣＴＡＴＣＴＡＡＡＡＣＡＣＡＡＧＧＴＴＡＴＣＡＧＴＴＡＴＣＡＡＣＡＴＣＴＣＴＴＧＧＧＡＴＴＧＴＧＡＧＧＡＣＴＡＡＡＧＴＡＡＴＧＣＡＣＡＴＡＡＡＧ）、ｒｓ３７５１１５６３９（−／ＡＡＡＴＴＡＣＣＣＴＧＴＴＡＧＧＴＴＴＣＡＡＴＧＡＡＡＣＡＣＣＴＴＴＴＣＴＣＴＴＧＴＡＡＣＡＡＡＣＡＴＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＣＴＡＧＡＡＴＴＴＣＡＡＡＡＣＡＧ）、ｒｓ１００２２０４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１００６２３６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０４８２６４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０４８２６５８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０５３９８９（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１０８５１６２８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１０９４７５６２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１０６９６１２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１０７１３５１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１０９１１７５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１６３８４５０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７１５８２７（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１７４５９５８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１８３４０４１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２０２１８０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２０５４７８１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２５３９３９５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２７２００６６（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１２７９７５４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２８７２０４７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２８７６７４２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２９１７５０５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１３０６６９５０（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１３２２９１４３（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ１３８３７０７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１４４１８２４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１６５２３１１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７０６４（Ｔ／Ａ）、ｒｓ１７１００２３６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７１４９６９９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７２４３８６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７２５０２５５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７３２７６２４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１７６１６３３８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７６８７７９６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７７４０８７４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１７７６３１０４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１８８０７４８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１８８２４７８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１９４４８８７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２０２８６２９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２１４３４０４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２１７３５３０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２０８０６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２３５０４７（Ａ／Ｃ）、ｒｓ２２４２０７１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２５７４７４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２９５５８３（Ａ／Ｔ）、ｒｓ２３４６２９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２３４６３０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２４３６４０１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２５８７５０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２５８９４８７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２８３６４０１８（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２８３８１７７４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２８３８１７８４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２９６３１５５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３１３３６２２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ３２８９７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３３３８８（Ａ／Ｔ）、ｒｓ３７３０１６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３７３５８３３（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ３７７７７４７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３７８６０６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３７９８３４６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３８２２７３６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３８９０３５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３９２４１４４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４１４８７３７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４１４８７４９（Ｇ／Ｃ）、ｒｓ４１７９６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４４５８１４４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４５１５３３５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４７２８６９９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４７５８０４０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４８１２０４０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４９１２６５０（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ４９５７８９１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ５９０６３９２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０２６５６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６０２６５６５（Ｔ／Ａ）、ｒｓ６０２６５６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０２６５９３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０９２７０４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６１００２６０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６１２８４６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６４１５３２８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６６１０８６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６６８６０６１（Ａ／Ｃ）、ｒｓ６７３０３５０（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６７４６１９７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６９６３４２６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１２１３２６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７７２１７９９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７７８７０８２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７７９９５９２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７９６２４５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０９４８２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ８１２５１１２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９１９１９６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９２０７５０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９３３２３８５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９３０４７３（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ９３２４９２１（Ａ／Ｃ）、ｒｓ９３４８９７９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９５７１９３９（Ａ／Ｃ）、およびｒｓ９８９２３５９（Ｔ／Ｃ）からなる群より選択される少なくとも１つの多型遺伝子型；（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である少なくとも１つの多型遺伝子型；または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせを含む。この態様の一実施態様では、当該方法は、（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の多型遺伝子型の存在または不存在から治療反応を予測するステップをさらに含む。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、ＣＲＨＲ１拮抗薬によって治療可能な症状を治療する方法を提供し、対象に、有効量のＣＲＨＲ１拮抗薬を投与するステップを含み、ここで、対象は、上述の治療反応を予測する方法によって判定されるように、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応することが予測されている、または、反応する可能性が高く、ここで、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、本明細書に定義される式Ｉ、または、ＷＯ２０１３／１６０３１７（Ａ２）（ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０５８４１３）の２〜６頁および１２〜４８頁に開示される「式Ｉ〜ＶＩ」のいずれか１つの化合物である。別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、ＣＲＨＲ１拮抗薬によって治療可能な症状を治療する方法を提供し、有効量のＣＲＨＲ１拮抗薬を対象に投与するステップを含み、ここで、治療反応と関連する多型遺伝子型を検出するための方法によって判定されるように、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応と関連する少なくとも１つの多型遺伝子型が検出されていて、ここで、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、本明細書に定義される式Ｉ、または、ＷＯ２０１３／１６０３１７（Ａ２）（ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０５８４１３）の２〜６頁および１２〜４８頁に開示される「式Ｉ〜ＶＩ」のいずれか１つの化合物である。同様に、それを必要とする対象における、ＣＲＨＲ１拮抗薬によって治療可能な症状の治療での使用のためのＣＲＨＲ１拮抗薬が提供され、ここで、対象は、上述の治療反応を予測する方法によって判定されるように、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応することが予測されている、または、反応する可能性が高く、ここで、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、本明細書に定義される式Ｉ、または、ＷＯ２０１３／１６０３１７（Ａ２）（ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０５８４１３）の２〜６頁および１２〜４８頁に開示される「式Ｉ〜ＶＩ」のいずれか１つの化合物である。代替の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、ＣＲＨＲ１拮抗薬によって治療可能な症状を治療する方法を提供し、有効量のＣＲＨＲ１拮抗薬を対象に投与するステップを含み、ここで、対象は、上述の治療反応を予測する方法によって判定されるように、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応することが予測されている、または、反応する可能性が高く、ここで、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、Ｉ型ＣＲＨＲ１拮抗薬、二環式ＩＩ型ＣＲＨＲ１拮抗薬、異型ＣＲＨＲ１拮抗薬、シクロヘキシルアミドＣＲＨＲ１拮抗薬からなる群より選択される。別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、ＣＲＨＲ１拮抗薬によって治療可能な症状を治療する方法を提供し、有効量のＣＲＨＲ１拮抗薬を対象に投与するステップを含み、ここで、治療反応と関連する多型遺伝子型を検出するための方法によって判定されるように、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応と関連する少なくとも１つの多型遺伝子型が検出されていて、ここで、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、Ｉ型ＣＲＨＲ１拮抗薬、二環式ＩＩ型ＣＲＨＲ１拮抗薬、異型ＣＲＨＲ１拮抗薬、シクロヘキシルアミドＣＲＨＲ１拮抗薬からなる群より選択される。同様に、それを必要とする対象における、ＣＲＨＲ１拮抗薬によって治療可能な症状の治療での使用のための、ＣＲＨＲ１拮抗薬が提供されて、ここで、対象は、上述の治療反応を予測する方法によって判定されるように、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応することが予測されている、または、反応する可能性が高く、ここで、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、Ｉ型ＣＲＨＲ１拮抗薬、二環式ＩＩ型ＣＲＨＲ１拮抗薬、異型ＣＲＨＲ１拮抗薬、シクロヘキシルアミドＣＲＨＲ１拮抗薬からなる群より選択される。
本発明の上記態様は、以下の実施態様のいずれか１つにおいて実現することができる。
一実施態様では、生物学的サンプルを提供するステップは、ＤＮＡまたはＲＮＡのような核酸、特に、対象のサンプル由来のゲノムＤＮＡの抽出および／または精製を含む。一実施態様では、検出するステップは、対象から得られるサンプルからの抽出および／または精製された核酸の増幅、および場合により、増幅された産物の洗浄を含んでよい。検出するステップは、増幅された核酸の断片化、または、増幅された核酸の標識化をさらに含んでよい。
一実施態様では、検出するステップは、本明細書の表２に開示される群から選択される少なくとも１つの多型遺伝子型を含む核酸に対する、少なくとも１つのポリヌクレオチドの特異的なハイブリダイゼーションを含んでよい。ハイブリダイゼーションは、前記の少なくとも１つのポリヌクレオチドとサンプル核酸とを混合して、変性が生じる温度まで、例えば約９０〜９５℃で温めて、そして、その後に、ハイブリダイゼーションが生じる温度、例えば約４５〜５５℃で、特異的なハイブリダイゼーションに適切なバッファー条件でインキュベートすることにより、達成することができる。一実施態様では、ポリヌクレオチドは標識される。ポリヌクレオチドは、プライマーまたはプローブであってよい。具体的には、一部の実施態様では、検出ステップは、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）ドットブロット分析、プライマー伸長アッセイ、ｉＰＬＥＸ多型／ＳＮＰ遺伝子型決定、ダイナミック対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション（ＤＡＳＨ）遺伝子型決定、分子ビーコンの使用、テトラプライマーＡＲＭＳ ＰＣＲ、フラップエンドヌクレアーゼインベーダーアッセイ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、ＰＣＲ一本鎖構造多型（ＳＳＣＰ）解析、定量リアルタイムＰＣＲアッセイ、多型／ＳＮＰマイクロアレイに基づく解析、制限酵素フラグメント長多型（ＲＦＬＰ）解析、ターゲット再シーケンス解析、および／または、全ゲノム配列解析からなる群より選択される方法を含む。
一実施態様では、予測するステップは：（ａ）対象が、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応するかどうか、または、反応する可能性が高いかどうかを、判定するステップ；および／または、（ｂ）対象が、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応しないかどうか、または、反応する可能性が低いかどうかを、判定するステップを含む。判定するステップは、制限されないが、人工ニューラルネットワーク学習、決定木学習、決定木フォレスト学習（ｄｅｃｉｓｉｏｎ ｔｒｅｅ ｆｏｒｅｓｔ ｌｅａｒｎｉｎｇ）、線形判別解析、非線形判別解析、遺伝子発現プログラミング、関連ベクターマシン、線形モデル、一般化線形モデル、一般化推定方程式、一般化線形混合モデル、弾性ネット、ラッソサポートベクターマシン学習、ベイジアンネットワーク学習、確率的ニューラルネットワーク学習、クラスタリング、および回帰分析からなる群より選択される１つまたは複数の統計分析方法をさらに含んでよい。また、予測するステップは、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応性である対象、または反応する可能性が高い対象を示す値を提供するステップ；および／または、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して非反応性である対象、または反応する可能性が低い対象を示す値を提供するステップを含んでもよい。
一実施態様では、前記の１つまたは複数の多型遺伝子型は、（ａ）表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択される多型遺伝子型、（ｂ）表２に開示される多型遺伝子型と連鎖不平衡である多型遺伝子型；または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせの、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個、少なくとも１００個、少なくとも２００個、または全てを含む。
特定の実施態様では、前記の１つまたは複数の多型遺伝子型は、（ａ）表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択される少なくとも２個の多型遺伝子型、（ｂ）表２に開示される多型遺伝子型と連鎖不平衡である少なくとも２個の多型遺伝子型；または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせを含む。本発明の方法において有用な少なくとも２個の多型遺伝子型の例示的なセットは、表５に開示される。したがって、表５に開示される少なくとも２個の多型遺伝子型の特定の組み合わせが、本発明の特定の実施態様において用いられ、一方で、少なくとも２個の多型遺伝子型のさらなる組み合わせが明示的に検討される。
別の特定の実施態様では、前記の１つまたは複数の多型遺伝子型は、（ａ）表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択される少なくとも４個の多型遺伝子型、（ｂ）表２に開示される多型遺伝子型と連鎖不平衡である少なくとも４個の多型遺伝子型、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせを含む。本発明の方法において有用な少なくとも４個の多型遺伝子型の例示的なセットは、表６に開示される。したがって、表６に開示される少なくとも４個の多型遺伝子型の特定の組み合わせが、本発明の特定の実施態様において用いられ、一方で、少なくとも４個の多型遺伝子型のさらなる組み合わせが明示的に検討される。
別の特定の実施態様では、前記の１つまたは複数の多型遺伝子型は、（ａ）表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択される少なくとも８個の多型遺伝子型、（ｂ）表２に開示される多型遺伝子型と連鎖不平衡である少なくとも８個の多型遺伝子型、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせを含む。本発明の方法において有用な少なくとも８個の多型遺伝子型の例示的なセットは、表７に示される。したがって、表７に開示される少なくとも８個の多型遺伝子型の特定の組み合わせが、本発明の特定の実施態様において用いられ、一方で、さらなる組み合わせが明示的に検討される。
別の実施態様では、前記の１つまたは複数の多型遺伝子型は、（ａ）表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択される少なくとも１６個の多型遺伝子型、（ｂ）表２に開示される多型遺伝子型と連鎖不平衡である少なくとも１６個の多型遺伝子型、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせを含む。別の実施態様では、前記の１つまたは複数の多型遺伝子型は、（ａ）表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択される少なくとも３２個の多型遺伝子型、（ｂ）表２に開示される多型遺伝子型と連鎖不平衡である少なくとも１６個の多型遺伝子型、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせを含む。別の実施態様では、前記の１つまたは複数の多型遺伝子型は、表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択される少なくとも１５０個の多型遺伝子型、（ｂ）表２に開示される多型遺伝子型と連鎖不平衡である少なくとも１６個の多型遺伝子型、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせを含む。別の実施態様では、前記の１つまたは複数の多型遺伝子型は、表２に開示される全ての多型遺伝子型を含む。
一部の実施態様では、当該方法は、（ａ）表２、５、６、または７に開示される１つまたは複数の多型遺伝子型、（ｂ）表２、５、６、または７に開示される多型遺伝子型と連鎖不平衡である１つまたは複数の多型遺伝子型、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせの存在または不存在を検出するステップ、対象が、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に反応する、または反応する可能性があることを予測するステップ、および、対象のためにＣＲＨＲ１薬を用いた治療を選択するステップ、を含むことができる。当該方法は、ＣＲＨＲ１拮抗薬を対象に投与するステップをさらに含むことができる。
一部の実施態様では、予測するステップは、対象が、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に反応する、または反応する可能性があることを示す記録を作成するステップを含むことができる。記録は、コンピューター可読媒体上に作成することができる。
一部の実施態様では、当該方法は、（ａ）表２、５、６または７に開示される１つまたは複数の任意の多型遺伝子型、（ｂ）表２、５、６、または７に開示される多型遺伝子型と連鎖不平衡である１つまたは複数の多型遺伝子型、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせの存在または不存在を検出するステップ、対象が、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に反応しない、または反応する可能性がないことを予測するステップ、および、対象のために非ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療による治療を選択するステップ、を含むことができる。当該方法は、非ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療を対象に投与するステップをさらに含むことができる。
一部の実施態様では、当該方法は、対象が、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に反応しない、または反応する可能性がないことを示す記録を作成するステップを含むことができる。記録はコンピューター可読媒体上に作成することができる。
一実施態様では、対象は哺乳類である。好ましくは、本発明の全ての態様において、対象はヒトである。
一実施態様では、対象は、本明細書に記載のＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療によって治療可能な症状を有する。症状は、ＣＲＨ過剰生産または過剰活性によって特徴付けられ得て、引き起こされ得て、または伴い得る。症状は、ＡＣＴＨ過剰生産または過剰活性によって特徴付けられ得て、引き起こされ得て、または伴い得る。症状は、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸の過剰活性によって特徴付けられ得て、引き起こされ得て、または伴い得る。
別の実施態様では、対象は、不安症状、全般性不安障害、パニック、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、睡眠障害、例えば、不眠症、過眠症、睡眠発作、特発性過眠症、過剰量の眠気、敏捷性の欠如、記銘力の欠如、動作または運動の喪心および／または欠如または嫌悪、ストレスによって誘導される睡眠障害、線維筋痛のような痛覚、大鬱病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、児童虐待誘発性鬱病、月経前症候群と関連する気分障害および産後鬱病を含む、鬱症状のような気分障害、気分変調、双極性障害、気分循環症、慢性疲労症候群、ストレス誘発性頭痛、食欲不振および神経性過食症のような摂食障害、出血性ストレス、ストレス誘発性精神病エピソード、ＡＣＴＨ過剰生産が関与する内分泌障害、ＡＣＴＨ過剰活性、例えば、副腎障害、制限されないが以下を含む、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）、甲状腺機能正常症候群、抗利尿ホルモン不適合症候群（ＡＤＨ）、肥満、不妊、頭部外傷、脊髄外傷、虚血性神経損傷（例えば、大脳海馬虚血などの大脳虚血）、興奮毒性神経損傷、てんかん、アルツハイマー型の老年性認知症、多発脳梗塞性認知症、筋萎縮性側索硬化症、薬物依存および中毒（例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン、または他の薬剤に対する依存症）、薬剤およびアルコール離脱症状、高血圧、頻脈、鬱血性心不全、骨粗鬆症、早産、および低血糖、関節リウマチおよび変形性関節症のような炎症性疾患、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギー、過敏性腸症候群、クローン病、痙攣性結腸、術後イレウス、潰瘍、下痢、ストレス誘発性発熱、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患、胃腸疾患、脳卒中、ストレス誘導性免疫機能障害、筋痙縮、尿失禁からなる群より選択される症状を有し、および／または、治療は、その症状の治療である。
特定の実施態様では、対象は、鬱症状、不安症状、または、鬱症状および不安症状の両方を有し、および／または、治療は、それらの治療である。別の特定の実施態様では、対象は、抗鬱障害、不安障害、または、抗鬱障害および不安障害の両方を有し、および／または、治療はそれらの治療である。別の特定の実施態様では、対象は、睡眠障害を有し、および／または、治療はその治療である。
従来技術と対照的に、本発明は、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療を必要とする対象における、臨床反応を示す多型のセットを同定する。したがって、本発明の全ての態様において、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する治療反応は、好ましくは、臨床反応である。一般に、臨床反応は、任意の上記の症状における臨床パラメータの予防、変更、軽減または完全寛解であってよい。具体的には、臨床反応は、鬱症状および／または不安症状の予防、変更、軽減または完全寛解、または、治療から生じる副作用の低減であってよい。
一部の実施態様では、臨床反応は、ハミルトン鬱病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）、ベック鬱病質問票（ＢＤＩ）、モントゴメリー／アスベルグ鬱病尺度（ＭＡＤＲＳ）、老年期鬱病尺度（ＧＤＳ）、および／またはＺｕｎｇ鬱病自己評価尺度（ＺＳＲＤＳ）からなる群より選択される尺度を用いて判定される、鬱症状の予防、変更、軽減または完全寛解である。
一部の実施態様では、臨床反応は、ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）および／または状態−特性不安評価尺度（ＳＴＡＩ）からなる群より選択される尺度を用いて判定される、不安症状の予防、変更、軽減または完全寛解である。
本明細書に記載の任意の方法は、対象のための、ＣＲＨＲ１拮抗薬または非ＣＲＨＲ１拮抗薬（その選択は、本明細書に記載の予測方法の結果に依存する）を用いた治療を処方するステップをさらに含むことができる。
全ての態様において、対象から得られるサンプルは、対象由来の核酸、特にゲノムＤＮＡを含む、任意のタイプの細胞を含むことができる。具体的には、サンプルは、例えば、口腔サンプル、血液サンプル、組織サンプル、ホルマリン固定された、パラフィン包埋された、組織サンプル、または、毛包であってよい。対象から得られるサンプルは、精製された核酸、例えば、精製されたゲノムＤＮＡを含むことができる。
任意の上記の態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、当技術分野で一般に知られている、任意のその公知の生物学的活性受容体が仲介する活性を調節するように、ＣＲＨＲ１に直接または間接的に結合することが可能な任意の化合物であってよい。例えば、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、１μＭまたはそれ未満のＫＤで、好ましくは、１００ｎＭまたはそれ未満のＫＤでＣＲＨＲ１に特異的に結合し、および／または、１μＭまたはそれ未満のＫｉ値で、好ましくは、１００ｎＭまたはそれ未満のＫｉ値で、インビトロで、ＣＲＨＲ１に結合するＣＲＨを特異的に阻害する。また、代替的または追加的に、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ｃＡＭＰ蓄積および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）生産をインビトロで阻害し、および／または、ＣＲＨおよびＡＣＴＨ生産をインビボで減ずる。
任意の上記の態様の一部の実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であってよく、ここで、
Ｘ１は、−ＣＲ６またはＮであり；
Ｘ２は、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１０）Ｒ１、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２、−ＳＣＨＲ１Ｒ２、−ＣＨＲ２ＯＲ１０、−ＣＨＲ２ＳＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｘ３は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）または−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、または、Ｒ１１およびＲ１２の一方はシアノであり、他方は水素またはメチルであり、または、
Ｘ３は、Ｎであり、そして、Ｘ３およびＲ４は、Ｘ３でＲ５と５員環置換を形成し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、それは場合により、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より独立に選択される１つまたは２つの置換基Ｒ７で置換されてよく、およびここで、前述のＲ７基内の前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分は、場合により、１つの炭素−炭素二重または三重結合を含んでよく；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシアルキル、アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）アリールであって、ここで、前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンソフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリルまたはベンゾオキサゾリルであり；
３〜８員環シクロアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルの環状炭素の１つまたは２つは、少なくとも４員環を有する）、および、少なくとも４員環を有する前記−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部分は、場合により、酸素または硫黄原子またはＮ−Ｒ８によって置換されてよく、（ここで、Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである）；
およびここで、前述のＲ２基のそれぞれは、クロロ、フルオロおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基によって、または、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１つの置換基によって、場合により置換されてよく、およびここで、前記−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）アリールの前記Ｃ１−Ｃ１２アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ４アルキレン部分は、場合により、１つの炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでよく；
または、−ＮＲ１Ｒ２または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９は、飽和５〜８員環を形成してよく、それは場合により、１つまたは２つの炭素−炭素二重結合を含んでよく、および／または、１つまたは２つの環状炭素は、場合により、酸素、窒素または硫黄原子によって置換されてよく、および、少なくとも１つの置換基によって置換されてよく；
Ｒ３は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、ＯＣＦ３、メチルチオ、メチルスルホニル、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＦ３、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ｎは、０、１または２である）、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨＯ、シアノまたは−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり（前記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、場合により、１つの二重結合または三重結合を含んでよく、および／または、場合により、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロから選択される１つの置換基によって置換されてよい）；
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンソフラニル、ベンゾチアゾリル、またはインドリルであり、ここで、上記のＲ５基のぞれぞれは、フルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基によって、または、ヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１つの置換基によって置換されて、およびここで、前述のＲ５基のＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル部分は、場合により、１個または２個のフルオロ基によって、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルから選択される１つの置換基によって置換されてよく；
Ｒ６は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、またはメトキシであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。
Ｘ１は、−ＣＲ６またはＮであり；
Ｘ２は、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１０）Ｒ１、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２、−ＳＣＨＲ１Ｒ２、−ＣＨＲ２ＯＲ１０、−ＣＨＲ２ＳＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｘ３は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）または−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、または、Ｒ１１およびＲ１２の一方はシアノであり、他方は水素またはメチルであり、または、
Ｘ３は、Ｎであり、そして、Ｘ３およびＲ４は、Ｘ３でＲ５と５員環置換を形成し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、それは場合により、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より独立に選択される１つまたは２つの置換基Ｒ７で置換されてよく、およびここで、前述のＲ７基内の前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分は、場合により、１つの炭素−炭素二重または三重結合を含んでよく；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシアルキル、アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）アリールであって、ここで、前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンソフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリルまたはベンゾオキサゾリルであり；
３〜８員環シクロアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルの環状炭素の１つまたは２つは、少なくとも４員環を有する）、および、少なくとも４員環を有する前記−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部分は、場合により、酸素または硫黄原子またはＮ−Ｒ８によって置換されてよく、（ここで、Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである）；
およびここで、前述のＲ２基のそれぞれは、クロロ、フルオロおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基によって、または、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１つの置換基によって、場合により置換されてよく、およびここで、前記−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）アリールの前記Ｃ１−Ｃ１２アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ４アルキレン部分は、場合により、１つの炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでよく；
または、−ＮＲ１Ｒ２または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９は、飽和５〜８員環を形成してよく、それは場合により、１つまたは２つの炭素−炭素二重結合を含んでよく、および／または、１つまたは２つの環状炭素は、場合により、酸素、窒素または硫黄原子によって置換されてよく、および、少なくとも１つの置換基によって置換されてよく；
Ｒ３は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、ＯＣＦ３、メチルチオ、メチルスルホニル、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＦ３、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ｎは、０、１または２である）、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨＯ、シアノまたは−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり（前記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、場合により、１つの二重結合または三重結合を含んでよく、および／または、場合により、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロから選択される１つの置換基によって置換されてよい）；
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンソフラニル、ベンゾチアゾリル、またはインドリルであり、ここで、上記のＲ５基のぞれぞれは、フルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基によって、または、ヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１つの置換基によって置換されて、およびここで、前述のＲ５基のＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル部分は、場合により、１個または２個のフルオロ基によって、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルから選択される１つの置換基によって置換されてよく；
Ｒ６は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、またはメトキシであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。
さらに、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を含んでよく、ここで、Ｘ１は−ＣＲ６である。場合により、Ｘ１は−ＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素である。
さらなる実施態様では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の−ＮＲ１Ｒ２または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９によって形成される５〜８員環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって、または、４〜８員環によって置換され、それは飽和されていてよく、または、１〜３個の二重結合を含んでよく、および、１個の炭素原子は、ＣＯまたはＳＯ２によって置換されてよく、および、１〜４個の炭素原子は、場合により、窒素によって置換されてよい。
特定の実施態様では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物のＸ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２または−ＮＲ１Ｒ２である。
場合により、上記に定義される式（Ｉ）の化合物において、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２または−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルであり、または、−ＮＲ１Ｒ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２−シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、または、−ＯＣＨＲ１Ｒ２は、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）である。
別の実施態様では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物のＲ３およびＲ４は、メチルである。
さらなる実施態様では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物のＸ３は、Ｏである。
別の実施態様では、上記に定義される式（Ｉ）の化合物のＲ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３基から独立に選択される１〜３個の置換基（単数または複数）で置換されたフェニルである。
任意の上記の態様の特定の実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、式（ＶＩ）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、ここで、
Ｘ４は、ＯまたはＮＨである。
Ｘ４は、ＯまたはＮＨである。
本明細書に記載の予測する方法または検出する方法の一部の実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、上記に定義される式ＩまたはＶＩの化合物、または、ＷＯ２０１３／１６０３１７（Ａ２）（ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０５８４１３）の２〜６頁および１２〜４８頁に開示される「式Ｉ〜ＶＩ」のいずれか１つ、またはそれらの薬学的に許容できる塩である。
本明細書に記載の予測する方法または検出する方法の代替の実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＧＷ８７６００８（Ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ）、ＧＳＫ−５６１６７９（ＮＢＩ−７７８６０，Ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）、ＧＳＫ５８６５２９、ＢＭＳ−５６２，０８６（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、ＮＢＩ−３０７７５（Ｒ−１２１９１９）、ＮＢＩ−３４１０１、ＣＰ−３１６，３１１、ＣＰ−３７６，３９５、ＰＦ−００５７２７７８、ＮＶＰ−ＡＡＧ５６１、Ｏｎｏ−２３３３ＭＳ、Ｅ２５０８、Ｅ２００９、Ｒ３１７５７３（ＪＮＪ１９５６７４７０，ＣＲＡ５６２６）、Ｒ２７８９９５（ＣＲＡ０４５０）、ＣＲＡ−１０００、ＣＲＡ−１００１、ＣＰ１５４，５２６、アンタラルミン、ＤＭＰ−６９５、ＤＭＰ−６９６、ＤＭＰ−９０４、ＳＣ−２４１、ＢＭＳ−５６１３８８、ＮＢＩ３０５４５、ＰＤ−１７１７２９、ＮＢＩ３４０４１、ＮＢＩ３５９６５、ＳＮ００３、ＮＢＩ−２７９１４、トランス−２−クロロ−Ｎ−（４−（（５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル）−シクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド、ＳＳＲ−１２５５４３、または、薬学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される。
本明細書に記載の予測する方法または検出する方法の好ましい実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＢＭＳ−５６２，０８６（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、ＣＰ−３１６，３１１、Ｏｎｏ−２３３３ＭＳ、ＧＷ８７６００８（Ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ）、ＧＳＫ−５６１６７９（ＮＢＩ−７７８６０，Ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）、ＮＢＩ−３０７７５（Ｒ−１２１９１９）、ＤＭＰ−６９６、およびＳＳＲ−１２５５４３、または、薬学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される。本明細書に記載の予測する方法または検出する方法の好ましい実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＳＳＲ−１２５５４３である。治療の方法の一実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＳＳＲ−１２５５４３ではない。全ての態様の好ましい実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＢＭＳ−５６２，０８６（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）である。全ての態様の別の好ましい実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＣＰ−３１６，３１１である。全ての態様の別の好ましい実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＯＮＯ−２３３３ＭＳである。全ての態様の別の好ましい実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＧＷ８７６００８（Ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ）である。全ての態様の別の好ましい実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＧＳＫ−５６１６７９（Ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）である。全ての態様の別の好ましい実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＮＢＩ−３０７７５（Ｒ１２１９１９）である。全ての態様の別の好ましい実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＤＭＰ−６９６である。
別の態様では、本開示は：（ａ）表２に開示される、ｒｓ３４１６９２６０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７９６２８７（Ａ／Ｃ）、ｒｓ５６１４９９４５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６１９０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１７９０９２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７６１４８６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９２０６４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１６７７２２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９２０６３８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１６５６２９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８００４９０４４（Ｔ／Ａ）、ｒｓ１６９４１０５８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１２０１５９７１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０８９４８７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７４５５２９４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１７０３０３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１６９４０６８１（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ９６８５１９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２８３８１８６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７９３２０８４８（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１４６５３６４６（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２５８９４９６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１０４８２６５０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７６１４６４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７３２００３１７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１３８０１４６（Ｔ／Ａ）、ｒｓ７３５１６４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７３０９７６（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ５５９３４５２４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ４５７０６１４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４４５８０４４（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ７７８５０１６９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３５３３９３５９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３４８００９３５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２９４５４３９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１３９５９５２３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１６７９８１７７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１２４７５７７（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ７５８６９２６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７４３７２５５３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１６９１５０８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６４９３９６５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４８６９４７６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３７３０１７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２１４５２８８（Ａ／Ｃ）、ｒｓ２９３５７５２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１４６５１２４００（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６２０５７０９７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１５０６１３１４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３４１１３５９４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６１７５１１７３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７４３３８７３６（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１０８５１７２６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４６１０９０６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ５９４８５２１１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７０６００１５（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ７５７１０７８０（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６５２０９０８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４８７０１１（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１３８３６９９（Ａ／Ｃ）、ｒｓ６７５１６８７１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１４１０６５１９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２２００９１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２４８９０２６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ８７６２７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４９６８１６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６２０５６９０７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２３５０１３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１６８７８８１２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６５４９４０７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２８３８１８４８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７９７２３７０４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７２８１４０５２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０１５２９０８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１７２７６９（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７８５９６６６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７３３０７９２２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３８４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７２１０５８４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ６２４０２１２１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ５５７０９２９１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７２７４７０８８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９２９６１０（Ｇ／Ｃ）、ｒｓ６７６６２４２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１４６８５５２（Ｇ／Ｃ）、ｒｓ７８８３８１１４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６２４８９８６２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８９４３４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ５８８８２３７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３８１１９３９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６９８４６８８（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１０１８１６０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７６６０２９１２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ８００６７５０８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７４８８８４４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２４８１５８３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６６７９４２１８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１６９４６７０１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５７２６７２４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６７９５９７１５（Ｔ／Ａ）、ｒｓ１１８７１３９２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２０４４０７０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７７６１２７９９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６７４３７０２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６１６８７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７９５９０１９８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５７１５１９９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１３０８７５５５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４８６９６１８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７３９７０４６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ８０４２８１７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２５８０９７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２６０８８２（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ５３２９９６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１７４７０４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１００３４０３９（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１６９０９３６９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７９１３４９８６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１７６１５６８８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０３２２５３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２８１８６５３（Ｔ／Ａ）、ｒｓ４５８７８８４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７７１２２８５３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７６１５０６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７４６８２９０５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２５７４６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２０３２５８２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２２３５０１５（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２７２９７９４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７７５４９５１４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７４７９０４２０（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７３１２９５７９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２９１３３４６（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１１７５６０９０８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２７４７０９１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２９３５７５１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４３３１４４６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５２３２６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７６４８６６２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７０３４０６５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４８３６２５６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０２３８６９８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３７３０１７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１６８７８８４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２６９３００５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２５８９４７６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９８１３３９６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１０４８２６６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７２７８４４４４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５０７４５１１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７９５１００３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７９５８４７８４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２１４１０２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２８８１１００３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６１００２６１（Ａ／Ｔ）、ｒｓ７７１５２４５６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６６６２４６２２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１４０３０２９６５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１６５３２６９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７４４０５０５７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７１２１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１６９７７８１８（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２４９００９５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１８００３９０３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６２３７７７６１（Ｔ／Ｃ）、Ｐ１＿Ｍ＿０６１５１０＿６＿３４＿Ｍ（−／ＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＣＴＴＴＧＴＧＣＣＡＣＡＧＴＴＴＣＣＣＴＡＴＣＴＡＡＡＡＣＡＣＡＡＧＧＴＴＡＴＣＡＧＴＴＡＴＣＡＡＣＡＴＣＴＣＴＴＧＧＧＡＴＴＧＴＧＡＧＧＡＣＴＡＡＡＧＴＡＡＴＧＣＡＣＡＴＡＡＡＧ）、ｒｓ３７５１１５６３９（−／ＡＡＡＴＴＡＣＣＣＴＧＴＴＡＧＧＴＴＴＣＡＡＴＧＡＡＡＣＡＣＣＴＴＴＴＣＴＣＴＴＧＴＡＡＣＡＡＡＣＡＴＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＣＴＡＧＡＡＴＴＴＣＡＡＡＡＣＡＧ）、ｒｓ１００２２０４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１００６２３６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０４８２６４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０４８２６５８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１０５３９８９（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１０８５１６２８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１０９４７５６２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１０６９６１２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１０７１３５１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１０９１１７５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１１６３８４５０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７１５８２７（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１７４５９５８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１８３４０４１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２０２１８０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２０５４７８１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２５３９３９５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２７２００６６（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１２７９７５４（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２８７２０４７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１２８７６７４２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２９１７５０５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１３０６６９５０（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１３２２９１４３（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ１３８３７０７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１４４１８２４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１６５２３１１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７０６４（Ｔ／Ａ）、ｒｓ１７１００２３６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７１４９６９９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７２４３８６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７２５０２５５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７３２７６２４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１７６１６３３８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７６８７７９６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１７７４０８７４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１７７６３１０４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１８８０７４８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１８８２４７８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１９４４８８７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２０２８６２９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２１４３４０４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２１７３５３０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２０８０６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２３５０４７（Ａ／Ｃ）、ｒｓ２２４２０７１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２５７４７４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２９５５８３（Ａ／Ｔ）、ｒｓ２３４６２９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２３４６３０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２４３６４０１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２５８７５０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２５８９４８７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２８３６４０１８（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２８３８１７７４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２８３８１７８４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２９６３１５５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３１３３６２２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ３２８９７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３３３８８（Ａ／Ｔ）、ｒｓ３７３０１６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３７３５８３３（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ３７７７７４７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３７８６０６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３７９８３４６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３８２２７３６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ３８９０３５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３９２４１４４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４１４８７３７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４１４８７４９（Ｇ／Ｃ）、ｒｓ４１７９６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４４５８１４４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４５１５３３５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４７２８６９９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４７５８０４０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４８１２０４０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４９１２６５０（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ４９５７８９１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ５９０６３９２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０２６５６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６０２６５６５（Ｔ／Ａ）、ｒｓ６０２６５６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０２６５９３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０９２７０４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６１００２６０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６１２８４６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６４１５３２８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６６１０８６８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６６８６０６１（Ａ／Ｃ）、ｒｓ６７３０３５０（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６７４６１９７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６９６３４２６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１２１３２６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７７２１７９９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７７８７０８２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７７９９５９２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７９６２４５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０９４８２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ８１２５１１２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９１９１９６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９２０７５０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９３３２３８５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９３０４７３（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ９３２４９２１（Ａ／Ｃ）、ｒｓ９３４８９７９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９５７１９３９（Ａ／Ｃ）、およびｒｓ９８９２３５９（Ｔ／Ｃ）からなる群より選択される少なくとも１つの多型遺伝子型；（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である少なくとも１つの多型遺伝子型、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせを含む核酸に、特異的にハイブリダイズすることが可能な少なくとも１つのポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。一実施態様では、組成物は、合計で、１００，０００未満、９０，０００未満、８０，０００未満、７０，０００未満、６０，０００未満、５０，０００未満、４０，０００未満、３０，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、４，０００未満、３，０００未満、２，０００未満、１，５００未満、１，０００未満、７５０未満、５００未満、２００未満、１００未満、または、５０未満の異なるポリヌクレオチドを含む。一部の実施態様では、組成物は、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１５、少なくとも２０、または少なくとも３０、または少なくとも５０、または少なくとも１００、または少なくとも２００、または２７４個の（ａ）表２に開示される多型遺伝子型、（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である多型遺伝子型、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせのそれぞれを含む核酸に、特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少な
くとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１５、少なくとも２０、または少なくとも３０、または少なくとも５０、または少なくとも１００、または少なくとも２００、または２７４個のポリヌクレオチドを含む。
くとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１５、少なくとも２０、または少なくとも３０、または少なくとも５０、または少なくとも１００、または少なくとも２００、または２７４個のポリヌクレオチドを含む。
特定の実施態様では、本開示は、（ａ）表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択される少なくとも２個の多型遺伝子型のそれぞれ、（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である少なくとも２個の多型遺伝子型のぞれぞれ、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも２個のポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。別の特定の実施態様では、本開示は、（ａ）表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択される少なくとも４個の多型遺伝子型のそれぞれ、（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である少なくとも４個の多型遺伝子型のそれぞれ、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせに特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも４個のポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。別の特定の実施態様では、本開示は、（ａ）表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択される少なくとも８個の多型遺伝子型のそれぞれ、（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である少なくとも８個の多型遺伝子型のそれぞれ、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせに特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも８個のポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。別の特定の実施態様では、本開示は、表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択される少なくとも１６個の多型遺伝子型のそれぞれ、（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である少なくとも１６個の多型遺伝子型のそれぞれ、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせに特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも１６個のポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。別の特定の実施態様では、本開示は、（ａ）表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択される少なくとも３２個の多型遺伝子型のそれぞれ、（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である少なくとも３２個の多型遺伝子型のそれぞれ、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせに特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも３２個のポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。別の特定の実施態様では、本開示は、（ａ）表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択される少なくとも１５０個の多型遺伝子型のそれぞれ、（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である少なくとも１５０個の多型遺伝子型のぞれぞれ、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせに特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも１５０個のポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。別の特定の実施態様では、本開示は、表２に開示される２７４個の多型遺伝子型のぞれぞれに特異的にハイブリダイズすることが可能な、２７４個のポリヌクレオチドを含む組成物を提供する。
一部の実施態様では、多型遺伝子型に特異的にハイブリダイズすることが可能な、前記の少なくとも１つのポリヌクレオチドは、表２に「対立遺伝子Ａプローブ」として開示されるポリヌクレオチドからなる群より選択される。特に、組成物は、表２に「対立遺伝子Ａプローブ」として開示されるポリヌクレオチドの全てを含むことができる。
上述の任意の組成物では、前記の少なくとも１つのポリヌクレオチドは、固体支持体に結合することができる。固体支持体は、マイクロアレイチップ、粒子（例えば、コードされた、磁性の、または、磁性およびコードされた粒子）上のアレイの形態、または、本明細書に記載の任意の他の固体支持体であってよい。
さらに別の態様では、本開示は、１つまたは複数の多型遺伝子型の存在または不存在を判定するのに有用なキットを提供する。キットは、任意の上述の組成物、および、場合により、１つまたは複数の多型遺伝子型を検出するための説明書を含んでよい。また、キットは、例えば、本明細書に記載の１つまたは複数の多型遺伝子型の存在または不存在を検出するための１つまたは複数のさらなる試薬を含んでもよい。例えば、キットは、プライマー（例えば、ランダムヘキサマーまたはオリゴ（ｄＴ）プライマー）、逆転写酵素、ＤＮＡポリメラーゼ（例えば、Ｔａｑポリメラーゼ）、Ｔ４ポリヌクレオチドキナーゼ、１つまたは複数の検出可能なラベル（本明細書に記載した任意のものなど）、または、本明細書に記載の任意の他の試薬を含んでよい。
一部の実施態様では、上述の組成物、キットまたはアレイは、１００，０００個未満の異なるポリヌクレオチドを含む。一部の実施態様では、上述の組成物、キットまたはアレイは、９０，０００未満；８０，０００未満；７０，０００未満；６０，０００未満；５０，０００未満；４０，０００未満；３０，０００未満；２０，０００未満；１５，０００未満；１０，０００未満；５，０００未満；４，０００未満；３，０００未満；２，０００未満；１，５００未満；１，０００未満；７５０未満；５００未満、２００未満、１００未満、または、５０未満の異なるポリヌクレオチドを含む。
さらに別の態様では、本開示は、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応を予測するための、本明細書に記載の組成物、キットまたはアレイの使用を提供し、ここで、組成物、キットまたはアレイは、対象から得られるサンプル内の１つまたは複数の多型遺伝子型の存在または不存在を検出するために用いられる。一部の実施態様では、組成物、キットまたはアレイは、本明細書に記載のＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応を予測する方法において使用される。一部の実施態様では、組成物、キットまたはアレイは、本明細書に記載のＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応と関連する多型遺伝子型を検出する方法において使用される。
一般的定義
本明細書において用いられる用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と解釈されるべきであり、概して、他のエレメントまたはステップを排除しないが、任意選択の特定の実施態様として、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」を包含する。したがって、特定の数の実施態様を含むと定義されるグループは、場合によりこれらの実施態様のみからなるグループの開示としても解釈されるべきである。単数名詞、例えば、「ａ」または「ａｎ」または「ｔｈｅ」というときに、明白でない、または明白なアーティクルが用いられる場合は、特に述べられない限り、その名詞の複数形を含む。逆の場合も同様に、名詞の複数形が用いられる場合、それは単数形も指す。例えば、多型遺伝子型（複数）が言及される場合、これは、単一の多型遺伝子型としても理解されるべきである。
本明細書において用いられる用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と解釈されるべきであり、概して、他のエレメントまたはステップを排除しないが、任意選択の特定の実施態様として、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」を包含する。したがって、特定の数の実施態様を含むと定義されるグループは、場合によりこれらの実施態様のみからなるグループの開示としても解釈されるべきである。単数名詞、例えば、「ａ」または「ａｎ」または「ｔｈｅ」というときに、明白でない、または明白なアーティクルが用いられる場合は、特に述べられない限り、その名詞の複数形を含む。逆の場合も同様に、名詞の複数形が用いられる場合、それは単数形も指す。例えば、多型遺伝子型（複数）が言及される場合、これは、単一の多型遺伝子型としても理解されるべきである。
さらに、説明および特許請求の範囲において、用語「第一の」、「第二の」、「第三の」または「（ａ）」、「（ｂ）」、「（ｃ）」などは、エレメンツ間を区別するために用いられ、必ずしも連続的または経時的順番を説明するためではない。そのように用いられる用語は、適切な状況下で交換可能であり得ること、および、本明細書に記載される本発明の実施態様は、本明細書に説明または示される以外の並びで操作することが可能であることが理解されるべきである。
「コルチコトロピン放出ホルモン」または「ＣＲＨ」は、本明細書において、用語「コルチコトロピン放出因子」または「ＣＲＦ」と同義的に用いられ、公知のヒト４１ａａペプチドまたはその哺乳類ホモログを指す。用語「コルチコトロピン放出ホルモン受容体１」または「ＣＲＨＲ１」は、ＣＲＨに結合する受容体を指し、本明細書において、用語「コルチコトロピン放出因子受容体１」、またはＣＲＦ−Ｒ１、またはＣＲＦＲ−１と同義的に用いられる。
本明細書において用いられる「ＣＲＨＲ１拮抗薬」は、受容体が仲介する活性を調節するように、ＣＲＨＲ１に直接または間接的に結合することが可能な化合物を指す。ＣＲＨＲ１が仲介する活性は、ＣＲＨＲ１のシグナリング経路内の下流標的上で発揮され得る。「下流標的」は、下流標的の活性および／または発現レベルおよび／または局在、分解または安定性の直接または間接的な調節を含む、直接または間接的にＣＲＨＲ１によって制御される内因性分子のような分子（例えばペプチド、タンパク質、脂質、核酸またはオリゴヌクレオチド）を指し得る。ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＣＲＨＲ１阻害を示すことが当技術分野で知られている任意のインビトロまたはインビボ試験によって試験され得る。例えば、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、１μＭまたはそれ未満のＫＤで、好ましくは、１００ｎＭまたはそれ未満のＫＤでＣＲＨＲ１に特異的に結合し、および／または、１μＭまたはそれ未満のＩＣ５０値で、好ましくは、１００ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０値で、インビトロで、ＣＲＨＲ１へのＣＲＨ結合を特異的に阻害する。代替的または追加的に、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、細胞の、ＣＲＨＲ１が仲介するｃＡＭＰ蓄積を阻害することができ、および／または、ＣＲＨおよびＡＣＴＨ生産をインビボで減ずることができる。
いくつかのグループのＣＲＨＲ１拮抗薬は、文献でよく知られていて、および、特許文献、例えば、ＷＯ９４／１３６７６、ＥＰ０７７３０２３、ＷＯ２００４／０４７８６６、ＷＯ２００４／０９４４２０、ＷＯ９８／０３５１０、ＷＯ９７／０２９１０９、ＷＯ２００６／０４４９５８、ＷＯ２００１／００５７７６およびＷＯ９５／０３３７５０、ＷＯ２００９／００８５５２、ＷＯ２０１０／０１５６５５に開示されていて、それらの全ては参照により本明細書中に援用される。ＣＲＨＲ１拮抗薬のさらに例示的なグループは、科学文献、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１３；２３（８）：１０５７−６８（具体的には、そこに開示される化合物１〜４８）；Ｚｏｒｉｌｌａ ａｎｄ Ｋｏｏｂ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，２０１０，３７１−３８３（具体的には、その図１および表１〜３）にレビューおよび開示されて；それらの全ては、それらの全体において参照により本明細書中に援用される。例示的なＣＲＨＲ１拮抗薬は、限定されないが、ＧＷ８７６００８（Ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ）、ＧＳＫ−５６１６７９（ＮＢＩ−７７８６０，Ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）、ＧＳＫ５８６５２９、ＢＭＳ−５６２，０８６（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、ＮＢＩ−３０７７５（Ｒ−１２１９１９）、ＮＢＩ−３４１０１、ＣＰ−３１６，３１１、ＣＰ−３７６，３９５、ＰＦ−００５７２７７８、ＮＶＰ−ＡＡＧ５６１、Ｏｎｏ−２３３３ＭＳ、Ｅ２５０８、Ｅ２００９、Ｒ３１７５７３（ＪＮＪ１９５６７４７０，ＣＲＡ５６２６）、Ｒ２７８９９５（ＣＲＡ０４５０）、ＣＲＡ−１０００、ＣＲＡ−１００１、ＣＰ１５４，５２６、アンタラルミン、ＤＭＰ−６９５、ＤＭＰ−６９６、ＤＭＰ−９０４、ＳＣ−２４１、ＢＭＳ−５６１３８８、ＮＢＩ３０５４５、ＰＤ−１７１７２９、ＮＢＩ３４０４１、ＮＢＩ３５９６５、ＳＮ００３、ＮＢＩ−２７９１４、トランス−２−クロロ−Ｎ−（４−（（５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル）−シクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド、ＳＳＲ−１２５５４３を含む。Ｏｎｏ−２３３３Ｍｓ、ＮＢＩ−３４１０１、ＰＦ−００５７２７７８、ＧＳＫ−５６１５７９およびＧＳＫ５８６５２９は、臨床試験で試験されたコルチコトロピン放出因子受容体拮抗薬として、Ｚｏｒｉｌｌａ ａｎｄ Ｋｏｏｂ（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，２０１０，３７１−３８３）によって記載されている。例示的なＣＲＨＲ１拮抗薬を、表１に示す。
非ペプチドＣＲＨＲ１拮抗薬のほとんどは、脂溶性頭部基を含むファーマコフォアモデル、不変の水素結合アダプターを含む複素環コア（ほとんど常に複素環窒素である）、および、脂溶性、通常は芳香族の底部基によって、説明することができる。本明細書において用いられる、用語「Ｉ型ＣＲＨＲ１拮抗薬」、「ＩＩ型ＣＲＨＲ１拮抗薬」、「単環式ＩＩ型ＣＲＨＲ１拮抗薬」、「二環式ＩＩ型ＣＲＨＲ１拮抗薬」、「異型ＣＲＨＲ１拮抗薬」または「シクロヘキシルアミドＣＲＨＲ１拮抗薬」は、それぞれ、「Ｉ型ＣＲＦ１拮抗薬」、「ＩＩ型ＣＲＦ１拮抗薬」、「単環式ＩＩ型ＣＲＦ１拮抗薬」、「二環式ＩＩ型ＣＲＦ１拮抗薬」、「異型ＣＲＦ１拮抗薬」または「シクロヘキシルアミドＣＲＦ１拮抗薬」と同義的であり、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１３；２３（８）：１０５７−６８に定義される公知および容易に利用可能な化合物を指し、その全体で参照により本明細書中に援用される。特定の実施態様では、それぞれ、Ｉ型ＣＲＨＲ１拮抗薬は、化合物１〜３３であり、単環式ＩＩ型ＣＲＨＲ１拮抗薬は、化合物３４〜３６であり、二環式ＩＩ型ＣＲＨＲ１拮抗薬は、化合物３７〜４１であり、異型ＣＲＨＲ１拮抗薬は、化合物４２〜４５であり、または、シクロヘキシルアミドＣＲＨＲ１拮抗薬は、化合物４６〜４８であり、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１３；２３（８）：１０５７−６８の図１〜１１に開示され、その全体で参照により本明細書中に援用される。例示的な「Ｉ型ＣＲＨＲ１拮抗薬」は、ＣＲＨＲ１拮抗薬Ｒ−１２１９１９、ＮＢＩ−３０５４５、ＣＰ−１５４５２６、ＤＭＰ−６９６、ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ（ＢＭＳ−５６２０８６）、ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ（ＧＷ８７６００８）、またはｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ（ＧＳＫ５６１６７９）によって例示されるように、複素環水素結合アダプターおよび底部基が、２個の原子リンカーによって連結される点で特徴付けられ得る。ＩＩ型ＣＲＨ１Ｒ拮抗薬は、水素結合アダプターと底部基との間の１個の原子リンカーによって特徴付けられ得る。本明細書に記載のＣＲＨＲ１拮抗薬の任意の薬学的に許容できる塩は、本開示によって包含される。
ＣＲＨＲ１治療に対する治療反応を予測する方法
一態様では、本発明は、１つまたは複数のＣＲＨＲ１拮抗薬を含むことができるＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する、対象（例えばヒト患者）の治療反応を予測するための方法を提供する。したがって、本発明の方法は、ＣＲＨＲ１拮抗薬によって一般的に治療可能な症状、例えば、鬱症状または不安症状のような精神障害を患っている対象のために、適切な治療的モダリティ（例えば、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療、または、非ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療）を選択するのに有用である。
一態様では、本発明は、１つまたは複数のＣＲＨＲ１拮抗薬を含むことができるＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する、対象（例えばヒト患者）の治療反応を予測するための方法を提供する。したがって、本発明の方法は、ＣＲＨＲ１拮抗薬によって一般的に治療可能な症状、例えば、鬱症状または不安症状のような精神障害を患っている対象のために、適切な治療的モダリティ（例えば、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療、または、非ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療）を選択するのに有用である。
特に、本態様では、本発明の方法は、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応を予測するために用いることができ、当該方法は、対象から得られる生物学的サンプルを提供するステップ、生物学的サンプル中の１つまたは複数の多型遺伝子型の存在または不存在を検出するステップ（ここで、前記の１つまたは複数の多型遺伝子型は：（ａ）表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択される少なくとも１つの多型遺伝子型（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である少なくとも１つの多型遺伝子型；または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせを含む）、および、（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の１つまたは複数の多型遺伝子型の存在または不存在から、治療反応を予測するステップを含む。
本明細書において用いられる「対象」は、一般に、任意の哺乳類であってよく、表２に開示される１つまたは複数の多型遺伝子型または表２の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である多型遺伝子型は、保存され、または相同である。特に、用語「対象」は、ヒト対象、および任意のモデル生物、例えば、マウス、ラット、ネコ、イヌ、サル、ウシを含む。好ましくは、対象は、ヒト対象である。
本明細書において用いられる「ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療」は、本明細書または従来技術において妥当にされる、ＣＲＨＲ１拮抗薬の投与によって治療することのできる、対象における症状の治療を指す。本明細書において用いられる「ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いて治療可能な症状」は、ＣＲＨＲ１拮抗薬の投与によって一般に治療することのできる症状であり、および／または、ＣＲＨ過剰活性によって、ＡＣＴＨ過剰活性によって、および／または、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸の過剰活性によって、一般に特徴付けられ、引き起こされ、または伴う。
用語「ＣＲＨ過剰活性」は、本明細書において、用語「ＣＲＨ系過剰活性」、「ＣＲＨ超活性」、「ＣＲＨハイパードライブ」または「中枢ＣＲＨハイパードライブ」と同義的に用いられる。ＣＲＨ過剰活性に関する示度は、ＣＲＨの、または、ＣＲＨＲ１受容体の下流の１つまたはいくつかの分子の活性または濃度の増加であってよく、それらは、ＣＲＨ（例えば、制限されないが、ＡＣＴＨ）の結合の際のＣＲＨＲ１受容体の活性化に基づいて、活性化され、または、その濃度が増加する。ＣＲＨ過剰活性に関するさらなる示度は、ＣＲＨＲ１受容体の下流の１つまたはいくつかの分子の活性または濃度の低下であってよく、ＣＲＨ結合の際のＣＲＨＲ１受容体の活性化によって、不活化され、または、その濃度が低下する。例えば、アドレノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ）および／またはコルチゾールの濃度または活性は、ＣＲＨ過剰活性の指標となる値を判定するために用いることができる。それぞれの患者におけるＣＲＨ過剰活性は、Ｈｏｌｓｂｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９８４；３１１（１７）：１１２７に記載されるＣＲＨ試験によって、または、Ｈｅｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ １９９４，２８（４）：３４１−５６に記載される、組み合わされたデキサメタゾン抑制／ＣＲＨ刺激試験（ｄｅｘ／ＣＲＨ試験）によって判定してよく；両方とも、それらの全体で参照により本明細書中に援用される。
特に、対象においてＣＲＨＲ１拮抗薬を用いて治療することのできる症状は、限定されないが、行動障害、神経精神障害、気分障害、神経障害、神経変性疾患、内分泌障害、炎症性またはストレス誘発性免疫疾患、ＣＲＨ関連の心血管系疾患または代謝疾患を含む。具体的には、そのような症状は、不安症状、全般性不安障害、パニック、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、睡眠障害、例えば、不眠症、過眠症、睡眠発作、特発性過眠症、過剰量の眠気、敏捷性の欠如、記銘力の欠如、動作または運動の喪心および／または欠如または嫌悪、ストレスによって誘導される睡眠障害、線維筋痛のような痛覚、大鬱病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、児童虐待誘発性鬱病、月経前症候群と関連する気分障害および産後鬱病を含む、鬱症状のような気分障害、気分変調、双極性障害、気分循環症、慢性疲労症候群、ストレス誘発性頭痛、食欲不振および神経性過食症のような摂食障害、出血性ストレス、ストレス誘発性精神病エピソード、ＡＣＴＨ過剰生産が関与する内分泌障害、ＡＣＴＨ過剰活性、例えば、副腎障害、制限されないが以下を含む、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）、甲状腺機能正常症候群、抗利尿ホルモン不適合症候群（ＡＤＨ）、肥満、不妊、頭部外傷、脊髄外傷、虚血性神経損傷（例えば、大脳海馬虚血などの大脳虚血）、興奮毒性神経損傷、てんかん、アルツハイマー型の老年性認知症、多発脳梗塞性認知症、筋萎縮性側索硬化症、薬物依存および中毒（例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン、または他の薬剤に対する依存症）、薬剤およびアルコール離脱症状、高血圧、頻脈、鬱血性心不全、骨粗鬆症、早産、および低血糖、関節リウマチおよび変形性関節症のような炎症性疾患、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギー、過敏性腸症候群、クローン病、痙攣性結腸、術後イレウス、潰瘍、下痢、ストレス誘発性発熱、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患、胃腸疾患、脳卒中、ストレス誘導性免疫機能障害、筋痙縮、尿失禁を含む。特定の実施態様では、対象は、鬱症状、不安症状、または、鬱症状および不安症状の両方を有し、および／または、治療は、その治療である。鬱病および／または不安症は、抗鬱障害、不安障害、または、抗鬱障害および不安障害の両方の症候であってよい。別の特定の実施態様では、対象は、睡眠障害を有し、および／または、治療は、その治療である。
本明細書において用いられる「治療反応」は、一般に、１つまたは複数のＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に特異的な任意の測定可能な反応、および／または、前記治療前と比較して治療中および／または治療直後に治療される症状を指す。一般に、治療反応は、生物学的反応または臨床反応であってよい。生物学的反応は、例えば、上記に定義されるＣＲＨ過剰活性の任意の変更を含む。
好ましくは、本発明によれば、治療反応は、臨床治療反応である。本明細書において用いられる「臨床治療反応」は、個々の症候の重症度および／または再発頻度の変更および／または本明細書に記載の症状における臨床反応の評価において一般に用いられる任意のタイプの診断マーカーまたは尺度の平均的変化によって測定される、予防、変更、軽減または完全寛解を指し、例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８ｔｈ ｅｄ．／ｅｄｉｔｏｒｓ Ｌｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｃｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｕｂｌ．Ｃｏｍｐ，ＮＹ，ＵＳ（２０１１）を参照し、その全体で参照により本明細書中に援用される。また、臨床治療反応は、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療によって生じる副作用の変更、増加または減少を含んでもよい。臨床反応は、治療の成功または失敗のそれぞれに直接的にリンクされた可変の標的として見られるべきであるので、臨床反応、またはその欠如の予測は、単なる生物学的反応の予測からは明示的に区別される。したがって、生物学的反応は、本明細書に記載の方法によって予測することもできるが、本発明の方法は、上記に定義されるように、臨床反応の予測に特に適している。
好ましい実施態様では、臨床反応は、鬱症状および／または不安症状の予防、変更、軽減または完全寛解であってよい。好ましい実施態様では、臨床反応は、睡眠障害の予防、変更、軽減または完全寛解であってよい。鬱症状は、限定されないが、気分の落ち込み、低い自己評価、興味または喜びの喪失、精神病、集中力および記憶の不足、社会的孤立、精神運動性激越／遅滞、死または自殺の考え、著しい体重変化（減少／増大）、疲労、および、無価値感を含む。鬱症状は、周期的な再発する鬱病エピソードとともに、数週間から一生まで続き得る。鬱モード（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍｏｄｅ）（例えば中度または重度の鬱）の診断のために、ハミルトン鬱病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９６０）が用いられ得る。追加的または代替的に、鬱モードは、ベック鬱病質問票（ＢＤＩ）、モントゴメリー／アスベルグ鬱病尺度（ＭＡＤＲＳ）、老年期鬱病尺度（ＧＤＳ）、および／または、Ｚｕｎｇ鬱病自己評価尺度（ＺＳＲＤＳ）のような代替の尺度によって評価してもよい。したがって、一部の実施態様では、臨床反応は、ＨＡＭ−Ｄ、ＢＤＩ、ＭＡＤＲＳ、ＧＤＳ、ＺＳＲＤＳからなる群より選択される尺度を用いて判定される、鬱症状の予防、変更、軽減または完全寛解である。
不安症状は、限定されないが、パニック障害、全般性不安障害、恐怖症、および、心的外傷後ストレス障害、社会的孤立へと導き得る回避行動、頻脈、眩暈および発汗のような肉体的病気、心理的不安、ストレスおよび／または緊張を含む。不安症状の重症度は、対象において、神経質および不快感から、パニックおよび恐怖までに及ぶ。不安症状は、適切に治療されない場合は、数日、数週間、または実に数ヶ月および数年間持続し得る。不安症状の重症度は、ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）および／または状態−特性不安評価尺度（ＳＴＡＩ）によって測定され得る。したがって、一部の実施態様では、臨床反応は、ＨＡＭ−ＡおよびＳＴＡＩからなる群より選択される尺度を用いて判定される、不安症状の予防、変更、軽減または完全寛解である。睡眠障害は、限定されないが、不眠症、過眠症、睡眠発作、特発性過眠症、過剰量の眠気、敏捷性の欠如、記銘力の欠如、動作または運動の喪心および／または欠如または嫌悪、ストレスによって誘導される睡眠障害を含む。
本明細書において用いられる「変更」は、上記に定義される臨床反応における任意の変化を指す。本明細書において用いられる「軽減」は、１つまたは複数の症候の部分的改良、１つまたは複数の症候の一時的な消失（再発は除外されない）、ならびに、１つまたは複数の症候の完全寛解を含む、臨床反応における任意の改良を指す。「完全寛解」は、本明細書に記載の治療されるべき疾患の全ての兆候および症候の消失を指す。
本開示は、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応に関する予測である、多型遺伝子型のセットを同定する。したがって、１つまたは複数のこれらの多型遺伝子型の存在は、対象における、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応する、または反応しない可能性を予測するために用いることができる。
本明細書において用いられる用語「多型」は、対象の集団内の同一遺伝子座におけるゲノム対立遺伝子の連続的な変動を指し、その集団内で特定の頻度を有し、欠失／挿入（本明細書において「［−／Ｉ］」と指定される）、点突然変異および転座を含む。本明細書において用いられる用語「多型」は、特に、制限されないが、一塩基多型（ＳＮＰ）を含む。例えば、本明細書において用いられる用語「多型」は、１つよりも多いヌクレオチドの、多型の欠失または挿入のそれぞれを含んでもよい。用語「一塩基多型」または「ＳＮＰ」は、当業者によってよく理解されていて、対象の集団内の同一遺伝子座におけるゲノム対立遺伝子の点突然変異を指し、集団内の特定の頻度を有する。本明細書において用いられる用語「遺伝子型」は、対象の同一遺伝子座におけるゲノム対立遺伝子の一方または両方を包含する。本明細書において用いられる用語「多型遺伝子型」または「ＳＮＰ遺伝子型」は、同一遺伝子座におけるゲノム対立遺伝子の一方または両方のいずれかにおける、対象の遺伝子型内の多型またはＳＮＰの存在を指す。集団の大多数に存在する対立遺伝子は、本明細書において、野生型対立遺伝子またはメジャー対立遺伝子とも呼ばれる。本明細書において用いられるこの状態は、「１つまたは複数の多型遺伝子型の不存在」と定義される。また、集団の少数に存在するヌクレオチドは、本明細書において、変動、点突然変異、突然変異ヌクレオチドまたはマイナー対立遺伝子とも呼ばれる。本明細書において用いられるこの状態は、「１つまたは複数の多型遺伝子型の存在」と定義される。例えば、以下の表２に特定されるＰ＿ＩＤ １（ｒｓ３４１６９２６０、一番上、［Ａ／Ｇ］）は、野生型ヌクレオチドＡの代わりに、ヌクレオチドＧへの変動を示す。典型的に、多型またはＳＮＰ遺伝子型は、集団の特定のパーセンテージ、例えば、集団の少なくとも５％または少なくとも１０％で発生する。換言すれば、マイナー対立遺伝子頻度（ＭＡＦ）は、約０．０５または約０．１０と等しいか、またはそれより高い（ＭＡＦ＞０．０５またはＭＡＦ＞０．１０）。
理論的に、野生型対立遺伝子は、３個の代替ヌクレオチドに突然変異され得る。しかしながら、集団内に存続する個々の生殖系細胞内の第一のヌクレオチドに対する突然変異は、非常に稀に発生する。同一ヌクレオチドがさらに別のヌクレオチドに突然変異されて再び集団内に存続するチャンスは、実質的に存在せず、したがって、無視することができる。したがって、本明細書において用いられる、個々のゲノム内の特定のヌクレオチド位置は、上記の２つの状態、すなわち、野生型の状態（単一対象の対立遺伝子の両方からの多型遺伝子型の不存在）、および、突然変異した状態（単一対象の対立遺伝子の一方または両方における多型遺伝子型の存在）のみ有することができる。対立遺伝子の両方における多型遺伝子型の存在は、対立遺伝子の一方のみにおける多型遺伝子型の存在（他方の対立遺伝子は野生型遺伝子型を含む）よりも、高い予測値を有し得る。１つまたは２つの対立遺伝子上の多型遺伝子型の存在または不存在は、本明細書に記載のＣＲＨＲ１拮抗薬に対する治療反応を予測するためのアルゴリズムと関連し得る。
治療反応を予測するための方法において有用な多型遺伝子型のセットは、表２に開示される。表２は、内部参照のための連続的に番号が付けられた識別子（Ｐ＿ＩＤ）、ＮＣＢＩのｄｂＳＮＰのような多型データベースにおいて一般に知られるｒｓ−識別子（ｒｓ＿ＩＤ）、多型（Ｐ、太字で示され、［野生型／変異］と定義される）、鎖指定（Ｓｔｒ、例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｉｎｃ．「ＴＯＰ／ＢＯＴ」Ｓｔｒａｎｄ ａｎｄ「Ａ／Ｂ」Ａｌｌｅｌｅ−Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｉｌｌｕｍｉｎａ’ｓ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｓｔｒａｎｄ ａｎｄ Ａｌｌｅｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ＧｏｌｄｅｎＧａｔｅ（登録商標）ａｎｄ Ｉｎｆｉｎｉｕｍ（商標）Ａｓｓａｙｓ」、Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｎｏｔｅ，（コピーライト）２００６；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｌｌｕｍｉｎａ．ｃｏｍ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｔｅｃｈｎｏｔｅｓ／ｔｅｃｈｎｏｔｅ＿ｔｏｐｂｏｔ．ｐｄｆを参照；その全体で参照により本明細書中に援用される）、ヒト内のそれぞれの対立遺伝子に関する特異的なプローブ配列（対立遺伝子Ａプローブ、配列番号２７５〜５４８も参照）、ヒト染色体識別子（Ｃｈｒ）、および、配列番号１〜２７４に開示される、ヒト内のゲノム隣接配列の配列に対する参照（ＴｏｐＧｅｎｏｍｉｃＳｅｑｕｅｎｃｅ）を提供する。当業者は、命名法または隣接配列エレメントが時間とともに変更された場合でさえ、適切なデータベースエントリーおよび関係がある情報システム、例えば、ＮＣＢＩの一塩基多型データベース（ｄｂＳＮＰ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＳＮＰ／）から、表２に特定されるｒｓ−命名法によって、正確な位置および多型遺伝子型配列を導き出すことが可能である。
１つよりも多い多型遺伝子型のさらに有用な組み合わせは、以下の表５、６、および７に開示され、それらは全て、遺伝子型同一性を特定するために、連続的に番号が付けられた表２の内部多型−識別子（Ｐ＿ＩＤ）を指す。
本発明の目的のために、上述の前記の１つまたは複数の多型遺伝子型は、例えば、１ｎｔ、２ｎｔ、３ｎｔ、４ｎｔ、５ｎｔ、１０ｎｔ、１５ｎｔ、２０ｎｔ、２５ｎｔ、３０ｎｔ、３５ｎｔ、４０ｎｔ、４５ｎｔ、５０ｎｔ、６０ｎｔ、７０ｎｔ、８０ｎｔ、９０ｎｔ、１００ｎｔ、２００ｎｔ、３００ｎｔ、４００ｎｔ、５００ｎｔ、１０００ｎｔ、２０００ｎｔの長さの核酸、またはそれよりも長い、または、これらの長さの間の任意の長さの範囲内で表され得る。核酸は、任意の核酸分子、例えば、ＤＮＡ分子、例えば、ゲノムＤＮＡ分子またはｃＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、またはそれらの誘導体であってよい。前記の１つまたは複数の多型遺伝子型は、多型の改変がペプチドまたはタンパク質の対応する改変をもたらす限り、核酸の翻訳された形態、例えば、ペプチドまたはタンパク質によってさらに表され得る。対応する情報は、当該分野において、例えば、ＮＣＢＩ ｄｂＳＮＰリポジトリまたはＮＣＢＩ Ｇｅｎｂａｎｋのようなデータベースから、容易に利用可能である。
本明細書に記載の多型遺伝子型は、ゲノムＤＮＡまたはその誘導体の両方の鎖上、すなわち、染色体／ゲノムの５’→３’鎖、および／または、染色体／ゲノムの３’→５’鎖上に存在し得る。例えば、多型は、５’→３’鎖上にＡとして存在することができ、３’→５’鎖上にＴとして存在し、逆も同様である。上記に定義されるのと相応して、塩基の挿入または欠損は、両方のＤＮＡ鎖上に検出されてもよい。分析目的のために、鎖同一性は、例えば、結合エレメントの利用率、ＧＣ−含有量などの因子に依存して、定義され得て、または固定され得て、または意のままに選択され得る。さらに、より普遍的に適用可能な指定のために、多型遺伝子型は、両方の鎖上に同時に、または、一般に知られる指定、例えば、「プローブ／標的」−指定、「プラス（＋）／マイナス（−）」−指定、「ＴＯＰ／ＢＯＴ」−指定、または、「フォワード／リバース」−指定（Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ．２０１２，２８（８）：３６１−３、または、ＩｌｌｕｍｉｎａＩｎｃ．「ＴＯＰ／ＢＯＴ」Ｓｔｒａｎｄ ａｎｄ「Ａ／Ｂ」Ａｌｌｅｌｅ−Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｉｌｌｕｍｉｎａ’ｓ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｓｔｒａｎｄ ａｎｄ Ａｌｌｅｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ＧｏｌｄｅｎＧａｔｅ（登録商標）ａｎｄ Ｉｎｆｉｎｉｕｍ（商標）Ａｓｓａｙｓ」、Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｎｏｔｅ，（コピーライト）２００６；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｌｌｕｍｉｎａ．ｃｏｍ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｔｅｃｈｎｏｔｅｓ／ｔｅｃｈｎｏｔｅ＿ｔｏｐｂｏｔ．ｐｄｆに記載され、両方とも、それらの全体で本明細書中に参照により援用される）を用いて定義され得る。多型遺伝子型の指定の明確さのために、例えば、「ＴＯＰ／ＢＯＴ」−指定を、上記の表２における多型遺伝子型を特定するために用いることができる。代替的に、プローブ配列またはゲノムの隣接配列は、上記の表２における多型遺伝子型を特定するために用いることができる。
本明細書において用いられる「多型部位」または「多型変異」は、対象のゲノムまたはゲノムの部分内、または、対象のゲノムに由来する遺伝因子またはゲノムの部分内の、本明細書に記載の多型またはＳＮＰの位置に関する。
本明細書において用いられる「連鎖不平衡」は、対応するコントロール集団内のそれぞれの対立遺伝子の発生の別個の頻度から期待されるよりも大きな頻度での２以上の対立遺伝子の共遺伝を指す。独立して遺伝される２以上の対立遺伝子の発生の期待される頻度は、第一の対立遺伝子の集団頻度を、第二の対立遺伝子の集団頻度で掛けたものである。期待される頻度で共発生する対立遺伝子または多型は、連鎖平衡であると言われる。表２の多型と連鎖不平衡である多型は、当業者に公知の方法によって同定することができる。例えば、Ｄｅｖｌｉｎ ａｎｄ Ｒｉｓｃｈ（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １９９５，２９（２）：３１１−２２；その全体で参照により本明細書中に援用される）は、連鎖不平衡の標準的な測定として、パラメーターデルタ（「ｒ」とも呼ばれる）を判定するためのガイダンスを提供する。Ｇａｂｒｉｅｌ ｅｔ ａｌ．（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２，２９６（５５７６）：２２２５−９；その全体で参照により本明細書中に援用される）は、疾患遺伝子マッピングに関する、集団内の最大ｒ２値を見つけるための指示を提供する。さらに、Ｃａｒｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ２００４；７４（１）：１０６−１２０）は、疾患遺伝子関連性マッピングに関する、連鎖不平衡に基づいて多型を選択および分析するための方法を開示する。Ｓｔｏｙａｎｏｖｉｃｈ ａｎｄ Ｐｅ’ｅｒ（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２００８，２４（３）：４４０−２；その全体で参照により本明細書中に援用される）は、同定された多型と連鎖不平衡である多型は、実質的に同一の反応プロファイルを有することを示す。現在のところ、いくつかのデータベースは、強い連鎖不平衡の多型を探すことのできるデータベースを提供し、それは、以下のアドレス：ｈｔｔｐ：／／１０００．ｇｅｎｏｍｅｓ．ｏｒｇ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈａｐｍａｐ．ｏｒｇ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｒｏａｄｉｎｓｉｔｕｔｅ．ｏｒｇ／ｍｐｇ／ｓｎａｐによってアクセスすることができる。特定の多型に対して連鎖不平衡である多型を判定するためのワークフローの例は、Ｕｈｒ ｅｔ ａｌ．（Ｎｅｕｒｏｎ ２００８，５７（２）：２０３−９；その全体で参照により本明細書中に援用される）に概説される。好ましくは、本明細書において言及される連鎖不平衡は、強い連鎖不平衡である。本明細書において用いられる「強い連鎖不平衡」は、多型が、試験された集団または同定された多型を有する民族的に近い参照集団において、０．７よりも高い、または、０．８よりも高いｒ２で、連鎖不平衡であることを意味する。
本明細書において用いられる「対象から得られるサンプル」は、体の液体、細胞、組織、またはそれらの画分を含む任意のサンプル 任意の生物学的サンプルであってよく、核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）のような目的の分析生体分子を含む。例えば、対象から得られるサンプルは、口腔サンプル、血液サンプル、血漿、血清、精液、唾液、脳脊髄液、涙、組織サンプル、ホルマリン固定された、パラフィン包埋された、組織サンプル、または毛包であってよい。そのようなサンプルは、当技術分野でよく知られている方法によって、日常的に集められ、処理され、保存され、および／または、保管される。生物学的サンプルは、必要に応じて、特定の細胞型を含む画分にさらに分画することができる。必要に応じて、サンプルは、組織および液体サンプルの組み合わせのような、対象由来のサンプルの組み合わせであってよい。
一部の実施態様では、対象の核酸またはＤＮＡは、多型および／またはＳＮＰ遺伝子型決定の分析の前に、当技術分野で一般に知られている任意の方法によって、サンプルから、抽出され、単離され、および／または、精製される。本明細書において用いられる用語「単離された核酸分子」は、他の生物学的分子、例えば、タンパク質、脂質、炭水化物、他の核酸または他の材料、例えば、細胞デブリおよび増殖培地が実質的にフリーである、核酸体、例えばＤＮＡ、ＲＮＡなどを指す。一般に、用語「単離された」は、本発明の方法を実質的に妨げる量でそれらが存在しない限り、そのような材料の完全な不存在、または、水、バッファー、または塩類の不存在を指すことを意図しない。代替の実施態様では、１つまたは複数の多型遺伝子型の検出は、抽出されない、単離されない、または精製されないサンプルを用いて行なってもよい。一部の実施態様では、当技術分野で知られている任意の適切な方法によるＤＮＡ増幅は、１つまたは複数の多型遺伝子型の検出の前に用いられる。
用語「１つまたは複数の多型／ＳＮＰ遺伝子型の存在または不存在を検出するステップ」は、本明細書において「多型／ＳＮＰ遺伝子型決定の分析」と同義的に用いられ、１人または数人の患者において、少なくとも１つの多型／ＳＮＰ遺伝子型、典型的に、数個の多型／ＳＮＰ遺伝子型、または表２に開示される全ての多型／ＳＮＰ遺伝子型、または、一部の実施態様では、内因性および外因性の領域を含むヒトゲノムの全ての（公知の）多型／ＳＮＰ遺伝子型の存在または不存在を決定するステップを指す。特に、本明細書において用いられる、１つまたは複数の多型遺伝子型の存在または不存在を検出するステップは、ＣＲＨＲ１遺伝子またはＣＲＨ経路の遺伝子に制限され得ないが、多型遺伝子型に関するゲノムワイドのスクリーニングを包含することができる。
検出ステップまたは多型／ＳＮＰ遺伝子型決定の分析は、当技術分野で知られている任意の適切な方法によって行うことができる。そのような方法は、限定されないが、多型／ＳＮＰ−特異的プライマーおよび／またはプローブを用いたＰＣＲ関連の方法、プライマー伸長反応、多型／ＳＮＰマイクロアレイ分析、配列解析、質量分析、５’−ヌクレアーゼ分析、対立遺伝子特異的なハイブリダイゼーション、これらの技術のハイスループット／多重変異、または、それらの組み合わせを含み、Ｒａｍｐａｌ，ＤＮＡ Ａｒｒａｙｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙにおける方法）２０１０；Ｇｒａｈａｍ＆Ｈｉｌｌ，ＤＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙにおける方法）２００１；Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００８、および、Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２０００；Ｍａｒｄｉｓ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ．，２００８のような従来技術に記載され、参照により本明細書中に援用される。ゲノムワイドのアレイは、ＩｌｌｕｍｉｎａまたはＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘのような異なる供給者から購入することができる。プライマー選択、多重およびアッセイ設計、および、プライマー伸長産物を産生するための質量−拡張（ｍａｓｓ−ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）のために、表２に示される配列を入力として用いて、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｅｒソフトウェアが使用され得る。ＭａｓｓＡＲＲＡＹ Ｔｙｐｅｒ ３．４ソフトウェアは、遺伝子型コーリングのために用いられ得る。
例えば、多型遺伝子型の存在または不存在は、それぞれの遺伝子座におけるヌクレオチド配列を決定することにより検出することができ、対立遺伝子−特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）−ドットブロット分析、プライマー伸長分析、ｉＰＬＥＸ多型／ＳＮＰ遺伝子型決定、ダイナミック対立遺伝子−特異的ハイブリダイゼーション（ＤＡＳＨ）遺伝子型決定、分子ビーコンの使用、テトラプライマーＡＲＭＳ ＰＣＲ、フラップエンドヌクレアーゼインベーダーアッセイ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、ＰＣＲ一本鎖構造多型（ＳＳＣＰ）解析、定量リアルタイムＰＣＲアッセイ、多型／ＳＮＰマイクロアレイに基づく解析、制限酵素フラグメント長多型（ＲＦＬＰ）解析、ターゲット再シーケンス解析および／または全ゲノム配列解析によって行われ得る。一部の実施態様では、本明細書に記載の任意の方法は、本明細書において同定される多型遺伝子型を含む２コピーの染色体に関するハプロタイプの決定を含んでよい。
別の例では、生物学的サンプルから単離されたゲノムＤＮＡは、上述のＰＣＲを用いて増幅することができる。アンプリコンは、増幅中に（例えば、１つまたは複数の検出可能に標識されたｄＮＴＰを用いて）、または増幅後に、検出可能に標識することができる。増幅および標識に続いて、および、検出可能に標識されたアンプリコンは、それから、特定の多型を含む対応するアンプリコンに特異的にハイブリダイズすることが可能な１つまたは複数のポリヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチド）を含む複数のポリヌクレオチドと接触され、ここで、大多数は多くのプローブセットを含み、それぞれが異なる特定の多型に対応する。一般に、プローブセットは、固体支持体に結合し、それぞれのプローブセットの位置は、固体支持体上で事前に決定される。検出可能に標識されたアンプリコンの、プローブセットの対応するプローブへの結合は、生物学的サンプル中でそのように増幅された多型を含む核酸の存在を示す。核酸アレイを用いた多型またはＳＮＰを検出するための適切な条件および方法は、例えば、Ｌａｍｙ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３４（１４）：ｅ１００；欧州特許公報第１２３４０５８号；米国公報第２００６／０００８８２３号および第２００３／００５９８１３号；および、米国特許第６，４１０，２３１号にさらに記載され；そのそれぞれの開示は、それらの全体で参照により本明細書中に援用される。
さらに別の例では、Ｓｅｑｕｅｎｏｍプラットフォーム（サンディエゴ、ＵＳＡ）でのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（マトリックス支援のレーザ脱離イオン化飛行時間型）質量分析は、１つまたは複数の多型遺伝子型を検出するために用いられ得る。
表２、５、６または７に開示される１つまたは複数の多型遺伝子型の検出での使用のためのポリヌクレオチドは、前記の１つまたは複数の多型遺伝子型を含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能であり、多型遺伝子型自体の核酸配列を含むことができ、上流および／または下流、隣接配列を、例えば、ハイブリダイゼーションポリヌクレオチドプローブまたはプライマー（例えば、増幅または逆転写のため）として含む。本明細書において用いられる「特異的にハイブリダイズすることが可能」は、当業者に公知の本明細書に開示されるハイブリダイゼーションが関与する検出の方法のいずれか１つにおける、ストリンジェントな条件下での、ハイブリダイゼーションの可能性を指す。その意味で、そのような検出方法で有用なプライマーおよびプローブは、特異的にハイブリダイズすることが可能な特定のポリヌクレオチドである。
プライマーまたはプローブは、適切なハイブリダイゼーション条件下でその遺伝子座と特異的にハイブリダイズするために、十分な長さの配列および対応する多型遺伝子座との相補性を含むべきである。例えば、多型プローブは、５’または３’から目的の多型までの、少なくとも１個の（例えば、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個、少なくとも３０個、少なくとも３５個、少なくとも４０個、少なくとも４５個、少なくとも５０個、または５５個またはそれよりも多い）ヌクレオチドを含んでよい。それぞれのプローブの多型部位（すなわち、多型領域）は、一般に、異なる対立遺伝子の間で共通の配列が、片側または両側に隣接する。特定の実施態様では、多型遺伝子型に特異的にハイブリダイズすることが可能なポリヌクレオチドは、表２に「対立遺伝子Ａプローブ」と開示されるポリヌクレオチドからなる群より選択される。用語「プライマー」は、核酸鎖と相補のプライマー伸長産物の合成が誘導される条件下で、ヌクレオチド合成の開始点として作用する、オリゴ−またはポリヌクレオチドを示し得る。用語「プローブ」は、適切な条件、例えば、対立遺伝子−特異的なハイブリダイゼーションに適切なストリンジェントな条件下で、標的核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能なオリゴヌクレオチドを示し得る。プライマーおよびプローブは、例えば、Ｃｏｌｅｍａｎ，ａｎｄ Ｔｓｏｎｇａｌｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ：Ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉａｎ，２００７；Ｗｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２０１０（参照により本明細書中に援用される）によって記載のように、解析されるべき多型の位置の、野生型対立遺伝子または突然変異対立遺伝子の間を区別するのに適切であるように設計することができる。
多型を検出する任意の方法は、場合により、多数のサンプルの迅速な調製、処理、および分析を可能にする、多重フォーマットで行なうことができる。上記参照。
検出された多型遺伝子型は、値０、１または２によって表され得る。値「０」は、多型が２つの相同染色体のどちらにも、または対立遺伝子に存在しないこと、または存在しないことを示し得る。値「１」は、多型が２つの相同染色体の一方、または一方の対立遺伝子に存在すること、または、多型遺伝子型がヘテロ接合であることを示し得る。値「２」は、多型が相同染色体の両方に、または対立遺伝子の両方に存在すること、または、多型遺伝子型がホモ接合型であることを示し得る。
本明細書において用いられる用語「前記の１つまたは複数の多型遺伝子型の存在または不存在から治療反応を予測するステップ」は、一般に、多型遺伝子型の存在または不存在と治療反応とを関連付けることにより、合理的に高い予測性能を提供する予測ステップを指す。同様に、本明細書において用いられる用語「ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応と関連する多型遺伝子型」は、一般に、合理的に高い予測性能で治療反応と関連することが予測される多型遺伝子型を指す。具体的には、予測するステップは、対象が、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応する、または、反応する可能性が高いかどうかを判定するステップ；および／または、（ｂ）対象が、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に反応しない、または反応する可能性が低いかどうか判定するステップ、を含んでよい。これは一般に、本明細書において、前記の１つまたは複数の多型遺伝子型の存在または不存在を、変数として、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する治療反応を予測するためのアルゴリズム内の治療反応を示す値と関連付けることによって達成されて、それは一般に、コンピューターで実行されるアルゴリズムである。アルゴリズムの性能の評価は、アルゴリズムが適用される問題に依存し得る。ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に反応する可能性がある患者を同定するためにアルゴリズムが用いられる場合は、性能は、好ましくは、高い精度および／または感度および／または精密性によって表される。仮に、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に反応しなさそうな患者が同定されたら、特異性および／または陰性予測値は、予測アルゴリズムの性能を説明するための統計的測定であってよい。治療反応を予測する方法の予測性能を最適化するために、試験セットの第一のサブセットにおいて機械学習方法によってアルゴリズムを決定および／または最適化するステップ、および、試験セットの第二の非依存性サブセットにおいて予測性能を試験するステップを、所望の予測性能に到達するまで、異なる数およびグループの多型遺伝子型に基づいて行なって繰り返してよい。具体的には、予測のためのアルゴリズムは、分類機能（二項分類試験としても知られる）を含んでよく、当業者が利用できる１つまたは複数の統計分析方法および／または機械学習方法を含むことができる。具体的には、本発明において用いられる統計分析方法および／または機械学習方法は、例えば、本明細書中に説明されて例示される、人工ニューラルネットワーク学習、決定木学習、決定木フォレスト学習、線形判別解析、非線形判別解析、遺伝子発現プログラミング、関連ベクターマシン、線形モデル、一般化線形モデル、一般化推定方程式、一般化線形混合モデル、弾性ネット、ラッソサポートベクターマシン学習、ベイジアンネットワーク学習、確率的ニューラルネットワーク学習、クラスタリング、および回帰分析からなる群より選択され得る。上述した群からの統計方法および／または機械学習方法は、異なる変型（ｖａｒｉａｎｔｓ）で存在し得て、特に、分析において前後のウエイトを適用し、または適用せず、異なる設定において適用可能であり得る解決へ導き、および、多かれ少なかれ説明的な変数（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）を有するモデルに導き得る。単一の方法の結果は、「ＥＮＳＥＭＢＬＥ学習」と呼ばれる方法において用いられ得て、そこでは、上述した方法の１つを用いたいくつかの単一の分析の結果は、単純に多数決または機械学習アルゴリズムの１つのいずれかを用いて、その特定のアルゴリズムに対するインプットとして、再度、単一の分析の結果と組み合わせられて、より良い予測に到達する。
本発明の方法の例示的な実施態様では、多型ｒｓ７４８８８４４０（Ｐ１）およびｒｓ９８１３３９６（Ｐ２）の両方に関するマイナー対立遺伝子の数は、数値的な変数としてコードされ、以下の値：０、１または２のうちの１つを取ることができ、２つの変数を示し、したがって、ｒｓ７４８８８４４０に関してＶ１として、および、ｒｓ９８１３３９６に関してＶ２として作成される。それぞれの対象は、ＰＱＶ＝０．３２０５６１９＋（０．２９２３４１３＊Ｖ１）＋（０．２３６２７０８＊Ｖ２）＋（−０．０１０４６４３＊Ｖ１＊Ｖ２）のように、予測定量的変数ＰＱＶの値が指定される。対象のＰＱＶが０．５の値の上または下であるかどうかに応じて、その人はそれから、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応しない、または反応する可能性が低いことが予測されて（ＰＱＶ＜＝０．５の場合）、または、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応する、または反応する可能性が高いことが予測される（ＰＱＶ＞０．５の場合）。例えば、２つの多型のどちらにもマイナー対立遺伝子を有さない対象（両遺伝子座において共通する対立遺伝子に関してホモ接合型、例えばＶ１＝Ｖ２＝０）は、０．３２０５６１９のＰＱＶと指定されて、その結果として、非反応者であると予測される。別の例では、Ｐ１（Ｖ１＝１）においてヘテロ接合であり、Ｐ２（Ｖ２＝２）に関してホモ接合型である対象は、その結果、（０．３２０５６１９）＋（０．２９２３４１３＊１）＋（０．２３６２７０８＊２）＋（−０．０１０４６４３＊１＊２）＝１．０６４５１６のＰＱＶと指定されて、結果として、反応者であると予測される。この例では、０．６２８５７１４の感度および０．６６２６５０６の特異性が到達される。
本発明の方法の別の例示的な実施態様では、ｒｓ７４８８８４４０（Ｐ１）およびｒｓ２２０８０６（Ｐ２）の両方のＳＮＰに関するマイナー対立遺伝子の数は、数値的な変数としてコードされ、以下の値：０、１または２のうちの１つを取ることができ、２つの変数を示し、したがって、ｒｓ７４８８８４４０に関してＶ１として、および、ｒｓ２２０８０６に関してＶ２として作成される。それぞれの対象は、ＰＱＶ＝０．５３９５４８＋（０．４６０４５２＊Ｖ１）＋（−０．１７６５５３７＊Ｖ２）＋（−０．１５６７７９７＊Ｖ１＊Ｖ２）のように、予測定量的変数ＰＱＶの値が指定される。対象のＰＱＶが０．５の値の上または下であるかどうかに応じて、その対象はそれから、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応しない、または反応する可能性が低いことが予測され（ＰＱＶ＜＝０．５の場合）、または、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応する、または反応する可能性が高いことが予測される（ＰＱＶ＞０．５の場合）。例えば、２つのＳＮＰのどちらにもマイナー対立遺伝子を有さない対象（両遺伝子座において共通する対立遺伝子に関してホモ接合型、例えばＶ１＝Ｖ２＝０）は、０．５３９５４８のＰＱＶと指定されて、その結果として、反応者であると予測される。別の例では、ＳＮＰ１（Ｖ１＝１）においてヘテロ接合であり、ＳＮＰ２（Ｖ２＝２）に関してホモ接合型である対象は、その結果、（０．５３９５４８）＋（０．４６０４５２＊１）＋（−０．１７６５５３７＊２）＋（−０．１５６７７９７＊１＊２）＝０．３３３３３３３のＰＱＶと指定されて、結果として、非反応者であると予測される。この例では、０．６８５７１４３の感度および０．６２６５０６の特異性が到達される。
同様の様式で、表２の多型および上記のさらなる情報が手近にある当業者は、本発明の方法での使用のために、適切な方法、本明細書に例示されるもののような方法、パラメータおよび／または係数の組み合わせを容易に得て、高性能の予測を達成する。
好ましくは、治療反応の予測は、高い精度、感度、精密性、特異性および／または陰性予測値でなされる。
「精度」、「感度」、「精密性」、「特異性」および「陰性予測値」は、予測アルゴリズムの性能の例示的な統計的測定である。以下では、例示は、予測アルゴリズムの性能を判定するために与えられる。
本明細書において用いられる精度は、（真陽性の数＋真陰性の数）／（真陽性の数＋偽陽性の数＋真陰性の数＋偽陰性の数）、例えば、（ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応すると正診される患者の数＋ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応しないと正診される患者の数）／（ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応すると正診される患者の数＋ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応すると誤診される患者の数＋ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応しないと正診される患者の数＋ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応しないと誤診される患者の数）として計算され得る。一部の実施態様では、予測の精度は、５０％よりも高く、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％である。
本明細書において用いられる感度は、（真陽性）／（真陽性＋偽陰性）、例えば、（ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応すると正診される患者の数）／（ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応すると正診される患者の数＋ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応しないと誤診される患者の数）として計算され得る。一部の実施態様では、予測の感度は、５０％よりも高く、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％である。
本明細書において用いられる精密性（陽性予測値とも呼ばれる）は、（真陽性）／（真陽性＋偽陽性）、例えば：（ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応すると正診される患者の数）／（ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応すると正診される患者の数＋ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応すると誤診される患者の数）として計算され得る。一部の実施態様では、予測の精密性は、５０％よりも高く、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％である。
本明細書において用いられる特異性は、（真陰性）／（真陰性＋偽陽性）、例えば：（ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応しないと正診される患者の数）／（ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応しないと正診される患者の数＋ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応すると誤診される患者の数）として計算される。一部の実施態様では、予測の特異性は、５０％よりも高く、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％である。
本明細書において用いられる陰性予測値は、（真陰性）／（真陰性＋偽陰性）、例えば：（ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応しないと正診される患者の数）／（ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応しないと正診される患者の数＋ＣＲＨＲ１拮抗薬に反応しないと誤診される患者の数）として計算される。一部の実施態様では、陰性予測値は、５０％よりも高く、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％である。
予測アルゴリズムの性能を説明するのに有用な他の統計的測定は、感度および特異性の幾何平均、陽性予測値および陰性予測値の幾何平均、ＲＯＣ曲線の下のＦ−値および面積、および、陽性および陰性の可能性比、偽発見率およびＭａｔｔｈｅｗｓ相関係数である。それらの決定のためのこれらの測定および方法は、当技術分野でよく知られている。
一般に、高い感度の予測アルゴリズムは、低い特異性を有し得て、逆も同様である。本発明の目的のために、予測アルゴリズムは、一般に、それぞれ５０％よりも高い、場合により、それぞれ少なくとも６０％、少なくともそれぞれ７０％、少なくともそれぞれ８０％、または、少なくともそれぞれ９０％の、感度および特異性を達成するのに十分な、表２から選択される多数の多型遺伝子型に基づくことが好ましい。
患者がＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に反応する、または反応する可能性が高いかどうか予測するために、予測アルゴリズムは、５０％よりも高い、場合により、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の、予測感度および／または精密性を達成するのに十分な、多数の多型に基づき得る。
対象がＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた処理に反応しない、または反応する可能性が低いかどうか予測するために、予測アルゴリズムは、５０％よりも高い、場合により、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の、予測特異性および／または陰性予測値を達成するのに十分な、多数の多型に基づき得る。
患者がＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に反応する、またはしないかどうか予測するために、予測アルゴリズムは、５０％よりも高い、場合により、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の、感度および／または精密性および／または特異性および／または陰性予測値を達成するのに十分な、多数の多型に基づき得る。
本発明の、特に表２に開示される多型遺伝子型の非常に有用なセットの開示に基づいて、当業者は、本明細書に開示される統計分析方法および／または機械学習方法を用いること、および、上記に定義される予測性能をさらに改善するために適切なパラメータを特定することが可能である。統計的ワークフロー全体は、上述のアルゴリズムの使用によって自動化することができ、機械可読媒体上で実行および／または保存することができ、例えば、コンピューター上で実行および／または保存することができる。
典型的に、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも５０個、少なくとも１００個、少なくとも１００個、少なくとも２００個、または全ての表２に開示される多型遺伝子型が、ＣＲＨＲ１拮抗薬に対する治療反応を予測するために用いられる。
様々なそのような多型遺伝子型セットおよび上述の統計分析方法を用いて、本発明は、臨床反応の直接的な予測において高い予測性能を一貫して達成する。例えば、実施例１は、３００人の登録患者からの臨床データを用いた試験を示し、ここで、１５０個の多型遺伝子型が、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の臨床治療反応を予測するための方法において用いられた。その中では、約７８％の感度および約７３％の特異性が観察された。それは、真陽性反応および真陰性反応の両方の予測における高い信頼性を反映すると考えられる。さらに、実施例２は、表２に開示される多型遺伝子型の群から選択される１個、２個、４個または８個のみの多型遺伝子型の最小限サブセットの例を提供し、６０％よりもさらに高い、または実に７０％よりも高い特異性および感度に関する値で、臨床治療反応を予測する性能を達成する。感度および特異性の観点からの予測性能は、例えば、実施例２にも示されるように、３２個の多型遺伝子型の特定の組み合わせを含むことにより、少なくともそれぞれ７５％までさらに増加することができる。
さらに、鬱症状および／または不安症状を有する患者では、ＣＲＨＲ１拮抗薬に対する治療反応を予測するための方法の別の実施態様は、上述の治療反応を予測する方法は、例えば、睡眠ＥＥＣ中の患者の夜の睡眠の間の急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠を分析するステップを伴ってもよい。一部の実施態様では、ＲＥＭ睡眠における変更は、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療から恩恵を受ける対象を同定するための、さらなるバイオマーカーとして役に立ち得る。ＲＥＭ睡眠は、典型的に、ほぼ完全な筋アトニー、脳振動の覚醒様パターン、および、急速眼球運動（ＲＥＭ）の特徴的な同時発生を含む。連続するＲＥＭ睡眠エピソードの間のＲＥＭ量は、通常、夜間を通じて増大する。低振幅の単一および短期のＲＥＭは、ＲＥＭ睡眠の最初の部分に特徴的であり得る。特に、最初のＲＥＭ睡眠エピソード内のＲＥＭの量は、臨床関連性があり得る。最近の臨床および動物データは、ＲＥＭ密度と、ＣＲＨ活性の増大との相関をサポートする。例えば、Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１０）は、前脳でＣＲＨを過剰発現しているマウスは、野生型マウスと比較して常に増大した急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠を示すことを示した。加えて、ＣＲＨＲ１拮抗薬ＤＭＰ６９６を用いた治療は、ＲＥＭの上昇を反転することができることが示され得る。さらに、本明細書に記載の多型分析およびＲＥＭ密度分析は、鬱症状および／または不安症状を有する患者の、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する反応を予測するために組み合わせてよい。ＲＥＭ分析は、多型分析の前、同時、または後に、行なってよい。例えば、ＲＥＭ密度分析は、多型分析によって、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に反応する、または反応する可能性が高い；または、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に反応しない、または反応する可能性が低いと、同定される場合に、対象に対して行なわれ得る。「睡眠−ＥＥＧ」の記録（「ポリゾマティック記録」とも呼ばれる）は、脳波記録法（ＥＥＧ）、垂直および水平の電気眼球図記録法（ＥＯＧ）、筋電図検査（ＥＭＧ）および／または心電図検査（ＥＣＧ）を含んでよい。ＥＯＧでは、右および左目の筋活動は、ＲＥＭスリープの位相成分を可視化するために、眼電図（１つ、または典型的に２つのチャンネル）によって記録され得る。「ＲＥＭ分析」または「急速眼球運動（ＲＥＭ）の分析」は、右および左目の筋活動をＥＯＧによって記録するステップ、およびそれから、眼電図を分析するステップを含む方法を指し得る。眼電図におけるＲＥＭの認識は、手作業で、例えば、標準的なガイドラインＲｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎ ａｎｄ Ｋａｌｅｓ，１９６８，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｂｌｉｎｄｎｅｓｓによってなされ得て、その全体で参照により本明細書中に援用される。
治療方法
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする対象における、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療によって治療可能な症状を治療する方法も提供し、有効量のＣＲＨＲ１拮抗薬を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、対象は、上述の方法によって判定されるように、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応する、または反応する可能性が高いことが予測されていて、およびここで、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、本明細書に定義される式Ｉ、または、ＷＯ２０１３／１６０３１７（Ａ２）（ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０５８４１３）の２〜６頁および１２〜４８頁に開示される「式Ｉ〜ＶＩ」のいずれか１つの化合物である。同様に、本発明は、それを必要とする対象における、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療によって治療可能な症状の治療での使用のためのＣＲＨＲ１拮抗薬を特徴とし、ここで、対象は、上述の方法によって判定されるように、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応する、または反応する可能性が高いと予測されていて、ここで、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、本明細書に定義される式Ｉ、または、ＷＯ２０１３／１６０３１７（Ａ２）（ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０５８４１３）の２〜６頁および１２〜４８頁に開示される「式Ｉ〜ＶＩ」のいずれか１つの化合物である。
ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療によって治療可能な症状は、一般に、上記に定義される。特定の症状は、限定されないが、行動障害、精神障害、気分障害、神経障害、神経変性疾患、炎症性またはストレス誘発性免疫疾患、ＣＲＨ関連の心血管系疾患または代謝疾患を含む。具体的には、そのような症状は、不安症状、全般性不安障害、パニック、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、ストレスによって誘導される睡眠障害、線維筋痛のような痛覚、大鬱病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、児童虐待誘発性鬱病、月経前症候群と関連する気分障害および産後鬱病を含む、鬱症状のような気分障害、気分変調、双極性障害、気分循環症、慢性疲労症候群、ストレス誘発性頭痛、食欲不振および神経性過食症のような摂食障害、出血性ストレス、ストレス誘発性精神病エピソード、甲状腺機能正常症候群、抗利尿ホルモン不適合症候群（ＡＤＨ）、肥満、不妊、頭部外傷、脊髄外傷、虚血性神経損傷（例えば、大脳海馬虚血などの大脳虚血）、興奮毒性神経損傷、てんかん、アルツハイマー型の老年性認知症、多発脳梗塞性認知症、筋萎縮性側索硬化症、薬物依存および中毒（例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン、または他の薬剤に対する依存症）、薬剤およびアルコール離脱症状、高血圧、頻脈、鬱血性心不全、骨粗鬆症、早産、および低血糖、関節リウマチおよび変形性関節症のような炎症性疾患、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギー、過敏性腸症候群、クローン病、痙攣性結腸、術後イレウス、潰瘍、下痢、ストレス誘発性発熱、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患、胃腸疾患、脳卒中、ストレス誘導性免疫機能障害、筋痙縮、尿失禁を含む。好ましい実施態様では、症状は、鬱症状、不安症状、または、鬱症状および不安症状の両方からなる群より選択される。
本明細書において式Ｉによって一般に定義される任意のＣＲＨＲ１拮抗薬、または、ＷＯ２０１３／１６０３１７（Ａ２）（ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０５８４１３）の２〜６頁および１２〜４８頁に開示される「式Ｉ〜ＶＩ」のいずれか１つを、治療方法において用いることができる。治療方法の特定の実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、Ｉ型ＣＲＨＲ１拮抗薬、二環式ＩＩ型ＣＲＨＲ１拮抗薬、異型ＣＲＨＲ１拮抗薬またはシクロヘキシルアミドＣＲＨＲ１拮抗薬からなる群より選択される。治療方法の別の特定の実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＧＷ８７６００８（Ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ）、ＧＳＫ−５６１６７９（ＮＢＩ−７７８６０，Ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）、ＧＳＫ５８６５２９、ＢＭＳ−５６２，０８６（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、ＮＢＩ−３０７７５（Ｒ−１２１９１９）、ＮＢＩ−３４１０１、ＣＰ−３１６，３１１、ＣＰ−３７６，３９５、ＰＦ−００５７２７７８、ＮＶＰ−ＡＡＧ５６１、Ｏｎｏ−２３３３ＭＳ、Ｅ２５０８、Ｅ２００９、Ｒ３１７５７３（ＪＮＪ１９５６７４７０，ＣＲＡ５６２６）、Ｒ２７８９９５（ＣＲＡ０４５０）、ＣＲＡ−１０００、ＣＲＡ−１００１、ＣＰ１５４，５２６、アンタラルミン、ＤＭＰ−６９５、ＤＭＰ−６９６、ＤＭＰ−９０４、ＳＣ−２４１、ＢＭＳ−５６１３８８、ＮＢＩ３０５４５、ＰＤ−１７１７２９、ＮＢＩ３４０４１、ＮＢＩ３５９６５、ＳＮ００３、ＮＢＩ−２７９１４、トランス−２−クロロ−Ｎ−（４−（（５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル）−シクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド、または、薬学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される。治療方法の一実施態様では、ＣＲＨＲ１拮抗薬はＳＳＲ−１２５５４３でない。
治療に対する言及は、症候の予防ならびに部分的軽減、または完全寛解を含むことが意図されることが理解されよう。
ＣＲＨＲ１拮抗薬は、原料のままの化学薬品（ｒａｗ ｃｈｅｍｉｃａｌ）として投与され得るが、活性成分は、好ましくは、任意の便利な経路による投与に適切な医薬組成物で、好ましくは、ヒト医薬での使用に適切な形態で処方される。治療は、ＣＲＨＲ１拮抗薬の、任意の適切な投与経路、例えば、経口、口腔、非経口、局所（眼および経鼻を含む）、デポーまたは直腸投与、または、吸入または吹送（口または鼻のいずれかを通す）による投与に適切な形態での投与を含むことができる。
ＣＲＨＲ１拮抗薬は、任意の適切な効果的な投与量で投与することができ、当業者は容易に、例えば、治療されるべき特定の症状に対して適用する。本明細書に包含される多くの治療的示度について、１日あたり約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、１日あたり約２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１日あたり約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、毎日約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２０〜約１００ｍｇの投与量が効果的である。患者の年齢および症状に応じて用量に日常的な変動がされる必要があり得て、および、正確な用量は、最終的に、担当医師または獣医の裁量であることが理解されよう。また、用量は、投与経路および選択された特定の化合物にも依存する。したがって、非経口投与については、毎日の投与量は、典型的に１〜約１００ｍｇの範囲内、好ましくは１日あたり１〜８０ｍｇである。経口投与については、毎日の投与量は、典型的に、１〜３００ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇのＣＲＨＲ１拮抗薬の範囲内である。例えば、鬱症状および／または不安症状の治療では、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、または約１００ｍｇのＣＲＨＲ１拮抗薬の毎日の経口投与量が効果的であり得る。
組成物、キットおよびアレイおよびそれらの使用
本開示は、ポリヌクレオチドを含む組成物（例えば、プローブ）、ならびにキットおよびアレイをさらに提供する。ポリヌクレオチド組成物、キット、およびアレイは、例えば、（ａ）表２に開示される１つまたは複数の多型遺伝子型、（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である１つまたは複数の多型遺伝子型、または、（ａ）および（ｂ）の組み合わせの存在を検出するステップにおいて有用である。組成物、キットおよびアレイは、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応を予測するステップにさらに有用である。
本開示は、ポリヌクレオチドを含む組成物（例えば、プローブ）、ならびにキットおよびアレイをさらに提供する。ポリヌクレオチド組成物、キット、およびアレイは、例えば、（ａ）表２に開示される１つまたは複数の多型遺伝子型、（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である１つまたは複数の多型遺伝子型、または、（ａ）および（ｂ）の組み合わせの存在を検出するステップにおいて有用である。組成物、キットおよびアレイは、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応を予測するステップにさらに有用である。
組成物、キットまたはアレイは：（ａ）表２に開示される少なくとも１つの多型遺伝子型；（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である少なくとも１つの多型遺伝子型、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせ、を含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも１つのポリヌクレオチドを含んでよい。一実施態様では、前記の少なくとも１つのポリヌクレオチドは、合計で、１００，０００未満、９０，０００未満、８０，０００未満、７０，０００未満、６０，０００未満、５０，０００未満、４０，０００未満、３０，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、４，０００未満、３，０００未満、２，０００未満、１，５００未満、１，０００未満、７５０未満、５００未満、２００未満、１００未満、または、５０未満の異なるポリヌクレオチドを含む。特に、組成物、キットまたはアレイは、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、または少なくとも３０個、または少なくとも５０個、または少なくとも１００個、または少なくとも２００個、または２７４個の、（ａ）表２に開示される少なくとも１つの多型遺伝子型；（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である少なくとも１つの多型遺伝子型、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせのそれぞれと、特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、または少なくとも３０個、または少なくとも５０個、または少なくとも１００個、または少なくとも２００個、または、２７４個のポリヌクレオチドを含むことができる。
ポリヌクレオチドは、コード配列または非コード配列（例えば、エクソン、イントロン、または５’または３’調節配列）を含むことができる。また、ポリヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であってもよく、可変の長さであってもよい。一部の実施態様では、（ａ）表２に開示される少なくとも１つの多型遺伝子型；（ｂ）（ａ）の多型遺伝子型のいずれか１つと連鎖不平衡である少なくとも１つの多型遺伝子型、または、（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能なポリヌクレオチドの一方の鎖の長さは、約６ヌクレオチド（例えば、約７個のヌクレオチド、約８個のヌクレオチド、約９個のヌクレオチド、約１０個のヌクレオチド、約１２個のヌクレオチド、約１３個のヌクレオチド、約１４個のヌクレオチド、約１５個のヌクレオチド、約２０個のヌクレオチド、約２５個のヌクレオチド、約３０個のヌクレオチド、約３５個のヌクレオチド、約４０個のヌクレオチド、約５０個のヌクレオチド、約７５個のヌクレオチド、約１００個のヌクレオチド、または約１５０個、またはそれよりも多いヌクレオチド）の長さであってよい。一般に当技術分野で知られているように、より長いポリヌクレオチドは、しばしば、より高いストリンジェンシーのハイブリダイゼーションおよび洗浄条件を可能にする。ポリヌクレオチドは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、改変ＤＮＡまたはＲＮＡ、またはハイブリッドであってよく、ここで、核酸は、デオキシリボ−およびリボ−ヌクレオチドの任意の組み合わせ、および、ウラシル、アデニン、チミン、シトシンおよびグアニン、ならびに、イノシン、キサンチン、およびヒポキサンチンのような他の塩基の任意の組み合わせを含む。
ポリヌクレオチドは、固体支持体、例えば、不溶性である多孔質性または非多孔質性材料に付着することができる。ポリヌクレオチドは、固体支持体上のアレイ、例えば、マイクロアレイ内に配列することができる。固体支持体は、天然または合成材料、有機または無機材料から構成されてよい。５’または３’末端付着のいずれかによってポリヌクレオチド配列が上に付着される固体支持体の構成は、一般に、付着（例えば、共有付着）の方法に依存する。適切な固体支持体は、限定されないが、プラスチック、樹脂、多糖類、シリカまたはシリカ系材料、機能性ガラス、変性シリコン、炭素、金属、無機ガラス、膜、ナイロン、絹、羊毛および綿のような天然繊維、またはポリマーを含む。固体支持体を含む材料は、カルボキシ、アミノ、またはヒドロキシル基のような反応基を有してよく、それらはポリヌクレオチドの付着に使われる。ポリマー固体支持体は、例えば、ポリスチレン、ポリエチレングリコールテトラフタレート、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリテトラフルオロエチレン、ブチルゴム、スチレンブタジエンゴム、天然ゴム、ポリエチレン、ポリプロピレン、（ポリ）テトラフルオロエチレン、（ポリ）ビニリデンフルオリド、ポリカーボネート、またはポリメチルペンテンを含んでよい（例えば、米国特許第５，４２７，７７９号を参照、その開示は、その全体で参照により本明細書中に援用される）。あるいは、ポリヌクレオチドは、そのような官能基を使用せずに固体支持体に付着され得る。
ポリヌクレオチドのアレイは、固体支持体粒子にコンジュゲートすることもできる。多くの適切な固体支持体粒子は、当技術分野で知られていて、例示的に、例えば、Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）−タイプのコード化粒子、磁性粒子、およびガラス粒子のような粒子を含む。用いることのできる例示的な粒子は、様々なサイズおよび物理的特性を有し得る。粒子は、特定の実験的形式に有用な様々な特性を有するように選択することができる。例えば、所望の粘性の溶液中に懸濁されたままである粒子、または、所望の粘性の溶液中にすぐに沈殿する粒子を選択することができる。粒子は、例えば、適切なタグ−結合材料を用いた分離のための精製タグ、磁気分離のための常磁性特性などを含むことによって、サンプル成分からの分離し易さのために選択することができる。一部の実施態様では、コード化粒子が用いられる。それぞれの粒子は、独自のコード（例えば、バーコード、発光コード、蛍光コード、核酸コードなど）を含む。コード化は、単一の生物学的サンプル中の異なる核酸を評価するために粒子を提供するために用いることができる。コードは、埋め込まれて（例えば、粒子の内部に）、または、ハイブリダイゼーションおよび分析を通して安定である様式で、粒子に別の方法で付着される。コードは、任意の検出可能な手段によって、例えば、ホログラフィックコード化によって、蛍光特性、色彩、形状、サイズ、重量、発光、量子ドット放出などによって提供されて、粒子を特定することができ、したがって、それに固定化された捕捉プローブを特定することができる。また、コード化は、別の粒子内に存在する比とは異なる、１つの粒子内の２以上の色素の比であってよい。例えば、粒子は、光学的、化学的、物理的、または電子的タグを用いてコード化され得る。そのようなコード化技術の例は、光学バーコード蛍光色素、または他の手段である。一部の実施態様では、粒子コードは、核酸、例えば、一本鎖核酸である。
特定の粒子上のポリヌクレオチド（分析核酸に対応する）を同定するためにコード化を用いることができる限り、異なるコード化粒子は、多数の核酸（例えば、多型遺伝子型またはｍＲＮＡ）を並行して検出または測定するために用いることができ、したがって、分析核酸（例えば、多型遺伝子型または生物学的サンプル由来のｍＲＮＡ）の存在または量が評価される。サンプルは、複数のそのようなコード化粒子と接触され得る。粒子が、例えば蛍光スキャナを用いて評価される場合、粒子コードは、粒子と関連する蛍光として、粒子と関連する完全なままの基質の改変を評価するために用いられる任意のプローブから読み取られる。
１つの例示的なプラットフォームは、特異的な捕捉プローブが固定化されている粒子セットのそれぞれのメンバーを同定するための手段として、ポリマー粒子中に植え付けられた蛍光色素の混合物を利用する。別の例示的なプラットフォームは、円柱状のガラス粒子を同定するために、ホログラフィックバーコードを使用する。例えば、Ｃｈａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（米国特許第５，９８１，１８０号）は、異なる粒子タイプが、ポリマー粒子中に植え付けられた様々な比率の２以上の蛍光色素の混合物によってコードされる、粒子に基づくシステムを記載する。Ｓｏｉｎｉ（米国特許第５，０２８，５４５号）は、粒子同定のために時間分解蛍光法を用いる、粒子に基づく多重アッセイシステムを記載する。Ｆｕｌｗｙｌｅｒ（米国特許第４，４９９，０５２号）は、色彩および／またはサイズにより区別される粒子を用いるための例示的な方法を記載する。米国公報２００４−０１７９２６７、２００４−０１３２２０５、２００４−０１３０７８６、２００４−０１３０７６１、２００４−０１２６８７５、２００４−０１２５４２４、および、２００４−００７５９０７は、ホログラフィックバーコードによってコードされる例示的な粒子を記載する。
米国特許第６，９１６，６６１号は、粒子にコードを提供する色素を有するナノ粒子と関連するポリマー微粒子を記載する。ポリマー微粒子は、１ミリメートル未満の直径を有してよく、例えば、約０．１〜約１，０００マイクロメートルの直径、例えば、３〜２５μｍまたは約６〜１２μｍの範囲のサイズを有してよい。ナノ粒子は、例えば、約１ナノメートル（ｎｍ）〜約１００，０００ｎｍの直径、例えば、約１０〜１，０００ｎｍまたは２００〜５００ｎｍの直径を有してよい。
本明細書において用いられる「アレイ」は、それぞれのポリヌクレオチドをその位置によって特定することのできるように、固体支持体上の所定の位置に固定化される組成物またはキット内に含まれる、複数のポリヌクレオチドを指す。
組成物、キットおよびアレイは、必ずしもゲノムワイドの遺伝子型決定分析において用いられるわけではないが、効率的な、低コストで、適用−特異的な遺伝子型決定分析のために、本明細書に開示されるＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する治療反応を予測する方法において用いられるようにテイラーされ得る。したがって、本明細書に記載の任意の組成物、キットおよびアレイ一部の実施態様では、ポリヌクレオチドのアレイは、１００，０００未満（例えば、９０，０００未満；８０，０００未満；７０，０００未満；６０，０００未満；５０，０００未満；４０，０００未満；３０，０００未満；２０，０００未満；１５，０００未満；１０，０００未満；５，０００未満；４，０００未満；３，０００未満；２，０００未満；１，５００未満；１，０００未満；７５０未満；５００未満、２００未満、１００未満、または５０未満）の、異なるポリヌクレオチドを有する。
上述のキットは、場合により、対象から得られるサンプル中の少なくとも１つの多型遺伝子型の存在または不存在を検出するための説明書を含むことができる。一部の実施態様では、キットは、生物学的サンプルを処理するための１つまたは複数の試薬を含むことができる。例えば、キットは、生物学的サンプルからｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡを単離するための試薬および／または単離されたｍＲＮＡを増幅するための試薬（例えば、逆転写酵素、逆転写またはＰＣＲ増幅のためのプライマー、またはｄＮＴＰ）および／またはゲノムＤＮＡを含むことができる。また、キットは、場合により、ｍＲＮＡ、ｍＲＮＡアンプリコン、ゲノムＤＮＡまたはＤＮＡアンプリコンを検出可能に標識するための１つまたは複数の試薬を含むこともでき、その試薬は、例えば、ＤＮＡポリメラーゼのＫｌｅｎｏｗフラグメント、Ｔ４ポリヌクレオチドキナーゼのような酵素、１つまたは複数の検出可能に標識されたｄＮＴＰ、または検出可能に標識されたγホスフェートＡＴＰ（例えば、３３Ｐ−ＡＴＰ）を含むことができる。一部の実施態様では、キットは、例えば、マイクロアレイ分析の結果を分析するためのソフトウェアパッケージを含むことができる。また、本明細書に記載のキットは、場合により、複数のポリヌクレオチドまたはアレイによって検出可能な１つまたは複数の多型遺伝子型の存在または不存在が、ＣＲＨＲ１拮抗薬に対象が反応することを予測する場合、ＣＲＨＲ１拮抗薬を投与するための説明書を含むこともできる。
以下は本発明の実施の例である。それらは決して、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない。
実施例１
基礎科学の研究に基づき、ＣＲＨの役割を、鬱病で蔓延している兆候および症候の原因として認識して、実行可能な治療選択肢としてＣＲＨ／ＣＲＨＲ１シグナリングを阻害した。さらなる臨床知見は、ＣＲＨがコアの症候を引き起こす場合、鬱病を有する患者のサブグループにおいてＣＲＨが上昇することを見いだした。化合物ＳＳＲ−１２５５４３は、ＣＲＨの作用を阻害する特異的なＣＲＨＲ１拮抗薬として、他のどこかで開発されている。プラセボおよび標準的な抗鬱薬と比較した、ＳＳＲ−１２５５４３の有効性および忍容性を評価する臨床試験が、本発明による治療反応を予測せずに以前に行なわれている。しかしながら、さらなる試験（公表されず）に基づいて、大鬱病と診断された患者のうち、２０〜３０％のフラクションのみが中枢ＣＲＨ過剰活性を有することが認識された。したがって、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いて治療された患者の約７０〜８０％が中枢ＣＲＨ上昇を有さないことを考慮すると、層別されていない患者の相当なフラクションが治療反応を示さないだろう。薬理学的特異性を考慮すれば、中枢ＣＲＨ過剰活性を有する患者のみが、ＳＳＲ−１２５５４３のようなＣＲＨＲ１拮抗薬から恩恵を受ける可能性がある。
基礎科学の研究に基づき、ＣＲＨの役割を、鬱病で蔓延している兆候および症候の原因として認識して、実行可能な治療選択肢としてＣＲＨ／ＣＲＨＲ１シグナリングを阻害した。さらなる臨床知見は、ＣＲＨがコアの症候を引き起こす場合、鬱病を有する患者のサブグループにおいてＣＲＨが上昇することを見いだした。化合物ＳＳＲ−１２５５４３は、ＣＲＨの作用を阻害する特異的なＣＲＨＲ１拮抗薬として、他のどこかで開発されている。プラセボおよび標準的な抗鬱薬と比較した、ＳＳＲ−１２５５４３の有効性および忍容性を評価する臨床試験が、本発明による治療反応を予測せずに以前に行なわれている。しかしながら、さらなる試験（公表されず）に基づいて、大鬱病と診断された患者のうち、２０〜３０％のフラクションのみが中枢ＣＲＨ過剰活性を有することが認識された。したがって、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いて治療された患者の約７０〜８０％が中枢ＣＲＨ上昇を有さないことを考慮すると、層別されていない患者の相当なフラクションが治療反応を示さないだろう。薬理学的特異性を考慮すれば、中枢ＣＲＨ過剰活性を有する患者のみが、ＳＳＲ−１２５５４３のようなＣＲＨＲ１拮抗薬から恩恵を受ける可能性がある。
ここで、臨床治療反応を予測する方法（例えば、ＨＡＭ−Ｄスコアによって測定される）が考案されていて、それは、表２に開示される多型遺伝子型から選択される１つまたは複数の多型遺伝子型を、これらの多型遺伝子型に特異的なプローブを含むチップを用いて検出し、ＳＳＲ−１２５５４３のようなＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に反応する可能性がある鬱病患者の同定を可能にする。上述のように、初期の臨床試験に登録された３００人の対象から得られたＤＮＡサンプルを、多型遺伝子型決定によって広く分析した。本明細書に記載の機械学習アルゴリズムを用いて、表２に開示されるＳＳＲ−１２５５４３に対する反応を予測する多型遺伝子型を同定した。さらに、このセットの１５０以上の多型遺伝子型を用いて、本明細書に記載の一般的な機械学習アルゴリズムによって補助してアルゴリズムをさらに「トレイン（ｔｒａｉｎ）」して、予測を試験した。したがって、表２に開示される有用な多型遺伝子型のセットを手近に置けば、予測アルゴリズムを容易に考案することができ、それは、高い感度および特異性での臨床反応の優れた予測を提供する。表３に示されるように、約７８％の感度および約７３％の特異性での臨床反応の試験予測が達成された。
本明細書に開示される多型遺伝子型が、任意の種類の薬剤介入に対して良好な反応者である患者を単に同定しているという可能性を排除するために、初期の臨床試験においてコンパレータ―として用いられる標準的な抗鬱薬エスシタロプラムを用いて治療した患者間での方法の性能も試験した。感度は５０％であり、特異性は４３％であり、したがって、標準的な抗鬱薬に対する反応の予測について、非感度および非特異性であった。表４を参照。したがって、当該方法は、ＣＲＨＲ１拮抗薬に対する反応の予測に非常に特異的であると考えられる。
上記の結果を、トレーニングおよび試験コホートの間の「ラッキースプリット」を考慮することにより、さらにチャレンジした。別の１０．０００のランダムスプリットを計算して最初の結果を確証し、５のオッズ比を得た。それは、本明細書に記載のＣＲＨ遺伝子型決定分析が低い反応を予測する場合、無反応の可能性は５倍高いことを示す。ＣＲＨ遺伝子型決定分析において陽性と試験されてＳＳＲ−１２５５４３を用いて治療された鬱状態の患者を、プラセボによって治療された患者と比較した場合、これらの知見を経時変化曲線に変換すると、治験薬の明白な優位性の結果となった。図１参照。経時変化曲線は、例えばＨＡＭ−Ｄ尺度を用いて測定すると、治療の２週間後から、プラセボおよびＳＳＲ−１２５５４３の間の著しい違いを明らかにした。ＳＳＲ−１２５５４３を用いて治療された患者とプラセボによる者との間の反応の違いは有意である（ｐ＜０．０１）。本質的には、本明細書に記載される予測の方法を用いて陽性と試験される対象は、表２に開示される１５０個の多型遺伝子型を用いたＣＲＨ遺伝子型決定分析に基づき、患者サンプル全体の２８％を構成し、このサンプル由来の７８％の患者は、ＳＳＲ−１２５５４３を用いて治療した場合に反応者であった。
実施例２
表２に提供される多型遺伝子型のセットの有用性をさらに評価するために、予測変数として選択される最小限のサブセットを用いてさらなる予測を試験した。表２から選択されるわずか１個の多型遺伝子型、ならびに、表２から選択される２個、４個または８個の多型遺伝子型のサブセットは、例えばＨＡＭ−Ｄ尺度によって測定される臨床反応を予測する方法において有用であることが証明された。
表２に提供される多型遺伝子型のセットの有用性をさらに評価するために、予測変数として選択される最小限のサブセットを用いてさらなる予測を試験した。表２から選択されるわずか１個の多型遺伝子型、ならびに、表２から選択される２個、４個または８個の多型遺伝子型のサブセットは、例えばＨＡＭ−Ｄ尺度によって測定される臨床反応を予測する方法において有用であることが証明された。
ＳＳＲ−１２５５４３を含む抗鬱療法に対する治療反応は、ランダムフォレスト、サポートベクターマシン、ニューラルネットワーク、線形判別解析、ｋ近傍のようなクラスタリング方法、およびそれらのそれぞれの派生物、線形モデルおよびそれらの派生物、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される統計ツールを用いて、初期の臨床試験および上述の多型遺伝子型決定セットの同一の患者データに基づいて予測された。
驚くべきことに、本明細書中の表２、５〜７に開示される多型遺伝子型の組み合わせを用いた、この単変数、二変数、四変数または八変数の解析でさえ、１０回（１０−ｆｏｌｄ）の交差検証手順での観察および予測の結果の間の一致のｐ値の評価に基づき、ランダムよりも有意に良い質の臨床反応予測（すなわち、感度および特異性の両方とも、＞５０％）を生じさせた。
特に、合計７８個の単数の多型遺伝子型が、名目上、有意なｐ値で同定された。これらのうち、４６個は、臨床反応の予測において、＞５０％の特異性および感度をそれぞれ生じさせた。１つの単数の多型は、臨床反応の予測において、６０％よりも高い感度および特異性の両方を、それぞれ生じさせた。
多型を有意に予測する２つの単変数の全ての試験された組み合わせのうち、２３７個が、臨床反応の予測において、感度および特異性の両方とも、少なくとも６０％をそれぞれ示した。最後に、４６個の、多型遺伝子型を有意に予測する２つの単変数の試験された組み合わせは、臨床反応の予測において、６５％を超える感度および特異性をそれぞれ生じさせた。表５を参照。
より高いオーダーの分析では、表２に開示される群から選択される４個および８個の多型遺伝子型のセットを用いて、完全な一覧表は非実用的になる（多型遺伝子型の４個のセットに関して１００万を超える組み合わせ、および、８個のセットに関して１０１０を超える）。したがって、そのような濃度（ｃａｒｄｉｎａｌｉｔｉｅｓ）ｋのランダムにサンプリングされたセット（それぞれ１０００の組み合わせ）が、本明細書において示される。
ｋ＝４については、臨床反応の予測において、試験された多型遺伝子型の組み合わせの７２．１％が、５０％よりも高い感度および特異性をそれぞれ生じ、多型遺伝子型の組み合わせの２０、５％が、６０％よりも高い感度および特異性をそれぞれ生じ、多型遺伝子型の組み合わせの５、８％が、６５％よりも高い感度および特異性をそれぞれ生じる。２つの四変数の組み合わせでさえ、臨床反応の予測において、感度および特異性の両方とも、少なくとも７０％で生じる。表６を参照。
ｋ＝８については、臨床反応の予測における感度および特異性において、試験された多型遺伝子型の組み合わせの９３．３％が、５０％よりも高い感度および特異性をそれぞれ生じ、多型遺伝子型の３２．６％が、６０％よりも高い感度および特異性をぞれぞれ生じ、多型遺伝子型の組み合わせの８．７％が、６５％の感度および特異性をぞれぞれ生じ、および、最後に、八変数の多型遺伝子型の組み合わせの０．５％（５個の組み合わせ）が、少なくとも７０％の感度および特異性を生じる。表７を参照。
ｋ＝３２については、臨床反応の予測において、試験された多型遺伝子型の組み合わせの９９．９％が、特異性および感度において、５０％よりも高い感度および特異性をそれぞれ生じ、試験された多型遺伝子型の組み合わせの９８．９％が、６０％よりも高い感度および特異性をそれぞれ生じ、試験された多型遺伝子型の組み合わせの７２．８％が、６５％よりも高い感度および特異性をそれぞれ生じ、試験された多型遺伝子型の組み合わせの１５．６％が、７０％よりも高い感度および特異性をそれぞれ生じる。最後に、試験された多型遺伝子型の組み合わせの一部（０．３％）は、実に、７５％よりも高い感度および特異性をそれぞれ生じる（データ示さず）。
上記の説明および表５、表６、および表７のデータから理解されるように、表２に開示される多型遺伝子型の特に有用なセットから選択される多型遺伝子型の最小限のサブセットでさえ、既に、５０％（「コインフリップ」）よりも有意に良い臨床反応の予測を可能にする。したがって、本発明は、それぞれ少なくとも７５％、それぞれ少なくとも８０％、それぞれ少なくとも８５％、または、それぞれ実に少なくとも９０％の感度および特異性で、ＣＲＨＲ１拮抗薬に対する治療反応を予測することを理想的に目的とするが、例えば、表２に開示される多型遺伝子型からなる群より選択されるたった１個、２個、４個、または８個の多型遺伝子型のより小さなサブセットを用いた予測の方法は、既に、臨床反応の予測において有意な性能を提供する。ｋ＝３２の多型遺伝子型のサブセットは、臨床反応の予測において、既に、少なくとも７５％の感度および特異性をそれぞれ生じる組み合わせを含む。予測性能は、例えば、実施例１で行なわれた１５０個の多型遺伝子型、表２に開示される２００個の多型遺伝子型、２５０個の多型遺伝子型または全ての多型遺伝子型を含むことにより、さらに高めることができる。
同等物
前述の例示的な実施態様は、本明細書において開示される本発明の例示であると考えるべきであり、それに限定されない。様々な改変が、本発明の範囲または主旨を逸脱せずになされ得ることが、当業者に明らかである。したがって、本発明の範囲は、本来、添付の特許請求の範囲によって定義され、実施例として示されている具体的な実施態様によって制限されないことが理解されよう。特許請求の範囲と同等の意味および範囲内である全ての変更は、包含されることが意図される。
前述の例示的な実施態様は、本明細書において開示される本発明の例示であると考えるべきであり、それに限定されない。様々な改変が、本発明の範囲または主旨を逸脱せずになされ得ることが、当業者に明らかである。したがって、本発明の範囲は、本来、添付の特許請求の範囲によって定義され、実施例として示されている具体的な実施態様によって制限されないことが理解されよう。特許請求の範囲と同等の意味および範囲内である全ての変更は、包含されることが意図される。
Claims (37)
- 非ペプチドＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応を予測するための方法であって、
前記方法は：
前記対象由来の生物学的サンプル中の少なくとも２つの多型遺伝子型の存在または不存在を検出するステップを含み、
ここで、前記の多型遺伝子型は：
ｒｓ９２０６４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９２０６３８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１６５６２９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８００４９０４４（Ｔ／Ａ）、ｒｓ１０８９４８７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７０３０３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９６８５１９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７９３２０８４８（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ７３５１６４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７３０９７６（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ４５７０６１４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６４９３９６５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２９３５７５２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ４６１０９０６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４８７０１１（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１３８３６９９（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２４８９０２６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ８７６２７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６５４９４０７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９２９６１０（Ｇ／Ｃ）、ｒｓ６７６６２４２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８９４３４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ５８８８２３７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７４８８８４４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６７９５９７１５（Ｔ／Ａ）、ｒｓ２０４４０７０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６１６８７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０４２８１７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２６０８８２（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ５３２９９６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１００３４０３９（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２９３５７５１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５２３２６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７６４８６６２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４８３６２５６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２６９３００５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９８１３３９６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２７８４４４４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２８８１１００３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６６６２４６２２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１６９７７８１８（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２４９００９５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６２３７７７６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１０８５１６２８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１０７１３５１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７１５８２７（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１８３４０４１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２９１７５０５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１３８３７０７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１４４１８２４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１７６１６３３８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１９４４８８７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２０２８６２９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２１７３５３０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２０８０６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２４２０７１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２５７４７４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３１３３６２２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ３７３５８３３（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ４７５８０４０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４８１２０４０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０２６５６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０９２７０４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６６８６０６１（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７１２１３２６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０９４８２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ９３０４７３（Ｔ／Ｇ）、およびｒｓ９５７１９３９（Ａ／Ｃ）からなる群より選択される、
方法。 - 請求項１の方法であって、
前記の予測するステップは：
（ａ）前記対象が、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた前記治療に対して反応するかどうか、または、反応する可能性が高いかどうか、判定するステップ；および／または
（ｂ）前記対象が、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた前記治療に対して反応しないかどうか、または、反応する可能性が低いかどうか、判定するステップ、
を含む、
方法。 - 請求項２の方法であって、
前記の判定するステップは、人工ニューラルネットワーク学習、決定木学習、決定木フォレスト学習（ｄｅｃｉｓｉｏｎ ｔｒｅｅ ｆｏｒｅｓｔ ｌｅａｒｎｉｎｇ）、線形判別解析、非線形判別解析、遺伝子発現プログラミング、関連ベクターマシン、線形モデル、一般化線形モデル、一般化推定方程式、一般化線形混合モデル、弾性ネット、ラッソサポートベクターマシン学習、ベイジアンネットワーク学習、確率的ニューラルネットワーク学習、クラスタリング、および回帰分析からなる群より選択される１つまたは複数の統計分析方法を含み、
場合により、前記統計分析方法は、コンピューターで実行される、
方法。 - 請求項１から３のいずれか一項の方法であって、
前記少なくとも２つの多型遺伝子型は：
請求項１で定義した多型遺伝子型の、
（ｂ）少なくとも４個；
（ｃ）少なくとも８個；
（ｄ）少なくとも１６個；
（ｅ）少なくとも３２個；または
（ｆ）全て
を含む、
方法。 - 請求項１から４のいずれか一項の方法であって、
前記ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する前記治療反応は、臨床反応である、
方法。 - 請求項１から５のいずれか一項の方法であって、
前記対象は、鬱症状、不安症状、または鬱症状および不安症状の両方、または睡眠障害を有し；および／または
前記治療は、鬱症状、不安症状、または鬱症状および不安症状の両方、または睡眠障害の治療である、
方法。 - 請求項６の方法であって、
前記ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する前記治療反応は、臨床反応であり、
前記臨床反応は、鬱症状および／または不安症状または睡眠障害の、予防、変更、軽減または完全寛解である、
方法。 - 請求項７の方法であって、
前記臨床反応は、ＨＡＭ−Ｄ、ＢＤＩ、ＭＡＤＲＳ、ＧＤＳ、ＺＳＲＤＳ、ＨＡＭ−ＡおよびＳＴＡＩからなる群より選択される尺度を用いて判定される、鬱症状および／または不安症状の予防、変更、軽減または完全寛解である、
方法。 - 請求項１から８のいずれか一項の方法であって、
前記生物学的サンプルは、口腔または血液サンプルである、
方法。 - 請求項１から９のいずれか一項の方法であって、
検出するステップは、前記の１つまたは複数の多型遺伝子型を含む少なくとも１つの核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、１つまたは複数のポリヌクレオチドの使用を含む、
方法。 - 請求項１から１０のいずれか一項の方法であって、
前記対象がＣＲＨＲ１拮抗薬を投与された後に、
ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に前記対象が反応するという前記予測を、前記ＣＲＨＲ１拮抗薬の投与に対する前記対象の前記治療反応と、比較するステップをさらに含む、
方法。 - 請求項１から１１のいずれか一項の方法であって、
ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に前記対象が反応するという前記予測は、５０％よりも高い感度および５０％よりも高い特異性を有する、
方法。 - 請求項１から１２のいずれか一項の方法であって、
前記ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＧＷ８７６００８（Ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ）、ＧＳＫ−５６１６７９（ＮＢＩ−７７８６０，Ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）、ＧＳＫ５８６５２９、ＢＭＳ−５６２，０８６（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、ＮＢＩ−３０７７５（Ｒ−１２１９１９）、ＮＢＩ−３４１０１、ＣＰ−３１６，３１１、ＣＰ−３７６，３９５、ＰＦ−００５７２７７８、ＮＶＰ−ＡＡＧ５６１、Ｏｎｏ−２３３３ＭＳ、Ｅ２５０８、Ｅ２００９、Ｒ３１７５７３（ＪＮＪ１９５６７４７０，ＣＲＡ５６２６、ＴＡＩ−０４１）、Ｒ２７８９９５（ＣＲＡ０４５０）、ＣＲＡ−１０００、ＣＲＡ−１００１、ＣＰ１５４，５２６、アンタラルミン、ＤＭＰ−６９５、ＤＭＰ−６９６、ＤＭＰ−９０４、ＳＣ−２４１、ＢＭＳ−５６１３８８、ＮＢＩ３０５４５、ＰＤ−１７１７２９、ＮＢＩ３４０４１、ＮＢＩ３５９６５、ＳＮ００３、ＮＢＩ−２７９１４、トランス−２−クロロ−Ｎ−（４−（（５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル）−シクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド、ＳＳＲ−１２５５４３、または、薬学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される、
方法。 - それを必要とする対象における、ＣＲＨ過剰生産または過剰活性によって特徴付けられる、引き起こされる、または伴う症状を治療するための、非ペプチドＣＲＨＲ１拮抗薬を含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法によって、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対して反応することが予測される、または、反応する可能性が高い、と判定された対象に投与され、
ここで、前記ＣＲＨＲ１拮抗薬は：
（ａ）本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物である；または
（ｂ）Ｉ型ＣＲＨＲ１拮抗薬、二環式ＩＩ型ＣＲＨＲ１拮抗薬、異型ＣＲＨＲ１拮抗薬またはシクロヘキシルアミドＣＲＨＲ１拮抗薬からなる群より選択される、
医薬組成物。 - 請求項１４に記載の医薬組成物であって、
前記症状は、鬱症状、不安症状、鬱症状および不安症状の両方、および睡眠障害からなる群より選択される、
医薬組成物。 - 請求項１４または１５に記載の医薬組成物であって、
前記ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＧＷ８７６００８（Ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ）、ＧＳＫ−５６１６７９（ＮＢＩ−７７８６０，Ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）、ＧＳＫ５８６５２９、ＢＭＳ−５６２，０８６（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、ＮＢＩ−３０７７５（Ｒ−１２１９１９）、ＮＢＩ−３４１０１、ＣＰ−３１６，３１１、ＣＰ−３７６，３９５、ＰＦ−００５７２７７８、ＮＶＰ−ＡＡＧ５６１、Ｏｎｏ−２３３３ＭＳ、Ｅ２５０８、Ｅ２００９、Ｒ３１７５７３（ＪＮＪ１９５６７４７０，ＣＲＡ５６２６、ＴＡＩ−０４１）、Ｒ２７８９９５（ＣＲＡ０４５０）、ＣＲＡ−１０００、ＣＲＡ−１００１、ＣＰ１５４，５２６、アンタラルミン、ＤＭＰ−６９５、ＤＭＰ−６９６、ＤＭＰ−９０４、ＳＣ−２４１、ＢＭＳ−５６１３８８、ＮＢＩ３０５４５、ＰＤ−１７１７２９、ＮＢＩ３４０４１、ＮＢＩ３５９６５、ＳＮ００３、ＮＢＩ−２７９１４、トランス−２−クロロ−Ｎ−（４−（（５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル）−シクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド、または、薬学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される、
医薬組成物。 - 組成物の使用であって：
ｒｓ９２０６４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９２０６３８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１６５６２９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８００４９０４４（Ｔ／Ａ）、ｒｓ１０８９４８７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７０３０３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９６８５１９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７９３２０８４８（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ７３５１６４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７３０９７６（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ４５７０６１４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６４９３９６５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２９３５７５２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ４６１０９０６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４８７０１１（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１３８３６９９（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２４８９０２６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ８７６２７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６５４９４０７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９２９６１０（Ｇ／Ｃ）、ｒｓ６７６６２４２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８９４３４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ５８８８２３７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７４８８８４４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６７９５９７１５（Ｔ／Ａ）、ｒｓ２０４４０７０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６１６８７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０４２８１７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２６０８８２（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ５３２９９６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１００３４０３９（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２９３５７５１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５２３２６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７６４８６６２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４８３６２５６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２６９３００５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９８１３３９６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２７８４４４４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２８８１１００３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６６６２４６２２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１６９７７８１８（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２４９００９５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６２３７７７６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１０８５１６２８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１０７１３５１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７１５８２７（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１８３４０４１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２９１７５０５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１３８３７０７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１４４１８２４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１７６１６３３８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１９４４８８７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２０２８６２９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２１７３５３０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２０８０６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２４２０７１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２５７４７４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３１３３６２２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ３７３５８３３（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ４７５８０４０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４８１２０４０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０２６５６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０９２７０４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６６８６０６１（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７１２１３２６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０９４８２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ９３０４７３（Ｔ／Ｇ）、およびｒｓ９５７１９３９（Ａ／Ｃ）からなる群より選択される少なくとも２つの多型遺伝子型、
を含む核酸に、特異的にハイブリダイズすることが可能な少なくとも１つのポリヌクレオチドを含み、
非ペプチドＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応を予測するための方法における、
組成物の使用。 - キットの使用であって：
ｒｓ９２０６４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９２０６３８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１６５６２９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８００４９０４４（Ｔ／Ａ）、ｒｓ１０８９４８７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７０３０３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９６８５１９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７９３２０８４８（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ７３５１６４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７３０９７６（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ４５７０６１４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６４９３９６５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２９３５７５２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ４６１０９０６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４８７０１１（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１３８３６９９（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２４８９０２６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ８７６２７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６５４９４０７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９２９６１０（Ｇ／Ｃ）、ｒｓ６７６６２４２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８９４３４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ５８８８２３７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７４８８８４４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６７９５９７１５（Ｔ／Ａ）、ｒｓ２０４４０７０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６１６８７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０４２８１７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２６０８８２（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ５３２９９６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１００３４０３９（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２９３５７５１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５２３２６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７６４８６６２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４８３６２５６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２６９３００５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９８１３３９６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２７８４４４４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２８８１１００３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６６６２４６２２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１６９７７８１８（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２４９００９５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６２３７７７６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１０８５１６２８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１０７１３５１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７１５８２７（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１８３４０４１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２９１７５０５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１３８３７０７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１４４１８２４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１７６１６３３８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１９４４８８７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２０２８６２９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２１７３５３０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２０８０６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２４２０７１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２５７４７４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３１３３６２２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ３７３５８３３（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ４７５８０４０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４８１２０４０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０２６５６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０９２７０４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６６８６０６１（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７１２１３２６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０９４８２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ９３０４７３（Ｔ／Ｇ）、およびｒｓ９５７１９３９（Ａ／Ｃ）からなる群より選択される少なくとも２つの多型遺伝子型、
を含む核酸に、特異的にハイブリダイズすることが可能な少なくとも１つのポリヌクレオチド、
および
前記の少なくとも２つ多型遺伝子型の存在または不存在を検出するための１つまたは複数のさらなる試薬；
を含み、
場合により、対象から得られるサンプル中の前記の少なくとも２つの多型遺伝子型の存在または不存在を検出するための説明書を含み；
非ペプチドＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の前記治療反応を予測するための方法における、
キットの使用。 - 請求項１７または１８の使用であって、
前記の少なくとも１つのポリヌクレオチドは：
（ａ）少なくとも２個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも２個のポリヌクレオチド；
（ｂ）少なくとも４個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも４個のポリヌクレオチド；
（ｃ）少なくとも８個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも８個のポリヌクレオチド；
（ｄ）少なくとも１６個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも１６個のポリヌクレオチド；
（ｅ）少なくとも３２個の前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、少なくとも３２個のポリヌクレオチド；または
（ｆ）前記多型遺伝子型のそれぞれを含む核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な、６８個のポリヌクレオチド、
を含む、
使用。 - 請求項１７から１９のいずれか一項の使用であって、
前記の少なくとも１つのポリヌクレオチドは、固体支持体に結合される、
使用。 - 請求項２０の使用であって、
前記の少なくとも１つのポリヌクレオチドは、アレイの形態で前記固体支持体に結合される、
使用。 - 請求項１８から２１のいずれか一項の使用であって、
サンプルから核酸を単離するための１つまたは複数の試薬をさらに含む、
使用。 - 請求項１８から２２のいずれか一項の使用であって、
核酸を増幅するための手段をさらに含む、
使用。 - 請求項１７から２３のいずれか一項の使用であって、
前記の組成物またはキットは、対象から得られるサンプル内の少なくとも２つの多型遺伝子型の存在または不存在を検出するために用いられる、
使用。 - 非ペプチドＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する対象の治療反応と関連する多型遺伝子型を検出するための方法であって、
前記方法は：
前記対象から得られる生物学的サンプル中の少なくとも２つの多型遺伝子型の存在または不存在を検出するステップ、および
前記の多型遺伝子型の存在または不存在から前記治療反応を予測するステップ、を含み、
ここで、前記の少なくとも２つの多型遺伝子型は：
ｒｓ９２０６４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９２０６３８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７１６５６２９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８００４９０４４（Ｔ／Ａ）、ｒｓ１０８９４８７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７０３０３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９６８５１９（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７９３２０８４８（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ７３５１６４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７３０９７６（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ４５７０６１４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６４９３９６５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２９３５７５２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ４６１０９０６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４８７０１１（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１３８３６９９（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２４８９０２６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ８７６２７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６５４９４０７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ９２９６１０（Ｇ／Ｃ）、ｒｓ６７６６２４２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８９４３４２（Ａ／Ｇ）、ｒｓ５８８８２３７３（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７４８８８４４０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６７９５９７１５（Ｔ／Ａ）、ｒｓ２０４４０７０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６１６８７０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０４２８１７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２６０８８２（Ｃ／Ｇ）、ｒｓ５３２９９６（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１００３４０３９（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ２９３５７５１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ７５２３２６６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７６４８６６２（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ４８３６２５６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２６９３００５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ９８１３３９６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ７２７８４４４４（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２８８１１００３（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６６６２４６２２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１６９７７８１８（Ａ／Ｃ）、ｒｓ１２４９００９５（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ６２３７７７６１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１０８５１６２８（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１０７１３５１（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１１７１５８２７（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ１１８３４０４１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１２９１７５０５（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１３８３７０７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１４４１８２４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ１７６１６３３８（Ａ／Ｇ）、ｒｓ１９４４８８７（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２０２８６２９（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２１７３５３０（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２０８０６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ２２４２０７１（Ａ／Ｇ）、ｒｓ２２５７４７４（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ３１３３６２２（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ３７３５８３３（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ４７５８０４０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ４８１２０４０（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０２６５６７（Ａ／Ｇ）、ｒｓ６０９２７０４（Ｔ／Ｇ）、ｒｓ６６８６０６１（Ａ／Ｃ）、ｒｓ７１２１３２６（Ｔ／Ｃ）、ｒｓ８０９４８２（Ａ／Ｃ）、ｒｓ９３０４７３（Ｔ／Ｇ）、およびｒｓ９５７１９３９（Ａ／Ｃ）からなる群より選択される、
方法。 - 請求項２５の方法であって、
治療反応と関連する多型遺伝子型を検出するステップは：
（ａ）前記対象が、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた前記治療に対して反応するかどうか、または、反応する可能性が高いかどうか、判定するステップ；および／または
（ｂ）前記対象が、ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた前記治療に対して反応しないかどうか、または、反応する可能性が低いかどうか、判定するステップ、
を含む、
方法。 - 請求項２６の方法であって、
前記の判定するステップは、人工ニューラルネットワーク学習、決定木学習、決定木フォレスト学習（ｄｅｃｉｓｉｏｎ ｔｒｅｅ ｆｏｒｅｓｔ ｌｅａｒｎｉｎｇ）、線形判別解析、非線形判別解析、遺伝子発現プログラミング、関連ベクターマシン、線形モデル、一般化線形モデル、一般化推定方程式、一般化線形混合モデル、弾性ネット、ラッソサポートベクターマシン学習、ベイジアンネットワーク学習、確率的ニューラルネットワーク学習、クラスタリング、および回帰分析からなる群より選択される１つまたは複数の統計分析方法を含み、
場合により、前記統計分析方法は、コンピューターで実行される、
方法。 - 請求項２５から２７のいずれか一項の方法であって、
前記少なくとも２つの多型遺伝子型は：
請求項１で定義した多型遺伝子型の、
（ｂ）少なくとも４個；
（ｃ）少なくとも８個；
（ｄ）少なくとも１６個；
（ｅ）少なくとも３２個；または
（ｆ）全て
を含む、
方法。 - 請求項２５から２８のいずれか一項の方法であって、
前記ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する前記治療反応は、臨床反応である、
方法。 - 請求項２５から２９のいずれか一項の方法であって、
前記対象は、鬱症状、不安症状、または鬱症状および不安症状の両方、または睡眠障害を有し；および／または
前記治療は、鬱症状、不安症状、または鬱症状および不安症状の両方、または睡眠障害の治療である、
方法。 - 請求項３０の方法であって、
前記ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に対する前記治療反応は、臨床反応であり、
前記臨床反応は、鬱症状および／または不安症状または睡眠障害の、予防、変更、軽減または完全寛解である、
方法。 - 請求項３１の方法であって、
前記臨床反応は、ＨＡＭ−Ｄ、ＢＤＩ、ＭＡＤＲＳ、ＧＤＳ、ＺＳＲＤＳ、ＨＡＭ−ＡおよびＳＴＡＩからなる群より選択される尺度を用いて判定される、鬱症状および／または不安症状の予防、変更、軽減または完全寛解である、
方法。 - 請求項２５から３２のいずれか一項の方法であって、
前記生物学的サンプルは、口腔または血液サンプルである、
方法。 - 請求項２５から３３のいずれか一項の方法であって、
検出するステップは、前記の少なくとも２つの多型遺伝子型を含む少なくとも１つの核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能な１つまたは複数のポリヌクレオチドの使用を含む、
方法。 - 請求項２５から３４のいずれか一項の方法であって、
前記対象がＣＲＨＲ１拮抗薬を投与された後に、
ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に前記対象が反応するという前記予測を、前記ＣＲＨＲ１拮抗薬の投与に対する前記対象の前記治療反応と、比較するステップをさらに含む、
方法。 - 請求項２５から３５のいずれか一項の方法であって、
ＣＲＨＲ１拮抗薬を用いた治療に前記対象が反応するという前記予測は、５０％よりも高い感度および５０％よりも高い特異性を有する、
方法。 - 請求項２５から３６のいずれか一項の方法であって、
前記ＣＲＨＲ１拮抗薬は、ＧＷ８７６００８（Ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ）、ＧＳＫ−５６１６７９（ＮＢＩ−７７８６０，Ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）、ＧＳＫ５８６５２９、ＢＭＳ−５６２，０８６（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、ＮＢＩ−３０７７５（Ｒ−１２１９１９）、ＮＢＩ−３４１０１、ＣＰ−３１６，３１１、ＣＰ−３７６，３９５、ＰＦ−００５７２７７８、ＮＶＰ−ＡＡＧ５６１、Ｏｎｏ−２３３３ＭＳ、Ｅ２５０８、Ｅ２００９、Ｒ３１７５７３（ＪＮＪ１９５６７４７０，ＣＲＡ５６２６、ＴＡＩ−０４１）、Ｒ２７８９９５（ＣＲＡ０４５０）、ＣＲＡ−１０００、ＣＲＡ−１００１、ＣＰ１５４，５２６、アンタラルミン、ＤＭＰ−６９５、ＤＭＰ−６９６、ＤＭＰ−９０４、ＳＣ−２４１、ＢＭＳ−５６１３８８、ＮＢＩ３０５４５、ＰＤ−１７１７２９、ＮＢＩ３４０４１、ＮＢＩ３５９６５、ＳＮ００３、ＮＢＩ−２７９１４、トランス−２−クロロ−Ｎ−（４−（（５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル）−シクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド、ＳＳＲ−１２５５４３、または、薬学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される、
方法。
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