CZ20014698A3 - 2,3-Benzodiazepinové deriváty - Google Patents

2,3-Benzodiazepinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20014698A3
CZ20014698A3 CZ20014698A CZ20014698A CZ20014698A3 CZ 20014698 A3 CZ20014698 A3 CZ 20014698A3 CZ 20014698 A CZ20014698 A CZ 20014698A CZ 20014698 A CZ20014698 A CZ 20014698A CZ 20014698 A3 CZ20014698 A3 CZ 20014698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
formula
benzodiazepine
amino
compound
Prior art date
Application number
CZ20014698A
Other languages
English (en)
Inventor
Zoltán Greff
Géza Szabó
József Barkóczy
Zoltán Rátkai
Gábor Blaskó
Gyula Simig
Gábor Gigler
Marko Bernadett Martonné
György Lévay
Károly Tyhanyi
András Egyed
Annamária Simó
Original Assignee
EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EGIS Gyógyszergyár Rt. filed Critical EGIS Gyógyszergyár Rt.
Publication of CZ20014698A3 publication Critical patent/CZ20014698A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

2.3-BENZODIAZEPINOVÉ DERIVÁTY
Oblast techniky
Tento vynález se týká 2,3-benzodiazepinových derivátů, způsobem jejich přípravy a farmaceutickými kompozicemi, které obsahují tyto deriváty. Zvláště pak se tento vynález zabývá l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepiny nesoucími 4-amino-nebo -nitro-3-methyl-fenyl-substituent v poloze 5, způsobem jejich přípravy a farmaceutickými kompozicemi, které obsahují tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Již bylo popsáno několik biologicky aktivních derivátů 2,3-benzodiazepinu [např. HU 155 572, HU 179 018, HU 191 698, HU 191 702, HU 195 788 a HU 206 719], Tyto sloučeniny vykazují účinek anxiolytický, antidepresantní, spazmolytický, dále působí na uvolnění svalů a mají neuroprotektivní vlastnosti.
Kyselina glutamová je nej důležitější stimulační neurotransmiter centrální nervové soustavy (stimulační aminokyselina). Receptory neurotransmiteru kyseliny glutamové lze rozdělit do dvou skupin, jmenovitě jsou to ionotropní receptory (připojené k iontovému kanálu) a metabotropní receptory. Ionotropní receptory hrají roli téměř ve všech procesech fungování centrální nervové soustavy, např. v procesu učení, všech typů paměti, v procesech spojených s akutními nebo chronickými neurodegenerativními změnami a poškozeními buněk. Tyto receptory se rovněž podílí na vnímání bolesti, motorických funkcích, reflexu močení a kardiovaskulární homeostázy.
Existují dva typy ionotropních stimulačních receptorů, jmenovitě receptory typu NMDA a AMPA/kainát. Receptory typu AMPA/kainát jsou v prvé řadě odpovědné za takzvané rychlé synaptické funkce, zatímco receptory NMDA regulují pomalé synaptické postupy připravené rychlými synaptickými procesy. Tak mohou receptory typu AMPA/kainát rovněž nepřímo ovlivňovat funkci NMDA receptorů. Zvýše uvedeného vyplývá, že četné postupy centrální nervové soustavy a celého organizmu mohou být regulovány pomocí antagonistů AMPA/kainát receptorů.
Existují dva typy antagonistů AMPA/kainát receptorů. Jedná se o kompetitivní a nekompetitivní antagonisty. Díky odlišné povaze inhibice jsou nekompetitivní • · · · · · antagonisté vhodnější než kompetitivní. Prvním představitelem nekompetitivních antagonistů je l-(4-amino-fenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin, který byl synthetizován přibližně před 15 lety. Od objevení této sloučeniny bylo připraveno několik nekompetitivních AMPA/kainát antagonistů 2,3-benzodiazepinů [S. D. Donevan et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994); E. S. Vizi et al., CNS Drug Reviews, 2, 91-126(1996)].
Lékařské využití 2,3-benzodiazepinů, které vykazují účinek nekompetitivních antagonistů na receptor AMPA/kainát je mnohonásobné. 2,3-benzodiazepiny synthetizované výzkumným oddělením naší společnosti mohou být využity jako neuroprotektivní agens v případě symptomů provázejících všechny typy akutních a chronických neurodegenerativních změn (např. Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, amyotropní laterální skleróza, mrtvice, akutní poranění hlavy atd.). Kromě toho výše uvedené aplikace 2,3-benzodiazepinů majících antagonistický účinek AMPA/kainát mohou být navíc použity pro léčbu dalších symptomů, jako je epilepsie, jako spazmolytika, analgetika, antiemetika, proti schizofrenii, migréně, problémy s močením, jako anxiolytika, proti závislostem na návykových látkách, pro zmírnění symptomů Parkinsonismu atd. [I. Tamawa and E. S. Vizi, Restorative Neurol. Neurosci. 13,41-57, (1998)].
Přehled již vytvořených sloučenin A až F podle stavu techniky:
Vizi, E.S., Mike, A., Tamawa, I.: 2,3-benzodiazepines (GYKI-52466 and analogs): negative allosteric modulators of AMPA receptors. CNS Drug Reviews, 1996, 2, 91-126. Tamawa, I., Vizi, E.S.: 2,3-benzodiazepine AMPA antagonists. Restorative Neurology and Neuroscience, 1998,13,41-57.
PCT WO 99/07707, 08/07/1998
PCT WO 99/07708,08/07/1998
Levay, G., Simo, A., Barkoczy, J., Tihanyi, K., Vegh, M., Gigler, G.: EGIS-9637, a novel antiischemic drug exerts complex neuroprotective properties. Soc. Neurosci. Abstr.
234.13., 1999.
Sloučenina D X = H
H2N
X
Vizi, E.S., Mike, A., Tamawa, I..: 2,3-benzodiazepines (GYKI-52466 and analogs): negative allosteric modulators of AMPA receptors. CNS Drug Reviews, 1996,2, 91-126. Tamawa, I., Vizi, E.S.: 2,3-benzodiazepine AMPA antagonists. Restorative Neurology and Neuroscience, 1998, 13,41-57.
PCT WO 9604283Al, 07/28/1995
PCT WO 9604283Al, 07/28/1995
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout 2,3-benzodiazepinové deriváty mající výhodné biologické vlastnosti.
Výše uvedený záměr je řešen tímto vynálezem.
Tento vynález se zabývá sloučeninami o obecném vzorci ···· * · · · ·· · · • · · · · · · · · · · • · ··· ·· * ·· ··· ·· ··· ·· · · · ·
(kde
R1 znamená methyl, formyl, karboxyskupinu, kyanoskupinu, -CH=NOH, -CH=NNHCONH2 nebo-NR5R6, kde
R5 a R6 jsou na sobě nezávislé a představují atom vodíku nebo nižší alkyl nebo spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5ti- nebo ótičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších atomů dusíku, síiy a/nebo kyslíku,
R je mtroskupina nebo aminoskupina;
R3 znamená atom vodíku, nižší alkanoyl nebo CO-NR7R8, kde
R a R nezávisle na sobě představují atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, nižší alkyl nebo cykloalkyl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5tinebo ótičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších atomů dusíku, síry a/nebo kyslíku;
R4 je atom vodíku nebo nižší alkyl;
tečkované čáry mají následující význam:
nejsou-li přítomné substituenty R3 a R4, je vazba mezi polohami C8 a C9 jednoduchá a vazba mezi polohami C8 a N7 je dvojná;
jestliže jsou přítomné substituenty R3 a R4, vazby mezi polohami C8 a C9 a mezi polohami C8 aN7 jsou jednoduché; a jestliže je přítomný substituent R3 a substituent R4 chybí, je vazba mezi polohami C8 a C9 dvojná a vazba mezi polohami C8 a N7 je jednoduchá) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny o základním vzorci I mohou být rozděleny do tří skupin podle dvojné vazby mezi polohami 7,8 a 8,9.
• · · · · ·« · « · * • · · · · · · · » · 9
999 99 999 9 9 999 9
Sloučeniny obsahující jednoduchou vazbu mezi C8-C9 a dvojnou vazbu mezi polohami C8-N7, a ve kterých substituenty R3 a R4 nejsou přítomny, odpovídají základnímu vzorci
(kde substituenty R1 a R2 jsou uvedeny, jak bylo popsáno výše).
Sloučeniny obsahující jednoduché vazby mezi polohami C8-C9 a C8-N7 a které obsahují substituenty R3 a R4, odpovídají obecnému vzorci
(kde substituenty R1 a R2 jsou uvedeny, jak bylo popsáno výše).
ft Q
Sloučeniny obsahující dvojnou vazbu mezi polohami C a C a jednoduchou vazbu v polohách C8-N7 a kde je přítomen substituent R3 a substituent R4 chybí, odpovídají obecnému vzorci
IC (kde substituenty R1 a R2 jsou uvedeny, jak bylo popsáno výše).
Podrobný popis vynálezu
Termíny používané v tomto vynálezu jsou definovány následovně.
Termín „nižší alkyl“ se představuje lineární nebo rozvětvené uhlovodíky obsahující 1-6, výhodně 1-4 atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl atd.).
Termín „nižší alkoxyskupina“ se představuje nižší alkyly definované výše spojené přes atom kyslíku (např. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy atd.).
Termín „nižší cykloalkyl“ se představuje cyklické uhlovodíky obsahující 3-6 atomů uhlíku (např.cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl).
Termín „5ti- nebo 6tičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden nebo více dalších atomů dusíku, síry a/nebo kyslíku“ může být např. imidazol, pyrazol, pyridazin, pyrazin, pyrrolidin, thiazol, thiazin, piperidin, piperazin nebo morfolinový kruh atd. Uvedený heterocyklický kruh může popřípadě nést jeden více stejných nebo různých substituentů (např. nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu a/nebo halogen).
Termín „farmauceticky přijatelné adiční soli s kyselinami“ představuje soli vytvořené farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Pro tvorbu solí mohou být použity například následující kyseliny: kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, mravenčí, octová, fumarová, maleinová, mléčná, jablečná, vinná, jantarová, citrónová, methansulfonová, benzenesulfonová atd.
Sloučeniny o obecném vzorci I obsahují chirální uhlíkový atom. Tento vynález zahrnuje všechny stereoizomery sloučenin o obecném vzorci I a jejich směsi včetně racemátů.
V případě přítomnosti určitých substituentů, mohou být sloučeniny o obecném vzorci I přítomny ve formě E- a Z-izomerů (tautomerů). Tento vynález zahrnuje veškeré Ea Z-izomery a tautomemí formy sloučenin o obecném vzorci I a jejich směsi.
Výhodnou skupinou sloučenin tohoto vynálezu jsou deriváty o obecném vzorci I,
A kde substituent R je aminoskupina.
·· *· • * «· ··· ·· ··· ·· ····
Především sloučeniny o obecném vzorci IB, ve kterých substituent R2 je aminoskupina, mají tyto žádoucí vlastnosti.
Zvláště výhodnou podskupinou sloučenin o obecném vzorci IB jsou deriváty, ve kterých substituent R1 je methyl nebo kyanoskupina; substituent R2 je aminoskupina; substituent R3 reprezentuje nižší alkanoyl nebo -CONR7R8; substituent R7 je atom vodíku; substituent R8 je nižší alkyl, nižší alkoxyskupina nebo nižší cykloalkyl a substituent R4 se představuje atom vodíku nebo methyl.
Zvláště výhodným představitelem výše uvedených sloučenin je 7-acetyl-5-(4amino-3-metbyl-fenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin.
Následující sloučeniny o obecném vzorci IB mají rovněž cenné vlastnosti:
5-(3-methyl-4-amino-fenyl)-7-propionyl-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin;
5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7-(N-cyklopropyl-karbamoyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin;
5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7-(N-methoxy-karbamoyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3dioxolo [4,5 -h] [2,3 Jbenzodiazepin;
5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7-(N-methyl-karbamoyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepin;
5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7-acetyl-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo [4,5-h] [2,3 jbenzodiazepin;
5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-kyano-7-propionyl-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin.
Další výhodnou skupinou sloučenin tohoto vynálezu jsou deriváty o obecném vzorci IC, ve kterých je substituent R1 methyl; substituent R2 znamená aminoskupinu; substituent R3 je nižší alkanoyl nebo -CO-NR7R8; substituent R7 je atom vodíku a substituent R8 se představuje nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu nebo nižší cykloalkyl.
Výhodnými představiteli sloučenin o obecném vzorci IC jsou následující sloučeniny:
7-acetyl-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-methyl-7H-1,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin;
7-(N-methyl-karbamoyl)-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin;
7-(N-cyklopropyl-karbamoyl)-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin.
···· · ·· « φφφφ • · · · · · φ · φ φ · • φ φφφ ·· φ •φ φφφ φφ φφφ φφ φφφφ
Další aspekt tohoto vynálezu je zaměřen na způsob přípravy sloučenin o obecném vzorci I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, který zahrnuje:
a) přípravu 8-formyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepinu o vzorci
oxidující 8-methyl-5-(4-nitro-3-methyl-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin o obecném vzorci
nebo
b) přípravu 5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8karboxylové kyseliny o vzorci
·· · · · · · · · · ·
IV oxidující 8-formyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin o obecném vzorci DI;
nebo
c) přípravu sloučenin o obecném vzorci
(kde Y znamená odstupující skupinu), reakcí sloučeniny o vzorci IV se sloučeninou schopnou zavést skupinu Y; nebo
d) přípravu sloučeniny o obecném vzorci
(kde substituent R7 a substituent R8 jsou uvedeny, jak bylo stanoveno výše), reakcí karboxylové kyseliny o vzorci IV nebo jejího reaktivního derivátu o vzorci V s aminem o obecném vzorci HNR7R8; nebo
e) přípravu sloučenin o obecném vzorci
VII (kde substituent R1 představuje kyanoskupinu, -CH=NOH nebo -CH=NNHC0NH2), přeměnou formylové skupiny sloučeniny o vzorci ΙΠ na skupinu R1; nebo
f) přípravu sloučenin o obecném vzorci
(kde substituent R1 a substituent R4 jsou uvedeny, jak bylo uvedeno výše), saturací dvojné vazby
C8-N7 adicí nebo redukcí; nebo
g) přípravu sloučenin o obecném vzorci
IX (kde substituent R3 je nižší alkanoyl), reakcí sloučeniny o obecném o vzorci VIII se sloučeninou schopnou zavést nižší alkanoyl; nebo
h) přípravu sloučenin o obecném vzorci
(kde Y je odstupující skupina a substituent R1 a substituent R4 jsou uvedeny, jak bylo uvedeno výše), reakcí sloučeniny o obecném vzorci VIII se sloučeninou schopnou zavést skupinu -COY; nebo
i) přípravu sloučenin o obecném vzorci
(kde substituenty R1, R4, R7 a R8 jsou uvedeny, jak bylo uvedeno výše), reakcí sloučeniny o obecném vzorci X nebo odpovídající volné karboxylové kyseliny s aminem o obecném vzorci HNR7R8; nebo
j) přípravu sloučenin o obecném vzorci ···· · ·« 4 ·· ·· » ♦· ··♦· « ♦ ♦ · • · ♦ » ♦ · · · ··· · 9 ♦ 9 9 9 ·· ·** ·· 9·· 99 ····
XII (kde Z znamená odstupující skupinu), reakcí sloučeniny o vzorci Π se sloučeninou schopnou zavést skupinu -COZ; nebo
k) přípravu sloučenin o obecném vzorci
XIII (kde substituenty R7 a R8 jsou uvedeny, jak bylo uvedeno výše), reakcí sloučeniny o obecném vzorci ΧΠ s aminem o obecném vzorci HNR7R8; nebo
1) přípravu sloučenin o obecném vzorci I, kde substituent R2 znamená aminoskupinu, redukcí odpovídající sloučeniny o obecném vzorci I, kde substituent R je nitroskupina;
a je-li to požadováno, měnící sloučeninu o obecném vzorci I na její farmaceuticky přijatelnou sůl přídavkem kyseliny nebo uvolňující ze soli sloučeninu o obecném vzorci I.
Podle způsobu a) je ve sloučenině o vzorci II methylová skupina oxidována na formylovou skupinu za vzniku sloučeniny o vzorci ΠΙ. Oxidace může být provedena metodou známou jako [Houben-Weyl metoda: Methoden der organischen Chemie, Aldehyde, Band E3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1983)]. Je výhodné použít jako • · · · · * · 9 · · · · • ·· · · ·* *«·· • · · · · · « · • ♦ « 9 9 9 9 9 9 «· ··* ·· »·· ·· ···· oxidační činidlo oxid seleničitý. Sloučenina o vzorci II může být připravena způsobem stejným jako v HU 191,702.
Podle způsobu b) je formylová sloučenina o obecném vzorci ΙΠ oxidována na karboxylovou kyselinu o vzorci IV. Oxidace může být provedena metodou podle [HoubenWeyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985); Saul Patai: The chemistry of acid derivatives, John Wiley and Sons, New York]. Reakce může být provedena s dusičnanem stříbrným v alkalickém prostředí.
Podle způsobu c) jsou sloučeniny o obecném vzorci V připraveny reakcí karboxylové kyseliny o vzorci IV s činidlem schopným zavést skupinu Y. Uvedenou skupinou Y je vhodná odstupující skupina, např. halogen (např. chlor nebo brom), sulfonyloxyskupina (např. alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupina, jako je methylsulfonyloxy, p-brombenzensulfonyloxy, p-tolyl-sulfonyloxy nebo benzenesulfonyloxy atd.) nebo imidazolová skupina. Y se představuje především imidazolovou skupinu. Způsob může být proveden známými metodami [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985)]. Imidazolová skupina může být zavedena reakcí sloučeniny o vzorci IV s 1,1 '-karbonyl-diimidazolem v rozpouštědle j ako prostředí.
Podle způsobu d) jsou aminosloučeniny o obecném vzorci VI připraveny reakcí karboxylové kyseliny o vzorci IV nebo jejího reaktivního derivátu o obecném vzorci V s aminem o obecném vzorci HNR7R8. Reakce může být provedena známými metodami [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsaure und CarbonsaureDerivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985); Saul Patai: The chemistry of amide group, Interscience Publishers, 1970)]. Je vhodné použít sloučeniy o obecném vzorci V, ve kterých Y je imidazol.
Podle způsobu e) jsou sloučeniny o obecném vzorci VII připraveny přeměnou formylové skupiny sloučeniny o vzorci ΙΠ na R1 skupinu. Způsob může být proveden známými metodami [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985); Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Organische Stickstoff-Verbindungen mit einer C, N-Doppelbindung, Teil 14, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1990)]. Sloučeniny o obecném vzorci VII, kde substituent R1 je skupina -CH=NOH, mohou být připraveny reakcí sloučeniny o vzorci III s hydroxylaminem nebo jeho solí (např. hydrochloridem).
···· • ft · ♦ · ·
Reakcí tohoto produktu s dehydratačním činidlem se utvoří sloučenina o obecném vzorci VII, kde substituent R1 je kyanoskupina. Jako dehydratační činidlo je vhodné použít methansulfonylchlorid. Sloučeniny o obecném vzorci VII, ve kterých substituent R1 je skupina -CH=NNHC0NH2 mohou být připraveny reakcí sloučeniny o vzorci ΠΙ se semikarbazidem nebo jeho solí (např. hydrochloridem).
Podle způsobu f) jsou sloučeniny o obecném vzorci VIII připraveny nasycením dvojné vazby C8-N7 adicí nebo redukcí. Podle provedení tohoto způsobu je na dvojnou vazbu sloučeniny o vzorci Π vázán kyanovodík. Tím se získají sloučeniny o obecném vzorci VIII, ve kterých substituent R1 je kyanoskupina a substituent R4 je methyl. Podle dalšího provedení tohoto způsobu je dvojná vazba C8-N7 sloučeniny o vzorci Π nebo VI nasycena za vzniku sloučenin o obecném o vzorci VEH, kde substituent R1 je methyl nebo skupina o vzorci -CO-NR R . Výše uvedené reakce mohou být provedeny známými metodami [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Band IV, Reduktion, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1989) nebo HU 186 760].
Podle způsobu g) jsou sloučeniny o obecném o vzorci IX připraveny reakcí sloučeniny o obecném vzorci VIII s činidlem schopným zavést nižší alkanoylovou skupinu. Tento způsob může být proveden známými metodami. Jako acylační činidlo mohou být použity odpovídající kyselé chloridy, anhydridy nebo chlorformiáty. Acylační reakce může být provedena v přítomnosti vazebného činidla (např. pyridin). Reakce může být provedena při teplotě v rozmezí teplot -20°C a 150°C. Reakce může být provedena v organickém rozpouštědle, přičemž přebytečné acylační činidlo může působit rovněž jako rozpouštědlo.
Podle způsobu h) jsou sloučeniny o obecném vzorci X připraveny reakcí sloučeniny o obecném vzorci VIII s činidlem schopným zavést skupinu -COY. Y je výhodně halogen, alkoxyskupina, aryloxyskupina, imidazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo 1,2,4-triazolyl a zvlášť výhodně imidazolyl. Reakce může být provedena použitím hydrogenhalogenidu, halogenformiátu nebo Ι,Γ-karbonyldiimidazolu v závislosti na definici Y. Reakce může být provedena při teplotě v rozmezí teplot -20°C a 150°C. Reakce může být provedena v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyselého vazebného činidla (např. derivát pyridinu). Podle výhodného provedení tohoto způsobu je imidazolylová skupina zavedena do sloučeniny o obecném vzorci VIII pomocí Ι,Γ-karbonyl-diimidazolu.
Podle způsobu i) je sloučenina o obecném vzorci XI připravena reakcí sloučeniny o obecném vzorci X s aminem obecného vzorce HNR7R8. Aminace může být provedena φφφφ φ ΦΦ / ·» *φ • ΦΦ ···· φφφφ • β φ φ · » * φ • φ · · » φ · φ φ » φ φ * φ · φ φ φ
Φβ φφφ ΦΦ ·*♦ ΦΦ φφφφ známými metodami [Houben-Weyl: Amine, Bond XI, Georg Verlag, Stuttgart, (1957); S.
Patai: The chemistry of amine group, Interscience Publishers, 1968)].
Podle způsobu j) jsou sloučeniny o obecném vzorci XII připraveny reakcí sloučeniny o obecném vzorci II s činidlem schopným zavést skupinu -COZ. Symbol Z označuje odstupující skupinu, výhodně halogen, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu. Acylace může být provedena výhodně použitím odpovídajícího kyselého halogenidu, anhydridu, Ι,Γ-karbonyl-diimidazolu, hydrogenhalogenidu nebo halogenformiátu. Reakce může být provedena v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyselého vazebného činidla. Reakční teplota je mezi teplotami -20°C a 150°C. V průběhu reakce je dvojná vazba C8-N7 vstupní látky o vzorci Π posunuta do polohy C8-C9.
Podle způsobu k) jsou sloučeniny o obecném vzorci ΧΙΠ připraveny reakcí sloučeniny o obecném vzorci ΧΠ s aminem o obecnem vzorci NHR R . Reakce může být provedena známými metodami [Houben-Weyl: Amine, Bond XI, Georg Verlag, Stuttgart, (1957); S. Patai: The chemistry of amine group, Interscience Publishers, 1968)].
Podle způsobu 1) jsou sloučeniny o obecném vzorci I, kde substituent R2 znamená amin, připraveny redukcí odpovídající sloučeniny o obecném vzorci I, kde substituent R je nitroskupina. Redukce je prováděna především použitím nitrosloučenin o vzorci II, VII,
IX, XI, ΧΠ nebo XIIL Reakce může být provedena známými metodami. Takže může být použit chlorid cínatý, dithioničitan sodný nebo katalytická redukce. V takovém případě může být použito jako katalyzátor Raneyův nikl, palladium nebo platina a jako zdroj vodíku může sloužit vodík, hydrogenhydrazin, hydrazinhydrát, kyselina mravenčí, trialkylammoniumformiát nebo alkalický formiát.
Sloučeniny o obecném vzorci I mohou být přeměněny na farmaceuticky přijatelné soli nebo mohou být uvolněny ze svých solí silnějšími zásadami. Tyto způsoby mohou být provedeny známými metodami.
Vzhledem k nekompetitivní aktivitě AMPA antagonistů vykazují sloučeniny o obecném vzorci I a jejich farmaceuticky přijatelné soli kromě jiného výrazný spazmolytický účinek, působí na uvolnění svalů, mají neuroprotektivní účinek a mohou být využity v případě onemocnění nebo symptomů, u kterých je žádoucí inhibice stimulačních aminokyselinových receptorů. 2,3-benzodiazepiny o obecném vzorci I mohou být použity ve všech případech, ve kterých jsou účinní antagonisté AMPA/kainát nekompetitivního
2,3-benzodiazepinového typu. Tak mohou být využity sloučeniny o obecném vzorci I například v následujících indikacích: jako neuroprotektivní činidlo při léčbě symptomů »· ··· +· • · · > · · · · • · · ·· ·*· provázejících všechny druhy chronických nebo akutních neurodegenerativních změn, např. Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, amyotropní laterální skleróza, mrtvice, akutní poranění hlavy. Sloučeniny o obecném vzorci I mohou být rovněž použity pro zlepšení různých symptomů, např. epilepsie, jako spazmolytika, analgetika, jako antiemetika, proti schizofrenii, migréně, problémy s močením, jako anxiolytika, proti závislosti na návykových látkách a pro zmírnění symptomů Parkinsonismu.
2,3-benzodiazepinový kruh sloučenin o obecném vzorci I nese methylovou skupinu v ortho poloze vztažené k p-aminoskupině fenylového kruhu. Přítomnost této methylové skupiny způsobuje zvýšení účinku, který se projevuje zesílením nebo prodloužením účinku. Bylo překvapivě zjištěno, že u sloučenin tohoto vynálezu nesoucích methylovou skupinu v ortho poloze je inhibována acetylace p-aminoskupiny. Protože N-acetylace je důležitý metabolický krok a navíc N-acetyl-2,3-benzodiazepiny vykazují pouze slabý biologický účinek nebo jsou dokonce neaktivní, dochází k inhibované inaktivaci sloučenin acetylací pomaleji a biologický účinek se následně zvyšuje.
Sloučeniny o obecném vzorci I a jejich soli mají spasmolytický účinek, působí na uvolnění svalů, mají neuroprotektivní účinek a mohou být použity v případě kteréhokoli onemocnění nebo symptomů, kde je žádoucí inhibice receptorů stimulačních aminokyselin.
2,3-benzodiazepiny o obecném vzorci I mohou být použity ve všech případech, kde jsou účinní antagonisté AMPA/kainát nekompetitivního 2,3-benzodiazepinového typu. Mohou být tedy použity sloučeniny o obecném vzorci například v následujících indikacích: jako neuroprotektivní látka v léčbě symptomů provázejících všechny typy akutních nebo chronických neurodegenerativních změn, např. Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, amyotropní laterální skleróza, mrtvice, akutní poranění hlavy. Navíc mohou být sloučeniny o obecném vzorci I rovněž použity pro zlepšení různých symptomů, např. epilepsie, jako spazmolytika, analgetika, jako antiemetika, proti schizofrenii, migréně, problémy s močením, jako anxiolytika, proti závislosti na návykových látkách a pro zmírnění symptomů Parkinsonismu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní přísadu sloučeninu o obecném vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Farmaceutické kompozice tohoto vynálezu mohou být podávány orálně (např. v tabletách, potahovaných tabletách, kapslích, dražé, roztocích, suspenzích nebo emulzích), parenterálně (např. nitrožilně, nitrosvalově nebo jako intraperitoneálně injektovatelné směsi), rektálně (např. čípky) nebo povrchově (např. masti). Pevné nebo
tekuté farmaceutické směsi tohoto vynálezu mohou být připraveny známými farmaceutickými způsoby.
Orální pevné farmaceutické kompozice mohou obsahovat pojidla (např. želatinu, sorbitol, polyvinylpyrrolidon atd.), nosiče (např. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý), tabletační pomocná činidla (např. stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol, kyselinu křemičitou atd.) a zvlhčovadla (např. laurylsulfát sodný).
Orální tekuté směsi mohou být například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí a mohou obsahovat suspendující činidlo (želatinu, karboxymethylcelulózu atd.),
v.
emulzifikátory (např. sorbitanmonooleát atd.), rozpouštědla (např. vodu, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol) a stabilizátory (např. methyl-p-hydroxy-benzoát).
Parenterální farmaceutické kompozice mohou být obecně ve formě sterilních roztoků aktivní složky vytvořených s vodou nebo izotonickým fyziologickým roztokem.
Rektální kompozice (např. čípky) obsahují aktivní složku dispergovanou v ěípkovém základu (např. kakaové máslo).
Farmaceutické kompozice tohoto vynálezu mohou být připraveny známými farmaceutickými metodami. Sloučeniny o obecném vzorci I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou přimíchány do pevných nebo tekutých farmaceutických nosičů a/nebo pomocných činidel a převedeny na galenikum. Formy farmaceutických kompozicí a jejich příprava jsou popsány např. v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, (1990).
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu obsahují obecně 0,1 - 95% hmotnosti sloučeniny o obecném vzorci I nebo její soli. Denní dávka sloučeniny o obecném vzorci I závisí na různých faktorech (např. účinnost aktivní složky, věk, tělesná hmotnost a celkový zdravotní stav pacienta, způsob podávání, závažnost léčeného onemocnění atd.). Průměrná denní dávka je mezi 0,5 mg a 1000 mg pro dospělé, výhodně 20 - 200 mg sloučeniny o obecném vzorci I. Toto množství může být podáváno v jedné nebo více dávkách. V naléhavých případech je možné aplikovat jednorázovou dávku 10 - 1000 mg.
Podle dalšího znaku se tento vynález dále zabývá využitím sloučenin o obecném vzorci I a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu farmaceutických kompozicí majících neuroprotektivní účinek vhodný pro léčbu symptomů provázejících všechny typy akutních nebo chronických neurodegenerativních změn (např. Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, amyotropní laterální skleróza, mrtvice, akutní poranění hlavy, • · · · • · • · epilepsie), kompozicí majících spazmolytický, analgetický a antiemetický účinek; kompozicí pro léčbu schizofrenie, migrény, problémů s močením, úzkosti, závislosti na návykových látkách a pro zmírnění symptomů závislosti na návykových látkách a Parkinsonizmu.
Podle dalšího znaku se tento vynález dále zabývá způsobem léčby výše uvedených onemocnění, což se představuje aplikaci farmaceuticky účinného množství sloučeniny o obecném vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi za účelem takovéto léčby.
Neočekávaným zjištěním tohoto vynálezu bylo, že methylová substituce v ortho poloze v p-aminoskupině na anilinové části 2,3 -benzodiazepinu vedla k výraznému snížení N-acetylace. Díky potlačené acetylaci„0„ jsou některé účinky našich sloučenin silnější a s delším trváním než u mateřských sloučenin používaných v živočišných experimentech. Snížená míra N-acetylace může být výhodná v humánní medicíně, protože lidé mohou být rychlými nebo pomalými ačetylátory. Plazmatická. hladina sloučeniny prodělávající Nacetylaci jako hlavní metabolickou dráhu může být výrazně odlišná u různých fenotypů pomalých a rychlých acetylátorů, což znesnadňuje určení vhodné léčebné dávky takové sloučeniny. Naše nečekané zjištění snižuje pravděpodobnost výskytu takovýchto potíží u fenotypů rychlých a pomalých acetylátorů při léčbě člověka.
Název mateřský sloučeniny používáme pro známě 2,3-benzodiazepiny bez orthomethyl substituce.
Účinek ortho substituce na míru N-acetylace
Způsob
Plátky jater (WI) BR laboratorních potkanů byly inkubovány v okysličeněm KrebsRingerově roztoku při teplotě 37 °C v přítomnosti 50 μΜ 2,3-benzodiazepinů (sloučenina A-F). Po 0,30 a 60 minutách byly z inkubační směsi získány 0,5 ml alikvóty.
Jako vnitřní standardy byly pro experimenty vybrány 2,3-benzodiazepiny podle retenčních časů měřených sloučenin. Plazmatické proteiny byly precipitovány s kyselinou chloristou a 2,3-benzodiazepiny byly po alkalizaci extrahovány chloroformem. Po odpaření do sucha byl zbytek rozpuštěn v eluentu.
• · • ·
Byl použit Beckman System Gold HPLC se sloupcem C-18 na reverzní fázi a UV detektor při 240 nm. Pro optimální separaci sloučenin byly použity různé eluenty: Eluent A: 50% 2 mM kyselina heptafluormáselná, 35% methanol, 15% acetonitril. Eluent B: 55% 2 mM kyselina heptafluormáselná, 25% methanol, 20% acetonitril. Eluent C: 50% 2 mM kyselina heptafluormáselná, 40% methanol, 10% acetonitril.
Procento N-acetyl metabolitu obsaženého ve vzorcích v určitém čase bylo vypočítáno následujícím způsobem: plocha píku metabolitu byla dělena součtem píkových oblastí dané sloučeniny a metabolitu.
Rovnice:
N-ac. met. PAt
N-ac. met. (%)t =100
N-ac. met. PA t+ sloučenina PA t: čas (30 nebo 60 min)
N-ac. met.: N-acetyl metabolit
PA: Plocha píku
Výsledky
Následující čísla ukazují, že N-acetylace je vždy nižší v případě o-methylovaných sloučenin než v případě mateřských sloučenin, tj. o-methylace inhibuj e N -acetylaci.
Sloučenina A X = Η X = CH3
H2N
0.0 0.5 1.0
Hodiny (Příklad 27) • · · *
• ·
Sloučenina B X = H
Sloučenina C X = Η X - CH3
• A · ·
(Příklad 30)
Sloučenina E X = H
Neuroprotektivní účinek u MgCl2-indukované celkové cerebrální ischémie u myší
Způsob
Samci NMRI myší vážící 20-25 g byli nahodile rozděleny do pokusných skupin po 10 zvířatech/skupinu. Sloučeniny byly rozpuštěny v 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a destilované vody (5%/95% v/v), pak bylo pH roztoku upraveno na 3 pomocí 1M roztoku hydroxidu sodného. Sloučeniny byly aplikovány intraperitoneálně v objemu 10 ml/kg. Každá sloučenina byla testována ve čtyřech zvyšujících se dávkách a na samostatnou skupinu zvířat bylo aplikováno vehikulum. Třicet minut po aplikaci dostaly všechny myši • ♦ · · intravenózní injekci nasyceného roztoku MgCl2 (5 ml/kg), který způsobuje okamžitou zástavu srdce a celkovou cerebrální ischémii. Nárůsty času přežití (intervalu mezi injekcí MgCl2 a posledním pozorovatelným lapáním po dechu) byly použity jako měřítko neuroprotektivního účinku podle způsobu popsaným Berga a kol. [1]. Procentuální změny v čase přežití byly počítány v porovnání s hodnotami naměřenými u skupiny, na kterou bylo aplikováno pouze vehikulum. PD50 (dávka, která prodloužila přežití o 50%) byla vypočtena analýzou lineární regrese při použití procentuálních změn v čase přežití.
Výsledky
Tabulka ukazuje účinky sloučenin na čas přežití myší ve srovnání s účinky mateřských sloučenin.
Testovaná sloučenina Příklad č. X = H PD50, mg/kg i.p. x = ch3 PD50, mg/kg i.p.
Sloučenina A Příklad 27 8,3 5,4
Sloučenina B Příklad 38 18,7 11,2
Sloučenina D Příklad 30 27,4 14,9
PD50 všech tří o-substituovaných derivátů tabulky byl nižší než u jejich mateřských sloučenin. To znamená, že o-methylace zvýšila neuroprotektivní účinek těchto sloučenin. Literatura
1. Berga, P., Beckett, P. R., Roberts, D. J., Llenas, J., Massingham, R.: Synergistic interactions between piracetam and dihydroergocristine in some animal models of cerebral hypoxia and ischaemia., Arzneim.-Forsch. 36,1314-1320 (1986).
Trvání aktivity u laboratorních potkanů na základě hodnocení snížení vnitřní tělesné teploty
Způsob
Šest samců laboratorních potkanů Wistar bylo nejméně jeden týdnem před pokusem anestetikováno pentobarbitalem sodným (60 mg/kg, i.p.; Nembutal, Phylaxia-Sanofi, • · φ φ • * · ♦·· · · · » • · · · · · · • · · · · φ · · · • · · · · · · ··· ·· ·Φ· ·« ····
Budapešť). Byly použity sterilní chirurgické způsoby TL11M2-C50-PXT nebo radiotelemetrické transmitery typu TA10TA-F40 (Data Sciences International, St. Paul,
Minnesota, USA) umožňující neustálé sledování vnitřní tělesné teploty jejich implantací do peritoneální dutiny pokusných zvířat. Po chirurgickém zákroku byly potkani ošetřeni antibiotiky (1 ml/kg b.w.i.m. Tardomyocel, Bayer AG, Leverkusen, Germany). Zvířata byla uchována jednotlivě v plastových klecích typu 2 a byl jim ponechán volný přístup k potravě a vodě. Sloučeniny byly rozpuštěny v 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a destilované vodě (5 %/95% v/v), pak bylo pH roztoku upraveno na 3 pomocí 1M roztoku hydroxidu sodného. Sloučeniny byly aplikovány intraperitoneálně v množství 10 ml/kg.
Radiové signály vysílané transmitery byly stanoveny přijímači typu RLA1000 umístěnými pod každou jednotlivou klecí s pokusnými zvířaty. Údaje byly zaznamenány a uloženy do počítače sběrným systémem Dataquest IV. Počítač byl nastaven na měření tělesné teploty každých 10 sekund každou druhou minutu. Střední hodnoty pro 30ti minutové periody po dobu celého dne byly vypočteny spuštěním Sort Utility systému Dataquest IV. Horní a dolní limity hodnocení byly nastaveny tak, aby vyloučily biologicky nemožné hodnoty. Křivka jednotlivých tělesných teplot byla zprůměrována pro šest pokusných zvířat.
Píkový účinek (PE) byl měřen jako maximální snížení tělesné teploty v porovnání s poslední hodnotou před léčbou. S použitím středních hodnot byla délka akce (D) měřena jako časový interval od léčby po návrat k tělesné teplotě na kontrolní úroveň.
Výsledky
Tabulka ukazuje píkový účinek (PE) různých o-substituovaných derivátů na tělesnou teplotu laboratorních potkanů ve srovnání s účinkem jejich mateřských sloučenin.
Testovaná sloučenina Příklad č. X = H PE, A°C x=ch3 PE, A°C
Sloučenina A Příklad 27 -1,26 -1,45
Sloučenina B Příklad 38 -0,93 -1,34
Sloučenina G -1,12 -1,46
·<»· * · · ··· * · · · ·· «·· ·· ····
Příklad 31
Sloučenina G:
(Příklad 31)
Tabulka ukazuje trvání aktivity (D) různých o-substituovaných derivátů na tělesnou teplotu laboratorních potkanů ve srovnání s jejich mateřskými sloučeninami.
Testovaná sloučenina Příklad č. X = H D, hodiny x = ch3 D, hodiny
Sloučenina A Příklad 27 5 >20
Sloučenina B Příklad 38 6 9
Sloučenina G Příklad 31 5 20
Maximální snížení tělesné teploty bylo větší a trvání aktivity bylo delší pro různé o-substituované deriváty ve srovnání s jejich mateřskými sloučeninami. To znamená, že omethylace vede k silnějšímu a déle trvajícímu účinku než u mateřských sloučenin.
Další podrobnosti tohoto vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech bez jakéhokoli omezení rozsahu ochrany těmito příklady.
·· ♦ · • · · · • · · · · • · · ♦ • · · ·« · · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (±)-3-methyl-1 -(3-methyl-4-nitro-fenyl)-l ,3-dioxolo[4,5-g]isochroman
Do roztoku 3,30 g (20,0 mmol) 3-methyl-4-nitro-benzaldehydu a 3,60 g (20,0 mmol) (±)-5-(2-hydroxy-l-propyl)-l,3-dioxolo[4,5-a]benzenu ve 40 ml toluenu se přidají 3,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě jeden den, pak se směs rozpustí v 60 ml toluenu, promyje 40 ml vody, 20 ml roztoku koncentrovaného uhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získaný surový produkt se rekrystalizuje z 80 ml ethanolu. Získá se 4,59 g požadované sloučeniny, výtěžek 76%, teplota tání: 122-123°C.
Ci8Hi7NO5 (327,34) ‘H NMR (CDC13) δ 7,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,07 (1H, s), 5,87 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,85 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 5,66 (1H, s), 4,95 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 6,0 Hz).
Příklad 2
-(3 -methyl-4-nitro-benzoyl)-6-(2-oxo-1 -propyl)-1,3 -dioxolo [4,5-a]benzen
3,28 g (10,0 mmol) (±)-3-methyl-1-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-1,3-dioxolo [4,5-g]isochromanu se rozpustí v 60 ml acetonu, poté se po kapkách přidá 10 ml Jonesova činidla obsahujícího 2,60 g (26,0 mmol) CrO3 a 2,15 ml koncentrované kyseliny sírové za stálého chlazení ledovou vodou. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě jeden den, poté se aceton dekantuje a zbytek se odpaří. Odpařený zbytek a nerozpustná část reakční směsi jsou vzaty do směsi 75 ml dichlormethanu a 75 ml vody. Fáze se separují a vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Spojená organická fáze se promyje 50 ml vody, 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým
Μ?· a odpaří ve vakuu. Surový produkt se získá krystalizací z 50 ml ethanolu. Tak se získá 2,15 g požadované sloučeniny, výtěžek 62%, teplota tání: 146-148°C.
C,8Hi5NO6 (341,32) 'H NMR (CDC13) δ 7,97 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1 H, s), 7,66 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1H, s), 6,74 (1H, s), 6,04 (2H, s), 3,97 (2H, s), 2,61 (3H, s), 2,22 (3H, s).
Příklad 3
-methyl-1 -(3 -methyl-4-nitro-fenyl)-1,3-dioxolo [4,5-gjbenzpyrilium-perchlorát
1,73 g (5,07 mmol) 4-(3-methyl-4-nitro-benzoyl)-5-(2-oxo-1-propyl)-1,3dioxolo(2-oxo-l-propyl)-l,3-dioxolo[4,5-a]benzen se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, poté se přidá 0,85 g (0,51 ml, 5,93 mmol) 70% kyseliny chloristé a reakční směs se za varu míchá po dobu jedné hodiny, poté se ochladí na teplotu 4°C chlazením ledovou vodou. Vysrážený produkt se filtruje a promyje 10 ml ledového ethylacetátu. Tak se získá 2,08 g požadované sloučeniny, výtěžek 97%, teplota tání: 262-266°C.
C18H,4C1NO9(423,77)
Příklad 4
8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepin
1,90 g (4,48 mmol) 3-methyl-l-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-l,3-dioxolo [4,5-g]benzpyrilium-perchlorátu se rozpustí ve 35 ml methanolu, poté se přidá 1,31 g (1,30 ml, 26,23 mmol) 100% hydrazinhydrátu a reakční směs se míchá při pokojové teplotě jeden den. Směs se odpaří ve vakuu a zbytek se zpracuje v 50 ml dichlormethanu. Organický roztok se třikrát promyje vždy 20 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se získá rekrystalizací z 15 ml ethanolu. Tak se získá 1,20 g požadované sloučeniny, výtěžek 79%, teplota tání: 189-194°C.
C18H15N3O4 (337,34)
·· » · φ φ • φ • φ ·» φ ’Η NMR (CDC13) δ 7,98 (1Η, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1 Η, s), 7,58 (1Η, dd, J = 8,5 a J = 1,5 Hz), 6,78 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,07 (1H, s), 6,01 (1H, s), 3,30 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,91 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,63 (3H, s), 2,16 (3H, s).
Příklad 5 (±)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h] [2,3] benzodiazepin
169 g (10,0 mmol) 8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepinu se rozpustí ve směsi 75 ml dichlormethanu, 5 ml methanolu a 3 ml ledové kyseliny octové. K reakční směsi se po malých dávkách přidá 0,38 g (10,0 mmol) tetrahydrobaritanu sodného za stálého chlazení ledovou vodou. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě jednu hodinu, poté se dvakrát promyje pokaždé 20 ml vody a 20 ml roztoku nasyceného chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se získá rekrystalizací z 50 ml acetonitrilu. Tak se získá 1,20 g požadované sloučeniny, výtěžek 71%, teplota tání: 124-127°C.
Ci8H27N3O4 (339,35) *H NMR (CDC13) δ 7,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 8,4 a J = 1,5 Hz), 6,74 (1H, s), 6,50 (1H, s), 5,98 (2H, s), 5,58 (1H, široký s), 4,09 (1H, m), 2,87 (1H, dd, J = 13,9 a J = 4,0 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 13,6 a J = 6,6 Hz), 2,61 (3H, s), 1,27 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Příklad 6 (±)-7-acetyl-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin
1,70 g (5,0 mmol) (±)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu se míchá v 10 ml anhydridu octové kyseliny při pokojové teplotě jeden den. Reakční směs se přelije do směsi 100 ml vody a 75 ml dichlormethanu, míchá se jednu hodinu a pH se upraví na 8 přidáváním uhličitanu sodného ·· ·· • · * 9
9 9 • 9 ·
9 · •9 9999 po částech. Vrstvy se separují, vodná fáze se dvakrát extrahuje pokaždé 25 ml dichlormethanu. Jednotná organická fáze se promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se získá rekrystalizací z 15 ml ethanolu. Tak se získá 1,65 g požadovaného produktu, výtěžek 87%, teplota tání: 178-181°C.
C20H19N3O5 (381,39) ’H NMR (CDCb) δ 8,04 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,50 (2H, m), 6,76 (1H, s), 6,49 (1H, s), 6,02 (2H, s), 5,38 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J = 13,6 a J = 3,3 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 13,6 a J = 8,4 Hz), 2,64 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,08 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Příklad 7 (±)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-7-propionyl-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin
1,70 g (5,0 mmol) (±)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu se míchá v 10 ml anhydridu kyseliny propionové při pokojové teplotě jeden den. Reakční směs se přelije do směsi 100 ml vody a 75 ml dichlormethanu, míchá se jednu hodinu a pH se upraví na 8 přidáváním uhličitanu sodného po částech. Fáze se separují, vodná vrstva se dvakrát extrahuje pokaždé 25 ml dichlormethanu. Spojená organická vrstva se promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se získá rekrystalizací z 35 ml diethyletheru. Tak se získá 1,40 g požadovaného produktu, výtěžek 71 %, teplota tání:172-175°C.
C21H21N3O5 (395,42) *H NMR (CDC13) δ 8,00 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,54 (2H, m), 6,77 (1 H, s), 6,49 (1 H, s), 6,01 (2H, s), 5,37 (lH,m), 2,98 (1 H, dd, J = 14,5 a J = 3,4 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 14,6 a J = 8,7 Hz), 2,66 (2H, m), 2,64 (3H, s), 1,14 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,5 Hz).
»· » ·
Příklad 8
Imidazolid (±)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-karboxylové kyseliny
Směs 3,37 g (10,0 mmol) (±)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9Hl,3-dioxolo[4,5 -h][2,3]benzodiazepinu, 1,95 g (12,0 mmol) l,l'-karbonyl-diimidazolu a 75 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá za varu po dobu 20 hodin. Reakční směs se chladí ledovou vodou. Precipitováný produkt se filtruje a promyje 50 ml diethyletheru. Tak se získá 3,55 g požadovaného produktu, výtěžek 82%, teplota tání: 223-226°C.
C22H19N5O5 (433,43) ‘H NMR ((CD3)2SO) δ 8,06 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (1 H, s), 7,57 (1 H, s), 7,54 (1 H, dd, J = 8,5 Hz a J = 1,5 Hz), 7,38 (1 H, s), 7,04 (ÍH, s), 7,13 (ÍH, s), 6,87 (ÍH, s), 6,13 (ÍH, d, J = 0,8 Hz), 6,10 (ÍH, d, J = 0,9 Hz), 5,08 (ÍH, m), 3,30 (3H, s), 3,05 (ÍH, dd, J = 14,3 a J = 5,0 Hz), 2,73 (ÍH, dd, J = 14,2 a 10,2 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Příklad 9 (+)-7-(N-cyklopropyl-karbamoyl)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9Hl,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
4,33 g (10,0 mmol) imidazolidu (±)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-karboxylové kyseliny se zahřeje kvaru ve 30 ml cyklopropylaminu a vaří se po dobu 6 hodin, poté se amin destiluje ve vakuu. Zbytek se přidá do 75 ml dichlormethanu, třikrát se promyje pokaždé 30 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se získá rekrystalizací ze 40 ml ethanolu a promyje se 10 ml diethyletheru. Tak se získají 3,00 g požadovaného produktu, výtěžek 71%, teplota tání: 171-175°C.
C22H22N4O5 (422,44) *H NMR (CDCb) δ 8,01 (ÍH, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, m), 6,71 (2H, s), 6,45 (ÍH, s), 6,00 (ÍH, s), 5,99 (ÍH, s), 5,48 (ÍH, m), 3,10 (ÍH, m), 2,85 (ÍH, dd, J = 14,5 a 7,2 Hz), 2,68 (ÍH, m), 2,63 (3H, s), 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,77 (2H, m), 0,54 (2H, m).
Příklad 10 (±)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-7-(N-methoxy-karbamoyl)-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
2,03 g (25,0 mmol) methoxy-amin hydrochloridu a 3,45 g (25,0 mmol) uhličitanu draselného se míchá v 75 ml bezvodého dimethylformamidu po dobu půl hodiny, poté se přidá 2,17 g (5,0 mmol) imidazolidu (±)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-karboxylové kyseliny. Reakční směs se míchá 16 hodin, pak se rozpouštědlo odpaří pod tlakem 55 Pa. Zbytek se rozpustí ve 100 ml vody, míchá se po dobu půl hodiny, promyje se 50 ml vody a suší se. Surový produkt se rekrystalizuje z 30 ml acetonitrilu a promyje 10 ml diethyletheru. Tak se získá 1,59 g požadované sloučeniny, výtěžek 77 %, teplota tání: 192-195°C.
C20H2oN406 (412,41) ’H NMR (CDC13) δ 8,90 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,41 (2H, m), 6,73 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,01 (1H, m), 5,35 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,12 (1H, dd, J = 14,7 a J = 2,2 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 14,7 a J = 6,6 Hz), 2,64 (3H, s), 1,00 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Příklad 11 (±)-7,8-dihydro-8-methyl-7-(N-methyl-karbamoyl)-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3dioxolo[4, 5-h][2,3]benzodiazepin
Směs 2,17 g (5,0 mmol) imidazolidu (±)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-karboxylové kyseliny, 75 ml dichlormethanu a 15 ml 33% ethanolového roztoku methylaminu se míchá po dobu 3 hodiny. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 75 ml vody. Surový produkt se filtruje, promyje 25 ml vody, suší a rekrystalizuje z 25 ml ethanolu. Tak se získá 1,68 g požadované sloučeniny, výtěžek 85%, teplota tání: 221-229°C.
C2oH20N405(396,41) •99 9
*H NMR (CDC13) δ 8,00 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 (2H, m), 6,72 (1H, s), 6,53 (1H, m), 6,46 (1 H, s), 6,01 (1 H, s), 6,00 (1H, s), 5,463 (1H, m), 3,11 (1H, m), 2,89 (4H, m), 2,64 (3H, s), 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Příklad 12
8-formyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Směs 3,37 g (10,0 mmol) 8-methyl-5-(4-nitro-3-methyl-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepinu, 1,66 g (10,5 mmol) oxidu seleničitého a 100 ml dioxanu se míchá v olejové lázni při teplotě 80°C po dobu 3 hodiny. Roztok se filtruje přes horké aktivní uhlí, promyje 50 ml horkého dioxanu a odpaří ve vakuu. Takto získaný surový produkt se nechá reagovat s 20 ml acetonitrilu. Tak se získá 2,42 g požadované sloučeniny, výtěžek 69%, teplota tání: 188-191°C.
Ci8H13N3O5 (337,29) ’H NMR (CDCI3) δ 9,54 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,79 (1 H, s), 7,65 (1 H, dd, J = 8,4 Hz a J = 1,8 Hz), 6,82 (1 H, s), 6,61 (1H, s), 6,15 (1H, d, J = 07 Hz), 6,03 (1H, d, J = 1,1 Hz), 4,11 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,62 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,66 (3H, s)
Příklad 13
5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-karboxylová kyselina
K roztoku 3,40 g (20,0 mmol) dusičnanu stříbrného a 25 ml vody se přidá 1,60 g (4,0 mmol) hydroxidu sodného a 25 ml vody. Směs se míchá po dobu 10 minut, zředí se 50 ml tetrahydrofuranu a přidá se 3,51 g (10,0 mmol) 8-formyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepinu za stálého chlazení ledovou vodou. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin, filtruje přes aktivní uhlí a promyje studenou vodou. pH roztoku se upraví na 2 pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení se vysrážený produkt zfiltruje a promyje 10 ml studené vody. Tak se získá 2,61 g požadované sloučeniny, výtěžek 71%, teplota tání: 185-186°C.
Ci8H13N3O6 (367,32) 'H NMR ( (CD3)2SO) δ 13,40 (1H, široký s), 8,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8,3 Hz a J = 1,5 Hz), 7,05 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,17 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,08 (1 H, d, J = 12,7 Hz), 2,75 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,57 (3H, s).
Příklad 14
Imidazolid 5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8karboxylové kyseliny
3,67 g (10,0 mmol) 5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny se rozpustí v 75 ml bezvodého dimethylformamidu a přidá se 1,95 g (12,0 mmol) l,l'-karbonyl-diimidazolu vjediné dávce. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin a chladí se ledovou vodou. Vysrážený produkt se filtruje a promyje 50 ml diethyletheru. Tak se získá 3,21 g požadované sloučeniny, výtěžek 77%, teplota tání: 132-136°C.
C21H15N5O5 (417,38) ’H NMR ( (CD3)2SO) δ 8,53 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,81 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (1 H, s), 7,10 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,18 (1 H, s), 6,11 (1 H, s), 4,17(1 H,d, J = 13,6 Hz), Hz), 2,58 (3H,s).
Příklad 15
Amid 5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5 -h][2,3]benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny
4,17 g (10,0 mmol) imidazolid 5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny se suspenduje ve směsi 85 ml dichlormethanu a 15 ml 15% vodného roztoku methanolového amoniaku. Reakční směs se hermeticky uzavře a míchá se při pokojové teplotě 6 hodin. Směs se chladí ledovou vodou. Vysrážený produkt se filtruje a promyje 20 ml diethyletheru. Tak se získá 3,11 g požadované sloučeniny, výtěžek 85%, teplota tání: 266-268°C.
i ·Α«·
C18H14N4O5 (366,34) ’H NMR ((CD3)2SO) δ 8,08 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (1H, široký s), 7,73 (1 H, široký s), 7,61 (2H, m), 7,01 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,16 (1 H, s), 6,09 (1H, s), 4,23 (1 H, d, J = 12,5 Hz), 3,37 (3H, s), 2,64 (1H, d, J = 12,5 Hz).
Příklad 16
Amid (±)-7,8-dihydro-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepiit-8-karboxylové kyseliny
1,76 g (5,0 mmol) amid 5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny se rozpustí ve směsi 75 ml ethanolu a 75 ml dichlormethanu, poté se přidá 0,19 g (5,0 mmol) tetrahydroboritanu sodného v jediné dávce a po kapkách se přidá roztok 0,55 g (5,0 mmol) chloridu vápenatého ve 25 ml ethanolu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 25 hodin a odpaří se ve vakuu. Zbytek se zahřeje k varu ve 100 ml vody na půl hodiny a horký se filtruje. Takto získaný surový produkt se zahřeje k varu v 50 ml acetonitrilu na půl hodiny, ochladí se ledovou vodou, filtruje a promyje se 20 ml diethyletheru. Tak se získá 1,27 g požadované sloučeniny, výtěžek 69%, teplota tání: 246-249°C.
Ci8H16N4O5 (368,35) ’H NMR ((CD3)2SO) δ 7,98 (1 H, d, J = 8,8 Hz, 7,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,49 (1H, široký s), 7,41 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,21(2H, široký s), 6,82 (1H, s), 6,47 (1H, s), 6,03 (2H, s), 4,30 (1 H, m), 3,35 (3H, s), 2,99 (2H, m).
Příklad 17
Amid (±)-7-acetyl-7,8-dihydro-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny
3,68 g (10,0 mmol) amidu (±)-7,8-dihydro-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 30 ml anhydridu kyseliny octové a míchá se při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Reakční směs se chladí ·· ···· ledovou vodou, vysrážený produkt se filtruje a promyje 20 ml diethyletheru. Tak se získá 3,32 g požadované sloučeniny, výtěžek 81%, teplota tání: 157-161°C.
C20Hi8N4O6 (410,39) ’H NMR ((CD3)2SO) δ 8,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (2H, m), 7,27 (1 H, široký s), 6,97 (1 H, široký s), 6,87 (1 H, s), 6,49 (1 H, s), 6,07 (2H, s), 5,45 (1H, m), 3,18 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,22 (3H, s).
Příklad 18
8-kyano-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Směs 3,51 g (10,0 mmol) 8-formyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin, 0,83 g (12,0 mmol) hydroxylamin hydrochloridu a 1,09 g (13,0 mmol) bezvodého acetátu sodného a 100 ml ethanolu se míchá za varu po dobu 10 hodin, poté se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 150 ml vody, míchá se při pokojové teplotě po dobu půl hodiny, filtruje se a promyje 25 ml vody. Takto získaný oxim se suší, rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, přidá se 2,42 g (3,34 ml, 24,0 mmol) triethylaminu a roztok 1,32 g (0,93 ml, 12,0 mmol methansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu se přidá po kapkách za stálého chlazení ledovou vodou. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodiny, dvakrát se promyje 30 ml vody a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Takto získaný surový produkt se rekrystalizuje z 55 ml acetonitrilu a promyje se 20 ml diethyletheru. Tak se získá 2,12 g požadované sloučeniny, výtěžek 61%, teplota tání: 211-214°C.
Ci8H12N4O4 (348,32) ’H NMR ((CD3)2SO) δ 8,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 8,4 Hz a J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,20 (1H, s), 6,15 (1H, s), 3,91 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,18 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,56 (3H, s).
I · • φφφ ·* φ • φφφ • · φ • φ · φφφ φφ φφφ φ · φ φφφ • φ · •Φ φφφφ
Příklad 19
5-(3 -methyl-4-nitro-fenyl)-8-(semikarbazono-methyl)-9H-1,3 -dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin
Směs 3,51 g (10,0 mmol) 8-formyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepinu, 1,34 g (12,0 mmol) semikarbazid hydrochloridu, 1,01 g (12,0 mmol) bezvodého acetátu sodného a 100 ml bezvodého ethanolu se míchá za varu po dobu v
hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 100 ml vody, míchá se při pokojové teplotě po dobu půl hodiny, filtruje se a promyje 25 ml vody. Takto získaný surový produkt se zahřívá k varu v 75 ml acetonu po dobu půl hodiny, ochladí se ledovou vodou, vysrážený produkt se filtruje a promyje 10 ml studeného acetonu. Tak se získá 3,34 g požadované sloučeniny, výtěžek 81%, teplota tání: 260-264°C.
C,9H16N6O5 (408,38) *H NMR ((CD3)2SO) δ 10,63 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,64 (1 H, dd, J = 8,4 Hz a J = 1,7 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,26 (1 H, s), 6,85 (2H, široký s), 6,77 (1 H, s), 6,15 (1H, s), 6,08 (1H, s), 4,55 (1 H, d, J = 12,5 Hz), 2,63 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,57 (3H, s).
Příklad 20
7-acetyl-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepin
Směs 3,37 g (10,0 mmol) 8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepinu a 25 ml acetylchloridu se míchá za varu po dobu 3 hodin, poté se kyselý chlorid oddestiluje ve vakuu. Zbytek se přidá do 100 ml dichlormethanu, promyje se 50 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 50 ml vody. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se získá rekrystalizací z 50 ml acetonitrilu. Takto se získá 2,62 g požadované sloučeniny, výtěžek 69%, teplota tání: 115-116°C.
C20H17N3O5 (379,38) *♦ 9 • 9 99
9 9
9 9
9 9
9 99 9
9 9
9
9
9
9Λ9 9 'H NMR (CDC13) δ 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,4 Hz a J = 1,8 Hz), 6,76 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,08 (1H, široký s), 6,03 (2H, široký s), 2,63 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,26 (3H, s).
Příklad 21
7-(N-methyl-karbamoyl)-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepiíi
3,37 g (10,0 mmol) 8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepinu se rozpustí v 75 ml bezvodého dioxanu, poté se přidá 2,35 g (1,89 ml, 15,0 mmol) fenylchlorformiátu a reakční směs se míchá v olejové lázni při teplotě 80°C po dobu 3 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a ke zbytku se přidá 30 ml 33% ethanolového roztoku methylaminu. Hermeticky uzavřená nádoba se míchá při pokojové teplotě jednu hodinu a odpaří se. Zbytek se přidá do 100 ml dichlormethanu, dvakrát se promyje pokaždé 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se získá krystalizací z 75 ml ethanolu. Takto se získá 2,44 g požadované sloučeniny, výtěžek 62%, teplota tání: 246-248°C.
C20H18N4O5 (394,39) 'H NMR (CDC13) δ 7,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (2H, m), 6,69 (1H, s), 6,42 (1 H, s), 6,15 (1H, s), 6,09 (1H, m), 6,01 (2H, s), 2,96 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,62 (3H, s), 2,21 (3H, s).
Příklad 22
7-(N-cyklopropyl-karbamoyl)-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-7H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin
3,37 g (10,0 mmol) 8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepinu se rozpustí v 75 ml bezvodého dioxanu, přidá se 2,35 g (1,89 mmol) fenylchlorformiátu a reakční směs se míchá v olejové lázni o teplotě 80°C hodinu a půl. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, ke zbytku se přidá 15 ml cyklopropylaminu a směs se zahřívá k varu po dobu dva dny. Přebytek aminu se oddestiluje ve vakuu. Zbytek »•44 · • ··
4 • 4 4 • 4 4 4 • 4 4 ·*· 44
444 • 4 44 • 4 4 ·
4 4
4 4
4 4 •4 4444 se přidá do 100 ml dichlormethanu, dvakrát se promyje 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se získá rekrystalizací z 45 ml acetonitrilu. Tak se získá 2,98 g požadované sloučeniny, výtěžek 71%, teplota tání: 198-202°C. C22H20N4O5 (420,43) 'H NMR (CDCb) δ 7,99 (ÍH, d, J = 9,2 Hz), 7,42 (2H, m), 6,69 (ÍH, s), 6,41 (ÍH, s), 6,22 (ÍH, m), 6,15 (ÍH, s), 6,07 (2H, s), 2,77 (ÍH, m), 2,62 (3H, s), 2,21 (3H, s), 0,82 (2H, m), 0,62 (2H, m).
Příklad 23 (±)-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin
Do 100 ml bombičkové zkumavky z nerezové oceli se naváží 10,12 g (30,0 mmol) 8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodÍazepinu a 50 ml ledové kyseliny octové. K suspenzi se při teplotě 15-20°C v průběhu 5 minut přidá 5,90 g (90,6 mmol) kyanidu draselného za stálého chlazení ledovou vodou. Zkumavka se hermeticky uzavře. Reakční směs se míchá při teplotě 70°C po dobu 24 hodin, ochladí se, smíchá se s 350 ml dichlormethanu a 350 ml vody, a poté se oddělí jednotlivé fáze. Vodná fáze se extrahuje 150 ml dichlormethanu, organická fáze se promyje 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se krystalizuje ze 100 ml etheru, filtruje a promyje etherem. Tak se získá 10,40 g požadované sloučeniny, výtěžek 95%, teplota tání: 148-151°C.
C,9H,6N4O4 (364,35)
Příklad 24 (±)-7-acetyl-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
K 60 ml acetylchloridu se přidá 9,11 g (25,0 mmol) (±)-8-kyano-7,8-dihydro-8methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu při teplotě
15°C za stálého míchání. Vzniklá suspenze se během 5 minut změní na roztok, ale po dalších 5 minutách se opět vytvoří suspenze. Reakční směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 6 dnů, pak se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá 90 ml vody a směs se míchá za stálého chlazení ledovou vodou půl hodiny. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí ledovou vodou. Surový produkt se krystalizuje ze 150 ml acetonitrilu. Krystaly se filtrují, promyjí acetonitrilem a etherem a suší se. Tak se získá 6,84 g požadované sloučeniny, výtěžek 67%, teplota tání: 253-255°C.
C2iHi8N4O5 (406,40) ’H NMR (CDČb) δ 8,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (2H, m), 6,99 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,10 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,06 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 3,08 (2H, s), 2,64 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,84 (3H, s).
Příklad 25 (±)-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-7-propionyl-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazedin
K 55 ml propionylchloridu se přidá 7,06 g (19,4 mmol) (±)-8-kyano-7,8-dihydro-8methyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu při teplotě 15°C. Reakční směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 8 dnů a odpaří se ve vakuu. Ke zbytku se přidá 200 ml vody. Směs se míchá za stálého chlazení ledovou vodou jednu hodinu. Vysrážené krystaly se filtrují a promyjí ledovou vodou. Surový produkt se získá rekrystalizací ze 100 ml acetonitrilu. Krystaly se filtrují, promyjí acetonitrilem a etherem a suší se. Tak se získá 6,30 g požadované sloučeniny, výtěžek 77%, teplota tání: 191-193°C.
C22H20N4O5 (420,41)
Příklady 26-39
Obecné metody pro redukci nitroskupiny sloučenin připravených podle příkladů 1-25
Způsob A ··· · « ♦ · · · • · · · · · * • · · ·
5,0 mmol nitrosloučeniny se rozpustí ve směsi 100 ml dichlormethanu a 50 ml methanolu. Roztok se hydrogenuje v přítomnosti 0,10 g 10 % paladiového katalyzátoru na uhlí při tlaku 5,065.105 Pa. Po hydrogenaci se katalyzátor zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a surový produkt se získá rekrystalizací.
Způsob B
3,45 g (25,0 mmol) uhličitanu draselného, 3,92 g (22,5 mmol) dithioničitanu sodného a 0,14 g (0,25 mmol) N, N'-bis-oktadecyl-4,4'-bipyridinium-dibromidu se rozpustí ve 100 ml vody, poté se pod dusíkem přidá roztok nebo suspenze 5,0 mmol nitrosloučeniny použité jako vytvořený počáteční materiál se 100 ml ethylacetátu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 2-3 dny a separují se jednotlivé fáze. Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát pokaždé 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se přes aktivní uhlí a odpaří ve vakuu. Takto získaný surový produkt se rekrystalizuje.
Způsob C
6,8 mmol nitrosloučeniny se rozpustí ve směsi 130 ml ethanolu a 30 ml vody. K suspenzi se přidá 1,5 g 10 % palladia s aktivním uhlím jako katalyzátoru, pak se během 10 minut přidá 19,0 g (383,0 mmol) 98 % hydrát hydrazinu. Reakční směs se zahřeje na 36°C a počáteční materiál přejde do roztoku. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě dvě a půl hodiny, poté se reakční směs ochladí na teplotu 25°C a vysráží se produkt. Katalyzátor se odfiltruje a dvakrát promyje pokaždé 100 ml ethanolu a dvakrát 200 ml chloroformu. Filtrát se odpaří ve vakuu. Ke krystalickému zbytku se přidá 300 ml vody, směs se míchá jednu hodinu. Krystaly se zfíltrují a promyjí vodou. Surový produkt se získá rekrystalizací.
Charakteristické údaje o takto získaných sloučeninách jsou shrnuty v následující tabulce I.
• · · ·
Tabulka I
Č. příkladu Jméno sloučeniny Sumární vzorec Krystalizační rozpouštědlo Teplota tání °C Výtěžek (%)
26 Způsob A: 5-(4-amino-3-methyI-fenyl)-9H-7,8- dihydro-8-methyl-1,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin C18H17N3O2 (307,36) Dimethyl formamid 262-264 64
Elementární analýza C Η N Vypočteno: 70,34 (%) 5,58 (%) 13,67 (%) Nalezeno: 69,99 (%) 5,38 (%) 13,25 (%)
Ή NMR ((CD3)2SO) 5 7,20 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,2 Hz a J = 2,0 Hz), 7,03 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,11 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6,05 (1H, s), 5,24 (2H, široký s), 3,34 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,69 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,07 (3H, s), 2,01 (3H, s).
27 Způsob A: (±)-7-acetyl-5-(4-amino-3-methylfenyl)-7,8-dihydro-8-methýl-9H-1,3dioxolo[4,5-h] [2,3]benZodiazepin C20H21N3O3 (351,41) Acetonitril 121-123 75
Elementární analýza C Η N Vypočteno: 68,36(%) 6,02(%) 11,96(%) Nalezeno: 67,51 (%) 5,81 (%) 12,16 (%)
'H NMR (CDC13) δ 7,47 (ÍH, s), 7,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,76 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (1H, s), 5,99 (2H, m), 5,22 (1H, m), 4,08 (2H, široký s), 2,66 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,01 (3H, s), 1,31 (3H, d, J = 6,2 Hz).
28 Způsob A: (±)-5-(3-methyl-4-amino-fenyl)-7,8dihydro-8-methyl-7-propionyl-9H-1,3- dioxolo [4,5-h]-[2,3]benzodiazepin C2,H23N3O3 (365,44) Acetonitril 170-172 78
elementární analýza C Η N Vypočteno: 69,02 (%) 6,34 (%) 11,50(%) Nalezeno: 69,00 (%) 6,28 (%) 11,23 (%)
*H NMR (CDClj) δ 7,46 (1H, široký s), 7,33 (1H, dd, J = 8,2 Hz a J = 1,8 Hz), 6,76 (1H, s), 6,66 (1H, d , J = 8,3 Hz), 6,57 (1H, s), 6,00 (1H, d, J = 1,3 Hz), 5,95 (1H, d^J = 1,3 Hz), 5,21 (1H, m), 4,05 (2H, široký s), 2,65 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,18 (3H, s), 1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz).
• » 99 9
Č. příkladu Jméno sloučeniny Sumární vzorec Krystalizační rozpouštědlo Teplota tání °C Výtěžek (%)
29 Způsob B: (±)-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7-(N- cyklo-propyl-karbamoyl)-7,8-dihydro-8- -methyl-9H-l, 3-dioxolo [4, 5-h][2,3] benzodiazepin C22H24N4O3 (392,46) Diethylether 179-181 60
elementární analýza C Η N Vypočteno: 67,33 (%) 6,16 (%) 14,28 (%) Nalezeno: 67,29(%) 6,13(%) 14,10 (%)
*H NMR (CDClj) δ 7,29 (1H, s) 7,23( 1H, dd,J = 8,2Hz a J = 1,6Hz), 6,72 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,57 (1H, s), 6,08 (1 H, široký s), 5,98 (1H, s), 5,95 (1 H, d, J = 0,8 Hz), 5,16 (1H, m), 3,95 (2H, široký s), 2,81 (1H, dd, J = 14,1 Hz a J = 4,5 Hz), 2,64 (2H, m), 2,18 (3H, s), 1,15 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,71 (2H, m), 0,51 (2H, m).
30 Způsob A: (±)-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7,8- dihydro-8-methyl-7- (N-methoxy- karbamoyl)-9H-l, 3-dioxolo [4,5-h] [2,3] benzodiazepin C20H22N4O4 (382,42) Ethanol 150-152 78
Elementární analýza C Η N Vypočteno: 62,82 (%) 5,80 (%) 14,65 (%) Nalezeno: 62,49 (%) 5,83 (%) 14,35 (%)
Ή NMR (CDClj) δ 8,30 (1 H, s), 7,26 (1 H, široký s), 7,25 (1 H, dd, J = 8,2 Hz a J = 2,2 Hz), 6,75 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, s), 6,01 (1H, ď, J = 1,5 Hz), 5,98 (1H, d, J = 1, 5 Hz), 5, 18 (1H, m), 3,77 (3H, s), 2,70 (2H, m), 2,20 (3H, s), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz).
31 Způsob A: (+)-5- (4-amino-3-methyl-fenyl)-7, 8- dihydro-8-methyl-7- (N-methyl- karbamoyl)- -9H-1,3-dioxolo [4,5-h] [2,3] benzodiazepin C20H22N4O3 (366,42) Acetonitril 177-180 72
Elementární analýza G Η N Vypočteno: 65,56 (%) 6,05 (%) 15,29 (%) Nalezeno: 64,91 (%) 6,03 (%) 14,98 (%)
*H NMR (CDClj) δ 7,34 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J = 8,2 Hz a J = 2,4 Hz), 6,73 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,58 (1H, s), 5,97 (1H, d, J = 1,1 Hz), 5,95 (1H, d, J = 1,1 Hz), 5,87 (1H, m), 5,17 (1H, m), 3,98 (2H, široký s), 2,84 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 14,2 Hz a J = 4,7 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 140 Hz a J = 10,2 Hz), 2,18 (3H, s), 1,15 (3H, d, J = 6,3 Hz).
···· « ·· · · · · · • · · · «·· · ·· « • · · · · · · * • · · · · »· · · · · · ···«
Č. příkladu Jméno sloučeniny Sumární vzorec Krystalizační rozpouštědlo Teplota tání °C Výtěžek (%)
32 Způsob A: amid (±)-7-acetyl-5- (4-amino-3- methyl-fenyl)-7,8-dihydro-9H-l,3- dioxolo[4, 5-h] [2,3] benzodiazepin-8- karboxylové kyseliny C20H20N404 (380,41) Acetonitril 177-180 72
Elementární analýza C Η N Vypočteno: 63,15 (%) 5,30 (%) 14,73 (%) Nalezeno: 62,30 (%) 5,05 (%) 14,29 (%)
'H NMR ((CD3)) SO δ 7,30 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,3 Hz a J = 1,9 Hz), 7,07 (2H, široký s), 6,98 (1 H, s), 6,64 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, s), 6,10 (1H, d, J = 0,6 Hz), 6,06 (1H, s), 5,51 (2H, široký s), 5,24 (1H, dd, J = 12,3 Hz a J = 5,0 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 13,7 Hz a J = 5,0 Hz), 2,74 (1H, t, J = 13,0 Hz), 2,08 (3H, s), 2,00 (3H, s).
33 Způsob B: 5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-kyano- 9H-l,3-dioxolo[4,5-h] [2,3] benzodiazepin C18H14N4O2 (318,34) Acetonitril 252 - 255 54
Elementární analýza C Η N Vypočteno: 67,92 (%) 4,43 (%) 17,60 (%) Nalezeno: 67,66 (%) 4,30 (%) 17,02 (%)
’H NMR ((CD3))SO δ 7,27 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,19 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J = 8, Hz a J = 1,8 Hz), 6,82 (1H, s), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,18 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6,12 (1H, d, J = 0,7 Hz), 5,58 (2H, široký s), 3,75 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,10 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,08 (3H, s).
34 Způsob A: 5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8- (semikarbazono-methyl)-9H-1,3- dioxolo[4,5-h] [2,3] benzodiazepin C19H18N6O3 (378.39) Acetonitril 287-291 68
Elementární analýza C Η N Vypočteno: 60,31 (%) 4,79 (%) 22,21 (%) Nalezeno: 59,82 (%) 4,67 (%) 21,45 (%)
'H NMR (CDC13) δ 10,54 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,20 (2H, m), 6,82 (2H, široký s), 6,72 (1H, s), 6,64 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 6,13 (1 H, s), 6,03 (1H, s), 5,38 (2H, široký s), 4,42 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,56 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,09 (3H, s).
Č. příkladu Jméno sloučeniny Sumární vzorec Krystalizační rozpouštědlo Teplota tání °C Výtěžek (%)
35 7-acetyl-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8- methyl-7H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3] benzodiazepin C20H19N3O3 (349,39) Acetonitril 222 - 223 63
Způsob B: Elementární analýza C Η N Vypočteno: 68,75 (%) 5,48 (%) 12,03 (%) Nalezeno: 68,43 (%) 5,42 (%) 11,80 (%)
v Ή NMR (CDC13) δ 7,28 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,2 Hz a J = 2,0 Hz), 6,73 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,32 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,03 (1H, d, J = 1,1 Hz), 5,96 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,90 (2H, široký s), 2,27 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,23 (3H, s), 2,17 (3H, s).
36 5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7- (N- methyl-karbamoyl)-8-methyl-7H-1,3- dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepin C20H20N4O3 (36441) tertbutyl- methylether 208 - 209 69
Způsob B: Elementární analýza C Η N Vypočteno: 65,92 (%) 5,53 (%) 15,37 (%) Nalezeno: 65,07 (%) 5,48 (%) 14,81 (%)
lH NMR (CDCb) δ 7,20 (1H, d, J = 1,1Hz), 7,10(lh, dd, J = 8,2 Hz a J = 1,9Hz), d, 6,66 (1 H, s), 6,64 (1H, s), 6,63 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,13 (1H, s), 6,03 (1 H, q, J = 4,8 Hz), 6,00 (1H, široký s), 5,94 (1H, široký s), 3,90 (2H, široký s), 2,93 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,21 (3H,s), 2,16 (3H,s).
37 5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7- (N- cyklopropyl-karbamoyl)-8-methyl-7H- 1, 3-dioxolo-4,5-h][2,3] benzodiazepin C22H22N4O3 (390,45) ethanol 208-209 65
Způsob B: Elementární analýza C Η N Vypočteno: 67,68 (%) 5,68 (%) 14,35 (%) Nalezeno: 67,39 (%) 5,69 (%) 13,97 (%)
'H NMR (CDCI3) δ 7,15 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 8,4 Hz a J = 2,2 Hz), 6,67 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 6,22 (1H, s), 6,13 (1H, s), 6,01 (1 H, široký s), 5,95 (1H, široký s), 3,85 (2H, široký s), 2,72 (1H, m), 2,22 (3H, d, J = 1,1 Hz), 2,17 (3H, s), 0,76 (2H, m), 0,60 (2H, m).
Č. příkladu Jméno sloučeniny Sumární vzorec Krystalizační rozpouštědlo Teplota tání °C Výtěžek (%)
38 Způsob C: (±)-5-acetyl-5-(4-amino-3-methyl- fenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl- 9H-1,3-dioxolo[4,5- h] [2,3 ]benzodiazepin C21H20N4O3 (376,42) ethylacetát 156-158 62
Elementární analýza C Η N Vypočteno: 67,01 (%) 5,36 (%) 14,88 (%) Nalezeno: 64,39 (%) 5,55 (%) 14,42 (%)
Ή NMR (CDClj) δ 7,39 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,0 a 8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,07 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,01 (1H, d, J = 1,3 Hz), 4,06 (2H, široký s), 3,03 (1H, d, J. = 14,0 Hz), 2,93 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,18 (3H, s), 2,17 (3H, s), 1,81 (3H, s).
39 Způsob C: (±)-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8- kyano-7,8-dihydro-8-methyl-7- propionyl-9H-l ,3-dioxolo [4,5-h] [2,3]benzodiazepin monohydrát C22H22N4O3 (408,46) Diethylether 162-163 69
Elementární analýza C Η N Vypočteno: 64,69 (%) 5,92 (%) 13,72 (%) Nalezeno: 62,63 (%) 5,62 (%) 13,26 (%)
'H NMR (CDClj) δ 7,39 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,97 (1H, s), 6,67 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,63 (1H, s), 6,07 (1H, s), 6,01 (1H, s), 4,06 (2H, široký s), 3,03 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,92 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,60 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,81 (3H,s), 1,10 (3H, t, J = 7,4 Hz).
···: .í • · • · · • « · · • · · ·· ·· • · · · • · Φ
• · * · * ♦ · · · · · · · ·

Claims (27)

  1. Změněné
    1. Sloučenina o obecném vzorci (kde
    R1 znamená methyl, formyl, karboxyskupinu, kyanoskupinu, -CH=NOH, -CH=NNHCONH2 nebo-NR5R6, kde
    R5 a R6 jsou na sobě nezávislé a představují atom vodíku nebo nižší alkyl nebo spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5ti- nebo ótičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších atomů dusíku, síry a/nebo kyslíku,
    R2 je nitroskupina nebo aminoskupina;
    R3 znamená atom vodíku, nižší alkanoyl nebo CO-NR7R8, kde
    R7 a R8 nezávisle na sobě představují atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, nižší alkyl nebo cykloalkyl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 tinebo ótičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších atomů dusíku, síry a/nebo kyslíku;
    R4 je atom vodíku nebo nižší alkyl;
    tečkované čáry mají následující význam:
    nejsou-li přítomné substituenty R3 a R4, je vazba mezi polohami C8 a C9 jednoduchá a vazba mezi polohami C a N je dvojná;
    jestliže jsou přítomné substituenty R3 a R4, vazby mezi polohami C8 a C9 a mezi polohami C8 a N7 jsoujednoduché; a jestliže je přítomný substituent R3 a substituent R4 chybí, je vazba mezi polohami C8 a C9 dvojná a vazba mezi polohami C8 a N7 je jednoduchá) a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce (kde substituenty R1 a R2 jsou uvedeny, jak bylo uvedeno v nároku 1) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  4. 4.
    Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce • · (kde substituenty R1, R2 a R3 jsou uvedeny, jak bylo uvedeno v nároku 1) a jejich farmaceuticky-prijatelné adiční soli s kyselinami.
  5. 5. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde substituent R2 je aminoskupina.
  6. 6. Sloučeniny o obecném vzorci IB podle nároku 5.
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 6, kde substituent R1 je methyl nebo kyanoskupina; substituent R2 je aminoskupina; substituent R3 reprezentuje nižší alkanoyl nebo CONR7R8; substituent R7 je atom vodíku; substituent R8 je nižší alkyl, nižší alkoxyskupina nebo nižší cykloalkyl a substituent R4 se představuje atom vodíku nebo methyl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kterou je
    7-acetyl-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepin.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 7, kterými jsou:
    5-(3-methyl-4-amino-fenyl)-7-propionyl-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepin;
    5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7-(N-cyklopropyl-karbamoyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin;
    5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7-(N-methoxy-karbamoyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin;
    5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7-(N-methyl-karbamoyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin;
    • · · · · · » · ·» *·· >» »·· ·· «··«
    5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7-acetyl-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepin;
    5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-kyano-7-propionyl-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo [4,5-h] [2,3]benzodiazepin.
  10. 10. Sloučeniny podle nároku 4, kde substituent R1 je methyl; substituent R2 znamená aminoskupinu; substituent R3 je nižší alkanoyl nebo -CO-NR7R8; substituent R7 je atom vodíku a substituent R8 se představuje nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu nebo nižší cykloalkyl. ''
  11. 11. Sloučeniny podle nároku 10, kterými jsou:
    7-acetyl-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin; 7-(N-methyl-karbamoyl)-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-methyl-7H-1,3-dioxolo [4,5-h] [2,3 jbenzodiazepin;
    7-(N-cyklopropyl-karbamoyl)-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo [4,5-h] [2,3]benzodiazepin.
  12. 12. Způsob přípravy sloučenin o obecném vzorci I (kde
    R1 znamená methyl, formyl, karboxyskupinu, kyanoskupinu, -CH=NOH, -CH=NNHCONH2 nebo-NR5R6, kde
    R5 a R6 jsou na sobě nezávislé a představují atom vodíku nebo nižší alkyl nebo spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5ti- nebo ótičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších atomů dusíku, síry a/nebo kyslíku,
    R2 je nitroskupina nebo aminoskupina;
    R3 znamená atom vodíku, nižší alkanoyl nebo CO-NR7R8, kde
    R7 a R8 nezávisle na sobě představují atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, nižší alkyl nebo cykloalkyl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5tinebo ótičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších atomů dusíku, síry a/nebo kyslíku;
    R4 je atom vodíku nebo nižší alkyl;
    tečkované čáry mají následující význam:
    ·* nejsou-li přítomné substituenty R3 a R4, je vazba mezi polohami C8 a C9 jednoduchá a vazba mezi polohami C a N je dvojná;
    jestliže jsou přítomné substituenty R3 a R4, vazby mezi polohami C8 a C9 a mezi polohami C8 a N7 jsou jednoduché; a jestliže je přítomný substituent R3 a substituent R4 chybí, je vazba mezi polohami C8 a C9 dvojná a vazba mezi polohami C8 a N7 je jednoduchá) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) přípravu 8-formyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepinu o vzorci oxidací 8-methyl-5-(4-nitro-3-methyl-fenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepinu o obecném vzorci nebo
    b) přípravu 5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8karboxylové kyseliny o vzorci ·· ·· • » « ·
    9 9 9 « · · *9 · 9 · 9
    b) přípravu 5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8karboxylové kyseliny o vzorci
    IV oxidací 8-formyl-5-(3-methyl-4-nitro-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu o obecném vzorci ΙΠ;
    nebo
    c) přípravu sloučenin o obecném vzorci (kde Y znamená odstupující skupinu), reakcí sloučeniny o vzorci IV se sloučeninou schopnou zavést skupinu Y; nebo
    d) přípravu sloučeniny o obecném vzorci
    I (kde substituent R7 a substituent R8 jsou uvedeny výše), reakcí karboxylové kyseliny o vzorci IV nebo jejího reaktivního derivátu o vzorci V s aminem o obecném vzorci HNR7R8; nebo
    e) přípravu sloučenin o obecném vzorci
    VII (kde substituent R1 představuje kyanoskupinu, -CH=NOH nebo -CH=NNHCONH2), přeměnou formylové skupiny ve sloučenině o obecném vzorci ΠΙ na skupinu R1; nebo
    f) přípravu sloučenin o obecném vzorci (kde substituent R1 a substituent R4 jsou uvedeny výše), saturací dvojné vazby
    8 7
    C -N adicí nebo redukcí; nebo
    g) přípravu sloučenin o obecném vzorci (kde substituent R3 je nižší alkanoyl), reakcí sloučeniny o obecném o vzorci VIII se sloučeninou schopnou zavést nižší alkanoyl; nebo
    h) přípravu sloučenin o obecném vzorci (kde Y je odstupující skupina a substituent R1 a substituent R4 jsou uvedeny, jak bylo uvedeno výše), reakcí sloučeniny o obecném vzorci VIII se sloučeninou schopnou zavést skupinu-COY; nebo
    i) přípravu sloučenin o obecném vzorci (kde substituenty R1, R4, R7 a R8 jsou uvedeny výše), reakcí sloučeniny o obecném vzorci X nebo odpovídající volné karboxylové kyseliny s aminem o obecném vzorci HNR7R8; nebo
    j) přípravu sloučenin o obecném vzorci ♦·····«· ·· ·· w «»·»··♦»···
    41 · · · · · · * ♦ » · · · · · · · ·· ··· ♦· r·· »* ·♦·· (kde Z znamená odstupující skupinu), reakcí sloučeniny o vzorci Π se sloučeninou schopnou zavést skupinu -COZ; nebo
    k) přípravu sloučenin o obecném vzorci
    XIII (kde substituenty R7 a R8 jsou uvedeny, jak bylo uvedeno výše), reakcí sloučeniny o obecném vzorci ΧΠ s aminem o obecném vzorci HNR7R8; nebo
    1) přípravu sloučenin o obecném vzorci I, kde substituent R2 znamená aminoskupinu, redukcí odpovídající sloučeniny o obecném vzorci I, kde substituent R2 je nitroskupina;
    a je-li to požadováno, konverzi sloučeniny o obecném vzorci I na její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo uvolnění sloučeniny o obecném vzorci I ze soli.
  13. 13. Způsob podle způsobu 1) nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje redukci sloučeniny o obecném vzorci II, VII, IX, XI, XII nebo ΧΙΠ.
    ···· .» ·♦ « ♦♦ ··
    9 9 * · » 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 · 9
    99 999 99 999 99 9999
  14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že redukce se provádí pomocí chloridu cínatého, dithioničitanu sodného nebo způsobem katalytické hydrogenace.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje použití Raney-niklu, palladia nebo platiny jako katalyzátoru a jako zdroj vodíku vodík, hydrazin, hydrazin hydrát, kyselinu mravenčí, trialkylammoniumformiát nebo alkalický formiát.
  16. 16. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu o obecném vzorci I (kde
    R1 znamená methyl, formyl, karboxyskupinu, kyanoskupinu, -CH=NOH, -CH=NNHCONH2 nebo-NR5R6, kde
    R5 a R6 jsou na sobě nezávislé a představují atom vodíku nebo nižší alkyl nebo spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5ti- nebo ótičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších atomů dusíku, síry a/nebo kyslíku,
    R2 je nitroskupina nebo aminoskupina;
    R3 znamená atom vodíku, nižší alkanoyl nebo CO-NR7R8, kde
    R7 a R8 nezávisle na sobě představují atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, nižší alkyl nebo cykloalkyl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5tinebo ótičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších atomů dusíku, síry a/nebo kyslíku;
    R4 je atom vodíku nebo nižší alkyl;
    tečkované čáry mají následující význam:
    nejsou-li přítomné substituenty R3 a R4, je vazba mezi polohami C8 a C9 jednoduchá a vazba mezi polohami C8 a N7 je dvojná;
    jestliže jsou přítomné substituenty R3 a R4, vazby mezi polohami C8 a C9 a mezi polohami C8 aN7 jsou jednoduché; a jestliže je přítomný substituent R3 a substituent R4 chybí, je vazba mezi polohami C8 a C9 dvojná a vazba mezi polohami C aN je jednoduchá) nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
    ···· * · ·· ·· » ·· » · *· * · * · • · · · · t · ·
  17. 17. Farmaceutické kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahují sloučeninu o obecném vzorci I, kde substituent R2 je aminoskupina.
  18. 18. Farmaceutické kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahují sloučeninu o obecném vzorci ΓΒ.
  19. 19. Farmaceutické kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahují sloučeninu o obecném vzorci IB, kde substituent R1 je methyl nebo kyanoskupina; substituent R je aminoskupina; substituent R reprezentuje nižší alkanoyl nebo -CONR7R8; substituent R7 je atom vodíku; substituent R8 je nižší alkyl, nižší alkoxyskupina nebo nižší cykloalkyl a substituent R4 představuje atom vodíku nebo methyl.
  20. 20. Farmaceutické kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahují 7-acetyl-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l ,3dioxolo[4,5-h][2,3] benzodiazepin.
  21. 21. Farmaceutické kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahují 5-(3-methyl-4-amino-fenyl)-7-propionyl-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepin;
    5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7-(N-cyklopropyl-karbamoyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin;
    5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7-(N-methoxy-karbamoyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin;
    5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7-(N-methyl-karbamoyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin;
    5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-7-acetyl-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepin;
    5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-kyano-7-propionyl-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin.
  22. 22. Farmaceutické kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že jako aktivní i 2 složku obsahují sloučeninu o obecném vzorci IC, kde substituent R methyl; substituent R • 9 9 Α» AA
    A ♦ « » A * A AAAA
    A · AAA A A ·
    A AAAA AAAA *
    A A · A A » AAA
    AA AAA AA AAA A· AAAA ··** znamená aminoskupinu; substituent R3 je nižší alkanoyl nebo -CO-NR7R8; substituent R7 o
    je atom vodíku a substituent R se představuje nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu nebo nižší cykloalkyl.
  23. 23. Farmaceutické kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahují
    7-acetyl-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin;
    7-(N-methyl-karbamoyl)-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo [4,5-h][2,3]benzodiazepin;
    7-(N-cyklopropyl-karbamoyl)-5-(4-amino-3-methyl-fenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo [4,5 -h] [2,3 jbenzodiazepin.
  24. 24. Farmaceutické kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahují sloučeninu o obecném vzorci I, jak je definováno v nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, přičemž mají účinek jako neuroprotektivní činidlo, jsou užitečné při léčbě symptomů provázejících všechny druhy chronických nebo akutních neurodegenerativních změn, zejména při Parkinsonově nemoci, Alzheimerově nemoci, amyotropní laterální skleróze, mrtvici, akutním poranění hlavy, epilepsii, proti křečím, zmírňující bolest, ovlivňující zvracení, schizofrenii, migrény, problémy s močením, působící jako anxiolytika, proti závislosti na návykových látkách a pro zmírnění symptomů Parkinsonismu.
  25. 25. Způsob přípravy farmaceutických kompozic podle nároků 16-23, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny o obecném vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami s inertním pevným nebo tekutým farmaceutickým nosičem a převedení této směsi na galenickou formu.
  26. 26. Použití sloučenin o obecném vzorci I a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických kompozic, které mají účinek jako neuroprotektivní činidlo, jsou užitečné při léčbě symptomů provázejících všechny druhy chronických nebo akutních neurodegenerativních změn, zejména při Parkinsonově nemoci, Alzheimerově nemoci, amyotropní laterální skleróze, mrtvici, akutním poranění hlavy, epilepsii, proti křečím, zmírňující bolest, ovlivňující zvracení, schizofrenii, migrény,
    Φ··· · φφ * φ* φφ φ ·< φ · «φ φ φ · φ • · φφφ φ φ · • φ * φ » φ φφφ • Φ φφφ φφ φφφ φφ φφφφ problémy s močením, působící jako anxiolytika, proti závislosti na návykových látkách a pro zmírnění symptomů Parkinsonismu,
  27. 27. Způsob léčení symptomů doprovázející všechny druhy chronických nebo akutních neurodegenerativních změn, zejména při Parkinsonově nemoci, Alzheimerově nemoci, amyotropní laterální skleróze, mrtvici, akutním poranění hlavy, epilepsii, proti křečím, zmírňující bolest, ovlivňující zvracení, schizofrenii, migrény, problémy s močením, působící jako anxiolytika, proti závislosti na návykových látkách a pro zmírnění symptomů Parkinsonismu, vyznačující se tím, že zahrnují podání účinného množství sloučeniny o obecném vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pacientovi při potřebě takového léčení.
CZ20014698A 1999-07-07 2000-07-04 2,3-Benzodiazepinové deriváty CZ20014698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9902291A HU227128B1 (en) 1999-07-07 1999-07-07 New 2,3-benzodiazepine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014698A3 true CZ20014698A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=89998666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014698A CZ20014698A3 (cs) 1999-07-07 2000-07-04 2,3-Benzodiazepinové deriváty

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7053082B1 (cs)
EP (1) EP1200442B8 (cs)
JP (1) JP2003504372A (cs)
KR (1) KR100818001B1 (cs)
CN (1) CN1162432C (cs)
AT (1) ATE243699T1 (cs)
AU (1) AU5836300A (cs)
BG (1) BG65405B1 (cs)
CA (1) CA2378305A1 (cs)
CZ (1) CZ20014698A3 (cs)
DE (1) DE60003561T2 (cs)
DK (1) DK1200442T3 (cs)
HK (1) HK1047581B (cs)
HR (1) HRP20020015B1 (cs)
HU (1) HU227128B1 (cs)
PL (1) PL351839A1 (cs)
RO (1) RO121853B1 (cs)
RU (1) RU2243228C2 (cs)
SK (1) SK286680B6 (cs)
UA (1) UA72261C2 (cs)
WO (1) WO2001004122A2 (cs)
YU (1) YU402A (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU225100B1 (hu) * 2000-12-21 2006-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
US6858605B2 (en) 2003-02-04 2005-02-22 Ivax Drug Research Institute, Ltd. Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives
WO2007077469A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Egis Gyógyszergyár Optical isomers of dihydro-2,3-benzodiazepines and their stereoselective synthesis
FR2972454B1 (fr) * 2011-03-08 2013-03-01 Servier Lab Nouveaux derives dihydro-oxazolobenzodiazepinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179018B (en) * 1978-10-19 1982-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives
HU191702B (en) * 1984-06-27 1987-03-30 Gyogyszerkutato Intezet New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines
HU191698B (en) * 1984-07-27 1987-03-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines
HU195788B (en) * 1986-05-21 1988-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them
HU206719B (en) * 1990-12-21 1992-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them
HU219778B (hu) * 1990-12-21 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU219777B (hu) * 1993-07-02 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására
DE4428835A1 (de) * 1994-08-01 1996-02-08 Schering Ag Neue 3-substituierte 3H-2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DK1157992T3 (da) * 1994-08-31 2005-10-24 Lilly Co Eli Dihydro-2,3-benzodiazepinederivativer
US5891871A (en) * 1996-03-21 1999-04-06 Cocensys, Inc. Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof
UA67749C2 (uk) * 1997-08-12 2004-07-15 Егіш Дьйодьсердьяр Рт. Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування

Also Published As

Publication number Publication date
CN1370174A (zh) 2002-09-18
RO121853B1 (ro) 2008-06-30
AU5836300A (en) 2001-01-30
EP1200442B1 (en) 2003-06-25
RU2243228C2 (ru) 2004-12-27
PL351839A1 (en) 2003-06-16
BG65405B1 (bg) 2008-06-30
EP1200442B8 (en) 2003-08-20
DK1200442T3 (da) 2003-10-20
UA72261C2 (uk) 2005-02-15
WO2001004122A3 (en) 2001-05-10
EP1200442A1 (en) 2002-05-02
HUP9902291A2 (hu) 2001-12-28
YU402A (sh) 2004-11-25
BG106281A (en) 2003-01-31
WO2001004122A2 (en) 2001-01-18
US7053082B1 (en) 2006-05-30
SK286680B6 (sk) 2009-03-05
CA2378305A1 (en) 2001-01-18
HU9902291D0 (en) 1999-09-28
DE60003561T2 (de) 2004-04-29
HRP20020015B1 (en) 2005-02-28
HK1047581B (zh) 2004-04-30
ATE243699T1 (de) 2003-07-15
HK1047581A1 (en) 2003-02-28
CN1162432C (zh) 2004-08-18
SK172002A3 (en) 2002-06-04
JP2003504372A (ja) 2003-02-04
KR20020022765A (ko) 2002-03-27
KR100818001B1 (ko) 2008-03-31
HU227128B1 (en) 2010-07-28
HRP20020015A2 (en) 2004-08-31
DE60003561D1 (de) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2003057161A2 (en) BENZOTHIENO [3,2-c]PYRAZOLYL AND BENZOFURANO [3,2-c] PYRAZOLYL COMPOUNDS, THEIR USE IN DISEASES ASSOCIATED WITH THE 5-HT2C RECEPTOR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF
JPH11511741A (ja) 環状アミジン化合物から誘導される酸化窒素シンターゼインヒビター
HRP20050681A2 (en) Triazole compounds useful in therapy
US6562810B1 (en) 8-substituted-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives, as AMPA/kainate receptor inhibitors
CZ97897A3 (en) Novel derivatives of 2,3-benzodiazepine
CZ20014698A3 (cs) 2,3-Benzodiazepinové deriváty
EP1015457B1 (en) 1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives as ampa/kainate receptor inhibitors
JP4201252B2 (ja) 新規な２，３−ベンゾジアゼピン誘導体及び該誘導体を有効成分として含有する医薬組成物
CZ2000433A3 (cs) Deriváty 1,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodiazepinu, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob přípravy účinné složky
MXPA00001486A (en) 8-SUBSTITUTED-9H-1,3-DIOXOLO/4,5-h//2,3/BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, AS AMPA/KAINATE RECEPTOR INHIBITORS
MXPA00001487A (en) 1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives as ampa/kainate receptor inhibitors
MXPA06008355A (en) Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity