JP2003504372A - 新規な２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

新規な２，３−ベンゾジアゼピン誘導体

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JP2003504372A
JP2003504372A JP2001509731A JP2001509731A JP2003504372A JP 2003504372 A JP2003504372 A JP 2003504372A JP 2001509731 A JP2001509731 A JP 2001509731A JP 2001509731 A JP2001509731 A JP 2001509731A JP 2003504372 A JP2003504372 A JP 2003504372A
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benzodiazepine
phenyl
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サボー ゲーザ
バルコーツイ ヨーゼフ
ラートカイ ゾルターン
ブラシュコー ガーボル
シミグ ジューラ
ギグレル ガーボル
マルトネー マルコー ベルナデト
レーヴァイ ヂョルヂィ
チハニ カーロリー
エヂェド アンドラーシュ
シモー アンナマーリア
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Egis Pharmaceuticals PLC
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ） 【化４０】 ［式中、Ｒ1は、メチル、ホルミル、カルボキシ、シアノ、-CH=NOH、-CH=NNHCONH2、又は-NR5R6基（ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素又は低級アルキル基を表すか、又は窒素原子に結合して、該窒素原子と一緒になって、任意に１以上の窒素、イオウ及び／又は酸素原子をさらに含有する５員又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成する）であり；Ｒ2は、ニトロ又はアミノ基であり；Ｒ3は、水素、低級アルカノイル又はCO-NR7R8基（ここで、Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、低級アルコキシ、低級アルキル基又は低級シクロアルキルを表すか、又は窒素原子に結合して、該窒素原子と一緒になって、任意に１以上の窒素、イオウ及び／又は酸素原子をさらに含有する５員又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成する）であり；Ｒ4は、水素又は低級アルキル基であり；点線は、次の意味を有する：Ｒ3及びＲ4が存在しない場合、Ｃ8とＣ9との間の結合は単結合であり、Ｃ8とＮ7との間の結合は二重結合であり；Ｒ3及びＲ4が存在する場合、Ｃ8とＣ9との間の結合及びＣ8とＮ7との間の結合は、いずれも単結合であり；及びＲ3が存在し、Ｒ4が存在しない場合、Ｃ8とＣ9との間の結合は二重結合であり、Ｃ8とＮ7との間の結合は単結合である］で表される新規な２,３−ベンゾジアゼピン誘導体及びその塩に関する。本発明の化合物は神経保護効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規な２,３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製法及び該誘導体を
含有する医薬組成物に関する。さらに詳しく述べれば、本発明は、５位に４−ア
ミノ又はニトロ−３−メチル−フェニル置換基を有する１,３−ジオキソロ[４,
５−ｈ][２,３]−ベンゾジアゼピン、その製法及び該化合物を含有する医薬組成
物に関する。
【０００２】 従来技術によれば、生物学的に活性ないくつかの２,３−ベンゾジアゼピン誘
導体が開示されている（例えば、ハンガリー国特許第155,572号、同第179,018号
、同第191,698号、同第191,702号、同第195,788号及び同第206,719号）。このよ
うな公知の化合物は、不安抑制特性、抗うつ特性、鎮痙特性、筋弛緩特性及び神
経保護（neuroprotective）特性を有する。
【０００３】 グルタミン酸は、最も重要な中枢神経系の刺激性神経伝達物質（刺激性アミノ
酸）である。グルタミン酸神経伝達物質のレセプターは、２つのグループ、すな
わち、イオノトロピックレセプター（イオンチャンネルに結合する）及びメタボ
トロピックレセプターに分けられる。イオノトロピックレセプターは、中枢神経
系の機能、例えば、学習機能のほぼいずれのプロセス、あらゆる種類の記憶、急
性及び慢性の神経変性及び細胞の衰退に関するプロセスにおいて役割を担ってい
る。このようなレセプターは、痛みの知覚、運動機能、排尿反射及び心臓血管の
ホメオスタシスにおいても役割を担っている。
【０００４】 イオノトロピック刺激性レセプターには、２つのタイプ、すなわち、NMDA及び
AMPA/カイネート（cainate）タイプのレセプターが存在する。AMPA/カイネート
タイプのレセプターは、いわゆる迅速なシナプス機能用の第１の位置において働
き、一方、NMDAレセプターは、迅速なシナプスプロセスによって処理される遅い
シナプス作用を調整する。このように、AMPA/カイネートタイプのレセプターは
、NMDAレセプターの機能に間接的に影響を及ぼす。これにより、中枢神経系の多
くの作用及び全生物は、AMPA/カイネートレセプターの拮抗質の援助によって調
整されることが理解される。
【０００５】 AMPA/カイネートレセプター拮抗質には、２つのタイプ、すなわち競争性及び
非競争性拮抗質がある。異なる阻害特性のため、非競争性拮抗質は、競争性拮抗
質よりも有利である。非競争性拮抗質の第１の代表的なものは、約１５年前に合
成された１−(４−アミノ−フェニル)−４−メチル−７,８−メチレンジオキシ
−５Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピンである。この化合物の発見以来、いくつかの
非競争性AMPA/カイネート拮抗質２,３−ベンゾジアゼピンが調製されてきた（S.
D. Donevantら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29(1994)；E. S. Viziら
, CNS Drug Reviews, 2, 91-126(1996)）。
【０００６】 AMPA/カイネートレセプターに対して非競争性の拮抗質作用を発揮する２,３−
ベンゾジアゼピンの治療上の用途は多方面にわたる。本願出願人の研究者らによ
って合成された２,３−ベンゾジアゼピンは、全ての種類の急性又は慢性神経変
性に伴う症状（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化
症、発作、急性の頭部損傷等）のケースにおいて、神経保護剤として使用される
。これらの用途に加えて、AMPA/カイネート拮抗作用を有する２,３−ベンゾジア
ゼピンは、てんかんの如き他の症状の治療、鎮痙薬、鎮痛薬、制吐薬として、精
神分裂病、片頭痛、排尿に関する問題に対して、不安抑制剤として、薬物依存症
に対して、パーキンソン症候群等の緩和のためにも使用される（I. Tarnawa及び
E. S. Vizi, Restorative Neurol. Neurosci. 13, 41-57, (1998)）。
【０００７】 本発明の目的は、有利な生物学的特性を有する２,３−ベンゾジアゼピン誘導
体を提供することである。
【０００８】 このような目的は、本発明によって解決される。
【０００９】 本発明によれば、一般式（Ｉ）
【化１７】 ［式中、Ｒ1は、メチル、ホルミル、カルボキシ、シアノ、-CH=NOH、-CH=NNHCON
H2、又は-NR5R6基（ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素又は低級アル
キル基を表すか、又は窒素原子に結合して、該窒素原子と一緒になって、任意に
１以上の窒素、イオウ及び／又は酸素原子をさらに含有する５員又は６員の飽和
又は不飽和複素環を形成する）であり；Ｒ2は、ニトロ又はアミノ基であり；Ｒ3 は、水素、低級アルカノイル又はCO-NR7R8基（ここで、Ｒ7及びＲ8は、互いに独
立して、水素、低級アルコキシ、低級アルキル又は低級シクロアルキル基を表す
か、又は窒素原子に結合して、該窒素原子と一緒になって、任意に１以上の窒素
、イオウ及び／又は酸素原子をさらに含有する５員又は６員の飽和又は不飽和複
素環を形成する）であり；Ｒ4は、水素又は低級アルキル基であり；点線は、次
の意味を有する：Ｒ3及びＲ4が存在しない場合、Ｃ8とＣ9との間の結合は単結合
であり、Ｃ8とＮ7との間の結合は二重結合であり；Ｒ3及びＲ4が存在する場合、
Ｃ8とＣ9との間の結合及びＣ8とＮ7との間の結合は、いずれも単結合であり；及
びＲ3が存在し、Ｒ4が存在しない場合、Ｃ8とＣ9との間の結合は二重結合であり
、Ｃ8とＮ7との間の結合は単結合である］で表される化合物及びその薬学上許容
される塩が提供される。
【００１０】 一般式（Ｉ）で表される化合物は、位置７−８間及び８−９間の二重結合に応
じて、３つのグループに分けられる。
【００１１】 位置Ｃ8−Ｃ9間に単結合及びＣ8−Ｎ7間に二重結合を有し、Ｒ3及びＲ4が存在
しない化合物は、一般式（IA）
【化１８】 （式中、Ｒ1及びＲ2は上記のとおりである）に相当する。
【００１２】 位置Ｃ8−Ｃ9及びＣ8−Ｎ7間に単結合を有し、Ｒ3及びＲ4が存在する化合物は
、一般式（IB）
【化１９】 （式中、Ｒ1及びＲ2は上記のとおりである）に相当する。
【００１３】 位置Ｃ8−Ｃ9間に二重結合及び位置Ｃ8−Ｎ7間に単結合を有し、Ｒ3が存在す
るが、Ｒ4が存在しない化合物は、一般式（IC）
【化２０】 （式中、Ｒ1及びＲ2は上記のとおりである）に相当する。
【００１４】 この明細書全体をとおして使用している用語は、下記の定義を有する。
【００１５】 用語「低級アルキル基」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有
する直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２級−ブチル基等）を意味する。
【００１６】 用語「低級アルコキシ基」は、酸素原子を介して結合した上述の低級アルキル
基（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ基等）を意味する。
【００１７】 用語「低級シクロアルキル基」は、３〜６個の炭素原子を含有する環状炭化水
素基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シル基）を意味する。
【００１８】 用語「任意に１以上の窒素、イオウ及び／又は酸素原子をさらに含有する５員
又は６員の飽和又は不飽和複素環」は、例えば、イミダゾール、ピラゾール、ピ
リダジン、ピラジン、ピロリジン、チアゾール、チアジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、又はモルホリン環等を意味する。このような環は、任意に、１以上の同一
又は異なる置換基（例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、
ヒドロキシ基及び／又はハロゲン）を含有できる。
【００１９】 用語「薬学上許容される酸付加塩」は、薬学上許容される無機酸又は有機酸に
よって形成された塩を意味する。塩の形成には、例えば、次の酸を使用できる：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、
リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸等。
【００２０】 一般式（Ｉ）で表される化合物は、キラル炭素原子を含有する。本発明は、一
般式（Ｉ）で表される化合物の全ての立体異性体、及びラセミ体を含むその混合
物を包含する。
【００２１】 特定の置換基が存在する場合、一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｅ−及びＺ
−異性体（互変異性）の形で存在できる。本発明は、一般式（Ｉ）で表される化
合物の全てのＥ−及びＺ−異性体及び互変異性体及びその混合物を包含する。
【００２２】 本発明の化合物の好ましいグループは、一般式（Ｉ）において、Ｒ2がアミノ
基である誘導体である。
【００２３】 一般式（IB）において、Ｒ2がアミノ基である化合物は、特に好ましい特性を
有する。
【００２４】 一般式（IB）で表される化合物の特に好ましいサブグループは、Ｒ1がメチル
又はシアノ基であり；Ｒ2がアミノ基であり；Ｒ3が低級アルカノイル又は-CONR7 R8基（ここで、Ｒ7は水素であり；Ｒ8は低級アルキル、低級アルコキシ、又は低
級シクロアルキル基である）であり；及びＲ4が水素又はメチル基である誘導体
である。
【００２５】 上記化合物の特に好適なものは、７−アセチル−５−(４−アミノ−３−メチ
ル−フェニル)−７,８−ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,
５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンである。
【００２６】 一般式（IB）で表される下記の化合物は、貴重な特性を有する：５−(３−メ
チル−４−アミノ−フェニル)−７−プロピオニル−７,８−ジヒドロ−８−メチ
ル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン；５−(４−
アミノ−３−メチル−フェニル)−７−(Ｎ−シクロプロピル−カルバモイル)−
７,８−ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベ
ンゾジアゼピン；５−(４−アミノ−３−メチル−フェニル)−７−(Ｎ−メトキ
シ−カルバモイル)−７,８−ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[
４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン；５−(４−アミノ−３−メチル−フェニル
)−７−(Ｎ−メチル−カルバモイル)−７,８−ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１
,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン；５−(４−アミノ−３−
メチル−フェニル)−７−アセチル−８−シアノ−７,８−ジヒドロ−８−メチル
−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン；５−(４−ア
ミノ−３−メチル−フェニル)−８−シアノ−７−プロピオニル−７,８−ジヒド
ロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピ
ン。 本発明のさらに好適なグループは、一般式（IC）において、Ｒ1がメチル基で
あり；Ｒ2がアミノ基であり；Ｒ3が低級アルカノイル又は-CO-NR7R8基（ここで
、Ｒ7は水素であり、Ｒ8は低級アルキル、低級アルコキシ又は低級シクロアルキ
ル基である）である誘導体である。 一般式（IC）で表される化合物の好適なものは、７−アセチル−５−(４−ア
ミノ−３−メチル−フェニル)−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−
ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン；７−(Ｎ−メチル−カルバモイル)−５−(４−ア
ミノ−３−メチル−フェニル)−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−
ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン；７−(Ｎ−シクロプロピル−カルバモイル)−５−
(４−アミノ−３−メチル−フェニル)−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[
４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンである。 本発明の他の態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物及び及びその薬学
上許容される酸付加塩を製造する方法において、ａ）構造式（II）
【化２１】 で表される８−メチル−５−(４−ニトロ−３−メチル−フェニル)−９Ｈ−１,
３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを酸化させて、構造式（II
I）
【化２２】 で表される８−ホルミル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１
,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを調製し；又はｂ）上記
構造式（III）で表される８−ホルミル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニ
ル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを酸化させ
て、構造式（IV）
【化２３】 で表される５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソ
ロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸を調製し；又はｃ）上
記構造式（IV）で表される化合物を、基Ｙを導入しうる化合物と反応させて、一
般式（Ｖ）
【化２４】 （式中、Ｙは離脱基である）で表される化合物を調製し；又はｄ）上記構造式（
IV）で表されるカルボン酸又は一般式（Ｖ）で表されるその反応性誘導体を、一
般式 HNR7R8 で表されるアミンと反応させて、一般式（VI）
【化２５】 （式中、Ｒ7及びＲ8は上記のとおりである）で表される化合物を調製し；又はｅ
）上記構造式（III）で表される化合物において、ホルミル基をＲ1基に変換して
、一般式（VII）
【化２６】 （式中、Ｒ1'は、シアノ、-CH=NOH又は-CH=NNHCONH2基である）で表される化合
物を調製し；又はｆ）付加又は還元によって、Ｃ8−Ｎ7間の二重結合を飽和して
、一般式（VIII）
【化２７】 （式中、Ｒ1及びＲ4は上記のとおりである）で表される化合物を調製し；又はｇ
）上記一般式（VIII）で表される化合物を、低級アルカノイル基を導入しうる化
合物と反応させて、一般式（IX）
【化２８】 （式中、Ｒ3'は低級アルカノイル基である）で表される化合物を調製し；又はｈ
）上記一般式（VIII）で表される化合物を、-COY基を導入しうる化合物と反応さ
せて、一般式（Ｘ）
【化２９】 （式中、Ｙは離脱基であり、Ｒ1及びＲ4は上記のとおりである）で表される化合
物を調製し；又はｉ）上記一般式（Ｘ）で表される化合物又相当する遊離カルボ
ン酸を、一般式 HNR7R8 で表されるアミンと反応させて、一般式（XI）
【化３０】 （式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7及びＲ8は上記のとおりである）で表される化合物を調製
し；又はｊ）上記構造式（II）で表される化合物を、-COZ基を導入しうる化合物
と反応させて、一般式（XII）
【化３１】 （式中、Ｚは離脱基である）で表される化合物を調製し；又はｋ）上記一般式（
XII）で表される化合物を、一般式 HNR7R8 で表されるアミンと反応させて、一般式（XIII）
【化３２】 （式中、Ｒ7及びＲ8は上記のとおりである）で表される化合物を調製し；又はｌ
）一般式（Ｉ）におけるＲ2がニトロ基である相当する化合物を還元して、一般
式（Ｉ）におけるＲ2がアミノ基である化合物を調製し；及び所望により、一般
式（Ｉ）で表される化合物を、その薬学上許容される酸付加塩に変換させるか、
又は一般式（Ｉ）で表される化合物を塩から遊離させることからなる一般式（Ｉ
）で表される化合物及びその薬学上好適な酸付加塩の製法が提供される。
【００２７】 プロセスａ）によれば、構造式（II）で表される化合物において、メチル基を
酸化させて、ホルミル基として、構造式（III）で表される化合物を得る。酸化
反応は、それ自体公知の方法によって行われる（Houben-Weyl: Methoden der or
ganischen Chemie, Aldehyde, Band E3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (19
83) ）。酸化剤としては、好ましくは、酸化セレン(IV)が使用される。構造式（
II）で表される化合物は、ハンガリー国特許第191,702号と同様にして調製され
る。
【００２８】 プロセスｂ）によれば、構造式（III）で表されるホルミル化合物を酸化させ
て、構造式（IV）で表されるカルボン酸とする。酸化反応は、それ自体公知の方
法によって行われる（Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Carbon
saure und Carbonsaure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart,
(1985); Saul Patai: The chemistry of acid derivatives, John Wiley and S
ons, New York ）。反応は、好ましくは、アルカリ性媒体中における硝酸銀(I)
の補助によって実施される。
【００２９】 プロセスｃ）によれば、構造式（IV）で表されるカルボン酸を、基Ｙを導入し
うる試薬と反応させることによって、一般式（Ｖ）で表される化合物が調製され
る。上記基Ｙは、好適な離脱基、例えば、ハロゲン（例えば、塩素又は臭素）、
スルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンス
ルホニルオキシ、ｐ−トリル−スルホニルオキシ又はベンゼンスルホニルオキシ
基等の如きアルキル−又はアリールスルホニルオキシ基）又はイミダゾリル基で
ある。基Ｙは、特に好ましくは、イミダゾリル基である。プロセスは、それ自体
公知の方法によって実施される（Houben-Weyl: Methoden der organischen Chem
ie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart, (1985)）。イミダゾリル基は、構造式（IV）で表される化合物を、
媒体として溶媒中で、１,１'−カルボニル−ジイミダゾールと反応させることに
よって導入される。
【００３０】 プロセスｄ）によれば、構造式（IV）で表される化合物又は一般式（Ｖ）で表
されるその反応性誘導体を、一般式 HNR7R8 で表されるアミンと反応させることによって、一般式（VI）で表されるアミノ化
合物が調製される。反応は、それ自体公知の方法によって実施される（Houben-W
eyl: Methoden der organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Deriva
te, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985); Saul Patai: The che
mistry of amide group, Interscience Publishers, 1970）。一般式（Ｖ）にお
いて、Ｙがイミダゾリル基である化合物を使用することが好ましい。
【００３１】 プロセスｅ）によれば、構造式（III）で表される化合物において、ホルミル
基をＲ1基に変換させることによって一般式（VII）で表される化合物が調製され
る。プロセスは、それ自体公知の方法によって実施される（Houben-Weyl: Metho
den der organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Band E
5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1985); Houben-Weyl: Methoden der org
anischen Chemie, Organische Stickstoff-Verbindungen mit einer C,N-Doppel
bindung, Teil 14, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1990)）。構造式（III
）で表される化合物を、ヒドロキシルアミン又はその塩（例えば、塩酸塩）と反
応させることによって、一般式（VII）においてＲ1'が-CH=NOH基である化合物が
調製される。このようにして得られた生成物を脱水剤で処理する際に、一般式（
VII）においてＲ1'がシアノ基である化合物が生成される。脱水剤として、好ま
しくは、塩化メタンスルホニルが使用される。構造式（III）で表される化合物
をセミカルバジド又はその塩（例えば、塩酸塩）と反応させることによって、一
般式（VII）においてＲ1'が-CH=NNHCONH2基である化合物が調製される。
【００３２】 プロセスｆ）によれば、付加又は還元によりＣ8−Ｎ7間の二重結合を飽和する
ことによって、一般式（VIII）で表される化合物が調製される。このプロセスの
１実施態様によれば、構造式（II）で表される化合物の二重結合部分に、シアン
化水素を付加する。このようにして、一般式（VIII）において、Ｒ1がシアノ基
であり、Ｒ4がメチル基である化合物が得られる。このプロセスの他の実施態様
によれば、構造式（II）又は一般式（VI）で表される化合物のＣ8−Ｎ7間の二重
結合を飽和させて、一般式（VIII）において、Ｒ1がメチル又は-CO-NR7R8基であ
る化合物を得る。上記反応は、公知の方法によって実施される（Houben-Weyl: M
ethoden der organischen Chemie, Band IV, Reduktion, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart, (1989)又はハンガリー国特許第186,760号）。
【００３３】 プロセスｇ）によれば、一般式（VIII）で表される化合物を、低級アルカノイ
ル基を導入しうる試薬と反応させることによって、一般式（IX）で表される化合
物が調製される。このプロセスは、それ自体公知の方法によって実施される。ア
シル化剤として、相当する酸塩化物、及び無水物又はクロロホルメートが使用さ
れる。アシル化反応は、酸結合剤（例えば、ピリジン）の存在下で行われる。反
応は、温度−２０〜150℃で実施される。また、反応は、媒体として有機溶媒中
で行われる。これにより、過剰量のアシル化剤が溶媒としても作用する。
【００３４】 プロセスｈ）によれば、一般式（VIII）で表される化合物を、-COY基を導入し
うる試薬と反応させることによって、一般式（Ｘ）で表される化合物が調製され
る。Ｙは、好ましくは、ハロゲン、アルコキシ、アリーロキシ、イミダゾリル、
ピロリジニル、ピペリジニル又は１,２,４−トリアゾリル基であり、特に好まし
くは、イミダゾリル基である。反応は、Ｙに応じて、ハロゲン化水素、ハロゲノ
ホルメート又は１,１'−カルボニル−ジイミダゾールを使用することによって行
われる。反応は、温度−２０〜150℃において実施される。また、反応は、酸結
合剤（例えば、ピリジン誘導体）の存在下又は不存在下で実施される。このプロ
セスの好適な１実施態様によれば、１,１'−カルボニル−ジイミダゾールによっ
て、一般式（VIII）で表される化合物にイミダゾリル基が導入される。
【００３５】 プロセスｉ）によれば、一般式（Ｘ）で表される化合物を、一般式 HNR7R8 で表されるアミンと反応させることによって、一般式（XI）で表される化合物が
調製される。アミノ化反応は、それ自体公知の方法によって実施される（Houben
-Weyl: Amine, Band XI, Georg Verlag, Stuttgart, (1957); S. Patai: The ch
emistry of amine group, Interscience Publishers, (1968）。
【００３６】 プロセスｊ）によれば、構造式（II）で表される化合物を、-COZ基を導入しう
る試薬と反応させることによって、一般式（XII）で表される化合物が調製され
る。Ｚは離脱基であり、好ましくは、ハロゲン、アルコキシ又はアリーロキシ基
である。アシル化反応は、好ましくは、相当する酸ハロゲン化物、無水物、１,
１'−カルボニル−ジイミダゾール、ハロゲン化水素又はハロゲノホルメートを
使用することによって行われる。また、反応は、酸結合剤の存在下で又は不存在
下で実施される。反応温度は−２０〜150℃である。反応の間に、構造式（II）
で表される原料物質中に存在するＣ8−Ｎ7間の二重結合は、位置Ｃ8−Ｃ9間にシ
フトされる。
【００３７】 プロセスｋ）によれば、一般式（XII）で表される化合物を、一般式 NHR7R8 で表されるアミンと反応させることによって、一般式（XIII）で表される化合物
が調製される。反応は、それ自体公知の方法によって実施される（Houben-Weyl:
Amine, Band XI, Georg Verlag, Stuttgart, (1957); S. Patai: The chemistr
y of amine group, Interscience Publishers, (1968）。
【００３８】 プロセスｌ）によれば、一般式（Ｉ）におけるＲ2がニトロ基である相当する
化合物を還元することによって、一般式（Ｉ）におけるＲ2がアミノ基である化
合物が調製される。還元反応は、好ましくは、構造式（II）、一般式（VII）、
（IX）、（XI）、（XII）又は（XIII）で表されるニトロ化合物を使用して行わ
れる。反応は、それ自体公知の方法によって実施される。塩化スズ(II)、ジチオ
ン酸ナトリウムによる還元又は接触還元が使用される。後者のケースでは、触媒
として、ラニーニッケル、パラジウム又は白金が適用され、及び、水素、ヒドラ
ジン、ヒドラジンヒドレート、ギ酸、トリアルキルアンモニウムホルメート又は
アルカリホルメートが水素源として作用する。
【００３９】 一般式（Ｉ）で表される化合物は、薬学上許容される酸付加塩に変換されるか
、又は、より強い塩基によって、その塩から遊離される。これらのプロセスは、
それ自体公知の方法によって行われる。
【００４０】 その非競争的AMPA拮抗活性のため、一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬
学上許容される酸付加塩は、中でも、顕著な鎮痙作用、筋弛緩作用及び神経保護
作用を発揮し、刺激性アミノ酸レセプターの阻害が好ましいような各種の病気又
は症状の場合に潜在的に使用される。一般式（Ｉ）で表される２,３−ベンゾジ
アゼピンは、AMPA/カイネート非競争的２,３−ベンゾジアゼピンタイプの拮抗質
が有効である全てのケースにおいて使用される。このように、一般式（Ｉ）で表
される化合物は、例えば下記の適応症において使用される：全ての種類の急性又
は慢性神経変性、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬
化症、発作、急性の頭部損傷等に伴う症状の治療における神経保護保護剤として
。加えて、一般式（Ｉ）で表される化合物は、各種の症状、例えば、てんかんを
改善するために、鎮痙薬、鎮痛薬、制吐薬として、精神分裂病、片頭痛、排尿に
関する問題に対して、不安抑制剤として、薬物依存症に対して、パーキンソン症
候群の緩和のためにも使用される。
【００４１】 一般式（Ｉ）で表される化合物の２,３−ベンゾジアゼピン環は、フェニル環
のｐ−アミノ基に対してオルト位にメチル基を有する。このようなメチル基の存
在は、作用の改善をもたらし、作用の強力化及び／又は作用の持続性を延長を示
す。驚くべきことには、オルト位にメチル基を有する本発明の化合物では、ｐ−
アミノ基のアセチル化が阻害されることが認められた。Ｎ−アセチル化は重要な
代謝工程であり、さらに、Ｎ−アセチル−２,３−ベンゾジアゼピンは、弱い生
物学的作用を示すのみであるか又は不活性であるため、阻害されたアセチル化に
より、化合物の不活性化はさらにゆっくりと行われ、その結果、生物学的作用が
増大する。
【００４２】 一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩は、鎮痙作用、筋弛緩作用及び神経
保護作用を有し、刺激性アミノ酸レセプターの阻害が望ましい各種の病気又は症
状の場合に潜在的に使用される。一般式（Ｉ）で表される２,３−ベンゾジアゼ
ピンは、AMPA/カイネート非競争的２,３−ベンゾジアゼピンタイプの拮抗質が有
効である全てのケースで使用される。このように、一般式（Ｉ）で表される化合
物は、例えば、下記の適応症において使用される：全ての種類の急性又は慢性神
経変性、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、発
作、急性の頭部損傷に伴う症状の治療における神経保護保護剤として使用される
。加えて、一般式（Ｉ）で表される化合物は、各種の症状、例えば、てんかんを
改善するために、鎮痙薬、鎮痛薬、制吐薬として、精神分裂病、片頭痛、排尿に
関する問題に対して、不安抑制剤として、薬物依存症に対して、パーキンソン症
候群の緩和のためにも使用される。
【００４３】 本発明の他の態様によれば、有効成分として、一般式（Ｉ）で表される化合物
又はその薬学上許容される酸付加塩を含有する医薬組成物が提供される。
【００４４】 本発明の医薬組成物は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤
、糖衣錠、溶液、懸濁液又はエマルジョン）、非経口（例えば、静脈内、筋肉内
又は腹腔内注射用組成物）、直腸内（例えば、座剤）又は局所的（例えば、軟膏
）投与される。本発明による固体又は液体の医薬組成物は、医薬工業の分野で公
知の方法によって調製される。
【００４５】 経口用固体医薬組成物は、結合剤（例えば、ゼラチン、ソルビトール、ポリビ
ニルピロリドン等）、キャリヤー（例えば、ラクトース、グルコース、デンプン
、リン酸カルシウム）、錠剤形成補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポリエチレングリコール、ケイ酸等）及び湿潤剤（例えば、ラウリル硫
酸ナトリウム）を含有できる。
【００４６】 経口用液体医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液又はエマルジョンであり、懸
濁剤（ゼラチン、カルボキシメチルセルロース等）、乳化剤（例えば、ソルビタ
ンモノオレエート等）、溶媒（例えば、水、オイル、グリセリン、プロピレング
リコール、エタノール）及び安定剤（例えば、メチル−ｐ−ヒドロキシ−安息香
酸）を含有できる。
【００４７】 非経口医薬組成物は、一般に、水又は等張食塩水により生成された有効成分の
無菌溶液である。
【００４８】 直腸内用組成物（例えば、座剤）は、座剤用基剤（例えば、ココアバター）に
分散された有効成分を含有する。
【００４９】 本発明の医薬組成物は、製薬工業の分野において公知の方法によって調製され
る。一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を、固体
又は液体の医薬用キャリヤー及び／又は補助剤と混合し、製剤する。医薬組成物
の剤形及びその調製については、例えば、Remington's Pharmaceutical Science
s, 18版, Mack Publishing Co., Easton, USA, (1990)に開示されている。
【００５０】 本発明による医薬組成物は、一般に、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその
酸付加塩０.１〜９５重量％を含有する。一般式（Ｉ）で表される化合物の１日
当たりの用量は、各種のファクター（例えば、有効成分の効力、患者の年齢、体
重及び通常の健康状態、投与方法、処置すべき病気の重篤性等）に左右される。
平均的な１日当たりの用量は、大人について、一般式（Ｉ）で表される化合物０
.５〜1000mg、好ましくは、２０〜200mgである。この量を１以上の薬用量で投与
する。緊急の場合には、頓用量１０〜1000mgを投与する。
【００５１】 本発明の他の態様によれば、全ての種類の急性又は慢性神経変性（例えば、パ
ーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、発作、急性の頭部損傷
、てんかん）に伴う症状の治療に有効な神経保護作用を有する医薬組成物、鎮痙
、鎮痛、制吐作用を有する組成物、精神分裂病、片頭痛、排尿に関する問題、不
安、薬物依存に対する治療用の組成物、及びパーキンソン症候群の緩和のための
組成物の調製における一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学上許容される
酸付加塩の使用が提供される。
【００５２】 本発明のさらに他の態様によれば、上記病気を治療する方法において、治療を
必要とする患者に、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される酸
付加塩を、薬学上有効な量で投与することを特徴とする治療方法が提供される。
【００５３】 本発明の予期されていなかった知見は、２,３−ベンゾジアゼピンのアニリン
部分におけるｐ−アミノ基に対してオルト位にあるメチル置換基が、Ｎ−アセチ
ル化を顕著に低減させることである。アセチル化が阻害されることにより、本発
明の化合物のいくつかの作用は、動物実験において、「親化合物」よりも増強さ
れ、持続期間が長くなる。ヒトは迅速な又は遅いＮ−アセチル代謝性であるため
、Ｎ−アセチル化の速度が遅くなったことは有利である。主代謝過程としてＮ−
アセチル化を受ける化合物の血漿レベルは、迅速な及び遅いアセチル代謝表現型
では明らかに異なり、このため、上記化合物の適切な治療用量を決定することを
困難にしている。本発明に係る予期されていなかった知見は、ヒトの治療に当た
り、迅速な及び遅いアセチル代謝表現型における上記の困難を低減させるもので
ある。
【００５４】 なお、オルト−メチル置換基を持たない公知の２,３−ベンゾジアゼピンを「
親化合物」と称している。
【００５５】 Ｎ−アセチル化の速度に関するオルト置換基の影響 方法 (Wl)BRラットの肝臓切片を、酸素添加したKrebs-Ringer溶液中、３７℃におい
て、２,３−ベンゾジアゼピン（化合物Ａ〜Ｆ）５０μMの存在下でインキュベー
トした。０分、３０分及び６０分後、インキュベーション混合物からアリコート
０.５mlを得た。
【００５６】 化合物の保持時間を測定することによる実験用の内部標準として、２,３−ベ
ンゾジアゼピンを選択した。過塩素酸によって血漿タンパク質を沈殿させ、アル
カリ化後、２,３−ベンゾジアゼピンをクロロホルムで抽出した。蒸発乾固させ
た後、残渣を溶離剤に溶解させた。
【００５７】 C-18逆相カラム及び240nmのＵＶ検出器と共に、Beckman System Gold HPLCを
使用した。化合物の最適な分離を行うため、各種の溶離剤を使用した：溶離剤Ａ
：２mMヘプタフルオロ酪酸５０％、メタノール３５％、アセトニトリル１５％；
溶離剤Ｂ：２mMヘプタフルオロ酪酸５５％、メタノール２５％、アセトニトリル
２０％；溶離剤Ｃ：２mMヘプタフルオロ酪酸５０％、メタノール４０％、アセト
ニトリル１０％。
【００５８】 一定の時間におけるサンプルのＮ−アセチル代謝生成物の含量（％）を次のよ
うに算定した：代謝生成物のピーク面積を、化合物及び代謝生成物のピーク面積
の合計で割る。
【００５９】 等式
【数１】
【００６０】 結果 次の図は、Ｎ−アセチル化が、親化合物の場合よりも、ｏ−メチル化化合物の
場合において常に遅いこと、すなわち、ｏ−メチル化はＮ−アセチル化を阻害す
ることを示している。
【００６１】化合物Ａ（実施例２７）
【化３３】
【００６２】 化合物Ｂ（実施例３８）
【化３４】
【００６３】化合物Ｃ（実施例２９）
【化３５】
【００６４】化合物Ｄ（実施例３０）
【化３６】
【００６５】化合物Ｅ（実施例３５）
【化３７】
【００６６】化合物Ｆ（実施例３６）
【化３８】
【００６７】 マウスにおいてMgCl2によって誘発させた脳虚血における神経保護作用 体重２０〜２５ｇの雄NMRIマウスを、１０匹／グループの処置グループにラン
ダムに分けた。化合物を５Ｍ塩酸溶液−蒸留水（５％／９５％, v/v）に溶解し
、ついで、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を使用して、溶液のｐＨを３に調節した。
化合物を、１０ml/kgの容量で腹腔内投与した。各化合物について４種類の用量
レベルでテストし、別の動物グループをビヒクルで処理した。処置後３０分の時
点で、全てのマウスに、即座の心拍停止及び完全な脳虚血を生じさせる飽和MgCl 2 溶液を静脈内ボーラス注射した（５ml/kg）。神経保護作用の指標として、Berg
aらによって開示されたように（Berga, P., Beckett, P.R., Roberts, D.J., Ll
enas, J., Massingham, R., 脳低酸素症及び虚血のいくつかの動物モデルにおけ
るpiracetamとdihydroergocristineとの間の相乗的相互作用, Arzeim.-Forsch.
36, 1314-1320(1986) ）、生存時間（MgCl2の注射と最後に観察される喘ぎとの
間の間隔）の増大を使用した。生存時間の変化（％）を、ビヒクル処理したグル
ープにおいて測定されたものと比較して算出した。ＰＤ50（生存が５０％延長さ
れる用量）を、生存時間の変化（％）を使用する線形回帰分析によって算出した
。
【００６８】 結果 下記の表は、マウスにおける生存時間に対する化合物の影響を、その親化合物
と比較して示す。 テスト化合物 Ｘ＝Ｈ Ｘ＝CH3 (実施例番号) PD50 (mg/kg,i.p.) PD50 (mg/kg, i.p.) 化合物Ａ（２７） 8.3 5.4 化合物Ｂ（３８） 18.7 11.2 化合物Ｄ（３０） 27.4 14.9
【００６９】 上記表に示した３種のｏ−置換誘導体のＰＤ50は、全て、その親化合物よりも
低い。これは、ｏ−メチル化が化合物の神経保護作用を増大させたことを意味す
る。
【００７０】 体温の低下から評価されるラットにおける作用期間 方法 処置前少なくとも１週間の時点で、６匹の雄Wisterラットをペントバルビター
ルNaによって麻酔した（６０mg/kg, 腹腔内注射; Nembutal, Phylazia-Sanofi,
Budapest）。無菌外科処理法を使用して、体温の連続監視を可能にするTL11M2-C
50-PXT又はTA10TA-F40タイプの無線遠隔測定送信機（Data Sciences Internatio
nal, St. Paul, Minnesota, USA）を動物の腹腔内に移植した。術後、ラットを
抗生物質（１mg/kg, 筋肉内注射, Tardomyocel, Bayer AG, Leverkusen, German
y）で処置した。動物を、食物及び水を自由に摂取できる２種類のプラスチック
製ラットゲージに個々に収容した。化合物を５Ｍ塩酸溶液−蒸留水（５％／９５
％, v/v）に溶解し、ついで、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を使用して、溶液のｐ
Ｈを３に調節した。化合物を１０ml/kgの容量で腹腔内投与した。
【００７１】 送信機によって発せられた無線信号を、各動物のケージの下に置いたRLA1000
タイプのレシーバーによって検知した。データを集め、Dataquest IVコンピュー
タライズドデータアクイジションシステムによって保存した。コンピュータを、
２分毎に１０秒間体温を測定するようにセットした。Dataquest IVシステムの「
ソートユーティリティー」を働かせることによって、１日中、３０分の期間につ
いての平均値を算出した。生物学的にあり得ない値を除くため、評価ルーチンの
上限及び下限を設定した。６匹の動物に関する各々の体温曲線を平均化した。
【００７２】 ピ−ク効果（PE）を、処置前の最後の値と比較して体温の最大低下として測定
した。平均値を使用することによって、作用期間（Ｄ）を、体温がコントロール
レベルに戻るために要する処置からの時間間隔として測定した。
【００７３】 結果 下記の表は、体温に対する各種のｏ−置換誘導体のピーク効果（PE）を、その
親化合物と比較して示す。 テスト化合物 Ｘ＝Ｈ Ｘ＝CH3 (実施例番号) PE (Δ℃) PE (Δ℃) 化合物Ａ（２７） -1.26 -1.45 化合物Ｂ（３８） -0.93 -1.34 化合物Ｇ（３１） -1.12 -1.46
【００７４】 化合物Ｇ（実施例３１）
【化３９】
【００７５】 下記の表は、ラットにおける体温に関する各種ｏ−置換誘導体の作用期間（Ｄ
）を、その親化合物と比較して示す。 テスト化合物 Ｘ＝Ｈ Ｘ＝CH3 (実施例番号) Ｄ (時間) Ｄ (時間) 化合物Ａ（２７） ５ ＞２０ 化合物Ｂ（３８） ６ ９ 化合物Ｇ（３１） ５ ２０
【００７６】 親化合物と比べて、各種のｏ−置換誘導体については、体温の最大低下はより
大きく、作用期間はより長い。これは、ｏ−メチル化が、その親化合物よりもよ
り強力、かつより長く持続する作用を生ずることを意味する。
【００７７】 本発明の更なる詳細は、下記の実施態様から理解されるであろう。ただし、本
発明の保護の範囲は、これら実施例に限定されない。
【００７８】
【実施例１】 （±)−３−メチル−１−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−１,３−ジオ キソロ[４,５−ｇ]イソクロマン トルエン４０ml中に、３−メチル−４−ニトロ−ベンズアルデヒド3.30ｇ（20
.0ミリモル）及び（±）−５−(２−ヒドロキシ−１−プロピル)−１,３−ジオ
キソロ[４,５−ａ]ベンゼン3.60ｇ（20.0ミリモル）を含有する溶液に、濃塩酸
３.０mlを添加した。反応混合物を、室温において１日攪拌し、その後、混合物
をトルエン６０mlで希釈し、水４０ml、濃炭酸ナトリウム溶液２０ml及び飽和塩
化ナトリウム溶液２０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空蒸発さ
せた。得られた粗製の生成物をエタノール８０mlから再結晶させた。このように
して、所望の化合物4.59ｇが得られた。 収率：７６％ 融点：122〜123℃ Ｃ18Ｈ17ＮＯ5（327.34）1 HNMR（CDCl3）：δ7.96(1H, d, J=8.8Hz)，7.32(2H, s)，6.60(1H, s)，6.07(1
H, s)，5.87(1H, d, J=1.2Hz)，5.85(1H, d, J=1.2Hz)，5.66(1H, s)，4.95(1H,
m)，2.75(2H, m)，2.60(3H, s)，1.38(3H, d, J=6.0Hz)
【００７９】
【実施例２】 ５−(３−メチル−４−ニトロ−ベンゾイル)−６−(２−オキソ−１−プロピ
ル)−１,３−ジオキソロ[４,５−ａ]ベンゼン アセトン６０ml中に、（±）−３−メチル−１−(３−メチル−４−ニトロ−
フェニル)−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]イソクロマン3.28ｇ（10.0ミリモル
）を溶解し、その後、氷水で冷却しながら、CrO3 2.60ｇ（26.0ミリモル）を含
有するJonson試薬１０ml及び濃硫酸2.15mlを１滴ずつ添加した。反応混合物を、
室温において１日攪拌し、その後、アセトンをデカンテーションし、残渣を蒸発
させた。蒸発残渣及び反応混合物の不溶部分を、ジクロロメタン７５ml及び水７
５mlの混合物で採取した。相を分離し、水相を、５０mlずつのジクロロメタンで
２回抽出した。合わせた有機相を、水５０ml、飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで
洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空蒸発させた。得られた粗製の生成
物をエタノール５０mlから再結晶させた。このようにして、所望の化合物2.15ｇ
が得られた。 収率：６２％ 融点：146〜148℃ Ｃ18Ｈ15ＮＯ6（341.32）1 HNMR（CDCl3）：δ7.97(1H, d, J=8.3Hz)，7.70(1H, s)，7.66(1H, d, J=8.4Hz
)，6.82(1H, s)，6.74(1H, s)，6.04(2H, s)，3.97(2H, s)，2.61(3H, s)，2.22
(3H, s)
【００８０】
【実施例３】 ３−メチル−１−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−１,３−ジオキソロ[ ４,５−ｇ]ベンズピリリウム−パークロレート 酢酸エチル５０ml中に、４−(３−メチル−４−ニトロ−ベンゾイル)−５−(
２−オキソ−１−プロピル)−１,３−ジオキソロ[４,５−ａ]ベンゼン1.73ｇ（5
.07ミリモル）を溶解し、その後、７０％過塩素酸0.85ｇ（0.51ml, 5.93ミリモ
ル）を添加し、反応混合物を、沸騰下で１時間攪拌し、その後、氷水で冷却する
ことによって４℃に冷却した。沈殿した生成物を濾過し、冷たい酢酸エチル１０
mlで洗浄した。このようにして、所望の化合物2.08ｇが得られた。 収率：９７％ 融点：262〜266℃ Ｃ18Ｈ14ClＮＯ9（423.77）
【００８１】
【実施例４】 ８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオ
キソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン メタノール３５ml中に、３−メチル−１−(３−メチル−４−ニトロ−フェニ
ル)−１,３−ジオキソロ[４,５−ｇ]ベンズピリリウム−パークロレート1.90ｇ
（4.48ミリモル）を懸濁させ、その後、100％ヒドラジンヒドレート1.31ｇ（1.3
0ml, 26.23ミリモル）を添加し、反応混合物を、室温において１日攪拌した。混
合物を真空蒸発させ、残渣をジクロロメタン５０mlで採取した。有機相を２０ml
ずつの水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空蒸発させた。得ら
れた粗製の生成物をエタノール１５mlから再結晶させた。このようにして、所望
の化合物1.20ｇが得られた。 収率：７９％ 融点：189〜194℃ Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ4（337.34）1 HNMR（CDCl3）：δ7.98(1H, d, J=8.5Hz)，7.74(1H, s)，7.58(1H, dd, J=8.5H
z及びJ=1.5Hz)，6.78(1H, s)，6.67(1H, s)，6.07(1H, s)，6.01(1H, s)，3.30(
1H, d, J=12.3Hz)，2.91(1H, d, J=12.3Hz)，2.63(3H, s)，2.16(3H, s)
【００８２】
【実施例５】 （±）−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェ ニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン ８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオ
キソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピント1.69ｇ（10.0ミリモル）を、ジク
ロロメタン７５ml、メタノール５ml及び氷酢酸３mlの混合物中に溶解させた。反
応混合物に、氷水で冷却しながら、ナトリウムボロヒドリッド0.38ｇ（10.0ミリ
モル）を少量ずつ添加した。反応混合物を、この温度において１時間攪拌し、つ
いで、それぞれ、水２０ml及び飽和塩化ナトリウム溶液２０mlで２回洗浄し、硫
酸マグネシウムにて乾燥させ、真空蒸発させた。得られた粗製の生成物をアセト
ニトリル５０mlから再結晶させた。このようにして、所望の化合物1.20ｇが得ら
れた。 収率：７１％ 融点：124〜127℃ Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ4（339.35）1 HNMR（CDCl3）：δ7.96(1H, d, J=8.4Hz)，7.52(1H, s)，7.46(1H, dd, J=8.4
及びJ=1.5Hz)，6.74(1H, s)，6.50(1H, s)，5.98(2H, s)，5.58(1H, broad s)，
4.09(1H, m)，2.87(1H, dd, J=13.9Hz及びJ=4.0Hz)，2.62(1H, dd, J=13.6Hz及
びJ=6.6Hz), 2.61(3H, s), 1.27(3H, d, J=6.2Hz)
【００８３】
【実施例６】 （±）−７−アセチル−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４ −ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジア ゼピン （±）−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェ
ニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン1.70ｇ（
５.０ミリモル）を、室温において、無水酢酸１０ml中で１日攪拌した。反応混
合物を、水100ml及びジクロロメタン７５mlの混合物に注加し、１時間攪拌し、
少量ずつ炭酸ナトリウムを添加することによって、ｐＨを８に調節した。相を分
離し、水相を、２５mlずつのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を
飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発
させた。得られた粗製の生成物をエタノール１５mlから再結晶させた。このよう
にして、所望の生成物1.65ｇが得られた。 収率：８７％ 融点：178〜181℃ Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ5（381.39）1 HNMR（CDCl3）：δ8.04(1H, d, J=9.2Hz)，7.50(2H, m)，6.76(1H, s)，6.49(1
H, s)，6.02(2H, s)，5.38(1H, m)，3.01(1H, dd, J=13.9及びJ=3.3Hz)，2.76(1
H, dd, J=13.6及びJ=8.4Hz), 2.64(3H, s), 2.29(3H, s), 1.08(3H, d, J=6.6Hz
)
【００８４】
【実施例７】 （±）−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェ ニル)−７−プロピオニル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾ ジアゼピン （±）−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェ
ニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン1.70ｇ（
５.０ミリモル）を、室温において、プロピオン酸無水物１０ml中で１日攪拌し
た。反応混合物を、水100ml及びジクロロメタン７５mlの混合物に注加し、１時
間攪拌し、少量ずつ炭酸ナトリウムを添加することによって、ｐＨを８に調節し
た。相を分離し、水相を、２５mlずつのジクロロメタンで２回抽出した。合わせ
た有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥
させ、蒸発させた。得られた粗製の生成物をジエチルエーテル３５mlから再結晶
させた。このようにして、所望の生成物1.40ｇが得られた。 収率：７１％ 融点：172〜175℃ Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ5（395.42）1 HNMR（CDCl3）：δ8.00(1H, d, J=9.6Hz)，7.54(2H, m)，6.77(1H, s)，6.49(1
H, s)，6.01(2H, s)，5.37(1H, m)，2.98(1H, dd, J=14.5及びJ=3.4Hz)，2.76(1
H, dd, J=14.6及びJ=8.7Hz), 2.66(2H, m), 2.64(3H, s), 1.14(3H, t, J=7.4Hz
), 1.09(3H, d, J=6.5Hz)
【００８５】
【実施例８】 （±）−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェ ニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−７−カ ルボン酸−イミダゾリド （±）−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェ
ニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン3.37ｇ（
10.0ミリモル）、１,１'−カルボニル−ジイミダゾール1.95ｇ（12.0ミリモル）
及び無水のテトラヒドロフラン７５mlの混合物を、沸騰させながら、２０時間攪
拌した。反応混合物を、氷水で冷却した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエ
ーテル５０mlで洗浄した。このようにして、所望の生成物3.55ｇが得られた。 収率：８２％ 融点：223〜226℃ Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ5（433.43）1 HNMR（(CD3)2SO）：δ8.06(1H, d, J=8.5Hz)，7.96(1H, s)，7.57(1H, s)，7.5
4(1H, dd, J=8.5Hz及びJ=1.5Hz), 7.38(1H, s)，7.04(1H, s)，7.13(1H, s)，6.
87(1H, s), 6.13(1H, d, J=0.8Hz)，6.10(1H, d, J=0.9Hz), 5.08(1H, m), 3.30
(3H, s), 3.05(1H, dd, J=14.3Hz及びJ=5.0Hz), 2.73(1H, dd, J=14.2Hz及びJ=1
0.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.2Hz)
【００８６】
【実施例９】 （±）−７−（Ｎ−シクロプロピル−カルバモイル）−７,８−ジヒドロ−８
−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソ
ロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン （±）−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェ
ニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−７−カ
ルボン酸−イミダゾリド4.33ｇ（10.0ミリモル）を、シクロプロピルアミン３０
ml中で、６時間加熱沸騰させ、その後、アミンを真空中で留去した。残渣をジク
ロロメタン７５mlで採取し、３０mlずつの水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムに
て乾燥させ、真空蒸発させた。得られた粗製の生成物をエタノール４０mlから再
結晶させ、ジエチルエーテル１０mlで洗浄した。このようにして、所望の化合物
3.00ｇが得られた。 収率：７１％ 融点：171〜175℃ Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ5（422.44）1 HNMR（CDCl3）：δ8.01(1H, d, J=8.4Hz)，7.41(2H, m)，6.71(2H, s)，6.45(1
H, s)，6.00(1H, s)，5.99(1H, s)，5.48(1h, m), 3.10(1H, m), 2.85(1H, dd,
J=14.5及びJ=7.2Hz)，2.65(1H, m), 2.63(3H, s), 0.95(3H, d, J=6.6Hz), 0.77
(2H, m), 0.54(2H, m)
【００８７】
【実施例１０】 （±）−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェ ニル)−７−(Ｎ−メトキシ−カルバモイル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５− ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン メトキシアミン・塩酸塩2.03ｇ（25.0ミリモル）及び炭酸カリウム3.45ｇ（25
.0ミリモル）を、無水のジメチルホルムアミド７５ml中で半時間攪拌し、その後
、（±）−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェ
ニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−７−カ
ルボン酸−イミダゾリド2.17ｇ（５.０ミリモル）を添加した。反応混合物を１
６時間攪拌し、その後、圧力５５Paにて溶媒を蒸発させた。残渣を水100ml中に
懸濁させ、半時間攪拌し、水５０mlで洗浄し、乾燥させた。粗製の生成物をアセ
トニトリル３０mlから再結晶させ、ジエチルエーテル１０mlで洗浄した。このよ
うにして、所望の化合物1.59ｇが得られた。 収率：７７％ 融点：192〜195℃ Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ6（412.41）1 HNMR（CDCl3）：δ8.90(1H, s), 8.00(1H, d, J=9.2Hz)，7.41(2H, m)，6.73(1
H, s)，6.45(1H, s)，6.01(1H, m)，5.35(1H, m)，3.81(3H, s), 3.12(1H, dd,
J=14.7及びJ=2.2Hz)，2.85(1H, dd, J=14.7及びJ=6.6Hz), 2.64(3H, s), 1.00(3
H, d, J=6.6Hz)
【００８８】
【実施例１１】 （±）−７,８−ジヒドロ−８−メチル−７−(Ｎ−メチル−カルバモイル)−
５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−
ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン （±）−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェ
ニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−７−カ
ルボン酸−イミダゾリド2.17ｇ（５.０ミリモル）、ジクロロメタン７５ml及び
３３％メチルアミンエタノール溶液１５mlの混合物を３時間攪拌した。反応混合
物を真空蒸発させ、残渣を水７５ml中に懸濁させた。粗製の生成物を濾取し、水
２５mlで洗浄し、乾燥させ、エタノール２５mlから再結晶させた。このようにし
て、所望の化合物1.68ｇが得られた。 収率：８５％ 融点：221〜229℃ Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ5（396.41）1 HNMR（CDCl3）：δ8.00(1H, d, J=9.2Hz)，7.40(2H, m)，6.72(1H, s)，6.53(1
H, m)，6.46(1H, s)，6.01(1H, s)，6.00(1H, s)，5.463(1H, m), 3.11(1H, m),
2.89(4H, m), 2.64(3H, s), 0.95(3H, d, J=6.6Hz)
【００８９】
【実施例１２】 ８−ホルミル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジ
オキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン ８−メチル−５−(４−ニトロ−３−メチル−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオ
キソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン3.37ｇ（10.0ミリモル）、酸化セレ
ン(IV)1.66ｇ（10.5ミリモル）及びジオキサン100mlの混合物を、油浴において
、８０℃で３時間攪拌した。溶液を熱い炭床上で濾過し、熱いジオキサン５０ml
で洗浄し、真空蒸発させた。得られた粗製の生成物をアセトニトリル２０mlで処
理した。このようにして、所望の化合物2.42ｇが得られた。 収率：６９％ 融点：188〜191℃ Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｏ5（337.29）1 HNMR（CDCl3）：δ9.54(1H, s), 8.02(1H, d, J=8.4Hz)，7.79(1H, s)，7.65(1
H, dd, J=8.4及びJ=1.8Hz), 6.82(1H, s)，6.61(1H, s)，6.15(1H, d, J=07Hz)
，6.03(1H, d, J=1.1Hz), 4.11(1H, d, J=12.8Hz), 2.62(1H, d, J=12.1Hz), 2.
66(3H, s)
【００９０】
【実施例１３】 ５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５
−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸 硝酸銀(Ｉ)3.40ｇ（20.0ミリモル）及び水２５mlの溶液に、水酸化ナトリウム
1.60ｇ（４.０ミリモル）及び水２５mlの溶液を添加した。混合物を１０分間攪
拌し、テトラヒドロフラン５０mlで希釈し、氷水で冷却しながら、８−ホルミル
−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５
−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン3.51ｇ（10.0ミリモル）を添加した。反応混合物
を、室温において５時間攪拌し、炭床上で濾過し、冷水で洗浄した。溶液のｐＨ
を、６Ｎ塩酸にて２に調節した。冷却後、沈殿した生成物を濾過し、冷水１０ml
で洗浄した。このようにして、所望の化合物2.61ｇが得られた。 収率：７１％ 融点：185〜186℃ Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｏ6（367.32）1 HNMR（(CD3)2SO）：δ13.40(1H, broad s), 8.08(1H, d, J=8.8Hz)，7.74(1H,
s)，7.63(1H, dd, J=8.3及びJ=1.5Hz)，7.05(1H, s), 6.83(1H, s), 6.17(1H, s
), 6.10(1H, s), 4.08(1H, d, J=12.7Hz), 2.75(1H, d, J=12.7Hz), 2.57(3H, s
)
【００９１】
【実施例１４】 ５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５
−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸−イミダゾリド ５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５
−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸3.67ｇ（10.0ミリモル）を、無
水のジメチルホルムアミド７５ml中に懸濁させ、１,１'−カルボニル−ジイミダ
ゾール1.95ｇ（12.0ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を、室温において
５時間攪拌し、氷水で冷却した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテル５
０mlで洗浄した。このようにして、所望の化合物3.21ｇが得られた。 収率：７７％ 融点：132〜136℃ Ｃ21Ｈ15Ｎ5Ｏ5（417.38）1 HNMR（(CD3)2SO）：δ8.53(1H, s), 8.08(1H, d, J=9.2Hz)，7.81(1H, s)，7.8
0(1H, s)，7.66(1H, d, J=8.3Hz), 7.16(1H, s)，7.10(1H, s)，6.84(1H, s)，6
.18(1H, s)，6.11(1H, s), 4.17(1H, d, J=13.6Hz), 2.83(1H, d, J=13.4Hz), 2
.58(3H, s)
【００９２】
【実施例１５】 ５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５
−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸−アミド ５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５
−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸−イミダゾリド4.17ｇ（10.0ミ
リモル）を、ジクロロメタン８５ml及び１５％メタノールアンモニア水溶液１５
mlの混合物中に懸濁させた。混合物を密閉し、室温において６時間攪拌した。混
合物を、氷水で冷却した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテル２０mlで
洗浄した。このようにして、所望の化合物3.11ｇが得られた。 収率：８５％ 融点：266〜268℃ Ｃ18Ｈ14Ｎ4Ｏ5（366.34）1 HNMR（(CD3)2SO）：δ8.08(1H, d, J=8.4Hz)，7.82(1H, broad s)，7.73(1H, b
road s)，7.61(2H, m), 7.01(1H, s)，6.80(1H, s)，6.16(1H, s)，6.09(1H, s)
，4.23(1H, d, J=12.5Hz), 3.37(3H, s), 2.64(1H, d, J=12.5Hz)
【００９３】
【実施例１６】 （±）−７,８−ジヒドロ−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ
−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸−
アミド ５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５
−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸−アミド1.76ｇ（５.０ミリモ
ル）を、エタノール７５ml及びジクロロメタン７５mlの混合物中に懸濁させ、そ
の後、ナトリウムテトラヒドリドボレート(IV)0.19ｇ（５.０ミリモル）を一度
に添加し、エタノール２５ml中に塩化カルシウム0.55ｇ（５.０ミリモル）を含
有する溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を、室温において２５時間攪拌し、
真空蒸発させた。残渣を、水100ml中で、半時間加熱沸騰させ、熱時濾過した。
得られた粗製の生成物を、アセトニトリル５０ml中で、半時間加熱沸騰させ、氷
水で冷却し、濾過し、ジエチルエーテル２０mlで洗浄した。このようにして、所
望の化合物1.27ｇが得られた。 収率：６９％ 融点：246〜249℃ Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｏ5（368.35）1 HNMR（(CD3)2SO）：δ7.98(1H, d, J=8.8Hz)，7.72(1H, d, J=5.1Hz)，7.49(1H
, broad s)，7.41(1H, d, J=8.1Hz), 7.21(2H, broad s)，6.82(1H, s)，6.47(1
H, s)，6.03(2H, s)，4.30(1H, m), 3.35(3H, s), 2.99(2H, m)
【００９４】
【実施例１７】 （±）−７−アセチル−７,８−ジヒドロ−５−(３−メチル−４−ニトロ−フ ェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８− カルボン酸−アミド （±）−７,８−ジヒドロ−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ
−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸−
アミド3.68ｇ（10.0ミリモル）を、無水酢酸３０ml中に懸濁させ、室温において
４８時間攪拌した。反応混合物を氷水で冷却し、沈殿した生成物を濾過し、ジエ
チルエーテル２０mlで洗浄した。このようにして、所望の化合物3.32ｇが得られ
た。 収率：８１％ 融点：157〜161℃ Ｃ20Ｈ18Ｎ4Ｏ6（410.39）1 HNMR（(CD3)2SO）：δ8.05(1H, d, J=8.1Hz)，7.56(2H, m)，7.27(1H, broad s
)，6.97(1H, broad s)，6.87(1H, s)，6.49(1H, s)，6.07(2H, s)，5.45(1H, m)
, 3.18(2H, m), 2.32(3H, s), 2.22(3H, m)
【００９５】
【実施例１８】 ８−シアノ−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオ
キソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン ８−ホルミル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジ
オキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン3.51ｇ（10.0ミリモル）、ヒドロ
キシルアミン・塩酸塩0.83ｇ（12.0ミリモル）及び無水の酢酸ナトリウム1.09ｇ
（13.0ミリモル）及びエタノール100mlの混合物を、沸騰させながら、１０時間
攪拌し、その後、反応混合物を真空蒸発させた。残渣を水150ml中に懸濁させ、
室温において半時間攪拌し、濾過し、水２５mlで洗浄した。このようにして得ら
れたオキシムを乾燥させ、ジクロロメタン100ml中に懸濁させ、トリエチルアミ
ン2.42ｇ（3.34ml，24.0ミリモル）を添加し、氷水で冷却しながら、ジクロロメ
タン１０ml中にメタンスルホニルクロリド1.32ｇ（0.93ml，12.0ミリモル）を含
有する溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を室温において４時間攪拌し、それ
ぞれ水３０ml及び飽和塩化ナトリウム溶液３０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥させ、真空蒸発させた。得られた粗製の生成物をアセトニトリル５５
mlから再結晶させ、ジエチルエーテル２０mlで洗浄した。このようにして、所望
の化合物2.12ｇが得られた。 収率：６１％ 融点：211〜214℃ Ｃ18Ｈ12Ｎ4Ｏ4（348.32）1 HNMR（(CD3)2SO）：δ8.07(1H, d, J=8.4Hz), 7.75(1H, d, J=1.8Hz)，7.60(1H
, dd, J=8.4及びJ=1.8Hz), 7.28(1H, s)，6.88(1H, s)，6.20(1H, s)，6.15(1H,
s), 3.91(1H, d, J=13.9Hz), 3.18(1H, d, J=13.8Hz), 2.56(3H, s)
【００９６】
【実施例１９】 ５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−８−(セミカルバゾノ−メチル)− ９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン ８−ホルミル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジ
オキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン3.51ｇ（10.0ミリモル）、セミカ
ルバジト・塩酸塩1.34ｇ（12.0ミリモル）、無水の酢酸ナトリウム1.01ｇ（12.0
ミリモル）及び無水のエタノール100mlの混合物を、沸騰させながら、６時間攪
拌した。反応混合物を真空蒸発させ、残渣を水100ml中に懸濁させ、室温におい
て半時間攪拌し、濾過し、水２５mlで洗浄した。このようにして得られた粗製の
生成物を、アセトン７５ml中で半時間加熱沸騰させ、氷水で冷却し、沈殿した生
成物を濾過し、アセトン１０mlで洗浄した。このようにして、所望の化合物3.34
ｇが得られた。 収率：８１％ 融点：260〜264℃ Ｃ19Ｈ16Ｎ6Ｏ5（408.38）1 HNMR（(CD3)2SO）：δ10.63(1H, s), 8.06(1H, d, J=8.4Hz), 7.42(1H, d, J=1
.4Hz)，7.64(1H, dd, J=8.4及びJ=1.7Hz), 7.49(1H, s)，7.26(1H, s)，6.85(2H
, broad s), 6.77(1H, s)，6.15(1H, s), 6.08(1H, s), 4.55(1H, d, J=12.5Hz)
, 2.63(1H, d, J=12.4Hz), 2.57(3H, s)
【００９７】
【実施例２０】 ７−アセチル−８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−７Ｈ −１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン ８−ホルミル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジ
オキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン3.37ｇ（10.0ミリモル）及び塩化
アセチル２５mlの混合物を、沸騰させながら、３時間攪拌し、その後、酸塩化物
を真空中で留去した。残渣をジクロロメタン100mlで採取し、飽和炭酸ナトリウ
ム溶液５０ml及び水５０mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ
、真空蒸発させた。得られた粗製の生成物をアセトニトリル５０mlから再結晶さ
せた。このようにして、所望の化合物2.62ｇが得られた。 収率：６９％ 融点：115〜116℃ Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ5（379.38）1 HNMR（CDCl3）：δ7.98(1H, d, J=8.4Hz)，7.52(1H, d, J=1.8Hz), 7.46(1H, d
d, J=8.4Hz及びJ=1.8Hz), 6.76(1H, s)，6.52(1H, s), 6.08(1H, broad s)，6.0
3(2H, broad s)，2.63(3H, s)，2.28(3H, s), 2.26(3H, s)
【００９８】
【実施例２１】 ７−(Ｎ−メチル−カルバモイル)−８−メチル−５−(３−メチル−４−ニト
ロ−フェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン ８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオ
キソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン3.37ｇ（10.0ミリモル）を、無水の
ジオキサン７５ml中に溶解し、その後、フェニルクロロホルメート2.35ｇ（1.89
ml、15.0ミリモル）を添加し、反応混合物を、温度８０℃の油浴上で３時間攪拌
した。真空中で、溶媒を留去し、残渣に３３％メチルアミンエタノール溶液３０
mlを添加した。密閉したフラスコを室温において１時間攪拌し、蒸発させた。残
渣をジクロロメタン100mlで採取し、５０mlずつの水で２回洗浄し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥させ、真空蒸発させた。粗製の生成物をエタノール７５mlから再
結晶させた。このようにして、所望の化合物2.44ｇが得られた。 収率：６２％ 融点：246〜248℃ Ｃ20Ｈ18Ｎ4Ｏ5（394.39）1 HNMR（CDCl3）：δ7.98(1H, d, J=8.1Hz)，7.43(2H, m)，6.69(1H, s)，6.42(1
H, s)，6.15(1H, s)，6.09(1H, m)，6.01(2H, s), 2.96(3H, d, J=4.4Hz)，2.62
(3H, s), 2.21(3H, s)
【００９９】
【実施例２２】 ７−(Ｎ−シクロプロピル−カルバモイル)−８−メチル−５−(３−メチル−
４−ニトロ−フェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジ アゼピン ８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオ
キソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン3.37ｇ（10.0ミリモル）を、無水の
ジオキサン７５ml中に溶解し、フェニルクロロホルメート2.35ｇ（1.89ミリモル
）を添加し、反応混合物を、温度８０℃の油浴上で１時間半攪拌した。真空中で
、溶媒を留去し、残渣にシクロプロピルアミン１５mlを添加し、混合物を２日間
加熱沸騰させた。過剰量のアミンを真空中で留去した。残渣をジクロロメタン10
0mlで採取し、５０mlずつの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、
真空蒸発させた。得られた粗製の生成物をアセトニトリル４５mlから再結晶させ
た。このようにして、所望の化合物2.98ｇが得られた。 収率：７１％ 融点：198〜202℃ Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ5（420.43）1 HNMR（CDCl3）：δ7.99(1H, d, J=9.2Hz)，7.42(2H, m)，6.69(1H, s)，6.41(1
H, s)，6.22(1H, m)，6.15(1H, s)，6.07(2H, s), 2.77(1H, m)，2.62(3H, s),
2.21(3H, s), 0.82(2H, m), 0.62(2H, m)
【０１００】
【実施例２３】 （±）−８−シアノ−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４− ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼ ピン ステンレス鋼製のボンベ管（100ml）において、８−ホルミル−５−(３−メチ
ル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベン
ゾジアゼピン10.12ｇ（30.0ミリモル）及び氷酢酸５０mlを秤量した。氷水で冷
却しながら、懸濁液に、１５〜２０℃において、シアン化カリウム5.90ｇ（90.6
ミリモル）を５分間で添加した。ボンベ管を密閉した。反応混合粒を７０℃で２
４時間攪拌し、冷却し、ジクロロメタン350ml及び水350mlと共に攪拌し、相を分
離した。水相をジクロロメタン150mlで抽出し、有機相を水５０mlで洗浄し、硫
酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテル100mlから再結晶さ
せ、濾過し、エーテルで洗浄した。このようにして、所望の化合物10.40ｇが得
られた。 収率：９５％ 融点：148〜151℃ Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ4（364.35）
【０１０１】
【実施例２４】 （±）−７−アセチル−８−シアノ−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３ −メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,
３]ベンゾジアゼピン 塩化アセチル６０mlに、攪拌しながら、１５℃において、（±）−８−シアノ
−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−
９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン9.11ｇ（25.0ミ
リモル）を添加した。生成した懸濁液は５分間で溶液となったが、さらに５分後
には再度懸濁液が生成された。反応混合物を２５℃において６日間攪拌し、その
後、真空蒸発させた。残渣に水９０mlを添加し、氷水で冷却しながら、混合物を
半時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過し、氷水で洗浄した。粗製の生成物をアセ
トニトリル150mlから再結晶させた。結晶を濾過し、アセトニトリル及びエーテ
ルで洗浄し、乾燥させた。このようにして、所望の化合物6.84ｇが得られた。 収率：６７％ 融点：253〜255℃ Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ5（406.40）1 HNMR（CDCl3）：δ8.01(1H, d, J=9.0Hz)，7.59(2H, m)，6.99(1H, s)，6.52(1
H, s)，6.10(1H, d, J=1.3Hz)，6.06(1H, d, J=1.3Hz)，3.08(2H, s)，2.64(3H,
s), 2.28(3H, s), 1.84(3H, s)
【０１０２】
【実施例２５】 （±）−８−シアノ−７,８−ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４− ニトロ−フェニル)−７−プロピオニル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][ ２,３]ベンゾジアゼピン 塩化プロピオニル５５mlに、１５℃において、（±）−８−シアノ−７,８−
ジヒドロ−８−メチル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,
３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン7.06ｇ（19.4ミリモル）を
添加した。反応混合物を２５℃において８日間攪拌し、真空蒸発させた。残渣に
水200mlを添加した。氷水で冷却しながら、混合物を１時間攪拌した。沈殿した
結晶を濾過し、氷水で洗浄した。得られた粗製の生成物をアセトニトリル100ml
から再結晶させた。結晶を濾過し、アセトニトリル及びエーテルで洗浄し、乾燥
させた。このようにして、所望の化合物6.30ｇが得られた。 収率：７７％ 融点：191〜193℃ Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ5（420.41）
【０１０３】
【実施例２６〜３９】 実施例１〜２５に従って調製された化合物のニトロ基を還元する一般的方法 方法Ａ ニトロ化合物５.０ミリモルを、ジクロロメタン100ml及びメタノール５０mlの
混合物に溶解する。１０％パラジウム炭触媒0.10ｇの存在下、圧力5.065×105Pa
において、溶液を水素化する。水素化後、触媒を濾去し、濾液を真空蒸発させ、
得られた粗製の生成物を再結晶させる。
【０１０４】 方法Ｂ 炭酸カリウム3.45ｇ（25.0ミリモル）、ジチオン酸ナトリウム3.92ｇ（22.5ミ
リモル）及びＮ,Ｎ'−ビス−オクタデシル−４,４'−ビピリジニウムジブロマイ
ド0.14ｇ（0.25ミリモル）を水100ml中に溶解し、その後、原料物質として使用
するニトロ化合物５.０ミリモルの酢酸エチル100mlによって形成された溶液又は
懸濁液を、窒素雰囲気で添加する。反応混合物を、室温において、２〜３日間攪
拌し、相を分離する。水相を、５０mlずつの酢酸エチルで４回抽出する。合わせ
た有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥
させ、炭床を通して濾過し、真空蒸発させる。得られた粗製の生成物を再結晶す
る。
【０１０５】 方法Ｃ ニトロ化合物６.８ミリモルを、エタノール130ml及び水３０mlの混合物中に懸
濁させる。懸濁液に、１０％パラジウム炭触媒１.５ｇを添加し、その後、１０
分間で、９８％ヒドラジンヒドレート19.0ｇ（383.0ミリモル）を添加する。反
応混合物を３６℃に温めると、原料物質は溶液中に溶解する。反応混合物を、室
温において２時間半攪拌する。これにより、反応混合物は２５℃に冷却され、生
成物が沈殿する。触媒を濾去し、100mlずつのエタノールで２回及び200mlずつの
クロロホルムで２回洗浄する。濾液を真空蒸発させる。結晶性残渣に、水300ml
を添加し、混合物を１時間攪拌する。結晶を濾過し、水で洗浄する。このように
して得られる生成物を再結晶する。
【０１０６】 このようにして得られた化合物の特性データを以下の表Ｉ（表１〜表１４）に
要約する。 表Ｉ
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年６月２８日（２００１．６．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｒ1は、メチル、ホルミル、カルボキシ、シアノ、-CH=NOH、-CH=NNHCON
H2、又は-NR5R6基（ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素又は低級アル
キル基を表すか、又は窒素原子に結合して、該窒素原子と一緒になって、任意に
１以上の窒素、イオウ及び／又は酸素原子をさらに含有する５員又は６員の飽和
又は不飽和複素環を形成する）であり；Ｒ2は、ニトロ又はアミノ基であり；Ｒ3 は、水素、低級アルカノイル又はCO-NR7R8基（ここで、Ｒ7及びＲ8は、互いに独
立して、水素、低級アルコキシ、低級アルキル又は低級シクロアルキル基を表す
か、又は窒素原子に結合して、該窒素原子と一緒になって、任意に１以上の窒素
、イオウ及び／又は酸素原子をさらに含有する５員又は６員の飽和又は不飽和複
素環を形成する）であり；Ｒ4は、水素又は低級アルキル基であり；点線は、次
の意味を有する：Ｒ3及びＲ4が存在しない場合、Ｃ8とＣ9との間の結合は単結合
であり、Ｃ8とＮ7との間の結合は二重結合であり；Ｒ3及びＲ4が存在する場合、
Ｃ8とＣ9との間の結合及びＣ8とＮ7との間の結合は、いずれも単結合であり；及
びＲ3が存在し、Ｒ4が存在しない場合、Ｃ8とＣ9との間の結合は二重結合であり
、Ｃ8とＮ7との間の結合は単結合である］で表される化合物及びその薬学上許容
される塩。
【化２】 （式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１記載のとおりである）で表される請求項１記載の 化合物及びその薬学上許容される酸付加塩。
【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１記載のとおりである）で表される請求 項１記載の 化合物及びその薬学上許容される酸付加塩。
【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１記載のとおりである）で表される請求項１
記載の化合物及びその薬学上許容される酸付加塩。
【化５】 で表される８−メチル−５−(４−ニトロ−３−メチル−フェニル)−９Ｈ−１,
３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを酸化させて、構造式（II
I）
【化６】 で表される８−ホルミル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１
,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを調製し；又はｂ）上記
構造式（III）で表される８−ホルミル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニ
ル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを酸化させ
て、構造式（IV）
【化７】 で表される５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソ
ロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸を調製し；又はｃ）上
記構造式（IV）で表される化合物を、基Ｙを導入しうる化合物と反応させて、一
般式（Ｖ）
【化８】 （式中、Ｙは離脱基である）で表される化合物を調製し；又はｄ）上記構造式（
IV）で表されるカルボン酸又は一般式（Ｖ）で表されるその反応性誘導体を、一
般式 HNR7R8 で表されるアミンと反応させて、一般式（VI）
【化９】 （式中、Ｒ7及びＲ8は上記のとおりである）で表される化合物を調製し；又はｅ
）上記構造式（III）で表される化合物において、ホルミル基をＲ1基に変換して
、一般式（VII）
【化１０】 （式中、Ｒ1'は、シアノ、-CH=NOH又は-CH=NNHCONH2基である）で表される化合
物を調製し；又はｆ）付加又は還元によって、Ｃ8−Ｎ7二重結合を飽和して、一
般式（VIII）
【化１１】 （式中、Ｒ1及びＲ4は上記のとおりである）で表される化合物を調製し；又はｇ
）上記一般式（VIII）で表される化合物を、低級アルカノイル基を導入しうる化
合物と反応させて、一般式（IX）
【化１２】 （式中、Ｒ3'は低級アルカノイル基である）で表される化合物を調製し；又はｈ
）上記一般式（VIII）で表される化合物を、-COY基を導入しうる化合物と反応さ
せて、一般式（Ｘ）
【化１３】 （式中、Ｙは離脱基であり、Ｒ1及びＲ4は上記のとおりである）で表される化合
物を調製し；又はｉ）上記一般式（Ｘ）で表される化合物又は相当する遊離カル
ボン酸を、一般式 HNR7R8 で表されるアミンと反応させて、一般式（XI）
【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7及びＲ8は上記のとおりである）で表される化合物を調製
し；又はｊ）上記構造式（II）で表される化合物を、-COZ基を導入しうる化合物
と反応させて、一般式（XII）
【化１５】 （式中、Ｚは離脱基である）で表される化合物を調製し；又はｋ）上記一般式（
XII）で表される化合物を、一般式 HNR7R8 で表されるアミンと反応させて、一般式（XIII）
【化１６】 （式中、Ｒ7及びＲ8は上記のとおりである）で表される化合物を調製し；又はｌ
）一般式（Ｉ）におけるＲ2がニトロ基である相当する化合物を還元して、一般
式（Ｉ）におけるＲ2がアミノ基である化合物を調製し；及び所望により、一般
式（Ｉ）で表される化合物を、その薬学上許容される酸付加塩に変換させるか、
又は一般式（Ｉ）で表される化合物を塩から遊離させることからなる一般式（Ｉ
）で表される化合物及びその薬学上好適な酸付加塩の製法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】 AMPA/カイネートレセプターに対して非競争性の拮抗質作用を発揮する２,３−
ベンゾジアゼピンの治療上の用途は多方面にわたる。本願出願人の研究者らによ
って合成された２,３−ベンゾジアゼピンは、全ての種類の急性又は慢性神経変
性に伴う症状（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化
症、発作、急性の頭部損傷等）のケースにおいて、神経保護剤として使用される
。これらの用途に加えて、AMPA/カイネート拮抗作用を有する２,３−ベンゾジア
ゼピンは、てんかんの如き他の症状の治療、鎮痙薬、鎮痛薬、制吐薬として、精
神分裂病、片頭痛、排尿に関する問題に対して、不安抑制剤として、薬物依存症
に対して、パーキンソン症候群等の緩和のためにも使用される（I. Tarnawa及び E. S. Vizi, Restorative Neurol. Neurosci. 13, 41-57, (1998)）。 従来技術による化合物Ａ〜Ｆに関する参考文献を下記に示す。 化合物Ａ（Ｘ＝Ｈ）
【化１７】 Vizi, E.S., Mike, A., Tarnawa, I.: ２,３−ベンゾジアゼピン（GYKI-52466
及び類似体）：AMPAレセプターの負のアロステリックモジュレータ，CNS Drug R
eviews, 1996, 2, 91-126 Tarnawa, I., Vizi, E.S.: ２,３−ベンゾジアゼピンAMPA拮抗質, Restorativ
e Neurology and Neuroscience, 1998, 13, 41-57 化合物Ｂ（Ｘ＝Ｈ）
【化１８】 PCT WO 99/07707（ 08/07/1998） 化合物Ｃ（Ｘ＝Ｈ）
【化１９】 PCT WO 99/07708（08/07/1998） Levay, G., Simo, A., Barkoczy, J., Tihanyi, K., Vegh, M., Gigler, G.:
EGIS-9637, 新規な抗虚血剤は複雑な神経保護特性を発揮する; Soc. Neurosci.
Abstr. 234.13., 1999 化合物Ｄ（Ｘ＝Ｈ）
【化２０】 Vizi, E.S., Mike, A., Tarnawa, I.: ２,３−ベンゾジアゼピン（GYKI-52466
及び類似体）：AMPAレセプターの負のアロステリックモジュレータ，CNS Drug R
eviews, 1996, 2, 91-126 Tarnawa, I., Vizi, E.S.: ２,３−ベンゾジアゼピンAMPA拮抗質, Restorativ
e Neurology and Neuroscience, 1998, 13, 41-57 化合物Ｅ（Ｘ＝Ｈ）
【化２１】 PCT WO 9604283A1（07/28/1995） 化合物Ｆ（Ｘ＝Ｈ）
【化２２】 PCT WO 9604283A1（07/28/1995）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】化合物Ｄ（実施例３０）
【化２３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヨーゼフ バルコーツイ ハンガリー国 ハー−1016 ブダペスト シロム ウッツァ ４−６ベー (72)発明者 ゾルターン ラートカイ ハンガリー国 ハー−1011 ブダペスト モノリ ウッツァ 19 (72)発明者 ガーボル ブラシュコー ハンガリー国 ハー−1149 ブダペスト ポーザ ラヨシュ ウッツァ 41 (72)発明者 ジューラ シミグ ハンガリー国 ハー−1126 ブダペスト ホローシイ シモン ウッツァ 25 (72)発明者 ガーボル ギグレル ハンガリー国 ハー−1119 ブダペスト エテレ ウート 73 (72)発明者 ベルナデト マルトネー マルコー ハンガリー国 ハー−1171 ブダペスト パストルファルヴァ ウッツァ 14 (72)発明者 ヂョルヂィ レーヴァイ ハンガリー国 ハー−2092 ブダケシ ガ ーボル アーロン ウッツァ 10 (72)発明者 カーロリー チハニ ハンガリー国 ハー−1171 ブダペスト ポスタメステル ウッツァ 37 (72)発明者 アンドラーシュ エヂェド ハンガリー国 ハー−1145 ブダペスト ユーヴィデーク ウッツァ 58 (72)発明者 アンナマーリア シモー ハンガリー国 ハー−1137 ブダペスト ラドノーチ エム ウッツァ 24 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB09 CC17 EE02 FF02 FF05 GG01 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA03 ZA06 ZA08 ZA16 ZA18 ZA71 ZA81 ZA94 ZC39

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は、メチル、ホルミル、カルボキシ、シアノ、-CH=NOH、-CH=NNHCON
    H2、又は-NR5R6基（ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素又は低級アル
    キル基を表すか、又は窒素原子に結合して、該窒素原子と一緒になって、任意に
    １以上の窒素、イオウ及び／又は酸素原子をさらに含有する５員又は６員の飽和
    又は不飽和複素環を形成する）であり；Ｒ2は、ニトロ又はアミノ基であり；Ｒ3 は、水素、低級アルカノイル又はCO-NR7R8基（ここで、Ｒ7及びＲ8は、互いに独
    立して、水素、低級アルコキシ、低級アルキル又は低級シクロアルキル基を表す
    か、又は窒素原子に結合して、該窒素原子と一緒になって、任意に１以上の窒素
    、イオウ及び／又は酸素原子をさらに含有する５員又は６員の飽和又は不飽和複
    素環を形成する）であり；Ｒ4は、水素又は低級アルキル基であり；点線は、次
    の意味を有する：Ｒ3及びＲ4が存在しない場合、Ｃ8とＣ9との間の結合は単結合
    であり、Ｃ8とＮ7との間の結合は二重結合であり；Ｒ3及びＲ4が存在する場合、
    Ｃ8とＣ9との間の結合及びＣ8とＮ7との間の結合は、いずれも単結合であり；及
    びＲ3が存在し、Ｒ4が存在しない場合、Ｃ8とＣ9との間の結合は二重結合であり
    、Ｃ8とＮ7との間の結合は単結合である］で表される化合物及びその薬学上許容
    される塩。
  2. 【請求項２】 一般式（IA） 【化２】 （式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１記載のとおりである）で表される化合物及びその
    薬学上許容される酸付加塩。
  3. 【請求項３】 一般式（IB） 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１記載のとおりである）で表される化合
    物及びその薬学上許容される酸付加塩。
  4. 【請求項４】 一般式（IC） 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１記載のとおりである）で表される化合物及
    びその薬学上許容される酸付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がアミノ基である請求項１〜４のいずれかに記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 請求項５による一般式（IB）で表される化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1がメチル又はシアノ基であり；Ｒ2がアミノ基であり；Ｒ 3 が低級アルカノイル又は-CONR7R8基（ここで、Ｒ7が水素であり；Ｒ8が低級ア
    ルキル、低級アルコキシ又は低級シクロアルキル基である）であり；及びＲ4が
    水素又はメチル基である請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ７−アセチル−５−(４−アミノ−３−メチル−フェニル)−
    ７,８−ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベ
    ンゾジアゼピンである請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ５−(３−メチル−４−アミノ−フェニル)−７−プロピオニ
    ル−７,８−ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,
    ３]ベンゾジアゼピン；５−(４−アミノ−３−メチル−フェニル)−７−(Ｎ−シ
    クロプロピル−カルバモイル)−７,８−ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−
    ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン；５−(４−アミノ−３−メチ
    ル−フェニル)−７−(Ｎ−メトキシ−カルバモイル)−７,８−ジヒドロ−８−メ
    チル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン；５−(４
    −アミノ−３−メチル−フェニル)−７−(Ｎ−メチル−カルバモイル)−７,８−
    ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジ
    アゼピン；５−(４−アミノ−３−メチル−フェニル)−７−アセチル−８−シア
    ノ−７,８−ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,
    ３]ベンゾジアゼピン；５−(４−アミノ−３−メチル−フェニル)−８−シアノ
    −７−プロピオニル−７,８−ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ
    [４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンである請求項７記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1がメチル基であり；Ｒ2がアミノ基であり；Ｒ3が低級
    アルカノイル又は-CONR7R8基（ここで、Ｒ7が水素であり；Ｒ8が低級アルキル、
    低級アルコキシ又は低級シクロアルキル基である）である請求項４記載の化合物
    。
  11. 【請求項１１】 ７−アセチル−５−(４−アミノ−３−メチル−フェニル)
    −８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン
    ；７−(Ｎ−メチル−カルバモイル)−５−(４−アミノ−３−メチル−フェニル)
    −８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン
    ；７−(Ｎ−シクロプロピル−カルバモイル)−５−(４−アミノ−３−メチル−
    フェニル)−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジ
    アゼピンである請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、メチル、ホルミル、カルボ
    キシ、シアノ、-CH=NOH、-CH=NNHCONH2、又は-NR5R6基（ここで、Ｒ5及びＲ6は
    、互いに独立して、水素又は低級アルキル基を表すか、又は窒素原子に結合して
    、該窒素原子と一緒になって、任意に１以上の窒素、イオウ及び／又は酸素原子
    をさらに含有する５員又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成する）であり；Ｒ 2 は、ニトロ又はアミノ基であり；Ｒ3は、水素、低級アルカノイル又はCO-NR7R8 基（ここで、Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、低級アルコキシ、低級アル
    キル又は低級シクロアルキル基を表すか、又は窒素原子に結合して、該窒素原子
    と一緒になって、任意に１以上の窒素、イオウ及び／又は酸素原子をさらに含有
    する５員又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成する）であり；Ｒ4は、水素又
    は低級アルキル基であり；点線は、次の意味を有する：Ｒ3及びＲ4が存在しない
    場合、Ｃ8とＣ9との間の結合は単結合であり、Ｃ8とＮ7との間の結合は二重結合
    であり；Ｒ3及びＲ4が存在する場合、Ｃ8とＣ9との間の結合及びＣ8とＮ7との間
    の結合は、いずれも単結合であり；及びＲ3が存在し、Ｒ4が存在しない場合、Ｃ 8 とＣ9との間の結合は二重結合であり、Ｃ8とＮ7との間の結合は単結合である］
    で表される化合物及びその薬学上許容される酸付加塩を製造する方法において、
    ａ）構造式（II） 【化５】 で表される８−メチル−５−(４−ニトロ−３−メチル−フェニル)−９Ｈ−１,
    ３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを酸化させて、構造式（II
    I） 【化６】 で表される８−ホルミル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１
    ,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを調製し；又はｂ）上記
    構造式（III）で表される８−ホルミル−５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニ
    ル)−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを酸化させ
    て、構造式（IV） 【化７】 で表される５−(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−９Ｈ−１,３−ジオキソ
    ロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸を調製し；又はｃ）上
    記構造式（IV）で表される化合物を、基Ｙを導入しうる化合物と反応させて、一
    般式（Ｖ） 【化８】 （式中、Ｙは離脱基である）で表される化合物を調製し；又はｄ）上記構造式（
    IV）で表されるカルボン酸又は一般式（Ｖ）で表されるその反応性誘導体を、一
    般式 HNR7R8 で表されるアミンと反応させて、一般式（VI） 【化９】 （式中、Ｒ7及びＲ8は上記のとおりである）で表される化合物を調製し；又はｅ
    ）上記構造式（III）で表される化合物において、ホルミル基をＲ1基に変換して
    、一般式（VII） 【化１０】 （式中、Ｒ1'は、シアノ、-CH=NOH又は-CH=NNHCONH2基である）で表される化合
    物を調製し；又はｆ）付加又は還元によって、Ｃ8−Ｎ7二重結合を飽和して、一
    般式（VIII） 【化１１】 （式中、Ｒ1及びＲ4は上記のとおりである）で表される化合物を調製し；又はｇ
    ）上記一般式（VIII）で表される化合物を、低級アルカノイル基を導入しうる化
    合物と反応させて、一般式（IX） 【化１２】 （式中、Ｒ3'は低級アルカノイル基である）で表される化合物を調製し；又はｈ
    ）上記一般式（VIII）で表される化合物を、-COY基を導入しうる化合物と反応さ
    せて、一般式（Ｘ） 【化１３】 （式中、Ｙは離脱基であり、Ｒ1及びＲ4は上記のとおりである）で表される化合
    物を調製し；又はｉ）上記一般式（Ｘ）で表される化合物又は相当する遊離カル
    ボン酸を、一般式 HNR7R8 で表されるアミンと反応させて、一般式（XI） 【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7及びＲ8は上記のとおりである）で表される化合物を調製
    し；又はｊ）上記構造式（II）で表される化合物を、-COZ基を導入しうる化合物
    と反応させて、一般式（XII） 【化１５】 （式中、Ｚは離脱基である）で表される化合物を調製し；又はｋ）上記一般式（
    XII）で表される化合物を、一般式 HNR7R8 で表されるアミンと反応させて、一般式（XIII） 【化１６】 （式中、Ｒ7及びＲ8は上記のとおりである）で表される化合物を調製し；又はｌ
    ）一般式（Ｉ）におけるＲ2がニトロ基である相当する化合物を還元して、一般
    式（Ｉ）におけるＲ2がアミノ基である化合物を調製し；及び所望により、一般
    式（Ｉ）で表される化合物を、その薬学上許容される酸付加塩に変換させるか、
    又は一般式（Ｉ）で表される化合物を塩から遊離させることからなる一般式（Ｉ
    ）で表される化合物及びその薬学上好適な酸付加塩の製法。
  13. 【請求項１３】 構造式（II）、一般式（VII）、（IX）、（XI）、（XII）
    又は（XIII）で表される化合物を還元することからなる請求項１２のプロセスｌ
    ）による方法。
  14. 【請求項１４】 塩化スズ（II）、ジチオン酸ナトリウムを使用することに
    より又は接触水素化によって還元を行う請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ラニーニッケル、パラジウム又は白金触媒、及び水素源と
    して、水素、ヒドラジン、ヒドラジンヒドレート、ギ酸、トリアルキルアンモニ
    ウムホルメート又はアルカリホルメートを使用する請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 有効成分として、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、メチル、
    ホルミル、カルボキシ、シアノ、-CH=NOH、-CH=NNHCONH2、又は-NR5R6基（ここ
    で、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素又は低級アルキル基を表すか、又は窒
    素原子に結合して、該窒素原子と一緒になって、任意に１以上の窒素、イオウ及
    び／又は酸素原子をさらに含有する５員又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成
    する）であり；Ｒ2は、ニトロ又はアミノ基であり；Ｒ3は、水素、低級アルカノ
    イル又はCO-NR7R8基（ここで、Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、低級アル
    コキシ、低級アルキル又は低級シクロアルキル基を表すか、又は窒素原子に結合
    して、該窒素原子と一緒になって、任意に１以上の窒素、イオウ及び／又は酸素
    原子をさらに含有する５員又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成する）であり
    ；Ｒ4は、水素又は低級アルキル基であり；点線は、次の意味を有する：Ｒ3及び
    Ｒ4が存在しない場合、Ｃ8とＣ9との間の結合は単結合であり、Ｃ8とＮ7との間
    の結合は二重結合であり；Ｒ3及びＲ4が存在する場合、Ｃ8とＣ9との間の結合及
    びＣ8とＮ7との間の結合は、いずれも単結合であり；及びＲ3が存在し、Ｒ4が存
    在しない場合、Ｃ8とＣ9との間の結合は二重結合であり、Ｃ8とＮ7との間の結合
    は単結合である］で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を含有す
    ることを特徴とする医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 有効成分として、一般式（Ｉ）におけるＲ2がアミノ基で
    ある化合物を含有する請求項１６記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 有効成分として、一般式（IB）で表される化合物を含有す
    る請求項１７記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 有効成分として、一般式（IB）において、Ｒ1がメチル又
    はシアノ基であり；Ｒ2がアミノ基であり；Ｒ3が低級アルカノイル又は-CONR7R8 基（ここで、Ｒ7が水素であり、Ｒ8が低級アルキル、低級アルコキシ又は低級シ
    クロアルキル基である）であり；及びＲ4が水素又はメチル基である化合物を含
    有する請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 有効成分として、７−アセチル−５−(４−アミノ−３−
    メチル−フェニル)−７,８−ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[
    ４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを含有する請求項１９記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 有効成分として、５−(３−メチル−４−アミノ−フェニ
    ル)−７−プロピオニル−７,８−ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキ
    ソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン；５−(４−アミノ−３−メチル−フ
    ェニル)−７−(Ｎ−シクロプロピル−カルバモイル)−７,８−ジヒドロ−８−メ
    チル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン；５−(４
    −アミノ−３−メチル−フェニル)−７−(Ｎ−メトキシ−カルバモイル)−７,８
    −ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾ
    ジアゼピン；５−(４−アミノ−３−メチル−フェニル)−７−(Ｎ−メチル−カ
    ルバモイル)−７,８−ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５
    −ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン；５−(４−アミノ−３−メチル−フェニル)−７
    −アセチル−８−シアノ−７,８−ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ−１,３−ジオキ
    ソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン；５−(４−アミノ−３−メチル−フ
    ェニル)−８−シアノ−７−プロピオニル−７,８−ジヒドロ−８−メチル−９Ｈ
    −１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを含有する請求項１
    ９記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 有効成分として、一般式（IC）において、Ｒ1がメチル基
    であり；Ｒ2がアミノ基であり；Ｒ3が低級アルカノイル又は-CONR7R8基（ここで
    、Ｒ7が水素であり、Ｒ8が低級アルキル、低級アルコキシ又は低級シクロアルキ
    ル基である）である化合物を含有する請求項１６記載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 有効成分として、７−アセチル−５−(４−アミノ−３−
    メチル−フェニル)−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]
    ベンゾジアゼピン；７−(Ｎ−メチル−カルバモイル)−５−(４−アミノ−３−
    メチル−フェニル)−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]
    ベンゾジアゼピン；７−(Ｎ−シクロプロピル−カルバモイル)−５−(４−アミ
    ノ−３−メチル−フェニル)−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ
    ][２,３]ベンゾジアゼピンを含有する請求項２２記載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 全ての種類の急性又は慢性神経変性に伴う症状、特に、パ
    ーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、発作、急性の頭部損傷
    、てんかんの治療、痙攣に対して、痛みの緩和、嘔吐、精神分裂病、片頭痛、排
    尿に関する問題に関して、不安抑制剤として、薬物依存症に対して、及びパーキ
    ンソン症候群の緩和に有効な神経保護効果を有する医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される
    酸付加塩を、不活性な固体又は液体の医薬用キャリヤーを混合し、混合物を製剤
    することを特徴とする請求項１６〜２３項記載の医薬組成物の製法。
  26. 【請求項２６】 全ての種類の急性又は慢性神経変性に伴う症状、特に、パ
    ーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、発作、急性の頭部損傷
    、てんかんの治療、痙攣に対して、痛みの緩和、嘔吐、精神分裂病、片頭痛、排
    尿に関する問題に関して、不安抑制剤として、薬物依存症に対して、及びパーキ
    ンソン症候群の緩和に有効な神経保護効果を有する医薬組成物の調製における一
    般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学上許容される酸付加塩の使用。
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