ITMI970776A1 - Derivati della 2, 3-benzodiazepina - Google Patents
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Description
Titolo: DERIVATI DELLA 2,3-BENZODIAZEPINA'
TESTO DELLA DESCRIZIONE
L’invenzione si riferisce a originali 2,3-benzodiazepine sostituite attraverso uno o due atomo(i) di alogeno e a composizioni farmaceutiche contenenti le stesse.
Sono note parecchie 2,3-benzodiazepine utili terapeuticamente e attive biologicamente, in cui l'anello benzenico viene sostituito da due gruppi metossi o da un gruppo metilendiossi. Derivati del 7,8-dimetossi vengono descritti per esempio nei documenti HU-P N°155 572, 179 018, 191 702 e 195 788. Questi composti hanno, primariamente, attività ansiolitica e/o antidepressiva come pure attività inotropica positiva. I composti aventi un sostituente metilendiossi nelle stesse posizioni dell'anello benzenico sono note, per esempio, dai documenti N°191 698, 191 702 e 206 719 come./ pure dal documento US-P N°5.459.137. Al contrario delle dimetossi-2,3-benzodiazepine, i composti metilenediossi risultano caratterizzati, principalmente, dalla loro attività di inibizione dello spasmo, attività di rilassante muscolare e attività neuroprotettiva.
Dalla letteratura è noto che questi ultimi composti esercitano la loro attività attraverso l’inibizione non competitiva del recettore AMPA. (Si veda tra gli altri: S.D. Donevan et al., Neuron, 10, 51-59 (1993); S.D. Donevan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994); come pure I. Tarnawa et al., Bioorg, Med Chem. Lett., 3, 99-104 (1993).
Inoltre, è noto che, nel sistema nervoso centrale dei mammìferi, l'acido Lglutammico è il più importante neurotrasmettitore di azione eccitativa. In situazioni patologiche, la concentrazione dell'acido glutammico cresce in modo anormale nello spazio esterno della cellula, producendo un danno acuto o cronico alle cellule del sistema nervoso centrale.
Gli aminoacidi eccitativi come l'acido glutammico esercitano la loro azione attivando i recettori inotropici (vale a dire il canale ionico) come pure i recettori metabotropici che si legano alle proteine G. I tipi di recettori del glutammato ionotropici vengono designati a seconda degli agonisti adatti per la loro selettiva eccitazione. Cosi, vengono distinti i recettori NMDA, AMPA e cainato (primariamente definito quisqualato), e entro ciascun tipo di recettore esistono ulteriori sottotipi [Ann. Rev. Neurosci., 17, 31 (1994)].
E' stato mostrato che i recettori del glutammato del tipo AMPA giocano una parte importante in numerose malattie croniche e acute, che riguardano il sistema nervoso centrale quale l'epilessia, malattie accompagnate da plasticità muscolare e varie malattie neurodegenerative, così, inibendo i recettori AMPA, può venire ottenuta l'inibizione dello spasmo, rilassamento muscolare e l'effetto neuroprotettivo. [Si veda tra gli altri: Cerebrovasc. Brain Metab. Rev., 6, 225 (1994): Neurology, 44 Suppl. 8, S14 (1994); J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 742 (1992)].
L’attivazione dei recettori AMPA può venire inibita attraverso antagonisti competitivi e non competitivi. Al contrario degli antagonisti competitivi, l’impiego degli antagonisti non competitivi può risultare preferibile, in linea generale, poiché viene ottenuta una più elevata protezione ad una concentrazione endogena estremamente elevata dell’aminoacido eccitativo [Epilepsy Re., 15, 179 (1993)].
In base ai fatti più sopra, risulta una invenzione di particolare significato che le 2,3-benzodiazepine, sostituite attraverso un gruppo metilendiossi, abbiano, a causa della loro attività antagonista AMPA non competitiva , effetto di inibizione dello spasmo, di rilassamento muscolare come pure neuroprotettivo, in modo che i composti possano venire utilizzati nella terapia come antispasmodici, antiepilettici, inoltre in malattie neurodegenerative acute e croniche e potenzialmente in qualsiasi malattia, in cui l'inibizione dell' aminoacido eccitativo risulta desiderabile ad un livello recettoriale.
Sorprendentemente, è stato trovato che l'attività antagonista dei recettori AMPA non competitivi, valutabile in modo terapeutico, risulta notevolmente mantenuta se l'anello benzenico contiene, invece del gruppo metilenediossi, 1 o 2 atomo(i) di cloro o bromo. Inoltre, è stato trovato che i composti originali di alogeni hanno proprietà più favorevoli rispetti a quelli noti.
Questa osservazione è sorprendente, poiché si ritiene che la presenza del gruppo metilene diossi sia una caratteristica essenziale per ottenere le attività più sopra.
Così, l'invenzione si riferisce a originali 2,3-benzodìazepine di formula I, in cui R1 ed R2 rappresentano, indipendentemente, un idrogeno, un alogeno, un gruppo alchilico C1-4, un gruppo alcossi C1-4, un gruppo nitro, un gruppo trifluorometile o un gruppo di formula NR8 R9, in cui R8 ed R9 stanno, indipendentemente, per un idrogeno, un grppo alchilico C1-4 o un gruppo di formula -COR10, in cui R10 è un idrogeno, un gruppo alchile che può venire sostituito, un gruppo arile C6-10, un gruppo alcossi C1-4, un gruppo cicloalchile C3-5, un gruppo alchenile C2-6 un gruppo cicloalcossi o un gruppo di formula -NR11 R12 in cui R11 ed R12 significano, indipendentemente, un idrogeno, un gruppo alchile C1-4 , un gruppo cicloalchile C3-5 o un gruppo arile C6-10, R3 rappresenta un gruppo alchile C1-4, un gruppo cicloalchile C3-5 o un gruppo di formula -CO-R13, in cui R13 ha le stesse definizioni date in relazione a R10, R4 ed R5 significano, indipendentemente un idrogeno o un gruppo alchile C1-3, R6 ed R7 sono indipendentemente un idrogeno, un cloro o un bromo, a condizione che se uno tra R ed R7 sta per idrogeno, l'altro risulta differente da idrogeno, come pure ad isomeri e ad i loro sali di addizione acida.
Nelle definizioni date in relazione alla formula I, il gruppo alchile e il gruppo alchilene sono un gruppo a catena diritta o ramificata. Se il gruppo alchile viene sostituito, il sostituente è un gruppo alcossi o un gruppo alogeno. Il gruppo cicloalchile è un gruppo ciclopropile, ciclobutile o ciclopentile. Il gruppo arile è un gruppo fenile o naftile.
Poiché i composti di formula I contengono un centro chirale, risultano significativi tra gli isomeri dei composti di formula I entrambi gli enantiomeri e nel caso di certe sostituzioni, gli stereoisomeri E e Z, come pure i diastereoisomeri, i tautomeri e loro miscele come i racemi.
I sali di addizione acida dei composti di formula I sono sali formati con acidi organici o inorganici adatti fisiologicamente. Un acido inorganico adatto è per esempio l'acido cloridrico, acido bromidrico, acido fosforico o acido solforico. L'acido organico è per esempio acido formico, acido acetico, acido maleico, acido fumarico, acido malico, acido lattico, acido tartarico, acido citrico o acido metansolfonico.
Un preferito sottogruppo dei composti dell'invenzione, consiste nei composti di formula I, in cui
R1 rappresenta un gruppo amino in posizione 4,
R2, R4 ed R6 stanno per idrogeno,
R5 significa un gruppo metilico,
R7 è un alogeno e
R3 rappresenta un gruppo acile alifatico o un gruppo alchilcarbamoile.
In questo sottogruppo preferito, specie specialmente preferite consistono nei composti in cui R3 sta per un gruppo acetile, un gruppo propionìle, un gruppo ciclopropilcarbonite o un gruppo metilcarbomoiie.
I composti dell'invenzione possono venire preparati dai corrispondenti composti iniziali di formula ll, in cui R1 R2, R4, R5, R6 ed R7 sono come definito più. sopra, attraverso l'analogia dei procedimenti dati nei documenti HU-P N°206 719 o US-P N°5.459.137. 1 composti di formula I possono venire preparati come segue: il derivato isocromano in modo adatto sostituito viene ossidato con aria per ottenere un emichetale che viene messo a reagire con un ossoreagente adatto all'introduzione di un gruppo acile in posizione 3 (per esempio un acido carbossilico idrazide, semicarbazide e così via), poi, l’anello della benzodiazepina viene formato attraverso mesilazione e chiusura dell'anello alcalina.
I dettagli della preparazione dei composti di formula I vengono mostrati attraverso gli esempi.
Nella preparazione preferita dei composti dell'invenzione, vengono impiegati r metodi usuali delle sintesi della 2,3-benzodiazepina, così, i gruppi aminici vengono alchilati con un alogenuro alchilico o viene utilizzata una aminazione riduttiva con un composto oxo. L'acilazione viene effettuata, in generale, con un acido cloridrico, una anidride, una anidride mista o un cloro carbonato alchilico o fenilico - in caso di catalisi con un agente legante acido e/o un derivato della piridina a temperatura ambiente - o a temperature più elevate in un solvente.
I gruppi carbamoile vengono formati attraverso una reazione con il corrispondente isocianato. Comunque, è anche possibile acilare con un estere attivo come il fenilclorocarbonato, e fare reagire il composto ottenuto con un composto aminico primario secondario.
II gruppo nitro viene ridotto, in generale, in modo catalitico, in presenza di un catalizzatore di nichel di Raney, di palladio o di platino. Oltre al gas idrogeno; può venire anche utilizzata idrazina idrata o per esempio formiato di ammonio come fonte di idrogeno.
I composti iniziali di formula II sono originali, così, l'invenzione si riferisce anche a questi composti. Essi vengono preparati secondo il procedimento descritto nel documento HU-P N°191 702 o attraverso l'analogia della preparazione dei composti noti. I dettagli del procedimento vengono mostrati negli esempi.
Come stabilito più sopra, i composti dell’invenzione hanno una attività antagonistica AMPA non competitiva significativa, così, essi possono venire utilizzati nella terapia come antispasmodici, rilassanti muscolari come pure per neuroprotezione, inoltre nel trattamento di altre malattia psichiatriche e neurologiche, che possono venire attribuite ad uno stato di eccitazione aumentata del recettore AMPA.
I composti di formula I possono venire trasformati in composizioni farmaceutiche, che possono venire somministrate per via enterica o parenterale. A questo scopo possono venire utilizzati veicoli inorganici o organici convenzionali o eccipienti dell'industria farmaceutica quali acqua, gelatina, gomma arabica, lattosio, amido, stearato di magnesio, talco, oli vegetali, poli(etileneglicole) e cosi via.
La composizione farmaceutica può essere una forma di dosaggio solida come una compressa, un confetto, una supposta o una capsula, o può venire preparata come una forma di dosaggio liquido come una soluzione, una sospensione o un'emulsione. Oltre i veicoli gli eccipienti sopra menzionati, possono venire impiegati altri additivi aventi effetti di conservazione, stabilizzazione, emulsionante, dì tamponamento e così via.
Per la somministrazione parenterale, la forma di dosaggio consiste in una soluzione sterile o in una sospensione sterile dell'ingrediente attivo. In questo caso, il veicolo sterile può contenere uno o più audiuvante(i) per esempio un agente locale anestetico, un agente di stabilizzazione o un tampone.
I l dosaggio somministrato ad un paziente dipende dal metodo di somministrazione, del tipo e della gravità della malattia come pure dal peso e dall'età del paziente. La dose giornaliera è da 0,5 a 1000 mg, preferibilmente 20-200 mg, e può venire somministrata in una porzione o in più porzioni.
L'attività antagonistica AMPA dei composti di formula I viene mostrata dalla prova seguente.
Antagonizzazione dell'effetto del cainato (in vitro).
L'attività in vitro dei composti viene determinata su preparazione di retina di pollo isolata [M.J.Sheardown, Brain, Res., 607, 189 (1993)]. La depressione che si diffonde viene sviluppata con 5 microM di cainato (il nome chimico dell'acido cainico è acido 2-carbossi-4-isopropenil-3-pirrolidina-acetico), e i valori di IC50 vengono determinati secondo Sheardown. I composti vengono testati in almeno tre concentrazioni. I composti aventi attività antagonistica AMPA inibiscono la risposta alla attività agonistica del recettore AMPA avente il cainato, e l'inibizione ottenuta dipende dalla concentrazione dei composti. I valori di IC50 vengono mostrati nella Tabella 1.
Composto di riferimento: A:
5-(4-aminofenil)-9H-1 ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina (GYKI 52 466; documento N° HU-P N°191 698, Esempio 8).
I composti della presente invenzione e il procedimento per la loro preparazione vengono ulteriormente spiegati attraverso gli esempi seguenti, senza limitare lo scopo dell’invenzione.
Esempio 1
3-acetil-7-cloro-4-meti-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 0,72 g (2,2 mmoli) di 7-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina vengono agitati in 4 ml di anidride acetica a 25°C per tre ore, poi la miscela di reazione viene versata in 20 ml di acqua ghiacciata, il prodotto cristallino viene filtrato e lavato con acqua parecchie volte. Il prodotto grezzo ottenuto viene purificato sospendendolo in 4 ml di etanolo caldo. Dopo filtrazione ed essiccamento, vengono ottenuti 0,69 g r
(88%) del composto del titolo, p.f.: 174-175°C.
Il composto iniziale dell'Esempio 1 viene preparato come segue:
Fase A
6-cloro-3-metil-1 -(4-nitrofenil)-isocromano
Ad una soluzione di 17,06 g (100 mmoli) di 1-(3-clorofenil)-2-propanolo [preparato attraverso un analogo procedimento a quello descritto in J. Med. Chem. 21, 454 (1978)] e 15,11 g (100 mmoli) di 4-nitrobenzaldeide in 100 ml di benzene anidro, vengono aggiunti 13,65 g (100 mmoli) di cloruro di zinco (il cloruro di zinco viene iniettato prima dell’aggiunta), e il gas di cloruro di idrogeno anidro viene introdotto nella miscela di reazione per tre ore.
La miscela viene portata all'ebollizione per 2,5 ore, e, dopo raffreddamento, miscelata a 100 ml di acqua. La fase organica viene separata, lavata con acqua, con soluzione di carbonato di idrogeno di sodio acquosa, poi con soluzione di cloruro di sodio acquosa saturata, essiccata ed evaporata. 30,95 g residui del prodotto oleoso grezzo vengono cristallizzati da 200 ml di etanolo caldo per ottenere 23,49 g (77%) del composto del titolo.
p.f.: 118-120X.
Fase B
6-cloro-3-metil-1-(4-nitrofenil)-2-benzopirilio perclorato
26,9 g (88,5 mmoli) del derivato isocromano preparato nella fase A vengono sciolti in 270 ml di acetone e alla soluzione ottenuta vengono aggiunti 116 ml (310 mmoli) di reattivo di Jones, goccia a goccia, sotto raffreddamento da ghiaccio in un'ora, poi la miscela di reazione viene agitata a 25°C per 4 ore. Il sale di cromo separato durante la reazione viene filtrato, e il filtrato viene evaporato.
I cristalli rimanenti vengono sospesi in 100 ml di acqua, poi filtrati nuovamente. I cristalli vengono sciolti in 304 ml di acido acetico glaciale caldo, vengono aggiunti 5,91 ml di acido perclorico al 70%, poi, dopo raffreddamento, i cristalli separati vengono filtrati e lavati 4 volte utilizzando 10 ml di acido acetico glaciale ogni, volta.
Così vengono ottenuti 6,84 (19%) del composto del titolo,
p.f.: 236-237°C (del composto).
Fase C.
7-cloro-4-metile-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina
6,43 g (16 mmoli) del perclorato di benzopirilio, preparato nella fase B, vengono sciolti in 32 ml di dimetilformamide, e alla soluzione ottenuta, vengono aggiunti 2,31 mi (48 mmoli) di idrato di idrazina al 98%, goccia a goccia, e la miscela di reazione viene agitata a 25°C per un'ora. La miscela viene versata in 320 ml di acqua, il prodotto separato viene filtrato e lavato 5 volte utilizzando 10 ml di acqua ogni volta. Il prodotto grezzo viene purificato sospendendolo in 50 ml di etanolo caldo. Così, vengono ottenuti 4,41 g (87%) del composto del titolo, p.f.: 227-228°C.
Fase D
7-cioro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
1,5 g (4,78 mmoli) del derivato della benzodiazepina, preparato nella Fase C, vengono sospesi in 60 ml di metanolo, e alla sospensione ottenuta, vengono aggiunti 4,64 g (57,3 mmoli) dell'acido cloridrico concentrato, poi, sotto raffreddamento di acqua fredda, vengono aggiunti 2,07 g (54,8 mmoli) di boroidruro di sodio a porzioni. La sospensione viene agitata a 25°C per un'ora, poi viene aggiunto il carbonato di sodio solido per aggiustare il pH della miscela ad un valore di circa 8. La rosicela viene diluita con 60 ml di acqua, il prodotto separato viene filtrato, lavato quattro volte utilizzando 5 ml di metanolo acquoso al 50% ogni volta, ed essiccato per ottenere 1,47 g (97,4%) del composto del titolo, p.f.: 152-154°C.
Esempio 2
3-acetil-1-(4-aminofenil)-7-cloro-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 0,66 g (1,8 mmoli) di 3-acetil-7-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 1) vengono sospesi in 35 ml di metanolo, poi vengono aggiunti circa 0,5 g di catalizzatore di nichel di Raney umido e, sotto agitazione vigorosa, vengono aggiunti 0,32 ml (6,5 mmoli) di idrato di idrazina al 98%. La miscela di reazione viene agitata per ulteriori 45 minuti, poi il catalizzatore viene allontanato attraverso filtrazione, lavato con metanolo, i filtrati combinati vengono evaporati, e il residuo viene trattato con 10 ml di acqua per ottenere un prodotto solido.
0,54 g dì prodotto grezzo vengono ricristallizzati da 2 ml di etanolo per ottenere 0,44 g (75%) del composto del titolo, p.f.: 90-92°C.
Esempio 3
7-cloro-4-metil-3-(metilcarbamoil)-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,72 g (2,2 mmoli) di 7-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenii)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina preparati nell'Esempio 1 , fase D, vengono sciolti in 15 ml di diclorometano anidro, e alia soluzione ottenuta, vengono aggiunti 1,3 ml (22,0 mmoli) dimetil isocianato, e la miscela di reazione viene lasciata stare a 25°C per 10 giorni. La miscela viene evaporata, il residuo viene ricristallizzato da 3 ml di etanolo caldo, i cristalli vengono filtrati, lavati tre volte utilizzando 1 ml di etanolo ogni volta, poi essiccati. Così, vengono ottenuti 0,78 g (95%) del compsoto del titolo, p.f.: 224-226°C.
Esempio 4
1-(4-aminofenil)-7-cloro-4-metil-3-(metilcarbamoil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,75 g (2,0 mmoli) di 7-cloro-4-metil-3-(metilcarbamoil)-1 -(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina, preparati come descritto nell'Esempio 3, vengono ridotti secondo il metodo dell'Esempio 2, e il prodotto grezzo ottenuto viene ricristallizzato da etanolo caldo. Così, vengono ottenuti 0,55 g (80%) del composto del titolo, p.f.: 134-136°C.
Esempio 5
3-acetil-8-cloro-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,69 g (2,19 mmoli) di 8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina vengono acetilati attraverso il metodo descritto nell’Esempio 1. Vengono ottenuti 0,70 g (89%) del composto del titolo, p.f.: 227-229°C.
Il composto iniziale dell'Esempio 5 viene preparato come segue:
Fase A
7-cloro-3-metil-1-(4-nitrofenil)-isocromano
L'Esempio 1, Fase A, viene ripetuto eccetto che il composto iniziale consiste in 11,94 g (70 mmoli) di 1-(4-clorofenil)-2-propanolo [J. Med. Chem., 21, 454 (1978)] e la miscela di reazione viene portata all'ebollizione per 1,5 ore. Così, vengono ottenuti 6,8 g (32%) del composto del titolo.
p.f.: 120-123°C.
Fase B
7-cloro-3-metil-1-(4-nitrofenil)-2-benzopiriiio perclorato
6,8 g (22,4 mmoli) del derivato isocromano ottenuto nella fase A vengono ossidati attraverso il metodo dell’Esempio 1, fase B, con il reattivo di Jones. Il sale viene preparato in acido acetico glaciale utilizzando acido perclorico. Così, vengono ottenuti 3,73 g (42%) del composto del titolo.
p.f.: 247-255°C.
Fase C
8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina
4,1 g (10,25 mmoli) del benzopirilio perclorato, ottenuto nella fase B, vengono aggiunti ad una miscela di 20,5 ml di dimetilformamide e di 1,5 ml (70,7 mmoli) di idrato di idrazina al 98% sotto raffreddamento con acqua fredda. La miscela di reazione viene agitata a 25°C per 1 ,5 ore, poi vengono aggiunti 25 ml di acqua, il prodotto grezzo separato viene filtrato, lavato 4 volte utilizzando 5 ml di acqua ogni volta, poi ricristallizzato da 25 ml di isopropanolo. Così, vengono ottenuti 2,82 g (87%) dei composto del titolo, p.f.: 199-203°C.
Fase D
8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
1 ,62 g (5,16 mmoli) del derivato di benzodiazepina ottenuto nella fase C vengono ridotti secondo il metodo descritto nell'Esempio 1, fase D. Così, vengono ottenuti 1 ,59 g (98%) del composto del titolo, p.f.: 132-135°C.
Esempio 6
3-acetil-1-(4-aminofenil)-8-cloro-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 0,81 g (2,26 mmoli) di 3-acetil-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina ottenuti nell'Esempio 5, vengono ridotti secondo il metodo descritto nell'Esempio 2. IL prodotto grezzo viene ricristallizzato da etanolo acquoso al 50% per ottenere 0,64 g (86%) del composto del titolo, p.f.: 187-189°C.
Esempio 7
8-cloro-4-metil-3-metilcarbamoil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
Iniziando da 0,79 g (2,5 mmoli) di 8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina, ottenuti nell'Esempio 5, fase D, viene ripetuta la procedura dell'Esempio 3. Il prodotto grezzo viene ricristallizzato da isopropanolo per ottenere 0,85 g (91%) del composto del titolo, p.f.: 190-192°C.
Esempio 8
1-(4-aminofenil)-8-cloro-4-metil-3-metilcarbamoil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,65 g (1,74 moli) di 8-cloro-4-metil-3-metilcarbamoil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina ottenuti nell'Esempio 7, vengono ridotti secondo il metodo descritto nell'Esempio 2. Così, vengono ottenuti 0,59 g (99%) del composto del titolo, p.f.: 115-118°C.
Esempio 9
3-acetil-7,8-dicloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 0,35 g (0,99 mmoli) di 7,8-dicloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina vengono acetilati attraverso il metodo descritto nell'Esempio 1. Cosi, vengono ottenuti 0,36 g (93%) del composto del titolo, p.f.: 198-200°C.
Il composto iniziale dell'Esempio 9 viene preparato come segue:
Fase A:
6.7-dicloro-3-metil-1-(4-nitrofenil)-isocromano
La procedura dell'Esempio 1 , fase a viene ripetuta eccetto che il composto iniziale consiste in 10,47 g (51,0 mmoli) di 1-(3,4-diclorofenil)-2-propanolo e la miscela di reazione viene portata all'ebollizione per 3 ore. Così, vengono ottenuti 4,29 g (25%) del composto del titolo, p.f.: 189-191 °C.
Fase B
7.8-dicloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina
4,75 g (14,0 mmoli) del derivato isocromano, preparati nella fase A, vengono ossidati secondo il metodo dell’Esempio 1, fase B, utilizando il reattivo il Jones eccetto _che invece di mettere a reagire il prodotto grezzo con acido perclorico, il derivato 1-acetonil-3,4-dicloro-4'-nitrobenzofenone (p.f. : 121-122°C) viene isolato attraverso cromatografia. La soluzione del derivato più sopra in isopropanolo viene messa a reagire con idrato di idrazina al 98% a 25°C per ottenere il derivato monoidrazone (p.f.: 167-169°C). Il composto monoidrazone viene messo a reagire con il metanolo contenente il 15% di acido cloridrico, poi, il cloridrato del composto del titolo viene trattato con trietilamina per ottenere la base libera, che viene purificato attraverso ricristallizzazione da dimetilformamide calda, p.f.: 231-233°C.
Fase C
7.8-dicloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,74 g (2,1 mmoli) del derivato di benzodiazepina, preparato nella fase B, vengono ridotti utilizzando il metodo dell'Esempio 1 , fase D. Cosi, vengono ottenuti 0,70 g (95%) del composto del titolo, p.f.: 182-184°C.
Esempio 10
3-acetil-1-(4-aminofenil)-7,8-dicloro-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 0,34 g (0,86 mmoli) di 3-acetil-7,8-dicloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina, ottenuti nell’Esempio 9 vengono ridotti utilizzando il metodo descritto nell’Esempio 2. Il prodotto grezzo viene purificato sospendendolo in etanolo caldo. Così, vengono ottenuti 0,25 g (80%) del composto del titolo, p.f.: 242-243°C.
Esempio 11
7.8-dicloro-4-metil-3-metilcarbamoil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H2,3 benzodiazepina
0,33 g (0,94 mmoli) di 7,8-dicloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina, ottenuta nell'Esempio 9, fase C, vengono messi a reagire con metilisocianato secondo l'Esempio 3. Il prodotto grezzo viene purificato sospendendolo in etanolo caldo. Così, vengono ottenuti 0,37 g (97%) del composto del titolo, p.f.: 221-223X.
Esempio 12
1-(4-aminofenil)-7,8-dicloro-4-metil-3-metilcarbamoil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,35 g (0,85 mmoli) di 7,8-dicloro-4-metil-3-metilcarbamoil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina, ottenuti nell'Esempio 11 , vengono ridotti utilizzando il metodo usato nell'Esempio 2. Il prodotto grezzo viene ricristallizzato da etanolo acquoso al 50%. Così, vengono ottenuti 0,27 g (84%) del composto del titolo, p.f.: 224-225°C.
Esempio 13
3-acetil-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (Il metodo di preparazione differente da quello descritto nell'Esempio 5).
6,35 g (circa 16,3 mmoli) di acido acetico grezzo [1-[2-(2-idrossipropil)-5-clorofenil]-4-nitrofenil-metilene]idrazide, vengono sciolti in 70 ml di diclorometano anidro, e la soluzione viene raffreddata a -15°C. Alla soluzione vengono aggiunti 4,10 mi (29,3 mmoli) di trietilamina sotto agitazione, poi vengono aggiunti 1,65 ml (21,2 mmoli) di mesilcloruro, goccia a goccia, in circa 5 minuti. Dopo 20 minuti, la miscela di reazione viene lavata con 30 ml di acido cloridrico 1 N, raffreddato con ghiaccio, poi due volte con soluzione di cloruro di sodio acquosa raffreddata con ghiaccio, utilizzando 30 ml di soluzione ogni volta. La fase organica viene essiccata ed evaporata. Il residuo tipo schiuma, solido, viene sospeso in 80 ml di etanolo, e vengono aggiunti 0,90 ml (17,1 mmoli) di soluzione di idrossido di sodio al 50% alla sospensione, goccia a goccia, sotto raffreddamento da ghiaccio. La parte principale del'intermedio si scioglie e, dopo alcuni minuti, incominciano a formarsi i cristalli gialli.
La miscela viene agitata per ulteriori 4 ore, poi vengono aggiunti 100 ml di acqua, goccia a goccia, sotto raffreddamento da ghiaccio in 45 minuti, il precipitato viene filtrato e lavato con acqua.
il prodotto grezzo essiccato viene sciolto in circa 450 ml di etanolo caldo, e la soluzione viene concentrata a circa un terzo del suo volume. Dopo raffreddamento, i solidi vengono filtrati per ottenere 3,92 g del composto del titolo come cristalli gialli, p.f.: 226-228°C. (resa: 67% calcolata per l'isocromano descritto nell'Esempio 5, fase A).
Il composto iniziale dell'Esempio 13 viene preparato come segue:
Fase A
1-idrossi-7-cloro-3-metil-1-(4-nitrofenil)-isocromano
7,44 g (24,5 mmoli) di 7-cloro-3-metil-1-(4-nitrofenil)-isocromano (preparato come descritto nell'Esempio 5, fase A) vengono sciolti in un una miscela di 50 ml di dimetilformammide e 24 ml di dimetilsolfossido, e la soluzione viene raffreddata attraverso acqua con ghiaccio, introducendo aria attraverso un condotto capillare al di sotto della superificie del liquido. Sotto gorgogliamento vigoroso, vengono aggiunti 2,60 ml (49,0 mmoli) di soluzione di idrossido di sodio acquoso al 50% alla miscela di reazione, che diviene nero violacea. Dopo due ore, la miscela di reazione viene versata in 240 ml di acido cloridrico 0,5 N, raffreddato con ghiaccio, e il precipitato flocculato viene estratto 3 volte utilizzando 100 ml di acetato etilico ogni volta. Le soluzioni organiche unite vengono lavate con 100 ml di soluzione di idrogeno carbonato di sodio acquoso saturo e soluzione di cloruro di sodio acquoso fino alla neutralità, essiccate, ed evaporate. Vengono ottenuti 8,70 g di schiuma, che consiste in solo un composto, come mostrato dalla cromatografia su strato sottile (RF=circa 0,2, utilizzando una miscela di n-esano e etilacetato in un rapporto di 4:1).
In base all'analisi 1H-NMR, il composto consiste in una miscela di due possibili stereoisomeri, e ha una purezza di circa il 90%.
Il composto ottenuto viene utilizzato per una ulteriore fase di reazione della forma più sopra.
Fase B
Acido acetico [1 -[2-(2-idrossipropil)-5-clorofenil]-4-nitrofenilmetilene]idrazide Una miscela di 5,85 g (16,3 mmoli) dell’emichetale, preparato nella fase A (avente una purezza di circa 89-90%), 1 ,45 g (19,5 mmoli) di idrazide acetica, 80 mi di isopropanolo, 20 ml di acqua e 2 ml di acido cloridrico 1 N, viene portata all'ebollizione. All'inizio dell'ebollizione, i reattivi si sciolgono. Dopo 3,5 ore di ebollizione, vengono aggiunti ulteriori 0,33 g (4,45 mmoli) di acido acetico idrazide e 1 ml di acido cloridrico 1 N alla miscela, e la reazione viene effettuata per ulteriori 3,5 ore. Poi, la miscela di reazione viene evaporata, il residuo viene sciolto in una miscela di 150 ml di etilacetato e 100 ml di soluzione di idrogeno carbonato di sodio acquosa. Dopo separazione, la fase acquosa viene estratta con ulteriore 50 ml di etilacetato, le soluzioni organiche unite vengono lavate con soluzione di cloruro di sodio acquoso, essiccate, ed evaporate. Il contenuto di acqua del residuo tipo schiuma viene allontanato aggiungendo ed evaporando benzene, e i 6.35 g ottenuti di gomma gialla vengono utilizzati nell'Esempio 16 per la reazione di mesilazione e di chiusura dell'anello.
Esempio 14
3-carbamoil-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 6 , 1 3 g (circa 16,27 mmoli) di 1-[[2-(2-idrossipropil)-5-clorofenii]-4-nitrofenilmetilene]semicarbazide, vengono sciolti in 60 ml di piridina anidra, e, alla soluzione ottenuta, vengono aggiunti 1 ,76 ml (22,77 mmoli) di mesilcloruro, goccia a goccia sotto agitazione, a -5°C. La miscela di reazione viene agitata a temperatura ambiente per 23 ore, poi vengono aggiunti ulteriori 0,17 ml (2,8 mmoli) di mesilcloruro. Dopo 3 ore, la miscela viene versata in 500 ml di soluzione di acido cloridrico 1,5 N, e il prodotto viene estratto per 3 volte con diclorometano, utilizzando 90 ml di diclorometano ogni volta. Le soluzioni organiche combinate vengono lavate con soluzione di cloruro di sodio acquosa, essiccate ed evaporate. L'intermedio ottenuto come una schiuma solida viene raccolto in 100 ml di etanolo, e vengono aggiunti 1,03 ml (19,5 mmoli) di soluzione di idrossido di sodio acquoso al 50% ad essa, goccia a goccia, sotto agitazione a temperatura ambiente. Dopo 4 ore di agitazione, vengono aggiunti 150 ml di acqua, goccia a goccia, alla miscela di reazione sotto raffreddamento da ghiaccio, il prodotto cristallino precipitato viene filtrato e, lavato con acqua.
I 4,18 g (76%) ottenuti di prodotto grezzo vengono ricristallizati dissolvendoli in 270 ml di etanolo, e evaporando la soluzione a circa un terzo del suo volume originale.
Così, vengono ottenuti 3,16 g (54%) del composto del titolo.
p.f.: 233-234°C (sotto decomposizione).
II composto iniziale dell’Esempio 14 viene preparato come segue:
1-[[2-(2-idrossipropil)-5-clorofenil]-4-nitrofenil-metilene]semicarbazide 6,19 g (circa 18 mmoli) di emichetale, preparato come descritto nell’Esempio 13, fase A, vengono messi a reagire con 3,0 1 g (27 mmoli) di semicarbazide cloridrato in una miscela di 140 ml di isopropanolo e 60 ml di acqua. Dopo 5 ore di ebollizione, vengono aggiunti ulteriori 0,60 g (5,4 mmoli) di cloroidrato di semicarbazide alla miscela di reazione, che viene portata all'ebollizione per ulteriori 5 ore. La miscela viene evaporata, il residuo viene sospeso in acqua, il prodotto viene filtrato e lavato con acqua.
Vengono ottenuti 6,62 g (98%) del composto del titolo, che vengono utilizzati nella forma ottenuta per le reazioni di mesilazione e di chiusura di anello.
A scopo analitico, un campione viene purificato attraverso cromatografia in colonna (gel di silice, eluente: una miscela di cloroformio e metanolo in un rapporto di 1 :1). Come evidenziato da analisi ’H-NMR, il campione più sopra consiste in stereoisomeri in un rapporto di circa 1 :1 e ha una purezza di circa il 90%. Spettrometria di massa, M=376/378.
Esempio 15
1-(4-aminofenil)-3-carbamoil-8-cloro-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 3,16 g (8,81 mmoli) di 3-carbamoil-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata come descritto nell’Esempio 14) vengono ridotti in metanolo in presenza di catalizzatori di nichel di Raney con cinque equivalenti di idrato di idrazina, secondo il metodo descritto nell'Esempio 2. I 2,71 g di prodotto grezzo vengono ricristallizzati da etanolo acquoso al 50%.
Così, vengono aggiunti 2,29 g (79%) del composto del titolo,
p.f.: 218-220°C.
Esempio 16
3-etossicarbonil-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5'diidro-3H-2,3-benzodiazepina 2 , 36 g (5,81 mmoli) di etil 3-[[2-(2-idrossi-propil)-5-clorofenil]-4-nitrofenilmetilene] carbazato vengono sciolti in 25 ml di diclorometano anidro, alla soluzione ottenuta vengono aggiunti 1 ,46 ml (10,43 mmoli) di trietilenamina, e la miscela viene messa a reagire con 0,60 ml (7,70 mmoli) di mesilcloruro a -15°C. Dopo un'ora, la miscela di reazione viene diluita con le 20 ml di diclorometano, con acido cloridrico 1 N, raffreddato con ghiaccio, poi con soluzione di cloruro di sodio acquoso, essiccata ed evaporata. La gomma rimanente viene sciolta in 34 ml di etanolo, e alla soluzione agitata, vengono aggiunti 0,32 ml (6,1 mmoli) di soluzione di idrossido di sodio acquoso al 50%. La miscela di reazione viene agitata per 2 ore, poi vengono aggiunti 100 ml di acqua, goccia a goccia, sotto raffreddamento da ghiaccio, il prodotto precipitato viene filtrato, e lavato con acqua.
Così, vengono ottenuti 1 ,83 g (81%) di composto del titolo. p.f.: 124-126°C. Il composto iniziale dell'Esempio 16 viene preparato come segue:
Etil-3-[[2-(2-idrossipropil)-5-clorofenil]-4-nitrofenilmetile]carbazato
2,10 g (circa 6 mmoli) deH’emichetale preparato secondo l'Esempio 13, fase A, vengono messi a reagire con 1,25 g (12,0 mmoli) di carbazato etilico in una miscela di 80 ml di etanolo e 60 ml di acqua, contenente 0,1 ml di acido cloridrico concentrato sotto ebollizione. Dopo due ore di ebollizione, vengono aggiunti ulteriori 0,12 g (1 ,2 mmoli) di carbazato etilico e una goccia di acido cloridrico alla miscela, che viene portata all'ebollizione per ulteriori 2 ore. Dopo evaporazione, il residuo viene sciolto in soluzione di idrogeno carbonato di sodio acquoso, il prodotto cristallino viene filtrato, e lavato con acqua.
Vengono ottenuti 2,36 g (97%) del composto del titolo.
Il prodotto è una miscela degli stereoisomeri in un rapporto di circa 1 :1. p.f.: 123-125°C.
Esempio 17
1-(4-aminofenil)-3-etossicarbonil-8-cloro-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 1,93 g (4,97 mmoli) di 8-cloro-etossicarbonile-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina vengono ridotti in una miscela di metanolo e diclorometano in un rapporto di 4:1 in presenza di catalizzatore di nichel di Raney con idrazina utilizzando il metodo descritto nell'Esempio 2. Il prodotto viene purificato attraverso cromatografia in colonna (gel di silice, eluente: una miscela di N-esano e etilacetato in un rapporto di 1:1).
Vengono ottenuti 1,46 g (82%) del composto del titolo come una schiuma solida, p.f.: 95-98°C.
Esempio 18
3-n-butilcarbamoil-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
2,10 g (4,85 mmoli) di 1-[[3-cloro-6-(2-idrossipropil)]-4-nitrofenilmetilene]-4-nbutilsemicarbazide vengono acilati con 0,53 ml (6,79 mmoli) di cloruro mesilico in dicloroetano in presenza di 1 ,22 ml (8,73 mmoli) di trietilenamina secondo il metodo descritto nell'Esempio 14. L'intermedio grezzo viene ciclizzato con 0,28 ml (5,33 mmoli) di soluzione di idrossido di sodio acquoso al 50%, come descritto nell'Esempio 14.
1,40 g di prodotto grezzo ottenuti vengono ricristallizzati da metanolo.
Così, vengono ottenuti 1,14 g (56%) di composto del titolo, p.f.: 150°C.
Il composto iniziale dell'Esempio 18, cioè 1-[[3-cloro-6-(2-idrossipropil)]-4-nitrofenilmetilene]-4-n-butil-semicarbazide viene preparato da 1-idrossi-7-cloro-3-metil-1-4-nitrofenil)-isocromano (Esempio 13, fase A) e 4-n-butilsemicarbazide utilizzando il metodo descritto in connessione con la sostanza iniziale dell’Esempio 14. Il prodotto grezzo separato come una gomma viene purificato attraverso cromatografia in colonna (gel di silice, eluente: una miscela di esano e etilacetato in un rapporto di 1:1 , RF =circa 0,2), poi utilizzato nel procedimento dell'Esempio 18.
Esempio 19
1-(4-aminofenil)-3-n-butilcarbamoil-8-cloro-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3 benzodiazepina
1 ,14 g (2,75 mmoli) di 3-n-butilcarbamoil-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata come descritto nell'Esempio 18) vengono ridotti con 0,70 ml (13,74 mmoli) di idrato di idrazina 90 ml di metanolo in presenza di catalizzatore di nichel Raney, secondo il metodo descritto nell'Esempio 2. Il prodotto viene purificato attraverso cromatografia in colonna (gel di silice, eluente: una miscela di diclorometano e metanolo in un rapporto di 98:2). Dopo evaporazione, il prodotto viene isolato con una schiuma che può venire polverizzata.
Vengono ottenuti 0,93 g (88%) del composto del titolo. p.f.: 89-91 °C.
Esempio 20
3-acetil-7,8-dicloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (il metodo di preparazione risulta differente da quello descritto nell'Esempio 9)
6,26 g (circa 15,3 mmoli) di acido acetico [1-[2-(2-idrossipropil)-4,5-diclorofenil]-4-nitrofenilmetilene]idrazide grezzo (vedi fase B di questo Esempio) vengono mesilati e ciclizzati attraverso trattamento alcalino secondo l’Esempio 13.
Così, vengono ottenuti 3,65 g (64% calcolato per l'isocromano descritto nell'Esempio 9, fase A) del composto del titolo, come cristalli gialli, p.f.: 190-195°C.
Il composto iniziale viene preparato come segue:
Fase A
1-idrossi-6,7-dicloro-3-metil-1-(4-nitrofenil)isocromano
6,0 g (17,7 mmoli) di 6,7-dicloro-3-metil-1-(4-nitrofenil)isocromano vengono ossidati utilizzando il metodo descritto nell'Esempio 13, fase A.
6,03 g (96%) del composto del titolo vengono isolati come cristalli gialli. Il prodotto grezzo, consistente in una miscela dei due possibili stereoisomeri viene utilizzato nella fase di reazione successiva senza ulteriore purificazione.
Fase B
Acido acetico [[2-(2-idrossipropil]-4,5-diclorofenil]-4-nitrofenilmetilene]idrazide 5,18 g (14,6 mmoli) dell'emichetale, preparato nell'Esempio 20, fase A) viene messo a reagire con idrazide acetica utilizzando il metodo dell'Esempio 13, fase B.
6,26 g del composto del titolo vengono ottenuti come una gomma gialla, che viene utilizzata nelle reazioni di mesilazione di chiusura di anello.
Esempio 21
7,8-dicloro-4-metil-3-metilcarbomoil-1-(4-nitrofenil)-'4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
(il metodo di preparazione è differente da quello descritto nell'Esempio 11).
8,66 g (circa 20,4 mmoli) di 1 -[[3,4-dicloro-6-(2-idrossipropil)]-4-nitrofenilmetilene]-4-metilsemicarbazide grezza, vengono mesilati e ciclizzati secondo il metodo descritto nell'Esempio 13.
Il prodotto grezzo ottenuto viene ricristallizzato da dimetilformamide acquosa. Così, vengono ottenuti 3,12 g (33% calcolati per l'isocromano descritto nell'Esempio 9 fase A) del composto del titolo come cristalli leggermente gialli, p.f.: 218-220°C.
Il composto iniziale, vale a dire 1-[[3,4-dicloro-6-(2-idrossipropil)]-4-nitrofenilmetilene]-4-metilsemicarbazide viene preparato da 1-idrossi-6,7-dicloro-3-metil-1-(4-nitrofenil)isocromano (Esempio 20, fase A) e 4-metilsemicarbazide attraverso un metodo simile a quello descritto in relazione al composto iniziale dell'Esempio 14. Il prodotto grezzo separato come una gomma gialla, viene utilizzato nell’Esempio 21 senza ulteriore purificazione.
Esempio 22
3-acetil-8-bromo-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 0,82 g (2,28 mmoli) di 8-bromo-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina vengono acilati secondo il metodo dell'Esempio 1. Così vengono ottenuti 0,84 g (91%) del composto del titolo, p.f.: 228-230°C.
Il composto iniziale dell'Esempio 22 viene preparato come segue:
Fase A
7-bromo-3-metil-1-(4-nitrofenil)isocromano
Il procedimento dell'Esempio 1, fase A, viene ripetuto eccetto che vengono utilizzati 14,69 g (68,3 mmoli) di 1-(4-bromofenil)-2-isopropanolo [J. Med. Chem., 21 , 454 (1978)] come composto iniziale. Così, vengono ottenuti 10,94 g (46%) di composto del titolo, p.f.: 130-133°C.
Fase B
8-bromo-3-metil-1-(4-nitrofenil)-2-benzopirilio perclorato
10,8 g (32,5 mmoli) di derivato isocromano, preparato nell'Esempio 22, fase A, vengono ossidati con il reattivo di Jones come descritto nell'Esempio 1, fase B. Il prodotto viene preparato in acido acetico glaciale con acido perclorico.
Così, vengono ottenuti 4,91 g (34%) di composto del titolo, p.f.: 253-256°C.
Fase C
8-bromo-4-metil-1 -(4-nitrofenil)-5H-2,3-benzodiazepina
4.0 g (9,0 mmoli) di benzopirilio perclorato, preparato nell'Esempio 22, fase B vengono trattati con idrato di idrazina secondo il metodo dell'Esempio 1, fase C. Così, vengono ottenuti 2,30 g (71%) di composto del titolo.
p.f.: 200-205°C.
Fase D
8-bromo-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
3.0 g (8,38 mmoli) del derivato di benzodiazepina, preparato secondo l'Esempio 22, fase C, vengono ridotti come descritto nell'Esempio 1 , Fase D. Così, vengono ottenuti 2,79 g (92%) del composto del titolo, p.f.: 131-135°C.
Esempio 23
3-acetil-1-(4-aminofenil)-8-bromo-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 0,80 g (2,0 mmoli) di 3-acetil-8-bromo-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell’Esempio 22) vengono ridotti secondo il metodo dell'Esempio 2. Il prodotto grezzo viene cristallizzato da etanolo. Così, vengono ottenuti 0,62 g (82%) di composto del titolo, p.f. : 205-208°C.
Esempio 24
8-bromo-4-metil-1-(4-nitrofenil)-3-trifluoroacetil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
1,51 g (4,20 mmoli) di 8-bromo-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell’Esempio 22, fase D) vengono agitati in una miscela di 5 ml di diclorometano anidro e 5 ml di anidride trifluoroacetica a 25°C per 3 ore, poi la miscela di reazione viene diluita con diclorometano. La fase organica viene lavata con acqua e con soluzione di idrogeno carbonato di sodio acquosa al 2%, essiccata, ed evaporata. Il prodotto grezzo viene purificato sospendendolo in 5 ml di etanolo caldo. Dopo filtrazione ed essiccamento, vengono ottenuti 1,66 g (86%) del composto del titolo, p.f.: 193-196°C.
Esempio 25
1-(4-aminofenil)-8-bromo-4-metil-3-trifluoroacetil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
1,64 g (3,60 mmoli) di 8-bromo-4-metil-1-(4-nitrofenil)-3-trifluoroacetil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 24) vengono ridotti secondo il metodo dell’Esempio 2. Il prodotto grezzo viene purificato attraverso cromatografia su una colonna di gel di silice, che viene eluita con una miscela di cloroformio e metanolo in un rapporto di 99:1.
Così, vengono ottenuti 1,33 g (87%) del composto del titolo, p.f.: 93-96°C Esempio 26
8-bromo-4-metil-1-(4-nitrofenil)-3-propionil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 1,33 g (3,7 mmoli) di 8-bromo-4-metil-1-(4-nitrofenil)-3-trifluoroacetil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 22, Fase D) vengono acilati con anidride propionica utilizzando il metodo dell’Esempio 1. Il prodotto grezzo viene purificato attraverso cromatografia in una colonna di gel di silice, che viene eluita con una miscela di esano ed etilacetato in un rapporto di 9:1. Così, vengono ottenuti 1 ,07 g (70%) di composto del titolo, p.f.: 178-180°C.
Esempio 27
1-(4-Aminofenil)-8-bromo-4-metil-3-propionil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 1,05 g (2,52 mmoli) di 8-bromo-4-metil-1-(4-nitrofenil)-3-propionil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata neH'Esempio 26) vengono ridotti secondo il metodo dell'Esempio 2. Il prodotto grezzo viene cristallizzato da etanolo. Così, vengono ottenuti 0,85 g (87%) di composto del titolo, p.f.: 99-102°C.
Esempio 28
8-bromo-3-ciclopropionil-4-metiM -(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0 , 90 g (2,5 mmoli) 8-bromo-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell’Esempio 22 fase D) vengono acilati con 0,27 ml (3 mmoli) di ciclopropancarbonil cloruro in 15 ml di diclorometano anidro in presenza di 0,22 ml (3 mmoli di trietilamina di 25°C. La miscela di reazione viene versata in 25 g di ghiaccio spezzettato ed estratta con diclorometano. La fase organica viene lavata con acqua e soluzione di idrogeno carbonato di sodio acquoso, essiccata, ed evaporata. Il prodotto grezzo viene sospeso in 3 ml di etanolo caldo. Dopo filtrazione ed essiccamento vengono ottenuti 0,88 g (82%) di composto del titolo, p.f.: 172-173°C.
Esempio 29
1 -(4-ammionofenil)-8-bromo-3-ciclopropionil-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,76 g (1,77 mmoli) di 8-bromo-3-ciclopropionil-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell’Esempio 28) vengono ridotti secondo il metodo dell’Esempio 2. Il prodotto grezzo viene cristallizzato da una miscela di etanolo e di esano in un rapporto di 1:4. Così, vengono ottenuti 0,55 g (78%) di composto del titolo, p.f.: 113-1 16°C.
Esempio 30
8-bromo-4-metil-3-metilcarbamoil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,84 g (2,33 mmoli) di 8-bromo-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 22 Fase D) vengono messi a reagire con metilisocianato secondo il metodo dell'Esempio 3. Il prodotto grezzo viene sospeso in 5 ml di etanolo caldo. Dopo filtrazione ed essiccamento, vengono ottenuti 0,82 g (84%) di composto del titolo, p.f.: 197-200°C.
Esempio 31
1 -(4-aminofenil)-8-bromo-4-metil-3-metilcarbamoil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,80 g (1,92 mmoli) di 8-bromo-4-metil-3-metilcarbamoil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell’Esempio 30) vengono ridotti secondo il metodo dell'Esempio 2. Il prodotto grezzo viene cristallizzato da 3 ml di etilacetato. Così, vengono ottenuti 0,50 g (68%) di composto del titolo, p.f.: 121-124°C.
Esempio 32
8-bromo-3-etossicarbonil-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3rbenzodiazepina
8,11 g (18 mmoli) di etil 3-[[5-bromo-2-(2-idrossipropil)fenil]-4-nitrofenilmetilene]-carbazato vengono messi a reagire con cloruro di mesile, poi con soluzione di idrossido di sodio acquosa al 50%, secondo il metodo descritto nell'Esempio 16. Il prodotto viene estratto con dìclorometano, la fase organica viene lavata con acqua, essiccata ed evaporata. 6,78 g (87%) di composto del tìtolo vengono ottenuti come una schiuma solida, che viene utilizzata in questa forma nell'Esempio 33. Il composto iniziale viene preparato come segue:
Fase A
7-bromo-1 -idrossi-3-metil-1 -(4-nitrofenil)-isocromano
15,56 g (44,7 mmoli) di 7-bromo-1-idrossi-3-metil-1-(4-nitrofenil)-isocromano (preparato nell'Esempio 22, fase A) vengono ossidati utilizzando il metodo descritto nell'Esempio 13, fase A. Il prodotto viene estratto con benzene, essiccato ed evaporato. Così, vengono ottenuti 14,80 g (91%) di composto del titolo, che è una miscela di possibili isomeri. Il prodotto viene utilizzato senza ulteriore purificazione.
Fase B
Etil 3-[[5-bromo-2-(2-idrossipropil)fenil]-4-nitrofenil metilene]carbazato 6,82 g (18,72 mmoli) del derivato emichetale, preparato nell'Esempio 32, fase A, vengono messi a reagire con etilcarbazato utilizzando il metodo descritto in relazione alla preparazione del composto iniziale dell'Esempio 16. Il prodotto viene estratto con etilacetato, la fase organica viene lavata con acqua, essiccata ed evaporata.
Così, vengono ottenuti 8,11 g (96%) di composto del titolo. Il prodotto consistente in una miscela di possibili isomeri viene utilizzato senza ulteriore purificazione.
Esempio 33
1 -(4-aminofenil)-8-bromo-3-etossicarbonil-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
1 ,58 g (3,66 immoli) di 8-bromo-3-etossicarbonil-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 32) vengono ridotti secondo il metodo descritto nell’Esempio 2. il prodotto grezzo viene cristallizzato da 4 ml di etilacetato. Così, vengono ottenuti 1,20 g (81%) di composto del titolo, p.f.: 114-117°C.
Esempio 34
8-bromo-3-carbamoil-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina Una soluzione di 1,80 g (5 mmoli) di 8-bromo-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina in 10 ml di acido acetico glaciale vengono trattati con 0,53 g (6,5 mmoli) di cianato di potassio. Dopo un'ora, la soluzione viene versata in acqua, e i cristalli precipitati vengono filtrati. Il prodotto grezzo viene sospeso in 15 ml di etanolo caldo. Dopo filtrazione ed essiccamento, vengono ottenuti 1 ,56 g (77%) di composto del titolo, p.f. 198-203°C.
Il composto iniziale dell'Esempio 34 viene preparato come segue:
8-bromo-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
(Il composto risulta identico al prodotto dell'Esempio 22, fase D).
5,20 g (12 mmoli) di 8-bromo-3-etossicarbonil-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 32) vengono portati all'ebollizione in 104 ml di metanolo con 6 ml di soluzione di idrossido di sodio 10 N per due ore. Dopo raffreddamento, la miscela di reazione viene diluita con 104 ml di acqua e i cristalli precipitati vengono filtrati. Così, vengono ottenuti 3,99 g (92%) di composto del titolo.
p.f.: 125-130°C.
Esempio 35
1-(4-aminofenil)-8-bromo-3-carbamoile-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 1,55 g (3,84 mmoli) di 8-bromo-3-carbamoil-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparato nell'Esempio 34) vengono ridotti utilizzando il metodo dell'Esempio 2. Il prodotto grezzo viene cristallizzato da 5 ml di etanolo. Così, vengono ottenuti 1,19 g (83%) di composto del titolo, p.f.: 218-221 °C.
Esempio 36
8-cloro-4-metii-1-(4-nìtrofenil)-3-trifluoroacetil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 0,6 g (1 ,9 mmoli) di 8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenìl)-4,5-dìidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 5 fase D) vengono acilati con anidride trifluoroacetica secondo il metodo dell'Esempio 24. Vengono ottenuti 0,76 g (97%) del composto del titolo.
p.f.. 150-152°C.
Il composto iniziale risulta identico al prodotto dell'Esempio 5, fase D, comunque, esso può essere anche preparato come segue:
10,98 g (27 mmoli) di 3-etossicarbonil-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,-benzodiazepina (preparata nell’Esempio 16) vengono idrolizzati utilizzando il metodo descritto in relazione alla preparazione edl composto iniziale dell’Esempio 34.
Così, vengono ottenuti 8,04 g (94%) di composto del titolo.
p.f.: 146-151°C.
Esempio 37
1 -(4-aminofenil)-8-cloro-4-metil-3-trifluoroacetiM,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,75 g (1,8 mmoli) di 8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-3-trifluoroacetii-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 36) vengono ridotti secondo il metodo dell'Esempio 2. Il prodotto grezzo viene purificato attraverso cromatografia in una colonna di gel di silice, che viene eluita con una miscela di benzene ed etilacetato in un rapporto di 3:1. Così, vengono ottenuti 0,47 g (68%) di composto del titolo, p.f. 165-167°C.
Esempio 38
8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-3-propionil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 0,6 g (1 ,9 mmoli) di 8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 5, fase D o nell'Esempio 36, composto iniziale) vengono acilati con anidride propionica secondo il metodo dell'Esempio 26. Il prodotto grezzo viene purificato attraverso cromatografia su gel di silice, che viene eluita con una miscela di benzene ed etilacetato e un rapporto di 95:5. Così, vengono ottenuti 0,56 g (79%) di composto del titolo, p.f.: 160-161°C.
Esempio 39
1-(4-aminofeni!)-8-cloro-4-metil-3-propionil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 0,46 g (1,23 mmoli) di 8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-3-propionil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 38) vengono ridotti secondo il metodo dell'Esempio 2. Il prodotto grezzo viene cristallizzato da etanolo acquoso al 50%. Così, vengono ottenuti 0,39 g (93%) di composto del titolo, p.f..: 118-120°C.
Esempio 40
3-ciclopropionil-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 0,6 (1,9 mmoli) di 8-cloro-4-metil-1-(nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparato nell'Esempio 5, fase D o nell'Esempio 36, sostanza iniziale) vengono acilati con cloruro di ciclopropancarbonile, secondo il metodo dell'Esempio 28. Vengono ottenuti 0,71 g (97%) di composto del titolo, p.f.: 158-160°C.
Esempio 41
1 -(4-aminofenil)-3-ciclopropionil-8-cloro-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3benzodiazepina
0,72 g (1,87 mmoli) di 3-ciclopropionil-8-c1oro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 40) vengono ridotti secondo il metodo dell'Esempio 2. Il prodotto grezzo viene ricristallizzato da etanolo acquoso al 50%. Così, vengono ottenuti 0,57 g (86%) di composto del titolo, p.f /: 122-124°C.
Esempio 42
(+)-3-acetil-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-5H-2,3-benzodiazepina 0,51 g (1,6 mmoli) di (+)-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-5H-2,3-benzodiazepina vengono acilati con anidride acetica secondo il metodo dell'Esempio 1. 0,54 g di prodotto grezzo vengono cristallizzati da 28 ml di etilacetato a temperatura ambiente. Così, vengono ottenuti 0,28 g (48%) di composto del titolo, p.f.: 259-260X.
In base all’analisi HPLC chirale (Chiralcel OJ, eluente: una miscela di esano ed etanolo in un rapporto di 1:1) il prodotto consiste in un isomero.
Il composto iniziale dell'esempio 42 viene preparato come segue:
(+)-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-5H-2,3-benzodiazepina
Ad una soluzione di 6,03 g (23,6 mmoli) di R-(+)-2-amino-1 , 1 -drfenil-3-metilbutano-1-olo [J. Org. Chem., 49, 555 (1984); J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I. 2039 (1985)] in 60 ml di dicloroetano anidro, vengono aggiunti 2,43 ml (21,5 mmoli) di complesso borano-dimetilsolfuro (concentrazione di borano: circa 9,2 N), goccia a goccia, a -20°C. In tre ore, la temperatura della soluzione viene lasciata crescere a 0°C, e la soluzione viene tenuta a 4°C per 15 ore. Alla soluzione cosi ottenuta del complesso riducente, viene aggiunta una soluzione di 3,37 g (10,7 mmoli) di 8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-5H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 5, fase C) in 60 ml di diclorometano anidro, goccia a goccia, a temperatura ambiente per 30 minuti. La miscela di reazione viene agitata a 60°C per 6 ore. La soluzione arancione viene raffreddata a 25°C, trattata con 50 ml di soluzione di sodio carbonato acquosa al 10%, lavata con acqua fino alla neutralità, poi essiccata ed evaporata. Il prodotto viene separato in una colonna di gel di silice utilizzando una miscela di benzene ed etilacetato in un rapporto di 8:1.
Il composto del titolo ottenuto consiste in una miscela degli enantiomeri in un rapporto di 75:25 (HPLC:Chiralcei OJ, eluente: una miscela di esano ed etanolo in un rapporto di 1:1).
Esempio 43
(-)-3-acetil-1-(4-aminofenil)-8-cloro-4-metil-4,5-diidro-5H-2,3-benzodiazepina 0,28 g (0,78 mmoli) di (+)-3-acetil-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-5H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 42, vengono aggiunti secondo il metodo dell'Esempio 2. Il prodotto grezzo viene cristallizzato da 2 ml di etanolo. Cosi, vengono ottenuti 0,15 g (58%) di composto del titolo, p.f.: 219-220°C. [a]D25 = -712,1 (c=0,7 cloroformio). Il prodotto consiste in un enantiomero (HPLC: Chiralcel OJ, eluente: una miscela di esano e di etanolo in un rapporto di 1:1).
Esempio 44
3-(etilcarbamoil)-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,6 g (1 ,9 mmoli) di 8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparato nell'Esempio 5, fase D o nell’Esempio 36, composto iniziale) vengono portati all’ebollizione con 0,75 ml (9,5 mmoli) di etilisocianato in 25 ml di toluene anidro per 24 ore. La miscela viene evaporata, e il residuo viene ricristallizzato da 5 ml di etanolo. Così, vengono ottenuti 0,51 g (69%) di composto del titolo, p.f.: 170-172°C.
Esempio 45
1 -(4-aminofenil)-3-(etilcarbamoil)-8-cloro-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,48 g (1,24 mmoli) di 8-cloro-3-(etilcarbamoil)-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 44) vengono ridotti secondo il .metodo dell'Esempio 2. Il prodotto grezzo viene ricristallizzato da 4 ml di etanolo acquoso al 50%. Così, vengono ottenuti 0,35 g (79%) di composto del titolo, p.f.: 165-167°C.
Esempio 46
8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-3-(n-propilcarbamoil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,6 g (1 ,9 mmoli) di 8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 5, fase D o nell’Esempio 36, composto iniziale) vengono messi a reagire con n-propilisocianato secondo il metodo descrito nell'Esempio 44. Il prodotto grezzo viene ricristallizzato da etanolo. Così, vengono ottenuti 0,63 g (83%) di composto del titolo, p.f.. 186-187°C.
Esempio 47
1-(4-aminofenil)-8-cloro-4-metil-3-(n-propilcarbamoil)-4,5-diidro-3H-2,3 benzodiazepina
0,6 g (1,5 mmoli) di 8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-3-(n-propilcarbamoil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 46) vengono ridoti secondo il metodo dell'Esempio 2. Così, vengono ottenuti 0,52 g (93%) di composto del titolo. P.F.: 88-90°C.
Esempio 48
3-(isopropilcarbamoil)-8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,6 g (1 ,9 mmoli) di 8-cloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3^benzodiazepina (preparata dell’Esempio 5, fase D o nell’Esempio 36, composto iniziale) vengono messi a reagire con isopropilisocianato secondo il metodo dell’Esempio 44. Il prodotto grezzo viene ricristallizzato da etanolo. Così, vengono ottenuti 0,4 g (53%) di composto del titolo, p.f.: 172-174°C.
Esempio 49
1-(4-aminofenil)-3-(isopropilcarbamoil)-8-c!oro-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,38 g (0,95 mmoli) di 3-(isopropilcarbamoil)-8-cloro-4-metil-- 1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell’Esempio 48) vengono ridotti secondo il metodo dell’Esempio 2. Così, vengono ottenuti 0,32 g (91%) di composto del titolo p.f. .100-102°C.
Esempio 50
3-etossicarbonil-7,8-dicloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3 benzodiazepina
1,41 g (circa 2,7 mmoli) di etil 3-[[2-(2-idrossipropil)-4,5-diclorofenil]-4-nitrofenilmetilene]carbazato grezzo vengono mesilati e ciclizzati come descritto nell’Esempio 13. Così, vengono ottenuti 0,94 g (75% calcolato per l'isocromano descritto nell'Esempio 9, fase A) di composto del titolo, p.f.': 106-108°C.
Il composto iniziale dell’Esempio 50 viene preparato come segue: etil 3-[[2-(2-idrossipropil)-4,5-diclorofenil]-4-nitrofenilmetilene]-carbazato
0,98 g (2,8 mmoli) di 1-idrossi-6,7-dicloro-3-metil-1-(4-nitrofenil)isocromano (preparato nell'Esempio 20, fase A) vengono messi a reagire con etilcarbazato secondo il metodo descritto in relazione alla preparazione del composto iniziale dell’Esempio 16. Così, vengono ottenuti 1,20 g (97%) di composto del titolo consistenti in una miscela di possibili isomeri. Il prodotto viene utilizzato senza ulteriore purificazione.
Esempio 51
1-(4-aminofenil)-3-etossicarbonil-7,8-dicloro-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina
0,94 g (2,2 mmoli) di 3-etossicarbonil-7,8-dicloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell’Esempio 50) vengono ridotti secondo il metodo dell’Esempio 2. Il prodotto grezzo viene purificato attraverso cromatografia in una colonna di gel di silice, che viene eluita con una miscela di benzene ed etilacetato in un rapporto di 4:1. Poi, il prodotto viene ricristallizzato da etanolo.
Così, vengono ottenuti 0,54 g (63%) di composto del titolo, p.f.: 190-192°C. Esempio 52
3-butirril-7,8-dicloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 1 , 3 1 g (circa 3 mmoli) di [1-[2-(2-idrossipropil)-4,5-diclorofenil]-4-nitrofenilmetilene]idrazide butirrica grezza vengono mesilati e ciclizzati secondo il metodo dell’Esempio 13. Così, vengono ottenuti 1,08 g (86% calcolato per l’isocromano descritto nell’Esempio 9, Fase A) di composto del titolo, p.f.: 75-77°C.
Il composto iniziale dell’Esempio 52 viene preparato come segue:
[1-[2-(2-idrossipropil)-4,5-diclorofenil]-4-nitrofenilmetilene]idrazide butirrica 1,06 g (3 mmoli) dell’emichetale preparato nell’Esempio 20, Fase A, vengono messi a reagire con idrazide butirrica secondo il metodo dell’Esempio 13, fase B. 1,31 g del composto del titolo vengono ottenuti come una sostanza amorfa gialla, che viene utilizzata senza alcuna ulteriore purificazione per le reazioni dì mesilazione e di chiusura di anello.
Esempio 53
1-(4-aminofenil)-3-butirril-7,8-dicloro-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 1,08 g (2,6 mmoli) di 3-butirril-7,8-dicloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina (preparata nell'Esempio 52) vengono ridotti secondo il metodo descritto nell'Esempio 2. Il prodotto grezzo viene purificato attraverso cromatografia in una colonna di gel di silice, che viene eluita con una miscela di benzene ed etilacetato in un rapporto di 8:1. In seguito, il prodotto viene sospeso in etanolo caldo.
Così, vengono ottenuti 0,57 g (57%) di composto del titolo, p.f.: 193-194°C. Utilizzando i metodi degli Esempi più sopra, vengono preparati e seguenti composti:
7,8-dicloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-3-propionil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina, 1 - (4-aminofenil)-7,8-dicloro-4-metil-3-propionil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina,
3-carbamoil-7,8-dicloro-4-metil-1-(4-nitrofenil)-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina, 1 -(4-aminofenil)-3-carbamoil-7,8-dicloro-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1.
- Composti di formula I, in cui R1 ed R2 rappresentano indipendentemente un idrogeno, un alogeno, un gruppo alchilico un gruppo alcossi C1-4, un gruppo nitro, un gruppo trifluorometile o un gruppo di formula -NR8R9, in cui R8 ed R9 stanno, indipendentemente, per un idrogeno, un gruppo alchilico C1-4 o un gruppo di formula -COR10, in cui R10 è un idrogeno, un gruppo alchilico C1-6 che può venir sostituito, un gruppo arilico C6-10, un gruppo alcossi C1-4, un gruppo cicloalchile C3-5, un gruppo alchenile C2-6, un gruppo cicloalcossi C3-5 o un gruppo di formula -NR11 R12, in cui R11 ed R12 significano, indipendentemente, un idrogeno, un gruppo alchilico C1-4, un gruppo cicloalchile C3.5 o un gruppo arilico C6-10, R3 rappresenta un gruppo alchile C1-4, un gruppo cicloalchile C3-5 o un gruppo di formula -CO-R13, in cui R13 ha le medesime definizioni date in relazione ad R10, R4 ed R5 significano, indipendentemente, un idrogeno o un gruppo alchilico C1-
- 3, R6 ed R7 sono, indipendentemente, un idrogeno, un cloro o un bromo, a condizione che se uno tra R6 ed R7 sta per idrogeno, l'altro è diverso da idrogeno, come pure i loro isomeri e i sali di addizione acida dei composti o degli isomeri. 2. 3-acetil-1-(4-aminofenil)-8-cloro-4-metil-4,5-diidro-3H-2,3-benzodiazepina 3. 1-(4-aminofenil)-8-cloro-4-metil-3-metilcarbamoil-4,5-dridro-3H-2,3-benzodiazepina.
- 4. Composizione farmaceutica comprendente un composto di formula I, in cui R1-R7 sono come definito nella rivendicazione 1, o un suo isomero o un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile del composto dell’isomero come ingrediente attivo accompagnato da veicoli convenzionali, solventi, diluenti ed eccipienti utilizzati nella preparazione di composizioni farmaceutiche.
- 5. Composti secondo la rivendicazione 1 per l'impiego come farmaci.
- 6. Impiego dei composti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di una composizione farmaceutica, utile nel trattamento di malattie accompagnate da spasticità muscolare.
- 7. Impiego dei composti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione della composizione farmaceutica utile nel trattamento dell’epilessia.·
- 8. Impiego dei composti secondo la rivendicazione 1 per preparare una composizione farmaceutica utile nel trattamento di malattie neurodegenerative croniche o acute.
- 9. Procedimento per la preparazione di composti di formula I, in cui R1, R2, R3, R4, R5, R6 ed R7 hanno gli stessi significati come indicato nella rivendicazione 1, come pure gli isomeri e i suoi sali di addizione acida, il quale comprende l'introduzione del gruppo R3 nella posizione 3 di un composto di formula II, in cui R1, R2, R4, R5, R6 ed R7 sono come indicato più sopra, e, se desiderato, convertire un composto di formula I in un altro composto di formula I, e se desiderato, convertire un composto di formula I in un suo sale di addizione acida o liberare un composto di formula I da un sale di addizione acida.
- 10. Composti di formula II, in cui R1 ed R2 rappresentano indipendentemente un idrogeno, un alogeno, un gruppo alchile C1-4, un gruppo alcossi C1-4, un gruppo nitro, un gruppo trifluorometile o un gruppo di formula -NReR9, in cui R8 ed R9 stanno, indipendentemente, per un idrogeno, un gruppo alchile o un gruppo di formula -COR10, in cui R10 è un idrogeno, un gruppo alchile C1-6 che può venir sostituito, un gruppo arile C6.10, un gruppo alcossi C1-4, un gruppo cicloalchile C3-5, un gruppo alchenile C2-6, un gruppo cicloalcossi C3-5 o un gruppo di formula -NR11 R12, in cui R11 ed R12 significano, indipendentemente, un idrogeno, un gruppo alchile C^, un gruppo cicloalchile C3-5 o un gruppo arile C6-10, R3 rappresenta idrogeno, R4 ed R5 significano, indipendentemente, un idrogeno o un gruppo alchile C1-3, R6 ed R7 sono, indipendentemente, un idrogeno, un cloro o un bromo, a condizione che se uno tra R6 ed R7 sta per idrogeno, l’altro è diverso da idrogeno.
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