CZ301371B6 - 2,3-Benzodiazepinové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice je obsahující - Google Patents
2,3-Benzodiazepinové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301371B6 CZ301371B6 CZ20031680A CZ20031680A CZ301371B6 CZ 301371 B6 CZ301371 B6 CZ 301371B6 CZ 20031680 A CZ20031680 A CZ 20031680A CZ 20031680 A CZ20031680 A CZ 20031680A CZ 301371 B6 CZ301371 B6 CZ 301371B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- benzodiazepine
- acceptable acid
- methyl
- Prior art date
Links
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006726 chronic neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 53
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 4
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- -1 4-Amino-3-methylphenyl Chemical group 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 11
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 7
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 7
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127492 Kainate Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutyric acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960002536 benzathine benzylpenicillin Drugs 0.000 description 2
- BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N benzylpenicillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000026676 system process Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHFUWBVJCSMFAK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 CHFUWBVJCSMFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIXZBQZBYOBODW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 BIXZBQZBYOBODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZRISBRPQIFAM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 VYZRISBRPQIFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNKMFWULKBWFBY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JNKMFWULKBWFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZNWMWRGZMGSU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 JBZNWMWRGZMGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFRRETCIGGHUKC-UHFFFAOYSA-N 1-[7-bromo-1-(3-chloro-4-nitrophenyl)-8-methoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1CC(C)N(C(C)=O)N=C2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 WFRRETCIGGHUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYMMAZHDBYUXPC-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 YYMMAZHDBYUXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229940123572 Kainate receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002873 kainic acid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Predložené rešení se týká nových 2,3-benzodiazepinových derivátu obecného vzorce I a farmaceutických prípravku je obsahujících jako aktivní složky. Nové slouceniny mají antispasmotické a neuroprotektivní vlastnosti a pusobí jako svalové relaxans. V obecném vzorci I X znamená atom vodíku, atom chloru nebo methoxyskupinu; Y znamená atom vodíku nebo atom halogenu, Z znamená methylovou skupinu nebo atom chloru, substituent R je C.sub.1-4.n.alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce -NR.sup.1.n.R.sup.2.n., kde substituenty R.sup.1.n. a R.sup.2.n. nezávisle reprezentují atom vodíku, C.sub.1-4.n.alkylovou skupinu, C.sub.1-4.n.alkoxyskupinu nebo C.sub.3-6.n.cykloalkylovou skupinu.
Description
Oblast techniky
S
Předložený vynález se týká nových 2,3-benzodiazepinových derivátů a farmaceutických přípravků je obsahujících jako účinnou složku. Díky svému nekompetitivnímu AMPA antagonistickému účinku mají nové sloučeniny antispasmotické a neuroprotektivní vlastnosti a působí jako svalové relaxans.
io
Dosavadní stav techniky
Nejdůležitější stimulující neurotransmiter centrálního nervového systému se skládá z glutamové kyseliny. Neurotransmiterové receptory glutamové kyseliny mohou být rozděleny do dvou skupin: ionotropní receptory (např. receptory spojené s iontovým kanálem) a metabotropní receptory. Ionotropní receptory se účastní téměř každého procesu centrálního nervového systému, např. při procesu učení, na kterémkoliv typu paměti, při procesu doprovázejícím akutní nebo chronickou neurodegeneraci (nebo buněčnou destrukci). Ionotropní receptory hrají hlavní roli při vnímání bolesti, motorické funkci, reflexu močení a také kardiovaskulární homeostází.
Existují dva typy ionotropních stimulujících receptorů: NMDA a AMPA/kainát receptory. Receptory AMPA/kainátového typu jsou primárně odpovědné za tzv. rychlé synaptické procesy („fast synaptíc proč es ses), zatímco NMDA receptory regulují pomalé synaptické procesy připravené rychlými synaptickými procesy. Antagonisté AMPA/kainát receptorů mohou mít tedy nepřímý vliv na funkcí NMDA receptorů. Z toho plyne, že několik procesů centrálního nervového systému a celý organizmus mohou být regulovány antagonisty AMPA/kainát receptorů.
Existují dva typy antagonistu AMPA/kainát receptorů: kompetitivní a nekompetitivní antago30 nisté. V důsledku rozdílného charakteru inhibice jsou nekompetitivní antagonisté preferováni před kompetitivními antagonisty. Prvním reprezentantem nekompetitivních antagonistů byl l-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5//-2,3-benzodiazepin syntetizovaný před asi 15 lety. Od tohoto objevu byl připraven nespočet 2,3-benzodiazepinů majících nekompetitivní účinek na AMPA/kainát [Donevan, S. D. etaí, J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994);
Vizi, E. S. et al., CNS Drug Reviews, 2, 91-126 (1996)].
Terapeutická použití 2,3-benzodiazepínů majících nekompetitivní antagonistický účinek na AMPA/kainát receptor se velmi liší. Tyto 2,3-benzodiazepiny mohou být používány jako neuroprotektiva v případě rozdílných akutních nebo chronických symptomů doprovázejících neuro•to degeneraci (Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, mrtvice, atd.), dále kvůli zlepšení mnoha symptomů, např. při epilepsii, spasmolýze, odstranění bolesti, ovlivnění emese, schizofrenii, migréně a také jako anxíolytikum [Tamawa, I. Vizi, E. S., Restorative Neurol. Neurosci., 13,41-57(1998)].
Maďarská přihláška vynálezu P 97 00688 a odpovídající GB-P Č. 2 311 779 popisuji mimo jiné M4-aminofenyl)-3-alkanoyM-methyl-3tf-2,3-benzodiazepinové deriváty, které mohou nést také atom chloru v poloze 7 a/nebo 8. Známé sloučeniny mají antispasmotické a neuroprotektivní vlastnosti a jsou svalovými relaxans a mohou být používány pro léčení neurologických a psychiatrických poruch.
Rozsah sloučenin nárokovaných ve výše uvedeném patentu zahrnuje 2,3-benzodíazepiny, kde fenylová skupina v poloze 1 obsahuje kromě aminoskupiny v poloze 4 také atom halogenu nebo C^alkylovou skupinu v poloze 3. Nicméně takové sloučeniny nebyly uvedeny v příkladech a není známa ani jejich identifikace, natož jejích biologický účinek,
-1 CZ 301371 B6
V námi provedených testech na zvířatech bylo zjištěno, že během metabolizmu, který probíhá ve zvířecím organizmu po podání výše uvedených známých sloučenin, se nejprve acetyluje aminoskupina v poloze 4 na fenylové skupině v poloze 1 (dále v popisu se uvádí jen Λ--acetylace). Díky .Vacetylaci je snížen terapeutický účinek sloučenin. Poněvadž mohou být lidé rychlého či po5 malého acetylátorového fenotypu („acetylator phenotype“), je těžké určit vlastní terapeutickou dávku při léčení. Tudíž záměrem předloženého vynálezu je nalézt 2,3-benzodiazepinové deriváty vyznačující se sníženou rychlostí acetylace, jelikož v takovém případě mohou být lidé s rychlým či pomalým acetylátorovým fenotypem léčeni v zásadě stejnou dávkou účinné složky.
Bylo zjištěno, že výše uvedený záměr je dosažen novými 2,3-benzodiazepinovými deriváty obecného vzorce I kde
X reprezentuje atom vodíku, atom chloru nebo methoxyskupinu,
Y znamená atom vodíku nebo atom halo genu,
Z znamená methylovou skupinu nebo atom chloru, substituent R je Ci4alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce-NR^2, kde substituenty Rl a R2 nezávisle reprezentují atom vodíku, C|.^alkylovou skupinu, Ci4alkoxyskupinu nebo C3_6cykloalkylovou skupinu, ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Popis výhodných provedení
Je s podivem, že výše uvedeného záměru lze dosáhnout sloučeninami podle předloženého vynálezu, kde fenylová skupina v poloze 1 také obsahuje methylovou skupinu nebo atom chloru v poloze ortho vzhledem k aminoskupině v poloze 4, jelikož substituce v ortho poloze výrazně snižuje míru .V-acetylace. Díky bráněné .V acetylaci jsou účinky nových sloučenin při experiio mentech na zvířatech silnější a mají delšího trvání než účinky odpovídajících známých sloučenin.
Zkušenosti vynálezců jsou podpořeny následujícími experimenty, při kterých byly používány níže uvedené nové sloučeniny obecného vzorce I a odpovídající l-(4-aminofenyl) analoga jako známé referenční sloučeniny.
-2 CZ 301371 B6
1-sloučenina podle příkladu 1, tzn. 3-acetyl-l-(4-amino-3-tTiethylfenyl)-4,5-dihydro-8chloM-methyl-3//-2,3-benzodiazepin, la = l-(4-aminofény[) analog, tzn. 3~acetyl-l-(4-aminofenyl)-4,5-dÍhydro-8-chlor-4-methy15 3//-2,3-benzodiazepin,
- sloučenina podle příkladu 2, tzn. l-(4~amino-3-methylfenyl)-4,5-dihydro-8-chlcir^l·methyl-3-propionyl-3//2,3-benzodiazepin,
2a = t-(4-aminofenyl) analog, tzn. l-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-8-chlor-4-methyl-3propionyl-3//-2,3-benzodiazepin, io 3 - sloučenina podle příkladu 3, tzn. 3-acetyl-l-(4~amino-3_chlorfenyI)-4,5-dihydro-8”Chlor4-methyl-3//-2,3-benzodiazepin,
3a = l-(4-aminofenyl) analog, tzn. 3-acety 1-1-( 4-aminoťeny 1)-4,5-d ihydro-8-chlor-4-methy 13//-2,3-benzodiazepin, = sloučenina podle příkladu 4, tzn. 3-acetyl-l-(4-amino-3-methylfenyl)-4,5-dihydro-7,815 dichlor-^-methy 1-3//-2,3-benzodiazepin,
4a = l-(4-aminofenyl) analog, tzn. 3-acetyl-l-(4-arninofenyl)-4,5-dihydro-7,8-dichloiMmethy 1-3//-2,3-benzodiazepin, = sloučenina podle příkladu 5, tzn. l-(4-amino-3-methylfenyl)-4,5-dihydro~7.8-dichloiMmethyl-3-propionyl-3í/-2,3-benzodiazepin,
5a = l-{4-aminofenyl) analog, tzn. l-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-7,8“dichlor-4-methyl-3propionyl-3//-2,3-benzodiazepin.
Snížení míry ;V-acetylace v důsledku substituce do ortho polohy
Jaterní plátky z krys Wistar se inkubují v oxigenizovaném Krejsově-Ringerově roztoku při teplotě 37 °C v přítomnosti 50μΜ zkoumaného 2,3-benzodiazepinového derivátu. Při začátku zkoumání se odebere 0,5 ml alikvotního podílu, poté další po 30 a 60 minutách. Plazmatické proteiny se precipitují kyselinou chloristou a po alkalizaci se 2,3-benzodiazepiny extrahují chloroformem. Chloroformové roztoky se zahušťují do sucha, zbytek se rozpustí v odpovídajícím eluentu. Použije se 2,3-benzodiazepinový derivát a jeho Ά-acetyIový metabolit se stanoví HPLC (Beckman System Gold HPLC, sloupec C18 s reverzní fází) s UV detektorem (při 240 nm). Pro optimální separaci sloučenin se použijí rozdílené eluenty. V případě sloučeniny podle příkladu 1 a odpovídajícího l-(4-amÍnofenyl) analoga se eluent sestává ze směsi 50% 2mM heptafluormáselné kyseliny, 25 % methanolu a 25 % acetonitrílu. V případě sloučeniny podle příkladu 3 a odpovídajícího l-(4-aminofenyl) analoga se eluent sestává ze směsi 50% 2mM heptafluormáselné kyseliny, 20 % methanolu a 30 % acetonitrílu. V případě sloučeniny podle příkladu 4 a odpovídajícího l-(4-aminofenyl) analoga se eluent sestává ze směsi 50% 2mM heptafluormáselné kyseliny a 50 % acetonitrílu.
Procentuální obsah .V aeetylového metabolitu ze vzorku odebíraného v určitém časovém intervalu se spočte dělením stonásobku plochy píku metabolitu sumou ploch píku použitého 2,3-benzodiazepinu a Λ-acetylového metabolitu. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Koncentrace byly stanoveny po 0,30 a 60 minutách.
-3’
Tabulka 1
| Sloučenina (příklad č.) | Doba inkubace Množství N-acetylovaného | |
| v mm. | metabolitu v % | |
| 1 | 0 | 0 |
| 1 | 30 | 2 |
| 1 | 60“' | .............................F........................................ |
| ................‘la...................... | .................o............. | ...................<T‘........................... |
| la | 30 | Ϊ3 |
| la | 60 | 31 |
| 3 | 0 | ................o ............... |
| ..........~.......3................. ......... | 30 | 1 |
| 3........... | 60 | 1 |
| 3 a | ™0 | ........................o“'“.......................... |
| 3 a............. | 30 | 16 |
| 3a | 60 | 31 |
| 4 | ........................o ’............. | 0 |
| ....................4 .................... | ....................30.................. | .........................θ................................... |
| 4 | ..........”'60 | 4 |
| 4a | ...................“o'”........... | b”..................... ...... |
| .............4a | 30 | 17 |
| 4 a | 60 | 31 |
Z tabulky 1 je vidět, že zkoumané sloučeniny obecného vzorce I jsou v 1. hodině Λ' acetyl ovány pouze v malém měřítku na rozdíl od odpovídajících 1 -(4--aminofenyl) analogů, kde množství /V -acetylovaného metabolitu je v 1. hodině obecně 31 %. Tudíž přítomnost methylové skupiny nebo atomu chloru v poloze ortho vzhledem k aminoskupině výrazně inhibuje jV-acetylaci aminoskupiny.
Neuroprotektivní účinek u myší s globální cerebrální ischémií indukovanou chloridem hořečnaio tým
Testy se provádí na skupinách sestávajících se z 10 samčích NMRI myší, které váží 20 až 25 g. Sloučeniny, které mají být testovány, se rozpustí ve směsi z 5 objemů 5M vodné kyseliny chlorovodíkové a 95 objemů vody, pak se hodnota pH roztoku upraví na 3 přidáním IM vodného roztoku hydroxidu sodného. Obdržený roztok se podává intraperitoneálně v objemu lOml/kg. Každá sloučenina se testuje pri čtyřech zvyšujících se hladinách dávky a další skupina zvířat se ošetřuje pouze nosičem (kontrolní skupina). Po 30 minutách od ošetření se všem myším podá intravenózně injekce nasyceného vodného roztoku chloridu hořečnatého v objemu 5 ml/kg. Tato injekce způsobí okamžitou srdeční zástavu a úplnou cerebrální ischémií. Nárůst doby přežití (tzn. interval mezi injekcí chloridu hořečnatého a posledním pozorovatelným lapáním po dechu)
-4CZ 301371 B6 je měřen jako měřítko neuroprotektivního účinku podle Berga a kol. [Berga P. etal., Synergistic interactions between piracetam and díhydroergocristine in some animal models of cerebral hypoxia and ischaemia, Arzneim-Forsch., 36, 1 314-1 320 (1986)]. Procentuální změny doby přežití se spočítají jako srovnání hodnot od kontrolní skupiny a hodnot získaných při měření.
Dávka, která prodlouží přežití o 50 %, se vypočte lineární regresí. Obdržené výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
| Sloučenina (příklad č.) | PD5o v mg/kg |
| 1 | 4,6 |
| la | 10,4 |
| 4 | 9,0 |
| 4a | 11,0 |
| 5 | 12,3 |
| 5a | 14,6 |
.............. ’ Z tabulky 2 lze vidět, že hodnota PDS0 zkoumaných sloučenin obecného vzorce l je nižší než u odpovídajících l-(4-aminofenyl) analogů, což znamená, že substituent v ortho poloze vzhledem k aminoskupině zvyšuje neuroprotektivní účinek sloučenin.
Doba účinku u krys stanovená podle úbytku vnitřní tělesné teploty
Jeden týden před ošetřením se 6 samčích krys Wister intraperitoneálně anestetizuje 60 mg/kg pentobarbitalu sodného [5-ethyl-5-(]-methylbutyl)barbiturát sodný]. Pomocí sterilních chirurgických procedur se implantují radiotelemetrické transmitery typu TLI IM2C50-PXT nebo
TAI0TA-F40 do peritoneální kavity zvířat. Transmitery umožňují kontinuální sledování vnitřní tělesné teploty. Po implantaci se krysy ošetří antibiotiky (benzathin-benzylpenicilin se podává v dávce 1 ml/kg i.m.). [Chemický název benzathin-benzyl-penicilinu: [25-(2a,5a,6p)]-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(fenoxyacetyl)amino]-4~thia-l~azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina]. Zvířata se po jednom vloží do plastických klecí pro krysy s volným přístupem k potra25 vě a vodě.
Zkoumané sloučeniny se rozpustí ve směsi 5 objemů 5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 95 objemů vody, pak se hodnota pH roztoku upraví na 3 přidáním 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Získaný roztok se podává intraperitoneálně v objemu 10 ml/kg.
Radiové signály emitované transmitery se detekují přijímači RLA1000 nebo RLA2000 typu umístěnými pod každou klecí. Data se shromažďují a uchovávají pomocí akvizičního systému automatizovaných dat Dataquest IV („Dataquest IV computerized data acquisition systém“). Počítač se nastaví tak, aby měřil tělesnou teplotu každých 10 sekund každé druhé minuty. Prů35 měrné hodnoty pro 30 minutové periody z celého dne se spočítají na systému Dataquest IV v módu „sort utility“. Vyšší a nižší limity z každodenního vyhodnocování se vyloučí jako biologicky nesprávné hodnoty. Jednotlivé křivky tělesných teplot se zprůměrňují pro 6 zvířat.
Píkový efekt („peak effect - PE“) se měří jako maximální úbytek tělesné teploty v porovnání s poslední hodnotou před ošetřením (kontrolní hodnota). Získané PE hodnoty jsou sumarizovány v tabulce 3. Pomocí středních hodnot se stanoví doba účinku (D) sloučenin, což je časový
-5CZ 301371 B6 interval od ošetření do návratu tělesné teploty na kontrolní hladinu. Získané hodnoty D jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 3
| Sloučenina (příklad ¢.) | PE, A°C |
| 1 | -2,34 |
| la | |
| 2 | -2,04 |
| 2a | -1,87 |
| 4 | -3,09 |
| 4a | -1,72 |
Tabulka 4
| Sloučenina (příklad č.) | D v hodinách |
| 1 | 20 |
| la | |
| 2 | 6 |
| 2a | 4 |
| 4 | 19 |
| 4a | 3,5 |
io Z údajů z tabulek 3 a 4 lze vidět, že maximální úbytek tělesné teploty je větší a doba účinku delší v případě sloučenin obsahujících substituent v poloze ortho vzhledem k aminoskupině, což znamená, že účinek sloučenin obecného vzorce I, je silnější a déle trvající než účinek dosud známých sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I mají antispasmotické a neuroprotektivní vlastnosti a jsou svalovými relaxans a mohou být potenciálně používány při léčení nebo prevenci kterékoliv nemoci a symptomu, kde je inhibice receptoru stimulující aminokyseliny prospěšná. Tudíž sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být výhodně používány v kterémkoliv případě, kde je nekompetitivní antagonista AMPA/kainátu 2,3-benzodiazepinového typu výhodný, např. při následujících onemocněních: jako neuroprotektivní agens při symptomech doprovázejících akutní a chronickou neurodegeneraci, zejména pak Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, amyotrofní laterální skleróza, mrtvice, akutní poranění hlavy, dále pro zlepšení mnoha symptomů, např. při epilepsii, spasmolýze, zmírnění bolesti, při ovlivňování emese, při schizofrenii, v případě migrény a problémech s močením, jakož i pro zmírnění symptomů medicinální deprivace.
-6CZ 301371 B6
Y popisné části a patentových nárocích znamená atom halo genu zejména atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom chloru.
Termín „CMalkylová skupina44 znamená methylovou, ethylovou, isopropylovou, žV-propylovou, 5 V-butylovou, sec-butylovou, izobutylovou nebo terc-butylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Termín „Ci^alkoxyskupina“ znamená obecně methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu, Λ-propoxyskupinu nebo V-butoxyskupinu, výhodně methoxyskupinu.
Termín „C^cykloalkylová skupina“ znamená většinou cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou 2,3-benzodiazepinových derivátů obecného 15 vzorce I zahrnují netoxické adiční soli s kyselinou sloučenin připravených s anorganickými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, atd., nebo s organickými kyselinami, např. kyselinou mravenčí, octovou, fumarovou, mléčnou, vinnou, jantarovou (sukcinovou), citrdnovou, benzen i sulfonovou, p-toluensulfonovou, methansulfonovou, atd.
Díky přítomnosti chirálního centra mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat ve formě opticky aktivních izomerů a jejich směsí, V přítomnosti určitých substituentů může ve sloučeninách obecného vzorce I existovat geometrická izomerie a tautomerie. Předložený vynález zahrnuje veškeré izomery 2,3-benzodiazepinových derivátů obecného vzorce I a kteroukoliv jejich směs.
Výhodné 2,3-benzodiazepinové deriváty jsou ty, ve kterých v obecném vzorci I
X reprezentuje atom chloru,
Y znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom bromu,
R znamená C|_4alkylovou skupinu,
Z je methylová skupina nebo atom chloru, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Zejména výhodné 2,3-benzodiazepinové deriváty jsou ty, ve kterých v obecném vzorci I 40
X reprezentuje atom chloru,
Y znamená atom vodíku nebo atom chloru,
R znamená methylovou skupinu,
Z je methylová skupina nebo atom chloru, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny podle způsobu z maďarské přihlášky vynálezu P 97 00688. Vhodně se sloučenina obecného vzorce I, kde aminoskupina je nahrazena nitro skupinou, redukuje standardním způsobem, např. s chloridem cínatým, dithioničitanem sodným nebo katalytickou hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu, palladia nebo platiny jako kataly55 zátoru za použití plynného vodíku, hydrazinu, hydrazin-hydrátu, kyseliny mravenčí, trialkyl-7CZ 301371 B6 amonium-formiátu nebo formiátu sodného jako zdroje vodíku. Sloučenina obecného vzorce I, kde aminoskupina je nahrazena nitro skupinou, může být připravena způsobem podle maďarské přihlášky vynálezu P 97 00688.
Dále se předložený vynález týká farmaceutického přípravku obsahujícího 2,3-benzodiazepinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou jako aktivní složku a jeden nebo více standardních nosičů.
Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu obsahuje obecně 0,1 až 95 hmotnostních io procent, výhodně l až 50 hmotnostních procent, výhodněji 5 až 30 hmotnostních procent účinné složky
Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu je vhodná pro perorální, parenterální nebo rektální podání nebo pro místní ošetření a může být pevná nebo tekutá.
Pevné farmaceutické přípravky vhodné pro perorální podání mohou být prášky, kapsle, tablety, tablety potažené filmem, mikrokapsle, atd., a mohou zahrnovat pojivá, např. želatinu, sorbitol, poly(vinylpyrrolidon) atd.; plniva, např. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, atd.; pomocné látky pro tabletování, např. stearát hořečnatý, talek, poly(ethylengfykol), oxid křemiči2» tý, atd.; smáčedla, např. laurylsulfát sodný, atd., jako nosič.
Tekuté farmaceutické přípravky vhodné pro perorální podání mohou být roztoky, suspenze nebo emulze a mohou zahrnovat např. suspendační prostředek, např. želatinu, karboxymethylcelulosu, atd.; emulgátory, např. sorbitan-monooleát, atd.; rozpouštědla, např, vodu, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol, atd.; konzervační látky, např. methyHp-hydroxybenzoát), atd. jako nosič.
Farmaceutické přípravky vhodné pro parenterální podání se obecně sestávají ze sterilních roztoků účinné složky,
Dávkovači formy uvedené výše, jakož i další dávkovači formy, jsou standardně známy, viz např. Remingtons Pharmaceutícal Sciences, 1 Sth Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Farmaceutická kompozice obecně obsahuje jednotkovou dávku. Typická dávka pro dospělé pacienty se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou vypočtené na 1 kg tělesné hmotnosti denně. Denní dávka může být podávána najednou nebo po částech. Aktuální dávkování závisí na mnoha faktorech a je stanoveno doktorem.
•in Farmaceutická kompozice se připraví smícháním sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s jedním nebo více nosiči a konvertováním získané směsi na farmaceutickou kompozici standardním způsobem. Použitelné způsoby jsou známé z literatury, např. Remingtonů Pharmaceutícal Sciences uvedené výše.
Výhodná farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu obsahuje 2,3-benzodiazepinový derivát obecného vzorce 1, kde
X reprezentuje atom chloru,
Y znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom bromu,
R znamená Ci^alkylovou skupinu,
-8CZ 301371 B6
Z je methylová skupina nebo atom chloru, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinoujako aktivní složku.
Aktivní složkou zejména výhodné farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu je
2,3-benzodiazepinový derivát obecného vzorce I, kde io X reprezentuje atom chloru,
Y znamená atom vodíku nebo atom chloru,
R znamená methylovou skupinu,
Z je methylová skupina nebo atom chloru, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinoujako aktivní složka.
Dále se předložený vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou pro přípravu farmaceutické kompozice, která anxiolytický účinek, nebo která je vhodná pro léčení symptomů doprovázejících akutní nebo chronickou neurodegeneraci, zejména pak Parkinsonovu nemoc, Alzheimerovu nemoc, amyotrofní laterální sklerózy, mrtvice, akutního poranění hlavy, epilepsie a schizofrenie, pro spasmolýzu, zmírnění bolesti, ovlivnění emese, proti migréně, pro léčení problémů smočením nebo pro zmírnění symptomů medicinální deprivace.
Taktéž se předložený vynález týká způsobu léčení onemocnění a symptomů uvedených výše, ve kterých je terapeuticky účinné množství 2,3-benzodiazepinového derivátu obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou podáno pacientovi, při potřebě takového ošetření.
Předložený vynález bude dále popsán pomocí následujících příkladů.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (±)-3-Acetyl-l-(4-amino-3-methylfenyl)-4,5“dihydro-8-chlor-4-methyl-3/ř-2,3-benzodiazepin
3,7 g (10 mmol) (±)-3-acetyM,5-dihydro-8-chlor-4—methy 1-1-(3-methyl“4-nitrofeny 1)-3//45 2,3-benzodiazepinu se rozpustí ve směsi 75 cm3 methanolu a 38 cm3 dichlormethanu, pak se přidá 3,0 g vlhkého Raneyova niklu jako katalyzátoru a za intenzivního míchání 1,7 cm3 (35 mmol) 98% hydrazin-hydrátu. Reakční směs se míchá dalších 45 minut, katalyzátor se odfiltruje, promyje dichlormethanem, filtrát se odpařuje a zbytek třepe 50 cm3 vody, čímž se získá pevná látka. Surový produkt se purifikuje chromatografíi na sloupci silikagelu směsí ethyl50 acetátu a hexanu jako mobilní fází, pak se produkt rekrystalizuje z ethanolu, čímž se získá 1,67 g (49%) požadované sloučeniny ve formě světle žlutého pevného podílu s teplotou tání při 180 až 182 °C.
Analýza: pro C19H20CIN3O (341,844)
-9Cl 301371 B6
Vypočteno: C 66,76 %, H 5,90 %, N 12,29 %, Cl 10,37 %;
Naměřeno: C 66,77 %, H 5,92 %, N 12,13 %, Cl 10,13 %.
'H-NMR (CDCI,); 5 7,48 (d, J=l,3 Hz, IH), 7,35 (dd, J,=2,l Hz, J2=8,l Hz, IH), 7,28 (dd, 5 J|=2,0 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J=2,2 Hz, IH), 6,67 (d, J=8,3 Hz,
IH), 5,21 (m, IH), 4,01 (bs, 2H), 2,79 (dd, J,=5,5 Hz, J2= 13,7 Hz, IH), 2,65 (dd, J,= 12,0 Hz, J2=l3,6 Hz, IH), 2,20(s, 3H), 2,02(s, 3H), 1,30(d, J=6,4 Hz, 3H).
”C-NMR (CDCI,): 5 172,14, 169,21, 148,14, 138,46, 135,83, 132,35, 131,43, 130,27, 129,40, in 129,24, 128,72, 125,45,121,79, 114,03,60,47,38,28, 22,60, 18,32, 17,32.
Příklad 2 (±)-l-(4-Am ίηο-3-methyl feny l)-4,5-d ihydro-8-chlor4-methy 1-3-propiony 1-3 /7-2,3-benzodiazepin
3,86 g (10 mmol) (±)-4,5-dihydro-8-chlor-^l-methyl-l-(3-methyl-4-nitrofenyl)-3-propionyl3//-2,3-benzodiazepinu se rozpustí ve směsi 80 cm3 methanolu a 13 cm3 dichlormethanu, pak se přidá 3,0 g vlhkého Raneyova niklu jako katalyzátoru a za intenzivního míchání 1,7 cm3 (35 mmol) 98% hydrazin-hydrátu. Reakční směs se míchá dalších 45 minut, katalyzátor se odfiltruje, promyje dichlormethanem, filtrát se odpařuje a zbytek třepe 50 cm3 vody, čímž se získá pevná látka. Surový produkt se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu jako mobilní fází, pak se produkt rekrystalizuje z acetonitrílu, čímž se získá
1,99 g (56 %) požadované sloučeniny ve formě krémově zbarveného pevného podílu s teplotou tání při 152 až 154 °C.
'H-NMR (CDCI,): 5 7,47 (d, J=l,l Hz, IH), 7,34 (dd, J,=2,l Hz, J,=8,l Hz, IH), 7,29 (dd, J,=2,0 Hz, J2=8,2 Hz, IH), 7,22 (d, J=8,2 Hz, IH), 7,10 (d, J=2,2 Hz, IH), 6,67 (d, J=8,3 Hz,
IH), 5,21 (m, 1H),4,O1 (bs, 2H), 2,78 (dd, J,=5,6 Hz, J2=I3,7 Hz, IH), 2,66(~t, J=12,9 Hz, IH), 2,47 (m, IH), 2,20 (m, IH), 2,20 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,04 (t, J=7,5 Hz, 3H).
”C-NMR (CDCIj): 5 172,46, 172,20, 154,48, 148,11, 138,54, 135,94, 132,27, 131,39, 130,19, 129,36, 129,19, 128,60, 125,48, 121,76, 114,03,60,58,38,29, 27,90, 18,34, 17,33,8,77.
Příklad 3 (±)-3-Acety 1-1 -(4-amino-3-ch lorfeny l)-4,5-dihydro-8-ch lor-4-methy 1-3 //2.3-benzo40 diazepin
3,93 g (10 mmol) (±)3-aeetyM,5-dihydro-8-chlor-l-(3-ehlor^-nitrofenyl)-4-methyl-3//2,3-benzodiazepinu se rozpustí ve směsi 30 cm3 methanolu a 30 cm3 dichlormethanu, pak se přidá 3,0 g vlhkého Raneyova niklu jako katalyzátoru a za intenzivního míchání 1,7 cm3 (35 mmol) 98% hydrazin-hydrátu. Reakční směs se míchá dalších 45 minut, katalyzátor se odfiltruje, promyje dichlormethanem, filtrát se odpařuje a zbytek třepe 50 cm3 vody, čímž se získá pevná látka. Surový produkt se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu jako mobilní fází, pak se produkt rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 1,03 g (30 %) požadované sloučeniny ve formě žlutého pevného podílu s teplotou tání při 143 až 144 °C.
Analýza: pro Ci8H17Cl2N3O (362,262) vypočteno: C 59,68 %, H 4,73 %, N 11,60 %, Cl 19,57 %;
naměřeno: C 59,09 %, H 4,85 %, N 11,24 %, Cl 19,11 %.
-10CZ 301371 B6
Ή-NMR (CDC13): δ 7,65 (d, J=l,9Hz, IH), 7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J=8,2 Hz, IH), 7,11 (d, J=2,l Hz, IH), 6,78 (d, J=8,4 Hz, IH), 5,23 (m, IH), 4,44 (bs, 2H), 2,83 (dd, J,=5,l Hz, J2=l3,9 Hz, IH), 2,66(dd, J,=l 1,4 Hz, J2= 13,8 Hz, IH), 2,06(s, 3H), 1,26(d, J=6,4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDC13): δ 169,88, 168,02, 145,71, 138,52, 135,15, 132,54, 130,47, 130,37, 129,69, 129,27, 128,69, 126,81, 119,01, 114,88,60,31,38,21,22,68, 18,44.
ίο Příklad 4 (±)-3-Acetyl-l-(4-amino-3-methylfenyl)—4.5-dihydro-7.8-dichlor-4-methyl-3//-2,3-benzodiazepin
4,06 g (10 mmol) (±)-3-acetyM.5-dihydro-7,8-dichlor-l-(3-methylM-nitrofenyl)-4-methyl3//-2,3-benzodiazepinu se rozpustí ve směsi 55 cm3 methanolu a 55 cm3 dichlormethanu, pak se přidá 3,0 g vlhkého Raneyova niklu jako katalyzátoru a za intenzivního míchání 1,7 cm3 (35 mmol) 98% hydrazin-hydrátu. Reakční směs se míchá dalších 45 minut, katalyzátor se odfiltruje, promyje dichlormethanem, filtrát se odpařuje a zbytek třepe 50 cm3 vody, čímž se získá pevná látka. Surový produkt se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu, Čímž se získá 3,27 g (87 %) požadované sloučeniny ve formě žlutavě červenožlutého pevného podílu s teplotou tání při 127 až 129 °C.
Analýza: pro C|9H19C12N3O (376,289) vypočteno: C 60,65 %, H 5,09 %, N 11,17 %, Cl 18,84 %; naměřeno: C 59,74 %, H 5,07 %, N 10,98 %, Cl 18,62 %.
’Η-NMR (CDCI3): 5 7,45 (~s, IH), 7,39 (s, IH), 7,28 (dd, J,=2,0 Hz, J2=8,2 Hz, IH), 7,22 (s, IH), 6,77 (d, J=8,3 Hz, IH), 5,23 (m, IH), 4,02 (bs, 2H), 2,77 (dd, J,=5,5 Hz, J2=13,8 Hz,
IH), 2,65 (dd, Jj=l 1,8 Hz, J2=l3,5 Hz, IH), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDC13): δ 169,40, 148,25, 139,93, 134,23, 134,08, 131,42, 130,73, 130,56, 129,93, 129,15, 125,24, 121,86, 114,09, 60,07,38,10, 22,60, 13,80, 17,32.
Příklad 5 (±)-l-( 4-Amino-3-methylfenyI)M,5-dihydro-7,8-dichlorM-methyI-3-propionyl-3 //-2,340 benzodiazepín
4,2 g (10 mmol) (±)-4,5-dihydro-7,8-HÍichlorM~methyl-l-(3-methyM-nitrofenyl}“3-propionyl-3//-2,3-benzodiazepinu se rozpustí ve směsi 40 cm3 methanolu a 40 cm3 dichlormethanu, pak se přidá 3,0 g vlhkého Raneyova niklu jako katalyzátoru a za intenzivního míchání 1,7 cm3 (35 mmol) 98% hydrazin-hydrátu. Reakční směs se míchá dalších 45 minut, katalyzátor se odfiltruje, promyje dichlormethanem, filtrát se odpařuje a zbytek třepe 50 cm3 vody, čímž se získá pevná látka. Surový produkt se Purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu směsi ethylacetátu a hexanu jako mobilní fází, pak se produkt rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 1,99 g (56 %) Požadované sloučeniny ve formě světle dat žlutého pevného podílu s teplotou tání při 106 až 108 °C.
Analýza: pro CioHjiC^N^O (390,316) vypočteno: C 61,55 %, H 5,42 %, N 10,77 %, Cl 18,17 %;
naměřeno: C 60,68 %, H 5,52 %, N 10,47 %, Cl 17,90 %.
'H-NMR (CDCI,): δ 7,45 (d, J=1,1 Hz, IH), 7,39 (s, IH), 7,28 (dd, J,=2,l Hz, J2=8,3 Hz, IH), 7,21 (s, IH), 6,67 (d, J=8,3 Hz, 111), 5,22 (m, IH), 4,02 (bs, 2H), 2,77 (dd, J ,=5,6 Hz, Ji=13,8 Hz, IH), 2,64 (dd,J,= 11,9 Hz,J2=13,6 Hz, IH), 2,47 (m, IH), 2,20 (m, IH), 2,20 (s,3H),
1,30 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,04 (t, J=7,5 Hz, 3H).
C-NMR (CDCI,): δ 172,63, 171,10, 148,22, 140,02, 134,20, 131,40, 130,66, 130,44, 129,90, 129,12,125,28,121,86,114,10,60,21,38,12,27,92, 18,32, 17,34, 8,77.
Příklad 6 (±)~3™Acety 1-1-(4-amino-3-chlorfetyl)-4,5-dihydro-7,8-dichlor-4-methy 1-3//-2,3-benzodiazepin
4,26 g (10 mmol) (±)-3-aeetyM,5-dihydro-7,8-dichlor-l-(3-chloM-nitrofenyl)-4-methyl3//-2,3-benzodiazepinu se rozpustí ve směsi 40 cm3 methanolu a 40 cm3 dichlormethanu, pak se přidá 3,0 g vlhkého Raneyova niklu jako katalyzátoru a za intenzivního míchání 1,7 cm3 (35 mmol) 98% hydrazín-hydrátu, Reakční směs se míchá dalších 45 minut, katalyzátor se odfiltruje, promyje dichlormethanem, filtrát se odpařuje a zbytek třepe 50 cm3 vody, čímž se získá pevná látka. Surový produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 2,80 g (71 %) požadované sloučeniny ve formě pevného podílu v barvě másla s teplotou tání při 127 až 129 °C.
Analýza: pro C18HI6C13NíO (396,707) vypočteno: C 54,50%, H 4,07 %, N 10,59 %, Cl 26,81 %; naměřeno: C 54,26 %, H 4,14 %, N 10,48 %, Cl 26,28 %.
'H-NMR (CDCb): δ 7,62 (d, J=1,9 Hz, IH), 7,39 (s, IH), 7,32 (dd, .1,=2,0 Hz, J2=8,4 Hz, IH),
7,22 (s, IH), 6,77 (d, >8,4 Hz, IH), 5,25 (m, IH), 4,48 (bs, 2H), 2,82 (dd, J ,=5,1 Hz,
J2= 13,9 Hz, IH), 2,66(dd, J,=II,2 Hz, J2= 13,8 Hz, IH), 2,07 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,4 Hz, 3H).
|3C-NMR (CDCh): δ 170,03, 166,60, 145,80, 139,93, 134,45, 133,34, 130,88, 130,52, 130,29, 130,18, 129,17, 126,53, 119,00, 114,88, 59,79,37,99, 22,68, 18,42.
Příklad 7 (±)-3-Acetyl-l-(4-amino-3-methylfenyl)-4,5-dihydrO“4-methyl-8-methoxy-3//-2,3-benzo40 diazepin
4,46 g (10 mmol) (i)-3-acetyl-7-brom 4,5-dihydro-l-43-methyM-nitrofenyl)-4-methyl-8methoxy-3//-2,3-benzodiazepin se rozpustí v 190 cm3 cellosolvu, pak se přidá 2,1 g (15 mmol) uhličitanu draselného a 1,8 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a za intenzivního míchání 1,95 cm3 (40 mmol) 98% hydrazin-hydrátu. Reakční směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny, katalyzátor se odfiltruje, filtrát odpařuje a zbytek třepe 50 cm3 vody, čímž se získá pevná látka. Surový produkt se purífíkuje chromatografií na sloupci silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu jako mobilní fází, pak se produkt rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 1,6 g (47%) požadované sloučeniny ve formě krémově zbarveného pevného podílu s teplotou tání při 169 až 171 °C.
Analýza: pro C2oH2?N302 (337,425) vypočteno: C 71,19 %, H 6,87 %, N 12,45 %;
naměřeno: C 71,69 %, H 6,74 %, N 12,34 %.
-12CZ 301371 Bó
Ή-NMR (CDCI3): δ 7,51 (bs, IH), 7,33 (dd, J,=l,8 Hz, J2=8,l Hz, IH), 7,19 (d, J=8,4 Hz, IH), 6,91 (dd, J,=2,9Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,l Hz, IH), 6,65 (d, J=2,ó Hz, IH), 5,18 (m, IH), 3,97 (bs, 2H), 2,72 (m, IH), 2,61 (m, IH), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,6 Hz,
3H).
,3C-NMR (CDCI3): δ 168,89, 158,06, 147,91, 135,19, 132,25, 131,59, 129,36, 129,02, 125,98, 121,67, 115,67,114,79, 114,00, 60,69,55,49,38,03,22,59,18,32,17,29.
Příklad 8 (±)-3-Acetyl-l-(4-amino-3-chlorfenyl)-4,5-dihydrCH4-methyl-8-methoxy-3//-2,3-benzodiazepin
4,66 g (10 mmol) (±)-3-acetyl-7~brom-4,5~dÍhydro-l-(3-chlor-4-nitrofenyl)-4-rnethyl-8methoxy-3//~2,3-benzodiazepinu se rozpustí v 190 cm3 methylcellosolvu, pak se přidá 2,1 g (15 mmol) uhličitanu draselného a 1,8 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a za intenzivního míchání 1,95 cm3 (40 mmol) 98% hydrazin-hydrátu. Reakční směs se míchá při teplotě 90 °C po dobu 0,5 hodiny, katalyzátor se odfiltruje, filtrát odpařuje a zbytek třepe 50 cm3 vody, čímž se získá pevná látka. Surový produkt se purifikuje chromatografii na sloupci silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu jako mobilní fází, pak se produkt rekrystalizuje z ethanolu, čímž se získá 1,1 g (30 %) požadované sloučeniny ve formě bílého pevného podílu s teplotou tání při 152 až 155 °C.
Analýza: pro Ci9H20C1N3O2 (357,840) vypočteno: C 63,77 %, H 5,63 %, N 11,74 %, Cl 9,91 %; naměřeno: C 63,70 %, Η 5,61 %, N 11,51 %, Ct 9,86 %.
Ή-NMR (CDCb): δ 7,67 (d, J=l,8Hz, 1Η), 7,41 (dd, J,=l,8 Hz, J2=8,l Hz, IH), 7,20 (d, J—8,4 Hz, IH), 6,93 (dd, J,=2,6 Hz, J2-8,1 Hz, IH), 6,77 (d, J=8,4 Hz, IH), 6,64 (d, J-2,9 Hz, IH), 5,20 (m, IH), 4,46 (bs, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,80 (dd, Jj=5,l Hz, J2=13,9 Hz, IH), 2,63 (dd, J,-l 1,7 Hz, J2=l3,9 Hz, IH), 2,05 (s, 3H), 1,29 (d, J=ó,2 Hz, 3H).
nC-NMR (CDCI3): 6 158,12, 145,56, 134,48, 132,25, 130,55, 129,38, 129,28, 118,86, 115,84, 114,80, 114,68, 60,66, 55,49, 37,91, 22,67, 18,42.
Příklad 9 (±)-3-Acetyl-H4-amino-3-methylfenyl}-4,5-dihydro-7-ch lor-4-methy 1-3 77-2,3-benzodiazepin
3,7 g (10 mmol) (±)-3-acetyl-4,5-dihydro-7-chlor-l-(3-methyl-4-nitrofenyl)-4-methyl-3/72,3-benzodiazepinu se rozpustí ve směsi 80 cm3 methanolu a 33 cm3 dichlormethanu, pak se přidá 3,0 g vlhkého Raneyova niklu jako katalyzátoru a za intenzivního míchání 1,7 cm3 (35 mmol) 98% hydrazin-hydrátu. Reakční směs se míchá dalších 45 minut, katalyzátor se odfiltruje, promyje dichlormethanem, filtrát se odpařuje a zbytek třepe 50 cm3 vody, čímž se získá pevná látka. Surový produkt se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu (1:2), čímž se získá 2,88 g (84 %) požadované sloučeniny ve formě žlutavě červenožlutého pevného podílu s teplotou tání při 200 až 205 °C.
Analýza: pro C19H20CIN3O (341,844)
-13CZ 301371 B6 vypočteno: C 66,76 %, H 5,90 %, N 12,29 %, Cl 10,37 %; naměřeno: C 65,63 %, H 6,07 %, N 12,03 %, Cl 10,58 %.
'H-NMR (CDCIj): 8 7,45 (s, IH), 7,28 (m, 3H), 7,07 (d, J=8,2 Hz, IH), 6,66 (d, J=8,2 Hz, IH);
5,24 (m, IH), 4,00 (bs, 2H), 2,77 (dd, J,=5,6 Hz, J2=13,7 Hz, IH), 2,68 (t, J=12,8 Hz, IH), 2,18 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,31 (d, >6,3 Hz, 3H).
I3C-NMR (CDCli): δ 172,54, 169,11, 148,08, 141,85, 136,09, 132,62, 131,54, 130,32, 129,16, 128,22,126,63,125,68,121,69,114,00,60,30,38,67,22,55, 18,34, 17,29.
Příklad 10 (±>-3-Acety H 44-amino-3-ch lorfeny l)~7-brom-4,5-dihydro-4-methyl-8-methoxy-3//-2,315 benzodiazepin
4,66 g (10 mmol) (±)-3-aeetyl-7-brom-4,5-dihydro-l ~(3~chlor-4-nitrofeny 1 )-4-methyl-8methoxy-3/ř-2,3-benzodiazepin se rozpustí ve směsi 45 cm3 methanolu a 45 cm3 dichlormethanu, pak se přidá 3,0 g vlhkého Raneyova niklu jako katalyzátoru a za intenzivního míchání
1,7 cm3 (35 mmol) 98% hydrazin-hydrátu. Reakční směs se míchá dalších 45 minut, katalyzátor se odfiltruje, promyje dichlormethanem, filtrát se odpařuje a zbytek třepe 50 cm3 vody, čímž se získá pevná látka. Surový produkt se purifikuje za varu v 50 ml acetonitrilu, čímž se získá 3,52 g (81 %) požadované sloučeniny ve formě bílého pevného podílu s teplotou tání při 235 až 237 °C.
Analýza: pro Ci9Hi9BrClN3O2 (436,740) vypočteno: C 52,25 %, H 4,39 %, N 9,62 %, IHlg (Cl) 16,24 %; naměřeno: C 51,04 %, H 4,34 %, N 9,39 %, LHlg (Cl) 16,16 %.
'H-NMR (CDC13): δ 7,65 (d, >1,8 Hz, 1H), 7,48 (s, IH), 7,36 (dd, J,=l,8 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, >8,4 Hz, IH), 6,62 (s, IH), 5,21 (m, IH), 4,46 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,77 (dd, J,=5,l Hz, J2=14vlHz, IH), 2,62 (dd, J,=ll,4Hz, J2=13,9Hz, IH), 2,07 (s, 3H), 1,25 (d, >6,3 Hz, 3H).
l3C-NMR (CDCh): 6 169,77, 168,18, 154,48, 145,64, 133,71, 133,50, 133,04, 130,45, 129,25, 126,94, 118,89, 114,81, 114,08, 112,42, 60,48, 56,52, 37,54, 22,74, 18,43.
- 14CZ 301371 B6
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2,3-Benzodiazepinový derivát obecného vzorce I kde ίο X reprezentuje atom vodíku, atom chloru nebo methoxyskupinu,Y znamená atom vodíku nebo atom halogenu,Z znamená methylovou skupinu nebo atom chloru, substituent R je Ci^alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce-NR‘R2, kde20 substituenty R1 a R2 nezávisle reprezentují atom vodíku, CMalkylovou skupinu, CMalkoxy skupinu nebo C^cykloalkylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.25 2. 2,3-Benzodiazepinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeX reprezentuje atom chloru,Y znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom bromu,R znamená CMalky lovou skupinu,Z je definován v nároku 1,35 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.3. 2,3-Benzodiazepinový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, kdeY znamená atom vodíku nebo atom chloru,R znamená methylovou skupinu,X a Z jsou definovány podle nároku 2,- 15CZ 301371 B6 ajeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou,4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje 2,3-benzodiazepinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce í, kde X, Y, Z a R jsou definovány v nároku 1, nebo5 jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou jako účinnou složku kromě běžného nosiče(ů).5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že zahrnuje
- 2,3-benzodiazepinový derivát obecného vzorce I, kde X, Y, Za R jsou definovány v nároku 2, io nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou jako účinnou složku.
- 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje2,3-benzodiazepinový derivát obecného vzorce Ϊ, kde X, Y, Z a R jsou definovány v nároku 3, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou jako účinnou složku.
- 7. Použití 2,3-benzodiazepinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde X, Y, Z a Rjsou definovány v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pro přípravu farmaceutické kompozice mající anxiolytický účinek, nebo která je vhodná pro léčení symptomů doprovázejících akutní nebo chronickou neurodegeneraci, zejména pak Parkinsonovu io nemoc, Alzheimerovu nemoc, amyotrofní laterální sklerózu, mrtvici, akutní poranění hlavy, epilepsii a schizofrenii, pro spasmolýzu, ovlivnění emese, proti migréně, pro léčení problémů s močením nebo pro zmírnění symptomů medicinální deprivace.
- 8. Použití 2,3-benzodiazepinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X, Y,25 Z a Rjsou definovány v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pro přípravu léčiva majícího anxiolytický účinek, nebo které je vhodné pro léčení symptomů doprovázejících akutní nebo chronickou neurodegeneraci, zejména pak Parkinsonovu nemoc, Alzheri merovu nemoc, amyotrofní laterální sklerózu, mrtvici, akutní poranění hlavy, epilepsii a schizofrenii, pro spasmolýzu, ovlivnění emese, proti migréně, pro léčení problémů s močením30 nebo pro zmírnění symptomů medicinální deprivace.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0004994A HU225100B1 (hu) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031680A3 CZ20031680A3 (cs) | 2003-11-12 |
| CZ301371B6 true CZ301371B6 (cs) | 2010-02-03 |
Family
ID=89978876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031680A CZ301371B6 (cs) | 2000-12-21 | 2001-12-19 | 2,3-Benzodiazepinové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice je obsahující |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7189711B2 (cs) |
| EP (1) | EP1351942B1 (cs) |
| JP (1) | JP4201252B2 (cs) |
| AT (1) | ATE271548T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002217356A1 (cs) |
| BG (1) | BG66199B1 (cs) |
| CA (1) | CA2431761C (cs) |
| CZ (1) | CZ301371B6 (cs) |
| DE (1) | DE60104448T2 (cs) |
| DK (1) | DK1351942T3 (cs) |
| EA (1) | EA005867B1 (cs) |
| ES (1) | ES2225412T3 (cs) |
| HU (1) | HU225100B1 (cs) |
| PL (1) | PL211495B1 (cs) |
| PT (1) | PT1351942E (cs) |
| RO (1) | RO121268B1 (cs) |
| SK (1) | SK286620B6 (cs) |
| TR (1) | TR200402493T4 (cs) |
| UA (1) | UA74615C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002050044A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| WO2007077469A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Egis Gyógyszergyár | Optical isomers of dihydro-2,3-benzodiazepines and their stereoselective synthesis |
| EA201590356A1 (ru) * | 2012-08-16 | 2015-07-30 | Байер Фарма Акциенгезельшафт | 2,3-бензодиазепины |
| WO2014202578A1 (de) * | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte phenyl-2,3-benzodiazepine |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4614740A (en) * | 1984-07-27 | 1986-09-30 | Egis Gyogyszergyar | 5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0492485A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | Gyogyszerkutato Intezet | N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| WO1997028135A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Aktiengesellschaft | 2,3-benzodiazepinderivate und deren verwendung als ampa-rezeptoren-hemmer |
| WO1997034878A1 (en) * | 1996-03-21 | 1997-09-25 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| EP0802195A2 (de) * | 1996-04-04 | 1997-10-22 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Substituierte 2,3-Benzodiazepinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie ihre Verwendung |
| WO2001004122A2 (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-18 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2325811C2 (ru) | 2006-06-28 | 2008-06-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фито-Маг" | Способ хранения плодоовощной и растениеводческой продукции |
-
2000
- 2000-12-21 HU HU0004994A patent/HU225100B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-19 WO PCT/HU2001/000151 patent/WO2002050044A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-19 DK DK01271364T patent/DK1351942T3/da active
- 2001-12-19 RO ROA200300539A patent/RO121268B1/ro unknown
- 2001-12-19 EP EP01271364A patent/EP1351942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 UA UA2003076874A patent/UA74615C2/uk unknown
- 2001-12-19 PT PT01271364T patent/PT1351942E/pt unknown
- 2001-12-19 TR TR2004/02493T patent/TR200402493T4/xx unknown
- 2001-12-19 DE DE60104448T patent/DE60104448T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 PL PL362029A patent/PL211495B1/pl unknown
- 2001-12-19 SK SK788-2003A patent/SK286620B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 CA CA2431761A patent/CA2431761C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 ES ES01271364T patent/ES2225412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 EA EA200300691A patent/EA005867B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 JP JP2002551541A patent/JP4201252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 US US10/450,898 patent/US7189711B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 AT AT01271364T patent/ATE271548T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 AU AU2002217356A patent/AU2002217356A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 CZ CZ20031680A patent/CZ301371B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-20 BG BG107932A patent/BG66199B1/bg unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4614740A (en) * | 1984-07-27 | 1986-09-30 | Egis Gyogyszergyar | 5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0492485A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | Gyogyszerkutato Intezet | N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| WO1997028135A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Aktiengesellschaft | 2,3-benzodiazepinderivate und deren verwendung als ampa-rezeptoren-hemmer |
| WO1997034878A1 (en) * | 1996-03-21 | 1997-09-25 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| EP0802195A2 (de) * | 1996-04-04 | 1997-10-22 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Substituierte 2,3-Benzodiazepinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie ihre Verwendung |
| WO2001004122A2 (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-18 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0004994A2 (hu) | 2002-11-28 |
| RO121268B1 (ro) | 2007-02-28 |
| BG66199B1 (bg) | 2012-01-31 |
| ATE271548T1 (de) | 2004-08-15 |
| EA200300691A1 (ru) | 2003-12-25 |
| TR200402493T4 (tr) | 2004-12-21 |
| US7189711B2 (en) | 2007-03-13 |
| HU0004994D0 (en) | 2001-03-28 |
| JP2004516284A (ja) | 2004-06-03 |
| PL362029A1 (en) | 2004-10-18 |
| DK1351942T3 (da) | 2004-11-22 |
| DE60104448T2 (de) | 2005-07-28 |
| UA74615C2 (en) | 2006-01-16 |
| DE60104448D1 (de) | 2004-08-26 |
| PT1351942E (pt) | 2004-11-30 |
| EP1351942A1 (en) | 2003-10-15 |
| EP1351942B1 (en) | 2004-07-21 |
| HU225100B1 (hu) | 2006-06-28 |
| AU2002217356A1 (en) | 2002-07-01 |
| SK7882003A3 (en) | 2003-11-04 |
| ES2225412T3 (es) | 2005-03-16 |
| PL211495B1 (pl) | 2012-05-31 |
| EA005867B1 (ru) | 2005-06-30 |
| BG107932A (bg) | 2004-02-27 |
| SK286620B6 (sk) | 2009-02-05 |
| WO2002050044A1 (en) | 2002-06-27 |
| CA2431761C (en) | 2010-05-25 |
| US20040092510A1 (en) | 2004-05-13 |
| JP4201252B2 (ja) | 2008-12-24 |
| CZ20031680A3 (cs) | 2003-11-12 |
| CA2431761A1 (en) | 2002-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO310512B1 (no) | 5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater | |
| JP3131767B2 (ja) | 新規な２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| De Sarro et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of new 2, 3-benzodiazepines as AMPA receptor antagonists | |
| CZ301371B6 (cs) | 2,3-Benzodiazepinové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice je obsahující | |
| US10017521B2 (en) | Chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors | |
| US6482819B1 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives | |
| RU2243228C2 (ru) | Новые производные 2,3-бензодиазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| JP2002529470A (ja) | 縮合ピリダジノン化合物 | |
| ITMI970776A1 (it) | Derivati della 2, 3-benzodiazepina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141219 |