SK286620B6 - 2,3-Benzodiazepínové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom - Google Patents
2,3-Benzodiazepínové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK286620B6 SK286620B6 SK788-2003A SK7882003A SK286620B6 SK 286620 B6 SK286620 B6 SK 286620B6 SK 7882003 A SK7882003 A SK 7882003A SK 286620 B6 SK286620 B6 SK 286620B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- methyl
- acceptable acid
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 15
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006726 chronic neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 54
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 11
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 4-amino-3-chloro-phenyl Chemical group 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 7
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127492 Kainate Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutyric acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- VYZRISBRPQIFAM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 VYZRISBRPQIFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOHZIJRLCWJTLQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 NOHZIJRLCWJTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 2
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002536 benzathine benzylpenicillin Drugs 0.000 description 2
- BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N benzylpenicillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000026676 system process Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFVZVVWSRRJDNA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 SFVZVVWSRRJDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNJBVAMDIJXUEU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-7-bromo-8-methoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1CC(C)N(C(C)=O)N=C2C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 SNJBVAMDIJXUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHFUWBVJCSMFAK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 CHFUWBVJCSMFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCUOPBSRUHSNFS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-8-methoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 YCUOPBSRUHSNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIXZBQZBYOBODW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 BIXZBQZBYOBODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTPQYTGUAKQNTJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-7-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 QTPQYTGUAKQNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIHGMUAUCVBFLY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-methoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 GIHGMUAUCVBFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNKMFWULKBWFBY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JNKMFWULKBWFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZNWMWRGZMGSU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 JBZNWMWRGZMGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTVAVUQICQLYDW-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-1-(3-chloro-4-nitrophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 YTVAVUQICQLYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRGFBZOAFUVUHL-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 PRGFBZOAFUVUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATPTYIRZYYKXAC-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 ATPTYIRZYYKXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZIFKWKWXOIMM-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-1-(3-chloro-4-nitrophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 HOZIFKWKWXOIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZSKDGXGWIGBFV-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 GZSKDGXGWIGBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Opísané sú 2,3-benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I) a farmaceutické prípravky obsahujúce ich ako aktívnu zložku. Zlúčeniny majú antispastické neuroprotektívne vlastnosti a pôsobia ako svalové relaxans. Vo všeobecnom vzorci (I) X reprezentuje atóm vodíka, atóm chlóru alebo metoxyskupinu;Y znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, Z znamená metylovú skupinu alebo atóm chlóru, substituent R je C1-4alkylová skupina alebo skupina všeobecného vzorca -NR1R2, kde substituenty R1 a R2 nezávisle reprezentujú atóm vodíka, C1-4alkylovú skupinu, C1-4alkoxyskupinu alebo C3-6cykloalkylovú skupinu.
Description
Predložený vynález sa týka nových 2,3-benzodiazepínových derivátov a farmaceutických prípravkov obsahujúcich ich ako účinnú zložku. Vďaka svojmu nekompetitívnemu AMPA antagonistickému účinku majú nové zlúčeniny antispastické a neuroprotektívne vlastnosti a pôsobia ako svalové relaxans.
Doterajší stav techniky'
Najdôležitejší stimulujúci neurotransmiter centrálneho nervového systému sa skladá z glutámovej kyseliny. Neurotransmiterové receptory glutámovej kyseliny môžu byť rozdelené do dvoch skupín: ionotropné receptory (napr. receptory spojené s iónovým kanálom) a metabotropné receptory. Ionotropné receptory sa zúčastňujú skoro každého procesu centrálneho nervového systému, napr. pri procese učenia, na ktoromkoľvek type pamäti, pri procese sprevádzajúcom akútnu alebo chronickú neurodegeneráciu (alebo bunkovú deštrukciu). Ionotropné receptory majú hlavnú rolu pri vnímaní bolesti, motorickej funkcii, reflexe močenia a tiež kardiovaskulárnej homeostáze.
Existujú dva typy ionotropných stimulujúcich receptorov: NMDA a AMPA/kainát receptory. Receptory AMPA/kainátového typu sú primáme zodpovedné za tzv. rýchle synaptické procesy („fast synaptic processes“), zatiaľ čo NMDA receptory regulujú pomalé synaptické procesy pripravené rýchlymi synaptickými procesmi. Antagonisty AMPA/kainát receptorov môžu mať teda nepriamy vplyv na funkciu NMDA receptorov. Z toho vyplýva, že niekoľko procesov centrálneho nervového systému a celý organizmus môžu byť regulované antagonistami AMPA/kainát receptorov.
Existujú dva typy antagonistov AMPA/kainát receptora: kompetitívne a nekompetitívne antagonisty. V dôsledku rozdielneho charakteru inhibície sú nekompetitívne antagonisty preferované pred kompetitívnymi antagonistami. Prvým reprezentantom nekompetitívnych antagonistov bol l-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-mctyléndioxy-5//-2,3-benzodiazepín syntetizovaný pred asi 15 rokmi. Od tohto objavu bol pripravený veľký počet 2,3-benzodiazepínov majúcich nekompetitivny účinok na AMPA/kainát [Donevan, S. D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25 - 29 (1994), Vizi, E. S. et al., CNS Drug Reviews, 2,91 - 126 (1996)].
Terapeutické použitie 2,3-benzodiazepínov majúcich nekompetitivny antagonistický účinok na AMPA/kainát receptor je veľmi rôznorodé. Tieto 2,3-benzodiazepíny môžu byť používané ako neuroprotektíva v prípade rozdielnych akútnych alebo chronických symptómov sprevádzajúcich neurodegeneráciu (Parkinsonova choroba, Alzhcimerova choroba, mŕtvica atď.), ďalej na zlepšenie mnohých symptómov, napr. pri epilepsii, spazmolýze, odstránení bolesti, ovplyvnení emézy, schizofrénii, migréne a tiež ako anxiolytikum [Tamawa, I. and Vizi, E. S., Restorative Neurol. Neurosci., 13, 41 - 57 (1998)].
Maďarská patentová prihláška č. P 97 00688 a zodpovedajúci GB-P č. 2 31 1 779 opisujú okrem iného 1-(4-aminofenyl)-3-alkanoyl-4-metyl-37/-2,3-benzodiazepínové deriváty, ktoré môžu niesť tiež atóm chlóru v polohe 7 a/alebo 8. Známe zlúčeniny majú antispastické a neuroprotektívne vlastnosti a sú svalovými relaxans a môžu byť používané na liečenie neurologických a psychiatrických porúch.
Rozsah zlúčenín nárokovaných v uvedenom patente zahrnuje 2,3-benzodiazepíny, kde fenylová skupina v polohe 1 obsahuje okrem aminoskupiny v polohe 4 tiež atóm halogénu alebo C|.4alkylovú skupinu v polohe 3. Ale také zlúčeniny neboli uvedené v príkladoch a nie je známa ani ich identifikácia, nie to ešte ich biologický účinok.
V nami uskutočnených testoch na zvieratách bolo zistené, že v priebehu metabolizmu, ktorý prebieha vo zvieracom organizme po podaní uvedených známych zlúčenín, sa najprv acetyluje aminoskupina v polohe 4 na fenylovej skupine v polohe 1 (ďalej v opise sa uvádza len Λ’-acetylácia). Vďaka ,'V-acetylácii je znížený terapeutický účinok zlúčenín. Keďže môžu byť ľudia rýchleho či pomalého acetylátorového fenotypu („acetylator phenotype“), je ťažké určiť vlastnú terapeutickú dávku pri liečení. Teda zámerom predloženého vynálezu je nájsť 2,3-benzodiazepínové deriváty vyznačujúce sa zníženou rýchlosťou acetylácie, nakoľko v takom prípade môžu byť ľudia s rýchlym či pomalým acetylátorovým fenotypom liečení v zásade rovnakou dávkou účinnej zložky.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že uvedený zámer je dosiahnutý novými 2,3-benzodiazepínovými derivátmi všeobecného vzorca
(I) kde
X reprezentuje atóm vodíka, atóm chlóru alebo metoxyskupinu,
Y znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu,
Z znamená metylovú skupinu alebo atóm chlóru, substituent R je C| 4alkylová skupina alebo skupina všeobecného vzorca -NR'R2, kde substituenty R1 a R2 nezávisle reprezentujú atóm vodíka, Cj.4alkylovú skupinu, C i.4alkoxy skupinu alebo C3.6cykloalkylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľnými adičnými soľami s kyselinou.
Opis výhodných uskutočnení
Je prekvapivé, že uvedený zámer je možné dosiahnuť zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, kde fenylová skupina v polohe 1 tiež obsahuje metylovú skupinu alebo atóm chlóru v polohe orto vzhľadom na aminoskupinu v polohe 4, nakoľko substitúcia v orto polohe výrazne znižuje mieru V-acetylácie. Vďaka bránenej V-acetylácii sú účinky nových zlúčenín pri experimentoch na zvieratách silnejšie a majú dlhšie trvanie než účinky zodpovedajúcich známych zlúčenín.
Skúsenosti vynálezcov sú podporené nasledujúcimi experimentmi, pri ktorých boli používané uvedené nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a zodpovedajúce l-(4-aminofenyl)analógy ako známe referenčné zlúčeniny.
= zlúčenina podľa príkladu 1, t. j. 3-acetyl-l-(4-amino-3-metyl-fenyl)-4,5-dihydro-8-chIór-4-metyI-3//2,3-benzodiazepín, la = l-(4-aminofenyl) analóg, t. j. 3-acetyl-l-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-8-chlór-4-metyl-3//-2,3-benzodiazepín,
- zlúčenina podľa príkladu 2, t. j. l-(4-amino-3-metylfenyI)-4,5-dihydro-8-chiór-4-metyl-3-propionyI-3/ť-2,3 -benzodiazepín,
2a = l-(4-aminofenyl) analóg, t. j. l-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-8-chlór-4-metyl-3-propionyl-3//-2,3-benzodiazepin, = zlúčenina podľa príkladu 3, t. j. 3-acetyl-l-(4-amino-3-chlórfenyl)-4,5-dihydro-8-chlór-4-metyl-3/f-2,3-benzodiazepin,
3a = l-(4-aminofenyl) analóg, t. j. 3-acetyl-l-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-8-chlór-4-metyl-3//-2,3-benzodiazepin, = zlúčenina podľa príkladu 4, t. j. 3-acetyl-l-(4-amino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-7,8-dichlór-4-metyl-3//-2,3-benzodiazepín,
4a = l-(4-aminofenyl) analóg, t. j. 3-acetyl-l-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-7,8-dichlór-4-metyl-3A/-2,3-benzodiazepín, = zlúčenina podľa príkladu 5, t. j. l-(4-amino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-7,8-dichlór-4-metyl-3-propionyl-3/7-2,3-benzodiazepin,
5a = l-(4-aminofenyl) analóg, t. j. l-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-7,8-dichlór-4-metyl-3-propionyl-3//-2,3-benzodiazepín.
Zníženie miery X-acetylácie v dôsledku substitúcie do orto polohy
Plátky pečene z potkanov Wistar sa inkubujú v oxygenizovanom Krebsovom-Ringerovom roztoku pri teplote 37 °C v prítomnosti 50 /1M skúmaného 2,3-benzodiazepínového derivátu. Na začiatku skúmania sa odoberie 0,5 ml alikvotného podielu, potom ďalšie po 30 a 60 minútach. Plazmatické proteíny sa precipitujú kyselinou chloristou a po alkalizácii sa 2,3-benzodiazepíny extrahujú chloroformom. Chloroformové roztoky sa zahusťujú do sucha, zvyšok sa rozpustí v zodpovedajúcom eluente. Použitý 2,3-benzodiazepínový derivát a jeho /v-acetylový metabolit sa stanovia HPLC (Beckman Systém Gold HPLC, stĺpec C18 s reverznou fázou) s UV detektorom (pri 240 nm). Na optimálnu separáciu zlúčenín sa použijú rozdielne eluenty. V prípade zlúčeniny podľa príkladu 1 a zodpovedajúceho l-(4-amino-fenyl) analógu eluent pozostáva zo zmesi 50 % mM heptafluórmaslovej kyseliny, 25 % metanolu a 25 % acetonitrilu. V prípade zlúčeniny podľa príkladu a zodpovedajúceho l-(4-aminofenyl) analógu eluent pozostáva zo zmesi 50 % 2 mM heptafluórmaslovej kyseliny, 20 % metanolu a 30 % acetonitrilu. V prípade zlúčeniny podľa príkladu 4 a zodpovedajúceho l-(4-amino-fenyl) analógu eluent pozostáva zo zmesi 50 % 2 mM heptafluórmaslovej kyseliny a 50 % acetonitrilu.
Percentuálny obsah λ'-acetylového metabolitu zo vzorky odoberanej v určitom časovom intervale sa spočíta delením stonásobku plochy piku metabolitu sumou plôch píkov použitého 2,3-benzodiazepínového derivátu a Λ'-acetylového metabolitu. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 1. Koncentrácie boli stanovené po 0, 30 a 60 minúte.
Tabuľka 1
| I Použitá zlúčenina I (príklad č.) | Čas inkubácie v min. | Množstvo N-acetylovaného' metabolitu v % |
| 1 | 0 | 0 |
| 1 | 30 | 2 |
| 1 | 60 | 6 |
| 1a | 0 | 0 |
| la | 30 | 18 |
| .......t............ ........................... | ................................................. | ................................................................-..............„....... |
| 1a | 60 | 31 |
| ................................................................ | ................................................ | .....................-................................................................. |
| 3 | 0 | 0 |
| ....................3......................... | ..........................30 ~........... | ......................................ΐ............................... |
| 3 | 60 | 1 |
| 3a | 0 | 0 |
| ...................3a........................................ | 30............ | .............18............................................ |
| 3a | 60 | 31 |
| 4 | 0 | 0 |
| 4 | 30 | 0 |
| 4 | 60 | 4 |
| 4a | 0 | 0 |
| 4a | 30 | 17 |
| 4a | 60 | 31 |
Z tabuľky 1 je vidno, že skúmané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú po 1 hodine /V-acetylované iba v malej mierke na rozdiel od zodpovedajúcich l-(4-aminofenyl) analógov, kde množstvo /V-acetylovaného metabolitu je po 1 hodine vo všeobecnosti 31 %. Teda prítomnosť metylovej skupiny alebo atómu chlóru v polohe orto vzhľadom na aminoskupinu výrazne inhibuje jV-acetyláciu aminoskupiny.
Neuroprotektívny účinok pri myšiach s globálnou cerebrálnou ischémiou indukovanou chloridom horečnatým
Testy sa uskutočňujú na skupinách pozostávajúcich z 10 samcov NMRI myší, ktoré vážia 20 - 25 g. Zlúčeniny, ktoré majú byť testované, sa rozpustia v zmesi z 5 objemov 5M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 5 95 objemov vody, potom sa hodnota pH roztoku upraví na 3 pridaním IM vodného roztoku hydroxidu sodného. Získaný roztok sa podáva intraperitoneálne v objeme 10 ml/kg. Každá zlúčenina sa testuje pri štyroch zvyšujúcich sa hladinách dávky a ďalšia skupina zvierat sa ošetruje iba nosičom (kontrolná skupina). Po 30 minútach od ošetrenia sa všetkým myšiam podá intravenózne injekcia nasýteného vodného roztoku chloridu horečnatého v objeme 5 ml/kg. Táto injekcia spôsobí okamžitú zástavu srdca a úplnú cerebrálnu ischémiu. 10 Nárast času prežitia (t. j. interval medzi injekciou chloridu horečnatého a posledným pozorovateľným lapaním po dychu) je meraný ako meradlo neuroprotektívneho účinku podľa Berga a kol. [Berga, P, et al., Synergistic interactions between piracetam and dihydroergocristine in some animal models of cerebral hypoxia and ischaemia, Arzneim.-Forsch., 36, 1314 - 1320 (1986)]. Percentuálne zmeny času prežitia sa spočítajú ako porovnanie hodnôt od kontrolnej skupiny a hodnôt získaných pri meraní. Dávka, ktorá predĺži prežitie o 50 % 15 (PD50) sa vypočíta lineárnou regresnou analýzou. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
| Zlúčenina (príklad č.) | PD5o v mg/kg |
| t | 4,6 |
| la | 10,4 |
| 4 | 9,0 |
| 4a | n,o |
| 5 | 12,3 |
| 5a | 14,6 |
Z tabuľky 2 je možné vidieť, že hodnota PD50 skúmaných zlúčenín všeobecného vzorca (I) je nižšia než pri zodpovedajúcich l-(4-aminofenyl) analógoch, čo znamená, že substituent v orto polohe vzhľadom na aminoskupinu zvyšuje neuroprotektívny účinok zlúčenín.
Čas účinku pri potkanoch stanovený podľa úbytku vnútornej telesnej teploty
Jeden týždeň pred ošetrením sa 6 samcov potkanov Wister intraperitoneálne anestetizuje so 60 mg/kg pentobarbitalu sodného [5-etyl-5-(l-metylbutyl)barbiturát sodný]. Pomocou sterilných chirurgických procedúr sa implantujú rádiotelemetrické transmitery typu TL11M2C50-PXT alebo TA10TA-F40 do peritoneálnej kavity zvierat. Transmitery umožňujú kontinuálne sledovanie vnútornej telesnej teploty. Po implantácii sa potkany ošetria antibiotikami (benzathin-benzylpenicilín sa podáva v dávke 1 ml/kg i. m.). [Chemický názov 30 benzathin-benzylpenicilínu: [2S-(2a,5«,6/3)]-3,3-dimetyl-7-oxo-6-|(tenoxyacetyl)anuno]-4-tia-l-azabicyklo-[3.2.0]heptán-2-karboxylová kyselina]. Zvieratá sa po jednom vložia do plastových klietok na potkany s voľným prístupom k potrave a vode.
Skúmané zlúčeniny sa rozpustia v zmesi 5 objemov 5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 95 objemov vody, potom sa hodnota pH roztoku upraví na 3 pridaním IM vodného roztoku hydroxidu sodného. 35 Získaný roztok sa podáva intraperitoneálne v objeme 10 ml/kg.
Rádiové signály emitované transmitermi sa detegujú prijímačmi typu RLA1000 alebo RLA2000 umiestnenými pod každou klietkou. Dáta sa zhromažďujú a uchovávajú pomocou akvizičného systému automatizovaných dát Dataquest IV („Dataquest IV computerized data acquisition systém“). Počítač sa nastaví tak, aby meral telesnú teplotu každých 10 sekúnd každej druhej minúty. Priemerné hodnoty pre 30 minútové periódy 40 z celého dňa sa spočítajú na systéme Dataquest IV v móde „sort utility“. Vyššie a nižšie limity z každodenného vyhodnocovania sa vylúčia ako biologicky nesprávne hodnoty. Jednotlivé krivky telesných teplôt sa spriemerujú pre 6 zvierat.
Pikový efekt („peak effect = PE“) sa meria ako maximálny úbytok telesnej teploty v porovnaní s poslednou hodnotou pred ošetrením (kontrolná hodnota). Získané PE hodnoty sú sumarizované v tabuľke 3. Pomo45 cou stredných hodnôt sa stanoví čas účinku (D) zlúčenín, čo je časový interval od ošetrenia do návratu telesnej teploty na kontrolnú hladinu. Získané hodnoty D sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 3
| Zlúčenina (príklad Č.) | PE, A°C |
| 1 | -2,34 |
| la | |
| 2 | -2,04 |
| 2a | -1,87 |
| 4 | -3,09 |
| 4a | -1,72 |
Tabuľka 4
| Zlúčenina (príklad č.) | D v hodinách |
| 1 | 20 |
| la | |
| 2 | 6 |
| 2a | 4 |
| 4 | 19 |
| 4a | 3,5 |
Z údajov z tabuliek 3 a 4 je možné vidieť, že maximálny úbytok telesnej teploty je väčší a čas účinkuje dlhší v prípade zlúčenín obsahujúcich substituent v polohe orto vzhľadom na aminoskupinu, čo znamená, že účinok zlúčenín všeobecného vzorca (I) je silnejší a dlhšie trvajúci než účinok doposiaľ známych zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú antispastické a neuroprotektívne vlastnosti a sú svalovými relaxans a môžu byť potenciálne používané pri liečení alebo prevencii ktorejkoľvek choroby a symptómu, kde je inhibícia receptora stimulujúca aminokyseliny prospešná. Teda zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť výhodne používané v ktoromkoľvek prípade, kde je nekompetitívny antagonista AMPA/kainátu 2,3-benzodiazepínového typu výhodný, napr. pri nasledujúcich ochoreniach, ako neuroprotektívne agens pri 15 symptómoch sprevádzajúcich akútnu a chronickú neurodegeneráciu, najmä pri Parkinsonovej chorobe, Alzheimerovej chorobe, amyotrofnej laterálnej skleróze, mŕtvici, akútnom poranení hlavy, ďalej na zlepšenie mnohých symptómov, napr. pri epilepsii, spazmolýze, zmiernení bolesti, pri ovplyvňovaní emézy, pri schizofrénii, v prípade migrény a problémov s močením, ako aj na zmiernenie symptómov medicinálnej deprivácie.
V opisnej časti a patentových nárokoch znamená atóm halogénu najmä atóm fluóru, chlóru, brómu alebo 20 jódu, výhodne atóm chlóru.
Termín „Cj.4alkylová skupina“ znamená metylovú, etylovú, izopropylovú, n-propylovú, n-butylovú, sek-butylovú, izobutylovú alebo /erc-butylovú skupinu, výhodne metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.
Termín „Ci_4alkoxyskupina“ znamená všeobecne metoxyskupinu, etoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-propoxyskupinu alebo w-butoxyskupinu, výhodne metoxyskupinu.
Termín „C3_6cykloalkylová skupina“ znamená väčšinou cyklopropylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou 2,3-benzodiazepínových derivátov všeobecného vzorca (I) zahrnujú netoxické adičné soli s kyselinou zlúčenín pripravených s anorganickými kyselinami, napr. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou atď., alebo s organickými kyselinami, napr.
kyselinou mravčou, octovou, fumarovou, mliečnou, vínnou, sukcínovou, citrónovou, benzén-sulfónovou, p-toluén-sulfónovou, metánsulfónovou atď.
Vďaka prítomnosti chirálneho centra môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) existovať vo forme opticky aktívnych izomérov a ich zmesí. V prítomnosti určitých substituentov môže v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) existovať geometrická izoméria a tautoméria. Predložený vynález zahrnuje všetky izoméry 2,335 -benzodiazepínových derivátov všeobecného vzorca (I) a ktorúkoľvek ich zmes.
Výhodné 2,3-benzodiazepínové deriváty sú tie, v ktorých vo všeobecnom vzorci (I)
X reprezentuje atóm chlóru,
Y znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu,
R znamená Ci_4alkylovú skupinu,
Zje metylová skupina alebo atóm chlóru, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Obzvlášť výhodné 2,3-benzodiazepinové deriváty sú tie, v ktorých vo všeobecnom vzorci (I)
X reprezentuje atóm chlóru,
Y znamená atóm vodíka alebo atóm chlóru,
R znamená metylovú skupinu,
Zje metylová skupina alebo atóm chlóru, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené podľa spôsobov známych z maďarskej patentovej prihlášky č. P 97 00688. Vhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde aminoskupina je nahradená nitroskupinou, redukuje štandardným spôsobom, napr. s chloridom cínatým, ditioničitanom sodným alebo katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti Raneyovho niklu, paládia alebo platiny ako katalyzátora s použitím plynného vodíka, hydrazínu, hydrazínhydrátu, kyseliny mravčej, trialkylamónium-formiátu alebo formiátu sodného ako zdroja vodíka. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde aminoskupina je nahradená nitroskupinou, môže byť tiež pripravená podľa spôsobov známych z maďarskej patentovej prihlášky č. P 97 00688.
Ďalej sa predložený vynález týka farmaceutického prípravku obsahujúceho 2,3-benzodiazepínový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako aktívnu zložku a jeden alebo viac štandardných nosičov.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu obsahuje všeobecne 0,1 až 95 hmotnostných percent, výhodne 1 až 50 hmotnostných percent, výhodnejšie 5 až 30 hmotnostných percent účinnej zložky.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu je vhodná na perorálne, parenterálne alebo rektálne podanie alebo na miestne ošetrenie a môže byť pevná alebo tekutá.
Pevné farmaceutické prípravky vhodné na perorálne podanie môžu byť prášky, kapsuly, tablety, tablety potiahnuté filmom, mikrokapsuly atď., a môžu zahrnovať spojivá, napr. želatínu, sorbitol, poly(vinylpyrolidón) atď.; plnivá, napr. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý atď.; pomocné látky na tabletovanie, napr. stearát horečnatý, mastenec, poly(etylénglykol), oxid kremičitý,atď.; zmáčadlá, napr. laurylsulfát sodný atď., ako nosič.
Tekuté farmaceutické prípravky vhodné na perorálne podanie môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie a môžu zahrnovať napr. suspendačné prostriedky, napr. želatínu, karboxymetylcelulózu atď.; emulgátory, napr. sorbitanmonooleát atď.; rozpúšťadlá, napr. vodu, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol atď.; konzervačné látky, napr. metyl-(p-hydroxybenzoát) atď. ako nosič.
Farmaceutické prípravky vhodné na parenterálne podanie všeobecne pozostávajú zo sterilných roztokov účinnej zložky.
Uvedené dávkovacie formy, ako aj ďalšie dávkovacie formy sú štandardne známe, pozri napr. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Farmaceutická kompozícia všeobecne obsahuje jednotkovú dávku. Typická dávka pre dospelých pacientov sa pohybuje v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou vypočítané na 1 kg telesnej váhy derme. Denná dávka môže byť podávaná naraz alebo po častiach. Aktuálne dávkovanie závisí od mnohých faktorov a je stanovené lekárom.
Farmaceutická kompozícia sa pripraví zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s jedným alebo viacerými nosičmi a konvertovaním získanej zmesi na farmaceutickú kompozíciu štandardným spôsobom. Použiteľné spôsoby sú známe z uvedenej literatúry, napr. Remington's Pharmaceutical Sciences.
Výhodná farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu obsahuje 2,3-benzodiazepínový derivát všeobecného vzorca (I), kde
X reprezentuje atóm chlóru,
Y znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu,
R znamená Ci_4alkylovú skupinu,
Zje metylová skupina alebo atóm chlóru, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako aktívnu zložku.
Aktívnou zložkou obzvlášť výhodnej farmaceutickej kompozície podľa predloženého vynálezu je 2,3-benzodiazepínový derivát všeobecného vzorca (I), kde
X reprezentuje atóm chlóru,
Y znamená atóm vodíka alebo atóm chlóru,
R znamená metylovú skupinu,
Zje metylová skupina alebo atóm chlóru, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalej sa predložený vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou na prípravu farmaceutickej kompozície, ktorá má anxiolytický účinok, alebo ktorá je vhodná na liečenie symptómov sprevádzajúcich akútnu alebo chronickú neurodegeneráciu, hlavne Parkinsonovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, amyotrofnej laterálnej sklerózy, mŕtvice, akútneho poranenia hlavy, epilepsie a schizofrénie, pre spazmolýzu, zmiernenie bolesti, ovplyvnenie emézy, proti migréne, na liečenie problémov s močením alebo na zmiernenie symptómov medicinálnej deprivácie.
Taktiež sa predložený vynález týka spôsobu liečenia ochorení a symptómov uvedených vyššie, v ktorom je terapeuticky účinné množstvo 2,3-benzodiazepínového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou podané pacientovi, pri potrebe takého ošetrenia.
Predložený vynález bude ďalej opísaný pomocou nasledujúcich príkladov uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (±)-3-Acetyl-l-(4-amino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-8-chlór-4-metyl-3//-2,3-benzodiazepín
3,7 g (10 mmol) (±)-3-acetyl-4,5-dihydro-8-chlór-4-metyl-l-(3-metyl-4-nitrofenyl)-3//-2,3-benzodiazepínu sa rozpustí v zmesi 75 cm3 metanolu a 38 cm3 dichlórmetánu, potom sa pridá 3,0 g vlhkého Raneyovho niklu ako katalyzátora a za intenzívneho miešania 1,7 cm3 (35 mmol) 98 % hydrazín-hydrátu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 45 minút, katalyzátor sa odfiltruje, premyje dichlórmetánom, filtrát sa odparuje a zvyšok sa trepe s 50 cm3 vody, čím sa získa pevná látka. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou etylacetátu a hexánu ako mobilnou fázou, potom sa produkt rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 1,67 g (49 %) požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltého pevného podielu s teplotou topenia pri 180 - 182 °C.
Analýza, pre C19H20ClN3O (341,844) Vypočítané: C 66,76 %, H 5,90 %, N 12,29 %, Cl 10,37 %; namerané: C 66,77 %, H 5,92 %, N 12,13 %, Cl 10,13 %.
'H-NMR (CDC13): δ 7,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J,=2,l Hz, J2=8,l Hz, 1H), 7,28 (dd, J, = 2,0 Hz, J2 = = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,01 (bs, 2H), 2,79 (dd, J! = 5,5 Hz, J2= 13,7 Hz, 1H), 2,65 (dd, J, = 12,0 Hz, J2= 13,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
I3C-NMR (CDClj): δ 172,14, 169,21, 148,14, 138,46, 135,83, 132,35, 131,43, 130,27, 129,40, 129,24, 128,72, 125,45, 121,79, 1 14,03, 60,47, 38,28, 22,60, 18,32, 17,32.
Príklad 2 (±)-l-(4-Amino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-8-chlór-4-metyl-3-propionyl-3H-2,3-benzodiazepín
3,86 g (10 mmol) (±)-4,5-dihydro-8-chlór-4-metyl-l-(3-metyl-4-mtrofenyl)-3-propionyl-3//-2,3-benzodiazepínu sa rozpustí v zmesi 80 cm3 metanolu a 13 cm3 dichlórmetánu, potom sa pridá 3,0 g vlhkého Raneyovho niklu ako katalyzátora a za intenzívneho miešania 1,7 cm3 (35 mmol) 98 % hydrazín-hydrátu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 45 minút, katalyzátor sa odfiltruje, premyje dichlórmetánom, filtrát sa odparuje a zvyšok sa trepe s 50 cm3 vody, čím sa získa pevná látka. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou etylacetátu a hexánu ako mobilnou fázou, potom sa produkt rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 1,99 g (56 %) požadovanej zlúčeniny vo forme krémovo sfarbeného pevného podielu s teplotou topenia pri 152 - 154 °C.
'H-NMR (CDCI3): δ 7,47 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J, = 2,1 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, Jj=2,0 Hz, J2 = = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,01 (bs, 2H), 2,78 (dd, J] = 5,6 Hz, J2= 13,7 Hz, 1H), 2,66 (~t, J - 12,9 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 172,46, 172,20, 154,48, 148,1 1, 138,54, 135,94, 132,27, 131,39, 130,19, 129,36, 129,19, 128,60, 125,48, 121,76,1 14,03, 60,58, 38,29, 27,90, 18,34, 17,33, 8,77.
Príklad 3 (±)-3-Acetyl-l-(4-amino-3-chlórfenyl)-4,5-dihydro-8-chlór-4-rnetyl-3H-2,3-benzodiazepm
3,93 g (10 mmol) (±)-3-acetyl-4,5-dihydro-8-chlór-l-(3-chlór-4-nitrofenyl)-4-metyl-3/ŕ-2,3-benzodiazepinu sa rozpustí v zmesi 30 cm3 metanolu a 30 cm dichlórmetánu, potom sa pridá 3,0 g vlhkého Raneyovho niklu ako katalyzátora a za intenzívneho miešania 1,7 cm3 (35 mmol) 98 % hydrazínhydrátu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 45 minút, katalyzátor sa odfiltruje, premyje dichlórmetánom, filtrát sa odparuje a zvyšok sa trepe s 50 cm3 vody, čím sa získa pevná látka. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou etylacetátu a hexánu ako mobilnou fázou, potom sa produkt rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získa 1,03 g (30 %) požadovanej zlúčeniny vo forme žltého pevného podielu s teplotou topenia pri 143 -144 °C.
Analýza: pre C|fiH|7Cl2N3O (362,262) Vypočítané: C 59,68 %, H 4,73 %, N 11,60 %, Cl 19,57 %; namerané: C 59,09 %, H 4,85 %, N 11,24 %, Cl 19,11 %.
'H-NMR (CDClj): δ 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,44 (bs, 2H), 2,83 (dd, J, = 5,1 Hz, J2 = 13,9 Hz, 1H), 2,66 (dd, Jt = = 11, 4 Hz, J2= 13,8 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
I3C-NMR (CDC13): δ 169,88, 168,02, 145,71, 138,52, 135,15, 132,54, 130,47, 130,37, 129,69, 129,27, 128,69, 126,81, 1 19,01, 1 14,88, 60,31, 38,21,22,68, 18,44.
Príklad 4 (±)-3-Acetyl-l-(4-amino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-7,8-dichlór-4-metyl-3H-2,3-benzodiazepín
4,06 g (10 mmol) (±)-3-acetyl-4,5-dihydro-7,8-dichlór-l-(3-metyl-4-nitrofenyl)-4-metyl-3//-2,3-benzodiazepínu sa rozpustí v zmesi 55 cm3 metanolu a 55 cm3 dichlórmetánu, potom sa pridá 3,0 g vlhkého Raneyovho niklu ako katalyzátora a za intenzívneho miešania 1,7 cm3 (35 mmol) 98 % hydrazínhydrátu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 45 minút, katalyzátor sa odfiltruje, premyje dichlórmetánom, fíltrát sa odparuje a zvyšok sa trepe s 50 cm3 vody, čím sa získa pevná látka. Surový produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získa 3,27 g (87 %) požadovanej zlúčeniny vo forme žltavo červenožltého pevného podielu s teplotou topenia pri 127 - 129 °C.
Analýza: pre Ci9H19Cl2N3O (376,289) vypočítané: C 60,65 %, H 5,09 %, N 11,17 %, Cl 18,84 %; namerané: C 59,74 %, H 5,07 %, N 10,98 %, Cl 18,62 %.
'H-NMR (CC13): δ 7,45 (~s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (dd, J! = 2,0 Hz, J2= 8,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,02 (bs, 2H), 2,77 (dd, Ji = 5,5 Hz, J2= 13,8 Hz, 1H), 2,65 (dd, J, = 11,8 Hz, J2=l 3,5 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
I3C-NMR (CDCIj): δ 169,40, 148,25, 139,93, 134,23, 134,08, 131,42, 130,73, 130,56, 129,93, 129,15, 125,24,121,86,1 14,09, 60,07, 38,10,22,60, 13,80, 17,32.
Príklad 5 (±)-l-(4-Amino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-7,8-dichlór-4-metyl-3-propionyl-3Z/-2,3-benzodiazepín
4,2 g (10 mmol) (±)-4,5-dihydro-7,8-dichlór-4-metyl-l-(3-metyl-4-nitrofenyl)-3-propionyl-3//-2,3-benzodiazepínu sa rozpustí v zmesi 40 cm3 metanolu a 40 cm3 dichlórmetánu, potom sa pridá 3,0 g vlhkého Raneyovho niklu ako katalyzátora a za intenzívneho miešania 1,7 cm3 (35 mmol) 98 % hydrazín-hydrátu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 45 minút, katalyzátor sa odfiltruje, premyje dichlórmetánom, fíltrát sa odparuje a zvyšok sa trepe s 50 cm3 vody, čím sa získa pevná látka. Surový produkt sa purifíkuje chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou etylacetátu a hexánu ako mobilnou fázou, potom sa produkt rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 1,99 g (56 %) požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltého pevného podielu s teplotou topenia pri 106- 108 °C.
Analýza: pre C20H21Cl2N3O (390,316) vypočítané: C 61,55 %, H 5,42 %, N 10,77 %, Cl 18,17 %; namerané: C 60,68 %, H 5,52 %, N 10,47 %, Cl 17,90 %.
'H-NMR (CDClj): δ 7,45 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (dd, J! = 2,1 Hz, J2= 8,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,02 (bs, 2H), 2,77 (dd, J| = 5,6 Hz, J, = 13,8 Hz, 1H), 2,64 (dd, J! = = 11,9 Hz, J2= 13,6 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,04 (t, J = = 7,5 Hz, 3H).
I3C-NMR (CDClj): δ 172,63, 171,10, 148,22, 140,02, 134,20, 131,40, 130,66, 130,44, 129,90, 129,12, 125,28, 121,86, 1 14,10, 60,21, 38,12, 27,92, 18,32, 17,34, 8,77.
Príklad 6 (±)-3-Acetyl-l-(4-ammo-3-chlórfenyl)-4,5-dihydro-7,8-dichlór-4-metyl-3H-2,3-benzodiazepín
4,26 g (10 mmol) (±)-3-acetyl-4,5-dihydro-7,8-dichlór-l-(3-chlór-4-nitrofenyl)-4-metyl-3H-2,3-benzodiazepínu sa rozpusti v zmesi 40 cm3 metanolu a 40 cm3 dichlórmetánu, potom sa pridá 3,0 g vlhkého Raneyovho niklu ako katalyzátora a za intenzívneho miešania 1,7 cm3 (35 mmol) 98 % hydrazínhydrátu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 45 minút, katalyzátor sa odfiltruje, premyje dichlórmetánom, fíltrát sa odparuje a zvyšok sa trepe s 50 cm3 vody, čím sa získa pevná látka. Surový produkt sa rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 2,80 g (71 %) požadovanej zlúčeniny vo forme pevného podielu vo farbe masla s teplotou topenia pri 127- 129 °C.
Analýza: pre Ci8H|6Cl3N3O (396,707) vypočítané: C 54,50 %, H 4,07 %, N 10,59 %, Cl 26,81 %;
namerané: C 54,26 %, H 4,14 %, N 10,48 %, Cl 26,28 %.
Ή-NMR (CDClj): ô 7,62 (d, J=l,9 Hz, III), 7,39 (s, 1H), 7,32 (dd, Ji=2,0 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,48 (bs, 2H), 2,82 (dd, J! = 5,1 Hz, J2 = 13,9 Hz, 1H), 2,66 (dd, Jj = = 11,2 Hz, J2=13,8 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDC13): 5 170,03, 166,60, 145,80, 139,93, 134,45, 133,34, 130,88, 130,52, 130,29, 130,18, 129,17,126,53,1 19,00, 1 14,88, 59,79, 37,99, 22,68,18,42.
Príklad 7 (±)-3-Acetyl-l -(4-amino-3-metylfcnyl)-4,5-dihydro-4-metyl-8-metoxy-3H-2,3-benzodiazepín
4,46 g (10 mmol) (±)-3-acetyl-7-bróm-4,5-dihydro-l-(3-metyl-4-nitrofenyl)-4-metyl-8-metoxy-3//-2,3-benzodiazepínu sa rozpustí v 190 cm3 cellosolvu, potom sa pridá 2,1 g (15 mmol) uhličitanu draselného a 1,8 g 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora a za intenzívneho miešania 1,95 cm3 (40 mmol) 98 % hydrazín-hydrátu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 1 hodiny, katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa odparuje a zvyšok sa trepe s 50 cm3 vody, čím sa získa pevná látka. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou etylacetátu a hexánu ako mobilnou fázou, potom sa produkt rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 1,6 g (47 %) požadovanej zlúčeniny vo forme krémovo sfarbeného pevného podielu s teplotou topenia pri 169 - 171 °C. Analýza: pre C20H23N3O2 (337,425) vypočítané: C 71,19 %, H 6,87 %, N 12,45 %; namerané: C 71,69 %, H 6,74 %, N 12,34 %.
Ή-NMR (CDC13): δ 7,51 (bs, 1H), 7,33 (dd, Ji = 1,8 Hz, J2=8,l Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, Ji=2,9 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,l Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,97 (bs, 2H), 2.72 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCIj): δ 168,89, 158,06, 147,91, 135,19, 132,25, 131,59, 129,36, 129,02, 125,98, 121,67,
115.67, 1 14,79, 1 14,00, 60,69, 55,49,38,03,22,59, 18,32, 17,29.
Príklad 8 (±)-3-Acetyl-l-(4-amino-3-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-metyl-8-metoxy-3H-2,3-benzodiazepín
4,66 g (10 mmol) (±)-3-acetyl-7-bróm-4,5-dihydro-l-(3-chlór-4-nitrofenyl)-4-metyl-8-metoxy-3/7-2,3-benzodiazepínu sa rozpustí v 190 cm3 metyl-cellosolvu, potom sa pridá 2,1 g (15 mmol) uhličitanu draselného a 1,8 g 10 % paládia na aktívnom uhli ako katalyzátora a za intenzívneho miešania 1,95 cm3 (40 mmol) 98 % hydrazín-hydrátu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 90 °C počas 0,5-hodiny, katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa odparuje a zvyšok sa trepe s 50 cm3 vody, čím sa získa pevná látka. Surový produkt sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou etylacetátu a hexánu ako mobilnou fázou, potom sa produkt rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 1,1 g (30 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bieleho pevného podielu s teplotou topenia pri 152 - 155 °C.
Analýza: pre Cl9H20ClN3O2 (357,840) vypočítané: C 63,77 %, H 5,63 %, N 11,74 %, Cl 9,91 %; namerané: C 63,70 %, H 5,61 %, N 11,51 %, Cl 9,86 %.
’H-NMR (CDC13): δ 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J! = 1,8 Hz, J2= 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J, =2,6 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,46 (bs, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,80 (dd, J, = 5,1 Hz, J2= 13,9 Hz, 1H), 2,63 (dd, J, = 11,7 Hz, J2= 13,9 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
I3C-NMR (CDClj): δ 158,12, 145,56, 134,48, 132,25, 130,55, 129,38, 129,28, 118,86, 115,84, 114,80,
114.68, 60,66, 55,49, 37,91, 22,67,18,42.
Príklad 9 (±)-3-Acetyl-l-(4-amino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-7-chlór-4-metyl-3/7-2,3-benzodiazepín
3,7 g (10 mmol) (±)-3-acetyl-4,5-dihydro-7-chlór-l-(3-metyl-4-nitrofenyl)-4-metyl-3A7-2,3-benzodiazepínu sa rozpustí v zmesi 80 cm3 metanolu a 33 cm3 dichlórmetánu, potom sa pridá 3,0 g vlhkého Raneyovho niklu ako katalyzátora a za intenzívneho miešania 1,7 cm3 (35 mmol) 98 % hydrazínhydrátu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 45 minút, katalyzátor sa odfiltruje, premyje dichlórmetánom, filtrát sa odparuje a zvyšok sa trepe s 50 cm3 vody, čím sa získa pevná látka. Surový produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu (1 : 2), čím sa získa 2,88 g (84 %) požadovanej zlúčeniny vo forme žltavo červenožltého pevného podielu s teplotou topenia pri 200 - 205°C.
Analýza: pre C^H^Cl^O (341,844) vypočítané: C 66,76 %, H 5,90 %, N 12,29 %, Cl 10,37 %; namerané: C 65,63 %, H 6,07 %, N 12,03 %, Cl 10,58 %.
’H-NMR (CDC13): δ 7,45 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 5,24 (m, 1H), 4,00 (bs, 2H), 2,77 (dd, J, = 5,6 Hz, J2= 13,7 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCIj): δ 172,54, 169,1 1, 148,08, 141,85, 136,09, 132,62, 131,54, 130,32, 129,16, 128,22, 126,63, 125,68, 121,69,1 14,00,60,30,38,67,22,55, 18,34, 17,29.
Príklad 10 (±)-3-Acetyl-l-(4-amino-3-chlórfenyl)-7-bróm-4,5-dihydro-4-metyl-8-metoxy-3H-2,3-benzodiazepni
4,66 g (10 mmol) (±)-3-acetyl-7-bróm-4,5-dihydro-l-(3-chlór-4-nitrofenyl)-4-metyl-8-metoxy-3W-2,3-benzodiazepínu sa rozpustí v zmesi 45 cm3 metanolu a 45 cm3 dichlórmetánu, potom sa pridá 3,0 g vlhkého Raneyovho niklu ako katalyzátora a za intenzívneho miešania 1,7 cm3 (35 mmol) 98 % hydrazín-hydrátu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 45 minút, katalyzátor sa odfiltruje, premyje dichlórmetánom, filtrát sa odparuje a zvyšok sa trepe s 50 cm3 vody, čím sa získa pevná látka. Surový produkt sa purifikuje za varu v 50 ml acetonitrilu, čím sa získa 3,52 g (81 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bieleho pevného podielu s teplotou topenia pri 235 - 237 °C.
Analýza: pre C19Hl9BrClN3O2 (436,740) vypočítané: C 52,25 %, H 4,39 %, N 9,62 %, ĽHlg (Cl) 16,24 %; namerané: C 51,04 %, H 4,34 %, N 9,39 %, ĽHlg (Cl) 16,16 %.
'H-NMR (CDClj): δ 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (dd, J, = 1,8 Hz, J2 = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,46 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,77 (dd, Ji = 5,1 Hz, J2 = 14,1 Hz, 1H), 2,62 (dd, J! = 11,4 Hz, J2 = 13,9 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCIj): δ 169,77, 168,18, 154,48, 145,64, 133,71, 133,50, 133,04, 130,45, 129,25, 126,94, 118,89, 1 14,81, 1 14,08, 112,42, 60,48, 56,52, 37,54, 22,74, 18,43.
Claims (8)
1. 2,3-Benzodiazepínový derivát všeobecného vzorca kde
X reprezentuje atóm vodíka, atóm chlóru alebo metoxyskupinu,
Y znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu,
Z znamená metylovú skupinu alebo atóm chlóru, substituent Rje C1.4alkylová skupina alebo skupina všeobecného vzorca -NR'R2, kde substituenty R1 a R2 nezávisle reprezentujú atóm vodíka, C|.4alkylovú skupinu, CMalkoxyskupinu alebo C3.6cykloalkylovú skupinu, a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
2. 2,3-Benzodiazepínový derivát podľa nároku 1, kde X reprezentuje atóm chlóru,
Y znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm brómu,
R znamená Ci_4alkylovú skupinu,
Zje definovaný v nároku 1, a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
3. 2,3-Benzodiazepínový derivát podľa nároku 2, kde
Y znamená atóm vodíka alebo atóm chlóru,
R znamená metylovú skupinu,
X a Z sú definované podľa nároku 2, a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje 2,3-benzodiazepínový derivát všeobecného vzorca (I), kde X, Y, Z a R sú definované v nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako účinnú zložku spolu s bežným nosičom(mi).
5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje 2,3-benzodiazepínový derivát všeobecného vzorca (I), kde X, Y, Z a R sú definované v nároku 2 alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako účinnú zložku.
6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje 2,3-benzodiazepínový derivát všeobecného vzorca (I), kde X, Y, Z a R sú definované v nároku 3 alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako účinnú zložku.
7. Použitie 2,3-benzodiazepínového derivátu všeobecného vzorca (I), kde X, Y, Z a R sú definované v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu farmaceutickej kompozície majúcej anxiolytický účinok alebo vhodnej na liečenie symptómov sprevádzajúcich akútnu alebo chronickú neurodegeneráciu, najmä Parkinsonovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, amyotrofnú laterálnu sklerózu, mŕtvicu, akútne poranenie hlavy, epilepsiu a schizofréniu, pre spazmolýzu, ovplyvnenie emézy, proti migréne, na liečenie problémov s močením alebo na zmiernenie symptómov medicinálnej deprivácie.
8. Použitie 2,3-benzodiazepínového derivátu všeobecného vzorca (I), kde X, Y, Z a R sú definované v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu liečiva majúceho anxiolytický účinok alebo vhodného na liečenie symptómov sprevádzajúcich akútnu alebo chronickú neurodegeneráciu, najmä Parkinsonovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, amyotrofnú laterálnu sklerózu, mŕtvicu, akútne poranenie hlavy, epilepsiu a schizofréniu, pre spazmolýzu, ovplyvnenie emézy, proti migréne, na liečenie problémov s močením alebo na zmiernenie symptómov medicinálnej deprivácie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0004994A HU225100B1 (hu) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| PCT/HU2001/000151 WO2002050044A1 (en) | 2000-12-21 | 2001-12-19 | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as the active ingredient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7882003A3 SK7882003A3 (en) | 2003-11-04 |
| SK286620B6 true SK286620B6 (sk) | 2009-02-05 |
Family
ID=89978876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK788-2003A SK286620B6 (sk) | 2000-12-21 | 2001-12-19 | 2,3-Benzodiazepínové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7189711B2 (sk) |
| EP (1) | EP1351942B1 (sk) |
| JP (1) | JP4201252B2 (sk) |
| AT (1) | ATE271548T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002217356A1 (sk) |
| BG (1) | BG66199B1 (sk) |
| CA (1) | CA2431761C (sk) |
| CZ (1) | CZ301371B6 (sk) |
| DE (1) | DE60104448T2 (sk) |
| DK (1) | DK1351942T3 (sk) |
| EA (1) | EA005867B1 (sk) |
| ES (1) | ES2225412T3 (sk) |
| HU (1) | HU225100B1 (sk) |
| PL (1) | PL211495B1 (sk) |
| PT (1) | PT1351942E (sk) |
| RO (1) | RO121268B1 (sk) |
| SK (1) | SK286620B6 (sk) |
| TR (1) | TR200402493T4 (sk) |
| UA (1) | UA74615C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002050044A1 (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| WO2007077469A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Egis Gyógyszergyár | Optical isomers of dihydro-2,3-benzodiazepines and their stereoselective synthesis |
| EA201590356A1 (ru) * | 2012-08-16 | 2015-07-30 | Байер Фарма Акциенгезельшафт | 2,3-бензодиазепины |
| WO2014202578A1 (de) * | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte phenyl-2,3-benzodiazepine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| HU9600871D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU227128B1 (en) | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| RU2325811C2 (ru) | 2006-06-28 | 2008-06-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фито-Маг" | Способ хранения плодоовощной и растениеводческой продукции |
-
2000
- 2000-12-21 HU HU0004994A patent/HU225100B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-19 WO PCT/HU2001/000151 patent/WO2002050044A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-19 DK DK01271364T patent/DK1351942T3/da active
- 2001-12-19 RO ROA200300539A patent/RO121268B1/ro unknown
- 2001-12-19 EP EP01271364A patent/EP1351942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 UA UA2003076874A patent/UA74615C2/uk unknown
- 2001-12-19 PT PT01271364T patent/PT1351942E/pt unknown
- 2001-12-19 TR TR2004/02493T patent/TR200402493T4/xx unknown
- 2001-12-19 DE DE60104448T patent/DE60104448T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 PL PL362029A patent/PL211495B1/pl unknown
- 2001-12-19 SK SK788-2003A patent/SK286620B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 CA CA2431761A patent/CA2431761C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 ES ES01271364T patent/ES2225412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 EA EA200300691A patent/EA005867B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 JP JP2002551541A patent/JP4201252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 US US10/450,898 patent/US7189711B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 AT AT01271364T patent/ATE271548T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 AU AU2002217356A patent/AU2002217356A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 CZ CZ20031680A patent/CZ301371B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-20 BG BG107932A patent/BG66199B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0004994A2 (hu) | 2002-11-28 |
| RO121268B1 (ro) | 2007-02-28 |
| BG66199B1 (bg) | 2012-01-31 |
| ATE271548T1 (de) | 2004-08-15 |
| EA200300691A1 (ru) | 2003-12-25 |
| TR200402493T4 (tr) | 2004-12-21 |
| US7189711B2 (en) | 2007-03-13 |
| HU0004994D0 (en) | 2001-03-28 |
| JP2004516284A (ja) | 2004-06-03 |
| PL362029A1 (en) | 2004-10-18 |
| DK1351942T3 (da) | 2004-11-22 |
| DE60104448T2 (de) | 2005-07-28 |
| UA74615C2 (en) | 2006-01-16 |
| DE60104448D1 (de) | 2004-08-26 |
| PT1351942E (pt) | 2004-11-30 |
| EP1351942A1 (en) | 2003-10-15 |
| EP1351942B1 (en) | 2004-07-21 |
| HU225100B1 (hu) | 2006-06-28 |
| AU2002217356A1 (en) | 2002-07-01 |
| SK7882003A3 (en) | 2003-11-04 |
| ES2225412T3 (es) | 2005-03-16 |
| PL211495B1 (pl) | 2012-05-31 |
| EA005867B1 (ru) | 2005-06-30 |
| BG107932A (bg) | 2004-02-27 |
| WO2002050044A1 (en) | 2002-06-27 |
| CA2431761C (en) | 2010-05-25 |
| US20040092510A1 (en) | 2004-05-13 |
| CZ301371B6 (cs) | 2010-02-03 |
| JP4201252B2 (ja) | 2008-12-24 |
| CZ20031680A3 (cs) | 2003-11-12 |
| CA2431761A1 (en) | 2002-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60225162T3 (de) | Phenylpiperazinderivate als serotonin wiederaufnahmehemmer | |
| US5519019A (en) | N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| NO310512B1 (no) | 5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater | |
| US5639751A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders | |
| US5521174A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith | |
| SK286620B6 (sk) | 2,3-Benzodiazepínové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom | |
| EP1003749A1 (en) | 8-SUBSTITUTED-9H-1,3-DIOXOLO/4,5-h/2,3/BENZODIAZEPINE DERIVATES, AS AMPA/KAINATERECEPTOR INHIBITORS | |
| US10017521B2 (en) | Chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors | |
| CZ291276B6 (cs) | 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich pouľití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| RU2243228C2 (ru) | Новые производные 2,3-бензодиазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| US8314092B2 (en) | Substituted [(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-yl)piperazin-1-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid compounds as dual activity H1 inverse agonists/5-HT2A antagonists | |
| HU226059B1 (en) | Novel disubstituted trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-naphto[1,2-b][1,4]oxazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK1792000A3 (en) | 1,3-DIOXOLO(4,5-H)(2,3)BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, PROCESS FORì (54) THE PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CO | |
| CZ2000433A3 (cs) | Deriváty 1,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodiazepinu, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob přípravy účinné složky |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20141219 |