ES2315711T3 - Acidos de heteroaril benzofurano sustituidos. - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: R, R1, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcanoílo C1-C6, halo, hidroxi, arilo C6-C14, perfluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, o perfluoroalcoxi C1-C6; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C10, alquinilo C3-C6, arilo (C6-C14)-alquenilo (C2-C10), arilo (C6-C14)-alquinilo (C3-C6), arilo C6-C14, -C(=O)R5, -C(=S)R5, -CH2R5, o -CH(OH)R5; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, perfluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C14, alquenilo C2-C10, alquinilo C3-C6, arilo (C6-C14)-alquenilo (C2-C10), arilo (C6-C14)-alquinilo (C3-C6); R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C14, o arilo (C6-C14)-alquilo (C1-C6); x1, x2, x3, x4, x5, x6, x7 y x8 son, independientemente, carbono o nitrógeno, en la que uno de x1-x8 es un átomo de nitrógeno, y cada uno de los otros de x1-x8 es carbono; n es un número entero de 0-6; y A es COOH o un análogo de ácido, en el que el análogo de ácido es tetrazol, ácido tetrónico, ácido acetiltetrónico, o es seleccionado de entre (Ver fórmula) en los que R15 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-(cicloalquilo C3-C6), cicloalquenilo C3-C6, -CH2-(cicloalquenilo C3-C6), grupos arilo o heteroarilo C6-C14 opcionalmente sustituidos, o arilo (C6-C14)-alquilo (C1-C6) o heteroaril-alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituidos, en los que el heteroarilo presenta de 4 a 14 átomos del anillo y contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; o una sal farmacéuticamente del mismo.

Description

Ácidos de heteroaril benzofurano sustituidos.

Referencia a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud US nº 10/947.840, presentada el 23 de septiembre de 2004, que reivindica los derechos de la solicitud provisional US nº 60/506.012, presentada el 25 de septiembre de 2003, cuyas descripciones se incorporan en su totalidad a la presente memoria como referencia.

Antecedentes

La presente invención se refiere en general a ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos y a los métodos para la utilización de los mismos.

El inhibidor de serina-proteasas PAI-1 es uno de los principales inhibidores del sistema fibrinolítico. El sistema fibrinolítico incluye la proenzima plasminógeno, que se convierte en la enzima activa, plasmina, por medio de uno de dos activadores del plasminógeno de tipo tisular, t-PA o u-PA. El PAI-1 es el principal inhibidor fisiológico del t-PA y del u-PA. Una de las principales funciones de la plasmina en el sistema fibrinolítico es digerir la fibrina en el lugar de las lesiones vasculares. Sin embargo, el sistema fibrinolítico no sólo es responsable de la eliminación de la fibrina del sistema circulatorio, sino que está implicado en otros diversos procesos biológicos, incluidos la ovulación, la embriogénesis, proliferación de la íntima, angiogénesis, tumorigénesis, y aterosclerosis.

Los niveles elevados de PAI-1 se han relacionado con diversas enfermedades y trastornos, incluidos los asociados a la alteración del sistema fibrinolítico. Por ejemplo, los niveles elevados de PAI-1 se han relacionado con enfermedades trombóticas, es decir: enfermedades caracterizadas por la formación de un trombo que obstruye el flujo sanguíneo vascular local, o que se desprende y produce una embolia que obstruye el flujo sanguíneo más adelante. (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993), Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)). La neutralización de la actividad del PAI-1 con anticuerpos potenciaba la trombólisis y reperfusión endógenas (Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Los niveles elevados de PAI-1 también se han relacionado con enfermedades tales como el síndrome de ovario poliquístico (Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)), la osteopenia provocada por la insuficiencia de estrógenos (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)), fibrosis quística, diabetes, periodontitis crónica, linfomas, enfermedades relacionadas con la acumulación de la matriz extracelular, neoplasias y enfermedades relacionadas con la neoangiogénesis, enfermedades inflamatorias, lesiones vasculares relacionadas con infecciones, y enfermedades relacionadas con el aumento de los niveles de uPA, tales como cáncer de mama y de ovario.

En vista de lo expuesto anteriormente, existe una necesidad de identificar inhibidores de la actividad del PAI-1 y de obtener métodos para la utilización de los inhibidores identificados con el fin de modular la expresión o la actividad del PAI-1 en un sujeto para tratar afecciones relacionadas con los niveles elevados de PAI-1. Otros inhibidores del PAI-1 se describen en los documentos WO 03/000 671 y WO 000 649.

Sumario

La presente invención proporciona ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos y métodos para la utilización de los mismos. En determinadas formas de realización, los ácidos heteroaril-benzofurano sustituidos de la invención incluyen los que presentan la siguiente fórmula:

1

\quad

en la que:

\quad

R, R_{1}, R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, halo, hidroxi, arilo C_{6}-C_{14}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, o perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6};

\quad

R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}-alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}-alquinilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}, -C(=O)R_{5}, -C(=S)R_{5}, -CH_{2}R_{5}, o -CH(OH)R_{5},

\quad

R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{3}-C_{10}, arilalquilo C_{6}-C_{14}, alquilo C_{6}-C_{14}-alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}-alquinilo C_{3}-C_{6};

\quad

R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}, o arilo C_{6}-C_{14}-alquilo C_{1}-C_{6};

\quad

X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7} y x_{8} son, independientemente, carbono o nitrógeno, en los que por lo menos uno de x_{1}-x_{8} es un átomo de nitrógeno; y el resto de x_{1}-x_{8} son carbonos;

\quad

n es un número entero de 0-6, preferentemente 1-6; y

\quad

A es COOH o un análogo de ácido.

\vskip1.000000\baselineskip

En determinadas formas de realización, cuando A es un ácido carboxílico, n es un número entero de 1 a 6.

La presente invención también proporciona, entre otras, sales de fórmula 1, farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también proporciona, entre otras, la utilización de compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con el PAI-1. En un aspecto de la presente invención, dicha utilización incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más ácidos heteroaril-benzofurano sustituidos a un sujeto con el objeto de tratar un trastorno relacionado con el PAI-1, por ejemplo: inhibiendo la actividad del PAI-1 en el sujeto. La actividad del PAI-1 está relacionada con varias enfermedades y trastornos. Por ejemplo, en una forma de realización de la presente invención, la actividad del PAI-1 está relacionada con el deterioro del sistema fibrinolítico. En otras formas de realización, la actividad del PAI-1 está relacionada con la trombosis, por ejemplo: trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral, y trombosis venosa profunda, fibrilación auricular, fibrosis pulmonar, complicaciones tromboembólicas de la cirugía, enfermedad cardiovascular, por ejemplo: isquemia miocárdica, formación de placas ateroscleróticas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad de Alzheimer, o cáncer.

Descripción detallada A. Resumen general

La presente invención proporciona compuestos que inhiben la actividad del PAI-1, procedimientos para la preparación de dichos compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Los compuestos tienen propiedades que son útiles para el tratamiento, incluidas la prevención y la inhibición, de una amplia gama de enfermedades y trastornos que incluyen los implicados en la producción y/o la acción del PAI-1. Entre ellos se encuentran trastornos originados por la alteración del sistema fibrinolítico, incluidos, sin limitarse a los mismos, trombosis, cardiopatía coronaria, fibrosis renal, formación de placas ateroscleróticas, enfermedad pulmonar, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, síndromes de coagulación, complicaciones tromboembólicas de la cirugía, oclusión arterial periférica y fibrosis pulmonar. Otros trastornos incluyen, sin limitarse a los mismos, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad de Alzheimer, y cáncer.

Los términos "alquilo" y "alquileno", tal como se utilizan en la presente memoria, ya sea solos o como parte de otro grupo, se refieren a cadenas de hidrocarburos alifáticos sustituidas o no sustituidas, siendo la diferencia que los grupos alquilo son de naturaleza monovalente (es decir, terminales), mientras que los grupos alquileno son divalentes y sirven típicamente como conectores. Ambos incluyen, sin limitarse a las mismas, cadenas lineales o ramificadas que contienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferentemente 1 a 6 átomos de carbono, a no ser que se especifique de otra manera. Por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, i-butilo y t-butilo están comprendidos por el término "alquilo". En la definición de "alquilo" están específicamente incluidas las cadenas de hidrocarburos alifáticos que están opcionalmente sustituidas. Los sustituyentes representativos opcionales incluyen, sin limitarse a los mismos, arilo, halógeno, hidroxi, aciloxi, alcoxi, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, trihalometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Preferentemente, los grupos alquilo y alquileno no están sustituidos.

El número de carbonos utilizado en las definiciones de la presente memoria se refiere a los carbonos de la cadena principal y a los carbonos de las ramificaciones, pero no incluye los átomos de carbono de los sustituyentes, tales como los sustituyentes alcoxi y similares.

El término "alquenilo", tal como se utiliza en la presente memoria, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático, sustituida o no sustituida, e incluye, sin limitarse a las mismas, cadenas lineales o ramificadas que tienen 2 a 10 átomos de carbono y que contienen por lo menos un enlace doble. Preferentemente, el grupo alquenilo tiene 1 o 2 enlaces dobles. Dichos grupos alquenilo pueden existir en las conformaciones E o Z, y los compuestos de la presente invención incluyen ambas conformaciones. En la definición de "alquenilo" se incluyen específicamente las cadenas de hidrocarburos alifáticos que están opcionalmente sustituidas. Los sustituyentes representativos opcionales incluyen, sin limitarse a los mismos, arilo, halógeno, oxo (=O), hidroxi, aciloxi, alcoxi, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, trihalometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Los heteroátomos, tales como O o S, unidos a un alquenilo, no deben estar enlazados a un átomo de carbono unido a un enlace doble. Preferentemente, los grupos alquenilo no están sustituidos.

El término "alquinilo", tal como se utiliza en la presente memoria, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático sustituida o no sustituida, que incluye, sin limitarse las mismas, cadenas lineales y ramificadas que tienen 2 a 10 átomos de carbono y que contienen por lo menos un enlace triple. Preferentemente, el radical alquinilo tiene 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas formas de realización, el radical alquinilo puede contener más de un enlace triple, y en tales casos el grupo alquinilo debe contener por lo menos tres átomos de carbono. En la definición de "alquinilo" se incluyen específicamente las cadenas de hidrocarburos alifáticos que están opcionalmente sustituidas. Los sustituyentes representativos opcionales incluyen, sin limitarse a los mismos, arilo, halógeno, hidroxi, aciloxi, alcoxi, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo. Los heteroátomos, tales como O o S, unidos a un alquinilo, no deben estar enlazados a un átomo de carbono unido a un enlace triple. Preferentemente, los grupos alquinilo no están sustituidos.

El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo alicíclico sustituido o no sustituido que tiene 3 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, preferentemente 3 a 8 átomos de carbono. En la definición de "cicloalquilo" se incluyen específicamente los grupos de hidrocarburos alicíclicos que están opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitarse a los mismos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, adamantilo, 2-[4-isopropil-1-metil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptanilo], y 2-[1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo]. Los sustituyentes representativos opcionales incluyen, sin limitarse a los mismos, arilo, halógeno, hidroxi, aciloxi, alcoxi, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo. Preferentemente, los grupos cicloalquilo no están sustituidos.

El término "arilo", tal como se utiliza en la presente memoria, ya sea solo o como parte de otro grupo, se define como un grupo con un anillo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido que tiene 5 hasta aproximadamente 50 átomos de carbono, siendo preferible de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. El grupo "arilo" puede ser un anillo simple o múltiples anillos condensados. El término "arilo" incluye, sin limitarse a los mismos, fenilo, \alpha-naftilo, \beta-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, y acenaftenilo. En la definición de "arilo" se incluyen específicamente los grupos aromáticos que están opcionalmente sustituidos. Por consiguiente, los grupos arilo descritos en la presente memoria se refieren tanto a grupos arilo no sustituidos como sustituidos. Por ejemplo, en formas de realización representativas de la presente invención, los grupos "arilo" están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, trihalometilo, y arilo. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, trihalometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y arilo.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "heteroarilo", ya sea solo o como parte de otro grupo, se define como un sistema de anillos heterocíclicos (monocíclicos o bicíclicos) aromáticos sustituidos o no sustituidos. Los grupos heteroarilo pueden tener, por ejemplo, desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 50 átomos de carbono (a no ser que se indique específicamente de otra manera), resultando preferida desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10. En algunas formas de realización, los grupos heteroarilo son sistemas de anillos heterocíclicos aromáticos que tienen aproximadamente 4 hasta aproximadamente 14 átomos en el anillo, y que contienen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los grupos heteroarilo representativos son furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, bencisoxazol, bencimidazol, N-metilbencimidazol, azabencimidazol, indazol, quinazolina, quinolina e isoquinolina. Los grupos heteroarilo bicíclicos aromáticos incluyen anillos de fenilo, piridina, pirimidina o piridazina que están (a) fusionados con un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; (b) fusionados con un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 o 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (c) fusionados con un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o (d) fusionados con un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S. En la definición de "heteroarilo" se incluyen específicamente los anillos heterocíclicos aromáticos que están sustituidos, por ejemplo con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo.

El término "alcoxi", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R_{a}-O-, en el que R_{a} es un grupo alquilo como se ha definido en la presente memoria. En la definición de "alcoxi" se incluyen específicamente los grupos alcoxi que están opcionalmente sustituidos.

El término "perfluoroalquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a aproximadamente 10, preferentemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y dos o más átomos de flúor, e incluye, sin limitarse a las mismas, cadenas lineales o ramificadas tales como -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CF_{2}CF_{3} y -CH(CF_{3})_{2}.

El término "perfluoroalcoxi", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo R_{a}-O-, en el que R_{a} es un grupo perfluoroalquilo como se ha definido en la presente memoria.

El término "alquilarilo", tal como se utiliza en la presente memoria, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere al grupo -R_{a}-R_{b}, en el que R_{a} es un grupo arilo como se ha definido anteriormente, sustituido por R_{b}, un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. Los grupos alquilarilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "arilalquilo" o "aralquilo" se refiere al grupo -R_{a}-R_{b}, en el que R_{a} es un grupo alquileno como se ha definido anteriormente, sustituido por R_{b}, un grupo arilo, como se ha definido anteriormente. Preferentemente el grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, sin limitarse a los mismos, bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, y similares. Los grupos arilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "arilalquenilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo -R_{a}-R_{b}, en el que R_{a} es un grupo alqueno, como se ha definido anteriormente, sustituido por R_{b}, un grupo arilo, como se ha definido anteriormente. Los grupos arilalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "arilalquinilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo -R_{a}-R_{b}, en el que R_{a} es un grupo alquino, como se ha definido anteriormente, sustituido por R_{b}, un grupo arilo, como se ha definido anteriormente. Los grupos arilalquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "alquilarilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo -R_{b}-R_{a}, en el que R_{b} es un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, sustituido por R_{a}, un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente. Los grupos alquilarilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "alquenilarilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo -R_{b}-R_{a}, en el que R_{b} es un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, sustituido por R_{a}, un grupo alquenilo, como se ha definido anteriormente. Los grupos alquenilarilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "alquinilarilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo -R_{b}-R_{a}, en el que R_{b} es un grupo arilo como se ha definido anteriormente, sustituido por R_{a}, un grupo alquinilo, como se ha definido anteriormente. Los grupos alquinilarilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "alcanoílo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo -C(=O)-alquilo en el que alquilo se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcanoílo incluyen, sin limitarse a los mismos, acetil-(etanoílo), n-propanoílo, n-butanoílo, 2-metilpropanoílo, n-pentanoílo, 2-metilbutanoílo, 3-metilbutanoílo, 2,2-dimetilpropanoílo, heptanoílo, y decanoílo. Los radicales alquilo de los grupos alcanoílo pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "aroílo" se refiere a un grupo carbonil-C(=O)-arilo en el que arilo es como se ha definido anteriormente. Los radicales arilo de los grupos aroílo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de grupos aroílo incluyen, sin limitarse a los mismos, benzoílo.

El término "alquilamino" se refiere al grupo R_{c}-NH-, en el que R_{c} es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene preferentemente 1 a 6 átomos de carbono.

El término "dialquilamino" se refiere al grupo -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}.

El término "halógeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.

El término "tratar" o "tratamiento" se refiere a cualquier indicio de éxito en la mejora de una lesión, afección o trastorno, incluidos cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como alivio, remisión, disminución de los síntomas; o aumentar la tolerancia la lesión, afección o trastorno para el paciente; ralentización en la velocidad de degeneración o de declive, haciendo que el punto final de la degeneración sea menos debilitante; o la mejora del bienestar físico o mental del sujeto. El tratamiento o la mejora de los síntomas pueden estar basados en parámetros objetivos o subjetivos, incluidos los resultados de una exploración física, exploración neurológica, y/o evaluación psiquiátrica. "Tratar" o "tratamiento de un trastorno relacionado con el PAI-1" incluye prevenir el comienzo de los síntomas en un sujeto que puede estar predispuesto a un trastorno relacionado con el PAI-1 pero que por el momento no sufre o presenta síntomas del trastorno (tratamiento profiláctico), inhibir los síntomas de trastorno (ralentizar o suprimir su desarrollo), proporcionar alivio de los síntomas o efectos secundarios del trastorno (incluido el tratamiento paliativo), y/o mitigar los síntomas del trastorno (provocando regresión). Por consiguiente, el término "tratar" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente invención a un sujeto para prevenir o retrasar, para aliviar, o para suprimir o inhibir el desarrollo de los síntomas o afecciones asociados con los trastornos relacionados con el PAI-1, por ejemplo: el crecimiento de un tumor cancerígeno. El médico experto sabrá cómo utilizar los métodos estándares para identificar un sujeto que necesita tratamiento, por ejemplo: explorando al paciente y determinando si el paciente sufre una enfermedad que se sabe que está relacionada con el aumento de los niveles o la actividad del PAI-1, o analizando los niveles de PAI-1 en el plasma o en los tejidos del sujeto que sufre presuntamente una enfermedad relacionada con el PAI-1 y comparando los niveles de PAI-1 en el plasma o en los tejidos del sujeto que sufre presuntamente una enfermedad relacionada con el PAI-1 con niveles de PAI-1 en el plasma o en los tejidos de un sujeto sano. El aumento de los niveles de PAI-1 es indicativo de la presencia de una enfermedad. Por consiguiente, la presente invención proporciona, entre otros, métodos para administrar un compuesto de la presente invención a un sujeto y para determinar los niveles del PAI-1 en el sujeto. El nivel de PAI-1 en el sujeto puede determinarse antes y/o después de la administración del compuesto.

Los sujetos sanos presentan bajos niveles de PAI-1 en el plasma (por ejemplo: de aproximadamente 5-26 ng/ml), pero están elevados en muchos trastornos relacionados con el PAI-1, incluidos, por ejemplo: aterosclerosis (Schneiderman J. et. al., Proc Natl Acad Sci 89: 6998-7002, 1992) trombosis venosa profunda (Juhan-Vague I, et. al., Thromb Haemost 57: 67-72, 1987), y diabetes mellitus no insulinodependiente (Juhan-Vague I, et. al., Thromb Haemost 78: 565-660, 1997). El PAI-1 estabiliza tanto los trombos arteriales como venosos, contribuyendo respectivamente a la oclusión arterial coronaria después del infarto de miocardio (Hamsten A, et. al. Lancet 2: 3-9, 1987), y a la trombosis venosa tras la recuperación posoperatoria de la cirugía ortopédica, (Siemens HJ, et. al., J. Clin. Anesthesia 11: 622-629, 1999). Los niveles plasmáticos de PAI-1 también están elevados, por ejemplo, en mujeres posmenopáusicas, y se ha propuesto que contribuyen al aumento de la incidencia de enfermedades cardiovasculares en esta población (Koh K et. al., N. Engl. J. Med. 336: 683-690, 1997).

El término "trastorno o enfermedad relacionados con el PAI-1" se refiere a cualquier enfermedad o trastorno que está relacionado con el aumento o la potenciación de la expresión o la actividad del PAI-1, o el aumento o la potenciación de la expresión o la actividad de un gen que codifica PAI-1. Los ejemplos de dichos aumentos de la actividad o la expresión pueden incluir uno o más de los siguientes parámetros: la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína aumenta por encima del nivel en sujetos normales; la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína en un órgano, tejido o célula en el que normalmente no se detecta en los sujetos sanos (es decir: está alterada la distribución espacial de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína); la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína aumenta cuando la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína está presente en un órgano, tejido o célula durante un período más prolongado que en sujetos normales (es decir: está aumentada la duración de la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína). Un sujeto normal o sano es un sujeto que no sufre un trastorno o enfermedad relacionados con el PAI-1. En algunas formas de realización de la presente invención, el trastorno relacionado con el PAI-1 no está asociado con la hiperglucemia. Un trastorno relacionado con el PAI-1 que no está asociado con la hiperglucemia es, por ejemplo, uno que no está causado por niveles elevados de glucosa
en la sangre.

El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para la preparación de una composición farmacéutica, y es generalmente seguro, no tóxico, y deseable, e incluye excipientes aceptables para su utilización en veterinaria, así como para su utilización farmacéutica en seres humanos. Dichos excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos o, en el caso de una composición en forma de aerosol, gaseosos.

Las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales que son farmacéuticamente aceptables y que tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Dichas sales incluyen, por ejemplo, sales que pueden formarse cuando los compuestos tienen protones ácidos que pueden reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, las formadas con metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo: sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, las formadas con bases orgánicas tales como bases de aminas, por ejemplo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trimetamina, N-metilglucamina, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden incluir sales por adición de ácido formadas a partir de la reacción de radicales básicos, tales como aminas, en el compuesto original con ácidos inorgánicos (por ejemplo: ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo: ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, y los ácidos alcano- y areno-sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico). Asimismo, ciertos compuestos mencionados en la presente invención puede estar presentes en más de una forma estereoisomérica, y la mención de dichos compuestos tiene por objeto incluir todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas (ya sea en racémicas o de otro tipo) de dichos estereoisómeros.

Los términos "inhibidores", "activadores" y "moduladores" de la expresión o de la actividad se utilizan para referirse a moléculas inhibidoras, activadoras o moduladoras, respectivamente, identificadas utilizando ensayos in vitro e in vivo de la expresión o la actividad. Los inhibidores de la presente invención son composiciones que inhiben la expresión del PAI-1 o se unen al mismo; bloquean la estimulación de forma parcial o total; disminuyen, previenen o retardan la activación; inactivan, desensibilizan, o regulan a la baja la actividad del PAI-1. Las muestras o ensayos que comprenden PAI-1 pueden tratarse con una composición de la presente invención y compararse con muestras testigo en las que no está presente una composición de la presente invención. Las muestras testigo (no tratadas con las composiciones de la presente invención) pueden recibir un valor de actividad relativa de 100%. En determinadas formas de realización, la inhibición del PAI-1 se alcanza cuando el valor de la actividad relativa en comparación con el testigo es aproximadamente 80% o menos, opcionalmente 50% o 25%, 10%, 5% o 1%.

Los términos "farmacéuticamente aceptable", "fisiológicamente tolerable" y variaciones gramaticales de los mismos, cuando se refieren a composiciones, excipientes, diluyentes y reactivos, se utilizan de forma intercambiable, y quieren decir que los materiales son adecuados para su administración a un ser humano sin producir efectos fisiológicos no deseados tales como náuseas, mareos, malestar gástrico, y similares, de magnitud suficiente para impedir la administración del compuesto.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad farmacéuticamente aceptable" significa una cantidad que, cuando se administra a un sujeto, produce los efectos por los que se administra. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente eficaz" cuando se administra a un sujeto para inhibir la actividad del PAI-1, es suficiente para inhibir la actividad del PAI-1. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" cuando se administra a un sujeto para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento de dicha enfermedad.

Excepto cuando se especifica de otra manera, los términos "sujeto" o "paciente" se utilizan de forma intercambiable y se refieren a mamíferos tales como pacientes humanos y primates no humanos, así como a animales experimentales tales como conejos, ratas y ratones, y otros animales. Por consiguiente, el término "sujeto" o "paciente", tal como se utiliza en la presente memoria, significa un paciente o sujeto mamífero al que pueden administrarse los compuestos de la invención. En un ejemplo de forma de realización ejemplificativa de la presente invención, con el fin de identificar pacientes para el tratamiento según los métodos de la invención, se emplean métodos aceptados de selección para determinar los factores de riesgo asociados con la enfermedad o trastorno demostrados o presuntos, o para determinar el estado de una enfermedad o trastorno existentes en un sujeto. Dichos métodos de selección incluyen, por ejemplo, medidas convencionales para determinar los factores de riesgo que pueden estar asociados con la enfermedad o trastorno demostrados o presuntos. Dichos métodos, y otros métodos habituales, permiten al personal clínico la selección de pacientes que necesitan tratamiento utilizando los métodos y formulaciones de la presente invención. En algunas formas de realización de la presente invención, el sujeto que se va a tratar con los métodos de la presente invención no tiene hiperglucemia y/o una enfermedad causada por hiperglucemia. Los métodos para determinar si un sujeto tiene hiperglucemia son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, la realización de un ensayo para medir los niveles de glucosa en la sangre. Dos ejemplos de dichos ensayos que pueden utilizarse para medir la presencia de niveles excesivos de glucosa en sangre incluyen un ensayo que mide la cantidad de glucosa en la sangre después de un período de ayuno de toda la noche, y un ensayo que mide la capacidad del organismo de procesar el exceso de azúcar presente tras ingerir una bebida con niveles elevados de glucosa. Típicamente, un sujeto que tiene un nivel de azúcar en ayuno (nivel de azúcar después del ayuno durante toda la noche) de aproximadamente 64 hasta aproximadamente 110 mg/dl no tiene hiperglucemia, mientras que una persona que tiene un nivel de azúcar en ayuno superior a 110 mg/dl presenta niveles elevados de azúcar sanguíneo. Un valor por encima de aproximadamente 140 mg/dl en por lo menos dos ocasiones significa típicamente que el sujeto tiene diabetes. En algunas formas de realización, el sujeto al que se va a tratar con los métodos de la presente invención no necesita tratamiento con un antagonista de
leucotrienios.

Cuanto una variable aparece más de una vez en un componente o en una fórmula, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten solamente si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables.

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B. Ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos

La presente invención proporciona ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos. Dichos compuestos se administran preferentemente para inhibir la expresión o la actividad del PAI-1 en un sujeto y, en última instancia, para tratar enfermedades o trastornos que incluyen los relacionados con el aumento de la actividad del PAI-1 en un sujeto, por ejemplo: un trastorno relacionado con el PAI-1.

Los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos incluyen los que presentan la siguiente fórmula:

2

\quad

en la que:

\quad

R, R_{1}, R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, halo, hidroxi, arilo C_{6}-C_{14}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, o perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6};

\quad

R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}-alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}-alquinilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}, -C(=O)R_{5}, -C(=S)R_{5}, -CH_{2}R_{5}, o -CH(OH)R_{5},

\quad

R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}-alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}-alquinilo C_{3}-C_{6};

\quad

R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}, o arilo C_{6}-C_{14}-alquilo C_{1}-C_{6};

\quad

x_{1}, x_{2}, x_{3}, x_{4}, x_{5}, x_{6}, x_{7} y x_{8} son, independientemente, carbono o nitrógeno, en los que por lo menos uno de x_{1}-x_{8} es un átomo de nitrógeno, y el resto de x_{1}-x_{8} son carbonos;

\quad

n es un número entero de 0-6; y

\quad

A es COOH o un análogo de ácido.

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Los compuestos de la presente invención también incluyen estereoisómeros o sales de Fórmula 1, farmacéuticamente aceptables.

En algunos compuestos ejemplificativos de la presente invención, R y R_{1} son hidrógeno, y R_{4} es hidrógeno, alquilo o arilo. En algunas formas de realización preferidas, R y R_{1} son hidrógeno, y R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{5}, o fenilo. En dichas formas de realización, R_{2}, R_{3}, R_{5} R_{6}, n, A, y x_{1}, x_{2}, x_{3}, x_{4}, x_{5}, x_{6}, x_{7} y x_{8} son como se ha definido en la presente memoria para los compuestos de Fórmula 1.

En algunos compuestos ejemplificativos de Fórmula 1, R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno o perfluoroalquilo. En ciertas formas de realización preferidas, R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno o CF_{3}. En dichas formas de realización, R, R_{1}, R_{4}, R_{5} R_{6}, n, A, y x_{1}, x_{2}, x_{3}, x_{4}, x_{5}, x_{6}, x_{7} y x_{8} son como se ha definido en la presente memoria para los compuestos de Fórmula 1.

A puede ser COOH o un análogo de ácido. En algunas formas de realización preferidas de los compuestos de Fórmula 1, A es COOH o tetrazol. En dichas formas de realización, R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, n, y x_{1}, x_{2}, x_{3}, x_{4}, x_{5}, x_{6}, x_{7} y x_{8} son como se ha definido en la presente memoria para los compuestos de Fórmula 1.

En ciertos compuestos preferidos de la presente invención, R_{6} es hidrógeno. En dichas formas de realización, R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, n, A, y x_{1}, x_{2}, x_{3}, x_{4}, x_{5}, x_{6}, x_{7} y x_{8} son como se ha definido en la presente memoria para los compuestos de Fórmula 1.

En una forma de realización ejemplificativa de los compuestos de Fórmula 1, R_{4} es perfluoroalquilo, alquenilo, arilalquenilo, arilo, -C(=O)R_{5}, -C(=S)R_{5}, -CH_{3}R_{5}, o -CH_{2}(OH)R_{5} y R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5} R_{6}, n, A, y x_{1}, x_{2}, x_{3}, x_{4}, x_{5}, x_{6}, x_{7} y x_{8} son como se ha definido en la presente memoria para los compuestos de Fórmula 1.

En otras formas de realización, los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos de la invención incluyen los que tienen la siguiente fórmula:

3

\quad

en la que:

\quad

R, R_{1}, R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, halo, hidroxi, arilo C_{6}-C_{14}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, o perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6};

\quad

R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}-alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}-alquinilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}, -C(=O)R_{5}, -C(=S)R_{5}, -CH_{2}R_{5}, o -CH(OH)R_{5};

\quad

R_{5} es hidrógeno, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}-alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}-alquinilo C_{3}-C_{6};

\quad

R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}, o arilo C_{6}-C_{14}-alquilo C_{1}-C_{6};

\quad

x_{1}, x_{2}, x_{3}, x_{4}, x_{5}, x_{6}, x_{7} y x_{8} son, independientemente, carbono o nitrógeno, en los que por lo menos uno de x_{1}-x_{8} es un átomo de nitrógeno; y el resto de x_{1}-x_{8} son carbonos;

\quad

A es un análogo de ácido.

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Los compuestos de la presente invención también incluyen estereoisómeros o sales de Fórmula 2, farmacéuticamente aceptables.

En ciertos ejemplos de Fórmula 2, R y R_{1} son hidrógeno, y R_{4} es hidrógeno, alquilo o arilo. En algunas formas de realización preferidas, R y R_{1} son hidrógeno, y R_{4} es hidrógeno, C_{5}, o fenilo. En dichas formas de realización, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, A, y x_{1}, x_{2}, x_{3}, x_{4}, x_{5}, x_{6}, x_{7} y x_{8} son como se ha definido en la presente memoria para los compuestos de Fórmula 2.

En algunos compuestos ejemplificativos de Fórmula 2, R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno o perfluoroalquilo. En ciertas formas de realización preferidas, R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno o CF_{3}. En dichas formas de realización, R, R_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, A, y x_{1}, x_{2}, x_{3}, x_{4}, x_{5}, x_{6}, x_{7} y x_{8} son como se ha definido en la presente memoria para los compuestos de Fórmula 2.

En algunas formas de realización preferidas de los compuestos de Fórmula 2, A es tetrazol. En dichas formas de realización, R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, y x_{1}, x_{2}, x_{3}, x_{4}, x_{5}, x_{6}, x_{7} y x_{8} son como se ha definido en la presente memoria para los compuestos de Fórmula 2.

En una forma de realización ejemplificativa de los compuestos de Fórmula 2, R_{4} es perfluoroalquilo, alquenilo, arilalquenilo, arilo, -C(=O)R_{5}, -C(=S)R_{5}, -CH_{3}R_{5}, o -CH_{2}(OH)R_{5}, y R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5} R_{6}, n, A, y x_{1}, x_{2}, x_{3}, x_{4}, x_{5}, x_{6}, x_{7} y x_{8} son como se ha definido en la presente memoria para los compuestos de Fórmula 2.

Los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos ejemplificativos de la presente invención incluyen, sin limitarse a los mismos, éter 1H-tetraazol-5-ilmetílico de 6-(1-benzofuran-2-il)-2-(trifluorometil)quinolin-4-ilo, o una forma de sal o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable, 6-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-4-(1H-tetraazol-5-ilmetoxi)-2-(trifluorometil)-quinolina o una forma de sal o éster de la misma, farmacéuticamente aceptable, 5-(1-benzofuran-2-il)-8-(1H-tetraazol-5-ilmetoxi)quinolina o una forma de sal o éster de la misma, farmacéuticamente aceptable, éter 1H-tetraazol-5-ilmetílico de 5-(3-fenil-1-benzofuran-2-il)-8-quinolinilo o una forma de sal o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable, y 5-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-8-(1H-tetraazol-5-ilmetoxi)quinolina o una forma de sal o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona composiciones que comprenden ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos, incluidos los compuestos de fórmulas 1 y 2 o un estereoisómero o sal de los mismos, aceptable desde punto vista farmacéutico, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones incluyen composiciones farmacéuticas para el tratamiento o el control de enfermedades o trastornos relacionados con el aumento de la actividad del PAI-1. En ciertas formas de realización, las composiciones comprenden mezclas de uno o más ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos.

Algunos de los compuestos de fórmulas 1 y 2 contienen átomos de carbono estereogénicos y otros elementos quirales y pueden, por tanto, dar lugar a estereoisómeros, incluidos enantiómeros y diastereómeros. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de fórmulas 1 y 2, así como mezclas de los estereoisómeros. En toda la presente solicitud, el nombre del producto, cuando no se indica la configuración absoluta de un centro asimétrico, tiene por objeto comprender los estereoisómeros individuales, así como las mezclas de estereoisómeros. Cuando es necesario distinguir entre sí los enantiómeros, y del racemato, se utiliza el signo de la rotación óptica [(+), (-) y (\pm)]. Además, en toda la presente solicitud, las denominaciones R* y S* se utilizan para indicar la configuración estereoquímica relativa, utilizando la convención de los Chemical Abstracts, que asigna de forma automática R* al centro asimétrico con el número más bajo.

Cuando un enantiómero es preferido, puede proporcionarse, en algunas formas de realización, sustancialmente exento del correspondiente enantiómero. Así, un enantiómero sustancialmente exento del correspondiente enantiómero se refiere a un compuesto que se aísla o se separa mediante técnicas de separación, o se prepara exento del correspondiente enantiómero. "Sustancialmente exento", tal como se utiliza en la presente memoria, quiere decir que el compuesto se compone de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En las formas de realización preferidas, el compuesto se compone de por lo menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras formas de realización de la invención, el compuesto se compone de por lo menos aproximadamente 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos pueden aislarse a partir de mezclas racémicas mediante cualquier método conocido por los expertos en la materia, incluidas la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales, o pueden prepararse por métodos descritos en la presente memoria. Los métodos para la preparación de los enantiómeros preferidos se describen, por ejemplo, en Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hil], NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions; pág. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Los ejemplos de formas de sales de los compuestos de la presente memoria incluyen, sin limitarse a los mismas, sales de sodio y sales de potasio. Otros ejemplos de formas de sales de dichos compuestos incluyen, sin limitarse a las mismas, las formadas con bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica. Las formas de sales preparadas con bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los metales alcalinos o alcalinotérreos farmacéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen aminas, tales como bencilamina, mono-, di- y trialquilaminas, preferentemente las que tienen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, di- y trietanolamina. Los ejemplos de sales también incluyen alquileno-diaminas que contienen hasta 6 átomos de carbono, tales como hexametilenodiamina; bases cíclicas saturadas o insaturadas que contienen hasta 6 átomos de carbono, incluidas pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y sus derivados N-alquilo y N-hidroxialquilo, tales como N-metil-morfolina y N-(2-hidroxietil)-piperidina, o piridina. También pueden formarse sales cuaternarias, tales como formas de sales de tetraalquilo, tales como formas de tetrametilo, formas de alquil-alcanol, tales como formas de metil-trietanol o trimetil-monoetanol, y formas de sales de amonio cíclico, tales como formas de sales de N-metilpiridinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio, N,N-di-metilmorfolinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio, o N,N-dimetil-piperidinio. Dichas formas de sales pueden prepararse utilizando los compuestos ácidos de Fórmulas 1 y 2 y procedimientos conocidos
en la técnica.

Los ejemplos de formas de ésteres de los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitarse a los mismos, ésteres alquílicos de cadena lineal que tienen 1 a 6 átomos de carbono, o grupos alquílicos de cadena ramificada que contienen 1 a 6 átomos de carbono, incluidos metilo, etilo, propilo, butilo, ésteres de 2-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo, ésteres cicloalquílicos, ésteres alquilarílicos, ésteres bencílicos, y similares. Otros ejemplos de ésteres incluyen, sin limitarse a los mismos, los de fórmula -COOR_{10}, en los que R_{10} se selecciona a partir de las fórmulas:

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4

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en las que R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalquilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo o alquilheteroarilo en el que el anillo heteroarilo está unido a una cadena alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

Los ácidos y análogos de ácido según la invención se definen como grupos donadores de protones o de hidrógeno. Los ejemplos de análogos u homólogos de ácido de la presente invención incluyen ácidos carboxílicos y análogos u homólogos de ácido útiles desde el punto de vista farmacéutico conocidos en la técnica, tales como los descritos en R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press (1992), y otros. Los ejemplos de análogos u homólogos de ácido incluyen tetrazol, ácido tetrónico, ácido acil-tetrónico, o un grupo de fórmula:

5

en el que R_{15} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-(cicloalquenilo C_{3}-C_{6}), grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, o grupos aril-alquilo (C_{1}-C_{6}) o heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituidos, siendo los grupos arilo y heteroarilo como se ha definido en la presente memoria.

Los compuestos preferidos de la presente invención inhiben la actividad del PAI-1. Por consiguiente, los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento, incluida la prevención, la inhibición y/o el alivio, de los trastornos relacionados con el PAI-1 en un sujeto, incluido, por ejemplo, el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente, el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, y el tratamiento de acontecimientos trombóticos relacionados con arteriopatía coronaria y enfermedad cerebrovascular. Utilizando los métodos de la presente invención, el médico experto sabrá cómo administrar los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos, incluidos los representados por las formulas 1 y 2, a un sujeto que sufre cualquiera de dichas enfermedades relacionadas con el aumento de la actividad o la expresión del PAI-1, por ejemplo: diabetes o enfermedad cardiovascular, con el objeto de establecer un tratamiento para dicha enfermedad.

En una forma de realización ejemplificativa, los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos se administran a un sujeto con el fin de tratar procesos patológicos relacionados con estados trombóticos y protrombóticos que incluyen, sin limitarse a los mismos, formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, síndromes de coagulación, trombosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de la cirugía (tales como artroplastia o implantación de prótesis de cadera), y oclusión arterial periférica.

Cualquier enfermedad o trastorno relacionados con el aumento de la actividad o la expresión del PAI-1 en un sujeto pueden tratarse utilizando ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos. Los ejemplos de enfermedades y trastornos incluyen ictus, por ejemplo, ictus relacionado con, u originado por, fibrilación auricular; enfermedades relacionadas con la acumulación de la matriz extracelular, incluidas, sin limitarse a las mismas, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de ovario poliquístico, reestenosis, enfermedad renovascular, y rechazo de transplantes de órganos; enfermedades relacionadas con la neoangiogénesis, incluidas, sin limitarse a las mismas, retinopatía diabética; enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, aumentando o normalizando la concentración de plasmina en un sujeto; y mielofibrosis con metaplasia mieloide por medio de la regulación de la hiperplasia de las células del estroma y del aumento de las proteínas de la matriz extracelular.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar, por ejemplo, nefropatía diabética y diálisis renal asociada con nefropatía; neoplasias o cánceres, incluidos, sin limitarse a los mismos, leucemia, cáncer de mama y cáncer de ovario, tumores, incluidos, sin limitarse a los mismos, liposarcomas y tumores epiteliales; septicemia; obesidad, resistencia a la insulina, enfermedades proliferativas, incluidas, sin limitarse a los mismas, psoriasis; trastornos relacionados con la homeostasis anómala de la coagulación, inflamación vascular leve, enfermedades cerebrovasculares, hipertensión, demencia, osteoporosis, artritis, enfermedades respiratorias tales como asma, insuficiencia cardíaca, arritmia, angina, incluidas, sin limitarse a las mismas, angina de pecho; aterosclerosis y sus secuelas, insuficiencia renal, esclerosis múltiple, osteoporosis, osteopenia, demencia, vasculopatía periférica, arteriopatía periférica, síndromes vasculares agudos, enfermedades microvasculares, incluidas, sin limitarse a las mismas, nefropatía, neuropatía, retinopatía y síndrome nefrótico, hipertensión, diabetes de tipo I y II y enfermedades relacionadas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, lesiones neoplásicas, lesiones preneoplásicas, lesiones gastrointestinales, cardiopatía coronaria, incluidas, sin limitarse a las mismas, prevención primaria y secundaria del infarto de miocardio, angina de pecho estable o inestable, prevención primaria de acontecimientos coronarios, y prevención secundaria de acontecimientos cardiovasculares, y enfermedades inflamatorias, incluidas, sin limitarse a las mismas, choque septicémico y lesiones vasculares relacionadas con infecciones.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse a un sujeto en combinación con un segundo agente terapéutico, incluidos, sin limitarse a los mismos, agentes protrombolíticos, fibrinolíticos y anticoagulantes, o junto con otros tratamientos, por ejemplo, la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART) que contiene un inhibidor de proteasas para el tratamiento de enfermedades debidas a deficiencia fibrinolítica y características hipercoagulantes de pacientes infectados por el VIH-1. En ciertas formas de realización, los compuestos de la presente invención pueden administrarse al mismo tiempo y/o después de procesos o procedimientos para mantener la permeabilidad de los vasos sanguíneos, incluidos, sin limitarse a los mismos, cirugía vascular, permeabilidad de injertos vasculares y de endoprótesis vasculares, implantes y trasplantes de órganos, tejidos y células. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para el tratamiento de la sangre y productos sanguíneos utilizados en la diálisis, la conservación de sangre en fase líquida, especialmente la agregación plaquetaria ex vivo. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse a un sujeto en forma de agente para la terapia sustitutiva hormonal o para reducir los marcadores inflamatorios o la proteína reactiva C. Los compuestos pueden administrarse para mejorar la homeostasis de la coagulación, para mejorar la función endotelial, o como aplicación tópica para la curación de heridas, por ejemplo: la prevención de la formación de cicatrices. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un sujeto para reducir el riesgo de sufrir un procedimiento de revascularización miocárdica. Los compuestos de la presente invención pueden añadirse también al plasma humano durante el análisis de los parámetros químicos de la sangre en el hospital, para determinar la capacidad fibrinolítica de la misma. En ciertas formas de realización, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes para formación de imágenes para la identificación de cánceres metastásicos.

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C. Síntesis de ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos

Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la materia de síntesis orgánica utilizando métodos convencionales que utilizan reactivos y materiales de partida de fácil obtención. Los compuestos representativos de la presente invención pueden prepararse utilizando los siguientes esquemas de síntesis. El experto en la materia podrá apreciar cómo utilizar variantes de dichas etapas del procedimiento, que en sí mismas son bien conocidas en la técnica.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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En ciertas formas de realización de la presente invención, los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos pueden prepararse siguiendo el esquema 1:

Esquema I

6

en el que R_{2}, R_{3} y R_{4} se han definido anteriormente para las Fórmula 1 o 2, y R_{8} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, perfluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquinilo, o arilo.

En el Esquema I, la reacción de las halo-hidroxi-quinolinas 2 con yoduro de metilo en DMF en condiciones básicas proporcionó el éster metílico 2a. El acoplamiento de 2a con ácidos benzofuran-borónicos en presencia de Pd(OAc)_{2}, KF y 2-(di-t-butil-fosfino)-bifenilo en un disolvente tal como THF (J. P. Wolfe; S. L. Bucliwald. Angew. Chem. Int. Ed., 38, 1999, 2413-2416) proporcionó los compuestos 3. La bromación de la posición 3 del benzofurano utilizando bromo en ácido acético en presencia de acetato de sodio dio lugar a los derivados de bromo-benzofurano 4. El acoplamiento de 4 con 1-alquenos en condiciones estándar de reacción de Heck, seguido por hidrogenación, dio lugar a los derivados de alquil-benzofurano 5. La conversión de los compuestos 5 en los derivados deseados 1a se llevó a cabo en tres etapas. La alquilación con bromoacetonitrilo utilizando una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio en un disolvente tal como acetona, para dar lugar a los correspondientes nitrilos. La conversión de los nitrilos en los derivados de tetrazol 1a se llevó a cabo por reacción con azida de sodio en presencia de cloruro de amonio en un disolvente tal como DMF a una temperatura de 80-100ºC. Como alternativa, los derivados de bromo-benzofurano 4 se hicieron reaccionar con los ácidos aril-borónicos, para dar lugar a los derivados de aril-benzofurano 6, que se convirtieron en los derivados deseados 1b.

D. Ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos como composiciones farmacéuticas

La presente invención proporciona ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos como fármacos. En una forma de realización preferida, los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos se formulan como fármacos para tratar enfermedades relacionadas con el aumento de la actividad del PAI-1, por ejemplo, inhibiendo la actividad del PAI-1 en un sujeto.

En general, los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas mediante cualquier método conocido en la técnica para la administración de fármacos terapéuticos, incluidas la vía oral, bucal, tópica, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal, o por supositorios), o parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa). Las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, aerosoles, o cualquier otro tipo de composiciones adecuadas, y comprender por lo menos un compuesto de la presente invención en combinación con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia, y tanto los mismos como los métodos para la formulación de las composiciones pueden consultarse en referencias estándar tales como Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.ª ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985. Los excipientes líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa, solución acuosa de dextrosa, y glicoles. En algunas formas de realización de la presente invención, los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos adecuados para su utilización en la puesta en práctica de la presente invención se administrarán por separado o en combinación con por lo menos otro compuesto de la presente invención. Los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos adecuados para su utilización en la práctica de la presente invención también pueden administrarse con por lo menos otro agente terapéutico convencional para la enfermedad que se va a tratar.

Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener un ácido de heteroaril-benzofurano mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes pueden incluir un agente dispersante tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga, y agentes dispersantes y humectantes tales como fosfátidos presentes en la naturaleza (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, oxicetanol de heptadecaetileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, mono-oleato de polioxietileno y sorbitol), o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de polioxietileno y sorbitán). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones pueden ajustarse para cambiar la osmolaridad.

Las suspensiones oleaginosas pueden formularse suspendiendo un ácido de heteroaril-benzofurano en aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida, o en una mezcla de los mismos. Las suspensiones oleaginosas pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes para ofrecer una preparación oral con sabor agradable, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como ejemplo de vehículo oleaginoso inyectable, véase Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden adoptar la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleaginosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, como se ha descrito anteriormente, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, tal como, goma arábiga y goma tragacanto, fosfátidos de origen natural, tales como lecitina de soja, ésteres, o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de sorbitán y polioxietileno. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes saborizantes, como en el caso de la formulación de jarabes y elixires. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante o un agente colorante.

El compuesto seleccionado, solo o en combinación con otros componentes adecuados, puede formar parte de formulaciones de aerosoles (es decir, pueden "nebulizarse") para su administración por inhalación. Las formulaciones de aerosoles pueden alojarse en propulsores aceptables a presión, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, y similares.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral, tales como, por ejemplo: las vías intraarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal y subcutánea, incluyen soluciones inyectables estériles, isotónicas, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación resulte isotónica con la sangre del receptor al que se destina, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes dispersantes, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran agua y solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, pueden utilizarse habitualmente aceites fijados estériles como medios disolventes o dispersantes. Para este fin, puede utilizarse cualquier aceite fijado blando, incluidos monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. También pueden utilizarse ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de soluciones inyectables. Estas soluciones son estériles y están generalmente exentas de materiales nocivos. Si los compuestos son suficientemente solubles, pueden disolverse directamente en solución salina normal con o sin disolventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Pueden prepararse dispersiones de los compuestos finamente divididos en almidón acuoso o en solución de carboximetilcelulosa de sodio, o en un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuete. Dichas formulaciones pueden esterilizarse por técnicas convencionales bien conocidas. Las formulaciones pueden contener aditivos farmacéuticamente aceptables según sea necesario para alcanzar las condiciones fisiológicas aproximadas, tales como el ajuste del pH, y agentes tamponadores, agentes para el ajuste de la toxicidad, por ejemplo: acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio, y similares. La concentración de los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos en dichas formulaciones puede variar en un amplio intervalo, y se seleccionará principalmente sobre la base de los volúmenes de líquidos, las viscosidades, el peso corporal, y similares, de acuerdo con la forma administración particular seleccionada y a las necesidades del paciente. Para la administración intravenosa, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Dichas suspensiones pueden formularse siguiendo técnicas conocidas y utilizando dichos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes formadores de suspensiones. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril elaborada con un diluyente o disolvente no tóxico y aceptable para el uso parenteral, tal como una solución de 1,3-butanodiol. Las formulaciones recomendadas pueden presentarse en envases unidosis y multidosis, tales como ampollas y viales.

Pueden prepararse soluciones y suspensiones inyectables a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente.

Los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos adecuados para su utilización en la práctica de la presente invención pueden administrarse por vía oral. La cantidad de un compuesto de la presente invención presente en la composición puede variar en un amplio intervalo en función del tipo de composición, el tamaño de una dosis unitaria, el tipo de excipientes, y otros factores bien conocidos por los expertos en la materia. En general, la composición final puede comprender, por ejemplo, desde 0,000001 por ciento en peso (% p/p) hasta 10% p/p del ácido de heteroaril-benzofurano sustituido, preferentemente desde 0,00001% p/p hasta 1% p/p, siendo el resto excipiente o excipientes.

Las formulaciones farmacéuticas para administración por vía oral pueden formularse utilizando excipientes aceptables desde punto de vista farmacéutico que son bien conocidos en la técnica, en dosis adecuadas para la administración por vía oral. Dichos excipientes permiten que las formulaciones farmacéuticas se formulen en dosis unitarias tales como comprimidos, píldoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas para chupar, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones, etc., adecuadas para su ingestión por el paciente. Las formulaciones adecuadas para la administración por vía oral pueden comprender (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad eficaz de ácido nucleico empaquetado suspendido en diluyentes tales como agua, solución salina o PEG 400; (b) cápsulas, sobres o comprimidos, que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo, así como líquidos, sólidos, granulados o gelatina; (c) suspensiones en un líquido adecuado; y (d) emulsiones adecuadas.

Las preparaciones farmacéuticas para su utilización por vía oral pueden obtenerse mediante la combinación de los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, tras añadir compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes sólidos adecuados son sustancias de relleno en forma de carbohidrato o de proteína, e incluyen, sin limitarse a los mismos, azúcares, incluidos lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; almidón de maíz, de trigo, de arroz, de patata, o de otras plantas; celulosas tales como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, o carboximetilcelulosa de sodio; y gomas, incluidas goma arábica y goma tragacanto; así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes o solubilizantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Las formas de comprimidos pueden incluir uno o más componentes como lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de patata, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, sustancias de relleno, aglutinantes, diluyentes, tampones, agentes hidratantes, conservantes, saborizantes, colorantes, agentes disgregantes, y excipientes compatibles desde punto de vista farmacéutico. Las formas de pastillas para chupar pueden comprender el principio activo con un saborizante, por ejemplo, sacarosa, así como pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa, y emulsiones y geles de goma arábiga que contienen, además del principio activo, excipientes conocidos en la técnica.

Los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para el suministro del fármaco por vía rectal. Dichas formulaciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante, que es sólido a temperatura normal, pero líquido a la temperatura del recto, por lo que se fundirá en el recto para liberar el fármaco. La manteca de cacao y los polietilenglicoles son materiales de este tipo.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía intranasal, intraocular, intravaginal e intrarrectal, incluidas las formulaciones de supositorios, para insuflación, polvos y aerosoles (para ejemplos de formulaciones de esteroides para inhalación, véase Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193,1995; Tjwa, Aman. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995).

Los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos de la presente invención pueden suministrarse por vía transdérmica, utilizando una vía tópica, formulados como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, pomadas, pastas, jaleas, tinturas, polvos y aerosoles.

También pueden utilizarse materiales de encapsulación con los compuestos de la presente invención, y el término "composición" tiene por objeto incluir el principio activo en combinación con un material de encapsulación en forma de formulación, con o sin otros excipientes. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden suministrarse también en forma de microesferas para la liberación lenta en el organismo. En una realización, las microesferas pueden administrarse mediante inyección intradérmica de microesferas que contienen el fármaco, y que liberan la sustancia lentamente por vía subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); en forma de formulaciones de geles biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12: 857-863, 1995); o en forma de microesferas para la administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Tanto la vía transdérmica como la vía intradérmica permiten el suministro constante durante semanas o meses. También pueden utilizarse obleas para el suministro de los compuestos de la presente invención, por ejemplo: medicamentos antiateroscleróticos.

En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención pueden suministrarse utilizando liposomas que se fusionan con la membrana celular o que se introducen por endocitosis, por ejemplo: utilizando ligandos conectados al liposoma, o conectados directamente al oligonucleótido, que se unen a las proteínas receptoras de la membrana superficial de la célula y desencadenan la endocitosis. Cuando se emplean liposomas, particularmente cuando la superficie de los liposomas porta ligandos específicos para las células diana, o cuando, de otra forma, se orientan preferentemente a un órgano específico, es posible dirigir el suministro del compuesto a las células diana in vivo. (Véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).

En otros casos, la preparación preferida puede ser un polvo liofilizado en histidina 1 mM-50 mM, sacarosa al 0,1%-2%, manitol al 2%-7% en un intervalo de pH de 4,5 a 5,5, que se combina con tampón antes de su utilización.

Una composición farmacéutica de la invención puede contener opcionalmente, además de un ácido de heteroaril-benzofurano sustituido, por lo menos otro agente terapéutico útil para el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionados con el aumento de la actividad del PAI-1.

Las composiciones farmacéuticas se formulan generalmente en forma estéril, sustancialmente isotónica, y conforme a todas las Normas de Correcta Fabricación (NCF) de la Administración de Alimentos y Fármacos de EE. UU.

E. Determinación de las pautas terapéuticas para los ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos

La presente invención proporciona métodos para la inhibición de la actividad del PAI-1 en un mamífero para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con el aumento de la actividad del PAI-1 utilizando ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos.

En el contexto del tratamiento, las composiciones o compuestos descritos en la presente memoria pueden administrarse a un sujeto en una sola administración rápida, mediante suministro continuo (por ejemplo, suministro continuo por vía transdérmica, a través de las mucosas, o por vía intravenosa) durante un período prolongado, o por un protocolo de administración repetida (por ejemplo, con un protocolo de administración repetida cada hora, cada día o cada semana). Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, una o más veces al día, tres veces a la semana, una vez a la semana. En una forma de realización ejemplificativa de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran por vía oral una o dos veces al día.

En este contexto, una dosis terapéuticamente eficaz del agente o agentes biológicamente activos incluye dosis repetidas dentro de una pauta de tratamiento prolongado que dará lugar a resultados clínicamente significativos para aliviar uno o más síntomas o trastornos detectables relacionados con el aumento de la actividad del PAI-1. La determinación de las dosis eficaces en este contexto se basa típicamente en estudios de modelos con animales seguidos por ensayos clínicos en seres humanos, dirigidos a determinar las dosis eficaces y los protocolos de administración que reducen de forma significativa la aparición o la intensidad de los síntomas o afecciones diana en el sujeto. En este sentido, los modelos adecuados incluyen, por ejemplo, modelos con ratones, ratas, cerdos, felinos, primates no humanos, y otros animales aceptables conocidos en la técnica. Como alternativa, las dosis eficaces pueden determinarse utilizando modelos in vitro (por ejemplo, ensayos inmunológicos e histopatológicos). Cuando se utilizan dichos modelos sólo son necesarios típicamente cálculos y ajustes ordinarios para determinar una concentración adecuada y una dosis para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del agente o agentes biológicamente activos (por ejemplo, las cantidades que son eficaces en la administración intranasal, transdérmica, intravenosa o intramuscular, para provocar una respuesta deseada). En formas de realización alternativas, una "cantidad eficaz" o "dosis terapéuticamente eficaz" del agente o agentes biológicamente activos simplemente inhibirá o aumentará una o más actividades biológicas seleccionadas relacionadas con una enfermedad o trastorno, como se ha descrito anteriormente, para fines terapéuticos o diagnósticos.

La dosis concreta de los agentes biológicamente activos variará naturalmente en función de factores tales como el grado de exposición y el estado particular del sujeto (por ejemplo, la edad, talla, estado físico, intensidad de los síntomas, factores de susceptibilidad, del sujeto, etc.), el momento y la vía de administración, así como la administración simultánea de otros fármacos o tratamientos. Las pautas terapéuticas pueden ajustarse para proporcionar una respuesta óptima desde el punto de vista profiláctico o terapéutico. El término "dosis terapéuticamente eficaz" se refiere en la presente memoria a una dosis que produce los efectos para los que se administra. Más específicamente, una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto o compuestos de la invención preferentemente alivia los síntomas, complicaciones, o parámetros bioquímicos de las enfermedades relacionadas con el aumento de la actividad del PAI-1. La dosis exacta dependerá del propósito del tratamiento, y podrá ser determinada por el experto en la materia utilizando técnicas conocidas (véase, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding; y Pickar, 1999, Dosage Calculations). Una dosis terapéuticamente eficaz es también aquella en la que cualquier efecto secundario tóxico o nocivo del agente activo está compensado en términos clínicos por los efectos beneficiosos desde el punto de vista terapéutico. Hay que señalar, además, que para cada sujeto particular deben evaluarse pautas terapéuticas específicas, que deben ajustarse con el tiempo en función de las necesidades del sujeto y del criterio profesional de la persona que administra o está encargada de la administración del compuesto.

En una forma de realización ejemplificativa de la presente invención, las formas de dosis unitarias de los compuestos se preparan para pautas estándar de administración. De este modo, la composición pueden subdividirse fácilmente en dosis más pequeñas según el criterio del médico. Por ejemplo, pueden prepararse dosis unitarias en polvos envasados, viales o ampollas, y preferentemente en forma de cápsulas o comprimidos. El compuesto activo presente en dichas formas de dosis unitarias de la composición puede estar en una cantidad, por ejemplo, de aproximadamente un gramo hasta aproximadamente quince gramos o más, para la administración diaria única o múltiple, en función de las necesidades particulares del paciente. Al iniciar la pauta de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente un gramo, pueden utilizarse los niveles sanguíneos de PAI-1 y el análisis del alivio de los síntomas de los pacientes para determinar si está indicada una dosis mayor o menor. La administración eficaz de los compuestos de la presente invención puede realizarse con una dosis por vía oral de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 mg/kg/día hasta aproximadamente 1.000 mg/kg/día. Preferentemente, la administración será de aproximadamente 10 mg/kg/día hasta aproximadamente 600 mg/kg/día, más preferentemente de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 200 mg/kg/día, y aún más preferentemente de aproximadamente 50 mg/kg/día hasta aproximadamente 100 mg/kg/día. En algunas formas de realización, se proporciona una dosis diaria de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg.

F. Equipos de reactivos

Una vez que la composición farmacéutica que comprende un ácido de heteroaril-benzofurano sustituido se ha formulado en un excipiente adecuado, puede alojarse en un envase adecuado y etiquetarse para el tratamiento de un trastorno relacionado con el PAI-1, por ejemplo: leucemia. Además, otro fármaco que comprende por lo menos otro agente terapéutico útil para el tratamiento del trastorno relacionado con el PAI-1 puede incluirse también en el envase y etiquetarse para el tratamiento de la enfermedad indicada. Como alternativa, un sólo fármaco que comprende un ácido de heteroaril-benzofurano sustituido y por lo menos otro agente terapéutico útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con el PAI-1 pueden incluirse en un envase adecuado y etiquetarse para el tratamiento. Para la administración de fármacos que comprenden ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos y de fármacos que comprenden, en un sólo medicamento, ácidos de heteroaril-benzofurano sustituidos y por lo menos otro agente terapéutico útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con el PAI-1, dicho etiquetado puede incluir, por ejemplo, instrucciones relativas a la cantidad, frecuencia y método de administración. De modo similar, para la administración de múltiples fármacos presentes en el envase, dicho etiquetado podría incluir, por ejemplo, instrucciones relativas a la cantidad, frecuencia y método de administración de cada fármaco.

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Ejemplos

Las síntesis de los compuestos 1-5 se describen en los ejemplos 1-5, respectivamente.

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Ejemplo 1 Síntesis de éter 1H-tetraazol-5-ilmetílico de 6-(1-benzofuran-2-il)-2-(trifluorometil)quinolin-4-ilo

Etapa 1

Síntesis de 6-(1-benzofuran-2-il)-4-hidroxi-2-(trifluorometil)quinolina: A un matraz que contenía 6-bromo-4-hidroxi-2-trifluorometil-quinolina (1,00 g, 3,42 mmoles) se le añadió K_{2}CO_{3} (8,55 ml, 1,0 M en H_{2}O, 8,55 mmoles), seguido por dioxano (85,5 ml). A continuación se añadió ácido benzofuran-2-borónico (0,665 g, 4,10 mmoles), seguido por PdCl_{2}(dppf) (0,028 g, 0,0342 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y después se calentó a 65ºC durante 18 horas. Tras la concentración, la reacción se diluyó con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (20 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml), y salmuera (20 ml), y después se secó (MgSO_{4}). Tras la concentración, el residuo se recristalizó en EtOAc, para dar lugar al producto (0,770 g, 68%) en forma de sólido. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 330. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,68 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,65-7,75 (m, 3H), 7,38 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,7 Hz), y 7,06 ppm (s, 1H).

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Etapa 2

Síntesis de {[6-(1-benzofuran-2-il)-2-(trifluorometil)quinolin-4-il]oxi}acetonitrilo: A una solución agitada de 6-(1-benzofuran-2-il)-4-hidroxi-2-(trifluorometil)quinolina (0,770 g, 2,34 mmol) en acetona (40 ml) a temperatura ambiente se le añadió Cs_{2}CO_{3} (0,839 g, 2,57 mmol), seguido por bromoacetonitrilo (0,326 ml, 4,68 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a dicha temperatura durante 18 horas, y después se diluyó con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (20 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml), y salmuera (20 ml), y después se secó (MgSO_{4}). Después de la concentración, el residuo se recristalizó en EtOAc:hexano, para dar lugar al producto (0,711 g, 82%) en forma de sólido blancuzco; p.f. 174-176ºC. Espectro de masas (+ APCI, [M+H]^{+}) m/z 369. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,61 (d, 1H, J = 2,0), 8,48 (dd, 1H, J = 2,0, 8,8 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,70-7,75 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,6 Hz), y 5,70 ppm (s, 2H), Análisis elemental de C_{20}H_{11}F_{3}N_{2}O_{2}: Calculado: C, 65,22; H, 3,01; N, 7,61. Encontrado: C, 65,02; H, 2,87; N, 7,51.

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Etapa 3

Síntesis de éter 1H-tetraazol-5-ilmetílico de 6-(1-benzofuran-2-il)-2-(trifluorometil)quinolin-4-ilo: A una solución agitada de {[6-(1-benzofuran-2-il)-2-(trifluorometil)quinolin-4-il]oxi}acetonitrilo (0,200 g, 0,543 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió azida de sodio (0,177 g, 2,72 mmol), seguido por NH_{4}Cl (0,145 g, 2,72 mmol). La reacción se calentó hasta 100ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró y se diluyó con HCl 2 N (- 5 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido formado se filtró y después se lavó con un exceso de H_{2}O y hexano, y se secó en alto vacío, para dar lugar al producto (0,173 g, 78%) en forma de sólido amarillo, p.f. > 225ºC (desc.), p.f. > 225ºC (desc.). Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 412. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 15,44-17,96 (s amplio, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 2,0, 9,0 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,70-7,75 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,9 Hz), y 6,04 ppm (s, 2H). Análisis elemental de C_{20}H_{12}F_{3}N_{5}O_{2} \cdot 0,5 H_{2}O: Calculado: C, 57,15; H, 3,12; N, 16,66. Encontrado: C, 57,43; H, 2,72; N, 16,53.

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Ejemplo 2 Síntesis de 6-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-4-(1H-tetraazol-5-ilmetoxi)-2-(trifluorometil)-quinolina

Etapa 1

Síntesis de 6-(1-benzofuran-2-il)-4-metoxi-2-(trifluorometil)quinolina: A una solución agitada de 6-(1-benzofuran-2-il)-4-hidroxi-2-(trifluorometil)-quinolina (1,33 g, 4,04 mmol) en DMF (40 ml) a temperatura ambiente se le añadió K_{2}CO_{3} (0,670 g, 4,85 mmol), seguido por yoduro de metileno (0,276 ml, 4,44 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y después se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (20 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml), y salmuera (20 ml), y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Tras la concentración, el residuo se purificó en un aparato Biotage Flash 40 (EtOAc al 5-15%:éter de petróleo), para dar lugar al producto (0,930 g) en forma de sólido. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 344. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,67 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,68-7,79 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,8 Hz), y 4,26 ppm (s, 3H).

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Etapa 2

Síntesis de 6-(3-bromo-1-benzofuran-2-il)-4-metoxi-2-(trifluorometil)quinolina: A una solución agitada de 6-(1-benzofuran-2-il)-4-metoxi-2-(trifluorometil)quinolina (0,930 g, 2,71 mmol) en HOAc (30 ml) a 0ºC se le añadió KOAc (0,319 g, 3,25 mmol). La reacción se agitó a dicha temperatura durante 10 minutos, y después se le añadió una solución de Br_{2} (0,154 ml, 2,98 mmol) en HOAc (5 ml), gota a gota, durante un período de \sim 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con H_{2}O (10 ml). El sólido formado se separó por filtración y se lavó con un exceso de H_{2}O y hexano. Dicho sólido se recristalizó en EtOAc:hexano, para dar lugar al producto (0,750 g, 66%) en forma de sólido. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 422/424. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,95 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,36-7,58 (m, 3H), y 4,26 ppm (s, 3H).

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Etapa 3

Síntesis de 6-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-4-metoxi-2-(trifluorometil)quinolina: La mezcla de 6-(3-bromo-1-benzofuran-2-il)-4-metoxi-2-(trifluorometil)quinolina (0,747 g, 1,77 mmol), 1-penteno (0,233 ml, 2,12 mmol), Et_{3}N (7,4 ml, 53,1 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,004 g, 0,0177 mmol) y P(o-tol)_{3} (0,022 g, 0,0708 mmol) en DMF (7,4 ml) se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se desactivó con H_{2}O (20 ml), y se diluyó con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (20 ml) y salmuera (20 ml), y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la concentración, el residuo se purificó en un aparato Biotage Flash 40 (EtOAc al 5-10%:éter de petróleo), para dar lugar a 6-(3-pent-1-enil-benzofuran-2-il)-4-metoxi-2-(trifluorometil)quinolina (0,273 g) en forma de aceite. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 412. A una solución de este producto intermedio en EtOAc:MeOH (1:1, 16 ml) a temperatura ambiente se le añadió Pd/C (0,041 g, 1,91 mmol). Esta mezcla se agitó en atmósfera de H_{2} durante 5 horas. Después se filtró la mezcla a través de Celite, y la capa de Celite se lavó con un exceso de EtOAc:MeOH (1:1). Tras la concentración, el residuo se secó en alto vacío, para dar lugar al producto (0,258 g) en forma de aceite. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 414. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,58 (s, 1H), 8,18-8,35 (m, 2H), 7,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,27-7,46 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,05 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 1,71-1,87 (m, 2H), 1,30-1,53 (m, 4H), y 0,89 ppm (t, 3H, J = 7,5 Hz).

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Etapa 4

Síntesis de {[6-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-2-(trifluorometil)quinolin-4-il]oxi}acetonitrilo: A una solución agitada de 6-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-4-metoxi-2-(trifluorometil)quinolina (0,258 g, 0,624 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) enfriada hasta -78ºC se le añadió BBr_{3} (1,68 ml, 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 1,68 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a dicha temperatura durante 0,5 horas y después se calentó hasta la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se calentó después en condiciones de reflujo durante 4 horas. En ese momento se añadieron BCl_{3} (1,68 ml, 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 1,68 mmol) y Bu_{4}N^{+}I^{-} (1,24 g, 3,37 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se desactivó después con MeOH (- 5 ml) y después se diluyó con H_{2}O (20 ml) y EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la concentración, el residuo se secó en alto vacío, para dar lugar al producto (0,247 g, 99%) en forma de aceite. Espectro de masas (+ESI, (M+H]^{+}) m/z 400. La reacción de este producto intermedio [6-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-4-hidroxi-2-(trifluorometil)quinolina] con bromoacetonitrilo, siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1, dio lugar al compuesto del título en forma de sólido. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 439. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,60 (s, 1H), 8,18-8,33 (m, 2H), 7,55-7,77 (m, 3H), 7,29-7,42 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 3,04 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 1,73-1,86 (m, 2H), 1,31-1,51 (m, 4H), y 0,89 ppm (t, 3H, J = 7,6 Hz).

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Etapa 5

Síntesis de 6-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-4-(1H-tetraazol-5-ilmetoxi)-2-(trifluorometil)-quinolina: El compuesto del título se preparó en forma de sólido blanco (0,054 g, 99%) a partir de {[6-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-2-(trifluorometil)quinolin-4-il]oxi}acetonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1; p.f. 207-209ºC (desc.). Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 482. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 16,30-17,90 (s amplio, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 2,0, 8,9 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,72-7,76 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,01 (s, 2H), 2,99 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,64-1,72 (m, 2H), 1,19-1,33 (m, 4H), y 0,77 ppm (t, 3H, J = 7,2 Hz), Análisis elemental de C_{25}H_{22}F_{3}N_{5}O_{2} \cdot 0,25 H_{2}O: Calculado: C, 61,79; H, 4,67; N, 14,41. Encontrado: C, 61,91; H, 4,31; N, 14,51.

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Ejemplo 3 Síntesis de 5-(1-benzofuran-2-il)-8-(1H-tetraazol-5-ilmetoxi)quinolina

Etapa 1

Síntesis de 5-cloro-8-metoxi-quinolina: El compuesto del título se preparó en forma de sólido (0,768 g, 71%) a partir de 5-cloro-8-hidroxi-quinolina siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 2. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 194. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,95 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,68-7,76 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J = 7,8 Hz), y 3,98 ppm (s, 3H).

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Etapa 2

Síntesis de 5-(1-benzofuran-2-il)-8-metoxi-quinolina. A una solución agitada de 5-cloro-8-metoxi-quinolina (0,330 g, 1,70 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido benzofuran-2-borónico (0,413 g, 2,55 mmol) seguido por KF (0,296 ml, 5,10 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,0382 g, 0,170 mmol), y 2-(di-ter-butil-fosfino)bifenilo (0,101 g, 0,340 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se diluyó con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (20 ml) y salmuera (20 ml), y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Tras la concentración, el residuo se purificó en un aparato Biotage Flash 40 (EtOAc al 30-70%:éter de petróleo), para dar lugar al producto (0,291 g, 62%) en forma de sólido. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 276. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,94 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,83 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,66-7,77 (m, 3H), 7,27-7,41 (m, 4H), y 4,6 ppm (s, 3H).

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Etapa 3

Síntesis de {[5-(1-benzofuran-2-il)-quinolin-8-il]oxi}acetonitrilo: La 5-(1-benzofuran-2-il)-8-hidroxi-quinolina se preparó en forma de sólido (0,264 g, 99%) a partir de 5-(1-benzofuran-2-il)-8-metoxi-quinolina siguiendo el procedimiento descrito en la primera parte de la Etapa 4 del Ejemplo 2. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 262. La reacción de 5-(1-benzofuran-2-il)-8-hidroxi-quinolina con bromoacetonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 dio lugar al compuesto del título en forma de sólido (0,104 g, 34%). Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 301. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,02 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,99 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,68-7,81 (m, 3H), 7,54 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,28-7,46 (m, 3H), y 5,51 ppm (s, 2H).

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Etapa 4

Síntesis de 5-(1-benzofuran-2-il)-8-(1H-tetraazol-5-ilmetoxi)quinolina: El compuesto del título se preparó en forma de sólido anaranjado (0,087 g, 73%) a partir de {[5-(1-benzofuran-2-il)-quinolin-8-il]oxi}acetonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1; p.f. > 240ºC (desc.). Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 344. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 15,30-17,90 (s amplio, 1H), 8,99-9,05 (m, 2H), 8,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 4,4, 8,5 Hz), 7,72-7,75 (m, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,38 (td, 1H, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,32 (td, 1H, J = 1,0, 7,3 Hz), y 5,83 ppm (s, 2H). Análisis elemental de C_{19}H_{13}N_{5}O_{2} \cdot HCI. Calculado: C, 60,09; H, 3,72; N, 18,44. Encontrado: C, 60,31; H, 3,59; N, 18,65.

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Ejemplo 4 Síntesis de éter 1H-tetraazol-5-ilmetílico de 5-(3-fenil-1-benzofuran-2-il)-8-quinolinilo

Etapa 1

Síntesis de 5-(3-bromo-1-benzofuran-2-il)-8-metoxi-quinolina: El compuesto del título se preparó en forma de sólido (0,963 g, 74%) a partir de 5-(1-benzofuran-2-il)-8-metoxi-quinolina siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 354/356. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,95 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,29 (d, 1H, J =8,7 Hz), 7,92 (d, 1H, J =8,1 Hz), 7,76 (d, 1H, J =8,1 Hz), 7, 58-7,72 (m, 2H), 7,31-7,58 (m, 3H), y 4,07 ppm (s, 3H).

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Etapa 2

Síntesis de 5-(3-fenil-1-benzofuran-2-il)-8-metoxi-quinolina: El compuesto del título se preparó en forma de sólido (0,202 g, 68%) por acoplamiento de 5-(3-bromo-1-benzofuran-2-il)-8-metoxi-quinolina y ácido fenil-borónico siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 352. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,87 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,73 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,68 (d, 1H, J =8,2 Hz), 7,38-7,52 (m, 3H), 7,21-7,38 (m, 6H), y 4,00 ppm (s, 3H).

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Etapa 3

Síntesis de {[5-(3-fenil-1-benzofuran-2-il)-quinolin-8-il]oxi}acetonitrilo: La 5-(3-fenil-1-benzofuran-2-il)-8-hidroxi-quinolina se preparó en forma de sólido (0,185 g, 99%) a partir de 5-(3-fenil-1-benzofuran-2-il)-8-metoxi-quinolina siguiendo el procedimiento descrito en la primera parte de la Etapa 4 del Ejemplo 2. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 338. La reacción de la 5-(3-fenil-1-benzofuran-2-il)-8-hidroxi-quinolina con bromoacetonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 dio lugar al compuesto del título en forma de sólido (0,148 g, 74%). Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 377. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,90-8,96 (m, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,71-7,81 (m, 3H), 7,39-7,65 (m, 4H), 7,25-7,39 (m, 5H), y 5,48 ppm (s, 2H).

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Etapa 4

Síntesis de éter 1H-tetraazol-5-ilmetílico de 5-(3-fenil-1-benzofuran-2-il)-8-quinolinilo: El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo (0,125 g, 84%) a partir de {[5-(3-fenil-1-benzofuran-2-il)-quinolin-8-il]oxi}acetonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1; p.f. > 273ºC (desc.). Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 420. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 15,30-17,90 (s amplio, 1H), 8,96 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,73-7,82 (m, 3H), 7,62 (dd, 1H, J = 4,3, 8,6 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,31-7,37 (m, 4H), 7,25-7,31 (m, 1H), y 5,80 ppm (s, 2H). Análisis elemental de C_{25}H_{17}N_{5}O_{2} \cdot HCl: Calculado: C, 65,86; H, 3,98; N, 15,36. Encontrado: C, 66,07; H, 4,02; N, 15,31.

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Ejemplo 5 Síntesis de 5-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-8-(1H-tetraazol-5-ilmetoxi)quinolina

Etapa 1

Síntesis de 5-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-8-metoxi-quinolina: El compuesto del título se preparó en forma de sólido (0,132 g, 41%) a partir de 5-(3-bromo-1-benzofuran-2-il)-8-metoxi-quinolina siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 2. Espectro de masas (+ESI, [M+H)^{+}) m/z 346. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,92 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,54-7,67 (m, 2H), 7,69-7,78 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 7,28-7,42 (m, 3H), 2,67 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 1,02-1,20 (m, 4H), 1,51-1,66 (m, 2H), y 0,67 ppm (t, 3H, J = 6,9 Hz).

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Etapa 2

Síntesis de {[5-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-quinolin-8-il]oxi}acetonitrilo: La 5-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-8-hidroxi-quinolina se preparó en forma de sólido (0,113 g, 99%) a partir de 5-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-8-metoxi-quinolina siguiendo el procedimiento descrito en la primera parte de la Etapa 4 del Ejemplo 2. Espectro de masas (+ESI, [M+H)^{+}) m/z 332. La reacción de la 5-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-8-hidroxi-quinolina con bromoacetonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 dio lugar al compuesto del título en forma de sólido (0,059 g, 48%). Espectro de masas (+ESI, [M+H)^{+}) m/z 371. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,94-9,02 (m, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,72-7,83 (m, 2H), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,53 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,28-7,42 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 2,68 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,50-1,67 (m, 2H), 1,03-1,26 (m, 4H), y 0,67 ppm (t, 3H, J = 7,0 Hz).

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Etapa 3

Síntesis de 5-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-8-(1H-tetraazol-5-ilmetoxi)quinolina: El compuesto del título se preparó en forma de sólido amarillo (0,044 g, 67%) a partir de {[5-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-quinolin-8-il]oxi}acetonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1; p.f. 226-228ºC (desc.). Espectro de masas (+ESI, [M+H)^{+}) m/z 414. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 14,95-17,95 (s amplio, 1H), 9,01 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,71-7,77 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 2,66 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,54-1,63 (m, 2H), 1,06-1,18 (m, 4H), y 0,67 ppm (t, 3H, J = 7,0 Hz). Análisis elemental de C_{24}H_{23}N_{5}O_{2} \cdot HCl: Calculado: C, 64,07; H, 5,38; N, 15,57. Encontrado: C, 63,97; H, 5,35; N, 15,47.

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Ejemplo 6 Cribado primario de la inhibición del PAI-1

Los compuestos problema se disolvieron en DMSO a una concentración final de 10 mM, después se diluyeron 100 veces en tampón fisiológico. El ensayo de inhibición se inició añadiendo el compuesto problema (concentración final: 1-100 \muM, concentración máxima de DMSO: 0,2%) en tampón de pH 6,6 que contenía una concentración de 140 nM del inhibidor del activador del plasminógeno-1 humano recombinante (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). Después de una hora de incubación a temperatura ambiente, se añadió una concentración de 70 nM del activador del plasminógeno tisular humano recombinante (tPA) y la combinación del compuesto problema, PAI-1 y tPA se incubó durante otros 30 minutos. Tras la segunda incubación, se añadió Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT), un sustrato cromógeno del tPA, y se midió la absorbancia a 405 nm a los 0 y 60 minutos. La inhibición relativa del PAI-1 es igual a la actividad residual del tPA en presencia del compuesto problema y PAI-1. Los tratamientos testigo incluyeron la inhibición completa del tPA por PAI-1 a la relación molar utilizada (2:1), y la ausencia de cualquier efecto del compuesto problema en tPA solo.

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Ejemplo 7 Ensayo para determinar la CI_{50} de la inhibición del PAI-1

Este ensayo se basaba en la interacción, no disociable por SDS, entre tPA y PAI-1 activo. Las placas de ensayo se recubrieron inicialmente con tPA humano (10 \mug/ml). Los compuestos problema se disolvieron en DMSO a una concentración de 10 mM, y después se diluyeron en tampón fisiológico (pH 7,5) hasta una concentración final de 1-50 \muM. Los compuestos problema se incubaron con PAI-1 humano (50 ng/ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La placa recubierta con tPA se lavó con una solución de Tween 20 al 0,05% y BSA al 0,1%, y después se bloqueó la placa con una solución de BSA al 3%. Después se añadió una parte alícuota de la solución de compuesto problema/PAI-1 a la placa recubierta con tPA, se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavó. El PAI-1 activo unido a la placa se valoró añadiendo una parte alícuota de una dilución 1:1000 del anticuerpo monoclonal 33B8 contra el PAI-1 humano, y la placa se incubó a temperatura ambiente durante una hora (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). La placa se lavó una vez más, y se añadió una solución de conjugado de anticuerpos caprinos contra la IgG de ratón y fosfatasa alcalina a una dilución 1:50.000 en suero caprino. La placa se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavó y se añadió una solución de sustrato de fosfatasa alcalina. La placa se incubó durante 45 minutos a temperatura ambiente, y el color generado se determinó a DO_{405 nm}. La cuantificación del PAI-1 activo unido a tPA a distintas concentraciones del compuesto problema se utilizó para determinar la CI_{50}. Los resultados se analizaron utilizando una ecuación logarítmica para el ajuste óptimo. La sensibilidad del ensayo fue 5 ng/ml de PAI-1 humano, determinada a partir de una curva patrón de 0-100 ng/ml.

Los compuestos de la presente invención inhibían el inhibidor del activador del plasminógeno-1 como se expone en la Tabla 1.

TABLA 1

7

Aunque la invención presentada anteriormente se ha descrito en detalle mediante los ejemplos con el fin de aclarar su comprensión, el experto en la materia apreciará que pueden introducirse ciertos cambios y modificaciones que están comprendidos en la descripción y que pueden llevarse a cabo sin necesidad de experimentación destacada dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, que se presentan a título ilustrativo, y no limitativo.

Toda las publicaciones y documentos de patentes mencionados anteriormente se incorporan a la presente memoria en su totalidad como referencia para todos los efectos como si cada uno de ellos se hubiese descrito de forma individual.

Claims (15)

1. \global\parskip0.970000\baselineskip

   1. Compuesto de fórmula:

   8

   \quad

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

   \quad

   en la que:

   \quad

   R, R_{1}, R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, halo, hidroxi, arilo C_{6}-C_{14}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, di(alquilo C_{1}-C_{6})amino, o perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6};

   \quad

   R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{3}-C_{6}, arilo (C_{6}-C_{14})-alquenilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{14})-alquinilo (C_{3}-C_{6}), arilo C_{6}-C_{14}, -C(=O)R_{5}, -C(=S)R_{5}, -CH_{2}R_{5}, o -CH(OH)R_{5};

   \quad

   R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{3}-C_{6}, arilo (C_{6}-C_{14})-alquenilo (C_{2}-C_{10}), arilo (C_{6}-C_{14})-alquinilo (C_{3}-C_{6});

   \quad

   R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14}, o arilo (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{6});

   \quad

   x_{1}, x_{2}, x_{3}, x_{4}, x_{5}, x_{6}, x_{7} y x_{8} son, independientemente, carbono o nitrógeno, en la que uno de x_{1}-x_{8} es un átomo de nitrógeno, y cada uno de los otros de x_{1}-x_{8} es carbono;

   \quad

   n es un número entero de 0-6; y

   \global\parskip1.000000\baselineskip

   \quad

   A es COOH o un análogo de ácido, en el que el análogo de ácido es tetrazol, ácido tetrónico, ácido acetiltetrónico, o es seleccionado de entre

   9

   en los que R_{15} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-(cicloalquenilo C_{3}-C_{6}), grupos arilo o heteroarilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituidos, o arilo (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{6}) o heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituidos, en los que el heteroarilo presenta de 4 a 14 átomos del anillo y contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; o una sal farmacéuticamente del mismo.
2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0 y:

   A es un análogo de ácido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que presenta la fórmula Ia

   10

   en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que A es tetrazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R y R_{1} son hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{4} es hidrógeno, alquilo, o arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{2} y R_{3} son, independientemente, hidrógeno o perfluoroalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{4} es perfluoroalquilo, alquenilo, arilalquenilo, arilo, -C(=O)R_{5}, -C(=S)R_{5}, -CH_{3}R_{5}, o -CH_{2}(OH)R_{5}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. 9. Compuesto según la reivindicación 2, que es éter 1H-tetraazol-5-ilmetílico de 6-(1-benzofuran-2-il)-2-(trifluoro-
   metil)quinolin-4-ilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

   6-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-4-(1H-tetraazol-5-ilmetoxi)-2-(trifluorometil)-quinolina, o una sal farmacéutica-
   mente aceptable del mismo;

   5-(1-benzofuran-2-il)-8-(1H-tetraazol-5-ilmetoxi)quinolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

   éter 1H-tetraazol-5-ilmetílico de 5-(3-fenil-1-benzofuran-2-il)-8-quinolinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o

   5-(3-pentil-1-benzofuran-2-il)-8-(1H-tetraazol-5-ilmetoxi)quinolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. 10. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. 11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno relacionado con el PAI-1 en un sujeto mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en la que el trastorno relacionado con el PAI-1 es la alteración del sistema fibrinolítico.
12. 12. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno relacionado con el PAI-1 en un sujeto mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en la que el trastorno relacionado con el PAI-1 es trombosis, fibrilación auricular, fibrosis pulmonar, complicaciones tromboembólicas de la cirugía, enfermedad cardiovascular, isquemia miocárdica, ictus, formación de placas ateroscleróticas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, síndrome de ovario poliquístico, diabetes, enfermedad de Alzheimer, o cáncer.
13. 13. Utilización según la reivindicación 12, en la que la trombosis se selecciona de entre el grupo constituido por trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral, y trombosis venosa profunda.
14. 14. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno relacionado con el PAI-1 en un sujeto mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en la que el trastorno relacionado con el PAI-1 es enfermedad cardiovascular causada por diabetes mellitus no insulinodependiente en un mamífero.
15. 15. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz es de 25 mg/kg/día a 200 mg/kg/día.