MXPA06003248A - Sulfonamida-indoles substituidos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere generalmente a indoles de sulfonamidas substituidos tales como indoles de sulfonamidas substituidos y metodos de uso de los mismos.

Description

SULFONAMIDA-INDOLES SUBSTITUIDOS Campo de la Invención La presente invención se refiere generalmente a sulfonamida-indoles substituidos y métodos para su uso.

Antecedentes de la Invención El inhibidor de la serina proteasa PAI-1 es uno de los inhibidores primarios del sistema fibrinolitico . El sistema fibrinolitico incluye el plasminógeno de la proenzima, el cual se convierte a la enzima activa, plasmina, por uno de dos activadores de plasminógeno de tipo de tejidos, t-PA o u-PA. PAI-1 es el inhibidor fisiológico principal de t-PA y u-PA. Una de las responsabilidades principales de la plasmina en el sistema fibrinolitico es digerir la fibrina en el sitio de la lesión vascular. El sistema fibrinolitico, sin embargo, no es solamente responsable de la remoción de la fibrina de la circulación, sino también se involucra en diversos otros procesos biológicos, incluyendo ovulación, embriogénesis, proliferación intima, angiogénesis , tumorigénesis, y ateroesclerosis . Los niveles elevados de PAI-1 se han asociado con una diversidad de enfermedades y condiciones, incluyendo agüellas REF:171270 asociadas con deterioro del sistema fibrinolítico . Por ejemplo, los niveles elevados de PAI-1 han estado implicados en enfermedades trombóticas, por ejemplo, enfermedades caracterizadas por la formación de un trombo que obstruye el flujo sanguíneo vascular localmente, o que lo desprende y forma embolismos para obstruir el flujo sanguíneo en dirección 3'. (Krishnamurti , Blood, 69,798 (1987); Reilly, Arteriesclerosis and Thrombosis, 11,1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993), Rocha, Fibrinolysis, 8,294, 1994; Aznar, Haemostasis 24,243 (1994)). La neutralización de anticuerpos de la actividad de PAI-1 resulta en la promoción de trombólisis y reperfusión endógena (Biemond, Circulation, 91,1175 (1995); Levi, Circulation 85,305, (1992)). Los niveles elevados de PAI-1 también se han implicado en enfermedades tales como síndrome de ovario poliquístico (Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)), pérdida ósea inducida por deficiencia de estrógenos (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)), fibrosis quística, diabetes, periodontitis crónica, linfornas, enfermedades asociadas con la acumulación de matriz extracelular, malignidades y enfermedades asociadas con neoangiogénesis, enfermedades inflamatorias, daño vascular asociado con infecciones, y enfermedades asociadas con niveles crecientes de uPA tales como cáncer de mama y ovarico.

En vista de los anterior, existe la necesidad de identificación de los inhibidores de la actividad de PAI-1 y para métodos de uso de los inhibidores identificados para modular la expresión o actividad de PAI-1 en un sujeto, con objeto de tratar trastornos asociados con niveles elevados de PAI-1.

Breve Descripción de la Invención r La presente invención proporciona índoles de sulfonamida substituidos y métodos de uso de los mismos. En ciertas modalidades, las sulfonamida-lH-indol substituidas se proporcionan, incluyendo aquellos de la siguiente fórmula Fórmula 1 en donde : X es O u NH; Ri y R2 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-Cs, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C7-Cu, arilalquilo, carboxialquilo, arilo C6-C10 o heterociclo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi Ci-C3, cicloalquilo C3-C8 o -C(=0) alquilo Ci-C3; ?3. es arilo C3-CiD o heterociclo; y A2 es alquilo C^-Cs, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C -Cllf arilo C6-Ci0, o heterociclo . Tales índoles de sulfonamidas substituidos incluyen sulfonamida-lH-indol de las siguientes fórmulas: Fórmula 2 Fórmula 3 en donde Aa es un aminoácido y X, ¾, R2, ¾, Ai y A2 se definen como arriba por la fórmula 1. La presente invención también proporciona, Ínter alia, formas de éster o de sal farmacéuticamente aceptables de las fórmulas 1-4. La presente invención proporciona además, inter alia, métodos de uso de índoles de sulfonamida substituidos. En un aspecto de la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más derivados de ácido acético substituidos se administra a un sujeto con objeto de tratar un trastorno relacionado con PAI-1, por ejemplo, al inhibir la actividad de PAI-1 en el sujeto. La actividad de PAI-1 se asocia con un número de enfermedades y condiciones. Por ejemplo, en una modalidad de la presente invención, la actividad de PAI-1 se asocia con deterioro del sistema fibrinolítico . En otras modalidades, la actividad de PAI-1 se asocia con trombosis, por ejemplo, trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral, y trombosis de vena profunda, fibrilación atrial, fibrosis pulmonar, complicaciones tromboembólicas de la cirugía, enfermedad cardiovascular, por ejemplo, isquemia del miocardio, formación de placas ateroescleróticas , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad de Alzheimer, o cáncer.

Descripción Detallada de la Invención A. Introducción General La presente invención proporciona compuestos que inhiben la actividad de PAI-1, procesos para la preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y métodos para uso de tales compuestos en terapias médicas . Los compuestos tienen propiedades que son útiles para el tratamiento, incluyendo la prevención e inhibición, de una amplia variedad de enfermedades y trastornos que involucran la producción y/o acción de PAI-l. Estos incluyen trastornos que resultan de deterioro del sistema fibrinolítico que incluyen, pero no se limitan a, trombosis, enfermedad cardiaca coronaria, fibrosis renal, formación de placas ateroescleróticas, enfermedad pulmonar, isquemia del miocardio, fibrilación atrial, síndromes de coagulación, complicaciones tromboembólicas de la cirugía, oclusión arterial periférica y fibrosis pulmonar. Otros trastornos incluyen, pero no se limitan a, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad de Alzheimer, y cáncer. Los términos "alquilo" y "alquileno" , como se usan en la presente, ya sea que se use solo o como parte de otro grupo, se refieren a cadenas de hidrocarburos alifáticos substituidos o no substituidos, la diferencia es que los grupos alquilo son monovalentes (esto es, terminal) en naturaleza mientras que los grupos alquxleno son divalentes y típicamente sirven como ligadores. Ambos incluyen, pero no se limitan a, cadenas lineales o ramificadas que contienen desde 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se especifique explícitamente de otra manera. Por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, i-butilo y t-butilo se abarcan por el término "alquilo" . Se incluyen específicamente dentro de la definición de "alquilo" son aquellas cadenas de hidrocarburos alifáticos que están opcionalmente substituidas. En las modalidades representativas de la presente invención, los substituyentes opcionales pueden incluir alquilo Ci-C3, halógeno, alquenilo C -C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C3, aralquilo, arilo opcionalmente substituido con R , heterociclo opcionalmente substituido con R , hidroxi, alcoxi Ca-C6, aril-oxi, oxo(=0), -CN, -C(=0)H, -C02H, -0C02 alquilo Ci-C6, -C02 alquilo Ci-C6, -C02 arilo, -C02 (alquilo d-C3) arilo, -0C02-arilo, -C(=0) H2, -C(=0)NH0H, amino, alquilamino, dialquilamino, -NHC (=0) NH-alquilo Ci-C6, -NHS02-alquilo Cx-C3, -NHS02-arilo y -NHS02-heterociclo . R es alcoxi Ci-C3, alquilo Ci-C6, halógeno, alquenilo C2- C7, alquinilo C2-C7, hidroxilo, -C (=0) alquilo Ci-C7/ -S02 alquilo Ca-C6, -C02 alquilo Cx-C6l o alcoxicarbonilalquilo . En algunas modalidades, R4 incluye acilo C2-7. El número de carbonos como se 'usa en las definiciones en la presente se refiere a columnas de carbonos y ramificaciones de carbonos, pero no incluyen átomos de carbono de los substituyentes, tales como substituciones de alcoxi y los similares. El término "alquenilo" , como se usa en la presente, ya sea que se use solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático substituido o no substituido e incluye, pero no se limita a, cadenas lineales o ramificadas que tiene 2 hasta alrededor de 10 átomos de carbono (a menos que se especifique explícitamente de otra manera) y contiene al menos un enlace doble. Preferiblemente, la porción alquenilo tiene 1 ó 2 enlaces dobles. Tales porciones alquenilo pueden existir en las conformaciones E o Z y los compuestos de esta invención incluyen ambas conformaciones. Se incluyen específicamente dentro de la definición de "alquenilo" aquellas cadenas de hidrocarburos alifáticos que están opcionalmente substituidas. En las modalidades representativas de la presente invención, los substituyentes opcionales puede incluir alquilo Ci-Ce, halógeno, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, aralquilo, arilo opcionalmente substituido con R4, heterociclo opcionalmente substituido con 4, hidroxi, alcoxi Ci-Cg, aril-oxi, oxo(=0), -CN, -C(=0)H, -C02H, -OC02 alquilo Cx-Ce , -C02 alquilo Cx-C6, ~C02 arilo, -C02 (alquilo Ci-Ce) arilo, -OC02-arilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHOH, amino, alquilamino, dialquilamino , -NHC (=0) H-alquilo Ci-C6, NHS02-alquilo Ci-C6, -NHS02-arilo y -NHS02-heterociclo . Los heteroátomos , tales como 0, o S enlazados a un alquenilo no deberán enlazarse a un átomo de carbono que se enlaza a un enlace doble. El término "alquinilo", como se usa en la presente, ya sea que se use solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo al ifático substituido o no substituido - e incluye, pero no se limita a, cadenas lineales o ramificadas que tiene 2 hasta alrededor de 10 átomos de carbono (a menos que se especifique explícitamente de otra manera) y contiene al menos un enlace triple. Preferiblemente, la porción alquinilo tiene 2 hasta 7 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquinilo puede contener más de un enlace triple y, en tales casos, el grupo alquinilo deberá contener al menos tres átomos de carbono. Se incluyen específicamente dentro de la definición de "alquinilo" aquellas cadenas de hidrocarburos alifáticos que están opcionalmente substituidas. En las modalidades representativas de la presente invención, los substituyentes opcionales pueden incluir alquilo C^- s, halógeno, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, aralquilo, arilo opcionalmente substituido con R , heterociclo opcionalmente substituido con R4/ hidroxi, alcoxi Ci-C6, aril-oxi, oxo(=0) , -CN, -C(=0)H, -C02H, -OC02 alquilo Ci-C3, -C02 alquilo Cj.-C6, -C02 arilo, -C02 (alquilo Ci-C3) arilo, -OC02-arilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHOH, amino, alquilamino, dialquilamino, - HC(=0)NH-alquilo Ci-C6, -NHS02-alquilo Ci-C6, -NHS02-arilo y - HS02-heterociclo. Los heteroátomos , tales como O, o S unidos a un alquinilo no se deben unir al carbono' que se enlaza a un enlace triple. El término "acilo" , empleado solo o en combinación con otros términos, se definen en la presente como, a menos de que indique de otra manera, ya sea un arilalquilo, heteroarilalquilo, cadena recta (C2-C10) # o porción de hidrocarburo monovalente de cadena ramificada (C4-Cu) en donde el átomo de carbono, se enlaza covalentemente a la estructura química definida, se oxida al estado de oxidación de carbonilo. Tales porciones de hidrocarburo pueden ser mono o poli insaturadas, y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de la invención son medios para incluir todas las posibles configuraciones E y Z. Los ejemplos de las porciones de acilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como acetilo, propionilo, butirilo, 3,3-dimetilbutirilo, trifluoroacetilo, pivaloilo, hexanoilo, hexenoilo, decanoilo, benzoilo, nicotinilo, isonicotinilo y homólogos, isómeros y similares. El término "cicloalquilo" como se usa en la presente, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo alicíclico substituido o no substituido que tiene 3 hasta alrededor de 20 átomos de carbono (a menos que se especifique explícitamente de otra manera) , preferiblemente 3 hasta 8 átomos de carbono . Se incluyen específicamente dentro de la definición de "cicloalquilo" aquellos grupos hidrocarburo alicíclicos que están opcionalmente substituidos. En las modalidades representativas de la presente invención, los substituyentes opcionales pueden incluir alquilo x-C6, halógeno, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7/ cicloalquilo C3-C8, aralquilo, arilo opcionalmente substituido con R4, heterociclo opcionalmente substituido con R , hidroxi, alcoxi Ci-C6, aril-oxi, oxo(=0), -CN, -C(=0)H, -C02H, -0C02 alquilo Ci-C6, -C02 alquilo -C02 arilo, -C02 (alquilo ¾-06) arilo, -OC02-arilo, -C(=0)N¾, -C(=0) HOH, amino, alquilamino, dialquilamino, -NHC (=0) NH-alquilo Cx-Ce, -NHS02-alquilo Cx-Cg, - HS02-arilo y -NHS02-heterociclo . El término "arilo", como se usa en la presente, ya sea que se use solo o como parte de otro grupo, se define como un grupo de anillo de hidrocarburo aromático substituido o no substituido que tiene 5 hasta alrededor de 50 átomos de carbono (a menos que se especifique explícitamente de otra manera) con desde alrededor de 6 (por ejemplo, fenilo) hasta alrededor de 10 átomos se prefieren. El grupo "arilo" puede tener un anillo sencillo o múltiples, por ejemplo dos o tres anillos condensados. El término "arilo" incluye, pero no se limita a fenilo, a-naftilo, ß-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, y acenaftenilo . Se incluyen específicamente dentro de la definición de "arilo" aquellos grupos aromáticos que están opcionalmente substituidos. Por ejemplo, en modalidades representativas de la presente invención, los grupos "arilo" están opcionalmente substituidos con desde 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de aciloxi, hidroxi, acilo, alcanoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquilo substituido, alcoxi substituido, alquenilo substituido, alquinilo substituido, arilo, amino, amino substituidos por uno o dos grupos alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tioalcoxi substituido desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y trihalometilo. En una modalidad ejemplar de la presente invención, los substituyentes opcionales incluyen, por ejemplo, alquilo Ci-C6/ halógeno, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, aralquilo, arilo opcionalmente substituido con R , heterociclo opcionalmente substituido con R4, hidroxi, alcoxi Cx~C6, -0-perfluoroalquilo Ci-C3, -CN, -C(=0)H, -C02H, -OCO2 alquilo Cx-Cg, -C02 alquilo Ci-CS/ -C02 arilo, -C02 (alquilo Ca-Cg) arilo, -0C02-arilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHOH, amino, alquilamino, dialquilamino, -NHC(=0)NH-alquilo Ci-Cg, -NHS02 -alquilo C±-C6, -NHS02-arilo y -NHS02-heterociclo . El término "alcoxi" como se usa en la presente, se refiere a el grupo a-0- en donde Ra es un grupo alquilo como se define arriba. Específicamente se incluyen dentro de la definición de "alcoxi" son aquellos grupos alcoxi que son opcionalmente substituidos. El término "aril-oxi" como se usa en la presente, se refiere a el grupo Rb-O- en donde Rb es un grupo arilo como se define arriba. El término "alcoxicarbonilalquilo" como se usa en la presente, se refiere a el grupo R0-0-C (=0) Rc- , en donde Rc es un ' grupo alquilo como se define arriba. El alcoxicarbonilalquilo de la presente invención tiene desde alrededor de 3 hasta alrededor de 13 átomos de carbono . El término "arilalquilo" o "aralquilo" se refiere a el grupo -Ra~Rb, es un grupo alquilo como se define arriba, substituido por b, un grupo arilo como se define arriba. Preferiblemente el grupo alquilo tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de las porciones arilalquilo incluyen, pero no se limitan a bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3 -fenilpropilo, 2 -fenilpropilo y los similares. El término "alquilamino", como se usa en la presente, se refiere al grupo RC- H-, en donde Rc es un grupo alquilo como se define anteriormente preferiblemente que tiene a partir de 1 hasta 6 átomos de carbono. El término "dialquilamino" como se usa en la presente se refiere al grupo -N (alquilo Cx-C3)2. El término "carboxialquilo" como se usa en la presente se refiere al grupo -Rc-COOH, en donde Rc es un grupo alquilo como se define anteriormente preferiblemente que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. El término "alcanoilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo -C (=0) -alquilo, grupo en donde alquilo se define como arriba. Ejemplarmente grupos alcanoílo incluyen, pero no se limitan a, acetilo (etanoilo) , n-propanoilo, n-butanoilo, 2-metilpropanoilo, n-pentanoilo, 2-metilbutanoilo, 3-metilbutanoilo, 2 , 2-dimetilpropanoilo, heptanoilo, y decanoilo. Las porciones de alquilo de los grupos alcanoilo pueden estar opcionalmente substituidos. El término u-S02-alquilo Ci-C6", como se usa en la presente, se refiere a el grupo -S (02) -Ra, en donde Ra es un grupo alquilo de 1 hasta 6 carbonos como se define arriba. El término "bicicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido opcionalmente que tiene dos anillos puenteados en esta estructura y que tiene desde alrededor de 7 hasta alrededor de 20 átomos de carbono (a menos que se especifique explícitamente de otra manera) (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono en eso) , con desde alrededor de 7 hasta alrededor de 11 átomos de carbono siendo preferidos. Estructuras de anillo bicicloalquilo ejemplares incluye, pero no se limitan a, norbornilo, bornilo, [2.2.2]-biciclooctilo, cis-pinanilo, trans-pinanilo, camfanilo, iso-bornilo, y fenilo. Los substituyentes representativos incluyen, por ejemplo, alquilo Ca-C6í halógeno, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C , cicloalquilo C3-C8, aralquilo, arilo substituido opcionalmente con 4, heterociclo substituido opcionalmente con R , hidroxi, alcoxi C-±-C6r aril-oxi, oxo (=0), -CN, -C(=0)H, -C02H, -0C02alquilo d-C6l -C02alquilo ¾- · Ce, -C02-arilo, -C02 (alquilo Ci-C6) arilo, -0C02-arilo, C(=0)NH2, -C(=0)NH0H, amino, alquilamino, dialquilamino, NHC(=0) H-alquilo ¾-<¼, -NHS02-alquilo Cx-C5, ~NHS02-arilo , y ~NHS02-heterociclo . El término "heterociclo", como se usa en la presente, ya sea que se use solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo estable de 3 hasta alrededor de 50 miembros, preferiblemente de 5-10 miembros que contiene átomos de carbono y a partir de 1 hasta 4 heteroatomos seleccionados a partir del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre . Un heterociclo de esta invención puede ser ya sea un sistema de anillo monocíclico o bicíclico, y puede ser ya sea saturado, no saturado (incluyendo heteroarilo) , o parcialmente saturado. Un heterociclo puede ser opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo. ' Los grupos heterociclos incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, azetidinilo, 1, 4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisothiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirrazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, dihidro-1 , 4-dioxanilo, tetrahidrof ranoilo , tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, y tetrahidroisoquinolinilo . Porciones de heterociclo preferidas incluyen: (a) heterociclos saturado, parcialmente no saturado, o no saturado de 6 miembros que contienen 1-2 nitrógenos, opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo; (b) heterociclos saturado, parcialmente saturado, o no saturado de 5 miembros que contienen 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo; (c) heterociclos bicíclicos saturados, parcialmente no saturados, o no saturados que contienen 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre; (d) carbazol, dibenzofurano, y dibenzotiofeno. Específicamente incluyen en la definición de "heterociclo" aquellos heterociclos que están opcionalmente substituidos. Substituyentes representativos incluyen alquilo Ci-C6, halógeno, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, aralquilo, arilo substituido opcionalmen e con R4, heterociclo substituido opcionalmente con R , hidroxi, alcoxi Ci-C6, aril-oxi, oxo (=0), -CN, -C(=0)H, -C02H, -0C02Cx-Ce alquilo, -C02alquilo Ci-C6, -C02-arilo, -C02 (alquilo Ca-Cs) arilo, -0C02-arilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NH0H, amino, alquilamino, dialquilamino, -NHC(=0) H- alquilo Ci-C6, - HS02-alquilo Cx-Cg, -NHS02-arilo , y -NHS02-heterociclo . El término "heteroarilo" como se usa en la presente se define como un sistema de anillo heterocíclico aromático substituido o no substituido (monocíclico o bicíclico) . Los grupos heteroarilo pueden tener, por ejemplo, desde alrededor de 3 hasta alrededor de 50 átomos de carbono (a menos que se especifique explícitamente de otra manera) con desde alrededor de 4 hasta alrededor de 10 siendo preferidos. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo son sistemas de anillos heterociclicos aromáticos que tiene alrededor de 4 hasta alrededor de 14 átomos en el anillo incluyendo átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los grupos heteroarilo representativos son furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol , piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol , pirazol, N-metilpirazol , 1 , 3 , 4-oxadiazol , 1 , 2 , 4-triazol, 1-metil-1 , 2 , 4-triazol , IH-tetrazol, 1-metiltetrazol , benzoxazol, benzotiazol, benzofurano,' benzisoxazol , benzimidazol , N-metilbenzimidazol , azabenzimidazol , indazol, quinazolina, quinolina, e isoquinolina . Los grupos heteroarilo bicíclicos aromáticos incluyen anillos fenilo, piridina, pirimidina o piridizina que son (a) fusionado a un anillo heterocíclico (no saturado) aromático de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; (b) fusionado a un anillo heterocíclico (no saturado) aromático de 5 6 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (c) fusionado a un anillo heterocíclico (no saturado) aromático de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con cualquiera de un átomo de azufre o de oxígeno; o (d) fusionado a un anillo heterocíclico (no saturado) aromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de O, N o S. Se incluyen específicamente dentro de la definición de "heteroarilo" aquellos grupos aromáticos que están opcionalmente substituidos. De esta manera, los grupos heteroarilo (por ejemplo, piridinilo) descritos en la presente se refieren a ambos grupos no substituido o substituido. En modalidades representativas de la presente invención, los grupos "heteroarilo" son opcionalmente substituidos con 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquilo substituido, alcoxi substituido, alquenilo substituido, alquinilo substituido, a ino, amino substituido por uno o dos grupos alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tioalcoxi substituido desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y trihalometilo . El término "perfluoroalquilo" , como se usa en la presente, ya sea que se use solo o como parte de otro grupo, se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono y dos o más átomos de flúor e incluye, pero no se limita a, cadenas lineales o ramificadas, tales como -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 y -CH(CF3)2. El término "halógeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo. El término "tratar" o "tratamiento" se refiere a cualquier indicación de éxito en la mejora de una lesión, patología, o condición, incluyendo cualquier parámetro subjetivo u objetivo tal como mitigación, remisión, disminución de los síntomas o hacer la lesión, patología, o condición más tolerable al paciente; hacer más lenta la degeneración o declinación; al hacer el punto final de la degeneración menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental de un sujeto. El tratamiento o mejora de los síntomas se puede basar en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen físico, examen neurológico, y/o evaluación psiquiátrica. "Tratar" o "tratamiento de un trastorno relacionado con PAI-1" incluye evitar el comienzo de los síntomas en un sujeto que puede estar predispuesto a un trastorno relacionado con PAI-1 pero que todavía no experimenta o muestra síntomas del trastorno (tratamiento profiláctico) , inhibir los síntomas del trastorno (hacer más lento o suspender su desarrollo) , proporcionar alivio d los síntomas o efectos colaterales del trastorno (incluyendo el tratamiento paliativo) , y/o aliviar los síntomas del trastorno (provocando regresión) . De esta manera, el término "tratamiento" incluye la administración del compuestos o agentes de la presente invención a un sujeto para evitar o retrasar, para aliviar, o para suspender o inhibir el desarrollo de los síntomas o condiciones asociados con trastornos relacionados con PAI-1, por ejemplo, crecimiento de tumores asociados con el cáncer. Un practicante médico experimentado sabrá como usar métodos estándar para determinar si un paciente padece de una enfermedad asociada con niveles y/o actividad intensificada de PAI-1, por ejemplo, al examinar al paciente y determinar si el paciente padece de una enfermedad conocida por asociarse con niveles o actividad elevada de PAI-1 o al ensayar los niveles de PAI-l en plasma sanguíneo o te ido del individuo que se sospecha que padece de una enfermedad relacionada con PAI-1 y comparar los niveles de PAI-1 en plasma sanguíneo o tejido del individuo que se sospecha que padece de una enfermedad relacionada con PAI-l con los niveles de PAI-1 en el plasma sanguíneo o tejido de un individuo saludable. Los niveles crecientes de PAI-1 son indicativos de enfermedad. De esta manera, la presente invención proporciona, inter alia, métodos de administración de un compuesto de la presente invención a un sujeto y determinar los niveles de PAI-1 en el sujeto. El nivel del PAI-1 en un sujeto se puede determinar antes y/o después de la administración del compuesto. En individuos saludables, PAI-1 se encuentra a bajos niveles en el plasma (desde alrededor de 5-2S ng/mL) , pero es elevado en muchos trastornos relacionados con PAI-1, que incluyen, por ejemplo, ateroesclerosis (Schneiderman J. et . al, Proc Nati Acad Sci 89: 6998-7002,1992), trombosis de vena profunda (Juhan-Vague I, et . al, Thromb Haemost 57: 67-72,1987), y diabetes mellitus no dependiente de insulina (Juhan-Vague I, et . al, Thromb Haemost 78: 565-660,1997). PAI-1 estabiliza los trombos venosos y arteriales, contribuyendo respectivamente a oclusión arterial coronaria en infarto posterior al miocardio (Hamsten A, et . al . Lancet 2: 3-9, 1987), y trombosis venosa que sigue a la recuperación post-operativa de una cirugía ortopédica. (Siemens HJ, et . al, J Clin Anesthesia 11: 622- 629,1999). También es elevado el PAI-1 en plasma, por ejemplo, en mujeres post-menopaúsicas, y se ha propuesto que contribuye a la incidencia creciente de enfermedad cardiovascular en esta población (Koh K et . al, N Engl J Med 336: 683-690,1997) . El término "trastorno o enfermedad relacionado con ???-1" se refiere a cualquier enfermedad o condición que se asocia con actividad o expresión incrementada o intensificada de PAI-1 o actividad o expresión incrementada o intensificada de un gen que codifica PAI-1. Ejemplos de tal actividad o expresión incrementada pueden incluir uno o más de los siguientes: la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína se incrementa arriba del nivel de aquel en los sujetos normales; la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína está en un órgano, tejido o célula en donde no se detecta normalmente en sujetos normales (esto es, distribución espacial de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína se altera) ; la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína se incrementa cuando la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína está presente en un órgano, tejido o célula por un periodo más prolongado que en sujetos normales (esto es, la duración de la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína se incrementa) . Un sujeto normal o saludable es un sujeto que no padece de un trastorno o enfermedad relacionado con PAI-1. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" quiere decir un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente seguro, no tóxico, y deseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico en humanos. Tales excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos, o, en el caso de la composición en aerosol, gaseosos . "Las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables" , se refiere a las sales y ésteres que son farmacéuticamente aceptables y tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen, por ejemplo, sales que se pueden formar en donde los protones ácidos presentes en los compuestos ' pueden reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, aquellas formadas con metales alcalinos o metales alcalino térreos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, aquellas formadas con bases orgánicas tales como las bases de amina, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trimetamina, N metilglucamina, y los similares. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden también incluir sales de adición acida formadas a partir de la reacción de porciones básicas, tales como aminas, en el compuesto precursor con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, y los ácidos alcano y arenosulfónicos tales como ácido metansulfónico y ácido bencensulfónico) : Los ásteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres formados de grupos carboxi, sulfoniloxi, y fosfonoxi presentes en los compuestos, por ejemplo, ésteres de Ci_6 alquilo. Cuando están presentes dos grupos ácidos, una sal o éster f rmacéuticamente aceptable puede ser una mono-sal de monoácido o éster o una di-sal o éster; y similarmente en donde hay más de dos grupos ácidos presentes, algunos o todos esos grupos se pueden salificar o esterificar. Los compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en forma no salificada o no esterificada, o en forma salificada y/o esterificada, y la denominación de tales compuestos se pretende que incluya tanto el compuesto original (salificado y/o esterificado) y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. También, ciertos de los compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en más de una forma estereoisomérica, y la denominación de tales compuestos se pretende que incluya todos los estereoisómeros simples y todas las mezclas (ya sea racémicas o de otra manera) de tales estereoisómeros.

"Inhibidores", "activadores", y "moduladores" de la expresión o de la actividad se usan para referirse a moléculas inhibidoras, activadoras o moduladoras, respectivamente, identificadas al usar ensayos in vitro e in vivo para expresión o actividad. Los inhibidores de la presente invención son composiciones que, inhiben la expresión de PAI-1 o se enlazan a, bloquean parcial o totalmente la estimulación, disminuyen, evitan, retardan la activación, inactivan, desensibilizan, o sub-regulan la actividad de PAI-1. Las muestras o ensayos que comprenden PAI-1 se pueden tratar con una composición de la presente invención y compararse con muestras de control sin una composición de la presente invención. Las muestras de control (sin tratar con las composiciones de la presente invención) pueden asignarse con un valor de actividad relativa de 100%. En ciertas modalidades, la inhibición de PAI-1 se alcanza cuando el valor de actividad con relación al control es de alrededor de 80% o menos, opcionalmente 50% ? 25, 10%, 5% ó 1%. Los términos "farmacéuticamente aceptable", "fisiológicamente aceptable" y variaciones gramaticales de los mismos, cuando se refieren a composiciones, portadores, diluyentes y reactivos, se usan de forma intercambiable y representan que los materiales se pueden administrar a, o sobre un humano sin la producción de efectos fisiológicos indeseables tales como náusea, mareo, molestia gástrica y los similares, los cuales estarían en un grado que prohibirla la administración del compuesto. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad f rmacéuticamente efectiva" significa la cantidad que, cuando se administra a un sujeto, produce efectos para los cuales se administra. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente efectiva", cuando se administra a un sujeto para inhibir la actividad de PAI-1, es suficiente para inhibir la actividad de PAI-1. Una "cantidad terapéuticamente efectiva", cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento para esa enfermedad.

Excepto cuando se señale, los términos "sujeto" o "paciente" se usan de forma intercambiable y se refieren a mamíferos, tales como pacientes humanos y primates no humanos, así como animales experimentales tales como conejos, ratas, y ratones, y otros animales. De esta manera, el término "sujeto" o "paciente" como se usa en la presente significa cualquier paciente o sujeto mamífero al cual los compuestos de la invención se pueden administrar. En una modalidad ejemplar de la presente invención, para identificar los pacientes objeto de tratamiento de acuerdo con los métodos de la invención, se emplean métodos de selección aceptados para determinar los factores de riesgo asociados con una enfermedad o condición atacada o con sospecha o para determinar el estado de una enfermedad o condición existente en un sujeto. Estos métodos de selección incluyen, por ejemplo, preparaciones convencionales para determinar los factores de riesgo que se pueden asociar con la enfermedad o condición atacada o con sospecha. Estos y otros métodos de rutina permiten seleccionar al médico a los pacientes que necesitan de la terapia al usar los métodos y formulaciones de la presente invención. Cuando alguna variable se presenta más de una vez en algún constituyente o en alguna fórmula, su definición cada que se presenta es independiente de su definición en cada otra vez que se presenta. Se permiten las combinaciones de substituyentes y/o variables solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables.

B. Indoles de Sulfonamida Substituidos La presente invención proporciona índoles de sulfonamida substituidos. Tales compuestos se administran preferiblemente para inhibir la expresión o actividad de PAI-1 en un sujeto y, finalmente, para tratar enfermedades o condiciones, asociados con un incremento en la actividad de PAI-1 en un sujeto, por ejemplo, un trastorno relacionado con PAI-1. En ciertas modalidades, los Índoles de sulfonamidas substituidos de la invención incluyen aquellos de la siguientes fórmula: Fórmula 1 en donde : X es O u NH; R2 y R2 son independientemente, hidrógeno, alquilo Cj-Ce, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C7-Cu, arilalquilo, carboxialquilo, arilo C6-Cio o heterociclo,- R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Cx-C3, alcoxi Ci-C3, cicloalquilo C3-C8 o -C(=0) alquilo Cx-C3; A-i es arilo Ce-Cio o heterociclo; y A2 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C7-C11, arilo Ce-Ci0, o heterociclo . Tales Indoles de sulfonamidas substituidos incluyen sulfonamida-lH-indol de las siguientes fórmulas: Fórmula 3 en donde Aa es un aminoácido y X, Rx, R2, 3, ¾ y A2 se definen como arriba por la fórmula 1. Los compuestos de la presente invención también incluyen profármacos, estereoisomeros, o formas de éster o de sal farmacéuticamente aceptables de las fórmulas 1-4. Para su uso en la presente invención, cuando el indol de sulfonamida substituido se representa por una de las fórmulas 1 a 4, Rx puede ser hidrógeno, alquilo C -C6, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C7-Cu, arilalquilo, -carboxialquilo, heterociclo, o arilo. En ciertas modalidades de la presente invención, Ra. es alquilo, aralquilo, substituido, aralquilo no substituido, hidrógeno o benzhidrilo. Por ejemplo, en algunas modalidades, Rx es metilo'. En otras modalidades Ri es bencilo no substituido o bencilo substituido con fenilo. Aun en otras modalidades Ri es hidrógeno. Todavía en otras modalidades R% es benzhidrilo. En tales modalidades, X, R2, ¾, Ax, y A2 son como se definen en la presente. En algunas modalidades, ¾ puede ser también -C02alquilo (Ci_s) . Para su uso en la presente invención, cuando el indol de sulfonamida substituido se representa por una de las fórmulas 1 a 4, R2 puede ser hidrógeno, alquilo Ci-C3, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C7-Cn, arilalquilo, carboxialquilo, heterociclo o arilo y X puede ser 0 u H. En ciertas modalidades de la presente invención, X es 0 y R2 es hidrógeno. En otras modalidades, X es NH y R2 es carboxialquilo. Por ejemplo, X es NH y R2 es carboximetilo . En ciertas modalidades, el grupo metilo de carboximetilo es substituido con alquilo o arilalquilo. En tales modalidades, X, Rl7 R3, Ax, y A2 son como se definen en la presente. En alguna modalidades Rx puede ser -C02 alquilo En ciertas modalidades de la presente invención, cuando el indol de sulfonamida substituido se representa por una de las fórmula 1 a 4 , X y R2 juntos son un aminoácidos. Los aminoácidos puede incluir, por ejemplo, alalina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina y valina. En una modalidad preferida, el aminoácido es L-leucina o L-fenilalanina . En tales modalidades, ¾, R3, Ai y A2 son como se definen en la presente. Cuando el indol de sulfonamida substituido se representa por una de las fórmula 1 a 4, R3 puede ser hidrógeno, halógeno, alquilo QL-C6, perfluoroalquilo C -C3, alcoxi C±-C6, cicloalquilo C3-C8, o -C (=0) alquilo C3.-C3. En ciertas modalidades de la presente invención, R3 es alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con halógeno, -CN, o alcoxi C1-C3. En ciertas otras modalidades, R3 es hidrógeno. En tales modalidades X, Ri7 R2/ Ax y A2 son como se definen en la presente. Para uso en la presente invención, cuando el indol de sulfonamida substituido se representa por una de las fórmulas 1 a 4, A2 puede ser arilo o heterociclo. En algunas modalidades de la presente invención Ai es arilo, arilo substituido con alquilo, por ejemplo, tert-butilo, o un anillo de indol. En tales modalidades, X, RXf R2, R3, y A2 son como se definen en la presente. Para uso en la presente invención, cuando el indol de sulfonamida substituido se representa por una de las fórmulas 1 a 4, R2 puede ser alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-Ca, bicicloalquilo C7-Cn, heterociclo o arilo. En ciertas modalidades de la presente invención, A2 es alquilo, quinolina, arilo no substituido o arilo substituido con -0CF3, alquilo o arilo. Por ejemplo, en algunas modalidades, A2 es fenilo substituido con OCF3í tert-butilo o fenilo. En algunas modalidades, X, ¾, R2, R3 y ?? son como se definen en la presente. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, el grupo de sulfonamida esta en la posición 5 del anillo de indol . Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos en donde X es O u NH; Ri y R2 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C7-Cu, arilalquilo, -C02 (alquilo Cis) , arilo Cg-Cio, o heterociclo en donde los grupos alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C7-Cn, arilo C6-Ci0, arilalquilo, o heterociclo son opcionalmente substituidos con alquilo Ci-C6 no substituido, halógeno, alquenilo C2-C7 no substituido, alquinilo C2-C7 no substituido, cicloalquilo C3-C8 no substituido, aralquilo no substituido, hidroxi, alcoxi Ci-C6 no substituido, arilo-oxi no substituido, oxo(=0), -CM, -C(=0)H, -C02H, -0C02 alquilo Ci-C6 no substituido, -C02 alquilo Ci-C6 no substituido, -C02-arilo.no substituido, -C02 (alquilo Ci-C6) arilo no substituido, -0C02-arilo no substituido, -C(=0)NH2, -C(=0)NH0H, amino no substituido, alquilamino no substituido, dialquilamino no substituido, -NHC (=0) NH-alquilo Ci-C6 no substituido, -NHS02-alquilo Cj_~Cs no substituido, - HS02-arilo no substituido, -NHS02 -heterociclo no substituido, arilo (opcionalmente substituido con alcoxi Cx-Ce no substituido, alquilo Ci-C6 no substituido, halógeno, alquenilo C2-C7 no substituido, alquinilo C2-C7 no substituido, hidroxi, -C (=0) alquilo C3.-C7 no substituido, -S02 alquilo Ci-C6 no substituido, -C02 alquilo x-C6 no substituido, o alcoxicarbonilalquilo no substituido) o heterociclo (opcionalmente substituido con alcoxi Ci-Ce no substituido, alquilo Ci-C3 no substituido, halógeno, alquenilo C2-C7 no substituido, alquinilo C2-C7 no substituido, hidroxi, -C (=0) alquilo C1-C7 no substituido, -S02 alquilo Cx-C6 no substituido, -C02 alquilo Ci-C5 no substituido, o alcoxicarbonilalquilo no substituido) ; R3 es hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo Ca-C3 no substituido, alcoxi Ci-C6 no substituido, cicloalquilo C3-Ca no substituido, -C (=0) alquilo C1-C3 no substituido o alquilo Ci-C6 en donde el grupo alquilo es substituido opcionalmente con halógeno, -CN, o alcoxi Ci-C3; ?? es arilo C6-Ci0 o heterociclo en donde los grupos arilo o heterociclo son opcionalmente substituidos con alquilo Ci-Cs no substituido, halógeno, alquenilo C2-C7 no substituido, alquinilo C2-C7 no substituido, cicloalquilo C3-C8 no substituido, aralquilo no substituido, hidroxi, alcoxi Cx-Ce no substituido, aril-oxi no substituido, oxo (=0) , -CN, -C(=0)H, -C02H, -OC02alquilo Ci-Ce no substituido, -C02alquilo Ci-Cg no substituido, -C02-arilo no substituido, -C02 (alquilo Ci-C6)arilo no substituido, -OC0 -arilo no substituido, C(=0) H2, -C (=0) NHOH, amino no substituido, alquilamino no substituido, dialquilamino ' no substituido, - HC (=0) NH-alquilo Ci-C6 no substituido, -NHS02- alquilo Ci-C3 no substituido, - HS02-arilo no substituido, - HS02-heterociclo no substituido, arilo (substituido opcionalmente con alcoxi Ci-C6 no substituido, alquilo Ci-C6 no substituido, halógeno, alquenilo C2-C7 no substituido, alquinilo C2-C7 no substituido, hidroxi, -C(=0) alquilo C1-C7 no substituido, -S02alquilo C -C6 no substituido, -C02 alquilo ^- s no substituido, o alcoxicarbonilalquilo no substituido) o heterociclo (substituido opcionalmente con alcoxi QL-C3 no substituido, alquilo Ci-C6 no substituido, halógeno, alquenilo C2-C7 no substituido, alquinilo C2-C7 no substituido, hidroxi, -C(=0) alquilo Ci-C7 no substituido, -S02 alquilo Cx-C6 no substituido, -C02 alquilo Ci-C6 no substituido, o alcoxicarbonilalquilo no substituido) ; y A2 es alquilo Ci-C3, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C7-Cn, arilo C3-Ci0 o heterociclo en donde los grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C7-Cn, arilo C3-Ci0 o heterociclo son opcionalmente substituidos con alquilo Cx- e no substituido, halógeno, alquenilo C2-C7 no substituido, alquinilo C2-C7 no substituido, cicloalquilo C3-C8 no substituido, aralquilo no substituido, hidroxi, alcoxi Ci-Cs no substituido, aril-oxi no substituido, oxo (=0) , -CN, -C(=0)H, -C02H, -0C02alquilo Cx-C6 no substituido, -C02 alquilo Ci-C6 no substituido, -C02-arilo no substituido, -C02 (alquilo Ci-C3)arilo no substituido, 0C02-arilo no substituido, -C(=0)NH2, -C(=0)NH0H, amino no substituido, alquilamino no substituido, dialquilamino no substituido, -NHC(=0)NH- alquilo Ci-C6 no substituido, NHS02- alquilo Ci-C6 no substituido, -NHS02-arilo no substituido, -NHS02-heterociclo no substituido, arilo (substituido opcionalmente con alcoxi Ci-C6 no substituido, alquilo Ci-C6 no substituido, halógeno, alquenilo C2-C7 no substituido, alquinilo C2-C7 no substituido, hidroxi, -C(=0) alquilo Ci~C7 no substituido, -S02 alquilo Ci-C6 no substituido, -C02 alquilo Ci-C3 no substituido, o alcoxicarbonilalquilo no substituido) o heterociclo (substituido opcionalmente con alcoxi Ci-C6 no substituido, alquilo Cx-Ce no substituido, halógeno, alquenilo C2-C7 no substituido, alquinilo C2-C7 no substituido, hidroxi, -C(=0) alquilo C1- 7 no substituido, -S02 alquilo Ci-C6 no substituido, -C02alquilo Cx-C6 no substituido, o alcoxicarbonilalquilo no substituido) . Los Índoles de sulfonamidas substituidos ejemplares de la presente invención incluyen, pero no se limitan a ácido 1-bencil-3-fenil-5- ( { [4- (trifluorometoxi) fenil] sulfonil }amino) -lH-indol-2-carboxilico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido l-Bencil-3-fenil-5- [ (quinolin-8-ilsulfonil) amino] -lH-indol-2-carboxilico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido l-Bencil-5-{ [ (4-tert-butilfenil) sulfonil] amino} -3-fenil-lH-indol -2 -carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido l-Bencil-5-[(1,1' -bifenil-4-ilsulfonil) amino] -3-fenil-lH-indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido l-Metil-3 -fenil-5- ({ [4-(trifluorometoxi) fenil] sulfonil}amino) -lH-indol~2-carboxílico o una forma de sal o éster f rmacéu icamente aceptable del mismo; ácido 5- {[ (4-tert-Butilfenil) sulfonil] amino} -1-metil-3-fenil-lH-indol-2-carboxílico o. una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 5- [(1,1'-Bifenil-4-ilsulfonil) amino] -l-metil-3 -fenil-lH-indol-2 -carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; M-{ [l-Metil-3-fenil-5- ( { [4- (trifluorometoxi) fenil] sulfonil} amino) -lH-indol-2-il] carbonil } -L-leucina o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; N- ( {5- [ (1 , 1-Bifenil-4-ilsulfonil) mino] -l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il}carbonil) -L-fenilalanina o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; N- ( {5- [ (1 , 1' -Bifenil-4-ilsulfonil) amino] -l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il}carbonil) -L-leucina o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; N- [ (5- { [ (4-tert-Butilfenil) sulfonil] amino} -l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il) carbonil] -Jj-fenilalanina o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; N- [ (5- { [ (4-tert-Butilfenil) sulfonil] amino} -l-metil-3-fenil-lH-indol-2 -il) carbonil] -L-leucina o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 1- (1, 1' -Bifenil-4-ilmetil) -5- [ (metilsulfonil) amino] -3-fenil-lH-indol-2-carboxilico o una forma de sal o éster farmacéu icamente aceptable del mismo; ácido 1- (1, 1' -Bifenil-4-ilmetil) -3-fenil-5- [ (fenilsulfonil) amino] -lH-indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido l-Benzhidril-5- [ (metilsulfonil) amino] -3-fenil-lH-indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido l-Benzhidril-3-fenil-5- t (fenilsulfonil) amino] -lH-indol-2-carboxilico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 1-Bencil-3- (4-tert-butilfenil) -5- ({ [4- (trifluorometoxi) fenil] sulfonil}amino) -lH-indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido l-Bencil-5- [ (fenilsulfonil) amino] -1H, l'H-3 , 5' -biindol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; 3 -Fenil-5- ( { [4-(trifluorometoxi) fenil] sulfonil } amino) -lH-indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 5- {[ (4-tert-Butilfenil) sulfonil] amino} -3-fenil-lH-indol-2-carbox£lico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 5-[(l,l'-Bifenil-4-ilsulfonil) amino] -3-fenil-lH-indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo . La presente invención también proporciona composiciones que comprenden índoles de sulfonamida substituidos, incluyendo aquellos de los compuestos de las fórmulas 1-4 o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones incluyen composiciones farmacéuticas para el tratamiento o control de estados o condiciones de enfermedad, asociados con un incremento en la actividad de PAI-1. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden mezclas de uno o más Índoles substituidos. Ciertos compuestos de las fórmulas 1-4 contienen átomos de carbono estereogénicos u otros elementos quirales y así dan l gar a estereoisómeros , incluyendo enantiómeros y diastereómeros . La presente invención incluye todos los estereoisómeros de las fórmulas 1-4, así como mezclas de los estereoisómeros . A lo largo de esta solicitud, el nombre del producto, en donde no se indica la configuración absoluta de un centro asimétrico, se pretende que abarque los estereoisómeros individuales así como mezclas de estereoisómeros. En donde se prefiere un enantiómero, puede, en algunas modalidades, suministrarse substancialmente libre del enantiómero correspondiente. De esta manera, un enantiómero substancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que se aisla o separa por medio de técnicas de separación o se prepara libre de los enantiómeros correspondientes. "Substancialmente libre", como se usa en la presente, significa que el compuesto se constituye de una proporción significativamente mayor de un enantiómero.- En modalidades preferidas, el compuesto se compone de al menos alrededor de 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto se compone de al menos alrededor de 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar a partir de mezclas racémicas por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) y la formación y cristalización de sales quirales, o los enantiómeros preferidos se pueden preparar por los métodos aquí descritos . Los métodos para la preparación de enantiómeros preferidos se describen, por ejemplo, en Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. , et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) ; y Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E. L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . Las formas de sal ejemplares de los compuestos en la presente incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio y sales de potasio. Otras formas de sal ejemplares de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, aquellos formados con bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables o ácidos conocidos en la técnica. Los ácidos incluyen, por ejemplo, acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, canforsulfónico, y ácidos aceptables similarmente conocidos cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica. Las formas de sal preparadas al usar bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los metales alcalinos o metales alcalino térreos terapéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y los similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen aminas, tales como bencilamina, mono-, di- y trialquilaminas , preferiblemente aquellos que tienen grupos alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono, más preferiblemente 1 hasta 3 átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, di-, y trietanolamina . Ejemplarmente las sales también incluyen alquilendiaminas que contienen hasta 6 átomos de carbono, tales como hexametilendiamina; bases cíclicas saturadas o insaturadas que contienen hasta 6 átomos de carbono, que incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y sus derivados de N-alquilo y N-hidroxialquilo, tales como N-metil-morfolina y N- (2-hidroxietil) -piperidina, o piridina. Las sales cuaternarias se pueden también formar, tales como formas de tetraalquilo, tales como formas tetrametilo, formas alquil-alcanol , tales como formas metil-trietanol o trimetil-monoetanol, y formas cíclicas de sales de amonio, tales como formas de sal N-metilpiridinio, N-metil-N- (2-hidroxietil) -morfolinio, N,N-di-metilmorfolinio, N-metil-N- (2 -hidroxietil) -morfolinio, o N, N-dimetil-piperidinio . Estas formas de sales se pueden preparar usando los compuestos ácidos de las fórmulas 1-4 y los procedimientos conocidos en el arte . Las formas de éster ejemplares de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, esteres de alquilo de cadena recta que tiene a partir de 1 hasta 6 átomos de carbono o grupos alquilo de cadena ramificada que contienen 1 hasta 6 átomos de carbono, que incluyen esteres metilo, etilo, propilo, butilo, 2 -metilpropilo y 1, 1-dimetiletilo, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquilarilo, ésteres bencilo, y los similares. Otros ésteres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, aquellos de la fórmula -COOR9 en donde R9 se selecciona de la fórmula: (A) (B) en donde R5, Re, R7, y Rs/ son seleccionados independientemente a partir de hidrógeno, alquilo desde 1 hasta 10 átomos de carbono, arilo de 6 hasta 12 átomos de carbono, arilalquilo desde 6 hasta 12 átomos de carbono; heteroarilo o alquilheteroarilo en donde el anillo de heteroarilo se enlaza por una cadena de alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono . Los compuestos preferidos de la presente invención inhiben la actividad de PAI-1. De esta manera, los compuestos se pueden usar para el tratamiento, que incluye prevención, inhibición, y/o mejora de trastornos relacionados con PAI-1 en un sujeto, que incluyen, por ejemplo, en el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, en el tratamiento de enfermedad cardiovascular, y en el tratamiento de eventos trombóticos asociados con enfermedad cardiovascular y de las arterias coronarias. Usando los métodos de la presente invención, un practicante médico experimentado sabrá como administrar sulfonamidas de indol substituidos, incluyendo aquellos representados por las fórmulas 1-4 a un sujeto que padece de alguna de las enfermedades asociadas con la actividad incrementada de ???-1 o expresión, por ejemplo, diabetes o enfermedad cardiovascular, con objeto de efectuar el tratamiento de esa enfermedad. En una modalidad ejemplar, las sulfonamida de indol substituidas se administran a un sujeto con objeto de tratar procesos de enfermedad que involucran estados trombóticos y protrombóticos los cuales incluyen, pero no se limitan a, formación de placas ateroescleróticas , trombosis arterial o venosa, isquemia del miocardio, fibrilación atrial, trombosis de vena profunda, síndromes de coagulación, trombosis pulmonar, cerebral trombosis, complicaciones tromboembólicas de la cirugía (tal como el reemplazo de cadera o articulaciones) , y oclusión arterial periférica. Cualquier enfermedad o condición que se asocia con la actividad incrementada de PAI-1 o expresión en un sujeto se puede tratar usando sulfonamida de indol substituidas. Las enfermedades y condiciones ejemplares incluyen apoplejía, por ejemplo, apoplejía asociada con o que resulta a partir de fibrilación atrial; enfermedades asociadas con la acumulación de matriz extracelular que incluyen, pero no se limitan a, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de ovario pol iquístico , restenosis, enfermedad renovascular , y rechazo al transplante de órgano; enfermedades asociadas con neoangiogénesis , que incluyen, pero no se limitan a, retinopatía diabética; enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, al incrementar o normalizar los niveles de concentración de plasmina en un sujeto; mielofibrosis con metaplasia mieloide, por ejemplo, por regulación de hiperplasia de células estromales e incrementos en las proteínas de matriz extracelular; nefropatía diabética y diálisis renal asociada con nefropatía; malignidades o cánceres, que incluyen, pero no se limitan a, leucemia, cáncer de mama y cáncer de ovario; tumores, que incluyen, pero no se limitan a, liposarcomas y tumores epiteliales; septicemia; obesidad; resistencia a la insulina; enfermedades proliferativas , que incluyen, pero no se limitan a, psoriasis; condiciones asociadas con homeostasis de coagulación anormal; inflamación vascular de bajo grado; enfermedades cerebrovasculares; hipertensión; demencia; osteoporosis ; artritis; enfermedades respiratorias, tales como asma; insuficiencia cardiaca; arritmia; angina, que incluyen, pero no se limitan a, angina de pecho; ateroesclerosis y secuelas; insuficiencia del riñon; esclerosis múltiple; osteoporosis; osteopenia; demencia; enfermedad vascular periférica; enfermedad arterial periférica; síndromes vasculares agudos; enfermedades microvasculares que incluyen, pero no se limitan a, nefropatía, neuropatía, retinopatía y síndrome nefrótico; hipertensión; diabetes de tipo I y II y enfermedades relacionadas; hiperglicemia ; hiperinsul inemia ; lesiones malignas; lesiones premalignas; malignidades gastrointestinales; enfermedad cardiaca coronaria, que incluye, pero no se limitan a, prevención primaria y secundaria de infarto al miocardio, angina estable e inestable, prevención primaria de eventos coronarios, y prevención secundaria de eventos cardiovasculares; y enfermedades inflamatorias, que incluyen, pero no se limitan a, choque séptico y el daño vascular asociado con las infecciones . Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar a un sujeto en combinación con un segundo agente terapéutico, que incluye, pero no se limitan a, protrombolíticos , fibrinolíticos , y agentes anticoagulantes, o en conjunto con otras terapias, por ejemplo, terapia antiretroviral altamente activa que contiene un inhibidor de proteasa (HAART) para el tratamiento de enfermedades las cuales se originan de deterioro fibrinolitica e hiper-coagulación de pacientes infectados con VIH-1. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en conjunto con y/o los siguientes procedimientos o procesos que involucran mantener la falta de obstrucción en los vasos sanguíneos, que incluyen, pero no se limitan a, cirugía vascular, falta de obstrucción por endoprótesis vascular e injerto vascular, implante y transplante de órganos, tejidos y células. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para el tratamiento de sangre y productos sanguíneos usados en diálisis, almacenamiento de sangre en fase fluida, especialmente al agregar plaqueta ex vivo. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar a un sujeto como un agente de reemplazo hormonal o para reducir marcadores inflamatorios o proteína reactiva C. Los compuestos se pueden administrar para mejorar la coagulación homeostasis, para mejorar la función endotelial, o como una aplicación tópica para la curación de heridas, por ejemplo, la prevención de formación de cicatrices. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un sujeto con objeto de reducir el riesgo de someterse a un procedimiento de revascularización del miocardio. Los presentes compuestos se pueden también agregar a plasma humano durante el análisis de química sanguínea en entornos hospitalarios, para determinar la capacidad fibrinolítica de los mismos. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención puede ser usados como agentes formadores de imágenes para la identificación de cánceres metastáticos .

C. Síntesis de Indoles de sulfonamidas substituidos Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica al emplear métodos convencionales que utilizan reactivos y materiales de partida fácilmente disponibles. Los compuestos representativos de la presente invención se pueden preparar al usar los siguientes esquemas de reacción. El practicante experimentado sabrá como hacer uso de variantes de estas etapas de proceso, que por si mismas son bien conocidos en el arte. En los siguientes esquema de reacción, R3.-R.3, Aa, A2 y ?? se selecciona de los grupos definidos arriba.

Esquema de reacción 1 El indol 1 substituido se halogenó primero en la posición C-3 de indol con agentes de halogenacion conocidos tales como cloro, bromo, N-clorosuccinimida, N- bromosuccinimída y los similares en un solvente tal como tetracloruro de carbono, cloroformo, dimetilformamida (DMF) , o N-metilpirrolidinona ( MP) a temperaturas de 0 hasta 30°C. El halo en el compuesto 2 es cloro, bromo o yodo. El grupo C3-A1 puede ser introducido por una reacción de acoplamiento de Suzuki con ácido borónico en la presencia de una base, preferiblemente Na2C03, y Pd(PPh3) en un solvente inerte tal como tolueno a 80 hasta 100 °C. El intermediario 3 lH-indol puede ser alquilado con alquilo, bencilo, fenetilo o yoduro de naf ilmetilo, bromuro, cloruro o triflato d en la presencia de una base, tal como K2C03, Cs2C03, KOH o NaH, en un solvente inerte, tal como THF, dioxano, piridina, DMF, NMP, o DMSO, a -40 hasta 100 °C. El intermediario 4 nitro resultante puede ser reducido a la amina 5 en el tratamiento con níquel Raney® en una mezcla de hidrazina y etanol a temperatura de 0 hasta 40 °C. Esta amina puede convertirse a sulfonamida 6 durante el tratamiento con haluro de sulfonilo, preferiblemente alquilo, arilo o cloruro de Het sulfonilo, u una base tal como N,N~diisopropiletilamina en un solvente anhidro tal como diclorómeta o durante 0.5 hasta 24 horas a temperaturas de 0 hasta 40°. El ácido final 7 se obtiene por medio de una hidrólisis básica del éster correspondiente 6 (Esquema de reacción 1) . En esta reacción, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares pueden ser usados como una base, y agua o una mezcla de agua con metanol, etanol, THF, dioxano y similares pueden ser usados como un solvente. Los productos finales se pueden purificar por recristalización, trituración, cromatografía de capa delgada preparativa, cromatografía de columna instantánea en gel de sílice, o cromatografía líquida de alta resolución. La purificación de los intermediarios se puede realizar en la misma manera. Una sal se produce opcionalmente por la adición de un ácido o base, tal como gas de cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico.

Esquema de reacción 2 El mono péptido derivado del ácido 8 y aminoácidos y esteres del mismo, pueden prepararse por, por ejemplo, el siguiente esquema de reacción sintético (Esquema de reacción 2) . El ácido carboxílico 8, el cual puede fácilmente prepararse por hidrólisis básica del áster 4, se acopló al nitrógeno de la amina del aminoácido (éster) , en donde el aminoácido (éster) significa la funcionalidad del ácido carboxílico del aminoácido se protegió como un éster. En el proceso de formación del enlace de amida estos 1,3- diciclohexilcarbodiimida, 1- [3- (dimetilamino) propil] -3- etilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, 1/1'- carbonildiimidazol , 6-cloro-2 , 4-dimetoxi-l, 3 , 5-triazina y los similares pueden usarse como un agente de acoplamiento y trietilamina, diisopropiletil amina, N-metil morfolina y los similares pueden usarse como una base. Al mismo tiempo, como un solvente el cloruro de metileno, dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano y los similares se usan. La reducción nitro seguida por sulfonilación y hidrólisis de éster, como se describe previamente en el esquema de reacción 1, proporciona el producto final deseado 12.

D. Indoles de Sulfonamidas Substituidos como Composiciones Farmacéuticas La presente invención proporciona Índoles de sulfonamidas substituidos como productos farmacéuticos. En una modalidad preferida, los índoles de sulfonamidas substituidos son formulados como productos farmacéuticos para tratar enfermedades asociadas con la actividad incrementada de PAI-1, por ejemplo, al inhibir la actividad de PAI-1 en un suj eto . En general, los índoles de sulfonamidas substituidos se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier método conocido en la técnica para administrar fármacos terapéuticos que incluyen oral, bucal, tópica, sistémica (por ejemplo, transdermal, intranasal, o por supositorios) , o parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, subcutánea, o intravenosa) . Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires, aerosoles, o cualesquiera de otras composiciones apropiadas; y comprende al menos un compuesto de esta invención en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son bien conocidos por personas de experiencia ordinaria en la técnica, y ellos, y los métodos de formulación de las composiciones, se pueden encontrar en tales referencias estándares como Alfonso AR: Remington Pharmaceutical Sciences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton PA, 1985. Los portadores líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa, solución dextrosa acuosa, y glicoles. En algunas modalidades de la presente invención, Índoles substituidos adecuados para su uso en la práctica de esta invención se administrarán ya sea solos o en combinación con al menos un compuesto de esta invención. Los índoles de sulfonamidas substituidos adecuados para su uso en la práctica de la presente invención también se pueden administrar con al menos algún otro agente terapéutico convencional para la enfermedad a tratarse. Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener una sulfonamida de indol substituida en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden incluir un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfátido que se presenta naturalmente (por ejemplo, lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alif tico de cadena larga (por ejemplo, oxicetanol heptadecaetileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitol) , o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parciál derivado de ácido graso y un hexitol anhídrido (por ejemplo, mono-oleato de polioxietilen sorbitan) . La suspensión acuosa puede también contener uno o más conservadores tales como etilo o n-propilo p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartame o sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar por osmolaridad. Se pueden formular las suspensiones en aceite al suspender una sulfonamida de indol substituida en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida; o una mezcla de estos. Las suspensiones de aceite pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes edulcorantes se pueden agregar para proporcionar una preparación oral de buen sabor, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa . Estas formulaciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo en aceite inyectable, ver Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden también ser en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descrito arriba, o una mezcla de estos. Los agentes emulsificantes adecuados incluyen gomas que se presentan naturalmente, tales como goma acacia y goma de tragacanto, fosfátidos que se presentan naturalmente, tales como lecitina de frijol de soya, ásteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol anhídridos, tales como sorbitan mono-oleato, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tal como mono-oleato de polioxietilen sorbitán. La emulsión puede también contener agentes edulcorantes y agentes saborizantes, como en la formulación de jarabes y elíxires. Tales formulaciones pueden también contiene un emoliente, un conservador, o un agente colorante. El compuesto de elección, solos o en combinación con otros componentes adecuados, se puede hacer dentro de formulaciones en aerosol (esto es, que pueden ser "nebulizador" ) para ser administrado por medio de inhalación. Las formulaciones en aerosol se pueden colocar en propelentes presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, y los similares. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral, tales como, por ejemplo, por vias intraarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal , y subcutánea, incluyen soluciones de inyección estéril isotónicas, acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos, y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, y suspensiones estériles, acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizadores, agentes espesantes, estabilizadores, y conservadores. Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden emplear son agua y solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles pueden convencionalmente emplearse como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico pueden similármente usarse en la preparación de inyectables. Estas soluciones son estériles y generalmente libres de material indeseable.

Donde los compuestos son lo suficientemente solubles que se pueden disolver directamente en solución salina normal, con o sin el uso de solventes orgánicos adecuados, tales como propilen glicol o polietilen glicol. Las dispersiones de los compuestos finalmente divididos pueden hacerse en una solución de almidón acuoso o carboximetil celulosa de sodio, o un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuate. Estas formulaciones se pueden esterilizar por técnicas de esterilización convencionales, bien conocidas. Las formulaciones pueden contener substancias auxiliares farmacéuticamente aceptables como se requiere para acercarse a las condiciones fisiológicas tales como ajustar el pH y agentes amortiguadores, agentes de ajuste de la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y los similares. La concentración de las sulfonamida de indol substituidas en estas formulaciones puede variar ampliamente, y será seleccionado basándose en los volúmenes de fluido, viscosidad, peso corporal y los similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades del paciente. Por la administración IV, la formulación puede ser una preparación estéril inyectable, tal como una suspensión oleaginosa o acuosa estéril inyectable. Esta suspensión se puede formular de conformidad al arte conocido, usando aquellos agentes adecuados de dispersión o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución de 1 , 3-butanodiol . Las formulaciones encomendadas pueden estar presentes en recipientes sellados de dosis unitaria o dosis múltiple, tales como ampolletas y viales . Las soluciones y suspensiones para inyección se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos, y tabletas del tipo previamente descrito. Los Índoles de sulfonamidas substituidos adecuados para su uso en la práctica de esta invención se pueden administrar oralmente . La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de composición, tamaño de una dosificación unitaria, tipo de excipientes, y otros factores bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. En general, la composición final puede comprender, por ejemplo, desde 0.000001 por ciento en peso (% p) hasta 10% en peso del indol substituido, preferiblemente 0.00001% en peso hasta 1% en peso, con el restante siendo excipiente o excipientes . Las formulaciones farmacéuticas para administración oral se pueden formular al usar portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en el arte en dosis adecuadas para administración oral. Tales portadores permiten que las formulaciones farmacéuticas se formulen en formas de dosis unitaria como tabletas, pildoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes, mezclas espesas, suspensiones, etc. adecuadas para la ingestión por el paciente . Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir de (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad efectiva del ácido nucleico empacado suspendido en diluyentes, tales como agua, salina o PEG 400; (b) cápsulas, saquitos o tabletas, cada uno contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, gránulos o gelatinas; (c) suspensiones en un líquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener a través de combinación de los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, moler opcionalmente una mezcla resultante, y procesar la mezcla de gránulos, después de agregar los compuestos adicionales adecuados, si es necesario, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes sólidos adecuados son rellenos de carbohidrato o proteína e incluyen, pero no se limitan a azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, papa, u otras plantas; celulosa tales como metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa o carboximetilcelulosa de sodio; y gomas incluyendo arábiga y tragacanto; así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si es necesario, los agentes desintegrantes o solubilizantes pueden agregarse, tales como la polivinil pirrolidona de ligamento cruzado, agar, ácido algínico, o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Las formas de tabletas pueden incluir una o más de lactosa, sacarosa, manitol, sorbítol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicón coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros excipientes colorantes, rellenos, aglutinantes, diluyentes, agentes amortiguadores, agentes de humectación, conservadores, agentes saborizantes , colorantes, agentes de desintegración, y portadores farmacéuticamente compatibles. Las formas de pastillas pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, por ejemplo, sacarosa, así como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o emulsiones de sacarosa y acacia, geles, y los similares que contienen, además del ingrediente activo, portadores conocidos en el arte . Los Índoles de sulfonamidas substituidos de la presente invención pueden también administrarse en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas formulaciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente adecuado no irritante, el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a las temperaturas rectales y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el f rmaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilen glicoles. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vías intranasal, intraocular, intravaginal , e intrarect.al incluyendo supositorios, insuflación, polvos y formulaciones en aerosol (por ejemplo de inhalantes esteroides, Ver Rohatagi, J. Clin. Pharmacol . 35: 1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol . 75: 107-111, 1995) . Los Índoles de sulfonamidas substituidos de la presente invención se pueden suministrar transdermalmente, por vía tópica, formuladas como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos, y aerosoles. Los materiales encapsulantes pueden también emplearse con los compuestos de la presente invención y el término "composición" se pretende incluir el ingrediente activo en combinación con un material encapsulante como una formulación, con o sin otros portadores. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también pueden suministrarse como microesferas para liberación lenta en el cuerpo. En una modalidad, las microesferas se pueden administrar por medio de inyección intradérmica de microesferas que contienen fármacos, los cuales se liberan lentamente de forma subcutánea (Ver Rao, J. Biomater Sci . Polym. Ed. 7:623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradable e inyectable (Ver, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o, como microesferas para administración oral (Ver, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol . 49: 669-674, 1997). Tanto las vías transdérmica como intradérmica, permiten el suministro constante durante semanas o meses. Las cápsulas también se pueden usar en el suministro de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, medicamentos anti-ateroescleróticos . En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden suministrar por el uso de liposomas, los cuales se fusionan con la membrana celular o forman endocitosis, esto es, al emplear ligandos unidos al liposoma, o unidos directamente al oligonucleótido, que se enlazan a los receptores de la proteína de la membrana de superficie de la célula lo que resulta en endocitosis. Por uso de liposomas, particularmente en donde la superficie del liposoma lleva ligandos específicos para las células de direccionamiento, o se dirigen preferentemente de otra manera a un órgano específico, uno puede enfocar el suministro del compuesto en las células objetivo in vivo. (Ver, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul . 13: 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989). En otros casos, la preparación preferida puede ser un polvo liofilizado el cual puede contener por ejemplo, cualquiera de todas las siguientes: 1 mM-50 mM de histidina, 0.1%-2% de sacarosa, 2%-7% de manitol, a un pH en el rango de 4.5 hasta 5.5, que se combina con solución amortiguadora previo al uso . Una composición farmacéutica de la invención puede contener opcionalmente, en adición a los Índoles substituidos, al menos algún otro agente terapéutico útil en el tratamiento de una enfermedad o condición, asociada con un incremento en la actividad de PAI-1. Las composiciones farmacéuticas se formulan generalmente como estériles, substancialmente isotónicas y cumplen por completo con todas las reglamentaciones de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP por sus siglas en inglés) de la Administración de Fármacos y Alimentos de los E.IJ.

E. Determinar los Regímenes de Dosificación para los Índoles de sulfonamidas substituidos La presente invención proporciona métodos para inhibir la actividad de PAI-1 en un sujeto para el tratamiento de enfermedades y condiciones, asociadas con un incremento en la actividad de PAI-1 usando índoles de sulfonamidas substituidos. En una modalidad ejemplar de la presente invención, un experto podrá tratar a un sujeto que tiene una enfermedad asociada con niveles y/o actividad elevados de PAI-1 con los compuestos de la presente invención. Para propósitos de tratamiento, las composiciones o compuestos descritos en la presente se pueden administrar al sujeto en un suministro sencillo de bolo, por medio de suministro continuo (por ejemplo, suministro transdérmico, mucoso o intravenoso continúo) durante un periodo prolongado de tiempo, o en un protocolo de administración repetido (por ejemplo, por un protocolo de administración repetitivo de cada hora, diariamente o semanalmente) . Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, una o más veces al día, 3 veces por semana, o semanalmente. En una modalidad ejemplar de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran oralmente una vez o dos veces al día . En este contexto, una dosis terapéuticamente efectiva del o los agentes biológicamente activos pueden incluir dosis repetitivas dentro de un régimen de tratamiento prolongado que proporciona resultados significativos clínicamente para aliviar uno o más síntomas o condiciones detectables, asociados con un incremento en la actividad de PAI-1. La determinación de las dosis efectivas en este contexto se basa típicamente en estudios de modelos animales seguidos por ensayos clínicos en humanos, y se guía al determinar las dosis efectivas y protocolos de administración que significativamente reducen la presencia o severidad de los síntomas o condiciones expuestos en el objetivo en el sujeto. Los modelos adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, murino, rata, porcino, felino, primate no humano, y otros sujetos aceptados de modelos animales conocidos en el arte. Alternativamente, las dosis efectivas pueden determinarse usando modelos in vitro (por ejemplo, ensayos inmunológicos e histopatológicos) . Usando tales modelos, solamente se requieren típicamente cálculos y ajustes ordinarios para determinar una concentración apropiada y dosis para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente biológicamente activo (por ejemplo, cantidades que son intranasalmente efectivas, transdermalmente efectivas, intravenosamente efectiva, o intramuscularmente efectiva para descubrir una respuestas deseada) . En modalidades alternativas, una "cantidad efectiva" o "dosis terapéuticamente efectiva" del agente biológicamente activo puede simplemente inhibir o elevar una o más actividades biológicas seleccionadas correlacionadas con una enfermedad o condición, como se indica arriba, para cualquiera de los propósitos terapéuticos o de diagnóstico.

La dosificación actual de agentes biológicamente activos variará por supuesto de acuerdo con factores tales como el grado de exposición y estatus particular del sujeto (por ejemplo, la edad, talla y complexión del sujeto, grado de los síntomas, factores de susceptibilidad, etc) , tiempo y vía de administración, así como otros fármacos o tratamientos administrados concurrentemente. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar una respuesta terapéutica o profiláctica óptima. Por "dosis terapéuticamente efectiva" en la presente significa una dosis que produce efectos para los cuales se administra. Más específicamente, una dosis terapéuticamente efectiva del o los compuestos de la invención preferiblemente mejora síntomas, complicaciones, o indicaciones bioquímicas de enfermedades asociadas con la actividad incrementada de PAI-l. La dosis exacta dependerá del propósito del tratamiento, y se determinará por alguien experto en la técnica usando técnicas conocidas (ver, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992) ; Lloyd, 1999, The Art , Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding; y Pickar, 1999, Dosage Calculations) . Una dosis terapéuticamente efectiva es también una en la cual se superan algunos efectos colaterales tóxicos o perjudiciales del agente activo en términos clínicos por los efectos terapéuticamente benéficos. Se debe observar además que para cada sujeto en particular, los regímenes de dosificación específicos se deben evaluar y ajustar con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración del compuesto. En una modalidad ejemplar de la presente invención, las formas de dosis unitarias de los compuestos se preparan para regímenes de administración estándar. En esta forma, la composición se puede subdividir fácilmente en dosis más pequeñas con la instrucción del médico. Por ejemplo, las dosis unitarias se pueden preparar en polvos empacados, viales o ampolletas y preferiblemente en forma de cápsulas o tabletas . El compuesto activo presente en estas formas de dosificación unitaria de la composición puede estar presente en una cantidad de, por ejemplo, desde alrededor de un gramo hasta alrededor de quince gramos o más, para administración diaria sencilla o múltiple, de acuerdo con la necesidad particular del paciente. Al iniciar el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de alrededor de un gramo, los niveles de sangre de PAI-1 y el análisis del alivio sintomático de los pacientes se pueden usar para determinar si se indica una dosis más grande o más pequeña. La administración efectiva de los compuestos de esta invención se pueden dar a una dosis oral de, por ejemplo, desde alrededor de 0.1 mg/kg/día hasta alrededor de 1,000 mg/kg/día. Preferiblemente, la administración será desde alrededor de 10/mg/kg/día hasta alrededor de 600 mg/kg/día, más preferiblemente desde alrededor de 25 hasta alrededor de 200 mg/kg/día, y aún más preferiblemente desde alrededor de 50 mg/kg/dia hasta alrededor de 100 mg/kg/día. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a profármacos de los compuestos de las fórmulas 1 -4. El término "profármaco", como se usa en la presente, significa un compuesto que se convierte in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) para un compuesto de las fórmulas 1 - 4. Las diversas formas de profármacos se conocen en el arte tal como aquellas que se discuten en, por ejemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol . 4, Academic Press (1985); rogsgaard-Larsen, et al., (ed) . "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 et seq. (1988); y Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) .

P. Kits Después de que un producto farmacéutico que comprende una sulfonamida de indol substituida se ha formulado en un portador adecuado, este se puede colocar en un recipiente adecuado y etiquetarse para tratamiento de un trastorno relacionado con PAI-1, por ejemplo, leucemia. Adicionalmente , otro producto farmacéutico que comprende al menos algún otro agente terapéutico útil en el tratamiento del trastorno relacionado con PAI-l se puede colocar en el recipiente y etiquetar para el tratamiento de la enfermedad indicada. Alternativamente, un producto farmacéutico sencillo que comprende un indol substituido y al menos algún otro agente terapéutico útil en el tratamiento de un trastorno relacionado con PAI-1 se puede colocar en un recipiente adecuado y etiquetarse para tratamiento. Para administración de los productos farmacéut cos que comprenden indol substituido y de los productos farmacéuticos que comprenden, en un producto farmacéutico sencillo, indol substituido y al menos algún otro agente terapéutico útil en el tratamiento de un trastorno relacionado con PAI-1, tal etiquetado incluiría, por ejemplo, instrucciones referentes a la cantidad, frecuencia y método de administración. Similarmente , para la administración de productos farmacéuticos múltiples suministrados en el recipiente, tal etiquetado incluiría, por ejemplo, instrucciones referentes a la cantidad, frecuencia y método de administración de cada producto farmacéutico.

EJEMPLOS Las síntesis de los compuestos 1-21 se describen en los ejemplos 1-21 respectivamente.

Ejemplo 1: Síntesis de ácido l-bencil-3 - fenil-5- ({ [4- (trifluorometoxi) fenil] sulfonil}amino) -lH-indol-2 -carboxílico Etapa 1: Una solución de 5-nitro-3-fenil-lH-indol-2 -carboxilato de etilo (1.0 g, 3.23 mmol) y bromuro de bencilo (0.50 g, 3.5 mmol) en THF (50 mL) se trató con Cs2C03 (3.26 g, 10 mmol) y se calentó a reflujo suave durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la reacción se apagó por la adición de agua y luego se dividió entre agua y EtOAc . La fase orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró para proporcionar l~bencil-5-nitro-3 -fenil-IH-indol-2 -carboxilato de etilo como un sólido amarillento (1.20 g, 93%) : ¾ RM (DMSO-d6) d 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.11 (g, J = 7.0 Hz, 2H) , 5.91 (s, 2H) , 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.30-7.32 (m, 3H) , 7.50-7.55 (m, 5H) , 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.22 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; EM (El) m/z 400.1 (MH+) ; Análisis calculado para C24H20N2O4 : C, 71.99; H, 5.03; N, 7.00. Encontrado: C, 71.77; H, 5,14; N, 6.71.

Etapa 2 : Un gran exceso de níquel Raney® se agregó en porciones a una solución agitada de l-bencil-5-nitro-3-fenil-IH-indol -2 -carboxilato de etilo (1.20 g, 3 mmol) e hidrazina (1.5 mL, 47.9 mmol) en 50 mL de etanol . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h el catalizador luego se removió por filtración a través de una almohadilla corta de Celite®521. El filtrado se concentró para dar 5-amino-l-bencil-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo (1.0 g, 90%) como un sólido blanco opaco: ¾ R N (DMSO-d6) d 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 571 (s, 2H) , 6.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 2.2Hz, 1H) , 7.21-7.45 (m, 11H) ; EM (El) m/z 371.2 (MH+) .

Etapa 3: 5-amino-l-bencil-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo (0.23 g, 0.67 mmol) se disolvió en 7 mL de cloruro de metileno. A la solución se agregó diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.9 mmol) y cloruro de 4~trifluorometoxi-bencensulfonilo (0.13 g, 0.5 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche la reacción se concentró y el residuo se re-disolvió en 10 mL de 2:1:1 THF/MeOH/agua . Se agregó Monohidrato de hidróxido de litio (0.15 g, 3.6 mmol) y la mezcla se agitó a 40°C durante la noche. La mayoría de los solventes orgánicos se removió y la mezcla de' reacción se hizo ácida (pH 6) con ácido acético glacial, y el sólido se colectó y purificó por CLAR semi-preparativa (Columna: Phenomenex C18 Luna 21.6 mm x 60 mm, 5 ZM; Solvente A: Agua (solución amortiguadora de TFA al 0.1%) ; Solvente B: Acetonitrilo (solución amortiguadora de TFA al 0.1%); Solvente Gradiente: Tiempo 0:0% B; 10 min: 100% B; Espera 100% B 5 min. Relación de flujo: 22.5 mL/min) . El producto se colectó con base en la absorción UV y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.1S g, 45%): XH R (DMSO-ds) d 5.78 (s, 2H) , 7.00-7.10 (m, 4H) , 7.20-7.30 (m, 5H) , 7.30-7.45 (m, 3H) , 7.50-7.60 (m, 3H) , 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 10.02 (s, 1H) , 13.03 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 565 [?-?]"; EMAR calculado para C29H22F3N2O5S , 567.1199; encontrado (ESI+) : 567.1190; Análisis calculado para C29H21F3 2O5 0.25 ¾0: C, 61.00; H, 3.80; N, 4.91. Encontrado: C, 60.67; H, 3.73; N, 5.09.

Ejemplo 2: Síntesis de ácido l-bencil-3-fenil-5- [ (quinolin-8-ilsulfonil) amino] -lH-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-l-bencil-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo y cloruro de quinolin-8-sulfonilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 3 como un sólido amarillo pálido: 1H RMN (DMS0-ds) d 5.66 (s, 2H) , 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.95-7.05 (m, 5H) , 7.15-7.28 (m, 3H) , 7.30-7.45 (m, 4H) , 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.75 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H) , 8.17 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H) , 8.27 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H) , 8.57 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) , 9.12 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 12.97 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 534 (MH+) ; EM (ESI) m/z 532 [M-H]~; EMAR calculado para C31H2 304S : 534.1477; encontrado (ESI+) : 534.1481; Análisis calculado para C31H23 3O4S 0.25 H20: C, 69.19; H, 4.40; , 7.81. Encontrado: C, 69.28; H, 4.31; N, 7.73.

Ejemplo 3: Síntesis de ácido l-bencil-5-{ [ (4-tert-butilfenil) sulfonil] amino}-3-fenil-lH-indol-2 -carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-l-bencil-3-feníl-lH-índol-2-carboxilato de etilo y cloruro de 4-tert-butilbencen sulfonilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 3 como un sólido amarillo pálido: 1H RMN (DMSO-dg) d 1.25 (s, 9H) , 5.76 (s, 2H) , 7.05-7.15 (m, 4H) , 7.20-7.30 (m, 5H) , 7.30-7.45 (m, 3H) , 7.50-7.60 (m, 5H) ; EM (ESI) m/z 537 [M-H] " ; EMAR calculado para Caa^ sC^S : 539.2002; encontrado (ESI+) : 539.1999.

Ejemplo 4: Síntesis de ácido l-bencil-5- [ (1, 1' -bifenil-4-ilsulfonil) amino] -3-fenil -lH-indol -2 -carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-l-bencil-3-fenil-lH-indol-2 -carboxilato de etilo y cloruro de bisfenil-4-sulfonilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 3 como un sólido amarillo pálido: XH RMN (DMS0-ds) d 5.76 (s, 2H), 7.02-7.15 (m, 4H) , 7.18-7.48 (m, 10H) , 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.65-7.75 (m, 4H) , 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 9.95 (s, 1H) , 13.00 (br s, 1H) ; EM (ESI ) m/z 557 [M-H]"; EMAR calculado para CS^T^C^S : . 559.1689; encontrado (ESI+) : 559.1674; Análisis calculado para C34H26N204S 05 H20 : C, 71.94; H, 4.79; N, 4.93. Encontrado: C, 71.84; H, 4.71; N, 5.02.

Ejemplo 5: Síntesis de ácido l-metilo-3-fenil-5- ({ [4- (trifluorometoxi) fenil] sulfonil}amino) -lH-indól-2 -carboxílico Etapa 1: Una solución de 5-nitro-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo (1.0 g, 3.23 mmol) y yodometano (2.5 mL, 40.2 mmol) en DMF (25 mL) se trató con Cs2C03 (3.26 g, 10 mmol) y se agitó durante 16 h. La reacción se apagó por la adición de agua y el sólido se colectó y se secó para proporcionar l-metilo-5-nitro-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo como un sólido amarillento (1 1 g, 100%) : ¾ RMN (DMSO-d6) d 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.09 (s, 3H) , 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.40-7.55 (m, 5H) , 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.23 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; EM (El) m/z 325.2 (MH+) .

Etapa 2: El compuesto del título se preparó a partir de l-metilo-5-nitro-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo y cloruro de 4-trifluorometoxi-bencensulfonilo siguiendo los procedimientos del ejemplo 1 Etapa 2 y Etapa 3 como un sólido blanco opaco: XH RMN (DMS0-ds) d 3.95 (s, 3H) , 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.30-7.45 (m, 3H) , 7.50-7.60 (m, 3H) , 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 9.98 (s, 1H) , 13.00 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 489 [M-H] " ; EMA calculado para C23H18F3N205S : 491.0886; encontrado (ESI+) : 491.0878; Análisis calculado para C23Hi7F3N205S 0.4 ¾0 : C, 55.51; H, 3.61; N, 5.63. Encontrado: C, 55.61; H, 3.39; N, 5.77.

Ejemplo 6: Síntesis de 5-{ [ (4-tert-butilfenil) sulfonil] amino} -l-metil-3 -fenil-lH-indol-2 -carboxílico El compuesto del titulo se preparó a partir de 1-metil- 5-nitro-3-fenil-lH-indol-2 -carboxilato de etilo y cloruro de 4-tert-butilbencensulfonilo siguiendo los procedimientos del ejemplo 1 Etapa 2 y Etapa 3 como un sólido amarillo pálido: XH RM (DMS0-de) d 1.25 (s, 9H) , 3.94 (s, 3H) , 7.00-7.10 (m, 1H) , 7.10-7.27 (m, 3H) , 7.27-7.45 (m, 3H) , 7.45-7.62 (m, 5H) , 9.86 (s, 1H) , 12.97 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 461 [M-H]"; EMAR calculado para C2sH27 20S : 463.1689; encontrado (ESI+) : 463.1681; Análisis calculado para C26H26N2O4S 0.15 ¾0: C, 67.12; H, 5.70; N, 6.02. Encontrado: C, 67.05; H, 5.42; N, 5.88.

Ejemplo 7: Síntesis de ácido 5- [ (1, 1' -bifenil-4 ilsulfonil) amino] -l-metil-3 -fenil-lH-indol-2 -carboxílico El compuesto del titulo se preparó a partir de l-metil 5-nitro-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo y cloruro d bisfenil-4-sulfonilo siguiendo los procedimientos del ejemplo 1 Etapa 2 y Etapa 3 como un sólido blanco: 1H RM (DMSO-d6) d 3.94 (s, 3H) , 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.15-7.22 (m, 3H) , 7.25-7.35 (m, 3H) , 7.40-7.57 (m, 4H) , 7.58-7.63 (m, 4H) , 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 9.90 (s, 1H) , 12.96 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 481 [M~H]~; EMAR calculado para C28H23 2O4S : 483.1376; encontrado (ESI+) : 483.1368; Análisis calculado para C2aH22N20S: C, 69.69; H, 4.60; W, 5.81. Encontrado: C, 69.37; H, 4.40; N, 5.64.

Ejemplo 8: Síntesis de N-{ [l-metil-3-fenil-5- ({ [4- (trifluorometoxi) fenil] sulfonil}amino) -lH-indol-2-il] carbonil} -L-leucina Etapa 1: El ácido l-Metil-5-nitro-3-fenil-lH-indol-2-carboxílico se preparó a partir de l-metil-5-nitro-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo por hidrólisis KOH como un sólido amarillento: ¾ RMN (DMSO-d6) d 4.08 (s, 3H) , 7.48-7.55 (m, 5H) , 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.21 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; EM (ESI) m/z 295 [M-H] ~ ; EMAR calculado para Ci6Hi3N204 : 297.0873; encontrado (ESI+) : 297.0867; Análisis calculado para ¾e?12?2?4 0.15 H20: C, 63.32; H, 4.25; N, 9.23. Encontrado: C, 63.34; H, 3.87; N, 9.12.

Etapa 2: Una mezcla de ácido l-metil-5-nitro-3-fenil-lH-indol-2-carbox£lico (0.56 g, 1.9 mmol) , clorohídrato de 1- [3- (dimetilamino) propil-3 -etilcarbodiimida (0.47 g, 2.5 mmol) , y Clorohidrato de éster de metilo de L-leucina (0.40 g, 2.2 mmol) se agitó en CH2C12' (20 mL) . La N-metilmorfolina (1.01 g, 10 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla luego se lavó con HCl 0.05 N y agua. La solución resultante se secó con MgS04 y se concentró. El residuo se disolvió en 30 mL de etanol y un gran exceso de níquel Raney® e hidrazina (0.6 mL, 19 mmol) se agregaron. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h el catalizador luego se removió por filtración a través de una almohadilla corta de Celite®521. El filtrado se concentró para dar 0.65 g (87%) del N- [ (5-amino-l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il) carbonil] -L-leucinato de metilo crudo como un sólido amarillo pálido: EM (ESI ) m/z 394 (MH+) ; EMA calculado para C23H28N3O3: 394.2128; encontrado (ESI+) : 394.2121.

Etapa 3: El compuesto del título se preparó a partir de N- [ (5-amino-l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il) carbonil] -L-leucinato de metilo y cloruro de 4-trifluorometoxibencensulfonilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 3 como un sólido café: ¾ RM (D SO-ds) d 0.79 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 1.35-1.60 (m, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 4.25-4.35 (m, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.25-7.40 (m, 5H) , 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 7.9Hz, 2H) , 8.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 9.99 (s, 1H) , 12.64 (br s, 1H) ; EM (ESI) 779Z 604 (MH+) , EM (ESI) m/z 602 [ -H] ~ ; EMAR calculado para C29H29F3 306S : 604.1727; encontrado (ESI+) : 604.1716; Análisis calculado para C29H28F3N306S 0.4 H20: C, 57.02; H, 4.75; N, 6.96. Encontrado: C, 56.70; H, 4.75; N, 6.94.

Ejemplo 9: Síntesis de N- ({5- [ (1, 1' -bifenil-4-ilsulfonil) amino] -l-metil-3 -fenil-lH-indol-2 - l}carbonil) -L-fenilalanina Etapa 1: El N- [ (5-amino-l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il) carbonil] -L-fenilalaninato de etilo se preparó a partir de ácido l-metil-5~nitro-3-fenil-lH-indol-2-carboxílico y clorohidrato de éster de etilo de L-fenilalanina seguido por el procedimiento del ejemplo 8 Etapa 2 como un sólido amarillo pálido: EM (ESI) m/z 442 (MH+) ; EMAR calculado para C27H28N303: 442.2128; encontrado (ESI+) : 442.2122.

Etapa 2: El compuesto del titulo se preparó a partir de N- [ (5-amino-l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il) carbonil] -L-fenilalaninato de etilo y cloruro de bisfenil -4-sulfonilo seguido por el procedimiento del ejemplo 8 Etapa 3 como un sólido blanco: ¾ RMN (DMSO-d6) d 2.85 (dd, J = 14.0, 10.9 Hz, 1H) , 3.15 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 4.65 (ddd, J = 14.0, 10.9, 4.1 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H) , 7.10-7.30 (m, 11H) , 7.40-7.52 (m, 4H) , 7.69-7.80 (m, 4H) , 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 9.89 (s, 1H) , 12.89 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 630 (MH+) ; EM (ESI) m/z 628 [M-H] " ; EMAR calculado para C37H32N3O5S : 630.2060; encontrado (ESI+) : 630.2053; Análisis calculado para 37H3iN305S 0.5 ¾0: C, 69.58; H, 5.05; N, 6.58. Encontrado: C, 69.46; H, 4.93; N, 6.56.

Ejemplo 10: Síntesis de N- ({5- [ (1, 1' -bifenil-4-ilsulfonil) amino] -l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il}carbonil) -L-leucina El compuesto del título se preparó a partir de N-[(5-amino-l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il) carbonil] -L-leucinato de metilo y cloruro de bisfenil-4-sulfonilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 3 como un sólido café: 1H RMN (DMSO-d6) d 0.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 0.78 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.30-1.60 (m, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 4.25-4.35 (m, 1H) , 7.08 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H) , 7.20-7.32 (m, 6H) , 7.40-7.52 (m, 4H) , 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 12.32 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 596 (MH+) ; EM (ESI) m/z 594 [M-H]"; EMAR calculado para C34H34N3OsS : 596.2217; encontrado (ESI+) : 596.2207; Análisis calculado para C34H33N3O5S 0.5 ¾0: C, 67.53; H, 5.67; N, 6.95. Encontrado: C, 67.27; H, 5.62; N, 6.95.

Ejemplo 11: Síntesis de N- [ (5-{ [ (4-tert-butilfenil) sulfonil] amino} -l-metil-3 -fenil-lH-indol-2-il)carbonil] -L-fenilalanina El compuesto del título se preparó a partir de N-[(5-amino-l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il) carbonil] -L-fenilalaninato de etilo y cloruro de 4-tert-butilbencensulfonilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 3 como un sólido blanco opaco: ¾ RMN (DMSO-d6) d 1.24 (s, 9H) , 2.85 (dd, J = 13.9, 10.9 Hz, 1H) , 3.16 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H) , 3.48 (s, 3H) , 4.66 (ddd, J = 13.9, 10.9, 4.2 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H) , 7.12-7.32 (m, 11H) , 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.98 (d; J = 8.2 Hz, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 12.89 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 610 (MH+) ; EM (ESI) m/z 608 [M-H]-; EMAR calculado para CasHse sOsS : 610.2373; encontrado (ESI+) : 610.2362; Análisis calculado para C35H3SN3O5S 0.7 H20: C, 67.55; H, 5.90; N, 6.75. Encontrado: C, 67.30; H, 5.93; N, 6.80.

Ejemplo 12: Síntesis de N- [ (5-{ [ (4-tert-butilfenil) sulfonil] amino} -l-metil-3 - fenil-lH-indol-2-il) carbonil] -L-leucina El compuesto del título se preparó a partir de N- [ (5-amino-l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il) carbonil] -L-leucinato de metilo y cloruro de 4-tert-butilbencensulfonilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 3 como un sólido blanco opaco: aH RMN (D SO-d6) d 0.78 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.24 (s, 9H) , 1.30-1.60 (m, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 4.25-4.35 (m, 1H) , 7.08 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.25-7.32 (m, 4H) , 7.33-7.40 (m, 2H) , 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.7Hz, 2H) , 8.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 9.85 (s, 1H) , 12.64 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 576 (MH+) ; EM (ESI) m/z 574 [M-H] ~ ; EMAR calculado para C32H38N305S : 576.2530; encontrado (ESI+) : 576.2518; Análisis calculado para CaaHs^OsS 0.5 ¾0: C, 65.73; H, 6.55; N, 7.19. Encontrado: C, 65.41; H, 6.45; N, 7.16.

Ejemplo 13: Síntesis de ácido 1- (1, 1' -bifenil-4-ilmetilo) -5- [ (metilsulfonil) amino] -3-fenil-lH-indol-2-carboxílico Etapa 1: 1 - ( 1 , 1 ' -bifenil -4 -ilmetil ) -5-nitro-3 -fenil -1H-indol-2 -carboxilato de etilo se preparó a partir de 5-nitro-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo y 4-bromometilbifenilo de conformidad a el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa 1 como un sólido amarillento: ¾ RMN (DMSO-dfi) d 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 5.96 (s, 2H) , 7.30-7.32 (m, 14H) , 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.36 (s, 1H) ; EM (ESI) m/z 477 (MH+) ; EMAR calculado para C30H25 2O4 : 477.1815; encontrado (ESI+) : 477.1806; Análisis calculado para C30H24 2O4 : C, 75.62; H, 5.08; N, 5.88. Encontrado: C, 75.25; H, 5.18; N, 5.47.

Etapa 2: 5-amino- 1- (1 , 1 ' -bifenil -4-ilmetilo) -3 -fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo se preparo a partir de 5-nitro-3-fenil-lH-indol-2-carboxxlato de etilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 2 como un sólido amarillento: ¾ RMN (CDC13) d 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.12 (g, J = 7.0 Hz, 2H) , 5.79 (s, 2H) , 6.75-6.85 (m, 2H) , 7.15-7.60 (m, 17H) ; EM (ESI) m/z 447 (MM+) .

Etapa 3: El compuesto del titulo se preparó a partir de 5-amino-l- (1,1' -bifenil-4-ilmetil) -3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo y cloruro de metansulfonilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 3 como un sólido blanco: XH RMN (DMSO-d6) d 2.86 (s, 3H) , 5.87 (s, 2H) , 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.25 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.30-7.40 (m, 3H) , 7.40-7.50 (m, 6H) , 7.58-7.63 (m, 4H) , 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 12.52 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 495 [M-H]~; EMAR calculado para : 497.1533; encontrado (ESI+) : 497.1524; Análisis calculado para C29H24N204S 0.5 ¾0 0.5 ACN: C, 68.49; H, 5.05; N, 6.66. Encontrado: C, 68.05; H, 5.04; N, 7.04.

Ejemplo 14: Síntesis de ácido 1- (1, 1' -bifenil-4-ilmetil) -3-fenil-5- [ (fenilsulfonil) amino] -lH-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-1- (1, 1' -bifenil-4-ilmetil) -3-fenil-lH-indol-2 -carboxilato de etilo y cloruro de fenilsulfonilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 3 como un sólido amarillo pálido: H RMN (DMSO-ds) d 5.81 (s, 2H) ; 7.05-7.10 (m, 1H) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.30-7.40 (m, 2H) , 7.40-7.50 (m, 4H) , 7.50-7.70 (m, 11H) , 9.93 (s, 1H) , 13.03 (br s, 1H) ; ?? (ESI) m/z 557 [M-H] " ; EMAR calculado para Ca^^C^S : 559.1689; encontrado (ESI+) : 559.1688; Análisis calculado para C34H26N2O4S 0.5 H20: C, 71.94; H, 4.79; N, 4.94. Encontrado: C, 71.81; H, 4.79; N, 5.07.

Ejemplo 15: Síntesis de ácido l-benz idril-5- [ (metilsulfonil) amino] -3-fenil-lH-indol-2-carboxílico Etapa 1: El l-benzhidril-5-nitro-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo se preparó a partir de 5-nitro-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo y bromodifenilmetano de conformidad a el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa 1 como un sólido amarillento: XH RMN (CDC13) d 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.20-7.50 (m, 15H) , 7.89 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , EM (ESI) m/z 477 (MH+) ; EMAR calculado para C30H25 2O4: 477.1812; encontrado (ESI+) : 477.1808.

Etapa 2: El 5-amino-l-benzhidril-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo se preparó a partir de l-benzhidril-5-nitro-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 2 como un sólido amarillento ?? (ESI) m/z 447 (MH+) .

Etapa 3: El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-l-benzhidril-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo y cloruro de metansulfonilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 3 como un sólido blanco opaco: ¾ RMN (DMSO-ds) d 2.85 (s, 3H) , 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 4H) , 7.30-7.50 (m, 12H) , 7.91 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 13.21 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 495 [M-H]~; EMAR calculado para C29H25N2O4S : 497.1533; encontrado (ESI+) : 497.1522; Análisis calculado para C29H24 204S 0.7 H20: C, 68.41; H, 5.03; N, 5.50. Encontrado: C, 68.32; H, 4.91; N, 5.70.

Ejemplo 16: Síntesis de ácido l-benzhidril-3 -fenil-5- [ (fenilsulfonil) amino] -lH-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-l-benzhidril-3 -fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo y cloruro de fenilsulfonilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 3 como un sólido amarillo pálido: ¾ RMN (DMSO-d6) d 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6. 78 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 4H) , 7.25-7.30 (m, 2H) , 7.30-7.40 (m, 7H) , 7.40-7.55 (m, 4H) , 7.58-7.68 (m, 3H) , 7.84 (s, 1H) , 9.93 (s, 1H) , 13.19 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 557 [M-H] EMAR calculado para C34H27 2O4S : 559.1689; encontrado (ESI+) : 559.1686; Análisis calculado para C34H26 2O4S 0.6 H20: C, 71.71; H, 4.81; N, 4.92. Encontrado: C, 71.51; H, 4.77; N, 5.11.

Ejemplo 17: Síntesis de ácido l-Bencil-3- (4- tert-butilfenil) -5- ({ [4- (trifluorometoxi) fenil] sulfonil}amino) -lH-indol-2-carboxílico Etapa 1: Una solución de N-bromosuccinimida (0.83 g, 4.7 mmol) en DMF (5 mL) se agregó gota a gota a una solución agitada de 5-nitro-lH-indol~2-carboxilato de etilo (1.0 g, 4.27 mmol) en DMF (5 mL) a 0 ~ 5°C. Después de que la adición se completo, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 1.5 h adicionales. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y el precipitado resultante se colectó y se secó. El sólido seco se re-disolvió en DMF (10 mL) y bromuro de bencilo (0.68 g, 4.0 mmol) y Cs2C03 (6.56 g, 20 mmol) se agregaron sucesivamente. La reacción se agitó durante la noche y luego se diluyó con agua. El producto se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio. La recristalización del acetato de etilo y hexano dio 0.99 g (57%) de l-bencil-3 -bromo-5-nitro-lH-indol-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco opaco: 2H RMKT (DMSO-d6) d 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 5.90 (s, 2H) , 7.00-7.10 (m, 2H) , 7.20-7.35 (m, 3H) , 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 8.25 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; EM (ESI) m/z 403/405 (MH+) .

Etapa 2: Una mezcla de l-bencil-3-bromo-5-nitro-lH-indol-2-carboxilato de etilo (0.40 g, 1 mmol) , ácido 4-tert-butilbencenborónico (0.36 g, 2 mmol), carbonato de sodio acuoso 2M (5mL) , tetraquis (trifenilfosfina) aladio (O) (0.20 g, 0.17 mmol) en etanol (5 mL) y tolueno (5 mi) se calentó a 65°C durante 16 h y luego se enfrió. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 1N y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La cromatografía de gel de sílice instantánea usando 5-25% de acetato de etilo/hexano dio 0.41 g (90%) de l-bencil-3- (4-tert-butilfenil) -5-nitro-lH-indol-2-carboxilato de etilo como un sólido amarillento: XH RM (DMSO-d6) d 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.36 (s, 9H) , 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 5.89 (s, 2H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.22-7.45 (m, 3H) , 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8. 5 Hz, 2H) , 7.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 8.22 (dd, J = 11.2, 2.1 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; EM (ESI) m/z 457 (MH+) ; EMAR calculado para C28H29N204 : 457.2128; encontrado (ESI+) : 457.2114; Análisis calculado para C28H28 2O4 : C, 73.66; H, 6.18; N, 6.14. Encontrado: C, 73.48; H, 6.30; N, 5.97.

Etapa 3: El 5-amino-l-bencil-3- (4-tert-butilfenil) -1H-indol-2 -carboxilato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-3- (4-tert-butilfenil) -5-nitro-lH-indol-2 -carboxilato de etilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 2 como un sólido amarillento pálido: ¾ RMN (D SO-d6) d 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.34 (s, 9H) , 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 5.69 (s, 2H) , 6.60-6.65 (m, 1H) , 6.74 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.20-7.32 (m, 5H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz , 2H) ; EM (ESI) m/z 427 (MH+) ; EMAR calculado para C28H3iN202 : 427.2386; encontrado (ESI+) : 427.2375.

Etapa 4: El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-l-bencil-3- (4-tert-butilfenil) -lH-indol-2-carboxilato de etilo y cloruro de 4-trifluorometoxi-bencensulfonilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 3 como un sólido ligeramente coloreado: ¾ RMN (DMSO-d6) d 1.34 (s, 9H) , 5.76 (s, 2H) , 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 4H) , 7.15-7.35 (m, 5H) , 7.42 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 9.95 (s, 1H) , 12.50 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 623 (MH+) ; EM (ESI) m/z 621 [M-H]"; EMAR calculado para C33H30F3 2O5S : 623.1825; encontrado (ESI+) : 623.1813; Análisis calculado para C33H29F3N2O5S 0.25 H20: C, 63.20; H, 4.74; N, 4.47. Encontrado: C, 63.15; H, 4.58; N, 4.58.

Ejemplo 18: Síntesis de ácido l-bencil-5- [ (fenilsulfon.il) amino] -1H, l'H-3, 5' -biindol-2 -carboxílico Etapa 1: El l-bencil-5 -nitro-lH, 1 ' H-3 , 5 ' -biindol-2 -carboxilato de etilo se preparó a partir de l-bencil-3-bromo-5-nitro-lH-indol-2-carboxilato de etilo y ácido indol-5-borónico seguido por el procedimiento del ejemplo 17 Etapa 2 como un sólido amarillento: ¾ RMN (DMSO-d6) d 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 5.89 (s, 2H) , 6.52 (t, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.20 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) , 7.22-7.35 (m, 3H) , 7.42 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.6S (s, 1H) , 7.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 8.21 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 11.23 (s, 1H) ; EM (ESI) m/z 440 (MH+) EM (ESI) m/z 438 [?-?G; EMAR calculado para C26H22N3O4 : 440.1608; encontrado (ESI+) : 440.1596; Análisis calculado para C2SH21N3O 0.25 ¾0: C, 70.34; H, 4.88; N, 9.47. Encontrado: C, 70.23; H, 4.89; N, 9.58.

Etapa 2: El 5-amino-l-bencil-lH, l'H-3 , 5' -biindol-2-carboxilato de etilo se preparó a partir de l-bencil-5-nitro-1H, l'H-3, 5' -biindol-2-carboxilato de etilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 2 como un sólido blanco: ¾ RMN (DMSO-ds) d 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 5.81 (s, 2H) , 6.47 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.10-7.50 (m, 8H) , 7.58 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 9.28 (br s, 2H) , 11.18 (s, 1H) ; EM (ESI) m/z 410 (MH+) ; EMAR calculado para C2SH24N3O2 : 410.1867 encontrado (ESI+) : 410.1858; Análisis calculado para C26H23 302 1.0 TEA: C, 64.24; H, 4.62; N, 8.03. Encontrado: C, 63.85; H, 4.77; N, 7.91.

Etapa 3 : El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-l-bencil-lH, 1' H-3 , 5 ' -biindol-2-carboxilato de etilo y cloruro de fenilsulfonilo seguido por el procedimiento del ejemplo 1 Etapa 3 como un sólido gris: 1H RMN (DMSO-d6) d 5.75 (s, 2H) , 6.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) , 7.00-7.10 (m, 4H) , 7.18-7.32 (m, 3H) , 7.36-7.46 (m, 3H) , 7.45-7.55 (m, 3H) , 7.60-7.68 (m, 3H) , 9.88 (s, 1H) , 11.14 (s, 1H) , 12.80 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 522 (MH+) ; EM (ESI) m/z 520 [M-H]~; EMAR calculado para C30H24N3O4S: 522.1485; encontrado (ESI+) : 522.1473; Análisis calculado para C30H23N3O4S 0.5 H20 0.5 ACN: C, 67.56; H, 4.66; N, 8.90. Encontrado: C, 67.54; H, 4.57; N, 8.76.

Ejemplo 19: Síntesis de ácido 3 -fenil-5- ({ [4-(trifluorometoxi) fenil] sulfonil}amino) -lH-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 5-nitro-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo y cloruro de 4-trifluorometoxi -bencensulfonilo siguiendo los procedimientos del ejemplo 1 Etapa 2 y Etapa 3 como un sólido café oscuro: ¾ RMN (DMS0-d6) d 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H) , 7.28-7.42 (m, 6H) , 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 9.94 (s, 1H) , 11.84 (s, 1H) , 12.89 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 475 [M-H]" EMAR calculado para C22HigF3 205S : 477.0730; encontrado (ESI+) : 477.0719; Análisis calculado para C22Hi5F3N205S 0.15 H20: C, 55.15; H, 3.22; N, 5.85. Encontrado: C, 54.95; H, 3.23; ?G, 5.93.

Ejemplo 20: Síntesis de ácido 5-{[(4-tet-butilfenil) sulfonil] amino} -3 -fenil-lH-indol-2 -carboxílico El compuesto del titulo se preparó a partir de 5-nitro- 3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo y cloruro de 4-tert-butilbencensulfonilo siguiendo los procedimientos del ejemplo 1 Etapa 2 y Etapa 3 como un sólido gris: ¾ M (DMSO-ds) d 1.25 (s, 9H) , 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H) , 7.26-7.45 (m, 6H) , 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 9.81 (s, 1H) , 11.79 (s, 1H) , 12.42 (br s, 1H) ; EM (ESI) m/z 447 [M-H]"; EMAR calculado para C25H25N2O4S : 449.1533; encontrado (ESI+) : 449.1524; Análisis calculado para C25H24N204S 0.25 H20: C, 66.27; H, 5.45; N, 6.18. Encontrado: C, 65.98; H, 5.34; N, 6.14.

Ejemplo 21: Síntesis de ácido 5- [ (1, 1' -bifenil-4-ilsulfonil) amino] -3-fenil-lH-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 5-nitro-3-fenil-lH-indol-2-carboxilato de etilo y cloruro de bisfenil -4-sulfonilo siguiendo los procedimientos del ejemplo 1 Etapa 2 y Etapa 3 como un sólido gris: ¾ RMN (DMSO-d6) d 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H) , 7.25-7.55 (m, 9H) , 7.68-7.75 (m, 4H) , 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 9.86 (s, 1H) , 11.80 (s, 1H) , 12.86 (br s, 1H) ; EM (ESI ) m/z 467 [M-H] " ; EMAR calculado para C27H19 2O4S : 467.1068; encontrado (ESI-): 467.1062; Análisis calculado para C27H2o 204S 0.3 H20: C, 68.43; H, 4.38; N, 5.91. Encontrado: C, 68.07; H, 4.27; N, 6.16.

Ejemplo 22: Separación por Exclusión Primaria para la Inhibición de PAI-1. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO a una concentración final de 10 mM, luego se diluyeron 100X en solución amortiguadora fisiológica. Se inició el ensayo inhibidor por la adición del compuesto de prueba (1-100 µ? concentración final, concentración máxima de DMSO de 0.2%), en una solución amortiguadora con un pH de 6.6 que contiene inhibidor 1 activador de plasminógeno humano recombinante 140 nM (PAI-1; Molecular Innovations, Royal Oak, MI) . Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se agregaron 70 nM de un activador de plasminógeno de tejido humano recombinante (tPA) , y la combinación del compuesto de prueba, se incuba el PAI-1 y tPA por 30 minutos adicionales. Después de la segunda incubación, Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT) , un substrato cromogénico para tPA, se agrega y se lee la absorbancia a 405 nm a 0 y 60 minutos. La inhibición relativa PAI-1 es igual a la actividad residual tPA en presencia de los compuestos de prueba y PAI-1. Los tratamientos de control incluyen la inhibición completa de tPA por PAI-1 a la relación molar empleada (2:1), y la ausencia de cualquier efecto del compuesto de prueba sobre el tPA solamente.

Ejemplo 23: Ensayo para determinar el IC50 de la Inhibición de PAI-1. Este ensayo se basa en la interacción no disociable por SDS entre el tPA y el PAI-1 activo. Las placas de ensayo se recubren inicialmente con tPA humano (10 µ9/p?1) . Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO a 10 mM, luego se diluyen con solución amortiguadora fisiológica (pH 7.5) hasta una concentración final de 1-50 µ . Se incuban los compuestos de prueba con PAI-1 humano (50 ng/ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente . La placa recubierta con tPA se lava con una solución de Tween 20 al 0.05% y BSA al 0.1%, luego se bloquea la placa con una solución de BSA al 3%. Se agrega luego una alícuota de la solución del compuesto de prueba/solución PAI-1 a la placa recubierta con tPA, se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lava. El PAI-1 activo enlazado a la placa se evalúa al agregar una alícuota de una dilución 1:1000 del anticuerpo monoclonal 33B8 contra el PAI-1 humano, e incubar la placa a temperatura ambiente durante 1 hora (Molecular Innovations, Royal Oak, MI) . Se lava de nuevo la placa, y una solución de conjugado de fosfatasa alcalina-IgG anti-ratón se agrega a una dilución de 1:50,000 en suero de cabra. Se incuba la placa por 30 minutos a temperatura ambiente, se lava, y se agrega una solución de substrato de fosfatasa alcalina. La placa se incuba 45 minutos a temperatura ambiente, y se determina el desarrollo del color a 405 nm de OD. La cuantificación del PAI-1 activo enlazado a tPA a concentraciones variables del compuesto de prueba se usa para determinar el IC50. Se analizan los resultados usando una ecuación logarítmica de mejor ajuste. La sensibilidad del ensayo es de 5 ng/ml de PAI-1 humano cuando- se determina de una curva estándar en el intervalo de 0-100 ng/ml. Los compuestos representativos de la presente invención inhiben el activador de plasminogeno del inhibidor 1 como se resume en la tabla 1. TABLA 1 Compuesto del ICso % de % de ej em lo µ? inhibición inhibición @25 @10µ? µ? 1 8.3 33 81 2 8 43 3 28.7 41 82 4 23.0 44 61 5 19 Compuesto del' IC50 % de % de ej emplo µ? inhibición inhibición @25 @10µ µ? 6 46 7 11 68 8 18 73 9 8· 73 10 15 74 11 15 77 12 14. 64 13 24 62 14 28.0 77 87 15 10 36 16 68 89 17 43 84 18 19 55 19 12 50 20 28.4 20 81 21 19.5 29 86 Aunque la invención anterior se ha descrito en detalle a manera de ejemplo para los propósitos de claridad de entendimiento, será evidente para el técnico que se abarcan ciertos cambios y modificaciones por la descripción y se pueden practicar sin experimentación indebida dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, las cuales se presentan a manera de ilustración y no de limitación. Todas las publicaciones y documentos de patente antes mencionados se incorporan por ello como referencia en su totalidad, para todos los propósitos al mismo grado como se cada uno estuviera designado en lo individual . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones

1. Un compuesto que tiene la fórmula: Fórmula 1 o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X es 0 u NH; Ri y R2 son independientemente, hidrógeno, alquilo Cx-C3, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C7-Cn, arilalquilo, carboxialquilo, arilo C6-Cio o heterociclo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C8 o -C(=0) alquilo Aa es arilo C6-C10 o heterociclo; y A2 es alquilo Cx-Cs, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo C7-Cn, arilo C6-Ci0, o heterociclo; los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo o parte de los grupos son opcionalmente substituidos .

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Aa es un aminoácido.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque Aa es L-leu o L-Phe.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo .

5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque ¾. es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8/ bicicloalquilo C7-Cxi, carboxialquilo o arilo C3-Ci0-

6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Rx es hidrógeno, alquilo Ca-C3, aralquilo no substituido, arilalquilo en donde el anillo del grupo arilo es substituido con arilo o el grupo alquilo de arilalquilo es substituido por arilo.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque ¾. es hidrógeno, bencilo no substituido, bencilo en donde el anillo de bencilo es substituido con fenilo, alquilo Ci-C3 no substituido o alquilo Ci-C3 substituido con benzhidrilo .

8. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque A2 es alquilo, quinolina, arilo no substituido o arilo substituido con 0CF3, substituido con OCF3, alquilo o arilo.

9. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones l a 7, caracterizado porque R3 es hidrógeno, alquilo Ca-C3 opcionalmente substituido con halógeno, -CN o alcoxi C1-C3.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- { [l-metil-3 -fenil-5- ( { [4- (trifluorometoxi) fenil] sulfonil}amino) -lH-indol-2-il] carbonil } -L-leucina o una forma de sal o éster f rmacéuticamente aceptable del mismo; N- ({5- [ (1, 1' -bifenil-4-ilsulfonil) amino] -l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il}carbonil) -L-fenilalanina o una forma de sal o éster f rmacéuticamente aceptable del mismo; N- ( {5- [ (1, 1-bifenil-4-ilsulfonil) amino] -l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il}carbonil) -L-leucina o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; N-[(5-{ [ (4-tert-butilfenil) sulfonil] amino} -l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il) carbonil] -L-fenilalanina o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo o N-[(5-{[(4-tert-butilfenil ) sulfonil] amino} -l-metil-3-fenil-lH-indol-2-il) carbonil] -L-leucina o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ácido l-bencil-3-fenil-5- ({ [4- (trifluorometoxi) fenil] sulfonil }amino) -lH-indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido l-bencil-3-fenil-5- [ (quinolin-8-ilsulfonil) amino] -1H- indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 1-bencil-5- { [ (4-tert-butilfenil) sulfonil] amino} -3-fenil-lH-indol-2-carboxllico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido l-bencil-5- [ (1, 1' -bifenil-4-ilsulfonil) amino] -3-fenil-lH-indol-2-carbox£lico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo o ácido l-metil-3-fenil-5- ({ [4- (trifluorometoxi) fenil] sulfonil}amino) -lH-indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo .

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ácido 5-{[(4-tert-butilfenil) sulfonil] amino} -l-metil-3 ~fenil-lH-indol-2 -carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 5- [ (1, 1' -bifenil-4-ilsulfonil) amino] -l-metil-3-fenil-lH-indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 1- (1, 1' -bifenil-4-ilmetil) -5- [ (metilsulfonil) mino] -3-fenil-lH-indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 1- (1, 1' -bifenil-4-ilmetil) -3-fenil-5- [ (fenilsulfonil) amino] -lH-indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; o ácido 1-benzhidril-5- [ (metilsulfonil) amino] -3-fenil-lH-indol~2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ácido l-benzhidril-3-fenil-5- [ (fenilsulfonil) amino] -lH-indol-2-carboxilico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 1-bencil-3- (4-tert-butilfenil) -5- ({ [4-(trifluorometoxi) fenil] sulfonil}amino) -lH-indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido l-bencil-5- [ (fenilsulfonil) amino] -1H, l'H-3 , 5 ' -biindol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido 3 -fenil-5- ( { [4-(trifluorometoxi) fenil] sulfonil}amino) -lH-indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo o ácido 5- {[ (4-tert-butilfenil) sulfonil] amino} -3-fenil-lH-indol-2-carboxílico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ácido 5- [ (1 , 1 ' -bifenil-4-ilsulfonil) amino] -3-fenil-lH-indol-2-carbox£lico o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un método para inhibir la actividad PAI-1, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. Un método para tratar una enfermedad relacionada con PAI-1, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad relacionada con PAI-1 es deterioro del sistema fibrinolítico .

18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad relacionada con PAI-1 es trombosis, trombosis arterial, fibrosis pulmonar, isquemia del miocardio, apoplejía, complicaciones tromboembólicas de la cirugía, enfermedad cardiovascular, formación de placas ateroescleróticas , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, síndrome de ovario poliquístico, diabetes, enfermedad de Alzheimer, o cáncer.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la trombosis se selecciona del grupo que consiste de trombosis arterial, trombosis cerebral, y trombosis de vena profunda.

20. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad relacionada con PAI-1 es enfermedad cardiovascular causada por diabetes mellitus no dependiente de insulina en un sujeto.

21. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad relacionada con PAI-1 es diabetes .

22. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 15 a 21, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva es desde 25 mg/kg/día hasta 200 mg/kg/dia .

23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

24. Un método para tratar trombosis, fibrilación atrial, fibrosis pulmonar, complicaciones tromboembólicas de la cirugía, apoplejía, isquemia del miocardio, formación de placas ateroescleróticas , enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fibrosis renal, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14.