BRPI0708233A2

BRPI0708233A2 - indolpiridinas

Info

Publication number: BRPI0708233A2
Application number: BRPI0708233-9A
Authority: BR
Inventors: Matthias Vennemann; Thomas Bor; Juergen Braunger; Astrid Zimmermann; Volker Gekeler
Original assignee: 4Sc Ag
Priority date: 2006-02-22
Filing date: 2007-02-21
Publication date: 2011-05-24
Also published as: TW200815441A; CN101389628B; JP2009527533A; KR20080098043A; US20090233902A1; IL193625A0; US8530493B2; EP2824105A1; EP3862354A1; EP2824105B1; EA015150B1; EP1996592A1; HK1205510A1; WO2007096393A1; IL193625A; AR059609A1; TWI377207B; CA2643488C; ZA200808070B; EA200801739A1

Abstract

INDOLPIRIDINAS. A presente invenção refere-se a compostos de uma certa fórmula I, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados indicados no relatório descritivo, são compostos eficazes com atividade antiproliferativa e/ou indutora de apoptose.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INDOLPIRIDl NAS".

Campo do Pedido de Invenção

A presente invenção refere-se a derivados de indolopiridina, quepodem ser usados na indústria farmacêutica para a produção de composi-ções farmacêuticas.

Fundamentos da Técnica Conhecida

No documento Hotha et al., Angew. Chem. 2003, 115, 2481-2484 o composto indolpiridina HR22C16 está descrito como inibidor da divi-são celular vetorizando Eg5.

O documento EP357122 contém, inter alia, derivados de indolo-piridina, benzofuranopiridina e benzotienopiridina como compostos citostáticos.

Nos Pedidos Internacionais W09632003 e W00228865 estãodescritos derivados de indolopiridina com atividade inibitória de PDE.

No Pedido Internacional WO 2004/004652, inter alia, está descri-ta a trans-10-(3-hidróxi-fenil)-2-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclo-penta[b]fIuoreno-1,3-diona em um complexo cristalizado com a proteína defuso de quinesina (KSP).

No pedido US 2005/0004156 estão descritos derivados de indo-lopiridina, especificamente derivados de monastrolina, como inibidores de Eg5.

Em Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 6094-6111 estão descritas te-trahidro-3-carbolinas como inibidores de Eg5.

Em J. Org. Chem., vol. 59, n9 6, 1994, p. 1583-1585 e Chem.Pharm. Bull., vol. 42, n° 10, 1994, pp. 2108-2112 está descrita a reação deácidos tetrahidro-B-carbolina-3-carboxílics com isocianatos e isotiocianatos.

Em J. Med. Chem., vol. 46, n° 21, 2003, pp. 4525-4532 estãodescritos derivados de indolopiridina com atividade inibitória de PDE5.

O Pedido Internacional WO 2005/089752 descreve derivados decarbolina tetracíclica como inibidores da produção de VEGF.

O documento DE19744257 descreve 2H-pirrolo[3,4-c]-beta-carbolinas como inibidores da tirosina quinase, que podem ser usados notratamento de doenças malignas.Descrição da Invenção

Foi agora descoberto que os derivados de indolpiridina, que es-tão descritos mais detalhadamente abaixo, diferem dos compostos da técni-ca anterior por aspectos estruturais não previstos e têm propriedades sur-preendentes e particularmente vantajosas.

Assim, por exemplo, os compostos de acordo com esta invençãopodem agir como inibidores da quinesina Eg5.

De forma mais detalhada, foi inesperadamente descoberto queesses derivados são inibidores potentes e altamente eficazes de (hiper) pro-liferação celular e/ou indutores específicos para o ciclo celular de apoptoseem células cancerosas. Por conseguintes, esses compostos podem ser par-ticularmente úteis para tratar doenças (hiper)proliferativas e/ou distúrbiossensíveis à indução de apoptose, principalmente câncer. Por terem um mo-do de ação específico para o ciclo celular, esses derivados devem ter umíndice terapêutico mais alto comparados a drogas quimioterapêuticas tradi-cionais que atacam moléculas celulares básicas como DNA.

Portanto, por exemplo, espera-se que os compostos de acordocom esta invenção sem úteis em terapia de câncer vetorizada.

A invenção refere-se portanto em um primeiro aspecto (aspectoA) a compostos de fórmula I

onde

R1 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alqui-nila, 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila, ou 2-7C-alquila substituída com R11, ondeR11 é -N(R111 )R112, ou halogênio, ondeR111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila,3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, hidróxi-2-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, 1N-(1-4C-alquil)-pirazolila, 1 N-(H)-pirazolila, isoxazolila,ou 1 -4C-alquila completamente ou parcialmente substituída com flúor,

R112 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, ou 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila,

ou R111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, onde

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tio-morfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, homo-piperidin-1 -ila, 4N-(R113)-piperazin-1 -ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1 -ila,2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila,imidazol-1-ila, triazol-1-ila, ou tetrazol-1-ila, onde

R113 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloal-quil-1-4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonila, amidino, ou 1-4C-alquila completa-mente ou parcialmente substituída com flúor,

onde o referido Het pode ser opcionalmente substituído com umou dois substituintes independentemente selecionados de flúor e 1-4C-alquila,

R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, trifluormetila, 1-4C-alcóxi, ou hidroxila,

R3 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, trifluormetila ou 1-4C-alcóxi,

R4 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,

R5 é 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluormetila, ciano,hidroxila, fenil-1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxi-2-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alcóxi, ou 1-4C-alcóxi, completamenteou predominantemente substituído com flúor,

R6 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-ses compostos.

A invenção também refere-se, emum segundo aspecto (aspectoB), que é uma modalidade do aspecto A, a compostos de fórmula I,onde

R1 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alqui-la, ou 2-7C-alquila substituída com R11, onde

R11 é -N(R111 )R112, ou halogênio, ondeR111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloal-quil-1 -4C-alquila, hidróxi-2-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, ou 1-4C-alquila completamente ou parcialmente substituída com flúor,

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tio-morfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, homo-piperidin-1 -ila, 4N-(R113)-piperazin-1 -ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1 -ila,pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila, triazol-1-ila, ou tetrazol-1-ila, onde

R3 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, trifluormetila ou 1-4C-alcóxi,

R4 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,

R5 é 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluormetila, ciano,hidroxila, fenil-1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxi-2-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alcóxi, ou 1-4C-alcóxi, completamenteou predominantemente substituído com flúor,

A invenção também refere-se, em um terceiro aspecto (aspectoC), que também é uma modalidade do aspecto A, a compostos de fórmula I,onde

R1 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alqui-10 Ia, ou 2-7C-alquila substituída com R11, ondeR11 é -N(R111)R112, onde

R111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-ciclo-alquil-1-4C-alquila,

R112 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-ciclo-alquil-1 -4C-alquila,

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tio-morfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-pipera-zin-1 -ila, pirrol-1 -ila, pirazol-1 -ila, imidazol-1 -ila ou triazol-1 -ila, onde

R113 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-

alquila,

R3 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, trifluormetila ou 1-4C-alcóxi,

R4 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,

R5 é 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluormetila, ciano,hidroxila, fenil-1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxi-2-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alcóxi, ou 1-4C-alcóxi, completamenteou predominantemente substituído com flúor,R6 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,

e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros desses compos-tos.

Conforme usado neste relatório, "alquila" isolado ou como partede um outro grupo refere-se a grupos hidrocarboneto alifático saturado decadeia reta e ramificada tendo os números indicados de átomos de carbono,tais como por exemplo:

1-4C-Alquila é um radical alquila de cadeira reta ou ramificadacom 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos são os radicais butila, isobutila,sec-butila, ter-butila, propila, isopropila, etila e metila, dos quais propila, iso-propila, e, particularmente, etila e metila devem ser mais especialmentemencioandos.

2-7C-Alquila é um radical alquila de cadeira reta ou ramificadacom 2 a 7 átomos de carbono. Exemplos são os radicais heptila, isoheptil (5-metilhexila), hexila, isohexil (4-metilpentila), neohexil (3,3-dimetilbutila), pen-tila, isopentil (3-metilbutila), neopentil (2,2-dimetilpropila), butila, isobutila,sec-butila, ter-butila, isopropila, e, em particular, os radicais propila e etila.

2-4C-Alquila é um radical alquila de cadeira reta ou ramificadacom 2 a 5 átomos de carbono. Exemplos são os radicais butila, isobutila,sec-butila, ter-butila, isopropila, e, particularmente os radicais propila e etila.

Halogênio no contexto da presente invenção é iodo, ou, em par-ticular, bromo, cloro ou flúor.

1 -4C-Alcóxi representa radicais que, além do átomo de oxigênio,contêm um radical alquila de cadeia ou ramificada com 1 a 4 átomos de car-bono. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais butóxi, isobu-tóxi, sec-butóxi, ter-butóxi, propóxi, isopropóxi, etóxi e metóxi, dos quais pro-póxi, isopropóxi, e, particularmente, etóxi e metóxi devem ser mais especi-almente mencionados.

O termo "cicloalquila" isolado ou como parte de um outro gruporefere-se a um grupo hidrocarboneto alifático saturado monocíclico tendo osnúmeros indicados de átomos de carbono no anel, tais como por exemplo:

3-7C-Cicloalquila significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,ciclohexila e cicloheptila, of which ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila de-vem ser em particular mencionados.

3-7C-Cicloalquil-1-4C-alquila significa um dos radicais 1-4C-alquila acima mencionados, que é substituído com um dos radicais 3-7C-cicloalquila acima mencionados. Exemplos que podem ser mencionados sãoos radicais 3-7C-cicloalquilmetila, tais como por exemplo ciclopropilmetila,ciclobutilmetila ou ciclopentilmetila, of which ciclopropilmetil deve ser em par-ticular mencionado.

2-4C-Alquenila é um radical alquenil de cadeia reta ou ramifica-da com 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos são os radicais 2-butenil, 3-butenil (homoalila), 1-propenila, 2-propenil (alila) e ethenil (vinila).

2-4C-Alquinila é um radical alquinila de cadeia reta ou ramifica-da com 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos são os radicais 2-butinila, 3-butinil (homopropargila), 1-propinila, 2-propinil (propargila), 1-metil-2-propinil(1 -metil-propargila) e etinila.

2-4C-Alcóxi representa radicais que, além do átomo de oxigênio,contêm um radical alquila de cadeia reta ou ramificada com 2 a 4 átomos decarbono. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, ter-butóxi, propóxi, isopropóxi e particularmente os radi-cais etóxi.

1-4C-Alcóxi-2-4C-alcóxi representa um dos radicais 2-4C-alcóxiacima mencionados, que é substituído com um dos radicais 1-4C-alcóxi aci-ma mencionados. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais 2-metoxietóxi, 2-etoxietóxi e 2-isopropoxietóxi.

Hidróxi-2-4C-alcóxi representa um dos radicais 2-4C-alcóxi aci-ma mencionados, que é substituído com um radical hidroxila. Exemplos quepodem ser mencionados são os radicais 2-hidroxietóxi e 3-hidroxipropóxi.

3-7C-Cicloalcóxi significa ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopenti-lóxi, ciclohexilóxi ou cicloheptilóxi, dos quais ciclopropilóxi, ciclobutilóxi e ci-clopentilóxi devem ser em particular mencionados.

3-7C-Cicloalquil-1-4C-alcóxi significa um dos radicais 1-4C-alcóxi acima mencionados substituído com um dos radicais 3-7C-cicloalquilaacima mencionados. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais

3-7C-cicloalquilmetóxi, tais como por exemplo ciclopropilmetóxi, ciclobutilme-tóxi ou ciclopentilmetóxi, dos quais ciclopropilmetóxi deve em particular sermencionado.

1-4C-alcóxi completamente ou predominantemente substituídocom flúor é, por exemplo, o radical 2,2,3,3,3-pentafluorpropóxi, perfluoretóxi,1,2,2-trifluoretóxi e em particular 1,1,2,2-tetrafluoretóxi, 2,2,2-trifluoretóxi,trifluormetóxi e difluormetóxi, dos quais os radicais trifluormetóxi e difluorme-tóxi são preferidos. "Predominantemente" neste contexto significa que maisda metade dos átomos de hidrogênio dos grupos 1-4C-alcóxi são substituí-dos com átomos de flúor.

Fenil-1 -4C-alcóxi representa um dos radicais 1-4C-alcóxi acimamencionados, que é substituído com um radical fenila. Exemplos que podemser mencionados são os radicais fenetóxi e benzilóxi.

1 -4C-Alquilcarbonila é um grupo carbonila, ao qual um dos radi-cais 1-4C-alquila acima mencionados está ligado. Um exemplo é o radicalacetil (CH3CO-).

1N-(1-4C-alquil)-pirazolila ou 1 N-(H)-pirazolila, respectivamente,representa um radical pirazolila que é substituído no átomo de nitrogênio doanel na posição 1 com 1 -4C-alquila ou hidrogênio, respectivamente; tal comoespecialmente o radical 1 -metil-pirazol-5-ila ou 1 -metil-pirazol-3-ila.

Como 1-4C-alquila completamente ou parcialmente substituídacom flúor, por exemplo, os radicais 2,2,3,3,3-pentafluorpropila, perfluoretila,1,2,2-trifluoretila, 1,1,2,2-tetrafluoretila, 2,2,2-trifluoretila, trifluormetila, diflu-ormetila, monofluormetila, 2-fluoretila e 2,2-difluoretila podem ser menciona-dos, particularmente os radicais 2,2,2-trifluoretila, 2,2-difluoretila e 2-fluore-tila.

Het é opcionalmente substituído com um ou dois substituintesindependentemente selecionados de 1-4C-alquila e flúor, e é piperidin-1-ila,morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tiomorfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1-ila, 2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 1,2,3,6-tetrahi-dropiridin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila, triazol-1-ila, ou tetra-zol-1-ila, onde

R21 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloal-quil-1-4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonila, amidino, ou 1-4C-alquila completa-mente ou parcialmente substituída com flúor,

em particular

R21 é hidrogênio, 1-3C-alquila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-2C-alquilcarbonila, ou parcialmente substituída com flúor 1-3C-alquil (porexemplo 2-fluoretila, 2,2,2-trifluoretila ou, particularmente, 2,2-difluoretila).

Em uma primeira modalidade, Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila ou azetidin-1-ila.

Em uma segunda modalidade, Het é 4N-(R113)-piperazin-1-ila,

onde

R21 é hidrogênio, metila, etila, isopropila, ciclopropila, ciclopro-pilmetila, 1-2C-alquilcarbonila, 2-fluoretila, 2,2,2-trifluoretila ou 2,2-difluore-tila;

tal como por exemplo 4-metil-piperazin-1-ila ou 4-acetil-pipera-zin-1-ila.

Em uma terceira modalidade, Het é opcionalmente substituídocom um ou dois substituintes independentemente selecionados de metila eflúor, e é piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila ou homopiperidin-1-ila;tal como por exemplo piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou azetidin-1-ila, ou 4-metil-piperidin-1-ila, 4-flúor-piperidin-1-ila, 4,4-diflúor-piperidin-1-ila, (S)-3-flúor-pirrolidin-1-ila, (R)-3-flúor-pirrolidin-1-ila, 3,3-diflúor-pirrolidin-1-ila, 3-flúor-azetidin-1 -ila ou 3,3-diflúor-azetidin-1 -ila.

Em uma quarta modalidade, Het é pirazol-1-ila, imidazol-1-ila outriazol-1-ila, especialmente imidazol-1-ila.

Em uma quinta modalidade, Het é 2,5-dihidro-pirrol-1-ila ou1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ila.

Amino-1-4C-alquila significa os radicais 1-4C-alquila acima men-cionados que são substituído com um grupo amino. Exemplos que podemser mencionados são os radicais aminometila, 2-aminoetila e 3-aminopropila.Hidróxi-2-4C-alquila significa radicais 2-4C-alquila acima men-cionados que são substituídos com um grupo hidroxiia. Exemplos que po-dem ser mencionados são os radicais 2-hidroxietila e 3- hidroxipropila.

1-4C-Alcóxi-2-4C-alquila significa os radicais 2-4C-alquila acimamencionados que são substituídos com um dos radicais 1-4C-alcóxi acimamencionados. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais 2-metoxietila e 3-metoxipropila.

Radicais mono- ou di-1-4C-alquilamino contêm, além do átomode nitrogênio, um ou dois dos radicais1-4C-alquila acima mencionados. E-xemplos que podem ser mencionados são radicais mono-1-4C-alquilamino,como radicais metilamino, etilamino ou isopropilamino, e di-1-4C-alquilami-no, como dimetilamino, dietilamino ou diisopropilamino.

Mono- ou di-1-4C-alquilamino-1-4C-alquila representa um dosgrupos 1-4C-alquila acima mencionados, que é substituído com um dos gru-pos mono- ou di-1-4C-alquilamino acima mencionados. Exemplos que po-dem ser mencionados são os radicais metilamino-metila, dimetilamino-meti-la, 2-metilamino-etila, 2-dimetilamino-etila, 3-metilamino-propila ou 3-dimetil-amino-propila.

4N-(R113)-piperazin-1-ila ou 4N-(R113)-homopiperazin-1-il sig-nifica um radical piperazin-1-ila ou homopiperazin-1-ila, respectivamente,que é substituído com R113 no átomo de nitrogênio do anel na posição 4.

O termo 2-(R11)-etila significa etila que é substituída na posição2 com R11. O termo 3-(R11)-propila significa propila que é substituída naposição 3 com R11. O termo 4-(R11)-butila significa butila que é substituídana posição 4 com R11.

Em geral e a menos que de outra forma mencionado, os radicaisheterocíclicos incluem todas as formas isoméricas possíveis dos mesmos,por exemplo, os isômeros posicionais dos mesmos. Assim, por exemplo, otermo triazol-1-il inclui [1,2,3]triazol-1-ila, [1,3,4]triazol-1-il e [1,2,4]triazol-1-ila, ou o termo isoxazolil inclui isoxazol-3-ila, isoxazol-4-il e isoxazol-5-ila.

Constituentes que são opcionalmente substituídos conformemencionado neste relatório, podem ser substituídos, a menos que de outraindicado, em qualquer posição possível.

A menos que de outra indicado, os radicais carbocíclicos men-cionados neste relatório podem ser substituídos com seus substituintes ougrupos moleculares parentais em qualquer posição possível.

Os grupos heterocílicos mencionados neste relatório podem sersubstituídos com seus substituintes dados ou com grupos moleculares pa-rentais, a menos que de outra indicado, em qualquer posição possível, talcomo por exemplo em qualquer átomo de carbono substituível ou em qual-quer átomo de nitrogênio do anel.

A menos que de outra indicado, anéis contendo átomos de ni-trogênio de anel do tipo amino ou imino quaternizável (-N=) podem de prefe-rência não ser quaternizados nesses átomos de nitrogênio de anel do tipoamino ou imino pelos substituintes ou grupos moleculares parentais mencio-nados.

Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquerconstituinte, cada definição é independente.

Sais adequados para os compostos de fórmula I de acordo comesta invenção - dependendo da substituição - são todos os sais de adição deácido ou todos os sais com bases. Menção particular pode ser feita aos áci-dos e bases inorgânicos e orgânicos farmacologicamente toleráveis costu-meiramente usados em farmácia. Aqueles adequados são, de um lado, saisde adição de ácido insolúveis em água e, particularmente solúveis em água,com ácidos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidofosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucônico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido butírico,ácido sulfossalicílico, ácido maléico, ácido láurico, ácido málico tal como áci-do (-)-L-málico ou ácido (+)-D-málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácidooxálico, ácido tartárico tal como ácido (+)-L-tartárico ou ácido (-)-D-tartáricoou ácido meso-tartárico, ácido embônico, ácido esteárico, ácido toluenossul-fônico, ácido metanossulfônico ou ácido 3-hidróxi-2-naftóico, os ácidos sen-do empregados na preparação do sal - dependendo do fato de estar envolvi-do um ácido mono- ou polibásico e dependendo de qual se deseja - em umaproporção quantitativa equimolar ou em uma proporção diferente desta.

No contexto do acima exposto, como outros ácidos, que podemser usados na preparação de sais possíveis dos compostos de fórmula I,pode-se mencionar, por exemplo, qualquer ácido selecionado de ácido adí-pico, ácido L-ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-acetamido-benzóico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfora-10-sulfônico, áci-do caprílico (ácido octanóico), ácido dodecilsulfônico, ácido etano-1,2-dis-sulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fór-mico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-glucoheptônico, ácido D-glucutônico, ácido glutâmico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido hipúrico, ácido lác-tico, tal como ácido D-láctico ou ácido L-láctico, ácido malônico, ácido man-délico, tal como ácido (+)-mandélico ou ácido (-)-mandélico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido palmíti-co, ácido piroglutâmico tal como ácido L-piroglutâmico, ácido iodídrico, ácidociclâmico, ácido tiociânico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido glicerofosfórico,ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácidoglicólico, ácido oléico, ácido glutárico, ácido cinâmico, ácido caprônico, ácidoisobutírico, ácido propiônico, ácido cáprico, ácido undecilênico e ácido orótico.

Por outro lado, sais com bases - dependendo da substituição -também são adequados. Como exemplos de sais com bases são menciona-dos os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amô-nio, meglumina ou guanidínio, aqui, também, as bases sendo empregadosna preparação do sal em uma proporção quantitativa equimolar ratio ou emuma proporção diferente desta.

Sais que não são adequados para usos farmacêuticos mas quepodem ser empregados, por exemplo, para o isolamento ou a purificação decompostos de fórmula I livres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis,também estão incluídos.

Sais farmacologicamente intoleráveis, que podem ser obtidos,por exemplo, como produtos de processo durante a preparação dos compos-tos de acordo com a invenção em escala industrial, são convertidos em saisfarmacologicamente toleráveis por processos conhecidos pelos versados natécnica.

De acordo com o conhecimento técnico os compostos de fórmu-la I de acordo com esta invenção assim como seus sais podem conter, porexemplo quando isolados na forma cristalina, quantidades variáveis de sol-ventes. Incluídos dentro do escopo da invenção portanto estão todos os sol-vatos e em particular todos os hidratos dos compostos de fórmula I de acordocom esta invenção assim como todos os solvatos e em particular todos oshidratos dos sais dos compostos de fórmula I de acordo com esta invenção.

Em uma modalidade desta invenção, sais de compostos de fór-mula I incluem um sal de um composto de fórmula I com ácido clorídrico (umsal de cloridrato).

Em uma outra modalidade desta invenção, sais de compostosde fórmula I incluem cloridrato, fosfato, citrato, tartarato, mesilato, tosilato esulfato.

Os substituintes R2 e R3 dos compostos de fórmula I podem es-tar presos na posição orto, meta ou para em relação à posição de ligaçãoem que o anel fenil está ligado na estrutura. Em uma modalidade R3 é hi-drogênio. Em uma modalidade particular R2 e R3 são ambos hidrogênio.

Os substituintes R5 e R6 podem estar presos, a menos que deoutra indicado, em qualquer posição da porção benzeno da estrutura, sendoque se dá preferência à ligação de nenhum dos R5 e R6 na posição 8 daestrutura. Em uma modalidade, R5 está ligado na posição 5 da estrutura; emuma outra modalidade, R5 está ligado na posição 7 da estrutura; e em aindauma outra modalidade R5 está ligado na posição 6 da estrutura; onde, espe-cialmente, R6 é hidrogênio, respectivamente; ou onde R6 é flúor, respecti-vamente. Em uma modalidade particular, R5 está ligado na posição 6 daestrutura. Em uma modalidade mais particular, R5 está ligado na posição 6da estrutura, e R6 é hidrogênio. Em uma outra modalidade, R5 está ligadona posição 6 da estrutura, e R6 está ligado na posição 7 da estrutura e éflúor. Em ainda uma outra modalidade, R5 está ligado na posição 6 da estru-tura, e R6 está ligado na posição 5 da estrutura e é flúor.Numeração:<formula>formula see original document page 15</formula>Os compostos de fórmula I sãao compostos quirais tendo cen-tros quirais pelo menos nas posições 3a e 10.

A invenção inclui todos estereoisômeros concebíveis, como porexemplo diastereômeros e enantiômeros, na forma substancialmente puraassim como em qualquer proporção de mistura, incluindo os racematos, as-sim como os sais dos mesmos.

Portanto, os estereoisômeros substancialmente puros dos com-postos de acordo com esta invenção, particularmente os estereoisômerossubstancialmente puros dos exemplos a seguir, fazem todos parte da pre-sente invenção e podem ser obtidos de acordo com procedimentos usuaispara o especialista na técnica, por exemplo por separação das misturas cor-respondentes, usando materiais de partida estereoquimicamente puros e/oupor síntese estereosseletiva.

Nesta invenção dá-se preferência aos compostos de fórmula I,que com respeito às posições 3a e 10, têm a mesma configuração mostradana fórmula Γ:

<formula>formula see original document page 15</formula>Se1 por exemplo, nos compostos de fórmula I* R4 tiver o signifi-cado metila ou etila, então a configuração - de acordo com as normas deCahn, Ingold e Prelog - é S na posição 3a e R na posição 10.

Se, por exemplo, nos compostos de fórmula Γ R4 tiver o signifi-cado isopropila ou ciclopropila, então a configuração - de acordo com asnormas de Cahn, Ingold e Prelog - é R na posição 3a e R na posição 10.

Além disso, compostos de fórmula I que também devem sermencionados são aqueles que têm , em relação às posições 3a e 10, amesma configuração mostrada na fórmula Γ*:

<formula>formula see original document page 16</formula>

Se, por exemplo, nos compostos de fórmula Γ* R4 tiver o signifi-cado metila ou etila, então a configuração - de acordo com as normas deCahn, Ingold e Prelog - é R na posição 3a e R na posição 10.

Se, por exemplo, nos compostos de fórmula Γ* R4 tiver o signifi-cado isopropila ou ciclopropila, então a configuração - de acordo com asnormas de Cahn, Ingold e Prelog - é S na posição 3a e R na posição 10.

Ainda, compostos de fórmula I que também devem ser mencio-nados são aqueles que têm, em relação às posições 3a e 10, a mesma con-figuração mostrada na fórmula l** oul***:<formula>formula see original document page 17</formula>

Se, por exemplo, nos compostos de fórmula I*** R4 tiver o signi-ficado metila ou etila, então a configuração - de acordo com as normas deCahn, Ingold e Prelog - é R na posição 3a e S na posição 10.

Se, por exemplo, nos compostos de fórmula Γ** R4 tiver o signi-ficado isopropila ou ciclopropila, então a configuração - de acordo com asnormas de Cahn, Ingold e Prelog - é S na posição 3a e S na posição 10.

Se, por exemplo, nos compostos de fórmula Γ*** R4 tiver o sig-nificado metila ou etila, então a configuração - de acordo com as normas deCahn, Ingold e Prelog - é S na posição 3a e S na posição 10.

Se, por exemplo, nos compostos de fórmula Γ*** R4 tiver o sig-nificado isopropila ou ciclopropila, então a configuração - de acordo com asnormas de Cahn, Ingold e Prelog - é R na posição 3a e S na posição 10.

Neste contexto, em uma outra modalidade, dá-se preferênciaaos compostos de fórmula I que têm em relação às posições 3a e 10 amesma configuração absoluta que o composto (-)-2-(2-Dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclo-penta[b]fluoreno-1,3-diona tendo a rotação ótica específica [oc]20d = -159°(c=0,5400, metanol), assim como os sais dos mesmos.

Em geral, os compostos enantiomericamente puros desta inven-ção podem ser preparados de acordo com processos conhecidos na literatu-ra, tais como por exemplo sínteses assimétricas, por exemplo por prepara-ção e separação dos compostos/intermediários diastereoisoméricos apropri-ados, que podem ser separados por métodos conhecidos (por exemplo porseparação cromatográfica ou cristalização (fracionada) de um solvente ade-quado), ou usando "synthons" quirais ou reagentes quirais; por separaçãocromatográfica dos compostos racâmicos correspondentes em colunas deseparação quirais; por meio de formação de sal diastereomérico dos com-postos racêmicos com ácidos oticamente ativos (tais como por exemplo a-queles mencionados mais adiante neste pedido) ou bases, subseqüente re-solução dos sais e liberação do composto desejado do sal; por derivatizaçãodos compostos racêmicos correspondentes com reagentes auxiliares quirais,subseqüente separação dos diastereômeros e remoção do grupo auxiliarquiral; por resolução cinética de um racemato (por exemplo por resoluçãoenzimática); por cristalização (preferível) (ou cristalização por arraste) enan-tiosseletiva a partir de um conglomerado de cristais enantiomorfos em condi-ções adequadas; ou por cristalização (fracionada) a partir de um solventeadequado na presença de um auxiliar quiral.

De preferência, compostos enantiomericamente puros podemser obtidos partindo de compostos de partida enantiomericamente puros co-nhecidos por meio de síntese de intermediários diastereoméricos que podemser separados por métodos conhecidos (por exemplo por separação croma-tográfica ou cristalização), ou por resolução cromatográfica do racemato cor-respondente em uma coluna de separação quiral apropriada.

Os enantiômeros de fórmula Γ e os sais dos mesmos constitu-em uma parte preferida da invenção.

No contexto desta invenção, hiperproliferação e os termos aná-logos são usado para descrever crescimento celular aberrante/desregulado,uma marca de doenças como câncer. Esta hiperproliferação pode ser cau-sada por uma única alteração celular/molecular ou por várias alterações ce-lulares/moleculares nas respectivas células e pode, no contexto de um orga-nismo inteiro, ser de comportamento benigno ou maligno. Inibição da prolife-ração celular e os termos análogos são usados neste relatório para indicar opoder do composto de retardar o crescimento e/ou interromper o crescimen-to de uma célula contatada com aquele composto em comparação com célu-las não contatadas com aquele composto. Mais preferivelmente esta inibiçãoda proliferação celular é de 100%, indicando que a proliferação de todas ascélulas é interrompida e/ou que as células sofrem morte celular programada.Em algumas modalidades preferidas a célula contatada é uma célula neo-plásica. Uma célula neoplásica é definida como uma célula com proliferaçãocelular aberrante e/ou com potencial de metastatizar para diferentes tecidosou órgãos. Uma neoplasia benigna é descrita por hiperproliferação de célu-las, incapazes de formar um tumor metastatizante agressivo in vivo. Em con-traste, uma neoplasia maligna é descrita por células com diferentes anorma-lidades celulares e bioquímicas, por exemplo capazes formar metástase tu-moral. As anormalidades funcionais adquiridas de células neoplásicas ma-lignas (também definidas como "marcas de câncer") são de potencial replica-tivo ilimitado e de auto-suficiência em termos de sinais de crescimento, in-sensibilidade a sinais anticrescimento, evasão de apoptose, angiogêneacontínua e invasão de tecidos e metástase. Indutor de apoptose e termosanálogos são usados neste relatório para identificar um composto que induza morte celular programada nas células contatadas com aquele composto.Apoptose é definida por eventos bioquímicos complexos no interior da célulacontatada, tais como a ativação de proteinases específicas para cisteína("caspases") e a fragmentação de cromatina. A indução de apoptose nascélulas contatadas com o composto pode não estar necessariamente aco-plada à inibição da proliferação celular. De preferência, a inibição da prolife-ração celular e/ou a indução de apoptose é específica para células comcrescimento celular aberrante (hiperproliferação). Assim, comparadas comcélulas com crescimento celular aberrante, as células com proliferação nor-mal ou interrompida são menos sensíveis ou até mesmo insensíveis à ativi-dade inibitória de proliferação ou indutora de apoptose do composto. Final-mente, citotóxico é usado em um sentido mais geral para identificar compos-tos que exterminam células por vários mecanismos, incluindo a indução deapoptose/morte celular programada em um de forma dependente do ciclocelular ou independente do ciclo celular. Específico para ciclo celular e ter-mos análogos são usados neste relatório para identificar um composto comoindutor de apoptose/exterminador somente em células proliferativas passan-do ativamente por uma fase específica do ciclo celular, mas não em célulasem repouso não no processo de divisão. Células continuamente proliferati-vas são típicas para doenças como câncer e caracterizam-se por célulaspassando por todas as fases do ciclo de divisão celular, a saber na fase G("gap") 1, S ("síntese de DNA"), G2 e M ("mitose").

Compostos de acordo com o aspecto A desta invenção que de-vem ser especialmente mencionados são os compostos de fórmula I, onde

R1 é 1-4C-alquila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 2-4C-alquenila,2-4C-alquinila, ou 2-4C-alquila substituída com R11, onde

R11 é -N(R111 )R112, ou halogênio, onde

R111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila,ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila, hidróxi-2-4C-alquila, 1-2C-alcóxi-2-4C-alquila, isoxazolila, 1N-(1-3C-alquil)-pirazolila, ou 1-4C-alquil mono-, di-ou tri-substituído com flúor,

R112 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ciclopropila, ou ciclopropilmeti-la,

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tio-morfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, homo-piperidin-1 -ila, 4N-(R113)-piperazin-1 -ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1 -ila,2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila,imidazol-1 -ila, triazol-1 -ila, ou tetrazol-1 -ila, onde

R113 é hidrogênio, 1-3C-alquila, ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-3C-alquilcarbonila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila,

onde o referido Het pode ser opcionalmente substituído com umou dois substituintes independentemente selecionados de flúor e metila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,R4 é metila ou etila,em particular,R4 é metila,

R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluormetila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilóxi, ciclo-propilmetóxi, ou 1-2C-alcóxi completamente ou predominantemente substitu-ido com flúor,

em particular,

R5 é cloro, bromo, flúor, metóxi, etóxi, difluorrnetóxi ou trifluor-metóxi

R6 é hidrogênio ou flúor,onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou, particularmente 6 da es-trutura, e

onde R6 está ligado na posição 5 ou 7 da estrutura,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-ses compostos.

Compostos de acordo com o aspecto A desta invenção que de-vem ser mais especialmente mencionados são os compostos de fórmula I,onde

R1 é metila, vinila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, ondeR11 é -N(R111 )R112, flúor, cloro, ou bromo, ondeou

R111 é hidrogênio, eR112 é hidrogênio,orR111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ter-butila, vinila,alila, propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila,2-hidroxietila, isoxazolila, 1 N-(metil)-pirazolila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é hidrogênio,ouR111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ter-butila, vinila,alila, propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila,2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é metila,ouR111 é etila, propila, isopropila, isobutila, ter-butila, vinila, alila,propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é etila, isopropila, ou ciclopropila,ou

R111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, onde

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1-ila, 2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ila, pir-rol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila, triazol-1-ila, ou tetrazol-1-ila, onde

R113 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, acetila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila,

R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, difluormetóxi ou trifluor-metóxi

em mais particular,

R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluormetóxi

R6 é hidrogênio ou flúor,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura, e

Compostos de acordo com o aspecto A desta invenção que emparticular devem ser especialmente mencionados são os compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, onde

R11 é -N(R111)R112, onde

ou

R111 é hidrogênio, eR112 é hidrogênio,ou

R111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ter-butila, alila,propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é hidrogênio,ou

R111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ter-butila, alila,propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é metila,ou

R111 é etila, propila, isopropila, alila, propargila, 1-metil-propar-gila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é etila,ou

R111 e Rl 12 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, onde

ou

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila,homopiperidin-1 -ila, 4N-(R113)-piperazin-1 -ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1 -ila, 2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ila, 4-metil-piperidin-1-ila, 4-flúor-piperidin-1-ila, 4,4-difluorpiperidin-1-ila, (S)-3-flúor-pirrolidin-1-ila,(R)-3-flúor-pirrolidin-1 -ila, ou 3,3-diflúor-pirrolidin-1 -ila, ondeR113 é metila ou acetila,

ou

Het é pirazol-1-ila, ou imidazol-1-il,R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila,

R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, difluormetóxi ou trifluor-metóxi

em mais particular,

R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluórmetóxiR6 é hidrogênio ou flúor,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura, e

onde R6 está ligado na posição 5- or, particularli, 7-position daestrutura,

e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-ses compostos.

Compostos de acordo com o aspecto A desta invenção que de-vem mais particularmente ser especialmente mencionados são os compos-tos de fórmula I, onde

R1 é 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, ondeR11 é-N(R111)R112, onde

ou

R111 é metila, etila, isopropila, isobutila, ter-butila, alila, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, eR112 é hidrogênio,ou

R111 é metila, etila, isopropila, alila, ciclopropila, ciclobutila, ci-clopropilmetila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, e

R112 é metila,ou

R111 é etila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, eR112é etila,

ou

Het é piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, 2,5-dihidro-pirrol-1 -ila, ou 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é metila,

R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluormetóxiR6 é hidrogênio ou flúor,onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura, eonde R6 está ligado na posição 7 da estrutura,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-ses compostos.

Compostos de acordo com o aspecto A desta inveção a seremenfatizados são os compostos de fórmula I*, onde

R1 é 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, onde

R11 é -N(R111)R112, ondeou

R111 é metila, etila, isopropila, isobutila, ter-butila, alila, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, eR112 é hidrogênio,

ou

R111 é metila, etila, isopropila, alila, ciclopropila, ciclobutila, ci-clopropilmetila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, eR112 é metila,ou

R111 é etila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, eR112 é etila,ou

Het é piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, 2,5-dihidro-pirrol-1-ila, ou 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila,

R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluormetóxi

R6 é hidrogênio,onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-ses compostos.

Compostos de acordo com o aspecto B desta invenção que de-vem ser especialmente mencionados são os compostos de fórmula I, ondeR1 é 1-4C-alquila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ou 2-4C-alquilasubstituída com R11, onde

R11 é -N(R111 )R112, ou halogênio, ondeR111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-propilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila,

R112 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ciclopropila, ou ciclopropilmetila,ou R111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, onde

onde o referido Het pode ser opcionalmente substituído com umou dois substituintes independentemente selecionados de flúor e 1-3C-alquila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é 1-4C-alquila, ciclopropila ou ciclopropilmetila,

R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluormetila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilóxi, ciclo-propilmetóxi, ou 1-2C-alcóxi completamente ou predominantemente substitu-ído com flúor,

R6 é hidrogênio,onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou, particularmente 6 da es-trutura,

e os sais, esteréoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-ses compostos.

Compostos de acordo com o aspecto B desta invenção que de-vem ser mais especialmente mencionados são os compostos de fórmula I,onde

R1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilmeti-la, etila substituída com R11, propila substituída com R11, ou butila substitu-ida com R11, onde

R11 é -N(R111 )R112, flúor, cloro, ou bromo, onde

ou

R111 é hidrogênio, e

R112 é hidrogênio,

ou

R111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ci-clobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-diflu-oretila, ou 2,2,2-trifluoretila, e

R112 é hidrogênio,

ou

R112 é metila,

ou

R111 é etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ciclobutila,ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou2,2,2-trifluoretila, e

R112 é etila, isopropila, ou ciclopropila,

ou

R111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, ondeHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila, triazol-1-ila, outetrazol-1-ila, onde

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopropil-metila,

em particular,

R4 é metila, etila, isopropila ou ciclopropila,

em mais particular,

R4 é metila ou etila,

em ainda mais particular,

R4 é metila,

R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, propóxi, isopropóxi, ciclo-propilmetóxi, ou 1-2C-alcóxi completamente ou predominantemente substitu-ído com flúor,

em particular,

R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, difluormetóxi ou trifluor-metóxi

em mais particular,

R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluormetóxi

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura,

e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-ses compostos.

Compostos de acordo com o aspecto B desta invenção que emparticular devem ser especialmente mencionados são os compostos de fór-mula Γ, onde

R1 é metila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, ondeR11 é -N(R111)R112, onde

ou

R111 é hidrogênio, e

R112 é hidrogênio,ou

R112 é hidrogênio,

ou

R112 é metila,

ou

R111 é etila, propila, isopropila, ciclopropila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, e

R112 é etila,

ou

R111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, ondeou

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila,ou 4N-(R113)-piperazin-1-ila, onde

R113 é hidrogênio, metila, etila, isopropila, acetila, 2-fluoretila,2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila,

onde o referido Het pode ser opcionalmente substituído com umou dois substituintes independentemente selecionados de flúor e metila,ou

Het é pirazol-1-ila, imidazol-1-ila, ou triazol-1-il,R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila, etila, isopropila ou ciclopropila,em particular,

R4 é metila ou etila,

em mais particular,

R4 é metila,

R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, propóxi, isopropóxi, ciclo-propilmetóxi, ou 1-2C-alcóxi completamente ou predominantemente substitu-ido com flúor,

em particular,

R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, difluormetóxi ou trifluor-metóxi

em mais particular,

R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluormetóxi

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com o aspecto B desta invenção que de-vem mais particularmente ser especialmente mencionados são os compos-tos de fórmula Γ, onde

R1 é 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, onde

R11 é -N(R111)R112, onde

ou

R111 é hidrogênio, e

R112 é hidrogênio,

ou

R111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ci-clobutila, ou ciclopropilmetila, e

R112 é hidrogênio,

ou

R111 é metila, etila, isopropila, ou ciclopropila, eR112 é metila,

ou

R111 é etila, isopropila, ou ciclopropila, e

R112 é etila,

ou

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila,4N-(R113)-piperazin-1-ila, 4-metil-piperidin-1-ila, 4-flúor-piperidin-1-ila, 4,4-difluorpiperidin-1-ila, (S)-3-flúor-pirrolidin-1-ila, (R)-3-flúor-pirrolidin-1-ila, 3,3-diflúor-pirrolidin-1-ila, 3-flúor-azetidin-1-ila, ou 3,3-diflúor-azetidin-1-ila, ondeR113 é hidrogênio, metila, ou acetila,

ou

Het é pirazol-1-ila, ou imidazol-1-il,

R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, difluormetóxi ou trifluor-metóxi

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila, etila, isopropila ou ciclopropila,em particular,

R4 é metila ou etila,

em mais particular,

R4 é metila,

R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, ou 1-2C-alcóxi completa-mente ou predominantemente substituído com flúor,

em particular

em mais particular,

R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluormetóxiem ainda mais particular,

R5 é cloro, etóxi, metóxi ou difluormetóxi

R6 é hidrogênio,onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais desses compostos.

Em uma modalidade do aspecto B desta inveção (modalidadeB1), compostos de acordo com o aspecto B desta inveção a serem enfatiza-dos são os compostos de fórmula I, onde

R1 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ciclo-propilmetila, etila substituída com R11, propila substituída com R11, ou butilasubstituída com R11, onde

R11 é -N(R111 )R112, ou halogênio, ondeou

R111 é hidrogênio, eR112 é hidrogênio,ou

R111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, α-clobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é hidrogênio,ou

R111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ci-clobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é metila,ou

R112 é etila, isopropila, ou ciclopropila,ou

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila, triazol-1-ila, outetrazol-1-ila, onde

R113 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopròpila,ciclopropilmetila, 1-2C-alquilcarbonila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila,

onde o referido Het pode ser opcionalmente substituído com umou dois substítuintes independentemente selecionados de flúor e metila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4é metila,

R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluormetila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilóxi, ciclopropilmetóxi, ou 1-2C-alcóxi completamente ou predominantemente substituído com flúor,em particular,

R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, propóxi, isopropóxi, ciclo-propilmetóxi, difluormetóxi ou trifluormetóxiem mais particular,

R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, difluormetóxi ou trifluor-metóxi

em ainda mais particular,

R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluormetóxi

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou, particularmente 6 da es-trutura,

e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade B1 do aspecto B destainvenção que devem ser especialmente mencionados são os compostos defórmula Γ, onde

R1 é metila, 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, onde

R11 é -N(R111 )R112, flúor, cloro, ou bromo, onde

ou

R111 é hidrogênio, eR112 é hidrogênio,ou

R111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ci-clobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietíla, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, e

R112 é hidrogênio,

ou

R111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ci-clobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, e

R112 é metila,

ou

R111 é etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ciclobutila,ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou15 2,2,2-trifluoretila, e

R112 é etila,

ou

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, ou 4N-(R113)-homopiperazin-1 -ila, onde

Het é pirazol-1-ila, imidazol-1-ila, ou triazol-1-il,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila,R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, propóxi, isopropóxi, ciclo-propilmetóxi, ou 1-2C-alcóxi completamente ou predominantemente substitu-ído com flúor,

em particular,

R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, difluormetóxi ou trifluor-metóxi

em mais particular,

R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluormetóxiR6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade B1 do aspecto B destainvenção que devem ser mais especialmente mencionados são os compos-tos de fórmula Γ, onde

R1 é metila, 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, onde

R11 é -N(R111)R112, ondeou

R111 é hidrogênio, eR112 é hidrogênio,ou

R111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ci-clobutila, ciclopropilmetila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é hidrogênio,ou

R111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ci-clobutila, ciclopropilmetila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é metila,ou

R111 é etila, propila, isopropila, ciclopropila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112é etila,ouR111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, ondeou

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila,4N-(R113)-piperazin-1-ila, 4-metil-piperidin-1-ila, 4-flúor-piperidin-1-ila, 4,4-diflúor-piperidin-1-ila, (S)-3-flúor-pirrolidin-1-ila, (R)-3-flúor-pirrolidin-1-ila, 3,3-diflúor-pirrolidin-1-ila, 3-flúor-azetidin-1-ila, ou 3,3-diflúor-azetidin-1-ila, ondeR113 é hidrogênio, metila, etila, isopropila, acetila, 2-fluoretila,2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila,ou

Het é pirazol-1-ila, ou imidazol-1-il,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é metila,

R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, ou 1-2C-alcóxi completa-mente ou predominantemente substituído com flúor,R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura;em uma modalidade individual mais particular,R5 é cloro,

em uma outra modalidade individual mais particular,R5 é metóxi

em uma outra modalidade individual mais particular,R5 é etóxi

em uma outra modalidade individual mais particular,R5 é difluormetóxi;

e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade B1 do aspecto B destainvenção que em particular devem ser especialmente mencionados são oscompostos de fórmula I*, onde

R1 é metila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, ondeR11 é-N(R111)R112, ondeou

R111 é hidrogênio, eR112 é hidrogênio,ou

R111 é metila, eR112 é hidrogênio,ou

R111 é etila, eR112 é hidrogênio,ou

R111 é isopropila, eR112 é hidrogênio,ou

R111 é isobutila, eR112 é hidrogênio,

ou

R111 é ciclopropila, eR112 é hidrogênio,ou

R111 é ciclobutila, e

R112 é hidrogênio,ou

R111 é ciclopropilmetila, eR112 é hidrogênio,ou

R111 é metila, eR112 é metila,ou

R111 é etila, eR112é metila,

ou

R111 é isopropila, eR112émetila,ou

R111 é etila, e

R112 é etila,ou

R111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het1 onde

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila,4-metil-piperazin-1-ila, 4-acetil-piperazin-1-ila, 4-metil-piperidin-1-ila, 4-flúor-piperidin-1-ila, 4,4-diflúor-piperidin-1-ila, (S)-3-flúor-pirrolidin-1-ila, (R)-3-flúor-pirrolidin-1-ila, 3,3-diflúor-pirrolidin-1-ila, 3-flúor-azetidin-1-ila, 3,3-diflúor-azetidin-1-ila, ou imidazol-1-il,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila,

R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, difluormetóxi ou trifluor-metóxi

em particular,

R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluormetóxi

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura;

em uma modalidade individual mais particular,

R5 é cloro,em uma outra modalidade individual mais particular,

R5 é metóxiem uma outra modalidade individual mais particular,

R5 é etóxiem uma outra modalidade individual mais particular,

R5 é difluormetóxi;

e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade B1 do aspecto B destainvenção que devem mais particularmente ser especialmente mencionadossão os compostos de fórmula I, onde

R1 é 2-(R11)-etila, onde

R11 é-N(R111)R112, onde

ou

R111 é hidrogênio, e

R112 é hidrogênio,

ou

R111 é metila, e

R112 é hidrogênio,

ou

R111 é etila, e

R112 é hidrogênio,

ou

R111 é isopropila, e

R112 é hidrogênio,

ou

R111 é isobutila, e

R112 é hidrogênio,

ou

R111 é ciclopropila, e

R112 é hidrogênio,

ou

R111 é ciclobutila, e

R112 é hidrogênio,

ou

R111 é ciclopropilmetila, e

R112 é hidrogênio,

ou

R111 é metila, e

R112é metila,

ou

R111 é etila, eR112 é metila,

ou

R111 é isopropila, e

R112 é metila,

ou

R2 e R3 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qualeles estão ligados, formam um anel HetB, onde

HetB é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila,4-metil-piperazin-1-ila, 4-acetil-piperazin-1-ila, ou 3,3-diflúor-pirrolidin-1-il,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila,

R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, difluormetóxi ou trifluor-metóxi

em particular,

R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluormetóxi

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura;

em uma modalidade individual mais particular,

R5 é cloro,

em uma outra modalidade individual mais particular,R5 é metóxi

em uma outra modalidade individual mais particular,

R5 é etóxi

em uma outra modalidade individual mais particular,

R5 é difluormetóxi;

e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com o aspecto C desta invenção que de-vem ser especialmente mencionados são os compostos de fórmula I, onde

R1 é 1-4C-alquila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ou 2-4C-alquilasubstituída com R11, onde

R11 é-N(R111)R112, ondeR111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ciclopropila ou ciclopropilmetila,

R112 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ciclopropila ou ciclopropilmetila,ou R111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het1 onde

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tio-morfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-pipera-zin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, ondeR113 é 1-4C-alquila, ciclopropila ou ciclopropilmetila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é 1 -4C-alquila, ciclopropila ou ciclopropilmetila,

R5 é 1-4Ç-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluormetila, ciano,hidroxila, fenil-1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxi-2-4C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquil-1-4C-alcóxi, ou 1-4C-alcóxi, completamenteou predominantemente substituído com flúor,R6 é hidrogênio,

e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-ses compostos.

Compostos de acordo com o aspecto C desta invenção que de-vem ser mais especialmente mencionados são os compostos de fórmula I,onde

R1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilmeti-la, ou 2-4C-alquila substituída com R11, onde

R11 é -N(R111)R112, onde

R111 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilmetila,

R112 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilmetila,

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1 -ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou tria-zol-1-ila, onde

R113 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopro-pilmetila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopropil-metila,

R5 é 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluormetila, fenil-1-2C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-3C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquil-1-2C-alcóxi, ou 1-4C-alcóxi, completamente ou predominantemente substituídocom flúor,

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou 6 da estrutura,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-ses compostos.

Compostos de acordo com o aspecto C desta invenção que emparticular devem ser especialmente mencionados são os compostos de fór-mula I, onde

R1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilmeti-Ia, ou 2-4C-alquila substituída com R11, onde

R11 é -N(R111)R112, onde

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou tria-zol-1-ila, onde

R113 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopro-pilmetila,R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopropil-metila,

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou 6 da estrutura,e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com o aspecto C desta invenção que de-vem mais particularmente ser especialmente mencionados são os compos-tos de fórmula Γ, onde

R1 é metila, etila, etila substituída com R11, propila substituídacom R11, ou butila substituída com R11, onde

R11 é-N(R111 )R112, onde

R111 é hidrogênio, metila ou etila,

R112 é hidrogênio, metila ou etila,

R113 é metila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopropil-metila,

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou, particularmente 6 da es-trutura,

e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com o aspecto C desta invenção que de-vem ainda mais particularmente ser mencionados são os compostos de fór-mula I, onde

R1 é metila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, onde

R11 é -N(R111 )R112, onde

R111 é metila,

R112 é metila,

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-pipera-zin-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, onde

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila, etila, isopropila ou ciclopropila,

R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluormetila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilmetóxi, difluormetóxi ou trifluorme-tóxi

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura,

e os sais desses compostos.

Em uma modalidade do aspecto C desta inveção (modalidadeC1), compostos de acordo com o aspecto C desta inveção a serem enfatiza-dos são os compostos de fórmula Γ, onde

R11 é -N(R111)R112, onde

R113 é metila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila,

R6 é hidrogênio,

Compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C destainvenção que devem ser especialmente mencionados são os compostos defórmula Γ, onde

R1 é metila, etila, ou 2-4C-alquila substituída com R11, onde

R11 é -N(R111)R112, onde

R111 é hidrogênio ou metila,

R112 é hidrogênio ou metila,

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, onde

R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,

R4 é metila,

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou, particularmente 6 da es-trutura,

e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C destainvenção que devem ser mais especialmente mencionados são os compos-tos de fórmula l*, onde

R1 é metila, etila substituída com R11, propila substituída comR11, ou butila substituída com R11, onde

R11 é -N(R111)R112, onde

R111 é hidrogênio ou metila,

R112 é hidrogênio ou metila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila,

R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluormetila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilmetóxi, ciclopropilóxi, ou 1-2C-alcóxi completamente ou predominantemente substituído com flúor,

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou, particularmente 6 da es-trutura,

e os sais desses compostos.Compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C destainvenção que em particular devem ser especialmente mencionados são oscompostos de fórmula Γ, onde

R1 é metila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, onde

R11 é -N(R111 )R112, onde

R111 é metila,

R112 é metila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é metila,

R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluormetila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilmetóxi, difluormetóxi ou trifluormetóxi

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura,

e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C destainvenção que devem mais particularmente ser especialmente mencionadossão os compostos de fórmula Γ, onde

R1 é metila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, onde

R11 é -N(R111 )R112, onde

R111 é metila,

R112 é metila,

ou R111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het1 onde

Het é morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila ou imi-dazol-1-ila, onde

R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é metila,

R5 é cloro, bromo, metóxi, eíóxi, ou 2-metóxi-etóxi,R6 é hidrogênio,onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais desses compostos.

Em uma outra modalidade do aspecto C desta inveção (modali-dade C2), compostos de acordo com o aspecto B desta inveção a seremenfatizados são os compostos de fórmula Γ, onde

R1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilmeti-la, ou 2-4C-alquila substituída com R11, ondeR11 é -N(R111 )R112, onde

R113 é metila,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é etila,R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluormetila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilóxi, ciclo-propilmetóxi, ou 1 -2C-alcóxi completamente ou predominantemente substitu-ído com flúor,R6 é hidrogênio,onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou 6 da estrutura,e os sais desses compostos.Compostos de acordo com a modalidade C2 do aspecto C destainvenção que devem ser especialmente mencionados são os compostos defórmula Γ, onde

R1 é metila, etila, ou 2-4C-alquila substituída com R11, onde

R11 é -N(R111)R112, onde

R111 é hidrogênio ou metila,

R112 é hidrogênio ou metila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4é etila,

R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluormetila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilóxi, ciclo-propilmetóxi, ou 1 -2C-alcóxi completamente ou predominantemente substitu-ído com flúor,

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou, particularmente 6 da es-trutura,

e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade C2 do aspecto C destainvenção que devem ser mais especialmente mencionados são os compos-tos de fórmula I, onde

R1 é metila, etila substituída com R11, propila substituída com

R11, ou butila substituída com R11, onde

R11 é-N(R111)R112, onde

R111 é hidrogênio ou metila,

R112 é hidrogênio ou metila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é etila,

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou, particularmente 6 da es-trutura,

e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade C2 do aspecto C destainvenção que em particular devem ser especialmente mencionados são oscompostos de fórmula Γ, onde

R1 é metila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, onde

R11 é -N(R111)R112, onde

R111 é metila,

R112 é metila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é etila,

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade C2 do aspecto C destainvenção que devem mais particularmente ser especialmente mencionadossão os compostos de fórmula Γ, onde

R1 é metila, 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, onde

R11 é -N(R111)R112, onde

R111 é metila,

R112 é metila,

Het é morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1 -ila ou imi-dazol-1-ila, onde

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é etila,

R5 é cloro, bromo, metóxi, etóxi, ou 2-metóxi-etóxi,

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais desses compostos.

Em ainda uma outra modalidade do aspecto C desta inveção(modalidade C3), compostos de acordo com o aspecto B desta inveção aserem enfatizados são os compostos de fórmula l*, onde

R11 é-N(R111)R112, onde

R113émetila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é isopropila,

R6 é hidrogênio,

Compostos de acordo com a modalidade C3 do aspecto C destainvenção que devem ser especialmente mencionados são os compostos defórmula Γ, onde

R1 é metila, etila, ou 2-4C-alquila substituída com R11, ondeR11 é -N(R111 )R112, ondeR111 é hidrogênio ou metila,

R112 é hidrogênio ou metila,

R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é isopropila,

R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluormetila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilóxi, ciclo-propilmetóxi, ou 1-2C-alcóxi completamente ou predominantemente substitu-ído com flúor,R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou, particularmente 6 da es-trutura,

e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade C3 do aspecto C destainvenção que devem ser mais especialmente mencionados são os compos-tos de fórmula Γ, onde

R1 é metila, etiia substituída com R11, propila substituída comR11, ou butila substituída com R11, onde

R11 é-N(R111)R112, onde

R111 é hidrogênio ou metila,

R112 é hidrogênio ou metila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é isopropila,

R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluormetila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilmetóxi, ciclopropilóxi, ou 1-2C-alcóxi completamente ou predominantemente substituído com flúor,R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou, particularmente 6 da es-trutura,

e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade C3 do aspecto C destainvenção que em particular devem ser especialmente mencionados são oscompostos de fórmula Γ, onde

R1 é metila, 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, onde

R11 é -N(R111)R112, onde

R111 é metila,R112 é metila,

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-pipera-zin-1 -ila, pirazol-1 -ila, imidazol-1 -ila ou triazol-1 -ila, ondeR2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é isopropila,

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade C3 do aspecto C destainvenção que devem mais particularmente ser especialmente mencionadossão os compostos de fórmula Γ, onde

R1 é metila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, ondeR11 é-N(R111)R112, onde

R111 é metila,

R112 é metila,

R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é isopropila,

R5 é cloro, bromo, metóxi, etóxi, ou 2-metóxi-etóxi,

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais desses compostos.Em ainda uma outra modalidade do aspecto C desta inveção(modalidade C4), compostos de acordo com o aspecto B desta inveção aserem enfatizados são os compostos de fórmula Γ, onde

R1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilmeti-la, ou 2-4C-alquila substituída com R11, ondeR11 é-N(R111)R112, onde

R113 é metila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é ciclopropila,

R6 é hidrogênio,

Compostos de acordo com a modalidade C4 do aspecto C destainvenção que devem ser especialmente mencionados são os compostos defórmula , onde

R1 é metila, etila, ou 2-4C-alquila substituída com R11, onde

R11 é -N(R111 )R112, onde

R111 é hidrogênio ou metila,R112 é hidrogênio ou metila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é ciclopropila,

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou, particularmente 6 da es-trutura,

e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade C4 do aspecto C destainvenção que devem ser mais especialmente mencionados são os compos-tos de fórmula Γ, onde

R1 é metila, etila substituída com R11, propila substituída comR11, ou butila substituída com R11, ondeR11 é -N(R111)R112, ondeR111 é hidrogênio ou metila,

R112 é hidrogênio ou metila,

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-pipera-zίη-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, onde

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é ciclopropila,R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluormetila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilmetóxi, ciclopropilóxi, ou 1-2C-alcóxi completamente ou predominantemente substituído com flúor,R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 5, 7 ou, particularmente 6 da es-trutura,

e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade C4 do aspecto C destainvenção que em particular devem ser especialmente mencionados são oscompostos de fórmula Γ, onde

R1 é metila, 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, ondeR11 é -N(R111)R112, ondeR111 é metila,R112 é metila,

Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metjl-pipera-zin-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, ondeR2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é ciclopropila,

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais desses compostos.

Compostos de acordo com a modalidade C4 do aspecto C destainvenção que devem mais particularmente ser especialmente mencionadossão os compostos de fórmula Γ, onde

R1 é metila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, ondeR11 é-N(R111)R112, ondeR111 é metila,

R112 é metila,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é ciclopropila,

R5 é cloro, bromo, metóxi, etóxi, ou 2-metóxi-etóxi,

R6 é hidrogênio,

onde R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais desses compostos.

Um interesse especial nos compostos de acordo com esta in-venção refere-se aos compostos de fórmula I que estão incluídos - dentro doescopo desta invenção - por uma ou, quando possível, por uma combinaçãode mais de uma das seguintes modalidades especiais:

Uma modalidade especial (modalidade 1) dos compostos de fór-mula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fórmula I,onde

R1 é metila.

Uma modalidade especial (modalidade 2) dos compostos de fór-mula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fórmula I,onde

R1 é etila.

Uma modalidade especial (modalidade 3) dos compostos de fór-mula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fórmula I,onde

R1 é 2-(R11)-etila.

Uma modalidade especial (modalidade 4) dos compostos de fór-mula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fórmula I,ondeR1 é 3-(R11)-propila.

Uma modalidade especial (modalidade 5) dos compostos de fór-mula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fórmula I1onde

R1 é 4-(R11)-butil.

Uma outra modalidade especial (modalidade 6) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-dimetilamino-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 7) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-(N-etil-N-metil-amino)-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 8) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-(N-isopropil-N-metil-amino)-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 9) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-[N-(2-hidroxietil)-N-metil-amino]-etila.Uma outra modalidade especial (modalidade 10) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-[N-(2-metoxietil)-N-metil-amino]-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 11) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-(N-alil-N-metil-amino)-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 12) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, ondeR1 é 2-(N-metil-N-propargilamino)-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 13) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-[N-etil-N-(2-hidroxietil)-amino]-etila.Uma outra modalidade especial (modalidade 14) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-[N-etil-N-(2-metoxietil)-amino]-etila.Uma outra modalidade especial (modalidade 15) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-dietilamino-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 16) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-metilamino-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 17) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-etilamino-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 18) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-isopropilamino-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 19) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-isobutilamino-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 20) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, ondeR1 é 2-ciclopropilamino-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 21) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-ciclobutilamino-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 22) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-(ciclopropilmetil)amino-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 23) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-morfolin-4-il-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 24) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-pirrolidin-1-il-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 25) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-azetidin-1 -il-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 26) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-piperidin-1-il-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 27) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-(4-metil-piperidin-1-il)-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 28) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, ondeR1 é 2-homopiperidin-1-il-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 29) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-(2,5-dihidropirrol-1-il)-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 30) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I1 onde

R1 é 2-(1,2,3l6-tetrahidropiridin-1-il)-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 31) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-imidazol-1-il-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 32) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 33) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 34) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-amino-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 35) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-[(2-hidroxietil)-amino]-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 36) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, ondeR1 é 2-[(2-metoxietil)-amino]-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 37) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-ter-butilamino-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 38) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I1 onde

R1 é 2-alilamino-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 39) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-propargilamino-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 40) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-[(1-metilpropargil)-amino]-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 41) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 2-[(2,2-difluoretil)-amino]-etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 42) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-dimetilamino-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 43) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-etilamino-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 44) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, ondeR1 é 3-imidazol-1-il-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 45) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-(N-etil-N-metil-amino)-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 46) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-(N-isopropil-N-metil-amino)-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 47) dos compostos

de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fórmula I, onde

R1 é 3-[N-(2-hidroxietil)-N-metil-amino]-propila.Uma outra modalidade especial (modalidade 48) dos compostos15 de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-[N-(2-metoxietil)-N-metil-amino]-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 49) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-(N-alil-N-metil-amino)-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 50) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I1 onde

R1 é 3-(N-metil-N-propargilamino)-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 51) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-[N-etil-N-(2-hidroxietil)-amino]-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 52) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, ondeR1 é 3-[N-etil-N-(2-metoxietil)-amino]-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 53) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-dietilamino-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 54) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-metilamino-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 55) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-isopropilamino-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 56) dos compostos15 de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-isobutilamino-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 57) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-ciclopropilamino-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 58) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-ciclobutilamino-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 59) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-(cíclopropilmetil)amino-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 60) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, ondeR1 é 3-morfolin-4-il-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 61) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-pirrolidin-1-il-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 62) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-azetidin-1-il-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 63) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-piperidin-1-il-propíla.

Uma outra modalidade especial (modalidade 64) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-(4-metil-piperidin-1-il)-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 65) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-homopiperidin-1-il-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 66) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-(2,5-dihidropirrol-1-il)-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 67) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 68) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, ondeR1 é 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 69) dos compostosde fórmuia I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I1 onde

R1 é 3-(4-acetil-piperazin-1-il)-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 70) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-amino-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 71) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-[(2-hidroxietil)-amino]-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 72) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-[(2-metoxietil)-amino]-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 73) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-ter-butilamino-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 74) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-alilamino-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 75) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 3-propargilamino-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 76) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, ondeR1 é 3-[(1-metilpropargil)-amino]-propila.Uma outra modalidade especial (modalidade 77) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos dé fór-mula I, onde

R1 é 3-[(2,2-difluoretil)-amino]-propila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 78) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R1 é 4-dimetilamino-butil.

Uma outra modalidade especial (modalidade 79) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R2 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 80) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R3 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 81) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R2 e R3 são ambos hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 82) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I1 onde

R4 é metila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 83) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R4 é etila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 84) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, ondeR4 é isopropila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 85) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R4 é ciclopropila.

Uma outra modalidade especial (modalidade 86) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde none of R5 e R6 está ligado na posição 8-position da estrutura.

Uma outra modalidade especial (modalidade 87) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I1 onde

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 88) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R5 está ligado na posição 5, 6 ou 7 da estrutura, eR6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 89) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R5 está ligado na posição 6 da estrutura, eR6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 90) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R6 é flúor.

Uma outra modalidade especial (modalidade 91) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R5 está ligado na posição 6 da estrutura, e

R6 está ligado na posição 5 ou, particularmente, 7 da estrutura,e é flúor.Uma outra modalidade especial (modalidade 92) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R5 é bromo, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 93) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R5 é flúor, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 94) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R5 é metila, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 95) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R5 é metóxi, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 96) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R5 é etóxi, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 97) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R5 é cloro, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 98) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R5 é ciclopropilmetóxi, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 99) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos de fór-mula I, onde

R5 é 2-metoxietóxi, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 100) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos defórmula I, onde

R5 é trifluormetila, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 101) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos defórmula I, onde

R5 é trifluormetóxi, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 102) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos defórmula I, onde

R5 é difluormetóxi, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 103) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos defórmula I, onde

R5 é ciclopropilóxi, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 104) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos defórmula I1 onde

R5 está ligado na posição 6 da estrutura, e é metila, trifluormeti-Ia1 flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilmetóxi, triflu-ormetóxi ou difluormetóxi, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 105) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos defórmula I, onde

R5 está ligado na posição 6 da estrutura, e é flúor, cloro, bromo,metóxi, etóxi, difluormetóxi ou trifluormetóxi, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 106) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos defórmula I, onde

R5 está ligado na posição 6 da estrutura, e é cloro, bromo, me-tóxi ou etóxi, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 107) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos defórmula I, onde

R5 está ligado na posição 6 da estrutura, e é cloro, bromo, me-tóxi, etóxi ou difluormetóxi, e

R6 é hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 108) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos defórmula I, onde

R6 está ligado na posição 5 da estrutura, e é flúor.

Uma outra modalidade especial (modalidade 109) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos defórmula I, onde

R5 está ligado na posição 6 da estrutura, e é cloro, bromo, me-tóxi, etóxi ou difluormetóxi, eR6 está ligado na posição 7 da estrutura, e é flúor.Uma outra modalidade especial (modalidade 110) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos defórmula I, onde

R5 está ligado na posição 6 da estrutura, e é metóxi, e

R6 está ligado na posição 5 da estrutura, e é flúor.Uma outra modalidade especial (modalidade 111) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos defórmula I, onde

R5 está ligado na posição 6 da estrutura, e é metóxi, eR6 está ligado na posição 7 da estrutura, e é flúor.Uma outra modalidade especial (modalidade 112) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos defórmula I, onde

R5 está ligado na posição 6 da estrutura, e é cloro, eR6 está ligado na posição 7 da estrutura, e é flúor.Uma outra modalidade especial (modalidade 113) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos quetêm a fórmula Γ mostrada acima.

Uma outra modalidade especial (modalidade 114) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos quetêm a fórmula Ia* mostrada abaixo, onde R2 e R3 são ambos hidrogênio.

Uma outra modalidade especial (modalidade 115) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos quetêm a fórmula Γ mostrada acima, onde R2 e R3 são ambos hidrogênio, e R1e R5 têm qualquer um dos significados 1,1 a 1,891 indicados na Tabela 1dada abaixo.

Uma outra modalidade especial (modalidade 116) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção refere-se aos compostos quetêm a fórmula Ia* mostrada abaixo, onde R2 e R3 são ambos hidrogênio, eR1 e R5 têm qualquer um dos significados 1,1 a 1,891 indicados na Tabela 1dada abaixo.Entre as modalidades especiais 3 a 5 antes mencionadas, asmodalidades 3 e 4 devem ser enfatizadas, e a modalidade 3 em particulardeve ser enfatizada.

Entre as modalidades especiais 79 a 81 antes mencionadas, amodalidade 81 deve ser enfatizada.

Entre as modalidades especiais 82 a 85 antes mencionadas, asmodalidades 82 e 83 devem ser enfatizadas, e a modalidade 82 em particu-lar deve ser enfatizada.

Entre as modalidades especiais 86 a 89 antes mencionadas, amodalidade 89 deve ser enfatizada.

Entre as modalidades especiais 90 a 91 antes mencionadas, amodalidade 91 deve ser enfatizada.

Entre as modalidades especiais 92 a 103 antes mencionadas,as modalidades 92, 93, 95, 96, 97, 101 e 102 devem ser enfatizadas, e mo-dalidades 92, 95, 96, 97 e 102 are em particular to be emphasized.

Entre as modalidades especiais 104 a 107 antes mencionadas,as modalidades 105 to 107 devem ser enfatizadas.

Entre as modalidades especiais 108 to 109 antes mencionadas,a modalidade 109 deve ser enfatizada, e entre as modalidades especiais110 a 112, modalidades 111 e 112 devem ser enfatizadas.

Deve ficar entendido que a presente invenção inclui quaisquerou todas as combinações e subconjuntos possíveis das modalidades espe-ciais definidas acima.

Como compostos ilustrativos de acordo com esta invenção osseguintes compostos de fórmula Ia*,

<formula>formula see original document page 74</formula>onde

R2 e R3 são ambos hidrogênio, eR4 é metila,e os sais dos mesmos,

podem ser mencionados por meio dos significados de substituin-tes para R1 e R5 na Tabela 1 dada abaixo.

Como outros compostos ilustrativos de acordo com esta inven-ção os seguintes compostos de fórmula Ia*, onde R2 e R3 são ambos hidro-gênio, e

R4éetila,

e os sais dos mesmos,

Como outros compostos ilustrativos de acordo com esta inven-ção os seguintes compostos de fórmula Ia*,

onde R2 e R3 são ambos hidrogênio, eR4 é isopropila,e os sais dos mesmos,

onde R2 e R3 são ambos hidrogênio, eR4 é ciclopropila,

e os sais dos mesmos,

Como outros compostos ilustrativos de acordo com esta inven-ção os seguintes compostos de fórmula Ib*,<formula>formula see original document page 76</formula>

onde

R2 e R3 são ambos hidrogênio, e

R4 é metila,

e os sais dos mesmos,

Como outros compostos ilustrativos de acordo com esta inven-ção os seguintes compostos de fórmula Ic*,

<formula>formula see original document page 76</formula>

onde

R2 e R3 são ambos hidrogênio, e

R4 é metila,

e os sais dos mesmos,

Entre os compostos anteriores de fórmulas Ia*, lb* e Ic* os com-postos de fórmulas Ia*, lb* e Ic*, onde em cada deles R4 é metila, devem serenfatizados.

Entre os compostos anteriores de fórmulas Ia*, lb* e Ic* os com-postos de fórmulas Ia* e Ic*, onde em cada deles R4 é metila, devem serparticularmente enfatizados.

Entre os compostos anteriores de fórmulas Ia*, lb* e Ic* thosecompounds of formula Ia*, onde R4 é metila, devem ser mais particularmen-te enfatizados.

Tabela 1:

<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table>

Compostos exemplificativos de acordo com a presente invençãopodem incluir, porém sem limitação, qualquer composto selecionado de1. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2,3a-dimetil-3a,4,9,10-tetra-hidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

2. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-2,3a-dimetil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopentafblfluoreno-1,3-diona

3. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-2,3a-dimetil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

4. (3aS, 10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2,3a-dimetil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

5. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2,3a-dimetil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

6. (3aS, 10R)-2-(2-Dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

7. (3aS,10R)-2-(2-Dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

8. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(2-dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

9. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-(2-dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatbJfluoreno-I.S-diona

10. (3aS, 10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona

11. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona

12. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

13. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(2-imidazol-1 -il-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

14. (3aS, 10R)-2-(4-Dimetilamino-butil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

15. (3aS, 10R)-2-(3-Dimetilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

16. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-(3-dimetilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

17. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

18. (3aS, 10R)-2-(2-Dimetilamino-etil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

19. (3aS, 10R)-2-(3-Dimetilamino-propil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

20. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(3-imidazol-1-il-propil)-6-metóxi-3a-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentaMfluoreno-I.S-diona

21. (3aS,10R)-6-Ciclopropilmetóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2,3a-dimetil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentalbJfluoreno-I.S-diona

22. (3aS, 10R)-2-(2-Bromo-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

23. (3aS, 10R)-2-(2-Dimetilamino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

24. (3aS, 10R)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

25. (3aS,10R)-2-(2-Amino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,l0-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentafbJfluoreno-I.S-diona

26. (3aS, 10R)-2-(2-Bromo-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

27. (3aSJ0R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

28. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

29. (3aS,10R)-2-(2-Azetidin-1-il-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

30. (3aS,10R)-2-(2-Amino-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

31. (3aS.10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-imidaml-1-!!-eí!metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

32. (3aS,10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

33. (3aS, 10R)-2-(2-Azetidin-1 -il-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

34. (3aS,10R)-2-[2-(3,3-Diflúor-pirrolidin-1-il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

35. (3aS,10R)-2-(2-Etiiamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

36. (3aS,10R)-2-(2-Bromo-etil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

37. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(2-etilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona

38. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

39. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluore-no-1,3-diona

40. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(etil-metil-amino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

41. (3aSJ0R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

42. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

43. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-(2-dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

44. (3aS,10R)-2-(2-Azetidin-1 -il-etil)-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

45. (3aS, 10R)-2-(2-Amino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

46. (3aS,10R)-2-(2-Azetidin-1-il-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

47. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciciopenta[b]fluoreno-1,3-diona

48. (3aS,10R)-2-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] f Iu-oreno-1,3-diona

49. (3aS, 10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona50. (3aS, 10R)-2-(2-Ciclobutilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona

51. (3aS,10R)-2-(3-Etilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafb^luoreno-I.S-diona

52. (3aS,10R)-2-[2-(Etil-metil-amino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-Sa-metil-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentatblfluoreno-1,3-diona and

53. (3aS, 10R)-2-(2-Ciclopropilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona,

e os sais dos mesmos,

Outos compostos exemplificativos de acordo com a presente inven-ção podem incluir, porém sem limitação, qualquer composto sele-cionado de

54. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(2-bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

55. (3aS,10R)-2-(3-Cloro-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

56. (3aS,10R)-2-(3-Cloro-propil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

57. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(3-cloro-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona

58. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(3-cloro-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

59. (3aS, 10R)-2-(3-Cloro-propil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

60. (3aS,10R)-2-(2-Bromo-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona61. (3aS,10R)-2-(2-Bromo-etil)-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

62. (3aS, 10R)-2-(2-Bromo-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-Sa^.Q.IO-tetrahidro-^S.IOa-triaza-ciclopentafblfluoreno-I.S-diona

63. (3aS, 10R)-2-(3-Cloro-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9(10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

64. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-(3-cloro-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a)4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

65. (3aS; 10R)-2-(3-C!oro-propi!)-5-f!úor-10-(3-h!dróx!-feni!)-6-metGxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

66. (3aS, 10R)-2-(2-Dimetilamino-etil)-6-hidróxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

67. (3aS, 10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(3-isopropilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

68. (3aS, 10R)-2-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1 -il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentalb] flu-oreno-1,3-diona

69. (3aS,10R)-2-(2-Dietilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatbJfluoreno-I.S-diona

70. (3aS, 10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

71. (3aS, 10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

72. (3aS, 10R)-2-(2-ter-Butilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona

73. (3aS, 10R)-2-[2-(2,2-Diflúor-etilamino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

74. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1-il-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatblfluoreno-I.S-diona

75. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-l-iO-etin-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1.3-diona

76. (3aS, 10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

77. (3aSJ0R)-2-[3-(Etil-metil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

78. (3aSJ0R)-2-{2-[Etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

79. (3aS, 10R)-2-{2-[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

80. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

81. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

82. (3aS,10R)-2-[2-(2-Hidróxi-etilamino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-Sa-metil-Sa^^.lO-tetrahidro^^.lOa-triaza-ciclopentatb] flu-oreno-1,3-diona

83. (3aSJ0R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluore-no-1,3-diona

84. (3aSJ0R)-2-(2-Alilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

85. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenii)-6-metóxi-3a-metii-2-(2-prop-2-inilamino-etiO-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatb] fluo-reno-1,3-diona

86. (3aS,10R)-2-(3-Ciclobutilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

87. (3aS,10R)-2-(3-Azetidin-1-il-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

88. (3aS,10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

89. (3aS,10R)-2-{3-[Etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

90. (3aS, 10R)-2-{3-[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

91. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

92. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(3-isobutilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

93. (3aS,10R)-2-(3-Ciclopropilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-Sa-metil-Sa^.S.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentatbjfluoreno-1,3-diona

94. (3aSJ0R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propil]-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

95. (3aS, 10R)-2-[3-(Ciclopropilmetil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] f Iu-oreno-1,3-diona

96. (3aS, 10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

97. (3aS,10R)-2-(2-ter-Butilamino-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

98. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

99. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona

100. (3aSJ0R)-6-Cloro-2-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

101. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

102. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-(2-ciclopropilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

103. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(2-ciclobutilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona104. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1-il-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

105. (3aS, 10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-pipéridin-1 -il-propiO-Sa^.g.lO-tetrahidro^.S.IOa-triaza-ciclopentalbJfluoreno-I.S-diona

106. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1 -il)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopen-ta[b]fiuoreno-1,3-diona

107. (3aS, 10R)-2-(3-Dietilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

108. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

109. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1 -il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fIuo-reno-1,3-diona

110. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(2-dietilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

111. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

112. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1 -il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

113. (3aS,10R)-2-(3-Azepan-1 -il-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

114. (3aS, 10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-etil]-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

115. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahiclro-2,9,10a-tnaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-cliona

116. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etil]-3a,4)9,10-tetrahidro-2,9I10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

117. (3aS, 10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etil]-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^^.lOa-triaza-ciclopentalblfluoreno-I.S-diona

118. (3aS, 10R)-2-{2-[(2-Hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

119. (3aS, 10R)-2-[2-(2,5-Dihidro-pirrol-1 -il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

120. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

121. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-{2-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

122. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(2-hidróxi-etilamino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

123. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(2,2-diflúor-etilamino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fIuo-reno-1,3-diona

124. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{2-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

125. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

126. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopen-ta[b]fluoreno-1,3-diona

127. (3aS10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-prop-2-inilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

128. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

129. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-[2-(3,3-diflúor-pirrolidin-1 -il)-etil]-10-(3-hidróxi-feniO-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafb] fluo-reno-1,3-diona

130. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

131. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-(3-etilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

132. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

133. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] f Iuo-reno-1,3-diona

134. (3aS, 10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

135. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isobutilamino-propil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

136. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-((R e S)1-metil-prop-2-inilamino)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopen-ta[b]fluoreno-1,3-diona

137. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-(3-dietilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona

138. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-(3-ciclobutilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

139. (3aS, 10R)-2-(3-Alilamino-propil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona

140. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-[3-(etil-metil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

141. (3aS, 10R)-2-(3-Azetidin-1 -il-propil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentalb^luoreno-I.S-diona

142. (3aS,10R)-2-[3-(2,2-Diflúor-etilamino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

143. (3aS, 10R)-2-{3-[(2-Hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

144. (3aS, 10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

145. (3aS, 10R)-2-[3-(2-Hidróxi-etilamino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1 ,3-diona

146. (3aS, 10R)-2-(3-Alilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatbjfluoreno-I.S-diona

147. (3aS, 10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-prop-2-inilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iu-oreno-1,3-diona

148. (3aS, 10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

149. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-Dihidro-pirrol-1 -il)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

150. (3aS, 10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

151. (3aS,10R)-2-í3-(4-Acetil-piperazin-1-il)^ropil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

152. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

153. (3aS, 10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona

154. (3aS,10R)-2-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-etil]-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

155. (3aS, 10R)-2-(2-Ciclobutilamino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b3fluoreno-1,3-diona

156. (3aS, 10R)-2-(2-ter-Butilamino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

157. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona

158. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-[2-(etil-metil-amino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

159. (3aS, 10R)-6-Etóxi-2-[2-(2-hidróxi-etilamino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

160. (3aS, 10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etil]-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatbJfluoreno-1,3-diona

161. (3aS,10R)-2-(2-Ciclopropilamino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-SaAG.I O-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

162. (3aSJ0R)-2-(2-Dietilamino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metH3a,4,9,1 O-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

163. (3aS, 10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluore-no-1,3-diona

164. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-piperidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

165. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1 -il)-etil]-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

166. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1-il-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

167. (3aS, 10R)-2-(3-ter-Butilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

168. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{3-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

169. (3aS, 10R)-2-t3-(Alil-metil-amino)-propil]-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

170. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-30 amino)-propil]-3a,4,9,1 O-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

171. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

172. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

173. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[3-(2,5-dihidro-pirrol-1 -il)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] f Iuo-reno-1,3-diona

174. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[3-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

175. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

176. (3aS,10R)-2-(3-Dietilamino-propil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

177. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-{3-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

178. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-{3-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

179. (3aS, 10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

180. (3aS, 10R)-2-(3-Azepan-1 -il-propil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-cic!openta[b]fluoreno-1,3-diona

181. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-piperidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona182. (3aS, 10R)-2-(3-ter-Butilamino-propil)-6-( 1,1 -dif lúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

183. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(metil-prop^-inil-amino)-propil)-Sa^.g.lO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

184. (3aS,10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

185. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

186. (3aS, 10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

187. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-(3-etilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

188. (3aS,10R)-2-[3-(Ciclopropilmetil-amino)-propil]-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

189. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

190. (3aS,10R)-2-(3-Ciclopropilamino-propil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

191. (3aS,10R)-2-(3-Alilamino-propil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

192. (3aS, 10R)-6-Etóxi-2-[3-(etil-metil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

193. (3aS, 10R)-6-Etóxi-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-feniO-Sa-metil-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

194. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-{3-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-feniO-Sa-metil-Sa^^.lO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclo-penta[b]fluoreno-1,3-diona

195. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-{3-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

196. (3aS,10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno--1,3-diona

197. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

198. (3aS,10R)-2-(3-Azetidin-1 -il-propil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

199. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isobutil-amino-propil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

200. (3aS,10R)-2-[3-(Ciclopropilmetil-amino)-propil]-6-(1,1-diflúor-metóxi)--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

201. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

202. (3aS,10R)-2-(3-Ciclopropilamino-propil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

203. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

204. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-(3-etilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

205. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

206. (3aS,10R)-2-(3-Alilamino-propil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

207. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

208. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

209. (3aS, 10R)-2-[3-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-propil]-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

210. (3aS,10R)-2-(3-Azepan-1 -il-propil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

211. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-metiiamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona

212. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(3-etilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

213. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isobutilamino-propil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona

214. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

215. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(3-ciclopropilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-Sa-metil-Sa^.G.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triãza-ciclopentatblfluoreno-1,3-diona

216. (3aSJ0R)-6-Bromo-2-[3-(etil-metil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-Sa-metil-Sa^.G.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentafblfluoreno-1,3-diona

217. (3aS, 10R)-6-Bromo-2-{3-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fiuoreno-1,3-diona

218. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

219. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

220. (3aS,10R)-2-[3-(4-Acetil-piperazin-1-il)-propil]-6-bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

221. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

222. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-Dihidro-pirrol-1 -il)-propil]-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

223. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-piperidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

224. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1 -il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

225. (3aS, 10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-prop-2-inilamino-propiO-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentatblfluoreno-I.S-diona

226. (3aS, 10R)-2-(3-Dimetilamino-propil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-Sa^^.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafbJfluoreno-I.S-diona

227. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-aminoí-propill-Sa^.g.lO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentatb] fluo-reno-1,3-diona

228. (3aS, 10R)-6-Bromo-2-(3-dietilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

229. (3aS, 10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-pipera-zjn-1 -il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] f Iuo-reno-1,3-diona230. (3aS, 10R)-6-Bromo-2-(3-dimetilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatbJfluoreno-I.S-diona

231. (3aS,10R)-6-Bromo-2-{3-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-feniO-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

232. (3aS,10R)-6-Bromo-2-[3-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

233. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-3a-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^^.lOa-triaza-ciclopentalbJfluoreno-I.S-diona

234. (3aS,10R)-6-Bromo-2-[3-(ciclopropilmetil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

235. (3aS,10R)-6-Bromo-2-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-tNaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona236. (3aS, 10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-morfolin^-il-propiO-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

237. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

238. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-[3-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

239. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-piperidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

240. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metii-piperazin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

241. (3aS,10R)-2-[3-(4-Acetil-piperazin-1-il)-propil]-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

242. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-[3-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

243. (3aS, 10R)-2-(3-Azepan-1 -il-propil)-6-(1,1 -dif lúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

244. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1 -il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

245. (3aS,10R)-7-Flúor-2-[2-(2-hidróxi-etilamino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

246. (3aS,10R)-7-Flúor-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

247. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-[3-(etil-metil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

248. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

249. (3aS,10R)-2-(2-Etilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

250. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

251. (3aS, 10R)-2-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-etil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

252. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

253. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

254. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

255. (3aS,10R)-2-(2-Dimetilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

256. (3aS, 10R)-2-(2-ter-Butilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

257. (3aS, 10R)-2-[2-(Etil-metil-amino)-etil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluoreno-1,3-diona

258. (3aSJ0R)-2-(2-Dietilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

259. (3aS, 10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

260. (3aS, 10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

261. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

262. (3aS, 10R)-2-[2-(2,5-Dihidro-pirrol-1 -il)-etil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-feniO-e-metóxi-Sa-metil-Sa^.g, 10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

263. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-piperidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

264. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

265. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-7-flúor-10-(3-hidróxifenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

266. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

267. (3aS,10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona268. (3aS, 10R)-6-(1,1 -Dif lúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

269. (3aS, 10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

270. (3aS, 10R)-2-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-etil]-6-( 1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

271. (3aS, 10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

272. (3aS,10R)-2-(2-Ciclobutilamino-etil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

273. (3aS,10R)-2-(2-ter-Butilamino-etil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

274. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4l9,10-tetrahidro-2,9)10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

275. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-[2-(etil-metil-amino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

276. (3aS, 10R)-2-(2-Dietilamino-etil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

277. (3aS,10R)-6-( 1,1-Dif lúor-metóxi)-2-{2-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

278. (3aS, 10R)-6-( 1,1 -Dif lúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

279. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

280. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-piperidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

281. (3aS, 10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-2-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

282. (3aS, 10R)-2-(2-Azepan-1 -il-etii)-6-(1,1 -difiúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

283. (3aS, 10R)-2-(2-Amino-etil)-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

284. (3aS, 10R)-6-( 1,1 -Dif lúor-metóxi)-2-(2-etilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1 ,3-diona

285. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-[2-(2-hidróxi-etilamino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

286. (3aS, 10R)-2-(2-Ciclopropilamino-etil)-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

287. (3aS, 10R)-6-(1,1 -Dif lúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-prop-2-inilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

288. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

289. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-{2-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

290. (3aS, 10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etil]-6-( 1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

291. (3aS, 10R)-6-( 1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciciopenta[b]fluoreno-1,3-diona

292. (3aS, 10R)-6-( 1,1 -Dif lúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

293. (3aS, 10R)-6-( 1,1 -Dif lúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

294. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

295. (3aS, 10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-etil]-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

296. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-(2-etilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

297. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

298. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-{2-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1 ,3-diona

299. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-{2-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1 ,3-diona

300. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etil]-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

301. (3aSJ0R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

302. (3aS, 10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

303. (3aS, 10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-metilamino-propiO-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

304. (3aS, 10R)-2-[3-(Ciclopropilmetil-amino)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

305. (3aS,10R)-7-Flúor-2-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

306. (3aS, 10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

307. (3aS, 10R)-2-(3-Ciclopropilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

308. (3aS,10R)-2-(3-ter-Butilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] f Iu-oreno-1,3-diona

309. (3aS, 10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-prop-2-inilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

310. (3aS, 10R)-2-(3-Dimetilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona311. (3aS, 10R)-2-[3-(Etil-metil-amino)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

312. (3aS,10R)-7-Flúor-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

313. (3aS,10R)-2-(3-Dietilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metÍi-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopentatb] flu-oreno-1,3-diona

314. (3aS, 10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-2-(3-dimetilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

315. (3aS,10R)-2-{3-[Etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

316. (3aS, 10R)-2-{3-[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

317. (3aS, 10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

318. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

319. (3aS, 10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propil]-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

320. (3aS,10R)-2-(3-Azetidin-1-il-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] f Iu-oreno-1,3-diona

321. (3aS, 10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

322. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

323. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-Dihidro-pirrol-1-il)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

324. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-piperidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2(9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

325. (3aS, 10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

326. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

327. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

328. (3aS,10R)-2-[3-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

329. (3aS,10R)-2-(3-Azepan-1-il-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fIu-oreno-1,3-diona

330. (3aS,10R)-2-(3-Etilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

331. (3aS, 10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isopropilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fIu-oreno-1,3-diona

332. (3aS, 10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isobutilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

333. (3aSJ0R)-2-(3-Ciclobutilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

334. (3aS, 10R)-2-(3-Alilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

335. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-(3-dimetilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3aI4,9)10-tetrahidro-2,9>10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

336. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(2-dietilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

337. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3aimetil-2-(2-metilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] f Iuo-reno-1,3-diona

338. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(2-etilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafb^luoreno-I.S-diona

339. (3aS, 10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluore-no-1,3-diona

340. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

341. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

342. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-2-[2-(2-hidróxi-etilamino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona343. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(2-metóxi-etilami-no)-etil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

344. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(2-ciclobutilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-feniO-Sa-metil-Sa^.S.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentatb] fluo-reno-1 ,3-diona

345. (3aS, 10R)-2-(2-ter-Butilamino-etil)-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentafblfluoreno-1,3-diona

346. (3aS, 10R)-2-(2-Alilamino-etil)-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

347. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(etil-metil-amino)-etil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

348. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

349. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{2-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

350. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{2-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

351. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

352. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

353. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

354. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

355. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-etil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

356. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-piperidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

357. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

358. (3aSJ0R)-6-Cloro-2-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenilJ-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

359. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

360. (3aS,10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etil]-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

361. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1-il-etil)-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

362. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etil]-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

363. (3aS,10R)-2-(3-Alilamino-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

364. (3aS,10R)-2-[3-(Etil-metil-amino)-propil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona

365. (3aS, 10R)-2-{3-[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}-5-flúor-10-(3-hidróxi-feniO-e-metóxi-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

366. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-piperidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

367. (3aS, 10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

368. (3aS, 10R)-2-[3-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1 -il)-propil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

369. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(3-ciclobutilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

370. (3aS, 10R)-6-Bromo-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

371. (3aS,10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-6-bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

372. (3aS, 10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

373. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-piperidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

374. (3aS, 10R)-2-(3-Azepan-1 -il-propil)-6-bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona375. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

376. (3aS,10R)-6-Bromo-2-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fIuo-reno-1,3-diona

377. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etill-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafb] fluore-no-1,3-diona

378. (3aS, 10R)-6-Bromo-2-(2-ter-butilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

379. (3aS,10R)-6-Bromo-2-{2-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

380. (3aS, 10R)-6-Bromo-2-{2-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidró-xi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] f Iu-oreno-1,3-diona

381. (3aS, 10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etil]-6-bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

382. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona

383. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-6-bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

384. (3aS,10R)-6-Bromo-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

385. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(2-dietilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona386. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-pipe-razin-l-iO-etilj-Sa^.g.lO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentatb] fluo-reno-1,3-diona

387. (3aS, 10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-etil]-6-bromo-10-(3-hidróxi-feniO-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentalbJfluo-reno-1,3-diona

388. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etiO-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentalblfluoreno-I.S-diona

389. (3aS, 10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9l10-tetrahidro-2)9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1)3-diona

390. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-piperidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

391. (3aSJ0R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-3a-metil-Sa^^.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatblfluoreno-I.S-diona

392. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isopropilamino-propil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

393. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(2-etilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3aA9J0-tetrahidro-2,9J0a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1 ,3-diona

394. (3aS, 10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-metilamino-etilJ-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatblfluoreno-I.S-diona

395. (3aS,10R)-6-Bromo-2-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

396. (3aS, 10R)-2-(2-Azepan-1 -il-etil)-6-bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopental^fluoreno-I.S-diona

397. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{3-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9J0-tetrahidro-2,9J0a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

398. (3aS, 10R)-2-(2-Azepan-1 -il-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona

399. (3aS,10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-etil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

400. (3aS, 10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

401. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

402. (3aS, 10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

403. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-piperidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

404. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-Dihidro-pirrol-1-il)-etil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

405. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

406. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

407. (3aS,10R)-2-(2-Etilamino-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi--3a-metii-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

408. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1ua-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

409. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

410. (3aS, 10R)-2-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-etil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

411. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-Dihidro-pirrol-1 -il)-etil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

412. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

413. (3aS,10R)-2-(2-Ciclobutilamino-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

414. (3aS, 10R)-2-(2-ter-Butilamino-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

415. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

416. (3aS, 10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-prop-2-inilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

417. (3aS, 10R)-2-(2-Dimetilamino-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

418. (3aS, 10R)-2-[2-(Etil-metil-amino)-etil]-5-f lúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

419. (3aS,10R)-5-Flúor-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-feniO-e-metóxi-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

420. (3aS,10R)-2-(2-Dietilamino-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatbJfluoreno-1,3-diona

421. (3aS, 10R)-2-{2-[Etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,1O-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

422. (3aS, 10R)-2-{2-[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

423. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

424. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

425. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metii-amino)-etil]-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

426. (3aS,10R)-2-(2-Ciclobutilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

427. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

428. (3aS, 10R)-2-(3-Etilamino-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fiuoreno-1,3-diona429. (3aS, 10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isopropilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

430. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isobutilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

431. (3aS, 10R)-2-[3-(Ciclopropilmetil-amino)-propil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

432. (3aS, 10R)-5-Flúor-2-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

433. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

434. (3aS,10R)-2-(3-Ciclopropilamino-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

435. (3aS, 10R)-2-(3-Ciclobutilamino-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

436. (3aS,10R)-2-(3-ter-Butilamino-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

437. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-prop-2-inilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

438. (3aS,10R)-2-(3-Dimetilamino-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

439. (3aS,10R)-5-Flúor-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

440. (3aS,10R)-2-(3-Dietilamino-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

441. (3aS, 10R)-2-{3-[Etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

442. (3aS, 10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

443. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

444. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propil]-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

445. (3aS,10R)-5-Fiúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

446. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

447. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-Dihidro-pirrol-1-il)-propil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

448. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

449. (3aS,10R)-2-[3-(4-Acetii-piperazin-1-il)-propil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

450. (3aS,10R)-2-(3-Azepan-1-il-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

451. (3aSJ0R)-242-[Etil-(2-hidróxi-etii)-amino]-etil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-feniO-e-metóxi-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

452. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

453. (3aS,10R)-6-(1 J-Diflúor-metóxi)-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

454. (3aS,10R)-2-{2-[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etii}-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

455. (3aS, 10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

456. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

457. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(3-etilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno--1,3-diona

458. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isopropilamino-propil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

459. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isobutilamino-propil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

460. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-[3-(ciclopropilmetil-amino)-propil]-7-f lúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona461. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-2-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

462. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(2-metóxi-etilaminoJ-propin-Sa-metil-Sa^.QJO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

463. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(3-ciclobutilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

464. (3aS,10R)-2-(3-ter-Butilamino-propil)-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

465. (3aS, 10R)-2-(3-Alilamino-propil)-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

466. (3aS, 10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-prop-2-inilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

467. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[3-(etil-metil-amino)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

468. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

469. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-(3-dietilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

470. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{3-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

471. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{3-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

472. (3aS, 10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

473. (3aS, 10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(metil-prop^-inil-aminoí-propin-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

474. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenii)-2-[3-(isopropii-metii-amino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

475. (3aS, 10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

476. (3aS, 10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

477. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-[3-(2,5-dihidro-pirrol-1 -il)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

478. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-piperidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

479. (3aS, 10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1 -il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

480. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-[3-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-propil]-7-f lúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona

481. (3aS, 10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

482. (3aS, 10R)-2-[3-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-propil]-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

483. (3aS,10R)-2-(3-Azepan-1-il-propil)-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

484. (3aS, 10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propiO-Sa^^.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafbJfluoreno-I.S-diona

485. (3aS, 10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1 -il)-propit]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

486. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

487. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

488. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-[3-(ciclopropilmetil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

489. (3aS, 10R)-2-(3-ter-Butilamino-propil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona and

490. (3aS, 10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,e os sais dos mesmos.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparadospor exemplo da maneira descrita exemplificativamente a seguir e de acordocom as etapas reacionais indicadas a seguir, ou, particularmente, da manei-ra descrita a t'tiulo de exemplo nos exemplos a seguir, ou de maneira análo-ga ou similar aos mesmos de acordo com procedimentos de preparação ouestratégias de síntese conhecidas pelo versado na técnica.

Como mostrado no caminho de síntese representado no esque-ma 1 abaixo, compostos de fórmula IV do tipo éster (particularmente, os és-teres etílicos ou, especialmente, os ésteres metílicos de fórmula IV), ondeR4, R5 e R6 têm os significados dados acima, são condensados e ciclizadosem uma reação de Pictet-Spengler com benzaldeídos de fórmula lli, ondeR2 e R3 têm os significados mencionados acima, para dar os compostos defórmulas Ila e/ou Ilb correspondentes principalmente como uma mistura. Areferida reaçãao de Pictet-Spengler pode ser realizada da maneira conheci-da pelo versado na técnica ou da maneira descrita nos exemplos a seguir,vantajosamente na presença de um ácido adequado como catalisador oupromotor (por exemplo ácido trifluoracético) em um solvente adequado, porexemplo toluene ou, particularmente diclorometano, a uma temperatura ele-vada ou à temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula IV, onde R é metila ou etila, e R4, R5e R6 têm os significados dados acima, são conhecidos ou podem ser prepa-rados de maneira análoga ou similar a procedimentos conhecidos ou sãoacessíveis da maneira descrita mais adiante.

Os compostos de fórmula Ill são conhecidos ou podem ser obti-dos de maneira conhecida, por exemplo por formilação de compostos aro-máticos apropriados, por exemplo por meio de hidroximetilação e subse-qüente oxidação para o aldeído, ou por redução de derivados de ácido ben-zóico apropriados para o aldeído.Esquema reacional 1:

<formula>formula see original document page 153</formula>

Os compostos de fórmula IV podem ser empregados na reaçãode Pictet-Spengler acima mencionada como racemato ou como compostosenantiomericamente puros. Dependendo disso, a mistura pode conter oscompostos de fórmulas Ila e Ilb como diastereômeros ou como racematosdiastereoméricos.

A referida mistura pode ser opcionalmente separada de maneirahabitual conhecida pelo versado na técnica, tal como, por exemplo, compos-tos diastereoméricos de fórmulas Ila e Ilb podem ser separados por croma-tografia em coluna.

Se apropriado, a referida mistura também pode ser usada naetapa seguinte sem separação posterior dos diastereoisômeros. Então, aseparação dos diastereômeros pode ser efetuada subseqüentemente a umadas seguintes etapas.Quando os compostos de fórmula IV são empregados como mis-tura racêmica na reação de Pictet-Spengler acima mencionada, o racematocompreendendo os compostos enantioméricos de fórmulas Ila1 e Ilb1 podeser obtido preferencialmente ou em excesso a partir da referida reação.

<formula>formula see original document page 154</formula>

Partindo dos enantiômeros puros apropriados dos compostos defórmula IV, compostos de fórmula Ila1 ou fórmula Ilb1 (dependendo da confi-guração do composto de fórmula IV de partida) correspondentes pode serobtidos preferencialmente. Assim, por exemplo quando derivados do tipoéster metílico de (S)-oc-metiltriptofano [i.e., derivados do tipo éster metílico doácido (S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-propiônico] são empregados nareação de Pictet-Spengler acima mencionada, compostos de fórmula Ila1 cor-respondentes são obtidos preferencialmente.

Os compostos de fórmulas Ila1 e Ilb1 podem ser separados doscompostos diastereoméricos de maneira habitual conhecida pelo versado natécnica, tal como, por exemplo, por cromatografia em coluna. Da mesmaforma os compostos de fórmula Ila1 pode ser separados dos compostos e-nantioméricos de fórmula Ilb' por processos conhecidos pelo versado natécnica, tais como, por exemplo, por cromatografia em coluna em um mate-rial de suporte quiral (tal como descrito a título de exemplo nos exemplos aseguir ou de maneira análoga ou similar), ou por meio da formação de umsal diastereomérico dos compostos racêmicos com ácidos oticamente ativos(tais como por exemplo aqueles mencionados mais adiante neste pedido).

Os compostos de fórmiHa Ila1 ou Ilb', por exemplo na forma e-nantiomericamente pura ou como uma mistura racêmica ou com diastereô-meros correspondentes co-gerados na reação de Pictet-Spengler acima,podem ser reagidos com isocianatos de fórmula RI-N=C=O ou com ésteresde ácido carbâmico ativados correspondentes, tais como, por exemplo, ure-tanos ativados com N-hidroxissuccinimida, como por exemplo H3C-NH-C(O)-OR, onde R é 1 N-succinimidil, em uma síntese de hidantoína como mostra-do no esquema reacional 2 para dar as hidantoínas de fórmula Γ desejadas(a partir de compostos de fórmula Ila') ou Γ** (a partir de compostos de fór-mula Ilb'). A referida síntese de hidantoína pode ser efetuada de maneiraconhecida na literatura ou da maneira descrita nos exemplos a seguir, porexemplo na presença de microondas.

Esquema reacional 2:

<formula>formula see original document page 155</formula>

Isocianatos de fórmula RI-N=C=O, onde R1 tem os significadosdados acima, são conhecidos ou podem ser obtidos de maneira análoga ousimilar a procedimentos conhecidos. Assim, por exemplo compostos de fór-mula RI-N=C=O, onde R1 é 2-7C-alquila substituída com -N(R111)R112,podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula R1-N=C=O, onde R1 é2-7C-alquila substituída com um grupo deslocável adequado, tal como porexemplo bromo, por uma reação de substituição nucleofílica com aminascorrespondentes de fórmula HN(R111)R112 de maneira habitual conhecidapelo versado na técnica ou de maneira similar àquela descrita a título deexemplo no exemplo a seguir. Assim no entanto, os isocianatos desta inven-ção podem ser obtidos por uma reação de substituição usando sais de isoci-anato, por exemplo de acordo com o procedimento dado em B. Akhlaghinia,Synthesis, 2005, 1955-1958 partindo dos álcoois, tióis ou éteres trimetilsilíli-cos correspondentes por reação com trifenilfosfina/2,3-dicloro-5,6-diciano-benzoquinona/Bu4NOCN em acetonitrila. Ainda no entanto, os isocianatosdesta invenção podem ser obtidos a partir dos compostos tipo amina corres-pondentes por síntese de isocianato conhecida na literatura.

Alternativamente, particularmente quando R1 é diferente de me-tila, os compostos de fórmula IIa' ou IIb', por exemplo na forma enantiomeri-camente pura ou como uma mistura racêmica ou com diastereômeros cor-respondentes co-gerados na reação de Pictet-Spengler acima, podem serconvertidos em compostos do tipo uréia de fórmula VIa' correspondentes (apartir de compostos de fórmula IIa') ou VIb' (a partir de compostos de fórmu-Ia IIb') como mostrado no esquema reacional 3. Esta síntese de uréia podeser realizada de maneira conhecida pelo versado na técnica ou da maneiradescrita nos exemplos a seguir, por exemplo seguindo as etapas reacionaisrepresentadas no esquema reacional 4. Os compostos de fórmula VI podemser então ciclizados para dar os compostos desejados correspondentes defórmula I (a partir de compostos de fórmula IIa') ou I** (a partir de compos-tos de fórmula IIb'). Esta ciclização pode ser realizada de maneira conhecidapelo versado na técnica ou da maneira descrita nos exemplos a seguir.Esquema reacional 3:

<formula>formula see original document page 157</formula>Os compostos de fórmulas Γ e I*** podem ser separados doscompostos diastereoméricos de maneira habitual conhecida pelo versado natécnica, tal como, por exemplo, por cromatografia em coluna. Quando oscompostos de fórmulas Γ e Γ** são obtidos como uma mistura racêmica, oscompostos enantiomericamente puros podem ser acessíveis por técnicas deseparação conhecidas na literatura, tais como por exemplo aquelas descritasacima.

Os compostos de fórmula Vla1 ou Vlb1 podem ser obtidos a partirde compostos de fórmula Ila' ou Ilb1 correspondentes como mostrado no es-quema reacional 4 primeiro por reaçãao com compostos de fórmula L-C(O)-X, onde XeL são grupos deslocáveis adequados, tal como por exemplo X écloro e L é 4-nitro-fenol, para dar compostos de fórmula Va1 ou Vb1 corres-pondentes, que são então reagidos com aminas de fórmula RI-NH2, ondeR1 tem os significados dados acima, para dar compostos de fórmula Vla1 ouV1b1 correspondentes. Estas reações podem ser efetuadas de maneira co-nhecida pelo versado na técnica ou da maneira descrita nos exemplos a se-guir.Esquema reacional 4:

<formula>formula see original document page 159</formula>

Os compostos de fórmula I1 onde R2, R3, R4, R5 e R6 têm ossignificados dados acima e R1 é 2-7C-alquil (vantajosamente 2-4C-alquil)substituído com X, onde X é um grupo deslocável adequado, por exemplocloro ou bromo, podem ser reagidos em uma reação de substituição nucleo-fílica com aminas de fórmula HN(R111)R112, onde R111 e R112 representaos grupos dados acima, que - se necessário - podem ser temporariamenteprotegidos por grupos protetores apropriados (tais como por exemplo fun-ções amino livre podem ser temporariamente protegidas pelo grupo protetorter-butiloxicarbonil (Boc)), para preparar compostos de fórmula I correspon-dentes, onde R1 é 2-7C-alquila substituída com -N(R111)R112. Esta reaçãode substituição nucleofílica pode ser efetuada de maneira habitual conhecidapelo versado na técnica ou ou da maneira descrita nos exemplos a seguir oude maneira análoga ou similar, por exemplo em um solvente adequado (porexemplo acetonitrila, metanol ou tetrahidrofurano ou outro) opcionalmente napresença de uma base adequada ou opcionalmente na presença de micro-ondas usando um excesso da amina de fórmula HN(R111)R112 à pressãoatmosférica ou elevada (por exemplo em um recipiente vedado) à temperatu-ra ambiente, à temperatura elevada, à temperatura de ebulição/refluxo ou àtemperatura de ebulição superaquecida em microondas dos solventes usa-dos.

Os compostos de fórmula I, onde R2, R3, R4, R5 e R6 têm ossignificados dados acima e R1 é 2-7C-alquil (vantajosamente 2-4C-alquil)substituído com X, onde X é um grupo deslocável adequado, por exemplocloro ou bromo, podem ser obtidos por síntese de hidantoína da maneiradescrita neste relatório usando o isocianato de fórmula R1-NCO correspon-dente. Mais detalhadamente, a referida síntese de hidantoína é realizada emum solvente adequado (por exemplo uma cetona tal como, quando se usa 2-bromo-etilisocanato, por exemplo 2-butanona, ou outro) de preferência àtemperatura elevada ou à temperatura de ebulição/refluxo.

Os compostos de fórmula IV, onde R é metila ou etila, e R4, R5e R6 têm os significados dados acima, são acessíveis da maneira mostradano esquema reacional 5, e da maneira descrita a título de exemplo nos e-xemplos a seguir, ou de maneira análoga ou similar.

Partindo de compostos de fórmula X, onde R5 e R6 têm os signi-ficados mencionados acima, os compostos de fórmula Vlll correspondentespodem ser obtidos por uma reação de aminometilação (Mannich reaction)usual conhecida pelo versado na técnica.

Os compostos de fórmula VIII são reagidos com compostos defórmula IX, onde R é metila ou etila e R4 tem os significados dados acima,em uma reação de substituição nucleofílica para dar compostos de fórmulaVII correspondentes. A referida reação de substituição pode ser realizada demaneira conhecida pelo versado na técnica ou da maneira descrita nos e-xemplos a seguir, ou de maneira análoga ou similar.

Os compostos de fórmula Vll são submetidos a uma reação deredução do grupo nitro para obter compostos de fórmula Vl do tipo aminacorrespondentes. A referida reação de redução pode ser realizada de manei-ra habitual conhecida pelo versado na técnica, tal como, por exemplo, porhidrogenação catalítica, por exemplo na presença de um catalisador de me-tal nobre tal como paládio sobre carvão ativo ou, particularmente, níquel deRaney. Opcionalmente, uma quantidade catalítica de um ácido, tal como, porexemplo, ácido clorídrico, pode ser adicionada ao solvente. Alternativamen-te, a redução pode ser efetuada usando uma mistura produtora de hidrogê-nio, por exemplo, metais tais como zinco, o par zinco-cobre ou ferro comácidos orgânicos tais como ácido acético ou ácidos minerais tais como ácidoclorídrico.

Esquema reacional 5:

Opcionalmente, compostos de fórmula Vl do tipo éster podemser convertidos nos ácidos livres correspondentes por uma reação de sapo-nificação conhecida na literatura. Opcionalmente, os ácidos livres dos com-postos de fórmula Vl também podem reconvertidos nos ésteres correspon-dentes, particularmente ésteres metílicos, por uma reação de esterificaçãoconhecida na literatura, por exemplo usando cloreto de tionil/metanol.Os compostos de fórmula IX são conhecidos, comercialmente disponíveis(tais como por exemplo etil 2-nitro-propionato ou etil 2-nitro-butirato) ou po-dem ser obtidos de acordo com procedimentos conhecidos.

Metil 2-nitro-propionato é conhecido por exemplo através de H.L.Finkbeiner, G.W. Wagner J. Org. Chem. 1963, 28, 215-217).

Mais detalhadamente, compostos de fórmula IX, onde R é metilaou etila e R4 tem os significados dados acima, podem ser obtidos da manei-ra representada no esquema reacional 6.

Esquema reacional 6:

<formula>formula see original document page 162</formula>

Os compostos de fórmula IX podem ser preparados por reaçãode compostos de fórmula R4-CH2-NO2, onde R4 tem os significados dadosacima, por exemplo ciclopropila, com um éster de ácido clorofórmico, tal co-mo por exemplo descrito em Ram et al. Sinthesis 1986, 133-135, ou de ma-neira análoga ou similar.

Alternativamente, os compostos de fórmula IX podem ser prepa-rados por reação de compostos de fórmula R4-C(H)L-C02R, onde L é umgrupo deslocável adequado, por exemplo iodo, e R4 tem os significados da-dos acima, por exemplo isopropila, com um reagente nitrito adequado, porexemplo nitrito de sódio ou nitrito de prata, tal como por exemplo descrito emJ. Am. Chem. Soe. 77, 6654 (1955), ou de maneira análoga ou similar.

Os compostos de fórmula R4-CH2-N02 e R4-C(H)L-C02R sãoconhecidos ou podem ser obtidos de maneira análoga ou similar a procedi-mentos conhecidos (por exemplo compostos de fórmula R4-C(H)L-C02Rpodem ser obtidos via a reação de Finkelstein); tal como por exemplo nitro-metil-ciclopropano pode ser obtido da maneira descrita em Helv. Chim. Acta1982, 65, 137-161 e éster etílico do ácido 2-iodo-3-metil-butírico pode serobtido a partir de éster etílico do ácido rom 2-bromo-3-metil-butírico da ma-neira descrita em Org. Lett. 1999, 1, 1419-1422, ou de maneira análoga ousimilar.

Os compostos de fórmula X são conhecidos ou podem ser obti-dos de acordo com procedimentos conhecidos ou da maneira descrita nosexemplos a seguir ou de maneira análoga ou similar.

Assim, por exemplo 5-metóxi-1H-indol, 5-cloro-1 H-indol, 5-bromo-IH-indol, 5-flúor-1 H-indol e 5-trifluormetil-1 H-indol encontram-se co-mercialmente disponíveis.

Os compostos de fórmula X, que são compostos do tipo éter,são obtidos a partir dos compostos do tipo álcool correspondentes por umareação de eterificação conhecida na literatura. Assim, por exemplo compos-tos de fórmula X, onde R5 é hidroxila, podem ser convertidos em compostosdo tipo éter correspondentes de maneira conhecida ou da maneira descritanos exemplos a seguir, ou de maneira análoga ou similar.

Assim, por exemplo compostos de fórmula X, onde R5 é hidroxi-la, podem ser convertidos nos compostos de fórmula X correspondentes,onde R5 é etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilmetóxi, difluormetóxi ou triflu-ormetóxi, por uma reação de alquilação usando um reagente alquilante a-propriado.

Compostos de partida enantiomericamente puros de acordo comesta invenção podem ser obtidos de acordo com processos conhecidos naliteratura, tal como por exemplo a partir dos racematos correspondentes deacordo com os processos descritos acima. Por conseguinte, triptofanos e-nantiomericamente puros ou derivados de triptofano (por exemplo derivadosdo tipo éster) podem ser obtidos, por exemplo, por meio de formação de saldos compostos racêmicos com ácidos oticamente ativos, por exemplo ácidoscarboxílicos (exemplos de ácidos oticamente ativos que podem sr mencio-nados neste contexto, porém sem limitação, são as formas enantioméricasde ácido mandélico, ácido tartárico, ácido Ο,Ο'-dibenzoiltartárico, ácido can-fórico, ácido quínico, ácido glutâmico, ácido piroglutâmico, ácido málico, áci-do canforassulfônico, ácido 3-bromocanforassulfônico, ácido a-metoxifenilacético, ácido a-metóxi-a-trifluormetilfenilacético e ácido 2-fenilpropiônico), subseqüente resolução dos sais [por exemplo por cristaliza-ção (fracionada) a partir de um solvente adequado] e liberação do compostodesejado do sal; por resolução cinética dos compostos racêmicos, tal comopor resolução enzimática do racemato, por exemplo durante saponificaçãoenzimática dos ésteres de aminoácidos racêmicos correspondentes usandopor exemplo uma Iipase adequada (tal como por exemplo de maneira análo-ga ao procedimento descrito por Houng et al. Chirality 1996, 8, 418-422); oupor síntese estereosseletiva de aminoácido, por exemplo usando um auxiliarquiral apropriado; ou por separação cromatográfica dos compostos racêmi-cas em colunas de separação quirais.

Dessa forma, triptofanos enantiomericamente puros podem serobtidos, por exemplo, da maneira descrita em Tetrahedron Letters 39 (1998),9589-9592, ou de maneira análoga ou similar, tal como por exemplo a-metil-triptofanos, α-etil-triptofanos ou α-isopropil-triptofanos enantiomericamentepuros podem ser obtidos da maneira descrita naquele documento partindode N-Boc-(3-bromometil)-indol e alanina, ácido 2-amino-butírico ou valinaenantiomericamente puros, respectivamente.

Em um exemplo mais detalhado, 5-metóxi-oc-metil-triptofano e-nantiomericamente puro e éster metílico podem ser obtidos por separaçãocromatográfica do racemato correspondente em colunas de separação qui-rais, tais como por exemplo Daicel CHIRALPAK AD-RH ou Daicel CHIRAL-PAK AD-H; ou por meio de formação de sal do racemato correspondentecom ácidos oticamente ativos, tais como por exemplo ácido mandélico, ácidopiroglutâmico ou, particularmente, ácido (S,S)-di-p-anisoil-tartárico, subse-qüente resolução do sal [por exemplo por cristalização (fracionada) a partirde um solvente adequado, tal como por exemplo acetato de etila, acetonaou, particularmente, metanol/água] e liberação do composto desejado do sal.

Deve ficar entendido pelo versado na técnica, que certos com-postos de acordo com esta invenção podem ser convertidos em outros com-postos desta invenção por estratégias de síntese conhecidas na técnica epor reações habituais conhecidas pelo versado na técnica.

Por conseguinte, opcionalmente, os compostos de fórmula I po-dem ser convertidos em outros compostos de fórmula I por métodos conhe-cidos pelo versado na técnica. Mais especificamente, por exemplo, a partirde compostos de fórmula I onde

a) R113 é hidrogênio, os compostos N-alquilados correspondentes po-dem ser obtidos por uma reação de aminação redutora ou de substi-tuição nucleofílica;

b) R111 e/ou R112 são hidrogênio, os compostos N-alquilados corres-pondentes podem ser obtidos por uma reação de aminação redutoraou de substituição nucleofílica.

c) R11 é cloro ou bromo, os compostos correspondentes, onde R11 é-N(R111)R112, podem ser obtidos por uma reação de substituição

nucleofílica com aminas de fórmula HN(R111 )R112.

Os métodos mencionados nos itens a) a c) podem ser conveni-entemente realizados de maneira análoga aos métodos conhecidos peloversado na técnica ou da maneira descrita a título de exemplo nos exemplosa seguir.

Opcionalmente, os compostos de fórmula I podem ser converti-dos em seus sais, ou, opcionalmente, sais dos compostos de fórmula I po-dem ser convertidos nos compostos livres. Os processos correspondentessão costumeiros para o especialista na técnica.

Quando uma das etapas finais ou purificação é realizada na pre-sença de um ácido inorgânico ou orgânico (por exemplo ácido clorídrico, tri-fluoracético, acético ou fórmico ou outro), os compostos de fórmula I podemser obtidos - dependendo de sua natureza química individual e da naturezaindividual do ácido usado - como base livre ou contendo o referido ácido emuma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica. A quantidade doácido contido pode ser determinada de acordo com procedimentos conheci-dos na literatura, por exemplo por titulação ou RMN.

Além disso o especialista na técnica sabe que se houver inúme-ros centros reativos em um composto de partida ou intermediário pode sernecessário bloquear um ou mais centros reativos temporariamente por gru-pos protetores para permitir que uma reação prossiga especificamente nocentro reacional desejado. Uma descrição detalhada para uso de um grandenúmero de grupos protetores comprovados pode ser encontrada, por exem-plo, em "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. Greene & P. Wuts(John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) ou em "Protecting Groups (ThiemeFoundations Organic Chemistry Series N Group" de P. Kocienski (ThiemeMedicai Publishers, 2000).

As substâncias de acordo com a invenção são isoladas e purifi-cadas de maneira conhecida per se, por exemplo por remoção do solventepor destilação à pressão reduzida e recristalização do resíduo obtido a partirde um solvente adequado ou submetendo-se o mesmo aos métodos de puri-ficação usuais, tais como, por exemplo, cromatografia em coluna em um ma-terial de suporte adequado.

Sais podem ser obtidos por dissolução do composto livre em umsolvente adequado (por exemplo uma cetona, tal como acetona, metil etilcetona ou metil isobutil cetona, um éter, tal como éter dietílico, éter diisopro-pílico, tetrahidrofurano ou dioxano, um hidrocarboneto clorado, tal como clo-reto de metileno ou clorofórmio, um álcool alifático de baixo peso molecular,tal como metanol, etanol ou isopropanol, ou um éster, tal como acetato deetila) que contém o ácido ou base desejado, ou ao qual o ácido ou base de-sejado é então adicionado. Os sais podem ser obtidos por filtração, repreci-pitação, precipitação com um não-solvente para o sal de adição ou por eva-poração do solvente. Os sais obtidos podem ser convertidos nos compostoslivres, que por sua vez podem ser convertidos em sais, por alcalinização oupor acidificação. Desta maneira, sais farmacologicamente inaceitáveis po-dem ser convertidos em sais farmacologicamente aceitáveis.

Adequadamente, as conversões mencionadas nesta invençãopodem ser efetuadas de maneira análoga ou similar a métodos que são fa-miliares per se ao especialista na técnica.

O especialista na técnica pode ser capaz, com base em seu co-nhecimento e com base nos caminhos de síntese, que estão mostrados edescritos na descrição desta invenção, de encontrar outros caminhos de sín-tese possíveis para os compostos de acordo com esta invenção. Todos es-ses outros caminhos de síntese possíveis também constituem parte destainvenção.

A presente invenção também refere-se a intermediários (inclusi-ve seus sais, estereoisômeros e sais desses estereoisômeros), métodos eprocessos, que estão descritos neste relatório e que são úteis na síntese decompostos de acordo com esta invenção. Por conseguinte, a presente in-venção também refere-se aos processos descritos neste relatório para apreparação de compostos de acordo com esta invenção, processos estesque compreendem uma ou mais etapas de conversão e/ou de reação dosintermediários mencionados com os participantes de reação apropriados nascondições descritas neste relatório.

Tendo descrito a invenção detalhadamente, o escopo da presen-te invenção não está limitado apenas às características ou modalidadesdescritas. Como ficará aparente para os especialistas na técnica, modifica-ções, analogias, variações, derivações, homologizações e adaptações parae/ou, particularmente, com base na descrição (por exemplo na descriçãoexplícita, implícita ou inerente) da presente invenção sem se afastar do espí-rito e escopo desta invenção definida pelas reivindicações anexas.

Os exemplos a seguir servem para ilustrar ainda a invenção semrestringi-la. Da mesma forma, outros compostos de acordo com esta inven-ção, cuja preparação não está descrita de forma explícita, podem ser prepa-rados de maneira análoga ou similar ou de maneira familiar per se ao espe-cialista na técnica usando técnicas processuais usuais.

Qualquer um ou todos os compostos de fórmula I de acordo coma presente invenção que são mencionados como compostos finais nos e-xemplos a seguir, assim como os sais, estereoisômeros e sais dos estereoi-sômeros dos mesmos, constituem um assunto preferido da presente invenção.

Nos exemplos, p.f. significa ponto de fusão, h significa hora(s),min significa minutos, conc. significa concentratado, calc. significa calculado,fnd. significa encontrado, EF significa fórmula elemental, MS significa espec-trometria de massa, M significa íon molecular em espectrometria de massa,e as outras abreviações têm seus significados usais conhecidos pelo versa-do na técnica.

Além disso, de acordo com a prática comum em estereoquímica,os símbolos RS e SR são usados para indicar a configuração específica decada um dos centros quirais indicados de um racemato. Mais detalhadamen-te, por exemplo, o termo "(3aSR,10RS)" indica um racemato compreenden-do um enantiômero com a configuração (3aS,10R) e o outro enantiômerocom a configuração (3aR,10S); ainda mais detalhadamente, por exemplo, otermo "(3aRS,10RS)" indica um racemato compreendendo um enantiômerocom a configuração (3aR,10R) e o outro enantiômero com a configuração(3aS,10S); cada um desses enantiômeros e seus sais na forma pura assimcomo na forma de suas misturas incluindo as misturas racêmicas constituin-do parte desta invenção, com o que com referência a compostos de fórmulaI onde R4 é metila ou etila, o enantiômero com a configuração (3aS,10R)constitui uma parte preferida desta invenção, e com o que com referência acompostos de fórmula I onde R4 é isopropila ou ciclopropila, o enantiômerocom a configuração (3aR,10R) constitui uma parte preferida desta invenção.

Exemplos

Compostos finais

1. (3aSR. 10RS)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2.3a-dimetil-3a.4.9,10-tetrahidro-2,9.10a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1.3-diona

Uma solução de 125 mg de éster metílico do ácido (1RS,3SR)-6-etóxi-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carbo-xílico e 226 mg N-succinimidil-N-metilcarbamato em uma mistura de 5 ml deacetonitrila e 1 ml de água é aquecida até 150°C por 30 minutos usando umreator de microondas.

Água e acetato de etila são adicionados à solução. A fase aquo-sa é extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas sãosecadas com sulfato de magnésio. Os solventes são removidos à pressãoreduzida. Depois de purificação por cromatografia em coluna (tolueno/ aceta-to de etila 4:1) são obtidos 15 mg do composto do título como uma espumaincolor (MS: m/z (MH+) = 406,1).2. (3aSRJ0RS)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-2.3a-dimetil-3a,4.9.10-tetrahidro-2.9.1 Oa^triaza-ciclopentaíblfluoreno-1,3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 1 usando éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3)4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolm3-carboxílico como material de partida. MS: m/z (MH+) = 436,1

3 (3aSR.10RS)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-2.3a-dimetil-3a.4,9.10-tetrahi-dro-2.9.10a-triaza-ciclopentaíb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 1 usando éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico como material de partida. MS: m/z (MH+) = 392,1

4. (3aSR.10RS)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2.3a-dimetil-3a.4.9.10-tetrahi-dro-2.9.10a-triaza-ciclopentaíbWuoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 1 usando o composto A4 como material de partida.MS: m/z (MH+) = 440,0/442,0, p.f.: 248-2510C

5. (3aSR.10RSy-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2,3a-dimetil-3a.4.9.10-tetrahidro-2,9.1 Oa-triaza-ciclopentarblf Iuoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 1 usando o composto A5 como material de partida.MS: m/z (MH+) = 396,0, p.f.: 248-250°C

6. (3aSR.10RS)-2-(2-Dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentarb1fluoreno-1.3-diona

A uma suspensão de 100 mg de éster metílico do ácido(240 pmols) (1 RS,3SR)-1 -(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-B-carbolina-3-carboxílico em 4 ml de diclorometano são adi-cionados 126 μΙ (970 pmols, 4,00 eq.) de trietilamina. A solução é resfriadapara 0°C e uma solução de 123 mg (610 pmols, 2,5 eq.) de 4-nitrofenil cloro-formiato em 1 ml de diclorometano é adicionada em gotas. A mistura é agi-tada por 10 minutos a O0C e por mais 30 minutos à temperatura ambiente. Asolução é novamente resfriada para 0°C e 72,0 μΙ (660 μηιοίε, 2,7 eq) de 2-dimetilaminoetil amina em 1 ml de diclorometano são adicionados lentamen-te. A mistura é deixada esquentar até a temperatura ambiente por uma noite.

Água e solução aquosa saturada de carbonato de sódio são adi-cionadas e a camada aquosa é extraída com diclorometano. As camadasorgânicas combinadas são secadas com sulfato de magnésio e o solvente éremovido à pressão reduzida (210 mg de intermediário bruto).

O intermediário bruto é dissolvido em 5 ml de acetona e a solu-ção é aquecida até 150°C por 60 minutos usando um reator de microondas.O solvente é removido à pressão reduzida. Depois de purificação por croma-tografia em coluna são obtidos 24,5 mg de (3aSR,10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (m/z (MH+) = 493,2).7. (3aSR. 10RS)-2-(2-Dimetilamino-etin-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9,10-tetrahidro-2,9.10a-triaza-ciclopenta[b1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 6, usando éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxílicono lugar de éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxílico. m/z (MH+) =449,2

Alternativamente, o composto do título pode ser obtido a partirde (+/-)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24) e di-metilamina como materiais de partida.

7a. (+)-2-(2-Dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenin-6-metóxi-3a-metil-3a,4.9,10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentafblfluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 30 usando (+)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24a) e dimetilamina como materiais de partida.

A estereoquímica absoluta de (+)-2-(2-Dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona é experimentalmente atribuída à (3aR,10S)-2-(2-Dime-tilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.

MS: m/z (MH+) = 449,2; [a]20D= + 157° (c=0,5400, metanol)7b. (-)-2-(2-Dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentarb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 30 usando (-)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24b) e dimetilamina como materiais de partida.

A estereoquímica absoluta de (-)-2-(2-Dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona é experimentalmente atribuída à (3aS,10R)-2-(2-Dime-tilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a ,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.

MS: m/z (MH+) = 449,3; [oc]20D= -159° (c=0,5400, metanol)

8. (3aSR. 1ORS V6-Bromo-2-(2-dimetilamino-eti0-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopenta[blfluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 6, usando éster metílico do ácido (1RS,3SR)-6-bromo-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxí-lico no lugar de éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxílico.m/z (MH+) = 497,2/499,1, p.f.: 286°C - 288°C

9. (3aSR. 10RS)-6-Cloro-2-(2-dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 6, usando éster metílico do ácido (1RS,3SR)-6-cloro-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxíli-co no lugar de éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-R-carbolina-3-carboxílico.m/z (MH+) = 453,2, p.f.: 283°C - 286°C.10. (3aSR. 10RS)-10-(3-Hidróxi-fenin-6-metóxi-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a,4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopenta[b1fluoreno-1,3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 6, usando éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxnicono lugar de éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-B-carbolina-3-carboxílico e N-(2-amino-etil)-morfolina no lugar de 2-dimetilaminoetil amina. m/z (MH+) = 491,2, p.f.:260°C - 263°C.

11. (3aSR. 10RS)-10-(3-Hidróxi-fenin-6-metóxi-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etin-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopenta[b1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 6, usando éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxílicono lugar de éster metílico do ácido (1 RS,3SR)-1 -(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-B-carbolina-3-carboxílico e 1 -(2-amino-etil)-pirrolidina no lugar de 2-dimetilaminoetil amina. m/z (MH+) = 475,2, p.f.:252°C - 255°C.

12. (3aSR. 10RSV10-(3-Hidróxi-fenin-6-metóxi-3a-metil-2-r2-(4-metil-pipera-zin-1 -il)-etin-3a.4.9,10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentarblf Iuoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 6, usando éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-R-carbolina-3-carboxílicono lugar de éster metílico do ácido (1 RS,3SR)-1 -(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-B-carbolina-3-carboxílico e 1 -(2-amino-etil)-4-metil piperazina no lugar de 2-dimetilaminoetil amina. m/z (MH+) =504,2, p.f.: 224°C - 227°C.

13. (3aSR. 10RS)-10-(3-Hidróxi-fenin-2-(2-imidazol-1 -il-etin-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentarblf Iuoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 6, usando éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxi1ino lugar de éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-B-carbolina-3-carboxílico e 2-(imidazol-1-il)-etil amina no lugar de 2-dimetilaminoetil amina. m/z (MH+) = 472,2, p.f.:-321°C - 324°C.

14. (3aSRJ0RS)-2-(4-Dimetilamino^util)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 6, usando éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-B-carbolina-3-carboxílicono lugar de éster metílico do ácido (1 RS,3SR)-1 -(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-B-carbolina-3-carboxílico e 4-(dimetil-amino)-butil amina no lugar de 2-dimetilaminoetil amina. m/z (MH+) = 477,3.

15. (3aSR.10RS)-2-(3-Dimetilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4,9.10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[blfluoreno-1,3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 6, usando éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxílicono lugar de éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxílico e 3-dimetilami-nopropil amina no lugar de 2-dimetilaminoetil amina. m/z (MH+ = 463,2), p.f.:-228°C - 231 °C.

Partindo de éster metílico do ácido (1RS,3SR)-6-etóxi-1-(3-hidró-xi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico porém comescolha da amina apropriada como participante da reação, os compostos aseguir podem ser preparados usando procedimentos semelhantes para obteros compostos do exemplo 6:

(3aSR, 10RS)-2-(2-Dimetilamino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR,10RS)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR,10RS)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR,10RS)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-imidazol-1 -il-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-2-(3-Dimetilamino-propil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-feniO-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatbJfluoreno-I.S-diona.

Partindo de éster metílico do ácido (1 RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílicoporém com escolha da amina apropriada como participante da reação, oscompostos a seguir podem ser preparados usando procedimentos seme-lhantes para obter os compostos do exemplo 6:

(3aSR,10RS)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-2-(2-morfo-lin-4-il-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a)4,9)10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(2-imidazol-1-il-etil)-6-(2-me-tóxi-etóxi)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-2-(3-Dimetilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1 ,3-diona.

Partindo do composto A4 mencionado abaixo porém com esco-lha da amina apropriada como participante da reação, os compostos a seguirpodem ser preparados usando procedimentos semelhantes para obter oscompostos do exemplo 6:

(3aSR, 10RS)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etil)-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentafb^luoreno-I.S-diona,(3aSR, 10RS)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR,10RS)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-feni!)-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-imidazol-1 -il-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR, 10RS)-6-Cloro-2-(3-dimetilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.

Partindo do composto A5 mencionado abaixo porém com esco-lha da amina apropriada como participante da reação, os compostos a seguirpodem ser preparados usando procedimentos semelhantes para obter oscompostos do exemplo 6:

(3aSR, 10RS)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona,(3aSR,10RS)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR, 10RS)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-imidazol-1-il-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR,10RS)-6-Bromo-2-(3-dimetilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.

Partindo do composto apropriado A6 a A10 mencionado abaixo,os compostos a seguir podem ser preparados usando procedimentos seme-lhantes para obter os compostos do exemplo 1:(3aSR,10RS)-6-Etóxi-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-3a-Etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-2-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-3a-Etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-6-Bromo-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-metil-3a,4,9,

10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR,10RS)-6-Cloro-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-metil-3a,4,9,

10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.

Partindo do composto apropriado A6 a A10 mencionado abaixoporém com escolha da amina apropriada como participante da reação, oscompostos a seguir podem ser preparados usando procedimentos seme-lhantes para obter os compostos do exemplo 6:

(3aSR, 10RS)-2-(2-Dimetilamino-etil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-2-(2-Dimetilamino-etil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-6-Bromo-2-(2-dimetiiamino-etil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-6-Cloro-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-3a-Etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-(2-morfolin-4-11-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR,10RS)-3a-Etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-(2-pirrolidin-

1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR, 10RS)-3a-Etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-3a-Etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-imidazol-1 -il-etil)-6-metóxi-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-2-(4-Dimetilamino-butil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a,4,9,1 0-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-2-(3-Dimetilamino-propil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-2-(2-Dimetilamino-etil)-3a-etil-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-6-Etóxi-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-6-Etóxi-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-6-Etóxi-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-l-iO-etilJ-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentaMfluoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-6-Etóxi-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-imidazol-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-2-(3-Dimetilamino-propil)-6-etóxi-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-3a-Etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-3a-Etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-3a-Etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-3a-Etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-imidazol-1-il-etil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR,10RS)-2-(3-Dimetilamino-propil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-6-Cloro-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etiO-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-6-Cloro-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-6-Cloro-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-6-Cloro-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-imidazol-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-6-Cloro-2-(3-dimetilamino-propil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-6-Bromo-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-6-Bromo-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR, 10RS)-6-Bromo-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-6-Bromo-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-imidazol-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,

(3aSR,10RS)-6-Bromo-2-(3-dimetilamino-propil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.

16. (3aSR.10RS)-6-Cloro-2-(3-dimetilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9,10a-triaza-ciclopentarb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 6 usando éster metílico do ácido (1RS,3SR)-6-cloro-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico e3-dimetilaminopropil amina como materiais de partida. MS: m/z (MH+) =467,2

17. (3aSR.10RS)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 6 usando éster metílico do ácido (1RS,3SR)-6-Cloro-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico e 1-(2-aminoetil)-pirrolidina como materiais de partida. MS: m/z(MH+) = 479,2

18. (3aSR.10RS)-2-(2-Dimetilamino-etil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1.3-dionaO composto do título é preparado de maneira semelhante àquela descritapara o exemplo 6 usando éster etílico do ácido (1RS,3SR)-3-etil-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico como mate-rial de partida. MS: m/z (MH+) = 463,2

19. (3aSR.10RS)-2-(3-Dimetilamino-propil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 6 usando éster etílico do ácido (1RS,3SR)-3-etil-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico e3-dimetilaminopropil amina como materiais de partida. MS: m/z (MH+) = 477,2

20. (3aSR.10RS)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(3-imidazol-1-il-propil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentarb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 6 usando N-(3-aminopropil)-imidazol como materialde partida. MS: m/z (MH+) = 486,2

21. (3aSR.10RS)-6-Ciclopropilmetóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2.3a-dimetil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 1 usando éster metílico do ácido (1RS,3SR)-6-Ciclopropilmetóxi-1 -(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 Η-β-carbolina-3-carboxílico como material de partida. MS: m/z (MH+) = 432,0

22. (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1.3-diona

A uma solução de 500 mg (1,31 mmol) de éster metílico do ácido(1 RS,3SR)-6-Etóxi-1 -(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-car-bolina-3-carboxílico em 25 ml de 2-butanona são adicionados 120 μΙ(1,31 mmol) de bromoetil isocianato. A mistura é aquecida até o refluxo por24 horas. O solvente é removido à pressão reduzida. O produto bruto é pufii-cado por cromatografia em coluna (sílica gel; tolueno, acetato de etila 6:1).São obtidos 260 mg (40%) do composto do título como um sólido incolor.p.f.: 250-252°C, MS: m/z (MH+) = 498,1/500,0

23. (3aSR.10RS)-2-(2-Dimetilamino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4.9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1.3-diona

A uma suspensão de 200 mg (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclo-penta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 22) em 10 ml de acetonitrila são adicio-nados 200 μΙ de uma solução 2 M de dimetil amina em tetrahidrofurano e85 mg de carbonato de sódio. A mistura é aquecida até o refluxo e mais 1 mlda solução 2 M de dimetil amina em THF é adicionado. Depois de mais 2horas de aquecimento até o refluxo, mais 600 μΙ da solução de dimetil aminaem THF são adicionados. A mistura é aquecida até o refluxo por 15 horas.Água é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas com sulfato demagnésio. Depois de remoção do solvente à pressão reduzida, o resíduo étriturado com éter diisopropílico. São obtidos 82 mg (44%) do composto dotítulo como um sólido incolor. MS: m/z (MH+) = 463,2

24. (3aSR.10RS)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4.9.10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopentarblf luoreno-1.3-diona

A uma solução de 3,17 g de éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1 -(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico em 35 ml de 2-butanona são adicionados 860 μΙ de bromoetil i-socianato. A mistura é aquecida até o refluxo por 7 horas e é agitada à tem-peratura ambiente por uma noite. O composto precipitado é filtrado e lavadocom 2-butanona. São obtidos 3,09 g (74%) do composto do título, p.f.: 299-302°C, MS: m/z (MH+) = 484,0/486,0

24a. (+)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4,9.10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopentaíblfluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 24 usando éster metílico do ácido (-)-1 -(3-Hidróxi-fenii)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxílico comomaterial de partida.

A estereoquímica absoluta de (+)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona é experimentalmente atribuída à (3aR, 10S)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.

MS: m/z (M-H+) = 482,1/484,1; [a]20D = + 115° (c=0,8550, metanol)

24b. M-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4.9.10-tetrahidro-2.9.1 Qa-triaza-ciclopentafblfluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 24 usando éster metílico do ácido (+)-1-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-R-carbolina-3-carboxílico comomaterial de partida.

A estereoquímica absoluta de (-)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona é experimentalmente atribuída à (3aS, 10R)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.

MS: m/z (M-H+) = 482,3/484,3; [a]20D= - 108° (c=0,5450, metanol)

25. (3aSR.10RS)-2-(2-Amino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4.9.10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopentafblfluoreno-1.3-diona

A uma solução de 150 mg de (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclo-penta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24) em 2 ml de metanol são adiciona-dos 1 ml de uma solução 7 M de amônia em metanol. A mistura é aquecidaem um tubo vedado até 130°C por 20 minutos e até 140°C por mais 60 mi-nutos usando um reator de microondas. Água é adicionada e a mistura éextraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lava-das com salmoura e secadas com sulfato de magnésio. Depois de evapora-ção do solvente à pressão reduzida, o produto bruto é purificado por croma-tografia em coluna (sílica gel; acetato de etila, metanol, amônia 10: 0,3: 0,2).

São obtidos 90 mg de um óleo que cristaliza depois de trituração com éterdiisopropílico. São obtidos 62 mg (48%) do composto do título como um sóli-do incolor. MS: m/z (MH+) = 421,1

26. (3aSR.10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a.4.9,10-tetrahidro-2,9.10a-triaza-ciclopentaíblfluoreno-1,3-diona

A uma suspensão de 1,66 g (5,39 mmols) de éster metílico doácido (1 RS,3SR)-6-Cloro-1 -(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico em 20 ml de 2-butanona são adicionados 490 μΙde 2-bromoetil isocianato. Depois de aquecer a mistura até o refluxo por 4horas, mais 490 μΙ de 2-bromoetil isocianato são adicionados e a mistura éaquecida até o refluxo por uma noite. O solvente é removido à pressão redu-zida e o resíduo é dissolvido em 20 ml de dimetilformamida. A mistura é agi-tada a 80°C por 15 horas. O solvente é removido à pressão reduzida e o re-síduo é dissolvido em acetato de etila. Água é adicionada e a camada orgâ-nica é secada com sulfato de magnésio. O solvente é removido à pressãoreduzida e o resíduo é suspendido em uma mistura de tolueno e acetato deetila (4:1). A suspensão é filtrada. São obtidos 1,35 g (62%) do composto dotítulo como um precipitado, p.f.: 262 - 264°C, MS: m/z (MH+) = 488,0/490,0

27. (3aSR.10RS)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-3a.4.9,10-tetrahidro-2,9.10a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1,3-diona

A uma solução de 150 mg (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24) em 5 ml de acetonitrila são adicionados66 mg de carbonato de sódio e 920 μΙ de uma solução 2 M de metil aminaem tetrahidrofurano. A mistura é aquecida em um tubo vedado até 140°C por3 horas usando um reator de microondas. Água é adicionada e a mistura éextraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada com sulfato demagnésio. O solvente é removido à pressão reduzida. Depois de cromato-grafia em coluna (sílica gel; acetato de etila, metanol, amônia 10:1:0,5) etrituração com éter diisopropílico, 60 mg do composto do título são obtidoscomo um sólido incolor. MS: m/z (MH+) = 435,1

28. (3aSR. 10RS)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-3a,4,9.10-tetrahidro-2,9.10a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1,3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 27 (426160) usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclo-penta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 26) como material de partida. MS: m/z(MH+) = 439,1.

29. (3aSR.10RS)-2-(2-Azetidin-1-il-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9.10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1,3-diona

A uma solução de 200 mg de (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclo-penta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 26) em 5 ml de acetonitrila são adicio-nados 87 mg de carbonato de sódio e 83 μΙ de azetidina. A mistura é aque-cida até o refluxo por 4 horas. Água é adicionada e a mistura é extraída comacetato de etila. A camada orgânica é secada com sulfato de magnésio. Osolvente é removido à pressão reduzida. Depois de cromatografia em coluna(sílica gel; acetato de etila, metanol, amônia 10:0,2:0,1) e trituração com éterdiisopropílico, 61 mg do composto do título são obtidos como um sólido inco-lor. MS: m/z (MH+) = 465,1

30. (3aSR.10RS)-2-(2-Amino-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metÍI-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentafblfluoreno-1.3-diona

A uma solução de 200 mg de (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-doro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclo-penta[b]fIuoreno-1,3-diona (exemplo 26) em 3 ml de metanol são adiciona-dos 1,2 ml de uma solução 7 M de amônia em metanol. A mistura é aqueci-da em um tubo vedado até 140°C por 1 hora usando um reator de microon-das. O solvente é removido à pressão reduzida. Água é adicionada e a mis-tura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada com sulfa-to de magnésio. O solvente é removido à pressão reduzida. O produto brutoé purificado por HPLC preparatória. São obtidos 24 mg do composto do títu-lo. MS: m/z (MH+) = 425,1

31. (3aSR. 10RS)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-imidazol-1 -il-etil)-3a-metil--3a,4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 29 usando imidazol no lugar de azetidina como ma-terial de partida. MS: m/z (MH+) = 476,2

32. (3aSR.10RS)-2-f2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etil1-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metó-xi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentaíblfluoreno-1,3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 29 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24) e N-acetil piperazina como materiais departida. MS: m/z (MH+) = 532,1

33. (3aSR.10RS)-2-(2-Azetidin-1-il-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metÍI--3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentarblfluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 29 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta

[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24) como material de partida. MS: m/z (MH+)= 461,1

34. (3aSR. 10RS)-2-r2-(3.3-Diflúor-pirrolidin-1 -il)-etin-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.1 Oa-triaza-ciclopentafblfluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 27 usando cloridrato de 3,3-difluorpirrolidina comomaterial de partida. MS: m/z (MH+) = 511,135. (3aSRJ0RS)-2-(2-Etilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-cicloDentarblfluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 30 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24) e uma solução 2 M etil amina em metanolcomo materiais de partida. MS: m/z (MH+) = 449,1

36. (3aSR.10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-(1.1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a.4.9,10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentarb1fluoreno-1.3-diona

A uma solução de 5,5 mg de éster metílico do ácido (1RS.3SR)-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-1 -(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico em 10 ml de 2-butanona são adicionados 132 μΙ debromoetil isocianato. A mistura é aquecida até o refluxo por 30 horas. Umasolução aquosa de bicarbonato de sódio é adicionada e a mistura é extraídacom acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura e secadacom sulfato de magnésio. O solvente é removido à pressão reduzida. Depoisde cromatografia em coluna (sílica gel; tolueno, acetato de etila 4:1) e tritura-ção com éter diisopropílico, 550 mg (61%) do composto do título são obtidoscomo um sólido incolor. MS: m/z (MH+) = 519,9/522,0

37. (3aSR.10RS)-6-Cloro-2-(2-etilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentarb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 30 usando uma solução 2 M de etil amina em meta-nol como material de partida. MS: m/z (MH+) = 453,2

38. (3aSR.10RS)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1.3-diona

39. (3aSR. 10RS)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-í2-(isopropil-metil-amino)-etil1-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 29 usando N-isopropil metil amina no lugar de aze-tidina como material de partida. MS: m/z (MH+) = 481,2

40. (3aSR.10RS)-6-Cloro-2-f2-(etil-metil-amino)-etil1-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a.4,9,10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopenta[b1fluoreno-1,3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 29 usando N-etil metil amina no lugar de azetidinacomo material de partida. MS: m/z (MH+) = 467,1

41. (3aSR.10RS)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-3a,4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentaíb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 29 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 22) e uma solução 2 M de metil amina em tetra-hidrofurano no lugar de azetidina como materiais de partida. MS: m/z (MH+)=449,1

42. (3aSR. 10RS)-6-(1.1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 30 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-(1,1-dif lúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 36) e uma solução 2 M demetil amina em tetrahidrofurano como materiais de partida. MS: m/z (MH+) =471,2

43. (3aSR.10RS)-6-(1.1-Diflúor-metóxi)-2-(2-dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopenta[b1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 29 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-tria-za-ciclopenta[b]fIuoreno-1,3-diona (exemplo 36) e dimetil amina no lugar deazetidina como materiais de partida. MS: m/z (MH+) = 485,2

44. (3aSR,10RS)-2-(2-Azetidin-1-il-etil)-6-(1.1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a^.9J0-tetrahidro-2.9J0a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 29 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-(1,1-diflúor-metóxiJ-IO-ÍS-hidróxi-feniO-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-tria-za-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 36) como material de partida.MS: m/z (MH+) = 497,2

45. (3aSR.10RS)-2-(2-Amino-etin-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a.4.9.-10-tetrahidro-2,9.10a-triaza-ciclopentaíblfluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 30 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-etóxi--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 22) como material de partida. MS: m/z (MH+) =-435,1

46. (3aSR.10RS)-2-(2-Azetidin-1-il-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil--3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentaíb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 29 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-etóxi--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona como material de partida. MS: m/z (MH+) = 475,2

47. (3aSR.10RS)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentarb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 30 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24) e isopropil amina como materiais de par-tida. MS: m/z (MH+) = 463,2

48. (3aSR.10RS)-2-f2-(Ciclopropilmetil-amino)-etil1-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4,9.10-tetrahidro-2.9,10a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 30 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24) e C-ciclopropil metil amina co-mo materiais de partida. MS: m/z (MH+) = 475,2

49. (3aSR.10RS)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopentaíblfluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 30 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24) e isobutil amina como materiais de parti-da. MS: m/z (MH+) = 477,2

50. (3aSR.10RS)-2-(2-Ciclobutilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2,9.10a-triaza-ciclopentarb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 30 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24) e ciclobutil amina como materiais de par-tida. MS: m/z (MH+) = 475,2

51. (3aSR.10RS)-2-(3-Etilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentaíb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 30 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24) e etil amina como materiais de partida.MS: m/z (MH+) = 463,2

52. (3aSR.10RS)-2-f2-(Etil-metil-amino)-etin-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.1 Oa-triaza-ciclopentaíblfluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 30 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24) e N-etil metil amina como materiais departida. MS: m/z (MH+) = 463,253. (3aSRJ0RS)-2-(2-CicloDropilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopentarb1fluoreno-1,3-diona

O composto do título é preparado de maneira semelhante àqueladescrita para o exemplo 30 usando (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-feniO-e-metóxi-Sa-metil-3a,4,9,10-tetrahidro2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 24) e ciclopropil amina como materiais departida. MS: m/z (MH+) = 461,2

Partindo dos compostos de partida apropriados mencionado a-baixo e com escolha de bromoetil isocianato como participante da reação, oscompostos a seguir podem ser preparados usando procedimentos seme-lhantes àqueles descritos para o exemplo 22, 24, 26 ou 36:

(3aSR,10RS)-6-Bromo-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

(3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-ciclopropilmetóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

(3aSR, 10RS)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-6-trifluormetóxi-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona

54. (3aSR.10RS)-6-Bromo-2-(2-bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a.4.9,10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1,3-diona

Partindo de éster metílico do ácido (1RS,3SR)-6-bromo-1-(3-hi-dróxi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico, o com-posto do título é preparado de maneira análoga ao procedimento descritopara o exemplo 22. MS: m/z (M-H+)" = 531,9/533,8

55. (3aSR. 10RS)-2-(3-Cloro-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.1 Oa-triaza-ciclopentaíblfluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira análoga ao proce-dimento descrito para o exemplo 22, usando cloro propil isocianato e éstermetílico do ácido (1 RS,3SR)-1 -(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico. MS: m/z (MH+) = 454,0.55a. (3aS.10R)-2-(3-Cloro-propil)-10-(3-hidróxi-fenin-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9,10a-triaza-ciclopentafbWuoreno-1,3-diona

O composto do título é preparado de maneira análoga ao proce-dimento descrito para o exemplo 22, usando cloro propil isocianato e éstermetílico do ácido (1R,3S)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-B-carbolina-3-carboxílico. MS: m/z (MH+) = 454,0.

56. (3aSR.10RS)-2-(3-Cloro-propil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopentafblfluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira análoga ao proce-dimento descrito para o exemplo 22, usando cloro propil isocianato e éstermetílico do ácido (1RS,3SR)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico. MS: m/z (MH+) = 490,0.

57. (3aSR.10RS)-6-Cloro-2-(3-cloro-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4.9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopentaíb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira análoga ao proce-dimento descrito para o exemplo 22, usando cloro propil isocianato e éstermetílico do ácido (1RS,3SR)-6-cloro-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico. MS: m/z (MH+) = 457,9.

58. (3aSR.10RS)-6-Bromo-2-(3-cloro-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4.9.10-tetrahidro-2.9,10a-triaza-ciclopentaíb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira análoga ao proce-dimento descrito para o exemplo 22, usando cloro propil isocianato e éstermetílico do ácido (1RS,3SR)-6-bromo-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico. MS: m/z (MH+) = 501,9/503,9.

59. (3aSR.10RS)-2-(3-Cloro-propil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a.4.9,10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira análoga ao proce-dimento descrito para o exemplo 22, usando cloro propil isocianato e éstermetílico do ácido (1RS,3SR)-6-etóxi-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico. MS: m/z (MH+) = 468,1.

60. (3aSR. 10RS)-2-(2-Bromo-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentaíb1fluoreno-1.3-diona

Partindo de éster metílico do ácido (1RS,3SR)-7-flúor-1-(3-hidróxi-feniO-e-metóxi^.S^.g-tetrahidro-IH-beta-carbolina-S-carboxílico, ocomposto do título é preparado de maneira análoga ao procedimento descri-to para o exemplo 22. MS: m/z (MH+) = 502,0.

61. (3aSR. 10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a.4,9.10-tetrahidro-2,9.10a-triaza-ciclopentarb1fluoreno-1.3-diona

Partindo de éster metílico do ácido (1RS,3SR)-6-cloro-7-flúor-1-(3-hidróxi-fenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico, o compos-to do título é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para oexemplo 22. MS: m/z (M-H+)- = 505,9.

62. (3aSR. 10RS)-2-(2-Bromo-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentarb1fluoreno-1.3-diona

Partindo de éster metílico do ácido (1RS,3SR)-5-flúor-1-(3-hidró-xi-fenil)-6-metóxi-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico, o com-posto do título é preparado de maneira análoga ao procedimento descritopara o exemplo 22. MS: m/z (MH+) = 501,9/503,8.

63. (3aSR. 10RS)-2-(3-Cloro-propil)-7-f lúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentafb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira análoga ao proce-dimento descrito para o exemplo 22, usando cloro propil isocianato e éstermetílico do ácido (1RS,3SR)-7-flúor-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico. MS: m/z (MH+) = 472,0

64. (3aSR. 10RS)-6-Cloro-2-(3-cloro-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentaíblfluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira análoga ao proce-dimento descrito para o exemplo 22, usando cloro propil isocianato e éstermetílico do ácido (1RS,3SR)-6-cloro-7-flúor-1-(3-hidróxi-fenil)-2,3,4,9-tetrahi-dro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico. MS: m/z (M-H+)' = 474,0

65. (3aSR.10RS)-2-(3-Cloro-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a.4.9.10-tetrahidro-2.9.10a-triaza-ciclopentarb1fluoreno-1.3-diona

O composto do título é preparado de maneira análoga ao proce-dimento descrito para o exemplo 22, usando cloro propil isocianato e éstermetílico do ácido (1RS,3SR)-5-flúor-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico. MS: m/z (MH+) = 472,0

66. (3aSRJ0RS)-2-(2-Dimetilamino-etil)-6-hidróxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9.10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b1fluoreno-1.3-diona

Uma solução de 150 mg de (3aSR,10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 7) em 5 ml de diclorometano é res-friada para -78°C. 20 ml de tribrometo de boro ("bor tribromide") são adicio-nados em gotas. A suspensão é agitada por 30 minutos a -78°C e deixadaesquentar até a temperatura ambiente. Depois de agitar por 1 hora à tempe-ratura ambiente, a mistura é resfriada para 0°C e uma solução aquosa debicarbonato de sódio é adicionada. A camada orgânica é separada e secadacom sulfato de magnésio. O solvente é removido à pressão reduzida. Depoisde cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etila, metanol, amônia10:0,3:0,2), 49 mg do composto do título são obtidos como uma espuma in-color. MS: m/z (MH+) = 435,2.

Procedimento geral para a preparação dos exemplos 67 a 544 aseguir:

Uma solução do material de partida indicado (1 eq.) e a aminaindicada (20 eq.) em THF é aquecida até 150°C usando um tubo vedado.Em alguns casos uma quantidade catalítica de iodeto de sódio é adicionadapara acelerar a reação. A reação é monitorada por LC-MS. Depois de con-versão completa (24 - 48 horas), o solvente é removido à pressão reduzida.O resíduo é dissolvido em diclorometano e extraído com uma solução aquo-sa de bicarbonato de sódio. A camada aquosa é separada e o solvente éremovido. O composto final é purificado por HPLC preparatória seguida deliofilização.<table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table><table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table><table>table see original document page 214</column></row><table><table>table see original document page 215</column></row><table><table>table see original document page 216</column></row><table><table>table see original document page 217</column></row><table><table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table><table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table><table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table><table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table><table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table><table>table see original document page 236</column></row><table><table>table see original document page 237</column></row><table><table>table see original document page 238</column></row><table><table>table see original document page 239</column></row><table><table>table see original document page 240</column></row><table><table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table><table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table><table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table><table>table see original document page 247</column></row><table><table>table see original document page 248</column></row><table><table>table see original document page 249</column></row><table><table>table see original document page 250</column></row><table><table>table see original document page 251</column></row><table><table>table see original document page 252</column></row><table><table>table see original document page 253</column></row><table><table>table see original document page 254</column></row><table><table>table see original document page 255</column></row><table><table>table see original document page 0</column></row><table><table>table see original document page 257</column></row><table><table>table see original document page 258</column></row><table><table>table see original document page 259</column></row><table><table>table see original document page 260</column></row><table><table>table see original document page 261</column></row><table><table>table see original document page 262</column></row><table><table>table see original document page 263</column></row><table><table>table see original document page 264</column></row><table><table>table see original document page 265</column></row><table><table>table see original document page 266</column></row><table><table>table see original document page 267</column></row><table><table>table see original document page 268</column></row><table><table>table see original document page 269</column></row><table><table>table see original document page 270</column></row><table><table>table see original document page 271</column></row><table><table>table see original document page 272</column></row><table><table>table see original document page 273</column></row><table><table>table see original document page 274</column></row><table><table>table see original document page 275</column></row><table><table>table see original document page 276</column></row><table><table>table see original document page 277</column></row><table><table>table see original document page 278</column></row><table><table>table see original document page 279</column></row><table><table>table see original document page 280</column></row><table><table>table see original document page 281</column></row><table><table>table see original document page 282</column></row><table><table>table see original document page 283</column></row><table><table>table see original document page 284</column></row><table><table>table see original document page 285</column></row><table><table>table see original document page 286</column></row><table><table>table see original document page 287</column></row><table><table>table see original document page 288</column></row><table><table>table see original document page 289</column></row><table><table>table see original document page 290</column></row><table><table>table see original document page 291</column></row><table><table>table see original document page 292</column></row><table><table>table see original document page 293</column></row><table><table>table see original document page 294</column></row><table><table>table see original document page 295</column></row><table><table>table see original document page 296</column></row><table><table>table see original document page 297</column></row><table><table>table see original document page 298</column></row><table><table>table see original document page 299</column></row><table><table>table see original document page 300</column></row><table><table>table see original document page 301</column></row><table><table>table see original document page 302</column></row><table><table>table see original document page 303</column></row><table><table>table see original document page 304</column></row><table><table>table see original document page 305</column></row><table><table>table see original document page 306</column></row><table><table>table see original document page 307</column></row><table><table>table see original document page 308</column></row><table><table>table see original document page 309</column></row><table><table>table see original document page 310</column></row><table><table>table see original document page 311</column></row><table><table>table see original document page 312</column></row><table><table>table see original document page 313</column></row><table><table>table see original document page 314</column></row><table><table>table see original document page 315</column></row><table><table>table see original document page 316</column></row><table><table>table see original document page 317</column></row><table><table>table see original document page 318</column></row><table>318

<table>table see original document page 319</column></row><table><table>table see original document page 320</column></row><table><table>table see original document page 321</column></row><table><table>table see original document page 322</column></row><table><table>table see original document page 323</column></row><table><table>table see original document page 324</column></row><table><table>table see original document page 325</column></row><table><table>table see original document page 326</column></row><table><table>table see original document page 327</column></row><table><table>table see original document page 328</column></row><table><table>table see original document page 329</column></row><table><table>table see original document page 330</column></row><table><table>table see original document page 331</column></row><table><table>table see original document page 332</column></row><table><table>table see original document page 333</column></row><table><table>table see original document page 334</column></row><table><table>table see original document page 335</column></row><table><table>table see original document page 336</column></row><table><table>table see original document page 337</column></row><table><table>table see original document page 338</column></row><table><table>table see original document page 339</column></row><table><table>table see original document page 340</column></row><table><table>table see original document page 341</column></row><table><table>table see original document page 342</column></row><table><table>table see original document page 343</column></row><table><table>table see original document page 344</column></row><table><table>table see original document page 345</column></row><table><table>table see original document page 346</column></row><table><table>table see original document page 347</column></row><table><table>table see original document page 348</column></row><table><table>table see original document page 349</column></row><table><table>table see original document page 350</column></row><table><table>table see original document page 351</column></row><table><table>table see original document page 352</column></row><table><table>table see original document page 353</column></row><table><table>table see original document page 354</column></row><table><table>table see original document page 355</column></row><table><table>table see original document page 356</column></row><table><table>table see original document page 357</column></row><table>Procedimento geral para a preparação dos sais dados na tabelaa seguir:

Uma mistura de 100mg da base livre apropriada, 1,00 equiva-lente do ácido correspondente e 1 ml do solvente indicado é aquecida até orefluxo. A solução é deixada esfriar para a temperatura ambiente. O sal pre-cipitado é filtrado, lavado com solvente e secado a 40°C à pressão reduzida.Alguns exemplos contêm traços do solvente.

<table>table see original document page 358</column></row><table><table>table see original document page 359</column></row><table><table>table see original document page 360</column></row><table><table>table see original document page 361</column></row><table><table>table see original document page 362</column></row><table>Compostos de partida

A1. Éster metílico do ácido (1RS,3SRV1-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2.3.4.9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico e éster metílico do ácido(1 RS.3RSV1 -(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2.3.4.9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico

A uma solução de éster metílico do ácido (+/-)-2-amino-3-(5-metóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-propiônico (5,178 g, 19,5 mmols) e 3-hidroxiben-zaldeído (2,85 g, 23,4 mmols, 1,2 equiv.) em diclorometano seco (80 ml) áci-do trifluoracético (1,5 ml, 19,5 mol, 1 equiv.) é adicionado e a mistura é agi-tada em uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente. Quando a TLCindica o desaparecimento do éster metílico do ácido (+/-)-2-amino-3-(5-metóxi-1 H-indol-3-il)-2-metil-propiônico (1 dia), um pouco de metanol é adi-cionado para dissolver o produto precipitado durante a reação. A mistura éentão diluída com diclorometano (750 ml) e é lavada com HCI aquoso 2 M,NaHCO3 aquoso e água, é secada e concentrada. Cromatografia em coluna(diclorometano-acetato de etila 9:1 7:1) do resíduo dá 5,22 g (73%) deéster metílico do ácido (1 RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico (p.f. 183-184°C a partir de acetatode etila-petróleo leve) e 1,07 g (15%) de éster metílico do ácido (1RS,3RS)-1 -(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico (p.f.. 175-177°C a partir de acetato de etila-petróleo leve).

De acordo com experiências de RMN (tais como o efeito nuclearOverhauser), o produto principal da reação de Pictet-Spengler é o diastere-ômero com a configuração (1 RS,3SR). Este diastereômero tem um fator deretenção mais alto (sílica gel, acetato de etila-éter de petróleo leve) que oproduto secundário com a configuração (1 RS.3RS).

Separação dos enantiômeros de éster metílico do ácido (1RS,3SR)-1 -(S-Hidróxi-feniO-e-metóxi-S-metil^.S^.g-tetrahidro-l H-beta-carboli-na-3-carboxílico:

58,4 g de éster metílico do ácido (1 RS,3SR)-1 -(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico racêmicosão separados em seus enantiômeros por HPLC preparatória usando as se-guintes condições:

coluna: CHIRALPAK AD 20 μηι, 250 χ 50 mm

fase móvel: n-heptano/etanol/dietilamina 60/40/0,1 (v/v/v)

taxa de fluxo: 120 ml/min

detecção: UV 315 nm

temperatura: 25°C

São obtidos 29,1 g de éster metílico do ácido (-)-1-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-B-carbolina-3-carboxílico {τ = 6,5min, > 99,5%ee, [a]20D= - 53° (c=0,5200, metanol)} e 27,6 g de éster metílicodo ácido (+J-t-ÍS-Hidróxi-feniO-e-metóxi-S-metil^.S^.g-tetrahidro-IH-B-car-bolina-3-carboxílico {τ = 12,7 min, > 99,0%ee, [a]20D = + 54° (c=0,5150, me-tanol)}.

A estereoquímica absoluta do éster metílico do ácido (+)-1-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxílicoé experimentalmente atribuída ao éster metílico do ácido (1R,3S)-1-(3-Hi-dróxi-fenil)-6-metóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-3-carbolina-3-carboxílico.A2. Éster metílico do ácido MRS,3SR)-6-Etóxi-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2.3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico

Uma mistura de éster metílico do ácido (+/-)-2-amino-3-(5-etóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-propiônico (829 mg, 3 mmols), 3-hidroxibenzaldeído(439 mg, 3,6 mmols) e ácido trifluoracético (223 μΙ, 3 mmols) em diclorome-tano seco (40 ml) é agitada por 6 horas em uma atmosfera de argônio. Me-tanol (2 ml) é adicionado para dissolver o produto precipitado e a mistura édiluída com diclorometano (150 ml). Ela é lavada com NaHCO3 aquoso satu-rado (2 χ 50 ml) e água (2 χ 50 ml), é secada, e o solvente é removido àpressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (diclo-rometano-acetato de etila, 7:1 4:1) para dar éster metílico do ácido(1 RS,3SR)-1 -(3-hidróxi-fenil)-6-etóxi-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico (1,05 g, 93%). p.f. 173-175°C (a partir de acetato deetila-hexano).

A3. Éster metílico do ácido (1RS.3SR)-1-(3-Hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2.3.4.9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico e éster metílico doácido (1 RS.3RSV1 -(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3.4.9-tetra-hidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico

A uma solução de éster metílico do ácido (+/-)-2-amino-3-[5-(2-metóxi-etóxi)-1H-indol-3-il]-2-metil-propiônico (800 mg, 2,60 mmols) e 3-hidroxibenzaldeído (383 mg, 3,14 mmols, 1,2 equiv) em diclorometano seco(20 ml) ácido trifluoracético (200 μΙ, 2,6 mmols, 1 equiv) é adicionado e amistura é agitada em uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente.Quando a TLC indicou o desaparecimento do material de partida (1 dia), umpouco de metanol foi adicionado para dissolver o produto precipitado. Emseguida ele foi diluído com CH2CI2 (250 ml) e lavado com HCI aquoso 2 MHCI, NaHCO3 aquoso e água, secada, e concentrado. Cromatografia em co-luna (diclorometano-acetato de etila, 7:1 -> 5:1) do resíduo deu éster metíli-co do ácido (1 RS,3SR)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico (839 mg, 78%) e éster metílico doácido (1 RS,3RS)-1-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico (152 mg, 14%).

A4. Éster metílico do ácido (1RS,3SR)-6-Cloro-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2.3.4.9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto A1. p.f.: 240-2410C

A5. Éster metílico do ácido (1RS.3SR)-6-Bromo-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2.3.4.9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto A1. m/z (MH+) = 415,0/417,1, p.f.: 240-2410C

Partindo dos compostos apropriados B6 a B10, os compostos A6a A10 a seguir podem ser preparados usando procedimentos semelhantesàqueles para obter o composto A1.

A6. Éster etílico do ácido (1 RS.3SR)-3-Etil-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2.3.4.9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-carboxílico; MS: m/z (MH+) = 394.9A7. Éster etílico do ácido (1 RS.3SR)-6-Etóxi-3-etil-1-(3-hidróxi-fenil)-2.3.4.9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico

A8. Éster etílico do ácido (1 RS.3SR)-3-Etil-1-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-2.3.4.9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílicoA9. Éster etílico do ácido (1 RS.3SR)-6-Cloro-3-etil-1-(3-hidróxi-fenil)-2.3.4.9-tetrah id ro-1 H-beta-carbol ina-3-carboxíl ico

A10. Éster etílico do ácido (1RS,3SR)-6-Bromo-3-etil-1-(3-hidróxi-fenil)-2.3.4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico

A11. Éster metílico do ácido (1 RS,3SR)-6-Ciclopropilmetóxi-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2,3.4.9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxílico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto A1. MS: m/z (MH+) = 406,9

A12. Éster metílico do ácido (1RS,3SR)-6-(1.1-Diflúor-metóxi)-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2.3.4.9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxílico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto A1. MS: m/z (MH+) = 402,9.

A13. Éster metílico do ácido (1RS.3SR)-6-Trifluormetóxi-1-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-2.3.4.9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxílico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo pode ser preparado de maneira análoga ao procedimento descrito parao composto A1.

Partindo dos compostos apropriados B14 a B16, os compostosA14 a A16 a seguir podem ser preparados usando procedimentos semelhan-tes àqueles para obter o composto A1.

A14. Éster etílico do ácido (1RS.3SR)-6-Ciclopropilmetóxi-3-etil-1-í3-hidróxi-fenil)-2.3.4.9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxílico

A15. Éster etílico do ácido (1RS.3SR)-6-(1.1-Diflúor-metóxi)-3-etil-1-(3-hidró-xi-fenil)-2.3.4.9-tetrahidro-1H-3-carbolina-3-carboxílico

A16. Éster etílico do ácido (1RS.3SR)-3-Etil-1-(3-hidróxi-fenil)-6-trifluorme-tóxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-carboxílico

A17. Éster metílico do ácido MRS.3SR)-5-Flúor-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2,3.4.9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto A1. m/z (MH+) = 385

A18. Éster metílico do ácido (1RS,3SR)-7-Flúor-1-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2.3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-carboxílico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto A1. m/z (MH+) = 385,0

A19. Éster metílico do ácido (1RS.3SR)-6-Cloro-7-flúor-1-(3-hidróxi-fenil)-2.3.4.9-tetrah id ro-1H -beta-carbol ina-3-carboxílico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto A1. m/z (MH+) = 389

B1. Éster metílico do ácido (+/-)-2-Amino-3-(5-metóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-propiônico

A uma solução de éster metílico do ácido (+/-)-3-(5-metóxi-1 H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-propiônico (4,26 g) em metanol (80 ml) níquel deRaney molhado (cerca de 12 g) é adicionado, e a mistura é agitada em umaatmosfera de hidrogênio à pressão atmosférica à temperatura ambiente poruma noite. O sólido é filtrado através de celite, é lavado com metanol, e ofiltrado é concentrado. Cromatografia em coluna do resíduo (diclorometano-metanol, 98:2 95:5) dá o composto do título (3,45 g, 90%). p.f. 131-132°C(a partir de acetato de etila-petróleo leve).

B2. Éster metílico do ácido (+/-)-2-Amino-3-(5-etóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-propiônico

A uma solução agitada de éster metílico do ácido (+/-)-3-(5-etóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-propiônico (5,3 g, 17,3 mmols) em metanol seco(50 ml) níquel de Raney é adicionado e a mistura é agitada à temperaturaambiente em uma atmosfera de H2 à pressão atmosférica por uma noite. Amistura reacional é filtrada através de um chumaço de celite e o sólido é la-vado com metanol. O filtrado é concentrado e o resíduo é purificado porcromatografia em coluna (diclorometano-metanol, 95:5) para dar éster metí-Iico do ácido (+/-)-2-amino-3-(5-etóxi-1 H-indol-3-il)-2-metil-propiônico (4,2 g,90%) como cristais brancos, p.f. 165-166°C (a partir de acetato de etila-hexano).

B3. Éster metílico do ácido (+/-)-2-amino-3-r5-(2-metóxi-etóxi) -1 H-indol-3-ill-2-metil-propiônico

A uma solução agitada de éster metílico do ácido (+/-)-3-[5-(2-metóxi-etóxi)-1H-indol-3-il]-2-metil-2-nitro-propiônico (12,7 g, 37,8 mmols)em metanol seco (200 ml) níquel de Raney (cerca de 20 g) é adicionado e amistura é agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de H2 à pres-são atmosférica por uma noite. A mistura reacional é filtrada através de umchumaço de celite e o sólido é lavado com metanol. O filtrado é concentradoe o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (diclorometano-metanol, 9:1) para dar éster metílico do ácido (+/-)-2-amino-3-[5-(2-metóxi-etóxi) -1H-indol-3-il]-2-metil-propiônico (5,98 g, 52%). p.f. 117-118 (a partirde acetato de etila - petróleo leve).

B4. Éster metílico do ácido (+/-)-2-Amino-3-(5-cloro-1H-indol-3-il)-2-metil-propiônico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto B1. p.f.: 170°C

B5. Éster metílico do ácido (+/-)-2-Amino-3-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2-metil-propiônico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto B1. m/z (MH+) = 311,0/313,0, p.f.: 181 °C.

Partindo dos compostos apropriados C6 a C10, os compostosB6 a B10 a seguir podem ser preparados usando procedimentos semelhan-tes àqueles para obter o composto B1.

B6. Éster etílico do ácido (+/-)-2-Amino-2-etil-3-(5-metóxi-1H-indol-3-il)-propiônico: MS: m/z (MH+) = 291.0

B7. Éster etílico do ácido (+/-)-2-Amino-3-(5-etóxi-1H-indol-3-il)-2-etil-propiônico

B8. Éster etílico do ácido (+/-)-2-Amino-2-etil-3-f5-(2-metóxi-etóxi)-1 H-indol-3-ill-proDiônico

B9. Éster etílico do ácido (+/-)-2-Amino-3-(5-cloro-1 H-indol-3-il)-2-etil-propiônico

B10. Éster etílico do ácido (+/-)-2-Amino-3-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2-etil-propiônico

B11. Éster metílico do ácido (RS)-2-Amino-3-(5-ciclopropilmetóxi-1H-indol-3-iD-2-metil-propiônico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto B1. p.f. 172°C (a partir de diclorometano - petróleo leve). 1H-RMN(CDCI3): Of36 (m, 2H, ciclopropi! CH2), 0,64 (m, 2H, ciclopropi! CH2), 1,26 (m,1H, ciclopropil CH), 1,44 (s, 3H, CMe), 2,95 e 3,23 (2d, 2H, CCH2), 3,61 (s,3H, OMe), 3,84 (d, 2H, CH2O), 6,85-7,3 (m, 4H, aromático), 7,95 (bs, 1H,NH).

B12. Éster metílico do ácido (RS)-2-Amino-3-r5-(1.1-diflúor-metóxi)-1H-indol-3-il1-2-metil-propiônico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto B1. p.f. 140-142°C (a partir de acetato de etila - petróleo leve). 1H-RMN (CDCI3): 1,46 (s, 3H, CMe), 2,93 e 3,30 (2d, 2H, J = 14,3 Hz, CH2),3,60 (bs, 2H, NH2), 3,66 (s, 3H, OMe), 6,53 (t, 1H, Jh,f = 75 Hz, CHF2), 6,95(dd, 1H, aromático), 7,08 (bs, 1H, NH), 7,30 (m, 3H, aromático). 13C-RMN(CDCI3): 26,2 (CCH3), 36,1 (CH2), 52,2 (OMe), 58,6 (CNH2), 109,6, 112,1,115,0, 125,5 (aromático CHs), 109,9, 128,2, 133,9, 144,9 (carbonos aromáti-co quaternários), 168,1 (COOMe).

B13. Éster metílico do ácido (RS)-2-Amino-3-(5-trifluormetóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-propiônico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo pode ser preparado de maneira análoga ao procedimento descrito parao composto B1.Partindo dos compostos apropriados C14 a C16, the following compounds

B14 a B16 podem ser preparados usando procedimentos semelhantes àque-les para obter o composto B1.

B14. Éster etílico do ácido (+/-)-2-Amino-3-(5-ciclopropilmetóxi-1 H-indol-3-il)-2-etil-propiônico

B15. Éster etílico do ácido (+/-)-2-Amino-3-í5-(1.1 -diflúor-metóxiH H-indol-3-in-2-etil-propiônico

B16. Éster etílico do ácido (+/-)-2-Amino-2-etil-3-(5-trifluormetóxi-1H-indol-3-il)-propiônico

B17. Éster etílico do ácido (RS^-Amino^-fS-metóxi-IH-indol-S-ilmetiO-S-metil-butírico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto B1. MS: m/z (MH+) = 305,0

B18. Éster metílico do ácido (RS)-2-Amino-3-(4-flúor-5-metóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-propiônico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto B1. m/z (MH+) = 264

B19. Éster metílico do ácido (RS)-2-Amino-3-(6-flúor-5-metóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-propiônico

B20. Éster metílico do ácido (RS)-2-Amino-3-(5-cloro-6-flúor-1 H-indol-3-il)-2-metil-propiônico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto B1. m/z (MH+) = 284,8

C1. Éster metílico do ácido (+/-)-3-(5-Metóxi-1H-indol-3-ih-2-metil-2-nitro-propiônico

Uma solução de 5-metóxi gramina comercialmente disponível(6,24 g) e metil 2-nitro-propionato comercialmente disponível (4,07 g) emuma mistura de tolueno (50 ml) e N,N-dimetilformamida (2 ml) é refluxadapor um dia enquanto argônio é borbulhado através da mistura reacional. Osolvente é evaporado, o resíduo é recuperado em diclorometano (300 ml), ésubseqüentemente lavado com HCI aquoso 2 M, NaOH aquoso 2 M, e água,é secado e concentrado. Cromatografia em coluna do resíduo (tolueno-acetona, 98:2 95:5) dá o composto do título (3,42 g, 38%). p.f. 109-110°C(a partir de acetato de etila - petróleo leve).

C2. Éster metílico do ácido (+/-)-3-(5-Etóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-propiônico

Uma mistura de (5-etóxi-1H-indol-ilmetil)-dimetil-amina (2,18 g,10 mmols) e metil 2-nitro-propionato comercialmente disponível (1,60 g, 12mmols, 1,2 equiv) em tolueno seco (17 ml) é refluxada, Quando TLC (tolue-no-acetona, 9:1) indica a ausência do material de partida a mistura é resfria-da e é diluída com clorofórmio (35 ml). Ela é subseqüentemente lavada comHCI aquoso a 10% (2x10 ml), água (10 ml), NaOH aquoso a 5% (2 χ 10 ml),água (10 ml), e Na2SO4 aquoso a 20% (10 ml), é secada, e os solventes sãoremovidos à pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia emcoluna (petróleo leve-acetato de etila, 4:1 7:3) para dar éster metílico doácido (+/-)-3-(5-etóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-propiônico (2,07 g, 68%)como um sólido branco, p.f. 80-82°C (a partir de acetato de etila-hexano).C3. Éster metílico do ácido (+/-)-3-f5-(2-Metóxi-etóxi)-1 H-indol-3-il1-2-metil-2-nitro-propiônico

A uma solução de (5-(2-metóxi-etóxi)-1H-indol-ilmetil)-dimetil-amina (15,2 g, 61,4 mmols) em uma mistura de tolueno (100 ml) e N1N-dimetilformamida (50 ml) metil 2-nitropropionato (8,5 g, 63,9 mmols) é adi-cionado. A mistura é refluxada por 2 dias com agitação enquanto uma rápidacorrente de argônio é passada através da solução. O solvente é evaporado,o resíduo é recuperado em diclorometano (600 ml), é subseqüentementelavado com ácido clorídrico 2 M, NaOH aquoso 2 M, e água, é secado e e-vaporado. Cromatografia em coluna do resíduo (tolueno-acetona, 9:1) dáéster metílico do ácido (+/-)-3-[5-(2-metóxi-etóxi)-1H-indol-3-il]-2-metil-2-nitro-propiônico (9,34 g, 45%).

C4. Éster metílico do ácido (+/-)-3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-propiôhico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto C1.

C5. Éster metílico do ácido (+/-)-3-(5-Bromo-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-propiônico

Partindo de etil 2-nitrobutirato e com a escolha do composto dotipo amina apropriado Dl a D5 como participante da reação, os compostosC6 a C10 a seguir podem ser preparados usando procedimentos semelhan-tes àqueles para obter o composto C1.

C6. Éster etílico do ácido (+/-)-2-Etil-3-(5-metóxi-1H-indol-3-il)-2-nitro-propiônico; MS: m/z (MH+) = 320,2

C7. Éster etílico do ácido (+M-3-(5-Etóxi-1 H-indol-3-il)-2-etil-2-nitro-propiônico

C8. Éster etílico do ácido (+/-V2-Etil-3-r5-(2-metóxi-etóxi)-1H-indol-3-in-2-nitro-propiônico

C9. Éster etílico do ácido (+/-Y-3-(5-Cloro-1 H-indol-3-il)-2-etil-2-nitro-propiônico

C10. Éster etílico do ácido (+/-)-3-(5-Bromo-1 H-indol-3-il)-2-etil-2-nitro-propiônico

C11. Éster metílico do ácido (RS)-3-(5-Ciclopropilmetóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-propiônico

Partindo do composto D6, o composto do título é preparado demaneira análoga ao procedimento descrito para o composto C1. 1H-RMN(CDCI3): 0,39 (m, 2H, ciclopropil CH2), 0,68 (m, 2H, ciclopropil CH2), 1,32 (m,1H, ciclopropil CH), 1,74 (s, 3H, CMe), 3,59 e 3,81 (2d, 2H, CCH2), 3,82 (s,3H, OMe), 3,82-3,87 (m, 2H, CH2O), 6,86-7,3 (m, 4H, aromático), 8,06 (bs,1 Η, NH).

C12. Éster metílico do ácido (RS)-3-f5-(1.1-Diflúor-metóxi)-1H-indol-3-in-2-metil-2-nitro-Dropiônico

Partindo do composto D7, o composto do título é preparado demaneira análoga ao procedimento descrito para o composto C1. 1H-RMN(CDCI3): 1,73 (s, 3H, CMe), 3,57 e 3,75 (2d, 2H, J= 15 Hz, CH2), 3,76 (s, 3H,OMe), 6,49 (t, 1H, JH,f = 75 Hz, CHF2), 6,92-7,36 (m, 3H, aromático), 8,42(bs, 1H, NH). 13C-RMN (CDCI3): 21,3 (CCH3), 32,2 (CH2), 53,5 (OMe)1 93,6(CNO2), 109,4, 112,3, 115,6, 126,2 (aromático CHs), 107,4, 128,3, 133,6,145,2 (carbonos aromáticos quaternários), 168,1 (COOMe)

C13._Éster metílico do ácido (RS)-3-(5-Trifluormetóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-propiônico

Partindo do composto D8, o composto do título pode ser prepa-rado de maneira análoga ao procedimento descrito para o composto C1.

Partindo de etil 2-nitrobutirato e com a escolha do composto dotipo amina apropriado D6 a D8 como participante da reação, os compostosC14 a C16 a seguir podem ser preparados usando procedimentos seme-lhantes àqueles para obter o composto C1.

C14. Éster etílico do ácido (+/-)-3-(5-Ciclopropilmetóxi-1H-indol-3-il)-2-etil-2-nitro-propiônico

C15. Éster etílico do ácido (+/-)-3-f5-(1.1-Diflúor-metóxi)-1H-indol-3-ill-2-etil-2-nitro-propiônico

C16. Éster etílico do ácido (+/-)-2-Etil-2-nitro-3-(5-trifluormetóxi-1H-indol-3-il)-propiônico

C17. Éster etílico do ácido (RS)-2-(5-Metóxi-1H-indol-3-ilmetil)-3-metil-2-nitro-butírico

Partindo de éster etílico do ácido 3-metil-2-nitro-butírico e docomposto D1, o composto do título é preparado de maneira análoga ao pro-cedimento descrito para o composto C1. Neste caso 1 equivalente de carbo-nato ácido de potássio é adicionado à mistura reacional. MS: m/z (MH+) =334,9C18. Éster metílico do ácido (RS)-3-(4-Flúor-5-metóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-propiônico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para o5 composto C1. m/z (MH+) = 310,7

C19. Éster metílico do ácido (RS)-3-(6-Flúor-5-metóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-propiônico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto C1. m/z (MH+) = 310,6

C20. Éster metílico do ácido (RS)-3-(6-Cloro-5-metóxi-1 H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-propiônico

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto C1. m/z (M-H+)" = 313,2

D1. (5-Metóxi-1 H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina

O composto do título (5-metóxi-gramina) encontra-se comercial-mente disponível.

D2. (5-Etóxi-1 H-indol-3-ilmetilVdimetit-amina

Uma mistura de 5-etóxi-indol (7,84 g, 48,7 mmols), dimetilaminaaquosa 40% (9,25 ml, 73 mmols, 1,5 equiv), e ácido acético a 96% (30 ml) éagitada a 0°C, e em seguida uma solução aquosa de formaldeído a 36%(6,33 ml, 82,7 mmols, 1,7 equiv) é adicionada em gotas. A mistura é deixadaatingir a temperatura ambiente, e depois de agitar por uma noite TLC (diclo-rometano-metanol, 4:1) indica a ausência de material de partida. NaOH a-quoso a 10% (150 ml) é adicionado e a mistura é agitada à temperatura am-biente por 2 horas. Ela é então extraída com diclorometano (4 χ 200 ml), acamada orgânica é secada e concentrada. O resíduo é purificado por croma-tografia em coluna (diclorometano-metanol, 4:1 metanol-amônia aquosa50:1) para dar o produto bruto (10,18 g, 96%), que é cristalizado a partir deacetona para dar (5-etóxi-1H-indol-ilmetil)-dimetil-amina pura (10,2 g, 96%)como cristais brancos, p.f. 95-97°C.D3. í5-(2-Metóxi-etóxn-1 H-indol-3-ilmetin-dimetil-amina

Uma solução de 5-(2-metóxi-etóxi)-indol (2,06 g, 11,0 mmols) emácido acético (7 ml) e dimetilamiria aquosa a 40% (2,1 ml) é resfriada para0°C, e formaldeído aquoso a 36% (1,38 ml) (pré-resfriado para 0°C) é adi-cionada em gotas. A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma noi-te, ácido clorídrico 2 M é adicionado, e a mistura é lavada com diclorometa-no. A camada aquosa é alcalinizada com NaOH a 10%, e é extraída comdiclorometano. A camada orgânica combinada é lavada com água, é secadae concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (dicloro-metano-metanol, 4:1 diclorometano-metanol-água-amônia aquosa,10:20:1:1) para dar [5-(2-metóxi-etóxi)-1H-indol-ilmetil]-dimetil-amina (2,42 g,90%). p.f. 163-164°C (a partir de tolueno-N,N-dimetilformamida).D4, (5-Cloro-l H-indol-S-ilmetiD-dimetil-amina

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto D2 ou D3. p.f.: 127-130°C

D5. (5-Bromo-1 H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto D2 ou D3. p.f.: 139°C

D6. (5-Ciclopropilmetóxi-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil amina

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto D2 ou D3.1H-RMN (CDCI3): 0,36 (m, 2H, ciclopropil CH2), 0,64 (m,2H, ciclopropil CH2), 1,26 (m, 1H, ciclopropil CH), 2,34 (s, 6H, 2 NMe2), 3,8(m, 2H, CH2O), 6,8-7,4 (m, 4H, aromático), 8,84 (bs, 1H, NH)

D7. r5-(1.1-Diflúor-metóxi)-1H-indol-3-ilmetil1-dimetil amina

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto D2 ou D3.1H-RMN (CDCI3 + CD3OD): 2,30 (s, 6H, NMe2), 3,66 (s,2H, CH2), 6,53 (t, 1H, JH,F = 75 Hz, CHF2), 6,95 (dd, 1H, aromático), 7,2-7,4(m, 3H, aromático). 13C-RMN (CDCI3): 44,4 (NMe2), 53,6 (CH2), 109,2, 109,7,112,1, 114,8, 126,6, 128,1, 133,9, 145,0 (aromático)D8. r5-Trifluormetóxi-1H-indol-3-ilmetin-dimetil amina

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo pode ser preparado de maneira análoga ao procedimento descrito parao composto D2 ou D3.

D9. (4-Flúor-5-metóxi-1 H-indol-3-ilmetil)-dimetil amina

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto D2 ou D3. m/z (MH+) = 222,8

D10. (6-Flúor-5-metóxi-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil amina

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto dotítulo é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto D2 ou D3. m/z (MH+) = 222,6

D11. (5-Cloro-5-flúor-1H-indol-3-ilmetin-dimetil amina

Partindo dos compostos de partida apropriados, o composto do

título é preparado de maneira análoga ao procedimento descrito para ocomposto D2 ou D3. m/z (MH+) = 226,8

E1. 5-Etóxi-indol

Uma mistura de 5-hidróxi-indol (18 g, 13,5 mmols) comercial-mente disponível, K2CO3 anidro (93,5 g, 5 equiv) e iodoetano (40,5 ml, 3,75equiv) em acetona (180 ml) é agitada a 50°C em uma atmosfera de argônio.Quando TLC (diclorometano-metanol, 95:5) indica o desaparecimento do 5-hidróxi-indol (4 dias), a mistura é filtrada, o sólido é lavado com acetona, eem seguida o filtrado é concentrado para dar 17,67 g (90%) do composto dotítulo, que é suficientemente puro para ser usado na etapa seguinte, p.f. 144-146°C (a partir de etanol).

E2. 5-(2-Metóxi-etóxi)-1 H-indol

A uma solução de 5-hidróxi-indol (15,2 g, 114 mmols) em 250 mlde acetona seca iodeto de 2-metoxietil (15 ml, 141 mmols, 1,25 equiv) eK2CO3 anidro (46,7 g, 338 mmols, 3 equiv) são adicionados e a mistura érefluxada. Quantidades adicionais de 0,5 equiv de iodeto de 2-metoxietila eK2CO3 são adicionadas diariamente. Depois de 6 dias TLC (tolueno-acetona,9:1) indica a ausência de material de partida. O sólido é removido por filtra-ção, e o solvente é evaporado. O resíduo é recuperado em diclorometano(800 ml) e a solução é lavada com HCI aquoso 2 M, NaHCO3 aquoso a 10%,e água. A camada orgânica é secada e concentrada. Cromatografia em co-5 Iuna (tolueno-acetona, 9:1) dá 5-(2-metóxi-etóxi)-1 H-indol (18,8 g, 86%). p.f.58-60°C (a partir de acetato de etila-petróleo leve).

E3. 5-Cloro-1 H-indol

O composto do título encontra-se comercialmente disponível.

E4. 5-Bromo-1 H-indol

O composto do título encontra-se comercialmente disponível.

E5. 5-Ciclopropilmetóxi-1 H-indol

A uma solução de 7,3 g 5-de hidróxi-indol em 130 ml de acetonaseca são adicionados 10,5 ml de bromometil ciclopropano e 22,7 g de car-bonato de potássio anidro. A mistura é aquecida até o refluxo por 24 horas euma quantidade adicional de 5 ml de bromometil ciclopropano é adicionada.A mistura é aquecida até o refluxo por mais 4 dias. A mistura é filtrada e osolvente é removido à pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em dicloro-metano e lavado com uma solução aquosa de ácido clorídrico (2 M), NaH-CO3 aquoso a 10% e água. A camada orgânica é secada e o solvente é re-movido à pressão reduzida. Depois de purificação por cromatografia em co-luna (sílica gel; tolueno, acetona 95:5), 9,62 g, 94%) do composto do títulosão obtidos como um óleo. 1H-RMN (CDCI3): 0,36 (m, 2H, ciclopropil CH2),0,64 (m, 2H, ciclopropil CH2), 1,30 (m, 1H, ciclopropil CH), 3,83 (d, 2H, J =7,0 Hz, CH2O), 6,45 (s, 1H, aromático), 6,90 (dd, 1H, aromático),.7,09-7,27(m, 3H, aromático), 8,05 (bs, 1H, NH). 13C-RMN (CDCI3): 3,1 (2 ciclopropilCH2), 10,4 (ciclopropil CH), 74,2 (CH2O), 101,2, 101,6, 104,0, 104,6, 149,8(aromático)

E6. 5-(1.1-Diflúor-metóxO-1 H-indol

Clorodifluormetano é borbulhado através de uma solução geladade 6,65 g de 5-hidróxi-indol e 3,69 g de iodeto de tetrabutilamônio em umamistura de 70 ml de dioxano e 20 ml de uma solução aquosa de hidróxido desódio (50%). Depois de TLC indicar a ausência de material de partida, 500ml de diclorometano são adicionados. A mistura é lavada com água. A ca-mada orgânica é secada e o solvente é removido à pressão reduzida. De-pois de cromatografia em coluna (sílica gel; tolueno, acetonà 99:1), 2,19 g(24%) do composto do título são obtidos como um líquido incolor. MS:[M+H]: 184,1, [M-H]: 182,0, 1H-RMN (CDCI3): 6,48 (t, 1H, Jh,f = 75 Hz,CHF2), 6,52 (m, 1H, aromático), 6,98 (dd, 1H, aromático), 7,2-7,4 (m, 3H,aromático). 13C-RMN (CDCI3): 103,0, 111,5, 111,9, 115,4, 117,1, 122,2,126,0,128,4, 133.6 (carbonos aromáticos).E7. 5-Trifluormetóxi-1 H-indol

O composto do título pode ser obtido a partir de 5-hidróxi-1 H-indol por uma reação de trifluormetilação.E8. 6-Flúor-5-metóxi-1 H-indol eE9. 4-Flúor-5-metóxi-1 H-indol

Os dois compostos do título são preparados de maneira análogaao procedimento descrito em W02003/064413 (p. 91 f) para a preparação de4-flúor-5-metoxiindol e 6-flúor-5-metoxiindol como uma mistura. Neste caso,os intermediários regioisoméricos (4-flúor-5-metóxi-2-nitro-fenil)-acetonitrila e(2-flúor-3-metóxi-6-nitro-fenil)-acetonitrila são separados por uma seqüênciade cristalização de (4-flúor-5-metóxi-2-nitro-fenil)-acetonitrila (m/z (MH+) =166,1) a partir de 2-propanol seguida de cristalização de (2-flúor-3-metóxi-6-nitro-fenil)-acetonitrila (m/z (MH+) = 166,1) a partir de tolueno usando o Iicor-mãe da cristalização anterior.E10. 5-Cloro-6-flúor-1 H-indol

A uma suspensão de 12,4 g de 1-acetil-6-flúor-1H-indol-2-sulfonato de sódio em 30 ml de acetonitrila são adicionados 7,1 g de N-clorossuccinmida. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas eaquecida até 110°C. 450 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio(1 M) são adicionados. A solução é agitada a 1100C por 1 hora e resfriadapara 0°C. A camada orgânica é separada e o solvente é removido. Depoisde purificação do resíduo por cromatografia em coluna (heptane/éter metilter-butílico), são obtidos 7,82 g (39%) do composto do título, m/z (M-H+)' =168,0F1. Iodeto de 2-Metoxietil

O tosilato de 2-metoxietil bruto é dissolvido em 1600 ml de ace-tona e Nal (300 g, 2 mol, 2 equiv) é adicionado. A mistura é aquecida até orefluxo e o progresso da reação é monitorado por TLC (tolueno-acetona,9:1). Depois de 3 horas a mistura é resfriada para a temperatura ambiente eo sólido é removido por filtração. O solvente é evaporado, o resíduo é recu-perado em diclorometano (700 ml) e é lavado com NaaS2O3 aquoso a 10% eágua. A camada orgânica é secada e o solvente é evaporado. O resíduo édestilado à pressão reduzida para dar 108 g (58%) de iodeto de 2-metoxi-etila. B.p. 34-36°C a 30 mbar.

G1. Ester 2-metóxi-etílico do ácido Tolueno-4-sulfônico

Uma pasta de cloreto de p-toluenossulfonil (205 g, 1,08 mol) epiridina (150 ml) é agitada em uma atmosfera de argônio. A temperatura émantida abaixo de 5°C (banho de água gelada), enquanto éter monometílicode etileno glicol (80 ml, 1 mol) é adicionado lentamente por um funil conta-gotas. Depois de completada a adição, a mistura é agitada por 1 hora abaixode 5°C. A mistura é despejada em água gelada (1 I) e é extraída com diclo-rometano (1,2 I). A camada orgânica é lavada com HCI 6 M gelado (3 χ 350ml), e é reduzida para um volume mínimo por evaporação a vácuo.

H1. Éster etílico do ácido 3-Metil-2-nitro-butírico

A uma solução gelada de 5,31 g de nitrito de sódio e 8 g de clo-roglucinol seco em 70 ml de dimetilformamida é adicionada uma solução de11,3 g de éster etílico do ácido 2-iodo-3-metil-butírico em 30 ml de dimetil-formamida. A solução é deixada esquentar até a temperatura ambiente e éagitada por uma noite. O solvente é removido à pressão reduzida. O resíduoé dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica ésecada e o solvente é removido. O composto do título é obtido como um ó-leo. MS: m/z (M+) = 176,1

l1. Éster etílico do ácido 2-lodo-3-metil-butírico

Uma mistura de 10 g de etil-2-bromo isovalerato comercialmentedisponível e 17,8 g de iodeto de sódio em 150 ml de acetona é aquecida atéo refluxo por uma noite. O solvente é removido à pressão reduzida. Dicloro-metano é adicionado ao resíduo e a solução é lavada com uma solução a-quosa (10%) de tiossulfato de sódio e salmoura. A camada orgânica é seca-da e o solvente é removido à pressão reduzida. 11,34 g (93%) do compostodo título são obtidos como um óleo amarelado. MS: m/z (M+) = 255,9

J1. 1-acetil-6-flúor-1H-indol-2-sulfonato de sódio

Uma mistura de 14,0g 6-flúor-1 H-indol-2-sulfonato e 87 ml deanidrido acético é agitada por 20 minutos a 70°C. Mais 35 ml de anidridoacético são adicionados e a temperatura é mantida a 70°C por 15 minutos.Mais 46 ml de anidrido acético são adicionados e a temperatura é aumenta-da para 110°C. Depois de 1 hora, a temperatura é reduzida para 90°C pormais 90 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, 180 ml deéter dietílico são adicionados. O precipitado é filtrado e secado à pressãoreduzida. 12,5 g (76%) do composto do título são obtidos como um sólidoincolor. m/z (M-H+)- = 258

K1. 6-Flúor-1 H-indol-2-sulfonato de sódio

A uma solução de 23,4 g de bissulfito de sódio em 80 ml de á-gua uma solução de 13,5 g 6-fluorindol em etanol é adicionada em gotas. Asuspensão obtida é agitada à temperatura ambiente por uma noite. O preci-pitado é filtrado e lavado com água fria, metanol frio e éter dietílico. 7,0 g(29%) do composto do título são obtidos como um sólido incolor.

Utilidade comercial

Os compostos de acordo com a presente invenção possuempropriedades farmacológicas valiosas que podem fazer com sejam comerci-almente aplicáveis. Assim, por exemplo, os compostos de acordo com estainvenção podem agir como inibidores da quinesina mitótica Eg5 e espera-seque esses compostos sejam comercialmente aplicáveis na terapia de doen-ças sensíveis à inibição dessa quinesina, tal como por exemplo as doençasmencionadas abaixo. Também, por exemplo, os compostos de acordo comesta invenção podem apresentar atividade atividade antiproliferativa depen-dente do ciclo celular e/ou atividade indutora de apoptose.

A quinesina mitótica Eg5 é uma enzima essencial para a reuniãoe função do fuso mitótico bipolar. Eg5 desempenha papéis essenciais duran-te várias fases da mitose. Drogas que perturbam a mitose mostraram-se cli-nicamente eficazes no tratamento de muitos cânceres. Apesar das diversasformações de proteínas de fuso essenciais que poderiam ser exploradascomo alvos para a descoberta de novas terapias do câncer, todos os terápi-cos vetorizados para fusos em uso clínico atualmente agem sobre apenasuma proteína, a tubulina. Surpreendentemente, a expressão da quinesinaEg5 é mais abundante em tecidos humanos em proliferação, ao passo queela está ausente na maioria das células pós-mitóticas, tais como por exem-plo neurônios do sistema nervoso central humano, consistente com um pa-pel exclusico ou quase limitado para Eg5 na proliferação celular. Ao contráriodas drogas que interferem diretamente na instabilidade dinâmica dos micro-túbulos, espera-se que inibidores da quinesina Eg5 não rompam os proces-sos celulares baseados em microtúbulos, por exemplo transporte neuronal,que não estão relacionados à proliferação. Durante a mitose, a Eg5 está es-sencialmente envolvida na organização dos microtúbulos em uma estruturabipolar que forma o fuso mitótico.

A perturbação experimental da função da Eg5 causa uma má-formação ou disfunção característica do fuso mitótico, resultando freqüente-mente na interrupção do ciclo celular e morte celular.

Os compostos de acordo com esta invenção podem ser usadospara modular a formação do fuso mitótico, causando assim a interrupçãoprolongada do ciclo celular na mitose, que freqüentemente é acompanhadade apoptose. Por "modular" nesta invenção entende-se alterar a formaçãodo fuso mitótico, inclusive aumentar e diminuir a formação do fuso. Por "formação do fuso mitótico" nesta invenção entende-se a organização de mi-crotúbulos em estruturas bipolares por quinesinas mitóticas. Por "disfunçãodo fuso mitótico" nesta invenção entende-se a interrupção mitótica e a for-mação de fuso monopolar. "Má-formação do fuso mitótico" abrange o afuni-lamento dos polos do fuso mitótico, ou ainda a causação de perturbaçãomorfológica do fuso mitótico.

Além disso, esses compostos podem ser úteis no tratamento deneoplasia benigna ou maligna.Uma "neoplasia" é definida por células apresentando prolifera-ção e/ou sobrevivência celular aberrante e/ou um bloqueio na diferenciação.Uma "neoplasia benigna" é descrita por hiperproliferação de células, incapa-zes de formar um tumor metastatizante agressivo in vivo. Em contraste, uma"neoplasia maligna" é descrita por células com diversas anormalidades celu-lares e bioquímicas, capazes de formar uma doença sistêmica, por exemplocapazes de formar metástase tumoral em órgãos distantes.

Várias doenças são causadas por proliferação celular aberrante("hiperproliferação") assim como evasão de apoptose. Essas doenças inclu-em por exemplo hiperplasia benigna como hiperplasia da próstata ("BPH")ou do epitélio colônico, psoríase, glomerulonefrite ou osteoartrite. As maisimportantes dessas doenças incluem neoplasia maligna comumente descritacomo câncer e caracterizadas por células tumorosas finalmente metastati-zando em órgãos ou tecidos distantes. Neoplasias malignas incluem tumoressólidos e hematológicos. Tumores sólidos são exemplificados por tumoresde mama, bexiga, osso, cérebro, sistema nervoso central e periférico, cólon,glândulas endócrinas (por exemplo tireóide e córtex adrenal), esôfago, en-dométrio, células germinativas, cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmão, Iarin-ge e hipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovário, pâncreas, próstata, reto,renal, intestino delgado, tecido mole, testículo, estômago, pele, ureter, vagi-na e vulva. Neoplasias malignas incluem cânceres hereditários exemplifica-dos por retinoblastoma e tumor de Wilms. Além disso, neoplasias malignasincluem tumores primários nos referidos órgãos e tumores secundários cor-respondentes em órgãos distantes ("metástases tumorais"). Tumores hema-tológicos são exemplificados por formas agressivas e indolentes de leucemiae linfoma, a saber, doença não-Hodgkins, leucemia mielóide crônica e aguda(CML/AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), doença de Hodgkins, mie-loma múltiplo e Iinforma de células T. Também estão incluídas síndromemielodisplásica, neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplási-cas, cânceres de sítio primário desconhecido assim como malignidades as-sociadas à AIDS.

Deve ser observado que uma doença cancerosa assim comouma neoplasia maligna não requer necessariamente a formação de metás-tases em órgãos distantes. Certos tumores exercem efeitos devastadoressobre o órgão primário através de suas propriedádes de crescimento agres-sivas. Estas podem levar à destruição do tecido e da estrutura do órgão re-sultando finalmente na falha da função do órgão atingido.

A proliferação de células neoplásicas podem afetar o comporta-mento das células normais e da função do órgão. Por exemplo a formaçãode novos vasos sangüíneos, um processo descrito como neovascularização,é induzida por tumores ou metástases tumorais. Os compostos de acordocom esta invenção podem ser comercialmente aplicados para o tratamentode processos patofisiolígicos relevantes causados por proliferação celularbenigna ou neoplásica, tal como, por exemplo, neovascularização por proli-feração não fisiológica de células endoteliais vasculares. A resistência à dro-ga é de particular importância para o freqüente fracasso de terápicos anti-câncer tradicionais. Esta resistência à droga é causada por vários mecanis-mos celulares e moleculares como superexpressão das bombas de efluxo dadroga ou mutação na proteína celular alvo. A aplicabilidade comercial doscompostos de acordo com esta invenção não está limitada ao tratamento de1â linha de pacientes. Pacientes com resistência a quimioterápicos de câncerdefinidos ou drogas anticâncer específicas para o alvo (tratamento de 2- ou3â linha) também podem ser receptivos a tratamento com os compostos deacordo com esta invenção.

Devido as suas propriedades antiproliferativas celulares, oscompostos de acordo com a presente invenção também podem ser comerci-almente usados para o tratamento de doenças associadas ao ciclo celular eà proliferação celular, tais como, além do câncer discutido acima, por exem-plo, distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatói-de, aterosclerose, hiperplasia, restenose, hipertrofia cardíaca, distúrbios (au-to)imunes, distúrbios fúngicos, doenças ósseas, ou inflamação aguda oucrônica.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem sercomercialmente aplicados para o tratamento , a prevenção ou a melhora dasdoenças de comportamento benigno e maligno descritas acima, tais comopor exemplo neoplasia benigna ou maligna, particularmente câncer (tal comopor exemplo qualquer uma das doenças cancerosas descritas acima), espe-cialmente um câncer que é passível de inibição da Eg5.

No contexto de suas propriedades, funções e utilidades mencio-nadas neste relatório, espera-se que os compostos de acordo com a presen-te invenção distinguam-se por efeitos valiosos e desejáveis relacionados aosmesmos, tais como por exemplo pela baixa toxicidade, biodisponibilidadesuperior em geral (tal como por exemplo boa absorção entérica), espectroterapêutico superior, ausência de efeitos colaterais significativos, e/ou outrosefeitos benéficos associados a sua adequabilidade terapêutica e farmacêutica.

A invenção inclui ainda um método para tratar doenças e/ou dis-túrbios (hiper)proliferativos sensíveis à indução de apoptose, particularmenteas doenças, distúrbios, condições ou enfermidades mencionadas acima, emmamíferos, inclusive humanos, que sofrem das mesmas compreendendoadministrar aos referidos mamíferos com necessidade da mesma uma quan-tidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de umou mais dos compostos de acordo com esta invenção.

A presente invenção inclui ainda um método útil para modular aapoptose e/ou o crescimento celular aberrante na terapia de doenças neo-plásicas benignas ou malignas, tais como por exemplo câncer, compreen-dendo administrar a um indivíduo com necessidade de tal terapia uma quan-tidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de umou mais dos compostos de acordo com esta invenção.

A invenção inclui ainda um método para modular, particularmen-te inibir, a atividade de Eg5 nas células compreendendo administrar umaquantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerávelde um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção a um pacientecomo necessidade de tal modulação, particularmente inibição.

A presente invenção inclui ainda um método para modular o fu-so mitótico, i.e., por exemplo, alterar a formação do fuso mitótico, inclusivereduzir a formação de fuso, ou aumentar ou reduzir a separação de polos dofuso causando má-formação dos polos do fuso mitótico, compreendendoadministrar uma quantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamenteeficaz e tolerável de um ou mais dos compostos de acordo com esta inven-ção a um paciente como necessidade de tal modulação.

A presente invenção inclui ainda um método para inibir a mitosenas células compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamen-te ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um ou mais dos compostosde acordo com esta invenção a um paciente como necessidade de tal inibi-ção.

A presente invenção inclui ainda um método para tratar, prevenirou melhorar doenças e/ou distúrbios associados à atividade da quinesinaEg5, tais como, por exemplo, doenças e/ou distúrbios (hiper)proliferativossensíveis à indução de apoptose, por exemplo, neoplasia benigna ou malig-na, por exemplo câncer, em um mamífero compreendendo administrar umaquantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerávelde um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção ao referi-do mamífero com necessidade da mesma.

A presente invenção refere-se ainda ao uso dos compostos deacordo com esta invenção para a produção de composições farmacêuticasque são empregadas para o tratamento, a profilaxia e/ou a melhora de umaou mais das doenças mencionadas.

A presente invenção refere-se ainda ao uso dos compostos deacordo com esta invenção para a produção de composições farmacêuticasque podem ser usadas no tratamento, prevenção ou melhora de de doenças(hiper)proliferativas de comportamento benigno ou maligno e/ou distúrbiossensíveis à indução de apoptose em um mamífero, tais como, por exemplo,neoplasia benigna ou maligna, por exemplo câncer.

A presente invenção refere-se ainda ao uso dos compostos deacordo com esta invenção para a produção de composições farmacêuticasque podem ser usadas no tratamento, prevenção ou melhora de distúrbiossensíveis à interrupção do crescimento celular aberrante e/ou à indução deapoptose.

A presente invenção refere-se ainda ao uso dos compostos deacordo com esta invenção para a produção de composições farmacêuticaspara tratar, prevenir ou melhorar neoplasia benigna ou maligna, particular-mente câncer, tal como por exemplo qualquer uma das doenças cancerosasdescritas acima.

A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuti-cas compreendendo um ou mais dos compostos de acordo com esta inven-ção e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuti-cas feitas por combinação de um ou mais dos compostos de acordo comesta invenção e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuti-cas compreendendo um ou mais dos compostos de acordo com esta inven-ção e auxiliares e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

A presente invenção refere-se ainda a combinações compreen-dendo um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção e auxiliares,excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo paratratar, prevenir ou melhorar neoplasia benigna ou maligna, particularmentecâncer, tal como por exemplo qualquer uma das doenças cancerosas descri-tas acima.

A presente invenção refere-se ainda a uma combinação com-preendendo um composto de acordo com esta invenção e um excipiente,carreador e/ou diluente farmaceuticamente aceitável, por exemplo para tra-tar, prevenir ou melhorar neoplasia benigna ou maligna, particularmentecâncer, tal como por exemplo qualquer uma das doenças cancerosas descri-tas acima.

A presente invenção refere-se ainda a uma composição consis-tindo essencialmente em uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerá-vel de um ou mais compostos de acordo com esta invenção junto com veícu-los, diluentes e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis usuais para usoem terapia, por exemplo para tratar, prevenir ou melhorar doenças hiperproli-ferativas, tais como por exemplo câncer, e/or distúrbios sensíveis à induçãode apoptose.

A presente invenção refere-se ainda a compostos de acordocom esta invenção para uso em terapia, tal como, por exemplo, no tratamen-to, prevenção ou melhora de de doenças (hiper)proliferativas de comporta-mento benigno ou maligno e/ou distúrbios sensíveis à indução de apoptose,tal como por exemplo as doenças mencionadas neste relatório, particular-mente câncer.

A presente invenção refere-se ainda a compostos de acordocom esta invenção com atividade antiproliferativa e/ou indutora de apoptose.

A presente invenção refere-se ainda a compostos de acordocom esta invenção com propriedades inibitórias de Eg5.

A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuti-cas de acordo com esta invenção com propriedades inibitórias de Eg5.

A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuti-cas de acordo com esta invenção com atividade antiproliferativa.

A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuti-cas de acordo com esta invenção com atividade indutora de apoptose.

A invenção também refere-se ao uso de uma composição far-macêutica compreendendo um ou mais dos compostos de acordo com estainvenção como os únicos componentes ativos e um carreador ou diluentefarmaceuticamente aceitável na produção de produtos farmacêuticos para otratamento e/ou a profilaxia das doenças mencionadas acima.

Adicionalmente, a invenção refere-se a um artigo de manufatura,que compreende material de embalagem e um agente farmacêutico contidono referido material de embalagem, onde o agente farmacêutico é terapeuti-camente eficaz na inibição de Eg5 e/ou na inibição de (hiper)proliferaçãocelular e/ou na indução de apoptose, melhorando os sintomas de uma doen-ça mediada por Eg5 e/ou de uma doença (hiper)proliferativa e/ou de um dis-túrbios sensível à indução de apoptose, e onde o material de embalagemcompreende um rótulo ou uma bula que indica que o agente farmacêutico éútil para prevenir ou tratar uma doença mediada por Eg5 e/ou uma doença(hiper)proliferativa e/ou um distúrbio sensível à indução de apoptose, e ondeo referido agente farmacêutico compreende um ou mais compostos de acor-do com a invenção. O material de material, rótulo e bula aliás possuem umparalelo ou se parecem com aquilo que geralmente é considerado um mate-rial de embalagem, rótulos e bulas tradicionais para fármacos com utilidadesrelacionadas.

As composições farmacêuticas de acordo com esta invençãosão preparadas por processos conhecidos per se e familiares ao especialistana técnica. Como composições farmacêuticas, os compostos da invenção (=compostos ativos) ou são empregados como tais, ou de preferência emcombinação com auxiliares e/ou excipientes farmacêuticos adequados, porexemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, pílu-las, cápsulas de gelatina vazias, grânulos, cápsulas, comprimidos ovais re-vestidos, supositórios, emplastros (por exemplo como TTS), emulsões (taiscomo por exemplo microemulsões ou emulsões lipídicas), suspensões (taiscomo por exemplo nanossuspensões), géis, solubilizados ou soluções (porexemplo soluções estéreis), ou encapsulados em Iipossomas ou como beta-ciclodextrine ou complexos de inclusão de derivados de beta-ciclodextrina ououtros, o teor de composto ativo estando vantajosamente entre 0,1 e 95% eonde, pela escolha apropriada dos auxiliares e/ou excipientes, é possíveluma forma de administração farmacêutica (por exemplo uma forma de libe-ração lenta ou uma forma entérica) exatamente adequada ao composto ativoe/ou ao início de ação desejado.

O especialista na técnica está familiarizado com os auxiliares,veículos, excipientes, diluentes, carreadores ou adjuvantes que são adequa-dos para as formulações, preparações ou composições farmacêuticas dese-jadas tendo em conta seu conhecimento técnico. Além de solventes, podemser usados formadores de gel, bases de pomadas e outros excipientes parao composto ativo, por exemplo antioxidantes, dispersantes, emulsificantes,preservativos, solubilizantes (tais como por exemplo polioxietilenogliceroltri-ricinoleato 35, PEG 400, Tween 80, Captisol, Solutol HS15 ou outros), coran-tes, agentes complexantes, promotores de permeação, estabilizantes, car-gas, aglutinantes, espessantes, agentes desintegrantes, tampões, regulado-res do pH (por exemplo para obter formulações neutras, alcalinas ou ácidas),polímeros, lubrificantes, agentes de revestimento, propelentes, agentes deajuste da tonicidade, tensoativos, flavorizantes, adoçantes ou pigmentos.

Em particular, são usados auxiliares e/ou excipientes de um tipoapropriado para a formulação desejada e para o modo de administração de-sejado.

A administração dos compostos, composições farmacêuticas oucombinações de acordo com a invenção pode ser efetuada em qualquer dosmodos de administração geralmente aceitos disponíveis na literatura. Exem-plos ilustrativos de modos de administração adequados incluem a distribui-ção intravenosa, oral nasal, parenteral, tópica, transdérmica e retal. A distri-buição oral e intravenosa são preferidas.

Para o tratamento de dermatoses, òs compostos da invençãopodem ser em particular administrados na forma de composições farmacêu-ticas que são adequadas para aplicação tópica. Para a produção das com-posições farmacêuticas, os compostos da invenção (= compostos ativos)são de preferência misturados com auxiliares farmacêuticos adequados eainda processados para dar formulações farmacêuticas adequadas. Formu-lações farmacêuticas adequadas são, por exemplo, pós, emulsões, suspen-sões, sprays, óleos, pomadas, pomadas gordurosas, cremes, loções, pastas,géis ou soluções.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-dem ser preparadas por processos conhecidos per se. A aplicação dos com-postos da invenção (= compostos ativos) é feita na ordem de grande usualpara inibidores de Eg5, inibidores da (hiper)proliferação celular ou indutoresde apoptose. As formas de aplicação tópica (tais como pomadas) para o tra-tamento de dermatoses contêm assim os compostos ativos em uma concen-tração de, por exemplo, 0,1 - 99%. A dose usual no caso de terapia sistêmi-ca (p.o) pode variar entre 0,03 e 60 mg/kg por dia, (i.v.) pode variar entre0,03 e 60 mg/kg/h. Em uma outra modalidade, a dose usual no caso de tera-pia sistêmica (p.o) pode variar entre 0,3 e 30 mg/kg por dia, (i. v.) varia entre0,3 e 30 mg/kg/h.

A escolha do regime de dosagem ideal e a duração da medica-ção, particularmente a dose ideal e a maneira de administração dos compos-tos ativos necessários em cada caso podem ser determinadas pelo versadona técnica com base em seu conhecimento técnico.

Dependendo da doença particular, a ser tratada ou prevenida,agentes ativos terapêuticos adicionais, que normalmente são administradospara tratar ou prevenir aquela doença, podem ser opcionalmente co-administrados com os compostos de acordo com esta invenção. Conformeusado neste relatório, agentes terapêuticos adicionais que normalmente sãoadministrados para tratar ou prevenir uma doença particular são conhecidoscomo apropriados para a doença sendo tratada.

Por exemplo, os compostos de acordo com esta invenção po-dem ser combinados com um ou mais agentes terapêticos tradicionais usa-dos para tratamento das doenças mencionadas acima.

Em uma particular modalidade, os compostos de acordo comesta invenção podem ser combinados com um ou mais agentes anticâncerconhecidos na literatura, tal como por exemplo com um ou mais agentes an-ticâncer quimioterapêuticos e/ou agentes anticâncer específicos para o alvodescritos abaixo.

Exemplos de agentes anticâncer quimioterapêuticos conhecidosfreqüente usados em terapia combinada incluem, porém sem limitação, (i)agentes alquilantes/carbamilantes tais como aciclofosfamida (Endoxan®),Ifosfamida (Holoxan®), Tiotepa (Tiotepa Lederle®), melfalano (Alkeran®),ou cloroetilnitrosouréia (BCNU); (ii) derivados de platina como cisplatina(Platinex® BMS), oxaliplatina, satraplatina ou carboplatina (Cabroplat®BMS); (iii) agentes antimitóticos/inibidores de tubulina tais como alcalóidesda vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina), taxanos tais como Paclitaxel(Taxol®), Docetaxel (Taxotere®) e análogos assim como novas formulaçõese conjugados dos mesmos (como a formulação nanoparticulada Abraxane®com paclitaxel ligado à albumina), epotilonas tais como Epotilona B (Patupi-lone®), Azaepotilona (Ixabepilone®) ou ZK-EPO, um análogo de epotilona Btotalmente sintético; (iv) inibidores de topoisomerase tais como antraciclinas(exemplificadas por Doxorubicina/Adriblastina®), epipodofilotoxinas (exem-plificadas por Etoposida/Etopophos®) e camptotecina e análogos de camp-totecina (exemplificados por Irinotecano/Camptosar® ou Topotecano/ Hi-camtin®); (v) antagonistas de pirimidina tais como 5-fluoruracil (5-FU), Ca-pecitabina (Xeloda®), Arabinosilcitosina/Citarabina (Alexan®) ou Gencitabi-na (Gemzar®); (vi) antagonistas de purina tais como 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®), 6-tioguanina ou fludarabina (Fludara®) e finalmente (vii) antago-nistas de ácido fólico tais como metotrexato (Farmitrexat®) ou premetrexed(Alimta®).

Exemplos de classes de drogas anticâncer específicas para oalvo usadas em terapia de câncer experimental ou tradicional incluem, po-rém sem limitação, (i) inibidores de quinase tais como por exemplo Imatinib(Glivec®), ZD-1839/Gefitinib (Iressa®), Bai43-9006 (Sorafenib, Nexavar®),SU11248/Sunitinib (Sutent®), OSI-774/Erlotinib (Tarceva®), Dasatinib (Spri-cel®), Lapatinib (Tikerb®), ou, vide também abaixo, Vatalanib1 Vandetanib(Zactima®) ou Pazopanib; (ii) inibidores de proteassoma tais como PS-341 /Bortezumib (Velcade®); (iii) inibidores de histona desacetilase comoSAHA (Zolinza®), PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipeptídiio/FK228,NVP-LBH589, NVP-LAQ824, Valproic acid (VPA), CRA/PCI 24781, ITF2357,SB939 e butiratos (iv) inibidores da proteína de choque térmico 90 como 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG) ou 17-dimetilaminogeldanamicina (17-DMAG); (v) agentes de vetorização vascular (VAT) como fosfato de combre-tastatina A4 e AVE8062/AC7700 e drogas antiangiogênicas como os anti-corpos de VEGF, tais como bevacizumab (Avastin®), ou inibidores da tirosi-na quinase KDR tais como PTK787/ZK222584 (vatalanib) ou vandetanib(Zactima®) ou pazopanib; (vi) anticorpos monoclonais tais como trastuzu-mab (Herceptin®) ou rituximab (MabThera/Rituxan®) ou alentuzumab(Campath®) ou tositumomab (Bexxar®) ou C225/ cetuximab (Erbitux®) ouAvastina (vide acima) ou Panitumumab (Vectibix®) assim como mutantes econjugados de anticorpos monoclonais, por exemplo gentuzumab ozogami-cina (Milotarg®) ou ibritumomab tiuxetano (Zevalin®), e fragmentos de anti-corpos; (vii) terápicos à base de oligonucleotídeos como G-3139/Oblimersen(Genasense®) ou o inibidor de DNMT1 MG98; (viii) receptor semelhante aToll/agonistas de TLR 9 como Promune®, agonistas de TLR 7 como Imiqui-mod (Aldara®) ou Isatoribina e análogos dos mesmos, ou agonistas de TLR7/8 como Resiquimod assim como RNA imunoestimulador como agonistasde TLR 7/8; (ix) inibidores de protease; (x) terápicos hormonomais tais comoantiestrogênios (por exemplo tamoxifeno ou raloxifeno), antiandrogênios (porexemplo Flutamida ou Casodex), análogos de LHRH (por exemplo Luprolida1Goserelina ou Triptorelina), e inibidores de aromatase.

Outros agentes anticâncer específicos para o alvo conhecidosque podem ser usados para terapia combinada incluem bleomicina, retinói-des tais como ácido trans-retinóico (ATRA), inibidores de DNA metiltransfe-rase tais como 5-aza-2'-desoxicitidina (Decitabina, Dacogen®) e 5-azaciti-dina, alanosina, citocinas tais como interleucina-2, interferons tais como in-terferon α2 ou interferon-γ, agonistas do receptor de morte ("death receptoragonists") tais como TRAIL, anticorpos agonísticos de DR4/5, agonistas deFasL e TNF-R (por exemplo agonistas do receptor de TRAIL como mapatu-mumab ou lexatumumab.

Como outros agentes anticâncer exemplificativos, que podemser úteis na terapia combinada de acordo com a presente invenção, podemser mencionadas qualquer uma das drogas a seguir, porém sem limitação,FU, actinomicina D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLARUBICI-NA, ADAPALENO, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMINA, AMINOGLUTETIMI-DA, AMIPRILOSE, ANRUBICINA, ANASTROZOL, ANCITABINA, ARTEMI-SININA, AZATIOPRINA, BASILIXIMAB, BENDAMUSTINA, BEVACIZUMAB,BEXXAR, BICALUTAMIDA, BLEOMICINA, BORTEZOMIB, BROXURIDINA,BUSSULFANO, CAMPATH, CAPECITABINA, CARBOPLATINA, CARBO-QUONA, CARMUSTINA, CETRORELIX, CLORAMBUCIL, CLORMETINA,CISPLATINA, CLADRIBINA, CLOMIFENO, CICLOFOSFAMIDA, DACAR-BAZINA, DACLIZUMAB, DACTINOMICINA, DASATINIB, DAUNORUBICINA,DECITABINA, DESLORELINA, DEXRAZOXANO, DOCETAXEL, DOXIFLU-RIDINA DOXORUBICINA, DROLOXIFENO, DROSTANOLONA, EDELFO-sina, eflornitina, emitefur, epirubicina, epitiostanol, epta-platina, erbitux, erlotinib, estramustinea, etoposida, exe-mestano, fadrozol, finasterida, floxuridina, flucitosina,fludarabina, fluoruracil, flutamida, formestano, foscar-net, fosfestrol, fotemustina, fulvestrant, gefitinib, gena-sense, gencitabina, glivec, goserelina, gusperimus, her-ceptina, idarubicina, idoxuridina, ifosfamida, imatinib, im-prossulfano, infliximab, irinotecano, ixabepilona, lanreo-tida, lapatinib, letrozol, leuprorelina, lobaplatina, lomus-tina, luprolida, melfalano, mercaptopurina, metotrexato,meturedepa, miboplatina, mifepristona, miltefosina, miri-mostim, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitoxantro-na, mizoribina, motexafina, milotarg, nartograstim, neba-zumab, nedaplatina, nilutamida, nimustina, octreotídeo,ormeloxifeno, oxaliplatina, paclitaxel, palivizumab, pani-tumumab, patupilona, pazopanib, pegaspargase, pegfil-grastim, pemetrexed, pentetreotídeo, pentostatina, per-fosfamida, pipossulfano, pirarubicina, plicamicina, predni-mustina, procarbazina, propagermânio, cloreto de pros-pídio, raloxifeno1 raltitrexed, ranimustina, ranpirnase,rasburicase, razoxano, rituximab, rifampicina, ritrossul-fano, romurtídeo, ruboxistaurina, sargramostim, satra-platina, sirolimus, sobuzoxano, sorafenib, espiromustina,estreptozocina, sunitinib, tamoxifeno, tasonermina, tega-fur, temoporfina, temozolomida, teniposídeo, testolacto-na, tiotepa, thimalfasin, tiamiprina, topotecano, toremife-no1 trail1 trastuzumab, treossulfano, triaziquona, trime-trexato, triptorelina, trofosfamida, uredepa, valrubicin,vatalanib, vandetanib1 verteporfina, vimblastina, vincristi-na, vindesina, vinorelbina, vorozol e zevalina.

Os agentes anticâncer mencionados acima como participantesda combinação dos compostos de acordo com esta invenção incluem deri-vados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tais como por exemploseus sais farmaceuticamente aceitáveis.

O especialista na técnica sabe, com base em seu conhecimentotécnico, quais as dosagens diárias totais e as formas de administração dosagentes terapêuticos adicionais co-administrados. As referidas dosagensdiárias totais podem variar dentro de uma ampla faixa.

Na prática da presente invenção, os compostos de acordo comesta invenção podem ser administrados na terapia combinada separada-mente, seqüencialmente, simultaneamente, concorrentemente ou de formacronologicamente escalonada (tal como por exemplo como formas de dosa-gem unitária combinadas, como formas de dosagem unitária separadas, co-mo formas de dosagem unitária distintas e adjacentes, como combinaçõesfixas ou não fixas, como kit de partes ou como misturas) com um ou maisterápicos tradicionais (agentes anticâncer quimioterapêuticos e/ou específi-cos para o alvo), em particular agentes anticâncer conhecidos na literatura,tais como por exemplo qualquer um daqueles mencionados acima.

Neste contexto, a presente invenção refere-se ainda a uma com-binação compreendendo

um primeiro componente ativo, que é pelo menos um compostode acordo com com esta invenção, e

um segundo componente ativo, que é pelo menos um agenteanticâncer conhecido na literatura, tal como por exemplo um ou mais daque-les mencionados acima,

para uso separado, seqüencial, simultâneo, concorrente ou deforma cronologicamente escalonada em terapia, tal como por exemplo naterapia de qualquer uma das doenças mencionadas neste relatório.

O termo "combinação" de acordo com esta invenção pode estarpresente como uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou um kit departes.

Uma "combinação fixa" é definida como uma combinação naqual o referido primeiro componente ativo e o referido segundo componenteativo estão presentes juntos em uma fosagem unitária ou em uma única en-tidade. Um exemplo de uma "combinação fixa" é uma combinação farmacêu-tica na qual o referido primeiro componente ativo e o referido segundo com-ponente ativo estão presentes em mistura para administração simultânea, talcomo em uma formulação. Um outro exemplo de uma "combinação fixa" éuma combinação farmacêutica na qual o referido primeiro componente ativoe o referido segundo componente ativo estão presentes em uma unidadesem que estejam em mistura.

Um "kit de partes" é definido como uma combinação na qual oreferido primeiro componente ativo e o referido segundo componente ativoestão presentes em mais de uma unidade. Um exemplo de um "kit de par-tes" é uma combinação na qual o referido primeiro componente ativo e o re-ferido segundo componente ativo estão presentes separadamente. Os com-ponentes do kit de partes podem ser administrados separadamente, se-qüencialmente, simultaneamente, concorrentemente ou de forma cronologi-camente escalonada.

A presente invenção refere-se ainda a uma composição farma-cêutica compreendendo

um primeiro componente ativo, que é pelo menos um compstode acordo com esta invenção, e

um segundo componente ativo, que é pelo menos um agenteanticâncer conhecido na literatura, tal como por exemplo um ou mais daque-les mencionados acima, e, opcionalmente,

um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável,para uso separado, seqüencial, simultâneo, concurrente ou cro-nologicamente escalonado em terapia.

A presente invenção refere-se ainda a um produto combinadocompreendendo

a.) pelo menos um composto de acordo com esta invenção for-mulado com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável, e

b.) pelo menos um agente anticâncer conhecido na literatura, talcomo por exemplo um ou mais daqueles mencionados acima, formuladocom um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.A presente invenção refere-se ainda a um kit de partes compre-endendo uma preparação de um primeiro componente ativo, que é um com-posto de acordo com esta invenção, e um carreador ou diluente farmaceuti-camente aceitável; uma preparação de um segundo componente ativo, queé um agente anticâncer conhecido na literatura, tal como um daqueles men-cionados acima, e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável;para uso separado, seqüencial, simultâneo, concurrente ou cronologicamen-te escalonado em terapia. Opcionalmente, o referido kit compreende instru-ções de uso em terapia, por exemplo para tratar doenças e/ou distúrbios (hi-per)proliferativos sensíveis à indução de apoptose, tal como por exemplocâncer, mais precisamente, qualquer uma das doenças cancerosas descritasacima.

A presente invenção refere-se ainda a uma preparação combi-nada compreendendo pelo menos um composto de acordo com esta inven-ção e e pelo menos um agente anticâncer conhecido na literatura para ad-ministração simultânea, concorrente, seqüencial ou separada.

A presente invenção refere-se ainda a combinações, composi-ções, formulações, preparações ou kits de acordo com a presente invençãocom atividade inibitória de Eg5 e/ou propriedades antiproliferativas e/ou indu-toras de apoptose.

Além disso, a presente invenção refere-se ainda a um métodopara tratar em terapia combinada doenças e/ou distúrbios (hiper) proliferati-vos sensíveis à indução de apoptose, tal como por exemplo câncer, em umpaciente compreendendo administrar uma combinação, composição, formu-lação, preparação ou kit descrito nesta invenção ao referido paciente comnecessidade do mesmo.

Além disso, a presente invenção refere-se ainda a um métodopara tratar de doenças (hiper)proliferatívas de comportamento benigno oumaligno e/ou distúrbios sensíveis à indução de apoptose, tal como por e-xemplo câncer, em um paciente compreendendo administrar em terapiacombinada separadamente, simultaneamente, concorrentemente, seqüenci-almente ou de forma cronologicamente escalonada uma quantidade farma-ceuticamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de uma composiçãofarmacêutica, que compreende um composto de acordo com esta invenção eum carreador ou diluente farmaceuticamentè aceitável, e uma quantidadefarmaceuticamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um oumais agentes anticâncer conhecidos na literatura, tais como por exemplo umou mais daqueles mencionados nesta invenção, ao referido paciente comnecessidade da mesma.

Além disso, a presente invenção refere-se a um método paratratar, prevenir ou melhorar doenças e/ou distúrbios (hiper)proliferativos sen-síveis à indução de apoptose, tais como por exemplo neoplasia benigna oumaligna, por exemplo câncer, particularmente qualquer uma das doençascancerosas mencionadas neste relatório, em um paciente compreendendoadministrar separadamente, simultaneamente, concorrentemente, seqüenci-almente ou de forma cronologicamente escalonada ao referido paciente comnecessidade da mesma uma quantidade de um primeiro composto ativo, queé um composto de acordo com a presente invenção, e uma quantidade depelo menos um segundo composto ativo, o referido pelo menos um segundocomposto ativo sendo um agente terapêutico tradicional, particularmentepelo menos um agente anticâncer conhecido na literatura, tal como por e-xemplo um ou mais dos agentes anticâncer quimioterapêuticos e específicospara o alvo mencionados neste relatório, onde as quantidades do primeirocomposto ativo e do referido segundo composto ativo resultam em um efeitoterapêutico.

Também adicionalmente, a presente invenção refere-se a ummétodo para tratar, prevenir ou melhorar doenças e/ou distúrbios (hi-per)proliferativos sensíveis à indução de apoptose, tais como por exemploneoplasia benigna ou maligna, por exemplo câncer, particularmente qualqueruma das doenças cancerosas mencionadas neste relatório, em um pacientecompreendendo administrar uma combinação de acordo com a presenteinvenção.

Além disso, a presente invenção refere-se ainda ao uso de umacomposição, combinação, formulação, preparação ou kit de acordo com estainvenção na produção de um produto farmacêutico, tal como por exemplouma embalagem comercial ou um medicamento, para tratar, prevenir ou me-lhorar doenças (hiper)proliferativas, tais como por exemplo câncer, e/ou dis-túrbios sensíveis à indução de apoptose, particularmente as doenças men-cionadas neste relatório, tais como neoplasia maligna ou benigna.

A presente invenção refere-se ainda a uma embalagem comer-cial compreendendo um ou mais compostos da presente invenção junto cominstruções de uso simultâneo, concorrente, seqüencial ou separado com umou mais agentes anticâncer quimioterapêuticos e/ou específicos para o alvo,tais como por exemplo qualquer um daqueles mencionados neste relatório.

A presente invenção refere-se ainda a uma embalagem comer-cial consistindo essencialmente em um ou mais compostos da presente in-venção como o único componente ativo junto com instruções de uso simul-tâneo, concorrente, seqüencial ou separado com um ou mais agentes anti-câncer quimioterapêuticos e/ou específicos para o alvo, tais como por exem-plo qualquer um daqueles mencionados neste relatório.

A presente invenção refere-se ainda a uma embalagem comer-cial compreendendo um ou mais agentes anticâncer quimioterapêuticos e/ouespecíficos para o alvo, tais como por exemplo qualquer um daqueles men-cionados neste relatório, junto com instruções de uso simultâneo, concorren-te, seqüencial ou separado com um ou mais compostos de acordo com apresente invenção.

As composições, combinações, preparações, formulações, kitsou embalagens mencionadas no contexto da terapia combinada de acordocom esta invenção também podem incluir mais de um dos compostos deacordo com esta invenção e/ou mais de um dos agentes anticâncer conheci-dos na literatura mencionados.

O primeiro e o segundo componentes ativos de uma combina-ção ou kit de partes de acordo com esta invenção podem ser apresentadoscomo formulações separadas (i.e., independentes um do outro), que sãosubseqüentemente reunidas para uso simultâneo, concorrente, seqüencial,separado ou cronologicamente escalonado em terapia combinada; ou emba-lados e apresentados como componentes separados de uma forma de apre-sentação combinada para uso simultâneo, concorrente, seqüencial, separa-do ou cronologicamente escalonado em terapia combinada.

O tipo de formulação farmacêutica do primeiro e segundo com-ponentes ativos de uma combinação ou kit de partes de acordo com estainvenção pode ser similar, i.e., ambos os componentes são formulados comocomprimidos ou cápsulas separadas, ou pode ser diferente, i.e., adequadopara formas de administração diferentes, tal como por exemplo um compo-nente ativo é formulado como comprimido ou cápsula e o outro é formuladopor exemplo para administração intravenosa.

As quantidades do primeiro e segundo componentes ativos dascombinações, composições ou kits de acordo com esta invenção podem ju-tas compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamen-to, a profilaxia ou a melhora de uma doença (hiper)proliferativa e/ou um dis-túrbio sensível à indução de apoptose, particularmente uma das doençasmencionadas neste relatório, tal como por exemplo neoplasia maligna oubenigna, especialmente câncer, como qualquer uma das doenças cancero-sas mencionadas neste relatório.

Além disso, os compostos de acordo com a presente invençãopodem ser usados no tratamento pré- ou pós-cirúrgico de câncer.

Ainda adicionalmente, os compostos da presente invenção po-dem ser usados em combinação com terapia por radiação.

Uma combinação de acordo com esta invenção pode referir-se auma composição compreendendo os compostos de acordo com esta inven-ção e o(s) outro(s) agente(s) anticâncer ativo(s) em uma combinação fixa(forma de dosagem unitária fixa), ou em uma embalagem de medicamentocompreendendo os dois ou mais componentes ativos como formas de dosa-gem separadas distintas (combinação não fixa). No caso de uma embala-gem de medicamento compreendendo os dois ou mais componentes ativos,os componentes ativos são de preferência embalados em cartelas que sãoadequados para melhorar a aceitação.

Cada carteia de preferência contém os medicamentos a seremtomados em um dia de tratamento. Se os medicamentos tiverem que sertomados em horas do dia diferentes, os medicamentos podem ser colocadosem seções diferentes da carteia de acordo com as diferentes faixas de tem-po do dia em que os medicamentos devem ser tomados (por exemplo ma-nhã e noite ou manhã, tarde e noite). As cavidades da carteia para os medi-camentos a serem tomados juntos em uma hora particular do dia são aco-modadas na respectiva faixa de tempo do dia. Os vários tempos do dia tam-bém são, naturalmente, colocados na carteia de forma bastante visível.Também é possível, naturalmente, por exemplo indicar o período em que osmedicamentos devem ser tomados, por exemplo especificando as horas.

As seções do dia podem representar uma linha da carteia, e ashoras do dia são então identificadas em seqüência cronológica nesta coluna.

Medicamentos que devem ser tomados juntos em uma hora par-ticular do dia são colocados juntos no tempo apropriado da carteia, de prefe-rência a uma pequena distância, permitindo que os mesmos sejam retiradosda carteia com facilidade, e tendo o efeito de que a remoção da forma dedosagem da carteia não seja esquecida.

Investigações biológicas

A atividade de ATPase dos domínio motores da quinesina Eg5(Cytoskeleton, cat. N0 EG01) pode ser usada para monitorar os efeitos deagentes moduladores. Os compostos de teste são dissolvidos como solu-ções 10 mM em dimetil sulfóxido (DMSO). 2 μl de diluições em DMSO apro-priadas dos compostos de teste são adicionados a cada compartimento deuma placa de fundo plano de 96 compartimentos. Cada diluição do compos-to é testada três vezes. Os reagentes são adicionados e a reação final doensaio tradicional contém 15 mM de Pipes, pH 6,8, 5,0 mM de MgCI2, 0,5mM de KCI, 1 mM de EGTA, 0,1 mg/ml de BSA1 1 μΜ de Paclitaxel, 250 nMde microtúbulos preformados (Cytoskeleton, cat. N0 MT001), 300 μΜ deATP, e proteína Eg5 (50 ng) em um volume de reação de 100 μl. Os contro-les incluem compartimentos de tampão com ATP e 2% de DMSO. As rea-ções são iniciadas pela adição de ATP, incubadas à temperatura ambientepor 30 minutos, e interrompidas pela remoção de 20 μΙ do volume de reaçãoe adição do mesmo a 80 μl de ácido perclórico 1 M, seguida da adição de 80μl do reagente verde de malaquita. O reagente verde de malaquita é prepa-rado por misturação de uma soiução de 4,2 g de molibdato de amônio em100 ml de HCI 4 N com uma solução de 0,135 g de verde de malaquita em300 ml de H2O. As reações são incubadas por mais 20 minutos e então lidasa 615 nm.

Os valores de IC50 correspondentes dos compostos para inibi-ção de Eg5 são determinados a partir das curvas concentração-efeito.

Valores inibitórios representativos [medidos como -Iog IC50(mol/l)] determinados no ensaio acima mencionado estão apresentados natabela A a seguir, onde os números dos compostos correspondem aos nú-meros dos exemplos.

Tabela A

Inibicão da atividade de Eg5

<table>table see original document page 401</column></row><table>

A atividade antiproliferativa/citotóxica dos compostos descritosnesta invenção pode ser testada em subclones de células de adenocarcino-ma de cólon humano RKO (Schmidt et al., Oncogene 19, 2423-2429; 2000)usando o ensaio de viabilidade celular de azul de Alamar (descrito emCBrien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000). Os compostos são dis-solvidos como soluções 10 mM em DMSO e subseqüentemente diluídos emetapas semi-logarítmicas. As diluições em DMSO são ainda diluídas 1:100em meio de Eagle modificado da Dulbecco (DMEM) contendo 10% de sorode bezerro fetal até uma concentração final duas vezes maior que a concen-tração final no teste. Subclones de RKO são semeados em placas de fundoplano de 96 compartimentos a uma densidade de 4000 células por compar-timento em um volume de 50 μl por compartimento. 24 horas depois da se-meadura 50 μl de cada uma das diluições do composto em meio DMEM sãoadicionados a cada compartimento da placa de 96 compartimentos. Cadadiluição do composto é testada três vezes. Os compartimentos contendocélulas de controle não tratadas são enchidos com 50 μΙ de meio DMEMcontendo 1% de DMSO. As células são então incubadas com as substânciaspor 72 horas a 37°C em uma atmosfera umidificada contendo 5% de dióxidode carbono. Para determinar a viabilidade das células, 10 μΙ de uma soluçãode azul de Alamar Blue (Biosource) são adicionados e a fluorescência é me-dida a uma extinção de 544 nm e uma emissão de 590 nm. Para o cálculoda viabilidade celular o valor de emissão das células não tratadas é estipula-do como 100% de viabilidade e as taxas de emissão das células tratadassão ajustadas em relação aos valores das células não tratadas. As viabilida-des são expressas como valores %. O programa Graphpad Prism é usadopara o cálculo dos valores de EC50 para atividade antiproliferativa/citotóxicaa partir das curvas dose-resposta obtidas.

Para determinar o modo de ação específico do ciclo celular,subclones de células de adenocarcinoma de cólon RKO (RKOp21 ouRKOp27 descritos por Schmidt et al. em Oncogene 19, 2423-2429; 2000)são semeados em placas de fundo plano de 96 compartimentos a uma den-sidade de 16000 células por compartimento em um volume de 50 μΙ porcompartimento em meio de crescimento DMEM com 10% de FCS contendo10 μΜ de Ponasterona A. 24 horas depois da semeadura 50 μΙ de cada umadas diluições do composto em meio DMEM são adicionados a cada compar-timento da placa de 96 compartimentos. Cada diluição do composto é testa-da três vezes. Os compartimentos contendo células de controle não tratadassão enchidos com 50 μΙ de meio DMEM contendo 1% de DMSO. As célulassão então incubadas com as substâncias por 72 horas a 37°C em uma at-mosfera umidificada contendo 5% de dióxido de carbono. Para determinar aviabilidade das células, 10 μΙ de uma solução de azul de Alamar Blue (Bio-source) são adicionados e a fluorescência é medida a uma extinção de 544nm e uma emissão de 590 nm. Para o cálculo da viabilidade celular o valorde emissão das células não tratadas é estipulado como 100% de viabilidadee as taxas de emissão das células tratadas são ajustadas em relação aosvalores das células não tratadas. As viabilidades são expressas como valo-res %. O programa Graphpad Prism (GraphPad Software, Inc.) é usado parao cálculo dos valores de EC50 a partir das curvas dose-resposta obtidas.

A viabilidade das células em proliferação cultivadas na ausênciado indutor Ponasterona A é comparada à viabilidade das células interrompi-das pela expressão de p27Kip1 ectópico induzida pela Ponasterona A.

Valores representativos para antiproliferação/citotoxicidade [me-didos como -Iog EC50 (mol/l)] determinados nos ensaios acima mencionadosestão apresentados nas tabelas Β1, B2 e B3 a seguir, onde os números doscompostos correspondem aos números dos exemplos.

Tabela B1

Atividade antiproliferativa/citotóxica em células de câncer de cólon RKO

<table>table see original document page 403</column></row><table>

Tabela B2

Atividade antiproliferativa/citotóxica em células de câncer de cólon RKO

<table>table see original document page 403</column></row><table><table>table see original document page 404</column></row><table>

Tabela B3

Atividade antiproliferativa/citotóxica em células de câncer de cólon RKO

<table>table see original document page 404</column></row><table>

A indução de apoptose pode ser medida usando um ELISA dedetecção de morte celular ELISA (Roche Biochemicals1 Mannheim, Alema-na). Células de câncer de pulmão não-pequenas células NCI-H460 são se-meadas em placas de fundo plano de 96 compartimentos a uma densidadede 10000 células por compartimento em um volume de 50 μΙ de meio RPMI(contendo 10% de soro de bezerro fetal por compartimento. 24 horas depoisda semeadura 50 μΙ de cada uma das diluições do composto em meio RPMIsão adicionados a cada compartimento da placa de 96 compartimentos. Ca-da diluição do composto é testada pelo menos duas vezes. Os compartimen-tos contendo células de controle não tratadas são enchidos com 50 μΙ demeio RPMI contendo 1% de DMSO. As células são então incubadas com assubstâncias por 24 horas a 37°C em uma atmosfera umidificada contendo5% de dióxido de carbono. Como controle positivo para a indução de apop-tose, células são tratadas com 50 μΜ de cisplatina (Gri Pharmaceuticals1Kirchzarten, Alemanha). O meio é então removido e as células são Iisadasem 200 μΙ de tampão de lise. Depois de centrifugação da maneira descritapelo fabricante, 10 μΙ do Iisado celular são processados da maneira descritano protocolo. O grau de apoptose é calculado da seguinte maneira: A absor-vencia a 405 nm obtida com Iisados de células tratadas com 50 μΜ de cis-platina é estipulada como 100 cpu (unidades de cisplatina), ao passo que aabsorvência a 405 nm de 0,0 é estipulada como 0,0 cpu. O grau de apoptoseé expresso como cpu em relação ao valor de 100 cpu obtido com os Iisadosobtidos das células tratadas com 50 μΜ de cisplatina.

Perturbação experimental da função de Eg5 causa uma má-formação característica do fuso mitótico, que pode ser examinado por mi-croscopia confocal por varredura laser. Células de câncer cervical HeLa sãocultivadas por uma noite em lamínulas (Nunc™ Lab-Tek™ Chamber Slides)em 1800 μl de meio DMEM contendo 10% de soro de bezerro fetal. Os com-postos de teste são dissolvidos como soluções 10 mM em DMSO. As dilui-ções em DMSO apropriadas dos compostos de teste são ainda diluídas 1:10em meio DMEM contendo 10% de soro de bezerro fetal até uma concentra-ção final 10 vezes maior que a concentração final no teste. 24 horas depoisda semeadura, 200 μl das diluições do composto em meio DMEM são adi-cionados a cada compartimento da lamínula. Como controle, 200 μΙ de meioDMEM contendo 10% de DMSO são adicionados. 24 horas depois de incu-bação com os compostos de teste, as células são lavadas com PBS, e fixa-das com formaldeído a 3,7% em H2O por 20 minutos a 37°C. Subseqüente-mente, as células são lavadas com PBS e incubadas com 0,1% de Triton X-100 em um tampão contendo 1,471 mM de KH2PO4, 8,504 mM de Na2HPO4,137 mM de NaCI, 1,325 mM de CaCI2, 2,685 mM de KCI, 0,542 mM de Mg-Cl2, pH 7,2 por 15 minutos à temperatura ambiente. Para saturação da liga-ção inespecífica, células são incubadas em 2% de BSA/10% de FCS emPBS (= tampão de bloqueio) por 30 minutos à temperatura ambiente antesda incubação com anticorpos monoclonais anti-alfa tubulina (Sigma, #T5168;1:1000), seguidos do anticorpo IgG (H+L) anti-camundongo de coelho con-jugado com Ci3 (Jackson Immuno Research; 1:1000). As incubações de to-dos os anticorpos são feitas por uma hora a 37°C em tampão de bloqueio, eas células são lavadas três vezes em PBS entre as diferentes incubações. ODNA é colorido com o contracorante Hoechst 33342 (0,1 pg/ml). As lamínu-las são montadas em Vectashield (Vector Laboratories, Burlingame, CA) eexaminadas com um microscópio confocal por varredura laser Leica TCSSP2 equipado com filtros apropriados (Leica Microsystems, Bensheim, Ale-manha).

Alguns dos compostos de acordo com esta invenção podem sereficazes contra linhagens de células tumorais resistentes a múltiplas drogase mediadas pela glicoproteína P (por exemplo HCT-15), o que pode ser me-dido da seguinte maneira:

Todas as linhagens celulares usadas são cultivadas em condi-ções padrão em uma incubadora de cultura de tecido a 37°C, 5% de CO2 e95% de umidade. No dia, as células são separadas com tripsina/EDTA epelotizadas por centrifugação. As células são ressuspendidas à densidadeapropriada em meio de cultura, semeadas em placas de microtitulação de 96compartimentos e incubadas por uma noite em uma incubadora de culturade tecido a 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade. Uma solução de estoquede todos os compostos a serem testados é dissolvida a 10 mM em DMSO eno dia 2 é adicionada às placas de microtitulação nas diluições desejadas. Aconcentração final de DMSO nas placas de microtitulação é mantida a 1%.As células de controle são tratadas apenas com DMSO. As placas de micro-titulação são incubadas com os compostos em uma incubadora de cultura detecido a 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade por mais 72 horas. Para de-terminar a viabilidade das células no dia 5, uma solução de azul de Alamar(Biosource) é adicionada às placas de microtitulação a um volume de culturade 1/10. As células são incubadas em uma incubadora de cultura de tecido a37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade por mais 3 - 6 horas e a fluorescência émedida a uma extinção de 544 nm e uma emissão de 590 nm. Para o cálcu-lo da viabilidade celular o valor de emissão das células não tratadas é esti-pulado como 100% de viabilidade e as taxas de emissão das células trata-das são ajustadas em relação aos valores das células não tratadas. As viabi-lidades são expressas como valores %.

O programa Graphpad Prism é usado para o cálculo dos valoresde EC50 a partir das curvas dose-resposta obtidas.

Claims

1. Compostos de fórmula I<formula>formula see original document page 408</formula>em queR1 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alqui-nila, 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila, ou 2-7C-alquila substituída com R11, emqueR11 é -N(R111)R112, ou halogênio, em queR111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila,- 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, hidróxi-2-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, 1N-(1-4C-alquil)-pirazolila, 1 N-(H)-pirazolila, isoxazolila,ou 1 -4C-alquila completamente ou parcialmente substituída com flúor,R112 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,ou R111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em queHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tio-morfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, homo-piperidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1-ila,- 2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ila, pirrol-1 -ila, pirazol-1-ila,imidazol-1 -ila, triazol-1 -ila, ou tetrazol-1 -ila, em queR113 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-ciclo-alquil-1-4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonila, amidino, ou 1-4C-alquila completa-mente ou parcialmente substituída com flúor,em que o referido Het pode ser opcionalmente substituído comum ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor e 1-4C-alquila,R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, trifluormetila, 1-4C-alcóxi, ou hidroxila,R3 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, trifluormetila ou 1-4C-alcóxi,R4 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,R5 é 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluormetila, ciano,hidroxila, fenil-1 -4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxi-2-4C-alcóxi, 3-- 7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alcóxi, ou 1-4C-alcóxi, completamenteou predominantemente substituído com flúor,R6 é hidrogênio, 1 -4C-alquila ou halogênio,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-ses compostos.

2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueem queR1 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila, ou 2-7C-alquila substituída com R11, em queR11 é -N(R111 )R112, ou halogênio, em queR111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, hidróxi-2-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, ou 1--4C-alquila completamente ou parcialmente substituída com flúor,R112 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,ou R111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em queHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tiomorfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, ho-mopiperidin-1 -ila, 4N-(R113)-piperazin-1 -ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1 -ila,pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila, triazol-1-ila, ou tetrazol-1 -ila, em queR113 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonila, amidino, ou 1-4C-alquila com-pletamente ou parcialmente substituída com flúor,em que o referido Het pode ser opcionalmente substituído comum ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor e 1-4C-alquila,R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, trifluormetila, 1-4C-alcóxi, ou hidroxila,R3 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, trifluormetila ou 1-4C-alcóxi,R4 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila,R5 é 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluormetila, ciano,hidroxila, fenil-1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxi-2-4C-alcóxi, 3-- 7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alcóxi, ou 1-4C-alcóxi, completamenteou predominantemente substituído com flúor,R6 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-ses compostos.

3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueR1 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, ou 2-7C-alquila substituída com R11, em queR11 é-N(R111)R112, em queR111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,R112 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila,ou R111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em queHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tio-morfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-pipera-zin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, em queR113 é 1 -4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila,R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, trifluormetila, 1-4C-alcóxi, ou hidroxila,R3 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, trifluormetila ou 1-4C-alcóxi,R4 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,R5 é 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluormetila, ciano,hidroxila, fenil-1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxi-2-4C-alcóxi, 3-- 7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alcóxi, ou 1-4C-alcóxi, completamenteou predominantemente substituído com flúor,R6 é hidrogênio, 1 -4C-alquila ou halogênio,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-ses compostos.

4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 em queos referidos compostos em relação às posições 3a e 10 têm a configuraçãomostrada na fórmula I*<formula>formula see original document page 411</formula>e os sais dos mesmos.

5. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, 2ou 4, em queR1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilmeti-la, etila substituída com R11, propila substituída com R11, ou butila substitu-ída com R11, em queR11 é -N(R111 )R112, flúor, cloro, ou bromo, em queouR111 é hidrogênio, eR112 é hidrogênio,ouR111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ci-clobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é hidrogênio,ouR111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ci-clobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é metila,ouR111 é etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ciclobutila,ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou- 2,2,2-trifluoretila, eR112 é etila, isopropila, ou ciclopropila,ouR111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, em queHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila, triazol-1-ila, outetrazol-1 -ila, em queR113 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, acetila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila,em que o referido Het pode ser opcionalmente substituído comum ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor e metila,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopropil-metila,R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluormetila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilóxi, ciclopropilmetóxi, ou 1-2C-alcóxi completamente ou predominantemente substituído com flúor,R6 é hidrogênio,em que R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-ses compostos.

6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que têm a fór-mula I* de acordo com a reivindicação 4, em queR1 é 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, em queR11 é -N(R111)R112, em queouR111 é hidrogênio, eR112 é hidrogênio,ouR111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ter-butila, alila,propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é hidrogênio,ouR111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ter-butila, alila,propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é metila,ouR111 é etila, propila, isopropila, alila, propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é etila,ouR111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, em queOUHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila,homopiperidin-1 -ila, 4N-(R113)-piperazin-1 -ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1 -ila, 2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ila, 4-metil-piperidin-1 -ila, 4-flúor-piperidin-1-ila, 4,4-difluorpiperidin-1-ila, (S)-3-flúor-pirrolidin-1-ila,(R)-3-flúor-pirrolidin-1-ila, ou 3,3-diflúor-pirrolidin-1-ila, em queR113 é metila ou acetila,ouHet é pirazol-1-ila, ou imidazol-1-il,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é metila,R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, difluormetóxi ou trifluor-metóxi,R6 é hidrogênio ou flúor,em que R5 está ligado na posição 6 da estrutura, eem que R6 está ligado na posição 5 ou 7 da estrutura,e os sais desses compostos.

7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que têm a fór-mula I* de acordo com a reivindicação 4, em queR1 é 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, em queR11 é -N(R111 )R112, em queouR111 é metila, etila, isopropila, isobutila, ter-butila, alila, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, eR112 é hidrogênio,ouR111 é metila, etila, isopropila, alila, ciclopropila, ciclobutila, ci-clopropilmetila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, eR112é metila,ouR111 é etila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, eR112 é etila,ouR111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, em queHet é piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, 2,5-dihidro-pirrol-1-ila, ou 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é metila,R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluormetóxi,R6 é hidrogênio ou flúor,em que R5 está ligado na posição 6 da estrutura, eem que R6 está ligado na posição 7 da estrutura,e os sais desses compostos.

8. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que têm afórmula I* de acordo com a reivindicação 4, em queR1 é metila, 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, em queR11 é -N(R111)R112, em queouR111 é hidrogênio, eR112 é hidrogênio,ouR111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ci-clobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é hidrogênio,ouR111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ci-clobutila, ciclopropilmetila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é metila,ouR111 é etila, propila, isopropila, ciclopropila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila, eR112 é etila,ouR111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, em queouHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila,ou 4N-(R113)-piperazin-1-ila, em queR113 é hidrogênio, metila, etila, isopropila, acetila, 2-fluoretila,- 2,2-difluoretila, ou 2,2,2-trifluoretila,em que o referido Het pode ser opcionalmente substituído comum ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor e metila,ouHet é pirazol-1 -ila, imidazol-1 -ila, ou triazol-1 -il,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é metila, etila, isopropila ou ciclopropila,R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, propóxi, isopropóxi, ciclo-propilmetóxi, ou 1-2C-alcóxi completamente ou predominantemente substitu-ído com flúor,R6 é hidrogênio,em que R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais desses compostos.

9. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que têm afórmula I* de acordo com a reivindicação 4, em queR1 é 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, em queR11 é -N(R111)R112, em queouR111 é hidrogênio, eR112 é hidrogênio,ouR111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ci-clobutila, ou ciclopropilmetila, eR112 é hidrogênio,ouR111 é metila, etila, isopropila, ou ciclopropila, eR112 é metila,ouR111 é etila, isopropila, ou ciclopropila, eR112 é etila,ouR111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, em queouHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila,- 4N-(R113)-piperazin-1-ila, 4-metil-piperidin-1-ila, 4-flúor-piperidin-1-ila, 4,4-difluorpiperidin-1-ila, (S)-3-flúor-pirrolidin-1-ila, (R)-3-flúor-pirrolidin-1-ila, 3,3-diflúor-pirrolidin-1-ila, 3-flúor-azetidin-1-ila, ou 3,3-diflúor-azetidin-1-ila, emqueR113 é hidrogênio, metila, ou acetila,ouHet é pirazol-1-ila, ou imidazol-1-il,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é metila ou etila,R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, ou 1 -2C-alcóxi completa-mente ou predominantemente substituído com flúor,R6 é hidrogênio,em que R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais desses compostos.

10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, quetêm a fórmula Γ de acordo com a reivindicação 4, em queR1 é metila, 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11)-propila, em queR11 é-N(R111)R112, em queR111 é metila,R112 é metila,ou R111 e R112 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het1 em queHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, em queR2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é metila, etila, isopropila ou ciclopropila,R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluormetila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilmetóxi, difluormetóxi ou trifluorme-tóxi,R6 é hidrogênio,em que R5 está ligado na posição 6 da estrutura,e os sais desses compostos.

11. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que têm qual-quer uma das fórmulas Ia*, lb* e Ic*<formula>formula see original document page 418</formula><formula>formula see original document page 419</formula>em que R2 e R3 são ambos hidrogênio,R4 é metila ou etila, eR1 e R5 têm os significados 1,1 a 1,891 seguir:<table>table see original document page 419</column></row><table><table>table see original document page 420</column></row><table><table>table see original document page 421</column></row><table><table>table see original document page 422</column></row><table><table>table see original document page 423</column></row><table><table>table see original document page 424</column></row><table><table>table see original document page 425</column></row><table><table>table see original document page 426</column></row><table><table>table see original document page 427</column></row><table><table>table see original document page 428</column></row><table><table>table see original document page 429</column></row><table><table>table see original document page 430</column></row><table><table>table see original document page 431</column></row><table><table>table see original document page 432</column></row><table><table>table see original document page 433</column></row><table><table>table see original document page 434</column></row><table><table>table see original document page 435</column></row><table><table>table see original document page 436</column></row><table><table>table see original document page 437</column></row><table><table>table see original document page 438</column></row><table><table>table see original document page 439</column></row><table><table>table see original document page 440</column></row><table><table>table see original document page 441</column></row><table><table>table see original document page 442</column></row><table><table>table see original document page 443</column></row><table><table>table see original document page 444</column></row><table><table>table see original document page 445</column></row><table><table>table see original document page 446</column></row><table><table>table see original document page 447</column></row><table><table>table see original document page 448</column></row><table>e os sais desses compostos.----11. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, queé selecionado de-1. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2,3a-dimetil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-2. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-2,3a-dimetil-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentafblfluoreno-l ,3-diona-3. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-2,3a-dimetil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-4. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2,3a-dimetil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-5. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2,3a-dimetil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-6. (3aS,10R)-2-(2-Dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-(2-metóxi-etóxi)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-7. (3aS,10R)-2-(2-Dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-8. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(2-dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-9. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(2-dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-10. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-11. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-12. (3aS,10R)-10-{3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-13. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(2-imidazol-1 -il-etil)-6-metóxi-Sa-metil-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentatb^luoreno-I.S-diona-14. (3aS,iOR)-2-(4-Dimetilamino-butil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-15. (3aS,10R)-2-(3-Dimetilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-16. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(3-dimetilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-17. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-pirrolidin--1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-18. (3aS,10R)-2-(2-Dimetilamino-etil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)--6-metóxi-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-19. (3aS,10R)-2-(3-Dimetilamino-propil)-3a-etil-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-20. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(3-imidazol-1 -il-propil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-21. (3aS,10R)-6-Ciclopropilmetóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2,3a-dimetil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-22. (3aS,10R)-2-(2-Bromo-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-23. (3aS,10R)-2-(2-Dimetilamino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-24. (3aS,10R)-2-(2-Bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-25. (3aS,10R)-2-(2-Amino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-26. (3aS,10R)-2-(2-Bromo-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-27. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-metilamino-etiO-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafb^luoreno-I.S-diona-28. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-metilamino-etiO-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafblfluoreno-I.S-diona-29. (3aS,10R)-2-(2-Azetidin-1 -il-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentalbJfluoreno-l ,3-diona-30. (3aS,10R)-2-(2-Amino-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-31. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-imidazol-1 -il-etil)--3a-metil-3a,4,9)10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-32. (3aS,10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-33. (3aS,10R)-2-(2-Azetidin-1 -il-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-34. (3aS,10R)-2-[2-(3,3-Diflúor-pirrolidin-1 -il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-35. (3aS,10R)-2-(2-Etilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-36. (3aS,10R)-2-(2-Bromo-etil)-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-37. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(2-etilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-38. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-39. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etila]-3a-metil-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-40. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(etil-metil-amino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-41. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hídróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-42. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil--2-(2-metilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-43. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-(2-dimetilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-44. (3aS,10R)-2-(2-Azetidin-1 -il-etil)-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-45. (3aS,10R)-2-(2-Amino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-46. (3aS,10R)-2-(2-Azetidin-1 -il-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta{b]fluoreno-1,3-diona-47. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-48. (3aS,10R)-2-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-49. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-50. (3aS,10R)-2-(2-Ciclobutilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-51. (3aS,10R)-2-(3-Etilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-Sa-metil-3a,4,9,10-tetrahidro2,9,10a-triaza-ciclopentatbjfluoreno-I.S-diona-52. (3aS,10R)-2-[2-(Etil-metil-amino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-Sa-metil-3a,4,9,10-tetrahidro2,9,10a-triaza-ciclopentafbjfluoreno-I.S-diona,-53. (3aS,10R)-2-(2-Ciclopropilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,-54. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(2-bromo-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-55. (3aS,10R)-2-(3-Cloro-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,1 0-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona-56. (3aS,10R)-2-(3-Cloro-propil)-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-57. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(3-cloro-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-58. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(3-cloro-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-59. (3aS,10R)-2-(3-Cloro-propil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-60. (3aS,10R)-2-(2-Bromo-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-61. (3aS,10R)-2-(2-Bromo-etil)-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-62. (3aS,10R)-2-(2-Bromo-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-Sa-metil-3a,4,9,10-tetrahidro2,9,10a-triaza-ciclopentatbJfluoreno-I.S-diona-63. (3aS,10R)-2-(3-Cloro-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-64. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(3-cloro-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-65. (3aS,10R)-2-(3-Cloro-propil)-5-flúor-10-(3-hídróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-66. (3aS,10R)-2-(2-Dimetilamino-etil)-6-hidróxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-67. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(3-isopropilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-68. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1 -il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-69. (3aS,10R)-2-(2-Dietilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-70. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etila]-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-71. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno--1,3-diona-72. (3aS,10R)-2-(2-ter-Butilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-73. (3aS,10R)-2'[2-(2,2-Diflúor-etilamino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-74. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1 -il-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-75. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-76. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-77. (3aS,10R)-2-[3-(Etil-metil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)--6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-78. (3aS,10R)-2-{2-[Etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-79. (3aS,10R)-2-{2-[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-80. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-81. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etila]-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-82. (3aS,10R)-2-[2-(2-Hidróxi-etilamino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-83. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etila]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-84. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-85. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-prop-2-inilamino-etil)-3a ,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-86. (3aS,10R)-2-(3-Ciclobutilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-87. (3aS,10R)-2-(3-Azetidin-1 -il-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-88. (3aS,10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluorerio-1,3-diona-89. (3aS,10R)-2-{3-[Etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-90. (3aS,10R)-2-{3-[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-91. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-etila]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-92. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-(3-isobutilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-93. (3aS,10R)-2-(3-Ciclopropilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)--6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-94. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propil]-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-95. (3aS,10R)-2-[3-(Ciclopropilmetil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-96. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-97. (3aS,10R)-2-(2-ter-Butilamino-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-98. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-99. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1(3-diona-100. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-etil]-10-(S-hidróxi-feniO-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza--ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-101. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-102. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(2-ciclopropilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-103. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(2-ciclobutilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-104. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1 -il-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-105. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-piperidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-106. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1 -il)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-107. (3aS,10R)-2-(3-Dietilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9J0-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-108. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-109. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1 -il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-110. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(2-dietilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-111. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-cielopenta[b]fluoreno--1,3-diona-112. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1 -il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-113. (3aS, 10R)-2-(3-Azepan-1-il-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-114. (3aS, 10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-etil]-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-115. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-116. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etila]-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-117. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etila]-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-118. (3aS, 10R)-2-{2-[(2-Hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-119. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-Dihidro-pirrol-1 -il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-120. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-121. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{2-[etil-(2-metóxi-etii)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-122. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(2-hidróxi-etilamino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-123. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(2,2-diflúor-etilamino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-124. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{2-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-125. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(1 -metil--1H-pirazol-3-ilamino)-etila]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-126. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-127. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-prop-2-inilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-128. (3aS, 10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(2-metóxi-etilaminoJ-etilaJ-Sa-metil-Sa^.g.l 0-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b] flu-oreno-1,3-diona-129. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(3,3-diflúor-pirrolidin-1 -il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-130. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-metilamino-propiO-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatblfluoreno--1,3-diona-131. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-(3-etilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-Sa-metil-Sa^^J O-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-132. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-133. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-134. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-etila]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-135. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isobutilamino-propil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-136. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-((R eS)1 -metil-prop-2-inilamino)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-137. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(3-dietilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-138. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(3-ciclobutilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metii-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-139. (3aS,10R)-2-(3-Alilamino-propil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-140. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[3-(etil-metil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-141. (3aS, 10R)-2-(3-Azetidin-1 -il-propil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-142. (3aS,10R)-2-[3-(2,2-Diflúor-etilamino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-143. (3aS,10R)-2-{3-[(2-Hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-feniO-e-metóxi-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-144. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-145. (3aS,10R)-2-[3-(2-Hidróxi-etilamino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-146. (3aS,10R)-2-(3-Alilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-147. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-prop--2-inilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-148. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-149. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-Dihidro-pirrol-1 -il)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b] fluo-reno-1,3-diona-150. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-151. (3aS,10R)-2-[3-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-152. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etiO-Sa-metil-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatblfluoreno-I.S-diona-153. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-154. (3aS,10R)-2-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-etila]-6-etóxi-10-(3-hidróxi-feniO-Sa-metil-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-155. (3aS,10R)-2-(2-Ciclobutilamino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-feniO-Sa-metil-Sa^^.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafblfluoreno-I.S-diona-156. (3aS,10R)-2-(2-ter-Butilamino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-157. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentalblfluoreno-I.S-diona-158. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-[2-(etil-metil-amino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-159. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-[2-(2-hidróxi-etilamino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-160. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(2-metóxi-etilaminoJ-etilal-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-161. (3aS,10R)-2-(2-Ciclopropilamino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-162. (3aS,10R)-2-(2-Dietilamino-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-163. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etila]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-164. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-piperi-din-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-165. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-6-etóxi-1 Ο-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-166. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1 -il-etil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-167. (3aS,10R)-2-(3-ter-Butilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-168. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{3-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-169. (3aS,10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-170. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-171. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-172. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-173. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-[3-(2,5-dihidro-pirrol-1 -il)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-174. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[3-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-propil]--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-175. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-176. (3aS,10R)-2-(3-Dietilamino-propil)-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-1 Ο-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-177. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-2-{3-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-178. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-{3-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-179. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-180. (3aS,10R)-2-(3-Azepan-1-il-propil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-181. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-piperidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-182. (3aS,10R)-2-(3-ter-Butilamino-propil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-183. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-184. (3aS, 10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-185. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-186. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-187. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-(3-etilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-188. (3aS,10R)-2-[3-(Ciclopropilmetil-amino)-propil]-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-dionâ-189. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-190. (3aS,10R)-2-(3-Ciclopropilamino-propil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-191. (3aS,10R)-2-(3-Alilamino-propil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-192. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-[3-(etil-metil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-193. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-194. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-{3-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-195. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-{3-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-196. (3aS,10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,1 0-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-197. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropii-metil-amino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-198. (3aS, 10R)-2-(3-Azetidin-1 -ii-propil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-cíclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-199. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isobutilamino-propiO-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-200. (3aS,10R)-2-[3-(Ciclopropilmetil-amino)-propil]-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-201. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-2-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-202. (3aS,10R)-2-(3-Ciclopropilamino-propil)-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-203. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-204. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-2-(3-etilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-205. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-206. (3aS,10R)-2-(3-Alilamino-propil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-207. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-208. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1 -il)-propil]-6-etóxi--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-209. (3aS,10R)-2-[3-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-propil]-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-210. (3aS,10R)-2-(3-Azepan-1 -il-propil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-211. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-212. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(3-etilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-213. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isobutilamino-propil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-214. (3aS, 10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-215. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(3-ciclopropilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9(10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-216. (3aS,10R)-6-Bromo-2-[3-(etil-metil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-217. (3aS,10R)-6-Bromo-2-{3-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-218. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-219. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-220. (3aS, 10R)-2-[3-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-propil]-6-bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-221. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-222. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-Dihidro-pirrol-1 -il)-propil]-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahídro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-223. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-piperidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciciopenta[b]fiuoreno--1,3-diona-224. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1 -il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-225. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-prop-2-inilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciciopenta[b]fluoreno-1,3-diona-226. (3aS, 10R)-2-(3-Dimetilamino-propil)-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-227. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-228. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(3-dietilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-229. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-230. (3aS, 10R)-6-Bromo-2-(3-dimetilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-231. (3aS,10R)-6-Bromo-2-{3-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}--(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-232. (3aS,10R)-6-Bromo-2-[3-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-propil]--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-233. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-234. (3aS,10R)-6-Bromo-2-[3-(ciclopropilmetil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-235. (3aS,10R)-6-Bromo-2-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-236. (3aS, 10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-237. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona-238. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-2-[3-(2,5-dihidro-pirrol-1 -il)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a(4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-239. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-piperidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-240. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-241. (3aS,10R)-2-[3-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-propil]-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-242. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-[3-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-243. (3aS,10R)-2-(3-Azepan-1 -il-propil)-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-244. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-245. (3aS,10R)-7-Fiúor-2-[2-(2-hidróxi-etilamino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-246. (3aS,10R)-7-Flúor-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-247. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-2-[3-(etil-metil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-248. (3aS, 10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metii-2-(2-metilamino-etii)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-249. (3aS,10R)-2-(2-Etilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-250. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-251. (3aS,10R)-2-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-etila]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9, 10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-252. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluòreno-1,3-diona-253. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etila]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-254. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-255. (3aS,10R)-2-(2-Dimetilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-256. (3aS,10R)-2-(2-ter-Butiiamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-257. (3aS,10R)-2-[2-(Etil-metii-amino)-etila]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-258. (3aS,10R)-2-(2-Dietilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)--6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-259. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metii-amino)-etila]-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-260. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-261. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-262. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-Dihidro-pirrol-1-il)-etil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-263. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-piperidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-264. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-265. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1 -il)-etil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-266. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-267. (3aS,10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-etil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-268. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-269. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-270. (3aS,10R)-2-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-etila]-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-271. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etila]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-272. (3aS,10R)-2-(2-Ciclobutilamino-etil)-6-(1,1 -diflúor-metóxi)--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-273. (3aS,10R)-2-(2-ter-Butilamino-etil)-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-274. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-275. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-[2-(etil-metil-amino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-276. (3aS,10R)-2-(2-Dietilamino-etil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-277. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-2-{2-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-278. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etila]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-tr^ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-279. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-280. (3aS, 10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-piperidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-281. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-2-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-282. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1 -il-etil)-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-283. (3aS,10R)-2-(2-Amino-etil)-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-284. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-(2-etilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-285. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-2-[2-(2-hidróxi-etilamino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-286. (3aS,10R)-2-(2-Ciclopropilamino-etii)-6-(1,1 -difiúor-metóxi)--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-287. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-prop-2-inilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-288. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-289. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-2-{2-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-290. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etila]-6-(1,1 -diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-291. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etila]-3a)4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-292. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a)4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-293. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil^iperidin-1-il)-etil]-3a)4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-294. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-295. (3aS,10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etil]-6-(1,1-diflúor-metóxi)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-296. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-(2-etilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-297. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hid róxi-f en i l)-3a-m eti l-3a ,4,9,10-tetrah id ro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-298. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-{2-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-299. (3aS,10R)-6-Etóxi-2-{2-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-300. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etila]-6-etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrah id ro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-301. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etila]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-302. (3aS,10R)-6-Etóxi-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-303. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-304. (3aS,10R)-2-[3-(Ciclopropilmetil-amino)-propil]-7-flúor-10-(S-hidróxi-feniO-e-metóxi-Sa-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-305. (3aS,10R)-7-Flúor-2-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-306. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-307. (3aS,10R)-2-(3-Ciclopropilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-308. (3aS,10R)-2-(3-ter-Butilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-309. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-prop-2-inilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-310. (3aS,10R)-2-(3-Dimetilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-311. (3aS,10R)-2-[3-(Etil-metil-amino)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-312. (3aS,10R)-7-Flúor-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}--10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-313. (3aS,10R)-2-(3-Dietilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-feniO-e-metóxi-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-314. (3aS,10R)-6-(1,1-Diflúor-metóxi)-2-(3-dimetilamino-propil)--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-315. (3aS,10R)-2-{3-[Etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-316. (3aS,10R)-2-{3-[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-317. (3aS,10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-318. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-319. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propil]-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-320. (3aS, 10R)-2-(3-Azetidin-1 -il-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-321. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-322. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-323. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-Dihidro-pirrol-1 -il)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-324. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(S-piperidin-l-il-propiO-Sa^.Q.IO-tetrahidro-a.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-325. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-326. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1 -il)-propil]-7-flúor--10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-327. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-328. (3aS,10R)-2-[3-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-329. (3aS, 10R)-2-(3-Azepan-1 -il-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-feniO-e-metóxi-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-330. (3aS,10R)-2-(3-Etilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)--6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-331. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isopropilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-332. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isobutilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-333. (3aS,10R)-2-(3-Ciclobutilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-e-metóxi-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-334. (3aS,10R)-2-(3-Alilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)--6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-335. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(3-dimetilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-feniO-Sa-metil-Sa^.D.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-336. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(2-dietilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-337. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-338. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(2-etilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-339. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-340. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-341. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etila]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-342. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-2-[2-(2-hidróxi-etilamino)-etila]--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-343. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etila]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-344. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(2-ciclobutilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-345. (3aS,10R)-2-(2-ter-Butilamino-etil)-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10 a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-346. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-feniO-Sa-metil-3a,4,9,10-tetrahidro2,9,10 -triaza-ciclopentatb^luoreno-I.S-diona-347. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(etil-metil-amino)-etila]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10 a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-348. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-feniO-Sa-metil-3a,4,9,10-tetrahidro2,9,10 -triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-349. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{2-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-350. (3aS, 10R)-6-Cloro-2-{2-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10 a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-351. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etila]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10 a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-352. (3aS,10R)-6-Cioro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etila]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-353. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-354. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-355. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1 -il)-etil]-7-flúor--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10 a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-356. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-357. (3aS, 10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1 -il)-etil]-3a,4,9,1O-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-358. (3aS,10R)-6-Cioro-2-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-359. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-360. (3aS,10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-etil]-6-cloro-7-flúor--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-361. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1 -il-etil)-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-362. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etila]-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-363. (3aS,10R)-2-(3-Alilamino-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)--6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-364. (3aS,10R)-2-[3-(Etil-metil-amino)-propil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-365. (3aS,10R)-2-{3-[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-366. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-piperidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-367. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-368. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1 -il)-propil]-5-flúor--10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-369. (3aS, 10R)-6-Bromo-2-(3-ciclobutilamino-propil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-370. (3aS,10R)-6-Bromo-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-371. (3aS,10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-6-bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-372. (3aS, 10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-373. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-piperidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-374. (3aS,10R)-2-(3-Azepan-1 -il-propil)-6-bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-375. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-376. (3aS,10R)-6-Bromo-2-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etila]-10-(3-hidróxi-fenii)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciciopenta[b]fluoreno-1,3-diona-377. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etila]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-378. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(2-ter-butilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-379. (3aS,10R)-6-Bromo-2-{2-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-10-(S-hidróxi-feniO-Sa-metil-3a,4,9,10-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-380. (3aS,10R)-6-Bromo-2-{2-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-381. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etila]-6-bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-382. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etila]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-383. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-6-bromo-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-384. (3aS,10R)-6-Bromo-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-385. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(2-dietilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-386. (3aS, 10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-387. (3aS, 10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-etil]-6-bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-388. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-morfolin-^il-etilí-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafbJfluoreno--1,3-diona-389. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-390. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-391. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etiO-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatblfluoreno-I.S-diona-392. (3aS,10R)-6-Cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isopropilamino-propiO-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatblfluoreno-I.S-diona-393. (3aS,10R)-6-Bromo-2-(2-etilamino-etil)-10-(3-hidróxi-fenil)--3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-394. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-395. (3aS, 10R)-6-Bromo-2-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-etil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-396. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1 -il-etil)-6-bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-397. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{3-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-398. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1-il-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)--6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-399. (3aS, 10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-etil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-400. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-401. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1 -il)-etil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-402. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1 -il)-etilj-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-403. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-404. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-Dihidro-pirrol-1 -il)-etil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-405. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-406. (3aS, 10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-407. (3aS,10R)-2-(2-Etilamino-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-408. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isopropilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-409. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(2-isobutilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-410. (3aS,10R)-2-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-etila]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-411. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-Dihidro-pirrol-1-il)-etil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-feniO-e-metóxi-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-412. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etila]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-413. (3aS,10R)-2-(2-Ciclobutilamino-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-414. (3aS,10R)-2-(2-ter-Butilamino-etil)-5-fiúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-415. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-416. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-prop-2-inilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-417. (3aS,10R)-2-(2-Dimetilamino-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-418. (3aS,10R)-2-[2-(Etil-metil-amino)-etila]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-419. (3aS,10R)-5-Flúor-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etil}-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-420. (3aS,10R)-2-(2-Dietilamino-etil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahiclro-2(9,10a-tnaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-421. (3aS,10R)-2-{2-[Etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-5-flúor-10-(3-hidróxi-feniO-e-metóxi-Sa-metil-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-422. (3aS,10R)-2-{2-[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etii}-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-423. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etila]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-424. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etila]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-425. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etila]-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-426. (3aS,10R)-2-(2-Ciclobutilamino-etil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-427. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-428. (3aS,10R)-2-(3-Etilamino-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)--6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-429. (3aS, 10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isopropilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-430. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isobutilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-431. (3aS,10R)-2-[3-(Ciclopropilmetil-amino)-propil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahiclro-2,9,10a-tNaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-432. (3aS,10R)-5-Flúor-2-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-433. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-[3-(2-metóxi-etilaminoí-propill-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-434. (3aS,10R)-2-(3-Ciclopropilamino-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-435. (3aS,10R)-2-(3-Ciclobutilamino-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-436. (3aS,10R)-2-(3-ter-Butilamino-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-437. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-prop-2-inilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-438. (3aS,10R)-2-(3-Dimetilamino-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-439. (3aS,10R)-5-Flúor-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}--10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-440. (3aS,10R)-2-(3-Dietilamino-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-441. (3aS,10R)-2-{3-[Etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-442. (3aS,10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-meíil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-443. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-444. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propil]-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-445. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-446. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-447. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-Dihidro-pirrol-1-il)-propil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-448. (3aS,10R)-5-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-449. (3aS, 10R)-2-[3-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-propil]-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-450. (3aS, 10R)-2-(3-Azepan-1 -il-propil)-5-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-451. (3aS, 10R)-2-{2-[Etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-452. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etila]-7-flúor-10-(3-hidróxi-feniO-e-metóxi-Sa-metil-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.S.IOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-453. (3aS,10R)-6-(1,1 -Diflúor-metóxi)-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-454. (3aS,10R)-2-{2-[Etil-(2-metóxi-etiI)-amino]-etil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-feniO-e-metóxi-Sa-metil-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-455. (3aS,10R)-7-Flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etila]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-456. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-457. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(3-etilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-458. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isopropilamino-propil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-459. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-(3-isobutilamino-propil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-460. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[3-(ciclopropilmetil-amino)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-461. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-2-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propil]--10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-462. (3aS, 10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-463. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(3-ciclobutilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-464. (3aS,10R)-2-(3-ter-Butilamino-propil)-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-465. (3aS,10R)-2-(3-Alilamino-propil)-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-466. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-prop-2-inilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-467. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[3-(etil-metil-amino)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-468. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propil}-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-469. (3aS,10R)-6-Cloro-2-(3-dietilamino-propil)-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-470. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{3-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-471. (3aS,10R)-6-Cloro-2-{3-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propil}-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-472. (3aS, 10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-6-cloro-7-flúor-10-(S-hidróxi-feniO-Sa-metil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-473. (3aS,10R)-6-Cloro-7-fiúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-474. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[3-(isopropil-metil-aminoJ-propill-Sa-metil-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-475. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-morfolin^-il-propiO-Sa^.gjO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatblfluoreno--1,3-diona-476. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-477. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[3-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-propil]-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-478. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3--piperidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-479. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-480. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[3-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propil]-7--flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-481. (3aS,10R)-6-Cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza--ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-482. (3aS,10R)-2-[3-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-propil]-6-cloro-7-flúor-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-483. (3aS,10R)-2-(3-Azepan-1 -il-propil)-6-cloro-7-flúor-10-(3--hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza--ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-484. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-485. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-propil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-486. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etila]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-487. (3aS,10R)-6-Bromo-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1 -il)-etil]-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-488. (3aS,10R)-6-Cloro-2-[3-(ciclopropilmetil-amino)-propil]-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-489. (3aS,10R)-2-(3-ter-Butilamino-propil)-6-cloro-10-(3-hidróxi-fenil)-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona and-490. (3aS,10R)-10-(3-Hidróxi-fenil)-6-metóxi-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propil]-3a-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,oum um sal dos mesmos.

12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes compreendendo um ou mais dos seguintes:R1 é 2-(R11 )-etila ou 3-(R11 )-propil;R2 e R3 são ambos hidrogênio;R4 é metila;R5 está ligado na posição 6 da estrutura, e é cloro, bromo, etóxi,metóxi ou difluormetóxi; eR6 é hidrogênio;e os sais, estereoisômeros e sais dos estereoisômeros dessescompostos.

13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes compreendendo um ou mais dos seguintes:R1 é 2-(R11)-etila;R2 e R3 são ambos hidrogênio;R4 é metila;R5 está ligado na posição 6 da estrutura, e é cloro, etóxi, metóxiou difluormetóxi; eR6 é hidrogênio;e os sais, estereoisômeros e sais dos estereoisômeros dessescompostos.

14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 13 para uso no tratamento de doenças.

15. Composição farmacêutica compreendendo um ou maiscompostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 juntocom auxiliares e/ou excpientes farmacêuticos usuais.

16. Uso dos compostos de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 13 na produção de composições para tratar doenças (hi-per)proliferativas e/ou distúrbios sensíveis à indução de apoptose, que inclu-em neoplasia benigna e/ou maligna e/ou câncer.

17. Método para tratar, prevenir ou melhorar doenças (hi-per)proliferativas e/ou distúrbios sensíveis à indução de apoptose, que inclu-em neoplasia benigna e/ou maligna e/ou câncer, em um mamífero compre-endendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável deum ou mais compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-13 ao referido mamífero com necessidade da mesma.

18. Método para modular a atividade da quinesina Eg5 compre-endendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável deum ou mais compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-13 a um mamífero com necessidade da referida modulação.

19. Combinação compreendendoum primeiro componente ativo, que é pelo menos um compostode acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, eum segundo componente ativo, que é pelo menos um agenteanticâncer selecionado do grupo que consiste em agentes anticâncer qui-mioterapêuticos e agentes anticâncer específicos para o alvo,para uso para uso separado, seqüencial, simultâneo, concorren-te ou cronologicamente escalonado em terapia, que inclui terapia de doen-ças (hiper)proliferativas de comportamento benigno ou maligno e/ou distúr-bios sensíveis à indução de apoptose, que incluem neoplasia benigna oumaligna e/ou câncer.

20. Método para tratar, prevenir ou melhorar doenças (hi-per)proliferativas e/ou distúrbios sensíveis à indução de apoptose, que inclu-em neoplasia benigna e/ou maligna e/ou câncer, em um paciente separada-mente simultaneamente, concorrentemente, seqüencialmente ou de formacronologicamente escalonada ao referido paciente com necessidade damesmauma quantidade de um primeiro composto ativo, que é um com-posto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, euma quantidade de pelo menos um segundo composto ativo, oreferido segundo composto ativo sendo um agente anticâncer selecionadodo grupo que consiste em agentes anticâncer quimioterapêuticos e agentesanticâncer específicos para o alvo,em que as quantidades do primeiro composto ativo e do referidosegundo composto ativo resultam em um efeito terapêutico.

21. Combinação ou método de acordo com a reivindicação 19ou 20, em que os referidos agentes anticâncer quimioterapêutico são sele-cionados de (i) agentes alquilantes/carbamilantes que incluem ciclofosfami-da, ifosfamida, tiotepa, melfalano e cloroetilnitrosouréia; (ii) derivados de pla-tina que incluem cisplatina, oxaliplatina, satraplatina e carboplatina; (iii) a-gentes antimitóticos/inibidores de tubulina que incluem alcalóides da vinca,tais como por exemplo vincristina, vinblastina ou vinorelbina, taxanos, queincluem paclitaxel, docetaxel e análogos assim como formulações e conju-gados dos mesmos incluindo abraxano, e epotilonas, que incluem epotilonaB, azaepothilona ou ZK-EPO; (iv) inibidores de topoisomerase que incluemantraciclinas, que incluem doxorubicina, epipodofilotoxinas, que incluem eto-posida, e camptotecina e análogos de camptotecina, que incluem irinotecanoou topotecano; (v) antagonistas de pirimidina que incluem 5-fluoruracil, ca-pecitabina, arabinosilcitosina/citarabina e gemcitabina; (vi) antagonistas depurina que incluem 6-mercaptopurina, 6-tioguanina e fludarabina; e (vii) an-tagonistas de ácido fólico que incluem metotrexato e pemetrexed.

22. Combinação ou método de acordo com a reivindicação 19,-20 ou 21, em que os agentes anticâncer específicos para o alvo são selecio-nados de (i) inibidores de quinase que incluem Imatinib1 ZD-1839/Gefitinib,BAI43-9006/Sorafenib, SU11248/Sunitinib, OSI-774/Erlotinib, Dasatinib, La-patinib, Vatalanib, Vandetanib e Pazopanib; (ii) inibidores de proteassomaque incluem PS-341/Bortezomib; (iii) inibidores de histona deacetilase queincluem SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipeptide/FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, ácido valpróico (VPA), CRA/PCI 24781, ITF2357,SB939 e butiratos; (iv) inibidores da proteína de choque térmico 90 que in-cluem 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG) e 17-dimetilaminogeldanamicina(17-DMAG); (v) agentes de vetorização vascular (VAT) que incluem fosfatode combretastatina A4 e AVE8062/AC7700, e drogas antiangiogênicas queincluem anticorpos de VEGF, tais como por exemplo bevacizumab, e inibido-res da tirosina quinase KDR1 tais como por exemplo PTK787/ZK222584 (va-talanib), vandetanib ou pazopanib; (vi) anticorpos monoclonais que incluemtrastuzumab, rituximab, alentuzumab, tositumomab, cetuximab, bevacizumabe panitumumab assim como mutantes e conjugados de anticorpos monoclo-nais, tais como por exemplo gentuzumab ozogamicina ou ibritumomab tiuxe-tano, e fragmentos de anticorpos; (vii) terápicos à base de oligonucleotídeosque incluem G-3139/Oblimersen e o inibidor de DNMT1 MG98; (viii) receptorsemelhante a Toll/agonistas de TLR 9 que incluem Promune®, agonistas deTLR 7 que incluem Imiquimod e Isatoribina e análogos dos mesmos, ou a-gonistas de TLR 7/8 que incluem Resiquimod assim como RNA imunoesti-mulador como agonistas de TLR 7/8; (ix) inibidores de protease; (x) terápicoshormonomais que incluem antiestrogênios, tais como por exemplo tamoxife-no ou raloxifeno, antiandrogênios, tais como por exemplo Flutamida ou Ca-sodex, análogos de LHRH, tais como por exemplo Luprolida, Goserelina ouTriptorelina, e inibidores de aromatase; bleomicina; retinóides que incluemácido trans-retinóico (ATRA); inibidores de DNA metiltransferase que inclu-em o derivado de 2-desoxicitidina Decitabina e 5-azacitidina; alanosina; cito-cinas que incluem interleucina-2; interferons que incluem interferon α2 e in-terferon-γ, e agonistas do receptor de morte ("death receptor agonists") queincluem TRAIL, anticorpos agonísticos de DR4/5, agonistas de FasL e TNF-R, tais como por exemplo agonistas do receptor de TRAIL como mapatu-mumab ou lexatumumab.

23. Uso, método ou combinação de acordo com qualquer umadas reivindicações 16, 17, 19 e 20, em que o referido câncer é selecionadodo grupo que consiste emcâncer de mama, bexiga, osso, cérebro, sistema nervoso centrale periférico, cólon, glândulas endócrinas, esôfago, endométrio, células ger-minativas, cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmão, Iaringe e hipofaringe, me-sotelioma, sarcoma, ovário, pâncreas, próstata, reto, renal, intestino delgado,tecido mole, testículo, estômago, pele, ureter vagina e vulva;cânceres hereditários, retinomblastoma e tumor de Wilms;leucemia, linfoma, doença não-Hodgkins, leucemia mielóidecrônica e aguda, leucemia linfoblástica aguda, doença de Hodgkins, mielomamúltiplo e linfoma de células T;síndrome mielodisplásica, neoplasia de células plasmáticas,síndromes paraneoplásicas, cânceres com o sítio primário desconhecido emalignidades associadas à AIDS.