DE19744257B4 - Beta-Carboline und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen - Google Patents

Beta-Carboline und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen Download PDF

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DE19744257B4 DE1997144257 DE19744257A DE19744257B4 DE 19744257 B4 DE19744257 B4 DE 19744257B4 DE 1997144257 DE1997144257 DE 1997144257 DE 19744257 A DE19744257 A DE 19744257A DE 19744257 B4 DE19744257 B4 DE 19744257B4
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Abstract

Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure 00000001
worin R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkoxy-Gruppe bedeuten sowie R7 eine Gruppe mit der allgemeinen Formel (II)
Figure 00000002
bedeutet, wobei R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine C1-C4-Alkyl-Gruppe oder eine C1-C4-Alkoxy-Gruppe bedeuten.

Description

  • Die Erfindung betrifft Tyrosinkinase-Inhibitoren vom Typ der 2N-Pyrrolo[3',4':5,6]pyrido[3,4-b]-indole, die auch als 2H-Pyrrolo[3,4-c]-β-carboline bezeichnet werden können, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen.
  • Die Aktivierung von Tyrosin-spezifischen Proteinkinasen ist ein Schlüsselereignis für die Stimulation der Teilung tierischer Zellen. Normalerweise erfolgt diese Stimulation durch exogene Faktoren, z.B. Wachstumsfaktoren, wenn die Proliferation eines bestimmten Zelltyps für die Gesamtfunktion eines Gewebes oder Organs erforderlich ist. In Tumoren ist die Zellproliferation ebenfalls mit der Aktivität von Tyrosinkinasen verknüpft. Häufig liegt in Tumorzellen jedoch eine aberrante Aktivität von Kinasen vor, welche durch Überexpression, konstitutiv aktive Kinase-Mutanten oder ektopische Aktivität von Wachstumsfaktoren verursacht ist. Der PDGF-Rezeptor ist einer der Wachstumsfaktoren mit Relevanz für menschliche Tumoren. PDGF stellt eines der Hauptmitogene im Serum dar und liegt in hohen Konzentrationen in Blutplättchen vor. Seine wichtigste Funktion im adulten Organismus ist die Wundheilung. Eine unerwünschte Aktivität des PDGF-Rezeptors ist an der Proliferation von verschiedenen Tumoren, z:B. Gliomen, Glioblastomen, Sarkomen, Mammakarzinomen, Ovarialkarzinomen und Kolonkarzinomen, beteiligt. Eine aberrante Aktivierung des PDGF/PDGF-Rezeptor-Systems nimmt auch eine Schlüsselstellung für pathologische Hyperproliferationen mesenchymaler Zellen im Kontext von Arteriosklerose, Restenose nach Ballon-Angioplasie, Arthritis und fibrotischen Erkrankungen ein. Unter verschiedenen Möglichkeiten, das Signal von Rezeptor-Tyrosinkinasen abzuschalten, ist die spezifische direkte Hemmung der Aktivität der Kinase am aussichtsreichsten.
  • Die Erfindung ist daher darauf gerichtet, Verbindungen zu schaffen, die als Inhibitoren von Tyrosinkinasen, insbesondere der PDGF-Rezeptor-Tyrosinkinasen, geeignet sind.
  • Im Stand der Technik sind nur strukturell andersartige Heterocyclen wie Pyrrocarbazole (siehe DE 40 34 687 A1 und EP 0 695 755 A1 oder in Position 3 substituierte Tetrahydro-β-carboline (siehe EP 0 357 122 A2 beschrieben worden.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel V bereitgestellt,
    Figure 00020001
    worin R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkoxy-Gruppe bedeuten sowie R7 eine Gruppe mit der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00020002
    bedeutet, wobei R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine C1-C4-Alkyl-Gruppe oder eine C1-C4-Alkoxy-Gruppe bedeuten.
  • Beispiele für Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom und Iod. Beispiele für C1-C4-Alkyl-Gruppen sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- und t-Butylgruppe. Beispiele für C1-C4-Alkoxy-Gruppen sind die die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy- und t-Butoxygruppe.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen gemäß der allgmeinen Formel V bereitgestellt, worin mindestens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 und mindestens zwei der Reste R8, R9, R10, R11 und R12 ein Wasserstoffatom bedeuten.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden die Verbindungen 9-Methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion und 8,9-Dimethoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-l,3-dion bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel V zur Verwendung als Arzneimittel bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel V als Inhibitoren einer PDGF-Rezeptor-Tyrosinkinase bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Behandlung von Tumoren, die auf spezifische Inhibitoren einer PDGF-Rezeptor-Tyrosinkinase ansprechen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von malignen Erkrankungen, Arteriosklerose, Restenose nach Ballon-Angioplasie, Arthritis und fibrotischen Erkrankungen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgmeinen Formel (V) bereitgestellt. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Arzneimittel zur Behandlung von malignen Erkrankungen, Arteriosklerose, Restenose nach Ballon-Angioplasie, Arthritis und fibrotischen Erkrankungen, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung gemäß der allgemeinen Formel V, bereitgestellt.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgmeinen Formel V, bei denen die Reste R3 bis R7 und R8 bis R12 die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen, setzt man zunächst 3-Brom-4(3-indolyl)pyrrolin-2,5-dion oder ein Derivat desselben mit der allgemeinen Formel XIII
    Figure 00040001
    in der R3, R4, R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit Natriumazid um. Anschließend wird das gebildete Azid der allgemeinen Formel XIV
    Figure 00040002
    mit Tri-n-butylphosphin zu dem entsprechenden Phosphinimin der allgemeinen Formel XIX,
    Figure 00050001
    in der R3, R4, R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, umgesetzt. Schließlich wird das gebildete Phosphinimin unter katalytischer Wirkung von Trifluoressigsäure und Palladium/Kohlenstoff mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XVI, R7 – CHO (XVI) worin R7 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt cyclisiert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf übliche Weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden, die zur Behandlung von PDGF-getriebenen Erkrankungen geeignet sind. Beispiele für erfindungsgemäß behandelbare Erkrankungen sind maligne Erkrankungen, insbesondere Tumore wie Gliome, Glioblastome, Sarkome, Mammakarzinome, Ovarialkarzinome und Kolonkarzinome. Beispiele für weitere behandelbare Erkrankungen sind Arteriosklerose, Restenose nach Ballon-Angioplasie, Arthritis und fibrotische Erkrankungen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
  • Beispiel 1
  • 3-Amino-4-(3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
  • 5.00 g (17.18 mmol) 3-Brom-4-(3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion und 1.23 g (18.89 mmol) NaN3 werden in 50 ml DMSO gerührt. Nach einer Stunde filtriert man den mit Wasser ausgefallenen Niederschlag ab. Das trockene Azid wird in 100 ml THF aufgenommen und 4.51 g (17.18 mmol) Triphenylphosphin zugegeben. Nach Versetzen mit 6.54 g (34.36 mmol) p-Toluolsulfonsäure man eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Nach Abziehen des Lösungsmittel wird der Rückstand aus Methylenchlorid umkristallisiert: Orange Kristalle, Ausb. 2.83 g (73%), Schmp. 179 °C (Methylenchlorid).
  • Analog wurde hergestellt:
  • Beispiel 2
  • 3-Amino-4-(5-methoxy-3-indolyl)-2,5-dihydro-1 N-pyrrol-2,5-dion
  • Schmp. 240°C (Zers.)
  • Beispiel 3
  • 5-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • 75 mg (0.33 mmol) 3-Amino-4-(3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion und 0.035 ml (0.035 mmol) Benzaldehyd werden in 7 ml absol. CH2Cl2 und 1 ml absol. Methanol gelöst und 4 h bei 25 °C gerührt. Nach Entfernen des LM i. Vak werden 7 ml CH2Cl2 zugegeben, die Lösung des Imins auf -78°C gekühlt und innerhalb von 10 min 0.055 ml (0.71 mmol) TFA zugegeben. Nach 1 h. Rühren läßt man die Lösung auf Raumtemp. erwärmen. Zur Aufarbeitung gibt man auf Eis, alkalisiert mit 2N Na2CO3-Lsg. und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen der Methylenchloridphase über Na2SO4 wird das LM i. Vak. abdestillert und der Rückstand sc (Säule 1 × 7 cm2, Kieselgel, Methylenchlorid/Ethylacetat 5 : 1 ) gereinigt: Rote Kristalle, Ausb. 0.047 g (45%). – Schmp. 227°C (Methylenchorid).
  • Analog wurden hergestellt:
  • Beispiel 4
  • 5-(4-Cyanophenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. 185°C
  • Beispiel 5
  • 5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]indol-1,3-dion
  • Schmp. 193°C
  • Beispiel 6
  • 5-(4-tert-Butylphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. 226°C
  • Beispiel 7
  • 5-(4-Ethoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. 196°C
  • Beispiel 8
  • 5-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. 187°C
  • Beispiel 9
  • 5-(4-Hydroxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. 211 °C
  • Beispiel 10
  • 5-(4-Methylphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. 220°C
  • Beispiel 11
  • 5-(4-Fluorophenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dions
  • Schmp. 190°C
  • Beispiel 12
  • 5-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. 178°C
  • Beispiel 13
  • 5-Benzyl-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. 193°C
  • Beispiel 14
  • 5-(2-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-Pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]indol-1,3-dion
  • Schmp. 197°C
  • Beispiel 15
  • 5-(2-Methoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. 183°C
  • Beispiel 16
  • 5-(2-Methylphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. 210°C
  • Beispiel 17
  • 5-(3-Methoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. 216°C
  • Beispiel 18
  • 5-(3-Methylphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. 188°C
  • Beispiel 19
  • 5-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]indol-1,3-dion
  • Schmp. 191 °C
  • Beispiel 20
  • 5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]indol-1,3-dion
  • Schmp. 197°C
  • Beispiel 21
  • 5-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 22
  • 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 23
  • 9-Methoxy-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. 254°C
  • Beispiel 24
  • 1,2,4,5-Tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion-5-spirocyclopentan
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 25
  • 1,2,4,5-Tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-l,3-dion-5-spirocyclohexan
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 26
  • 1,2,4,5-Tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion-5-spirocycloheptan
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 27
  • 9-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion-5-spiro-cyclopentan
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 28
  • 9-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion-5-spiro-cyclohexan
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 29
  • 9-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion-5-spiro-cycloheptan
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 30
  • 5-Phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • 5.00 g (17.18 mmol) 3-Brom-4-(3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion und 1.23 g (18.89 mmol) NaN3 werden in 50 ml DMSO gerührt. Nach einer Stunde filtriert man den mit Wasser ausgefallenen Niederschlag ab. Das trockene Azid wird in 100 ml THF aufgenommen und 4.28 ml (17.18 mmol) Tri-n-butylphosphin zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das Butylphosphinimin in 250 ml o-Xylol gelöst, 1.20 ml (27.18 mmol) Benzaldehyd und 1.00 g Pd/C (5%) zugegeben und der Ansatz 40 h unter Rückflüß erhitzt. Nach Absaugen über Celite 535 wird das Lösungsmittel i. Vak. abgezogen und der Rückstand mit wenig Ethylacetat vesetzt woraufhin das Produkt ausfällt. Gelbe Kristalle, Ausb. 1.10 g (20%). – Schmp. 351 °C (Ethylacetat).
  • Analog wurden hergestellt:
  • Beispiel 31
  • 5-(4-Cyanophenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 32
  • 5-(4-tert-Butoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 33
  • 5-(4-Ethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 34
  • 5-(4-Methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 35
  • 5-(4-Methylphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 36
  • 5-(4-Fluorophenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 37
  • 5-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 38
  • 5-(2-Methylphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 39
  • 5-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 40
  • 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 41
  • 5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 42
  • 9-Methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. 288°C
  • Beispiel 43
  • 9-Methoxy-5-(2-methylphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 44
  • 9-Methoxy-5(2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 45
  • 9-Methoxy-5(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 46
  • 9-Methoxy-5(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 47
  • 5-(2,4-Dimethoxyphenyl)-9-methoxy-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]indol-1,3-dions
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 48
  • 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-9-methoxy-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 49
  • 9-Methoxy-5(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 50
  • 9-Methoxy-5(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 51
  • 5-(4-Cyanophenyl)-9-methoxy-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >230°C
  • Beispiel 52
  • 8,9-Dimethoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
  • Schmp. >350°C
  • Beispiel 53
  • Test zur Messung der Hemmung der PDGF-abhängigen Tyrosinphosphorylierung für die Verbindungen nach Beispiel 42 und 52
  • Swiss 3T3-Zellen werden für 1 Woche unter Standardbedingungen (DMEM mit Glutamin, 4g Glukose/l, 10% FKS Antibiotika, 5-7,5 % CO2) kultiviert und sind am Ende der Kulturperiode konfluent und nicht mehr proliferierend. Das Medium wird durch serumfreies DMEM ersetzt und die Zellen werden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen oder in Kontrollversuchen mit DMSO (Endkonzentration 0,1-1 %) für 2 h bei 37°C inkubiert. Die Zellen werden dann durch Zugabe von PDGF-BB zu einer Endkonzentration von 100 ng/ml für 5 min bei Raumtemperatur stimuliert, in Kontrollen erfolgt Zugabe des entsprechenden Lösemittels. Dann erfolgt zweimaliges Waschen der Zellen mit eiskalter PBS und Lyse der Zellen in einem Triton X-100-haltigen Lysispuffer (Zusammensetzung und Verfahren wie in Selective plateletderived growth factor receptor kinase blockers reverse sis-transformation M. Kovalenko, A. Gazit, A. Böhmer, C. Rorsman, L. Rönnstrand, C.H. Heldin, J. Waltenberger, F.D. Böhmer, A. Levitzki (1994) Cancer Res. 54, 6106-6114 beschrieben). Die Lysate werden zentrifugiert und die Eiweißkonzentration wird bestimmt. 10μg Lysatprotein werden direkt auf Nitrozellulose-Membranen aufgetragen (Dot-Blot-Apparatur oder entsprechende Multiwellplatten mit Nitrozellulose-Boden).
  • Der Nachweis der Tyrosinphosphorylierung erfolgt mit Antiphosphotyrosin-Antikörpern nach Standardverfahren. Typischerweise wird ein monoklonaler Antiphosphotyrosin-Antikörper, konjugiert mit Meerrettich-Peroxidase (POD) und Detektion der POD-Aktivität mittels Chemiluminiszenz-Nachweis verwendet. Die Quantifizierung erfolgt entweder über Grauwertanalysen von zur Luminiszenz-Detektion verwendeten Filmen oder direkt mit einem Luminometer. Üblicherweise resultiert die PDGF-Stimulation der Zellen in einer 3-10-fachen Verstärkung des Signals.
  • Die Verbindungen wurden primär zweifach in der Endkonzentration 10 μg/ml eingesetzt. Bei aktiven Verbindungen erfolgte eine Titration in den Stufen 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0,3 μM und 0,1 μM als Doppelbestimmung. Folgende Ergebnisse wurden gefunden:
    Figure 00160001
  • Der qualitative Nachweis der Effekte auf die Tyrosinphosphorylierung des PDGF-Rezeptors und zellulärer Substrate erfolgt durch Analyse der Zell-Lysate mittels Polyakrylamidgelelktrophorese und Immunoblotting mit Anti-Phosphotyrosinantikörpern nach Standardverfahren.
  • Wirkungen auf die PDGF-Rezeptorkinase durch die Verbindungen wurden auch in folgenden Tests gefunden:
    • – PDGF-Rezeptor-Autophosphorylierung in intakten Swiss 3T3-Zellen
    • – PDGF-Rezeptor-Autophosphorylierung in isolierten Membranen von Swiss 3T3-Fibroblasten
    • – PDGF-Rezeptor-Autophosphorylierung in gereinigten Rezeptorpräparaten
  • Keine Wirkungen wurden in analogen Tests mit der Rezeptor-Tyrosinkinase für den Epidermalen Wachstumsfaktor sowie mit der cytosolischen Tyrosinkinase Src bis zu einer Konzentration von 30 μM beobachtet. Damit weisen die Verbindungen Spezifität für die Hemmung der PDGF-Rezptor-Tyrosinkinase gegenüber anderen Tyrosinkinasen auf.

Claims (10)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    Figure 00180001
    worin R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkoxy-Gruppe bedeuten sowie R7 eine Gruppe mit der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00180002
    bedeutet, wobei R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine C1-C4-Alkyl-Gruppe oder eine C1-C4-Alkoxy-Gruppe bedeuten.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei mindestens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 und mindestens zwei der Reste R8, R9, R10, R11 und R12 ein Wasserstoffatom bedeuten.
  3. 9-Methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2N-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3 -dion.
  4. 8,9-Dimethoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2N-pyrrolo[3', 4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3 -dion.
  5. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Inhibitor einer PDGF-Rezeptor-Tyrosinkinase.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Tumoren, die auf spezifische Inhibitoren einer PDGF-Rezeptor-Tyrosinkinase ansprechen.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Arteriosklerose, Restenose nach Ballon-Angioplasie, Arthritis und fibrotischen Erkrankungen.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) nach Anspruch 1, wobei die Reste R3 bis R12 die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung aufweisen, einschließlich der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 4, umfassend die Schritte a) Umsetzen von 3-Brom-4-(3-indolyl)pyrrolin-2,5-dion oder eines Derivats desselben mit der allgemeinen Formel XIII,
    Figure 00190001
    in der R3, R4, R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit Natriumazid zu einem Azid der allgmeinen Formel XIV
    Figure 00200001
    in der R3, R4, R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, b) Umsetzen des gebildeten Azids mit Tri-n-butylphosphin zu einem Phosphinimin der allgemeinen Formel XIX,
    Figure 00200002
    in der R3, R4, R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und c) Umsetzen des gebildeten Phosphinimins mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XVI R7 – CHO (XVI) worin R7 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, unter katalytischer Wirkung von Trifluoressigsäure und Palladium/Kohlenstoff, wobei eine Cyclisierung staffindet.
  10. Arzneimittel zur Behandlung von malignen Erkrankungen, Arteriosklerose, Restenose nach Ballon-Angioplasie, Arthritis und fibrotischen Erkrankungen, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.
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EP0695755A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-07 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolocarbazole

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