DE19744257A1 - Beta-Carboline und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen - Google Patents

Beta-Carboline und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen

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Description

Die Erfindung betrifft Tyrosinkinase-Inhibitoren vom Typ der 2H-Pyrrolo[3',4':5,6]- pyrido[3,4-b]-indole bzw. 2H-Furo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indole, die auch als 2H- Pyrrolo[3,4-c]-β-carboline bzw. 2H-Furo[3,4-c]-β-carboline bezeichnet werden können, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen.
Die Aktivierung von Tyrosin-spezifischen Proteinkinasen ist ein Schlüsselereignis für die Stimulation der Teilung tierischer Zellen. Normalerweise erfolgt diese Stimulation durch exogene Faktoren, z. B. Wachstumsfaktoren, wenn die Proliferation eines bestimmten Zelltyps für die Gesamtfunktion eines Gewebes oder Organs erforderlich ist. In Tumoren ist die Zellproliferation ebenfalls mit der Aktivität von Tyrosinkinasen verknüpft. Häufig liegt in Tumorzellen jedoch eine aberrante Aktivität von Kinasen vor, welche durch Überexpression, konstitutiv aktive Kinase-Mutanten oder ektopische Aktivität von Wachstumsfaktoren verursacht ist. Der PDGF-Rezeptor ist einer der Wachstumsfaktoren mit Relevanz für menschliche Tumoren. PDGF stellt eines der Hauptmitogene im Serum dar und liegt in hohen Konzentrationen in Blutplättchen vor. Seine wichtigste Funktion im adulten Organismus ist die Wundheilung. Eine unerwünschte Aktivität des PDGF- Rezeptors ist an der Proliferation von verschiedenen Tumoren, z:B. Gliomen Glioblastomen, Sarkomen, Mammakarzinomen, Ovarialkarzinomen und Kolonkarzinomen, beteiligt. Eine aberrante Aktivierung des PDGF/PDGF-Rezeptor- Systems nimmt auch eine Schlüsselstellung für pathologische Hyperproliferationen mesenchymaler Zellen im Kontext von Arteriosklerose, Restenose nach Ballon- Angioplasie, Arthritis und fibrotischen Erkrankungen ein. Unter verschiedenen Möglichkeiten, das Signal von Rezeptor-Tyrosinkinasen abzuschalten, ist die spezifische direkte Hemmung der Aktivität der Kinase am aussichtsreichsten.
Die Erfindung ist daher darauf gerichtet, Verbindungen zu schaffen, die als Inhibitoren von Tyrosinkinasen, insbesondere der PDGF-Rezeptor-Tyrosinkinasen, geeignet sind. Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst,
worin A und B entweder zusammen ein Sauerstoffatom bilden oder A eine Hydroxygruppe und B ein Wasserstoffatom bedeutet oder A und B Wasserstoffatome bedeuten, C und D entweder zusammen ein Sauerstoffatom bilden oder C eine Hydroxygruppe und D ein Wasserstoffatom bedeutet oder C und D Wasserstoffatome bedeuten, unter der Bedingung, daß mindestens eines von A und B oder C und D zusammen ein Sauerstoffatom bilden,
R1 und R2 zusammen ein Bindungselektronenpaar bilden und R7 eine Gruppe mit der allgemeinen Formel (II)
bedeutet, wobei
R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine C1-C4-Alkyl-Gruppe oder eine C1-C4-Alkoxy-Gruppe bedeuten,
oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R7 die gleiche Bedeutung wie oben aufweist
oder R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkoxy-Gruppe bedeuten
sowie X ein Sauerstoffatom bedeutet oder eine NR13-Gruppe, in der R13 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe mit der allgemeinen Formel III
bedeutet, in der A, B, C, D, R1 bis R7 und, soweit R7 eine Gruppe mit der allgemeinen Formel II darstellt, R8 bis R12 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen sowie R14 eine Gruppe mit der allgemeinen Formel IV darstellt,
-(CH2)n-NR15-(CH2)m-CHR16-(CH2)o-CHR17-(CH2)m-NR18-(CH2)n- (IV)
worin n die Zahl 2 oder 3, m die Zahl 0 oder 2, p eine ganze Zahl von 0 bis 3 sowie R15 und R18 eine Methylgruppe oder zusammen eine Ethylengruppe bilden und R16 und R17 ein Wasserstoffatom bedeuten, wenn m und p gleich 0 sind, oder R15 und R16 zusammen eine Ethylengruppe bilden und R17 und R18 ebenfalls zusammen eine Ethylengruppe bilden, wenn m gleich 2 ist.
Beispiele für Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom und Iod. Beispiele für C1-C4- Alkyl-Gruppen sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- und t- Butylgruppe. Beispiele für C1-C4-Alkoxy-Gruppen sind die die Methoxy-, Ethoxy-, n- Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy- und t-Butoxygruppe.
Für das annelierte Grundgerüst wurde gemäß IUPAC-Konvention folgende Zählung vorgenommen:
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel V
in der R7 eine Gruppe mit der obigen allgemeinen Formel II bedeutet sowie R3 bis R6 und R8 bis R11 die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen mindestens einer der Reste R3, R4, R5 und R8 sowie mindestens zwei der Reste R8, R9, R10, R11 und R12 ein Wasserstoffatom bedeuten. Die am besten geeigneten Verbindungen sind
9-Methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion und 8,9-Dimethoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol- 1,3-dion.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche mit der allgemeinen Formel VI
worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden sowie R3 bis R6 die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen.
Weiterhin sind Verbindungen der allgemeinen Formel VII bevorzugt
in der R7 eine Gruppe mit der obigen allgemeinen Formel II bedeutet sowie R3 bis R5 und R8 bis R11 die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen.
Außerdem sind Verbindungen der allgemeinen Formel VIII oder IX bevorzugt
in denen R7 eine Gruppe mit der obigen allgemeinen Formel II bedeutet sowie R3 bis R6 und R8 bis R11 die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche mit der allgemeinen Formel X oder XI
in denen R7eine Gruppe mit der obigen allgemeinen Formel II bedeutet sowie R3 bis R6 und R8 bis R11 die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche mit der allgemeinen Formel XII
in der R7 eine Gruppe mit der obigen allgemeinen Formel II bedeutet sowie R3 bis R6 und R8 bis R11 die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen.
Zur Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel VI, bei denen R1 und R2 nicht zusammen ein Bindungselektronenpaar bilden, setzt man zunächst 3-Brom-4-(3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion oder ein Derivat desselben mit der allgemeinen Formel XIII,
in der R3, R4, R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit Natriumazid um. Anschließend wird das gebildete Azid der allgemeinen Formel XIV
mit Triphenylphosphin und einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure, z. B. p-Toluol-sulfonsäure, zu dem Amin der allgemeinen Formel XV
umgesetzt, das wiederum mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XVI
R7-CHO (XVI)
oder mit einem Keton der allgemeinen Formel XVI,
R2-CO-R7 (XVII)
wobei in Formel VI und VII R2 und R7 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, zu dem Imin mit der allgemeinen Formel XVIII
kondensiert wird. Schließlich wird das gebildete Imin unter katalytischer Wirkung von Trifluoressigsäure nach Pictet-Spengler cyclisiert.
Erfindungsgemäß wird zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI, bei denen R1 und R2 zusammen ein Bindungselektronenpaar bilden, zunächst, wie oben beschrieben ein Azid der allgemeinen Formel XIII gebildet, das anschließend mit Tri-n-butylphosphin zu dem entsprechenden Phosphinimin der allgemeinen Formel XIX
in der R3, R4, R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, umgesetzt wird. Schließlich wird das gebildete Phosphinimin unter katalytischer Wirkung von Trifluoressigsäure und Palladium/Kohlenstoff mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XVI, worin R7 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt cyclisiert.
Die nach den beiden oben skizzierten Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel VI können dann mit LiAlH4 in THF zu den Aminalen (X gleich Aminogruppe, A und B zusammen Sauerstoff, C gleich Hydroxy und D gleich Wasserstoff oder A gleich Hydroxy, B gleich Wasserstoff und C und D zusammen Sauerstoff) oder mit Zn (Hg) in HCl/Ethanol/Toluol zu den Lactamen (X gleich Aminogruppe, A und B zusammen Sauerstoff und C und D gleich Wasserstoff oder A und B gleich Wasserstoff und C und D zusammen Sauerstoff) reduziert werden. Weiterhin können aus den Verbindungen der Formel VI mit KOH in Ethanol/H2O Anhydride (X gleich Sauerstoff, A und B zusammen Sauerstoff und C und D ebenfalls zusammen Sauerstoff) hergestellt werden. Jeweils zwei Moleküle eines Anhydrids können wiederum mit Diaminen der allgemeinen Formel XX
NH2-(CH2)n-NR15-(CH2)m-CHR16-(CH2)p-CHR17-(CH2)m-NR18-(CH2)n-NH2 (XX)
in der R15 bis R18, n, m und p die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, unter Umwandlung des Sauerstoffatoms in Position 3 zu einem Stickstoffatom verbrückt, d. h. dimerisiert, werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf übliche Weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden, die zur Behandlung von PDGF-getriebenen Erkrankungen geeignet sind. Beispiele für erfindungsgemäß behandelbare Erkrankungen sind maligne Erkrankungen, insbesondere Tumore wie Gliome, Glioblastome, Sarkome, Mammakarzinome, Ovarialkarzinome und Kolonkarzinome. Beispiele für weitere behandelbare Erkrankungen sind Arteriosklerose, Restenose nach Ballon- Angioplasie, Arthritis und fibrotische Erkrankungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 3-Amino-4-(3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
5.00g (17.18 mmol) 3-Brom-4-(3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion und 1.23g (18.89 mmol) NaN3 werden in 50 ml DMSO gerührt. Nach einer Stunde filtriert man den mit Wasser ausgefallenen Niederschlag ab. Das trockene Azid wird in 100 ml THF aufgenommen und 4.51 g (17.18 mmol) Triphenylphosphin zugegeben. Nach Versetzen mit 6.54 g (34.36 mmol) p-Toluolsulfonsäure man eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Nach Abziehen des Lösungsmittel wird der Rückstand aus Methylenchlorid umkristallisiert: Orange Kristalle, Ausb. 2.83 g (73%), Schmp. 179°C (Methylenchlorid).
Analog wurde hergestellt:
Beispiel 2 3-Amino-4-(5-methoxy-3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion
Schmp. 240°C (Zers.)
Beispiel 3 5-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
75 mg (0.33 mmol) 3-Amino-4-(3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion und 0.035 ml (0.035 mmol) Benzaldehyd werden in 7 ml absol. CH2Cl2 und 1 ml absol. Methanol gelöst und 4 h bei 25 °C gerührt. Nach Entfernen des LM i. Vak werden 7 ml CH2Cl2 zugegeben, die Lösung des Imins auf -78°C gekühlt und innerhalb von 10 min 0.055 ml (0.71 mmol) TFA zugegeben. Nach 1 h. Rühren läßt man die Lösung auf Raumtemp. erwärmen. Zur Aufarbeitung gibt man auf Eis, alkalisiert mit 2N Na2CO3-Lsg. und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen der Methylenchloridphase über Na2SO4 wird das LM i. Vak. abdestilliert und der Rückstand sc (Säule 1 × 7 cm2, Kieselgel, Methylenchlorid/Ethylacetat 5 : 1) gereinigt: Rote Kristalle, Ausb. 0.047 g (45%). - Schmp. 227°C (Methylenchorid).
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 4 5-(4-Cyanophenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. 185°C.
Beispiel 5 5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]­ indol-1,3-dion
Schmp. 193°C.
Beispiel 6 5-(4-tert-Butylphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3- dion
Schmp. 226°C.
Beispiel 7 5-(4-Ethoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3- dion
Schmp. 196°C.
Beispiel 8 5-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4': 5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3- dion
Schmp. 187°C.
Beispiel 9 5-(4-Hydroxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3- dion
Schmp. 211°C.
Beispiel 10 5-(4-Methylphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3- dion
Schmp. 220°C.
Beispiel 11 5-(4-Fluorophenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. 190°C.
Beispiel 12 5-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol- 1,3-dion
Schmp. 178°C.
Beispiel 13 5-Benzyl-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. 193°C.
Beispiel 14 5-(2-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-Pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-dion
Schmp. 197°C.
Beispiel 15 5-(2-Methoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3- dion
Schmp. 183°C.
Beispiel 16 5-(2-Methylphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3- dion
Schmp. 210°C.
Beispiel 17 5-(3-Methoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3- dion
Schmp. 216°C.
Beispiel 18 5-(3-Methylphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3- dion
Schmp. 188°C.
Beispiel 19 5-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-dion
Schmp. 191°C.
Beispiel 20 5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-dion
Schmp. 197°C.
Beispiel 21 5-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-bl-indol- 1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 22 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol- 1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 23 9-Methoxy-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3- dion
Schmp. 254°C.
Beispiel 24 1,2,4,5-Tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion-5-spiro- cyclopentan
Schmp. <230°C.
Beispiel 25 1,2,4, 5-Tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion-5-spiro- cyclohexan
Schmp. <230°C.
Beispiel 26 1,2,4,5-Tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion-5-spiro- cycloheptan
Schmp. <230°C.
Beispiel 27 9-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion-5- spiro-cyclopentan
Schmp. <230°C.
Beispiel 28 9-Methoxy-1,2,4, 5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion-5- spiro-cyclohexan
Schmp. <230°C.
Beispiel 29 9-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion-5- spiro-cycloheptan
Schmp. <230°C.
Beispiel 30 5-Phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
5.00g (17.18 mmol) 3-Brom-4-(3-indolyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion und 1.23g (18.89 mmol) NaN3 werden in 50 ml DMSO gerührt. Nach einer Stunde filtriert man den mit Wasser ausgefallenen Niederschlag ab. Das trockene Azid wird in 100 ml THF aufgenommen und 4.28 ml (17.18 mmol) Tri-n-butylphosphin zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das Butylphosphinimin in 250 ml o-Xylol gelöst, 1.20 ml (27.18 mmol) Benzaldehyd und 1.00 g Pd/C (5%) zugegeben und der Ansatz 40 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Absaugen über Celite 535 wird das Lösungsmittel i. Vak. abgezogen und der Rückstand mit wenig Ethylacetat versetzt woraufhin das Produkt ausfällt. Gelbe Kristalle, Ausb. 1.10g (20%). - Schmp. 351°C (Ethylacetat).
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 31 5-(4-Cyanophenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 32 5-(4-tert-Butoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 33 5-(4-Ethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 34 5-(4-Methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 35 5-(4-Methylphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 36 5-(4-Fluorophenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 37 5-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol- 1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 38 5-(2-Methylphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 39 5-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 40 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 41 5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol- 1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 42 9-Methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. 288°C.
Beispiel 43 9-Methoxy-5-(2-methylphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol- 1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 44 9-Methoxy-5(2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol- 1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 45 9-Methoxy-5(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol- 1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 46 9-Methoxy-5(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4': 5,6]-pyrido[3,4-b]-indol- 1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 47 5-(2,4-Dimethoxyphenyl)-9-methoxy-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 48 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-9-methoxy-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 49 9-Methoxy-5(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 50 9-Methoxy-5(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 51 5-(4-Cyanophenyl)-9-methoxy-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol- 1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 52 8,9-Dimethoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. <350°C.
Beispiel 53 1-Hydroxy-9-methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-3-on
Eine Lösung von 200 mg (0.58 mmol) 9-Methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H- pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion in 50 ml THF wird langsam zu einer auf 0°C gekühlten, gerührten Suspension von 52.70 mg (1.39 mmol) LiAlH4 in 50 ml THF getropft. Danach läßt man unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 24 h gibt man 50 ml Diethylether, dann 3 ml Wasser zu und saugt den Niederschlag ab. Nach Waschen des Filtrats mit zweimal je 50 ml Wasser wird über MgSO4 getrocknet und i. Vak. vom Solvens befreit. Der Rückstand wird sc (3 × 50 cm2, Kieselgel, Methylenchlorid/1-Butanol 9 : 1) gereinigt: Gelbliche Kristalle, Ausb. 56 mg (28%), Schmp. <230°C.
Beispiel 54 3-Hydroxy-9-methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1-on
(Nebenprodukt von 1-Hydroxy-9-methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H- pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-3-on): Gelbe Kristalle, Ausb. 73 mg (37%), Schmp. <230°C.
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 55 3-Hydroxy-9-methoxy-5-(2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]- pyrido[3,4-b]-indol-1-on
Schmp. <230°C.
Beispiel 56 1 -Hydroxy-9-methoxy-5-(2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]- pyrido[3,4-b]-indol-3-on
Schmp. <230°C.
Beispiel 57 5-(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-9-methoxy-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]- pyrido[3,4-b]-indol-1-on
Schmp. <230°C.
Beispiel 58 5-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-9-methoxy-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]- pyrido[3,4-b]-indol-3-on
Schmp. <230°C.
Beispiel 59 3-Hydroxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1-on
Schmp. <230°C.
Beispiel 60 5-(4-Ethoxyphenyl)-3-hydroxy-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol- 1-on
Schmp. <230°C.
Beispiel 61 5-(4-tert-Butoxyphenyl)-3-hydroxy-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1-on
Schmp. <230°C.
Beispiel 62 5-Phenyl-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1-on
Zu 100 mg amalgamiertem Zinkgranalien unter 0.5 ml 5N HCl gibt man die Lösung von 20 mg (0.064 mmol) 5-Phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-dion in 0.5 ml Toluol und 2 ml Ethanol. Nach 1 h Rühren bei 50°C neutralisiert man mit 1 ml ges. Na2CO3-Lösung, verdünnt mit 2 ml Wasser und schüttelt mit dreimal 50 ml Diethylether aus. Die vereinigten Extrakte werden nach Trocknen über Na2SO4 i. Vak. vom Solvens befreit und der Rückstand sc (1 × 7 cm Al2O3 neutral, Akt. III, Ethylacetat/Hexan 1 : 1) gereinigt: Gelbgrüne Krist., Ausb. 2.6 mg (14%), Schmp. <230°C.
Beispiel 63 5-Phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-3-on
(Nebenprodukt von 5-Phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol- 1-on): Gelbgrüne Kristalle, Ausb. 2.1 mg (11%), Schmp. <230°C.
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 64 9-Methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1-on
Schmp. <230°C.
Beispiel 65 9-Methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-3-on
Schmp. <230°C.
Beispiel 66 5-(4-Ethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1-on
Schmp. <230°C.
Beispiel 67 5-(4-Ethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-3-on
Schmp. <230°C.
Beispiel 68 5-(4-tert-Butoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1-on
Schmp. <230°C.
Beispiel 69 5-(4-tert-Butoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-3-on
Schmp. <230°C.
Beispiel 70 9-Methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-furo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Zu 56.40 mg (0.158 mmol) 9-Methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-2H- pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion in 20 ml Ethanol gibt man unter Rühren bei Raumtemp. 3.60 ml (18.00 mmol) 5N KOH (aq). Nach 19 h Rühren bei dieser Temp. gibt man 10 ml 2N HCl zu und extrahiert mit viermal 30 ml Methylenchlorid. Die vereinigten org. Phasen werden nach Trocknen über Na2SO4 i. Vak. vom Lösemittel befreit: orange Krist., Ausb. 48.1 mg (89%), Schmp. <230°C.
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 71 5-Phenyl-1,2-dihydro-2H4uro[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 72 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-furo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-bj-indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 73 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-9-methoxy-1,2-dihydro-2H-furo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-on
Schmp. <230°C.
Beispiel 74 5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-furo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3- dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 75 9-Methoxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-furo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 76 5-(4-Hydroxy-2,5-dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2H-furano[3',4':5,6]-pyrido[3,4-bi- indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 77 5-(4-Hydroxy-2,5-dimethoxyphenyl)-9-methoxy-1,2-dihydro-2H-furo[3',4':5,6]- pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion
Schmp. <230°C.
Beispiel 78 N,N'-Bis-[2-(9-methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-dion-2-yl)ethyl]-N,N'-dimethyl-1,2-diaminoethan
Zu 43.8 mg (0.127 mmol) 9-Methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-furo[3',4':5,6]- pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion in 10 ml Toluol gibt man 0.0123 ml (0.0636 mmol) N,N'- Bis-(2-aminoethyl)-N,N'-dimethyl-1,2-diaminoethan und erhitzt 16 h unter Rückfluß. Der i. Vak. vom Solvens befreite Rückstand wird sc (2 x 28 cm2, Kieselgel, Methylenchlorid/Ethylacetat/Methanol 4 : 4 : 1) gereinigt: Gelborange Krist., Ausb. 2.5 mg (5%), Schmp. <230°C.
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 79 1,4-Bis-[3-(9-methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-dion-2-yl)propyl]piperazin
Schmp. <230°C.
Beispiel 80 1,4-Bis-[2-(9-methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-dion-2-yl)ethyl]piperazin
Schmp. <230°C.
Beispiel 81 1,1'-Bis-[2-(9-methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-dion-2-yl)ethyl]-4,4'-bipiperidin
Schmp. <230°C.
Beispiel 82 1,3-Bis-}1-[2-(9-methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]- indol-1,3-dion-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl}propan
Schmp. <230°C.
Beispiel 83 N,N'-Bis-[2-(5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion- 2-yl)ethyl]-N,N'-dimethyl-1,2-diaminoethan
Schmp. <230°C.
Beispiel 84 1,4-Bis-[3-(5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion- 2-yl)propyl]piperazin
Schmp. <230°C.
Beispiel 85 1,4-Bis-[2-(5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion- 2-yl)ethyl]piperazin
Schmp. <230°C.
Beispiel 86 1,1'-Bis-[2-(5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3-dion- 2-yl)ethyl]-4,4'-bipiperidin
Schmp. <230°C.
Beispiel 87 1,3-Bis-{1-[2-(5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3- dion-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl}propan
Schmp. <230°C.
Beispiel 88 Test zur Messung der Hemmung der PDGF-abhängigen Tyrosinphosphorylierung für die Verbindungen nach Beispiel 42 und 52
Swiss 3T3-Zellen werden für 1 Woche unter Standardbedingungen (DMEM mit Glutamin, 4g Glukose/l, 10% FKS Antibiotika, 5-7,5% CO2) kultiviert und sind am Ende der Kulturperiode konfluent und nicht mehr proliferierend. Das Medium wird durch serumfreies DMEM ersetzt und die Zellen werden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen oder in Kontrollversuchen mit DMSO (Endkonzentration 0,1-1%) für 2 h bei 37°C inkubiert. Die Zellen werden dann durch Zugabe von PDGF-BB zu einer Endkonzentration von 100 ng/ml für 5 min bei Raumtemperatur stimuliert, in Kontrollen erfolgt Zugabe des entsprechenden Lösemittels. Dann erfolgt zweimaliges Waschen der Zellen mit eiskalter PBS und Lyse der Zellen in einem Triton X-100- haltigen Lysispuffer (Zusammensetzung und Verfahren wie in Selective platelet­ derived growth factor receptor kinase blockers reverse sis-transformation M. Kovalenko, A. Gazit, A. Böhmer, C. Rorsman, L. Rönnstrand, C.H. Heldin, J. Waltenberger, F.D. Böhmer, A. Levitzki (1994) Cancer Res. 54, 6106-6114 beschrieben). Die Lysate werden zentrifugiert und die Eiweißkonzentration wird bestimmt. 10 µg Lysatprotein werden direkt auf Nitrozellulose-Membranen aufgetragen (Dot-Blot-Apparatur oder entsprechende Multiwellplatten mit Nitrozellulose-Boden).
Der Nachweis der Tyrosinphosphorylierung erfolgt mit Antiphosphosphotyrosin- Antikörpern nach Standardverfahren. Typischerweise wird ein monoklonaler Antiphosphotyrosin-Antikörper, konjugiert mit Meerrettich-Peroxidase (POD) und Detektion der POD-Aktivität mittels Chemiluminiszenz-Nachweis verwendet. Die Quantifizierung erfolgt entweder über Grauwertanalysen von zur Luminiszenz- Detektion verwendeten Filmen oder direkt mit einem Luminometer. Üblicherweise resultiert die PDGF-Stimulation der Zellen in einer 3-10-fachen Verstärkung des Signals.
Die Verbindungen wurden primär zweifach in der Endkonzentration 10 µg/ml eingesetzt. Bei aktiven Verbindungen erfolgte eine Titration in den Stufen 10 µM, 3 µM, 1 µM, 0,3 µM und 0,1 µM als Doppelbestimmung. Folgende Ergebnisse wurden gefunden:
Der qualitative Nachweis der Effekte auf die Tyrosinphosphorylierung des PDGF- Rezeptors und zellulärer Substrate erfolgt durch Analyse der Zell-Lysate mittels Polyakrylamidgelelktrophorese und Immunoblotting mit Anti- Phosphotyrosinantikörpern nach Standardverfahren.
Wirkungen auf die PDGF-Rezeptorkinase durch die Verbindungen wurden auch in folgenden Tests gefunden:
  • - PDGF-Rezeptor-Autophosphorylierung in intakten Swiss 3T3-Zellen
  • - PDGF-Rezeptor-Autophosphorylierung in isolierten Membranen von Swiss 3T3- Fibroblasten
  • - PDGF-Rezeptor-Autophosphorylierung in gereinigten Rezeptorpräparaten Keine Wirkungen wurden in analogen Tests mit der Rezeptor-Tyrosinkinase für den Epidermalen Wachstumsfaktor sowie mit der cytosolischen Tyrosinkinase Src bis zu einer Konzentration von von 30 µM beobachtet. Damit weisen die Verbindungen Spezifität für die Hemmung der PDGF-Rezptor-Tyrosinkinase gegenüber anderen Tyrosinkinasen auf.

Claims (11)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin A und B entweder zusammen ein Sauerstoffatom bilden oder A eine Hydroxygruppe und B ein Wasserstoffatom bedeutet oder A und B Wasserstoffatome bedeuten sowie C und D entweder zusammen ein Sauerstoffatom bilden oder C eine Hydroxygruppe und D ein Wasserstoffatom bedeutet oder C und D Wasserstoffatome bedeuten, unter der Bedingung, daß mindestens eines von A und B oder C und D zusammen ein Sauerstoffatom bilden,
R1 und R2 zusammen ein Bindungselektronenpaar bilden und R7 eine Gruppe mit der allgemeinen Formel (II)
bedeutet, wobei R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine C1-C4-Alkyl-Gruppe oder eine C1-C4-Alkoxy-Gruppe bedeuten,
oder R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R7 die gleiche Bedeutung wie oben aufweist
oder R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden,
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkoxy-Gruppe bedeuten
sowie X ein Sauerstoffatom bedeutet oder eine -NR13-Gruppe, in der R13 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe mit der allgemeinen Formel III
bedeutet, in der A, B, C, D, R1 bis R7 und, soweit R7 eine Gruppe mit der allgemeinen Formel II darstellt, R8 bis R12 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen sowie R14 eine Gruppe mit der allgemeinen Formel IV darstellt,
-(CH2)n-NR15-(CH2)m-CHR16-(CH2)p-CHR17-(CH2)m-NR18-(CH2)n- (IV)
worin n die Zahl 2 oder 3, m die Zahl 0 oder 2, p eine ganze Zahl von 0 bis 3 sowie R15 und R18 eine Methylgruppe oder zusammen eine Ethylengruppe bilden und R16 und R17 ein Wasserstoffatom bedeuten, wenn m und p gleich 0 sind, oder R15 und R16 zusammen eine Ethylengruppe bilden und R17 und R18 ebenfalls zusammen eine Ethylengruppe bilden, wenn m gleich 2 ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A und B zusammen ein Sauerstoffatom bilden, C und D ebenfalls zusammen ein Sauerstoffatom bilden, X eine -NR13- Gruppe, in der R13 ein Wasserstoffatom bedeutet, darstellt, R1 und R2 zusammen ein Bindungselektronenpaar bilden, R7 eine Gruppe mit der allgemeinen Formel II nach Anspruch 1 bedeutet sowie R3 bis R6 und R8 bis R11 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweisen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A und B zusammen ein Sauerstoffatom bilden, C und D ebenfalls zusammen ein Sauerstoffatom bilden, X eine -NR13- Gruppe, in der R13 ein Wasserstoffatom bedeutet, darstellt, R1 und R2 zusammen ein Bindungselektronenpaar bilden, R7 eine Gruppe mit der allgemeinen Formel II nach Anspruch 1 bedeutet, R3 bis R6 und R8 bis R11 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweisen sowie mindestens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 und mindestens zwei der Reste R8, R9, R10, R11 und R12 ein Wasserstoffatom bedeuten.
4. 9-Methoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3- dion.
5. 8,9-Dimethoxy-5-phenyl-1,2-dihydro-2H-pyrrolo[3',4':5,6]-pyrido[3,4-b]-indol-1,3- dion.
6. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Inhibitor einer Tyrosinkinase.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Inhibitor einer PDGF-Rezeptor-Tyrosinkinase ist.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Tumoren.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Arteriosklerose, Restenose nach Ballon-Angioplasie, Arthritis und fibrotischen Erkrankungen
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, wobei A und B zusammen ein Sauerstoffatom bilden, C und D ebenfalls zusammen ein Sauerstoffatom bilden, X eine -NR13-Gruppe, in der R13 ein Wasserstoffatom bedeutet, darstellt, R1 und R2 zusammen ein Bindungselektronenpaar bilden, R7 eine Gruppe mit der allgemeinen Formel II nach Anspruch 1 bedeutet sowie R3 bis R6 und R8 bis R11 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweisen, mit den Schritten
  • a) Umsetzen von 3-Brom-4-(3-indolyl)pyrrolin-2,5-dion oder eines Derivats desselben mit der allgemeinen Formel XIII,
    in der R3, R4, R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit Natriumazid zu einem Azid der allgemeinen Formel XIV
    in der R3, R4, R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen,
  • b) Umsetzen des gebildeten Azids mit Tri-n-butylphosphin zu einem Phosphinimin der allgemeinen Formel XIX,
    in der R3, R4, R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und
  • c) Umsetzen des gebildeten Phosphinimins mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XVI
    R7-CHO (XVI)
    worin R7 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, unter katalytischer Wirkung von Trifluoressigsäure und Palladium/Kohlenstoff, wobei eine Cyclisierung stattfindet.
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