KR20080098043A - Ｅｇ5 키네신 조절제로서의 인돌로피리딘 - Google Patents

Ｅｇ5 키네신 조절제로서의 인돌로피리딘 Download PDF

Info

Publication number
KR20080098043A
KR20080098043A KR1020087020411A KR20087020411A KR20080098043A KR 20080098043 A KR20080098043 A KR 20080098043A KR 1020087020411 A KR1020087020411 A KR 1020087020411A KR 20087020411 A KR20087020411 A KR 20087020411A KR 20080098043 A KR20080098043 A KR 20080098043A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
hydroxy
phenyl
fluorene
dione
Prior art date
Application number
KR1020087020411A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101415354B1 (ko
Inventor
마티아스 펜네만
토마스 배르
위르겐 브라운게르
아스트리트 짐메르만
폴케르 게켈레르
Original Assignee
4에스체 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4에스체 악티엔게젤샤프트 filed Critical 4에스체 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20080098043A publication Critical patent/KR20080098043A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101415354B1 publication Critical patent/KR101415354B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

하기 특정 화학식 I의 화합물은 항증식성 및/또는 아폽토시스 유도 활성을 갖는 효과적인 화합물이다.
<화학식 I>
Figure 112008059485081-PCT00179
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 명세서에 기재된 의미를 갖는다.
EG5 키네신 조절제, 인돌로피리딘, 항증식, 아폽토시스

Description

ＥＧ5 키네신 조절제로서의 인돌로피리딘 {INDOLOPYRIDINES AS EG5 KINESIN MODULATORS}
본 발명은 제약 조성물의 제조를 위하여 제약 산업에 사용할 수 있는 인돌로피리딘 유도체에 관한 것이다.
문헌 [Hotha et al., Angew. Chem. 2003, 115, 2481-2484]에는 인돌로피리딘 화합물 HR22C16이 Eg5의 표적화에 의한 세포 분열의 억제제로서 기재되어 있다.
EP357122는 특히 세포분열억제 화합물로서의 인돌로피리딘, 벤조푸라노피리딘 및 벤조티에노피리딘 유도체를 포함하고 있다.
국제 출원 WO9632003 및 WO0228865에는 PDE 억제 활성을 갖는 인돌로피리딘 유도체가 기재되어 있다.
국제 출원 WO 2004/004652에는 특히 트랜스-10-(3-히드록시-페닐)-2-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온이 키네신 방추 단백질 (KSP)을 갖는 결정화된 복합체로 기재되어 있다.
미국 출원 US 2005/0004156에는 인돌로피리딘 유도체, 특히 모나스트롤린 유도체가 Eg5 억제제로서 기재되어 있다.
문헌 [Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 6094-6111]에는 테트라히드로-ß-카르 볼린이 Eg5 억제제로서 기재되어 있다.
문헌 [J. Org. Chem., vol. 59, no. 6, 1994, p. 1583-1585] 및 [Chem. Pharm. Bull., vol. 42, no. 10, 1994, p. 2108-2112]에는 테트라히드로-ß-카르볼린-3-카르복실산과 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트의 반응이 기재되어 있다.
문헌 [J. Med. Chem., vol. 46, no. 21, 2003, p. 4525-4532]에는 PDE5 억제 활성을 갖는 인돌로피리딘 유도체가 기재되어 있다.
국제 출원 WO 2005/089752는 VEGF 생성의 억제제로서의 테트라시클릭 카르볼린 유도체를 기재하고 있다.
DE19744257은 악성 질환의 치료에 사용할 수 있는 티로신 키나제 억제제로서의 2H-피롤로[3,4-c]-베타-카르볼린을 기재하고 있다.
본 발명에 이르러, 하기 더욱 상세하게 기재하는 인돌로피리딘 유도체가 예상치 못한 구조적 특징에 의해 종래 기술의 화합물과 상이하며, 놀랍고 특히 유리한 특성을 갖는다는 것을 발견하였다.
따라서, 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 Eg5 키네신의 억제제로서 작용할 수 있다.
보다 상세하게는, 예상치 못하게도, 상기 유도체가 세포 (과다)증식의 강력하고 매우 효과적인 억제제 및/또는 암 세포에서 아폽토시스의 세포-주기 특이적 유도물질임을 발견하였다. 그러므로, 이들 화합물은 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 특히 암을 치료하기에 특히 유용할 수 있다. 세포-주기 특이적 작용 방식을 가짐으로써, 상기 유도체는 DNA와 같은 염기성 세포 분자를 표적으로 하는 표준 화학요법 약물에 비해 더 높은 치료 지수를 가질 것이다.
따라서, 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 표적화된 암 치료법에서 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 제1 측면 (측면 A)에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 입체이성질체 및 입체이성질체의 염에 관한 것이다:
Figure 112008059485081-PCT00001
상기 식에서,
R1은 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 또는 R11로 치환된 2-7C-알킬이고,
R11은 -N(R111)R112, 또는 할로겐이고,
R111은 수소, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴, 1N-(H)-피라졸릴, 이속사졸릴, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 -치환된 1-4C-알킬이고,
R112는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬이거나,
R111 및 R112는 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het는 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, S-옥소-티오모르폴린-4-일, S,S-디옥소-티오-모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4N-(R113)-호모피페라진-1-일, 2,5-디히드로-피롤-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 또는 테트라졸-1-일이고,
R113은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 아미디노, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,
여기서 상기 Het는 불소 및 1-4C-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
R2는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알콕시 또는 히드록실이고,
R3은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 1-4C-알콕시이고,
R4는 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬이고,
R5는 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록 실, 페닐-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 히드록시-2-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이다.
추가로, 측면 A의 한 실시양태인 제2 측면 (측면 B)에서, 본 발명은
R1이 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 또는 R11로 치환된 2-7C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112, 또는 할로겐이고,
R111이 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,
R112가 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, S-옥소-티오모르폴린-4-일, S,S-디옥소-티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4N-(R113)-호모피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 또는 테트라졸-1-일이고,
R113이 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 아미디노, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,
여기서 상기 Het는 불소 및 1-4C-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
R2가 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알콕시 또는 히드록실이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 1-4C-알콕시이고,
R4가 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬이고,
R5가 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 히드록시-2-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,
R6이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐인
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 입체이성질체 및 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
추가로, 또한 측면 A의 한 실시양태인 제3 측면 (측면 C)에서, 본 발명은
R1이 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 또는 R11로 치환된 2-7C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬 이고,
R112가 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, S-옥소-티오모르폴린-4-일, S,S-디옥소-티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R113이 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알콕시 또는 히드록실이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 1-4C-알콕시이고,
R4가 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬이고,
R5가 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 히드록시-2-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,
R6이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐인
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 입체이성질체 및 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
본원에 사용된 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 일부로서, 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 의미하며, 예를 들면 다음과 같다.
1-4C-알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 그 예는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼이고, 그 중 프로필, 이소프로필, 특히 에틸 및 메틸이 더욱 언급될 만하다.
2-7C-알킬은 탄소 원자수 2 내지 7의 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 그 예는 헵틸, 이소헵틸 (5-메틸헥실), 헥실, 이소헥실 (4-메틸펜틸), 네오헥실 (3,3-디메틸부틸), 펜틸, 이소펜틸 (3-메틸부틸), 네오펜틸 (2,2-디메틸프로필), 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소프로필, 특히 프로필 및 에틸 라디칼이다.
2-4C-알킬은 탄소 원자수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 그 예는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소프로필, 특히 프로필 및 에틸 라디칼이다.
본 발명의 의미 내에서 할로겐은 요오드, 또는 특히 브롬, 염소 또는 불소이다.
1-4C 알콕시는 산소 원자 이외에도 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 에톡시 및 메톡시 라디칼이며, 이 중 프로폭시, 이소프로폭시, 특히 에톡시 및 메톡시가 더욱 언급될 만하다.
용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 일부로서, 특정된 수의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 지방족 탄화수소 기를 의미하며, 예를 들면 다음과 같다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타내며, 이 중 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 특히 언급될 수 있다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬은 상기 언급된 3-7C-시클로알킬 라디칼 중 하나로 치환된 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 3-7C-시클로알킬메틸 라디칼, 예를 들면 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로펜틸메틸이며, 이 중 시클로프로필메틸이 특히 언급될 수 있다.
2-4C-알케닐은 탄소 원자수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이다. 그 예는 2-부테닐, 3-부테닐 (호모알릴), 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴) 및 에테닐 (비닐) 라디칼이다.
2-4C-알키닐은 탄소 원자수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알키닐 라디칼이다. 그 예는 2-부티닐, 3-부티닐 (호모프로파르길), 1-프로피닐, 2-프로피닐 (프로파르길), 1-메틸-2-프로피닐 (1-메틸-프로파르길) 및 에티닐 라디칼이다.
2-4C-알콕시는 산소 원자 이외에도 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 특히 에톡시 라디칼이다.
1-4C 알콕시-2-4C 알콕시는 상기 언급된 1-4C 알콕시 라디칼 중 하나로 치환된 상기 언급된 2-4C 알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시 및 2-이소프로폭시에톡시 라디칼이다.
히드록시-2-4C 알콕시는 히드록실 라디칼로 치환된 상기 언급된 2-4C 알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 2-히드록시에톡시 및 3-히드록시프로폭시 라디칼이다.
3-7C-시클로알콕시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 또는 시클로헵틸옥시를 나타내며, 이 중 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 및 시클로펜틸옥시가 특히 언급될 수 있다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시는 상기 언급된 3-7C-시클로알킬 라디칼 중 하나로 치환된 상기 언급된 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 3-7C-시클로알킬메톡시 라디칼, 예를 들면 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시 또는 시클로펜틸메톡시이며, 이 중 시클로프로필메톡시가 특히 언급될 수 있다.
완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시는 예를 들면, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼이고, 이 중 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼이 바람직하다. 상기 문맥에서 "우세하게"란, 1-4C-알콕시 기의 수소 원자 중 절반 이상이 불소 원자로 치환된 것을 의미한다.
페닐-1-4C-알콕시는 페닐 라디칼로 치환된 상기 언급된 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 펜에톡시 및 벤질옥시 라디칼이다.
1-4C-알킬카르보닐은 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 하나가 결합된 카르보닐 기이다. 그 예는 아세틸 라디칼 (CH3CO-)이다.
1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴 또는 1N-(H)-피라졸릴은 각각 1-위치의 고리 질소 원자가 각각 1-4C-알킬 또는 수소로 치환된 피라졸릴 라디칼, 예컨대 특히 1-메틸-피라졸-5-일 또는 1-메틸-피라졸-3-일 라디칼을 나타낸다.
완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬로서, 예를 들면 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 퍼플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 2,2-디플루오로에틸 라디칼, 특히 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2-플루오로에틸 라디칼을 언급할 수 있다.
Het는 1-4C-알킬 및 불소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, S-옥소-티오모르폴린-4-일, S,S-디옥소-티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4N-(R113)-호모피페라진-1-일, 2,5-디히드로-피롤-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 또는 테트라졸-1-일이고, 여기서
R21은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 아미디노, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,
특히
R21은 수소, 1-3C-알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 1-2C-알킬카르보닐, 또는 부분적으로 불소-치환된 1-3C-알킬 (예를 들면 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 특히 2,2-디플루오로에틸)이다.
제1 실시양태에서, Het는 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일 또는 아제티딘-1-일이다.
제2 실시양태에서, Het는 4N-(R113)-피페라진-1-일이고, 여기서
R21은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 1-2C-알킬카르보닐, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸이고;
예를 들면 4-메틸-피페라진-1-일 또는 4-아세틸-피페라진-1-일이다.
제3 실시양태에서, Het는 메틸 및 불소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일 또는 호모피페리딘-1-일, 예를 들면 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 아제티딘-1-일, 또는 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-플루오로-피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, (S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일, (R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일, 3-플루오로-아제티딘-1-일 또는 3,3-디플루오로-아제티딘-1- 일이다.
제4 실시양태에서, Het는 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일, 특히 이미다졸-1-일이다.
제5 실시양태에서, Het는 2,5-디히드로-피롤-1-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일이다.
아미노-1-4C-알킬은 아미노 기로 치환된 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 아미노메틸, 2-아미노에틸 및 3-아미노프로필 라디칼이다.
히드록시-2-4C-알킬은 히드록실 기로 치환된 상기 언급된 2-4C-알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필 라디칼이다.
1-4C-알콕시-2-4C-알킬은 상기 언급된 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나로 치환된 상기 언급된 2-4C-알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 2-메톡시에틸 및 3-메톡시프로필 라디칼이다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 질소 원자 이외에 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼 중 1 또는 2개를 함유한다. 언급할 수 있는 예는 모노-1-4C-알킬아미노 라디칼, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노 또는 이소프로필아미노, 및 디-1-4C-알킬아미노 라디칼, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 디이소프로필아미노이다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬은 상기 언급된 모노- 또는 디-1- 4C-알킬아미노 기 중 하나로 치환된 상기 언급된 1-4C-알킬 기 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예는 메틸아미노-메틸, 디메틸아미노-메틸, 2-메틸아미노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-메틸아미노-프로필 또는 3-디메틸아미노-프로필 라디칼이다.
4N-(R113)-피페라진-1-일 또는 4N-(R113)-호모피페라진-1-일은 각각 4-위치의 고리 질소 원자상에서 R113으로 치환된 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 라디칼을 나타낸다.
용어 2-(R11)-에틸은 2-위치에서 R11로 치환된 에틸을 나타낸다. 용어 3-(R11)-프로필은 3-위치에서 R11로 치환된 프로필을 나타낸다. 용어 4-(R11)-부틸은 4-위치에서 R11로 치환된 부틸을 나타낸다.
일반적으로 달리 기재하지 않는 한, 헤테로시클릭 라디칼은 모든 가능한 그의 이성질체 형, 예를 들면 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 용어 트리아졸-1-일은 [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,3,4]트리아졸-1-일 및 [1,2,4]트리아졸-1-일을 포함하거나, 용어 이속사졸릴은 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 구성원은 달리 기재하지 않는 한 임의의 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
달리 기재하지 않는 한, 본원에 언급된 카르보시클릭 라디칼은 임의의 가능한 위치에서 그의 치환기 또는 모분자 기로 치환될 수 있다.
본원에 언급된 헤테로시클릭 기는 달리 기재하지 않는 한, 임의의 가능한 위 치에서, 예를 들면 임의의 치환가능한 고리 탄소 또는 고리 질소 원자에서 그의 주어진 치환기 또는 모분자 기로 치환될 수 있다.
달리 기재하지 않는 한, 4급화가능한 아미노- 또는 이미노-유형 고리 질소 원자 (-N=)를 함유하는 고리는 바람직하게는 이들 아미노- 또는 이미노-유형 고리 질소 원자상에서 언급된 치환기 또는 모분자 기로 4급화되지 않을 수 있다.
임의의 변수가 임의의 구성원소에서 1회 초과로 존재한다면, 각각의 정의는 독립적이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대한 적합한 염 (치환기에 따라)은 모든 산 부가염 또는 염기와의 모든 염이다. 약학에서 통상적으로 사용되는 약리학적으로 용인가능한 무기 및 유기산 및 염기를 특히 언급할 수 있다. 한편으로는, 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 술포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 예컨대 (-)-L-말산 또는 (+)-D-말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 예컨대 (+)-L-타르타르산 또는 (-)-D-타르타르산 또는 메조-타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과의 수불용성 및 특히 수용성 산 부가염이 적합하며, 상기 산은 (일염기성 산 또는 다염기성 산이 관계되는지에 따라 그리고 어떤 염이 바람직한 지에 따라) 동일몰의 정량적 비로 또는 그와 달리 염 제조에 사용된다.
상기 문맥에서, 화학식 I의 화합물의 가능한 염의 제조에 사용할 수 있는 추가의 산으로서, 예를 들면, 아디프산, L-아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰 산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포산, (+)-캄포-10-술폰산, 카프릴산 (옥탄산), 도데실술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 갈락타르산, 젠티스산, D-글루코헵톤산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 2-옥소-글루타르산, 히푸르산, 락트산, 예컨대 D-락트산 또는 L-락트산, 말론산, 만델산, 예컨대 (+)-만델산 또는 (-)-만델산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 니코틴산, 팔미트산, 피로글루탐산, 예컨대 L-피로글루탐산, 요오드화수소산, 시클람산, 티오시안산, 2,2-디클로로아세트산, 글리세로인산, 1-히드록시-2-나프토산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 글리콜산, 올레산, 글루타르산, 신남산, 카프론산, 이소부티르산, 프로피온산, 카프르산, 운데실렌산 및 오로트산으로부터 선택된 임의의 것을 언급할 수 있다.
다른 한편으로는, 염기와의 염이 (치환기에 따라) 또한 적합하다. 염기와의 염의 예로서 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염이 또한 본원에서 언급되며, 상기 염기는 동일몰의 정량적 비로 또는 그와 달리 염 제조에 사용된다.
제약적 사용에 부적합하나 예를 들면 화학식 I의 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단리 또는 정제에 사용할 수 있는 염도 또한 포함된다.
예를 들면, 산업적 규모의 본 발명에 따른 화합물의 제조 중 공정 생성물로서 수득할 수 있는 약리학적으로 용인불가능한 염은 당업자에게 공지된 방법으로 약리학적으로 용인가능한 염으로 전환된다.
전문가의 지식에 따라, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 예 를 들면 결정성 형태로 단리될 때, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물 뿐만 아니라 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물과 염산의 염 (염산염)을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 염은 히드로클로라이드, 포스페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 메실레이트, 토실레이트 및 술페이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 치환기 R2 및 R3은 페닐 고리가 골격에 결합하는 결합 위치와 관련하여 오르토, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있다. 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 구체적인 실시양태에서, R2 및 R3은 둘 다 수소이다.
치환기 R5 및 R6은 달리 기재하지 않는 한, 골격의 벤젠 잔기의 임의의 위치에 부착될 수 있으며, R5 및 R6 중 어느 것도 골격의 8-위치에 부착되지 않는 것이 바람직하다. 한 실시양태에서, R5는 골격의 5-위치에 부착되고, 또다른 실시양태에서, R5는 골격의 7-위치에 부착되고, 또다른 실시양태에서 R5는 골격의 6-위치에 부착되며, 특히, R6은 각각 수소이거나, R6은 각각 불소이다. 구체적인 실시양태에서, R5는 골격의 6-위치에 부착된다. 더욱 구체적인 실시양태, R5는 골격의 6-위치에 부착되고, R6은 수소이다. 또다른 실시양태에서, R5는 골격의 6-위치에 부착되고, R6은 골격의 7-위치에 부착되고 불소이다. 또다른 실시양태에서, R5는 골 격의 6-위치에 부착되고, R6은 골격의 5-위치에 부착되고 불소이다.
Figure 112008059485081-PCT00002
화학식 I의 화합물은 적어도 위치 3a 및 10에서 키랄 중심을 갖는 키랄 화합물이다.
본 발명은 실질적으로 순수한 형태인 것 뿐만 아니라 라세미체를 비롯하여 임의의 혼합 비율을 갖는 모든 고려가능한 입체이성질체, 예를 들면 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 뿐만 아니라 이들의 염을 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물의 실질적으로 순수한 입체이성질체, 특히 하기 예의 실질적으로 순수한 입체이성질체는 모두 본 발명의 일부이며, 당업자에게 통상적인 절차에 따라, 예를 들면 상응하는 혼합물의 분리, 입체화학적으로 순수한 출발 물질의 이용 및/또는 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
위치 3a 및 10에 대해 하기 화학식 I*에 나타낸 것과 동일한 배위를 갖는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
<화학식 I*>
Figure 112008059485081-PCT00003
예를 들면, 화학식 I*의 화합물에서 R4가 메틸 또는 에틸의 의미를 갖는 경우, (칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 규칙에 따른) 배위는 3a 위치에서 S 및 10 위치에서 R이다.
예를 들면, 화학식 I*의 화합물에서 R4가 이소프로필 또는 시클로프로필의 의미를 갖는 경우, (칸, 인골드 및 프레로그의 규칙에 따른) 배위는 3a 위치에서 R 및 10 위치에서 R이다.
또한, 위치 3a 및 10에 대해 하기 화학식 I**에 나타낸 것과 동일한 배위를 갖는 화학식 I의 화합물도 언급될 만하다.
<화학식 I**>
Figure 112008059485081-PCT00004
예를 들면, 화학식 I**의 화합물에서 R4가 메틸 또는 에틸의 의미를 갖는 경우, (칸, 인골드 및 프레로그의 규칙에 따른) 배위는 3a 위치에서 R 및 10 위치에 서 R이다.
예를 들면, 화학식 I**의 화합물에서 R4가 이소프로필 또는 시클로프로필의 의미를 갖는 경우, (칸, 인골드 및 프레로그의 규칙에 따른) 배위는 3a 위치에서 S 및 10 위치에서 R이다.
추가로, 위치 3a 및 10에 대해 하기 화학식 I*** 또는 I****에 나타낸 것과 동일한 배위를 갖는 화학식 I의 화합물도 언급될 수 있다.
<화학식 I***>
Figure 112008059485081-PCT00005
<화학식 I****>
Figure 112008059485081-PCT00006
예를 들면, 화학식 I***의 화합물에서 R4가 메틸 또는 에틸의 의미를 갖는 경우, (칸, 인골드 및 프레로그의 규칙에 따른) 배위는 3a 위치에서 R 및 10 위치에서 S이다.
예를 들면, 화학식 I***의 화합물에서 R4가 이소프로필 또는 시클로프로필의 의미를 갖는 경우, (칸, 인골드 및 프레로그의 규칙에 따른) 배위는 3a 위치에서 S 및 10 위치에서 S이다.
예를 들면, 화학식 I****의 화합물에서 R4가 메틸 또는 에틸의 의미를 갖는 경우, (칸, 인골드 및 프레로그의 규칙에 따른) 배위는 3a 위치에서 S 및 10 위치에서 S이다.
예를 들면, 화학식 I****의 화합물에서 R4가 이소프로필 또는 시클로프로필의 의미를 갖는 경우, (칸, 인골드 및 프레로그의 규칙에 따른) 배위는 3a 위치에서 R 및 10 위치에서 S이다.
이와 관련하여, 또다른 실시양태에서, 위치 3a 및 10에 대하여 고유 광학 회전도(specific optical rotation) [α]20 D = -159° (c=0.5400, 메탄올)를 갖는 (-)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 화합물과 동일한 절대 배위를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 바람직하다.
일반적으로, 거울상이성질체적으로 순수한 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들면 비대칭 합성을 통해, 예를 들면 공지된 방법 (예를 들면 크로마토그래피 분리 또는 적합한 용매로부터의 (분별) 결정화)에 의해 분리될 수 있는 적절한 부분입체이성질체 화합물/중간체의 제조 및 분리에 의해, 또는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용함으로써; 키랄 분리 컬럼상에서의 상응하는 라세미체 화합물의 크로마토그래피 분리에 의해; 라세미체 화합물과 광학 활성 산 (예를 들면 본원에서 나중에 언급하는 것) 또는 염기의 부분입체이성질체 염 형성, 그 후 염의 분리 및 염으로부터의 원하는 화합물의 방출에 의해; 상응하는 라세미체 화합물을 키랄 보조제 시약으로 유도체화, 그 후 부분입체이성질체 분리 및 키랄 보조제 기의 제거에 의해; 라세미체의 동력학적 분할에 의해 (예를 들면 효소적 분할에 의해); 적합한 조건하에서 거울이성질체 결정의 집성체로부터의 이성질선택적 (선호적) 결정화 (또는 비말동반에 의한 결정화)에 의해; 또는 키랄 보조제의 존재하에 적합한 용매로부터의 (분별) 결정화에 의해 제조할 수 있다.
바람직하게는, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 공지된 거울상이성질체적으로 순수한 출발 화합물로부터 출발하여, 공지된 방법에 의해 (예를 들면 크로마토그래피 분리 또는 결정화에 의해), 또는 적절한 키랄 분리 컬럼상에서 상응하는 라세미체의 크로마토그래피 분할에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 중간체의 합성을 통해 수득할 수 있다.
화학식 I*을 갖는 거울상이성질체 및 그의 염은 본 발명의 바람직한 부분이다.
본 발명의 문맥상, 과다증식 및 유사 용어는 암과 같은 질환의 특질인 이상/비조절 세포 성장을 기재하기 위해 사용한다. 상기 과다증식은 각각의 세포에서 단일 또는 다발성 세포/분자 변화에 의해 유발될 수 있고, 전체의 유기체에 대해서는 양성 또는 악성 거동을 나타낼 수 있다. 세포 증식의 억제 및 유사 용어는 상기 화합물과 접촉되지 않은 세포에 비해 상기 화합물과 접촉된 세포의 성장을 지연시키고/거나 사멸시키는 화합물의 능력을 나타내기 위해 사용된다. 가장 바람직하게는, 상기 세포 증식의 억제는 100％이며, 이는 모든 세포의 증식이 중지되고/거 나 세포가 프로그램된 세포 사멸을 겪음을 의미한다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, 접촉된 세포는 신생물 세포이다. 신생물 세포는 이상 세포 증식이 있고/거나 다른 조직 또는 기관으로 전이될 가능성이 있는 세포로서 정의된다. 양성 신생물은 생체내 공격적 전이성 종양을 형성할 수 없는 세포의 과다증식으로 기재된다. 반대로, 악성 신생물은 상이한 세포적 및 생화학적 비정상을 갖는 세포, 예를 들면 종양 전이를 형성할 수 있는 세포로 기재된다. 악성 신생물 세포의 습득된 기능적인 비정상 (또한 "암의 특질"로도 기재됨)은 끝없는 복제 가능성, 성장 신호에서의 자가-충족, 항성장 신호에 대한 무감응, 아폽토시스로부터의 회피, 지속적 혈관신생 및 조직 침범 및 전이이다.
아폽토시스의 유도물질 및 유사 용어는 상기 화합물과 접촉된 세포에서 프로그램된 세포 사멸을 유도하는 화합물을 확인하기 위해 본원에 사용된다. 아폽토시스는 접촉된 세포 내의 복합적 생화학적 사건, 예컨대 시스테인 특이적 프로테이나제 ("카스파제")의 활성화 및 크로마틴의 단편화로 정의된다. 상기 화합물과 접촉된 세포에서 아폽토시스의 유도는 세포 증식의 억제와 반드시 결합되는 것은 아닐 것이다. 바람직하게는, 세포 증식의 억제 및/또는 아폽토시스의 유도는 이상 세포 성장 (과다증식)이 있는 세포에 특이적이다. 따라서, 이상 세포 성장이 있는 세포에 비해, 정상적 증식 또는 정지 세포는 화합물의 증식 억제 또는 아폽토시스 유도 활성에 덜 민감하거나 심지어 무감응이다. 최종적으로, 세포독성은 보다 일반적인 의미로, 세포-주기 의존적 또는 세포-주기 비의존적 방식으로 아폽토시스/프로그램된 세포 사멸의 유도를 비롯한 다양한 메카니즘에 의해 세포를 사멸시키는 화합물 을 확인하기 위해 사용된다.
세포 주기 특이적 및 유사 용어는 휴지중인 비분열 세포에서가 아닌 세포 주기의 특정 단계를 능동적으로 경유하는 증식 세포에서만 아폽토시스/사멸을 유도하는 화합물을 확인하기 위해 본원에 사용된다. 연속적으로 증식하는 세포는 암과 같은 질환에서 전형적이며, 세포 분열 주기의 모든 단계를 경유하는 세포, 즉 G ("갭") 1, S ("DNA 합성"), G2 및 M ("유사분열") 단계에 있는 세포로 특징지어진다.
언급할 만한 본 발명의 측면 A에 따른 화합물은
R1이 1-4C-알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 또는 R11로 치환된 2-4C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112, 또는 할로겐이고,
R111이 수소, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 히드록시-2-4C-알킬, 1-2C-알콕시-2-4C-알킬, 이속사졸릴, 1N-(1-3C-알킬)-피라졸릴, 또는 모노-, 디- 또는 트리-불소-치환된 1-4C-알킬이고,
R112가 수소, 1-4C-알킬, 시클로프로필, 또는 시클로프로필메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, S-옥소-티오모르폴린-4-일, S,S-디옥소-티오-모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4N-(R113)-호모피페라진-1-일, 2,5-디히 드로-피롤-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 또는 테트라졸-1-일이고,
R113이 수소, 1-3C-알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 1-3C-알킬카르보닐, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
여기서 상기 Het가 불소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸 또는 에틸이고,
특히,
R4가 메틸이고,
R5가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
특히,
R5가 염소, 브롬, 불소, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
R6이 수소 또는 불소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7-위치 또는 특히 6-위치에 결합하고,
R6이 골격의 5- 또는 7-위치에 결합하는
하기 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 입체이성질체 및 입체이성질체의 염이다.
더욱 언급할 만한 본 발명의 측면 A에 따른 화합물은
R1이 메틸, 비닐, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112, 불소, 염소, 또는 브롬이고,
R111이 수소이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert부틸, 비닐, 알릴, 프로파르길, 1-메틸-프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 이속사졸릴, 1N-(메틸)-피라졸릴, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert부틸, 비닐, 알릴, 프로파르길, 1-메틸-프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert부틸, 비닐, 알릴, 프로파르길, 1-메틸-프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 에틸, 이소프로필, 또는 시클로프로필이거나,
또는
R111 및 R112이 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4N-(R113)-호모피페라진-1-일, 2,5-디히드로-피롤-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 또는 테트라졸-1-일이고,
R113이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아세틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
여기서 상기 Het가 불소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오 로메톡시이고,
더욱 특히,
R5가 염소, 브롬, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 수소 또는 불소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하고,
R6이 골격의 5- 또는 7-위치에 결합하는
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 입체이성질체 및 입체이성질체의 염이다.
특히 언급할 만한 본 발명의 측면 A에 따른 화합물은
R1이 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert부틸, 알릴, 프로파르길, 1-메틸-프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert부틸, 알릴, 프로파르길, 1-메틸-프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 에틸, 프로필, 이소프로필, 알릴, 프로파르길, 1-메틸-프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 에틸이거나,
또는
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4N-(R113)-호모피페라진-1-일, 2,5-디히드로-피롤-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-플루오로-피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, (S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일, (R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일, 또는 3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일이고,
R113이 메틸 또는 아세틸이거나,
또는
Het가 피라졸-1-일, 또는 이미다졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
더욱 특히,
R5가 염소, 브롬, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 수소 또는 불소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하고,
R6이 골격의 5- 또는 특히 7-위치에 결합하는
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 입체이성질체 및 입체이성질체의 염이다.
더욱 특히 언급할 만한 본 발명의 측면 A에 따른 화합물은
R1이 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert부틸, 알릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 또는 2-메톡시에틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 이소프로필, 알릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 또는 2-메톡시에틸이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 에틸, 2-히드록시에틸, 또는 2-메톡시에틸이고,
R112가 에틸이거나,
또는
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 2,5-디히드로-피롤-1-일, 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
R5가 염소, 브롬, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 수소 또는 불소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하고,
R6이 골격의 7-위치에 결합하는
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 입체이성질체 및 입체이성질체의 염이다.
강조할 수 있는 본 발명의 측면 A에 따른 화합물은
R1이 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert부틸, 알릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 또는 2-메톡시에틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 이소프로필, 알릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 또는 2-메톡시에틸이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 에틸, 2-히드록시에틸, 또는 2-메톡시에틸이고,
R112가 에틸이거나,
또는
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 2,5-디히드로-피롤-1-일, 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
R5가 염소, 브롬, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염, 입체이성질체 및 입체이성질체의 염이다.
언급할 만한 본 발명의 측면 B에 따른 화합물은
R1이 1-4C-알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 또는 R11로 치환된 2-4C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112, 또는 할로겐이고,
R111이 수소, 1-4C-알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 수소, 1-4C-알킬, 시클로프로필, 또는 시클로프로필메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, S-옥소-티오모르폴린-4-일, S,S-디옥소-티오-모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4N-(R113)-호모피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 또는 테트라졸-1-일이고,
R113이 수소, 1-3C-알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 1-3C-알킬카르보닐, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
여기서 상기 Het가 불소 및 1-3C-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 1-4C-알킬, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
R5가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 특히 6-위치에 결합하는
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 입체이성질체 및 입체이성질체의 염이다.
더욱 언급할 만한 본 발명의 측면 B에 따른 화합물은
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, R11로 치환된 에틸, R11로 치환된 프로필, 또는 R11로 치환된 부틸이고,
R11이 -N(R111)R112, 불소, 염소, 또는 브롬이고,
R111이 수소이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 에틸, 이소프로필, 또는 시클로프로필이거나,
또는
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4N-(R113)-호모피페 라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 또는 테트라졸-1-일이고,
R113이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아세틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
여기서 상기 Het가 불소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
특히,
R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고,
더욱 특히,
R4가 메틸 또는 에틸이고,
더더욱 특히,
R4가 메틸이고,
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
특히,
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오 로메톡시이고,
더욱 특히,
R5가 염소, 브롬, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하는
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 입체이성질체 및 입체이성질체의 염이다.
특히 언급할 만한 본 발명의 측면 B에 따른 화합물은
R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플 루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 에틸이거나,
또는
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 또는 4N-(R113)-피페라진-1-일이고,
R113이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 아세틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
여기서 상기 Het가 불소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있거나,
또는
Het가 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고,
특히,
R4가 메틸 또는 에틸이고,
더욱 특히,
R4가 메틸이고,
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
특히,
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
더욱 특히,
R5가 염소, 브롬, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
더욱 특히 언급할 만한 본 발명의 측면 B에 따른 화합물은
R1이 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로프로필메틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 시클로프로필이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 에틸, 이소프로필, 또는 시클로프로필이고,
R112가 에틸이거나,
또는
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-플루오로-피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, (S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일, (R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일, 3-플루오로-아제티딘-1-일, 또는 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일이고,
R113이 수소, 메틸, 또는 아세틸이거나,
또는
Het가 피라졸-1-일, 또는 이미다졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고,
특히,
R4가 메틸 또는 에틸이고,
더욱 특히,
R4가 메틸이고,
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
특히
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
더욱 특히,
R5가 염소, 브롬, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
더더욱 특히,
R5가 염소, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
본 발명의 측면 B의 한 실시양태 (실시양태 B1)에서, 강조할 수 있는 본 발 명의 측면 B에 따른 화합물은
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, R11로 치환된 에틸, R11로 치환된 프로필, 또는 R11로 치환된 부틸이고,
R11이 -N(R111)R112, 또는 할로겐이고,
R111이 수소이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 에틸, 이소프로필, 또는 시클로프로필이거나,
또는
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4N-(R113)-호모피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 또는 테트라졸-1-일이고,
R113이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 1-2C-알킬카르보닐, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
여기서 상기 Het가 불소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
R5가 메틸, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
특히,
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
더욱 특히,
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
더더욱 특히,
R5가 염소, 브롬, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 특히 6-위치에 결합하는
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
언급할 만한 본 발명의 측면 B의 실시양태 B1에 따른 화합물은
R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112, 불소, 염소, 또는 브롬이고,
R111이 수소이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 에틸이거나,
또는
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 또는 4N-(R113)-호모피페라진-1-일이고,
R113이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 아세틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
여기서 상기 Het가 불소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있거나,
또는
Het가 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
특히,
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
더욱 특히,
R5가 염소, 브롬, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
더욱 언급할 만한 본 발명의 측면 B의 실시양태 B1에 따른 화합물은
R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R112가 에틸이거나,
또는
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-플루오로-피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, (S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일, (R)-3-플루오로-피롤리딘 -1-일, 3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일, 3-플루오로-아제티딘-1-일, 또는 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일이고,
R113이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 아세틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이거나,
또는
Het가 피라졸-1-일, 또는 이미다졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하고;
더욱 구체적인 개별 실시양태에서,
R5가 염소이고,
또다른 더욱 구체적인 개별 실시양태에서,
R5가 메톡시이고,
또다른 더욱 구체적인 개별 실시양태에서,
R5가 에톡시이고,
또다른 더욱 구체적인 개별 실시양태에서,
R5가 디플루오로메톡시인
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
특히 언급할 만한 본 발명의 측면 B의 실시양태 B1에 따른 화합물은
R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 에틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 이소프로필이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 이소부틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 시클로프로필이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 시클로부틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 시클로프로필메틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 에틸이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 이소프로필이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 에틸이고,
R112가 에틸이거나,
또는
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-아세틸-피페라진-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-플루오로-피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, (S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일, (R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일, 3-플루오로-아제티딘-1-일, 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일, 또는 이미다졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
특히,
R5가 염소, 브롬, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하고;
더욱 구체적인 개별 실시양태에서,
R5가 염소이고,
또다른 더욱 구체적인 개별 실시양태에서,
R5가 메톡시이고,
또다른 더욱 구체적인 개별 실시양태에서,
R5가 에톡시이고,
또다른 더욱 구체적인 개별 실시양태에서,
R5가 디플루오로메톡시인
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
더욱 특히 언급할 만한 본 발명의 측면 B의 실시양태 B1에 따른 화합물은
R1이 2-(R11)-에틸이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 에틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 이소프로필이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 이소부틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 시클로프로필이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 시클로부틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 시클로프로필메틸이고,
R112가 수소이거나,
또는
R111이 메틸이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 에틸이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R111이 이소프로필이고,
R112가 메틸이거나,
또는
R2 및 R3이 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 HetB를 형성하고,
HetB가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-아세틸-피페라진-1-일, 또는 3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
특히,
R5가 염소, 브롬, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하고;
더욱 구체적인 개별 실시양태에서,
R5가 염소이고,
또다른 더욱 구체적인 개별 실시양태에서,
R5가 메톡시이고,
또다른 더욱 구체적인 개별 실시양태에서,
R5가 에톡시이고,
또다른 더욱 구체적인 개별 실시양태에서,
R5가 디플루오로메톡시인
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
언급할 만한 본 발명의 측면 C에 따른 화합물은
R1이 1-4C-알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 또는 R11로 치환된 2-4C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소, 1-4C-알킬, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
R112가 수소, 1-4C-알킬, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, S-옥소-티오모르폴린-4-일, S,S-디옥소-티오-모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R113이 1-4C-알킬, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 1-4C-알킬, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
R5가 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 히드록시-2-4C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,
R6이 수소인
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 입체이성질체 및 입체이성질체의 염이다.
더욱 언급할 만한 본 발명의 측면 C에 따른 화합물은
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 또는 R11로 치환된 2-4C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
R112가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R113이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
R5가 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐-1-2C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-3C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬-1-2C-알콕시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 6-위치에 결합하는
화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 입체이성질체 및 입체이성질체의 염이다.
특히 언급할 만한 본 발명의 측면 C에 따른 화합물은
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 또는 R11로 치환된 2-4C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
R112가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프 로필메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R113이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
R5가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
더욱 특히 언급할 만한 본 발명의 측면 C에 따른 화합물은
R1이 메틸, 에틸, R11로 치환된 에틸, R11로 치환된 프로필, 또는 R11로 치 환된 부틸이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R112가 수소, 메틸 또는 에틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R113이 메틸이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
R5가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 특히 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
더더욱 특히 언급할 만한 본 발명의 측면 C에 따른 화합물은
R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 메틸이고,
R112가 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고,
R5가 메틸, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
본 발명의 측면 C의 한 실시양태 (실시양태 C1)에서, 강조할 수 있는 본 발명의 측면 C에 따른 화합물은
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 또는 R11로 치환된 2-4C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
R112가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R113이 메틸이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
R5가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C1에 따른 화합물은
R1이 메틸, 에틸, 또는 R11로 치환된 2-4C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소 또는 메틸이고,
R112가 수소 또는 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
R5가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 특히 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
더욱 언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C1에 따른 화합물은
R1이 메틸, R11로 치환된 에틸, R11로 치환된 프로필, 또는 R11로 치환된 부틸이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소 또는 메틸이고,
R112가 수소 또는 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
R5가 메틸, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필메톡시, 시클로프로필옥시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 특히 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
특히 언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C1에 따른 화합물은
R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 메틸이고,
R112가 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
R5가 메틸, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
더욱 특히 언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C1에 따른 화합물은
R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 메틸이고,
R112가 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 또는 이미다졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
R5가 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 또는 2-메톡시-에톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
본 발명의 측면 C의 또다른 실시양태 (실시양태 C2)에서, 강조할 수 있는 본 발명의 측면 B에 따른 화합물은
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 또는 R11로 치환된 2-4C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프 로필메틸이고,
R112가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R113이 메틸이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 에틸이고,
R5가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C2에 따른 화합물은
R1이 메틸, 에틸, 또는 R11로 치환된 2-4C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소 또는 메틸이고,
R112가 수소 또는 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 에틸이고,
R5가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 특히 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
더욱 언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C2에 따른 화합물은
R1이 메틸, R11로 치환된 에틸, R11로 치환된 프로필, 또는 R11로 치환된 부틸이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소 또는 메틸이고,
R112가 수소 또는 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 에틸이고,
R5가 메틸, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필메톡시, 시클로프로필옥시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 특히 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
특히 언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C2에 따른 화합물은
R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 메틸이고,
R112가 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 에틸이고,
R5가 메틸, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
더욱 특히 언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C2에 따른 화합물은
R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 메틸이고,
R112가 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het 를 형성하고,
Het가 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 또는 이미다졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 에틸이고,
R5가 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 또는 2-메톡시-에톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
본 발명의 측면 C의 또다른 실시양태 (실시양태 C3)에서, 강조할 수 있는 본 발명의 측면 B에 따른 화합물은
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 또는 R11로 치환된 2-4C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
R112가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het 를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R113이 메틸이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 이소프로필이고,
R5가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C3에 따른 화합물은
R1이 메틸, 에틸, 또는 R11로 치환된 2-4C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소 또는 메틸이고,
R112가 수소 또는 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het 를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 이소프로필이고,
R5가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 특히 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
더욱 언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C3에 따른 화합물은
R1이 메틸, R11로 치환된 에틸, R11로 치환된 프로필, 또는 R11로 치환된 부틸이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소 또는 메틸이고,
R112가 수소 또는 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het 를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 이소프로필이고,
R5가 메틸, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필메톡시, 시클로프로필옥시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 특히 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
특히 언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C3에 따른 화합물은
R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 메틸이고,
R112가 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1- 일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 이소프로필이고,
R5가 메틸, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
더욱 특히 언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C3에 따른 화합물은
R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 메틸이고,
R112가 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 또는 이미다졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 이소프로필이고,
R5가 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 또는 2-메톡시-에톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
본 발명의 측면 C의 또다른 실시양태 (실시양태 C4)에서, 강조할 수 있는 본 발명의 측면 B에 따른 화합물은
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 또는 R11로 치환된 2-4C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
R112가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R113이 메틸이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 시클로프로필이고,
R5가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C4에 따른 화합물은
R1이 메틸, 에틸, 또는 R11로 치환된 2-4C-알킬이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소 또는 메틸이고,
R112가 수소 또는 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 시클로프로필이고,
R5가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 특히 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
더욱 언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C4에 따른 화합물은
R1이 메틸, R11로 치환된 에틸, R11로 치환된 프로필, 또는 R11로 치환된 부틸이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 수소 또는 메틸이고,
R112가 수소 또는 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 시클로프로필이고,
R5가 메틸, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필메톡시, 시클로프로필옥시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 5-, 7- 또는 특히 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
특히 언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C4에 따른 화합물은
R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 메틸이고,
R112가 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 시클로프로필이고,
R5가 메틸, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
더욱 특히 언급할 만한 본 발명의 측면 C의 실시양태 C4에 따른 화합물은
R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
R11이 -N(R111)R112이고,
R111이 메틸이고,
R112가 메틸이거나,
R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
Het가 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 또는 이미다졸-1-일이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 시클로프로필이고,
R5가 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 또는 2-메톡시-에톡시이고,
R6이 수소이고,
여기서 R5가 골격의 6-위치에 결합하는
화학식 I*의 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
본 발명에 따른 화합물에서 특정 관심사는 하기 특정 실시양태 중 하나 또는 가능하다면 여러개의 조합에 의해 (본 발명의 범위 내에) 포함되는 화학식 I의 화합물을 의미한다:
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태 (실시양태 1)는
R1이 메틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태 (실시양태 2)는
R1이 에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태 (실시양태 3)는
R1이 2-(R11)-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태 (실시양태 4)는
R1이 3-(R11)-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태 (실시양태 5)는
R1이 4-(R11)-부틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 6)는
R1이 2-디메틸아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 7)는
R1이 2-(N-에틸-N-메틸-아미노)-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 8)는
R1이 2-(N-이소프로필-N-메틸-아미노)-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 9)는
R1이 2-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아미노]-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 10)는
R1이 2-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-아미노]-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 11)는
R1이 2-(N-알릴-N-메틸-아미노)-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 12)는
R1이 2-(N-메틸-N-프로파르길아미노)-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 13)는
R1이 2-[N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-아미노]-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 14)는
R1이 2-[N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노]-에틸인 화학식 I의 화합물 을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 15)는
R1이 2-디에틸아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 16)는
R1이 2-메틸아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 17)는
R1이 2-에틸아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 18)는
R1이 2-이소프로필아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 19)는
R1이 2-이소부틸아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 20)는
R1이 2-시클로프로필아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 21)는
R1이 2-시클로부틸아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 22)는
R1이 2-(시클로프로필메틸)아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 23)는
R1이 2-모르폴린-4-일-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 24)는
R1이 2-피롤리딘-1-일-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 25)는
R1이 2-아제티딘-1-일-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 26)는
R1이 2-피페리딘-1-일-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 27)는
R1이 2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 28)는
R1이 2-호모피페리딘-1-일-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 29)는
R1이 2-(2,5-디히드로피롤-1-일)-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 30)는
R1이 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 31)는
R1이 2-이미다졸-1-일-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 32)는
R1이 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 33)는
R1이 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 34)는
R1이 2-아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 35)는
R1이 2-[(2-히드록시에틸)-아미노]-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 36)는
R1이 2-[(2-메톡시에틸)-아미노]-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 37)는
R1이 2-tert부틸아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 38)는
R1이 2-알릴아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 39)는
R1이 2-프로파르길아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 40)는
R1이 2-[(1-메틸프로파르길)-아미노]-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 41)는
R1이 2-[(2,2-디플루오로에틸)-아미노]-에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 42)는
R1이 3-디메틸아미노-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 43)는
R1이 3-에틸아미노-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 44)는
R1이 3-이미다졸-1-일-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 45)는
R1이 3-(N-에틸-N-메틸-아미노)-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 46)는
R1이 3-(N-이소프로필-N-메틸-아미노)-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 47)는
R1이 3-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아미노]-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 48)는
R1이 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-아미노]-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 49)는
R1이 3-(N-알릴-N-메틸-아미노)-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 50)는
R1이 3-(N-메틸-N-프로파르길아미노)-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 51)는
R1이 3-[N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-아미노]-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 52)는
R1이 3-[N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노]-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 53)는
R1이 3-디에틸아미노-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 54)는
R1이 3-메틸아미노-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 55)는
R1이 3-이소프로필아미노-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 56)는
R1이 3-이소부틸아미노-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 57)는
R1이 3-시클로프로필아미노-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 58)는
R1이 3-시클로부틸아미노-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 59)는
R1이 3-(시클로프로필메틸)아미노-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 60)는
R1이 3-모르폴린-4-일-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 61)는
R1이 3-피롤리딘-1-일-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 62)는
R1이 3-아제티딘-1-일-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 63)는
R1이 3-피페리딘-1-일-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 64)는
R1이 3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한 다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 65)는
R1이 3-호모피페리딘-1-일-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 66)는
R1이 3-(2,5-디히드로피롤-1-일)-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 67)는
R1이 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 68)는
R1이 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 69)는
R1이 3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 70)는
R1이 3-아미노-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 71)는
R1이 3-[(2-히드록시에틸)-아미노]-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 72)는
R1이 3-[(2-메톡시에틸)-아미노]-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 73)는
R1이 3-tert부틸아미노-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 74)는
R1이 3-알릴아미노-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 75)는
R1이 3-프로파르길아미노-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 76)는
R1이 3-[(1-메틸프로파르길)-아미노]-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 77)는
R1이 3-[(2,2-디플루오로에틸)-아미노]-프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 78)는
R1이 4-디메틸아미노-부틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 79)는
R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 80)는
R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 81)는
R2 및 R3이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 82)는
R4가 메틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 83)는
R4가 에틸인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 84)는
R4가 이소프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 85)는
R4가 시클로프로필인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 86)는
R5 및 R6 중 어느 것도 골격의 8-위치에 결합하지 않은 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 87)는
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 88)는
R5가 골격의 5-, 6- 또는 7-위치에 결합하고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 89)는
R5가 골격의 6-위치에 결합하고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 90)는
R6이 불소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 91)는
R5가 골격의 6-위치에 결합하고,
R6이 골격의 5- 또는 특히 7-위치에 결합하고, 불소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 92)는
R5가 브롬이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 93)는
R5가 불소이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 94)는
R5가 메틸이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 95)는
R5가 메톡시이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 96)는
R5가 에톡시이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 97)는
R5가 염소이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 98)는
R5가 시클로프로필메톡시이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 99)는
R5가 2-메톡시에톡시이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 100)는
R5가 트리플루오로메틸이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 101)는
R5가 트리플루오로메톡시이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 102)는
R5가 디플루오로메톡시이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 103)는
R5가 시클로프로필옥시이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 104)는
R5가 골격의 6-위치에 결합하고, 메틸, 트리플루오로메틸, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 105)는
R5가 골격의 6-위치에 결합하고, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 106) 는
R5가 골격의 6-위치에 결합하고, 염소, 브롬, 메톡시 또는 에톡시이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 107)는
R5가 골격의 6-위치에 결합하고, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 108)는
R5가 골격의 6-위치에 결합하고, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 골격의 5-위치에 결합하고, 불소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 109)는
R5가 골격의 6-위치에 결합하고, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R6이 골격의 7-위치에 결합하고, 불소인 화학식 I의 화합물을 의미한 다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 110)는
R5가 골격의 6-위치에 결합하고, 메톡시이고,
R6이 골격의 5-위치에 결합하고, 불소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 111)는
R5가 골격의 6-위치에 결합하고, 메톡시이고,
R6이 골격의 7-위치에 결합하고, 불소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 112)는
R5가 골격의 6-위치에 결합하고, 염소이고,
R6이 골격의 7-위치에 결합하고, 불소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 113)는 상기 나타내는 바와 같은 화학식 I*의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 114)는 R2 및 R3이 둘 다 수소인 하기 나타내는 바와 같은 화학식 Ia*의 화합물을 의미 한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 115)는 R2 및 R3이 둘 다 수소이고, R1 및 R5가 하기 제시된 표 1에 나타낸 1.1 내지 1.891 중 어느 하나의 의미를 갖는 화학식 I*의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 특정 실시양태 (실시양태 116)는 R2 및 R3이 둘 다 수소이고, R1 및 R5가 하기 제시된 표 1에 나타낸 1.1 내지 1.891 중 어느 하나의 의미를 갖는 화학식 Ia*의 화합물을 의미한다.
상기 언급된 특정 실시양태 3 내지 5 중에서, 실시양태 3 및 4가 강조될 수 있고, 실시양태 3이 특히 강조될 수 있다.
상기 언급된 특정 실시양태 79 내지 81 중에서, 실시양태 81이 강조될 수 있다.
상기 언급된 특정 실시양태 82 내지 85 중에서, 실시양태 82 및 83이 강조될 수 있고, 실시양태 82가 특히 강조될 수 있다.
상기 언급된 특정 실시양태 86 내지 89 중에서, 실시양태 89가 강조될 수 있다.
상기 언급된 특정 실시양태 90 내지 91 중에서, 실시양태 91이 강조될 수 있다.
상기 언급된 특정 실시양태 92 내지 103 중에서, 실시양태 92, 93, 95, 96, 97, 101 및 102가 강조될 수 있고, 실시양태 92, 95, 96, 97 및 102가 특히 강조될 수 있다.
상기 언급된 특정 실시양태 104 내지 107 중에서, 실시양태 105 내지 107이 강조될 수 있다.
상기 언급된 특정 실시양태 108 내지 109 중에서, 실시양태 109가 강조될 수 있고, 특정 실시양태 110 내지 112 중에서, 실시양태 111 및 112가 강조될 수 있다.
본 발명은 상기 정의된 특정 실시양태의 임의의 또는 모든 가능한 조합 및 하위세트를 포함함을 이해해야 한다.
본 발명에 따른 예시 화합물로서, 하기 화학식 Ia*의 화합물 및 그의 염이 하기 제시된 표 1에서의 R1 및 R5에 대한 치환기 의미에 의해 언급될 수 있다.
<화학식 Ia*>
Figure 112008059485081-PCT00007
상기 식에서,
R2 및 R3은 둘 다 수소이고,
R4는 메틸이다.
본 발명에 따른 추가의 예시 화합물로서, R2 및 R3이 둘 다 수소이고, R4가 에틸인 화학식 Ia*의 화합물 및 그의 염이 하기 제시된 표 1에서의 R1 및 R5에 대한 치환기 의미에 의해 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 추가의 예시 화합물로서, R2 및 R3이 둘 다 수소이고, R4가 이소프로필인 화학식 Ia*의 화합물 및 그의 염이 하기 제시된 표 1에서의 R1 및 R5에 대한 치환기 의미에 의해 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 추가의 예시 화합물로서, R2 및 R3이 둘 다 수소이고, R4가 시클로프로필인 화학식 Ia*의 화합물 및 그의 염이 하기 제시된 표 1에서의 R1 및 R5에 대한 치환기 의미에 의해 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 다른 예시 화합물로서, 하기 화학식 Ib*의 화합물 및 그의 염이 하기 제시된 표 1에서의 R1 및 R5에 대한 치환기 의미에 의해 언급될 수 있다.
<화학식 Ib*>
Figure 112008059485081-PCT00008
상기 식에서,
R2 및 R3은 둘 다 수소이고,
R4는 메틸이다.
본 발명에 따른 다른 예시 화합물로서, 하기 화학식 Ic*의 화합물 및 그의 염이 하기 제시된 표 1에서의 R1 및 R5에 대한 치환기 의미에 의해 언급될 수 있다.
<화학식 Ic*>
Figure 112008059485081-PCT00009
상기 식에서,
R2 및 R3은 둘 다 수소이고,
R4는 메틸이다.
상기 화학식 Ia*, Ib* 및 Ic*의 화합물 중에서, 각각 R4가 메틸인 화학식 Ia*, Ib* 및 Ic*의 화합물이 강조될 수 있다.
상기 화학식 Ia*, Ib* 및 Ic*의 화합물 중에서, 각각 R4가 메틸인 화학식 Ia* 및 Ic*의 화합물이 특히 강조될 수 있다.
상기 화학식 Ia*, Ib* 및 Ic*의 화합물 중에서, R4가 메틸인 화학식 Ia*의 화합물이 더욱 특히 강조될 수 있다.
Figure 112008059485081-PCT00010
Figure 112008059485081-PCT00011
Figure 112008059485081-PCT00012
Figure 112008059485081-PCT00013
Figure 112008059485081-PCT00014
Figure 112008059485081-PCT00015
Figure 112008059485081-PCT00016
Figure 112008059485081-PCT00017
Figure 112008059485081-PCT00018
Figure 112008059485081-PCT00019
Figure 112008059485081-PCT00020
Figure 112008059485081-PCT00021
Figure 112008059485081-PCT00022
Figure 112008059485081-PCT00023
Figure 112008059485081-PCT00024
Figure 112008059485081-PCT00025
Figure 112008059485081-PCT00026
Figure 112008059485081-PCT00027
Figure 112008059485081-PCT00028
Figure 112008059485081-PCT00029
Figure 112008059485081-PCT00030
Figure 112008059485081-PCT00031
Figure 112008059485081-PCT00032
Figure 112008059485081-PCT00033
Figure 112008059485081-PCT00034
Figure 112008059485081-PCT00035
Figure 112008059485081-PCT00036
Figure 112008059485081-PCT00037
Figure 112008059485081-PCT00038
Figure 112008059485081-PCT00039
본 발명에 따른 예시 화합물은 하기에서 선택된 임의의 화합물 및 그의 염을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
1. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
2. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
3. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
4. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
5. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
6. (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
7. (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
8. (3aS,10R)-6-브로모-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
9. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
10. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
11. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
12. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
13. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
14. (3aS,10R)-2-(4-디메틸아미노-부틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
15. (3aS,10R)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
16. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-디메틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
17. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
18. (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
19. (3aS,10R)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
20. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이미다졸-1-일-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
21. (3aS,10R)-6-시클로프로필메톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
22. (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
23. (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
24. (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
25. (3aS,10R)-2-(2-아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
26. (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
27. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
28. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
29. (3aS,10R)-2-(2-아제티딘-1-일-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
30. (3aS,10R)-2-(2-아미노-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
31. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
32. (3aS,10R)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
33. (3aS,10R)-2-(2-아제티딘-1-일-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
34. (3aS,10R)-2-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
35. (3aS,10R)-2-(2-에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
36. (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
37. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
38. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
39. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
40. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
41. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
42. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
43. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
44. (3aS,10R)-2-(2-아제티딘-1-일-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
45. (3aS,10R)-2-(2-아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
46. (3aS,10R)-2-(2-아제티딘-1-일-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
47. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
48. (3aS,10R)-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
49. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
50. (3aS,10R)-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
51. (3aS,10R)-2-(3-에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
52. (3aS,10R)-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 및
53. (3aS,10R)-2-(2-시클로프로필아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온.
본 발명에 따른 다른 예시 화합물은 하기에서 선택된 임의의 화합물 및 그의 염을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
54. (3aS,10R)-6-브로모-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
55. (3aS,10R)-2-(3-클로로-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
56. (3aS,10R)-2-(3-클로로-프로필)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
57. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-클로로-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
58. (3aS,10R)-6-브로모-2-(3-클로로-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
59. (3aS,10R)-2-(3-클로로-프로필)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
60. (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
61. (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
62. (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
63. (3aS,10R)-2-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
64. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
65. (3aS,10R)-2-(3-클로로-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
66. (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-6-히드록시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
67. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소프로필아미노-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
68. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
69. (3aS,10R)-2-(2-디에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
70. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
71. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
72. (3aS,10R)-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
73. (3aS,10R)-2-[2-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
74. (3aS,10R)-2-(2-아제판-1-일-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
75. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
76. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
77. (3aS,10R)-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
78. (3aS,10R)-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
79. (3aS,10R)-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
80. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
81. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
82. (3aS,10R)-2-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
83. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
84. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
85. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-프로프-2-이닐아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
86. (3aS,10R)-2-(3-시클로부틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
87. (3aS,10R)-2-(3-아제티딘-1-일-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
88. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
89. (3aS,10R)-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
90. (3aS,10R)-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
91. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
92. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소부틸아미노-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
93. (3aS,10R)-2-(3-시클로프로필아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
94. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
95. (3aS,10R)-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
96. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
97. (3aS,10R)-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
98. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
99. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
100. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
101. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
102. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-시클로프로필아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
103. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
104. (3aS,10R)-2-(2-아제판-1-일-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
105. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
106. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
107. (3aS,10R)-2-(3-디에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
108. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
109. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
110. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-디에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
111. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
112. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
113. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
114. (3aS,10R)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
115. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
116. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
117. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
118. (3aS,10R)-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
119. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
120. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
121. (3aS,10R)-6-클로로-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
122. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
123. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
124. (3aS,10R)-6-클로로-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
125. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
126. (3aS,10R)-6-클로로-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
127. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-프로프-2-이닐아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
128. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
129. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
130. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
131. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
132. (3aS,10R)-6-클로로-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
133. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
134. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
135. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소부틸아미노-프로필)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
136. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-((R 및 S)1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
137. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-디에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
138. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-시클로부틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
139. (3aS,10R)-2-(3-알릴아미노-프로필)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
140. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
141. (3aS,10R)-2-(3-아제티딘-1-일-프로필)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
142. (3aS,10R)-2-[3-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
143. (3aS,10R)-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
144. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
145. (3aS,10R)-2-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
146. (3aS,10R)-2-(3-알릴아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
147. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-프로프-2-이닐아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
148. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
149. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
150. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
151. (3aS,10R)-2-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
152. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
153. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
154. (3aS,10R)-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
155. (3aS,10R)-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
156. (3aS,10R)-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
157. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
158. (3aS,10R)-6-에톡시-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
159. (3aS,10R)-6-에톡시-2-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
160. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
161. (3aS,10R)-2-(2-시클로프로필아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
162. (3aS,10R)-2-(2-디에틸아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
163. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
164. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
165. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
166. (3aS,10R)-2-(2-아제판-1-일-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
167. (3aS,10R)-2-(3-tert-부틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
168. (3aS,10R)-6-클로로-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
169. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
170. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
171. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
172. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
173. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
174. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
175. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
176. (3aS,10R)-2-(3-디에틸아미노-프로필)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
177. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
178. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
179. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
180. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
181. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
182. (3aS,10R)-2-(3-tert-부틸아미노-프로필)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
183. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
184. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
185. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
186. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
187. (3aS,10R)-6-에톡시-2-(3-에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
188. (3aS,10R)-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
189. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
190. (3aS,10R)-2-(3-시클로프로필아미노-프로필)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
191. (3aS,10R)-2-(3-알릴아미노-프로필)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
192. (3aS,10R)-6-에톡시-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
193. (3aS,10R)-6-에톡시-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
194. (3aS,10R)-6-에톡시-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
195. (3aS,10R)-6-에톡시-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
196. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
197. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
198. (3aS,10R)-2-(3-아제티딘-1-일-프로필)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
199. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소부틸아미노-프로필)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
200. (3aS,10R)-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
201. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
202. (3aS,10R)-2-(3-시클로프로필아미노-프로필)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
203. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
204. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-(3-에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
205. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
206. (3aS,10R)-2-(3-알릴아미노-프로필)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
207. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
208. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
209. (3aS,10R)-2-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
210. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
211. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
212. (3aS,10R)-6-브로모-2-(3-에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
213. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소부틸아미노-프로필)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
214. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
215. (3aS,10R)-6-브로모-2-(3-시클로프로필아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
216. (3aS,10R)-6-브로모-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
217. (3aS,10R)-6-브로모-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
218. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
219. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
220. (3aS,10R)-2-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
221. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
222. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-프로필]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
223. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
224. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
225. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-프로프-2-이닐아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
226. (3aS,10R)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
227. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
228. (3aS,10R)-6-브로모-2-(3-디에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
229. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
230. (3aS,10R)-6-브로모-2-(3-디메틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
231. (3aS,10R)-6-브로모-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
232. (3aS,10R)-6-브로모-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
233. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
234. (3aS,10R)-6-브로모-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
235. (3aS,10R)-6-브로모-2-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
236. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
237. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
238. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
239. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
240. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
241. (3aS,10R)-2-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
242. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
243. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
244. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
245. (3aS,10R)-7-플루오로-2-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
246. (3aS,10R)-7-플루오로-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
247. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
248. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
249. (3aS,10R)-2-(2-에틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
250. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
251. (3aS,10R)-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
252. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
253. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
254. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
255. (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
256. (3aS,10R)-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
257. (3aS,10R)-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
258. (3aS,10R)-2-(2-디에틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
259. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
260. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
261. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
262. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
263. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
264. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
265. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
266. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
267. (3aS,10R)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
268. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
269. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
270. (3aS,10R)-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
271. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
272. (3aS,10R)-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
273. (3aS,10R)-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
274. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
275. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
276. (3aS,10R)-2-(2-디에틸아미노-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
277. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
278. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
279. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
280. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
281. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
282. (3aS,10R)-2-(2-아제판-1-일-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
283. (3aS,10R)-2-(2-아미노-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
284. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-(2-에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
285. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
286. (3aS,10R)-2-(2-시클로프로필아미노-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
287. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-프로프-2-이닐아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
288. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
289. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
290. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
291. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
292. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
293. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
294. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
295. (3aS,10R)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
296. (3aS,10R)-6-에톡시-2-(2-에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
297. (3aS,10R)-6-에톡시-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
298. (3aS,10R)-6-에톡시-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
299. (3aS,10R)-6-에톡시-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
300. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
301. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
302. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
303. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
304. (3aS,10R)-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
305. (3aS,10R)-7-플루오로-2-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
306. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
307. (3aS,10R)-2-(3-시클로프로필아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
308. (3aS,10R)-2-(3-tert-부틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
309. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-프로프-2-이닐아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
310. (3aS,10R)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
311. (3aS,10R)-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
312. (3aS,10R)-7-플루오로-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
313. (3aS,10R)-2-(3-디에틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
314. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
315. (3aS,10R)-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
316. (3aS,10R)-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
317. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
318. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
319. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
320. (3aS,10R)-2-(3-아제티딘-1-일-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
321. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
322. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
323. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
324. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
325. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
326. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
327. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
328. (3aS,10R)-2-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
329. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
330. (3aS,10R)-2-(3-에틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
331. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소프로필아미노-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
332. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소부틸아미노-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
333. (3aS,10R)-2-(3-시클로부틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
334. (3aS,10R)-2-(3-알릴아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
335. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-디메틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
336. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-디에틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
337. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
338. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-에틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
339. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
340. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
341. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
342. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-2-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
343. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
344. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
345. (3aS,10R)-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
346. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
347. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
348. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
349. (3aS,10R)-6-클로로-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
350. (3aS,10R)-6-클로로-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
351. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
352. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
353. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
354. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
355. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
356. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
357. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
358. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
359. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
360. (3aS,10R)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
361. (3aS,10R)-2-(2-아제판-1-일-에틸)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
362. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
363. (3aS,10R)-2-(3-알릴아미노-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
364. (3aS,10R)-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
365. (3aS,10R)-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
366. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
367. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
368. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
369. (3aS,10R)-6-브로모-2-(3-시클로부틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
370. (3aS,10R)-6-브로모-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
371. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
372. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
373. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
374. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
375. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
376. (3aS,10R)-6-브로모-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
377. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
378. (3aS,10R)-6-브로모-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
379. (3aS,10R)-6-브로모-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
380. (3aS,10R)-6-브로모-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
381. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
382. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
383. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
384. (3aS,10R)-6-브로모-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
385. (3aS,10R)-6-브로모-2-(2-디에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
386. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
387. (3aS,10R)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
388. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
389. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
390. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
391. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
392. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소프로필아미노-프로필)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
393. (3aS,10R)-6-브로모-2-(2-에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
394. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
395. (3aS,10R)-6-브로모-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
396. (3aS,10R)-2-(2-아제판-1-일-에틸)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
397. (3aS,10R)-6-클로로-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
398. (3aS,10R)-2-(2-아제판-1-일-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
399. (3aS,10R)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
400. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
401. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
402. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
403. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
404. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-에틸]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
405. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
406. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
407. (3aS,10R)-2-(2-에틸아미노-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
408. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
409. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
410. (3aS,10R)-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
411. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-에틸]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
412. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
413. (3aS,10R)-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
414. (3aS,10R)-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
415. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
416. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-프로프-2-이닐아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
417. (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
418. (3aS,10R)-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
419. (3aS,10R)-5-플루오로-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
420. (3aS,10R)-2-(2-디에틸아미노-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
421. (3aS,10R)-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
422. (3aS,10R)-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
423. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
424. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
425. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
426. (3aS,10R)-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
427. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
428. (3aS,10R)-2-(3-에틸아미노-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
429. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소프로필아미노-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
430. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소부틸아미노-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
431. (3aS,10R)-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
432. (3aS,10R)-5-플루오로-2-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
433. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
434. (3aS,10R)-2-(3-시클로프로필아미노-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
435. (3aS,10R)-2-(3-시클로부틸아미노-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
436. (3aS,10R)-2-(3-tert-부틸아미노-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
437. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-프로프-2-이닐아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
438. (3aS,10R)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
439. (3aS,10R)-5-플루오로-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
440. (3aS,10R)-2-(3-디에틸아미노-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
441. (3aS,10R)-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
442. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
443. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
444. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
445. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
446. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
447. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-프로필]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
448. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
449. (3aS,10R)-2-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
450. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
451. (3aS,10R)-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
452. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
453. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
454. (3aS,10R)-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
455. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
456. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
457. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-에틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
458. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소프로필아미노-프로필)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
459. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소부틸아미노-프로필)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
460. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
461. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-2-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
462. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
463. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-시클로부틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
464. (3aS,10R)-2-(3-tert-부틸아미노-프로필)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
465. (3aS,10R)-2-(3-알릴아미노-프로필)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
466. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-프로프-2-이닐아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
467. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
468. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
469. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-디에틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
470. (3aS,10R)-6-클로로-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
471. (3aS,10R)-6-클로로-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
472. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
473. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
474. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
475. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
476. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
477. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
478. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
479. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
480. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
481. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
482. (3aS,10R)-2-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
483. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
484. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
485. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
486. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
487. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
488. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
489. (3aS,10R)-2-(3-tert-부틸아미노-프로필)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 및
490. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들면 하기 예시적으로 기재된 바와 같이 그리고 하기 상술된 반응 단계에 따라, 또는 특히 하기 실시예에 예로써 기재된 방식으로, 또는 당업자에게 공지된 제조 절차 또는 합성 전략에 따라 유사하거나 비슷하게 제조할 수 있다.
하기 반응식 1에 요약된 합성 경로에 나타난 바와 같이, R4, R5 및 R6이 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 IV의 에스테르 화합물 (특히, 화학식 IV의 에틸 에스테르 또는 특히 메틸 에스테르)을 R2 및 R3이 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 III의 벤즈알데히드와 픽테트-스펭글러(Pictet-Spengler) 반응으로 축합 및 고리화시켜 상응하는 화학식 IIa 및/또는 IIb의 화합물을 대부분 혼합물로서 수득한다. 상기 픽테트-스펭글러 반응은 당업자에게 공지된 바와 같이 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 유리하게는 촉매 또는 프로모터로서 적합한 산 (예를 들면 트리플루오로아세트산)의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 특히 디클로로메탄 중에서 승온 또는 실온에서 수행할 수 있다.
R이 메틸 또는 에틸이고, R4, R5 및 R6이 상기 제시된 의미를 갖는 화학식 IV의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법과 유사하거나 비슷하게 제조할 수 있거나 하기 기재하는 바와 같이 입수가능하다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방식으로, 예를 들면, 예컨대 히드록시메틸화 및 그 후 알데히드로의 산화를 통한 적절한 방향족 화합물의 포르밀화, 또는 적절한 벤조산 유도체의 알데히드로의 환원으로 수득할 수 있다.
Figure 112008059485081-PCT00040
화학식 IV의 화합물은 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물로서 상기 언급된 픽테트-스펭글러 반응에 이용될 수 있다. 그에 따라, 수득된 혼합물은 화학식 IIa 및 IIb의 화합물을 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체적 라세미체로서 함유할 수 있다.
상기 혼합물은 임의로 그 자체로 당업자에게 익숙한 방식으로 분리할 수 있고, 예를 들면, 화학식 IIa 및 IIb의 부분입체이성질체 화합물은 예컨대 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
적절하다면, 상기 혼합물은 또한 부분입체이성질체의 추가 분리 없이 다음 단계에 사용할 수 있다. 그 후, 수반되는 단계 중 한 단계 후에 부분입체이성질체의 분리를 수행할 수 있다.
화학식 IV의 화합물을 라세미체 혼합물로서 상기 언급된 픽테트-스펭글러 반응에 사용하는 경우, 하기 화학식 IIa' 및 IIb'의 거울상이성질체 화합물을 포함하는 라세미체는 상기 반응으로부터 우선적으로 또는 과량으로 수득될 수 있다.
Figure 112008059485081-PCT00041
화학식 IV의 화합물의 적절한 순수한 거울상이성질체로부터 출발하여, 상응하는 화학식 IIa' 또는 화학식 IIb' (출발 화학식 IV의 화합물의 배위에 따라)의 화합물을 우선적으로 수득할 수 있다. 따라서, 예를 들면 (S)-α-메틸트립토판 메틸 에스테르 유도체 [즉, (S)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 유도체]를 상기 언급된 픽테트-스펭글러 반응에 사용하는 경우, 상응하는 화학식 IIa'의 화합물을 우선적으로 수득한다.
화학식 IIa' 및 IIb'의 화합물은 그 자체로 당업자에게 익숙한 방식으로, 예컨대 컬럼 크로마토그래피로 부분입체이성질체 화합물로부터 분리될 수 있다. 유사하게, 화학식 IIa'의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들면 키랄 지지 물질상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 (예컨대 하기 실시예에 예로써 기재된 방법으로 또는 그와 유사하거나 비슷하게), 또는 광학 활성 산 (예를 들면 본원의 하기에 언급된 것)을 이용한 라세미체 화합물의 부분입체이성질체 염 형성에 의해 화학식 IIb'의 거울상이성질체 화합물로부터 분리될 수 있다.
예를 들면 거울상이성질체적으로 순수한 형태이거나 라세미체 혼합물로서 또는 상기 픽테트-스펭글러 반응에서 공동생성된 상응하는 부분입체이성질체와 함께 존재하는 화학식 IIa' 또는 IIb'의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같은 히단토인 합성에서 화학식 R1-N=C=O의 이소시아네이트 또는 상응하는 활성화된 카르밤산 에스테르, 예를 들어 N-히드록시숙신이미드-활성화된 우레탄, 예컨대 H3C-NH-C(O)-OR (여기서 R은 1N-숙신이미딜임)과 반응시켜 상응하는 원하는 화학식 I* (화학식 IIa'의 화합물로부터) 또는 화학식 I*** (화학식 IIb'의 화합물로부터)의 히단토인을 수득할 수 있다. 상기 히단토인 합성은 당업계에 공지된 방식으로 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 예를 들면 마이크로파의 존재하에 수행할 수 있다.
Figure 112008059485081-PCT00042
R1이 상기 제시된 의미를 갖는 화학식 R1-N=C=O의 이소시아네이트는 공지되 어 있거나, 공지된 방법과 유사하거나 비슷하게 수득할 수 있다. 따라서, 예를 들면 R1이 -N(R111)R112로 치환된 2-7C-알킬인 화학식 R1-N=C=O의 화합물은 그 자체로 당업자에게 익숙한 방식으로 또는 하기 실시예에서 예로써 기재된 바와 같이 유사하게, R1이 브롬과 같은 적합한 이탈기로 치환된 2-7C-알킬인 화학식 R1-N=C=O의 화합물로부터 화학식 HN(R111)R112의 상응하는 아민과의 친핵성 치환 반응에 의해 수득할 수 있다. 따라서, 본 발명의 이소시아네이트는 예를 들면 문헌 [B. Akhlaghinia, Synthesis, 2005, 1955-1958]에 기재된 방법에 따라, 상응하는 알코올, 티올 또는 트리메틸실릴 에테르에서 출발하여 아세토니트릴 중 트리페닐포스핀/2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논/Bu4NOCN과의 반응에 의해, 이소시아네이트 염을 이용하는 치환 반응으로 수득할 수 있다. 따라서, 본 발명의 이소시아네이트는 당업계에 공지된 이소시아네이트 합성에 의해 상응하는 아민 화합물로부터 수득할 수 있다.
별법으로, 특히 R1이 메틸이 아닌 경우, 예를 들면 거울상이성질체적으로 순수한 형태이거나 라세미체 혼합물로서 또는 상기 픽테트-스펭글러 반응에서 공동생성된 상응하는 부분입체이성질체와 함께 존재하는 화학식 IIa' 또는 IIb'의 화합물은 반응식 3에 나타낸 바와 같은 상응하는 화학식 VIa' (화학식 IIa'의 화합물로부터) 또는 VIb' (화학식 IIb'의 화합물로부터)의 우레아 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 우레아 합성은 당업자에게 공지된 방식으로 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 예를 들면 반응식 4에 요약된 반응 단계에 따라 수행할 수 있다. 그 후, 화학식 VI의 화합물을 고리화하여 상응하는 원하는 화학식 I* (화학식 IIa'의 화합물로부터) 또는 I*** (화학식 IIb'의 화합물로부터)의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 고리화는 당업자에게 공지된 방식으로 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
Figure 112008059485081-PCT00043
화학식 I* 및 I***의 화합물은 그 자체로 당업자에게 익숙한 방식으로, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체 화합물로부터 분리할 수 있다. 화학식 I* 및 I***의 화합물을 라세미체 혼합물로서 수득하는 경우, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 당업계에 공지된 분리 기술, 예를 들면 상기 기재된 기술로 입수할 수 있다.
화학식 VIa' 또는 VIb'의 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 상응하는 화학식 IIa' 또는 IIb'의 화합물로부터 먼저 화학식 L-C(O)-X의 화합물 (여기서 X 및 L은 적합한 이탈기이며, 예를 들면 X는 염소이고 L은 4-니트로-페놀임)과 반응시킴으로써 상응하는 화학식 Va' 또는 Vb'의 화합물을 수득하고, 그 후 이를 화학식 R1-NH2 (여기서 R1은 상기 제시된 의미를 가짐)의 아민과 반응시켜 상응하는 화학식 VIa' 또는 VIb'의 화합물을 수득함으로써 수득할 수 있다. 상기 반응은 당업자에게 공지된 방식으로 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
Figure 112008059485081-PCT00044
R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기 제시된 의미를 갖고, R1이 X로 치환된 2-7C-알킬 (유리하게는 2-4C-알킬)이고, X가 적합한 이탈기, 예를 들면 염소 또는 브롬인 화학식 I의 화합물을, (필요하다면) 적절한 보호기로 일시적으로 보호시킬 수 있는 (예를 들면 유리 아미노 관능기를 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 보호기로 일시적으로 보호시킬 수 있음) 화학식 HN(R111)R112 (여기서 R111 및 R112는 상기 제시된 기를 나타냄)의 아민과 친핵성 치환 반응에서 반응시켜 R1이 -N(R111)R112로 치환된 2-7C-알킬인 상응하는 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 친핵성 치환 반응은 그 자체로 당업자에게 익숙한 방식으로 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 또는 그와 유사하거나 비슷하게, 예를 들면 적합한 용매 (예를 들면 아세토니트릴, 메탄올 또는 테트라히드로푸란 등) 중에서 임의로 적합한 염기의 존재하에 또는 임의로 마이크로파의 존재하에 과량의 화학식 HN(R111)R112의 아민을 이용하여 대기압 또는 승압에서 (예를 들면 밀봉된 용기에서) 실온에서, 승온에서 또는 사용된 용매(들)의 비등/환류 온도 또는 마이크로파 초가열된 비등 온도에서 수행할 수 있다.
R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기 제시된 의미를 갖고, R1이 X로 치환된 2-7C-알킬 (유리하게는 2-4C-알킬)이고, X가 적합한 이탈기, 예를 들면 염소 또는 브롬인 화학식 I의 화합물은 상응하는 화학식 R1-NCO의 이소시아네이트를 이용하여 본원에 기재된 바와 같은 히단토인 합성으로 수득할 수 있다. 보다 상세하게는, 상기 히단토인 합성은 적합한 용매 (예컨대 케톤, 예를 들면 2-브로모-에틸이소시아네이트를 사용하는 경우 예컨대 2-부타논 등) 중에서 바람직하게는 승온 또는 비등/환류 온도에서 수행한다.
R이 메틸 또는 에틸이고, R4, R5 및 R6이 상기 제시된 의미를 갖는 화학식 IV의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 그리고 하기 실시예에서 예로써 기재된 바와 같이 또는 그와 유사하거나 비슷하게 입수가능하다.
R5 및 R6이 상기 언급한 의미를 갖는 화학식 X의 화합물로부터 출발하여, 상응하는 화학식 VIII의 화합물을 그 자체로 당업자에게 통상적인 아미노메틸화 반응 (만니히(Mannich) 반응)으로 수득할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물을 친핵성 치환 반응에서 R이 메틸 또는 에틸이고 R4가 상기 제시된 의미를 갖는 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 VII의 화합물을 수득한다. 상기 치환 반응은 당업자에게 공지된 바와 같이 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 또는 그와 유사하거나 비슷하게 수행할 수 있다.
화학식 VII의 화합물에 니트로 기의 환원 반응을 적용시켜 상응하는 화학식 VI의 아민 화합물을 수득한다. 상기 환원 반응은 그 자체로 당업자에게 익숙한 방식으로, 예를 들면 귀금속 촉매, 예컨대 활성탄 상의 팔라듐 또는 특히, 라니 니켈의 존재하에 예를 들어 촉매 수소화로 수행할 수 있다. 임의로, 촉매량의 산, 예를 들어 염산을 용매에 첨가할 수 있다. 별법으로, 수소-생성 혼합물, 예를 들어 아세트산과 같은 유기산 또는 염산과 같은 무기산과 아연, 아연-구리 결합물 또는 철과 같은 금속을 이용하여 환원을 수행할 수 있다.
Figure 112008059485081-PCT00045
임의로, 화학식 VI의 에스테르 화합물을 당업계에 공지된 사포닌화 반응에 의해 상응하는 유리 산으로 전환시킬 수 있다. 임의로, 화학식 VI의 화합물의 유 리 산을 예를 들면 티오닐클로라이드/메탄올을 이용하여 당업계에 공지된 에스테르화 반응에 의해 상응하는 에스테르, 특히 메틸 에스테르로 재전환시킬 수도 있다.
화학식 IX의 화합물은 공지되어 있고, 시판되거나 (예를 들면 에틸 2-니트로-프로피오네이트 또는 에틸 2-니트로-부티레이트), 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
메틸 2-니트로-프로피오네이트는 예를 들면 문헌 [H.L. Finkbeiner, G.W. Wagner J. Org. Chem. 1963, 28, 215-217]에 공지되어 있다.
보다 상세하게는, R이 메틸 또는 에틸이고 R4가 상기 제시된 의미를 갖는 화학식 IX의 화합물은 반응식 6에 요약된 바와 같이 수득할 수 있다.
Figure 112008059485081-PCT00046
화학식 IX의 화합물은 예를 들면 문헌 [Ram et al. Synthesis 1986, 133-135]에 기재된 바와 같이 또는 그와 유사하거나 비슷하게, R4가 상기 제시된 의미를 갖는, 예를 들면 시클로프로필인 화학식 R4-CH2-NO2의 화합물을 클로로포름산 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 IX의 화합물은 예를 들면 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 77, 6654 (1955)]에 기재된 바와 같이 또는 그와 유사하거나 비슷하게, L이 적합한 이 탈기, 예를 들면 요오드이고 R4가 상기 제시된 의미를 갖는, 예를 들면 이소프로필인 화학식 R4-C(H)L-CO2R의 화합물을 적합한 아질산염 시약, 예를 들면 아질산나트륨 또는 아질산은과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 R4-CH2-NO2 및 R4-C(H)L-CO2R의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법과 비슷하거나 유사하게 수득할 수 있고 (예를 들면 화학식 R4-C(H)L-CO2R의 화합물은 핀켈스타인(Finkelstein) 반응을 통해 수득할 수 있음); 예를 들면 니트로메틸-시클로프로판은 문헌 [Helv. Chim. Acta 1982, 65, 137-161]에 기재된 바와 같이 수득할 수 있고, 2-요오도-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르는 문헌 [Org. Lett. 1999, 1, 1419-1422]에 기재된 바와 같이 또는 그와 유사하거나 비슷하게 2-브로모-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르로부터 수득할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 또는 그와 유사하거나 비슷하게 수득할 수 있다.
따라서, 예를 들면 5-메톡시-1H-인돌, 5-클로로-1H-인돌, 5-브로모-1H-인돌, 5-플루오로-1H-인돌 및 5-트리플루오로메틸-1H-인돌은 시판된다.
에테르 화합물인 화학식 X의 화합물은 당업계에 공지된 에테르화 반응에 의해 상응하는 알코올 화합물로부터 수득한다. 따라서, 예를 들면 R5가 히드록실인 화학식 X의 화합물은 하기 실시예에 기재된 바와 같은 방식으로, 또는 그와 유사하거나 비슷하게 상응하는 에테르 화합물로 전환시킬 수 있다.
따라서, 예를 들면 R5가 히드록실인 화학식 X의 화합물은 적절한 알킬화 시 약을 이용하여 알킬화 반응에 의해 R5가 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시인 상응하는 화학식 X의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 거울상이성질체적으로 순수한 출발 화합물은 상기 기재한 바와 같은 방법에 따라 예를 들면 상응하는 라세미체로부터 당업계에 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다. 그러므로 거울상이성질체적으로 순수한 트립토판 또는 트립토판 유도체 (예를 들면 에스테르 유도체)는 예를 들면, 광학 활성 산, 바람직하게는 카르복실산 (이와 관련하여 언급할 수 있는 광학 활성 산의 예로는 만델산, 타르타르산, O,O'-디벤조일타르타르산, 캄포산, 퀸산, 글루탐산, 피로글루탐산, 말산, 캄포술폰산, 3-브로모캄포술폰산, α-메톡시페닐아세트산, α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산 및 2-페닐프로피온산의 거울상이성질체 형태이나 이에 제한되지 않음)을 이용한 라세미체 화합물의 염 형성, 그 후 염의 분할 [예를 들면 적합한 용매로부터의 (분별) 결정화에 의해] 및 염으로부터의 원하는 화합물의 방출에 의해; 라세미체 화합물의 동력학적 분할, 예를 들면, 예컨대 적합한 리파제를 사용하여 (예를 들면 문헌 [Houng et al. Chirality 1996, 8, 418-422]에 기재된 절차와 유사하게), 예를 들면 상응하는 라세미체 아미노산 에스테르의 효소에 의한 사포닌화 중에서의 효소에 의한 라세미체 분할에 의해; 또는 예를 들면 적절한 키랄 보조제를 이용하여 입체선택적 아미노산 합성에 의해; 또는 키랄 분리 컬럼상에서 라세미체 화합물의 크로마토그래피 분리에 의해 수득할 수 있다.
따라서, 거울상이성질체적으로 순수한 트립토판은 예를 들면, 문헌 [Tetrahedron Letters 39 (1998), 9589-9592]에 기재된 바와 같이, 또는 그와 유사하거나 비슷하게 수득할 수 있으며, 예를 들면 거울상이성질체적으로 순수한 α-메틸-트립토판, α-에틸-트립토판 또는 α-이소프로필-트립토판은 각각 N-Boc-(3-브로모메틸)-인돌 및 거울상이성질체적으로 순수한 알라닌, 2-아미노-부티르산 또는 발린으로부터 출발하여 상기 문헌에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다.
보다 상세한 예로, 거울상이성질체적으로 순수한 5-메톡시-α-메틸-트립토판 메틸 에스테르는 키랄 분리 컬럼, 예를 들면 다이셀(Daicel) 키랄팩 AD-RH 또는 다이셀 키랄팩 AD-H상에서의 상응하는 라세미체의 크로마토그래피 분리; 또는 광학 활성 산, 예를 들면 만델산, 피로글루탐산 또는 특히, (S,S)-디-p-아니소일-타르타르산을 이용한 상응하는 라세미체의 염 형성, 그 후 염의 분할 [예를 들면 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 특히, 메탄올/물로부터의 (분별) 결정화에 의해] 및 염으로부터의 원하는 화합물의 방출에 의해 수득할 수 있다.
당업자는, 본 발명에 따른 특정 화합물이 당업계에 공지된 합성 전략 및 그 자체로 당업자에게 익숙한 반응에 의해 본 발명의 추가의 화합물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다.
그러므로, 임의로, 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 추가의 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 보다 구체적으로는, 예를 들면,
a) R113이 수소인 화학식 I의 화합물로부터, 환원성 아민화 또는 친핵성 치환 반응에 의해 상응하는 N-알킬화된 화합물을 수득할 수 있다.
b) R111 및/또는 R112가 수소인 화학식 I의 화합물로부터, 환원성 아민화 또는 친핵성 치환 반응에 의해 상응하는 N-알킬화된 화합물을 수득할 수 있다.
c) R11이 염소 또는 브롬인 화학식 I의 화합물로부터, 화학식 HN(R111)R112의 아민과의 친핵성 치환 반응에 의해 R11이 -N(R111)R112인 상응하는 화합물을 수득할 수 있다.
상기 a) 내지 c)에 언급된 방법은 당업자에게 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에서 예로써 기재된 바와 같이 적절히 수행할 수 있다.
임의로는 화학식 I의 화합물이 그의 염으로 전환될 수 있거나, 또는 임의로는 화학식 I의 화합물의 염이 유리 화합물로 전환될 수 있다. 해당 방법은 당업자에게 통상적이다.
무기 또는 유기산 (예를 들면 염산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 또는 포름산 등)의 존재하에 최종 단계 또는 정제 중 하나를 수행하는 경우, 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 상기 산을 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 함유하는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다 (상기 화합물의 개별 화학적 성질 및 사용된 산의 개별 성질에 따라). 함유된 산의 양은 당업계에 공지된 절차에 따라, 예를 들면 적정 또는 NMR에 의해 결정할 수 있다.
게다가, 출발 또는 중간체 화합물에 다수의 반응성 중심이 존재하는 경우, 원하는 반응 중심에서 특이적으로 반응을 진행하기 위해서 하나 이상의 반응성 중심을 보호기로 일시적으로 블로킹하는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 공지되어 있다. 수많은 입증된 보호기 사용에 대한 상세한 설명은 예를 들면, 문헌 ["Protecting Group in Organic Synthesis" by T. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.)] 또는 ["Protecting Group (Thieme Foundations Organic Synthesis Series N Group" by P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000)]에서 발견된다.
본 발명에 따른 물질은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들면 용매를 감압하에 증류시키고, 수득된 잔류물을 적합한 용매로부터 재결정하거나 이를 통상적인 정제 방법 중 하나, 예컨대 적합한 지지 물질상의 컬럼 크로마토그래피에 적용시킴으로써 단리 및 정제된다.
염은 적합한 용매 (예를 들면 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 저분자량 지방족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 또는 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트) 중에 유리 화합물을 용해시킴으로써 수득할 수 있으며, 상기 용매는 원하는 산 또는 염기를 함유하거나, 나중에 상기 용매에 원하는 산 또는 염기가 첨가된다. 염은 여과, 재침전, 부가염을 위한 비용매와의 침전에 의해 또는 용매의 증발에 의해 수득할 수 있다. 수득된 염은 유리 화합물로 전환될 수 있고, 이는 차례로 알칼리화 또는 산성화에 의해 염으로 전환될 수 있다. 상기 방식으로, 약리학적으로 불허되는 염은 약리학상 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
적합하게는, 본 발명에 언급된 전환은 그 자체로 당업자에게 익숙한 방법과 유사하거나 비슷하게 수행할 수 있다.
당업자는 당업자의 지식과 본 발명의 명세서에 나타나고 기재된 이들 합성 경로를 바탕으로 본 발명에 따른 화합물에 대한 다른 가능한 합성 경로를 익숙하게 찾을 수 있다. 이러한 다른 가능한 합성 경로도 모두 본 발명의 일부이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 합성하는 데 유용한 본원에 기재된 중간체 (그의 염, 입체이성질체 및 이들 입체이성질체의 염을 포함함), 방법 및 과정에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 조건하에서 언급된 중간체를 전환 및/또는 적절한 반응 파트너와 반응시키는 하나 이상의 단계를 포함하는, 본원에 기재된 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명을 상세하게 기재하였지만, 본 발명의 범위는 상기 기재된 특징 또는 실시양태에만 국한되지 않는다. 당업자에게 명백하듯이, 후속된 청구항에 의해 정의된 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 한, 기재된 발명에 대한 변경, 유추, 변화, 유도, 상응화 및 개조가 당업계에 공지된 지식을 바탕으로 및/또는 특히 본 발명의 기재 (예를 들면 명시적, 내재적 또는 본래의 기재)를 바탕으로 행해질 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위한 것이지 본 발명을 제한하지 않는다. 이와 유사하게, 그 제조가 명시적으로 기재되어 있지 않은 본 발명에 따른 추가의 화합물은 유사하거나 비슷한 방식으로 또는 통상적인 가공 기술을 이용하여 그 자체로 당업자에게 익숙한 방식으로 제조될 수 있다.
하기 실시예에서 최종 화합물로 언급된 본 발명에 따른 모든 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 입체이성질체 및 입체이성질체의 염은 본 발명의 바람직한 대상이다.
실시예에서, m.p.는 융점을, h는 시간을, min은 분을, conc.는 농축물을, calc.은 계산치를, fnd.는 실측치를, EF는 원소 형태를, MS는 질량 분석법을, M은 질량 분석법에서의 분자 이온을 나타내며, 다른 약어들은 그 자체로 당업자에게 통상적인 의미를 갖는다.
추가로, 입체화학에서의 통상적인 관행에 따라, 기호 RS 및 SR은 라세미체의 지시된 키랄 중심 각각의 구체적인 배위를 나타내기 위해 사용된다. 보다 상세하게는, 예를 들면, 용어 "(3aSR,10RS)"는 배위 (3aS,10R)를 갖는 하나의 거울상이성질체 및 배위 (3aR,10S)를 갖는 다른 거울상이성질체를 포함하는 라세미체를 나타내고; 보다 상세하게는, 예를 들면, 용어 "(3aRS,10RS)"은 배위 (3aR,10R)를 갖는 하나의 거울상이성질체 및 배위 (3aS,10S)를 갖는 다른 거울상이성질체를 포함하는 라세미체를 나타내며; 순수한 형태인 것 뿐만 아니라 라세미체 혼합물을 비롯한 그의 혼합물 형태인 상기 거울상이성질체 및 그의 염 각각은 본 발명의 일부이며, 여기서 R4가 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물과 관련하여, 배위 (3aS,10R)를 갖는 상기 거울상이성질체가 본 발명의 바람직한 일부이고, R4가 이소프로필 또는 시클로프로필인 화학식 I의 화합물과 관련하여, 배위 (3aR,10R)를 갖는 상기 거울상이성질체가 본 발명의 바람직한 일부이다.
최종 화합물
1. (3aSR,10RS)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
5 ml의 아세토니트릴 및 1 ml의 물의 혼합물 중 125 mg의 (1RS,3SR)-6-에톡시-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 226 mg의 N-숙신이미딜-N-메틸카르바메이트의 용액을 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 150℃로 30분 동안 가열하였다.
물 및 에틸아세테이트를 상기 용액에 첨가하였다. 수성상을 에틸아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸아세테이트 4:1)로 정제한 후에, 15 mg의 표제 화합물을 무색 발포체로서 얻었다 (MS: m/z (MH+) = 406.1).
2. (3aSR,10RS)-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 436.1
3. (3aSR,10RS)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 392.1
4. (3aSR,10RS)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트 라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
화합물 A4를 출발 물질로 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 440.0/442.0, m.p.: 248 내지 251℃
5. (3aSR,10RS)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
화합물 A5를 출발 물질로 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 396.0, m.p.: 248 내지 250℃
6. (3aSR,10RS)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
4 ml의 디클로로메탄 중 100 mg (240 μmol)의 (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르의 현탁액에 126 ㎕ (970 μmol, 4.00 당량)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 1 ml의 디클로로메탄 중 123 mg (610 μmol, 2.5 당량)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 용액을 다시 0℃로 냉각시키고, 1 ml의 디클로로메탄 중 72.0 ㎕ (660 μmol, 2.7 당량)의 2-디메틸아미노에틸 아민을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온되게하였다.
물 및 나트륨 카르보네이트 포화 수용액을 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다 (210 mg의 조질의 중간체).
조질의 중간체를 5 ml의 아세톤 중에 용해시키고, 용액을 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 150℃로 60분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에, 24.5 mg의 (3aSR,10RS)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온을 얻었다 (m/z (MH+) = 493.2).
7. (3aSR,10RS)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 대신에 (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 449.2
별법으로, (+/-)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 24) 및 디메틸아민을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 얻을 수 있다.
7a. (+)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(+)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 24a) 및 디메틸아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 30에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(+)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온의 절대 입체화학은 (3aR,10S)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온으로 임시로 지정하였다.
MS: m/z (MH+) = 449.2; [α]20 D = + 157 ° (c=0.5400, 메탄올)
7b. (-)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(-)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 24b) 및 디메틸아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 30에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(-)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸- 3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온의 절대 입체화학은 (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온으로 임시로 지정하였다.
MS: m/z (MH+) = 449.3; [α]20 D = - 159 ° (c=0.5400, 메탄올)
8. (3aSR,10RS)-6-브로모-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 대신에 (1RS,3SR)-6-브로모-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 497.2/499.1, mp: 286℃ 내지 288℃
9. (3aSR,10RS)-6-클로로-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 대신에 (1RS,3SR)-6-클로로-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메 틸 에스테르를 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 453.2, mp: 283℃ 내지 286℃.
10. (3aSR,10RS)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 대신에 (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를, 그리고 2-디메틸아미노에틸 아민 대신에 N-(2-아미노에틸)-모르폴린을 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 491.2, mp: 260℃ 내지 263℃.
11. (3aSR,10RS)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 대신에 (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를, 그리고 2-디메틸아미노에틸 아민 대신에 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 475.2, mp: 252℃ 내지 255℃.
12. (3aSR,10RS)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 대신에 (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를, 그리고 2-디메틸아미노에틸 아민 대신에 1-(2-아미노에틸)-4-메틸 피페라진을 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 504.2, mp: 224℃ 내지 227℃.
13. (3aSR,10RS)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 대신에 (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를, 그리고 2-디메틸아미노에틸 아민 대신에 2-(이미다졸-1-일)-에틸 아민을 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 472.2, mp: 321℃ 내지 324℃.
14. (3aSR,10RS)-2-(4-디메틸아미노-부틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 대신에 (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를, 그리고 2-디메틸아미노에틸 아민 대신에 4-(디메틸아미노)-부틸 아민을 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 477.3.
15. (3aSR,10RS)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 대신에 (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를, 그리고 2-디메틸아미노에틸 아민 대신에 3-디메틸아미노프로필 아민을 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+ = 463.2), mp: 228℃ 내지 231℃.
(1RS,3SR)-6-에톡시-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H- 베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 그러나 반응 파트너로서 적절한 아민을 선택하여 실시예 6에 달성된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다:
(3aSR,10RS)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온.
(1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 그러나 반응 파트너로서 적절한 아민을 선택하여 실시예 6에 달성된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다:
(3aSR,10RS)-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-6-(2-메톡시-에톡시)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온.
하기 언급된 화합물 A4로부터 출발하여, 그러나 반응 파트너로서 적절한 아민을 선택하여 실시예 6에 달성된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다:
(3aSR,10RS)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-클로로-2-(3-디메틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온.
하기 언급된 화합물 A5로부터 출발하여, 그러나 반응 파트너로서 적절한 아민을 선택하여 실시예 6에 달성된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다:
(3aSR,10RS)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-3a- 메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-브로모-2-(3-디메틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온.
하기 언급된 적절한 화합물 A6 내지 A10으로부터 출발하여, 실시예 1에 달성된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다:
(3aSR,10RS)-6-에톡시-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-브로모-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-클로로-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온.
하기 언급된 적절한 화합물 A6 내지 A10으로부터 출발하여, 그리고 반응 파트너로서 적절한 아민을 선택하여 실시예 6에 달성된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다:
(3aSR,10RS)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌- 1,3-디온,
(3aSR,10RS)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-브로모-2-(2-디메틸아미노-에틸)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-클로로-2-(2-디메틸아미노-에틸)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-6-메톡시-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-2-(4-디메틸아미노-부틸)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-3a-에틸-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-에톡시-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-에톡시-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-에톡시-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-에톡시-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-6-에톡시-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-2-[2-(4-메 틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-6-(2-메톡시-에톡시)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-클로로-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-클로로-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-클로로-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-클로로-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-클로로-2-(3-디메틸아미노-프로필)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-브로모-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에 틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-브로모-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-브로모-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-브로모-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-6-브로모-2-(3-디메틸아미노-프로필)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온.
16. (3aSR,10RS)-6-클로로-2-(3-디메틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-6-클로로-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 3-디메틸아미노프로필 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 467.2
17. (3aSR,10RS)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디 온
(1RS,3SR)-6-클로로-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 출발 물질로 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 479.2
18. (3aSR,10RS)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-3-에틸-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 463.2
19. (3aSR,10RS)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-3-에틸-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 3-디메틸아미노프로필 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 477.2
20. (3aSR,10RS)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이미다졸-1-일-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3- 디온
N-(3-아미노프로필)-이미다졸을 출발 물질로 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 486.2
21. (3aSR,10RS)-6-시클로프로필메톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-6-시클로프로필메톡시-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 432.0
22. (3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
25 ml의 2-부타논 중 500 mg (1.31 mmol)의 (1RS,3SR)-6-에톡시-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르의 용액에 120 ㎕ (1.31 mmol)의 브로모에틸 이소시아네이트를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 톨루엔, 에틸 아세테이트 6:1)로 정제하였다. 260 mg (40％)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. m.p.: 250 내지 252℃, MS: m/z (MH+) = 498.1/500.0
23. (3aSR,10RS)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디 온
10 ml의 아세토니트릴 중 200 mg의 (3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 22)의 현탁액에 테트라히드로푸란 중 디메틸 아민의 2 M 용액 200 ㎕ 및 나트륨 카르보네이트 85 mg을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고, THF 중 디메틸 아민 2 M 용액 추가 1 ml를 첨가하였다. 추가 2시간 동안 가열 환류시킨 후에, THF 중 디메틸 아민의 용액 추가 600 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거한 후에, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하였다. 82 mg (44％)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. MS: m/z (MH+) = 463.2
24. (3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
35 ml의 2-부타논 중 3.17 g의 (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르의 용액에 860 ㎕의 브로모에틸 이소시아네이트를 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 가열 환류시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 화합물을 여과시키고, 2-부타논으로 세척하였다. 3.09 g (74％)의 표제 화합물을 얻었다. m.p.: 299 내지 302℃, MS: m/z (MH+) = 484.0/486.0
24a. (+)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(-)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 24에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(+)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온의 절대 입체화학은 (3aR,10S)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온으로 임시로 지정하였다.
MS: m/z (M-H+) = 482.1/484.1; [α]20 D = + 115 ° (c=0.8550, 메탄올)
24b. (-)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(+)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 24에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(-)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온의 절대 입체화학은 (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸- 3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온으로 임시로 지정하였다.
MS: m/z (M-H+) = 482.3/484.3; [α]20 D = - 108 ° (c=0.5450, 메탄올)
25. (3aSR,10RS)-2-(2-아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
2 ml의 메탄올 중 150 mg의 (3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 24)의 용액에 메탄올 중 암모니아 7 M 용액 1 ml를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 20분 동안 130℃로, 그리고 추가 60분 동안 140℃로 밀봉 튜브 중에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트, 메탄올, 암모니아 10:0.3:0.2)로 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 분쇄한 후에, 결정화시켜 90 mg의 오일을 얻었다. 62 mg (48％)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. MS: m/z (MH+) = 421.1
26. (3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
20 ml의 2-부타논 중 1.66 g (5.39 mmol)의 (1RS,3SR)-6-클로로-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스 테르의 현탁액에 490 ㎕의 2-브로모에틸 이소시아네이트를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시킨 후에, 추가 490 ㎕의 2-브로모에틸 이소시아네이트를 첨가하고, 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 20 ml의 디메틸 포름아미드 중에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 물을 첨가하고, 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (4:1) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 여과시켰다. 1.35 g (62％)의 표제 화합물을 침전물로서 얻었다. m.p.: 262 내지 264℃, MS: m/z (MH+) = 488.0/490.0
27. (3aSR,10RS)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
5 ml의 아세토니트릴 중 150 mg의 (3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 24)의 용액에 나트륨 카르보네이트 66 mg, 및 테트라히드로푸란 중 메틸 아민의 2 M 용액 920 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 3시간 동안 140℃로 밀봉 튜브 중에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트, 메탄올, 암모니아 10:1:0.5)로 정제하고, 디이소프로필에테 르로 분쇄한 후에, 60 mg의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. MS: m/z (MH+) = 435.1
28. (3aSR,10RS)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 26)을 출발 물질로 사용하여 실시예 27 (426160)에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 439.1
29. (3aSR,10RS)-2-(2-아제티딘-1-일-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
5 ml의 아세토니트릴 중 200 mg의 (3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 26)의 용액에 87 mg의 나트륨 카르보네이트 및 83 ㎕의 아제티딘을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트, 메탄올, 암모니아 10:0.2:0.1)로 정제하고, 디이소프로필에테르로 분쇄한 후에, 61 mg의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. MS: m/z (MH+) = 465.1
30. (3aSR,10RS)-2-(2-아미노-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
3 ml의 메탄올 중 200 mg의 (3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 26)의 용액에 메탄올 중 암모니아의 7 M 용액 1.2 ml를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 1시간 동안 140℃로 밀봉 튜브 중에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 24 mg의 표제 화합물을 얻었다. MS: m/z (MH+) = 425.1
31. (3aSR,10RS)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
아제티딘 대신에 이미다졸을 출발 물질로 사용하여 실시예 29에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 476.2
32. (3aSR,10RS)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸- 3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 24) 및 N-아세틸 피페라진을 출발 물질로 사용하여 실시예 29에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 532.1
33. (3aSR,10RS)-2-(2-아제티딘-1-일-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 24)을 출발 물질로 사용하여 실시예 29에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 461.1
34. (3aSR,10RS)-2-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 27에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 511.1
35. (3aSR,10RS)-2-(2-에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시 예 24), 및 메탄올 중 에틸 아민의 2 M 용액을 출발 물질로 사용하여 실시예 30에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 449.1
36. (3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
10 ml의 2-부타논 중 5.5 mg의 (1RS,3SR)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르의 용액에 132 ㎕의 브로모에틸 이소시아네이트를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 가열 환류시켰다. 나트륨 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 톨루엔, 에틸 아세테이트 4:1)로 정제하고, 디이소프로필에테르로 분쇄한 후에, 550 mg (61％)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. MS: m/z (MH+) = 519.9/522.0
37. (3aSR,10RS)-6-클로로-2-(2-에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
메탄올 중 에틸 아민의 2 M 용액을 출발 물질로 사용하여 실시예 30에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 453.2
38. (3aSR,10RS)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌- 1,3-디온
이소프로필 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 30에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 467.2
39. (3aSR,10RS)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
아제티딘 대신에 N-이소프로필 메틸 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 29에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 481.2
40. (3aSR,10RS)-6-클로로-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
아제티딘 대신에 N-에틸 메틸 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 29에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 467.1
41. (3aSR,10RS)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 22), 및 아제티딘 대신에 테트라히드로푸란 중 메틸 아민의 2 M 용액을 출발 물질로 사용하여 실시예 29에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 449.1
42. (3aSR,10RS)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 36), 및 테트라히드로푸란 중 메틸 아민의 2 M 용액을 출발 물질로 사용하여 실시예 30에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 471.2
43. (3aSR,10RS)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 36), 및 아제티딘 대신에 디메틸 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 29에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 485.2
44. (3aSR,10RS)-2-(2-아제티딘-1-일-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[ b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 36)을 출발 물질로 사용하여 실시예 29에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 497.2
45. (3aSR,10RS)-2-(2-아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 22)을 출발 물질로 사용하여 실시예 30에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 435.1
46. (3aSR,10RS)-2-(2-아제티딘-1-일-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온을 출발 물질로 사용하여 실시예 29에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 475.2
47. (3aSR,10RS)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-6-메톡 시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 24) 및 이소프로필 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 30에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 463.2
48. (3aSR,10RS)-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 24) 및 C-시클로프로필 메틸 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 30에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 475.2
49. (3aSR,10RS)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 24) 및 이소부틸 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 30에 기재된 것과 유사하 게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 477.2
50. (3aSR,10RS)-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 24) 및 시클로부틸 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 30에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 475.2
51. (3aSR,10RS)-2-(3-에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 24) 및 에틸 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 30에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (M+H) = 463.2
52. (3aSR,10RS)-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸- 3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 24) 및 N-에틸 메틸 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 30에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 463.2
53. (3aSR,10RS)-2-(2-시클로프로필아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 24) 및 시클로프로필 아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 30에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 461.2
하기에 언급된 적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 그리고 반응 파트너로서 브로모에틸 이소시아네이트를 선택하여 실시예 22, 24, 26 또는 36에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다:
(3aSR,10RS)-6-브로모-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-시클로프로필메톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
(3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-6-트리플루오 로메톡시-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온.
54. (3aSR,10RS)-6-브로모-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-6-브로모-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (M-H+)- = 531.9/533.8
55. (3aSR,10RS)-2-(3-클로로-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
클로로 프로필 이소시아네이트 및 (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 454.0
55a. (3aS,10R)-2-(3-클로로-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
클로로 프로필 이소시아네이트 및 (1R,3S)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 454.0
56. (3aSR,10RS)-2-(3-클로로-프로필)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
클로로 프로필 이소시아네이트 및 (1RS,3SR)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 490.0
57. (3aSR,10RS)-6-클로로-2-(3-클로로-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
클로로 프로필 이소시아네이트 및 (1RS,3SR)-6-클로로-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 457.9
58. (3aSR,10RS)-6-브로모-2-(3-클로로-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
클로로 프로필 이소시아네이트 및 (1RS,3SR)-6-브로모-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 501.9/503.9
59. (3aSR,10RS)-2-(3-클로로-프로필)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
클로로 프로필 이소시아네이트 및 (1RS,3SR)-6-에톡시-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 468.1
60. (3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-7-플루오로-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 502.0
61. (3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-6-클로로-7-플루오로-1-(3-히드록시-페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (M-H+)- = 505.9
62. (3aSR,10RS)-2-(2-브로모-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메 톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
(1RS,3SR)-5-플루오로-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 501.9/503.8
63. (3aSR,10RS)-2-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
클로로 프로필 이소시아네이트 및 (1RS,3SR)-7-플루오로-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 472.0
64. (3aSR,10RS)-6-클로로-2-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
클로로 프로필 이소시아네이트 및 (1RS,3SR)-6-클로로-7-플루오로-1-(3-히드록시-페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (M-H+)- = 474.0
65. (3aSR,10RS)-2-(3-클로로-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
클로로 프로필 이소시아네이트 및 (1RS,3SR)-5-플루오로-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 472.0
66. (3aSR,10RS)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-6-히드록시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
5 ml의 디클로로메탄 중 150 mg의 (3aSR,10RS)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 (실시예 7)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 20 ml의 보론 트리브로마이드를 적가하였다. 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온되게 하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 비카르보네이트 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트, 메탄올, 암모니아 10:0.3:0.2)로 정제한 후에, 49 mg의 표제 화합물을 무색 발포체로서 얻었다. MS: m/z (MH+) = 435.2
하기 실시예 67 내지 544의 제조에 대한 일반적인 절차:
THF 중 나타낸 출발 물질 (1 당량) 및 나타낸 아민 (20 당량)의 용액을 밀봉 튜브를 사용하여 150℃로 가열하였다. 일부 경우에서, 촉매량의 나트륨 요오다이드를 반응을 촉진시키기 위해 첨가하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 완전히 전환시킨 후에 (24 내지 48시간), 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 나트륨 비카르보네이트 수용액으로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 용매를 제거하였다. 최종 화합물을 정제용 HPLC로 정제한 후에, 동결건조시켰다.
Figure 112008059485081-PCT00047
Figure 112008059485081-PCT00048
Figure 112008059485081-PCT00049
Figure 112008059485081-PCT00050
Figure 112008059485081-PCT00051
Figure 112008059485081-PCT00052
Figure 112008059485081-PCT00053
Figure 112008059485081-PCT00054
Figure 112008059485081-PCT00055
Figure 112008059485081-PCT00056
Figure 112008059485081-PCT00057
Figure 112008059485081-PCT00058
Figure 112008059485081-PCT00059
Figure 112008059485081-PCT00060
Figure 112008059485081-PCT00061
Figure 112008059485081-PCT00062
Figure 112008059485081-PCT00063
Figure 112008059485081-PCT00064
Figure 112008059485081-PCT00065
Figure 112008059485081-PCT00066
Figure 112008059485081-PCT00067
Figure 112008059485081-PCT00068
Figure 112008059485081-PCT00069
Figure 112008059485081-PCT00070
Figure 112008059485081-PCT00071
Figure 112008059485081-PCT00072
Figure 112008059485081-PCT00073
Figure 112008059485081-PCT00074
Figure 112008059485081-PCT00075
Figure 112008059485081-PCT00076
Figure 112008059485081-PCT00077
Figure 112008059485081-PCT00078
Figure 112008059485081-PCT00079
Figure 112008059485081-PCT00080
Figure 112008059485081-PCT00081
Figure 112008059485081-PCT00082
Figure 112008059485081-PCT00083
Figure 112008059485081-PCT00084
Figure 112008059485081-PCT00085
Figure 112008059485081-PCT00086
Figure 112008059485081-PCT00087
Figure 112008059485081-PCT00088
Figure 112008059485081-PCT00089
Figure 112008059485081-PCT00090
Figure 112008059485081-PCT00091
Figure 112008059485081-PCT00092
Figure 112008059485081-PCT00093
Figure 112008059485081-PCT00094
Figure 112008059485081-PCT00095
Figure 112008059485081-PCT00096
Figure 112008059485081-PCT00097
Figure 112008059485081-PCT00098
Figure 112008059485081-PCT00099
Figure 112008059485081-PCT00100
Figure 112008059485081-PCT00101
Figure 112008059485081-PCT00102
Figure 112008059485081-PCT00103
Figure 112008059485081-PCT00104
Figure 112008059485081-PCT00105
Figure 112008059485081-PCT00106
Figure 112008059485081-PCT00107
Figure 112008059485081-PCT00108
Figure 112008059485081-PCT00109
Figure 112008059485081-PCT00110
Figure 112008059485081-PCT00111
Figure 112008059485081-PCT00112
Figure 112008059485081-PCT00113
Figure 112008059485081-PCT00114
Figure 112008059485081-PCT00115
Figure 112008059485081-PCT00116
Figure 112008059485081-PCT00117
Figure 112008059485081-PCT00118
Figure 112008059485081-PCT00119
Figure 112008059485081-PCT00120
Figure 112008059485081-PCT00121
Figure 112008059485081-PCT00122
Figure 112008059485081-PCT00123
Figure 112008059485081-PCT00124
Figure 112008059485081-PCT00125
Figure 112008059485081-PCT00126
Figure 112008059485081-PCT00127
하기 표에 주어진 염들의 제조에 대한 일반적인 절차:
100 mg의 적절한 유리 염기, 1.00 당량의 상응하는 산 및 1 ml의 나타낸 용매의 혼합물을 가열 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각되게 하였다. 침전된 염을 여과시키고, 용매로 세척하고, 감압하에 40℃에서 건조시켰다. 일부 실시예는 미량의 용매를 함유한다.
Figure 112008059485081-PCT00128
Figure 112008059485081-PCT00129
Figure 112008059485081-PCT00130
Figure 112008059485081-PCT00131
출발 화합물
A1. (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 (1RS,3RS)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (80 ml) 중 (+/-)-2-아미노-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (5.178 g, 19.5 mmol) 및 3-히드록시벤즈알데히드 (2.85 g, 23.4 mmol, 1.2 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.5 ml, 19.5 mol, 1 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 교반하였다. TLC에서 (+/-)-2-아미노-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르가 소멸되었다고 나타났을 때 (1일), 약간의 메탄올을 첨가하여 반응 동안에 침전된 생성물을 용해시켰다. 이후에, 혼합물을 디클로로메탄 (750 ml)으로 희석시키고, 2 M 수성 HCl, 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄-에틸 아세테이트 9:1 → 7:1)로 정제하여 5.22 g (73％)의 (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (에틸 아세테이트-경 유(light petroleum)로부터 m.p. 183 내지 184℃) 및 1.07 g (15％)의 (1RS,3RS)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (에틸 아세테이트-경유로부터 m.p. 175 내지 177℃)를 얻었다.
NMR 실험 (예컨대, 핵 오버하우저 효과(nuclear Overhauser effect))에 따라, 픽텟-스펭글러(Pictet-Spengler) 반응의 주 생성물은 배위 (1RS,3SR)을 갖는 부분입체이성질체이다. 이 부분입체이성질체는 배위 (1RS,3RS)를 갖는 부 생성물보다 높은 체류 인자를 갖는다 (실리카 겔, 에틸 아세테이트-경유 에테르).
(1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르의 거울상이성질체 분리:
58.4 g의 라세미체 (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 하기 조건을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 그의 거울상이성질체들로 분리시켰다:
컬럼: 키랄팩(CHIRALPAK) AD 20 ㎛, 250 × 50 mm
이동상: n-헵탄/에탄올/디에틸아민 60/40/0.1 (v/v/v)
유속: 120 ml/분
검출: UV 315 nm
온도: 25℃
29.1 g의 (-)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로- 1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 {τ = 6.5분, 99.5％ee 초과, [α]20 D = -53 ° (c=0.5200, 메탄올)} 및 27.6 g의 (+)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 {τ = 12.7분, 99.0％ee 초과, [α]20 D = +54 ° (c=0.5150, 메탄올)}를 얻었다.
(+)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르의 절대 입체화학은 (1R,3S)-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르로 임시로 지정하였다.
A2. (1RS,3SR)-6-에톡시-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (40 ml) 중 (+/-)-2-아미노-3-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (829 mg, 3 mmol), 3-히드록시벤즈알데히드 (439 mg, 3.6 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (223 ㎕, 3 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 6시간 동안 교반하였다. 메탄올 (2 ml)을 첨가하여 침전된 생성물을 용해시키고, 혼합물을 디클로로메탄 (150 ml)으로 희석시켰다. 이를 포화 수성 NaHCO3 (2 × 50 ml) 및 물 (2 × 50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 에틸 아세테이트, 7:1 → 4:1)로 정제하여 (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-에톡시-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H- 베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.05 g, 93％)를 얻었다. m.p. 173 내지 175℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터).
A3. (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 (1RS,3RS)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (20 ml) 중 (+/-)-2-아미노-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (800 mg, 2.60 mmol) 및 3-히드록시벤즈알데히드 (383 mg, 3.14 mmol, 1.2 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (200 ㎕, 2.6 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 교반하였다. TLC에서 출발 물질의 소멸이 나타났을 때 (1일), 약간의 메탄올을 첨가하여 침전된 생성물을 용해시켰다. 이후에, 이를 CH2Cl2 (250 ml)로 희석시키고, 2 M 수성 HCl, 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄-에틸 아세테이트, 7:1 → 5:1)로 정제하여 (1RS,3SR)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (839 mg, 78％) 및 (1RS,3RS)-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (152 mg, 14％)를 얻었다.
A4. (1RS,3SR)-6-클로로-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로- 1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 A1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m.p.: 240 내지 241℃
A5. (1RS,3SR)-6-브로모-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 A1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 415.0/417.1, m.p.: 240 내지 241℃
적절한 화합물 B6 내지 B10으로부터 출발하여, 화합물 A1에 대해 달성된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물 A6 내지 A10을 제조할 수 있다.
A6. (1RS,3SR)-3-에틸-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르; MS: m/z (MH+) = 394.9
A7. (1RS,3SR)-6-에톡시-3-에틸-1-(3-히드록시-페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
A8. (1RS,3SR)-3-에틸-1-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
A9. (1RS,3SR)-6-클로로-3-에틸-1-(3-히드록시-페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
A10. (1RS,3SR)-6-브로모-3-에틸-1-(3-히드록시-페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
A11. (1RS,3SR)-6-시클로프로필메톡시-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 A1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 406.9
A12. (1RS,3SR)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 A1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 402.9
A13. (1RS,3SR)-6-트리플루오로메톡시-1-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 A1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다.
적절한 화합물 B14 내지 B16으로부터 출발하여, 화합물 A1에 대해 달성된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물 A14 내지 A16을 제조할 수 있다.
A14. (1RS,3SR)-6-시클로프로필메톡시-3-에틸-1-(3-히드록시-페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
A15. (1RS,3SR)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-3-에틸-1-(3-히드록시-페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
A16. (1RS,3SR)-3-에틸-1-(3-히드록시-페닐)-6-트리플루오로메톡시-2,3,4,9- 테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
A17. (1RS,3SR)-5-플루오로-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 A1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 385
A18. (1RS,3SR)-7-플루오로-1-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 A1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 385.0
A19. (1RS,3SR)-6-클로로-7-플루오로-1-(3-히드록시-페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-베타-카르볼린-3-카르복실산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 A1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 389
B1. (+/-)-2-아미노-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 (80 mL) 중 (+/-)-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르 (4.26 g)의 용액에 습윤성 라니 니켈 (약 12 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 대기압에서 수소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로 마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 98:2 → 95:5)로 정제하여 표제 화합물 (3.45 g, 90％)을 얻었다. m.p. 131 내지 132℃ (에틸 아세테이트-경유로부터).
B2. (+/-)-2-아미노-3-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
무수 메탄올 (50 ml) 중 (+/-)-3-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르 (5.3 g, 17.3 mmol)의 교반된 용액에 라니 니켈을 첨가하고, 상기 혼합물을 대기압에서 H2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 고체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 95:5)로 정제하여 (+/-)-2-아미노-3-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (4.2 g, 90％)를 백색 결정으로서 얻었다. m.p. 165 내지 166℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터).
B3. (+/-)-2-아미노-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
무수 메탄올 (200 ml) 중 (+/-)-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르 (12.7 g, 37.8 mmol)의 교반된 용액에 라니 니켈 (약 20 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 대기압에서 H2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 고체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄 올, 9:1)로 정제하여 (+/-)-2-아미노-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (5.98 g, 52％)를 얻었다. m.p. 117 내지 118℃ (에틸 아세테이트-경유로부터).
B4. (+/-)-2-아미노-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 B1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m.p.: 170℃
B5. (+/-)-2-아미노-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 B1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 311.0/313.0, m.p.: 181℃
적절한 화합물 C6 내지 C10으로부터 출발하여, 화합물 B1에 대해 달성된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물 B6 내지 B10을 제조할 수 있다.
B6. (+/-)-2-아미노-2-에틸-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르; MS: m/z (MH+) = 291.0
B7. (+/-)-2-아미노-3-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)-2-에틸-프로피온산 에틸 에스테르
B8. (+/-)-2-아미노-2-에틸-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르
B9. (+/-)-2-아미노-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-에틸-프로피온산 에틸 에스테르
B10. (+/-)-2-아미노-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-에틸-프로피온산 에틸 에스테르
B11. (RS)-2-아미노-3-(5-시클로프로필메톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 B1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m.p. 172℃ (디클로로메탄 - 경유로부터).
Figure 112008059485081-PCT00132
B12. (RS)-2-아미노-3-[5-(1,1-디플루오로-메톡시)-1H-인돌-3-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 B1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m.p. 140 내지 142℃ (에틸 아세테이트-경유로부터).
Figure 112008059485081-PCT00133
B13. (RS)-2-아미노-3-(5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 B1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다.
적절한 화합물 C14 내지 C16으로부터 출발하여, 화합물 B1에 대해 달성된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물 B14 내지 B16을 제조할 수 있다.
B14. (+/-)-2-아미노-3-(5-시클로프로필메톡시-1H-인돌-3-일)-2-에틸-프로피온산 에틸 에스테르
B15. (+/-)-2-아미노-3-[5-(1,1-디플루오로-메톡시)-1H-인돌-3-일]-2-에틸-프로피온산 에틸 에스테르
B16. (+/-)-2-아미노-2-에틸-3-(5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
B17. (RS)-2-아미노-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일메틸)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 B1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z (MH+) = 305.0
B18. (RS)-2-아미노-3-(4-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 B1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 264
B19. (RS)-2-아미노-3-(6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 B1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 264
B20. (RS)-2-아미노-3-(5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 B1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 284.8
C1. (+/-)-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르
톨루엔 (50 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)의 혼합물 중 시판중인 5-메톡시 그라민 (6.24 g) 및 시판중인 메틸 2-니트로-프로피오네이트 (4.07 g)의 용액을 반응 혼합물을 통해 아르곤을 버블링시키면서 1일 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (300 ml) 중에 용해시키고, 2 M 수성 HCl, 2 M 수성 NaOH 및 물로 후속적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (톨루엔-아세톤, 98:2 → 95:5)로 정제하여 표제 화합물 (3.42 g, 38％)을 얻었다. m.p. 109 내지 110℃ (에틸 아세테이트-경유로부터).
C2. (+/-)-3-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르
무수 톨루엔 (17 ml) 중 (5-에톡시-1H-인돌-일메틸)-디메틸-아민 (2.18 g, 10 mmol) 및 시판중인 메틸 2-니트로-프로피오네이트 (1.60 g, 12 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 환류시켰다. TLC (톨루엔-아세톤, 9:1)에서 출발 물질이 소멸되었다 고 나타났을 때, 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름 (35 ml)으로 희석시켰다. 이를 후속적으로 10％ 수성 HCl (2 × 10 ml), 물 (10 ml), 5％ 수성 NaOH (2 × 10 ml), 물 (10 ml) 및 20％ 수성 Na2SO4 (10 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (경유 - 에틸 아세테이트, 4:1 → 7:3)로 정제하여 (+/-)-3-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르 (2.07 g, 68％)를 백색 고체로서 얻었다. m.p. 80 내지 82℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터).
C3. (+/-)-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르
톨루엔 (100 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물 중 (5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-일메틸)-디메틸-아민 (15.2 g, 61.4 mmol)의 용액에 메틸 2-니트로프로피오네이트 (8.5 g, 63.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을, 아르곤의 고속 스트림을 용액에 통과시키면서 교반하면서 2일 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (600 ml) 중에 용해시키고, 2 M 염산, 2 M 수성 NaOH 및 물로 후속적으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (톨루엔-아세톤, 9:1)로 정제하여 (+/-)-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다 (9.34 g, 45％).
C4. (+/-)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 C1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
C5. (+/-)-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 C1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
에틸 2-니트로부티레이트로부터 출발하여, 그리고 적절한 아민 화합물 D1 내지 D5를 반응 파트너로서 선택하여, 화합물 C1에 대해 달성된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물 C6 내지 C10을 제조할 수 있다.
C6. (+/-)-2-에틸-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-니트로-프로피온산 에틸 에스테르; MS: m/z (MH+) = 320.2
C7. (+/-)-3-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)-2-에틸-2-니트로-프로피온산 에틸 에스테르
C8. (+/-)-2-에틸-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일]-2-니트로-프로피온산 에틸 에스테르
C9. (+/-)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-에틸-2-니트로-프로피온산 에틸 에스테르
C10. (+/-)-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-에틸-2-니트로-프로피온산 에틸 에스테르
C11. (RS)-3-(5-시클로프로필메톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르
화합물 D6으로부터 출발하여, 화합물 C1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008059485081-PCT00134
C12. (RS)-3-[5-(1,1-디플루오로-메톡시)-1H-인돌-3-일]-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르
화합물 D7로부터 출발하여, 화합물 C1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008059485081-PCT00135
C13. (RS)-3-(5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르
화합물 D8로부터 출발하여, 화합물 C1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다.
에틸 2-니트로부티레이트로부터 출발하여, 그리고 적절한 아민 화합물 D6 내지 D8을 반응 파트너로서 선택하여, 화합물 C1에 대해 달성된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물 C14 내지 C16을 제조할 수 있다.
C14. (+/-)-3-(5-시클로프로필메톡시-1H-인돌-3-일)-2-에틸-2-니트로-프로피 온산 에틸 에스테르
C15. (+/-)-3-[5-(1,1-디플루오로-메톡시)-1H-인돌-3-일]-2-에틸-2-니트로-프로피온산 에틸 에스테르
C16. (+/-)-2-에틸-2-니트로-3-(5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
C17. (RS)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일메틸)-3-메틸-2-니트로-부티르산 에틸 에스테르
3-메틸-2-니트로-부티르산 에틸 에스테르 및 화합물 D1로부터 출발하여, 화합물 C1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 이 경우에서, 1 당량의 칼륨 수소 카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. MS: m/z (MH+) = 334.9
C18. (RS)-3-(4-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 C1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 310.7
C19. (RS)-3-(6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 C1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 310.6
C20. (RS)-3-(6-클로로-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-니트로-프로피온산 메틸 에스테르
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 C1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (M-H+)- = 313.2
D1. (5-메톡시-1H-인돌-3-일메틸)-디메틸-아민
표제 화합물 (5-메톡시-그라민)은 시판중이다.
D2. (5-에톡시-1H-인돌-3-일메틸)-디메틸-아민
5-에톡시-인돌 (7.84 g, 48.7 mmol), 40％ 수성 디메틸아민 (9.25 ml, 73 mmol, 1.5 당량) 및 96％ 아세트산 (30 ml)의 혼합물을 0℃에서 교반한 후에, 36％ 포름알데히드 수용액 (6.33 ml, 82.7 mmol, 1.7 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온이 되게하고, 밤새 교반한 후에, TLC (디클로로메탄-메탄올, 4:1)에서 출발 물질이 소멸되었음이 나타났다. 10％ 수성 NaOH (150 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 이를 디클로로메탄 (4 × 200 ml)으로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 4:1 → 메탄올-수성 암모니아 50:1)로 정제하여 조질의 생성물 (10.18 g, 96％)을 얻었고, 이를 아세톤으로부터 결정화시켜 순수한 (5-에톡시-1H-인돌-일메틸)-디메틸-아민 (10.2 g, 96％)을 백색 결정으로서 얻었다. m.p. 95 내지 97℃.
D3. [5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-3-일메틸]-디메틸-아민
아세트산 (7 ml) 및 40％ 수성 디메틸아민 (2.1 ml) 중 5-(2-메톡시-에톡 시)-인돌 (2.06 g, 11.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 36％ 수성 포름알데히드 (1.38 ml) (0℃로 사전 냉각됨)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 2 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성층을 10％ NaOH로 알칼리화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 4:1 → 디클로로메탄-메탄올-물-수성 암모니아, 10:20:1:1)로 정제하여 [5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-일메틸]-디메틸-아민 (2.42 g, 90％)을 얻었다. m.p. 163 내지 164℃ (톨루엔-N,N-디메틸포름아미드로부터).
D4. (5-클로로-1H-인돌-3-일메틸)-디메틸-아민
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 D2 또는 D3에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m.p.: 127 내지 130℃
D5. (5-브로모-1H-인돌-3-일메틸)-디메틸-아민
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 D2 또는 D3에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m.p.: 139℃
D6. (5-시클로프로필메톡시-1H-인돌-3-일메틸)-디메틸 아민
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 D2 또는 D3에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008059485081-PCT00136
D7. [5-(1,1-디플루오로-메톡시)-1H-인돌-3-일메틸]-디메틸 아민
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 D2 또는 D3에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008059485081-PCT00137
D8. [5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일메틸]-디메틸 아민
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 D2 또는 D3에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조할 수 있다.
D9. (4-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-3-일메틸)-디메틸 아민
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 D2 또는 D3에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 222.8
D10. (6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-3-일메틸)-디메틸 아민
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 D2 또는 D3에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 222.6
D11. (5-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-디메틸 아민
적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 화합물 D2 또는 D3에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. m/z (MH+) = 226.8
E1. 5-에톡시-인돌
아세톤 (180 mL) 중 시판중인 5-히드록시-인돌 (18 g, 13.5 mmol), 무수 K2CO3 (93.5 g, 5 당량) 및 요오도에탄 (40.5 ml, 3.75 당량)의 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 교반하였다. TLC (디클로로메탄-메탄올, 95:5)에서 5-히드록시-인돌의 소멸이 나타났을 때 (4일), 혼합물을 여과시키고, 고체를 아세톤으로 세척한 후에, 여액을 농축시켜 17.67 g (90％)의 표제 화합물을 얻었고, 이는 다음 단계에서 사용되기에 충분히 순수하였다. m.p. 144 내지 146℃ (에탄올로부터).
E2. 5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌
250 ml의 무수 아세톤 중 5-히드록시-인돌 (15.2 g, 114 mmol)의 용액에 2-메톡시에틸 요오다이드 (15 ml, 141 mmol, 1.25 당량) 및 무수 K2CO3 (46.7 g, 338 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류시켰다. 추가량의 0.5 당량의 2-메톡시에틸 요오다이드 및 K2CO3을 각 일차에 첨가하였다. 6일 후에, TLC (톨루엔-아세톤, 9:1)에서 출발 물질이 소멸되었음이 나타났다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (800 ml) 중에 용해시키고, 용액을 2 M 수성 HCl, 10％ 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (톨루엔-아세톤, 9:1)로 정제하여 5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌 (18.8 g, 86％)을 얻었다. m.p. 58 내지 60℃ (에틸 아세테이트-경유로부터).
E3. 5-클로로-1H-인돌
표제 화합물은 시판중이다.
E4. 5-브로모-1H-인돌
표제 화합물은 시판중이다.
E5. 5-시클로프로필메톡시-1H-인돌
130 ml의 무수 아세톤 중 7.3 g의 5-히드록시-인돌의 용액에 10.5 ml의 브로모메틸 시클로프로판 및 22.7 g의 무수 칼륨 카르보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시키고, 추가량의 5 ml의 브로모메틸 시클로프로판을 첨가하였다. 혼합물을 추가 4일 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 염산 수용액 (2 M), 10％ 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 톨루엔, 아세톤 95:5)로 정제한 후에, 표제 화합물 (9.62 g, 94％)을 오일로서 얻었다.
Figure 112008059485081-PCT00138
E6. 5-(1,1-디플루오로-메톡시)-1H-인돌
클로로디플루오로메탄을, 70 ml의 디옥산 및 20 ml의 나트륨 히드록시드의 혼합물 (50％) 중 6.65 g의 5-히드록시-인돌 및 3.69 g의 테트라부틸암모늄 요오다이드의 얼음 냉각된 용액을 통해 버블링시켰다. TLC에서 출발 물질의 소멸이 나타난 후에, 500 ml의 디클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 톨루엔, 아세톤 99:1)로 정제한 후에, 2.19 g (24％)의 표제 화합물을 무색 액체로 서 얻었다.
Figure 112008059485081-PCT00139
E7. 5-트리플루오로메톡시-1H-인돌
트리플루오로메틸화 반응에 의해 5-히드록시-1H-인돌로부터 표제 화합물을 얻을 수 있다.
E8. 6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌 및
E9. 4-플루오로-5-메톡시-1H-인돌
혼합물로서의 4-플루오로-5-메톡시인돌 및 6-플루오로-5-메톡시인돌의 제조에 대한 WO 2003/064413 (p. 91f)에 기재된 절차와 유사하게 상기 두 표제 화합물을 제조하였다. 이 경우에서, 위치이성질체 중간체인 (4-플루오로-5-메톡시-2-니트로-페닐)-아세토니트릴 및 (2-플루오로-3-메톡시-6-니트로-페닐)-아세토니트릴을, 이전 결정화의 모액을 사용하여 일련의 2-프로판올로부터의 (4-플루오로-5-메톡시-2-니트로-페닐)-아세토니트릴의 결정화 (m/z (MH+) = 166.1), 이어서 톨루엔으로부터의 (2-플루오로-3-메톡시-6-니트로-페닐)-아세토니트릴의 결정화 (m/z (MH+) = 166.1)에 의해 분리시켰다.
E10. 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌
30 ml의 아세토니트릴 중 12.4 g의 나트륨 1-아세틸-6-플루오로-1H-인돌-2-술포네이트의 현탁액에 7.1 g의 N-클로로숙신이미드를 첨가하였다. 혼합물을 2시 간 동안 실온에서 교반하고, 110℃로 가열하였다. 450 ml의 나트륨 히드록시드 수용액 (1 M)을 첨가하였다. 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 유기층을 분리시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/메틸 tert-부틸 에테르)로 정제한 후에, 7.82 g (39％)의 표제 화합물을 얻었다. m/z (M-H+)- = 168.0
F1. 2-메톡시에틸 요오다이드
조질의 2-메톡시에틸 토실레이트를 1600 ml의 아세톤 중에 용해시키고, NaI (300 g, 2 mol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고, 반응의 진행을 TLC (톨루엔-아세톤, 9:1)에 의해 모니터링하였다. 3시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (700 ml) 중에 용해시키고, 10％ 수성 Na2S2O3 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 감압에서 증류시켜 108 g (58％)의 2-메톡시에틸 요오다이드를 얻었다. b.p. 34 내지 36℃ (30 mbar).
G1. 톨루엔-4-술폰산 2-메톡시-에틸 에스테르
p-톨루엔술포닐 클로라이드 (205 g, 1.08 mol) 및 피리딘 (150 mL)의 슬러리를 아르곤 대기하에 교반하였다. 온도를 5℃ 아래로 유지하면서 (얼음-물 조), 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (80 ml, 1 mol)를 적하 깔때기로부터 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 1시간 동안 5℃ 아래에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물 (1 L)에 붓고, 디클로로메탄 (1.2 L)으로 추출하였다. 유기층을 얼음 냉각된 6 M HCl (3 × 350 ml)로 세척하고, 진공에서 증발에 의해 최소 부피로 감소시켰다.
H1. 3-메틸-2-니트로-부티르산 에틸 에스테르
70 ml의 디메틸 포름아미드 중 5.31 g의 나트륨 니트라이트 및 8 g의 건조된 플로로글루시놀(phloroglucinol)의 얼음 냉각된 용액에 30 ml의 디메틸 포름아미드 중 11.3 g의 2-요오도-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 제거하였다. 표제 화합물을 오일로서 얻었다. MS: m/z (M+) = 176.1
I1. 2-요오도-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르
150 ml의 아세톤 중 10 g의 시판중인 에틸-2-브로모 이소발레레이트 및 17.8 g의 나트륨 요오다이드의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 상기 용액을 나트륨 티오술페이트 수용액 (10％) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 11.34 g (93％)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. MS: m/z (M+) = 255.9
J1. 나트륨 1-아세틸-6-플루오로-1H-인돌-2-술포네이트
14.0 g의 6-플루오로-1H-인돌-2-술포네이트 및 87 ml의 아세트산 무수물의 혼합물을 70℃에서 20분 동안 교반하였다. 35 ml의 추가 아세트산 무수물을 첨가 하고, 온도를 17분 동안 70℃에서 유지하였다. 추가 46 ml의 아세트산 무수물을 첨가하고, 온도를 110℃로 높였다. 1시간 후에, 온도를 추가 90분 동안 90℃로 낮추었다. 실온으로 냉각시킨 후에, 180 ml의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, 감압하에 건조시켰다. 12.5 g (76％)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. m/z (M-H+)- = 258
K1. 나트륨 6-플루오로-1H-인돌-2-술포네이트
80 ml의 물 중 23.4 g의 나트륨 비술파이트의 용액에 에탄올 중 13.5 g의 6-플루오로 인돌의 용액을 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 찬 물, 찬 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 7.0 g (29％)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
상업적 유용성
본 발명에 따른 화합물은 이들을 상업적으로 이용가능하게 할 수 있는 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 따라서, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물은 유사분열 키네신 Eg5의 억제제로 작용할 수 있고, 이들 화합물은 상기 키네신의 억제에 대해 반응성인 질환, 예컨대 하기 언급된 질환의 요법에 상업적으로 이용가능할 것이라고 기대된다. 또한, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물은 세포-주기 의존성, 항증식성 및/또는 아폽토시스 유도 활성을 나타낼 수 있다.
유사분열 키네신 Eg5는 양극성 유사분열 방추체의 조립 및 기능에 필수적인 효소이다. Eg5는 유사분열의 여러 단계 동안에 필수적인 역할을 한다. 유사분열 을 변동시키는 약물은 수많은 암의 치료에 임상적으로 효과있다고 증명되어 왔다. 신규 암 요법의 발견에 대한 표적으로 이용될 수 있는 필수 방추체 단백질의 다양한 배열(array)에도 불구하고, 오늘날 임상적 용도에서의 모든 방추체-표적 치료제는 오직 한가지 단백질, 즉, 튜불린 상에서만 작용한다. 놀랍게도, 키네신 Eg5 발현은 증식하는 인간 조직에서 가장 풍부한데 반해, 대부분의 유사분열 후 세포, 예컨대 인간 중추 신경계 뉴런에는 없고, 이는 세포 증식에서 Eg5의 독점적인 또는 거의 제한된 역할과 일치한다. 미세관 동적 불안정성을 직접적으로 방해하는 약물과는 대조적으로, Eg5 키네신 억제제는 증식과 관련되지 않은 미세관-기반 세포 과정, 예를 들어 뉴런 수송을 중단시키지 않을 것으로 기대된다. 유사분열 동안에, Eg5는 미세관을 유사분열 방추체를 형성하는 양극성 구조체로 조직화하는데 필수적으로 관여한다. Eg5 기능의 실험적 변동은 유사분열 방추체의 특징적 기형 또는 기능장애를 유발하고, 종종 세포 주기 정지 및 세포사를 초래한다.
본 발명에 따른 화합물은 유사분열 방추체 형성을 조절하는데 사용될 수 있고, 따라서 종종 아폽토시스로 이어지는 유사분열에서의 세포 주기 정지가 연장되도록 유도한다. 본원에서의 "조절하다"는 방추체 형성을 증가시키고 감소시키는 것을 비롯하여 유사분열 방추체 형성을 변화시키는 것을 의미한다. 본원에서의 "유사분열 방추체 형성"은 유사분열 키네신에 의해 미세관을 양극성 구조체로 조직화하는 것을 의미한다. 본원에서의 "유사분열 방추체의 기능장애"는 유사분열 정지 및 단극성 방추체 형성을 의미한다. "유사분열 방추체의 기형"은 유사분열 방추체 극의 벌어짐(splay), 또는 다른 경우라면 유사분열 방추체의 형태적 변동을 초래하는 것을 포함한다.
추가로, 상기 화합물은 양성 또는 악성 신생물의 치료에 유용할 수 있다.
"신생물"은 이상 세포 증식 및/또는 생존, 및/또는 분화의 차단을 나타내는 세포로 정의된다. "양성 신생물"은 공격적으로 전이하는 생체내 종양을 형성할 수 없는 세포의 과다증식으로 설명된다. 대조적으로, "악성 신생물"은 전신 질환, 예를 들어 멀리 떨어진 장기에서의 종양 전이를 형성할 수 있는 다발성 새포적 및 생화학적 이상을 갖는 세포로 설명된다.
다양한 질환이 이상 세포 증식 ("과다증식"), 및 아폽토시스로부터의 회피에 의해 초래된다. 이들 질환으로는, 예를 들어 전립선 ("BPH") 또는 결장 상피조직의 양성 과다형성, 건선, 사구체신염 또는 골관절염이 있다. 가장 중요하게는, 이들 질환은 암으로 통상적으로 설명되는 악성 신생물을 포함하고, 멀리 떨어진 장기 또는 조직으로 결국 전이하는 종양 세포의 특징을 갖는다. 악성 신생물은 충실성 및 혈액학적 종양을 포함한다. 충실성 종양은 유방, 방광, 골, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 결장, 내분비선 (예를 들어, 갑상선 및 부신 피질), 식도, 자궁내막, 생식 세포, 두경부, 콩팥(kidney), 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 육종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장(renal), 소장, 연질 조직, 고환, 위, 피부, 요관, 질 및 외음부의 종양으로 예시된다. 악성 신생물은 망막모세포종 및 윌름스 종양으로 예시되는 유전 암을 포함한다. 또한, 악성 신생물에는 상기 장기에서의 원발성 종양, 및 멀리 떨어진 장기에서의 상응하는 속발성 종양 ("종양 전이")이 있다. 혈액학적 종양은 백혈병 및 림프종의 공격적이고 무통성인 형태, 즉, 비-호지킨성 질환, 만 성 및 급성 골수성 백혈병 (CML / AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 호지킨성 질환, 다발성 골수종 및 T-세포 림프종으로 예시된다. 또한, 골수이형성 증후군, 형질 세포 신생물, 부신생물 증후군, 미지의 원발성 부위의 암 및 AIDS 관련 악성종양도 포함된다.
암 질환 및 악성 신생물이 멀리 떨어진 기관에서의 전이 형성을 반드시 요구하지는 않는다는 것에 주목해야 한다. 특정 종양은 그들의 공격적 성장 특성을 통해 1차 장기 자체를 황폐화시키는 효과를 발휘한다. 이들은 지정된 장기 기능의 상실을 결국 유발하여 조직 및 장기 구조의 파괴를 초래할 수 있다.
신생물성 세포 증식은 정상 세포 거동 및 장기 기능에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 혈관신생으로 설명되는 과정인 신규 혈관의 형성은 종양 또는 종양 전이에 의해 유도된다. 본 발명에 따른 화합물은 혈관 내피 세포의 비-생리학적 증식에 의한 혈관신생을 포함하나 이에 제한되지 않는 양성 또는 신생물성 세포 증식에 의해 유발되는 병태생리학적 관련 과정의 치료를 위해 상업적으로 이용가능할 수 있다.
약물 내성은 표준 암 치료제의 빈번한 실패에 대한 특히 중요한 부분이다. 이러한 약물 내성은 세포 표적 단백질 내의 약물 유출 펌프 또는 돌연변이의 과다발현과 같은 다양한 세포 및 분자 메카니즘에 의해 유발된다. 본 발명에 따른 화합물의 상업적 이용가능성은 환자의 제1 선 치료에 제한되지 않는다. 정의된 암 화학요법 또는 표적 특이적 항암 약물에 대한 내성을 갖는 환자 (제2 또는 제3 선 치료)도 또한 본 발명에 따른 화합물로의 치료에 순응할 수 있다.
그들의 세포 항증식성 특성에 기인하여, 본 발명에 따른 화합물은 또한 세포 주기 및 세포 증식과 관련된 질환, 예컨대 상기 논의한 암 이외에도, 예를 들어 섬유증식성 및 분화성 장애, 건선, 류마티스성 관절염, 아테롬성동맥경화증, 과다형성, 재협착, 심장 비대증, (자가)면역 장애, 진균성 장애, 골 질환, 또는 급성 또는 만성 염증의 치료에도 상업적으로 이용가능할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 기재된 양성 및 악성 거동의 질환, 예를 들어 양성 또는 악성 신생물, 특히 암 (예컨대 상기 기재된 임의의 암 질환), 특히 Eg5 억제에 감수성이 있는 암의 치료, 예방 또는 개선을 위해 상업적으로 이용가능할 수 있다.
본원에 언급된 그들의 특성, 기능 및 사용용이성에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 그들과 관련한 가치있고 바람직한 효과, 예를 들어 적은 독성, 일반적으로 우수한 생체이용률 (예컨대 양호한 소화관내 흡수), 우수한 치료 범위, 유의한 부작용의 부재, 및/또는 그들의 치료적 및 제약학적 적합성과 관련한 추가의 유익한 효과의 특징을 가질 것이라 기대된다.
본 발명은 추가로 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 특히 상기 언급된 질환, 장애, 증상 또는 질병의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에게 약리학적으로 활성이고 치료상 유효하며 용인가능한 양의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 특히 상기 언급된 질환, 장애, 증상 또는 질병을 앓고 있는 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 추가로 양성 또는 악성 신생물성 질환, 예컨대 암의 요법이 필요한 대상체에게 약리학적으로 활성이고 치료상 유효하며 용인가능한 양의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 양성 또는 악성 신생물성 질환, 예컨대 암의 요법에 있어서 아폽토시스 및/또는 이상 세포 성장을 조절하는데 유용한 방법을 포함한다.
본 발명은 추가로 세포에서 Eg5 활성을 조절, 특히 억제하는 것이 필요한 환자에게 약리학적으로 활성이고 치료상 유효하며 용인가능한 양의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 Eg5 활성을 조절, 특히 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명은 추가로 유사분열 방추체의 조절, 즉, 예를 들어 방추체 형성의 감소, 또는 유사분열 방추체 극의 기형의 원인이 되는 방추체 극 분리의 증가 또는 감소를 비롯한 유사분열 방추체 형성의 변화가 필요한 환자에게 약리학적으로 활성이고 치료상 유효하며 용인가능한 양의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 유사분열 방추체의 조절, 즉, 예를 들어 방추체 형성의 감소, 또는 유사분열 방추체 극의 기형의 원인이 되는 방추체 극 분리의 증가 또는 감소를 비롯한 유사분열 방추체 형성의 변화 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 세포에서 유사분열의 억제가 필요한 환자에게 약리학적으로 활성이고 치료상 유효하며 용인가능한 양의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 유사분열을 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명은 추가로 Eg5 키네신 활성과 관련된 질환 및/또는 장애, 예를 들어 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 예를 들어 양성 또는 악성 신생물, 예컨대 암의 치료, 예방 또는 개선이 필요한 포유동물에게 약리학적으로 활성이고 치료상 유효하며 용인가능한 양의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 Eg5 키네신 활성과 관련된 질환 및/또는 장애, 예를 들어 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 예를 들어 양성 또는 악성 신생물, 예컨대 암을 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 포함한다.
본 발명은 추가로 1종 이상의 언급된 질병의 치료, 예방 및/또는 개선을 위해 이용되는 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 포유동물에서 아폽토시스의 유도에 반응성인 양성 또는 악성 거동의 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 예를 들어 양성 또는 악성 신생물, 예컨대 암의 치료, 예방 또는 개선에 사용될 수 있는 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 이상 세포 성장의 정지 및/또는 아폽토시스의 유도에 반응성인 장애의 치료, 예방 또는 개선에 사용될 수 있는 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 예컨대 상기 기재된 임의의 암 질환의 치료, 예방 또는 개선을 위한 제약 조성물의 재조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물과 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 합하여 제조된 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 보조제 및/또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 예를 들어 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 예컨대 상기 기재된 임의의 암 질환의 치료, 예방 또는 개선을 위한, 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 보조제, 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 예를 들어 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 예컨대 상기 기재된 임의의 암 질환의 치료, 예방 또는 개선을 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 예를 들어 과다증식성 질환, 예를 들어 암, 및/또는 아폽토시스의 유도에 반응성인 장애의 치료, 예방 또는 개선을 위한, 요법에 사용하기 위한 통상적인 제약상 허용되는 비히클, 희석제 및/또는 부형제와 함께 치료적으로 유효한 용인가능한 양의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물로 필수적으로 이루어진 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 예를 들어 아폽토시스의 유도에 반응성인 양성 또는 악성 거동의 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 예컨대 본원에 언급된 질환, 특히 암의 치료, 예방 또는 개선에 있어서 요법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 항증식성 및/또는 아폽토시스 유도 활성을 갖는 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 Eg5 억제 특성을 갖는 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 Eg5 억제 특성을 갖는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 항증식성 활성을 갖는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 아폽토시스 유도 활성을 갖는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방용 의약품의 제조에 있어서, 단독 활성 성분(들)로서의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 패키징 물질, 및 상기 패키징 물질 내에 함유된 약제를 포함하는 제조 용품에 관한 것이며, 여기서, 약제는 Eg5의 억제 및/또는 세포 (과다)증식의 억제 및/또는 아폽토시스의 유도, Eg5 매개 질환 및/또는 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애의 징후를 개선하는데 치료적으로 유효하고, 여기서 패키징 물질은 약제가 Eg5 매개 질환 및/또는 아폽토시스의 유도 에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애를 예방하거나 치료하는데 유용하다는 것을 나타내는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함하고, 여기서 상기 약제는 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 포함한다. 패키징 물질, 라벨 및 패키지 삽입물은 다른 경우라면 관련 유용성을 갖는 약제에 대한 표준 패키징 물질, 라벨 및 패키지 삽입물로 일반적으로 간주되는 것들과 필적하거나 유사하다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 당업자에 공지되고 잘 알려진 방법으로 제조된다. 제약 조성물로서, 본 발명의 화합물 (= 활성 화합물)은 그 자체로, 또는 바람직하게는 적합한 제약 보조제 및/또는 부형제와 함께, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정, 환제, 카세제(cachet), 과립, 캡슐, 캐플릿, 좌약, 패치 (예를 들어, TTS로서), 에멀션 (예컨대 마이크로-에멀션 또는 지질 에멀션), 현탁액 (예컨대 나노 현탁액), 겔, 피가용화물(solubilisate) 또는 용액 (예를 들어, 멸균 용액)의 형태로, 또는 리포좀에 캡슐화되어, 또는 베타-시클로덱스트린 또는 베타-시클로덱스트린 유도체 포함 복합체 등으로 이용되고, 활성 화합물 함량은 이롭게는 0.1 내지 95％이고, 여기서 보조제 및/또는 부형제를 적절히 선택하여, 활성 화합물 및/또는 작용의 원하는 개시에 정확하게 적합화된 제약 투여 형태 (예를 들어, 지연 방출형 또는 장용성 형태)가 달성될 수 있다.
당업자는 그들의 전문 지식으로 인해 원하는 제약 제형, 제제 또는 조성물에 적합한 보조제, 비히클, 부형제, 희석제, 담체 또는 보조제를 잘 알 것이다. 용매, 겔 형성제, 연고 베이스 및 여타 활성 화합물 부형제 이외에도, 예를 들어 항산화제, 분산제, 유화제, 보존제, 가용화제 (예컨대 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리 시놀리에이트 35, PEG 400, 트윈(Tween) 80, 캅티솔(Captisol), 솔루톨(Solutol) HS15 등), 착색제, 착화제, 투과 촉진제, 안정화제, 충전제, 결합제, 증점제, 붕해제, 완충제, pH 조절제 (예를 들어, 중성, 알칼리성 또는 산성 제형을 얻기 위해), 중합체, 윤활제, 코팅제, 분사제, 장성 조절제, 계면활성제, 착향제, 감미제 또는 염료가 사용될 수 있다.
특히, 원하는 제형 및 원하는 투여 방식에 적절한 유형의 보조제 및/또는 부형제가 사용된다.
본 발명에 따른 화합물, 제약 조성물 또는 조합물의 투여는 당업계에서 이용가능한 일반적으로 허영되는 임의의 투여 방식으로 수행될 수 있다. 적합한 투여 방식의 예로는 정맥내, 경구, 비내, 비경구, 국소, 경피 및 직장내 투여가 있다. 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
피부질환의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 특히 국소 적용에 적합한 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 제약 조성물의 제조를 위해, 본 발명의 화합물 (= 활성 화합물)은 바람직하게는 적합한 제약 보조제와 혼합되고, 추가로 가공되어 적합한 제약 제형을 제공한다. 적합한 제약 제형은, 예를 들어 분말, 에멀션, 현탁액, 스프레이, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔 또는 용액이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 (= 활성 화합물)의 투여량은 Eg5 억제제, 세포 (과다)증식에 대한 억제제 또는 아폽토시스 유도물질에 대해 통상적인 범위로 이루어진다. 피부질환의 치료 를 위한 국소 적용 형태 (예컨대 연고)는 따라서, 예를 들어 0.1 내지 99％의 농도로 활성 화합물을 함유한다. 전신 요법 (p.o.)의 경우에서의 통상적인 용량은 1일 당 0.03 내지 60 mg/kg일 수 있고, (i.v.)의 경우에서는 1시간 당 0.03 내지 60 mg/kg일 수 있다. 다른 실시양태에서, 전신 요법 (p.o.)의 경우에서의 통상적인 용량은 1일 당 0.3 내지 30 mg/kg이고, (i.v.)의 경우에서는 1시간 당 0.3 내지 30 mg/kg이다.
최적 투여 요법 및 투약 지속시간, 특히 각 경우에 필요한 활성 화합물의 투여의 최적 용량 및 방식의 선택은 당업자들이 그들의 전문 지식에 기반하여 결정할 수 있다.
치료되거나 예방되는 특정 질환에 따라, 상기 질환을 치료 또는 예방하는데 통상적으로 투여되는 추가의 치료 활성제가 본 발명에 따른 화합물과 임의로 공동투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환을 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 치료되는 질환에 대해 적절하다고 공지되어 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 질환의 치료에 사용되는 1종 이상의 표준 치료제와 합해질 수 있다.
한 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 1종 이상의 당업계에 공지된 항암제, 예를 들어 하기에 기재된 1종 이상의 화학요법 및/또는 표적 특이적 항암제와 합해질 수 있다.
조합 요법에 자주 사용되는 공지된 화학요법 항암제의 예로는 (i) 시클로포 스파미드(Cyclophosphamid) (엔독산, 등록상표), 이포스파미드(Ifosfamid) (홀록산, 등록상표), 티오테파(Thiotepa) (티오테파 레데를레, 등록상표), 멜팔란(Melphalan) (알케란, 등록상표) 또는 클로로에틸니트로소우레아(BCNU)와 같은 알킬화제/카르바밀화제; (ii) 시스플라틴 (플라티넥스(등록상표) BMS), 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 카르보플라틴 (카브로플라트(등록상표) BMS)과 같은 백금 유도체; (iii) 빈카 알카로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈), 파클리탁셀(Paclitaxel) (탁솔, 등록상표), 도세탁셀(Docetaxel) (탁소테르, 등록상표) 및 유사체와 같은 탁산, 및 그의 신규 제형 및 접합체 (나노입자 제형인 알부민에 결합된 파클리탁셀과의 아브락산(Abraxane, 등록상표)과 같이), 에포틸론(Epothilone) B (파투필론, 등록상표), 아자에포틸론(Azaepothilone) (익사베필론, 등록상표) 또는 ZK-EPO (완전하게 합성된 에포틸론 B 유사체)와 같은 에포틸론을 포함하는 유사분열 억제제/튜불린 억제제; (iv) 안트라사이클린 (독소루비신(Doxorubicin)/아드리블라스틴, 등록상표), 에피포도필로톡신 (에토포시드(Etoposide)/에토포포스, 등록상표), 및 캄프토테신 및 캄프토테신 유사체 (이리노테칸(Irinotecan)/캄프토사르, 등록상표 또는 토포테칸(Topotecan)/히캄틴, 등록상표)와 같은 토포아이소머라제 억제제; (v) 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈(Capecitabine) (크셀로다, 등록상표), 아라비노실시토신(Arabinosylcytosine) / 시타라빈(Cytarabin) (알렉산, 등록상표) 또는 겜시타빈(Gemcitabine) (겜자르, 등록상표)과 같은 피리미딘 길항제; (vi) 6-머캅토퓨린 (퓨리-네톨, 등록상표), 6-티오구아닌 또는 플루다라빈 (플루다라, 등록상표)과 같은 퓨린 길항제; 및 (vii) 메 토트렉세이트 (파르미트렉사트, 등록상표) 및 페메트렉세드 (알림타, 등록상표)와 같은 엽산 길항제가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
실험적 또는 표준 암 요법에 사용되는 표적 특이적 항암 약물 군의 예로는 (i) 이마티니브(Imatinib) (글리벡, 등록상표), ZD-1839 / 게피티니브(Gefitinib) (이레싸, 등록상표), BAY43-9006 (소라페니브(Sorafenib), 넥사바르, 등록상표), SU11248 / 수니티니브(Sunitinib) (수텐트, 등록상표), OSI-774 / 에를로티니브(Erlotinib) (타르세바, 등록상표), 다사티니브(Dasatinib) (스프리셀, 등록상표), 라파티니브(Lapatinib) (티케르브, 등록상표), 또한, 바탈라니브(Vatalanib), 반데타니브(Vandetanib) (자크티마, 등록상표) 또는 파조파니브(Pazopanib)와 같은 키나제 억제제; (ii) PS-341 / 보르테조미브(Bortezomib) (벨카데, 등록상표)와 같은 프로테아좀 억제제; (iii) SAHA (졸린자, 등록상표), PXD101, MS275, MGCD0103, 뎁시펩티드(Depsipeptide) / FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, 발프로산 (VPA), CRA/PCI 24781, ITF2357, SB939 및 부티레이트와 같은 히스톤 데아세틸라제 억제제; (iv) 17-알릴아미노겔다나마이신 (17-AAG) 또는 17-디메틸아미노겔다나마이신 (17-DMAG)와 같은 열쇼크 단백질 90 억제제; (v) 콤브레타스타틴 A4 포스페이트 또는 AVE8062 / AC7700과 같은 혈관 표적화제 (VAT), 및 베바시주마브(Bevacizumab) (아바스틴, 등록상표)와 같은 VEGF 항체 또는 PTK787 / ZK222584 (바탈라니브(Vatalanib)) 또는 반데타니브(Vandetanib) (자크티마, 등록상표) 또는 파조파니브(Pazopanib)와 같은 KDR 티로신 키나제 억제제를 포함하는 항혈관신생 약물; (vi) 트라스투주마브(Trastuzumab) (헤르셉틴, 등록상표), 리툭시마브(Rituximab) (마브테라(MabThera) / 리툭산, 등록상표), 알렘투주마브(Alemtuzumab) (캄파스, 등록상표), 토시투모마브(Tositumomab) (벡사르, 등록상표), C225 / 세툭시마브(Cetuximab) (에르비툭스, 등록상표), 아바스틴 (상기 참조) 또는 파니투무마브(Panitumumab) (벡티빅스, 등록상표)와 같은 모노클로날 항체, 및 모노클로날 항체의 돌연변이체 및 접합체, 예를 들어 겜투주마브 오조가미신(Gemtuzumab ozogamicin) (밀로타르그, 등록상표) 또는 이브리투모마브 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan) (제발린, 등록상표) 및 항체 단편; (vii) G-3139 / 오블리메르센(Oblimersen) (게나센스, 등록상표) 또는 DNMT1 억제제 MG98과 같은 올리고뉴클레오티드계 치료제; (viii) 프로문(Promune, 등록상표)과 같은 톨-유사 수용체 / TLR 9 효능제, 이미퀴모드(Imiquimod) (알다라, 등록상표) 또는 이사토리빈(Isatoribine)과 같은 TLR 7 효능제 및 그의 유사체, 또는 레시퀴모드(Resiquimod)와 같은 TLR 7/8 효능제, 및 TLR 7/8 효능제로서의 면역자극 RNA; (ix) 프로테아제 억제제; (x) 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜(Tamoxifen) 또는 랄록시펜(Raloxifen)), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드(Flutamide) 또는 카소덱스(Casodex)), LHRH 유사체 (예를 들어, 루프롤라이드(Luprolide), 고세렐린(Goserelin) 또는 트립토렐린(Triptorelin)) 및 아로마타제 억제제와 같은 호르몬 치료제가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
조합 요법에 사용될 수 있는 여타 공지된 표적 특이적 항암제로는 블레오마이신; 올-트랜스 레티노산 (ATRA)과 같은 레티노이드; 5-아자-2'-데옥시사이티딘 (데시타빈(Decitabine), 다코겐; 등록상표) 및 5-아자사이티딘과 같은 DNA 메틸트 랜스퍼라제 억제제; 알라노신; 인터류킨-2와 같은 사이토킨; 인터페론 α2 또는 인터페론-γ와 같은 인터페론; 및 TRAIL, DR4/5 효능제 항체, FasL 및 TNF-R 효능제 (예를 들어, TRAIL 수용체 효능제 유사 마파투무마브(mapatumumab) 또는 렉사투무마브(lexatumumab))와 같은 사멸 수용체 효능제가 있다.
본 발명에 따른 조합 요법에 유용할 수 있는 예시적인 항암제로서, 임의의 하기 약물들이 이에 제한되지 않고 언급될 수 있다:
5 FU, 악티노마이신 D, 아바렐릭스, 압식시마브, 아클라루비신, 아다팔렌, 알렘투주마브, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미프릴로스, 암루비신, 아나스트로졸, 안시타빈, 아르테미시닌, 아자티오프린, 바실릭시마브, 벤다무스틴, 베바시주마브, 벡사르, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조미브, 브록수리딘, 부술판, 캄파스, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르무스틴, 세트로렐릭스, 클로람부실, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로미펜, 시클로포스파미드, 다카르바진, 다클리주마브, 닥티노마이신, 다사티니브, 다우노루비신, 데시타빈, 데슬로렐린, 덱스라족산, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드롤록시펜, 드로스타놀론, 에델포신, 에플로르니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에프타플라틴, 에르비툭스, 에를로티니브, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 파드로졸, 피나스테리드, 플록수리딘, 플루사이토신, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포스카르네트(FOSCARNET), 포스페스트롤, 포테무스틴, 풀베스트란트, 게피티니브, 게나센스, 겜시타빈, 글리벡, 고세렐린, 구스페리무스, 헤르셉틴, 이다루비신, 이독수리딘, 이포스파미드, 이마티니브, 임프로술판, 인플 릭시마브, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티니브, 레트로졸, 류프로렐린, 로바플라틴, 로무스틴, 루프롤리드, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메투레데파, 미보플라틴, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미톡산트론, 미조리빈, 모텍사핀, 밀로타르그(MYLOTARG), 나르토그라스팀, 네바주마브, 네다플라틴, 닐루타미드, 니무스틴, 옥트레오티드, 오르멜록시펜, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리비주마브, 파니투무마브, 파투필론, 파조파니브, 페가스파르가제(PEGASPARGASE), 페그필그라스팀, 페메트렉세드, 펜테트레오티드, 펜토스타틴, 퍼포스파미드(PERFOSFAMIDE), 피포술판, 피라루비신, 플리카마이신 프레드니무스틴, 프로카르바진, 프로파게르마늄, 프로스피듐 클로라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 란피르나제(RANPIRNASE), 라스부리카제(RASBURICASE), 라족산, 리툭시마브, 리팜피신, 리트로술판, 로무르티드, 루복시스타우린, 사르그라모스팀, 사트라플라틴, 시롤리무스, 소부족산, 소라페니브, 스피로무스틴, 스트렙토조신, 수니티니브, 타목시펜, 타소네르민, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 티오테파, 티말파신(THYMALFASIN), 티아미프린, 토포테칸, 토레미펜, TRAIL, 트라스투주마브, 트레오술판, 트리아지쿠온, 트리메트렉세이트, 트리프토렐린, 트로포스파미드, 우레데파, 발루비신, 바탈라니브, 반데타니브, 버테포르핀(VERTEPORFIN), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보로졸 및 제바린.
본 발명에 따른 화합물의 조합 파트너로서 상기 본원에 언급된 항암제는 그의 제약상 허용되는 유도체, 예를 들어 그의 제약상 허용되는 염을 포함하도록 의 미한다.
당업자는 공동투여되는 추가의 치료제(들)의 종류, 총 일일 투여량(들) 및 투여형(들)에 대해 그들의 전문 지식에 기반하여 알 것이다. 상기 총 일일 투여량(들)은 넓은 범위에서 변할 수 있다.
본 발명을 실시함에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 1종 이상의 표준 치료제 (화학요법 및/또는 표적 특이적 항암제), 특히 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 상기 언급된 임의의 것들과 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 연대순으로 시차를 두고(chronologically staggered) 조합 요법으로 투여될 수 있다 (예를 들어, 합해진 단위 투여형, 별도의 단위 투여형, 인접하여 분리된 단위 투여형, 고정된 또는 비-고정된 조합물, 부분들로 이루어진 키트(kit-of-parts) 또는 혼합물로서).
이에 따라, 본 발명은 추가로 요법, 예컨대 본원에 언급된 임의의 질환의 요법에 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 연대순으로 시차를 두고 사용하기 위한
1종 이상의 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분, 및
1종 이상의 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 1종 이상의 상기 본원에 언급된 것들인 제2 활성 성분을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 용어 "조합물"은 고정된 조합물, 비-고정된 조합물 또는 부분들로 이루어진 키트로 존재할 수 있다.
"고정된 조합물"은 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나의 단 위 투여량 또는 단일 개체(entity) 중에 함께 존재하는 조합물로 정의된다. "고정된 조합물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 동시 투여용 혼합물, 예컨대 하나의 제형으로 존재하는 제약 조성물이다. "고정된 조합물"의 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합물이 아닌 하나의 단위(unit) 중에 존재하는 제약 조합물이다.
"부분들로 이루어진 키트"는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 2종 이상의 단위 중에 존재하는 조합물로 정의된다. "부분들로 이루어진 키트"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 별도로 존재하는 조합물이다. 부분들로 이루어진 키트의 성분들은 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 연대순으로 시차를 두고 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 요법에 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 연대순으로 시차를 두고 사용하기 위한
1종 이상의 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분, 및
1종 이상의 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 1종 이상의 상기 본원에 언급된 것들인 제2 활성 성분, 및 임의로
제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로
a.) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 제형화된 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물, 및
b.) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 제형화된 1종 이상의 당업계에 공 지된 항암제, 예컨대 1종 이상의 상기 본원에 언급된 것들을 포함하는 조합물 제품에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 요법에 동시에, 공동으로, 순차적으로, 별도로 또는 연대순으로 시차를 두고 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 제제; 및 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 상기 언급된 것들 중 하나인 제2 활성 성분, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 제제를 포함하는 부분들로 이루어진 키트에 관한 것이다. 임의로, 상기 키트는, 예를 들어 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 예컨대 암, 보다 정확하게는 상기 기재된 임의의 암 질환을 치료하기 위한 요법에의 그의 사용 설명서를 포함한다.
본 발명은 추가로 동시, 공동, 순차 또는 별도 투여를 위한 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 1종 이상의 당업계에 공지된 항암제를 포함하는 조합 제제에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 Eg5 억제 활성 및/또는 항증식성 및/또는 아폽토시스 유도 특성을 갖는 본 발명에 따른 조합물, 조성물, 제형, 제제 또는 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 추가로 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 예컨대 암의 치료가 필요한 환자에게 본원에 기재된 조합물, 조성물, 제형, 제제 또는 키트를 투여하는 것을 포함하는, 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 예컨대 암을 조합 요법으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 추가로 아폽토시스의 유도에 반응성인 양성 또는 악성 거동의 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 예컨대 암의 치료가 필요한 환자에게 본 발명에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약적으로 활성이고 치료상 유효하며 용인가능한 양의 제약 조성물, 및 제약적으로 활성이고 치료상 유효하며 용인가능한 양의 1종 이상의 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 1종 이상의 본원에 언급된 것들을 별도로, 동시에, 공동으로, 순차적으로 또는 연대순으로 시차를 두고 조합 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 아폽토시스의 유도에 반응성인 양성 또는 악성 거동의 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가로 또한, 본 발명은 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 예를 들어 암, 특히 본원에 언급된 임의의 암 질환의 치료, 예방 또는 개선이 필요한 환자에게 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 화합물의 소정량, 및 상기 1종 이상의 표준 치료제, 특히 1종 이상의 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 1종 이상의 본원에 언급된 화학요법 및 표적-특이적 항암제인 제2 활성 화합물의 소정량을 별도로, 동시에, 공동으로, 순차적으로 또는 연대순으로 시차를 두고 투여하는 것을 포함하며, 상기 제1 활성 화합물 및 제2 활성 화합물의 양은 치료 효과를 유발하는 것인, 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 예를 들어 암, 특히 본원에 언급된 임의의 암 질환을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
추가로 또한, 본 발명은 환자에게 본 발명에 따른 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 예를 들어 암, 특히 본원에 언급된 임의의 암 질환을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 추가로 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 예컨대 암, 특히 본원에 언급된 질환, 예를 들어 악성 또는 양성 신생물을 치료, 예방 또는 개선하기 위한, 의약품, 예컨대 상업적 패키지 또는 의약의 제조에서 본 발명에 따른 조성물, 조합물, 제형, 제제 또는 키트의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 1종 이상의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 화학요법 및/또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 본원에 언급된 임의의 것들과 동시, 공동, 순차 또는 별도 사용을 위한 설명서와 함께 포함하는 상업적 패키지에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 1종 이상의 화학요법 및/또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 본원에 언급된 임의의 것들과 동시, 공동, 순차 또는 별도 사용을 위한 설명서와 함께 단독 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물로 필수적으로 이루어진 상업적 패키지에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 1종 이상의 화학요법 및/또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 본원에 언급된 임의의 것들을 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물과 동시, 공동, 순차 또는 별도 사용을 위한 설명서와 함께 포함하는 상업적 패키지에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조합 요법의 문맥에서 언급된 조성물, 조합물, 제제, 제형, 키트 또는 패키지는 또한 2종 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 2종 이상의 언급된 당업계에 공지된 항암제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조합물, 또는 부분들로 이루어진 키트의 제1 및 제2 활성 성분은, 후속적으로 동시, 공동, 순차, 별도 또는 연대순으로 시차를 두고 조합 요법으로 사용하기 위해 함께 사용되는 별도의 제형으로 제공되거나 (즉, 서로에 대해 독립적으로); 또는 동시, 공동, 순차, 별도 또는 연대순으로 시차를 두고 조합 요법으로 사용하기 위한 조합물 팩의 별도의 성분들로서 함께 패키징되고 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 조합물, 또는 부분들로 이루어진 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 제약 제형의 유형은 유사할 수 있는데, 즉, 두 성분 모두 별도의 정제 또는 캡슐로 제형화될 수 있거나, 또는 상이할 수 있는데, 즉, 상이한 투여 형태에 적합화되고, 예를 들어 한 활성 성분은 정제 또는 캡슐로 제형화되고, 다른 하나는 예를 들어 정맥내 투여를 위해 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 조합물, 조성물 또는 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 양은 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애, 특히 본원에 언급된 질환 중 하나, 예컨대 악성 또는 양성 신생물, 특히 본원에 언급된 임의의 임 질환과 같은 암의 치료, 예방 또는 개선을 위해 치료적으로 유효한 양을 함께 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 암의 외과적 치료 전 또는 후에 사용될 수 있다.
추가로 또한, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조합물은 본 발명에 따른 화합물(들) 및 여타 활성인 항암제(들) 모두를 고정된 조합물 (고정된 단위 투여형)로 포함하는 조성물을 나타내거나, 또는 2종 이상의 활성 성분을 분리된 별도의 투여형 (비-고정된 조합물)으로 포함하는 의약 팩을 나타낼 수 있다. 2종 이상의 활성 성분을 포함하는 의약 팩의 경우에, 활성 성분들은 개선된 순응성을 위해 적합화된 블리스터 카드(blister card)에 패키징되는 것이 바람직하다.
각 블리스터 카드는 하루 치료에 취해지는 의약을 함유하는 것이 바람직하다. 의약이 하루 중 상이한 시간대에 취해지는 경우, 의약이 취해지는 하루 중 상이한 시간 범위에 따라 (예를 들어, 아침 및 저녁, 또는 아침, 점심 및 저녁) 블리스터 카드 상의 상이한 섹션에 의약이 배치될 수 있다. 하루 중 특정 시간대에 함께 취해지는 의약에 대한 블리스터 공동(cavity)은 하루 중 각각의 시간 범위로 관리된다. 물론, 하루 중 다양한 시간대는 명백하게 가시적인 방식으로 블리스터 상에 나타낸다. 물론, 예를 들어 시간대를 명시함으로써 의약이 취해져야 할 기간을 나타내는 것 또한 가능하다.
일일 섹션은 블리스터 카드의 하나의 선으로 나타낼 수 있고, 이후 하루의 시간대는 이 컬럼의 연대적 서열로 식별된다.
하루 중 특정 시간대에 함께 반드시 취해져야 하는 의약은 블리스터 카드 상의 적절한 시간대에 함께 위치하고, 바람직하게는 이를 블리스터 바깥으로 쉽게 밀 어낼 수 있고 블리스터로부터 투여형을 꺼내는 것을 잊어버리지 않도록 하는 효과를 갖는 좁은 이격 거리 상에 위치한다.
생물학적 연구
Eg5 키네신 운동 도메인 (사이토스켈렉톤(Cytoskeleton), 분류 번호 EG01)의 ATPase 활성을 조절제의 효과를 모니터링하기 위해 사용할 수 있다. 시험 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM 용액으로 용해시켰다. 시험 화합물의 적절한 DMSO 희석액 2 ㎕를 96 웰 편평 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 각 화합물 희석액을 3회 반복하여 시험하였다. 시약을 첨가하였고, 표준 분석의 최종 반응물은 반응물 부피 100 ㎕ 중에 15 mM Pipes (pH 6.8), 5.0 mM MgCl2, 0.5 mM KCl, 1 mM EGTA, 0.1 mg/ml BSA, 1 μM 파클리탁셀, 250 nM 사전형성된 미세관 (사이토스켈렉톤, 분류 번호 MT001), 300 μM ATP, 및 Eg5 단백질 (50 ng)을 함유하였다. 대조군은 ATP 및 2％ DMSO를 갖는 완충액 웰을 포함한다. ATP를 첨가하여 반응을 개시하고, 30분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 반응물 부피 중 20 ㎕를 취하여 이를 1 M 과염소산 80 ㎕에 첨가하고, 이어서 말라치트 그린 시약(Malachite green reagent) 80 ㎕를 첨가함으로써 반응을 종결하였다. 말라치트 그린 시약은 4 N HCl 100 ml 중 암모늄 몰리브데이트 4.2 g의 용액을 H2O 300 ml 중 말라치트 그린 0.135 g의 용액과 혼합함으로써 제조하였다. 반응물을 추가 20분 동안 인큐베이션한 후에, 615 nm에서 판독하였다.
Eg5 억제에 대한 화합물의 상응하는 IC50 값을 농도-효과 곡선으로부터 측정 하였다.
상기 언급된 분석에서 측정된 대표적인 억제 값 [-log IC50 (mol/L)로 측정됨]을 하기 표 A에 나타내었고, 여기서 화합물 숫자는 실시예 숫자에 해당한다.
Figure 112008059485081-PCT00140
본원에 기재된 화합물의 항증식성 / 세포독성 활성은 알라마 블루(Alamar Blue) 세포 생존률 분석을 사용하여 (문헌 [O'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000]에 기재됨) RKO 인간 결장 샘암종 세포의 서브클론 상에서 시험할 수 있다 (문헌 [Schmidt et al., Oncogene 19, 2423-2429; 2000]). 화합물을 DMSO 중에 10 mM 용액으로 용해시키고, 후속적으로 반-로그 단계로 희석하였다. DMSO 희석액을 시험에서의 최종 농도에 2배 만큼 높은 최종 농도로 10％ 소 태아 혈청을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium; DMEM)에 1:100으로 추가로 희석하였다. RKO 서브클론을 96 웰 편평 바닥 플레이트에 웰 당 50 ㎕의 부피 중 웰 당 4000개의 세포 농도로 시딩하였다. 시딩 24시간 후에, DMEM 배지 중 각 화합물 희석액 50 ㎕를 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 각 화합물 희석액을 3회 반복하여 시험하였다. 처리하지 않은 대조군 세포를 함유하는 웰을 1％ DMSO를 함유하는 DMEM 배지 50 ㎕로 충전하였다. 이어서, 세포를 5％ 이산화탄소를 함유하는 습윤 대기 중에 37℃에서 72시간 동안 상기 물질과 함께 인큐베이션하였다. 세포의 생존률을 측정하기 위해, 알라마 블루 용액 (바이오소스(Biosource)) 10 ㎕를 첨가하고, 형광도를 544 nm의 흡광, 및 590 nm의 방출에서 측정하였다. 세포 생존률을 계산하기 위해, 처리하지 않은 세포로부터의 방출 값을 100％ 생존률로 세팅하고, 처리한 세포의 방출 속도를 처리하지 않은 세포의 값에 대해 세팅하였다. 생존률은 ％ 값으로 나타내었다. 얻어진 용량-반응 곡선으로부터 항증식성 / 세포독성 활성에 대한 EC50 값의 계산을 위해 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 프로그램을 사용하였다.
세포 주기의 특정 작용 방식을 측정하기 위해, RKO 결장 샘암종 세포의 서브클론 (문헌 [Schmidt et al. in Oncogene 19, 2423-2429; 2000]에 기재된 RKOp21 또는 RKOp27)을 96 웰 편평 바닥 플레이트에 10 μM 포나스테론 A를 함유하는 10％ FCS를 갖는 DMEM 성장 배지 중에 웰 당 50 ㎕의 부피 중 웰 당 16000개의 세포 농도로 시딩하였다. 시딩 24시간 후에, DMEM 배지 중 각 화합물 희석액 50 ㎕를 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 각 화합물 희석액을 3회 반복하여 시험하였다. 처리하지 않은 대조군 세포를 함유하는 웰을 1％ DMSO를 함유하는 DMEM 배지 50 ㎕로 충전하였다. 이어서, 세포를 5％ 이산화탄소를 함유하는 습윤 대기 중에 37℃에서 72시간 동안 상기 물질과 함께 인큐베이션하였다. 세포의 생존률을 측정하기 위해, 알라마 블루 용액 (바이오소스) 10 ㎕를 첨가하고, 형광도를 544 nm의 흡광, 및 590 nm의 방출에서 측정하였다. 세포 생존률의 계산을 위해, 처리하지 않은 세포로부터의 방출 값을 100％ 생존률로 세팅하고, 처리한 세포의 방출 속도를 처리하지 않은 세포의 값에 대해 세팅하였다. 생존율은 ％ 값으로 나타내었다. 얻어진 용량-반응 곡선으로부터 EC50 값을 계산하기 위해 그래프패드 프리즘 프로그램 (그래프패드 소프트웨어, 인크(GraphPad Software, Inc))을 사용하였다. 포나스테론 A에 의해 유도된 이소성(ectopic) p27Kip1의 발현에 의해 정지된 세포의 생존률에 대해 유도물질인 포나스테론 A의 부재하에 성장한 증식 세포의 생존률을 비교하였다.
상기 언급한 분석에서 측정된 항증식성 / 세포독성에 대한 대표적인 값들 [-log EC50 (mol/L)로 측정됨]을 하기 표 B1, B2 및 B3에 나타내었고, 여기서 화합물 숫자는 실시예 숫자에 해당한다.
Figure 112008059485081-PCT00141
Figure 112008059485081-PCT00142
Figure 112008059485081-PCT00143
아폽토시스의 유도는 세포사 검출 ELISA (로쉬 바이오케미칼스(Roche Biochemicals), 독일 만하임 소재)를 사용하여 측정할 수 있다. NCI-H460 비-소세포 폐암 세포를 96 웰 편평 바닥 플레이트에 웰 당 50 ㎕ 부피의 RPMI 배지 (10％ 소 태아 혈청 함유) 중 웰 당 10000개의 세포 농도로 시딩하였다. 시딩 24시간 후에, RPMI 배지 중 각 화합물 희석액 50 ㎕를 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 각 화합물 희석액을 2회 이상 반복하여 시험하였다. 처리하지 않은 대조군 세포를 함유하는 웰을 1％ DMSO를 함유하는 RPMI 배지 50 ㎕로 충전하였다. 이어서, 세포를 5％ 이산화탄소를 함유하는 습윤 대기 중에 37℃에서 24시간 동안 상기 물질과 함께 인큐베이션하였다. 아폽토시스의 유도에 대한 양성 대조군으로서, 세포를 50 μM 시스플라틴 (그라이 파마슈티컬스(Gry Pharmaceuticals), 독일 키르히차르텐 소재)으로 처리하였다. 이어서, 배지를 제거하고, 세포를 용해 완충액(lysis buffer) 200 ㎕ 중에 용해시켰다. 설명서에 따라 원심분리시킨 후에, 세포 용해물 10 ㎕를 프로토콜에 기재된 바와 같이 처리하였다. 아폽토시스의 정도를 다음과 같이 계산하였다: 405 nm에서의 흡광도 0.0은 0.0 cpu로 세팅한 반면, 50 μM 시스플라틴으로 처리한 세포로부터의 용해물과 얻어진 405 nm에서의 흡광도는 100 cpu (시스플라틴 단위)로 세팅하였다. 아폽토시스의 정도는 50 μM 시스플라틴으로 처리한 세포로부터 얻어진 용해물을 이용하여 도달된 100 cpu의 값에 대한 cpu 단위로 나타내었다.
Eg5 기능의 실험적 변동은 유사분열 방추체의 특징적 기형을 유발하고, 이는 공초점 레이저 주사 현미경에 의해 조사될 수 있다. HeLa 자궁경부암 세포를 유리 커버 슬립 (Nunc(상표명) Lab-Tek(상표명) 챔버 슬라이즈(Chamber Slides)) 상에서 10％ 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM 배지 1800 ㎕ 중에 밤새 성장시켰다. 시험 화합물을 DMSO 중에 10 mM 용액으로 용해시켰다. 시험 화합물의 적절한 DMSO 희석액을 시험에서의 최종 농도의 10배만큼 높은 최종 농도로 10％ 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM 배지에 1:10으로 추가로 희석하였다. 시딩 24시간 후에, DMEM 배지 중 화합물 희석액 200 ㎕를 커버 슬립의 각 웰에 첨가하였다. 대조군으로서, 10％ DMSO를 함유하는 DMEM 배지 200 ㎕를 첨가하였다. 시험 화합물과의 인큐베이션 24시간 후에, 세포를 PBS로 세척하고, H2O 중 3.7％ 포름알데히드로 37℃에서 20분 동안 고정시켰다. 후속적으로, 세포를 PBS로 세척하고, 1.471 mM KH2PO4, 8.504 mM Na2HPO4, 137 mM NaCl, 1.325 mM CaCl2, 2.685 mM KCl, 0.542 mM MgCl2를 함유하는 완충액 (pH 7.2) 중에 15분 동안 실온에서 0.1％ 트리톤(Triton) X-100과 인큐베이션하였다. 비-특이적 결합의 포화를 위해, 세포를 PBS 중 2％ BSA/10％ FCS (= 블로킹 완충액) 중에 30분 동안 실온에서 인큐베이션한 후에, 항-알파 튜불린 모노클로날 항체 (시그마(Sigma), #T5168; 1:1000)와 인큐베이션하고, 이후에 Cy3-컨쥬게이션 래빗 항-마우스 IgG (H+L) 항체 (잭슨 이뮤노 리서치(Jackson Immuno Research); 1:1000)와 인큐베이션하였다. 모든 항체를 블로킹 완충액 중에 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션을 수행하고, 각 인큐베이션 사이에 세포를 PBS 중에 3회 세척하였다. DNA를 Hoechst 33342 (0.1 ㎍/ml)로 대비염색하였다. 커버슬립을 벡타쉴드(Vectashield) (벡터 래보래토리즈(Vector Laboratories), 미국 캘리포니아주 벌링게임 소재) 상에 탑재하고, 적절한 필터가 장착된 라이카 TCS SP2 공초점 레이저 주사 현미경 (라이카 마이크로시스템즈(Leica Microsystems), 독일 벤사임 소재)으로 조사하였다.
일부 본 발명에 따른 화합물은 p-당단백질 매개 다중약물-내성 종양 세포주 (예를 들어, HCT-15)에 대해 효능이 있을 수 있고, 이는 하기와 같이 측정할 수 있다:
사용된 모든 세포주를 조직 배양 인큐베이터 중에 37℃, 5％ CO2 및 95％ 습도에서 표준 조건에서 배양하였다. 1일차에, 세포를 트립신 / EDTA로 분리시키고, 원심분리시켜 펠렛화하였다. 세포를 배양 배지 중에서 적절한 농도로 재현탁시키고, 96 웰 마이크로타이터 플레이트에 시딩하고, 조직 배양 인큐베이터 중에 37℃, 5％ CO2 및 95％ 습도에서 밤새 인큐베이션하였다. 시험될 모든 화합물의 원액을 DMSO 중에 10 mM에서 용해시키고, 2일차에 원하는 희석액의 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다. 마이크로타이터 플레이트의 최종 DMSO 농도는 1％에서 유지하였다. 대조군 세포는 DMSO로만 처리하였다. 마이크로타이터 플레이트를 조직 배양 인큐베이터 중에 37℃, 5％ CO2 및 95％ 습도에서 추가 72시간 동안 화합물과 인큐베이션하였다. 5일차에 세포의 생존률을 측정하기 위해, 알라마 블루 용액 (바이오소스)을 1/10 배양 부피에서 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다. 세포를 조직 배양 인큐베이터 중에 37℃, 5％ CO2 및 95％ 습도에서 추가 3 내지 6시간 동안 인큐베이션하고, 형광도를 544 nm의 흡광, 및 590 nm의 방출에서 측정하였다. 세포 생존률의 계산을 위해, 처리하지 않은 세포로부터의 방출 값은 100％ 생존률로 세팅하고, 처리한 세포의 방출 속도는 처리하지 않은 세포의 값에 대해 세팅하였다. 생존률은 ％ 값으로 나타내었다.
얻어진 용량-반응 곡선으로부터 EC50 값의 계산을 위해 그래프패드 프리즘 프로그램을 사용하였다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들 화합물의 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 염:
    <화학식 I>
    Figure 112008059485081-PCT00144
    상기 식에서,
    R1은 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 또는 R11로 치환된 2-7C-알킬이고,
    R11은 -N(R111)R112, 또는 할로겐이고,
    R111은 수소, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1N-(1-4C-알킬)-피라졸릴, 1N-(H)-피라졸릴, 이속사졸릴, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,
    R112는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬이거나,
    R111 및 R112는 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het 를 형성하고,
    Het는 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, S-옥소-티오모르폴린-4-일, S,S-디옥소-티오-모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4N-(R113)-호모피페라진-1-일, 2,5-디히드로-피롤-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 또는 테트라졸-1-일이고,
    R113은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 아미디노, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,
    여기서 상기 Het는 불소 및 1-4C-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알콕시 또는 히드록실이고,
    R3은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 1-4C-알콕시이고,
    R4는 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬이고,
    R5는 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 히드록시-2-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,
    R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 또는 R11로 치환된 2-7C-알킬이고,
    R11이 -N(R111)R112, 또는 할로겐이고,
    R111이 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,
    R112가 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬이거나,
    R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
    Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, S-옥소-티오모르폴린-4-일, S,S-디옥소-티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4N-(R113)-호모피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 또는 테트라졸-1-일이고,
    R113이 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 아미디노, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,
    여기서 상기 Het는 불소 및 1-4C-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 의 치환기로 치환될 수 있고,
    R2가 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알콕시 또는 히드록실이고,
    R3이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 1-4C-알콕시이고,
    R4가 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬이고,
    R5가 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 히드록시-2-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,
    R6이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐인
    화학식 I의 화합물 또는 이들 화합물의 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 또는 R11로 치환된 2-7C-알킬이고,
    R11이 -N(R111)R112이고,
    R111이 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬이고,
    R112가 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬 이거나,
    R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
    Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, S-옥소-티오모르폴린-4-일, S,S-디옥소-티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
    R113이 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬이고,
    R2가 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 1-4C-알콕시 또는 히드록실이고,
    R3이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 1-4C-알콕시이고,
    R4가 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬이고,
    R5가 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, 페닐-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, 히드록시-2-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,
    R6이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐인
    화학식 I의 화합물 또는 이들 화합물의 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 3a 및 10에 대해 하기 화학 식 I*로 나타내어지는 배위를 갖는 화합물 또는 그의 염:
    <화학식 I*>
    Figure 112008059485081-PCT00145
  5. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, R11로 치환된 에틸, R11로 치환된 프로필, 또는 R11로 치환된 부틸이고,
    R11이 -N(R111)R112, 불소, 염소, 또는 브롬이고,
    R111이 수소이고,
    R112가 수소이거나,
    또는
    R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
    R112가 수소이거나,
    또는
    R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부 틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
    R112가 메틸이거나,
    또는
    R111이 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
    R112가 에틸, 이소프로필, 또는 시클로프로필이거나,
    또는
    R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
    Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4N-(R113)-호모피페라진-1-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 또는 테트라졸-1-일이고,
    R113이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아세틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
    여기서 상기 Het는 불소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
    R2가 수소이고,
    R3이 수소이고,
    R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고,
    R5가 메틸, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
    R6이 수소이고,
    여기서 R5는 골격의 6-위치에 결합하는
    화학식 I의 화합물 또는 이들 화합물의 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
    R11이 -N(R111)R112이고,
    R111이 수소이고,
    R112가 수소이거나,
    또는
    R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert부틸, 알릴, 프로파르길, 1-메틸-프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루 오로에틸이고,
    R112가 수소이거나,
    또는
    R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert부틸, 알릴, 프로파르길, 1-메틸-프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
    R112가 메틸이거나,
    또는
    R111이 에틸, 프로필, 이소프로필, 알릴, 프로파르길, 1-메틸-프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
    R112가 에틸이거나,
    또는
    R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
    Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4N-(R113)-호모피페라진-1-일, 2,5-디히드로-피롤-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-플루오로-피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, (S)-3-플루오로-피롤리딘-1- 일, (R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일, 또는 3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일이고,
    R113이 메틸 또는 아세틸이거나,
    또는
    Het가 피라졸-1-일, 또는 이미다졸-1-일이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 수소이고,
    R4가 메틸이고,
    R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
    R6이 수소 또는 불소이고,
    여기서 R5는 골격의 6-위치에 결합하고,
    R6은 골격의 5- 또는 7-위치에 결합하는
    제4항에 정의된 바와 같은 화학식 I*의 화합물 또는 이들 화합물의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
    R11이 -N(R111)R112이고,
    R111이 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert부틸, 알릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 또는 2-메톡시에틸이고,
    R112가 수소이거나,
    또는
    R111이 메틸, 에틸, 이소프로필, 알릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 또는 2-메톡시에틸이고,
    R112가 메틸이거나,
    또는
    R111이 에틸, 2-히드록시에틸, 또는 2-메톡시에틸이고,
    R112가 에틸이거나,
    또는
    R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
    Het가 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 2,5-디히드로-피롤-1-일, 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 수소이고,
    R4가 메틸이고,
    R5가 염소, 브롬, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
    R6이 수소 또는 불소이고,
    여기서 R5는 골격의 6-위치에 결합하고,
    R6은 골격의 7-위치에 결합하는
    제4항에 정의된 바와 같은 화학식 I*의 화합물 또는 이들 화합물의 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
    R11이 -N(R111)R112이고,
    R111이 수소이고,
    R112가 수소이거나,
    또는
    R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
    R112가 수소이거나,
    또는
    R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
    R112가 메틸이거나,
    또는
    R111이 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
    R112가 에틸이거나,
    또는
    R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
    Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 또는 4N-(R113)-피페라진-1-일이고,
    R113이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 아세틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
    여기서 상기 Het는 불소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있거나,
    또는
    Het가 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 또는 트리아졸-1-일이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 수소이고,
    R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고,
    R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
    R6이 수소이고,
    여기서 R5는 골격의 6-위치에 결합하는
    제4항에 정의된 바와 같은 화학식 I*의 화합물 또는 이들 화합물의 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
    R11이 -N(R111)R112이고,
    R111이 수소이고,
    R112가 수소이거나,
    또는
    R111이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로프로필메틸이고,
    R112가 수소이거나,
    또는
    R111이 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 시클로프로필이고,
    R112가 메틸이거나,
    또는
    R111이 에틸, 이소프로필, 또는 시클로프로필이고,
    R112가 에틸이거나,
    또는
    R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
    Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 4N-(R113)-피페라진-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-플루오로-피페리딘-1-일, 4,4-디 플루오로피페리딘-1-일, (S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일, (R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일, 3-플루오로-아제티딘-1-일, 또는 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일이고,
    R113이 수소, 메틸, 또는 아세틸이거나,
    또는
    Het가 피라졸-1-일, 또는 이미다졸-1-일이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 수소이고,
    R4가 메틸 또는 에틸이고,
    R5가 염소, 브롬, 불소, 에톡시, 메톡시, 또는 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,
    R6이 수소이고,
    여기서 R5는 골격의 6-위치에 결합하는
    제4항에 정의된 바와 같은 화학식 I*의 화합물 또는 이들 화합물의 염.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸, 2-(R11)-에틸, 또는 3-(R11)-프로필이고,
    R11이 -N(R111)R112이고,
    R111이 메틸이고,
    R112가 메틸이거나,
    또는
    R111 및 R112가 함께 이들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함하여 고리 Het를 형성하고,
    Het가 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 수소이고,
    R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고,
    R5가 메틸, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 2-메톡시-에톡시, 시클로프로필메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
    R6이 수소이고,
    여기서 R5는 골격의 6-위치에 결합하는
    제4항에 정의된 바와 같은 화학식 I*의 화합물 또는 이들 화합물의 염.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia*, Ib* 및 Ic* 중 어느 하나의 화합물 또는 이들 화합물의 염:
    <화학식 Ia*>
    Figure 112008059485081-PCT00146
    <화학식 Ib*>
    Figure 112008059485081-PCT00147
    <화학식 Ic*>
    Figure 112008059485081-PCT00148
    상기 식에서,
    R2 및 R3은 둘 다 수소이고,
    R4는 메틸 또는 에틸이고,
    R1 및 R5는 하기 1.1 내지 1.891 중 어느 하나의 의미를 갖는다.
    Figure 112008059485081-PCT00149
    Figure 112008059485081-PCT00150
    Figure 112008059485081-PCT00151
    Figure 112008059485081-PCT00152
    Figure 112008059485081-PCT00153
    Figure 112008059485081-PCT00154
    Figure 112008059485081-PCT00155
    Figure 112008059485081-PCT00156
    Figure 112008059485081-PCT00157
    Figure 112008059485081-PCT00158
    Figure 112008059485081-PCT00159
    Figure 112008059485081-PCT00160
    Figure 112008059485081-PCT00161
    Figure 112008059485081-PCT00162
    Figure 112008059485081-PCT00163
    Figure 112008059485081-PCT00164
    Figure 112008059485081-PCT00165
    Figure 112008059485081-PCT00166
    Figure 112008059485081-PCT00167
    Figure 112008059485081-PCT00168
    Figure 112008059485081-PCT00169
    Figure 112008059485081-PCT00170
    Figure 112008059485081-PCT00171
    Figure 112008059485081-PCT00172
    Figure 112008059485081-PCT00173
    Figure 112008059485081-PCT00174
    Figure 112008059485081-PCT00175
    Figure 112008059485081-PCT00176
    Figure 112008059485081-PCT00177
    Figure 112008059485081-PCT00178
    <청구항 11>
    제1항에 있어서,
    1. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    2. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    3. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    4. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    5. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    6. (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    7. (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    8. (3aS,10R)-6-브로모-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    9. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    10. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    11. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    12. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    13. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    14. (3aS,10R)-2-(4-디메틸아미노-부틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    15. (3aS,10R)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    16. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-디메틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌- 1,3-디온
    17. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    18. (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    19. (3aS,10R)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-3a-에틸-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    20. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이미다졸-1-일-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    21. (3aS,10R)-6-시클로프로필메톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2,3a-디메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    22. (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    23. (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    24. (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸 -3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    25. (3aS,10R)-2-(2-아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    26. (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    27. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    28. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    29. (3aS,10R)-2-(2-아제티딘-1-일-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    30. (3aS,10R)-2-(2-아미노-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    31. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이미다졸-1-일-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    32. (3aS,10R)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    33. (3aS,10R)-2-(2-아제티딘-1-일-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    34. (3aS,10R)-2-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    35. (3aS,10R)-2-(2-에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    36. (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    37. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    38. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    39. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    40. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시- 페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    41. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    42. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    43. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    44. (3aS,10R)-2-(2-아제티딘-1-일-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    45. (3aS,10R)-2-(2-아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    46. (3aS,10R)-2-(2-아제티딘-1-일-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    47. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3- 디온
    48. (3aS,10R)-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    49. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    50. (3aS,10R)-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    51. (3aS,10R)-2-(3-에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    52. (3aS,10R)-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
    53. (3aS,10R)-2-(2-시클로프로필아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온,
    54. (3aS,10R)-6-브로모-2-(2-브로모-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸 -3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    55. (3aS,10R)-2-(3-클로로-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    56. (3aS,10R)-2-(3-클로로-프로필)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    57. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-클로로-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    58. (3aS,10R)-6-브로모-2-(3-클로로-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    59. (3aS,10R)-2-(3-클로로-프로필)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    60. (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    61. (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    62. (3aS,10R)-2-(2-브로모-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌- 1,3-디온
    63. (3aS,10R)-2-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    64. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-클로로-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    65. (3aS,10R)-2-(3-클로로-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    66. (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-6-히드록시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    67. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소프로필아미노-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    68. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    69. (3aS,10R)-2-(2-디에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시- 3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    70. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    71. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    72. (3aS,10R)-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    73. (3aS,10R)-2-[2-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    74. (3aS,10R)-2-(2-아제판-1-일-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    75. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    76. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    77. (3aS,10R)-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    78. (3aS,10R)-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    79. (3aS,10R)-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    80. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    81. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    82. (3aS,10R)-2-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플 루오렌-1,3-디온
    83. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    84. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    85. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-프로프-2-이닐아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    86. (3aS,10R)-2-(3-시클로부틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    87. (3aS,10R)-2-(3-아제티딘-1-일-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    88. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    89. (3aS,10R)-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜 타[b]플루오렌-1,3-디온
    90. (3aS,10R)-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    91. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    92. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소부틸아미노-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    93. (3aS,10R)-2-(3-시클로프로필아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    94. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    95. (3aS,10R)-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    96. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1- 일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    97. (3aS,10R)-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    98. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    99. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    100. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    101. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    102. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-시클로프로필아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    103. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    104. (3aS,10R)-2-(2-아제판-1-일-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    105. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    106. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    107. (3aS,10R)-2-(3-디에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    108. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    109. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루 오렌-1,3-디온
    110. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-디에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    111. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    112. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    113. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    114. (3aS,10R)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    115. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    116. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플 루오렌-1,3-디온
    117. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    118. (3aS,10R)-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    119. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    120. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    121. (3aS,10R)-6-클로로-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    122. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    123. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-에틸]-10-(3- 히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    124. (3aS,10R)-6-클로로-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    125. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    126. (3aS,10R)-6-클로로-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    127. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-프로프-2-이닐아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    128. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    129. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    130. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    131. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    132. (3aS,10R)-6-클로로-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    133. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    134. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    135. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소부틸아미노-프로필)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    136. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-((R 및 S)1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시 클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    137. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-디에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    138. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-시클로부틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    139. (3aS,10R)-2-(3-알릴아미노-프로필)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    140. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    141. (3aS,10R)-2-(3-아제티딘-1-일-프로필)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    142. (3aS,10R)-2-[3-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    143. (3aS,10R)-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드 록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    144. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    145. (3aS,10R)-2-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    146. (3aS,10R)-2-(3-알릴아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    147. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-프로프-2-이닐아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    148. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    149. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    150. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    151. (3aS,10R)-2-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    152. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    153. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    154. (3aS,10R)-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    155. (3aS,10R)-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    156. (3aS,10R)-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌- 1,3-디온
    157. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    158. (3aS,10R)-6-에톡시-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    159. (3aS,10R)-6-에톡시-2-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    160. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    161. (3aS,10R)-2-(2-시클로프로필아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    162. (3aS,10R)-2-(2-디에틸아미노-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    163. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루 오렌-1,3-디온
    164. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    165. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    166. (3aS,10R)-2-(2-아제판-1-일-에틸)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    167. (3aS,10R)-2-(3-tert-부틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    168. (3aS,10R)-6-클로로-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    169. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    170. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프 -2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    171. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    172. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    173. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    174. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    175. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    176. (3aS,10R)-2-(3-디에틸아미노-프로필)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    177. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    178. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    179. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    180. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    181. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    182. (3aS,10R)-2-(3-tert-부틸아미노-프로필)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    183. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리 아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    184. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    185. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    186. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    187. (3aS,10R)-6-에톡시-2-(3-에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    188. (3aS,10R)-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    189. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    190. (3aS,10R)-2-(3-시클로프로필아미노-프로필)-6-에톡시-10-(3-히드록시 -페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    191. (3aS,10R)-2-(3-알릴아미노-프로필)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    192. (3aS,10R)-6-에톡시-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    193. (3aS,10R)-6-에톡시-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    194. (3aS,10R)-6-에톡시-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    195. (3aS,10R)-6-에톡시-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    196. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    197. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    198. (3aS,10R)-2-(3-아제티딘-1-일-프로필)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    199. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소부틸아미노-프로필)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    200. (3aS,10R)-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    201. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    202. (3aS,10R)-2-(3-시클로프로필아미노-프로필)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    203. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b] 플루오렌-1,3-디온
    204. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-(3-에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    205. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    206. (3aS,10R)-2-(3-알릴아미노-프로필)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    207. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    208. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    209. (3aS,10R)-2-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    210. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)- 3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    211. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    212. (3aS,10R)-6-브로모-2-(3-에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    213. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소부틸아미노-프로필)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    214. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    215. (3aS,10R)-6-브로모-2-(3-시클로프로필아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    216. (3aS,10R)-6-브로모-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    217. (3aS,10R)-6-브로모-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    218. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    219. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    220. (3aS,10R)-2-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    221. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    222. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-프로필]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    223. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3- 디온
    224. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    225. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-프로프-2-이닐아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    226. (3aS,10R)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    227. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    228. (3aS,10R)-6-브로모-2-(3-디에틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    229. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    230. (3aS,10R)-6-브로모-2-(3-디메틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페 닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    231. (3aS,10R)-6-브로모-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    232. (3aS,10R)-6-브로모-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    233. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    234. (3aS,10R)-6-브로모-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    235. (3aS,10R)-6-브로모-2-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    236. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    237. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    238. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    239. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    240. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    241. (3aS,10R)-2-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    242. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    243. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[ b]플루오렌-1,3-디온
    244. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    245. (3aS,10R)-7-플루오로-2-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    246. (3aS,10R)-7-플루오로-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    247. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    248. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    249. (3aS,10R)-2-(2-에틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    250. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노- 에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    251. (3aS,10R)-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    252. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    253. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    254. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    255. (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    256. (3aS,10R)-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    257. (3aS,10R)-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    258. (3aS,10R)-2-(2-디에틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    259. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    260. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    261. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    262. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    263. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루 오렌-1,3-디온
    264. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    265. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    266. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    267. (3aS,10R)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    268. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    269. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    270. (3aS,10R)-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-6-(1,1-디플루오로- 메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    271. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    272. (3aS,10R)-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    273. (3aS,10R)-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    274. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    275. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    276. (3aS,10R)-2-(2-디에틸아미노-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    277. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    278. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    279. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    280. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    281. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    282. (3aS,10R)-2-(2-아제판-1-일-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    283. (3aS,10R)-2-(2-아미노-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루 오렌-1,3-디온
    284. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-(2-에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    285. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    286. (3aS,10R)-2-(2-시클로프로필아미노-에틸)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    287. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-프로프-2-이닐아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    288. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    289. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    290. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-6-(1,1-디플루오로-메톡 시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    291. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    292. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    293. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    294. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    295. (3aS,10R)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    296. (3aS,10R)-6-에톡시-2-(2-에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    297. (3aS,10R)-6-에톡시-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10- (3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    298. (3aS,10R)-6-에톡시-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    299. (3aS,10R)-6-에톡시-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    300. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    301. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    302. (3aS,10R)-6-에톡시-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    303. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    304. (3aS,10R)-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    305. (3aS,10R)-7-플루오로-2-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    306. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    307. (3aS,10R)-2-(3-시클로프로필아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    308. (3aS,10R)-2-(3-tert-부틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    309. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-프로프-2-이닐아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    310. (3aS,10R)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플 루오렌-1,3-디온
    311. (3aS,10R)-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    312. (3aS,10R)-7-플루오로-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    313. (3aS,10R)-2-(3-디에틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    314. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    315. (3aS,10R)-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    316. (3aS,10R)-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    317. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록 시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    318. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    319. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    320. (3aS,10R)-2-(3-아제티딘-1-일-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    321. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    322. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    323. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    324. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    325. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    326. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    327. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    328. (3aS,10R)-2-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    329. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    330. (3aS,10R)-2-(3-에틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플 루오렌-1,3-디온
    331. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소프로필아미노-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    332. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소부틸아미노-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    333. (3aS,10R)-2-(3-시클로부틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    334. (3aS,10R)-2-(3-알릴아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    335. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-디메틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    336. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-디에틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    337. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2- 메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    338. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-에틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    339. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    340. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    341. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    342. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-2-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    343. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    344. (3aS,10R)-6-클로로-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    345. (3aS,10R)-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    346. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    347. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    348. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    349. (3aS,10R)-6-클로로-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    350. (3aS,10R)-6-클로로-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자- 시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    351. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    352. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    353. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    354. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    355. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    356. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    357. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2- (4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    358. (3aS,10R)-6-클로로-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    359. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    360. (3aS,10R)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    361. (3aS,10R)-2-(2-아제판-1-일-에틸)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    362. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    363. (3aS,10R)-2-(3-알릴아미노-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    364. (3aS,10R)-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    365. (3aS,10R)-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    366. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    367. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    368. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    369. (3aS,10R)-6-브로모-2-(3-시클로부틸아미노-프로필)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    370. (3aS,10R)-6-브로모-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜 타[b]플루오렌-1,3-디온
    371. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    372. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    373. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    374. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    375. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    376. (3aS,10R)-6-브로모-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    377. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(2-메톡시-에틸아미 노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    378. (3aS,10R)-6-브로모-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    379. (3aS,10R)-6-브로모-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    380. (3aS,10R)-6-브로모-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    381. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    382. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    383. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    384. (3aS,10R)-6-브로모-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10- (3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    385. (3aS,10R)-6-브로모-2-(2-디에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    386. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    387. (3aS,10R)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    388. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    389. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    390. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    391. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    392. (3aS,10R)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소프로필아미노-프로필)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    393. (3aS,10R)-6-브로모-2-(2-에틸아미노-에틸)-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    394. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    395. (3aS,10R)-6-브로모-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    396. (3aS,10R)-2-(2-아제판-1-일-에틸)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    397. (3aS,10R)-6-클로로-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    398. (3aS,10R)-2-(2-아제판-1-일-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)- 6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    399. (3aS,10R)-2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    400. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    401. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에틸]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    402. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    403. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    404. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-에틸]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    405. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    406. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-메틸아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    407. (3aS,10R)-2-(2-에틸아미노-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    408. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소프로필아미노-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    409. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(2-이소부틸아미노-에틸)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    410. (3aS,10R)-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    411. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-에틸]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로 펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    412. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    413. (3aS,10R)-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    414. (3aS,10R)-2-(2-tert-부틸아미노-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    415. (3aS,10R)-2-(2-알릴아미노-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    416. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(2-프로프-2-이닐아미노-에틸)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    417. (3aS,10R)-2-(2-디메틸아미노-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    418. (3aS,10R)-2-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-5-플루오로-10-(3-히드록시 -페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    419. (3aS,10R)-5-플루오로-2-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    420. (3aS,10R)-2-(2-디에틸아미노-에틸)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    421. (3aS,10R)-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    422. (3aS,10R)-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    423. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    424. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    425. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    426. (3aS,10R)-2-(2-시클로부틸아미노-에틸)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    427. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    428. (3aS,10R)-2-(3-에틸아미노-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    429. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소프로필아미노-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    430. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소부틸아미노-프로필)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    431. (3aS,10R)-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시 클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    432. (3aS,10R)-5-플루오로-2-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    433. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    434. (3aS,10R)-2-(3-시클로프로필아미노-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    435. (3aS,10R)-2-(3-시클로부틸아미노-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    436. (3aS,10R)-2-(3-tert-부틸아미노-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    437. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-프로프-2-이닐아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    438. (3aS,10R)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페 닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    439. (3aS,10R)-5-플루오로-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    440. (3aS,10R)-2-(3-디에틸아미노-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    441. (3aS,10R)-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    442. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    443. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    444. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    445. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    446. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    447. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-프로필]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    448. (3aS,10R)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    449. (3aS,10R)-2-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    450. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-5-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    451. (3aS,10R)-2-{2-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자 -시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    452. (3aS,10R)-2-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    453. (3aS,10R)-6-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    454. (3aS,10R)-2-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    455. (3aS,10R)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-3a-메틸-2-[2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    456. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-메틸아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    457. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-에틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    458. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소프로 필아미노-프로필)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    459. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-(3-이소부틸아미노-프로필)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    460. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    461. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-2-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    462. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    463. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-시클로부틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    464. (3aS,10R)-2-(3-tert-부틸아미노-프로필)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    465. (3aS,10R)-2-(3-알릴아미노-프로필)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    466. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-프로프-2-이닐아미노-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    467. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    468. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-2-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    469. (3aS,10R)-6-클로로-2-(3-디에틸아미노-프로필)-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    470. (3aS,10R)-6-클로로-2-{3-[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    471. (3aS,10R)-6-클로로-2-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자 -시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    472. (3aS,10R)-2-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    473. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    474. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    475. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    476. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    477. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    478. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3- 피페리딘-1-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    479. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    480. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필]-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    481. (3aS,10R)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    482. (3aS,10R)-2-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    483. (3aS,10R)-2-(3-아제판-1-일-프로필)-6-클로로-7-플루오로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    484. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    485. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    486. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    487. (3aS,10R)-6-브로모-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    488. (3aS,10R)-6-클로로-2-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    489. (3aS,10R)-2-(3-tert-부틸아미노-프로필)-6-클로로-10-(3-히드록시-페닐)-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온 및
    490. (3aS,10R)-10-(3-히드록시-페닐)-6-메톡시-2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-3a-메틸-3a,4,9,10-테트라히드로-2,9,10a-트리아자-시클로펜타[b]플루오렌-1,3-디온
    으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 2-(R11)-에틸 또는 3-(R11)-프로필이고;
    R2 및 R3이 둘 다 수소이고;
    R4가 메틸이고;
    R5이 골격의 6-위치에 결합하고, 염소, 브롬, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고;
    R6이 수소인 것 중 하나 이상을 포함하는
    화합물 또는 이들 화합물의 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 2-(R11)-에틸이고;
    R2 및 R3이 둘 다 수소이고;
    R4가 메틸이고;
    R5가 골격의 6-위치에 결합하고, 염소, 에톡시, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고;
    R6이 수소인 것 중 하나 이상을 포함하는
    화합물 또는 이들 화합물의 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 통상적인 제약 보조제 및/또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  16. 양성 및/또는 악성 신생물 및/또는 암을 포함하는, 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물의 치료상 유효하고 용인가능한(tolerable) 양을, 양성 또는 악성 신생물 및/또는 암을 포함하는 아폽토시스의 유도에 반응성인 (과다)증식성 질환 및/또는 장애를 치료, 예방 또는 개선시키는 것이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환 및/또는 장애를 치료, 예방 또는 개선시키는 방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물의 치료상 유효하고 용인가능한 양을 Eg5 키네신 활성의 조절이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, Eg5 키네신 활성의 조절 방법.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물인 제1 활성 성분, 및
    화학요법 항암제 및 표적-특이적 항암제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항암제인 제2 활성 성분을 포함하는,
    양성 및/또는 악성 신생물 및/또는 암을 포함하는, 아폽토시스의 유도에 반응성인 양성 또는 악성 거동의 (과다)증식성 질환 및/또는 장애의 요법을 포함하는 요법에 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로, 또는 연대순으로 시차를 두고(chronologically staggered) 사용하기 위한 조합물.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 제1 활성 성분의 소정량, 및
    화학요법 항암제 및 표적-특이적 항암제로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제인 1종 이상의 제2 활성 성분의 소정량을
    양성 또는 악성 신생물 및/또는 암을 포함하는 아폽토시스의 유도에 반응성인 과다증식성 질환 및/또는 장애를 치료, 예방 또는 개선시키는 것이 필요한 환자에게 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로, 또는 연대순으로 시차를 두고 투여하는 것을 포함하며,
    상기 제1 활성 화합물 및 제2 활성 화합물의 양이 치료 효과를 유발시키는 것인,
    상기 환자에서 상기 질환 및/또는 장애를 치료, 예방 또는 개선시키는 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 화학요법 항암제가 (i) 시클로포스파미 드(Cyclophosphamid), 이포스파미드(Ifosfamid), 티오테파(Thiotepa), 멜팔란(Melphalan) 및 클로로에틸니트로소우레아를 포함하는 알킬화제/카르바밀화제; (ii) 시스플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 카르보플라틴을 포함하는 백금 유도체; (iii) 빈크리스틴, 빈블라스틴 또는 비노렐빈과 같은 빈카 알카로이드, 파클리탁셀(Paclitaxel), 도세탁셀(Docetaxel) 및 유사체를 포함하는 탁산 뿐만 아니라 아브락산(Abraxane)을 포함하는 그의 제제 및 접합체, 및 에포틸론(Epothilone) B, 아자에포틸론(Azaepothilone) 또는 ZK-EPO를 포함하는 에포틸론을 포함하는 유사분열 억제제/튜불린 억제제; (iv) 독소루비신(Doxorubicin)을 포함하는 안트라사이클린, 에토포시드(Etoposide)를 포함하는 에피포도필로톡신, 및 이리노테칸(Irinotecan) 또는 토포테칸(Topotecan)을 포함하는 캄프토테신 및 캄프토테신 유사체를 포함하는 토포아이소머라제 억제제; (v) 5-플루오로우라실, 카페시타빈(Capecitabine), 아라비노실시토신(Arabinosylcytosine) / 시타라빈(Cytarabin) 및 겜시타빈(Gemcitabine)을 포함하는 피리미딘 길항제; (vi) 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌 및 플루다라빈을 포함하는 퓨린 길항제; 및 (vii) 메토트렉세이트 및 페메트렉세드를 포함하는 엽산 길항제로부터 선택되는 것인 조합물 또는 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적-특이적 항암제가 (i) 이마티니브(Imatinib), ZD-1839 / 게피티니브(Gefitinib), BAY43-9006 / 소라페니브(Sorafenib), SU11248 / 수니티니브(Sunitinib), OSI-774 / 에를로티니브(Erlotinib), 다사티니브(Dasatinib), 라파티니브(Lapatinib), 바탈라니 브(Vatalanib), 반데타니브(Vandetanib) 및 파조파니브(Pazopanib)를 포함하는 키나제 억제제; (ii) PS-341 / 보르테조미브(Bortezomib)를 포함하는 프로테아좀 억제제; (iii) SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, 뎁시펩티드(Depsipeptide) / FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, 발프로산 (VPA), CRA/PCI 24781, ITF2357, SB939 및 부티레이트를 포함하는 히스톤 데아세틸라제 억제제; (iv) 17-알릴아미노겔다나마이신 (17-AAG) 및 17-디메틸아미노겔다나마이신 (17-DMAG)을 포함하는 열쇼크 단백질 90 억제제; (v) 콤브레타스타틴 A4 포스페이트 및 AVE8062 / AC7700을 포함하는 혈관 표적화제 (VAT), 및 베바시주마브(Bevacizumab)와 같은 VEGF 항체 및 PTK787 / ZK222584 (바탈라니브(Vatalanib)), 반데타니브(Vandetanib) 또는 파조파니브(Pazopanib)와 같은 KDR 티로신 키나제 억제제를 포함하는 항혈관신생 약물; (vi) 트라스투주마브(Trastuzumab), 리툭시마브(Rituximab), 알렘투주마브(Alemtuzumab), 토시투모마브(Tositumomab), 세툭시마브(Cetuximab), 베바시주마브(Bevacizumab) 및 파니투무마브(Panitumumab)를 포함하는 모노클로날 항체 뿐만 아니라 모노클로날 항체의 돌연변이체 및 접합체, 예를 들면 겜투주마브 오조가미신(Gemtuzumab ozogamicin) 또는 이브리투모마브 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan) 및 항체 단편; (vii) G-3139 / 오블리메르센(Oblimersen) 및 DNMT1 억제제 MG98을 포함하는 올리고뉴클레오티드계 치료제; (viii) 프로문(Promune; 등록상표)을 포함하는 톨-유사 수용체 / TLR 9 효능제, 이미퀴모드(Imiquimod) 및 이사토리빈(Isatoribine)을 포함하는 TLR 7 효능제 및 그의 유사체, 또는 레시퀴모드(Resiquimod)를 포함하는 TLR 7/8 효능제 뿐만 아니라 TLR 7/8 효능제로서의 면 역자극 RNA; (ix) 프로테아제 억제제; (x) 항에스트로겐, 예를 들면 타목시펜(Tamoxifen) 또는 랄록시펜(Raloxifen), 항안드로겐, 예를 들면 플루타미드(Flutamide) 또는 카소덱스(Casodex), LHRH 유사체, 예를 들면 루프롤라이드(Luprolide), 고세렐린(Goserelin) 또는 트립토렐린(Triptorelin), 및 아로마타제 억제제를 포함하는 호르몬 치료제; 블레오마이신; 올-트랜스 레티노산 (ATRA)을 포함하는 레티노이드; 2-데옥시사이티딘 유도체 데시타빈(Decitabine) 및 5-아자사이티딘을 포함하는 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제; 알라노신; 인터류킨-2을 포함하는 사이토킨; 인터페론 α2 및 인터페론-γ를 포함하는 인터페론; 및 TRAIL, DR4/5 효능제 항체, FasL 및 TNF-R 효능제, 예를 들면 TRAIL 수용체 효능제 유사 마파투무마브(mapatumumab) 또는 렉사투무마브(lexatumumab)를 포함하는 사멸 수용체 효능제로부터 선택되는 것인 조합물 또는 방법.
  23. 제16항, 제17항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이
    유방, 방광, 골, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 결장, 내분비선, 식도, 자궁내막, 생식 세포, 두경부, 콩팥(kidney), 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 육종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장(renal), 소장, 연질 조직, 고환, 위, 피부, 요관, 질 및 외음부의 암;
    유전 암, 망막모세포종 및 윌름스 종양;
    백혈병, 림프종, 비-호지킨성 질환, 만성 및 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 호지킨성 질환, 다발성 골수종 및 T-세포 림프종;
    골수이형성 증후군, 형질 세포 신생물, 부신생물 증후군, 미지의 원발성 부위의 암 및 AIDS 관련 악성종양
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도, 방법 또는 조합물.
KR1020087020411A 2006-02-22 2007-02-21 Ｅｇ5 키네신 조절제로서의 인돌로피리딘 KR101415354B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06110295 2006-02-22
EP06110295.0 2006-02-22
EP06119038 2006-08-16
EP06119038.5 2006-08-16
PCT/EP2007/051688 WO2007096393A1 (en) 2006-02-22 2007-02-21 Indolopyridines as eg5 kinesin modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080098043A true KR20080098043A (ko) 2008-11-06
KR101415354B1 KR101415354B1 (ko) 2014-07-04

Family

ID=37964159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087020411A KR101415354B1 (ko) 2006-02-22 2007-02-21 Ｅｇ5 키네신 조절제로서의 인돌로피리딘

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8530493B2 (ko)
EP (3) EP3862354A1 (ko)
JP (1) JP5349056B2 (ko)
KR (1) KR101415354B1 (ko)
CN (1) CN101389628B (ko)
AR (1) AR059609A1 (ko)
AU (1) AU2007217560B2 (ko)
BR (1) BRPI0708233A2 (ko)
CA (1) CA2643488C (ko)
EA (1) EA015150B1 (ko)
HK (1) HK1205510A1 (ko)
IL (1) IL193625A (ko)
MX (1) MX2008010801A (ko)
NZ (1) NZ571357A (ko)
TW (1) TWI377207B (ko)
UA (1) UA96592C2 (ko)
WO (1) WO2007096393A1 (ko)
ZA (1) ZA200808070B (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
US20050192356A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-01 Babish John G. Synergistic anti-inflammatory pharmaceutical compositions and methods of use
ATE517885T1 (de) 2004-04-30 2011-08-15 Bayer Healthcare Llc Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs
AU2005273867B2 (en) 2004-08-18 2010-12-23 4Sc Ag Benzothienopyridines for use as inhibitors of Eg5 kinesin
EP2502649A1 (en) 2005-02-03 2012-09-26 TopoTarget UK Limited Combination therapy using HDAC inhibitors and erlotinib for treating cancer
KR101329437B1 (ko) 2005-05-13 2013-11-14 토포타겟 유케이 리미티드 Ｈｄａｃ 억제제의 약학 제형
JP5377968B2 (ja) * 2005-11-10 2013-12-25 トポターゲット ユーケー リミテッド 癌治療のために単独で用いるまたは化学療法薬と併用するヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤
EP2033962A1 (en) * 2007-08-22 2009-03-11 4Sc Ag Tetracyclic indolopyridines as EG5 inhibitors
CN101868446A (zh) * 2007-09-25 2010-10-20 托波塔吉特英国有限公司 某些异羟肟酸化合物的合成方法
EP2098524A1 (en) 2008-03-05 2009-09-09 4Sc Ag Process for preparing enantiomerically pure indolopyrinidines
MX2010009642A (es) * 2008-03-07 2010-09-22 Topotarget As Metodos de tratamiento utilizando infusion continua prolongada de belinostat.
GB0900555D0 (en) * 2009-01-14 2009-02-11 Topotarget As New methods
CN109467555A (zh) * 2018-06-21 2019-03-15 广东蓝堡生物科技有限公司 一种他达那非衍生物及其制备方法和应用
CN109160914B (zh) * 2018-11-17 2020-06-16 重庆文理学院 一种双吲哚并吡啶类衍生物的合成方法及在抗肿瘤中的应用
CN111529526B (zh) * 2020-04-14 2021-04-23 广州领晟医疗科技有限公司 一种化合物在制备治疗急性胰腺炎的药物中的用途
CN113577063B (zh) * 2021-08-30 2022-08-16 广州领晟医疗科技有限公司 一种化合物在制备治疗炎性肠病的药物中的用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0357122A3 (en) 1988-08-29 1991-10-23 Duphar International Research B.V Use of beta-carbolines, their bio-isosteric benzofuran and benzothiophene analogues for the manufacture of a medicament having cytostatic properties
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
DE19744257B4 (de) 1997-10-07 2004-04-15 Zentaris Gmbh Beta-Carboline und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen
US6890933B1 (en) * 2000-02-24 2005-05-10 President And Fellows Of Harvard College Kinesin inhibitors
WO2002028865A2 (en) 2000-10-03 2002-04-11 Lilly Icos Llc Condensed pyridoindole derivatives
AU2002310099A1 (en) 2001-05-22 2002-12-03 President And Fellows Of Harvard College Identification of anti-protozoal agents
DE60220422T2 (de) * 2001-09-19 2008-02-07 Pharmacia Corp. Substituierte pyrazol-verbindungen zur behandlung von entzündungen
CN101607958A (zh) 2002-02-01 2009-12-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
CA2489562A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin binding site
US7022850B2 (en) * 2003-05-22 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Co. Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases
JP4580932B2 (ja) 2003-06-12 2010-11-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有糸分裂キネシン阻害剤のプロドラッグ
JP2007529533A (ja) 2004-03-15 2007-10-25 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド 血管新生の抑制に有用なテトラサイクリックカルボリン誘導体
AU2005273867B2 (en) * 2004-08-18 2010-12-23 4Sc Ag Benzothienopyridines for use as inhibitors of Eg5 kinesin
JP2008530094A (ja) 2005-02-10 2008-08-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害剤
CA2655267A1 (en) 2006-06-14 2007-12-21 4Sc Ag Pyrazolopyrimidones
JP2009542777A (ja) 2006-07-13 2009-12-03 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト ベンゾピラノピラゾール

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0708233A2 (pt) 2011-05-24
TW200815441A (en) 2008-04-01
CN101389628B (zh) 2013-02-27
JP2009527533A (ja) 2009-07-30
US20090233902A1 (en) 2009-09-17
IL193625A0 (en) 2009-05-04
US8530493B2 (en) 2013-09-10
EP2824105A1 (en) 2015-01-14
EP3862354A1 (en) 2021-08-11
EP2824105B1 (en) 2021-03-31
EA015150B1 (ru) 2011-06-30
EP1996592A1 (en) 2008-12-03
HK1205510A1 (en) 2015-12-18
WO2007096393A1 (en) 2007-08-30
IL193625A (en) 2015-01-29
AR059609A1 (es) 2008-04-16
TWI377207B (en) 2012-11-21
CA2643488C (en) 2014-08-05
ZA200808070B (en) 2014-03-26
EA200801739A1 (ru) 2009-04-28
MX2008010801A (es) 2008-09-05
UA96592C2 (uk) 2011-11-25
CN101389628A (zh) 2009-03-18
KR101415354B1 (ko) 2014-07-04
JP5349056B2 (ja) 2013-11-20
AU2007217560B2 (en) 2012-06-28
AU2007217560A1 (en) 2007-08-30
NZ571357A (en) 2010-11-26
CA2643488A1 (en) 2007-08-30
EP1996592B1 (en) 2014-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101415354B1 (ko) Ｅｇ5 키네신 조절제로서의 인돌로피리딘
KR20080103977A (ko) Ｅｇ５ 키네신 조절자로서 인돌로피리딘
EP1781667B1 (en) Benzothienopyridines for use as inhibitors of eg5 kinesin
US20110027226A1 (en) Indolopyridines as inhibitors of the kinesin spindle protein (eg5)
CN111655261A (zh) 非环状cxcr4抑制剂和其用途
WO2009024613A1 (en) Tetracyclic indolopyridines as eg5 inhibitors
US20100104659A1 (en) Benzopyranopyrazoles
AU2003217373B2 (en) Novel tyloindicines and related processes, pharmaceutical compositions and methods
JP2008528552A (ja) 新規のインドロピリジン、ベンゾフラノピリジン及びベンゾチエノピリジン

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170616

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180619

Year of fee payment: 5