RU2238266C2 - Производные дифенила и лекарственное средство - Google Patents
Производные дифенила и лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2238266C2 RU2238266C2 RU2001126547A RU2001126547A RU2238266C2 RU 2238266 C2 RU2238266 C2 RU 2238266C2 RU 2001126547 A RU2001126547 A RU 2001126547A RU 2001126547 A RU2001126547 A RU 2001126547A RU 2238266 C2 RU2238266 C2 RU 2238266C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- diphenyl
- compounds
- formula
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 4
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- -1 (C1-C7)-alkoxy-group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims description 18
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 7
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 abstract description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 abstract 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 8
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- DHVHORCFFOSRBP-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DHVHORCFFOSRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SFEVQUPISPQHOG-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SFEVQUPISPQHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- ICIJWOWQUHHETJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ICIJWOWQUHHETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 *c(cc1C(Cl)=O)c(*)cc1C1=CCC(CC=*N)=CC=C1* Chemical compound *c(cc1C(Cl)=O)c(*)cc1C1=CCC(CC=*N)=CC=C1* 0.000 description 3
- KVIYBCNGSRDWSJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl KVIYBCNGSRDWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWSKKHEEYTXSA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PAWSKKHEEYTXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDJUUNIYOXIYJZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)NC)=CC=C1N1CCN(C)CC1 KDJUUNIYOXIYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZESXWCTWKWVJGM-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound CC1=CC(CN)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZESXWCTWKWVJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- PJOFZKGMPFGMAC-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-naphthalen-1-ylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PJOFZKGMPFGMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPJSDBGKIYGPFK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[3-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC(C(F)(F)F)=C1 UPJSDBGKIYGPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUBAWIFBYWJPQF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)-n-propan-2-ylmethanimine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=NC(C)C AUBAWIFBYWJPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CBr)=CC(C(F)(F)F)=C1 ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Br QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1Br RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HOLGXWDGCVTMTB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1N HOLGXWDGCVTMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAAUCXCLMDAZEL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitroaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Br BAAUCXCLMDAZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRPWQLDSGNZEQE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl GRPWQLDSGNZEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADNOPNXFSTUXOC-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ADNOPNXFSTUXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNGMVPUSERLRKA-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC(CN=C=NCCCN(C)C)Cl Chemical compound Cl.ClC(CN=C=NCCCN(C)C)Cl HNGMVPUSERLRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000028517 Neuropeptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 108070000018 Neuropeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- BJTWPJOGDWRYDD-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BJTWPJOGDWRYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- XUCOIFGKXNEWMP-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanone;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 XUCOIFGKXNEWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- XMKZELXFBZUGEY-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XMKZELXFBZUGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002466 tachykinin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы,
которые обладают свойствами антагонистов рецептора нейрокинина-1(NK-1). В общей формуле (I) R обозначает водородный атом, С1-С7алкил, С1-С7алкокси, атом галогена, аминогруппу, -N(R6)2 или трифторметил; R1 обозначает атом водорода, С1-С7алкокси или атом галогена; или R и R1 могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-; R2 обозначает атом галогена, С1-С7алкил или трифторметил; R3 обозначает атом водорода или С1-С7алкил; R4 обозначает атом водорода или насыщенный циклический третичный амин, содержащий 5-6 атомов в цикле, возможно замещенный С1-С7алкилом; R5 обозначает атом водорода, нитро-, аминогруппу или -N(R6)2; R6 обозначает атом водорода или С1-С7алкил; Х обозначает -C(O)N(R6)-, -(CH2)nO-, -(СН2)nN(R6)-, -N(R6)С(O)- или –N(R6)(СН2)n-; n обозначает 1 или 2; и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, за исключением N-[(4-метилфенил)метил]гидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина и N-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-N-метилгидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина. Изобретение также относится к лекарственному средству на основе заявленных соединений. 2 н. и 7 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к соединениям общей формулы
в которой R обозначает водородный атом, низший алкил, соответственно (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, аминогруппу, -N(R6)2 или трифторметил;
R1 обозначает атом водорода, (низш.)алкокси или атом галогена; или
R и R1 могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-;
R2 обозначает атом галогена, (низш.)алкил или трифторметил;
R3 обозначает атом водорода или (низш.)алкил;
R4 обозначает атом водорода или циклический третичный амин, необязательно замещенный (низш.)алкилом;
R5 обозначает атом водорода, нитро-, аминогруппу или -N(R6)2;
R6 обозначает атом водорода или (низш.)алкил;
Х обозначает -C(O)N(R6)-, -(СН2)nО-, -(CH2)nN(R6)-, -N(R6)C(O)- или N(R6)(СН2)n-;
n обозначает 1 или 2;
и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, за исключением следующих соединений:
N-[(4-метилфенил)метил]гидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина и
N-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-N-метилгидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина.
Соединения формулы I и их соли отличаются ценными терапевтическими свойствами. При создании изобретения неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р). Вещество Р представляет собой встречающийся в естественных условиях ундекапептид, принадлежащий к пептидам из семейства тахикининов, которые получили свое название из-за их быстрого сократительного действия на внесосудистую ткань гладкой мускулатуры.
Рецептор вещества Р является представителем суперсемейства рецепторов, связанных с протеином G.
Нейропептидные рецепторы вещества Р (NK-1) широко распространены в нервной системе млекопитающих (прежде всего в головном мозге и спинальных ганглиях), кровеносной системе и периферических тканях (прежде всего в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке) и участвует в регуляции многочисленных разнообразных биологических процессов.
Центральное и периферическое действие тахикинина млекопитающих, т.е. вещества Р, связывали с многочисленными воспалительными состояниями, включая мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное заболевание кишечника, а также с их ролью в качестве медиатора рвотного рефлекса и модулятора нарушений центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона (Neurosci. Res. 7, 187-214, 1996), состояния тревоги (Can. J. Phys., 75, 612-621, 1997) и депрессии (Science, 281, 1640-1645, 1998).
Данные о возможности применения антагонистов рецептора тахикинина для лечения боли, головной боли, прежде всего мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отказа от морфина, сердечно-сосудистых изменений, отека, такого как отек, вызванный тепловым повреждением, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма/бронхиальная гиперреактивность и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, повреждения глаза и глазных воспалительных заболеваний, обобщены в статье "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists" J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Кроме того, антагонисты рецептора нейрокинина I разработаны с целью лечения многочисленных физиологических нарушений, связанных с избытком или с нарушением баланса тахикининов, в частности вещества Р. Примеры состояний, которые связаны с веществом Р, включают нарушения центральной нервной системы, такие как состояние тревоги, депрессия и психоз (WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).
Антагонисты рецептора нейрокинина-1, кроме того, могут применяться для лечения состояния укачивания и индуцированной лекарственным средством рвоты.
Кроме того, в журнале The New England Journal of Medicine, том 34, №3, 190-195, 1999 описано уменьшение индуцированной цисплатином рвоты с помощью избирательных антагонистов рецептора нейрокинина-1.
В патенте US 5972938 также описан способ лечения психоиммунологического или психосоматического нарушения путем введения антагониста рецептора тахикинина, такого как рецептор NK-1.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеуказанных соединений, лекарственные средства, содержащие эти соединения, и их изготовление, а также применение вышеуказанных соединений для лечения или профилактики болезней, прежде всего болезней и нарушений указанных ранее типов или для изготовления соответствующих лекарственных средств.
Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются показания, которые включают заболевания центральной нервной системы, например, лечение или профилактика определенных депрессивных нарушений или рвоты путем введения антагонистов рецептора NK-1. Установлено, что основной приступ депрессии продолжается в течение по меньшей мере двух недель, во время которых в течение большей части дня и практически каждый день наблюдается подавленное настроение или потеря интереса ко всему или удовольствия от всего, или практически полная потеря активности.
Представленные ниже общие понятия в настоящем описании использованы в приведенных ниже значениях независимо от того, встречаются ли они индивидуально или в сочетаниях.
Понятием "(низш.)алкил" в настоящем описании обозначена прямоцепочечная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 7 углеродных атомов, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.
Предпочтительными (низш.)алкильными группами являются группы, содержащие от 1 до 4 углеродных атомов.
Понятием "(низш.)алкокси" обозначена группа, в которой алкильный остаток является остатком, который описан выше и который присоединен посредством кислородного атома.
Понятием "галоген" обозначен атом хлора, иода, фтора или брома.
Понятием "циклоалкил" обозначена насыщенная карбоциклическая группа, включающая от 3 до 6 углеродных атомов.
Понятие "циклический третичный амин" обозначает, например, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил или 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил. Предпочтительна пиперазиновая группа.
Понятие "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" охватывает соли с минеральными и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота и т.п.
Предпочтительными примерами являются соединения, у которых Х обозначает -C(O)N(R6)-, где R6 обозначает метил, в частности следующие соединения:
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты,
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты и
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты.
Более предпочтительны соединения, у которых Х обозначает -N(R6)C(O)-, где R6 обозначает метил.
Примерами таких соединений являются:
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил) изобутирамид,
N-(4-амино-2’-метилдифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-метиламиноди-фенил-2-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метилдифенил-2-ил)изо-бутирамид и
N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизо-бутирамид.
Предлагаемые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по методам, которые в данной области техники известны, например по методам, изложенным ниже, которые включают
а) реакцию соединения формулы
с соединением формулы
с получением соединения формулы
в которой R1-R6, R и n имеют значения, указанные выше, или
б) реакцию соединения формулы
с соединением формулы
с получением соединения формулы
в которой R1-R6 R и n имеют значения, указанные выше, или
в) восстановление соединения формулы
до соединения формулы
в которой заместители имеют значения, указанные выше, или
г) реакцию соединения формулы
с соединением формулы
с получением соединения формулы
в которой заместители имеют значения, указанные выше, или
д) реакцию соединения формулы
с соединением формулы
с получением соединения формулы
в которой заместители имеют значения, указанные выше, или
е) восстановление соединения формулы
до соединения формулы
в которой заместители имеют значения, указанные выше, или
ж) реакцию соединения формулы
с соединением формулы
с получением соединения формулы
в которой заместители имеют значения, указанные выше, или
з) метилирование соединения формулы
до соединения формулы
в которой заместители имеют значения, указанные выше, или
и) реакцию соединения формулы
с соединением формулы
с получением соединения формулы
в которой заместители имеют значения, указанные выше, или
к) модификацию одного или нескольких заместителей R1-R6 и R в пределах их приведенных выше значений и, если необходимо, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
В соответствии с технологическим вариантом а) в охлажденный раствор соединения формулы II, например 2’-метил-4-нитродифенил-2-амина, и ДИПЭА (N-этилдиизопропиламин) вводят раствор соединения формулы III, например 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорид, в дихлорметане и смесь перемешивают при температуре в пределах от 35 до 40° С. После очистки с хорошим выходом продукта получают целевое соединение формулы I-1.
Технологический вариант б) включает реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V с получением соединения формулы I-2. Реакцию проводят обычным путем, например в растворителе, таком как толуол, в присутствии триэтиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 1 ч.
В соответствии с технологическим вариантом в) соединение формулы I-2 восстанавливают до соединения формулы I-4. Эту реакцию проводят с восстановителем, таким как LiAlH4 или ВН3· ТГФ, обычным путем.
Технологический вариант г) включает реакцию соединения формулы VI с соединением формулы VII с получением соединения формулы I-2. Эту реакцию проводят депротонированием соединения формулы VI гексаметилдисилазидом калия (ГМДСК) и последующим присоединием соединения формулы VII. Приемлемым растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию проводят при комнатной температуре.
В соответствии с технологическим вариантом д) получают соединение формулы I-5. Эту реакцию проводят депротонированием соединения формулы VIII с NaH и последующим присоединением соединения формулы VII. Такую реакцию проводят обычным путем.
Технологический вариант е) составляет другой метод получения соединения формулы I. Соединение формулы I-1 восстанавливают до соединения формулы I-3 обычным путем, например LiАlН4 или ВН3· ТГФ.
В соответствии с технологическим вариантом ж) проводят реакцию соединения формулы XII с соединением формулы XIII с получением соединения формулы I-5. Эту реакцию ведут обычным путем с NaH в среде растворителя, такого как ДМФ.
В технологическом варианте з) проводят метилирование соединения формулы I-41 формалином и NaBH4 до соединения формулы I-42.
Технологический вариант и) включает процесс получения соединения формулы I-1, в ходе проведения которого соединение формулы XIII активируют КДИ и в результате последующего присоединения соединения формулы II получают соединение формулы I-1.
Процесс получения соли проводят при комнатной температуре в соответствии с методами, которые общеизвестны и которые знакомы любому специалисту в данной области техники. Имеются в виду не только соли с минеральными кислотами, но также соли с органическими кислотами. Примерами таких солей служат гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты и т.п.
Способы получения соединений формулы I более подробно иллюстрируют следующие схемы с 1 по 5. Исходные материалы формул II, III, IX, X, XI, XII, XIII, XIV и XV являются соединениями, которые известны или могут быть получены в соответствии с методами, известными в данной области техники.
На этих схемах использованы следующие аббревиатуры.
ДИ-Сl гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида
ГОБТ 1-гидроксибензотриазол
ДМФ диметилформамид
КДИ 1,1’-карбонилдиимидазолтетрагидрофуран
ТМЭДА N,N,N’,N’-тетраметилендиамин
ГМДСК гексаметилдисилазид калия
NaBH4 боргидрид натрия
NaCNBH4 цианоборгидрид натрия
ТФК трифторуксусная кислота
ДИЭА N,N-диизопропилэтиламин
Как сказано выше, соединения формулы I и их приемлемые для использования с фармацевтическими целями аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р).
Соединения изучали с помощью приведенных ниже тестов.
Сродство тестируемых соединений к NK1-рецептору оценивали с использованием человеческих NK1-рецепторов в СНО-клетках, зараженных человеческим NK1-рецептором (с использованием экспрессионной системы вируса Semliki), и в присутствии радиоактивномеченного с помощью [3Н] вещества Р (конечная концентрация 0,6 нМ). Опыты по связыванию проводили в HEPES-буфере (50 мМ, рН 7,4), содержащим БСА (бычий сывороточный альбумин) (0,04%), леупептин (8 мкг/мл), МnСl2 (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). В опытах по связыванию использовали 250 мкл суспензии мембран (1,25× 105 клеток/пробирку для анализа), 0,125 мкл буфера, включающего замещающий агент, и 125 мкл меченного с помощью [3Н] вещества Р. Для получения кривых замещения использовали по меньшей мере семь концентраций соединения. Пробирки для анализа инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре, после чего содержимое пробирки быстро фильтровали под вакуумом через фильтры типа GF/C, которые предварительно в течение 60 мин пропитывали PEI (0,3%) с 2 промывками, для каждой из которых использовали по 2 мл HEPES-буфера (50 мМ, рН 7,4). Радиоактивность, сохранившуюся на фильтрах, оценивали с помощью сцинцилляционного счетчика. Все опыты проводили в трех повторностях по меньшей мере в 2 отдельных экспериментах.
Сродство к рецептору NK-1, выраженное в виде pKi, для предпочтительных соединений составляет 7,50-9,00. Примерами таких соединений являются
Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, филмтаблеток, драже, желатиновых капсул с мягким или твердым покрытием, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев или парентерально, например, в форме инъецируемых растворов.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть подвергнуты обработке вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами для приготовления таблеток, филмтаблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием. В качестве таких эксципиентов для приготовления, например, таблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д.
Приемлемыми эксципиентами для приготовления желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.
Приемлемыми эксципиентами для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.
Приемлемыми эксципиентами для инъецируемых растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Приемлемыми эксципиентами для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы.
Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.
Доза может варьироваться в широких пределах и, естественно, должна быть подобрана в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения суточная доза может составлять приблизительно 10-1000 мг соединения общей формулы I на пациента, однако при необходимости верхний предел может быть превышен.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Температура во всех случаях указана в градусах Цельсия.
Пример 1
(3.5-бистрифторметилбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты
а) 3,5-бистрифторметилбензиламид дифенил-2-карбоновой кислоты
В раствор 0,79 г (4 ммоля) дифенил-2-карбоновой кислоты в 30 мл CH2Cl2 вводили 1,12 мл (8 ммолей) триэтиламина, 0,60 г (4 ммоля) 1-гидроксибензотриазола, 0,76 г (4 ммоля) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида и 1,167 г (4 ммоля) 3,5-бистрифторметилбензиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 20 мл CH2Cl2, промывали 50 мл 0,5н. НСl и 50 мл Н2О. Водные слои подвергали обратной экстракции 50 мл СН2Сl2. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH в соотношении 40:1) с получением в виде бесцветного твердого вещества 0,93 г (выход: 73%) 3,5-бистрифторметилбензиламида дифенил-2-карбоновой кислоты, tпл:86-87° .
б) (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты
В раствор 0,63 г (1,50 ммоля) 3,5-бистрифторметилбензиламида дифенил-2-карбоновой кислоты в 10 мл N,N-диметилформамида вводили 0,08 г (1,98 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После добавления при 0° 0,15 мл (2,4 ммоля) метилиодида реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Реакционную смесь распределяли между 50 мл Н2О, 50 мл рассола и 50 мл CH2Cl2. Фазы разделяли и водный слой дважды промывали 50 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, этилацетат/СН2Сl2 в соотношении 15:1) с получением в виде бесцветного твердого вещества 0,50 г (выход: 76%) (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты tпл:97-98° .
Пример 2
(3,5-дихлорбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1 а) из дифенил-2-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензиламинодифенил-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества получали 3,5-дихлорбензиламид с tпл 152-153° , который метилировали так, как изложено в примере 1 б), получая в виде бесцветного твердого вещества (3,5-дихлорбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты с tпл 126-128° .
Пример 3
Метил-(3-метил-5-трифторметилбензил)амид дифенил-2-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1 а) из дифенил-2-карбоновой кислоты и 3-метил-5-трифторметилбензиламина в виде бесцветного твердого вещества получали 3-метил-5-трифторметилбензиламид дифенил-2-карбоновой кислоты с tпл 126,7-127,1° , который метилировали так, как изложено в примере 1 б), получая в виде бесцветного масла метил-(3-метил-5-трифторметилбензил)амиддифенил-2-карбоновой кислоты, МС (EI): 383 (М+).
Пример 4
3,5-бистрифторметилбензиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1 а) из 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты и 3,5-бистрифторметилбензиламина в виде бесцветного твердого вещества получали 3,5-бистрифторметилбензиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты, МС (ЕI):502 (М+).
Пример 5
3,5-дихлорбензиламид 2’-бpoмдифeнил-2-кapбoнoвoй кислоты
Аналогично примеру 1 а) из 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензиламина в виде бесцветного твердого вещества получали 3,5-дихлорбензиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты, tпл: 122,5-123,2° .
Пример 6
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1 а) из 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил)метиламина в виде бесцветного твердого вещества получали (3,5-бистрифторметилбензил) метиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты, МС (EI): 514 (М-Н+).
Пример 7
N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-2-нафталин-1-илбензамид
Аналогично примеру 1 а) из 2-нафталин-1-илбензойной кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил)метиламина в виде бесцветного твердого вещества получали N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-2-нафталин-1-илбензамид, МС (EI): 514 (М-Н+).
Пример 8
(3,5-бистрифторметилбензил) метиламид 2’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1 а) из 2’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил) метиламина в виде бесцветного масла получали (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты, МС (ISP): 468,2 (М+Н)+.
Пример 9
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1 а) из 3’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил)метиламина в виде бесцветного масла получали (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 3’ метоксидифенил 2 карбоновой кислоты, МС (ISP): 468,1 (М+Н)+.
Пример 10
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1 а) из 2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил) метиламина в виде бесцветного масла получали (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты, МС (EI): 450 (М+Н)+.
Пример 11
2-(3,5-бистрифторметилбензилоксиметил)дифенил
В раствор 1,53 г (6,26 ммоля) (3,5-бистрифторметилфенил) метанола в 15 мл N,N-диметилформамида вводили 0,30 г (7,52 моля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После добавления при 0° 1,27 г (6,26 ммоля) 2-хлорметилдифенила в 5 мл N,N-диметилформамида реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между 50 мл Н2О, 50 мл рассола и 50 мл СН2Сl2. Фазы разделяли, водный слой дважды промывали 50 мл СН2Сl2. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат в соотношении 40:1) с получением в виде бесцветного масла 1,25 г (выход: 47%) 2-(3,5-бистрифторметилбензилоксиметил)дифенила, МС (EI): 410 (М+).
Пример 12
(3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил)амин
В раствор 0,55 г (2,3 ммоля) 3,5-бистрифторметилбензальдегида в 15 мл метанола вводили 0,50 г (2,34 ммоля) (2’-метоксидифенил-2-ил)метиламина и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После добавления 0,13 г (3,45 ммоля) NaBH4 реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем выливали в смесь воды со льдом. Водную фазу три раза экстрагировали 60 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, CH2Cl2) с получением в виде бесцветного масла 0,82 г (выход: 81%) (3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил)амина, МС (ISP): 440,3 (М+Н)+.
Пример 13
(3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил) метиламин
В раствор 0,40 г (0,91 ммоля) 3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил)амина в 5 мл ацетонитрила и 0,35 мл (4,55 ммоля) формалина (36%-ный в воде) небольшими порциями вводили 0,091 г (1,46 ммоля) цианборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, а затем выливали в воду. Водную фазу три раза экстрагировали 60 мл СН2Сl2. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, СН2Сl2) с получением в виде бесцветного масла 0,33 г (выход: 80%) (3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил) метиламина, МС (ISP): 454,4 (М+Н)+.
Пример 14
N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилацетамид
В раствор 272 мг (1,0 ммоля) 3,5-бис(трифторметил)фенилуксусной кислоты в 1 мл тетрагидрофурана при 0° одной порцией вводили 162 мг (1,0 ммоля) 1,1’-карбонилдиимидазола. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и добавляли 147 мг (0,8 ммоля) дифенил-2-илметиламина. При комнатной температуре перемешивание продолжали в течение 3 дней. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат в соотношении 3:1) с получением в виде белых кристаллов 160 мг (выход: 46%) N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистри-фторметилфенил)-N-метилацетамида, МС (ISP): 438,2 (М+Н)+.
Пример 15
(R,S)-N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилпропи-онамид
а) N-дифенил-2-ил-2(3,5-бистрисфторметилфенил)ацетамид
Аналогично примеру 14 из 2-аминодифенила и 3,5-бис(трифторметил)фенилуксусной кислоты в виде белых кристаллов получали N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)ацетамид, МС (ISP): 424,2 (М+Н)+.
б) (R,S)-N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилпропионамид
В раствор 288 мг (0,68 ммоля) N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметил-фенил)ацетамида в 0,5 мл N,N-диметилформамида в аргоновой атмосфере при 0° вводили 204 мг (1,02 ммоля) гексаметилдисилазида калия. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакционную смесь вновь охлаждали до 0° . При этой температуре добавляли 160 мг (1,07 ммоля) метилиодида. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли этилацетата и органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат в соотношении 4:1) с получением в виде белых кристаллов 200 мг (выход: 65%) N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-пропонамида, МС (ISP): 452,2 (М+Н)+.
Пример 16
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изо-бутирамид
а) 2’-метил-4-нитродифенил-2-иламин
Смесь 1,0 г (4,6 ммоля) 2-бром-5-нитроанилина, 20 мл бензола, 10 мл 2 н. раствора карбоната натрия, 159 мг (0,14 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)пал-ладия(0) и 725 мг (5,07 ммоля) о-толилбороновой кислоты выдерживали в аргоновой атмосфере при 60° в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры водную фазу отделяли и дважды промывали толуолом.
Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, СН2Сl2/гексан в соотношении 2:1) с получением в виде бледно-желтого масла 950 мг (выход: 91%) 2’-метил-4-нитродифенил-2-иламина, МС (EI): 228 (М+).
б) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамид
Раствор 925 мг (4,05 ммоля) 2’-метил-4-нитродифенил-2-иламина и 1,03 мл (6,08 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 9 мл CH2Cl2 охлаждали на ледяной бане и по каплям вводили раствор 1,42 г (4,46 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в 1 мл CH2Cl2. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч. После добавления СН2Сl2 органический слой промывали 1 н. раствором NaOH и 1 н. раствором НСl, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением в виде желтых кристаллов 1,84 г (выход: 89%) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамида, МС (ISP): 511,3 (М+Н)+.
Пример 17
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамид
В раствор 1,75 г (3,43 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамида в 11 мл N,N-диметилформамида в аргоновой атмосфере при 0° по каплям вводили 4,1 мл (4,1 ммоля) 1 М раствора гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакционную смесь вновь охлаждали до 0° . При этой температуре добавляли 0,32 мл (5,14 ммоля) метилиодида. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли этилацетата и органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, этилацетат/гексан в соотношении 1:1) с получением в виде желтых кристаллов 1,0 г (выход: 56%) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамида, МС (EI): 524 (М+).
Пример 18
N-(4-амино-2’-метилдифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид
В раствор 950 мг (1,81 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамида в 12 мл тетрагидрофурана и 3 мл воды вводили 608 мг (10,87 ммоля) железного порошка и 3 капли трифторуксусной кислоты. После выдержки при 85° в течение 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат в соотношении 1:4) с получением в виде бледно-желтых кристаллов 890 мг (выход: 99%) N-(4-амино-2’-метилдифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, МС (ISP): 495,2 (М+Н)+.
Пример 19
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(4-диметиламино-2’-метилдифенил-2-ил)-N-метилизобутирамид
В раствор 300 мг (0,61 ммоля) N-(4-амино-2’-метилдифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида в 3 мл ацетона вводили 420 мг (3,03 ммоля) К2СО3 и 0,057 мл (0,91 ммоля) метилиодида. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат в соотношении 1:4) с получением в виде бледно-желтого масла 96 мг (выход: 30%) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(4-диметиламино-2’-метилдифенил-2-ил)-N-метилизобутирамида, МС (ISP): 532,2 (М+Н)+.
Пример 20
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-метиламиноди-фенил-2-ил)изобутирамид
Указанное в заглавии соединение выделяли в виде желтого масла, МС (ISP): 509,1 (М+Н)+, (44 мг, выход: 14%) во время очистки 2-(3,5-бистриф-торметилфенил)-N-(4-диметиламино-2’метилдифенил-2-ил)-N-метилизобутирамида.
Пример 21
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метоксидифенил-2-ил)-N-метил-изобутирамид
Раствор 53 мг (0,25 ммоля) (2’-метоксидифенил-2-ил)метиламина и 0,064 мл (0,375 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 4 мл CH2Cl2 охлаждали на ледяной бане и по каплям вводили раствор 88 мг (0,275 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в 1 мл CH2Cl2. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетата и органический слой промывали насыщенным раствором Na2CO3, 1 н. раствором НСl, сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат в соотношении 4:1) с получением в виде оранжевых кристаллов 107 мг (выход: 87%) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метоксидифенил-2-ил)-N-метилизобутирамида, МС (ISP): 496,1 (М+Н)+.
Пример 22
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метилдифенил-2-ил)-изобутирамид
Аналогично примеру 21 из (2’-метилдифенил-2-ил)метиламина и 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в виде белых кристаллов получали 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метилдифенил-2-ил)изобутирамид, МС (ISP): 480,2 (М+Н)+.
Пример 23
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-хлордифенил-2-ил)-N-метилизо-бутирамид
Аналогично примеру 21 из (2’-хлордифенил-2-ил)метиламина и 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в виде белых кристаллов получали 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-хлордифенил-2-ил)-N-метил-изобутирамид, МС (ISP): 502,2 (М+Н)+
Пример 24
N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)изобутирамид
Аналогично примеру 16 из 2,2’-диаминодифенила и 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в виде белых кристаллов получали N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)изобутирамид, МС (ISP): 467,2 (М+Н)+
Пример 25
N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-изобутирамид
В раствор 151 мг (0,32 ммоля) N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)изобутирамида в 1 мл N,N-диметилформамида в аргоновой атмосфере при 0° вводили 130 мг (0,65 ммоля) гексаметилдисилазида калия. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакционную смесь вновь охлаждали до 0° . При этой температуре добавляли 115 мг (0,81 ммоля) метилиодида. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли этилацетата и органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, этилацетат/СН2Cl2 в соотношении 1:1) с получением в виде бесцветного масла 56 мг (выход: 36%) N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, МС (ISP): 481,1 (М+Н)+.
Пример 26
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-диметиламинодифенил-2-ил)изо-бутирамид
Указанное в заглавии соединение выделяли в виде белых кристаллов, МС (ISP): 495,2 (М+Н)+, (14 мг, выход: 9%) во время очистки N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида.
Пример 27
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты
а) 2-хлор-4-фтор-N-метилбензамид
К 1,00 г (5,73 ммоля) 2-хлор-4-фторбензойной кислоты при 0° добавляли 4,16 мл (57,3 ммоля) тионилхлорида и 3 капли ДМФ. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение ночи перегонкой удаляли избыток тионилхлорида. Маслянистый коричневый остаток растворяли в 5 мл СН2Сl2. Раствор при 0° обрабатывали газообразным метиламином до тех пор, пока не отмечали прекращение экзотермической реакции. Образовавшуюся суспензию разбавляли 20 мл CH2Cl2/H2O. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 3 10-миллилитровыми порциями СН2Сl2. В результате сушки органического слоя (Na2SO4) и выпаривания в виде светло-желтого твердого вещества получали 1,07 г (выход: 99,6%) 2-хлор-4-фтор-N-метилбензамида, МС (EI): 187 (М+).
б) 2-хлор-N-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
Смесь 316 мг (1,68 ммоля) 2-хлор-4-фтор-N-метилбензамида и 0,94 мл (8,4 ммоля) 1-метилпиперазина выдерживали при 140° в течение 7 ч в запаянной стеклянной трубке. После охлаждения до комнатной температуры перегонкой при 50° /0,5 мбара удаляли избыток 1-метилпиперазина. Остаток разделяли между 25 мл СН2Сl2/2 н. раствора NaOH. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 3 15-миллилитровыми порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и выпаривали. В результате хроматографии (SiO2, СН2Сl2/метанол в соотношении 19:1) в виде светло-желтого твердого вещества получали 236 мг (выход: 52%) 2-хлор-N-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида, МС (EI): 267 (М+).
в) Метиламид 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты
В раствор 125 мг (0,467 ммоля) 2-хлор-N-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида и 0,22 мл (1,5 ммоля) N,N,N’,N’тетраметилэтилендиамина в 2 мл ТГФ при -78° по каплям вводили раствор о-толиллития, приготовленный добавлением при -78° 2,5 мл (3,8 ммоля) 1,5 М раствора трет-бутиллития в пентане в раствор 0,23 мл (1,9 ммоля) 2-бромтолуола в 2 мл диэтилового эфира. Реакционной смеси давали нагреться в течение 2 ч до -25° С. После гашения реакции 1 мл воды при -25° смесь нагревали до комнатной температуры с последующими разбавлением 10 мл этилацетата и промывкой 10 мл 1 н. раствора NaOH. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 2 10-миллилитровыми порциями этилацетата. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и выпаривали. В результате хроматографии (SiO2, СН2Сl2/метанол в соотношении 19:1) в виде бесцветного масла получали 55 мг (выход: 36%) метиламида 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты, МС (EI): 324 (М+).
г) (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид-2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты
В раствор 50 мг (0,15 ммоля) метиламида 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты в 2 мл ТГФ при 0° вводили 0,2 мл 1 М раствора (0,2 ммоля) гексаметилдисилазида калия в ТГФ. По прошествии 20 мин в образовавшуюся суспензию по каплям добавляли 0,028 мл (0,15 ммоля) 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида. По прошествии 1,5 ч реакцию гасили водой. Смесь разбавляли 5 мл 2 н. раствора NaOH и экстрагировали 3 5-миллилитровыми порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили (Nа2SO4) и выпаривали. В результате хроматографии (SiO2, CH2Cl2/метанол в соотношении 19:1) получали 25 мг (выход: 29%) (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 2’-метил-5-(4 метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты, МС (ISP): 550,5 (М+Н)+.
Пример 28
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-xлop-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты [МС 570 (М+Н)+] получали аналогично методу получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты (пример 27) с использованием на стадии в) 2-бромхлорбензола вместо о-бромтолуола.
Пример 29
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1а) из 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты и (3,5-бистрифторметил)метилбензиламина в виде бесцветного масла получали (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты, МС (EI): 468 (М-Н)+.
Использованную в качестве исходного материала 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбоновую кислоту получали следующим образом.
а) (4’-фтор-2’-метилдифенил-2-илметилен)изопропиламин
Раствор 14,57 г (81 ммоль) N-(2-метоксибензилиден)изопропиламина в 50 мл ТГФ по каплям добавляли к реактиву Гриньяра, полученному из 18,01 г (90 ммолей) 2-бром-5-фтортолуола и 2,19 г (90 ммолей) магниевой стружки в 50 мл ТГФ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. При интенсивном перемешивании эту смесь выливали в 25%-ный водный раствор NH4Cl и перемешивали в течение 1 ч. В результате экстракции CH2Cl2, сушки (Na2SO4) и выпаривания в виде бледно-желтого масла получали 20,83 г (выход: 98%) (4’-фтор-2’метилдифенил-2-илметилен)изопропиламина.
б) 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбальдегид
Раствор 20,36 г (79,8 ммоля) (4’-фтор-2’-метилдифенил-2-илметилен)изопропиламина в 110 мл 4 н. H2SO4 кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до КТ раствор дважды экстрагировали 150 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, СН2Сl2/гексан в соотношении 1:1) с получением 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбальдегида в виде бледно-желтого масла.
в) 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбоновая кислота
В раствор 2,70 г (12,6 ммоля) 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбальдегида в 75 мл ацетона и 25 мл Н2О вводили 3,38 г (21,4 ммоля) КMnО4 и смесь перемешивали в течение 20 ч. Раствор выпаривали, остаток обрабатывали 100 мл Н2О и 100 мл СН2Сl2 и концентрированной H2SO4 pH водной фазы доводили до 1. После фильтрования с помощью продукта Hyflo фазы разделяли и водную фазу дважды промывали 100 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH в соотношении 19:1) с получением 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (EI): 230 (М+).
Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают вначале в смесителе, а затем в измельчительной установке. Смесь возвращают в смеситель, добавляют в нее тальк и тщательно смешивают. Механическим путем смесью наполняют твердые желатиновые капсулы.
Основу для изготовления суппозиториев плавят в сосуде из стекла или нержавеющей стали, тщательно перемешивают и охлаждают до 45° С. После этого в нее добавляют тонкоизмельченное порошкообразное действующее вещество и перемешивают до его полного диспергирования. Смесь выливают в формы соответствующего размера для суппозиториев, оставляют остывать, а затем суппозитории извлекают из форм и упаковывают в индивидуальные упаковки из вощеной бумаги или металлической фольги.
Claims (9)
1. Соединения общей формулы
в которой R обозначает водородный атом, С1-С7алкил, С1-С7алкокси, атом галогена, аминогруппу, -N(R6)2 или трифторметил;
R1 обозначает атом водорода, С1-С7алкокси или атом галогена;
R и R1 могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-;
R2 обозначает атом галогена, С1-С7алкил или трифторметил;
R3 обозначает атом водорода или С1-С7алкил;
R4 обозначает атом водорода или насыщенный циклический третичный амин, содержащий 5-6 атомов в цикле, возможно замещенный С1-С7алкилом;
R5 обозначает атом водорода, нитро-, аминогруппу или -N(R6)2;
R6 обозначает атом водорода или С1-С7алкил;
Х обозначает -C(O)N(R6)-, -(CH2)nO-, -(СН2)nN(R6)-, -N(R6)С(O)- или –N(R6)(СН2)n-;
n = 1 или 2,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли за исключением следующих соединений: N-[(4-метилфенил)метил]гидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина и N-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-N-метилгидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина.
2. Соединение по п.1, где Х обозначает -C(O)N(R6)-, а R6 обозначает метил.
3. Соединение по п.2, которое представляет собой
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты,
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты или
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты.
4. Соединение по п.1, где Х обозначает -N(R6)С(O)-, a R6 обозначает метил.
5. Соединение по п.4, которое представляет собой
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамид,
N-(4-амино-2’-метилдифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-метиламинодифенил-2-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метилдифенил-2-ил)изобутирамид или
N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид.
6. Лекарственное средство, обладающее сродством к рецептору нейрокинина I (NK-1), включающее одно или несколько соединений по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемые наполнители.
7. Лекарственное средство по п.6 для лечения болезней, связанных с антагонистами рецептора NK-1.
8. Соединения формулы I по любому из пп.1-5 для лечения заболеваний, аппосредствованных рецептором NK-1.
9. Соединения формулы I по любому из пп.1-5 для приготовления лекарственных средств, включающих по одному или несколько соединений формулы I, при лечении заболеваний, связанных с рецептором NK-1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99104626.9 | 1999-03-09 | ||
| EP99104626 | 1999-03-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001126547A RU2001126547A (ru) | 2003-09-20 |
| RU2238266C2 true RU2238266C2 (ru) | 2004-10-20 |
Family
ID=8237723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001126547A RU2238266C2 (ru) | 1999-03-09 | 2000-02-28 | Производные дифенила и лекарственное средство |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6291465B1 (ru) |
| EP (1) | EP1171419B1 (ru) |
| JP (1) | JP3839668B2 (ru) |
| KR (1) | KR100473247B1 (ru) |
| CN (1) | CN1152006C (ru) |
| AR (1) | AR043273A1 (ru) |
| AT (1) | ATE286018T1 (ru) |
| AU (1) | AU767449B2 (ru) |
| BR (1) | BR0008862A (ru) |
| CA (1) | CA2366205C (ru) |
| CO (1) | CO5160261A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20013190A3 (ru) |
| DE (1) | DE60017110T2 (ru) |
| ES (1) | ES2233338T3 (ru) |
| HK (1) | HK1045684B (ru) |
| HR (1) | HRP20010629A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0201710A3 (ru) |
| IL (2) | IL145166A0 (ru) |
| JO (1) | JO2235B1 (ru) |
| MA (1) | MA26778A1 (ru) |
| MY (1) | MY121145A (ru) |
| NO (1) | NO20014356L (ru) |
| NZ (1) | NZ513824A (ru) |
| PE (1) | PE20001549A1 (ru) |
| PL (1) | PL201681B1 (ru) |
| PT (1) | PT1171419E (ru) |
| RU (1) | RU2238266C2 (ru) |
| SI (1) | SI1171419T1 (ru) |
| TR (1) | TR200102585T2 (ru) |
| UY (1) | UY26051A1 (ru) |
| WO (1) | WO2000053572A1 (ru) |
| YU (1) | YU64901A (ru) |
| ZA (1) | ZA200107259B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10941129B2 (en) | 2016-05-23 | 2021-03-09 | Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Benzyl phenyl ether derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and uses thereof |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000050398A2 (en) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists |
| AUPQ514600A0 (en) | 2000-01-18 | 2000-02-10 | James Cook University | Brain injury treatment |
| TWI287003B (en) * | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
| US6642226B2 (en) * | 2001-02-06 | 2003-11-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted phenyl-piperidine methanone compounds |
| US6531597B2 (en) * | 2001-02-13 | 2003-03-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives |
| US7241774B2 (en) | 2002-03-13 | 2007-07-10 | University Of Tennessee Research Foundation | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use |
| JP2008540665A (ja) | 2005-05-19 | 2008-11-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとして有用なビアリール |
| JP5388574B2 (ja) | 2005-05-31 | 2014-01-15 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとして有用なヘテロ環式類 |
| EP2729147B1 (en) | 2011-07-04 | 2017-09-06 | IRBM - Science Park S.p.A. | Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation |
| WO2019162519A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain |
| EP4117673A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-01-18 | Ospedale San Raffaele S.r.l. | Treatment of stem cell deficiency |
| CN115466195B (zh) * | 2022-09-15 | 2024-04-19 | 中国科学院成都生物研究所 | 一类联苯类酰胺化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06227913A (ja) * | 1993-02-03 | 1994-08-16 | Sumitomo Chem Co Ltd | 安息香酸誘導体を有効成分とする植物病害防除剤 |
| IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1462450B1 (en) | 1993-12-29 | 2007-06-13 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
| TW385308B (en) | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| JP3839518B2 (ja) * | 1996-03-27 | 2006-11-01 | ポーラ化成工業株式会社 | 抗真菌剤 |
| TR199902579T2 (xx) | 1997-04-18 | 2000-01-21 | Pfizer Inc. | 4'-Triflorometil-Bifenil-2-Karboksilik asit (1,2,3,4-Tetrahidro-Izokinolin-6-�l)-Amid' in haz�rlanmas� i�in y�ntem ve ara�lar |
| US5972938A (en) | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
| EP1035115B1 (en) * | 1999-02-24 | 2004-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists |
-
2000
- 2000-02-25 US US09/513,147 patent/US6291465B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-28 CZ CZ20013190A patent/CZ20013190A3/cs unknown
- 2000-02-28 SI SI200030598T patent/SI1171419T1/xx unknown
- 2000-02-28 CA CA002366205A patent/CA2366205C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-28 BR BR0008862-5A patent/BR0008862A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-28 PL PL350536A patent/PL201681B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 PT PT00909264T patent/PT1171419E/pt unknown
- 2000-02-28 JP JP2000604013A patent/JP3839668B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-28 RU RU2001126547A patent/RU2238266C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 HU HU0201710A patent/HUP0201710A3/hu unknown
- 2000-02-28 EP EP00909264A patent/EP1171419B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 DE DE60017110T patent/DE60017110T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 IL IL14516600A patent/IL145166A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-28 ES ES00909264T patent/ES2233338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 KR KR10-2001-7011407A patent/KR100473247B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 NZ NZ513824A patent/NZ513824A/xx unknown
- 2000-02-28 AU AU31612/00A patent/AU767449B2/en not_active Ceased
- 2000-02-28 YU YU64901A patent/YU64901A/sh unknown
- 2000-02-28 WO PCT/EP2000/001668 patent/WO2000053572A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-28 AT AT00909264T patent/ATE286018T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 TR TR2001/02585T patent/TR200102585T2/xx unknown
- 2000-02-28 CN CNB008047812A patent/CN1152006C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-02 JO JO200017A patent/JO2235B1/en active
- 2000-03-03 PE PE2000000177A patent/PE20001549A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-06 CO CO00016011A patent/CO5160261A1/es unknown
- 2000-03-06 MY MYPI20000864A patent/MY121145A/en unknown
- 2000-03-07 AR ARP000101001A patent/AR043273A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-08 UY UY26051A patent/UY26051A1/es unknown
-
2001
- 2001-06-21 US US09/886,669 patent/US6552088B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-28 HR HR20010629A patent/HRP20010629A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-08-28 IL IL145166A patent/IL145166A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-31 ZA ZA200107259A patent/ZA200107259B/en unknown
- 2001-09-07 NO NO20014356A patent/NO20014356L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-07 MA MA26322A patent/MA26778A1/fr unknown
-
2002
- 2002-09-26 HK HK02107102.8A patent/HK1045684B/zh not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| STN information system file: REGISTRY, XP002140608, RN 197728-28-2. STN information system file: REGISTRY, XP002140609, RN 198133-11-8. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1972, ч.2, с.46-49. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10941129B2 (en) | 2016-05-23 | 2021-03-09 | Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Benzyl phenyl ether derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and uses thereof |
| RU2744975C2 (ru) * | 2016-05-23 | 2021-03-17 | Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Экедеми Оф Медикал Сайенсез | Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение |
| US10975049B2 (en) | 2016-05-23 | 2021-04-13 | Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Nicotinyl alcohol ether derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and uses thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2238264C2 (ru) | Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| RU2236402C2 (ru) | Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP3399900B2 (ja) | ４−フェニル−ピリジン誘導体 | |
| RU2238266C2 (ru) | Производные дифенила и лекарственное средство | |
| RU2276139C2 (ru) | Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство | |
| CA2326529C (en) | 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide | |
| JP4767973B2 (ja) | Ｎｋ１アンタゴニスト | |
| MXPA01009026A (en) | Biphenyl derivatives as antagonists of the neurokinine-1 receptor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110301 |