RU2744975C2 - Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение - Google Patents
Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2744975C2 RU2744975C2 RU2018145534A RU2018145534A RU2744975C2 RU 2744975 C2 RU2744975 C2 RU 2744975C2 RU 2018145534 A RU2018145534 A RU 2018145534A RU 2018145534 A RU2018145534 A RU 2018145534A RU 2744975 C2 RU2744975 C2 RU 2744975C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- pharmaceutically acceptable
- bromo
- stereoisomer
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- -1 hydroxycarbamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 124
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZEHZKSGUSBPQDO-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-(cyclopropylmethoxy)phenyl]methylamino]ethyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NCCNCC1=C(C=C(C(=C1)Cl)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)OCC1CC1 ZEHZKSGUSBPQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FPOAEIBVUZYYBH-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chlorophenyl]methylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C(N)(=O)COC1=C(CN[C@@H](CO)C(=O)O)C=C(C(=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)Cl FPOAEIBVUZYYBH-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 5
- VNZVRMMXZNBUPD-UGKGYDQZSA-N (2S,4S)-1-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-[[2-bromo-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]methoxy]-5-chlorophenyl]methyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(N)(=O)COC1=C(CN2[C@@H](C[C@@H](C2)O)C(=O)O)C=C(C(=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(C=C1)OCCO2)Br)Cl VNZVRMMXZNBUPD-UGKGYDQZSA-N 0.000 claims description 5
- JLLTUBDWNGWHPK-DHLKQENFSA-N (2S,4S)-1-[[4-[[2-bromo-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]methoxy]-5-chloro-2-(cyclopropylmethoxy)phenyl]methyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)COC1=C(CN2[C@@H](C[C@@H](C2)O)C(=O)O)C=C(C(=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(C=C1)OCCO2)Br)Cl JLLTUBDWNGWHPK-DHLKQENFSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AJJOIMGJHLEMBF-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-methoxyphenyl]methylamino]ethyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NCCNCC1=C(C=C(C(=C1)Cl)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)OC AJJOIMGJHLEMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- WRHJZHIIOSVAPO-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-(cyclopropylmethoxy)phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1(CC1)COC1=C(CN[C@@H](CO)C(=O)O)C=C(C(=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)Cl WRHJZHIIOSVAPO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- AAGOOXXNLRNCBE-VWLOTQADSA-N (2S)-2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-(cyclopropylmethoxy)phenyl]methylamino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H](NCc1cc(Cl)c(OCc2cccc(c2Br)-c2ccccc2)cc1OCC1CC1)C(O)=O AAGOOXXNLRNCBE-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 3
- FJADAHLJUXELSD-CRYYWNKWSA-N (2S,3R)-2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-(cyclopropylmethoxy)phenyl]methylamino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NCc1cc(Cl)c(OCc2cccc(c2Br)-c2ccccc2)cc1OCC1CC1)C(O)=O FJADAHLJUXELSD-CRYYWNKWSA-N 0.000 claims description 3
- HXFYELRCMXNMTR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-(3-methylbut-2-enoxy)phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(C)=CCOc1cc(OCc2cccc(c2Br)-c2ccccc2)c(Cl)cc1CNC(CO)C(O)=O HXFYELRCMXNMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DQAIJLLKACMEGZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-prop-2-enoxyphenyl]methylamino]ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNCc1cc(Cl)c(OCc2cccc(c2Br)-c2ccccc2)cc1OCC=C DQAIJLLKACMEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BSMLSWXMDJORMJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-prop-2-ynoxyphenyl]methylamino]ethyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NCCNCC1=C(C=C(C(=C1)Cl)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)OCC#C BSMLSWXMDJORMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 claims 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 33
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 28
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 27
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 16
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 13
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 13
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 13
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 13
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 13
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 10
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNZXKFQZLMEWSQ-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C)C=CC=C1C1=CC2=C(C=C1)OCCO2 Chemical compound BrC1=C(C)C=CC=C1C1=CC2=C(C=C1)OCCO2 XNZXKFQZLMEWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- RZILUEQOAIVYLY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C=C(C(=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)Cl RZILUEQOAIVYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010048612 Hydrothorax Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXKDAXXMZPTOMR-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC=C1C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1C)C1=CC=CC=C1 VXKDAXXMZPTOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- UWQQZGLPILAWHR-DEOSSOPVSA-N (2S)-2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)COC1=C(CN[C@@H](CO)C(=O)O)C=C(C(=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)Cl UWQQZGLPILAWHR-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- ZRQXKMYNDQWELD-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-(cyclopropylmethoxy)phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](CO)NCc1cc(Cl)c(OCc2cccc(c2Br)-c2ccccc2)cc1OCC1CC1 ZRQXKMYNDQWELD-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- NPGPPQONGKKDDR-QFIPXVFZSA-N (2S)-2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound BrC1=C(COC2=CC(=C(CN[C@@H](CO)C(=O)O)C=C2Cl)OCC(N(C)C)=O)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 NPGPPQONGKKDDR-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- APWAXKHNYLJJNC-QFIPXVFZSA-N (2S)-2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-[2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound CON(C)C(=O)COc1cc(OCc2cccc(c2Br)-c2ccccc2)c(Cl)cc1CN[C@@H](CO)C(O)=O APWAXKHNYLJJNC-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- WIIBAHCYWOUFRM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(OCCO2)C2=C1 WIIBAHCYWOUFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJXZIEDLTHQYBC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(bromomethyl)-3-phenylbenzene Chemical group BrCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1Br PJXZIEDLTHQYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEGQEFDADWTVBG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-iodo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(I)=C1Br KEGQEFDADWTVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRSZGLVEMQIJOA-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)COC1=C(C=O)C=C(C(=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)Cl Chemical compound C(N)(=O)COC1=C(C=O)C=C(C(=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)Cl HRSZGLVEMQIJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKXPKJHGSUAMME-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=O)C=C(C(=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)Cl Chemical compound COC1=C(C=O)C=C(C(=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)Cl SKXPKJHGSUAMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010035603 Pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- GKCXXDSWWDWUHS-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CO GKCXXDSWWDWUHS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- JMHQESARJMGVCZ-WDSKDSINSA-N ethyl (2s,4s)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)CN1 JMHQESARJMGVCZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MGOGKPMIZGEGOZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxypropanamide Chemical compound OCC(N)C(N)=O MGOGKPMIZGEGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLQAMNGYJQUKK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound BrCC(=O)N1CCOCC1 LLLQAMNGYJQUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CBr QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKZKQDJAJKEDQQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CBr UKZKQDJAJKEDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKJMVMJIDBDPDZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CBr GKJMVMJIDBDPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOSHVWRFQTHGK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(O)=C(C=O)C=C1Cl IPOSHVWRFQTHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050017 Lung cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012269 PD-1/PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SZIKRGHFZTYTIT-ZETCQYMHSA-N ethyl (2s)-piperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCCN1 SZIKRGHFZTYTIT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JNTDLWHHJMGLGD-UHNVWZDZSA-N ethyl (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O JNTDLWHHJMGLGD-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000012482 interaction analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011898 label-free detection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 206010061311 nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121653 pd-1/pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- CTXKJNCPTVBAAU-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxyboronic acid Chemical class OB(O)OCC1=CC=CC=C1 CTXKJNCPTVBAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011897 real-time detection Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000028466 reproductive system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
- C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
- C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/02—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from isocyanates with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к вариантам фенилатного производного или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера, способного ингибировать активность передачи сигнала PD-1/PD-L1, к способу его получения, к содержащей его фармацевтической композиции и к его применению. Один из вариантов фенилатного производного имеет формулу (I)
где R1 выбирают из и ; R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбила, в случае замещения заместитель выбирают из карбамоила (-CONH2) и гидроксикарбамоила (-CONHOH); R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH); Х выбирают из хлора. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл., 17 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение раскрывает фенилатное производное, способ его получения и фармацевтическую композицию и их применения. Конкретно изобретение относится к фенилатным производным, представленным формулой (I), их фармацевтически приемлемым солям, их стереоизомерам, способу их получения, фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько таких соединений, и применениям соединений при лечении заболеваний, связанных с сигнальными путями PD-1/PD-L1, таких как раковые заболевания, инфекционные болезни и аутоиммунные заболевания.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
С углублением изучения раковой иммунологии обнаружено, что микроокружение опухоли может защищать опухолевые клетки от узнавания и уничтожения иммунной системой человека. Иммунный побег опухолевых клеток играет очень важную роль в появлении и развитии опухоли. В 2013 Science magazine назвал иммунотерапию опухолей первым из десяти последних достижений, снова делая иммунотерапию «центром» в области лечения рака. Активация или ингибирование иммунных клеток регулируется положительными и отрицательными сигналами, причем сигнал 1 программируемой гибели клеток (PD-1)/лиганд PD-1 (PD-L1) является отрицательным иммунным регуляторным сигналом, который ингибирует иммунную активность опухольспецифических CD8+ Т-клеток и опосредует иммунный побег.
Опухолевые клетки ускользают от иммунной системы путем связывания лиганда программируемой гибели клеток (PD-L1) на своей поверхности с белком PD-1 Т-клеток. Микроокружение опухоли вызывает высокую экспрессию молекул PD-1 в инфильтрирующих Т-клетках, и опухолевые клетки в высокой степени экспрессируют PD-1-лиганды PD-L1 и PD-L2, что приводит к непрерывной активации пути PD-1 в микроокружении опухоли. Ингибированные Т-клетки не могут найти опухоль, так что они не могут передать сигнал иммунной системе для нападения и уничтожения опухолевых клеток. PD-1-Антитело против PD-1 или PD-L1 блокирует этот путь путем препятствования связыванию двух белков и частично восстанавливает функцию Т-клеток, давая им возможность убивать опухолевые клетки.
Иммунотерапия на основе PD-1/PD-L1 является новым поколением высокоспецифической иммунотерапии, имеющей целью использование собственной иммунной системы организма для борьбы с опухолями. Она имеет потенциал для лечения многих типов опухолей путем блокады пути передачи сигнала PD-1/PD-L1 для индукции апоптоза. В последнее время ряд удивительных исследований подтвердил, что антитела, ингибирующие PD-1/PD-L1, имеют сильную противоопухолевую активность против ряда опухолей, которая на первый взгляд особенно привлекательна. С 4 сентября 2014 Keytruda® (пембролизумаб) от Merck, США, становится первым одобренным FDA моноклональным антителом к PD-1 для лечения пациентов с запущенной или неоперабельной меланомой, которые не реагировали на другие лекарственные средства. В настоящее время MSD исследует возможности Keytruda в отношении более 30 различных типов рака, включая различные типы рака крови, рака легких, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака желудка и рака головы и шеи. Фармацевтический гигант Bristol-Myers Squibb 22 декабря 2014 выступил с инициативой по получению ускоренного разрешения Управления по продовольствию и медикаментам США (FDA). Его противораковое иммунотерапевтическое лекарственное средство ниволумаб описывается под товарным знаком Opdivo для лечения пациентов с неоперабельной или метастастатической меланомой, которые не реагируют на другие лекарственные средства, и оно является в реестре в США вторым ингибитором PD-1 после Keytruda от MSD. FDA 4 марта 2015 одобрило ниволумаб для лечения метастатического плоскоклеточного немелкоклеточного рака легких, который прогрессирует во время химиотерапии на основе платины или после химиотерапии. Согласно исследованию фазы Ib KEYNOTE-028 лечения солидных опухолей Keytruda (пембролизумаб), опубликованному MSD, лечение Keytruda достигает в целом степени ответа на лечение (ORR) 28% у 25 пациентов с мезотелиомой плевры (PM). А 48% пациентов имеют устойчивое заболевание, и уровень контроля заболевания достигает 76%. Пациенты с запущенной лимфомой Ходжкина (HL), которые не отвечали на лечение какими-либо одобренными лекарственными средствами, были способны достигнуть полной ремиссии после получения лечения Keytruda от MSD и Opdvio от Bristol-Myers. В 2015 на Ежегодной конференции AACR Leisha A. Emens, MD, PhD, ассоциированный профессор онколог в Центре онкологии Johns Hopkins Kimmel, сообщил, что моноклональное антитело к PD-L1 от Roche MPDL3280A имеет длительное действие при запущенном трижды негативном раке молочной железы.
Иммунотерапия опухолей считается революцией в лечении рака после таргетной противоопухолевой терапии. Однако терапевтическое лекарственное средство на основе моноклональных антител имеет свои собственные недостатки: оно легко разлагается протеазами, так как оно неустойчиво в организме, и его нельзя принимать перорально; оно легко вызывает иммунную перекрестную реакцию; качество продукта затруднительно контролировать и производственная технология высокая; затруднительны получение больших количеств и очистка и высока стоимость; его неудобно использовать, и его можно только инъецировать или капать. Поэтому более хорошим выбором для иммунотерапии являются низкомолекулярные ингибиторы взаимодействия PD-1/PD-L1.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Технической проблемой, которую решает настоящее изобретение, является предоставление фенилатного производного структурной формулы (I), которое ингибирует взаимодействие PD-1/PD-L1, и его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли, и способа его получения, и их лекарственных композиций, и их применение при предупреждении или лечении заболевания, связанного с путем передачи сигнала PD-1/PD-L1.
(I)
Ниже приводятся технические решения, предлагаемые настоящим изобретением для того, чтобы решить указанную выше техническую проблему.
Первый аспект технического решения относится к фенилатному производному формулы (I), его стереоизомеру и его фармацевтически приемлемой соли:
(I)
в которой
R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбонила, когда в случае замещения заместитель выбирают из фтора, хлора, брома, иода, циано, трифторметила, гидрокси, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино (CH3CONH-), метансульфонила (-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила, метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IA)
(IA)
в которой
R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбонила, когда в случае замещения заместитель выбирают из галогена, циано, трифторметила, гидрокси, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, метансульфонила (-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила, метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IA-1)
(IA-1)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IA-2)
(IA-2)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IA-3)
(IA-3)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IA-4)
(IA-4)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IA-5)
(IA-5)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IВ)
(IB)
в которой
R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбонила, когда в случае замещения заместитель выбирают из галогена, циано, трифторметила, гидрокси, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, метансульфонила (-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IВ-1)
(IB-1)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IВ-2)
(IB-2)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IВ-3)
(IB-3)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IВ-4)
(IB-4)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются фенилатные производные, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, когда соединение представлено формулой (IВ-5)
(IB-5)
в которой
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Наиболее предпочтительные соединения выбирают из соединений, перечисленных далее:
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)серин
гидрохлорид N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-метоксибензиламина
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-аллилоксибензиламин
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(проп-2-инилокси)бензиламин
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламин
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N,N-диметилкарбамоилметокси)бензил)серин
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метилбут-2-енилокси)бензил)серин
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)треонин
2-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламино)-3-гидроксипропанамид
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламин
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)цитруллин
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N-метокси-N-метилкарбамоилметокси)бензил)серин
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(2-морфолино-2-оксоэтокси)бензил)серин
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)серин
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N-гидроксикарбамоилметокси)бензил)пипеколиновая кислота
(S,S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)-4-гидроксипролин
(S,S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)-4-гидроксипролин
Фармацевтически приемлемая соль включает соль, образованную с неорганической кислотой, соль, образованную с органической кислотой, соль с ионом щелочного металла, соль с ионом щелочноземельного металла или соль, образованную с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, и аммониевую соль.
Указанную неорганическую кислоту выбирают из хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты или серной кислоты; указанную органическую кислоту выбирают из метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты или молочной кислоты; указанный ион щелочного металла выбирают из иона лития, иона натрия, иона калия; указанный ион щелочноземельного металла выбирают из иона кальция, иона магния; указанное органическое основание, которое дает физиологически приемлемый катион, выбирают из метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис(2-гидроксиэтил)амина.
Второй аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединений первого аспекта.
Способ получения соединений формулы (I) согласно их структуре подразделяется на пять стадий.
(а) 2-Бром-3-иодтолуол 1 и бензолбороновую кислоту или замещенную бензолбороновую кислоту или бензиловый эфир борной кислоты или замещенный бензиловый эфир борной кислоты как исходные материалы вводят во взаимодействие в реакции сочетания по Судзуки, и получают промежуточное соединение 2;
(b) промежуточное соединение 2 как исходный материал подвергают бромированию по метильной группе с помощью реагента бромирования, и получают бромсодержащее промежуточное соединение 3;
(с) промежуточное соединение 3 как исходный материал вводят во взаимодействие с замещенным 2.4-дигидрокси-Х-замещенным бензальдегидом в щелочной среде, и получают промежуточное соединение 4 простой бензилариловый эфир;
(d) промежуточное соединение 4 как исходный материал вводят во взаимодействие с галогенидом в щелочной среде, и получают промежуточное соединение 5;
(е) содержащее альдегидную группу промежуточное соединение 5 как исходный материал конденсируют с содержащим аминогруппу или иминогруппу HR3, и полученный продукт восстанавливают, получая целевое соединение I.
Каждый из R1, R2, R3 и X имеет значения, описанные в первом аспекте.
Кроме того, исходные материалы и промежуточные соединения в указанной выше реакции получаются легко, и каждая стадия реакции может быть легко выполнена согласно описанию в литературе или специалистом в данной области техники обычным методом органической химии. Соединение формулы I может существовать в сольватированной или несольватированной формах, и кристаллизация из различных растворителей может привести к различным сольватам. Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I включают соли присоединения различных кислот, такие как соли присоединения следующих неорганических или органических кислот: хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты. Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I также включают соли различных щелочных металлов, такие как литиевые, натриевые, калиевые соли; соли различных щелочноземельных металлов, такие как кальциевые, магниевые соли, и соли аммония; и соли различных органических оснований, которые дают физиологически приемлемые катионы, такие как соли метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина, и соли трис(2-гидроксиэтил)амина. Все эти соли в объеме изобретения можно получить обычными способами. Во время получения соединений формулы (I) и их сольватов или солей в различных условиях кристаллизации может иметь место поликристалличность или эвтектика.
Третий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей фенилатное производное по первому аспекту настоящего изобретения и его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. Фармацевтическую композицию можно получить согласно способам, известным в технике. Любую лекарственную форму, подходящую для применения человеком или животным, можно получить в твердой или жидкой форме, объединяя соединение по изобретению с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и/или адъювантами. Содержание соединения по настоящему изобретению в его фармацевтической композиции обычно составляет от 0,1 до 95 мас.%.
Соединение по настоящему изобретению или фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение, можно вводить в стандартной лекарственной форме энтеральным или парентеральным путем, таким как пероральный, внутривенный, внутримышечный, подкожный, назальный пути, через слизистую оболочку полости рта, глаза, легкие и дыхательные пути, кожу, влагалище, прямую кишку и т.д..
Лекарственная форма может представлять собой жидкую лекарственную форму, твердую лекарственную форму или полутвердую лекарственную форму. Жидкие лекарственные формы могут представлять собой раствор (включая раствор и коллоидный раствор), эмульсию (включая тип м/в, тип в/м и двойную эмульсию), суспензию, инъекцию (включая водную инъекцию, инъекцию из порошка и инфузию), глазные капли, капли в нос, лосьоны, линименты и т.д.; твердые лекарственные формы могут представлять собой таблетки, диспергируемые таблетки, жевательные таблетки, шипучие таблетки, таблетки, диспергируемые в полости рта), капсулы (включая твердые капсулы, мягкме капсулы, энтеросолюбильные капсулы), гранулы, порошки, пилюли, dropping pills, суппозитории, пленки, пэтчи, газовые (порошковые) спреи, спреи и т.д.; полутвердые лекарственные формы могут представлять собой мази, гели, пасты и т.д..
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в состав обычных препаратов, а также препаратов с пролонгированным высвобождением, препаратов с регулируемым высвобождением, таргетных препаратов и различных систем доставки микрочастицами.
Для того, чтобы сформировать таблетки с соединением по настоящему изобретению, можно широко использовать различные эксципиенты, известные в технике, включая разбавители, связующие, смачиватели, вещества, способствующие распадаемости таблеток, лубриканты и глиданты. Разбавитель может представлять собой крахмал, декстрин, сахарозу, глюкозу, лактозу, маннит, сорбит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, сульфат кальция, гидрофосфат кальция, карбонат кальция и т.д.; смачиватель может представялть собой воду, этанол или изопропанол и т.д.; связующее может представлять собой крахмальный сироп, декстрин, сироп, мед, раствор глюкозы, микрокристаллическую целлюлозу, смолу акации, желатин, карбоксиметилцеллюллозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, акриловую смолу, карбомер, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и т.д.; вещества, способствующие распадаемости, могут представлять собой сухой крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, сшитый поливинилпирролидон, кроскармелозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, гидрокарбонат натрия и лимонную кислоту, полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты, додецилсульфонат натрия и т.д.; лубрикант и глидант могут представлять собой тальк, диоксид кремния, стеарат, винную кислоту, жидкий парафин, полиэтиленгликоль и т.д..
Таблетки также могут быть получены как таблетки с покрытием, такие как таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, или как двухслойные таблетки и многослойные таблетки.
Для того, чтобы получить стандартную дозу в виде капсулы, активный ингредиент соединение по настоящему изобретению можно смешать с разбавителем, глидантом, и смесь можно непосредственно поместить в твердую или мягкую капсулу. Активный ингредиент также можно включить в гранулу или пилюлю с разбавителем, связующим, веществом, способствующим распадаемости, и затем поместить в твердую или мягкую капсулу. Различные разбавители, связующие, смачиватели, вещества, способствующие распадаемости, и глиданты для получения таблеток с соединением по изобретению также можно использовать для получения капсул с соединением по изобретению.
Для того чтобы подготовить соединение по изобретению для инъекции, можно использовать в качестве растворителя воду, этанол, изопропанол, пропиленгликоль или их смесь. Кроме того, можно добавить солюбилизатор, сорастворитель, регулятор рН и регулятор осмотического давления, которые обычно используют в технике. Солюбилизатором или сорастворителем может являться полоксамер, лецитин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и т.д.; регулятор рН может представлять соой фосфат, ацетат, хлороводородную кислоту, гидроксид натрия и т.д.; регулятором осмотического давления может являться хлорид натрия, маннит, глюкоза, фосфат, ацетат и т.д.. Для получения лиофилизированного порошка для инъекции также можно добавлять маннит, глюкозу и т.п. в качестве наполнителя для лиофилизации.
Кроме того, в фармацевтические препараты при необходимости также могут быть добавлены красители, консерванты, отдушки, корригенты или другие добавки.
Соединение или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить любым известным способом введения с целью введения и усиления терапевтического действия.
Дозировка соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть введена в широком интервале, в зависимости от характера и тяжести заболевания, которое предупреждают или от которого лечат, индивидуального состояния пациента или животного, пути введения и лекарственной формы и т.д.. Как правило, подходящая суточная доза соединения по изобретению будет колебаться от 0,001 до 150 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела. Вышеуказанные дозировки могут вводиться в однократной дозе или в разделенных дозах, в зависимости от клинического опыта врача и схемы приема, включая применение других терапевтических средств.
Соединения или композиции по изобретению можно вводить одни или в комбинации с другими терапевтическими или симптоматическими средствами. Когда соединение по настоящему изобретению действует синергично с другими терапевтическими средствами, его дозировку следует отрегулировать в соответствии с фактической ситуацией.
Четвертый аспект настоящего изобретения относится к фенилатному производному или его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли, которые используют для получения лекарственного средства, применимого для предупреждения и/или лечения заболевания, ассоциированного с путем передачи сигнала PD-1/PD-L1.
Заболевание, ассоциированное с путем передачи сигнала PD-1/PD-L1, выбирают из рака, инфекционных заболеваний и аутоиммунных заболеваний. Рак выбирают из рака кожи, рака легких, опухоли мочевых путей, гематологической опухоли, рака молочной железы, глиомы, опухоли пищеварительной системы, опухоли репродуктивной системы, лимфомы, опухоли нервной системы, опухоли головного мозга, рака головы и шеи. Инфекционное заболевание выбирают из бактериальной инфекции и вирусной инфекции. Аутоиммунное заболевание выбирают из органоспецифического аутоиммунного заболевания, системного аутоиммунного заболевания, причем органоспецифическое аутоиммунное заболевание включает хронический лимфоцитарный тиреоидит, гипертиреоидизм, инсулинозависимый сахарный диабет, тяжелую псевдопаралитическую миастению, неспецифический язвенный колит, злокачественную анемию с хроническим атрофическим гастритом, легочный геморрагический синдром с нефритом, первичный билиарный цирроз, цереброспинальную форму рассеянного склероза и острый идиопатический полиневрит. И системные аутоиммунные заболевания включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку, системный васкулит, склеродерму, пузырчатку, дерматомиозит, смешанное заболевание соединительной ткани, аутоиммунную гемолитическую анемию.
ПОЛЕЗНЫЕ ТЕХНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Соединения по настоящему изобретению имеют высокую ингибирующую активность в отношении взаимодействия PD-1/PD-L1 и относительно хорошую растворимость. Они имеют очень хорошую способность связывать белок PD-L1. Эти соединения также имеют способность облегчать ингибирование IFN-γ PD-L1. Фармакодинамические исследования in vivo показывают, что соединения могут существенно ингибировать рост подкожных опухолей как по объему опухоли, так и по массе. Число лимфоцитов в крови и селезенке мышей может явно возрасти.
ПРИМЕРЫ
Изобретение дополнительно поясняется следующими далее примерами; однако изобретение не ограничивается пояснительными примерами, приведенными в настоящем описании ниже.
Измерительный прибор. Спектроскопию ядерного магнитного резонанса выполняют с использованием спектрометра ядерного магнитного резонанса Vaariaan Mercury 300. Масс-спектрометрию выполняют с использованием масс-спектрометра ZAD-2F и масс-спектрометра VG300.
Пример 1. (S)-N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)серин
(1) 2-Бром-3-фенилтолуол.
В 50-мл колбу при перемешивании загружают 2-бром-3-иодтолуол (350 мг) и смесь диоксан/вода. Раствор барботируют аргоном в течение 10 мин для удаления растворенного кислорода. Затем последовательно добавляют фенилбороновую кислоту (172,65 мг), карбонат цезия (961,2 мг) и трифенилфосфинпалладий (40,91 мг). Смесь перемешивают в течение 12 час при 80-100°С под аргоном. Реакцию останавливают. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и экстрагируют водой и этилацетатом три раза. Органическую фазу объединяют, промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), и получают бесцветное масло (221 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6), δ 7,49-7,29 (м, 7H, Ar-H), 7,14 (д, 1H, Ar-H), 2,42 (с, 3H, Ar-CH3).
(2) 2-Бром-3-(бромметил)-1,1'-бифенил
Взвешивают 2-бром-3-фенилтолуол (234 мг) и растворяют в 20 мл CCl4 в 100-мл колбе. К этому раствору при перемешивании добавляют NBS (178 мг). Смесь нагревают до 80°С и кипятят с обратным холодильником. Затем добавляют бензоилпероксид (4 мг), и через 2 часа снова добавляют бензоилпероксид (4 мг), и реакцию продолжают еще в течение 2 час. Реакцию останавливают. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасят водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтруют и упаривают в вакууме досуха, и получают желтое масло (192 мг), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(3) 4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид
Взвешивают 2,4-дигидрокси-5-хлорбензальдегид (73,94 мг) и растворяют в 6 мл безводного ацетонитрила В 50-мл колбе, и затем добавляют гидрокарбонат натрия (98,88 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин к реакционной смеси постепенно, по каплям, при постоянном давлении в капельной воронке добавляют 2-бром-3-фенилбензилбромид (192 мг, растворенные в 8 мл ДМФА), и греют при кипячении с обратным холодильником до завершения реакции. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагируют водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид (152 мг) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 11,18 (с, 1H, -OH), 10,09 (с, 1H, -CHO), 7,74 (с, 1H, -ArH), 7,66 (д, 1H, -ArH), 7,57 (т, 1H, -ArH), 7,51 (м, 2H, -ArH), 7,46 (д, 1H, -ArH), 7,42 (д, 3H, -ArH), 6,85 (с, 1H, -ArH), 5,37 (с, 2H, -CH2-).
(4) 4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензальдегид
В 50-мл колбе 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид (100 мг) растворяют в 6 мл ДМФА, и затем добавляют карбонат цезия (127,53 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют по каплям раствор 2-бромацетамида (68,25 мг) в ДМФА (4 мл). После перемешивания смеси при 80°С в течение 2 час реакцию останавливают. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагируют водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают белое твердое вещество (60 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-6d) δ 10,28 (с, 1H, -CHO), 7,74 (с, 1H, -ArH), 7,72-7,63 (м, 2H, -ArH), 7,58-7,36 (м, 8H, -ArH, -CONH2), 7,11 (с, 1H, -ArH), 5,44 (с, 2H, -CH2-), 4,75 (с, 2H, -CH2-). MС (FAB): 476 (М+1).
(5) (S)-N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)серин
4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензальдегид (80 мг) растворяют в 5 мл ДМФА, и затем добавляют этиловый эфир серина (49 мг) и ледяную уксусную кислоту (57 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин добавляют цианоборогидрид натрия (25 мг), и смесь перемешивают при 25°С в течение 14 час. Реакцию останавливают. Смесь экстрагируют водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в этаноле и кипятят с обратным холодильником до завершения реакции. Смесь упаривают в вакууме досуха. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают этил-(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)серинат (70 мг) в виде бледно-желтого масла. Затем это масло растворяют в смеси метанол/Н2О (4 мл/1 мл), и добавляют моногидрат гидроксида лития (20 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час к смеси на ледяной бане добавляют несколько капель уксусной кислоты для доведения рН до кислотного. Смесь упаривают в вакууме, и получают (S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)серин (45 мг) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,03 (с, 1H, -ArH), 7,62 (д, J=6,7 Hz, 1H, -ArH), 7,56-7,35 (м, 9H, -ArH, -CONH2), 7,00 (с, 1H, -ArH), 5,32 (с, 2H, -CH2-), 4,60 (м, 2H, -CH2-), 4,03 (м, 2H, -CH2-), 3,78-3,56 (м, 3H, -CH2-, -CH-). MС (FAB): 565 (М+1).
Пример 2. Гидрохлорид N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-метоксибензиламина
(1) 4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-метоксибензальдегид
Взвешивают 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид (100 мг, 0,24 ммоль) и растворяют в 5 мл безводного ТГФ, и затем добавляют карбонат цезия (93,4 мг, 0,29 ммоль). После перемешивания смеси в течение 15 мин на ледяной бане под аргоном добавляют иодметан (110 мкл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь приводят к комнатной температуре, реакцию продолжают в течение 3 час, и затем смесь экстрагируют этилацетатом и водой три раза. Органические фазы объединяют, промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают белое твердое вещество (78,2 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,13 (с, 1H, -CHO), 7,66 (с, 1H, -ArH), 7,51 (с, 1H, -ArH), 7,44 (к, 3H, -ArH), 7,39 (с, 1H, -ArH), 7.36 (с, 2H, -ArH), 7,34 (с, 1H, -ArH), 7,06 (с, 1H, -ArH), 5,44 (с, 2H, -CH2-), 3,97 (с, 3H, -OCH3).
(2) Гидрохлорид N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-метоксибензиламина
4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-метоксибензальдегид (50 мг, 0,116 ммоль) растворяют в 5 мл ДМФА, и затем добавляют N-(2-амипоэтил)ацетамид (35,54 мг, 0,348 ммоль), и добавляют по каплям ледяную уксусную кислоту (42,11 мг, 0,696 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин добавляют цианоборогидрид натрия (18 мг, 0,29 ммоль), и смесь перемешивают при 25°С в течение 14 час. Реакцию останавливают. Смесь экстрагируют водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают вязкий продукт. Добавляют 10 мл насыщенного раствора HCl в метаноле и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривают в вакууме досуха, промывают диэтиловым эфиром, и получают порошок бледно-желтого твердого вещества (28 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 9,31 (с, 1H, HCl), 9,04 (с, 1H, -NH-), 8,33 (с, 1H, -CONH-), 7,61 (м, 2H, -ArH), 7,48 (с, 1H, -ArH), 7,42 (м, 2H, -ArH), 7,37 (м, 1H, -ArH), 7,33 (м, 3H, -ArH), 6,95 (с, 1H, -ArH), 5,32 (с, 2H, -CH2-), 3,98 (с, 2H, -CH2-), 3,85 (с, 3H, -OCH3), 3,16 (м, 2H, -CH2-), 2,86 (м, 2H, -CH2-), 1,78 (с, 3H, -COCH3). MС (FAB): 517 (М).
Пример 3. N-Ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-аллилоксибензиламин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют 3-бромпроп-1-ен, вместо этилового эфира серина используют N-(2-аминоэтил)ацетамид, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 8,10 (с, 1H, -CONH-), 7,61 (д, 1H, -ArH), 7,54 (д, 1H, -ArH), 7,51- 7,46 (м, 1H, -ArH), 7,43 (д, 2H, -ArH), 7,39 (д, 1H, -ArH), 7,35 (с, 2H, -ArH), 7,33 (с, 1H, -ArH), 6,95 (с, 1H, -ArH), 6,04 (м, 1H, -CH=), 5,39 (д, 1H, =CH2), 5,31 (с, 2H, -CH2-), 5,24 (д, 1H, =CH2), 4,68 (д, 2H, -CH2-), 3,98 (с, 2H, -CH2-), 2,85 (т, 2H, -CH2-), 1,79 (с, 3H, -COCH3). MS (FAB): 545 (М+1).
Пример 4. N-Ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(проп-2-инилокси)бензиламин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют 3-бромпроп-1-ин, и вместо этилового эфира серина используют N-(2-аминоэтил)ацетамид, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 8,50 (с, 1H, -NH-), 8,08 (т, 1H, -CONH-), 7,63 (дд, 1H, -ArH), 7,57 (с, 1H, -ArH), 7,49 (т, 1H, -ArH), 7,44 (м, 1H, -ArH), 7,42 (с, 1H, -ArH), 7,41-7,37 (м, 1H, -ArH), 7,36 (м, 2H, -ArH), 7,34 (к, 1H, -ArH), 7,09 (с, 1H, -ArH), 5,31 (с, 2H, -CH2-), 4,93 (д, 2H, -CH2-), 3,95 (с, 2H, -CH2-), 3,59 (т, 1H, CH), 3,27-3,28 (м, 2H, -CH2-), 2,83 (м, 2H, -CH2-), 1,79 (с, 3H, -COCH3). MС (FAB): 543 (М+1).
Пример 5. N-Ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют (бромметил)циклопропан, и вместо этилового эфира серина используют N-(2-аминоэтил)ацетамид, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 8,06 (с, 1H, -CONH-), 7,59 (м, 1H, -ArH), 7,51-7,46 (м, 2H, -ArH), 7,43 (м, 2H, -ArH), 7,40 (с, 1H, -ArH), 7,34 (м, 3H, -ArH), 6,91 (д, 1H, -ArH), 5,36-5,26 (м, 2H, -CH2-), 3,94-3,88 (м, 2H, -CH2-), 3,29-3,19 (м, 4H, -CH2-), 2,76 (м, 2H, -CH2-), 2,34 (м, 1H, -CH2-), 2,02 (м, 1H, -CH2-), 1,78 (с, 3H, -COCH3-), 1,27-1,15 (м, 1H, -CH-), 0,53 (м, 1H, -CH2-), 0,31 (м, 1H, -CH2-). MС (FAB): 559 (М+1).
Пример 6. N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N,N-диметилкарбамоилметокси)бензил)серин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют N,N-диметил-2-бромацетамид, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,65 (д, J=7,1 Гц, 1H, -ArH), 7,45 (ддд, J=23,8, 18,3, 6,8 Гц, 8H, -ArH), 7,03 (с, 1H, -ArH), 5,25 (д, J=42,2 Гц, 2H, -CH2-), 5,05 (с, 2H, -CH2-), 4,05 (дд, J=32,7, 13,2 Гц, 2H, -CH2-), 3,78-3,56 (м, 3H, -CH2-, -CH-), 2,99 (с, 3H, -CH3), 2,83 (с, 3H, -CH3). MС (FAB): 593 (М+1).
Пример 7. N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метилбут-2-енилокси)бензил)серин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют 1-бром-3-метилбут-2-ен, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,64 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H, -ArH), 7,55-7,49 (м, 1H, -ArH), 7,49-7,45 (м, 3H, -ArH), 7,43 (дт, J=5,6, 2,3 Гц, 1H, -ArH), 7,40-7,36 (м, 3H, -ArH), 6,92 (с, 1H, -ArH), 5,46-5,40 (м, 1H, =CH), 5,33 (с, 2H, -CH2-), 4,65 (д, J=6,5 Гц, 2H, -CH2-), 3,88 (д, J=2,5 Гц, 2H, -CH2-), 3,64 (ддд, J=17,3, 11,0, 6,2 Гц, 2H, -CH2-), 3,15-3,09 (м, 1H, -CH-), 1,72 (д, J=1,0 Гц, 6H, -CH3). MС (FAB): 576 (М+1).
Пример 8. N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)треонин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют (бромметил)циклопропан, и вместо этилового эфира серина используют этиловый эфир треонина, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,65-6,86 (м, 10H, Ar-H), 5,27 (с, 2H, CH 2), 3,90-3,81 (м, 5H, CH 2×2, CH), 2,93 (д, J=4,0 Гц, 1H, CH), 1,21 (м, 1H, CH), 1,11 (д, J=4,0 Гц, 3H, CH 3), 0,52-0,32 (м, 4H, CH 2×2). MС (FAB): 576 (М+1).
Пример 9. 2-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламино)-3-гидроксипропанамид
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют (бромметил)циклопропан, и вместо этилового эфира серина используют 2-амино-3-гидроксипропанамид, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,63-6,82 (м, 12H, Ar-H, CONH 2), 5,26 (с, 2H, CH 2), 3,85 (к, 2H, J=4,0 Гц, CH 2), 3,66-3,40 (м, 4H, CH 2×2), 2,97 (с, 1H, CH), 1,17 (м, 1H, CH), 0,55-0,26 (м, 4H, CH 2×2). MС (FAB): 561 (М+1).
Пример 10. N-Ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют (бромметил)циклопропан, и вместо этилового эфира серина используют N-(2-аминоэтил)ацетамид, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 7,78 (м, 1H, CONH), 7,62-6,80 (м, 10H, Ar-H), 5,26 (с, 2H, CH2), 3,86 (д, J=8,0 Гц, 2H, CH2), 3,61 (с, 2H, CH2), 3,10 (к, J=4,0 Гц, 2H, CH2), 2,52 (т, J=4.0 Гц, 2H, CH2), 1,75 (с, 3H, CH3), 1,17 (м, 1H, CH), 0,55-0,26 (м, 4H, CH2×2). MС (FAB): 559 (М+1).
Пример 11. N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)цитруллин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют (бромметил)циклопропан, и вместо этилового эфира серина используют этиловый эфир цитруллина, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,58-6,73 (м, 10H, Ar-H), 5,29 (с, 1H, CONH), 5,20 (с, 2H, CH 2), 3,82 (д, J=4,0 Гц, 2H, CH 2), 3,68 (к, J=16,0 Гц, 2H, CH 2), 2,86 (к, J=8,0 Гц, 1H, CH), 1,68-1,36 (м, 4H, CH 2×2), 0,81 (м, 2H, CH 2), 1,19 (м, 1H, CH), 0,52-0,27 (м, 4H, CH 2×2). MС (FAB): 632 (М+1).
Пример 12. N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N-метокси-N-метилкарбамоилметокси)бензил)серин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют 2-бром-N-метокси-N-метилацетамид, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 7,66 (д, J=7,3 Гц, 1H, -ArH), 7,52 (д, J=7,7 Гц, 1H, -ArH), 7,49 (с, 1H, -ArH), 7,47 (с, 1H, -ArH), 7,45 (с, 1H, -ArH), 7,43 (с, 1H, -ArH), 7,38 (д, J=6,7 Гц, 3H, -ArH), 7,14 (с, 1H, -ArH), 5,75 (д, J=0,9 Гц, 1H), 5,28 (с, 3H, -OCH3), 4,69-4,52 (м, 3H, -NCH3), 4,12 (д, J=12,5 Гц, 2H, -CH2-), 4,00 (д, J=15,7 Гц, 2H, -CH2-), 3,79 (д, J=12,4 Гц, 2H, -CH2-), 3,75 (д, J=5,5 Гц, 2H, -CH2-). MС (FAB): 609 (М+1).
Пример 13. N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(2-морфолино-2-оксоэтокси)бензил)серин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют 2-бром-1-морфолиноэтанон, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 7,65 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H, -ArH), 7,55-7,51 (м, 1H), 7,50 (с, 1H, -ArH), 7,48 (т, J=1,8 Гц, 1H, -ArH), 7,46 (к, J=1,3 Гц, 1H, -ArH), 7,45-7,41 (м, 1H, -ArH), 7,40 (д, J=1,7 Гц, 2H, -ArH), 7,38 (дк, J=4,3, 1,9 Гц, 2H, -ArH), 7,00 (с, 1H), 5,30 (с, 2H, -CH2-), 5,05 (с, 2H, -CH2-), 4,19-4,02 (м, 2H, -CH2-), 4,02-3,91 (м, 2H,-CH2-), 3,74 (дд, J=11,2, 4,5 Гц, 2H, -CH2-), 3,67 (к, J=6,7, 5,0 Гц, 2H, -CH2-), 3,62-3,58 (м, 2H, -CH2-), 3,55-3,52 (м, 2H,-CH2-), 3,25-3,21 (м, 1H,-CH-). MС (FAB): 635 (М+1).
Пример 14. (S)-N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)серин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют (бромметил)циклопропан, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 7,68-7,58 (м, 1H, -ArH), 7,55-7,47 (м, 3H, -ArH), 7,47-7,41 (м, 2H, -ArH), 7,38 (м, 3H, -ArH), 6,93 (м, 1H, -ArH), 5,34-5,20 (м, 2H, -CH2-), 4,20-4,02 (м, 1H, -CH2-), 3,94 (м, 2H, -CH2-), 3,93-3,91 (м, 1H, -CH2-), 3,76-3,62 (м, 2H, -CH2-), 3,25-3,17 (м, 1H, -CH2-), 1,26 (м, 1H, -CH-), 0,56 (м, 1H, -CH2-), 0,42-0,28 (м, 1H, -CH2-). MС (FAB): 562 (М+1).
Пример 15. (S)-N-(4-(2-Бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N-гидроксикарбамоилметокси)бензил)пипеколиновая кислота
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бромацетамида используют 2-бром-N-гидроксиацетамид, и вместо этилового эфира серина используют (S)-этилпиперидин-2-карбоксилат, и получают белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (с, 1H, -ArH), 7,81-7,32 (м, 9H, -ArH), 5,43-5,19 (с, 2H, -CH2-), 4,18-4,00 (м, 2H, -CH2-), 3,78-3,56 (м, 2H, -CH2-), 3,16 (д, J=11,0 Гц, 1H, -CH-), 2,94-2,86 (м, 1H, -CH2-), 2,28-2,22 (м, 1H, -CH2-), 1,91-1,85 (м, 2H, -CH2-), 1,56-1,40 (м, 3H, -CH2-), 1,36-1,30 (м, 1H, -CH2-). MС (FAB): 605 (М+1).
Пример 16. (S,S)-N-(4-(2-Бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)-4-гидроксипролин
(1) 2-Бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо фенилбороновой кислоты используют 2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, вместо трифенилфосфинпалладия используют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), и вместо карбоната цезия используют карбонат калия, и получают 2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол в виде бледно-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 7,21 (д, 2H, -ArH), 7,11 (м, 1H, -ArH), 6,90 (д, 2H, -ArH), 6,86 (д, 1H, -ArH), 4,30 (м, 4H, -OCH2CH2O-), 2,48 (с, 3H, -CH3).
(2) (S,S)-N-(4-(2-Бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)-4-гидроксипролин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бром-3-метил-1,1'бифенила используют 2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол, и вместо этилового эфира серина используют (S,S)-этил-4-гидроксипролинат, и получают (S,S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)-4-гидроксипролин в виде белого твердого вещества. МС (FAB): 622 (М+1).
Пример 17. (S,S)-N-(4-(2-Бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)-4-гидроксипролин
(1) 2-Бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо фенилбороновой кислоты используют 2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, вместо трифенилфосфинпалладия используют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), и вместо карбоната цезия используют карбонат калия, и получают 2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол в виде бледно-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 7,21 (д, 2H, -ArH), 7,11 (м, 1H, -ArH), 6,90 (д, 2H, -ArH), 6,86 (д, 1H, -ArH), 4,30 (м, 4H, -OCH2CH2O-), 2,48 (с, 3H, -CH3).
(2) (S,S)-N-(4-(2-Бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)-4-гидроксипролин
Процедура такая же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 2-бром-3-метил-1,1'-бифенила используют 2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол, вместо 2-бромацетамида используют (бромметил)циклопропан, и вместо этилового эфира серина используют (S,S)-этил-4-гидроксипролинат, и получают (S,S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)-4-гидроксипролин в виде белого твердого вещества. МС (FAB): 646(М+1).
Фармакологические эксперименты
1. Оценка активности in vitro. Применяют набор Cisbio для анализа связывания PD-1/PD-L1 для метода детекции уровня ферментов in vitro.
Принципы и методы скрининга низкомолекулярных ингибиторов PD-1/PD-L1
1) Принцип. Белок PD-1 имеет метку HIS, и PD-1 лиганд PD-L1 имеет метку hFc. Меченное Eu анти-hFc антитело и меченное XL665 анти-HIS антитело комбинируют с вышеуказанными двумя белками соответственно. После возбуждения лазером энергия может передаваться от донора Eu к рецептору XL665, давая возможность свечения XL665. После добавления ингибиторов (соединений или антител) блокировка связывания PD-1 и PD-L1 делает расстояние между Eu и XL665 значительным, энергия не может передаваться, и XL665 не дает свечения.
2) Экспериментальный метод. Конкретным методом можно назвать набор Cisbio's PD-1/PD-L1 Kit (пункт 64CUS000C-2). Реагенты следует распределять в следующем порядке. В случае 384-луночного белого планшета для ELISA в каждую лунку добавляют 2 мкл разбавителя или целевого соединения, разведенного разбавителем, и затем добавляют 4 мкл белка PD-1 и 4 мкл белка PD-L1 на лунку и инкубируют в течение 15 мин при комнатной температуре; и добавляют 10 мкл смеси анти-Tag1-Eu3+ и анти-Tag2-XL665 на лунку, инкубируют в течение 1 часа - 4 час при комнатной температуре, и измеряют сигналы флуоресценции при 665 нм и 620 нм прибором Envison. Степень HTRF=(665 нм/620 нм) * 104. Детектируют 8-10 концентраций для каждого соединения, и вычисляют IC50 с помощью программы Graphpad.
3) Результаты скрининга приводятся в таблице 1.
Таблица 1. Оценка ингибирующей активности соединений примеров на молекулярном уровне в отношении взаимодействия между PD-1 и PD-L1
Пример | IC50(M) | Пример | IC50(M) |
1 | 3,12×10-7 | 10 | 1,00×10-6 |
2 | 7,32×10-7 | 11 | 1,41×10-6 |
3 | 1,26×10-7 | 12 | 1,91×10-7 |
4 | 1,80×10-6 | 13 | 4,13×10-8 |
5 | 1,15×10-6 | 14 | 4,17×10-8 |
6 | 4,25×10-8 | 15 | 1,83×10-7 |
7 | 1,82×10-8 | 16 | 1,82×10-7 |
8 | 1,02×10-8 | 17 | 4,05×10-8 |
9 | 8,16×10-8 |
2. Способность соединений примеров ослаблять ингибирование IFNγ лигандом PD-L1
Уровень экспрессии IFNγ может отражать пролиферативную активность Т-лимфоцитов. С использованием экстрагированных человеческих РВМС (мононуклеарные клетки периферической крови), на базе которых Т-лимфоциты могут активироваться анти-CD3/анти-CD28 антителами, добавляют лиганд PD-L1 для ингибирования Т-лимфоцитов, и исследуют способность соединений примеров ослаблять ингибирование PD-L1.
Конкретная процедура следующая. Используют раствор для выделения лимфоцитов человека DAKEWE (DKW-KLSH-0100) для экстрагирования PBMC из цельной человеческой крови, и PBMC инокулируют в 96-луночный планшет с 3×105 клетками на лунку. Соответственно добавляют белок человека PD-L1 (конечная концентрация 5 мкг/мл), анти-CD3/анти-CD28 антитело (конечная концентрация 1 мкг/мл) и пропорциональное разведение соединений примеров. Через 72 часа детектируют уровень экспрессии IFNγ в супернатанте с помощью тест-набора Cisbio IFNγ. Экспериментальные результаты показывают, что ингибирование PD-L1 уровня экспрессии IFNγ может быть частично ослаблено соединениями примеров при 10 нМ.
3. Эффективность соединений примеров in vivo
Методы фармакодинамики описаны далее.
Метод с подкожным ксенотрансплантатом опухоли следующий. Культивированные определенные опухолевые клетки получают, собирают центрифугированием, промывают стерильным физиологическим раствором два раза и затем считают. Концентрацию клеток доводят до 5×106/мл физиологическим раствором, и 0,2 мл клеточной суспензии инокулируют в правую подмышечную впадину мышей C57BL/6 или Bablc. На следующий день после инокуляции животных произвольно делят на две группы. В каждой группе находится по 6-7 мышей. После взвешивания животных дозируют один раз каждый день для контроля за размером опухоли. Когда размер опухоли достигает определенной величины, мышей взвешивают, берут кровь из глазниц мышей, и затем мышей умерщвляют путем разрыва шейных позвонков. Собирают ткань опухоли, ткань тимуса и ткань селезенки и соответственно взвешивают. Наконец, вычисляют степень ингибирования роста опухоли, и степень ингибирования роста опухоли используют для оценки уровня противоопухолевого действия.
Метод с моделью метастаза в легком B16F10 следующий. Культивированные клетки опухоли B16F10 получают и центрифугируют, промывают стерильным физиологическим раствором два раза и затем считают. Концентрацию клеток доводят до 2,5×106/мл физиологическим раствором. Инъецируют 0,2 мл клеток мышам C57BL/6 через хвостовую вену, и опухолевые клетки будут накапливаться в легких мышей. На следующий день после инокуляции животных произвольно делят на две группы. В каждой группе находится по 6-7 мышей. После взвешивания животных дозируют один раз каждый день. Через 3 недели мышей взвешивают и умерщвляют, ткань легких собирают и взвешивают, и после фиксирования в жидкости Буэна считают число опухолей легких. Наконец вычисляют степень ингибирования роста опухоли, и степень ингибирования роста опухоли используют для оценки уровня противоопухолевого действия.
Метод с моделью гидроторакса легких при раке Льюиса следующий. Подкожную опухоль ксенотрансплантата рака легких Льюиса гомогенизируют и промывают два раза стерильным физиологическим раствором два раза, и концентрацию клеток доводят до 2,5×105/мл физиологическим раствором. Инъецируют 0,2 мл клеток мышам C57BL/6 в полость грудной клетки. На следующий день после инокуляции животных произвольно делят на две группы. В каждой группе находится по 6-7 мышей. После взвешивания животных дозируют один раз каждый день. Животных умерщвляют, когда масса животных в контрольной группе внезапно падает. Жидкость из полости грудной клетки извлекают шприцем, и регистрируют объем жидкости.
При исследовании механизма на вышеописанных моделях для измерения общей доли Т-клеток различных типов приспосабливают метод проточной цитометрии. Конкретные стадии следующие. Образцы сначала обрабатывают. Для ткани крови берут кровь из глазной орбиты. Используют лизат красных клеток для извлечения красных кровяных клеток, и затем для промывки используют PBS буфер. После промывки клетки собирают. В случае опухоли и селезенки ткани измельчают гомогенизатором, затем разбавляют PBS буфером и затем фильтруют через сито 300 меш. После подсчета клеток для каждого образца 1×106 клеток добавляют в пробирку Эппендорфа и окрашивают для антитела подачи. После инкубации в течение 1 часа на льду каждый образец промывают 2 раза PBS буфером. Популяцию клеток анализируют прибором проточным цитометром VERSE от BD Company. Общее число клеток в ткани опухоли составляет 1×105, и общее число клеток в тканях крови и селезенки составляет 1×104. После проточной цитометрии анализируют отношение Т-клеток к общему числу клеток.
(1) Модель с подкожным ксенотрансплантатом высокометастатической меланомы B16F10. В случае высокометастатической меланомы B16F10 соединения примеров могут существенно ингибировать рост подкожной опухоли относительно объема или массы опухоли.
Из анализа механизма следует, что соединения примеров могут повышать пропорцию опухольинфильтрирующих лимфоцитов и пропорцию лимфоцитов в селезенке.
(2) Модель метастазов высокометастатической меланомы B16F10 в легких
В случае моделей метаститического рака легких с высокометастатической меланомой B16F10 соединения примеров могут существенно ингибировать ряд метастазов легких.
Из анализа механизма следует, что соединения примеров могут повышать процент лимфоцитов в мышиной крови.
(3) Модель с подкожным ксенотрансплантатом рака молочной железы ЕМТ6 у мышей
В случае модели с подкожным ксенотрансплантатом рака молочной железы ЕМТ6 у мышей соединения примеров оказывают некоторое ингибирующее действие на рак молочной железы ЕМТ6 у мышей, и комбинация соединений примеров и СТХ может существенно повысить степень ингибирования СТХ роста опухоли.
(4) Модель гидроторакса при раке легких Льюиса
Соединения примеров оказывают существенное ингибирующее действие на модели гидроторакса при раке легких Льюиса и могут снизить коэффициент состояния гидроторакса.
(5) Модель с подкожным ксенотрансплантатом рака толстой кишки МС38 у мышей
В случае модели с подкожным ксенотрансплантатом рака толстой кишки МС38 у мышей соединения примеров оказывают существенное ингибирующее действие на рак толстой кишки МС38 у мышей и в комбинации с СТХ оказывают синергетическое противоопухолевое действие на этот рак.
4. Взаимодействие соединение примера/антитело к PD-L1 с белком PD-L1 проверяли с помощью Biacore
1) Принцип эксперимента
Поверхностный плазмон является видом электромагнитной волны металла, вызываемой взаимодействием фотона и электрона при свободном колебании. Поверхностный плазмонный резонанс (ППР) является оптическим феноменом, который происходит на поверхности двух видов сред, который может быть вызван фотоном или электроном. Феномен полного отражения света от высокоплотной среды в светорассеивающую среду будет формировать волну, нераспространяющуюся в светорассеивающую среду. Когда полная отраженная нераспространяющаяся волна соответствует плазменной волне на поверхности металла, может иметь место резонанс, энергия отраженного света снижается, и в спектре энергии отраженного света появляется резонансный пик. Такой резонанс называют поверхностным плазмонным резонансом. Угол падения при поверхностном плазмонном резонансе называют углом ППР. ППР-Биосенсор обеспечивает в реальном времени чувствительный метод детекции без меток для мониторинга взаимодействия молекул. Сенсор обнаруживает изменение угла ППР, и ППР также соответствует показателю преломления поверхности металла. Когда аналит связан на поверхности чипа, это ведет к изменению показателя преломления поверхности чипа, что ведет к изменению угла ППР. Это является базовым принципом обнаружения межмолекулярного взаимодействия ППР-биосенсором в реальном времени. В анализе взаимодействия изменение угла ППР регистрируется на сенсорной карте в реальном времени.
(2) Экспериментальные методы
Белок PD-L1 захватывают на канале чипа NTA методом поимки, и буферной системой является PBS-P+, pH 7,4, 0,01% ДМСО. Получают ряд концентраций соединений и антител к PD-L1 и для определения взаимодействия пропускают по поверхности чипа.
(3) Экспериментальные результаты
Предварительно определено, что белком, с которым связываются соединения примеров, является PD-L1. Дополнительные эксперименты с Biacore подтверждают, что соединения примеров имеют сильную способность связывать PD-L1.
Claims (97)
1. Фенилатное производное формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбила, в случае замещения заместитель выбирают из карбамоила (-CONH2) и гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
2. Фенилатное производное по п.1, представленное формулой (IA), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
где R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбила, когда в случае замещения заместитель выбирают из карбамоила (-CONH2) и гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
3. Фенилатное производное по п.2, представленное формулой (IA-1), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
где R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
4. Фенилатное производное по п.2, представленное формулой (IA-2), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
где R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
5. Фенилатное производное по п.2, представленное формулой (IA-5), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
где R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
6. Фенилатное производное по п.1, представленное формулой (IВ), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
где R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбила, в случае замещения заместитель выбирают из карбамоила (-CONH2) и гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
7. Фенилатное производное по п.6, представленное формулой (IВ-1), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
где R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
8. Фенилатное производное по п.6, представленное формулой (IВ-2), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
где R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
9. Фенилатное производное по п.6, представленное формулой (IВ-5), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
где R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С3-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно- или ди-замещенным заместителем(ями), выбранным(и) из гидрокси, ацетиламино, уреидо (-NH(C=O)NH2), гидроксиформила (-COOH);
Х выбирают из хлора.
10. Фенилатное производное формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбила, в случае замещения заместитель выбирают из карбамоила (-CONH2) и гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из
Х выбирают из хлора.
11. Фенилатное производное по п.10, представленное формулой (IA), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
где R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбила, в случае замещения заместитель выбирают из карбамоила (-CONH2) и гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из
Х выбирают из хлора.
12. Фенилатное производное по п.11, представленное формулой (IA-1), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
где R3 выбирают из
Х выбирают из хлора.
13. Фенилатное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где R3 представляет собой насыщенный С1-С8-алкиламино, замещенный уреидо (-NH(C=O)NH2) и гидроксиформилом (-COOH).
14. Фенилатное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, причем соединение выбирают из:
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)серина
гидрохлорида N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-метоксибензиламина
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-аллилоксибензиламина
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(проп-2-инилокси)бензиламина
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метилбут-2-енилокси)бензил)серина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)треонина
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)цитруллина
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)серина
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N-гидроксикарбамоилметокси)бензил)пипеколиновой кислоты
(S,S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)-4-гидроксипролина
(S,S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)-4-гидроксипролина
15. Фенилатное производное по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, причем фармацевтически приемлемая соль включает соль, образованную с неорганической кислотой, соль, образованную с органической кислотой, соль с ионом щелочного металла, соль с ионом щелочноземельного металла или соль, образованную с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, и аммониевую соль.
16. Фенилатное производное по п.15 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, причем неорганическую кислоту выбирают из хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты или серной кислоты; органическую кислоту выбирают из метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты или молочной кислоты; ион щелочного металла выбирают из иона лития, иона натрия, иона калия; ион щелочноземельного металла выбирают из иона кальция и иона магния; и органическое основание, которое дает физиологически приемлемые катионы, выбирают из метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис(2-гидроксиэтил)амина.
17. Способ получения фенилатного производного по любому из пп.1-14 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли:
для получения соединений формулы (I), причем согласно их структуре способ подразделяется на две стадии:
(а) 2-гидрокси-4-(2-бром-3-замещенный бензилокси)-Х-замещенный бензальдегид 1 как исходный материал вводят во взаимодействие с R2-галогенидом в щелочной среде и получают содержащее альдегидную группу промежуточное соединение 2;
(b) содержащее альдегидную группу промежуточное соединение 2 как исходный материал конденсируют с содержащим аминогруппу или иминогруппу HR3, полученный продукт восстанавливают и получают целевое соединение I;
причем каждый из R1, R2, R3 и X имеет значения, указанные в любом из пп.1-14.
18. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности передачи сигнала PD-1/PD-L1, отличающаяся тем, что она включает фенилатное производное по любому из пп.1-16 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов,
где содержание соединения по любому из пп.1-16 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции составляет от 0,1 до 95 мас.%.
19. Применение фенилатного производного по любому из пп.1-16 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для ингибирования активности передачи сигнала PD-1/PD-L1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610343960.7 | 2016-05-23 | ||
CN201610343960 | 2016-05-23 | ||
PCT/CN2017/085420 WO2017202276A1 (zh) | 2016-05-23 | 2017-05-23 | 苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018145534A3 RU2018145534A3 (ru) | 2020-06-25 |
RU2018145534A RU2018145534A (ru) | 2020-06-25 |
RU2744975C2 true RU2744975C2 (ru) | 2021-03-17 |
Family
ID=60411053
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018145296A RU2735541C2 (ru) | 2016-05-23 | 2017-05-23 | Простое эфирное производное никотинилового спирта, получение и фармацевтическая композиция и применения |
RU2018145009A RU2743165C2 (ru) | 2016-05-23 | 2017-05-23 | Производное бензилфенилового эфира, способ его получения и его фармацевтическая композиция и применение |
RU2018145534A RU2744975C2 (ru) | 2016-05-23 | 2017-05-23 | Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018145296A RU2735541C2 (ru) | 2016-05-23 | 2017-05-23 | Простое эфирное производное никотинилового спирта, получение и фармацевтическая композиция и применения |
RU2018145009A RU2743165C2 (ru) | 2016-05-23 | 2017-05-23 | Производное бензилфенилового эфира, способ его получения и его фармацевтическая композиция и применение |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10975049B2 (ru) |
EP (4) | EP3466944B1 (ru) |
JP (3) | JP6980767B2 (ru) |
KR (3) | KR102456572B1 (ru) |
CN (10) | CN109311792B (ru) |
RU (3) | RU2735541C2 (ru) |
WO (5) | WO2017202277A1 (ru) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017202277A1 (zh) | 2016-05-23 | 2017-11-30 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-羟基-4-(2,3-双取代苄氧基)-5-取代苯甲醛衍生物的制备方法 |
AU2017289038B2 (en) | 2016-06-27 | 2021-07-22 | Chemocentryx, Inc. | Immunomodulator compounds |
WO2018121560A1 (zh) * | 2016-12-29 | 2018-07-05 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 脲类化合物、其制备方法及其应用 |
JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
CN111225896B (zh) | 2017-07-28 | 2024-03-26 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | 免疫调节剂化合物 |
WO2019032547A1 (en) | 2017-08-08 | 2019-02-14 | Chemocentryx, Inc. | MACROCYCLIC IMMUNOMODULATORS |
IL300572A (en) | 2018-02-13 | 2023-04-01 | Gilead Sciences Inc | PD–1/PD–L1 inhibitors |
JP7387616B2 (ja) | 2018-02-22 | 2023-11-28 | ケモセントリックス,インコーポレイティド | Pd-l1アンタゴニストとしてのインダン-アミン |
WO2019191624A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Arbutus Biopharma, Inc. | Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same |
EP3781556A1 (en) | 2018-04-19 | 2021-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
EP3810109B1 (en) | 2018-05-31 | 2024-08-07 | Peloton Therapeutics, Inc. | Compounds and compositions for inhibiting cd73 |
JP7388635B2 (ja) | 2018-05-31 | 2023-11-29 | 小野薬品工業株式会社 | 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー |
KR20230159715A (ko) | 2018-07-13 | 2023-11-21 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Pd-1/pd-l1 억제제 |
CN109305934A (zh) * | 2018-08-07 | 2019-02-05 | 成都海博锐药业有限公司 | 苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途 |
CN110872275A (zh) * | 2018-08-31 | 2020-03-10 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 作为免疫调节剂的联苯化合物及其用途 |
CA3115749A1 (en) | 2018-10-11 | 2020-04-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Sting agonistic compound |
US11236085B2 (en) | 2018-10-24 | 2022-02-01 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
CN112876411A (zh) * | 2019-02-21 | 2021-06-01 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | 化合物及其在合成pdl1拮抗剂类药物分子中的应用 |
CN109761952A (zh) * | 2019-02-25 | 2019-05-17 | 南方医科大学 | 一种含取代联苯的间苯二酚甲醚衍生物及其用途 |
CN111662270A (zh) * | 2019-03-05 | 2020-09-15 | 中国医学科学院药物研究所 | 碘同位素标记苄苯醚衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
US20220168268A1 (en) | 2019-03-22 | 2022-06-02 | Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. | Small-molecule inhibitor of pd-1/pd-l1, pharmaceutical composition thereof with pd-l1 antibody, and application of same |
KR20220009420A (ko) | 2019-05-15 | 2022-01-24 | 케모센트릭스, 인크. | Pd-l1 질환의 치료를 위한 트리아릴 화합물 |
CN111978287A (zh) * | 2019-05-23 | 2020-11-24 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一类免疫检查点小分子抑制剂及其制备方法和用途 |
CN112028870B (zh) * | 2019-06-04 | 2021-11-05 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种具有苄氧基芳环结构的化合物,其制备方法和用途 |
US11485708B2 (en) | 2019-06-20 | 2022-11-01 | Chemocentryx, Inc. | Compounds for treatment of PD-L1 diseases |
KR20220034829A (ko) | 2019-07-10 | 2022-03-18 | 케모센트릭스, 인크. | Pd-l1 억제제로서의 인단 |
WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
AU2020327251A1 (en) | 2019-08-05 | 2022-03-03 | National Cancer Center Japan | Biomarker for accessing efficacy of immune checkpoint inhibitor |
CN110256290A (zh) * | 2019-08-06 | 2019-09-20 | 宜春学院 | 一种4-氰基苄氧基-4′-氰基苯基醚的制备方法 |
JP2022547208A (ja) * | 2019-09-09 | 2022-11-10 | 中国医学科学院薬物研究所 | ニコチニルアルコールエーテル誘導体のマレイン酸塩、その結晶形、及びその使用 |
WO2021076691A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of pd-l1 diseases |
CR20220216A (es) | 2019-10-16 | 2023-01-09 | Chemocentryx Inc | Aminas de heteroaril-bifenilo para el tratamiento de enfermedades pd-l1 |
CN111187172B (zh) * | 2020-01-20 | 2021-10-29 | 中国药科大学 | 硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途 |
JP2023518433A (ja) | 2020-03-20 | 2023-05-01 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 4’-c-置換-2-ハロ-2’-デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法 |
CN113444075B (zh) * | 2020-03-27 | 2024-06-21 | 中国医学科学院药物研究所 | 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
WO2021206158A1 (ja) | 2020-04-10 | 2021-10-14 | 小野薬品工業株式会社 | がん治療方法 |
EP4134134A4 (en) | 2020-04-10 | 2023-12-27 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | STING AGONIST COMPOUND |
CN111333629B (zh) * | 2020-04-10 | 2021-03-05 | 颜建发 | 苯基-1h-吡唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 |
CN113563260A (zh) * | 2020-04-28 | 2021-10-29 | 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 | 苯甲酰胺类化合物、制备方法及用途 |
BR112022022335A2 (pt) | 2020-05-05 | 2023-01-10 | Teon Therapeutics Inc | Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos |
CN114075123B (zh) * | 2020-08-11 | 2023-06-06 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 苄胺类衍生物及其制备方法与用途 |
CN111943876B (zh) * | 2020-09-08 | 2022-04-19 | 江苏省原子医学研究所 | 一种n2s2类溴代苄醚衍生物、制备方法及应用 |
CN113135895A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-07-20 | 中国药科大学 | 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途 |
WO2023034530A1 (en) | 2021-09-02 | 2023-03-09 | Teon Therapeutics, Inc. | Methods of improving growth and function of immune cells |
WO2023050104A1 (zh) * | 2021-09-28 | 2023-04-06 | 中国医学科学院药物研究所 | 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
WO2023081730A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Teon Therapeutics, Inc. | 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer |
WO2023097211A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | The University Of Southern California | Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy |
WO2023104744A1 (en) | 2021-12-06 | 2023-06-15 | Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf E.V. | 3-((3-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethoxy)phenoxy)methyl)benzonitrile derivatives and the use thereof |
CN114181144B (zh) * | 2021-12-06 | 2023-04-04 | 浙江工业大学 | 一种氟代联苯甲基间苯二酚醚类衍生物、其制备方法和应用 |
CN114956977B (zh) * | 2022-06-09 | 2024-03-26 | 朗捷睿(苏州)生物科技有限公司 | 一种联苯类化合物、药物组合物及其制备方法和应用 |
WO2024015372A1 (en) | 2022-07-14 | 2024-01-18 | Teon Therapeutics, Inc. | Adenosine receptor antagonists and uses thereof |
CN115417870B (zh) * | 2022-09-20 | 2024-02-27 | 中国药科大学 | Pd-l1&nampt双靶点抑制剂和用途 |
WO2024183756A1 (zh) * | 2023-03-07 | 2024-09-12 | 上海再极医药科技有限公司 | 一种含苯环类化合物及其制备方法和应用 |
CN116589395A (zh) * | 2023-05-17 | 2023-08-15 | 浙江工业大学 | 咔唑甲基苯基醚类衍生物、其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2238266C2 (ru) * | 1999-03-09 | 2004-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные дифенила и лекарственное средство |
CN1735408A (zh) * | 2002-11-08 | 2006-02-15 | 武田药品工业株式会社 | 受体机能调节剂 |
WO2007046469A1 (ja) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Jyunzi Mizuma | バッテリの充電システムおよび充電方法 |
WO2015160641A2 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4329518A (en) | 1979-09-18 | 1982-05-11 | Fmc Corporation | Insecticidal [1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl esters |
ZA816442B (en) * | 1980-10-02 | 1982-12-29 | Fmc Corp | Insecticidal(1,1'-biphenyl)-3-ylmethyl esters |
DE69505490T2 (de) | 1994-08-04 | 1999-06-24 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka | Dihalopropenverbindungen, sie enthaltende insektizide/akarizide mittel, und zwischenprodukte |
JP4594611B2 (ja) * | 2002-11-08 | 2010-12-08 | 武田薬品工業株式会社 | 受容体機能調節剤 |
CA2646430A1 (en) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Amgen Inc. | Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders |
KR101589332B1 (ko) * | 2008-12-05 | 2016-01-27 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 2h-크로멘 화합물 및 그의 유도체 |
CN101735408B (zh) * | 2010-01-18 | 2011-12-21 | 中国海洋石油总公司 | 一种高装饰性醇酸-有机硅丙烯酸复合水性树脂 |
CA2865247A1 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Allergan, Inc. | Phenoxy derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators |
MX2016000675A (es) * | 2013-07-18 | 2016-05-10 | Novartis Ag | Derivados de amino-metil-biarilo como inhibidores del factor de complemento d y usos de los mismos. |
BR112016004194A8 (pt) | 2013-09-04 | 2020-02-11 | Bristol Myers Squibb Co | compostos úteis como imunomoduladores |
CN103787902B (zh) * | 2014-02-17 | 2016-08-17 | 华东理工大学 | 苄基取代的苯胺类化合物及其应用 |
WO2017202277A1 (zh) | 2016-05-23 | 2017-11-30 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-羟基-4-(2,3-双取代苄氧基)-5-取代苯甲醛衍生物的制备方法 |
-
2017
- 2017-05-23 WO PCT/CN2017/085421 patent/WO2017202277A1/zh unknown
- 2017-05-23 US US16/303,649 patent/US10975049B2/en active Active
- 2017-05-23 EP EP17802120.0A patent/EP3466944B1/en active Active
- 2017-05-23 JP JP2019514167A patent/JP6980767B2/ja active Active
- 2017-05-23 CN CN201780031899.5A patent/CN109311792B/zh active Active
- 2017-05-23 WO PCT/CN2017/085418 patent/WO2017202274A1/zh unknown
- 2017-05-23 CN CN201780031943.2A patent/CN109195960B/zh active Active
- 2017-05-23 WO PCT/CN2017/085420 patent/WO2017202276A1/zh unknown
- 2017-05-23 RU RU2018145296A patent/RU2735541C2/ru active
- 2017-05-23 RU RU2018145009A patent/RU2743165C2/ru active
- 2017-05-23 US US16/303,641 patent/US10882833B2/en active Active
- 2017-05-23 CN CN201710365696.1A patent/CN107417666A/zh active Pending
- 2017-05-23 KR KR1020187037129A patent/KR102456572B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-23 WO PCT/CN2017/085419 patent/WO2017202275A1/zh active Application Filing
- 2017-05-23 RU RU2018145534A patent/RU2744975C2/ru active
- 2017-05-23 EP EP17802123.4A patent/EP3459925B1/en active Active
- 2017-05-23 CN CN201780031954.0A patent/CN109153670B/zh active Active
- 2017-05-23 CN CN202210287082.7A patent/CN114853634A/zh active Pending
- 2017-05-23 KR KR1020187037375A patent/KR102400592B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-23 CN CN201710363523.6A patent/CN107417506A/zh active Pending
- 2017-05-23 US US16/303,650 patent/US10815208B2/en active Active
- 2017-05-23 CN CN201710359979.5A patent/CN107417564A/zh active Pending
- 2017-05-23 KR KR1020187037378A patent/KR102364344B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-23 JP JP2019514168A patent/JP7075928B2/ja active Active
- 2017-05-23 EP EP17802119.2A patent/EP3450423B1/en active Active
- 2017-05-23 EP EP17802122.6A patent/EP3459926B1/en active Active
- 2017-05-23 CN CN201780031942.8A patent/CN109153626B/zh active Active
- 2017-05-23 WO PCT/CN2017/085417 patent/WO2017202273A1/zh unknown
- 2017-05-23 CN CN201710365671.1A patent/CN107417572A/zh active Pending
- 2017-05-23 CN CN201780031898.0A patent/CN109219592B/zh active Active
- 2017-05-23 JP JP2019514166A patent/JP6905053B2/ja active Active
- 2017-05-23 US US16/303,646 patent/US10941129B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2238266C2 (ru) * | 1999-03-09 | 2004-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные дифенила и лекарственное средство |
CN1735408A (zh) * | 2002-11-08 | 2006-02-15 | 武田药品工业株式会社 | 受体机能调节剂 |
WO2007046469A1 (ja) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Jyunzi Mizuma | バッテリの充電システムおよび充電方法 |
WO2015160641A2 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
S. Sasaki et al. Design, Synthesis, and Biological Activity of Potent and Orally Available G Protein-Coupled Receptor 40 Agonists. J. Med. Chem. 2011, 54, 5, 1365-1378. * |
S. Sasaki et al. Design, Synthesis, and Biological Activity of Potent and Orally Available G Protein-Coupled Receptor 40 Agonists. J. Med. Chem. 2011, 54, 5, 1365-1378. S. Yao et al. An Efficient Multistep Ligand-Based Virtual Screening Approach for GPR40 Agonists. Molecular Divers. 2014, 18(1), 183-193. * |
S. Yao et al. An Efficient Multistep Ligand-Based Virtual Screening Approach for GPR40 Agonists. Molecular Divers. 2014, 18(1), 183-193. * |
В.Г.Беликов "Фармацевтическая химия", учебное пособие, 2007, Москва, "МЕДпресс-информ", стр.27-29. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2744975C2 (ru) | Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение | |
WO2021148043A1 (zh) | 硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途 | |
CN113444075B (zh) | 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途 | |
WO2023050104A1 (zh) | 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途 | |
CN114507227B (zh) | 苯并异噻唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途 | |
CN115504973B (zh) | 苯并异噁唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途 |