CN110256290A - 一种4-氰基苄氧基-4′-氰基苯基醚的制备方法 - Google Patents

一种4-氰基苄氧基-4′-氰基苯基醚的制备方法 Download PDF

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郭孟萍
王翠
申秀丽
闻永举
黄汉弘
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Abstract

本发明提供了一种4‑氰基苄氧基‑4'‑氰基苯基醚的制备方法，属于有机化合物制备领域。本发明提供的4‑氰基苄氧基‑4'‑氰基苯基醚的制备方法，包括以下步骤：将对氰基苄溴、4‑氰基苯硼酸、氢氧化钠、过氧化氢溶液和水混合加热，进行氧化和亲核取代反应后，得到4‑氰基苄氧基‑4'‑氰基苯基醚。本发明采用4‑氰基苯硼酸代替现有技术中酚与底物4‑氰基苄溴，在氢氧化钠碱性条件下，以H2O2为氧化剂，经氧化和亲核取代反应，“一锅”法合成了目标化合物，并实现了目标化合物的克级合成。

Description

一种4-氰基苄氧基-4′-氰基苯基醚的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物制备领域，具体涉及一种4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的制备方法。
背景技术
4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚是有机合成中间体，也是合成具有生物活性分子的重要砌块，如抗锥虫药、单二磷酸腺苷核糖基转移酶抑制剂等。经典的合成方法主要是Williamson法，即酚与氢氧化钠(或氢氧化钾、碳酸钾等)反应制成酚钠(或酚钾)，再与卤代芳烃反应，但该方法条件苛刻、产率较低。
发明内容
鉴于此，本发明提供了一种4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的制备方法。本发明提供的制备方法可在纯水中反应，实现克级合成，提高产率。
为了实现解决上述技术问题的目的，本发明提供以下技术方案。
本发明提供了一种4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的制备方法，包括以下步骤：
将对氰基苄溴、4-氰基苯硼酸、氢氧化钠、过氧化氢溶液和水混合加热，进行氧化和亲核取代反应后，得到4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚。
优选地，所述对氰基苄溴、4-氰基苯硼酸、氢氧化钠、过氧化氢溶液和水用量比为0.1960～1.960g:0.1761～1.763g:0.0640～0.640g:0.1～1.0mL:6～60mL。
优选地，所述过氧化氢溶液的质量浓度为30％。
优选地，所述氧化和亲核取代反应的温度为60～100℃，时间为8～10h。
优选地，还包括将所述氧化和亲核取代反应得到的产物依次进行沉淀、过滤、溶解和结晶。
优选地，所述过滤为趁热过滤。
本发明提供了一种4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的制备方法，包括以下步骤：将对氰基苄溴、4-氰基苯硼酸、氢氧化钠、过氧化氢溶液和水混合加热，进行氧化和亲核取代反应后，得到4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚。本发明采用4-氰基苯硼酸代替现有技术中的酚与底物4-氰基苄溴，在氢氧化钠碱性条件下，以H2O2为氧化剂，经氧化和亲核取代反应，“一锅”法合成了目标化合物，并实现了目标化合物的克级合成。且本发明提供的制备方法操作条件简单、无需添加催化剂、目标产物收率较高、产物易于纯化及环境友好，具有潜在的工业应用前景。实验结果表明，本发明在纯水中制备得到的产物分离产率达到95％，纯度为98％。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为本发明制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的合成路线图；
图2为本发明制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的反应原理图。
具体实施方式
本发明提供了一种4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的制备方法，包括以下步骤：
将对氰基苄溴、4-氰基苯硼酸、氢氧化钠、过氧化氢溶液和水混合加热，进行氧化和亲核取代反应后，得到4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚。
本发明将对氰基苄溴、4-氰基苯硼酸、氢氧化钠、过氧化氢溶液和水混合加热，进行氧化和亲核取代反应后，得到4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚。在本发明中，所述对氰基苄溴、4-氰基苯硼酸、氢氧化钠、过氧化氢溶液和水的用量比优选为0.1960～1.960g:0.1761～1.763g:0.0640～0.640g:0.1～1.0mL:6～60mL，进一步优选为0.1960～0.980g:0.1761～0.8805g:0.0640～0.320g:0.1～0.5mL:6～30mL，更优选为0.1960g:0.1761g:0.0640g:0.2mL:6mL。在本发明中，所述氰基苄溴和4-氰基苯硼酸优选为分析纯，购买于百灵威科技有限公司。在本发明中，所述过氧化氢溶液的质量浓度优选为30％。本发明对所述氢氧化钠和过氧化氢溶液的具体来源没有特殊的限定，采用本领域常规市售产品即可。
本发明优选将对氰基苄溴、4-氰基苯硼酸、氢氧化钠和水混合后，再与过氧化氢溶液混合。在本发明中，所述混合优选在玻璃厚壁耐压管中进行。在本发明中，所述混合的方式优选为搅拌，所述搅拌的速率优选为100～300r/min。
在本发明中，所述氧化和亲核取代反应优选在油浴中进行，所述氧化和亲核取代反应的温度优选为60～100℃，进一步优选为100℃，时间优选为8～10h，进一步优选为8h；所述氧化和亲核取代反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速率优选为150～300r/min。
所述氧化和亲核取代反应完成后，本发明优选将所述氧化和亲核取代反应得到的产物依次进行沉淀、过滤、溶解和结晶，得到4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚。
在本发明中，所述沉淀的时间优选为0.5～1h。在本发明中，所述过滤优选为趁热过滤，所述趁热过滤优选在循环水式真空泵中进行，所述循环水式真空泵优选为巩义市予华仪器有限责任公司的SHZ-D(3)型。本发明通过采用趁热过滤，去除过量未反应的底物4-氰基苯硼酸。在本发明中，所述溶解优选采用乙酸乙酯进行溶解。本发明对所述沉淀、过滤和溶解的具体操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的沉淀、过滤和溶解的方式即可。
所述溶解完成后，本发明优选将所述溶解后得到的产物进行过滤，去除不溶物质，所述过滤优选在超滤组合型纯水机中进行，所述超滤组合型纯水机优选为重庆利德科技发展有限公司的LLUF-10-400X型。本发明对所述过滤的具体操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过滤的方式即可。
所述过滤完成后，本发明优选采用干燥剂将所述过滤后得到的产物进行干燥，所述干燥剂优选为无水硫酸钠。所述干燥完成后，本发明优选将所述干燥后的产物进行过滤，去除干燥剂。本发明对所述干燥和过滤的具体操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的干燥和过滤的方式即可。
在本发明中，所述结晶优选在乙酸乙酯中进行，所述结晶的温度优选为25～77℃，所述结晶优选在旋转蒸发仪中进行，所述旋转蒸发仪优选为瑞士布琦实验仪器公司的R-215型。本发明对所述结晶的具体操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的结晶的方式即可。本发明优选采用巩义市予华仪器有限责任公司的WFH-203B型紫外分析仪用于跟踪反应进程，对反应时反应物的组成和反应的进度进行定性的分析。
图1为本发明制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的合成路线图，以4-氰基苯硼酸和4-氰基苄溴为原料，在氢氧化钠碱性条件下，以H2O2为氧化剂，经氧化和亲核取代反应，“一锅”法合成了目标化合物4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚。
图2为本发明制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的反应原理图，在H2O2/氢氧化钠体系中，4-氰基苯硼酸能快速、高效、方便的原位转化为取代苯氧阴离子，在纯水中，取代苯氧阴离子在氢氧化钠的作用下与4-氰基苄溴发生亲核取代反应得到4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚。
下面结合实施例对本发明提供的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
于玻璃厚壁耐压管中加入对氰基苄溴0.1960g(1mmol)，4-氰基苯硼酸0.1763g(1.2mmol)，NaOH 0.0640g(1.6mmoL)，H2O 6mL，搅拌下加入H2O20.2mL(30％)，在100℃油浴下加热搅拌8h，析出产物沉淀，趁热过滤，将过滤得到的沉淀产物用乙酸乙酯溶解，过滤除去不溶物，加入无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，产物在乙酸乙酯中结晶析出，得0.2226g纯品，收率为95％，纯度为98％。
采用济南海能仪器股份有限公司的型号为海能MP120的全自动熔点仪，对制得的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的熔点进行测试，测得熔点为167～168℃。
采用德国Bruker公司的型号为Bruker Avance III(400MHz)型的核磁共振仪对制得的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚进行测试，测试结果为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),5.32(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ163.3,143.8,136.1,134.4,130.1,120.9,120.6,117.8,112.6,105.2,70.5。
实施例2
按照实施例1的方法制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚，与实施例1的区别在于反应时间不同，在本实施例中反应时间为10h。制备得到的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的纯度和收率结果参见表1。
实施例3
按照实施例1的方法制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚，与实施例1的区别在于反应时间不同，在本实施例中反应时间为6h。制备得到的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的纯度和收率结果参见表1。
实施例4
按照实施例1的方法制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚，与实施例1的区别在于反应温度不同，在本实施例中反应时间为90℃。制备得到的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的纯度和收率结果参见表1。
实施例5
按照实施例1的方法制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚，与实施例1的区别在于反应温度不同，在本实施例中反应时间为80℃。制备得到的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的纯度和收率结果参见表1。
实施例6
按照实施例1的方法制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚，与实施例1的区别在于反应温度不同，在本实施例中反应时间为70℃。制备得到的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的纯度和收率结果参见表1。
实施例7
按照实施例1的方法制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚，与实施例1的区别在于反应温度不同，在本实施例中反应时间为60℃。制备得到的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的纯度和收率结果参见表1。
表1实施例1～7制得的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的纯度和收率结果
根据表1的实验数据分析可知，反应温度和反应时间是影响有机合成产率的两个基本因素，当反应温度从60℃提升到100℃时，分离产率逐渐增大，达到水的沸点时，产率高达95％。反应时间从6h到10h，GC-MS测试分析发现增加反应时间，产物中相应苯醇和苄醇的量增加，产物有分解的趋势，最佳反应时间为8h。
实施例8
按照实施例1的方法制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚，与实施例1的区别在于过氧化氢溶液的用量不同，在本实施例中过氧化氢溶液的用量为0.1mL。制备得到的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的纯度和收率结果参见表2。
实施例9
按照实施例1的方法制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚，与实施例1的区别在于过氧化氢溶液的用量不同，在本实施例中过氧化氢溶液的用量为0.3mL。制备得到的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的纯度和收率结果参见表2。
实施例10
按照实施例1的方法制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚，与实施例1的区别在于过氧化氢溶液的用量不同，在本实施例中过氧化氢溶液的用量为0.4mL。制备得到的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的纯度和收率结果参见表2。
表2实施例1及实施例8～10制得的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的纯度和收率结果
根据表2的实验结果分析得出，过氧化氢溶液作为反应的氧化剂，其用量对反应产物的产率有重要的影响，过氧化氢溶液的用量过高(0.3mL，0.4mL)或者过低(0.1mL)，目标产物的产率都比较低。GC-MS分析表明：当过氧化氢的用量过高时，副产物对氰基苯甲醛的量增大，这是由于4-氰基苯硼酸过度氧化，导致目标化合物产率降低，而当过氧化氢的用量过低时，苯硼酸自偶联产物增多，导致目标化合物产率降低，最适宜的过氧化氢溶液(30％)的量是0.2mL。
实施例11
按照实施例1的方法制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚，与实施例1的区别在于原料对氰基苄溴、4-氰基苯硼酸、氢氧化钠和过氧化氢溶液用量的放大倍数不同，在本实施例中原料用量的倍数为实施例1原料用量的5倍。制备得到的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的纯度和收率结果参见表3。
实施例12
按照实施例1的方法制备4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚，与实施例1的区别在于原料对氰基苄溴、4-氰基苯硼酸、氢氧化钠和过氧化氢溶液用量的放大倍数不同，在本实施例中原料用量的倍数为实施例1原料用量的10倍。制备得到的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的纯度和收率结果参见表3。
表3实施例1及实施例11～12制得的4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的纯度和收率结果
根据表3的实验数据分析可知，随着底物投料量按比例增加，产物分离产率逐步降低，当投料量增大10倍时，得1.9209g，产率达82％，实现了较好的克级合成。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将对氰基苄溴、4-氰基苯硼酸、氢氧化钠、过氧化氢溶液和水混合加热，进行氧化和亲核取代反应后，得到4-氰基苄氧基-4'-氰基苯基醚。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述对氰基苄溴、4-氰基苯硼酸、氢氧化钠、过氧化氢溶液和水的用量比为0.1960～1.960g:0.1761～1.763g:0.0640～0.640g:0.1～1.0mL:6～60mL。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化氢溶液的质量浓度为30％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化和亲核取代反应的温度为60～100℃，时间为8～10h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括将所述氧化和亲核取代反应得到的产物依次进行沉淀、过滤、溶解和结晶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述过滤为趁热过滤。
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