RU2743165C2 - Производное бензилфенилового эфира, способ его получения и его фармацевтическая композиция и применение - Google Patents

Производное бензилфенилового эфира, способ его получения и его фармацевтическая композиция и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2743165C2
RU2743165C2 RU2018145009A RU2018145009A RU2743165C2 RU 2743165 C2 RU2743165 C2 RU 2743165C2 RU 2018145009 A RU2018145009 A RU 2018145009A RU 2018145009 A RU2018145009 A RU 2018145009A RU 2743165 C2 RU2743165 C2 RU 2743165C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
arh
acid
bromo
pharmaceutically acceptable
cyanobenzyloxy
Prior art date
Application number
RU2018145009A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018145009A3 (ru
RU2018145009A (ru
Inventor
Чжицян ФЫН
Сяогуан Чэнь
Ян Ян
Фанфан ЛАЙ
Мин ЦЗИ
Лицзин ЧЖАН
И Чжэн
Нина СЮЭ
Кэ Ван
Лин ЛИ
Original Assignee
Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Экедеми Оф Медикал Сайенсез
Тяньцзинь Чейз Сан Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Экедеми Оф Медикал Сайенсез, Тяньцзинь Чейз Сан Фармасьютикал Ко., Лтд filed Critical Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Экедеми Оф Медикал Сайенсез
Publication of RU2018145009A3 publication Critical patent/RU2018145009A3/ru
Publication of RU2018145009A publication Critical patent/RU2018145009A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2743165C2 publication Critical patent/RU2743165C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/02—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from isocyanates with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производному бензилфенилового эфира, представленному формулой (IA-1), или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, а также к конкретным производным бензилфенилового эфира, структуры которых представлены в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, ингибирующим взаимодействие PD-1/PD-L1. Также изобретение относится к способу получения заявленных соединений, фармацевтической композиции и применению заявленных соединений.В формуле IA-1 R2выбран из циано и метилсульфонила; R3выбран из;X выбран из водорода и хлора. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 28 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение раскрывает производное бензилфенилового эфира, способ его получения, и его фармацевтическую композицию и применение. В частности, изобретение относится к производным бензилфенилового эфира, представленным формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомеру, способу его получения, фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, и применению соединений при лечении заболеваний, связанных с сигнальными путями PD-1/PD-L1, таких как рак, инфекционные заболевания и аутоиммунные заболевания.
Уровень техники
С углублением исследований в области иммунологии рака было обнаружено, что микроокружение опухолей может защитить опухолевые клетки от распознавания и уничтожения иммунной системой человека. Ускользание от иммунного ответа опухолевых клеток играет очень важную роль в возникновении и развитии опухоли. В 2013 году журнал Science оценил иммунотерапию опухолей как первую из десяти лучших прорывов, вновь сделав иммунотерапию «фокусом» в области лечения рака. Активация или ингибирование иммунных клеток регулируется положительными и отрицательными сигналами, в которых белок программируемой смерти клеток 1 (PD-1)/лиганд PD-1 (PD-L1) представляет собой отрицательный иммунорегуляторный сигнал, который ингибирует иммунную активность опухолеспецифичных CD8+ Т-клеток и опосредует ускользание от иммунного ответа.
Опухолевые клетки ускользают от иммунной системы путем связывания лиганда программируемой смерти клеток (PD-L1), продуцируемого на их поверхности, с белком PD-1 Т-клеток. Микроокружение опухоли индуцирует высокую экспрессию молекул PD-1 в инфильтрирующих Т-клетках, и опухолевые клетки высоко экспрессируют PD-1-лиганды PD-L1 и PD-L2, что приводит к непрерывной активации пути PD-1 в микроокружении опухоли. Ингибированные Т-клетки не могут найти опухоль, так что они не могут сигнализировать иммунной системе атаковать и убивать опухолевые клетки. PD-1 антитело против PD-1 или PD-L1 блокирует этот путь, предотвращая связывание двух белков и частично восстанавливая функцию Т-клеток, позволяя им убивать опухолевые клетки.
Иммунотерапия на основании PD-1/PD-L1 представляет собой перспективную иммунотерапию нового поколения, направленную на использование собственной иммунной системы организма для борьбы с опухолями. Она имеет потенциал для лечения различных типов опухолей путем блокирования сигнального пути PD-1/PD-L1 для индукции апоптоза. Недавно ряд неожиданных исследований подтвердил, что PD-1/PD-L1 ингибирующие антитела обладают сильной противоопухолевой активностью против множества опухолей, что являются особенно привлекательным. 4 сентября 2014 года Keytruda® (пембролизумаб) от Merck, США, стал первым одобренным FDA PD-1 моноклональным антителом для лечения пациентов с прогрессирующей или неоперабельной меланомой, которые не ответили на другое медикаментозное лечение. В настоящее время MSD исследует потенциал Keytruda в лечении более чем 30 различных типов рака, включая различные типы рака крови, рак легкого, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак желудка и рак головы и шеи. 22 декабря 2014 года фармацевтический гигант Bristol-Myers Squibb стал лидером в получении ускоренного одобрения Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Принадлежащее им противораковое иммунотерапевтическое средство ниволумаб был указано под торговым названием Opdivo для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, которые не ответили на другие лекарственные средства, и оно является вторым ингибитором PD-1, зарегистрированным в США, после Keytruda от MSD. 4 марта 2015 года FDA одобрило ниволумаб для лечения метастатического плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого, который прогрессировал во время химиотерапии на основе платины или после химиотерапии. Согласно исследованию фазы I KEYNOTE-028 по лечению солидных опухолей Keytruda (пембролизумаб), опубликованному MSD, лечение Keytruda достигло 28% общей частоты ответа (ORR) у 25 пациентов с мезотелиома плевры (PM). И 48% пациентов имеют стабильное заболевание и частота контроля заболевания достигла 76%. Пациенты с прогрессирующей лимфомой Ходжкина (HL), у которых не было ответа на лечение на любое из одобренных лекарственных средств, смогли достичь полной ремиссии после лечения с Keytruda от MSD и Opdvio от Bristol-Myers. На ежегодном собрании AACR в 2015 году, Лейша А. Эменс (Leisha A. Emens), MD, PhD, доцент онкологии в Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, сообщила, что PD-L1 моноклональное антитело MPLL3280A от Roche имеет длительный эффект при распространенном трижды негативном раке молочной железы.
Иммунотерапия опухолей считается революцией в лечении рака после таргетной терапии опухоли. Однако терапевтическое средство моноклонального антитела имеет свои собственные недостатки: оно легко разлагается протеазами, поэтому является нестабильным в организме и не может приниматься перорально; легко продуцирует иммунную перекрестную реакцию; качество препарата нелегко контролировать, и технология производства является высокой; большое количество получения и очистка затруднены, и стоимость высокая; неудобно использовать, и его можно только инъецировать или капать. Поэтому низкомолекулярные ингибиторы PD-1/PD-L1 взаимодействия являются лучшим выбором для иммунотерапии опухоли.
Содержание изобретения
Технической задачей, которая должна быть решена настоящим изобретением, является предоставление производного бензилфенилового эфира со структурной формулой (I), которое ингибирует взаимодействие PD-1/PD-L1, и его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли и способа его получения и его лекарственных композиций и их применения в профилактике или лечении заболевания, связанного с сигнальным путем PD-1/PD-L1.
Figure 00000001
Нижеприведенные технические решения представлены настоящим изобретением для решения вышеуказанной технической задачи.
Первый аспект технического решения предусматривает производное бензилфенилового эфира, представленное формулой (I), его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000002
где:
R1 выбран из
Figure 00000003
и
Figure 00000004
;
R2 выбран из водорода, циано, метилсульфонила, ацетиламино, карбамоила, диметиламиноформила (-CON(CH3)2), фтора, хлора, брома, йода, трифторметила, C1-C5 алкила и C1-C5 алкокси;
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
и
Figure 00000007
;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила, метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено формулой (IA):
Figure 00000008
где:
R1 выбран из
Figure 00000003
и
Figure 00000004
;
R2 выбран из водорода, циано, метилсульфонила, ацетиламино, карбамоила, диметиламиноформила (-CON(CH3)2), фтора, хлора, брома, йода, трифторметила, C1-C5 алкила и C1-C5 алкокси;
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
и
Figure 00000007
;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено формулой (IA-1):
Figure 00000009
где:
R2 выбран из водорода, циано, метилсульфонила, ацетиламино, карбамоила, диметиламиноформила (-CON(CH3)2), фтора, хлора, брома, йода, трифторметила, C1-C5 алкила и C1-C5 алкокси;
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
и
Figure 00000007
;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено формулой (IA-1a):
Figure 00000010
где:
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
и
Figure 00000007
;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено формулой (IA-1b):
Figure 00000011
где:
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
и
Figure 00000007
;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено формулой (IA-2):
Figure 00000012
где:
R2 выбран из водорода, циано, метилсульфонила, ацетиламино, карбамоила, диметиламиноформила (-CON(CH3)2), фтора, хлора, брома, йода, трифторметила, C1-C5 алкила и C1-C5 алкокси;
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
и
Figure 00000007
;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено формулой (IA-2a):
Figure 00000013
где:
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
и
Figure 00000007
;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено формулой (IA-2b):
Figure 00000014
где:
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
и
Figure 00000007
;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено в приведенных выше формулах, где R3 выбран из:
Figure 00000015
,
где R выбран из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, пентила, гексила, гептила, октила; и
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, метила, этенила и трифторметила.
Производное бензилфенилового эфира вышеуказанных формул, его стереоизомер и его фармацевтически приемлемая соль характеризуются тем, что фармацевтически приемлемая соль включает соль, образованную с неорганической кислотой, соль, образованную с органической кислотой, соль с ионами щелочного металла, соль с ионами щелочноземельного металла или соль, образованную с органическим основанием, которая обеспечивает физиологически приемлемый катион, и соль аммония.
Кроме того, указанная неорганическая кислота выбрана из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты или серной кислоты; указанная органическая кислота выбрана из метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты или молочной кислоты; указанный ион щелочного металла выбран из иона лития, иона натрия, иона калия; указанный ион щелочноземельного металла выбран из иона кальция, иона магния; указанное органическое основание, которое обеспечивает физиологически приемлемый катион, выбрано из метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис(2-гидроксиэтил)амина.
Второй аспект настоящего изобретения предусматривает способ получения соединений по первому аспекту.
Для получения соединений формулы (I), согласно ее структуре, способ получения разделяют на пять стадий.
Figure 00000016
(a) 2-бром-3-йодтолуол 1 и бензолбороновую кислоту или замещенную бензолбороновую кислоту или эфир борной кислоты бензола или замещенного бензола, в качестве исходных веществ, подвергают взаимодействию с помощью реакции сочетания сузуки с получением промежуточного соединения 2;
(b) промежуточное соединение 2, в качестве исходного вещества, подвергают бромированию метильной группы бромирующим реагентом с получением бромсодержащего промежуточного соединения 3;
(c) промежуточное соединение 3 в качестве исходного вещества подвергают взаимодействию с 2,4-дигидрокси-X-замещенным бензальдегидом в основных условиях с получением промежуточного соединения 4, содержащего бензилариловый эфир;
(d) промежуточное соединение 4, в качестве исходного вещества, подвергают взаимодействию с бензилгалогенидом или замещенным бензилгалогенидом в основных условиях с получением промежуточного соединения 5;
(e) промежуточное соединение 5, содержащее альдегидную группу, в качестве исходного вещества, конденсировали с HR3, содержащей аминогруппу или иминогруппу, и полученный продукт восстанавливали до получения целевого соединения I.
R1, R2, R3 и X каждый определяется, как описано в первом аспекте.
Кроме того, исходные вещества и промежуточные соединения в вышеуказанной реакции легко получают, и каждая стадия реакция может быть легко осуществлена в соответствии с опубликованной литературой или квалифицированным специалистом в данной области традиционным способом в органическом синтезе. Соединение формулы I может существовать в сольватированных или несольватированных формах, и кристаллизация из различных растворителей может приводить к разным сольватам. Фармацевтически приемлемые соли формулы (I) включают различные кислотно-аддитивные соли, такие как кислотно-аддитивные соли следующих неорганических или органических кислот: хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, молочная кислота. Фармацевтически приемлемые соли формулы (I) включают различные кислотно-аддитивные соли, такие как кислотно-аддитивные соли следующих неорганических или органических кислот: хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, молочная кислота. Фармацевтически приемлемые соли формулы I также включают различные соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия, калия; различные соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, магния и соли аммония; и различные соли органических оснований, которые обеспечивают физиологически приемлемые катионы, такие как соли метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина и соли трис(2-гидроксиэтил)амина. Все эти соли в рамках изобретения могут быть получены обычными способами. Во время получения соединений формулы (I) и их сольватов или солей поликристаллическая или эвтектическая может происходить при различных условиях кристаллизации.
Третий аспект настоящего изобретения предусматривает фармацевтическую композицию, включающую производное бензилфенилового эфира по первому аспекту настоящего изобретения и его стереоизомер, и фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. Фармацевтическая композиция может быть получена способами, хорошо известными в данной области. Любая лекарственная форма, подходящая для использования человеком или животным, может быть получена путем объединения соединения по изобретению с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и/или адъювантами в твердом или жидком состоянии. Содержание соединения по настоящему изобретению в его фармацевтической композиции обычно составляет от 0,1 до 95% масс.
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическую композицию, содержащую его, можно вводить в стандартной лекарственной форме с помощью энтерального или парентерального пути, например, перорально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, назально, через слизистую оболочку полости рта, глазное введение, введение через легкие и дыхательные пути, через кожу, вагинально, ректально и т.п.
Лекарственная форма может быть жидкой лекарственной формой, твердой лекарственной формой или полутвердой лекарственной формой.
Жидкие лекарственные формы могут представлять собой раствор (включая истинный раствор и коллоидный раствор), эмульсию (включая тип м/в, тип в/м и двойную эмульсю), суспензию, инъекцию (включая водный препарат для инъекции, порошок для инъекции и инфузию), глазные капли, капли назальные, лосьоны, линименты и т.п.; твердые лекарственные формы могут представлять собой таблетки (в том числе обычные таблетки, кишечнорастворимые таблетки, пастилки для рассасывания, диспергируемаые таблетки, жевательные таблетки, шипучие таблетки, таблетки, распадающиеся в полости рта таблетки), капсулы (включая твердые капсулы, мягкие капсулы, кишечнорастворимые капсулы), гранулы, порошки, пеллеты, капельные пилюли, суппозитории, пленки, пластыри, газовые (порошковые) спреи, спреи и т.п.; полутвердые лекарственные формы могут представлять собой мази, гель, пасту и т.п.
Соединения по настоящему изобретению могут быть сформулированы в виде общих препаратов, а также препаратов с замедленным высвобождением, препаратов с контролируемым высвобождением, препаратов направленного действия и различных систем доставки в виде микрочастиц.
Для образования таблеток соединения по настоящему изобретению можно широко использовать различные эксципиенты, известные в данной области, включая разбавители, связующие вещества, смачивающие агенты, дезинтегрирующие агенты, лубриканты и глиданты. Разбавителем может быть крахмал, декстрин, сахароза, глюкоза, лактоза, маннитол, сорбитол, ксилитол, микрокристаллическая целлюлоза, сульфат кальция, гидрофосфат кальция, карбонат кальция и тому подобное; смачивающим агентом может быть вода, этанол или изопропанол и тому подобное; связующим может быть крахмальный сироп, декстрин, сироп, мед, раствор глюкозы, микрокристаллическая целлюлоза, слизь акации, желатин, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, акриловая смола, карбомер, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и тому подобное; дезинтегрирующими агентами могут быть сухой крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза натрия, натрий карбоксиметилкрахмал, гидрокарбонат натрия и лимонная кислота, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, додецилсульфонат натрия и тому подобное; лубрикант и глидант могут представлять собой тальк, кремнезем, стеарат, винную кислоту, жидкий парафин, полиэтиленгликоль и тому подобное.
Таблетки также могут быть кроме того сформулированы в таблетки, покрытые оболочкой, такие как таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, или двухслойные таблетки и многослойные таблетки.
Для получения дозированной лекарственной формы в виде капсулы, соединение активного ингредиента по настоящему изобретению может быть смешано с разбавителем, глидантом, и смесь может быть непосредственно помещена в твердую капсулу или мягкую капсулу. Активный ингредиент может быть также получен в виде гранулы или пеллеты с разбавителем, связующим, разрыхлителем и затем помещен в твердую или мягкую капсулу. Различные разбавители, связующие, смачивающие агенты, дезинтегрирующие агенты и глиданты для получения таблеток соединения по изобретению также могут быть использованы для получения капсул соединения по изобретению.
Для получения соединения по настоящему изобретению в виде инъекции в качестве растворителя могут быть использованы вода, этанол, изопропанол, пропиленгликоль или их смесь. Кроме того, может быть добавлено соответствующее количество солюбилизирующего агента, сорастворителя, агента, регулирующего рН, и агента для регулирования осмотического давления, которые обычно используются в данной области техники. Солюбилизирующим агентом или сорастворителем могут быть полоксамер, лецитин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и тому подобное; агент, регулирующий рН, может представлять собой фосфат, ацетат, хлористоводородную кислоту, гидроксид натрия и тому подобное; агентом, регулирующим осмотическое давление, может быть хлорид натрия, маннит, глюкоза, фосфат, ацетат и тому подобное. Для получения лиофилизированного порошка для инъекций также могут быть добавлены маннитол, глюкоза и так далее в качестве проппанта.
Кроме того, красители, консерванты, отдушки, вкусовые агенты или другие добавки также могут быть добавлены к фармацевтическим препаратам по мере необходимости.
Соединение или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить любым известным способом введения с целью введения и усиления терапевтического эффекта.
Дозировка соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению может вводиться в широких пределах в зависимости от характера и тяжести заболевания, которое следует предотвратить или лечить, индивидуального состояния пациента или животного, способа введения и лекарственной формы и тому подобное. В общем, подходящая суточная доза соединения по изобретению будет составлять от 0,001 до 150 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела. Указанные дозы могут вводиться в однократных единицах дозирования или в разделенных единицах дозирования в зависимости от клинического опыта врача и режима дозировки, включая использование других терапевтических средств.
Соединения или композиции по изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с другими терапевтическими или симптоматическими средствами. Когда соединение по настоящему изобретению взаимодействует с другими терапевтическими средствами, его дозировка должна быть скорректирована в соответствии с фактической ситуацией.
Четвертый аспект настоящего изобретения предусматривает производное бензилфенилового эфира, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, которые используют для получения лекарственного средства, полезного для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с сигнальным путем PD-1/PD-L1.
Заболевание, связанное с сигнальным путем PD-1/PD-L1, выбрано из рака, инфекционных заболеваний и аутоиммунных заболеваний. Рак выбран из рака кожи, рака легких, опухоли мочеполовой системы, гематологической опухоли, рака молочной железы, глиомы, опухоли пищеварительной системы, опухоли репродуктивной системы, лимфомы, опухоли нервной системы, опухоли головного мозга, рака головы и шеи. Инфекционное заболевание выбрано из бактериальной инфекции и вирусной инфекции. Аутоиммунное заболевание выбрано из органоспецифического аутоиммунного заболевания, системного аутоиммунного заболевания, где органоспецифическое аутоиммунное заболевание включает хронический лимфоцитарный тиреоидит, гипертиреоз, инсулинозависимый сахарный диабет, миастению гравис, язвенный колит, злокачественную анемию с хроническим атрофическим гастритом, легочный геморрагический синдром с нефритом, первичный билиарный цирроз, множественный рассеянный склероз и острый идиопатический полиневрит. И системные аутоиммунные заболевания включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку, системный васкулит, склеродермию, пемфигус, дерматомиозит, смешанное заболевание соединительной ткани, аутоиммунную гемолитическую анемию.
ПОЛЕЗНЫЕ ТЕХНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ:
Соединения по настоящему изобретению обладают высокой ингибирующей активностью в отношении взаимодействия PD-1/PD-L1, намного выше, чем соединения, о которых сообщалось ранее. Они обладают сильной способностью связывать белок PD-L1, даже сильнее, чем антитела PD-L1, о которых сообщалось ранее. Эти соединения также обладают способностью облегчать ингибирование IFN-γ PD-L1. Фармакодинамические исследования in vivo показывают, что соединения могут значительно ингибировать рост подкожных опухолей как по объему опухоли, так и по массе. Количество лимфоцитов в крови и селезенке мышей может быть увеличено, очевидно.
ПРИМЕРЫ
Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами; однако изобретение не ограничивается иллюстративными примерами, приведенными ниже в настоящем описании.
Измерительный прибор: Ядерную магнитно-резонансную спектроскопию проводили с помощью аппарата ядерного магнитного резонанса Vaariaan Mercury 300. Масс-спектрометрию проводили с использованием масс-спектрометра ZAD-2F и масс-спектрометра VG300.
Пример 1: N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Figure 00000017
(1) 2-бром-3-метил-1,1'-бифенил:
В 50 мл сосуд добавляли 2-бром-3-иодотолуол (350 мг) и диоксан/воду при перемешивании. Раствор барботировали аргоном в течение 10 мин для удаления растворенного кислорода. Затем последовательно добавляли фенилбороновую кислоту (172,65 мг), карбонат цезия (961,2 мг) и трифенилфосфин палладий (40,91 мг). Смесь перемешивали в течение 12 ч при 80-100°C под защитой аргона. Реакцию остановливали. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали с помощью кизельгура. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и три раза экстрагировали водой и этилацетатом в три раза. Органическую фазу объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир) с получением бесцветного масла (221 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6), δ 7,49-7,29 (м, 7H, Ar-H), 7,14 (д, 1H, Ar-H), 2,42 (с, 3H, Ar-CH3).
(2) 2-бром-3-(бромметил)-1,1'-бифенил:
Брали 2-бром-3-метил-1,1'-бифенил (234 мг) в качестве исходного вещества и растворяли в 20 мл CCl4 в 100 мл сосуде. К этому раствору добавляли NBS (178 мг) при перемешивании. И смесь нагревали до 80°C и кипятили с обратным холодильником. Затем добавляли бензоил пероксид (4 мг), и через 2 ч, снова добавляли бензоил пероксид (4 мг), и смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Реакцию остановливали. После охлаждения до комнатной температуры, смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла (192 мг), которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
(3) 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-гидроксибензальдегид:
Брали 2, 4-дигидроксибензальдегид (73,94 мг) и растворяли в 6 мл безводного ацетонитрила в 50 мл сосуде, и затем добавляли гидрокарбонат натрия (98,88 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин, 2-бром-3-(бромметил)-1,1'-бифенил (192 мг, растворенный в 8 мл DMF) медленно добавляли к реакционной смеси через воронку постоянного перепада давления, и нагревали до кипения с обратным холодильником, пока реакция не будет завершена. После охлаждения до комнатной температуры, смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением белого твердого вещества (152 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,99 (с, 1H, -OH), 10,03 (с, 1H, -CHO), 7,64 (д, 1H, Ar-H), 7,57 (д, 1H, Ar-H), 7,45 (м, 4H, Ar-H), 7,37 (д, 3H, Ar-H), 6,67 (д, 1H, Ar-H), 6,59 (с, 1H, Ar-H), 5,25 (с, 2H, -CH2-).
(4) 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид:
4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-гидроксибензальдегид (100 мг) растворяли в 6 мл DMF в 50 мл сосуде, и затем добавляли карбонат цезия (127,53 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин, раствор 3-цианобензил бромида (76,65 мг) в DMF (4 мл) добавляли по каплям. После перемешивания смеси при 80°C в течение 2 ч, реакцию остановливали. После охлаждения до комнатной температуры, смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением белого твердого вещества (70 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,26 (с, 1H, -CHO), 8,00 (с, 1H, Ar-H), 7,83 (дд, 2H, Ar-H), 7,72 (д, 1H, Ar-H), 7,61 (т, 2H, Ar-H), 7,55-7,23 (м, 7H, Ar-H), 6,95 (с, 1H, Ar-H), 6,81 (д, 1H, Ar-H), 5,35 (с, 2H, -CH2-), 5,30 (с, 2H, -CH2-).
(5) N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин:
4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид (50,8 мг) растворяли в 5 мл DMF, и затем добавляли 2-ацетамидоэтиламин (31,25 мг) и ледяную уксусную кислоту (36,75 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин, добавляли цианоборгидрид натрия (19,23 мг) и смесь перемешивали при 25°C в течение 14 ч. Реакцию остановливали. Смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением белого твердого вещества (35 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,01 (с, 1H, -CONH-), 7,96 (с, 1H, Ar-H), 7,82 (дд, 2H, Ar-H), 7,59 (дд, 2H, Ar-H), 7,43 (дд, 4H, Ar-H), 7,35 (т, 4H, Ar-H), 6,81 (с, 1H, Ar-H), 6,68 (д, 1H, Ar-H), 5,23 (с, 2H, -CH2-), 5,18 (с, 2H, -CH2-), 3,96 (с, 2H, -CH2-), 3,28-3,21 (м, 2H, -CH2-), 2,80 (т, 2H, -CH2-), 1,89 (с, 1H, -NH-), 1,78 (с, 3H, -CH3). MS (FAB): 585 (M+1).
Пример 2: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)серин
Figure 00000018
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что L-серин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,00 (с, 1H, Ar-H), 7,89 (д, 1H, Ar-H), 7,79 (д, 1H, Ar-H), 7,58 (дд, 2H, Ar-H), 7,53-7,29 (м, 8H, Ar-H), 6,81 (с, 1H, Ar-H), 6,67 (д, 1H, Ar-H), 5,23 (с, 2H, -CH2-), 5,18 (с, 2H, -CH2-), 4,14-3,97 (м, 2H, -CH2-), 3,74 (дд, 1H, -CH2-), 3,62 (дд, 1H, -CH2-), 3,17 (т, 1H, -CH-). MS (FAB): 588 (M+1). [α]D 20=-16 (C=0,18, CH2Cl2).
Пример 3: N-Этил-N-гидроксилэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Figure 00000019
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 2-(этиламино)этанол использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 9,33 (с, 1H, -OH), 8,01 (с, 1H, -ArH), 7,84 (дд, 2H, -ArH), 7,61 (дд, 2H, -ArH), 7,55-7,28 (м, 8H, -ArH), 6,88 (с, 1H, -ArH), 6,74 (д, 1H, -ArH), 5,24 (с, 2H, -CH2- ), 5,21 (с, 2H, -CH2- ), 4,25 (с, 2H, -CH2-), 3,69 (с, 2H, -CH2-), 3,06 (с, 4H, -CH2-), 1,18 (м, 3H, -CH3). MS (FAB): 572 (M+1).
Пример 4: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)пролин
Figure 00000020
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что пролин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,00 (с, 1H, -ArH), 7,89 (д, 1H, -ArH), 7,80 (д, 1H, -ArH), 7,60 (дд, 2H, -ArH), 7,40 (м, 8H, -ArH), 6,82 (с, 1H, -ArH), 6,68 (д, 1H, -ArH), 5,31-5,22 (м, 2H, -CH2-), 5,19 (с, 2H, -CH2-), 4,19-4,01 (м, 2H, -CH2-), 3,53 (м, 1H, -CH-), 3,23 (м, 1H, -CH2-), 2,83 (м, 1H, -CH2-), 2,09 (т, 1H, -CH2-), 1,95 (т, 1H, -CH2-), 1,83 (с, 1H, -CH2-), 1,66 (м, -CH2-). MS (FAB): 598 (M+1).
Пример 5: N-гидроксилэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Figure 00000021
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 2-аминоэтанол использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,91 (с, 1H, -OH), 7,99 (с, 1H, -ArH), 7,84 (дд, 2H, -ArH), 7,60 (дд, 2H, -ArH), 7,54-7,28 (м, 8H, -ArH), 6,84 (д, 1H, -ArH), 6,71 (дд, 1H, -ArH), 5,24 (с, 2H, -CH2-), 5,20 (с, 2H, -CH2-), 4,09 (с, 2H, -CH2-), 3,65 (д, 2H, -CH2-), 2,91 (т, 2H, -CH2-). MS (FAB): 544 (M+1).
Пример 6: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)аланин
Figure 00000022
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что аланин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 7,99 (с, 1H, -ArH), 7,84 (дд, 2H, -ArH), 7,59 (дд, 2H, -ArH), 7,40 (dq, 8H, -ArH), 6,90-6,56 (м, 2H, -ArH), 5,22 (с, 2H, -CH2-), 5,18 (с, 2H, -CH2-), 3,99 (д, 2H, -CH2-), 1,86 (с, 1H, -CH-), 1,26 (с, 3H, -CH3). MS (FAB): 572(M+1).
Пример 7: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)метионин
Figure 00000023
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что метионин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 7,99 (с, 1H, -ArH), 7,88 (д, 1H, -ArH), 7,80 (д, 1H, -ArH), 7,60 (дд, 2H, -ArH), 7,47 (д, 3H, -ArH), 7,43 (д, 1H, -ArH), 7,36 (м, 4H, -ArH), 6,80 (с, 1H, -ArH), 6,67 (д, 1H, -ArH), 5,23 (с, 2H, -CH2-), 5,19 (с, 2H, -CH2-), 3,90 (q, 2H, -CH2-), 3,21 (д, 1H, -CH-), 2,56 (д, 1H, -CH2-), 2,03 (с, 1H, -CH2-), 1,98 (с, 3H, -CH3), 1,94-1,87 (м, 1H, -CH2-), 1,87-1,80 (м, 1H, -CH2-). MS (FAB): 632(M+1).
Пример 8: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)треонин
Figure 00000024
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что треонин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением белого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,01 (с, 1H, -ArH), 7,90-7,86 (т, 1H, -ArH), 7,84-7,81 (т, 1H, -ArH), 7,75-7,73(д, 1H, -ArH), 7,63-7,58 (м, 2H, -ArH), 7,50-7,46(м, 3H, -ArH), 7,43-7,42 (д, 1H, -ArH), 7,39-7,35 (м, 3H, -ArH), 5,36-5,32 (д, 2H, -CH2-), 5,24-5,23 (м, 2H, -CH2-), 3,98-3,96 (м, 1H, -CH-), 3,88-3,86 (м, 1H, -CH-), 1,13 (д, 3H, -CH3). MS (FAB): 602(M+1).
Пример 9: N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Figure 00000025
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что тетрагидро-2H-пиран-4-амин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,12 (д, 1H, -ArH), 7,95 (м, 3H, -ArH), 7,73 (м, 2H, -ArH), 7,65-7,41 (м, 7H, -ArH), 6,96 (д, 1H, -ArH), 6,83 (д, 1H, -ArH), 5,33 (с, 4H, -CH2-), 4,13 (д, 2H, -CH2-), 3,94 (д, 2H, -CH2-), 3,37 (д, 2H, -CH2-), 3,23 (с, 1H, -CH-), 2,02 (д, 2H, -CH2-), 1,61 (д, 2H, -CH2-). MS (FAB): 584(M+1).
Пример 10: N-[4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил]морфолин гидрохлорид
Figure 00000026
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что морфолин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,20 (с, 1H, H-Cl), 8,03 (д, 1H, -ArH), 7,94-7,86 (м, 1H, -ArH), 7,81 (т, 2H, -ArH), 7,61 (м, 3H, -ArH), 7,54-7,44 (м, 2H, -ArH), 7,42 (д, 1H, -ArH), 7,38 (д, 2H, -ArH), 7,23 (с, 1H, -ArH), 6,89 (д, 1H, -ArH), 6,75 (т, 1H, -ArH), 5,27 (д, 2H, -CH2-), 5,23(д, 2H, -CH2-), 4,25 (т, 2H, -CH2-), 3,58 (т, 2H, -CH2-), 3,04 (с, 2H, -CH2-), 2,98-2,82 (м, 2H, -CH2-), 2,59 (м, 2H, -CH2-). MS (FAB): 606(M+1).
Пример 11: N-гидроксилэтил-4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Figure 00000027
(1) 2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)толуол:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 2-(3,4-диметоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан использовали вместо фенилбороновой кислоты, [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) использовали вместо трифенилфосфин палладия, карбонат калия использовали вместо карбоната цезия с получением 2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)толуола. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,22 (д, 2H, -ArH), 7,15 (кв, 1H, -ArH), 6,93 (с, 3H, -ArH), 3,91 (д, 6H, -OCH3), 2,49 (с, 3H, -CH3).
(2) 4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-гидроксибензальдегид:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)толуол использовали вместо 2-бром-3-метил-1,1'-бифенила для осуществления бромирования; и бромид, без дальнейшей очистки, подвергали взаимодействию непосредственно с 2, 4-дигидроксибензальдегидом с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,99 (с, 1H, -OH), 10,03 (с, 1H, -CHO), 7,64 (д, 1H, -ArH), 7,53 (д, 1H, -ArH), 7,46 (т, 1H, -ArH), 7,37 (д, 1H, -ArH), 7,02 (д, 1H, -ArH), 6,94 (с, 1H, -ArH), 6,92-6,85 (м, 1H, -ArH), 6,67 (д, 1H, -ArH), 6,59 (с, 1H, -ArH), 5,24 (с, 2H, -CH2-), 3,77 (с, 6H, -OCH3).
(3) 4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-гидроксибензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-гидроксибензальдегида с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,28 (с, 1H, -CHO), 8,02 (с, 1H, -ArH), 7,87 (д, 1H, -ArH), 7,83 (д, 1H, -ArH), 7,74 (д, 1H, -ArH), 7,64 (т, 1H, -ArH), 7,58 (д, 1H, -ArH), 7,48 (т, 1H, -ArH), 7,40 (д, 1H, -ArH), 7,04 (д, 1H, -ArH), 6,96 (с, 2H, -ArH), 6,91 (д, 1H, -ArH), 6,82 (д, 1H, -ArH), 5,37 (с, 2H, -CH2-), 5,32 (с, 2H, -CH2-), 3,81 (с, 3H, -OCH3), 3,78 (с, 3H, -OCH3).
(4) N-гидроксилэтил-4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегида, 2-аминоэтанол использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением белого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,52 (с, 1H, -OH), 7,98 (с, 1H, -ArH), 7,83 (дд, 2H, -ArH), 7,61 (т, 1H, -ArH), 7,54 (д, 1H, -ArH), 7,45 (м, 1H, -ArH), 7,37 (дд, 2H, -ArH), 7,02 (д, 1H, -ArH), 6,93 (д, 1H, -ArH), 6,91-6,81 (м, 2H, -ArH), 6,72 (дд, 1H, -ArH), 5,24 (с, 2H, -CH2-), 5,20 (с, 2H, -CH2-), 4,10 (с, 2H, -CH2-), 3,79 (с, 3H, -OCH3), 3,76 (с, 3H, -OCH3), 3,63 (кв, 2H, -CH2-), 2,92 (т, 2H, -CH2-). MS (FAB): 604(M+1).
Пример 12: Метил N-(4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)серинат
Figure 00000028
Процедура была такой же, как в примере 11, за исключением того, что метил серинат использовали вместо 2-аминоэтанола, с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 7,93 (с, 1H, -ArH), 7,79 (с, 2H, -ArH), 7,60 (т, 1H, -ArH), 7,53 (д, 1H, -ArH), 7,44 (т, 1H, -ArH), 7,34 (д, 1H, -ArH), 7,22 (д, 1H, -ArH), 7,02 (д, 1H, -ArH), 6,94 (с, 1H, -ArH), 6,89 (д, 1H, -ArH), 6,75 (с, 1H, -ArH), 6,61 (д, 1H, -ArH), 5,19 (с, 2H, -CH2-), 5,15 (с, 2H, -CH2-), 4,88 (с, 1H, -NH-), 3,79 (с, 3H, -OCH3), 3,76 (с, 3H, -OCH3), 3,65 (д, 1H, -CH2-), 3,57 (д, 2H, -CH2-), 3,55 (с, 3H, -OCH3),, 3,35 (м, 1H, -CH2-). MS (FAB): 662(M+1).
Пример 13: N-(4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)серин
Figure 00000029
Метил N-(4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)серинат (50 мг) растворяли в метаноле/H2O (10 мл/1 мл), и затем добавляли литий гидроксид моногидрат (90 мг). После нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакцию остановливали. И несколько капель уксусной кислоты добавляли к смеси на бане со льдом для регулирования рН до 5-6. Смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органическую фазу объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток промывали диэтиловым эфиром с получением не совсем белого твердого порошка (25 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,00 (с, 1H, -ArH), 7,90 (д, 1H, -ArH), 7,81 (д, 1H, -ArH), 7,61 (т, 1H, -ArH), 7,55 (д, 1H, -ArH), 7,45 (т, 1H, -ArH), 7,37 (д, 2H, -ArH), 7,04 (д, 1H, -ArH), 6,95 (с, 1H, -ArH), 6,90 (д, 1H, -ArH), 6,82 (с, 1H, -ArH), 6,74-6,61 (м, 1H, -ArH), 5,25 (с, 2H, -CH2-), 5,19 (с, 2H, -CH2-), 4,09 (с, 2H, -CH2-), 3,85 (с, 1H, -CH-), 3,81 (с, 3H, -OCH3), 3,73 (с, 3H, -OCH3), 3,72-3,62 (м, 1H, -CH2-), 3,38 (кв, 1H, -CH2-). MS (FAB): 648(M+1).
Пример 14: N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Figure 00000030
Процедура была такой же, как в примере 11, за исключением того, что 2-ацетамидоэтиламин использовали вместо 2-аминоэтанола с получением не совсем белого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,67 (с, 1H, -NH-), 8,11 (т, 1H, -NHCO-), 7,99 (с, 1H, -ArH), 7,83 (дд, 2H, -ArH), 7,61 (т, 1H, -ArH), 7,53 (д, 1H, -ArH), 7,44 (т, 1H, -ArH), 7,37 (дд, 2H, -ArH), 7,02 (д, 1H, -ArH), 6,93 (с, 1H, -ArH), 6,89 (д, 1H, -ArH), 6,84 (с, 1H, -ArH), 6,72 (д, 1H, -ArH), 5,25 (с, 2H, -CH2-), 5,19 (с, 2H, -CH2-), 4,10 (с, 2H, -CH2-), 3,79 (с, 3H, -OCH3), 3,76 (с, 3H, -OCH3), 3,30(м, 2H, -CH2-), 2,92 (т, 2H, -CH2-), 1,80 (с, 3H, -COCH3). MS (FAB): 645(M+1).
Пример 15: N-(4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)пролин
Figure 00000031
Процедура была такой же, как в примере 11, за исключением того, что пролин использовали вместо 2-аминоэтанола с получением не совсем белого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,02 (с, 1H, -ArH), 7,90 (д, 1H, -ArH), 7,82 (д, 1H, -ArH), 7,62 (т, 1H, -ArH), 7,56 (д, 1H, -ArH), 7,46 (т, 1H, -ArH), 7,37 (д, 2H, -ArH), 7,04 (д, 1H, -ArH), 6,96 (с, 1H, -ArH), 6,91 (д, 1H, -ArH), 6,83 (с, 1H, -ArH), 6,69 (д, 1H, -ArH), 5,27 (м, 2H, -CH2-), 5,19 (с, 2H, -CH2-), 4,20-4,02 (м, 2H, -CH2-), 3,81 (с, 3H, -OCH3), 3,78 (с, 3H, -OCH3), 3,55-3,49 (м, 1H, -CH-), 3,28-3,20(м, 1H, -CH2-), 2,85 (кв, 1H, -CH2-), 2,18-2,05 (м, 1H, -CH2-), 2,02-1,94 (м, 1H, -CH2-), 1,91-1,79 (м, 1H, -CH2-), 1,77 -1,61 (м, 1H, -CH2-). MS (FAB): 658(M+1).
Пример 16: N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Figure 00000032
(1) 2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан использовали вместо фенилбороновой кислоты, [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) использовали вместо трифенилфосфин палладия, карбонат калия использовали вместо карбоната цезия с получением 2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуола в виде бледно-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,21 (д, 2H, -ArH), 7,11 (м, 1H, -ArH), 6,90 (д, 2H, -ArH), 6,86 (д, 1H, -ArH), 4,30 (м, 4H, -OCH2CH2O-), 2,48 (с, 3H, -CH3).
(2) 4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-гидроксибензальдегид:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол использовали вместо 2-бром-3-метил-1,1'-бифенила для осуществления бромирования; бромид без дальнейшей очистки подвергали непосредственному взаимодействию с 2, 4-дигидроксибензальдегидом с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,91 (с, 1H, -OH), 9,95 (с, 1H, -CHO), 7,57 (д, 1H, -ArH), 7,45 (д, 1H, -ArH), 7,37 (т, 1H, -ArH), 7,25 (д, 1H, -ArH), 6,84 (д, 1H, -ArH), 6,78 (с, 1H, -ArH), 6,74 (д, 1H, -ArH), 6,59 (д, 1H, -ArH), 6,51 (с, 1H, -ArH), 5,16 (с, 2H, -CH2-), 4,20 (м, 4H, -OCH2CH2O-).
(3) 4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-гидроксибензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-гидроксибензальдегида с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,28 (с, 1H, -CHO), 8,01 (с, 1H, -ArH), 7,85 (дд, 2H, -ArH), 7,74 (д, 1H, -ArH), 7,63 (т, 1H, -ArH), 7,58 (д, 1H, -ArH), 7,46 (т, 1H, -ArH), 7,35 (д, 1H, -ArH), 6,94 (д, 2H, -ArH), 6,87 (с, 1H, -ArH), 6,82 (д, 2H, -ArH), 5,36 (с, 2H, -CH2-), 5,30 (с, 2H, -CH2-), 4,29 (м, 4H, -OCH2CH2O-).
(4) N-гидроксиэтил-4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегида с получением не совсем белого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,74 (с, 1H, -NH-), 8,14 (м, 1H, -CONH-), 8,00 (с, 1H, -ArH), 7,85 (дд, 2H, -ArH), 7,63 (т, 1H, -ArH), 7,54 (д, 1H, -ArH), 7,50-7,37 (м, 2H, -ArH), 7,33 (д, 1H, -ArH), 6,94 (д, 1H, -ArH), 6,86 (с, 2H, -ArH), 6,82 (д, 1H, -ArH), 6,74 (д, 1H, -ArH), 5,27 (с, 2H, -CH2-), 5,20 (с, 2H, -CH2-), 4,29 (м, 4H, -OCH2CH2O-), 4,13 (с, 2H, -CH2-), 3,34-3,39 (м, 2H, -CH2-), 2,96 (м, 2H, -CH2-), 1,82 (с, 3H, -COCH3). MS (FAB): 643(M+1).
Пример 17: N-(4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)аланин
Figure 00000033
Процедура была такой же, как в примере 11, за исключением того, что аланин использовали вместо 2-аминоэтанола, с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 7,99 (с, 1H, -ArH), 7,89 (дд, 1H, -ArH), 7,80 (д, 1H, -ArH), 7,60 (т, 1H, -ArH), 7,53 (д, 1H, -ArH), 7,44 (т, 1H, -ArH), 7,35 (д, 2H, -ArH), 7,02 (д, 1H, -ArH), 6,94 (с, 1H, -ArH), 6,89 (д, 1H, -ArH), 6,81 (д, 1H, -ArH), 6,67 (д, 1H, -ArH), 5,23 (с, 2H, -CH2-), 5,17 (с, 2H, -CH2-), 3,94 (с, 1H, -CH2-), 3,84 (с, 1H, -CH2-), 3,79 (с, 3H, -OCH3), 3,76 (с, 3H, -OCH3), 3,35-3,38 (м, 1H, -CH-), 1,22 (с, 3H, -CH3). MS (FAB): 632(M+1).
Пример 18: N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)серин
Figure 00000034
Процедура была такой же, как в примере 16, за исключением того, что серин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина, с получением не совсем белого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,01 (с, 1H, -ArH), 7,90 (д, 1H, -ArH), 7,82 (д, 1H, -ArH), 7,61 (т, 1H, -ArH), 7,54 (д, 1H, -ArH), 7,44 (т, 1H, -ArH), 7,33 (т, 2H, -ArH), 6,93 (д, 1H, -ArH), 6,86 (с, 1H, -ArH), 6,82 (с, 2H, -ArH), 6,68 (д, 1H, -ArH), 5,24 (с, 2H, -CH2-), 5,18 (с, 2H, -CH2-), 4,29 (с, 4H, -OCH2CH2O-), 4,04 (с, 2H, -NCH2-), 3,73 (с, 1H, -NH-), 3,70-3,58 (м, 1H, -NCH-), 3,17 (с, 2H, -CH2-). MS (FAB): 646(M+1).
Пример 19: N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)треонин
Figure 00000035
Процедура была такой же, как в примере 16, за исключением того, что треонин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 7,96 (с, 1H, -ArH), 7,91-7,77 (м, 2H, -ArH), 7,62 (т, 1H, -ArH), 7,54 (д, 1H, -ArH), 7,44 (т, 1H, -ArH), 7,32 (д, 1H, -ArH), 7,24 (с, 1H, -ArH), 6,93 (д, 1H, -ArH), 6,82 (м, 3H, -ArH), 6,64 (д, 1H, -ArH), 5,22 (с, 2H, -CH2-), 5,16 (с, 2H, -CH2-), 4,29 (с, 4H, -OCH2CH2O-), 3,82 (с, 2H, -CH2-), 3,35-3,38 (м, 1H, -CH-), 1,87 (с, 3H, -CH3). MS (FAB): 660(M+1).
Пример 20: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)серин
Figure 00000036
(1) 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 2, 4-дигидрокси-5-хлор-бензальдегид использовали вместо 2, 4-дигидроксибензальдегида с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 11,18 (с, 1H, -OH), 10,09 (с, 1H, -CHO), 7,74 (с, 1H, -ArH), 7,66 (д, 1H, -ArH), 7,57 (т, 1H, -ArH), 7,51 (м, 2H, -ArH), 7,46 (д, 1H, -ArH), 7,42 (д, 3H, -ArH), 6,85 (с, 1H, -ArH), 5,37 (с, 2H, -CH2-).
(2) 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-гидроксибензальдегида с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 10,27 (с, 1H, -CHO), 8,07 (с, 1H, -ArH), 7,91 (д, 1H, -ArH), 7,87 (д, 1H, -ArH), 7,77 (с, 1H, -ArH), 7,73-7,64 (м, 2H, -ArH), 7,56 (м, 1H, -ArH), 7,51 (м, 2H, -ArH), 7,46 (д, 1H, -ArH), 7,43 (м, 3H, -ArH), 7,25 (с, 1H, -ArH), 5,48 (с, 2H, -CH2-), 5,46 (с, 2H, -CH2-).
(3) N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)серин:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегида, серин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 8,02 (с, 1H, -ArH), 7,92 (д, 1H, -ArH), 7,84 (д, 1H, -ArH), 7,65 (м, 2H, -ArH), 7,55 (д, 2H, -ArH), 7,52-7,47 (м, 2H, -ArH), 7,46 (д, 1H, -ArH), 7,41 (м, 3H, -ArH), 7,07 (с, 1H, -ArH), 5,33 (с, 2H, -CH2-), 5,31 (с, 2H, -CH2-), 4,03 (с, 2H, -CH2-), 3,83-3,63 (м, 2H, -CH2-), 3,38-3,43 (м, 1H,, -CH-). MS (FAB): 622(M+1).
Пример 21: N-гидроксилэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Figure 00000037
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегида, 2-аминоэтанол использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 8,00 (с, 1H, -ArH), 7,86 (д, 1H, -ArH), 7,82 (д, 1H, -ArH), 7,63 (кв, 2H, -ArH), 7,56 (с, 1H, -ArH), 7,54-7,49 (м, 1H, -ArH), 7,47 (д, 2H, -ArH), 7,43 (д, 1H, -ArH), 7,38 (д, 3H, -ArH), 7,07 (с, 1H, -ArH), 5,32 (с, 2H, -CH2-), 5,30 (с, 2H, -CH2-), 3,97 (с, 2H, -CH2-), 3,59 (т, 2H, -CH2-), 2,81 (т, 2H, -CH2-). MS (FAB): 679(M+1).
Пример 22: N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Figure 00000038
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегида с получением не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 8,00 (с, 1H, -ArH), 7,86 (дд, 2H, -ArH), 7,69-7,62 (м, 2H, -ArH), 7,53 (д, 2H, -ArH), 7,50 (д, 2H, -ArH), 7,46 (д, 1H, -ArH), 7,41 (т, 3H, -ArH), 7,07 (с, 1H, -ArH), 5,33 (с, 2H, -CH2-), 5,32 (с, 2H, -CH2-), 3,89 (с, 2H, -CH2-), 3,25 (м, 2H, -CH2-), 2,74 (т, 2H, -CH2-), 1,83 (с, 3H, -COCH3). MS (FAB): 620(M+1).
Пример 23: N-(2-метансульфониламиноэтил)-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин. гидрохлорид
Figure 00000039
N-(2-аминоэтил)метансульфонамид-F3CCOOH (76 мг) растворяли в 5 мл DMF, и добавляли триэтиламин (30 мг). После перемешивания в течение 20 мин, добавляли 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид (50 мг) и уксусную кислоту (54 мг). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли цианоборгидрид натрия (15,7 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию остановливали. Смесь экстрагировали водой и этилацетатом три раза. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением вязкого продукта. Добавляли 10 мл насыщенного раствора HCl метанола и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и промывали эфиром с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 9,06 (с, 2H, -NH-), 8,01 (с, 1H, -ArH), 7,89 (д, 1H, -ArH), 7,83 (д, 1H, -ArH), 7,68-7,57 (м, 2H, -ArH), 7,50 (д, 1H, -ArH), 7,48 (д, 2H, -ArH), 7,45 (с, 1H, -ArH), 7,42 (с, 1H, -ArH), 7,39 (м, 3H, -ArH), 6,86 (д, 1H, -ArH), 6,75 (д, 1H, -ArH), 5,28 (с, 2H, -CH2-), 5,22 (с, 2H, -CH2-), 4,14 (т, 2H, -CH2-), 3,30 (м, 2H, -CH2-), 3,02 (м, 2H, -CH2-), 2,94 (с, 3H, -CH3). MS (FAB): 658(M+1).
Пример 24: (S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)пипеколиновая кислота
Figure 00000040
Процедура была такой же, как в примере 16, за исключением того, что 2, 4-дигидрокси-5-хлор-бензальдегид использовали вместо 2, 4-дигидроксибензальдегида, и пипеколиновую кислоту использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением не совсем белого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 7,94 (с, 1H, ArH), 7,81 (м, 2H, ArH), 7,61 (т, J=8,0 Гц, 2H, ArH), 7,46 (м, 2H, ArH), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 1H, ArH), 7,01 (с, 1H, ArH), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH), 6,89- 6,79 (м, 2H, ArH), 5,28 (с, 2H, -CH2-), 5,25 (с, 2H, -CH2-), 4,29 (с, 4H, -CH2-), 3,70 (дд, J 1 =13,6 Гц, J 2 =52,4 Гц, 2H, -CH2-), 3,22-3,12 (м, 1H, -CH-), 2,91 (м, 1H, -CH2-), 2,31 (м, 1H, -CH2-), 1,76 (м, 2H, -CH2-), 1,49 (шир. с, 3H, -CH2-), 1,38 (шир.с, 1H, -CH2-). MS (FAB): 705(M+1).
Пример 25: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)аланин
Figure 00000041
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегида, и аланин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)аланина в виде белого твердого вещества. MS (FAB): 606(M).
Пример 26: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)треонин
Figure 00000042
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегида, и треонин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)треонина в виде белого твердого вещества. MS (FAB): 636(M).
Пример 27: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метансульфонилбензилокси)бензил)серин
Figure 00000043
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-гидроксибензальдегида, 3-метансульфонилбензил бромид использовали вместо 3-цианобензил бромида, и серин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метансульфонилбензилокси)бензил)серина в виде твердого порошка. MS (FAB): 675(M).
Пример 28: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метансульфонилбензилокси)бензил)пипеколиновая кислота
Figure 00000044
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-гидроксибензальдегида, 3-метансульфонилбензил бромид использовали вместо 3-цианобензил бромида, и пипеколиновую кислоту использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метансульфонилбензилокси)бензил)пипеколиновой кислоты в виде твердого порошка. MS (FAB): 699(M).
Фармакологические эксперименты
1. Оценка активности in vitro: набор для анализа связывания PD-1/PD-L1 Cisbio применяли для метода обнаружения уровня фермента in vitro.
Принципы и методы скрининга низкомолекулярных ингибиторов PD-1/PD-L1
1) Принцип: Белок PD-1 имеет HIS-метку, и PD-1-лиганд PD-L1 имеет hFc-метку. Eu меченое анти-hFc антитело и XL665 меченое анти-HIS антитело объединяли с вышеуказанными двумя мечеными белками, соответственно. После лазерного возбуждения энергия может переноситься от донора Eu к рецептору XL665, позволяя XL665 светиться. После добавления ингибиторов (соединений или антител) блокирование связывания PD-1 и PD-L1 делает более отдаленным расстояние между Eu и XL665, энергия не может быть передана, и XL665 не светится.
2) Экспериментальный метод: Конкретный метод можно отнести к набору PD-1/PD-L1 Cisbio (номер 64CUS000C-2). Реагенты следует вносить в следующем порядке. В 384-луночном белом планшете ELISA в каждую лунку добавляли 2 мкл разбавителя или целевого соединения, разбавленного разбавителем, и затем добавляли на лунку 4 мкл белка PD-1 и 4 мкл белка PD-L1, инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре; и 10 мкл смеси анти-Tag1-Eu3+ и анти-Tag2-XL665 добавляли на лунку и инкубировали в течение от 1 ч до 4 ч при комнатной температуре, а сигналы флуоресценции измеряли при 665 нм и 620 нм с помощью прибора Envison. Скорость HTRF=(665 нм/620 нм)*104. 8-10 концентраций определяли для каждого соединения и IC50 рассчитывали с помощью программного обеспечения Graphpad.
3) Результаты скрининга показаны в таблице 1.
Таблица 1. Оценка ингибирующей активности соединений примеров на молекулярном уровне на взаимодействие между PD-1 и PD-L1:
Пример IC50 (М) Пример IC50 (М)
1 4,39×10-7 15 ------
2 2,94×10-8 16 2,68×10-7
3 2,30×10-7 17 3,16×10-6
4 5,92×10-8 18 3,85×10-8
5 3,07×10-7 19 1,81×10-8
6 1,78×10-7 20 2,48×10-9
7 4,59×10-6 21 5,29×10-9
8 1,34×10-7 22 6,23×10-8
9 7,88×10-7 23 9,79×10-7
10 4,58×10-7 24 6,75×10-8
11 7,87×10-6 25 3,16×10-9
12 -------- 26 ≤10-8
13 5,35×10-6 27 ≤10-8
14 6,65×10-6 28 ≤10-8
Обнаружение HTRF Cisbio показало, что взаимодействие PD-1 и PD-L1 может быть значительно ингибировано соединениями примеров на молекулярном уровне, с IC50<10-13 моль/л.
2. Способность соединений примеров ослабить ингибирование IFNγ лигандом PD-L1:
Уровень экспрессии IFNγ может отражать пролиферативную активность Т-лимфоцитов. Используя экстрагированные человеческие РВМС (мононуклеарная клетка периферической крови), на основании того, что Т-лимфоцит можно активировать анти-CD3/анти-CD28-антителом, лиганд PD-L1 добавляли к ингибирующему Т-лимфоциту, исследовали способность соединений примеров ослабления ингибирования лигандом PD-L1.
Конкретная процедура заключается в следующем. Раствор для выделения человеческих лимфоцитов DAKEWE (DKW-KLSH-0100) использовали для экстракции РВМС из цельной крови человека, и РВМС инокулировали в 96-луночный планшет с 3×105 клетками на лунку. Добавляли человеческий белок PD-L1 (конечная концентрация 5 мкг/мл), анти-CD3/анти-CD28 антитело (конечная концентрация 1 мкл/мл) и пропорциональное разбавление соединений примеров, соответственно. Через 72 ч определяли уровень экспрессии IFNγ в супернатанте с помощью набор для тестирования IFNγ Cisbio. Результаты экспериментов показали, что ингибирование PD-L1 до уровня экспрессии IFNγ может быть частично ослаблено соединениями примеров при 10 нМ.
3. Эффективность соединений примеров in vivo
Способы фармакодинамики были следующими:
Способ с подкожной ксенотрансплантатной опухолью был следующим. Культивированные специфичные опухолевые клетки расщепляли и собирали центрифугированием, и дважды промывали стерильным физиологическим раствором и затем подсчитывали. Концентрацию клеток доводили до 5×106/мл физиологическим солевым раствором, и 0,2 мл суспензии клеток инокулировали в правую подмышечную ямку мышей C57BL/6 или Bablc. После инокуляции животных случайным образом разделяли на две группы на следующий день. В каждой группе было 6-7 мышей. После взвешивания животным вводили дозу один раз в день для контроля размера опухоли. После взвешивания животным вводили дозу один раз в день до контроля размера опухоли. Когда размер опухоли достиг определенного размера, мышей взвешивали и забирали кровь из глазницы мышей, и затем мышей убивали отрывом шеи. Опухолевую ткань, ткань тимуса и ткань селезенки собирали и взвешивали, соответственно. Наконец, рассчитывали скорость ингибирования роста опухоли, и скорость ингибирования роста опухоли использовали для оценки уровня противоопухолевого эффекта.
Способ с моделью метастазирующей в легкие B16F10 был следующим. Культивированные опухолевые клетки B16F10 расщепляли и собирали центрифугированием, и дважды промывали стерильным физиологическим раствором и затем подсчитывали. И концентрацию клеток доводили до 2,5×106/мл физиологическим солевым раствором. 0,2 мл клеток инъецировали мышам C57BL/6 через хвостовую вену, и опухолевые клетки будут собираться в легких мышей. После инокуляции животных случайным образом разделяли на две группы на следующий день. В каждой группе было 6-7 мышей. После взвешивания животным вводили дозу один раз в день. Через 3 недели мышей взвешивали и убивали, собирали и взвешивали легочную ткань и подсчитывали количество опухолей легких после фиксации с помощью жидкости Буэна. Наконец, рассчитывали скорость ингибирования роста опухоли, и скорость ингибирования роста опухоли использовали для оценки уровня противоопухолевого эффекта.
Способ с моделью гидроторакса рака легких Льюиса был следующим: Подкожную ксенотрансплантатную опухоль рака легких Льюиса гомогенизировали и дважды промывали стерильным физиологическим раствором, и концентрацию клеток доводили до 2,5×105/мл физиологическим солевым раствором. 0,2 мл клеток вводили в грудную полость мышей C57BL/6. После инокуляции животных случайным образом разделяли на две группы на следующий день. В каждой группе было 6-7 мышей. После взвешивания животным вводили дозу один раз в день. Животных умерщвляли, когда масса животных в контрольной группе внезапно падала. Жидкость в грудной полости извлекали с помощью шприца, и регистрировали объем жидкости.
При исследовании механизма вышеуказанных моделей был применен метод проточной цитометрии при измерении общей доли клеток Т-клеток различных типов. Конкретные стадии были следующие. Образцы были обработаны сначала. Для ткани крови брали орбитальную кровь. Лизат эритроцитов использовали для удаления эритроцитов, и затем для промывки использовали буфер PBS. После промывки клетки собирали. Для опухоли и селезенки ткани измельчали с помощью гомогенизатора, а затем разбавляли буфером PBS, затем фильтровали через сито 300 меш. После подсчета количества клеток для каждого образца в пробирку с EP добавляли 1×106 клеток и окрашивали относительно потока антител. После инкубации в течение 1 часа на льду, каждый образец промывали 2 раза буфером PBS. Популяцию клеток анализировали с помощью проточного измерительного прибора VERSE от BD Company. Общее количество клеток в ткани опухоли составляло 1×105, а общее количество клеток в тканях крови и селезенки составляло 1×104. Отношение Т-клеток к общему количеству клеток анализировали после проточной цитометрии.
(1) Подкожная ксенотрансплантатная модель метастатической меланомы B16F10 с высокой степенью
Для метастатической меланомы B16F10 с высокой степенью соединения примеров могут значительно ингибировать рост подкожной опухоли с учетом объема или массы опухоли.
Из анализа механизма, соединения примеров могут увеличить долю инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и долю лимфоцитов в селезенке.
(2) Модель метастазов в легком метастатической меланомы B16F10 с высокой степенью
Для моделей метастатического рака легкого с метастатической меланомой B16F10 с высокой степенью, соединения примеров могут значительно ингибировать количество метастазов в легких.
Исходя из анализа механизма, соединения примеров могут увеличивать процент лимфоцитов в крови мышей.
(3) Подкожная ксенотрансплантатная модель рака молочной железы мыши EMT6
Для подкожной ксенотрансплантатной модели рака молочной железы мыши EMT6 соединения примеров оказывают некоторое ингибирующее действие на рак молочной железы мыши EMT6, и комбинация соединений примеров и CTX может значительно увеличить скорость ингибирования роста опухоли CTX.
(4) Модель гидроторакса рака легких Льюиса у мыши
Соединения примеров оказывают значительное ингибирующее действие на модель гидроторакса рака легких Льюиса у мыши и могут снижать частоту возникновения гидроторакса.
(5) Подкожная ксенотрансплантатная модель рака толстой кишки мыши MC38
Для подкожной ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки мыши MC38 соединения примеров оказывают значительное ингибирующее действие на рак толстой кишки мыши MC38 и оказывают синергетическое противоопухолевое действие на этот рак в сочетании с CTX.
4. Взаимодействие соединения примера/PD-L1 антитела с белком PD-L1 определяли с помощью Biacore
(1) Принцип эксперимента
Поверхностный плазмон представляет собой разновидность электромагнитной волны на поверхности металла, возникающей при взаимодействии фотона и электрона при свободных колебаниях. Поверхностный плазмонный резонанс (SPR) представляет собой оптическое явление, возникающее на поверхности двух видов сред, которое может быть индуцировано фотоном или электроном. Явление полного отражения света из светло-плотной среды в светорассеивающую среду сформирует затухающую волну в светорассеивающей среде. Когда полная отраженная затухающая волна встречает плазменную волну на поверхности металла, может возникнуть резонанс, и энергия отраженного света уменьшается, и резонансный пик появляется в энергетическом спектре отраженного света. Этот резонанс называется поверхностным плазмонным резонансом. Угол падения поверхностного плазмонного резонанса называется углом SPR. Биосенсор SPR обеспечивает чувствительный в режиме реального времени без меток метод обнаружения для мониторинга взаимодействия молекул. Сенсор обнаруживает изменение угла SPR, и SPR также связан с показателем преломления поверхности металла. Когда аналит связывается на поверхности чипа, это приводит к изменению показателя преломления поверхности чипа, что приводит к изменению угла SPR. Это основной принцип обнаружения межмолекулярного взаимодействия в реальном времени с помощью биосенсора SPR. В анализе взаимодействия изменение угла SPR записывается на карту сенсора в режиме реального времени.
(2) Экспериментальные методы
Белок PD-L1 захватывали на Fc4 канале чипа NTA методом захвата, и буферная система представляла собой PBS-P+, pH 7,4, 0,01% DMSO. Серию концентраций соединений и PD-L1 антител получали и пропускали через поверхность чипа для определения взаимодействия.
(3) Результаты экспериментов
Предварительно было определено, что связывающим белком соединений примеров является PD-L1. Дальнейшие эксперименты Biacore подтвердили, что соединения примеров имели сильную способность связывания PD-L1.

Claims (44)

1. Производное бензилфенилового эфира, представленное формулой (IA-1), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер:
Figure 00000045
где:
R2 выбран из циано и метилсульфонила;
R3 выбран из
Figure 00000046
;
X выбран из водорода и хлора.
2. Производное бензилфенилового эфира по п. 1, представленное формулой (IA-1a), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер:
Figure 00000047
где:
R3 выбран из
Figure 00000046
;
X выбран из водорода и хлора.
3. Производное бензилфенилового эфира по п. 1, представленное формулой (IA-1b), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер:
Figure 00000048
где:
R3 выбран из
Figure 00000046
;
X выбран из водорода и хлора.
4. Производное бензилфенилового эфира, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где соединение выбрано из:
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)пролина
Figure 00000049
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)метионина
Figure 00000050
N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламина
Figure 00000051
N-[4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил]морфолин гидрохлорида
Figure 00000052
N-(2-метансульфониламиноэтил)-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин гидрохлорида
Figure 00000053
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метансульфонилбензилокси)бензил)пипеколиновой кислоты
Figure 00000054
.
5. Производное бензилфенилового эфира по п. 1, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль включает соль, образованную с неорганической кислотой, соль, образованную с органической кислотой, соль с ионом щелочного металла, соль с ионом щелочноземельного металла или соль, образованную с органическим основанием, которое обеспечивает физиологически приемлемый катион, и соль аммония.
6. Производное бензилфенилового эфира по п. 5, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где неорганическая кислота выбрана из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты или серной кислоты; органическая кислота выбрана из метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты или молочной кислоты; ион щелочного металла выбран из иона лития, иона натрия, иона калия; ион щелочноземельного металла выбран из иона кальция и иона магния; и органическое основание, которое обеспечивает физиологически приемлемый катион, выбрано из метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис(2-гидроксиэтил)амина.
7. Способ получения производного бензилфенилового эфира по любому из пп. 1-6, и его стереоизомера, и его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000055
для получения соединений формулы (I), в соответствии с его структурой, способ получения разделяют на две стадии:
(a) 2-гидрокси-4-(2-бром-3-R1 бензилокси)-X-замещенный бензальдегид 1 в качестве исходного вещества подвергают взаимодействию с бензилгалогенидом, который является R2-замещенным в положении 3, в основных условиях с получением альдегидсодержащего промежуточного соединения 2;
(b) альдегидсодержащее промежуточное соединение 2 в качестве исходного материала конденсируют с HR3, содержащей аминогруппу или иминогруппу, и полученный продукт восстанавливают с получением целевого соединения I;
где R1, R2, R3 и X, каждый, имеет значение, как определено в любом из пп. 1-6.
8. Фармацевтическая композиция для ингибирования взаимодействия PD-1/PD-L1, содержащая производное бензилфенилового эфира по любому из пп. 1-6, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
9. Применение производного бензилфенилового эфира по любому из пп. 1-6, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования взаимодействия PD-1/PD-L1.
10. Производное бензилфенилового эфира, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где соединение представляет собой (S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)пипеколиновую кислоту
Figure 00000056
.
RU2018145009A 2016-05-23 2017-05-23 Производное бензилфенилового эфира, способ его получения и его фармацевтическая композиция и применение RU2743165C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610343960.7 2016-05-23
CN201610343960 2016-05-23
PCT/CN2017/085417 WO2017202273A1 (zh) 2016-05-23 2017-05-23 苄苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018145009A3 RU2018145009A3 (ru) 2020-06-25
RU2018145009A RU2018145009A (ru) 2020-06-25
RU2743165C2 true RU2743165C2 (ru) 2021-02-15

Family

ID=60411053

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018145296A RU2735541C2 (ru) 2016-05-23 2017-05-23 Простое эфирное производное никотинилового спирта, получение и фармацевтическая композиция и применения
RU2018145009A RU2743165C2 (ru) 2016-05-23 2017-05-23 Производное бензилфенилового эфира, способ его получения и его фармацевтическая композиция и применение
RU2018145534A RU2744975C2 (ru) 2016-05-23 2017-05-23 Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018145296A RU2735541C2 (ru) 2016-05-23 2017-05-23 Простое эфирное производное никотинилового спирта, получение и фармацевтическая композиция и применения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018145534A RU2744975C2 (ru) 2016-05-23 2017-05-23 Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение

Country Status (7)

Country Link
US (4) US10975049B2 (ru)
EP (4) EP3466944B1 (ru)
JP (3) JP6980767B2 (ru)
KR (3) KR102456572B1 (ru)
CN (10) CN109311792B (ru)
RU (3) RU2735541C2 (ru)
WO (5) WO2017202277A1 (ru)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017202277A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 2-羟基-4-(2，3-双取代苄氧基)-5-取代苯甲醛衍生物的制备方法
AU2017289038B2 (en) 2016-06-27 2021-07-22 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
WO2018121560A1 (zh) * 2016-12-29 2018-07-05 深圳微芯生物科技有限责任公司 脲类化合物、其制备方法及其应用
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CN111225896B (zh) 2017-07-28 2024-03-26 凯莫森特里克斯股份有限公司 免疫调节剂化合物
WO2019032547A1 (en) 2017-08-08 2019-02-14 Chemocentryx, Inc. MACROCYCLIC IMMUNOMODULATORS
IL300572A (en) 2018-02-13 2023-04-01 Gilead Sciences Inc PD–1/PD–L1 inhibitors
JP7387616B2 (ja) 2018-02-22 2023-11-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１アンタゴニストとしてのインダン－アミン
WO2019191624A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
EP3781556A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
EP3810109B1 (en) 2018-05-31 2024-08-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compounds and compositions for inhibiting cd73
JP7388635B2 (ja) 2018-05-31 2023-11-29 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
CN109305934A (zh) * 2018-08-07 2019-02-05 成都海博锐药业有限公司 苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途
CN110872275A (zh) * 2018-08-31 2020-03-10 深圳微芯生物科技股份有限公司 作为免疫调节剂的联苯化合物及其用途
CA3115749A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sting agonistic compound
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN112876411A (zh) * 2019-02-21 2021-06-01 杭州阿诺生物医药科技有限公司 化合物及其在合成pdl1拮抗剂类药物分子中的应用
CN109761952A (zh) * 2019-02-25 2019-05-17 南方医科大学 一种含取代联苯的间苯二酚甲醚衍生物及其用途
CN111662270A (zh) * 2019-03-05 2020-09-15 中国医学科学院药物研究所 碘同位素标记苄苯醚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
US20220168268A1 (en) 2019-03-22 2022-06-02 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Small-molecule inhibitor of pd-1/pd-l1, pharmaceutical composition thereof with pd-l1 antibody, and application of same
KR20220009420A (ko) 2019-05-15 2022-01-24 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 트리아릴 화합물
CN111978287A (zh) * 2019-05-23 2020-11-24 中国科学院上海有机化学研究所 一类免疫检查点小分子抑制剂及其制备方法和用途
CN112028870B (zh) * 2019-06-04 2021-11-05 中国科学院上海药物研究所 一种具有苄氧基芳环结构的化合物，其制备方法和用途
US11485708B2 (en) 2019-06-20 2022-11-01 Chemocentryx, Inc. Compounds for treatment of PD-L1 diseases
KR20220034829A (ko) 2019-07-10 2022-03-18 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 억제제로서의 인단
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
AU2020327251A1 (en) 2019-08-05 2022-03-03 National Cancer Center Japan Biomarker for accessing efficacy of immune checkpoint inhibitor
CN110256290A (zh) * 2019-08-06 2019-09-20 宜春学院 一种4-氰基苄氧基-4′-氰基苯基醚的制备方法
JP2022547208A (ja) * 2019-09-09 2022-11-10 中国医学科学院薬物研究所 ニコチニルアルコールエーテル誘導体のマレイン酸塩、その結晶形、及びその使用
WO2021076691A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of pd-l1 diseases
CR20220216A (es) 2019-10-16 2023-01-09 Chemocentryx Inc Aminas de heteroaril-bifenilo para el tratamiento de enfermedades pd-l1
CN111187172B (zh) * 2020-01-20 2021-10-29 中国药科大学 硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
CN113444075B (zh) * 2020-03-27 2024-06-21 中国医学科学院药物研究所 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法
EP4134134A4 (en) 2020-04-10 2023-12-27 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. STING AGONIST COMPOUND
CN111333629B (zh) * 2020-04-10 2021-03-05 颜建发 苯基-1h-吡唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN113563260A (zh) * 2020-04-28 2021-10-29 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 苯甲酰胺类化合物、制备方法及用途
BR112022022335A2 (pt) 2020-05-05 2023-01-10 Teon Therapeutics Inc Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos
CN114075123B (zh) * 2020-08-11 2023-06-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 苄胺类衍生物及其制备方法与用途
CN111943876B (zh) * 2020-09-08 2022-04-19 江苏省原子医学研究所 一种n2s2类溴代苄醚衍生物、制备方法及应用
CN113135895A (zh) * 2021-04-30 2021-07-20 中国药科大学 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
WO2023050104A1 (zh) * 2021-09-28 2023-04-06 中国医学科学院药物研究所 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
WO2023104744A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf E.V. 3-((3-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethoxy)phenoxy)methyl)benzonitrile derivatives and the use thereof
CN114181144B (zh) * 2021-12-06 2023-04-04 浙江工业大学 一种氟代联苯甲基间苯二酚醚类衍生物、其制备方法和应用
CN114956977B (zh) * 2022-06-09 2024-03-26 朗捷睿(苏州)生物科技有限公司 一种联苯类化合物、药物组合物及其制备方法和应用
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
CN115417870B (zh) * 2022-09-20 2024-02-27 中国药科大学 Pd-l1＆nampt双靶点抑制剂和用途
WO2024183756A1 (zh) * 2023-03-07 2024-09-12 上海再极医药科技有限公司 一种含苯环类化合物及其制备方法和应用
CN116589395A (zh) * 2023-05-17 2023-08-15 浙江工业大学 咔唑甲基苯基醚类衍生物、其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2144526C1 (ru) * 1994-08-04 2000-01-20 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Дигалоидпропеновые соединения, инсектицидно-акарицидные средства, содержащие их, и промежуточные соединения для их получения
WO2015034820A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20150291549A1 (en) * 2014-04-14 2015-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds Useful as Immunomodulators

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329518A (en) 1979-09-18 1982-05-11 Fmc Corporation Insecticidal [1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl esters
ZA816442B (en) * 1980-10-02 1982-12-29 Fmc Corp Insecticidal(1,1'-biphenyl)-3-ylmethyl esters
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
JP4594611B2 (ja) * 2002-11-08 2010-12-08 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
CN1735408A (zh) 2002-11-08 2006-02-15 武田药品工业株式会社 受体机能调节剂
JP2007114968A (ja) * 2005-10-19 2007-05-10 Junji Mizuma バッテリの充電システムおよび充電方法
CA2646430A1 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
KR101589332B1 (ko) * 2008-12-05 2016-01-27 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 ２ｈ-크로멘 화합물 및 그의 유도체
CN101735408B (zh) * 2010-01-18 2011-12-21 中国海洋石油总公司 一种高装饰性醇酸-有机硅丙烯酸复合水性树脂
CA2865247A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Allergan, Inc. Phenoxy derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
MX2016000675A (es) * 2013-07-18 2016-05-10 Novartis Ag Derivados de amino-metil-biarilo como inhibidores del factor de complemento d y usos de los mismos.
CN103787902B (zh) * 2014-02-17 2016-08-17 华东理工大学 苄基取代的苯胺类化合物及其应用
WO2017202277A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 2-羟基-4-(2，3-双取代苄氧基)-5-取代苯甲醛衍生物的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2144526C1 (ru) * 1994-08-04 2000-01-20 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Дигалоидпропеновые соединения, инсектицидно-акарицидные средства, содержащие их, и промежуточные соединения для их получения
WO2015034820A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20150291549A1 (en) * 2014-04-14 2015-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds Useful as Immunomodulators

Also Published As

Publication number Publication date
CN109195960A (zh) 2019-01-11
RU2018145296A3 (ru) 2020-06-25
CN107417572A (zh) 2017-12-01
CN109153670B (zh) 2022-03-15
EP3466944A4 (en) 2020-03-11
WO2017202276A1 (zh) 2017-11-30
US10882833B2 (en) 2021-01-05
JP2019522043A (ja) 2019-08-08
KR102364344B1 (ko) 2022-02-18
RU2744975C2 (ru) 2021-03-17
WO2017202275A1 (zh) 2017-11-30
CN107417506A (zh) 2017-12-01
EP3459925A1 (en) 2019-03-27
CN109153670A (zh) 2019-01-04
RU2018145009A3 (ru) 2020-06-25
EP3466944A1 (en) 2019-04-10
CN109153626B (zh) 2022-06-03
JP2019518076A (ja) 2019-06-27
JP2019522679A (ja) 2019-08-15
RU2018145296A (ru) 2020-06-25
EP3450423B1 (en) 2022-06-15
RU2018145534A3 (ru) 2020-06-25
US10815208B2 (en) 2020-10-27
CN114853634A (zh) 2022-08-05
RU2018145009A (ru) 2020-06-25
EP3466944B1 (en) 2022-06-15
US20190233405A1 (en) 2019-08-01
US20200055819A1 (en) 2020-02-20
EP3450423A1 (en) 2019-03-06
US10941129B2 (en) 2021-03-09
CN109219592B (zh) 2021-09-10
WO2017202274A1 (zh) 2017-11-30
CN109311792A (zh) 2019-02-05
CN107417564A (zh) 2017-12-01
KR102400592B1 (ko) 2022-05-20
EP3450423A4 (en) 2019-12-18
WO2017202277A1 (zh) 2017-11-30
CN109153626A (zh) 2019-01-04
JP6905053B2 (ja) 2021-07-21
KR20190018442A (ko) 2019-02-22
RU2735541C2 (ru) 2020-11-03
US20200181115A1 (en) 2020-06-11
CN107417666A (zh) 2017-12-01
US10975049B2 (en) 2021-04-13
WO2017202273A1 (zh) 2017-11-30
US20190241531A1 (en) 2019-08-08
CN109311792B (zh) 2022-10-21
CN109195960B (zh) 2021-05-04
EP3459925A4 (en) 2020-03-11
JP6980767B2 (ja) 2021-12-15
KR20190015347A (ko) 2019-02-13
EP3459926A1 (en) 2019-03-27
KR20190015337A (ko) 2019-02-13
KR102456572B1 (ko) 2022-10-19
EP3459925B1 (en) 2021-08-11
EP3459926A4 (en) 2020-03-11
EP3459926B1 (en) 2021-11-24
CN109219592A (zh) 2019-01-15
JP7075928B2 (ja) 2022-05-26
RU2018145534A (ru) 2020-06-25
US20210040037A9 (en) 2021-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2743165C2 (ru) Производное бензилфенилового эфира, способ его получения и его фармацевтическая композиция и применение
CN117561246A (zh) 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途
CN113444075B (zh) 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2023050104A1 (zh) 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
CN114507227B (zh) 苯并异噻唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途
CN115504973B (zh) 苯并异噁唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途