RU2743165C2 - Производное бензилфенилового эфира, способ его получения и его фармацевтическая композиция и применение - Google Patents
Производное бензилфенилового эфира, способ его получения и его фармацевтическая композиция и применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2743165C2 RU2743165C2 RU2018145009A RU2018145009A RU2743165C2 RU 2743165 C2 RU2743165 C2 RU 2743165C2 RU 2018145009 A RU2018145009 A RU 2018145009A RU 2018145009 A RU2018145009 A RU 2018145009A RU 2743165 C2 RU2743165 C2 RU 2743165C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- arh
- acid
- bromo
- pharmaceutically acceptable
- cyanobenzyloxy
- Prior art date
Links
- BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N phenoxymethylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1COC1=CC=CC=C1 BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 25
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 10
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract 2
- -1 4- (2-bromo-3-phenylbenzyloxy) -5-chloro-2- (3-methanesulfonylbenzyloxy) benzyl Chemical group 0.000 claims description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- JJUHERGUJPOSRG-PMERELPUSA-N (2S)-1-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(#N)C=1C=C(COC2=C(CN3[C@@H](CCC3)C(=O)O)C=CC(=C2)OCC2=C(C(=CC=C2)C2=CC=CC=C2)Br)C=CC=1 JJUHERGUJPOSRG-PMERELPUSA-N 0.000 claims description 2
- APZFUDKGLHAODF-PMERELPUSA-N (2S)-2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C(#N)C=1C=C(COC2=C(CN[C@@H](CCSC)C(=O)O)C=CC(=C2)OCC2=C(C(=CC=C2)C2=CC=CC=C2)Br)C=CC=1 APZFUDKGLHAODF-PMERELPUSA-N 0.000 claims description 2
- XFKXOSGLTSBDOU-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-2-(morpholin-4-ylmethyl)phenoxy]methyl]benzonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.Brc1c(COc2ccc(CN3CCOCC3)c(OCc3cccc(c3)C#N)c2)cccc1-c1ccccc1 XFKXOSGLTSBDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXJWMMOWQMYFEV-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-2-[(oxan-4-ylamino)methyl]phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound Brc1c(COc2ccc(CNC3CCOCC3)c(OCc3cccc(c3)C#N)c2)cccc1-c1ccccc1 WXJWMMOWQMYFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILGOOJSWDMNSAR-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]ethyl]methanesulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NCCNCc1ccc(OCc2cccc(c2Br)-c2ccccc2)cc1OCc1cccc(c1)C#N ILGOOJSWDMNSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 35
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 27
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 21
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CWVZZSLREASIFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-2-formylphenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=C(COC2=C(C=O)C=CC(=C2)OCC2=C(C(=CC=C2)C2=CC=CC=C2)Br)C=CC=1 CWVZZSLREASIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 9
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- CDMXFARYIXPDJH-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=O)C=CC(=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br Chemical compound OC1=C(C=O)C=CC(=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br CDMXFARYIXPDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KUBOISXZFWLUSD-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(COC2=C(C=O)C=C(C(=C2)OCC2=C(C(=CC=C2)C2=CC=CC=C2)Br)Cl)C=CC=1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(COC2=C(C=O)C=C(C(=C2)OCC2=C(C(=CC=C2)C2=CC=CC=C2)Br)Cl)C=CC=1 KUBOISXZFWLUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 5
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- RZILUEQOAIVYLY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C=C(C(=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)Cl RZILUEQOAIVYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXKDAXXMZPTOMR-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC=C1C)C1=CC=CC=C1 Chemical group BrC1=C(C=CC=C1C)C1=CC=CC=C1 VXKDAXXMZPTOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010048612 Hydrothorax Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- OEXCYUZWTUKDPY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylbenzene Chemical compound BrC1=C(C)C=CC=C1C1=CC(=C(C=C1)OC)OC OEXCYUZWTUKDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C#N)=C1 CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNZXKFQZLMEWSQ-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C)C=CC=C1C1=CC2=C(C=C1)OCCO2 Chemical compound BrC1=C(C)C=CC=C1C1=CC2=C(C=C1)OCCO2 XNZXKFQZLMEWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- YWABMIPZXRUWMO-HXUWFJFHSA-N (2R)-2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanoic acid Chemical compound C[C@@H](NCc1cc(Cl)c(OCc2cccc(c2Br)-c2ccccc2)cc1OCc1cccc(c1)C#N)C(O)=O YWABMIPZXRUWMO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- QSFMQVZPFLLGAE-HHHXNRCGSA-N (2R)-2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-[(3-methylsulfonylphenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)c1cccc(COc2cc(OCc3cccc(c3Br)-c3ccccc3)c(Cl)cc2CN[C@H](CO)C(O)=O)c1 QSFMQVZPFLLGAE-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- GSJUKYYDHBOJEP-MHZLTWQESA-N (2S)-2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C(#N)C=1C=C(COC2=C(CN[C@@H](CO)C(=O)O)C=C(C(=C2)OCC2=C(C(=CC=C2)C2=CC=CC=C2)Br)Cl)C=CC=1 GSJUKYYDHBOJEP-MHZLTWQESA-N 0.000 description 2
- JRXBZWXKAYJVRI-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 JRXBZWXKAYJVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJXZIEDLTHQYBC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(bromomethyl)-3-phenylbenzene Chemical group BrCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1Br PJXZIEDLTHQYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEGQEFDADWTVBG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-iodo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(I)=C1Br KEGQEFDADWTVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSKCJUFODPFSHX-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[[2-bromo-3-(3,4-dimethoxyphenyl)phenyl]methoxy]-2-[(2-hydroxyethylamino)methyl]phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound COc1ccc(cc1OC)-c1cccc(COc2ccc(CNCCO)c(OCc3cccc(c3)C#N)c2)c1Br OSKCJUFODPFSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZUZULLNSPXXGK-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[[2-bromo-3-(3,4-dimethoxyphenyl)phenyl]methoxy]-2-formylphenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound BrC1=C(COC2=CC(=C(C=O)C=C2)OCC2=CC(=CC=C2)C#N)C=CC=C1C1=CC(=C(C=C1)OC)OC OZUZULLNSPXXGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOZCRQNHTHZZQX-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-bromo-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]methoxy]-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound BrC1=C(COC2=CC(=C(C=O)C=C2)O)C=CC=C1C1=CC2=C(OCCO2)C=C1 ZOZCRQNHTHZZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJFCFMGJXDPXGH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-bromo-3-(3,4-dimethoxyphenyl)phenyl]methoxy]-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C=CC(=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)Br DJFCFMGJXDPXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPOSHVWRFQTHGK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(O)=C(C=O)C=C1Cl IPOSHVWRFQTHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPWHMNCBPVRPJF-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(COC2=CC(=C(C=O)C=C2)OCC2=CC(=CC=C2)C#N)C=CC=C1C1=CC2=C(OCCO2)C=C1 Chemical compound BrC1=C(COC2=CC(=C(C=O)C=C2)OCC2=CC(=CC=C2)C#N)C=CC=C1C1=CC2=C(OCCO2)C=C1 QPWHMNCBPVRPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- IQLRLTODFXQGEP-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]ethyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NCCNCC1=C(C=C(C=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)OCC1=CC(=CC=C1)C#N IQLRLTODFXQGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010035603 Pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PMOFPSNTUCKUIN-AUSOSSAASA-N (2R,3S)-2-[[4-[[2-bromo-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]methoxy]-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](NCc1ccc(OCc2cccc(c2Br)-c2ccc3OCCOc3c2)cc1OCc1cccc(c1)C#N)C(O)=O PMOFPSNTUCKUIN-AUSOSSAASA-N 0.000 description 1
- AGQDBIWIWPGVBU-PMERELPUSA-N (2S)-1-[[4-[[2-bromo-3-(3,4-dimethoxyphenyl)phenyl]methoxy]-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(#N)C=1C=C(COC2=C(CN3[C@@H](CCC3)C(=O)O)C=CC(=C2)OCC2=C(C(=CC=C2)C2=CC(=C(C=C2)OC)OC)Br)C=CC=1 AGQDBIWIWPGVBU-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- DYDQRLKTIGIFNQ-NDEPHWFRSA-N (2S)-2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C(#N)C=1C=C(COC2=C(CN[C@@H](CO)C(=O)O)C=CC(=C2)OCC2=C(C(=CC=C2)C2=CC=CC=C2)Br)C=CC=1 DYDQRLKTIGIFNQ-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- ITMGHHQYWFAXRS-NDEPHWFRSA-N (2S)-2-[[4-[[2-bromo-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]methoxy]-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@H](NCc1ccc(OCc2cccc(c2Br)-c2ccc3OCCOc3c2)cc1OCc1cccc(c1)C#N)C(O)=O ITMGHHQYWFAXRS-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- SFBHVGRPXZXDBY-NDEPHWFRSA-N (2S)-2-[[4-[[2-bromo-3-(3,4-dimethoxyphenyl)phenyl]methoxy]-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C(#N)C=1C=C(COC2=C(CN[C@@H](CO)C(=O)O)C=CC(=C2)OCC2=C(C(=CC=C2)C2=CC(=C(C=C2)OC)OC)Br)C=CC=1 SFBHVGRPXZXDBY-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- MBJGXULJHGECEI-NRFANRHFSA-N (2S)-2-[[4-[[2-bromo-3-(3,4-dimethoxyphenyl)phenyl]methoxy]-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanoic acid Chemical compound COc1ccc(cc1OC)-c1cccc(COc2ccc(CN[C@@H](C)C(O)=O)c(OCc3cccc(c3)C#N)c2)c1Br MBJGXULJHGECEI-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WIIBAHCYWOUFRM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(OCCO2)C2=C1 WIIBAHCYWOUFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWUFMRNTUHMJD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QPWUFMRNTUHMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BNDZSSLNLGLVNW-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-2-[(2-hydroxyethylamino)methyl]phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound OCCNCC1=C(C=C(C=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)OCC1=CC(=CC=C1)C#N BNDZSSLNLGLVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAIUVKUYNPIQQV-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-2-[[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]methyl]phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound C(C)N(CCO)CC1=C(C=C(C=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Br)OCC1=CC(=CC=C1)C#N NAIUVKUYNPIQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKSDDBJJFYOET-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-4-chloro-2-[(2-hydroxyethylamino)methyl]phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound OCCNCc1cc(Cl)c(OCc2cccc(c2Br)-c2ccccc2)cc1OCc1cccc(c1)C#N WFKSDDBJJFYOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWMTDLUOUTWLH-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[[2-bromo-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]methoxy]-2-[(2-hydroxyethylamino)methyl]phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound OCCNCC1=C(C=C(C=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)Br)OCC1=CC(=CC=C1)C#N BRWMTDLUOUTWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050017 Lung cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- OULXBALIHGTTTF-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-5-chloro-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNCc1cc(Cl)c(OCc2cccc(c2Br)-c2ccccc2)cc1OCc1cccc(c1)C#N OULXBALIHGTTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYIAXSPSRIFPNQ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[4-[[2-bromo-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]methoxy]-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNCc1ccc(OCc2cccc(c2Br)-c2ccc3OCCOc3c2)cc1OCc1cccc(c1)C#N CYIAXSPSRIFPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWOJATHTJRUJDO-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[4-[[2-bromo-3-(3,4-dimethoxyphenyl)phenyl]methoxy]-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]ethyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NCCNCC1=C(C=C(C=C1)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)Br)OCC1=CC(=CC=C1)C#N XWOJATHTJRUJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012269 PD-1/PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical class Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000012482 interaction analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011898 label-free detection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 206010061311 nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121653 pd-1/pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011897 real-time detection Methods 0.000 description 1
- 208000028466 reproductive system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
- C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
- C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/02—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from isocyanates with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к производному бензилфенилового эфира, представленному формулой (IA-1), или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, а также к конкретным производным бензилфенилового эфира, структуры которых представлены в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, ингибирующим взаимодействие PD-1/PD-L1. Также изобретение относится к способу получения заявленных соединений, фармацевтической композиции и применению заявленных соединений.В формуле IA-1 R2выбран из циано и метилсульфонила; R3выбран из;X выбран из водорода и хлора. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 28 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение раскрывает производное бензилфенилового эфира, способ его получения, и его фармацевтическую композицию и применение. В частности, изобретение относится к производным бензилфенилового эфира, представленным формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомеру, способу его получения, фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, и применению соединений при лечении заболеваний, связанных с сигнальными путями PD-1/PD-L1, таких как рак, инфекционные заболевания и аутоиммунные заболевания.
Уровень техники
С углублением исследований в области иммунологии рака было обнаружено, что микроокружение опухолей может защитить опухолевые клетки от распознавания и уничтожения иммунной системой человека. Ускользание от иммунного ответа опухолевых клеток играет очень важную роль в возникновении и развитии опухоли. В 2013 году журнал Science оценил иммунотерапию опухолей как первую из десяти лучших прорывов, вновь сделав иммунотерапию «фокусом» в области лечения рака. Активация или ингибирование иммунных клеток регулируется положительными и отрицательными сигналами, в которых белок программируемой смерти клеток 1 (PD-1)/лиганд PD-1 (PD-L1) представляет собой отрицательный иммунорегуляторный сигнал, который ингибирует иммунную активность опухолеспецифичных CD8+ Т-клеток и опосредует ускользание от иммунного ответа.
Опухолевые клетки ускользают от иммунной системы путем связывания лиганда программируемой смерти клеток (PD-L1), продуцируемого на их поверхности, с белком PD-1 Т-клеток. Микроокружение опухоли индуцирует высокую экспрессию молекул PD-1 в инфильтрирующих Т-клетках, и опухолевые клетки высоко экспрессируют PD-1-лиганды PD-L1 и PD-L2, что приводит к непрерывной активации пути PD-1 в микроокружении опухоли. Ингибированные Т-клетки не могут найти опухоль, так что они не могут сигнализировать иммунной системе атаковать и убивать опухолевые клетки. PD-1 антитело против PD-1 или PD-L1 блокирует этот путь, предотвращая связывание двух белков и частично восстанавливая функцию Т-клеток, позволяя им убивать опухолевые клетки.
Иммунотерапия на основании PD-1/PD-L1 представляет собой перспективную иммунотерапию нового поколения, направленную на использование собственной иммунной системы организма для борьбы с опухолями. Она имеет потенциал для лечения различных типов опухолей путем блокирования сигнального пути PD-1/PD-L1 для индукции апоптоза. Недавно ряд неожиданных исследований подтвердил, что PD-1/PD-L1 ингибирующие антитела обладают сильной противоопухолевой активностью против множества опухолей, что являются особенно привлекательным. 4 сентября 2014 года Keytruda® (пембролизумаб) от Merck, США, стал первым одобренным FDA PD-1 моноклональным антителом для лечения пациентов с прогрессирующей или неоперабельной меланомой, которые не ответили на другое медикаментозное лечение. В настоящее время MSD исследует потенциал Keytruda в лечении более чем 30 различных типов рака, включая различные типы рака крови, рак легкого, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак желудка и рак головы и шеи. 22 декабря 2014 года фармацевтический гигант Bristol-Myers Squibb стал лидером в получении ускоренного одобрения Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Принадлежащее им противораковое иммунотерапевтическое средство ниволумаб был указано под торговым названием Opdivo для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, которые не ответили на другие лекарственные средства, и оно является вторым ингибитором PD-1, зарегистрированным в США, после Keytruda от MSD. 4 марта 2015 года FDA одобрило ниволумаб для лечения метастатического плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого, который прогрессировал во время химиотерапии на основе платины или после химиотерапии. Согласно исследованию фазы I KEYNOTE-028 по лечению солидных опухолей Keytruda (пембролизумаб), опубликованному MSD, лечение Keytruda достигло 28% общей частоты ответа (ORR) у 25 пациентов с мезотелиома плевры (PM). И 48% пациентов имеют стабильное заболевание и частота контроля заболевания достигла 76%. Пациенты с прогрессирующей лимфомой Ходжкина (HL), у которых не было ответа на лечение на любое из одобренных лекарственных средств, смогли достичь полной ремиссии после лечения с Keytruda от MSD и Opdvio от Bristol-Myers. На ежегодном собрании AACR в 2015 году, Лейша А. Эменс (Leisha A. Emens), MD, PhD, доцент онкологии в Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, сообщила, что PD-L1 моноклональное антитело MPLL3280A от Roche имеет длительный эффект при распространенном трижды негативном раке молочной железы.
Иммунотерапия опухолей считается революцией в лечении рака после таргетной терапии опухоли. Однако терапевтическое средство моноклонального антитела имеет свои собственные недостатки: оно легко разлагается протеазами, поэтому является нестабильным в организме и не может приниматься перорально; легко продуцирует иммунную перекрестную реакцию; качество препарата нелегко контролировать, и технология производства является высокой; большое количество получения и очистка затруднены, и стоимость высокая; неудобно использовать, и его можно только инъецировать или капать. Поэтому низкомолекулярные ингибиторы PD-1/PD-L1 взаимодействия являются лучшим выбором для иммунотерапии опухоли.
Содержание изобретения
Технической задачей, которая должна быть решена настоящим изобретением, является предоставление производного бензилфенилового эфира со структурной формулой (I), которое ингибирует взаимодействие PD-1/PD-L1, и его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли и способа его получения и его лекарственных композиций и их применения в профилактике или лечении заболевания, связанного с сигнальным путем PD-1/PD-L1.
Нижеприведенные технические решения представлены настоящим изобретением для решения вышеуказанной технической задачи.
Первый аспект технического решения предусматривает производное бензилфенилового эфира, представленное формулой (I), его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль:
где:
R2 выбран из водорода, циано, метилсульфонила, ацетиламино, карбамоила, диметиламиноформила (-CON(CH3)2), фтора, хлора, брома, йода, трифторметила, C1-C5 алкила и C1-C5 алкокси;
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила, метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено формулой (IA):
где:
R2 выбран из водорода, циано, метилсульфонила, ацетиламино, карбамоила, диметиламиноформила (-CON(CH3)2), фтора, хлора, брома, йода, трифторметила, C1-C5 алкила и C1-C5 алкокси;
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено формулой (IA-1):
где:
R2 выбран из водорода, циано, метилсульфонила, ацетиламино, карбамоила, диметиламиноформила (-CON(CH3)2), фтора, хлора, брома, йода, трифторметила, C1-C5 алкила и C1-C5 алкокси;
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено формулой (IA-1a):
где:
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено формулой (IA-1b):
где:
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено формулой (IA-2):
где:
R2 выбран из водорода, циано, метилсульфонила, ацетиламино, карбамоила, диметиламиноформила (-CON(CH3)2), фтора, хлора, брома, йода, трифторметила, C1-C5 алкила и C1-C5 алкокси;
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено формулой (IA-2a):
где:
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено формулой (IA-2b):
где:
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый моно-, ди-, три- или тетра-замещен заместителем(заместителями), выбранным из водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидо амино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидино амино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, , и ;
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-C4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
Предпочтительными являются производные бензилфенилового эфира, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где соединение представлено в приведенных выше формулах, где R3 выбран из:
где R выбран из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, пентила, гексила, гептила, октила; и
X выбран из водорода, фтора, хлора, брома, метила, этенила и трифторметила.
Производное бензилфенилового эфира вышеуказанных формул, его стереоизомер и его фармацевтически приемлемая соль характеризуются тем, что фармацевтически приемлемая соль включает соль, образованную с неорганической кислотой, соль, образованную с органической кислотой, соль с ионами щелочного металла, соль с ионами щелочноземельного металла или соль, образованную с органическим основанием, которая обеспечивает физиологически приемлемый катион, и соль аммония.
Кроме того, указанная неорганическая кислота выбрана из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты или серной кислоты; указанная органическая кислота выбрана из метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты или молочной кислоты; указанный ион щелочного металла выбран из иона лития, иона натрия, иона калия; указанный ион щелочноземельного металла выбран из иона кальция, иона магния; указанное органическое основание, которое обеспечивает физиологически приемлемый катион, выбрано из метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис(2-гидроксиэтил)амина.
Второй аспект настоящего изобретения предусматривает способ получения соединений по первому аспекту.
Для получения соединений формулы (I), согласно ее структуре, способ получения разделяют на пять стадий.
(a) 2-бром-3-йодтолуол 1 и бензолбороновую кислоту или замещенную бензолбороновую кислоту или эфир борной кислоты бензола или замещенного бензола, в качестве исходных веществ, подвергают взаимодействию с помощью реакции сочетания сузуки с получением промежуточного соединения 2;
(b) промежуточное соединение 2, в качестве исходного вещества, подвергают бромированию метильной группы бромирующим реагентом с получением бромсодержащего промежуточного соединения 3;
(c) промежуточное соединение 3 в качестве исходного вещества подвергают взаимодействию с 2,4-дигидрокси-X-замещенным бензальдегидом в основных условиях с получением промежуточного соединения 4, содержащего бензилариловый эфир;
(d) промежуточное соединение 4, в качестве исходного вещества, подвергают взаимодействию с бензилгалогенидом или замещенным бензилгалогенидом в основных условиях с получением промежуточного соединения 5;
(e) промежуточное соединение 5, содержащее альдегидную группу, в качестве исходного вещества, конденсировали с HR3, содержащей аминогруппу или иминогруппу, и полученный продукт восстанавливали до получения целевого соединения I.
R1, R2, R3 и X каждый определяется, как описано в первом аспекте.
Кроме того, исходные вещества и промежуточные соединения в вышеуказанной реакции легко получают, и каждая стадия реакция может быть легко осуществлена в соответствии с опубликованной литературой или квалифицированным специалистом в данной области традиционным способом в органическом синтезе. Соединение формулы I может существовать в сольватированных или несольватированных формах, и кристаллизация из различных растворителей может приводить к разным сольватам. Фармацевтически приемлемые соли формулы (I) включают различные кислотно-аддитивные соли, такие как кислотно-аддитивные соли следующих неорганических или органических кислот: хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, молочная кислота. Фармацевтически приемлемые соли формулы (I) включают различные кислотно-аддитивные соли, такие как кислотно-аддитивные соли следующих неорганических или органических кислот: хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, молочная кислота. Фармацевтически приемлемые соли формулы I также включают различные соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия, калия; различные соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, магния и соли аммония; и различные соли органических оснований, которые обеспечивают физиологически приемлемые катионы, такие как соли метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина и соли трис(2-гидроксиэтил)амина. Все эти соли в рамках изобретения могут быть получены обычными способами. Во время получения соединений формулы (I) и их сольватов или солей поликристаллическая или эвтектическая может происходить при различных условиях кристаллизации.
Третий аспект настоящего изобретения предусматривает фармацевтическую композицию, включающую производное бензилфенилового эфира по первому аспекту настоящего изобретения и его стереоизомер, и фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. Фармацевтическая композиция может быть получена способами, хорошо известными в данной области. Любая лекарственная форма, подходящая для использования человеком или животным, может быть получена путем объединения соединения по изобретению с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и/или адъювантами в твердом или жидком состоянии. Содержание соединения по настоящему изобретению в его фармацевтической композиции обычно составляет от 0,1 до 95% масс.
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическую композицию, содержащую его, можно вводить в стандартной лекарственной форме с помощью энтерального или парентерального пути, например, перорально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, назально, через слизистую оболочку полости рта, глазное введение, введение через легкие и дыхательные пути, через кожу, вагинально, ректально и т.п.
Лекарственная форма может быть жидкой лекарственной формой, твердой лекарственной формой или полутвердой лекарственной формой.
Жидкие лекарственные формы могут представлять собой раствор (включая истинный раствор и коллоидный раствор), эмульсию (включая тип м/в, тип в/м и двойную эмульсю), суспензию, инъекцию (включая водный препарат для инъекции, порошок для инъекции и инфузию), глазные капли, капли назальные, лосьоны, линименты и т.п.; твердые лекарственные формы могут представлять собой таблетки (в том числе обычные таблетки, кишечнорастворимые таблетки, пастилки для рассасывания, диспергируемаые таблетки, жевательные таблетки, шипучие таблетки, таблетки, распадающиеся в полости рта таблетки), капсулы (включая твердые капсулы, мягкие капсулы, кишечнорастворимые капсулы), гранулы, порошки, пеллеты, капельные пилюли, суппозитории, пленки, пластыри, газовые (порошковые) спреи, спреи и т.п.; полутвердые лекарственные формы могут представлять собой мази, гель, пасту и т.п.
Соединения по настоящему изобретению могут быть сформулированы в виде общих препаратов, а также препаратов с замедленным высвобождением, препаратов с контролируемым высвобождением, препаратов направленного действия и различных систем доставки в виде микрочастиц.
Для образования таблеток соединения по настоящему изобретению можно широко использовать различные эксципиенты, известные в данной области, включая разбавители, связующие вещества, смачивающие агенты, дезинтегрирующие агенты, лубриканты и глиданты. Разбавителем может быть крахмал, декстрин, сахароза, глюкоза, лактоза, маннитол, сорбитол, ксилитол, микрокристаллическая целлюлоза, сульфат кальция, гидрофосфат кальция, карбонат кальция и тому подобное; смачивающим агентом может быть вода, этанол или изопропанол и тому подобное; связующим может быть крахмальный сироп, декстрин, сироп, мед, раствор глюкозы, микрокристаллическая целлюлоза, слизь акации, желатин, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, акриловая смола, карбомер, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и тому подобное; дезинтегрирующими агентами могут быть сухой крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза натрия, натрий карбоксиметилкрахмал, гидрокарбонат натрия и лимонная кислота, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, додецилсульфонат натрия и тому подобное; лубрикант и глидант могут представлять собой тальк, кремнезем, стеарат, винную кислоту, жидкий парафин, полиэтиленгликоль и тому подобное.
Таблетки также могут быть кроме того сформулированы в таблетки, покрытые оболочкой, такие как таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, или двухслойные таблетки и многослойные таблетки.
Для получения дозированной лекарственной формы в виде капсулы, соединение активного ингредиента по настоящему изобретению может быть смешано с разбавителем, глидантом, и смесь может быть непосредственно помещена в твердую капсулу или мягкую капсулу. Активный ингредиент может быть также получен в виде гранулы или пеллеты с разбавителем, связующим, разрыхлителем и затем помещен в твердую или мягкую капсулу. Различные разбавители, связующие, смачивающие агенты, дезинтегрирующие агенты и глиданты для получения таблеток соединения по изобретению также могут быть использованы для получения капсул соединения по изобретению.
Для получения соединения по настоящему изобретению в виде инъекции в качестве растворителя могут быть использованы вода, этанол, изопропанол, пропиленгликоль или их смесь. Кроме того, может быть добавлено соответствующее количество солюбилизирующего агента, сорастворителя, агента, регулирующего рН, и агента для регулирования осмотического давления, которые обычно используются в данной области техники. Солюбилизирующим агентом или сорастворителем могут быть полоксамер, лецитин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и тому подобное; агент, регулирующий рН, может представлять собой фосфат, ацетат, хлористоводородную кислоту, гидроксид натрия и тому подобное; агентом, регулирующим осмотическое давление, может быть хлорид натрия, маннит, глюкоза, фосфат, ацетат и тому подобное. Для получения лиофилизированного порошка для инъекций также могут быть добавлены маннитол, глюкоза и так далее в качестве проппанта.
Кроме того, красители, консерванты, отдушки, вкусовые агенты или другие добавки также могут быть добавлены к фармацевтическим препаратам по мере необходимости.
Соединение или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить любым известным способом введения с целью введения и усиления терапевтического эффекта.
Дозировка соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению может вводиться в широких пределах в зависимости от характера и тяжести заболевания, которое следует предотвратить или лечить, индивидуального состояния пациента или животного, способа введения и лекарственной формы и тому подобное. В общем, подходящая суточная доза соединения по изобретению будет составлять от 0,001 до 150 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела. Указанные дозы могут вводиться в однократных единицах дозирования или в разделенных единицах дозирования в зависимости от клинического опыта врача и режима дозировки, включая использование других терапевтических средств.
Соединения или композиции по изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с другими терапевтическими или симптоматическими средствами. Когда соединение по настоящему изобретению взаимодействует с другими терапевтическими средствами, его дозировка должна быть скорректирована в соответствии с фактической ситуацией.
Четвертый аспект настоящего изобретения предусматривает производное бензилфенилового эфира, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, которые используют для получения лекарственного средства, полезного для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с сигнальным путем PD-1/PD-L1.
Заболевание, связанное с сигнальным путем PD-1/PD-L1, выбрано из рака, инфекционных заболеваний и аутоиммунных заболеваний. Рак выбран из рака кожи, рака легких, опухоли мочеполовой системы, гематологической опухоли, рака молочной железы, глиомы, опухоли пищеварительной системы, опухоли репродуктивной системы, лимфомы, опухоли нервной системы, опухоли головного мозга, рака головы и шеи. Инфекционное заболевание выбрано из бактериальной инфекции и вирусной инфекции. Аутоиммунное заболевание выбрано из органоспецифического аутоиммунного заболевания, системного аутоиммунного заболевания, где органоспецифическое аутоиммунное заболевание включает хронический лимфоцитарный тиреоидит, гипертиреоз, инсулинозависимый сахарный диабет, миастению гравис, язвенный колит, злокачественную анемию с хроническим атрофическим гастритом, легочный геморрагический синдром с нефритом, первичный билиарный цирроз, множественный рассеянный склероз и острый идиопатический полиневрит. И системные аутоиммунные заболевания включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку, системный васкулит, склеродермию, пемфигус, дерматомиозит, смешанное заболевание соединительной ткани, аутоиммунную гемолитическую анемию.
ПОЛЕЗНЫЕ ТЕХНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ:
Соединения по настоящему изобретению обладают высокой ингибирующей активностью в отношении взаимодействия PD-1/PD-L1, намного выше, чем соединения, о которых сообщалось ранее. Они обладают сильной способностью связывать белок PD-L1, даже сильнее, чем антитела PD-L1, о которых сообщалось ранее. Эти соединения также обладают способностью облегчать ингибирование IFN-γ PD-L1. Фармакодинамические исследования in vivo показывают, что соединения могут значительно ингибировать рост подкожных опухолей как по объему опухоли, так и по массе. Количество лимфоцитов в крови и селезенке мышей может быть увеличено, очевидно.
ПРИМЕРЫ
Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами; однако изобретение не ограничивается иллюстративными примерами, приведенными ниже в настоящем описании.
Измерительный прибор: Ядерную магнитно-резонансную спектроскопию проводили с помощью аппарата ядерного магнитного резонанса Vaariaan Mercury 300. Масс-спектрометрию проводили с использованием масс-спектрометра ZAD-2F и масс-спектрометра VG300.
Пример 1: N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
(1) 2-бром-3-метил-1,1'-бифенил:
В 50 мл сосуд добавляли 2-бром-3-иодотолуол (350 мг) и диоксан/воду при перемешивании. Раствор барботировали аргоном в течение 10 мин для удаления растворенного кислорода. Затем последовательно добавляли фенилбороновую кислоту (172,65 мг), карбонат цезия (961,2 мг) и трифенилфосфин палладий (40,91 мг). Смесь перемешивали в течение 12 ч при 80-100°C под защитой аргона. Реакцию остановливали. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали с помощью кизельгура. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и три раза экстрагировали водой и этилацетатом в три раза. Органическую фазу объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир) с получением бесцветного масла (221 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6), δ 7,49-7,29 (м, 7H, Ar-H), 7,14 (д, 1H, Ar-H), 2,42 (с, 3H, Ar-CH3).
(2) 2-бром-3-(бромметил)-1,1'-бифенил:
Брали 2-бром-3-метил-1,1'-бифенил (234 мг) в качестве исходного вещества и растворяли в 20 мл CCl4 в 100 мл сосуде. К этому раствору добавляли NBS (178 мг) при перемешивании. И смесь нагревали до 80°C и кипятили с обратным холодильником. Затем добавляли бензоил пероксид (4 мг), и через 2 ч, снова добавляли бензоил пероксид (4 мг), и смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Реакцию остановливали. После охлаждения до комнатной температуры, смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла (192 мг), которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
(3) 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-гидроксибензальдегид:
Брали 2, 4-дигидроксибензальдегид (73,94 мг) и растворяли в 6 мл безводного ацетонитрила в 50 мл сосуде, и затем добавляли гидрокарбонат натрия (98,88 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин, 2-бром-3-(бромметил)-1,1'-бифенил (192 мг, растворенный в 8 мл DMF) медленно добавляли к реакционной смеси через воронку постоянного перепада давления, и нагревали до кипения с обратным холодильником, пока реакция не будет завершена. После охлаждения до комнатной температуры, смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением белого твердого вещества (152 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,99 (с, 1H, -OH), 10,03 (с, 1H, -CHO), 7,64 (д, 1H, Ar-H), 7,57 (д, 1H, Ar-H), 7,45 (м, 4H, Ar-H), 7,37 (д, 3H, Ar-H), 6,67 (д, 1H, Ar-H), 6,59 (с, 1H, Ar-H), 5,25 (с, 2H, -CH2-).
(4) 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид:
4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-гидроксибензальдегид (100 мг) растворяли в 6 мл DMF в 50 мл сосуде, и затем добавляли карбонат цезия (127,53 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин, раствор 3-цианобензил бромида (76,65 мг) в DMF (4 мл) добавляли по каплям. После перемешивания смеси при 80°C в течение 2 ч, реакцию остановливали. После охлаждения до комнатной температуры, смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением белого твердого вещества (70 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,26 (с, 1H, -CHO), 8,00 (с, 1H, Ar-H), 7,83 (дд, 2H, Ar-H), 7,72 (д, 1H, Ar-H), 7,61 (т, 2H, Ar-H), 7,55-7,23 (м, 7H, Ar-H), 6,95 (с, 1H, Ar-H), 6,81 (д, 1H, Ar-H), 5,35 (с, 2H, -CH2-), 5,30 (с, 2H, -CH2-).
(5) N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин:
4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид (50,8 мг) растворяли в 5 мл DMF, и затем добавляли 2-ацетамидоэтиламин (31,25 мг) и ледяную уксусную кислоту (36,75 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин, добавляли цианоборгидрид натрия (19,23 мг) и смесь перемешивали при 25°C в течение 14 ч. Реакцию остановливали. Смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением белого твердого вещества (35 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,01 (с, 1H, -CONH-), 7,96 (с, 1H, Ar-H), 7,82 (дд, 2H, Ar-H), 7,59 (дд, 2H, Ar-H), 7,43 (дд, 4H, Ar-H), 7,35 (т, 4H, Ar-H), 6,81 (с, 1H, Ar-H), 6,68 (д, 1H, Ar-H), 5,23 (с, 2H, -CH2-), 5,18 (с, 2H, -CH2-), 3,96 (с, 2H, -CH2-), 3,28-3,21 (м, 2H, -CH2-), 2,80 (т, 2H, -CH2-), 1,89 (с, 1H, -NH-), 1,78 (с, 3H, -CH3). MS (FAB): 585 (M+1).
Пример 2: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)серин
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что L-серин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,00 (с, 1H, Ar-H), 7,89 (д, 1H, Ar-H), 7,79 (д, 1H, Ar-H), 7,58 (дд, 2H, Ar-H), 7,53-7,29 (м, 8H, Ar-H), 6,81 (с, 1H, Ar-H), 6,67 (д, 1H, Ar-H), 5,23 (с, 2H, -CH2-), 5,18 (с, 2H, -CH2-), 4,14-3,97 (м, 2H, -CH2-), 3,74 (дд, 1H, -CH2-), 3,62 (дд, 1H, -CH2-), 3,17 (т, 1H, -CH-). MS (FAB): 588 (M+1). [α]D 20=-16 (C=0,18, CH2Cl2).
Пример 3: N-Этил-N-гидроксилэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 2-(этиламино)этанол использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 9,33 (с, 1H, -OH), 8,01 (с, 1H, -ArH), 7,84 (дд, 2H, -ArH), 7,61 (дд, 2H, -ArH), 7,55-7,28 (м, 8H, -ArH), 6,88 (с, 1H, -ArH), 6,74 (д, 1H, -ArH), 5,24 (с, 2H, -CH2- ), 5,21 (с, 2H, -CH2- ), 4,25 (с, 2H, -CH2-), 3,69 (с, 2H, -CH2-), 3,06 (с, 4H, -CH2-), 1,18 (м, 3H, -CH3). MS (FAB): 572 (M+1).
Пример 4: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)пролин
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что пролин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,00 (с, 1H, -ArH), 7,89 (д, 1H, -ArH), 7,80 (д, 1H, -ArH), 7,60 (дд, 2H, -ArH), 7,40 (м, 8H, -ArH), 6,82 (с, 1H, -ArH), 6,68 (д, 1H, -ArH), 5,31-5,22 (м, 2H, -CH2-), 5,19 (с, 2H, -CH2-), 4,19-4,01 (м, 2H, -CH2-), 3,53 (м, 1H, -CH-), 3,23 (м, 1H, -CH2-), 2,83 (м, 1H, -CH2-), 2,09 (т, 1H, -CH2-), 1,95 (т, 1H, -CH2-), 1,83 (с, 1H, -CH2-), 1,66 (м, -CH2-). MS (FAB): 598 (M+1).
Пример 5: N-гидроксилэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 2-аминоэтанол использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,91 (с, 1H, -OH), 7,99 (с, 1H, -ArH), 7,84 (дд, 2H, -ArH), 7,60 (дд, 2H, -ArH), 7,54-7,28 (м, 8H, -ArH), 6,84 (д, 1H, -ArH), 6,71 (дд, 1H, -ArH), 5,24 (с, 2H, -CH2-), 5,20 (с, 2H, -CH2-), 4,09 (с, 2H, -CH2-), 3,65 (д, 2H, -CH2-), 2,91 (т, 2H, -CH2-). MS (FAB): 544 (M+1).
Пример 6: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)аланин
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что аланин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 7,99 (с, 1H, -ArH), 7,84 (дд, 2H, -ArH), 7,59 (дд, 2H, -ArH), 7,40 (dq, 8H, -ArH), 6,90-6,56 (м, 2H, -ArH), 5,22 (с, 2H, -CH2-), 5,18 (с, 2H, -CH2-), 3,99 (д, 2H, -CH2-), 1,86 (с, 1H, -CH-), 1,26 (с, 3H, -CH3). MS (FAB): 572(M+1).
Пример 7: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)метионин
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что метионин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 7,99 (с, 1H, -ArH), 7,88 (д, 1H, -ArH), 7,80 (д, 1H, -ArH), 7,60 (дд, 2H, -ArH), 7,47 (д, 3H, -ArH), 7,43 (д, 1H, -ArH), 7,36 (м, 4H, -ArH), 6,80 (с, 1H, -ArH), 6,67 (д, 1H, -ArH), 5,23 (с, 2H, -CH2-), 5,19 (с, 2H, -CH2-), 3,90 (q, 2H, -CH2-), 3,21 (д, 1H, -CH-), 2,56 (д, 1H, -CH2-), 2,03 (с, 1H, -CH2-), 1,98 (с, 3H, -CH3), 1,94-1,87 (м, 1H, -CH2-), 1,87-1,80 (м, 1H, -CH2-). MS (FAB): 632(M+1).
Пример 8: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)треонин
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что треонин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением белого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,01 (с, 1H, -ArH), 7,90-7,86 (т, 1H, -ArH), 7,84-7,81 (т, 1H, -ArH), 7,75-7,73(д, 1H, -ArH), 7,63-7,58 (м, 2H, -ArH), 7,50-7,46(м, 3H, -ArH), 7,43-7,42 (д, 1H, -ArH), 7,39-7,35 (м, 3H, -ArH), 5,36-5,32 (д, 2H, -CH2-), 5,24-5,23 (м, 2H, -CH2-), 3,98-3,96 (м, 1H, -CH-), 3,88-3,86 (м, 1H, -CH-), 1,13 (д, 3H, -CH3). MS (FAB): 602(M+1).
Пример 9: N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что тетрагидро-2H-пиран-4-амин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,12 (д, 1H, -ArH), 7,95 (м, 3H, -ArH), 7,73 (м, 2H, -ArH), 7,65-7,41 (м, 7H, -ArH), 6,96 (д, 1H, -ArH), 6,83 (д, 1H, -ArH), 5,33 (с, 4H, -CH2-), 4,13 (д, 2H, -CH2-), 3,94 (д, 2H, -CH2-), 3,37 (д, 2H, -CH2-), 3,23 (с, 1H, -CH-), 2,02 (д, 2H, -CH2-), 1,61 (д, 2H, -CH2-). MS (FAB): 584(M+1).
Пример 10: N-[4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил]морфолин гидрохлорид
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что морфолин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,20 (с, 1H, H-Cl), 8,03 (д, 1H, -ArH), 7,94-7,86 (м, 1H, -ArH), 7,81 (т, 2H, -ArH), 7,61 (м, 3H, -ArH), 7,54-7,44 (м, 2H, -ArH), 7,42 (д, 1H, -ArH), 7,38 (д, 2H, -ArH), 7,23 (с, 1H, -ArH), 6,89 (д, 1H, -ArH), 6,75 (т, 1H, -ArH), 5,27 (д, 2H, -CH2-), 5,23(д, 2H, -CH2-), 4,25 (т, 2H, -CH2-), 3,58 (т, 2H, -CH2-), 3,04 (с, 2H, -CH2-), 2,98-2,82 (м, 2H, -CH2-), 2,59 (м, 2H, -CH2-). MS (FAB): 606(M+1).
Пример 11: N-гидроксилэтил-4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
(1) 2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)толуол:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 2-(3,4-диметоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан использовали вместо фенилбороновой кислоты, [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) использовали вместо трифенилфосфин палладия, карбонат калия использовали вместо карбоната цезия с получением 2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)толуола. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,22 (д, 2H, -ArH), 7,15 (кв, 1H, -ArH), 6,93 (с, 3H, -ArH), 3,91 (д, 6H, -OCH3), 2,49 (с, 3H, -CH3).
(2) 4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-гидроксибензальдегид:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)толуол использовали вместо 2-бром-3-метил-1,1'-бифенила для осуществления бромирования; и бромид, без дальнейшей очистки, подвергали взаимодействию непосредственно с 2, 4-дигидроксибензальдегидом с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,99 (с, 1H, -OH), 10,03 (с, 1H, -CHO), 7,64 (д, 1H, -ArH), 7,53 (д, 1H, -ArH), 7,46 (т, 1H, -ArH), 7,37 (д, 1H, -ArH), 7,02 (д, 1H, -ArH), 6,94 (с, 1H, -ArH), 6,92-6,85 (м, 1H, -ArH), 6,67 (д, 1H, -ArH), 6,59 (с, 1H, -ArH), 5,24 (с, 2H, -CH2-), 3,77 (с, 6H, -OCH3).
(3) 4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-гидроксибензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-гидроксибензальдегида с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,28 (с, 1H, -CHO), 8,02 (с, 1H, -ArH), 7,87 (д, 1H, -ArH), 7,83 (д, 1H, -ArH), 7,74 (д, 1H, -ArH), 7,64 (т, 1H, -ArH), 7,58 (д, 1H, -ArH), 7,48 (т, 1H, -ArH), 7,40 (д, 1H, -ArH), 7,04 (д, 1H, -ArH), 6,96 (с, 2H, -ArH), 6,91 (д, 1H, -ArH), 6,82 (д, 1H, -ArH), 5,37 (с, 2H, -CH2-), 5,32 (с, 2H, -CH2-), 3,81 (с, 3H, -OCH3), 3,78 (с, 3H, -OCH3).
(4) N-гидроксилэтил-4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегида, 2-аминоэтанол использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением белого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,52 (с, 1H, -OH), 7,98 (с, 1H, -ArH), 7,83 (дд, 2H, -ArH), 7,61 (т, 1H, -ArH), 7,54 (д, 1H, -ArH), 7,45 (м, 1H, -ArH), 7,37 (дд, 2H, -ArH), 7,02 (д, 1H, -ArH), 6,93 (д, 1H, -ArH), 6,91-6,81 (м, 2H, -ArH), 6,72 (дд, 1H, -ArH), 5,24 (с, 2H, -CH2-), 5,20 (с, 2H, -CH2-), 4,10 (с, 2H, -CH2-), 3,79 (с, 3H, -OCH3), 3,76 (с, 3H, -OCH3), 3,63 (кв, 2H, -CH2-), 2,92 (т, 2H, -CH2-). MS (FAB): 604(M+1).
Пример 12: Метил N-(4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)серинат
Процедура была такой же, как в примере 11, за исключением того, что метил серинат использовали вместо 2-аминоэтанола, с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 7,93 (с, 1H, -ArH), 7,79 (с, 2H, -ArH), 7,60 (т, 1H, -ArH), 7,53 (д, 1H, -ArH), 7,44 (т, 1H, -ArH), 7,34 (д, 1H, -ArH), 7,22 (д, 1H, -ArH), 7,02 (д, 1H, -ArH), 6,94 (с, 1H, -ArH), 6,89 (д, 1H, -ArH), 6,75 (с, 1H, -ArH), 6,61 (д, 1H, -ArH), 5,19 (с, 2H, -CH2-), 5,15 (с, 2H, -CH2-), 4,88 (с, 1H, -NH-), 3,79 (с, 3H, -OCH3), 3,76 (с, 3H, -OCH3), 3,65 (д, 1H, -CH2-), 3,57 (д, 2H, -CH2-), 3,55 (с, 3H, -OCH3),, 3,35 (м, 1H, -CH2-). MS (FAB): 662(M+1).
Пример 13: N-(4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)серин
Метил N-(4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)серинат (50 мг) растворяли в метаноле/H2O (10 мл/1 мл), и затем добавляли литий гидроксид моногидрат (90 мг). После нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакцию остановливали. И несколько капель уксусной кислоты добавляли к смеси на бане со льдом для регулирования рН до 5-6. Смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органическую фазу объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток промывали диэтиловым эфиром с получением не совсем белого твердого порошка (25 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,00 (с, 1H, -ArH), 7,90 (д, 1H, -ArH), 7,81 (д, 1H, -ArH), 7,61 (т, 1H, -ArH), 7,55 (д, 1H, -ArH), 7,45 (т, 1H, -ArH), 7,37 (д, 2H, -ArH), 7,04 (д, 1H, -ArH), 6,95 (с, 1H, -ArH), 6,90 (д, 1H, -ArH), 6,82 (с, 1H, -ArH), 6,74-6,61 (м, 1H, -ArH), 5,25 (с, 2H, -CH2-), 5,19 (с, 2H, -CH2-), 4,09 (с, 2H, -CH2-), 3,85 (с, 1H, -CH-), 3,81 (с, 3H, -OCH3), 3,73 (с, 3H, -OCH3), 3,72-3,62 (м, 1H, -CH2-), 3,38 (кв, 1H, -CH2-). MS (FAB): 648(M+1).
Пример 14: N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Процедура была такой же, как в примере 11, за исключением того, что 2-ацетамидоэтиламин использовали вместо 2-аминоэтанола с получением не совсем белого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,67 (с, 1H, -NH-), 8,11 (т, 1H, -NHCO-), 7,99 (с, 1H, -ArH), 7,83 (дд, 2H, -ArH), 7,61 (т, 1H, -ArH), 7,53 (д, 1H, -ArH), 7,44 (т, 1H, -ArH), 7,37 (дд, 2H, -ArH), 7,02 (д, 1H, -ArH), 6,93 (с, 1H, -ArH), 6,89 (д, 1H, -ArH), 6,84 (с, 1H, -ArH), 6,72 (д, 1H, -ArH), 5,25 (с, 2H, -CH2-), 5,19 (с, 2H, -CH2-), 4,10 (с, 2H, -CH2-), 3,79 (с, 3H, -OCH3), 3,76 (с, 3H, -OCH3), 3,30(м, 2H, -CH2-), 2,92 (т, 2H, -CH2-), 1,80 (с, 3H, -COCH3). MS (FAB): 645(M+1).
Пример 15: N-(4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)пролин
Процедура была такой же, как в примере 11, за исключением того, что пролин использовали вместо 2-аминоэтанола с получением не совсем белого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,02 (с, 1H, -ArH), 7,90 (д, 1H, -ArH), 7,82 (д, 1H, -ArH), 7,62 (т, 1H, -ArH), 7,56 (д, 1H, -ArH), 7,46 (т, 1H, -ArH), 7,37 (д, 2H, -ArH), 7,04 (д, 1H, -ArH), 6,96 (с, 1H, -ArH), 6,91 (д, 1H, -ArH), 6,83 (с, 1H, -ArH), 6,69 (д, 1H, -ArH), 5,27 (м, 2H, -CH2-), 5,19 (с, 2H, -CH2-), 4,20-4,02 (м, 2H, -CH2-), 3,81 (с, 3H, -OCH3), 3,78 (с, 3H, -OCH3), 3,55-3,49 (м, 1H, -CH-), 3,28-3,20(м, 1H, -CH2-), 2,85 (кв, 1H, -CH2-), 2,18-2,05 (м, 1H, -CH2-), 2,02-1,94 (м, 1H, -CH2-), 1,91-1,79 (м, 1H, -CH2-), 1,77 -1,61 (м, 1H, -CH2-). MS (FAB): 658(M+1).
Пример 16: N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
(1) 2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан использовали вместо фенилбороновой кислоты, [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) использовали вместо трифенилфосфин палладия, карбонат калия использовали вместо карбоната цезия с получением 2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуола в виде бледно-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,21 (д, 2H, -ArH), 7,11 (м, 1H, -ArH), 6,90 (д, 2H, -ArH), 6,86 (д, 1H, -ArH), 4,30 (м, 4H, -OCH2CH2O-), 2,48 (с, 3H, -CH3).
(2) 4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-гидроксибензальдегид:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)толуол использовали вместо 2-бром-3-метил-1,1'-бифенила для осуществления бромирования; бромид без дальнейшей очистки подвергали непосредственному взаимодействию с 2, 4-дигидроксибензальдегидом с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,91 (с, 1H, -OH), 9,95 (с, 1H, -CHO), 7,57 (д, 1H, -ArH), 7,45 (д, 1H, -ArH), 7,37 (т, 1H, -ArH), 7,25 (д, 1H, -ArH), 6,84 (д, 1H, -ArH), 6,78 (с, 1H, -ArH), 6,74 (д, 1H, -ArH), 6,59 (д, 1H, -ArH), 6,51 (с, 1H, -ArH), 5,16 (с, 2H, -CH2-), 4,20 (м, 4H, -OCH2CH2O-).
(3) 4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-гидроксибензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-гидроксибензальдегида с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,28 (с, 1H, -CHO), 8,01 (с, 1H, -ArH), 7,85 (дд, 2H, -ArH), 7,74 (д, 1H, -ArH), 7,63 (т, 1H, -ArH), 7,58 (д, 1H, -ArH), 7,46 (т, 1H, -ArH), 7,35 (д, 1H, -ArH), 6,94 (д, 2H, -ArH), 6,87 (с, 1H, -ArH), 6,82 (д, 2H, -ArH), 5,36 (с, 2H, -CH2-), 5,30 (с, 2H, -CH2-), 4,29 (м, 4H, -OCH2CH2O-).
(4) N-гидроксиэтил-4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегида с получением не совсем белого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,74 (с, 1H, -NH-), 8,14 (м, 1H, -CONH-), 8,00 (с, 1H, -ArH), 7,85 (дд, 2H, -ArH), 7,63 (т, 1H, -ArH), 7,54 (д, 1H, -ArH), 7,50-7,37 (м, 2H, -ArH), 7,33 (д, 1H, -ArH), 6,94 (д, 1H, -ArH), 6,86 (с, 2H, -ArH), 6,82 (д, 1H, -ArH), 6,74 (д, 1H, -ArH), 5,27 (с, 2H, -CH2-), 5,20 (с, 2H, -CH2-), 4,29 (м, 4H, -OCH2CH2O-), 4,13 (с, 2H, -CH2-), 3,34-3,39 (м, 2H, -CH2-), 2,96 (м, 2H, -CH2-), 1,82 (с, 3H, -COCH3). MS (FAB): 643(M+1).
Пример 17: N-(4-(2-бром-3-(3,4-диметоксифенил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)аланин
Процедура была такой же, как в примере 11, за исключением того, что аланин использовали вместо 2-аминоэтанола, с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 7,99 (с, 1H, -ArH), 7,89 (дд, 1H, -ArH), 7,80 (д, 1H, -ArH), 7,60 (т, 1H, -ArH), 7,53 (д, 1H, -ArH), 7,44 (т, 1H, -ArH), 7,35 (д, 2H, -ArH), 7,02 (д, 1H, -ArH), 6,94 (с, 1H, -ArH), 6,89 (д, 1H, -ArH), 6,81 (д, 1H, -ArH), 6,67 (д, 1H, -ArH), 5,23 (с, 2H, -CH2-), 5,17 (с, 2H, -CH2-), 3,94 (с, 1H, -CH2-), 3,84 (с, 1H, -CH2-), 3,79 (с, 3H, -OCH3), 3,76 (с, 3H, -OCH3), 3,35-3,38 (м, 1H, -CH-), 1,22 (с, 3H, -CH3). MS (FAB): 632(M+1).
Пример 18: N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)серин
Процедура была такой же, как в примере 16, за исключением того, что серин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина, с получением не совсем белого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,01 (с, 1H, -ArH), 7,90 (д, 1H, -ArH), 7,82 (д, 1H, -ArH), 7,61 (т, 1H, -ArH), 7,54 (д, 1H, -ArH), 7,44 (т, 1H, -ArH), 7,33 (т, 2H, -ArH), 6,93 (д, 1H, -ArH), 6,86 (с, 1H, -ArH), 6,82 (с, 2H, -ArH), 6,68 (д, 1H, -ArH), 5,24 (с, 2H, -CH2-), 5,18 (с, 2H, -CH2-), 4,29 (с, 4H, -OCH2CH2O-), 4,04 (с, 2H, -NCH2-), 3,73 (с, 1H, -NH-), 3,70-3,58 (м, 1H, -NCH-), 3,17 (с, 2H, -CH2-). MS (FAB): 646(M+1).
Пример 19: N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)треонин
Процедура была такой же, как в примере 16, за исключением того, что треонин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 7,96 (с, 1H, -ArH), 7,91-7,77 (м, 2H, -ArH), 7,62 (т, 1H, -ArH), 7,54 (д, 1H, -ArH), 7,44 (т, 1H, -ArH), 7,32 (д, 1H, -ArH), 7,24 (с, 1H, -ArH), 6,93 (д, 1H, -ArH), 6,82 (м, 3H, -ArH), 6,64 (д, 1H, -ArH), 5,22 (с, 2H, -CH2-), 5,16 (с, 2H, -CH2-), 4,29 (с, 4H, -OCH2CH2O-), 3,82 (с, 2H, -CH2-), 3,35-3,38 (м, 1H, -CH-), 1,87 (с, 3H, -CH3). MS (FAB): 660(M+1).
Пример 20: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)серин
(1) 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 2, 4-дигидрокси-5-хлор-бензальдегид использовали вместо 2, 4-дигидроксибензальдегида с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 11,18 (с, 1H, -OH), 10,09 (с, 1H, -CHO), 7,74 (с, 1H, -ArH), 7,66 (д, 1H, -ArH), 7,57 (т, 1H, -ArH), 7,51 (м, 2H, -ArH), 7,46 (д, 1H, -ArH), 7,42 (д, 3H, -ArH), 6,85 (с, 1H, -ArH), 5,37 (с, 2H, -CH2-).
(2) 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-гидроксибензальдегида с получением белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 10,27 (с, 1H, -CHO), 8,07 (с, 1H, -ArH), 7,91 (д, 1H, -ArH), 7,87 (д, 1H, -ArH), 7,77 (с, 1H, -ArH), 7,73-7,64 (м, 2H, -ArH), 7,56 (м, 1H, -ArH), 7,51 (м, 2H, -ArH), 7,46 (д, 1H, -ArH), 7,43 (м, 3H, -ArH), 7,25 (с, 1H, -ArH), 5,48 (с, 2H, -CH2-), 5,46 (с, 2H, -CH2-).
(3) N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)серин:
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегида, серин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 8,02 (с, 1H, -ArH), 7,92 (д, 1H, -ArH), 7,84 (д, 1H, -ArH), 7,65 (м, 2H, -ArH), 7,55 (д, 2H, -ArH), 7,52-7,47 (м, 2H, -ArH), 7,46 (д, 1H, -ArH), 7,41 (м, 3H, -ArH), 7,07 (с, 1H, -ArH), 5,33 (с, 2H, -CH2-), 5,31 (с, 2H, -CH2-), 4,03 (с, 2H, -CH2-), 3,83-3,63 (м, 2H, -CH2-), 3,38-3,43 (м, 1H,, -CH-). MS (FAB): 622(M+1).
Пример 21: N-гидроксилэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегида, 2-аминоэтанол использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 8,00 (с, 1H, -ArH), 7,86 (д, 1H, -ArH), 7,82 (д, 1H, -ArH), 7,63 (кв, 2H, -ArH), 7,56 (с, 1H, -ArH), 7,54-7,49 (м, 1H, -ArH), 7,47 (д, 2H, -ArH), 7,43 (д, 1H, -ArH), 7,38 (д, 3H, -ArH), 7,07 (с, 1H, -ArH), 5,32 (с, 2H, -CH2-), 5,30 (с, 2H, -CH2-), 3,97 (с, 2H, -CH2-), 3,59 (т, 2H, -CH2-), 2,81 (т, 2H, -CH2-). MS (FAB): 679(M+1).
Пример 22: N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензиламин
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегида с получением не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 8,00 (с, 1H, -ArH), 7,86 (дд, 2H, -ArH), 7,69-7,62 (м, 2H, -ArH), 7,53 (д, 2H, -ArH), 7,50 (д, 2H, -ArH), 7,46 (д, 1H, -ArH), 7,41 (т, 3H, -ArH), 7,07 (с, 1H, -ArH), 5,33 (с, 2H, -CH2-), 5,32 (с, 2H, -CH2-), 3,89 (с, 2H, -CH2-), 3,25 (м, 2H, -CH2-), 2,74 (т, 2H, -CH2-), 1,83 (с, 3H, -COCH3). MS (FAB): 620(M+1).
Пример 23: N-(2-метансульфониламиноэтил)-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин. гидрохлорид
N-(2-аминоэтил)метансульфонамид-F3CCOOH (76 мг) растворяли в 5 мл DMF, и добавляли триэтиламин (30 мг). После перемешивания в течение 20 мин, добавляли 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид (50 мг) и уксусную кислоту (54 мг). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли цианоборгидрид натрия (15,7 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию остановливали. Смесь экстрагировали водой и этилацетатом три раза. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением вязкого продукта. Добавляли 10 мл насыщенного раствора HCl метанола и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и промывали эфиром с получением бледно-желтого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 9,06 (с, 2H, -NH-), 8,01 (с, 1H, -ArH), 7,89 (д, 1H, -ArH), 7,83 (д, 1H, -ArH), 7,68-7,57 (м, 2H, -ArH), 7,50 (д, 1H, -ArH), 7,48 (д, 2H, -ArH), 7,45 (с, 1H, -ArH), 7,42 (с, 1H, -ArH), 7,39 (м, 3H, -ArH), 6,86 (д, 1H, -ArH), 6,75 (д, 1H, -ArH), 5,28 (с, 2H, -CH2-), 5,22 (с, 2H, -CH2-), 4,14 (т, 2H, -CH2-), 3,30 (м, 2H, -CH2-), 3,02 (м, 2H, -CH2-), 2,94 (с, 3H, -CH3). MS (FAB): 658(M+1).
Пример 24: (S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)пипеколиновая кислота
Процедура была такой же, как в примере 16, за исключением того, что 2, 4-дигидрокси-5-хлор-бензальдегид использовали вместо 2, 4-дигидроксибензальдегида, и пипеколиновую кислоту использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением не совсем белого твердого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 7,94 (с, 1H, ArH), 7,81 (м, 2H, ArH), 7,61 (т, J=8,0 Гц, 2H, ArH), 7,46 (м, 2H, ArH), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 1H, ArH), 7,01 (с, 1H, ArH), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH), 6,89- 6,79 (м, 2H, ArH), 5,28 (с, 2H, -CH2-), 5,25 (с, 2H, -CH2-), 4,29 (с, 4H, -CH2-), 3,70 (дд, J 1 =13,6 Гц, J 2 =52,4 Гц, 2H, -CH2-), 3,22-3,12 (м, 1H, -CH-), 2,91 (м, 1H, -CH2-), 2,31 (м, 1H, -CH2-), 1,76 (м, 2H, -CH2-), 1,49 (шир. с, 3H, -CH2-), 1,38 (шир.с, 1H, -CH2-). MS (FAB): 705(M+1).
Пример 25: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)аланин
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегида, и аланин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)аланина в виде белого твердого вещества. MS (FAB): 606(M).
Пример 26: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)треонин
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензальдегида, и треонин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)треонина в виде белого твердого вещества. MS (FAB): 636(M).
Пример 27: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метансульфонилбензилокси)бензил)серин
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-гидроксибензальдегида, 3-метансульфонилбензил бромид использовали вместо 3-цианобензил бромида, и серин использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метансульфонилбензилокси)бензил)серина в виде твердого порошка. MS (FAB): 675(M).
Пример 28: N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метансульфонилбензилокси)бензил)пипеколиновая кислота
Процедура была такой же, как в примере 1, за исключением того, что 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-гидроксибензальдегид использовали вместо 4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-гидроксибензальдегида, 3-метансульфонилбензил бромид использовали вместо 3-цианобензил бромида, и пипеколиновую кислоту использовали вместо 2-ацетамидоэтиламина с получением N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метансульфонилбензилокси)бензил)пипеколиновой кислоты в виде твердого порошка. MS (FAB): 699(M).
Фармакологические эксперименты
1. Оценка активности in vitro: набор для анализа связывания PD-1/PD-L1 Cisbio применяли для метода обнаружения уровня фермента in vitro.
Принципы и методы скрининга низкомолекулярных ингибиторов PD-1/PD-L1
1) Принцип: Белок PD-1 имеет HIS-метку, и PD-1-лиганд PD-L1 имеет hFc-метку. Eu меченое анти-hFc антитело и XL665 меченое анти-HIS антитело объединяли с вышеуказанными двумя мечеными белками, соответственно. После лазерного возбуждения энергия может переноситься от донора Eu к рецептору XL665, позволяя XL665 светиться. После добавления ингибиторов (соединений или антител) блокирование связывания PD-1 и PD-L1 делает более отдаленным расстояние между Eu и XL665, энергия не может быть передана, и XL665 не светится.
2) Экспериментальный метод: Конкретный метод можно отнести к набору PD-1/PD-L1 Cisbio (номер 64CUS000C-2). Реагенты следует вносить в следующем порядке. В 384-луночном белом планшете ELISA в каждую лунку добавляли 2 мкл разбавителя или целевого соединения, разбавленного разбавителем, и затем добавляли на лунку 4 мкл белка PD-1 и 4 мкл белка PD-L1, инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре; и 10 мкл смеси анти-Tag1-Eu3+ и анти-Tag2-XL665 добавляли на лунку и инкубировали в течение от 1 ч до 4 ч при комнатной температуре, а сигналы флуоресценции измеряли при 665 нм и 620 нм с помощью прибора Envison. Скорость HTRF=(665 нм/620 нм)*104. 8-10 концентраций определяли для каждого соединения и IC50 рассчитывали с помощью программного обеспечения Graphpad.
3) Результаты скрининга показаны в таблице 1.
Таблица 1. Оценка ингибирующей активности соединений примеров на молекулярном уровне на взаимодействие между PD-1 и PD-L1:
Пример | IC50 (М) | Пример | IC50 (М) |
1 | 4,39×10-7 | 15 | ------ |
2 | 2,94×10-8 | 16 | 2,68×10-7 |
3 | 2,30×10-7 | 17 | 3,16×10-6 |
4 | 5,92×10-8 | 18 | 3,85×10-8 |
5 | 3,07×10-7 | 19 | 1,81×10-8 |
6 | 1,78×10-7 | 20 | 2,48×10-9 |
7 | 4,59×10-6 | 21 | 5,29×10-9 |
8 | 1,34×10-7 | 22 | 6,23×10-8 |
9 | 7,88×10-7 | 23 | 9,79×10-7 |
10 | 4,58×10-7 | 24 | 6,75×10-8 |
11 | 7,87×10-6 | 25 | 3,16×10-9 |
12 | -------- | 26 | ≤10-8 |
13 | 5,35×10-6 | 27 | ≤10-8 |
14 | 6,65×10-6 | 28 | ≤10-8 |
Обнаружение HTRF Cisbio показало, что взаимодействие PD-1 и PD-L1 может быть значительно ингибировано соединениями примеров на молекулярном уровне, с IC50<10-13 моль/л.
2. Способность соединений примеров ослабить ингибирование IFNγ лигандом PD-L1:
Уровень экспрессии IFNγ может отражать пролиферативную активность Т-лимфоцитов. Используя экстрагированные человеческие РВМС (мононуклеарная клетка периферической крови), на основании того, что Т-лимфоцит можно активировать анти-CD3/анти-CD28-антителом, лиганд PD-L1 добавляли к ингибирующему Т-лимфоциту, исследовали способность соединений примеров ослабления ингибирования лигандом PD-L1.
Конкретная процедура заключается в следующем. Раствор для выделения человеческих лимфоцитов DAKEWE (DKW-KLSH-0100) использовали для экстракции РВМС из цельной крови человека, и РВМС инокулировали в 96-луночный планшет с 3×105 клетками на лунку. Добавляли человеческий белок PD-L1 (конечная концентрация 5 мкг/мл), анти-CD3/анти-CD28 антитело (конечная концентрация 1 мкл/мл) и пропорциональное разбавление соединений примеров, соответственно. Через 72 ч определяли уровень экспрессии IFNγ в супернатанте с помощью набор для тестирования IFNγ Cisbio. Результаты экспериментов показали, что ингибирование PD-L1 до уровня экспрессии IFNγ может быть частично ослаблено соединениями примеров при 10 нМ.
3. Эффективность соединений примеров in vivo
Способы фармакодинамики были следующими:
Способ с подкожной ксенотрансплантатной опухолью был следующим. Культивированные специфичные опухолевые клетки расщепляли и собирали центрифугированием, и дважды промывали стерильным физиологическим раствором и затем подсчитывали. Концентрацию клеток доводили до 5×106/мл физиологическим солевым раствором, и 0,2 мл суспензии клеток инокулировали в правую подмышечную ямку мышей C57BL/6 или Bablc. После инокуляции животных случайным образом разделяли на две группы на следующий день. В каждой группе было 6-7 мышей. После взвешивания животным вводили дозу один раз в день для контроля размера опухоли. После взвешивания животным вводили дозу один раз в день до контроля размера опухоли. Когда размер опухоли достиг определенного размера, мышей взвешивали и забирали кровь из глазницы мышей, и затем мышей убивали отрывом шеи. Опухолевую ткань, ткань тимуса и ткань селезенки собирали и взвешивали, соответственно. Наконец, рассчитывали скорость ингибирования роста опухоли, и скорость ингибирования роста опухоли использовали для оценки уровня противоопухолевого эффекта.
Способ с моделью метастазирующей в легкие B16F10 был следующим. Культивированные опухолевые клетки B16F10 расщепляли и собирали центрифугированием, и дважды промывали стерильным физиологическим раствором и затем подсчитывали. И концентрацию клеток доводили до 2,5×106/мл физиологическим солевым раствором. 0,2 мл клеток инъецировали мышам C57BL/6 через хвостовую вену, и опухолевые клетки будут собираться в легких мышей. После инокуляции животных случайным образом разделяли на две группы на следующий день. В каждой группе было 6-7 мышей. После взвешивания животным вводили дозу один раз в день. Через 3 недели мышей взвешивали и убивали, собирали и взвешивали легочную ткань и подсчитывали количество опухолей легких после фиксации с помощью жидкости Буэна. Наконец, рассчитывали скорость ингибирования роста опухоли, и скорость ингибирования роста опухоли использовали для оценки уровня противоопухолевого эффекта.
Способ с моделью гидроторакса рака легких Льюиса был следующим: Подкожную ксенотрансплантатную опухоль рака легких Льюиса гомогенизировали и дважды промывали стерильным физиологическим раствором, и концентрацию клеток доводили до 2,5×105/мл физиологическим солевым раствором. 0,2 мл клеток вводили в грудную полость мышей C57BL/6. После инокуляции животных случайным образом разделяли на две группы на следующий день. В каждой группе было 6-7 мышей. После взвешивания животным вводили дозу один раз в день. Животных умерщвляли, когда масса животных в контрольной группе внезапно падала. Жидкость в грудной полости извлекали с помощью шприца, и регистрировали объем жидкости.
При исследовании механизма вышеуказанных моделей был применен метод проточной цитометрии при измерении общей доли клеток Т-клеток различных типов. Конкретные стадии были следующие. Образцы были обработаны сначала. Для ткани крови брали орбитальную кровь. Лизат эритроцитов использовали для удаления эритроцитов, и затем для промывки использовали буфер PBS. После промывки клетки собирали. Для опухоли и селезенки ткани измельчали с помощью гомогенизатора, а затем разбавляли буфером PBS, затем фильтровали через сито 300 меш. После подсчета количества клеток для каждого образца в пробирку с EP добавляли 1×106 клеток и окрашивали относительно потока антител. После инкубации в течение 1 часа на льду, каждый образец промывали 2 раза буфером PBS. Популяцию клеток анализировали с помощью проточного измерительного прибора VERSE от BD Company. Общее количество клеток в ткани опухоли составляло 1×105, а общее количество клеток в тканях крови и селезенки составляло 1×104. Отношение Т-клеток к общему количеству клеток анализировали после проточной цитометрии.
(1) Подкожная ксенотрансплантатная модель метастатической меланомы B16F10 с высокой степенью
Для метастатической меланомы B16F10 с высокой степенью соединения примеров могут значительно ингибировать рост подкожной опухоли с учетом объема или массы опухоли.
Из анализа механизма, соединения примеров могут увеличить долю инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и долю лимфоцитов в селезенке.
(2) Модель метастазов в легком метастатической меланомы B16F10 с высокой степенью
Для моделей метастатического рака легкого с метастатической меланомой B16F10 с высокой степенью, соединения примеров могут значительно ингибировать количество метастазов в легких.
Исходя из анализа механизма, соединения примеров могут увеличивать процент лимфоцитов в крови мышей.
(3) Подкожная ксенотрансплантатная модель рака молочной железы мыши EMT6
Для подкожной ксенотрансплантатной модели рака молочной железы мыши EMT6 соединения примеров оказывают некоторое ингибирующее действие на рак молочной железы мыши EMT6, и комбинация соединений примеров и CTX может значительно увеличить скорость ингибирования роста опухоли CTX.
(4) Модель гидроторакса рака легких Льюиса у мыши
Соединения примеров оказывают значительное ингибирующее действие на модель гидроторакса рака легких Льюиса у мыши и могут снижать частоту возникновения гидроторакса.
(5) Подкожная ксенотрансплантатная модель рака толстой кишки мыши MC38
Для подкожной ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки мыши MC38 соединения примеров оказывают значительное ингибирующее действие на рак толстой кишки мыши MC38 и оказывают синергетическое противоопухолевое действие на этот рак в сочетании с CTX.
4. Взаимодействие соединения примера/PD-L1 антитела с белком PD-L1 определяли с помощью Biacore
(1) Принцип эксперимента
Поверхностный плазмон представляет собой разновидность электромагнитной волны на поверхности металла, возникающей при взаимодействии фотона и электрона при свободных колебаниях. Поверхностный плазмонный резонанс (SPR) представляет собой оптическое явление, возникающее на поверхности двух видов сред, которое может быть индуцировано фотоном или электроном. Явление полного отражения света из светло-плотной среды в светорассеивающую среду сформирует затухающую волну в светорассеивающей среде. Когда полная отраженная затухающая волна встречает плазменную волну на поверхности металла, может возникнуть резонанс, и энергия отраженного света уменьшается, и резонансный пик появляется в энергетическом спектре отраженного света. Этот резонанс называется поверхностным плазмонным резонансом. Угол падения поверхностного плазмонного резонанса называется углом SPR. Биосенсор SPR обеспечивает чувствительный в режиме реального времени без меток метод обнаружения для мониторинга взаимодействия молекул. Сенсор обнаруживает изменение угла SPR, и SPR также связан с показателем преломления поверхности металла. Когда аналит связывается на поверхности чипа, это приводит к изменению показателя преломления поверхности чипа, что приводит к изменению угла SPR. Это основной принцип обнаружения межмолекулярного взаимодействия в реальном времени с помощью биосенсора SPR. В анализе взаимодействия изменение угла SPR записывается на карту сенсора в режиме реального времени.
(2) Экспериментальные методы
Белок PD-L1 захватывали на Fc4 канале чипа NTA методом захвата, и буферная система представляла собой PBS-P+, pH 7,4, 0,01% DMSO. Серию концентраций соединений и PD-L1 антител получали и пропускали через поверхность чипа для определения взаимодействия.
(3) Результаты экспериментов
Предварительно было определено, что связывающим белком соединений примеров является PD-L1. Дальнейшие эксперименты Biacore подтвердили, что соединения примеров имели сильную способность связывания PD-L1.
Claims (44)
1. Производное бензилфенилового эфира, представленное формулой (IA-1), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер:
где:
R2 выбран из циано и метилсульфонила;
R3 выбран из
X выбран из водорода и хлора.
2. Производное бензилфенилового эфира по п. 1, представленное формулой (IA-1a), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер:
где:
R3 выбран из
X выбран из водорода и хлора.
3. Производное бензилфенилового эфира по п. 1, представленное формулой (IA-1b), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер:
где:
R3 выбран из
X выбран из водорода и хлора.
4. Производное бензилфенилового эфира, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где соединение выбрано из:
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)пролина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)метионина
N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламина
N-[4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил]морфолин гидрохлорида
N-(2-метансульфониламиноэтил)-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензиламин гидрохлорида
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метансульфонилбензилокси)бензил)пипеколиновой кислоты
5. Производное бензилфенилового эфира по п. 1, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль включает соль, образованную с неорганической кислотой, соль, образованную с органической кислотой, соль с ионом щелочного металла, соль с ионом щелочноземельного металла или соль, образованную с органическим основанием, которое обеспечивает физиологически приемлемый катион, и соль аммония.
6. Производное бензилфенилового эфира по п. 5, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где неорганическая кислота выбрана из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты или серной кислоты; органическая кислота выбрана из метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты или молочной кислоты; ион щелочного металла выбран из иона лития, иона натрия, иона калия; ион щелочноземельного металла выбран из иона кальция и иона магния; и органическое основание, которое обеспечивает физиологически приемлемый катион, выбрано из метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис(2-гидроксиэтил)амина.
7. Способ получения производного бензилфенилового эфира по любому из пп. 1-6, и его стереоизомера, и его фармацевтически приемлемой соли:
для получения соединений формулы (I), в соответствии с его структурой, способ получения разделяют на две стадии:
(a) 2-гидрокси-4-(2-бром-3-R1 бензилокси)-X-замещенный бензальдегид 1 в качестве исходного вещества подвергают взаимодействию с бензилгалогенидом, который является R2-замещенным в положении 3, в основных условиях с получением альдегидсодержащего промежуточного соединения 2;
(b) альдегидсодержащее промежуточное соединение 2 в качестве исходного материала конденсируют с HR3, содержащей аминогруппу или иминогруппу, и полученный продукт восстанавливают с получением целевого соединения I;
где R1, R2, R3 и X, каждый, имеет значение, как определено в любом из пп. 1-6.
8. Фармацевтическая композиция для ингибирования взаимодействия PD-1/PD-L1, содержащая производное бензилфенилового эфира по любому из пп. 1-6, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
9. Применение производного бензилфенилового эфира по любому из пп. 1-6, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования взаимодействия PD-1/PD-L1.
10. Производное бензилфенилового эфира, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где соединение представляет собой (S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(3-цианобензилокси)бензил)пипеколиновую кислоту
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610343960.7 | 2016-05-23 | ||
CN201610343960 | 2016-05-23 | ||
PCT/CN2017/085417 WO2017202273A1 (zh) | 2016-05-23 | 2017-05-23 | 苄苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018145009A3 RU2018145009A3 (ru) | 2020-06-25 |
RU2018145009A RU2018145009A (ru) | 2020-06-25 |
RU2743165C2 true RU2743165C2 (ru) | 2021-02-15 |
Family
ID=60411053
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018145296A RU2735541C2 (ru) | 2016-05-23 | 2017-05-23 | Простое эфирное производное никотинилового спирта, получение и фармацевтическая композиция и применения |
RU2018145009A RU2743165C2 (ru) | 2016-05-23 | 2017-05-23 | Производное бензилфенилового эфира, способ его получения и его фармацевтическая композиция и применение |
RU2018145534A RU2744975C2 (ru) | 2016-05-23 | 2017-05-23 | Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018145296A RU2735541C2 (ru) | 2016-05-23 | 2017-05-23 | Простое эфирное производное никотинилового спирта, получение и фармацевтическая композиция и применения |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018145534A RU2744975C2 (ru) | 2016-05-23 | 2017-05-23 | Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10975049B2 (ru) |
EP (4) | EP3466944B1 (ru) |
JP (3) | JP6980767B2 (ru) |
KR (3) | KR102456572B1 (ru) |
CN (10) | CN109311792B (ru) |
RU (3) | RU2735541C2 (ru) |
WO (5) | WO2017202277A1 (ru) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017202277A1 (zh) | 2016-05-23 | 2017-11-30 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-羟基-4-(2,3-双取代苄氧基)-5-取代苯甲醛衍生物的制备方法 |
AU2017289038B2 (en) | 2016-06-27 | 2021-07-22 | Chemocentryx, Inc. | Immunomodulator compounds |
WO2018121560A1 (zh) * | 2016-12-29 | 2018-07-05 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 脲类化合物、其制备方法及其应用 |
JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
CN111225896B (zh) | 2017-07-28 | 2024-03-26 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | 免疫调节剂化合物 |
WO2019032547A1 (en) | 2017-08-08 | 2019-02-14 | Chemocentryx, Inc. | MACROCYCLIC IMMUNOMODULATORS |
IL300572A (en) | 2018-02-13 | 2023-04-01 | Gilead Sciences Inc | PD–1/PD–L1 inhibitors |
JP7387616B2 (ja) | 2018-02-22 | 2023-11-28 | ケモセントリックス,インコーポレイティド | Pd-l1アンタゴニストとしてのインダン-アミン |
WO2019191624A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Arbutus Biopharma, Inc. | Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same |
EP3781556A1 (en) | 2018-04-19 | 2021-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
EP3810109B1 (en) | 2018-05-31 | 2024-08-07 | Peloton Therapeutics, Inc. | Compounds and compositions for inhibiting cd73 |
JP7388635B2 (ja) | 2018-05-31 | 2023-11-29 | 小野薬品工業株式会社 | 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー |
KR20230159715A (ko) | 2018-07-13 | 2023-11-21 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Pd-1/pd-l1 억제제 |
CN109305934A (zh) * | 2018-08-07 | 2019-02-05 | 成都海博锐药业有限公司 | 苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途 |
CN110872275A (zh) * | 2018-08-31 | 2020-03-10 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 作为免疫调节剂的联苯化合物及其用途 |
CA3115749A1 (en) | 2018-10-11 | 2020-04-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Sting agonistic compound |
US11236085B2 (en) | 2018-10-24 | 2022-02-01 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
CN112876411A (zh) * | 2019-02-21 | 2021-06-01 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | 化合物及其在合成pdl1拮抗剂类药物分子中的应用 |
CN109761952A (zh) * | 2019-02-25 | 2019-05-17 | 南方医科大学 | 一种含取代联苯的间苯二酚甲醚衍生物及其用途 |
CN111662270A (zh) * | 2019-03-05 | 2020-09-15 | 中国医学科学院药物研究所 | 碘同位素标记苄苯醚衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
US20220168268A1 (en) | 2019-03-22 | 2022-06-02 | Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. | Small-molecule inhibitor of pd-1/pd-l1, pharmaceutical composition thereof with pd-l1 antibody, and application of same |
KR20220009420A (ko) | 2019-05-15 | 2022-01-24 | 케모센트릭스, 인크. | Pd-l1 질환의 치료를 위한 트리아릴 화합물 |
CN111978287A (zh) * | 2019-05-23 | 2020-11-24 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一类免疫检查点小分子抑制剂及其制备方法和用途 |
CN112028870B (zh) * | 2019-06-04 | 2021-11-05 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种具有苄氧基芳环结构的化合物,其制备方法和用途 |
US11485708B2 (en) | 2019-06-20 | 2022-11-01 | Chemocentryx, Inc. | Compounds for treatment of PD-L1 diseases |
KR20220034829A (ko) | 2019-07-10 | 2022-03-18 | 케모센트릭스, 인크. | Pd-l1 억제제로서의 인단 |
WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
AU2020327251A1 (en) | 2019-08-05 | 2022-03-03 | National Cancer Center Japan | Biomarker for accessing efficacy of immune checkpoint inhibitor |
CN110256290A (zh) * | 2019-08-06 | 2019-09-20 | 宜春学院 | 一种4-氰基苄氧基-4′-氰基苯基醚的制备方法 |
JP2022547208A (ja) * | 2019-09-09 | 2022-11-10 | 中国医学科学院薬物研究所 | ニコチニルアルコールエーテル誘導体のマレイン酸塩、その結晶形、及びその使用 |
WO2021076691A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of pd-l1 diseases |
CR20220216A (es) | 2019-10-16 | 2023-01-09 | Chemocentryx Inc | Aminas de heteroaril-bifenilo para el tratamiento de enfermedades pd-l1 |
CN111187172B (zh) * | 2020-01-20 | 2021-10-29 | 中国药科大学 | 硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途 |
JP2023518433A (ja) | 2020-03-20 | 2023-05-01 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 4’-c-置換-2-ハロ-2’-デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法 |
CN113444075B (zh) * | 2020-03-27 | 2024-06-21 | 中国医学科学院药物研究所 | 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
WO2021206158A1 (ja) | 2020-04-10 | 2021-10-14 | 小野薬品工業株式会社 | がん治療方法 |
EP4134134A4 (en) | 2020-04-10 | 2023-12-27 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | STING AGONIST COMPOUND |
CN111333629B (zh) * | 2020-04-10 | 2021-03-05 | 颜建发 | 苯基-1h-吡唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 |
CN113563260A (zh) * | 2020-04-28 | 2021-10-29 | 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 | 苯甲酰胺类化合物、制备方法及用途 |
BR112022022335A2 (pt) | 2020-05-05 | 2023-01-10 | Teon Therapeutics Inc | Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos |
CN114075123B (zh) * | 2020-08-11 | 2023-06-06 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 苄胺类衍生物及其制备方法与用途 |
CN111943876B (zh) * | 2020-09-08 | 2022-04-19 | 江苏省原子医学研究所 | 一种n2s2类溴代苄醚衍生物、制备方法及应用 |
CN113135895A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-07-20 | 中国药科大学 | 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途 |
WO2023034530A1 (en) | 2021-09-02 | 2023-03-09 | Teon Therapeutics, Inc. | Methods of improving growth and function of immune cells |
WO2023050104A1 (zh) * | 2021-09-28 | 2023-04-06 | 中国医学科学院药物研究所 | 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
WO2023081730A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Teon Therapeutics, Inc. | 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer |
WO2023097211A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | The University Of Southern California | Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy |
WO2023104744A1 (en) | 2021-12-06 | 2023-06-15 | Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf E.V. | 3-((3-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethoxy)phenoxy)methyl)benzonitrile derivatives and the use thereof |
CN114181144B (zh) * | 2021-12-06 | 2023-04-04 | 浙江工业大学 | 一种氟代联苯甲基间苯二酚醚类衍生物、其制备方法和应用 |
CN114956977B (zh) * | 2022-06-09 | 2024-03-26 | 朗捷睿(苏州)生物科技有限公司 | 一种联苯类化合物、药物组合物及其制备方法和应用 |
WO2024015372A1 (en) | 2022-07-14 | 2024-01-18 | Teon Therapeutics, Inc. | Adenosine receptor antagonists and uses thereof |
CN115417870B (zh) * | 2022-09-20 | 2024-02-27 | 中国药科大学 | Pd-l1&nampt双靶点抑制剂和用途 |
WO2024183756A1 (zh) * | 2023-03-07 | 2024-09-12 | 上海再极医药科技有限公司 | 一种含苯环类化合物及其制备方法和应用 |
CN116589395A (zh) * | 2023-05-17 | 2023-08-15 | 浙江工业大学 | 咔唑甲基苯基醚类衍生物、其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2144526C1 (ru) * | 1994-08-04 | 2000-01-20 | Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед | Дигалоидпропеновые соединения, инсектицидно-акарицидные средства, содержащие их, и промежуточные соединения для их получения |
WO2015034820A1 (en) * | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
US20150291549A1 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds Useful as Immunomodulators |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4329518A (en) | 1979-09-18 | 1982-05-11 | Fmc Corporation | Insecticidal [1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl esters |
ZA816442B (en) * | 1980-10-02 | 1982-12-29 | Fmc Corp | Insecticidal(1,1'-biphenyl)-3-ylmethyl esters |
US6291465B1 (en) | 1999-03-09 | 2001-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Biphenyl derivatives |
JP4594611B2 (ja) * | 2002-11-08 | 2010-12-08 | 武田薬品工業株式会社 | 受容体機能調節剤 |
CN1735408A (zh) | 2002-11-08 | 2006-02-15 | 武田药品工业株式会社 | 受体机能调节剂 |
JP2007114968A (ja) * | 2005-10-19 | 2007-05-10 | Junji Mizuma | バッテリの充電システムおよび充電方法 |
CA2646430A1 (en) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Amgen Inc. | Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders |
KR101589332B1 (ko) * | 2008-12-05 | 2016-01-27 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 2h-크로멘 화합물 및 그의 유도체 |
CN101735408B (zh) * | 2010-01-18 | 2011-12-21 | 中国海洋石油总公司 | 一种高装饰性醇酸-有机硅丙烯酸复合水性树脂 |
CA2865247A1 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Allergan, Inc. | Phenoxy derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators |
MX2016000675A (es) * | 2013-07-18 | 2016-05-10 | Novartis Ag | Derivados de amino-metil-biarilo como inhibidores del factor de complemento d y usos de los mismos. |
CN103787902B (zh) * | 2014-02-17 | 2016-08-17 | 华东理工大学 | 苄基取代的苯胺类化合物及其应用 |
WO2017202277A1 (zh) | 2016-05-23 | 2017-11-30 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-羟基-4-(2,3-双取代苄氧基)-5-取代苯甲醛衍生物的制备方法 |
-
2017
- 2017-05-23 WO PCT/CN2017/085421 patent/WO2017202277A1/zh unknown
- 2017-05-23 US US16/303,649 patent/US10975049B2/en active Active
- 2017-05-23 EP EP17802120.0A patent/EP3466944B1/en active Active
- 2017-05-23 JP JP2019514167A patent/JP6980767B2/ja active Active
- 2017-05-23 CN CN201780031899.5A patent/CN109311792B/zh active Active
- 2017-05-23 WO PCT/CN2017/085418 patent/WO2017202274A1/zh unknown
- 2017-05-23 CN CN201780031943.2A patent/CN109195960B/zh active Active
- 2017-05-23 WO PCT/CN2017/085420 patent/WO2017202276A1/zh unknown
- 2017-05-23 RU RU2018145296A patent/RU2735541C2/ru active
- 2017-05-23 RU RU2018145009A patent/RU2743165C2/ru active
- 2017-05-23 US US16/303,641 patent/US10882833B2/en active Active
- 2017-05-23 CN CN201710365696.1A patent/CN107417666A/zh active Pending
- 2017-05-23 KR KR1020187037129A patent/KR102456572B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-23 WO PCT/CN2017/085419 patent/WO2017202275A1/zh active Application Filing
- 2017-05-23 RU RU2018145534A patent/RU2744975C2/ru active
- 2017-05-23 EP EP17802123.4A patent/EP3459925B1/en active Active
- 2017-05-23 CN CN201780031954.0A patent/CN109153670B/zh active Active
- 2017-05-23 CN CN202210287082.7A patent/CN114853634A/zh active Pending
- 2017-05-23 KR KR1020187037375A patent/KR102400592B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-23 CN CN201710363523.6A patent/CN107417506A/zh active Pending
- 2017-05-23 US US16/303,650 patent/US10815208B2/en active Active
- 2017-05-23 CN CN201710359979.5A patent/CN107417564A/zh active Pending
- 2017-05-23 KR KR1020187037378A patent/KR102364344B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-23 JP JP2019514168A patent/JP7075928B2/ja active Active
- 2017-05-23 EP EP17802119.2A patent/EP3450423B1/en active Active
- 2017-05-23 EP EP17802122.6A patent/EP3459926B1/en active Active
- 2017-05-23 CN CN201780031942.8A patent/CN109153626B/zh active Active
- 2017-05-23 WO PCT/CN2017/085417 patent/WO2017202273A1/zh unknown
- 2017-05-23 CN CN201710365671.1A patent/CN107417572A/zh active Pending
- 2017-05-23 CN CN201780031898.0A patent/CN109219592B/zh active Active
- 2017-05-23 JP JP2019514166A patent/JP6905053B2/ja active Active
- 2017-05-23 US US16/303,646 patent/US10941129B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2144526C1 (ru) * | 1994-08-04 | 2000-01-20 | Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед | Дигалоидпропеновые соединения, инсектицидно-акарицидные средства, содержащие их, и промежуточные соединения для их получения |
WO2015034820A1 (en) * | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
US20150291549A1 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds Useful as Immunomodulators |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2743165C2 (ru) | Производное бензилфенилового эфира, способ его получения и его фармацевтическая композиция и применение | |
CN117561246A (zh) | 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途 | |
CN113444075B (zh) | 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途 | |
WO2023050104A1 (zh) | 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途 | |
CN114507227B (zh) | 苯并异噻唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途 | |
CN115504973B (zh) | 苯并异噁唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途 |