KR102364344B1 - 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 약학적 조성물 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 약학적 조성물 및 용도를 개시한다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 그의 약학적으로-허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 제조 방법, 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 PD-1/PD-L1 신호 채널과 관련된 질환, 예컨대 암, 감염 질환 및 자가면역 질환의 치료에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112018129348033-pct00107
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Description

니코티닐 알콜 에테르 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 약학적 조성물 및 용도
본 발명은 니코티닐 알콜 에테르 유도체 (nicotinyl alcohol ether derivative), 그의 제조 방법, 및 그의 약학적 조성물 및 용도를 개시한다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 (I)로 나타낸 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 그의 약학적으로-허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 이의 제조 방법, 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 PD-1/PD-L1 신호 채널 (signal channels)과 관련된 질환, 예컨대 암, 감염 질환 및 자가면역 질환의 치료에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
암 면역학에 대한 연구가 심화됨에 따라, 종양 미세환경 (tumor microenvironment)은 종양 세포가 인간 면역계에 의해 인식되고 사멸되는 것을 막을 수 있다는 것이 밝혀졌다. 종양 세포의 면역 회피 (immune escape)는 종양 발생 및 발달에서 매우 중요한 역할을 한다. 2013년에, 사이언스 매거진 (Science magazine)은 종양 면역요법을 상위 10대 돌파구 중 첫번째로 선정하여, 암 치료 분야에서 면역요법을 다시 한번 "주목 (focus)"하게 만들었다. 면역 세포의 활성화 또는 저해는 포지티브 및 네가티브 신호에 의해 조절되고, 프로그램된 사멸 1 (programmed death 1: PD-1)/ PD-1 리간드 (PD-L1)는 종양-특이적 CD8+ T 세포의 면역 활성을 저해하고 또한 면역 회피를 매개하는 네가티브 면역 조절 신호이다.
종양 세포는 T 세포의 PD-1 단백질에 그의 표면에서 생산된 프로그램된 세포 사멸 리간드 (PD-L1)의 결합에 의해 면역계를 회피한다. 상기 종양 미세환경은 침윤성 (infiltrating) T 세포에서 PD-1 분자의 높은 발현을 유도하고, 및 종양 세포는 PD-1 리간드 PD-L1 및 PD-L2를 고도하게 발현하여, 상기 종양 미세환경에서 PD-1 경로의 연속적 활성화를 초래한다. 상기 저해된 T 세포는 상기 종양을 찾을 수 없어서 이는 면역계에 상기 종양 세포를 공격 및 사멸하라는 신호를 전달할 수 없다. 상기 PD-1 또는 PD-L1에 대한 PD-1 항체는, 상기 2개의 단백질들이 결합하는 것을 방지함으로써 상기 경로를 차단하고 또한 T 세포의 기능을 일부 복원시켜서, 이들이 종양 세포를 사멸시킬 수 있다.
PD-1/PD-L1-기반 면역요법은 종양과 싸우기 위해 신체 자체의 면역계를 사용하는 것을 목적으로 하는 차세대 고-프로파일 면역요법이다. 이는 아폽토시스 (apoptosis)를 유도하는 PD-1/PD-L1 신호전달 경로를 차단함으로써 여러 타입의 종양을 치료할 가능성을 갖는다. 최근에, 일련의 놀라운 연구에서 PD-1/PD-L1 저해 항체는 다양한 종양에 대해 강한 항-종양 활성을 갖는 것으로 확인되어 특히 주목받고 있다. 2014년 9월 4일에, 미국 Merck의 Keytruda® (펨브롤리주맙 (pembrolizumab))는, 다른 약제에 반응하지 않는 진행성 또는 절제불가능한 흑색종 (melanoma) 환자의 치료를 위해 처음으로 FDA-승인된 PD-1 모노클로날 항체가 되었다. 현재, MSD는, 다양한 타입의 혈액암, 폐암, 유방암, 방광암, 위암, 및 두경부암을 포함하는, 30개 이상의 다양한 타입의 암에서 Keytruda의 가능성을 조사하고 있다. 2014년 12월 22일에, 제약 대기업인 Bristol-Myers Squibb는 선두물질 (lead)을 도출하였고 미국 FDA (Food and Drug Administration)로부터 신속 승인을 획득했다. 그의 항암 면역요법 약물인 니볼루맙 (nivolumab)은, 다른 약물에 반응하지 않는 절제불가능한 또는 전이 흑색종 환자의 치료를 위해 상표명 Opdivo로 등록되었고, 이는 MSD의 Keytruda 이후에 미국에 등록된 두번째 PD-1 저해제이다. 2015년 3월 4일에, FDA는 백금-기반 (platinum-based) 화학요법 중에 또는 화학요법 후에 진행된 전이성 편평 비-소세포 폐암의 치료를 위해 니볼루맙을 승인하였다. MSD에 의해 공개된 Keytruda (펨브롤리주맙)에 의한 고형 종양 치료의 임상 Ib KEYNOTE-028 연구에 따르면, Keytruda 치료는 25명의 흉막 중피종 (pleural mesothelioma: PM) 환자에서 28%의 전체 반응율 (overall response rate: ORR)을 달성하였다. 또한 환자의 48%는 안정한 질환을 가졌고 및 질환 제어율 (disease control rate)은 76%에 도달하였다. 승인된 약물들 중 어느 것에도 치료 반응하지 않는 진행성 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma: HL) 환자는 MSD의 Keytruda 및 Bristol-Myers의 Opdvio에 의한 치료를 받은 후에 완전한 완화를 달성할 수 있었다. 2015년 AACR Annual Meeting에서, Johns Hopkins Kimmel Cancer Center의 종양학 교수인 Leisha A. Emens, MD, PhD은 Roche의 PD-L1 모노클로날 항체 MPDL3280A가 진행성 삼중-네가티브 유방암 (triple-negative breast cancer)에서 장기-지속 효과를 갖는다고 보고하였다.
종양 면역요법은 종양 표적 치료 후에 암 치료의 혁명으로 간주된다. 그러나, 상기 모노클로날 항체 치료 약물은: 프로테아제에 의해 쉽게 분해되어, 체내에서 불안정하고 또한 경구로 복용할 수 없고; 면역 교차-반응을 일으키기 쉽고; 산물의 품질이 제어되기 쉽지 않고 또한 생산 기술이 고도하며; 다량의 제조 및 정제가 어렵고, 또한 비용이 고가이며; 사용하기가 불편하고 또한 주사 또는 점적주입 (drip)만 될 수 있다는 자체적 결점을 갖는다. 그러므로, PD-1/PD-L1 상호작용의 소분자 저해제는 종양 면역요법에 더 적합한 선택이다.
본 발명에 의해 해결하려는 기술적 과제는 PD-1/PD-L1의 상호작용을 저해하는 구조식 (I)을 갖는 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 및 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 제조 방법 및 그의 약제 조성물 및 PD-1/PD-L1 신호전달 경로와 관련된 질환의 예방 또는 치료에서 그의 용도를 제공하는 것이다.
하기 기술적 해결 수단이 상기 기술적 과제를 해결하기 위해 본 발명에 의해 제공된다.
기술적 해결 수단의 제1 양상은 하기 화학식 (I)로 나타낸 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로-허용가능한 염을 제공하는데 있으며:
Figure 112018129348033-pct00001
상기에서:
R1은
Figure 112018129348033-pct00002
로부터 선택되고;
R3은 치환된 C1-C8 포화된 알킬아미노, 치환된 C2-C6 불포화된 알킬아미노, 치환된 N-함유 C2-C6 헤테로사이클-1-일로부터 선택되고, 상기 각각은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 아세틸아미노, 시아노, 우레이도 (-NH(C=O)NH2), 구아니디노 (-NH(C=NH)NH2), 우레이도 아미노 (-NH-NH(C=O)NH2), 구아니디노 아미노 (-NH-NH(C=NH)NH2), 술포닐아미노 (-NHSO3H), 술파모일 (-SO2NH2), 메탄술포닐아미노 (-NH-SO2CH3), 히드록시포르밀 (-COOH), C1-C8 알콕실 카르보닐, 술피드릴, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 테트라졸일,
Figure 112018129348033-pct00003
로부터 선택된 치환체(들)로 일-, 이-, 삼-, 또는 사-치환되고;
X는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C4 알킬, 에테닐, 트리플루오로메틸, 메톡시로부터 선택된다.
바람직하게는 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 화합물은 하기 화학식 (IA)로 나타내고:
Figure 112018129348033-pct00004
상기에서:
R1은
Figure 112018129348033-pct00005
로부터 선택되고;
R3은 치환된 C1-C8 포화된 알킬아미노, 치환된 C2-C6 불포화된 알킬아미노, 치환된 N-함유 C2-C6 헤테로사이클-1-일로부터 선택되고, 상기 각각은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 아세틸아미노, 시아노, 우레이도 (-NH(C=O)NH2), 구아니디노 (-NH(C=NH)NH2), 우레이도 아미노 (-NH-NH(C=O)NH2), 구아니디노 아미노 (-NH-NH(C=NH)NH2), 술포닐아미노 (-NHSO3H), 술파모일 (-SO2NH2), 메탄술포닐아미노 (-NH-SO2CH3), 히드록시포르밀 (-COOH), C1-C8 알콕실 카르보닐, 술피드릴, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 테트라졸일,
Figure 112018129348033-pct00006
로부터 선택된 치환체(들)로 일-, 이-, 삼-, 또는 사-치환되고;
X는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C4 알킬, 에테닐, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 선택된다.
바람직하게는 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 화합물은 하기 화학식 (IA-1)로 나타내고:
Figure 112018129348033-pct00007
상기에서:
R3은 치환된 C1-C8 포화된 알킬아미노, 치환된 C2-C6 불포화된 알킬아미노, 치환된 N-함유 C2-C6 헤테로사이클-1-일로부터 선택되고, 상기 각각은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 아세틸아미노, 시아노, 우레이도 (-NH(C=O)NH2), 구아니디노 (-NH(C=NH)NH2), 우레이도 아미노 (-NH-NH(C=O)NH2), 구아니디노 아미노 (-NH-NH(C=NH)NH2), 술포닐아미노 (-NHSO3H), 술파모일 (-SO2NH2), 메탄술포닐아미노 (-NH-SO2CH3), 히드록시포르밀 (-COOH), C1-C8 알콕실 카르보닐, 술피드릴, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 테트라졸일,
Figure 112018129348033-pct00008
로부터 선택된 치환체(들)로 일-, 이-, 삼-, 또는 사-치환되고;
X는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C4 알킬, 에테닐, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 선택된다.
바람직하게는 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 화합물은 하기 화학식 (IA-2)로 나타내고:
Figure 112018129348033-pct00009
상기에서:
R3은 치환된 C1-C8 포화된 알킬아미노, 치환된 C2-C6 불포화된 알킬아미노, 치환된 N-함유 C2-C6 헤테로사이클-1-일로부터 선택되고, 상기 각각은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 아세틸아미노, 시아노, 우레이도 (-NH(C=O)NH2), 구아니디노 (-NH(C=NH)NH2), 우레이도 아미노 (-NH-NH(C=O)NH2), 구아니디노 아미노 (-NH-NH(C=NH)NH2), 술포닐아미노 (-NHSO3H), 술파모일 (-SO2NH2), 메탄술포닐아미노 (-NH-SO2CH3), 히드록시포르밀 (-COOH), C1-C8 알콕실 카르보닐, 술피드릴, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 테트라졸일,
Figure 112018129348033-pct00010
로부터 선택된 치환체(들)로 일-, 이-, 삼-, 또는 사-치환되고;
X는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C4 알킬, 에테닐, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 선택된다.
바람직하게는 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 화합물은 상기 화학식들로 나타내고, R3은 하기로부터 선택되고:
Figure 112018129348033-pct00011
,
상기 R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸로부터 선택되고; 및
X는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에테닐, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
가장 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된다:
에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 디히드로클로리드
Figure 112018129348033-pct00012
N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세린
Figure 112018129348033-pct00013
(S)-에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트
Figure 112018129348033-pct00014
(S)-N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세린
Figure 112018129348033-pct00015
(S)-에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 디히드로클로리드
Figure 112018129348033-pct00016
(S)-이소프로필 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 디히드로클로리드
Figure 112018129348033-pct00017
(R)-에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트
Figure 112018129348033-pct00018
(R)-N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세린
Figure 112018129348033-pct00019
N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 글리신
Figure 112018129348033-pct00020
N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 발린
Figure 112018129348033-pct00021
(E)-3-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아미노) 부트-2-엔니트릴
Figure 112018129348033-pct00022
N, N-비스(히드록시에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아민
Figure 112018129348033-pct00023
N-(2-메탄술폰아미노에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아민
Figure 112018129348033-pct00024
N-(2-아세틸아미노에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아민
Figure 112018129348033-pct00025
(E)-3-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아미노) 부트-2-에노산
Figure 112018129348033-pct00026
2-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아미노) 에탄술폰산
Figure 112018129348033-pct00027
N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 류신
Figure 112018129348033-pct00028
N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 티로신
Figure 112018129348033-pct00029
N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 이소류신
Figure 112018129348033-pct00030
N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 아스파라긴
Figure 112018129348033-pct00031
N-(히드록시에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일- 메틸렌옥시) 벤질아민
Figure 112018129348033-pct00032
N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 알라닌
Figure 112018129348033-pct00033
N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 프롤린
Figure 112018129348033-pct00034
(S)-나트륨 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트
Figure 112018129348033-pct00035
(S)-칼슘 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트
Figure 112018129348033-pct00036
(S)-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)- 5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트
Figure 112018129348033-pct00037
.
상기 화학식들의 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 무기산으로 형성된 염, 유기산 염으로 형성된 염, 알칼리 금속 이온 염, 알칼리 토금속 이온 염 또는 생리적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기 (organic base)로 형성된 염, 및 암모늄 염을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 무기산은 염산, 히드로브롬산, 인산 또는 황산으로부터 선택되고; 상기 유기산은 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 시트르산 또는 락트산으로부터 선택되고; 상기 알칼리 금속 이온은 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온으로부터 선택되고; 상기 알칼리 토금속 이온은 칼슘 이온, 마그네슘 이온으로부터 선택되고; 상기 유기 염기는, 생리적으로 허용가능한 양이온을 제공하고, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민으로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양상은 상기 제1 양상의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해, 그의 구조에 따라, 제조 방법은 5개의 단계로 나눠진다.
Figure 112018129348033-pct00038
(a) 출발 물질로서 2-브로모-3-요오도톨루엔 1 및 벤젠 보론산 또는 치환된 벤젠 보론산 또는 벤젠 또는 치환된 벤젠의 붕산 에스테르를 suzuki 커플링 반응 (coupling reaction)을 통해 반응시켜서 중간체 화합물 2를 수득하는 단계;
(b) 출발 물질로서 중간체 2를 브롬화 시약 (bromination reagent)에 의한 메틸기의 브롬화 (bromination)로 브로모 중간체 3을 제공하는 단계;
(c) 출발 물질로서 중간체 3을 2,4-디히드록시-X-치환된 벤즈알데히드와 염기성 조건하에 반응시켜서 벤질 아릴 에테르 중간체 4를 수득하는 단계;
(d) 출발 물질로서 중간체 4를 피리딘-3-일-메틸렌 할라이드와 염기성 조건하에 반응시켜서 중간체 화합물 5를 제공하는 단계;
(e) 출발 물질로서 알데히드 기-함유 중간체 화합물 5를 아미노 기- 또는 이미노 기-함유 HR3으로 축합시키고 및 결과의 (resultant) 산물을 환원시켜서 목표 화합물 I을 수득하는 단계.
R1, R3 및 X 각각은 상기 제1 양상에 개시된 바와 같이 정의된다.
또한, 상기 반응에서 출발 물질 및 중간체는 용이하게 입수되고, 및 상기 각 단계 반응은 보고된 문헌에 따라 또는 유기 합성의 기존 방법에 의해 당업자가 용이하게 수행할 수 있다. 상기 화학식 I의 화합물은 용매화된 (solvated) 또는 비용매화된 (unsolvated) 형태로 존재할 수 있고, 및 다양한 용매로부터의 결정화로 다양한 용매화물이 유도될 수 있다. 상기 화학식 (I)의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 산 부가 염 (acid addition salts), 예컨대 하기 무기산 또는 유기산: 염산, 히드로브롬산, 인산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 락트산의 산 부가 염을 포함한다. 상기 화학식 I의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 다양한 알칼리 금속 염 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨 염; 다양한 알칼리-토금속 염 예컨대 칼슘, 마그네슘 염 및 암모늄 염; 및 생리적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 다양한 유기 염기 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 염 및 트리스(2-히드록시에틸)아민 염을 포함한다. 본 발명의 범위내의 상기 모든 염들은 기존의 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물 또는 염의 제조 중에, 다결정 (polycrystalline) 또는 공융 (eutectic)이 다양한 결정화 조건하에 일어날 수 있다.
본 발명의 제3 양상은 약학적 조성물을 제공하고, 상기 약학적 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 제1 양상의 니코티닐 알콜 에테르 유도체 및 그의 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 당 분야에 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 인간 또는 동물 사용을 위해 적합한 임의의 투여 형태 (dosage form)는 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 아쥬반트 (adjuvants)를 고체 또는 액체 형태로 조합하여 제조될 수 있다. 상기 약학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 함량은 통상 0.1 내지 95 중량% (% by weight)이다.
본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 유닛 투여 형태 (unit dosage form)로, 장 (enteral) 또는 비경구 경로로, 예컨대 구강, 정맥내, 근육내, 피하, 비강, 구강 점막, 눈, 폐 및 기도, 피부, 질, 직장 등을 통해 투여될 수 있다.
상기 투여 형태는 액체 투여 형태, 고체 투여 형태 또는 반-고체 투여 형태일 수 있다. 액체 투여 형태는 용액 (참 용액 (true solution) 및 콜로이드 용액 (colloidal solution)을 포함), 에멀젼 (o/w 타입, w/o 타입 및 이중 에멀젼을 포함), 현탁액, 주사 (수분 주사 (water injection), 분체 주사 (powder injection) 및 인퓨젼 (infusion)을 포함), 점안액, 점비액, 로션, 연고 (liniments) 등일 수 있고; 고체 투여 형태는 정제 (통상의 정제 (ordinary tablets), 장용 정제 (enteric tablets), 로젠지 (lozenges), 분산정 (dispersible tablets), 츄어정 (chewable tablets), 발포정 (effervescent tablets), 경구 붕해정 (orally disintegrating tablets)을 포함), 캡슐 (경질 캡슐, 연질 캡슐, 장용 캡슐을 포함), 과립, 분체, 펠렛 (pellets), 점적 환제 (dropping pills), 좌약, 필름 (films), 패치 (patches), 기체 (분체) 스프레이, 스프레이 등일 수 있고; 반-고체 투여 형태는 연고, 겔, 페이스트 등일 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 조제 (preparations)뿐만 아니라 지속 방출 (sustained release) 조제, 제어 방출 (controlled release) 조제, 표적화된 (targeted) 조제, 및 다양한 마이크로입자 (microparticle) 전달 시스템으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물을 정제로 형성하기 위해서, 희석제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 윤활제, 및 활택제 (glidants)를 포함하는, 당 분야에 알려진 다양한 부형제가 널리 사용될 수 있다. 상기 희석제는 전분, 덱스트린, 수크로스, 글루코스, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 미세결정 셀룰로스, 칼슘 술페이트, 칼슘 히드로겐 포스페이트, 칼슘 카르보네이트 등일 수 있고; 상기 습윤제는 물, 에탄올, 또는 이소프로판올 등일 수 있고; 상기 결합제는 전분 시럽, 덱스트린, 시럽, 꿀, 글루코스 용액, 미세결정 셀룰로스, 아카시아 점액 (acacia mucilage), 젤라틴, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 아크릴 수지, 카르보머 (carbomer), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 등일 수 있고; 붕해제는 건조 전분, 미세결정 셀룰로스, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 가교된 폴리 비닐 피롤리돈, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 카르복시메틸 전분, 소듐 히드로겐카르보네이트 및 시트르산, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소듐 도데실 술포네이트 등일 수 있고; 윤활제 및 활택제는 탈크, 실리카, 스테아레이트, 타르타르산, 액체 파라핀, 폴리에틸렌 글리콜 등일 수 있다.
정제는 코팅정 (coated tablets) 예컨대 당의정 (sugar coated tablets), 필름-코팅정 (film-coated tablets), 장용 코팅정 (enteric coated tablets), 또는 이중층 정제 (bilayer tablets) 및 다중층 정제 (multilayer tablets)로 추가로 제형화될 수 있다.
캡슐로 투여 유닛 (dose unit)을 제조하기 위해서, 활성 성분인 본 발명의 화합물을 희석제, 활택제와 혼합할 수 있고, 및 상기 혼합물을 경질 캡슐 또는 연질 캡슐에 직접 넣을 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 희석제, 결합제, 붕해제와 함께 과립 또는 펠렛으로 제형화되고, 그 다음에 경질 또는 연질 캡슐에 넣는다. 본 발명의 화합물의 정제를 제조하기 위해 다양한 희석제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 활택제를 사용하여 본 발명의 화합물의 캡슐을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 주사제로 제조하기 위해서, 물, 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜 또는 그의 혼합물을 용매로 사용할 수 있다. 또한, 당 분야에서 통상적으로 사용되는 적절한 양의 가용화제, 보조-용매, pH 조절제, 및 삼투압 조절제가 첨가될 수 있다. 상기 가용화제 또는 보조-용매는 폴록사머, 레시틴, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등일 수 있고; 상기 pH 조절제는 포스페이트, 아세테이트, 염산, 소듐 히드록시드 등일 수 있고; 삼투압 조절제는 소듐 클로리드, 만니톨, 글루코스, 포스페이트, 아세테이트 등일 수 있다. 동결건조된 분체 주사제를 제조하기 위해서, 만니톨, 글루코스 등이 또한 proppant로서 첨가될 수 있다.
더욱이, 착색제, 보존제, 향료, 풍미제 또는 기타 첨가제가 또한 필요에 따라 약학적 조제로 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 투여 및 치료 효과를 증진시키기 위한 목적으로 임의의 알려진 투여 방법에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물의 투여량 (dosage)은 예방 또는 치료될 질병의 특성 및 중증도, 환자 또는 동물의 개별적 병태, 투여 경로 및 투여 형태 등에 따라 넓은 범위로 투여될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 화합물의 적절한 1일 용량은 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg의 범위일 것이다. 상기 투여량은 의사의 임상 경험 및 다른 치료 수단의 사용을 포함하는 용량 용법 (dosage regimen)에 따라 단일 투여량 유닛 (single dosage unit) 또는 분할된 용량 유닛 (divided dose units)으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제 또는 대증제 (symptomatic agents)와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 시너지 효과를 발휘하는 경우, 그의 투여량은 실제 상황에 따라 조정되어야 한다.
본 발명의 제4 양상은 PD-1/PD-L1 신호전달 경로와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용한 약제의 제조를 위해 사용되는, 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
PD-1/PD-L1 신호전달 경로와 관련된 질환은 암, 감염 질환, 및 자가면역 질환으로부터 선택된다. 상기 암은 피부암, 폐암, 방광 (urinary) 종양, 혈액 종양, 유방암, 신경아교종 (glioma), 소화계 종양, 생식계 종양, 림프종, 신경계 종양, 뇌 종양, 두경부암으로부터 선택된다. 상기 감염 질환은 박테리아 감염 및 바이러스 감염으로부터 선택된다. 상기 자가면역 질환은 장기-특이적 (organ-specific) 자가면역 질환, 전신 자가면역 질환으로부터 선택되고, 상기 장기-특이적 자가면역 질환은 만성 림프구성 갑상선염 (chronic lymphocytic thyroiditis), 갑상선항진증 (hyperthyroidism), 인슐린-의존성 당뇨병 (insulin-dependent diabetes mellitus), 중증근무력증 (myasthenia gravis), 궤양 대장염 (ulcerative colitis), 만성 위축 위염을 갖는 악성 빈혈 (malignant anemia with chronic atrophic gastritis), 폐 출혈 신장염 증후군 (pulmonary hemorrhagic nephritis syndrome), 원발 쓸개관 간경화 (primary biliary cirrhosis), 다발 뇌척수 경화증 (multiple cerebrospinal sclerosis), 및 급성 특발 다발신경염 (acute idiopathic polyneuritis)을 포함한다. 또한 전신 자가면역 질환은 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 전신 홍반 루푸스 (systemic lupus erythematosus), 전신 혈관염 (systemic vasculitis), 공피증 (scleroderma), 천포창 (pemphigus), 피부근염 (dermatomyositis), 혼합 결합 조직 질환 (mixed connective tissue disease), 자가면역 용혈 빈혈 (autoimmune hemolytic anemia)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 PD-1/PD-L1 상호작용에 있어서 보고된 화합물들보다 훨씬 더 높은, 높은 저해 활성을 갖는다. 이들은 PD-L1 단백질에 강한 결합 능력을 가지며, 또한 친화도의 kD 값은 2.025E-11에 도달할 수 있는, PD-L1의 보고된 항체보다도 훨씬 더 강하다. 상기 화합물은 또한 PD-L1에 의한 IFN-γ의 저해를 완화시키는 능력을 갖으며, 그의 IC50 값은 1.8 Х 10- 10 mol/L 수준에 도달할 수 있다. 인 비보 약역학 연구에서 상기 화합물은 피하 종양의 성장을 종양 부피 및 중량 모두에서 유의하게 저해할 수 있는 것으로 나타났다. 마우스의 혈액 및 비장에서 림프구의 수는 명백하게 증가될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 부가로 예시된다; 그러나, 본 발명은 하기 본원에 개시된 예시되는 실시예에 의해 한정되지 않는다.
측정 장치: 핵자기 공명 분광계는 Vaariaan Mercury 300 핵자기 공명 장치를 사용하여 수행되었다. 질량 분광계는 ZAD-2F 질량 분광계 및 VG300 질량 분광계를 사용하여 수행되었다.
실시예 1:
에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 디히드로클로리드
Figure 112018129348033-pct00039
2-브로모-3-메틸-1, 1'-비페닐:
100ml 플라스크에 2-브로모-3-요오도톨루엔 (700mg) 및 디옥산/물 (부피비 5/1)을 교반하면서 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 (bubbled) 용해된 산소를 제거하였다. 그 다음에, 페닐보론산 (350 mg), 세슘 카르보네이트 (1800 mg), 및 트리페닐포스핀 팔라듐 (80 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 80-100 ℃에서 아르곤 보호 하에 교반하였다. 반응을 정지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 규조토 (diatomaceous earth)로 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하였고 및 물과 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하였고, 포화된 브라인 (brine)으로 세척하였고, 및 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 유기층을 여과하였고 및 감압하에 증발 건조시켜서 2-브로모-3-메틸-1,1'-비페닐을 무색 오일로 제공하였다 (480mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ 7.49 - 7.29 (m, 7H, Ar-H), 7.14 (d, 1H, Ar-H), 2.42 (s, 3H, Ar-CH3). MS (FAB): 248 (M+1).
2-브로모-3-(브로모메틸)-1,1'-비페닐:
출발 물질로서 2-브로모-3-메틸-1,1'-비페닐 (450mg)을 칭량하였고 및 100ml 플라스크 중에 40ml의 CCl4에 용해시켰다. 상기 용액에 NBS (360mg)를 교반하면서 첨가하였다. 또한 상기 혼합물을 80 ℃로 가온시켰고 및 환류시켰다. 그 다음에 벤조일 퍼옥시드 (8 mg)를 첨가하였고, 및 2시간 후에, 벤조일 퍼옥시드 (8 mg)를 다시 첨가하였고, 및 반응을 2시간 더 지속시켰다. 반응을 정지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물로 퀀칭하였고 (quenched), 디클로로메탄과 물로 추출하였다. 유기상을 포화된 브라인으로 세척하였고, 및 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 유기층을 여과시켰고 및 감압하에 증발 건조하여 2-브로모-3-(브로모메틸)-1,1'-비페닐을 황색 오일로 제공하였고 (380mg), 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 사용하였다.
4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드:
5-클로로-2,4-디히드록시벤즈알데히드 (160mg)를 칭량하였고 및 50ml 플라스크 중에 12ml의 무수 아세토니트릴에 용해시켰고, 및 소듐 히드로겐 카르보네이트 (200 mg)를 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반한 후에, 2-브로모-3-페닐벤질 브로미드 (380 mg, 16 ml의 DMF에 용해시킴)를 상기 반응 혼합물에 일정 압력 적하 깔때기 (dropping funnel)를 통해 적상으로 천천히 첨가하였고, 및 상기 반응이 완료될 때까지 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화된 브라인으로 세척하였고, 및 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰고, 그 다음에 여과하였고 및 감압하에 증발 건조하였다. 조질 (crude) 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-히드록시 벤즈알데히드 (300mg)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H, -OH), 10.03 (s, 1H, -CHO), 7.64 (d, 1H, Ar-H), 7.57 (d, 1H, Ar-H), 7.45 (m, 4H, Ar-H), 7.37 (d, 2H, Ar-H), 6.67 (d, 1H, Ar-H), 6.59 (s, 1H, Ar-H), 5.25 (s, 2H, -CH2-). MS (FAB): 418(M+1).
4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤즈알데히드:
4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드 (100 mg)를 50ml 플라스크 중에 6 ml의 DMF에 용해시켰고, 그 다음에 세슘 카르보네이트 (127.53 mg)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후에, DMF (4 ml) 중 3-브로모메틸렌피리딘 (76.65 mg)의 용액을 적상으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응을 정지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화된 브라인으로 세척하였고, 및 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰고, 그 다음에 여과하였고 및 감압하에 증발 건조하였다. 조질 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물을 제공하였다 (70mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H, -CHO), 8.00 (s, 1H, Ar-H), 7.83 (dd, 2H, Ar-H), 7.72 (d, 1H, Ar-H), 7.61 (t, 2H, Ar-H), 7.55 - 7.23 (m, 6H, Ar-H), 6.95 (s, 1H, Ar-H), 6.81 (d, 1H, Ar-H), 5.35 (s, 2H, -CH2-), 5.30 (s, 2H, -CH2-). MS (FAB): 510 (M+1).
에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 디히드로클로리드:
4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤즈알데히드 (80 mg)를 5 ml의 DMF에 용해시켰고, 그 다음에 세린의 라세미 에틸 에스테르 (59 mg) 및 빙초산 (57mg)을 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에, 소듐 시아노보로히드리드 (25 mg)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 25 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 정지시켰다. 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화된 브라인으로 세척하였고, 및 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰고, 그 다음에 여과하였고 및 감압하에 증발 건조하였다. 잔류물을 에탄올에 용해시켰고, 반응이 완료될 때까지 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 조질 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 (60mg)로 황색 오일로 제공하였다. 산물을 그 다음에 에탄올 중 염화 수소 용액과 반응시켜서 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질)세리네이트 디히드로클로리드를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H, -HCl), 9.41 (s, 1H, -HCl), 9.06 (s, 1H, -ArH), 8.88 - 8.76 (m, 1H, -ArH), 8.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H, -ArH), 8.01 - 7.86 (m, 1H, -ArH), 7.64 (d, J = 13.4 Hz, 2H, -ArH), 7.56 - 7.30 (m, 7H, -ArH), 7.12 (s, 1H, -ArH), 5.42 (s, 2H, -CH2-), 5.32 (s, 2H, -CH2-), 4.18 (s, 2H, -CH2-), 4.13 - 4.07 (m, 1H, -CH-), 4.04 (m, 2H, -CH2-), 3.94 (dd, 1H, -CH2-), 3.82 (dd, 1H, -CH2-), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -CH3). MS (FAB): 626 (M).
실시예 2: N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세린
Figure 112018129348033-pct00040
연황색 오일로서 에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 (60mg)를 메탄올/H2O (4ml/1ml)에 용해시켰고, 그 다음에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (20mg)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 몇 방울의 아세트산을 얼음조 (ice bath) 중에 상기 혼합물로 첨가하여 pH를 산성으로 조정하였다. 상기 혼합물을 감압하에 여과하여 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세린 (45mg)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 1H, -ArH), 8.55 (d, 1H, -ArH), 7.97 (d, 1H, -ArH), 7.65 (d, 1H, -ArH), 7.54 - 7.51 (m, 2H, -ArH), 7.47 (d, 2H, -ArH), 7.44 (d1H, -ArH), 7.42-7.40 (m, 2H, -ArH), 7.39 - 7.36 (m, 2H, -ArH), 7.11 (s, 1H, -ArH), 5.32 (s, 2H, -CH2-), 5.28 (m, 2H, -CH2-), 3.94 (s, 2H, -CH2-), 3.69 (dd, 1H, -CH2-), 3.62 (dd, 1H, -CH2-), 3.16 (t, 1H, -CH-). MS (FAB): 599 (M+1).
실시예 3:
(S)-에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트
Figure 112018129348033-pct00041
절차는 실시예 1에서와 동일하였지만, L-세린의 에틸 에스테르를 세린의 라세미 에틸 에스테르 대신에 사용하여 (S)-에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H, -ArH), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H, -ArH), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H, -ArH), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H, -ArH), 7.54 - 7.45 (m, 3H, -ArH), 7.45 - 7.35 (m, 6H, -ArH), 7.06 (s, 1H, -ArH), 5.30 (s, 2H, -CH2-), 5.24 (s, 2H, -CH2-), 4.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H, -CH-), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -CH2-), 3.74 - 3.57 (m, 2H, -CH2-), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H, -CH2-), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -CH3). MS (FAB): 626 (M).
실시예 4: (S)-N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세린
Figure 112018129348033-pct00042
절차는 실시예 2에서와 동일하였지만, (S)-에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질)세리네이트를 라세미 에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 대신에 사용하여 (S)-N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세린을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 1H, -ArH), 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H, -ArH), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H, -ArH), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H, -ArH), 7.54 - 7.51 (m, 2H, -ArH), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H, -ArH), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H, -ArH), 7.42-7.40 (m, 2H, -ArH), 7.39 - 7.36 (m, 2H, -ArH), 7.11 (s, 1H, -ArH), 5.32 (s, 2H, -CH2-), 5.28 (m, 2H, -CH2-), 3.94 (s, 2H, -CH2-), 3.69 (dd, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H, -CH2-), 3.62 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H, -CH2-), 3.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H, -CH-). MS (FAB): 599 (M+1). [α]27 D=-1.84 (C=0.434, DMSO).
실시예 5: (S)-에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 디히드로클로리드
Figure 112018129348033-pct00043
(S)-N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세린 (598mg) 및 60ml의 무수 에탄올을 100ml 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 상기 혼합물에 6ml의 디클로로술폭시드 및 2방울의 DMF를 얼음물 수조에서 교반하면서 첨가하였다. 또한 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 상기 반응이 완료될 때까지 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하였고 및 (S)-에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 디히드로클로리드를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H, -HCl), 9.41 (s, 1H, -HCl), 9.06 (s, 1H, -ArH), 8.88 - 8.76 (m, 1H, -ArH), 8.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H, -ArH), 8.01 - 7.86 (m, 1H, -ArH), 7.64 (d, J = 13.4 Hz, 2H, -ArH), 7.56 - 7.30 (m, 7H, -ArH), 7.12 (s, 1H, -ArH), 5.42 (s, 2H, -CH2-), 5.32 (s, 2H, -CH2-), 4.18 (s, 2H, -CH2-), 4.13 - 4.07 (m, 1H, -CH-), 4.04 (m, 2H, -CH2-), 3.94 (dd, J = 12.1, 2.9 Hz, 1H, -CH2-), 3.82 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H, -CH2-), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -CH3). MS (FAB): 626 (M). [α]27 D=-1.90 (C=0.422, 에탄올).
실시예 6: (S)-이소프로필 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 디히드로클로리드
Figure 112018129348033-pct00044
(S)-N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세린 (598mg) 및 60ml의 무수 이소프로판올을 100ml 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 상기 혼합물에 6ml의 디클로로술폭시드 및 2 방울의 DMF를 얼음물 수조에서 교반하면서 첨가하였다. 또한 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 상기 반응이 완료될 때까지 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜서 용매를 제거하였고 및 (S)-이소프로필 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 디히드로클로리드를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H, -HCl), 9.40 (s, 1H, -HCl), 9.10 (s, 1H, -ArH), 8.86 (d, 1H, -ArH), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H, -ArH), 8.01 - 7.91 (m, 1H, -ArH), 7.73 - 7.64 (m, 2H, -ArH), 7.57 - 7.46 (m, 3H, -ArH), 7.46 - 7.37 (m, 4H, -ArH), 7.16 (s, 1H, -ArH), 5.47 (s, 2H, -CH2-), 5.36 (s, 2H, -CH2-), 4.92 (m1H, -CH-), 4.30 - 4.15 (m, 2H, -CH2-), 4.05 (s, 1H, -CH-), 3.97 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H, -CH2-), 3.84 (dd, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H, -CH2-), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H, -CH3), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H, -CH3).MS (FAB): 640 (M).[α]27 D=-5.33(C=0.075, 메탄올).
실시예 7: (R)-에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트
Figure 112018129348033-pct00045
절차는 실시예 1에서와 동일하였지만, D-세린의 에틸 에스테르를 세린의 라세미 에틸 에스테르 대신에 사용하여 (R)-에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, 1H, -ArH), 8.55 (dd, 1H, -ArH), 7.88 (d, 1H, -ArH), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H, -ArH), 7.54 - 7.45 (m, 3H, -ArH), 7.45 - 7.35 (m, 6H, -ArH), 7.06 (s, 1H, -ArH), 5.30 (s, 2H, -CH2-), 5.24 (s, 2H, -CH2-), 4.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H, -CH-), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -CH2-), 3.74 - 3.57 (m, 2H, -CH2-), 3.54 (t, 2H, -CH2-), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -CH3). MS (FAB): 626 (M).
실시예 8: (R)-N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세린
Figure 112018129348033-pct00046
절차는 실시예 2에서와 동일하였지만, (R)-에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트를 라세미 에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 대신에 사용하여 (R)-N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질)세린을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 1H, -ArH), 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H, -ArH), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H, -ArH), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H, -ArH), 7.54 - 7.51 (m, 2H, -ArH), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H, -ArH), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H, -ArH), 7.42-7.40 (m, 2H, -ArH), 7.39 - 7.36 (m, 2H, -ArH), 7.11 (s, 1H, -ArH), 5.32 (s, 2H, -CH2-), 5.28 (m, 2H, -CH2-), 3.94 (s, 2H, -CH2-), 3.69 (dd, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H, -CH2-), 3.62 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H, -CH2-), 3.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H, -CH-). MS (FAB): 599 (M+1). [α]
실시예 9: (S)-N-(4-(2-클로로-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세린
Figure 112018129348033-pct00047
절차는 실시예 1에서와 동일하였지만, 4-(2-클로로-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤즈알데히드를 4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤즈알데히드 대신에 사용하였고, 및 L-세린의 에틸 에스테르를 세린의 라세미 에틸 에스테르 대신에 사용하여 (S)-에틸 N-(4-(2-클로로-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질)세리네이트를 제공하였다.
절차는 실시예 2에서와 동일하였지만, (S)-에틸 N-(4-(2-클로로-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트를 에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 대신에 사용하여 (S)-N-(4-(2-클로로-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세린을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H, -ArH), 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H, -ArH), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H, -ArH), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H, -ArH), 7.54 - 7.33 (m, 9H, -ArH), 7.12 (s, 1H, -ArH), 5.31 (s, 2H, -CH2-), 5.25 (m, 2H, -CH2-), 3.91 (s, 2H, -CH2-), 3.66 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H, -CH2-), 3.59 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H, -CH2-), 3.14 (t, J = 4.8 Hz, 1H, -CH-). MS(FAB): 554(M+1).
실시예 10: (S)-N-(4-(2-플루오로-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세린
Figure 112018129348033-pct00048
절차는 실시예 1에서와 동일하였지만, 4-(2-플루오로-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤즈알데히드를 4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤즈알데히드 대신에 사용하였고, 및 L-세린의 에틸 에스테르를 세린의 라세미 에틸 에스테르 대신에 사용하여 (S)-에틸 N-(4-(2-플루오로-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트를 제공하였다.
절차는 실시예 2에서와 동일하였지만, (S)-에틸 N-(4-(2-플루오로-3-페닐 벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트를 에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 대신에 사용하여 (S)-N-(4-(2-플루오로-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세린을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H, -ArH), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H, -ArH), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H, -ArH), 7.72 - 7.30 (m, 10H, -ArH), 7.16 (d, J = 15.1 Hz, 1H, -ArH), 5.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H, -CH2-), 5.27 (dd, J = 15.2, 3.2 Hz, 2H, -CH2-), 3.95 (s, 2H, -CH2-), 3.70 (dd, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H, -CH2-), 3.63 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H, -CH2-), 3.18 (t, J = 5.3 Hz, 1H, -CH-). MS(FAB): 538(M+1).
실시예 11: (S)-N-(4-(3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세린
Figure 112018129348033-pct00049
절차는 실시예 1에서와 동일하였지만, 4-(3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤즈알데히드를 4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤즈알데히드 대신에 사용하였고, 및 L-세린의 에틸 에스테르를 세린의 라세미 에틸 에스테르 대신에 사용하여 (S)-에틸 N-(4-(3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트를 제공하였다.
절차는 실시예 2에서와 동일하였지만, (S)-에틸 N-(4-(3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트를 에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 대신에 사용하여 (S)-N-(4-(3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세린을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H, Ar-H), 8.50 (s, 1H, Ar-H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.75 (s, 1H, Ar-H), 7.61 (d, J = 13.2 Hz, 3H, Ar-H), 7.44 (d, J = 15.2 Hz, 5H, Ar-H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.09 (s, 1H, Ar-H), 5.29 (s, 2H, -CH2-), 5.19 (m, 2H, -CH2-), 3.90 (s, 2H, -CH2-), 3.69-3.55 (m, 2H, -CH2-), 3.12 (m, 1H, -CH-). MS(FAB): 520(M+1).
실시예 12: N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 글리신
Figure 112018129348033-pct00050
(1) 2-브로모-3-페닐톨루엔:
2-브로모-3-요오도톨루엔 (350 mg)을 50 ml 플라스크에 넣었고 및 디옥산/물을 교반하면서 첨가하였다. 또한 상기 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 용해된 산소를 제거하였다. 그 다음에, 페닐보론산 (172.65 mg), 세슘 카르보네이트 (961.2 mg) 및 트리페닐포스핀 팔라듐 (40.91 mg)을 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 80-100 ℃에서 12시간 동안 아르곤의 보호 하에 교반하였다. 반응을 정지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 규조토로 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하였고 및 물과 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하였고, 포화된 브라인으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용액을 여과시켰고 및 감압하에 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르) 무색 오일을 제공하였다 (221 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ 7.49 - 7.29 (m, 7H, Ar-H), 7.14 (d, 1H, Ar-H), 2.42 (s, 3H, Ar-CH3).
(2) 2-브로모-3-(브로모메틸)-1,1'-비페닐:
2-브로모-3-페닐톨루엔 (234 mg)을 칭량하였고 및 100 ml 플라스크에 넣었고 및 20 ml의 CCl4를 첨가하였다. 2-브로모-3-페닐톨루엔을 완전히 용해시켰고, NBS (178 mg)를 교반하에 첨가하였다. 또한 결과의 혼합물을 80 ℃로 가열 환류시켰다. 그 다음에 벤조일 퍼옥시드 (4 mg)를 첨가하였고 및 또 다른 4 mg의 벤조일 퍼옥시드를 2시간 후에 첨가하였고, 및 반응을 2시간 더 지속시켰다. 반응을 정지시켰다. 반응을 실온으로 냉각시켰고 및 적절한 양의 물을 첨가하였고 및 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화된 브라인으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과시켰고 및 감압하에 증발 건조시켜서 황색 오일을 제공하였다 (192 mg). 상기 물질을 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 사용하였다.
(3) 2-히드록시-4-(2-브로모-3-페닐벤즈옥시)-5-클로로벤즈알데히드:
50 ml 플라스크 중에 무수 아세토니트릴 (6ml)에 2,4-디히드록시-5-클로로벤즈알데히드 (73.94 mg) 및 소듐 비카르보네이트 (98.88 mg)를 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반한 후에, 8 ml의 DMF 중 2-브로모-3-(브로모메틸)-1,1'-비페닐 (192 mg)의 용액을 상기 반응 혼합물에 일정 압력 적하 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다. 결과의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화된 브라인으로 세척하였고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 증발 건조시켰다. 조질 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-히드록시-4-(2-브로모-3-페닐벤즈옥시)-5-클로로벤즈알데히드 (152 mg)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H, -OH), 10.09 (s, 1H, -CHO), 7.74 (s, 1H, -ArH), 7.66 (d, 1H, -ArH), 7.57 (t, 1H, -ArH), 7.51 (m, 2H, -ArH), 7.46 (d, 1H, -ArH), 7.42 (d, 3H, -ArH), 6.85 (s, 1H, -ArH), 5.37 (s, 2H, -CH2-).
(4) 4-(2-브로모-3-페닐벤즈옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤즈알데히드:
2-히드록시-4-(2-브로모-3-페닐벤즈옥시)-5-클로로벤즈알데히드 (100 mg)를 50ml 플라스크 중에 6 ml의 DMF에 용해시켰고, 그 다음에 세슘 카르보네이트 (127.53 mg)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후에, DMF (4 ml) 중 3-브로모메틸렌옥시 피리딘 (76.65 mg)의 용액을 적상으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응을 정지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화된 브라인으로 세척하였고, 및 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰고, 그 다음에 여과하였고 및 감압하에 증발 건조하였다. 조질 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물 (60mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H, -CHO), 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H, -ArH), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H, -ArH), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H, -ArH), 7.83 (s, 1H, -ArH), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H, -ArH), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H, -ArH), 7.48 - 7.32 (m, 7H, -ArH), 7.20 (s, 1H, -ArH), 5.42 (s, 2H, -CH2-), 5.41 (s, 2H, -CH2-).
(5) N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 글리신:
4-(2-브로모-3-페닐벤즈옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤즈알데히드 (80 mg)를 5 ml의 DMF에 용해시켰고, 그 다음에 에틸 글리시네이트 (49 mg, 0.472mmol) 및 빙초산 (57mg)을 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에, 소듐 시아노보로히드리드 (25 mg)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 25 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 정지시켰다. 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화된 브라인으로 세척하였고, 및 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰고, 그 다음에 여과하였고 및 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시켰고, 반응이 완료될 때까지 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 조질 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질)글리시네이트 (70 mg)를 황색 오일로 제공하였다. 산물을 메탄올/H2O (4ml/1ml)에 용해시켰고, 그 다음에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (20mg)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 몇 방울의 아세트산을 얼음 조 중의 상기 혼합물에 첨가하여 pH를 산성으로 조정하였다. 상기 혼합물을 감압하에 여과하여 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 글리신 (45mg)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H, -ArH), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H, DMSO), 7.96 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H, DMSO), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H, -ArH), 7.55 - 7.35 (m, 9H, -ArH), 7.12 (s, 1H, -ArH), 5.33 (s, 2H, -CH2-), 5.29 (s, 2H, -CH2-), 3.91 (s, 2H, -CH2-), 3.11 (s, 2H, -CH2-). MS (FAB): 569 (M+1).
실시예 13: N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 발린
Figure 112018129348033-pct00051
절차는 실시예 12에서와 동일하였지만, 발린의 에틸 에스테르를 글리신의 에틸 에스테르 대신에 사용하여 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 발린을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, 1H, -ArH), 8.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H, -ArH), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H, -ArH), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H, -ArH), 7.55 - 7.33 (m, 9H, -ArH), 7.06 (s, 1H, -ArH), 5.31 (s, 2H, -CH2-), 5.22 (d, J = 11.2 Hz, 2H, -CH2-), 3.52 (s, 2H, -CH2-), 2.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H, -CH-), 1.80 (dq, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H, -CH-), 0.86 (dd, J = 18.9, 6.7 Hz, 6H, -CH3). MS (FAB): 611 (M+1).
실시예 14: (E)-3-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아미노) 부트-2-엔니트릴
Figure 112018129348033-pct00052
절차는 실시예 12에서와 동일하였지만, (E)-3-아미노부트-2-엔니트릴을 글리신의 에틸 에스테르 대신에 가수분해 없이 사용하여 (E)-3-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아미노) 부트-2-엔니트릴을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, ) δ 8.70 (s, 1H, -ArH), 8.55 (d, J = 4.2 Hz, 1H, -ArH), 7.99 - 7.81 (m, 1H, -ArH), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H, -ArH), 7.58 - 7.31 (m, 9H, -ArH), 7.11 (d, J = 33.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H, =CH), 5.28 (d, J = 14.1 Hz, 4H, -CH2-), 3.27 (s, 2H, -CH2-), 2.21 - 1.96 (m, 3H). MS (FAB): 576 (M+1).
실시예 15: N, N-비스(2-히드록시에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아민
Figure 112018129348033-pct00053
절차는 실시예 12에서와 동일하였지만, 비스(2-히드록시에틸)아민을 글리신의 에틸 에스테르 대신에 가수분해 없이 사용하여 N,N-비스(2-히드록시에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질아민을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H, ArH), 8.58-8.51 (m, 1H, ArH), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.56-7.32 (m, 9H, ArH), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 5.29 (s, 2H, -OCH2-), 5.24 (s, 2H, -OCH2-), 4.35 (s, 2H, -OH), 3.58 (s, 2H, -CH2-), 3.41 (br s, 4H, -CH2-), 2.51 (m, 4H, -CH2-, 용매 피크 중에 겹침). MS (FAB): 598 (M+1).
실시예 16: N-(2-메탄술폰아미노에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질아민
Figure 112018129348033-pct00054
절차는 실시예 12에서와 동일하였지만, N-(2-아미노에틸)메탄술폰아미드를 글리신의 에틸 에스테르 대신에 가수분해 없이 사용하여 N-(2-메탄술폰아미노에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질아민을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H, ArH), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H, ArH), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.56-7.33 (m, 9H, ArH), 7.07 (s, 1H, ArH), 6.95 (s, 1H, -NH-), 5.30 (s, 2H, -OCH2-), 5.25 (s, 2H, -OCH2-), 3.64 (s, 2H, -CH2-), 3.01 (m, 2H, -CH2-), 2.88 (s, 3H, -CH3), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H, -CH2-). MS (FAB): 631 (M).
실시예 17: N-(2-아세틸아미노에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아민
Figure 112018129348033-pct00055
절차는 실시예 12에서와 동일하였지만, N-(2-아미노에틸)아세트아미드를 글리신의 에틸 에스테르 대신에 가수분해 없이 사용하여 N-(2-아세틸아미노에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질아민을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H, ArH), 8.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H, ArH), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H, -NH-), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH), 7.57-7.35 (m, 9H, ArH), 7.07 (s, 1H, ArH), 5.30 (s, 2H, -OCH2-), 5.25 (s, 2H, -OCH2-), 3.65 (s, 2H, -CH2-), 3.12 (q, J = 6.0 Hz, 2H, -CH2-), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H, -CH2-), 1.78 (s, 3H). MS (FAB): 595 (M).
실시예 18: (E)-3-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아미노) 부트-2-에노산
Figure 112018129348033-pct00056
절차는 실시예 12에서와 동일하였지만, (E)-3-아미노부트-2-에노산을 글리신의 에틸 에스테르 대신에 가수분해 없이 사용하여 (E)-3-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질아미노) 부트-2-에노산을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H, ArH), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H, ArH), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.65 (dd, J 1 = 7.6 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.55-7.34 (m, 9H, ArH), 7.13 (s, 1H, ArH), 5.33 (s, 2H, -OCH2-), 5.29 (s, 2H, -OCH2-), 3.85 (dd, J 1 = 52.4 Hz, J 2 = 13.2 Hz,, 2H), 3.05 (s, 1H, =CH), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (FAB): 594 (M+1).
실시예 19: 2-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아미노)에탄술폰산
Figure 112018129348033-pct00057
절차는 실시예 12에서와 동일하였지만, 2-아미노에탄술폰산을 글리신의 에틸 에스테르 대신에 가수분해 없이 사용하여 2-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아미노)에탄술폰산을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 9H), 7.04 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.33 (s, 2H),3.39 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.65 (br,1H). MS (FAB): 618 (M+1).
실시예 20: N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 류신
Figure 112018129348033-pct00058
절차는 실시예 12에서와 동일하였지만, 류신의 에틸 에스테르를 글리신의 에틸 에스테르 대신에 사용하여 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 류신을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 9H), 7.04 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.79 (m, 2H),3.18 (m, 1H), 1.86 (m,1H), 1.41 (m,2H), 0.74 (m, 6H). MS (FAB): 624 (M).
실시예 21: N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 티로신
Figure 112018129348033-pct00059
절차는 실시예 12에서와 동일하였지만, 티로신의 에틸 에스테르를 글리신의 에틸 에스테르 대신에 사용하여 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 티로신을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.81(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 8H), 7.21(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.93(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.59(d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.21(t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.78 (m,2H). MS (FAB): 674 (M).
실시예 22: N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 이소류신
Figure 112018129348033-pct00060
절차는 실시예 12에서와 동일하였지만, 이소류신의 에틸 에스테르를 글리신의 에틸 에스테르 대신에 사용하여 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 이소류신을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64(s, 1H), 8.50(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 9H), 7.00 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.48(m, 1H),2.28 (m,1H), 1.50(m,2H), 1.06(m, 3H), 0.73(m,3H). MS (FAB): 624 (M).
실시예 23: N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 아스파라긴
Figure 112018129348033-pct00061
절차는 실시예 12에서와 동일하였지만, 아스파라긴의 에틸 에스테르를 글리신의 에틸 에스테르 대신에 사용하여 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 아스파라긴을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.96(s,1H), 8.72(s, 1H), 8.52(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44(m, 10H),7.01(m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.35(m, 1H), 2.65(m, 2H). MS (FAB): 625 (M+1).
실시예 24: N-(히드록시에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질아민
Figure 112018129348033-pct00062
절차는 실시예 12에서와 동일하였지만, 2-아미노에탄-1-올을 글리신의 에틸 에스테르 대신에 가수분해 없이 사용하여 N-(히드록시에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질아민을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H, Ar-H), 8.54 (d, J = 15.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.92 (s, 1H, Ar-H), 7.72 - 7.25 (m, 10H), 7.11 (s, 1H, Ar-H), 5.30 (s, 2H, -CH2-), 5.28 (s, 2H, -CH2-),3.89 (m, 2H, -CH2-), 3.54 (s, 2H, -CH2-), 2.76 (s, 2H, -CH2-).MS (FAB): 554 (M+1).
실시예 25: N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 알라닌
Figure 112018129348033-pct00063
절차는 실시예 12에서와 동일하였지만, 알라닌의 에틸 에스테르를 글리신의 에틸 에스테르 대신에 사용하여 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 알라닌을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H, Ar-H), 8.53 (m, 1H, Ar-H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.53 - 7.31 (m, 9H, Ar-H), 7.08 (s, 1H, Ar-H), 5.29 (s, 2H, -CH2-),5.27 - 5.23 (m, 2H, -CH2-), 3.96 - 3.77 (m, 2H, -CH2-), 3.12 (m, 1H, -CH-), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H, -CH3).MS (FAB): 582 (M+1).
실시예 26: N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 프롤린
Figure 112018129348033-pct00064
절차는 실시예 12에서와 동일하였지만, 프롤린의 에틸 에스테르를 글리신의 에틸 에스테르 대신에 사용하여 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 프롤린을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (s, 1H, ArH), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.5-7.34 (m, 9H, ArH), 7.12 (s, 1H, ArH), 5.35-5.27 (m, 4H, -OCH2-), 3.95 (dd, J 1 = 51.6 Hz, J 2 = 13.2 Hz, 2H, -CH2-), 3.12 (m, 1H, -CH-), 2.67 (m, 1H, -CH2-), 2.07 (m, 1H, -CH2-), 1.89 (m, 1H, -CH2-), 1.78 (m, 1H, -CH2-), 1.68 (m, 1H, -CH2-), 0.84 (m, 1H, -CH2-). MS (FAB): 608 (M).
실시예 27: (S)-나트륨 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세리네이트
Figure 112018129348033-pct00065
(S)-N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세린 (299mg)을 1ml의 0.5 N 소듐 히드록시드 수용액에 용해시켰다. 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 순수 (absolute) 에탄올을 상기 용액에 고형물이 나타날 때까지 첨가하였다. 가열하여 용해시키고 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 냉동시키기 위해 냉장고에 넣었다. 그 다음에 상기 혼합물을 여과하여 산물 (300mg)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (s, 1H, -ArH), 8.49 (d, 1H, -ArH), 8.04 (d, 1H, -ArH), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H, -ArH), 7.50 - 7.34 (m, 8H, -ArH), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H, -ArH), 6.84 (s, 1H, -ArH), 5.28 (s, 2H, -CH2-), 5.23 (s, 2H, -CH2-), 3.85 - 3.74 (m, 2H, -CH2-), 3.72 (d, J = 4.6 Hz, 1H, -CH2-), 3.67 (m, 1H, -CH2-), 3.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H, -CH-). MS (FAB): 599 (M+1).
실시예 28: (S)-칼슘 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세리네이트
Figure 112018129348033-pct00066
(S)-나트륨 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 (243mg)를 5 ml의 물에 용해시켰다. 칼슘 디클로리드의 수용액 (1%, 2.22ml)을 적상으로 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 그 다음에 상기 혼합물을 밤새 교반하였고, 여과하였고, 물로 세척하였고, 및 건조시켜서 산물 (240mg)을 백색 고형물로 제공하였다. MS (FAB): 599 (M+1).
실시예 29:
(S)-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)- 5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트
Figure 112018129348033-pct00067
(S)-N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세린 (299mg) 및 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (74mg)을 10 ml의 DMF에 용해시켰다. 촉매량의 포타슘 아이오다이드를 첨가한 후에, 상기 혼합물을 30 ℃에서 상기 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 교반된 빙냉한 (ice-cold) 소듐 비카르보네이트의 포화된 수용액에 부었고, 그 다음에 여과하였고, 및 고형물을 물로 세척하였고 및 건조하여 산물 (98mg)을 제공하였다. MS (FAB):711 (M+1).
약리학적 실험
1. 인 비트로 활성 평가: Cisbio PD-1/PD-L1 결합 분석 키트를 인 비트로 효소 수준 (enzymology level)의 검출 방법을 위해 적용하였다.
PD-1/PD-L1 소분자 저해제의 스크리닝 원리 및 방법
1) 원리: PD-1 단백질은 HIS 태그를 가지고 있고, 및 PD-1 리간드 PD-L1은 hFc 태그를 가지고 있다. Eu 표지된 항-hFc 항체 및 XL665 표지된 항-HIS 항체를 상기 2개의 표지 단백질과 각각 조합시켰다. 레이저 여기 후에, 에너지를 공여체 Eu로부터 수용체 XL665로 전달하여, XL665를 빛을 내도록 하였다 (glow). 저해제 (화합물 또는 항체)를 첨가한 후에, PD-1 및 PD-L1의 결합을 차단하여 Eu와 XL665 사이의 거리를 멀어지게 하여, 에너지가 전달되지 않아서, XL665는 빛을 발하지 않았다.
2) 실험 방법: 구체적인 방법은 Cisbio의 PD-1/PD-L1 키트 (item 64CUS000C-2)를 참조할 수 있다. 시약들은 하기 순서로 분배되어야 한다. 384-웰 화이트 ELISA 플레이트의 경우, 2 μl의 희석제 또는 희석제로 희석시킨 목표 화합물을 각 웰에 첨가하였고, 그 다음에 4 μl의 PD-1 단백질 및 4 μl의 PD-L1 단백질을 각 웰에 첨가하였고, 15분 동안 실온에서 인큐베이트하였고; 및 항-Tag1-Eu3+ 및 항-Tag2-XL665의 혼합물 10 μl를 각 웰에 첨가하였고 및 1시간 내지 4시간 동안 실온에서 인큐베이트하였고 및 665 nm 및 620 nm에서 형광 신호를 Envison 기기로 측정하였다. HTRF 율 = (665 nm / 620 nm) * 104. 8-10 농도를 각 화합물에 대해 검출하였고 및 IC50을 Graphpad 소프트웨어로 산출하였다.
3) 스크리닝 결과를 표 1에 개시하였다.
PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용에 있어서 분자 수준의 실시예 화합물들의 저해 활성의 평가:
실시예 IC50 (M) 실시예 IC50 (M)
1 1.48Х10-7 16 1.99Х10-7
4 <10-13 17 5.51Х10-7
6 8.23Х10-8 18 2.33Х10-9
8 4.29Х10-8 19 1.62Х10-5
9 4.01Х10-8 20 6.10Х10-8
10 1.34Х10-7 21 4.06Х10-7
11 3.18Х10-7 22 4.99Х10-6
12 4.11Х10-8 23 8.35Х10-7
13 2.00Х10-7 24 5.38Х10-8
14 2.69Х10-5 25 5.29Х10-9
15 5.10Х10-8 26 10-12~10-13
Cisbio HTRF 검출로부터 PD-1과 PD-L1의 상호작용은, IC50<10- 13 mol/L인, 분자 수준의 실시예 4 화합물에 의해 유의하게 저해될 수 있음을 보여 주었다.
2. 실시예 4 화합물은 리간드 PD-L1에 의해 IFNγ의 저해를 완화시키는 능력을 가짐:
IFNγ의 발현 수준은 T 림프구의 증식 활성을 반영할 수 있다. 추출된 인간 PBMC (peripheral blood mononuclear cell)를 사용하여, T 림프구가 항-CD3/ 항-CD28 항체에 의해 활성화될 수 있다는 근거로, 상기 리간드 PD-L1을 첨가하여 T 림프구를 저해하였고, 상기 실시예 화합물들이 PD-L1에 의해 저해를 완화시키는 능력을 갖는지를 조사하였다.
구체적인 절차는 하기와 같다. DAKEWE 인간 림프구 분리 용액 (DKW-KLSH-0100)을 사용하여 PBMC를 인간 전혈로부터 추출하였고, 및 PBMC를 96 웰 플레이트에, 웰 당 3Х105 세포로 접종하였다. 인간 PD-L1 단백질 (최종 농도 5μg/ml), 항-CD3/ 항-CD28 항체 (최종 농도 1 μg/ml) 및 실시예 4 화합물의 비례 희석을 각각 첨가하였다. 72시간 후에, 상층액 중에 IFNγ의 발현 수준을 Cisbio IFNγ 테스트 키트로 검출하였다. 실험 결과로부터 IFNγ의 발현 수준에 대한 PD-L1의 저해는 10nM의 실시예 4 화합물 (YPD29B)에 의해 일부 완화될 수 있고, 또한 IC50의 수준은 다양한 농도들을 테스트하여 1.8Х10- 10 mol/L의 수준으로 결정되었음을 보여주었다 (도 1).
3. 인 비보에서 실시예 4 화합물의 효능
약역학적 방법은 하기와 같다:
피하 이종이식편 종양에서의 방법은 하기와 같다. 배양된 특정 종양 세포를 소화시켰고 및 원심분리에 의해 수집하였고, 및 멸균 생리 식염수로 2회 세척하였고 그 다음에 계수하였다. 상기 세포 농도는 생리 식염수에 의해 5Х106/ml로 조정하였고, 및 0.2ml의 세포 현탁액을 C57BL/6 또는 Bablc 마우스의 우측 겨드랑이 (armpit)에 접종하였다. 접종 후에, 상기 동물을 다음 날 무작위로 2개의 그룹으로 나눴다. 각 그룹은 6-7마리의 마우스를 갖는다. 칭량 후에, 상기 동물에게 1일 1회 투약하여 종양 크기를 모니터하였다. 상기 종양 크기가 어느 정도 크기에 도달하면, 상기 마우스를 칭량하고 및 마우스의 안와 (orbit)로부터 혈액을 수집하였고 그 다음에 상기 마우스를 목을 제거하여 죽였다. 종양 조직, 흉선 조직 (thymus tissue) 및 비장 조직을 수집하였고 및 각각 칭량하였다. 마지막으로, 종양 성장 저해율을 산출하였고, 및 상기 종양 성장 저해율을 사용하여 항-종양 효과의 수준을 평가하였다.
B16F10 폐 전이 모델에서의 방법은 하기와 같다. 배양된 B16F10 종양 세포를 소화시켰고 및 원심분리시켰고 및 멸균 생리 식염수로 2회 세척하였고 그 다음에 계수하였다. 또한 세포 농도는 생리 식염수로 2.5Х106/ml로 조정하였다. 0.2ml의 세포를 C57BL/6 마우스에게 꼬리 혈관을 통해 주사하였고, 및 종양 세포를 마우스의 폐에서 수집하였다. 접종 후에, 상기 동물을 다음 날 무작위로 2개의 그룹으로 나눴다. 각 그룹은 6-7마리의 마우스를 갖는다. 칭량 후에, 상기 동물에게 1일 1회 투약하였다. 3주 후에, 상기 마우스를 칭량하고 죽였고, 폐 조직을 수집하고 칭량하였고, 및 폐 종양의 수를 Bouin's Fluid로 고정시킨 후에 계수하였다. 마지막으로, 종양 성장 저해율을 산출하였고, 및 상기 종양 성장 저해율을 사용하여 항-종양 효과의 수준을 평가하였다.
Lewis 폐암 수흉증 모델 (hydrothorax model)에서의 방법은 하기와 같다: Lewis 폐암의 피하 이종이식편 종양을 균질화하였고 및 멸균 생리 식염수로 2회 세척하였고, 및 상기 세포 농도는 생리 식염수로 2.5Х105/ml로 조정하였다. 0.2ml의 세포를 C57BL/6 마우스의 흉강으로 주사하였다. 접종 후에, 상기 동물을 다음 날 2개의 그룹으로 무작위로 나눴다. 각 그룹은 6-7마리의 마우스를 갖는다. 칭량 후에, 상기 동물에게 1일 1회 투약하였다. 대조군에서 동물들의 체중이 갑자기 떨어지면 동물들을 희생시켰다. 흉강 중의 액체를 주사기로 추출하였고 유액 (fluid)의 부피를 기록하였다.
상기 모델들의 기전 연구에서, 유세포 분석 방법이 다양한 타입의 T 세포의 전체 세포 비율을 측정하는데 채택되었다. 구체적인 단계는 하기와 같다. 시료를 먼저 처리하였다. 혈액 조직의 경우, 안와 혈액을 채취하였다. 적혈구 세포 용해물 (lysate)을 사용하여 적혈구 세포를 제거하였고, 그 다음에 PBS 버퍼를 세척을 위해 사용하였다. 세척 후에, 상기 세포를 수집하였다. 종양 및 비장의 경우, 조직들을 균질화기로 그라인드하였고, 그 다음에 PBS 버퍼로 희석하였고, 그 다음에 300 메시의 스크린으로 여과시켰다. 세포의 수를 각 시료에 대해 계수한 후에, 1Х106 세포를 EP 튜브로 첨가하였고 유동 항체 (flow antibody)를 염색하였다. 얼음상에서 1시간 동안 인큐베이션한 후에, 각 시료를 PBS 버퍼로 2회 세척하였다. 상기 세포 개체군은 BD Company의 VERSE flow 기기로 분석하였다. 종양 조직 중에 세포의 총 수는 1Х105이었고 및 혈액 및 비장 조직 중에 세포의 총 수는 1Х104이었다. 세포의 총 수에 대한 T 세포의 비율은 유세포분석 후에 분석되었다.
(1) 고 전이 흑색종 B16F10의 피하 이종이식편 모델
고 전이 흑색종 (high metastatic melanoma) B16F10의 경우, 실시예 화합물들 (45mg/kg의 실시예 5 화합물, 15mg/kg의 실시예 4 화합물 히드로클로리드 형태 및 15mg/kg의 실시예 4 화합물 나트륨 염)은 피하 종양의 성장을, 종양의 부피 또는 중량에 대해, 유의하게 저해할 수 있고 (도 2, 도 3 및 표 2) 및 종양 중량의 저해율은 각각 45.27%, 38.37% 및 64.11%일 수 있다.
Figure 112018129348033-pct00068
T/C: 상대 종양 증식율
TGI: 종양 성장 저해율
NA: 적용가능하지 않음
비히클 대조군에 대해 *P<0.05
기전 분석으로부터, 실시예 5 화합물, 실시예 4 화합물 나트륨 염 및 실시예 4 화합물 히드로클로리드 형태는 종양-침윤성 림프구의 비율을 증가시킬 수 있고 (도 4, 표 3) 및 실시예 4 화합물 나트륨 염은 비장 시료에서 림프구의 비율을 증가시킬 수 있다 (도 5, 표 4)
종양-침윤성 T 림프구에 있어서 실시예 4 및 실시예 5의 효과
그룹 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%)
비히클 대조군 6.5±0.8 4.8±3.7 3.4±0.1
시클로포스파미드 (CTX) 3.6±1.5 1.7±0.4 1.4±0.3
실시예 5 45mg 10.1±4.5 9.0±4.7 5.2±2.8
실시예 4 나트륨 염 15mg 13.3±6.9 7.2±3.4 3.9±1.4
실시예 4 히드로클로리드 형태 15mg 15.2±3.9 15.0±10.7 9.6±3.6
비장에서 T 림프구에 있어서 실시예 4 화합물 나트륨 염의 효과
그룹 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%)
비히클 대조군 62.5±7.6 21.3±4.0 9.6±2.1
시클로포스파미드 (CTX) 78.6±2.5 24.6±2.6 15.2±3.1
실시예 4 나트륨 염 15mg 74.3.3±3.5 27.0±1.8 13.6±1.8
(2) 고 전이 흑색종 B16F10의 폐 전이 모델
고 전이 흑색종 B16F10의 전이 폐암 모델의 경우, 상기 실시예 4 화합물 나트륨 염은 15mg/kg dose의 폐 전이의 수를 유의하게 저해할 수 있다 (도 6, 표 5).
B16F10의 폐 전이 모델에 있어서 실시예 화합물들의 저해 효과
그룹 용량 번호
(종료/시작)		 체중(g) 평균±SD 종양 수
시작 종료 X ±SD T/C% (TGI%)
비히클 대조군 6/6 20.2±0.4 21.0±0.3 21±15 NA
시클로포스파미드 (CTX) 80 mg/kg 5/5 20.1±0.8 21.4±0.5 18±14 85.7(14.3)
실시예 5 15mg/kg 5/5 20.6±0.7 20.2±1.5 18±18 85.7(14.3)
45mg/kg 5/5 20.5±0.6 21.2±0.7 16±7 76.2(23.8)
실시예 4 나트륨 염 15mg/kg 5/5 20.1±0.9 21.5±1.2 12±3 57.1(42.3)
45mg/kg 5/5 20.3±0.6 21.4±0.3 19±15 90.5(9.5)
실시예 4 히드로클로리드 형태 15mg/kg 5/5 20.5±0.6 21.3±1.0 14±10 66.7(33.3)
45mg/kg 5/5 20.6±1.0 21.3±0.4 17±12 81.0(19.0)
T/C: 상대 종양 증식율
TGI: 종양 성장 저해율
NA: 적용가능하지 않음
비히클 대조군에 대해 *P<0.05
기전 분석으로부터, 실시예 4 및 실시예 5는 마우스 혈액에서 림프구의 퍼센트를 증가시킬 수 있음을 볼 수 있다 (도 7, 표 6).
마우스 혈액에서 T 림프구의 퍼센트에 있어서 실시예 화합물들의 효과
그룹 CD3+ CD4+ CD8+
비히클 대조군 21.0±2.6 12.3±2.1 7.0±1.1
시클로포스파미드 (CTX) 22.4±5.5 13.0±2.4 7.5±2.4
실시예 5 15mg 22.7±4.8 14.4±3.3 7.4±1.9
실시예 5 45mg 25.8±3.0 15.7±2.5 7.6±1.8
실시예 4 나트륨 염 15mg 29.0±3.7 17.8±2.4 9.6±0.8
실시예 4 나트륨 염 45mg 23.2±3.6 14.7±2.5 7.6±1.3
실시예 4 히드로클로리드 15mg 29.3±2.9 18.6±1.6 10.7±1.3
실시예 4 히드로클로리드 45mg 26.8±4.1 17.4±2.0 8.5±2.3
(3) 마우스 유방암 EMT6의 피하 이종이식편 모델
마우스 유방암 EMT6의 피하 이종이식편 모델의 경우, 실시예 4 화합물 나트륨 염은 마우스 유방암 EMT6에서 약간의 저해 효과를 갖는다. 10mg 및 15mg 용량에서, 실시예 4 화합물 나트륨 염은 각각 20% 및 22%의 저해 효과를 갖는다 (도 8, 표 6). 또한, 실시예 4 화합물 나트륨 염 및 시클로포스파미드의 조합물은 시클로포스파미드의 종양 성장 저해율을 85%에서 95%로 유의하게 증가시킬 수 있다 (도 8, 표 7).
EMT6의 마우스 피하 이종이식편에 있어서 실시예 4 화합물의 저해 효과
그룹 용량 번호
(종료 /시작)		 체중 (g)
평균 ±SD		 종양 중량(g)
시작 종료 X ±SD T/C% (TGI%)
비히클 대조군 6/6 18.4±0.3 20.3±0.3 1.72±0.22 NA
시클로포스파미드 60mg/kg 5/5 18.4±0.3 19.4±0.7* 0.25±0.17*** 14.1(85.9)***
시클로포스파미드 + 실시예 4 나트륨 염 60mg/kg+10mg/kg 5/5 17.8±1.1 18.9±0.4*** 0.08±0.04*** 4.8(95.2)***
실시예 4 나트륨 염 1.5mg/kg 6/6 18.4±0.9 22.0±1.6 1.5±0.61 86.9(13.1)
5mg/kg 6/6 18.4±0.4 21.0±1.6 1.37±0.23* 79.8(20.2)*
10mg/kg 6/6 18.4±0.6 21.6±1.3 1.34±0.34* 77.7(22.3)*
15mg/kg 6/6 18.5±0.4 22.0±1.1* 1.47±0.65 85.3(14.7)
T/C: 상대 종양 증식율
TGI: 종양 성장 저해율
NA: 적용가능하지 않음
비히클 대조군에 대해 *P<0.05
(4) 마우스 Lewis 폐암 수흉증 모델
실시예 4 화합물 나트륨 염은 마우스 Lewis 폐암 수흉증 모델에서 저해 효과를 갖는다. 비히클 대조군 그룹에서 수흉증 발병율은 75%였고, 반면에 10 mg 용량의, 실시예 4 화합물 나트륨 염은 상기 발병율을 33%로 감소시킬 수 있다 (표 8). 마우스의 수흉증의 평균 부피는 비히클 대조군 그룹에서 0.3ml였고 및 실시예 4 화합물 나트륨 염이 투여된 그룹에서 상기 마우스는 수흉증 0.2ml 만을 가졌다 (도 9, 표 9). 또한, 실시예 4 화합물 나트륨 염은 흉선 지수 (thymus index)를 유의하게 증가시킬 수 있다 (도 10).
Lewis 폐암의 수흉증 발병율에 있어서 실시예 4의 효과
비히클 대조군 실시예 4 나트륨 염 10mg
75% 33%
Lewis 폐암의 수흉증 부피에 있어서 실시예 4의 효과
비히클 대조군 실시예 4 나트륨 염 10mg
0.3ml 0.2ml
(5) 마우스 결장암 MC38의 피하 이종이식편 모델
마우스 결장암 MC38의 피하 이종이식편 모델의 경우, 실시예 4 화합물 나트륨 염은 유의한 저해 효과를 갖는다. 또한, 실시예 4 화합물 나트륨 염은 시클로포스파미드 (CTX)와 조합하여 상기 암에서 시너지 항종양 효과를 갖는다 (도 11, 표 10)
마우스 결장암 MC38의 피하 이종이식편 모델에 있어서 실시예 화합물들의 효과
그룹 용량 번호(종료/시작) 체중 (g)
평균±SD		 종양 중량(g)
시작 종료 평균 ±SD T/C% (TGI%)
비히클 대조군 6/6 17.9±0.5 22.3±1.1 3.18±0.82 NA
시클로포스파미드 60mg/kg 6/6 17.9±0.6 19.1±0.8*** 0.17±0.05*** 5.4(94.6)***
시클로포스파미드 + 실시예 4 나트륨 염 60mg/kg
+10mg		 6/6 18.2±0.6 18.8±0.8*** 0.06±0.04***
##		 1.9(98.1)***
##
실시예 4 2.5mg/kg 6/6 18.0±0.4 21.9±0.7 3.25±0.61 -2.3(102.3)
5mg/kg 6/6 18.2±0.3 22.8±0.6 2.78±0.44 87.3(12.7)
10mg/kg 6/6 18.2±0.3 21.5±0.8 2.14±0.78* 67.3(32.7)*
20mg/kg 6/6 18.2±0.4 20.9±1.1 1.87±0.90* 58.8(41.2)*
T/C: 상대 종양 증식율
TGI: 종양 성장 저해율
NA: 적용가능하지 않음
비히클 대조군에 대해 *P<0.05; 비히클 대조군에 대해 ***P<0.001; 시클로포스파미드 (CTX)에 대해 ##p<0.01
4. 실시예 4 화합물 / PD-L1 항체와 PD-L1 단백질의 상호작용이 Biacore에 의해 테스트됨
(1) 실험 원리
표면 플라스몬 (Surface plasmon)은 자유 진동으로 광자와 전자의 상호작용에 의해 발생되는, 금속 표면에서 전자기파의 일종이다. 표면 플라스몬 공명 (Surface plasmon resonance: SPR)은 2가지 종류의 매질의 표면에서 발생하는 광학 현상이고, 이는 광자 또는 전자에 의해 유발될 수 있다. 광 밀집 매질 (light dense medium)에서 광 산란 매질 (light scattering medium)로 광의 전반사 (total reflection) 현상은 광 산란 매질로 이버네센트 파 (evanescent wave)를 형성할 것이다. 전반사된 이버네센트 파가 상기 금속 표면에서 플라스마 파를 만나는 경우, 공명이 발생할 수 있고, 및 반사된 광의 에너지는 감소하고 및 공명 피크가 반사된 광 에너지 스펙트럼에서 나타난다. 상기 공명을 표면 플라스몬 공명이라 부른다. 상기 표면 플라스몬 공명의 입사각은 SPR 각이라 부른다. 상기 SPR 바이오센서는 분자들의 상호작용을 모니터하기 위한 민감한, 실시간, 비-표지된 검출 기술을 제공한다. 상기 센서는 SPR 각의 변화를 검지하고, 및 SPR은 금속 표면의 굴절율과 관련이 있다. 분석물이 상기 칩의 표면에 결합되면, 칩 표면의 굴절율의 변화를 유도하고, 이는 SPR 각의 변화를 초래한다. 이는 SPR 바이오센서에 의한 분자간 상호작용의 실시간 검출의 기본 원리이다. 상호작용 분석에서, SPR 각의 변화는 실시간으로 센서 맵 (sensor map)에 기록된다.
(2) 실험 방법
상기 PD-L1 단백질을 캡쳐 방법 (capture method)에 의해 NTA 칩의 Fc4 채널에서 캡쳐하였고, 및 버퍼 시스템은 PBS-P+, pH7.4, 0.01% DMSO이었다. 일련의 농도의 화합물들 및 PD-L1 항체들을 제조하였고 및 상호작용의 결정을 위해 상기 칩의 표면을 통해 흐르도록 하였다.
(3) 실험 결과
PD-L1에 대한 실시예 4 화합물 및 PD-L1 항체의 친화도
리간드 분석물 ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M)
PD-L1 단백질 PD-L1 항체 2.016E+5 1.358E-4 6.736E-10
PD-L1 단백질 실시예 4 1.390E+6 2.815E-5 2.025E-11
실시예 4의 결합 단백질은 PD-L1인 것으로 예비적으로 결정되었다 (도 12). 추가의 Biacore 실험으로부터 실시예 4의 조합은 PD-L1에 강한 결합 능력을 가지며 및 친화도 kD 값은 PD-L1의 항체의 값보다 훨씬 더 강한 2.025E-11임을 확인하였다 (표 11, 도 12-14).

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (IA-1)로 표시되는 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    Figure 112021132580949-pct00075

    상기에서:
    R3은 치환된 C1-C8 포화된 알킬아미노, 치환된 C2-C6 불포화된 알킬아미노, 치환된 N-함유 C2-C6 헤테로사이클-1-일로부터 선택되고, 상기 각각은 수소, 히드록시, C1-C5 알킬, 아세틸아미노, 시아노, 메탄술포닐아미노 (-NH-SO2CH3), 히드록시포르밀 (-COOH), C1-C8 알콕실 카르보닐,
    Figure 112021132580949-pct00122
    로부터 선택된 치환체(들)로 일- 또는 이- 치환되고;
    X는 염소이다.
  2. 청구항 1에 있어서, R3은 하기로부터 선택되고:
    Figure 112021132580949-pct00123

    상기 R은 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
    X는 염소인 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은:
    에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 디히드로클로리드
    Figure 112021132580949-pct00080

    N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세린
    Figure 112021132580949-pct00081

    (S)-에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질)세리네이트
    Figure 112021132580949-pct00082

    (S)-N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세린
    Figure 112021132580949-pct00083

    (S)-에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 디히드로클로리드
    Figure 112021132580949-pct00084

    (S)-이소프로필 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트 디히드로클로리드
    Figure 112021132580949-pct00085

    (R)-에틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트
    Figure 112021132580949-pct00086

    (R)-N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세린
    Figure 112021132580949-pct00087

    N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 글리신
    Figure 112021132580949-pct00088

    N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 발린
    Figure 112021132580949-pct00089

    (E)-3-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아미노) 부트-2-엔니트릴
    Figure 112021132580949-pct00090

    N,N-비스(히드록시에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아민
    Figure 112021132580949-pct00091

    N-(2-메탄술폰아미노에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아민
    Figure 112021132580949-pct00092

    N-(2-아세틸아미노에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아민
    Figure 112021132580949-pct00093

    (E)-3-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아미노) 부트-2-에노산
    Figure 112021132580949-pct00094

    2-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질아미노) 에탄술폰산
    Figure 112021132580949-pct00095

    N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 류신
    Figure 112021132580949-pct00096

    N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 티로신
    Figure 112021132580949-pct00097

    N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 이소류신
    Figure 112021132580949-pct00098

    N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 아스파라긴
    Figure 112021132580949-pct00099

    N-(히드록시에틸)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일- 메틸렌옥시) 벤질아민
    Figure 112021132580949-pct00100

    N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 알라닌
    Figure 112021132580949-pct00101

    N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 프롤린
    Figure 112021132580949-pct00102

    (S)-나트륨 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트
    Figure 112021132580949-pct00103

    (S)-칼슘 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시)벤질) 세리네이트
    Figure 112021132580949-pct00104

    (S)-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 N-(4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)- 5-클로로-2-(피리딘-3-일-메틸렌옥시) 벤질) 세리네이트
    Figure 112021132580949-pct00105

    로부터 선택되는 것인 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 무기산으로 형성된 염, 유기산으로 형성된 염, 알칼리 금속 이온 염, 알칼리 토금속 이온 염 또는 생리적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기 (organic base)로 형성된 염, 및 암모늄 염을 포함하는 것인 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 무기산은 염산, 히드로브롬산, 인산 또는 황산으로부터 선택되고; 상기 유기산은 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 시트르산 또는 락트산으로부터 선택되고; 상기 알칼리 금속 이온은 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온으로부터 선택되고; 상기 알칼리 토금속 이온은 칼슘 이온 및 마그네슘 이온으로부터 선택되고; 및 생리적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸) 아민으로부터 선택되는 것인 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1의 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서:
    Figure 112021132580949-pct00124

    화학식 (IA-1)의 화합물을 제조하기 위해, 그의 구조에 따라, 상기 제조 방법은 하기 2개의 단계:
    (a) 출발 물질로서 2-히드록시-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-X-치환된 벤즈알데히드 1을 피리딘-3-일-메틸렌 할라이드와 염기성 조건하에 반응시켜서 알데히드-함유 중간체 화합물 2를 수득하는 단계;
    (b) 출발 물질로서 상기 알데히드-함유 중간체 화합물 2를 아미노기- 또는 이미노기-함유 HR3으로 축합시키고 (condensed) 및 결과의 (resultant) 산물을 환원시켜서 목표 화합물 IA-1을 수득하는 단계로 나뉘고;
    상기 R3 및 X 각각은 청구항 1에서 정의된 바와 같은 것인 제조 방법.
  7. PD-1/PD-L1 신호전달 경로와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 활성 성분으로서 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 니코티닐 알콜 에테르 유도체, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하고,
    상기 PD-1/PD-L1 신호전달 경로와 관련된 질환은 암, 감염 질환, 및 자가면역 질환으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 암은 피부암, 폐암, 방광 (urinary) 종양, 혈액 종양, 유방암, 신경아교종 (glioma), 소화계 종양, 생식계 종양, 림프종, 신경계 종양, 뇌 종양, 두경부암으로부터 선택되고; 상기 감염 질환은 박테리아 감염 및 바이러스 감염으로부터 선택되고; 상기 자가면역 질환은 장기 특이적 (organ specific) 자가면역 질환 및 전신 자가면역 질환으로부터 선택되고; 상기 장기 특이적 자가면역 질환은 만성 림프구성 갑상선염 (chronic lymphocytic thyroiditis), 갑상선항진증 (hyperthyroidism), 인슐린 의존성 당뇨병 (insulin dependent diabetes), 중증 근무력증 (severe myasthenia), 궤양 대장염 (ulcerative colitis), 만성 위축 위염을 갖는 악성 빈혈 (malignant anemia with chronic atrophic gastritis), 폐 출혈 신장염 증후군 (pulmonary hemorrhagic nephritis syndrome), 원발 쓸개관 간경화 (primary biliary cirrhosis), 다발 뇌척수 경화증 (multiple cerebrospinal sclerosis), 및 급성 특발 다발신경염 (acute idiopathic polyneuritis)을 포함하고; 상기 전신 자가면역 질환은 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 전신 홍반 루푸스 (systemic lupus erythematosus), 전신 혈관염 (systemic vasculitis), 공피증 (scleroderma), 천포창 (pemphigus), 피부근염 (dermatomyositis), 혼합 결합 조직 질환 (mixed connective tissue disease), 및 자가면역 용혈 빈혈 (autoimmune hemolytic anemia)을 포함하는 것인 약학적 조성물.
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