JPH09255633A - 抗真菌剤 - Google Patents
抗真菌剤Info
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- JPH09255633A JPH09255633A JP9760796A JP9760796A JPH09255633A JP H09255633 A JPH09255633 A JP H09255633A JP 9760796 A JP9760796 A JP 9760796A JP 9760796 A JP9760796 A JP 9760796A JP H09255633 A JPH09255633 A JP H09255633A
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Abstract
ミン誘導体及び生理的に許容されるそれらの塩を提供す
る。これらの化合物を医薬などの組成物に配合する。 【化1】 一般式(I) (但し、式中R1、R4はそれぞれ独立に水素原子又は
置換基を有していても良い炭素数6〜18の芳香族炭化
水素を表し、R2、R3はそれぞれ独立に炭素数1〜4
のアルキル基を表し、m、nはそれぞれ独立に1〜4の
整数を表す。)
Description
用な新規ベンジルアミン誘導体に関する。
が西洋化して靴の着用時間が増加したのに相まって、未
だに確実な治療法及び治療薬が見いだされていないこと
もあり、現代に於ける克服されていない疾病の一つに数
えられている。その為、抗真菌作用について、多くの化
合物がスクリーニングにかけられた。しかしながら、i
n vitro或いは動物レベルに於いて活性が見いだ
された物質でも、実際の臨床段階においてはドロップア
ウトするものが少なくなく、満足いく結果は今のところ
得られたものは極めて少ない。即ち、新規の抗真菌作用
を有する母核の発見が待たれていた。一方、後記一般式
(I)に示される化合物は何れも新規化合物であり、こ
の様な化合物が抗真菌作用を有するであろうことは、全
く知られていなかった。
況下為されたものであり、抗真菌作用を有する新規母核
を見いだし、抗真菌作用を有する新規化合物を提供する
ことを課題とする。
状況に鑑み、新規母核を見いだすべく鋭意合成・抗真菌
スクリーニングを重ねた結果、一般式(I)に示す化合
物群にその様な作用を見いだし、発明を完成させるに至
った。以下、本発明について詳細に説明する。
置換基を有していても良い炭素数6〜18の芳香族炭化
水素を表し、R2、R3はそれぞれ独立に炭素数1〜4
のアルキル基を表し、m、nはそれぞれ独立に1〜4の
整数を表す。)
ミン誘導体及び生理的に許容されるこれらの塩である。
生理的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、燐酸
塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、
酒石酸塩等の有機酸塩等が例示できる。これらの内最も
好ましいものは塩酸塩である。これらの塩は、一般式
(I)に表される化合物を用いて常法に従って得ること
が出来る。例えば、極性又は非極性溶媒中で一般式
(I)に表される化合物と酸とを混合すればよい。一般
式(I)に表される化合物は、次に示す反応式1に従っ
て合成できる。即ち、安息香酸誘導体から導いた、N−
メチルベンジルアミン誘導体に対応するベンジルハライ
ド乃至はベンゾイルハライドを反応させ、ベンゾイルハ
ライドの場合は、リチウムアルミニウムハイドライド等
で還元すれば、それぞれ同様に一般式(I)に表される
化合物が得られる。かくして得られた化合物は、例え
ば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶など
の通常の精製手段で精製することが出来る。この様な一
般式(I)に表される化合物としては、例えば、4−タ
ーシャリーブチル−N−メチル−N−(2−フェニルベ
ンジル)ベンジルアミン(化合物1)、4−ターシャリ
ーブチル−N−メチル−N−(3−フェニルベンジル)
ベンジルアミン(化合物2)、4−ターシャリーブチル
−N−メチル−N−(4−フェニルベンジル)ベンジル
アミン(化合物3)、4−ターシャリーブチル−N−ジ
フェニルメチル−N−メチルベンジルアミン(化合物
4)等が好適に例示できる。
基を有していても良い芳香族基を表し、R5は置換基と
して炭素数1〜4のアルキル基を有するフェニル基を表
す。)
する。上記化合物は唯一種を含有せしめても良いし二種
以上を混合して含有せしめても良い。組成物としては、
抗真菌剤を含有していることが知られている組成物であ
れば、特段の限定を受けずに用いることができる。この
様な組成物としては、例えば、皮膚外用剤や洗浄・消毒
用の外用剤等の医薬組成物、靴下や下着などの衣服、ハ
ブラシやボールペン等のプラスチック製品などが例示で
き、この中では、医薬組成物、取り分け皮膚外用剤が最
も好ましい。組成物中へ本発明の化合物を含有せしめる
方法であるが、これらは従来の技術に従って行えばよ
い。例えば、医薬組成物であれば、他の成分とともに乳
化或いは可溶化したり、粉体成分中に混ぜ込んで造粒等
すればよい。又、衣服には、繊維を製造する段階で溶融
混合し紡糸したり、衣服に含浸させたりすればよい。プ
ラスチック製品には、溶融混合するのが好ましい。又、
木材等に黴防止の意味で含浸する事も可能である。
る化合物以外に、これらの組成物が通常含有する任意成
分を含有することができる。かかる任意成分としては、
医薬組成物においては、賦形剤、着色剤、矯味矯臭剤、
結合剤、崩壊剤、被覆剤、安定剤、pH調節剤、糖衣
剤、乳化・分散・可溶化剤等が挙げられ、中でも皮膚外
用剤では、流動パラフィンやワセリン等の炭化水素類、
ゲイロウやミツロウ等のエステル類、オリーブ油や牛脂
等のトリグリセライド類、セタノールやオレイルアルコ
ール等の高級アルコール類、ステアリン酸やオレイン酸
等の脂肪酸類、プロピレングリコールやグリセリン等の
多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面
活性剤類、カチオン界面活性剤類、増粘剤等が例示でき
る。又、衣服やプラスチックでは、可塑剤、架橋剤、着
色剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤等が例示できる。本発
明の組成物に於ける本発明の化合物の含有量であるが、
0.001〜20重量%が好ましく、0.01〜15重
量%がより好ましく、0.1〜10重量%が更に好まし
い。
て、例を挙げて詳細に説明するが、本発明がこれらの例
のみに限定を受けないことは言うまでもない。
g、塩化チオニル18.7gを混合し4時間加熱還流し
た。反応物を減圧濃縮し、これを氷冷下40%メチルア
ミン水溶液40mlに滴下した。混合物を室温まで戻
し、4日間攪拌し反応させた。2N塩酸を加え反応を止
め、クロロホルムで抽出し有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗浄した。有機層を取り溶媒を溜去し、N−
メチル−2−フェニル安息香酸アミドを得た。これをエ
ーテル中0.54gのリチウムアルムニウムハイドライ
ドで還元し、1.46gのN−メチル−2−フェニルベ
ンジルアミンを得た。これと1.45gのp−ターシャ
リーブチル安息香酸から誘導した酸クロライドをベンゼ
ン中でトリエチルアミンの存在下反応させ、反応液に水
とクロロホルムを加え抽出し、有機層を取り、希塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で
洗浄した。溶媒を溜去し黄色結晶として、N−メチル−
N−(2−フェニルベンジル)−4−ターシャリーブチ
ル安息香酸アミドを2.42g得た。これをテトラヒド
ロフラン中リチウムアルミニウムハイドライドで還元
し、ジエチルエーテルで抽出してN−メチル−(4−タ
ーシャリーブチルベンジル)−N−メチル−2−フェニ
ルベンジルアミン(化合物1)を0.83g(収率3
5.7%)得た。NMR(溶媒:重クロロホルム)は次
の通りであった。 1H−δppm;1.31(9H,s)、2.10(2
H,s)、3.44(2H,s)7.17〜7.69
(13H,m) 化合物1をジエチルエーテル20mlに溶かし、4N塩
酸−酢酸エチル溶液を滴下した。ジエチルエーテル16
0mlを加え析出した白色沈澱を濾取し、ジエチルエー
テル−エタノール混合溶媒より再結晶し白色結晶を0.
48g得た。(収率52.5%)NMR(1H−δpp
m、溶媒:重クロロホルム)スペクトルは次に示す。融
点147〜149℃。 1.29(9H.s)、2.3(3H,d)、3.80
〜4.06(2H,m)、4.18〜4.33(2H,
m)、7.16〜8.28(13H,m)、12.4
(1H,s) 尚、IRスペクトルは以下の通り。(KBr錠剤、cm
−1) 3419、2961、2905、1476、755、7
04
香酸10.1g、塩化チオニル20.2gを混合し、5
時間加熱還流した。溶媒と残存塩化チオニルを減圧溜去
した後、10mlのクロロホルムに溶解し、40%メチ
ルアミン−メタノール溶液17mlに氷冷下滴下した。
これを室温に戻し48時間攪拌した。反応溶液に2N塩
酸100mlを加え、ジクロロメタン100mlで抽出
し、有機層に水、次いで飽和食塩水を加え洗浄した。こ
れを更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し溶媒を
溜去し、N−メチル−4−ターシャリーブチル安息香酸
アミドを得た。これをジエチルエーテル110mlに溶
解し、リチウムアルミニウムハイドライド3gを混合
し、窒素雰囲気下6時間加熱還流した。氷冷下水を加え
反応を停止させた後不溶物を濾過しジエチルエーテルで
不溶物を洗浄した。水で濾液を洗い、溶媒を減圧溜去し
てN−(4−ターシャリーブチルベンジル)−N−メチ
ルアミンを3.69g得た。一方、3−フェニルトルエ
ン9.83gを四塩化炭素100mlに溶かし、N−ブ
ロモサクシンイミド10.5g、過酸化ベンゾイル15
0mgを加え、3時間加熱還流した。反応液を冷却し、
濾過により不溶物を除去し、濾液を濃縮した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(溶出溶媒;ヘ
キサン:酢酸エチル=10:1)6.51g(収率45
%)の3−(ブロモメチル)ビフェニルを得た。N−
(4−ターシャリーブチルベンジル)−N−メチルアミ
ン2.78gと3−(ブロモメチル)ビフェニルとを室
温でN,N−ジメチルホルムアミド中、炭酸ナトリウム
の存在下24時間攪拌して反応させ、クロロホルムと飽
和食塩水で抽出し、有機層を取り濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:クロロ
ホルム=9:1)で精製し、4−ターシャリーブチル−
N−メチル−N−(3−フェニルベンジル)ベンジルア
ミン(化合物2)2.97g(収率:60.9%)を黄
色油状物質として得た。1H−NMR(δppm、重ク
ロロホルム)は次に示す。融点175〜176℃。 1.26(9H,s)、2.18(3H,s)、3.4
9(2H,s)、3.54(2H,s)、7.23〜
7.59(13H,m) 例1と同様にこのものの塩酸塩を作成した。収量2.7
1g(収率:82.5%)。1H−NMR(δppm、
重クロロホルム)及びIR(cm−1)は次に示す通
り。 (NMR) 1.33(9H,s)、2.61(3H,d)、4.0
4〜4.14(2H,m)、4.24〜4.37(2
H,m)、7.35〜7.84(13H,m)、12.
9(1H,s) (IR) 2960、2515、1460、459、701
−ターシャリーブチル−N−メチル−N−(4−フェニ
ルベンジル)ベンジルアミン(化合物3)を黄色油状物
質として0.63g得た。1H−NMRスペクトル(δ
ppm、重クロロホルム)は次に示すとおり。 (NMR) 1.32(9H,s)、2.16(3H,s)、3.4
8(2H,s)、3.50(2H,s)、7.29〜
7.65(13H,s) 例1と同様このものの塩酸塩を作成した。収量0.51
g(収率:73.1%)。融点230℃以上。1H−N
MR(δppm、重クロロホルム)、IR(cm−1)
は次に示す通り。 (NMR) 1.33(9H,s)、2.59(3H,s)、4.1
0(2H,s)、4.27(2H,d)、7.36〜
7.73(13H,m)、12.6(1H,s) (IR) 3428、2960、2614、2566、1466、
763
り、4−ターシャリーブチル−N−ジフェニルメチル−
N−メチルベンジルアミン(化合物4)を油状物質とし
て0.83g得た。(収率:58.4%)1H−NMR
スペクトル(δppm、重クロロホルム)は次に示す通
り。 (NMR) 1.29(9H,s)、2.06(3H,s)、3.4
6(2H,s)、4.45(1H,s)、7.09〜
7.50(14H,m) 例1と同様に塩酸塩を作成した。収量は0.47g(収
率:51.1%)。融点は220℃以上。1H−NMR
(δppm、重クロロホルム)、IR(cm−1)は次
に示す通り。 (NMR) 1.35(9H,s)、2.57(3H,d)、4.3
8(2H,s)、4.83(1H,d)、7.21〜
8.05(14H,m)、13.2(1H,s) (IR ) 3412、2969、2473、1457、908、7
07
した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物であ
る、化合物1とを混合し、溶融成形し歯ブラシの柄を作
成した。 ポリスチレン小球 99重量部 化合物1の塩酸塩 1重量部
した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物であ
る、化合物2とを混合し、溶融成形し歯ブラシの柄を作
成した。 ポリスチレン小球 90重量部 化合物2の塩酸塩 10重量部
した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物であ
る、化合物3とを混合し、溶融成形しボールペンの軸を
作成した。 ポリスチレン小球 99.9重量部 化合物3の塩酸塩 0.1重量部
した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物であ
る、化合物4とを混合し、溶融成形しボールペンの軸を
作成した。 ポリスチレン小球 99重量部 化合物4の塩酸塩 1重量部
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン 99重量部 化合物1の塩酸塩 1重量部
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 吸水軟膏 99重量部 化合物2 1重量部
た。即ち、トリコフィトン・メンタグロフィテス(T.me
ntagrophytes TIMM1189)を予めサブロー寒天培地の斜
面に27℃で2週間培養して分生子を充分つくらせる。
これをツィーン80を0.05重量/容量%含有する滅
菌生理食塩水で白金耳で擦りながら洗浄し分生子を浮遊
させる。これを二枚重ねのガーゼで濾過し分生子のみを
生理食塩水に浮遊する形で取り出した。分生子の濃度を
105個/mlになるように調整し試験菌菌液とした。
一方、化合物1〜4の塩酸塩を4mgとり、ジメチルス
ルホキサイド1mlを加え原液とし、これを順次エタノ
ールで2倍希釈し希釈薬剤液を調整した。組織培養用9
6穴マイクロプレートの各ウェルにサブロー・デキスト
ロース培地175μl、薬剤溶液5μl、試験菌菌液2
0μlを加え、良く混和した後、27℃で1週間培養し
目視にて完全に発育を阻止する最小濃度を探し、最小生
育阻止濃度とした。結果は、表1に示す。この表より本
発明の化合物が優れた抗真菌作用を有していることが判
る。
化合物が提供できる。
Claims (7)
- 【請求項1】 一般式(I)に表されるベンジルアミン
誘導体及び生理的に許容されるそれらの塩。 【化1】 一般式(I) (但し、式中R1、R4はそれぞれ独立に水素原子又は
置換基を有していても良い炭素数6〜18の芳香族炭化
水素を表し、R2、R3はそれぞれ独立に炭素数1〜4
のアルキル基を表し、m、nはそれぞれ独立に1〜4の
整数を表す。) - 【請求項2】 一般式(I)に表される化合物が、4−
ターシャリーブチル−N−メチル−N−(2−フェニル
ベンジル)ベンジルアミン(化合物1)、4−ターシャ
リーブチル−N−メチル−N−(3−フェニルベンジ
ル)ベンジルアミン(化合物2)、4−ターシャリーブ
チル−N−メチル−N−(4−フェニルベンジル)ベン
ジルアミン(化合物3)、4−ターシャリーブチル−N
−ジフェニルメチル−N−メチルベンジルアミン(化合
物4)の何れかである、請求項1記載の化合物。 【化2】 化合物1 【化3】(化合物2) 【化4】(化合物3) 【化5】(化合物4) - 【請求項3】 生理的に許容される塩が塩酸塩である、
請求項1又は2記載の化合物。 - 【請求項4】 請求項1〜3の何れか一項に記載の化合
物からなる抗真菌剤。 - 【請求項5】 請求項4記載の抗真菌剤から選ばれる1
種乃至は2種以上を含有する組成物。 - 【請求項6】 請求項1〜3の何れか一項に記載の化合
物から選ばれる1種乃至は2種以上を含有する組成物。 - 【請求項7】 用途が医薬であることを特徴とする請求
項5又は6記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP09760796A JP3839518B2 (ja) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | 抗真菌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP09760796A JP3839518B2 (ja) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | 抗真菌剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09255633A true JPH09255633A (ja) | 1997-09-30 |
JP3839518B2 JP3839518B2 (ja) | 2006-11-01 |
Family
ID=14196916
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP09760796A Expired - Fee Related JP3839518B2 (ja) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | 抗真菌剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3839518B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6015925A (en) * | 1998-09-17 | 2000-01-18 | Pola Chemical Industries, Inc. | Antifungal agents |
JP2002539112A (ja) * | 1999-03-09 | 2002-11-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ニューロキニン−1受容体の拮抗薬としてのビフェニル誘導体 |
-
1996
- 1996-03-27 JP JP09760796A patent/JP3839518B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6015925A (en) * | 1998-09-17 | 2000-01-18 | Pola Chemical Industries, Inc. | Antifungal agents |
JP2002539112A (ja) * | 1999-03-09 | 2002-11-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ニューロキニン−1受容体の拮抗薬としてのビフェニル誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3839518B2 (ja) | 2006-11-01 |
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