JPH0143739B2

JPH0143739B2 -

Info

Publication number: JPH0143739B2
Application number: JP16055781A
Authority: JP
Inventors: Masao Koyama; Fumio Kai; Takashi Tsuruoka; Keinosuke Myauchi; Kuniomi Matsumoto; Hidekazu Akita; Shigeharu Inoe; Taro Niida
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1981-10-07
Filing date: 1981-10-07
Publication date: 1989-09-22
Also published as: JPS5862159A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式(1) 〔式中、R¹、R²は水素原子、塩素原子、ニトロ
基又はメトキシカルボニル基を示す、但し共に水
素原子を示す場合は除く、R³は水素原子、ニト
ロ基、エトキシカルボニル基又は３―クロロ―２
―ニトロフエニル基を示す〕で表されるピロール誘導体及びそれを有効成分と
する抗菌、抗かび剤に関するものである。本発明者らは、先に微生物の醗酵生産物中より
新抗生物質SF―2080A（ピロロマイシンＡ）を
得、当該物質、製法及びそれを有効成分とする抗
かび剤について特許出願をした（特開昭56−
90099、特開昭57−67557）。ついで本発明者らは、
ピロロマイシンＡにおいて、抗かび活性の増強の
目的で、化学反応による構造修飾を行つたとこ
ろ、当該物質のピロール環窒素上にトヨリードア
リル基を導入すると、抗菌、抗かび活性が更に増
強されることを見出した。更に本発明者らは、ト
リヨードアリル基の導入による、抗菌、抗かび活
性の増強効果が、ピロマイシンＡのみならず他の
ピロール化合物においても顕著であることを見出
して本発明を完成した。本発明によつて提供されるピロール誘導体の例
としては (1) １―（２，３，３―トリヨードアリル）―
２，３―ジクロロ―４―ニトロピロール (2) １―（２，３，３―トリヨードアリル）―２
―クロロ―４―ニトロピロール (3) １―（２，３，３―トリヨードアリル）―３
―ニトロピロール (4) １―（２，３，３―トリヨードアリル）―
２，３―ジクロロ―４―エトキシカルボニルピ
ロール (5) １―（２，３，３―トリヨードアリル）―２
―クロロ―４―エトキシカルボニルピロール (6) １―（２，３，３―トリヨードアリル）―３
―メトキシカルボニルピロール (7) １―（２，３，３―トリヨードアリル）―３
―クロロ―４―（3′―クロロ―2′―ニトロフエ
ニル）ピロール (8) １―（２，３，３―トリヨードアリル）―２
―メトキシカルボニルピロール (9) １―（２，３，３―トリヨードアリル）―２
―ニトロピロールなお、上記化合物番号は後述の実施例、試験例
において当該化合物を示すものとする。本発明による新規化合物（）は下記の反応式
に示すように、トリヨードプロペンの反応性誘導
体（）（反応式中、Ｘはハロゲン原子もしくはスルホン
酸でエステル化された水酸基を表し、R₁、R²及
びR³は前記のものを表す）とピロール化合物（）を塩基の存在下に反応さ
せることにより製造される。本発明の物質の製造
に際し使用される出発物質のうち、トリヨードプ
ロペン誘導体は特公昭49−24445号公報に記載の
方法により製造され、またピロール誘導体（）
のうち、２，３―ジクロロ―４―ニトロピロール
及び３―クロロ―４―（3′―クロロ―2′―ニトロ
フエニル）ピロールは微生物の醗酵生産物として
良く知られているものであり、３―ニトロピロー
ルはテトラヘドロン（Tetrahedlon）誌22巻57頁
（1966年）に記載の方法により、また２，３―ジ
クロロ―４―エトキシカルボニルピロールはカナ
ジアン・ジヤーナルオブケミストリー
（Canadian J.of Chemistry）誌50巻3223頁
（1972年）に記載の方法で合成され、その他の出
発物質は、以上に述べた物質の製造方法を応用す
ることにより合成される。本発明によれば、式（）で示されるピロール
誘導体は上記に従つて合成された出発物質である
ピロール化合物（）を不活性溶媒に溶解し、ト
リヨードプロペン誘導体（）及び塩基を加え、
（）のピロール環窒素上にトリヨードアリル基
を導入する、いわゆるＮ―アルキル化反応により
製造される。本反応に用いる不活性溶媒の例とし
ては、ベンゼン、ジオキサン、ジクロルメタン、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドがあげられ、好ま
しくはＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドであり、ま
た塩基の例としては、水酸化アルカリ、炭酸アル
カリ等の無機塩基の他、有機塩基例えば、トリエ
チルアミン等があげられる。反応は水酸化アルカ
リの使用にあたつては冷却下、好ましくは０〜５
℃で行われるが、有機塩基存在下40〜80℃好まし
くは50〜60℃に加温して行わせることもできる。
反応混合物中よりの目的物である式（）で示さ
れるピロール誘導体の単離は、不溶性溶媒、例え
ば水を加えて析出させるか、もしくは有機溶媒、
例えば酢酸エチルを用いた溶媒抽出、もしくはそ
れらに必要に応じて良く知られた精製方法、例え
ばシリカゲルクロマトグラフイー法、あるいは再
結晶法を併用して行われる。本発明における新規なピロール誘導体（）製
造法を実施例を示して以下に詳述する。例１１―（２，３，３―トリヨードアリル）―２，
３―ジクロロ―４―ニトロピロール２，３―ジクロロ―４―ニトロピロール（ピロ
ロマイシンＡ）220mg（1.2ミリモル）を乾燥Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、２，
３，３―トリヨードアリル―ｐ―トルエンスルホ
ネート606mg（１ミリモル）及びトリエチルアミ
ン0.14ml（１ミリモル）を加え、60℃に30分間加
熱した。反応液を冷却後かきまぜながら冷水20ml
を滴下し、１時間かきまぜを続け、析出した１―
（２，３，３―トヨリードアリル）―２，３―ジ
クロロ―４―ニトロピロール結晶を濾過し、水
洗、乾燥した。収量567mg（収率95％）、mp126〜
127℃、元素分析値Ｃ：14.34％、Ｈ：0.53％、
Ｎ：4.61％、Cl及びＩ：76.15％、C₇H₃N₂O₂Cl₂I₃
としての計算値Ｃ：14.04％、Ｈ：0.51％、Ｎ：
4.68％、Cl：11.84％、Ｉ：63.59％、マススペク
トル；M⁺598 例２１―（２，３，３―トリヨードアリル）―３―
ニトロピロール３―ニトロピロール112mg（１ミリモル）を乾
燥ジメチルホルムアミド5.0mlに溶解し、２，３，
３―トリヨードアリル―ｐ―トルエンスルホネー
ト606mg及び粉末化した水酸化ナトリウム60mg
（1.5ミリモル）を加えてかきまぜ、15分間反応さ
せた。反応液に酢酸エチル50ml及び水50mlを加
え、抽出し、酢酸エチル層を分液した。酢酸エチ
ル層を水洗、乾燥後、減圧下に濃縮し、残留物に
メタノール2.5mlを加え、析出した１―（２，３，
３―トリヨードアリル）―３―ニトロピロール結
晶を濾過した。収量306mg（収率56％）、mp107〜
109℃、元素分析値Ｃ：15.85％、Ｈ：0.85％、
Ｎ：5.14％、Ｉ：71.82％、C₇H₅N₂O₂I₃としての
計算値Ｃ：15.86％、Ｈ：0.95％、Ｎ：5.29％、
Ｉ：71.85％例３１―（２，３，３―トリヨードアリル）―２，
３―ジクロロ―４―エトキシカルボニルピロー
ル２，３―ジクロロ―４―エトキシカルボニルピ
ロール104mg（0.5ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド５mlに溶解し、２，３，３―ト
リヨードアリル―ｐ―トルエンスルホネート303
mg（0.5ミリモル）及びトリエチルアミン0.07ml
（0.5ミリモル）を加えて、60℃に２時間加温し
た。反応液を冷却し、かきまぜながら冷水10mlを
加え、析出した１―（２，３，３―トヨリードア
リル）―２，３―ジクロロ―４―エトキシカルボ
ニルピロール結晶を濾過し、水洗、乾燥した。収
量281mg（収率90％）、mp117〜119℃、元素分析
値Ｃ：19.23％、Ｈ：1.24％、Ｎ：2.25％、Cl及び
Ｉ：71.97％、C₁₀H₈NO₂Cl₂I₃としての計算値
Ｃ：19.19％、Ｈ：1.29％、Ｎ：2.24％、Cl：
11.33％、Ｉ：60.84％例４１―（２，３，３―トリヨードアリル）―３―
クロロ―４―（3′―クロロ―2′―ニトロフエニ
ル）ピロール３―クロロ―４―（3′―クロロ―2′―ニトロフ
エニル）ピロール128mg（0.5ミリモル）を乾燥
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、
２，３，３―トリヨードアリル―ｐ―トルエンス
ルホネート303mg（0.5ミリモル）及び水酸化ナト
リウム粉末24mg（0.6ミリモル）を加えて１時間
25℃で反応させた。反応液に酢酸エチル30ml及び
水30mlを加え抽出し、酢酸エチル層を分液した。
酢酸エチル溶液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して得
た残留物をシリカゲルクロマトグラフイー（溶媒
系：ベンゼン）で精製し、１―（２，３，３―ト
ヨリードアリル）―３―クロロ―４―（3′―クロ
ロ―2′―ニトロフエニル）ピロール222mg（収率
60％）を得た。元素分析値Ｃ：23.51％、Ｈ：1.08％、Ｎ：4.45
％、C₁₃H₇N₂O₂Cl₂I₃としての分析値Ｃ：23.15％、
Ｈ：1.05％、Ｎ：4.15％例５１―（２，３，３―トリヨードアリル）―２―
メトキシカルボニルピロールピロール―２―カルボン酸メチルエステル125
mg（１ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド５
mlに溶解し、10℃に冷却する２，３，３―トリヨ
ードアリル―ｐ―トルエンスルホネート590mg
（１ミリモル）及び粉末化した水酸化ナトリウム
50mg（1.2ミリモル）を加えて、１時間かきまぜ
た。反応液に酢酸エチル及び水を加えて抽出し、
酢酸エチル層を分液後、水洗及び乾燥した。酢酸
エチル溶液を減圧下に濃縮し、残留した油状物に
メタノール1.0mlを加えて、放置すると１―（２，
３，３―トヨリードアリル）―２―メトキシカル
ボニルピロール結晶が析出したので濾取した。収
量127mg（収率23％）、mp.88〜90℃、元素分析値
Ｃ：19.69％、Ｈ：1.50％、Ｎ：2.77％、Ｉ：
69.96％、 C₉H₈NO₂I₃としての計算値Ｃ：19.91％、Ｈ：
1.41％、Ｎ：2.58％、Ｉ：70.13％本発明の新規なピロール誘導体（）は、低毒
性の化合物であり、抗菌、抗かび剤として有用で
ある。特に本発明の化合物は広範囲のかび類に対
して発育阻止作用を有するところから、かび類の
生育に起因する好ましからざる諸条件の予防及び
改善に役立つものである。すなわち医療用として
は、かび類に起因する各種感染症の予防及び治
療、器具、機械の殺菌、無菌環境の保全等を目的
とした製品の有効成分とすることができる。また
本発明の化合物は農業及び工業用の防かび、防腐
剤として、例えば種子、木材及び木工品、紙工芸
品、皮革、繊維製品等の農業及び工業製品の品質
維持の目的に供することができ、また防かび塗料
の有効成分ともなり得る。本発明の新規なピロール誘導体（）は低毒性
の化合物であり、抗菌、抗かび剤として有用であ
る。特に本発明の化合物は広範囲のかび類に対し
て発育阻止作用を示すところから、医療を始めと
し、農業及び工業の各分野において、細菌及びか
び類の生育に起因する好ましからざる諸条件の改
善に役立つものである。すなわち、医療用とし
て、例えばキヤンデイダ属、アスペルギルス属、
トリコフイトン属、クリプトコツカス属を始めと
するかび類に起因する外部疾患の治療薬として
は、液剤及び軟膏の有効成分として0.1〜５％、
好ましくは0.5〜２％の範囲で配合し、患部に塗
布して治療の目的を達することができる。更にそ
の他、医療用としては病原菌、かび類の生育を予
防し、無菌環境を保全する目的で、機械器具の消
毒剤、その他の有効成分として含有させることが
できる。次に本発明の化合物（）は、農業及び工業用
の分野についても有用性を示すものである。特に
これら分野では、例えば種子、苗、木材、及び木
工品、紙工芸品、皮革、接着剤、塗料、合成樹脂
等の農業、工業用製品及びその製造環境、例えば
用水における腐敗菌、かびの発生は商品の価値に
とつて重大な損失を招くものである。本発明の化
合物は、農業及び工業の分野における有害な細
菌、かび類に対して発育阻止作用を示すところか
らそれら分野における製品の品質保持及び環境の
保全の目的に供すことができる。農業、工業分野における本発明化合物の使用形
態としては通常用いられる担体上に保持した製
剤、即ち油溶剤、乳剤、ペースト剤、粉剤、水和
剤、エアゾール剤、防かび性塗料等があげられ
る。用いられる担体としては、例えばクレー、タ
ルク、ベントナイト、カオリン、無水珪酸、炭酸
カルシウム等の無機性固体担体、チロシン、リグ
ロイン、キシレン、DMF、DMSO等の有機溶媒
系担体、ジメチルエーテル、フロンガス等のガス
担体があげられ、製剤効果をより高めるための補
助剤としては、イオン性、非イオン性の界面活性
剤、並びに酢酸ビニル、メチルセルロース等の高
分子化合物等があり、サイアベンダゾールを始め
とする他の防腐、防かび剤やクロルデン等の殺虫
剤との併用も可能である。実際の使用に際しての本発明化合物の含量は製
剤形態に従つて、種々に考えられるが、一般には
0.01〜95重量％、好ましくは0.2〜10重量％の範
囲が適当である。農業及び工業用抗菌、抗かび剤
としての製剤例を以下にあげる。製剤例１水和剤化合物(1)40重量部とポリオキシエチレンアルキ
ルアリールエーテル５重量部、リグニンスルホン
酸３重量部および硅藻土52重量部を均一に粉砕混
合すれば有効成分40％を含む水和剤を得る。製剤例２粒剤化合物(1)12重量部、リグニンスルホン酸カルシ
ウム１重量部、ベントナイト30重量部およびクレ
ー57重量部を均一に粉砕混合し、次に適当量の水
を加えて練合した後に造粒して乾燥すれば有効成
分12％を含む粒剤を得る。製剤例３乳剤化合物(3)20重量部、ジメチルホルムアミド30重
量部、キシレン35重量部、ポリオキシエチレンア
ルキルアリールエーテル15重量部を均一に混合す
れば有効成分20％を含む乳剤を得る。製剤例４粉剤化合物(1)３重量部、無水硅酸微粉末0.5重量部、
ステアリン酸カルシウム0.5重量部、クレー50重
量部およびタルク46重量部を均一に粉砕、混合す
れば有効成分３％を含む粉剤を得る。次に、本発明の化合物の有用性を具体的に示す
例として、急性毒性（表１）抗菌、抗かび活性
（表２、３、４及び５）及びモルモツトにおける
水虫感染症の治療実験を詳細に説明する。

【表】

【表】治療実験例白色ハートリイ（Hartly）系モルモツト（一
群３匹）の背部皮膚４ケ所（左右各２、４×６
cm）を抜糸後、トリコトフイトン・メンタグロフ
イテス浮遊液（液体サブロー培地、生菌数２×
10⁷／ml）を各部位0.5mlずつ刷毛により塗布す
る。菌接種の２日後より病巣皮膚左右各１ケ所に
ついて、試験化合物の製剤（表６）を0.25mlずつ
１日１回、８日間連続して塗布した。

【表】同様の操作をピロールニトリン〔３―クロロ―
４―（2′―ニトロ―3′―クロロフエニル）ピロー
ル〕１％製剤、及びクロトリマゾール〔１―（Ｏ
―クロロ―α，α―ジフエニルベンジル）イミダ
ゾール〕１％製剤についても行い無処置群と併
せ、比較対照とした。肉眼所見による効果判定で
は、患部皮膚の肥厚、潮紅、鱗屑のいずれにおい
ても、本発明の化合物は良い治療成績を収めた
（表７）。

【表】８日間塗布後にモルモツトを殺し、各病巣から
皮膚切片３個を採取し、サブロー寒天平板上で７
日間培養して、還元培養陽性率を測定した。本発
明化合物投与群は、対照薬投与群及び無処置対照
群に比較して明らかな還元培養陽性率の低下が認
められた（表８）。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、R¹、R²は水素原子、塩素原子、ニトロ
基又はメトキシカルボニル基を示す、但し共に水
素原子を示す場合は除く、R³は水素原子、ニト
ロ基、エトキシカルボニル基又は３―クロロ―２
―ニトロフエニル基を示す〕で表されるピロール誘導体。２式〔式中、R¹、R²は水素原子、塩素原子、ニトロ
基又はメトキシカルボニル基を示す、但し共に水
素原子を示す場合は除く、R³は水素原子、ニト
ロ基、エトキシカルボニル基又は３―クロロ―２
―ニトロフエニル基を示す〕で表されるピロール誘導体を有効成分とする抗
菌、抗かび剤。