JP2006517939A - 医薬化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I) [式中、mは2〜8の整数；nは2〜5の整数であり；m+nは4〜10であり；R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立して選択されるが、R4およびR5の炭素原子の総数は4以下であり；R6およびR7は水素およびC1-4アルキルから独立して選択されるが、R6およびR7の炭素原子の総数は4以下であり；およびAr1は、(a)、(b)、(c)および(d)から選択される基である]の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体。

Description

本発明は、フェネタノールアミン誘導体、それらの調製方法、それらを含む組成物およびそれらの医薬としての使用、特に呼吸疾患の予防および治療への使用に関する。
当業界において、ある種のフェネタノールアミン化合物がβ2-アドレナリン受容体において選択的刺激作用を有し、そのため気管支喘息および関連する病気の治療に有効であることが知られている。これに関して、GB 2 140 800には、現在上記の医学的状態の治療に臨床的に使用されている、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール（キシナホ酸サルメテロール）を含むフェネタノールアミン化合物について記載されている。
サルメテロールおよび他の販売されているβ2-アドレナリン受容体アゴニストは有効な気管支拡張薬であるが、最大の作用持続が12時間であるために、通常１日２回の服用が必要である。したがって、効力が高く選択的なβ2-アドレナリン受容体刺激作用を有し、有利な作用プロファイルを有する化合物が、臨床的に必要とされている。
本発明によれば、式(I)
Figure 2006517939
[式中、
mは2〜8の整数であり；
nは2〜5の整数であり；
ただし、m + nは4〜10であり；
R1は、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、-CN、-XC(O)NR9R10、-XNR8C(O)R9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR9R10、-XNR8SO2NR9R10、-XNR9R10、-XN+R8R9R10、-XNR8C(O)OR9、-XCO2R9、-XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10、-XSR9、-XSOR9、および-XSO2R9から選択され；
または、R1は、-X-アリール、-X-ヘタリール、および-X-(アリールオキシ)から選択され、上記の基は、それぞれ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキルC1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、またはヘタリール（ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから独立して選択される1または2個の基により置換されていてもよい）から独立して選択される1または2個の基により置換されていてもよく；
Xは、-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり；
pは、0〜6、好ましくは0〜4の整数であり；
R8およびR9は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル-)から独立して選択され、また、R8およびR9はそれぞれ独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリール、または-NHC(O)ヘタリールから独立して選択される1または2個の基により置換されていてもよく；
または、R1が-XNR8C(O)NR9R10である場合、R8およびR9は、これらが結合する基R1の-NC(O)N-部分と共に、好ましくは5、6または7員環の、飽和または不飽和環、たとえば、イミダゾリジン-2,4-ジオンまたはピリミジン-2,4-ジオンのようなイミダゾリジンまたはピリミジン環を形成していてもよく；
または、R1が-XNR8C(O)OR9である場合、R8およびR9は、これらが結合する基R1の-NC(O)O-部分と共に、好ましくは5、6または7員環の、飽和または不飽和環、たとえば、オキサゾリジン-2,4-ジオンのようなオキサゾリジン環を形成していてもよく；
R10は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択されるか、またはR9およびR10は、これらが結合する窒素原子と共に、含窒素5、6または7員環を形成し；
R9およびR10はそれぞれ、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから独立して選択される1または2個の基により置換されていてもよく；
R2は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
R3は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
R4およびR5は、水素およびC1-4アルキルから独立して選択されるが、R4およびR5の炭素原子の総数は4以下であり；
R6およびR7は、水素およびC1-4アルキルから独立して選択されるが、R6およびR7の炭素原子の総数は4以下であり；
Ar1は、
Figure 2006517939
から選択される基であり、
R11は、水素、ハロゲン、-(CH2)qOR15、-NR15C(O)R16、-NR15SO2R16、-SO2NR15R16、-NR15R16、-OC(O)R17または-OC(O)NR15R16を表し、
R12は、水素、ハロゲンまたはC1-4アルキルを表し；
またはR11およびR12はこれらが結合するベンゼン環の原子と共に、5または6員複素環を形成し；
R13は、水素、ハロゲン、-OR15または-NR15R16を表し；
R14は、水素、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、-OR15、-NR15R16、-OC(O)R17または-OC(O)NR15R16を表し；
R15およびR16は、それぞれ独立して、水素またはC1-4アルキルを表すか、または基-NR15R16、-SO2NR15R16および-OC(O)NR15R16において、R15およびR16は、独立して水素またはC1-4アルキルを表すか、またはこれらが結合する窒素原子と共に、含窒素5、6または7員環を形成し；
R17は、アリール（たとえば、フェニルまたはナフチル）基を表し、上記アリール基は無置換であってもよく、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシまたはハロC1-4アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；および
qは、0または1〜4の整数であるが、
ただし、基(a)において、R11が-(CH2)qOR5を表し、qが１である場合、R13はOHではない]
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
式(I)の化合物において、R1は好ましくは、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、-XNR8(C)R9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、-XNR9R10、-XNR8C(O)OR9、XSR9、XSOR9、XSO2R9、または上で定義された通りに置換されていてもよいX-アリール、X-ヘタリールまたはX-アリールオキシから選択される。
Xは、好ましくは(CH2)pであり、ここで、pは好ましくは0である。
R8およびR10は好ましくは水素を表す。
R9は好ましくは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはヘタリール(C1-6アルキル)を表し、これらはいずれも、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-SO2(C1-6アルキル)、NH2、アリール(C1-6アルキル)、アリール(C2-6アルキニル)、NHSO2アリール、-NH(ヘタリール(C1-6アルキル))、NHC(O)アリールまたはNHC(O)ヘタリールにより置換されていてもよい。
R1の定義において、「含窒素5、6または7員環」という用語は、１個の窒素原子を含み、さらに窒素、イオウ、および酸素から独立して選択される1または2個の別のヘテロ原子を含んでもよい、飽和または不飽和の、5、6または7員環を意味する。適当な上記環の例には、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、2,4-ジヒドロキシピリミジニル、およびピペラジニルが含まれる。
R1の定義において、「ヘタリール」という用語は、チエニル、ピリジル、2,4-ジヒドロキシピリミジニル、2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル、またはビピリジルのような、酸素、窒素およびイオウから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5〜10員芳香族複素環または二環系、好ましくは5または6員芳香族複素環を意味する。
本明細書において、「アリール」という用語は、単独でも、「アリールオキシ」という用語の中でも、フェニル、ナフチル、またはビフェニルのような、単環または二環の芳香族環系を意味する。好ましくは「アリール」という用語はフェニルを意味する。
式(I)の化合物において、基R1は、好ましくは水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ハロ、-NR8C(O)NR9R10、および-NR8SO2R9から選択され、ここでR8およびR9は上で定義された通りであるが、より好ましくは、R8は水素であり、R9は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、およびアリールから選択され、これらは、上記の通りに置換されていてもよい。
式(I)の化合物において、基R1がR8および/またはR10により置換されている場合、R8および/またはR10は好ましくは水素である。
式(I)の化合物において、R2およびR3は好ましくは、水素、ハロゲン（たとえば、フッ素またはより好ましくは塩素）、ハロ(C1-6アルキル)（たとえば、CF3）、C1-6アルキル（たとえば、メチル）およびフェニルまたは置換フェニル（たとえば、p-メトキシフェニル）から独立して選択される。
式(I)の化合物において、R4およびR5は、好ましくは水素およびメチルから独立して選択され、より好ましくはR4およびR5は両方とも水素である。
式(I)の化合物において、R6およびR7は好ましくは、水素およびメチルから独立して選択され、より好ましくはR6およびR7は両方とも水素である。
式(I)の化合物において、mは好ましくは4、5または6、より好ましくは4または5、さらに好ましくは5であり、nは好ましくは2または3であり、より好ましくはnは2である。
式(I)の化合物において、基R1は、-OCR6R7-結合に対して、好ましくはパラまたはメタ位、より好ましくはメタ位に結合している。基R2およびR3はそれぞれ独立して、-OCR6R7-結合に対して、好ましくはオルトまたはメタ位、より好ましくはオルト位に結合している。
１つの好ましい実施形態において、R1は上に定義された水素以外の置換基を表し、最も好ましくは-OCR6R7-結合に対してメタ位に結合しており、R2およびR3はそれぞれ水素を表す。
別の好ましい実施形態において、R1は水素を表し、R2およびR3はそれぞれ上に定義された置換基を表し、そのうち少なくとも一方は水素以外であり、R2およびR3はそれぞれ独立して-OCR6R7結合に対してオルトまたはメタ位に結合している。特定の実施形態において、R2およびR3がそれぞれハロゲンを表す場合、これらは好ましくはオルト位に結合し、R2およびR3がそれぞれメチルを表す場合には、これらは好ましくはメタ位に結合する。
式(I)の化合物において、基Ar1は、好ましくは上記の基(a)および(b)から選択される。上記の基(a)および(b)において、R11がハロゲンを表す場合、これは好ましくは塩素またはフッ素である。R15およびR16は好ましくはそれぞれ独立して水素またはメチルを表す。R17は好ましくは置換フェニルを表す。整数nは好ましくは0または1を表す。
そこで、たとえば、-(CH2)nOR15は、好ましくは-OHまたは-CH2OHを表し；
-NR15C(O)R16は、好ましくは-NHC(O)Hを表し；
-SO2NR15R16は、好ましくは-SO2NH2または-SO2NHCH3を表し；
-NR15R16は、好ましくは-NH2を表し；
-OC(O)R17は、好ましくは置換ベンゾイルオキシ、たとえば、-OC(O)-C6H4-(p-CH3)を表し；
-OC(O)NR15R16は、好ましくは-OC(O)N(CH3)2を表す。
R11がR12と共に5または6員複素環を形成する場合、これは好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含み、さらにSおよびOから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。複素環は、たとえば、=O、または-COOR18[式中、R18は水素またはC1-4アルキルを表す]、C1-4アルキルまたはハロにより置換されていてもよい。-R11-R12-部分は、好ましくは基-NH-CO-R19または-NH-SO2R19[式中、R19は、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基または部分である]；-NH-R20-[式中、R20は、アルキルまたはアルケニル基または部分であり、COOR18により置換されていてもよい]；または-NH-CO-S-を表す。
特に好ましい基(a)および(b)は、下記の基(i)〜(xx)より選択される：
Figure 2006517939
Figure 2006517939
[式中、(xv)および(xviii)中の点線は、二重結合であってもよいことを表す]
特に好ましい基Ar1には、構造(ii)、(iii)、(iv)、および(xix)が含まれる。
本発明は上に記載した特定の基および好ましい基のすべての組合せを含むものと理解されるべきである。
式(I)の化合物は不斉中心、すなわち、
Figure 2006517939
基の炭素原子を含む。本発明は、(S)および(R)の両方のエナンチオマーを含み、これらは、実質的に純粋な形であってもよく、いかなる比率で混合されていてもよい。
同様に、R4およびR5が異なる基である場合、またはR6およびR7が異なる基である場合に、これらが結合する炭素原子は不斉中心である。本発明は、これらの中心における(S)および(R)の両方の異性体を含み、これらは、実質的に純粋な形であってもよく、いかなる比率で混合されていてもよい。
したがって、式(I)の化合物は、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにいかなる比率であってもよいそれらの混合物を含む。
本発明の好ましい化合物には、
(1R)-1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エタノール；
6-{2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-フルオロフェノール；
N-(5-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド；および
5-[(1R)-2-({6-[(2-{[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]オキシ}エチル)オキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシフェニル}ホルムアミド、
およびこれらの塩、溶媒和物および生理的に機能性の誘導体が含まれる。
医薬への使用に適した式(I)の化合物の塩および溶媒和物は、含まれる対イオンまたは会合溶媒が製薬上許容されるものである。けれども、製薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、たとえば、他の式(I)および(Ia)の化合物およびそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理的に機能性の誘導体を調製する際の中間物質として使用するために、本発明の範囲に含まれる。
「生理的に機能性の誘導体」という用語は、式(I)の化合物の化学的誘導体であって、たとえば体内で元の式(I)の化合物に変換されることにより、元の式(I)の化合物と同じ生理的機能を有するものを意味する。本発明において、生理的に機能性の誘導体の例としては、エステルが挙げられる。
式(I)の化合物の製薬上許容されるエステルは、C1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、またはアミノ酸エステルに変換したヒドロキシル基を有するものである。
本発明による好ましい塩には、有機および無機の両方の酸または塩基により形成されたものが含まれる。製薬上許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、フェニル酢酸、置換フェニル酢酸（たとえば、メトキシフェニル酢酸）、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸（たとえば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸）、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、マンデル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸（たとえば、4-メチルおよび4-メトキシケイ皮酸およびα-フェニルケイ皮酸を含む、メチル、メトキシ、ハロまたはフェニル置換ケイ皮酸）、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸（たとえば、1-または3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸）、ナフタレンアクリル酸（たとえば、ナフタレン-2-アクリル酸）、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-または4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸（たとえば、1,4-ベンゼンジアクリル酸）およびイセチオン酸から形成されるものが含まれる。製薬上許容される塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩のようなアルカリ土類金属塩およびジシクロヘキシルアミンおよびN-メチル-D-グルカミンの塩のような有機塩基の塩が含まれる。
上記のように、式(I)の化合物は、下記の通りにヒトβ-アドレナリン受容体をトランスフェクトされた細胞系からの機能またはレポーター遺伝子リードアウトを用いて証明されるように、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストである。また、本発明の化合物は、長い効果持続と迅速な作用の開始を併せ持つ効力を有する。さらに、ある種の化合物は動物モデルにおいて望ましい治療指数を示す。これに加えて、本発明の化合物は、上記化合物への全身的曝露を減少させる可能性を有する薬物動態的特性を示す。上記のように、本発明の化合物は１日１回の投与に適している。
そこで、式(I)の化合物およびそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理的に機能性の誘導体は、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストの適応がある臨床的状態の予防および治療に使用することができる。上記の状態には、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)（たとえば、慢性および喘鳴気管支炎、気腫）、気道感染および上気道疾患（たとえば、季節性およびアレルギー性鼻炎を含む鼻炎）のような可逆気道閉塞を伴う病気が含まれる。
治療することができる他の状態には、早産、うつ病、欝血性心不全、皮膚病（たとえば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚病）、消化器の酸性度を下げることが望ましい状態（たとえば、消化性潰瘍および胃潰瘍）および筋萎縮疾患が含まれる。
したがって、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体を投与することを含む、ヒトのような哺乳類における選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストの適応がある臨床的状態の予防または治療の方法を提供する。特に、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染または上気道疾患のような可逆気道閉塞を伴う病気の予防または治療のための上記の方法を提供する。別の態様において、本発明は、早産、うつ病、欝血性心不全、皮膚病（たとえば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚病）、消化器の酸性度を下げることが望ましい状態（たとえば、消化性潰瘍および胃潰瘍）または筋萎縮疾患(muscle wasting disease)から選択される臨床的状態の予防または治療のための上記の方法を提供する。
あるいは、医学的治療に使用するための、特にヒトのような哺乳類における選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストの適応がある臨床的状態の予防または治療に使用するための式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体が提供される。特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染または上気道疾患のような可逆気道閉塞を伴う病気の予防または治療のための式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体が提供される。さらに別の態様において、早産、うつ病、欝血性心不全、皮膚病（たとえば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚病）、消化器の酸性度を下げることが望ましい状態（たとえば、消化性潰瘍および胃潰瘍）および筋萎縮疾患から選択される臨床的状態の予防または治療のための式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体が提供される。
また、本発明は、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストの適応がある臨床的状態、たとえば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染または上気道疾患のような可逆気道閉塞を伴う病気の予防または治療のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体の使用を提供する。さらに別の態様において、早産、うつ病、欝血性心不全、皮膚病（たとえば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚病）、消化器の酸性度を下げることが望ましい状態（たとえば、消化性潰瘍および胃潰瘍）および筋萎縮疾患から選択される臨床的状態の予防または治療のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体が提供される。
治療効果を得るのに必要な式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体の量は、もちろん、個々の化合物、投与経路、治療される被験体、および治療される個々の障害または病気により異なる。本発明の化合物は、吸入により、0.0005mg〜10mg、好ましくは0.005mg〜0.5mg、たとえば、0.05mg〜0.5mgの用量で投与される。成人に対する用量の範囲は一般的に１日あたり0.0005mg〜10mgで、好ましくは１日あたり0.01mg〜1mg、最も好ましくは１日あたり0.05mg〜0.5mgである。
式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体は単独で投与することも可能であるが、医薬製剤として提供するのが好ましい。
したがって、本発明はさらに、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体、および製薬上許容される担体または添加剤、および必要に応じて１つ以上の他の治療成分を含む医薬製剤を提供する。
本発明の化合物および医薬製剤は、他の薬物、たとえば、抗炎症薬、抗コリン作動薬（特に、M1、M2、M1/M2またはM3受容体アンタゴニスト）、他のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬（たとえば、抗生物質、抗ウイルス薬）、または抗ヒスタミン薬と組み合わせて使用することができ、またはこれらを含むことができる。そこで、本発明は、別の態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体と共に１つ以上の他の治療活性薬、たとえば、抗炎症薬（たとえば、コルチコステロイドまたはNSAID）、抗コリン作動薬、別のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬（たとえば、抗生物質または抗ウイルス薬）、または抗ヒスタミン薬を含む組合せを提供する。好ましいのは、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体と共にコルチコステロイド、および/または抗コリン作動薬、および/またはPDE-4阻害剤を含む組合せである。好ましい組合せは１つまたは２つの他の治療薬を含むものである。
適切な場合には、他の治療成分が、その活性および/または安定性および/または物理的特性（たとえば、溶解度）を最適化するために、塩（たとえば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）、またはプロドラッグの形で、またはエステル（たとえば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（たとえば水和物）として使用されてもよいことは当業者には明白である。また、適切な場合には、上記治療成分は光学的に純粋な形で使用されてもよいことも明白である。
好ましい抗炎症薬には、コルチコステロイドおよびNSAIDが含まれる。本発明の化合物と併用するのに適したコルチコステロイドは、抗炎症活性を有し、経口および吸入投与されるコルチコステロイドおよびそれらのプロドラッグである。例には、メチルプレドニソロン(methyl prednisolone)、プレドニソロン、デキサメタソン(dexamethasone)、プロピオン酸フルチカソン(fluticasone propionate)、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、ベクロメタソンエステル(beclomethasone esters)（たとえば、17-プロピオン酸エステルまたは17,21-ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド(budesonide)、フルニソリド(flunisolide)、モメタゾンエステル(mometasone esters)（たとえば、フロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド(triamcinolone acetonide)、ロフレポナイド(rofleponide)、シクレソニド(ciclesonide)、プロピオン酸ブチキソコルト(butixocort propionate)、RPR-106541、およびST-126が含まれる。好ましいコルチコステロイドには、プロピオン酸フルチカソン、および6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルおよび、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、より好ましくは6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルが含まれる。
好ましいNSAIDには、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミル・ナトリウム(nedocromil sodium)、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤（たとえば、テオフィリン、PDE4阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、ベータ-2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（たとえば、アデノシン2aアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（たとえば、ケモカインアンタゴニスト）またはサイトカイン合成阻害剤が含まれる。他の適したβ2-アドレナリン受容体アゴニストには、サルメテロール(salmeterol)（たとえば、キシナホ酸塩として）、サルブタモール(salbutamol)（たとえば、硫酸塩または遊離の塩基として）、フォルモテロール(formoterol)（たとえば、フマル酸塩として）フェノテロール(fenoterol)またはテルブタリン(terbutaline)およびそれらの塩が含まれる。
特に興味深いのは、式(I)の化合物とホスホジエステラーゼ4 (PDE4)阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤との併用である。本発明のこの態様に有用なPDE4特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られている、またはPDE4阻害剤として作用することが発見されているが、PDE4のみの阻害剤であって、PDEファミリーの他のメンバーをPDE4と同様に阻害しないいかなる化合物でもよい。一般的に、ロリプラム(rolipram)に高親和性で結合するPDE4触媒型に対するIC50を、ロリプラムに低親和性で結合する型に対するIC50で割ったものが約0.1またはそれ以上となるIC50比を有するPDE4阻害剤の使用が好ましい。これに関して、低親和性でRおよびSロリプラムに結合するcAMP触媒部位を「低親和性」結合部位(LPDE4)と呼び、高親和性でロリプラムに結合するこの触媒部位の他方の型を「高親和性」結合部位(HPDE4)と呼ぶ。この用語“HPDE4”をヒトPDE4を指すために用いられる“hPDE4”と混同しないようにしなければならない。
IC50比を決定する方法は米国特許第5,998,428号に記載されており、この文献を全体として参照により本明細書に組み入れる。さらにPCT出願WO 00/51599にも上記アッセイについて記載されているので、参照されたい。
本発明に使用するのに好ましいPDE4阻害剤は、健康的な治療可能比を有する化合物、すなわち、酵素がロリプラムに低親和性で結合する型にある場合にcAMP触媒活性を優先的に阻害し、それによりロリプラムに高親和性で結合する型の阻害に関連していると思われる副作用を減少させる化合物である。これを別の言葉で述べると、好ましい化合物は、ロリプラムに高親和性で結合するPDE4触媒型に対するIC50をロリプラムに低親和性で結合する型に対するIC50で割ったものが約0.1以上となるIC50比を有する。
この標準をさらに詳細に述べると、PDE4阻害剤は約0.1以上のIC50比を有し；上記の比は、基質として１μM [3H]-cAMPを用いた場合に、ロリプラムに低親和性で結合する型のPDE4触媒活性の阻害に対するIC50に対する、ロリプラムに高親和性で結合するPDE4の型への1nM [3H]R-ロリプラムの結合との競合に対するIC50の比である。
最も好ましいのは、0.5よりも大きいIC50比を有するPDE4阻害剤であり、特に1.0よりも大きい比を有する化合物である。好ましい化合物は、cis-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オンおよびcis-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]であって、これらは低親和性結合部位に優先的に結合し、0.1以上のIC50比を有する化合物の例である。
他の重要な化合物には、以下のものが含まれる：
1996年9月3日に発行された米国特許第5,552,438号に記載される化合物；この特許および開示される化合物を参照により本明細書に組み入れる。米国特許第5,552,438に開示される特に重要な化合物は、cis-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸（シロマラスト(cilomalast)としても知られている）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理型である；elbion製の AWD-12-281 (Hofgen, N.ら、15th EFMC Int Symp Med Chem (9月6-10日, Edinburgh) 1998, 抄録P.98; CAS参照番号247584020-9); NCS-613(INSERM)と指名される9-ベンジルアデニン誘導体; ChiroscienceおよびSchering-Plough 製のD-4418; CI-1018 (PD-168787)として同定される、Pfizer製のベンゾジアゼピンPDE4阻害剤; 協和醗酵により、WO99/16766において開示されたベンゾジオキソール誘導体; 協和醗酵製のK-34; Napp製のV-11294A (Landells, L.J.ら、Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (９月19-23日, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): 抄録 P2393); Byk-Gulden製のロフルミラスト(roflumilast) (CAS参照番号162401-32-3)およびプタラジノン(pthalazinone) (WO99/47505、この文献の記載を参照により本明細書に組み入れる); 混合PDE3/PDE4 阻害剤であり、Byk-Gulden、現在のAltanaにより調製および公開されたプマフェントリン(Pumafentrine)、(-)-p-[(4aR*, 10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド; Almirall-Prodesfarma により開発中のアロフィリン(arofylline); Vernalis製の VM554/UM565; または T-440 (田辺製薬; Fuji, K.ら、J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)、およびT2585。
他の可能なPDE-4および混合PDE3/PDE4阻害剤には、WO01/13953に挙げられるものが含まれる。この開示を参照により本明細書に組み入れる。
適当な抗コリン作動薬は、ムスカリン受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物、特にM1およびM2受容体のアンタゴニストである化合物である。化合物の例には、ベラドンナ植物のアルカロイド、たとえば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンが含まれ、これらの化合物は第４アミンであり、通常、塩として投与される。これらの薬物、特に塩型は、多くの販売者から容易に入手可能であり、または文献のデータから調製することができる。すなわち、
アトロピン - CAS-51-55-8またはCAS-51-48-1（無水型）、硫酸アトロピン - CAS-5908-99-6；アトロピンオキシド - CAS-4438-22-6またはそのHCl塩 - CAS-4574-60-1および硝酸メチルアトロピン - CAS-52-88-0。
ホマトロピン - CAS-87-00-3、臭化水素酸塩 - CAS-51-56-9、臭化メチル塩 - CAS-80-49-9。
ヒヨスチアミン(d, l) - CAS-101-31-5、臭化水素酸塩 - CAS-306-03-6および硫酸塩 - CAS-6835-16-1。
スコポラミン - CAS-51-34-3、臭化水素酸塩 - CAS-6533-68-2、臭化メチル塩 - CAS-155-41-9。
好ましい抗コリン作動薬には、Atroventの名前で販売されているイプラトロピウム(ipratropium)（たとえば、臭化物として）、オキシトロピウム(oxitropium)（たとえば、臭化物として）およびチオトロピウム(tiotropium)（たとえば、臭化物として）(CAS-139404-48-1)が含まれる。重要なものとしては、さらにメタンテリン(methantheline) (CAS-53-46-3)、臭化プロパンテリン(propantheline bromide) (CAS- 50-34-9)、臭化メチルアニソトロピンまたはValpin 50 (CAS- 80-50-2)、臭化クリジニウム(clidinium bromide) (Quarzan, CAS-3485-62-9)、コピロレート(copyrrolate) (Robinul)、ヨウ化イソプロパミド(isopropamide iodide) (CAS-71-81-8)、臭化メペンゾラート(mepenzolate bromide) (米国特許第2,918,408号)、塩化トリジヘキセチル(tridihexethyl chloride) (Pathilone, CAS-4310-35-4)およびメチル硫酸ヘキソシクリウム(hexocyclium methylsulfate) (Tral, CAS-115-63-9)が挙げられる。また、塩酸シクロペントレート(cyclopentolate hydrochloride) (CAS-5870-29-1)、トロピカミド(tropicamide) (CAS-1508-75-4)、塩酸トリヘキシフェニジル(trihexyphenidyl hydrochloride) (CAS-144-11-6)、ピレンゼピン(pirenzepine) (CAS-29868-97-1)、テレンゼピン(telenzepine) (CAS-80880-90-9)、AF-DX 116、またはメトクトラミン(methoctramine)、およびWO 01/04118（この文献の記載を参照により本明細書に組み入れる）に記載される化合物をも参照されたい。
適当な抗ヒスタミン薬（H1-受容体アンタゴニストとも呼ばれる）には、H1-受容体を阻害すること、およびヒトに安全に使用できることが知られている多くのアンタゴニストのうちの１つ以上が含まれる。すべてが、ヒスタミンとH1-受容体の相互作用の可逆的で競合的な阻害剤である。これらの阻害剤の大部分は、ほとんどが第１世代のアンタゴニストであり、下記の式で表されるコア構造を有する。
Figure 2006517939
この一般構造は、一般的に利用可能な３つのタイプの抗ヒスタミン薬：エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミンを表す。これに加えて、他の第１世代の抗ヒスタミン薬にはピペリジンおよびフェノチアジンを基本骨核とすることを特徴とするものが含まれる。鎮静作用のない第２世代のアンタゴニストは、これらがコアのエチレン基を保持している点（アルキルアミン）、またはピペラジンまたはピペリジンの第三アミン基に似た構造を持つ点で、同様の構造活性相関を有している。アンタゴニストの例は次の通りである：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン(carbinoxamine maleate)、フマル酸クレマスチン(clemastine fumarate)、塩酸ジフェニルヒドラミン(diphenylhydramine hydrochloride)、およびジメンヒドリネート(dimenhydrinate)；
エチレンジアミン：マレイン酸ピリラミン、トリペレナミンHCl (tripelennamine HCl)、およびクエン酸トリペレナミン；
アルキルアミン：クロロフェニラミン(chlropheniramine)およびその塩、たとえばマレイン酸塩、およびアクリバスチン(acrivastine)；
ピペラジン：ヒドロキシジンHCl (hydroxyzine HCl)、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンHCl (cyclizine HCl)、乳酸シクリジン、メクリジンHCl (meclizine HCl)、およびセチリジンHCl (cetirizine HCl)；
ピペリジン：アステミゾール(Astemizole)、レボカバスチンHCl (levocabastine HCl)、ロラタジン(loratadine)またはその脱カルボエトキシ類似体、およびテルフェナジン(terfenadine)およびフェキソフェナジン(fexofenadine)の塩酸塩または他の製薬上許容される塩。
塩酸アゼラスチン(Azelastine hydrochloride)は、PDE4阻害剤と併用することができるさらに別のH1受容体アンタゴニストである。
好ましい抗ヒスタミン薬の例には、メタピリレン(methapyrilene)およびロラタジン(loratadine)が含まれる。
そこで、本発明は、別の態様において、式(I)の化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理的に機能性の誘導体と共にPDE4阻害剤を含む組合せを提供する。
そこで、本発明は、別の態様において、式(I)の化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理的に機能性の誘導体と共にコルチコステロイドを含む組合せを提供する。
そこで、本発明は、別の態様において、式(I)の化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理的に機能性の誘導体と共に抗コリン作動薬を含む組合せを提供する。
そこで、本発明は、別の態様において、式(I)の化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理的に機能性の誘導体と共に抗ヒスタミン薬を含む組合せを提供する。
そこで、本発明は、別の態様において、式(I)の化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理的に機能性の誘導体と共にPDE4阻害剤およびコルチコステロイドを含む組合せを提供する。
そこで、本発明は、別の態様において、式(I)の化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理的に機能性の誘導体と共に抗コリン作動薬およびPDE4阻害剤を含む組合せを提供する。
上に挙げた組合せは、使用の利便性のために医薬製剤の形で提供することができるので、上に定義された通りの組合せおよび製薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬製剤は本発明のさらなる態様である。
上記の組合せの個々の化合物は、順次、または別々の製剤もしくは１つの製剤で同時に、投与することができる。公知の治療薬の適切な用量は当業者には容易に知り得るであろう。
これ以降、「活性成分」という用語は、式(I)または(Ia)の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体を意味する。
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋内、静脈内および関節内を含む）、吸入（微粒子粉剤、またはさまざまなタイプの定量加圧エーロゾル、ネブライザーまたはインサフレーターにより作られる噴霧剤を含む）、直腸および局所（皮膚、口腔、舌下および眼内を含む）投与に適したものを含むが、ほとんどの適した経路は、たとえば、受容者の状態または障害に依存する。製剤は、一回量剤形として提供されると便利であり、薬学の技術分野において公知のいかなる方法により調製されてもよい。すべての方法は活性成分を１つ以上の付加的な成分からなる担体と混合する段階を含む。一般的に、製剤は、活性成分を液体の担体または微細に粉砕した固体の担体またはその両方と均一および緊密に混合した後、必要ならば、製品を所望の製剤に成形することにより調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれあらかじめ決定された量の活性成分を含むカプセル、カシェまたは錠剤のような別個の単位として；粉末または顆粒として；水性の液体または非水性の液体中の溶液またはサスペンションとして；または水中油型の液体エマルションまたは油中水型の液体エマルションとして提供される。活性成分はまたボーラス、舐剤またはペーストとして提供される。
錠剤は、必要に応じて１つ以上の付加的な成分を加えて圧縮または成形により作られる。圧縮錠剤は、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒のような流動性の形の活性成分を適当な機械を用いて圧縮することにより調製される。成形錠剤は、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末の化合物の混合物を適当な機械を用いて成形することにより作られる。錠剤はコーティングされ、または刻み目を付けられていてもよく、中に含まれる活性成分を遅延または制御放出するように製剤されてもよい。
非経口投与のための製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を想定される受容者の血液と等張にするための溶質を含んでもよい水性および非水性無菌注射用溶液；および懸濁剤および粘稠化剤を含んでもよい水性および非水性無菌サスペンションが含まれる。製剤は、一回量または複数回量容器、たとえば、密封アンプルおよびバイアル瓶に入れて提供することができる。また、凍結乾燥した状態で保存されてもよく、この場合は使用の直前に無菌の液体担体、たとえば生理食塩水または注射用水を加えるのみでよい。即席注射用溶液およびサスペンションは、上記の種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製される。
吸入による肺への局所送達のためのドライパウダー組成物は、吸入器またはインサフレーターを用いて使用するために、例として、たとえばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、またはたとえばラミネートされたアルミホイルのブリスターに入れて提供される。粉末混合製剤は、一般的に本発明の化合物、およびモノ、ジまたはポリサッカリド（たとえばラクトースまたはデンプン）のような適当な粉末基剤（担体/希釈剤/添加剤物質）の吸入用粉末混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。
一般的に、それぞれのカプセルまたはカートリッジは20μg〜10mgの式(I)の化合物を、必要に応じて他の治療活性成分と組み合わせて含む。あるいは、本発明の化合物は添加物なしで提供される。製剤のパッケージは一回量または複数回量の送達に適したものである。複数回量送達の場合には、製剤はあらかじめ計量しておくことができ（たとえば、ディスカス(Diskus)のように、GB2242134、米国特許第6,632,666, 5,860,419, 5,873,360および5,590,645号参照、または、ディスクヘラー(Diskhaler)のように、GB 2178965, 2129691および2169265、米国特許第4,778,04、4,811,731、5,035,237号参照、これらの開示を参照により本明細書に組み入れる）、または使用に際して計量することができる（たとえば、タービュヘイラー(Turbuhaler)のように、EP69715参照、または米国特許第6,321,747号に記載される装置のように、これらの開示を参照により本明細書に組み入れる）。一回量投与用装置の例はロタヘイラー(Rotahaler)である（GB2064336および米国特許第4,353,656号を参照されたい。これらの開示を参照により本明細書に組み入れる）。ディスカス吸入装置は、その長さに沿って間隔をあけた複数の凹部を有する基板シートおよびそこに気密性であるがはがすことができるようにシールされて複数の容器を形作るフタシートから形成される細長い細片を含み、それぞれの容器には、好ましくは、ラクトースと組み合わされた式(I)の化合物を含む吸入用製剤が入っている。好ましくは、上記細片はロール状に巻き取るのに十分な柔軟性がある。フタシートおよび基板シートは好ましくは互いにシールされていない末端導入部分を有し、上記末端導入部分の少なくとも一方が巻き取り装置に結合するように構成される。また、好ましくは基板およびフタシートの間の気密シールはその全体の幅よりも長く延長されている。好ましくはフタシートは、基板シートの第１の端から縦方向に、基板シートからはがされる。
吸入による肺への局所送達のための噴霧組成物は、たとえば、水溶液またはサスペンションとして、または適当な液化噴射剤を使用した、定量噴霧式吸入器のような圧縮容器から送達されるエーロゾルとして製剤される。吸入に適したエーロゾル組成物はサスペンションまたは溶液のいずれかで、一般的に、必要に応じて他の治療活性成分と組み合わせた式(I)の化合物、および適当な噴射剤、たとえば、過フッ化炭化水素または水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはそれらの混合物を含む。二酸化炭素または他の適当な気体もまた、噴射剤として使用することができる。エーロゾル組成物は添加剤を含まなくてもよく、または当業者に公知の付加的な製剤添加剤、たとえばオレイン酸またはレシチンのような界面活性剤およびエタノールのような共溶媒を含んでもよい。圧縮製剤は一般的に弁（たとえば、計量弁）により閉じられて、マウスピースを有するアクチュエーターに取り付けられた金属容器（たとえば、アルミニウム容器）中に保持される。
吸入による投与のための医薬品は、望ましくは制御された粒径を有する。気管支系への吸入に最適な粒径は通常1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。一般的に20μmより大きい粒径を有する粒子は、大きすぎて吸入により小さい気道に届かない。これらの粒径を達成するために、製造された活性成分の粒子を通常の方法により、たとえばマイクロ化により粒径を小さくする。空気分級またはふるい分けにより望まれる分画を分離する。好ましくは、粒子は結晶である。ラクトースのような添加剤を使用する場合には、添加剤の粒径は一般的に本発明において吸入される医薬品よりもずっと大きい。添加剤がラクトースである場合、これは典型的には、85%以下のラクトース粒子が60〜90μmのMMDを有し、15%以上のラクトース粒子が15μm未満のMMDを有するような粉砕されたラクトースとして存在する。
鼻内噴霧剤は、水性または非水性媒体と共に、粘稠化剤、pHを調節するための緩衝塩または酸またはアルカリ、等張性調節剤または抗酸化剤のような物質を加えて製剤される。
噴霧化による吸入のための溶液は、水性媒体と共に、酸またはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤または抗菌薬のような物質を加えて製剤される。これらは濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌されるか、滅菌されていない製品として提供される。
直腸投与のための製剤は、ココアバターまたはポリエチレングリコールのような通常の担体と共に坐剤として提供される。
口、たとえば、口腔または舌下への局所投与のための製剤には、活性成分をスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントのような風味を付けた基剤中に含むロゼンジ、および活性成分をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムのような基剤中に含むトローチが含まれる。
好ましい一回量製剤は、活性成分の、上で記載された通りの有効量、またはその適当な分割量を含むものである。
上で特に記載された成分に加えて、本発明の製剤は、たとえば経口投与に適するものは香味料を含むことができるように、問題の製剤のタイプに応じた当業者に公知の一般的な他の物質を含むことができることを理解されたい。
本発明の別の態様によれば、下に記載される方法を含み、次いで必要な、または望まれる場合には次の(i)〜(iv)のステップの１つ以上を順不同で行うことを含む、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体を調製する方法が提供される。
(i) 必要に応じた保護基の除去；
(ii) エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物からの必要に応じたエナンチオマーまたはジアステレオマーの分離；
(iii)生成物の、対応する塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体への必要に応じた変換；
(iv)基R1a、R2aおよび/またはR3aの、それぞれ基R1、R2および/またはR3への必要に応じた変換。
１つの一般法(A)において、式(I)の化合物は、たとえば式(II)：
Figure 2006517939
[式中、R4、R5、R6、R7、m、およびnは、式(I)または(Ia)の化合物について定義された通りであり；および
R1a、R2a、およびR3aは、それぞれ独立して、式(I)または(Ia)の化合物について定義されたR1、R2、およびR3とそれぞれ同一であるか、上記基R1、R2、およびR3の前駆体であるかのいずれかであり；
Ar1aは、Ar1の必要に応じて保護された形であり；および
P1およびP2はそれぞれ独立して、水素または保護基であるが、式(II)の化合物は少なくとも１つの保護基を含む]
の保護された中間体またはその塩または溶媒和物の脱保護により得られる。
好ましい基Ar1の必要に応じて保護された形Ar1aは、
Figure 2006517939
Figure 2006517939
[式中、P3およびP4はそれぞれ独立して、水素または保護基であり、(xva)および(xviii)中の点線は二重結合であってもよいことを表す]
から選択される。Ar1が基(vi)、(x)、(xi)、(xii)または(xiii)を表す場合には、Ar1には保護の必要がないことが理解されるであろう。
適当な保護基は、「有機合成における保護基」(Protective Groups in Organic Synthesis)、Theodora W GreeneおよびPeter G M Wuts著、第３版(John Wiley & Sons, 1999)に記載されるもののような、いかなる従来の保護基であってもよい。P2、P3およびP4により表される適当なヒドロキシ保護基の例は、酢酸エステルのようなエステル；ベンジル、ジフェニルメチル、またはトリフェニルメチルのようなアラルキル基；トリアルキルシリル-アルコキシアルキルのようなシリル基；およびテトラヒドロピラニルである。P1により表される適当なアミノ保護基の例には、ベンジル、α-メチルベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、およびトリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチルのようなアシル基が含まれる。
当業者に理解されるように、上記のような保護基の使用は、２つの基が存在する場合の一方の基の選択的除去を促進し、それにより単一のアミノまたはヒドロキシル官能基の選択的官能基化を可能にするための、式(II)の化合物中の基の直交保護(orthogonal protection)を含む。たとえば、CH(OH)基は、たとえばトリエチルシリルのようなトリアルキルシリル基を用いて、CHOP2のように直交保護される。また、当業者は、Theodora W Greene（上記参照）に記載されるような従来の方法により実施できる他の直交保護戦略をも理解するであろう。
式(I)または(Ia)の化合物を得るための脱保護は、従来の技術を用いて行うことができる。採用される脱保護法が-OCR6R7部分の開裂を起こしてはならないことは当業者には明白であろう。
P3および/またはP4がテトラヒドロピラニルである場合、これは、たとえば酢酸水溶液を用いた酸性条件下の加水分解により開裂することができる。P1で表されるアシル基は、たとえば水酸化ナトリウムのような塩基を用いた加水分解により除去され、またはトリクロロエトキシカルボニルのような基は、たとえば亜鉛および酢酸を用いた還元により除去される。他の脱保護法はTheodora W Greene（上記参照）に記載されている。
上記の方法の特定の実施形態において、Ar1aが基(ia)または(iiia)を表す場合、基P3OおよびP4Oは共同して保護基：
Figure 2006517939
[式中、R20およびR21は、水素、C1-6アルキル、たとえばメチル、またはアリール、たとえばフェニルから独立して選択されるか、または共同して3〜7炭素原子を有する炭素環を形成する]
を表してもよい。
式(II)および(III)の化合物における適した前駆体基R1a、R2a、および/またはR3aは、保護基R13、R14、および/またはR15の除去の前、後またはこれと同時に、望まれる基R1、R2、および/またはR3に変換可能な基である。たとえば、R1a、R2a、および/またはR3aは、好ましくはそれぞれR1、R2、およびR3の保護された形であり、保護基を除去すると望まれる基R1、R2、またはR3を与える。R1a、R2a、および/またはR3aにおける好ましい保護基は、保護基P1、P2、P3および/またはP4の除去に用いられる条件下で除去されるものである。
式(III)の化合物は、薄い酸水溶液、たとえば適当な溶媒中の酢酸または塩酸による加水分解により、または酸（たとえば、トルエンスルホン酸）または塩（たとえば、トシル酸ピリジニウム）のような触媒の存在下、常温または高温で、アルコール、たとえばエタノール中でのケタール転移反応(transketalisation)により、式(I)または(Ia)の化合物に変換される。
式(II)および(III)の化合物においてP1が水素であるものは、対応する式(IV)
Figure 2006517939
[式中、Ar1a、R4、R5、R6、R7、m、およびnは式(II)または(III)の化合物について定義された通りであり、R1a、R2a、およびR3aはそれぞれ独立して、式(II)または(III)の化合物について定義されたR1、R2、およびR3とそれぞれ同一であるか、上記の基R1、R2、またはR3の前駆体であるかのいずれかである]
の化合物またはその塩または溶媒和物から調製することができる。
式(IV)の化合物に適した前駆体基R1a、R2a、および/またはR3aは、望まれる基R1、R2、および/またはR3に変換できる基である。好ましくは、上記の変換は当業者に公知の従来からの方法を用いて行われる。たとえば、R1が-NR8SO2R9である場合、式(IV)の化合物における好ましい前駆体基R1aは、置換基R1の位置にアミン-NHR8を有しており、適当な塩化スルホニル（すなわち、R9SO2Cl）との反応により望まれる置換基R1を形成し、次いで脱保護により式(I)の化合物を形成するものである。
第２の例として、R1が-NR8C(O)NHR9である場合、 式(IV)の化合物における好ましい前駆体基R1aは、置換基R1の位置にアミン-NHR8を有しており、適当なイソシアネート（すなわち、R9NCO）との反応により望まれる置換基R1を形成し、次いで脱保護により式(I)の化合物を形成するものである。あるいは、R1が-NHC(O)NHR9である場合、式(IV)の化合物における好ましい前駆体基R1aは置換基R1の位置に-NO2を有し、還元して対応する第１アミンを形成した後、上記のようにイソシアネートR9NCOと反応させて望まれる尿素置換基R1を形成する。-NO2基の還元は、テトラヒドロフラン中でのアルミニウムアマルガムとの反応、または塩化アンモニウム溶液中での亜鉛との反応のような任意の適当な方法により実施できる。
別の例として、R1が-NR8C(O)R9である場合、式(IV)の化合物における好ましい前駆体基R1aは、置換基R1の位置にアミン-NHR8を有しており、適当な塩化アシル（すなわち、R9C(O)Cl）との反応により望まれる置換基R1を形成し、次いで脱保護により式(I)の化合物を形成するものである。
さらに別の例として、R1が-NR8C(O)OR9である場合、式(IV)の化合物における好ましい前駆体基R1aは、置換基R1の位置にアミン-NHR8を有しており、適当なクロロホルメート（すなわち、R9OC(O)Cl）との反応により望まれる置換基R1を形成し、次いで脱保護により式(I)の化合物を形成するものである。
あるいは、R1が置換されていてもよいアリール基である場合、式(IV)の化合物に適した前駆体基R1aは、置換基R1の位置にハロ置換基、たとえば、ヨウ素を有しており、これをビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた後、適当な置換されていてもよいハロアリール基と反応させることにより望まれるR1置換基を形成し、次いで脱保護により式(I)の化合物を形成するものである。あるいは、R1が置換されていてもよいアリール基である場合、式(IV)の化合物における好ましい前駆体基R1aは、置換基R1の位置にハロ置換基、たとえば、ヨウ素を有しており、適当な置換されていてもよいアリールボロン酸、たとえば、置換されていてもよいフェニルボロン酸と反応させることにより望まれる置換基R1を形成し、次いで脱保護により式(I)の化合物を形成するものである。
あるいは、好ましくはR1a、R2a、および/またはR3aはそれぞれR1、R2、およびR3の保護された形であり、保護基の除去により望まれる基R1、R2、またはR3が得られる。R1a、R2a、およびR3aにおける好ましい保護基は、保護基P3およびP4の除去に使用される条件、または式(IV)の化合物を式(II)または(III)の化合物に変換するために使用される条件で除去されるものである。たとえば、望まれる基R1、R2、またはR3における-NH-基は、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル基またはtert-ブトキシカルボニル基により保護される。
式(IV)の化合物の式(II)または(III)の化合物への変換は、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、塩基、たとえば、トリメチルシラノール酸カリウムのような非水塩基、または水酸化ナトリウム水溶液のような水性塩基により処理することにより行われる。
式(IV)の化合物は、第１の方法(a)に従って、対応する式(V)：
Figure 2006517939
[式中Ar1aは、式(IV)の化合物について定義された通りである]
の化合物またはその塩または溶媒和物を、式(VI)：
Figure 2006517939
[式中、R1a、R2a、R3a、R4、R5、R6、R7、m、およびnは、式(IV)の化合物について定義された通りであり、L1は脱離基、たとえば、ハロ基（典型的には臭素またはヨウ素）、またはアルキルスルホネート（典型的にはメタンスルホネート）、アリールスルホネート（典型的には、トルエンスルホネート）、またはハロアルキルスルホネート（典型的には、トリフルオロメタンスルホネート）のようなスルホネートである]
の化合物と結合させることにより調製される。
式(V)の化合物と式(VI)の化合物の結合は、塩基、たとえば、水素化ナトリウムのような水素化金属、カリウムt-ブトキシドのようなアルコキシド、または炭酸セシウムのような無機塩基の存在下、非プロトン性溶媒、たとえばジエチルホルムアミド中で行われる。
式(V)の化合物は、たとえばWO 02/066422に記載された方法と同様にして調製される。
式(VI)の化合物は、式(VII)：
Figure 2006517939
[式中、R1a、R2a、R3a、R7、およびnは、式(VI)の化合物について定義された通りである]
の化合物を、式(VIII)：
L2-CR4R5(CH2)m-L2 (VIII)
[式中、R4、R5、およびmは、式(VI)の化合物について定義された通りであり、L2はハロ（典型的には臭素）のような脱離基である]
の化合物と結合させることにより調製される。
化合物(VII)および(VIII)の結合は、塩基、たとえば、水素化ナトリウムのような水素化金属、または炭酸セシウムのような無機塩基の存在下、非プロトン性溶媒、たとえば、ジメチルホルムアミド中で行われる。あるいは、化合物(VII)および(VIII)の結合は、相転移条件下、好ましくは50%水酸化ナトリウム水溶液のような過剰な水性アルカリ中で、必要に応じてテトラブチルアンモニウム塩、たとえば、臭化テトラブチルアンモニウムのような相転移触媒の存在下で行われる。
式(VIII)の化合物は、販売されているか、当業者に公知の方法により調製することができる。
式(VII)の化合物は、対応する式(IX)：
Figure 2006517939
[式中、R1a、R2a、R3a、R6、およびR7は、式(VII)の望まれる化合物について定義された通りであり、L3はハロ（典型的には臭素）のような脱離基である]
の化合物を、式HO(CH2)nOH [式中、nは、式(VII)の化合物について定義された通りである] のジヒドロキシ化合物と結合させることにより調製される。式(XII)の化合物のジヒドロキシ化合物との結合は、化合物(VII)および(VIII)の化合物の結合について記載されたものと同様の方法により行われる。
式(IX)の化合物は、販売されているか、当業者に公知の方法により調製することができる。
別の方法(b)によれば、上に定義された式(IV)の化合物は、対応する式(X)：
Figure 2006517939
[式中、Ar1a、R4、R5、m、およびnは、望まれる式(IV)の化合物について定義された通りである]の化合物を、上で定義された通りの対応する式(IX) [式中、R1a、R2a、R3a、R6、およびR7は、望まれる式(IV)の化合物について定義された通りであり、L3は、ハロ（典型的には臭素）のような脱離基である] の化合物と結合させることにより調製される。この結合は、化合物(VII)および(VIII)の結合について記載されたものと同様の方法により行われる。
式(X)の化合物は、上で定義された通りの対応する式(V) [式中R13およびR14は望まれる式(XIII)の化合物について定義された通りである] の化合物を、対応する式(XI)：
L4-CR4R5-(CH2)m-O-(CH2)n-OH (XI)
[式中R4、R5、mおよびnは、望まれる式(X)の化合物について定義された通りであり、L4は、ハロ（典型的には臭素）のような脱離基である] の化合物またはその保護された誘導体と結合させることにより調製される。式(V)および(XI)の化合物の結合は、式(VII)および(VIII)の化合物の結合について記載されたものと同様の方法により行われる。
式(XI)の化合物は、上で定義された対応する式(VIII)の化合物と式HO(CH2)nOH [式中、nは、望まれる式(XI)の化合物について定義された通りである] のジヒドロキシ化合物から、式(VII)および(VIII)の化合物の結合について記載したものと同様の方法により調製される。
あるいは、式(X)の化合物は対応する式(XII)：
Figure 2006517939
[式中、Ar1a、R4、R5、およびmは、望まれる式(X)の化合物について定義された通りであり、L2はハロ（典型的には臭素）のような脱離基である] の化合物を、式HO(CH2)nOH [式中、nは望まれる式(X)の化合物について定義された通りである] のジヒドロキシ化合物と、式(VII)および(VIII)の化合物の結合について記載されたものと同様の方法により結合させることにより調製される。
式(XII)の化合物は、先に定義された対応する式(V) [式中Ar1aは望まれる式(X)の化合物について定義された通りである] の化合物を、先に定義された対応する式(VIII) [式中、R4、R5、およびmは、望まれる式(X)の化合物について定義された通りであり、L2は、ハロ（典型的には臭素）のような脱離基である] の化合物と結合させることにより調製される。
式(V)および(VIII)の化合物の結合は、式(V)および(VI)の化合物の結合について記載されたものと同様の方法により行われる。
さらに別の方法(c)において、上で定義された通りの式(IV)の化合物は、対応する式(XIII)：
Figure 2006517939
[式中、Ar1a、R4、R5、mおよびnは、式(IV)の化合物について定義された通りであり、L5は、脱離基、たとえば、アルキルスルホネート（典型的にはメタンスルホネート）、アリールスルホネート（典型的にはトルエンスルホネート）、またはハロアルキルスルホネート（典型的には、トルフルオロメタンスルホネート）のようなスルホネート、またはブロミドのようなハロゲン基である]
の化合物を、式(XIV)：
Figure 2006517939
[式中、R1a、R2a、R3a、R6、およびR7は、式(IV)の化合物について定義された通りである]
の化合物と結合させることにより調製される。
式(VIII)および(XIV)の化合物の結合は、式(V)および(VI)の化合物の結合について記載されたものと同様の方法により行われる。
式(XIII)の化合物は、式(X)の化合物のヒドロキシル基を、当業者に公知の方法を用いて、たとえば、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、適当な塩基、たとえばNEt(iPr)2の存在下で塩化メタンスルホニルと反応させることにより、メタンスルホネート基のような脱離基L4に変換することにより調製される。
式(XIV)の化合物は販売されているか、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。
式(X)の化合物の合成の間、適切な保護化学を使用する。たとえば、式(XI)の化合物および式HO(CH2)nOHのジヒドロキシ化合物は、望まれる中間物質の収率を改善するために保護される。適した保護の戦略は当業者に理解されるであろうし、また、Theodora W. Greene（上記）にも記載されている。そこで、たとえば、第１ヒドロキシル基は、tert-ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基、またはベンジル基により保護される。
さらに別の方法(d)において、上で定義された通りの式(IV)の化合物は、式(XV)：
Figure 2006517939
[式中、Ar1a、R4、R5、およびmは式(IV)について定義された通りであり、L2は式(VIII)について定義された通りである]
の化合物を、上で定義された通りの式(VII)の化合物と結合させることにより調製される。化合物(XV)および(VII)の反応は、化合物(VIII)および(VII)の結合と同様の方法により行われる。
式(XV)の化合物は、化合物(V)および(XI)の反応と同様の方法により、式(V)の化合物を式(VIII)の化合物と反応させることにより調製される。
別の一般法(B)において、式(I)の化合物は、式(XVI)：
Figure 2006517939
[式中、Ar1a、P1およびP2は、先に式(II)の化合物について定義された通りである]
のアミンを、式(VI)：
Figure 2006517939
[式中、R4、R5、R6、R7、R1a、R2a、R3a、mおよびnは、式(II)の化合物について定義された通りであり、L1は、ハロ（典型的には臭素）のような脱離基を表す]
の化合物によりアルキル化した後、上で式(II)の化合物の脱保護について記載したような従来の方法により、存在するすべての保護基を除去することにより得られる。
式(XVI)および(VI)の化合物の反応は、必要に応じて、トリアルキルアミン、たとえばジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下、適当な溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で行われる。
式(XVI)の化合物は、たとえばEP-A-0947498に記載されるように当業者に公知であり、または、たとえばWO 02/070490に記載されるもののような公知の方法を用いて当業者が容易に調製することができる。
さらに詳細には、Ar1が基(ii)および(iv)である化合物(XVI)の調製に関してはGB2162842に；Ar1が基(i)、(vii)、および(xv)である化合物(XVI)の調製に関してはEP-A-162576に；Ar1が基(iii)である化合物(XVI)の調製に関してはEP-A-220054に；Ar1が基(x)である化合物(XVI)の調製に関してはGB2165542に；およびAr1が基(c)である化合物(XVI)の調製に関してはGB2230523に記載されている。
さらに別の一般法(C)において、式(I)の化合物は、上で定義された通りの式(XVI)のアミンを、式(XVII)：
Figure 2006517939
[式中、R4、R6、R7、R1a、R2a、R3a、mおよびnは先に定義された通りである]
の化合物と、還元的アミノ化を行うのに適した条件で、たとえば、ボロヒドリド、典型的にはテトラメチルアンモニウム(トリアセトキシ)ボロヒドリドのような還元剤の存在下で反応させることにより調製される。
式(XVII)の化合物は当業者に公知の方法により、たとえば、上で定義された式(VI)の化合物からKornblum酸化により調製することができる。
上記の一般法(A)、(B)または(C)ならびに化合物(IV)を調製するための(a)〜(d)の方法のいずれにおいても、分子にさまざまな基および部分を導入するための合成ステップの正確な順番は変化し得ることが理解されるであろう。方法の１つの段階において導入される基または部分が次の変換および反応により影響を受けないことを確認して、それに応じて合成ステップの順番を選択することは、当業者の技術の範囲内である。一般法(B)および(C)において、一般法(A)において記載したように、必要に応じて、および/または望まれるならば、適切な保護基を使用して、合成の適した段階で、たとえば最後の段階で除去することができることも理解されるであろう。
本発明の鏡像異性化合物は、(i) たとえば、キラルクロマトグラフィーカラム、酵素的分割法、または適当なジアステレオマーの調製および分離を用いて対応するラセミ混合物の成分を分離することにより、または(ii) 本明細書に記載した方法による、適切なキラル中間物質からの直接合成により、得ることができる。
必要に応じた式(I)または(Ia)の化合物の対応する塩への変換は、適当は酸または塩基との反応により行うのが便利である。必要に応じた式(I)または(Ia)の化合物の対応する溶媒和物または生理的に機能性の誘導体への変換は、当業者に公知の方法により行うことができる。
別の態様によれば、本発明は、式(I)または(Ia)の化合物を調製するための新規の中間物質、たとえば、上で定義された通りの式(II)、(III)および(IV)の化合物、またはその光学異性体、塩、または保護された誘導体；および上で定義された通りの式(X)の化合物、またはその光学異性体、塩、もしくは保護された誘導体を提供する。
本発明をより良く理解するために、以下の実施例を例示の手段として提供する。
合成例
実施例を通して、次の略語を使用する：
LCMS: 液体クロマトグラフィー質量分析
MS: 質量分析
TSP +ve: サーモスプレイ質量分析ポジティブモード
SPE: 固相抽出
RT: 保持時間
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DCM: ジクロロメタン
EtOAc: 酢酸エチル
EtOH: エタノール
MeOH: メタノール
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
TLC: 薄層クロマトグラフィー
Sat: 飽和
bp: 沸点
ca: およそ
h: 時間
min: 分
d: 二重項
dd: 二重二重項
s: 一重項
brs: ブロード一重項

すべての温度はセ氏で表す。
アンモニアは、0.880アンモニア（水溶液）を指す。
シリカゲルはMerck シリカゲル60 Art number 7734を指す。
フラッシュシリカゲルは、Merck シリカゲル60 Art number 9385を指す。
Biotageは、KP-Silを含み、フラッシュ12iクロマトグラフィーモジュールで使用するあらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジを指す。
Bond Elutは、通常減圧でパラレル精製に使用されるあらかじめ充填されたカートリッジである。これらはVarianから販売されている。
SCXは、ベンゼンスルホン酸イオン交換樹脂を含むあらかじめ充填されたSPEカートリッジを指す。
分取薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル、20×20cm、Whatman PK6F、60A、厚さ1mmにより実施された。
LCは、Luna 3μm C18(2)カラム(50mm×2mm id)を用いて行い、0.05% v/vトリフルオロ酢酸水溶液（溶媒A）および0.05% v/vトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液（溶媒B）により、溶離勾配0-8.0min 0%B-95%B、8.0-8.01min 95%B-0%Bを用いて、1mL/minの流速で、カラム温度40℃で溶離した。
LCMSは、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3cm×4.6mm ID)を用いて行い、0.1% HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウム水溶液（溶媒A）、および0.05% HCO2H 5%水のアセトニトリル溶液（溶液B）により、溶離勾配0-0.7min 0%B、0.7-4.2min 100%B、4.2-5.3min 100%B、5.3-5.5min 0%Bを用いて、3ml/minの流速で溶離した。質量分析はFisons VG Platform分光計により、エレクトロスプレイポジティブおよびネガティブモード(ES+veおよびES+ve)を用いて記録した。
HPLCは、LCMSと同じクロマトグラフィーシステムを用いて実施した。
（実施例１）
(1R)-1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エタノールアセテート
i) 2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)エタノール
ナトリウムメトキシド(104.4g, 1.93mol)を、N2雰囲気下で温度を35℃未満に保ちながら何回かに分けてエチレングリコール(3.74L)に加えた。1〜2時間後、臭化2,6-ジクロロベンジル(400g, 1.67mol)を加えて、混合物を55〜60℃に１時間加熱した。20℃に冷却した後、水(2.14L)を加えて、混合物を酢酸エチル(2.14L)により抽出した。水層を分離して、酢酸エチル(2.14L, 1.28L)により２回抽出した。有機抽出物を合わせて水(2.14L)により洗浄した後、蒸発乾固して無色のオイル(371.8g)を得た。LC RT = 4min。これをシリカ(Biotage)を用いたクロマトグラフィーにより精製し、60/80ガソリン中の10%酢酸エチルにより溶離して、表題の化合物を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.20 (t, 1H, J=8.2Hz), 4.83 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.18 (t, 1H, J=6.3Hz)。
ii) 2-({2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)-1,3-ジクロロベンゼン
トルエン(1.89L)中の50% NaOH水溶液(1.89L)、2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)エタノール(473.2g)、1,6-ジブロモヘキサン(2.44kg, 5当量)および臭化テトラブチルアンモニウム(34.1g, 5mol%)を55〜60℃に8〜20時間加熱した。冷却した後、水(558mL)およびトルエン(558mL)を加えた。水相を分離して水(1L)により希釈した後、トルエン(1.1L)により逆抽出した。トルエン抽出物を合わせて水(2.2L)により２回洗浄した後、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。過剰な1,6-ジブロモヘキサンを薄膜エバポレーター(wiped film evaporator)を用いて除去し、得られた粗生成物をシリカ(5kg Biotage)を用いたクロマトグラフィーにより精製し、ガソリン60/80中の5%酢酸エチルにより溶離して表題の化合物(503.2g)を得た。LC RT = 7.0min。
iii) (1R)-1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エタノールアセテート
(1R)-2-アミノ-1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)エタノール(EP460924) (177mg)および2-({2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)-1,3-ジクロロベンゼン(153mg)のジメチルホルムアミド(1ml)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)中の混合物を20℃で20時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発乾固した。残渣をシリカSPEカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、エタノール-ジクロロメタン(1:19)中の10%アンモニア水で溶離して精製した。適切な分画を合わせて濃縮した後、酢酸およびエタノールにより希釈した。次いで溶液を蒸発させて表題の化合物(177mg)を得た。LCMS RT = 2.76min, ES+ve m/z 523/525/527 (M+H)+。
（実施例２）
6-{2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール
2-アミノ-1-(2-フェニル-4H-[1,3]ジオキシノ[5,4-b]ピリジン-6-イル)エタノール(EP220054A2) (93mg)および2-({2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エトキシ}メチル)-1,3-ジクロロベンゼン(98mg)のジメチルホルムアミド(1ml)およびジイソピロピルエチルアミン(0.2ml)中の混合物を70℃で４時間加熱した後、20℃で16時間置いた。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水により分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発乾固した。残渣をエタノールに溶解して、SCX-2カートリッジ(10g)に適用し、エタノール、次いでエタノール中の10%アンモニア水により溶離した。アンモニア水の分画を減圧濃縮し、残渣を酢酸(5ml)および水(2ml)に溶解して、混合物を70℃で40分間加熱した。溶媒を減圧除去して、残渣をシリカSPEカートリッジ(10g)を用いたクロマトグラフィーにより、エタノール-ジクロロメタン(1:9〜1:3)中の10%アンモニア水で溶離して精製した。適切な分画を合わせて濃縮し、残渣を酢酸に溶解して再度蒸発乾固して表題の化合物(124mg)を得た。LCMS RT = 2.46min, ES+ve m/z 487/489/491 (M+H)+。
（実施例３）
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-フルオロフェノールホルメート
これは、4-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-フルオロフェノールから実施例１iii)と同様に調製された。LCMS RT = 2.58min, ES+ve m/z 474/476 (M+H+)。
（実施例４）
N-(5-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミドホルメート
これは、N-{5-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシフェニル}メタンスルホンアミドから実施例１iii)と同様に調製された。LCMS RT = 2.56min, ES+ve m/z 549/551 (M+H+)。
（実施例５）
5-[(1R)-2-({6-[(2-{[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]オキシ}エチル)オキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシフェニル}ホルムアミドホルメート
i) {5-{(1R)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ホルムアミド
{5-[(2R)-2-オキシラニル]-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ホルムアミド(WO 0276933) (200mg)およびジベンジルアミン(0.75ml)の混合物を電子レンジ中で150℃に30分間加熱した。混合物を20℃に冷却し、シリカSPE bond elutカートリッジ(10g)により、シクロヘキサン中0%〜50%のEtOAcの勾配(GradmasterTM)を用いて精製した。適切な分画を減圧蒸発させ、残渣をさらにマスディレクテッド(mass-directed)自動分取 HPLCにより精製して、表題の化合物(123mg)を得た。LCMS RT = 2.75min。
ii) (5-{(1R)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
{5-{(1R)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ホルムアミド(1.40g)のEtOAc (15ml)およびEtOH (15ml)中の溶液を、10%パラジウム-炭素(140mg)により水素化した。水素の取り込みが止まった後、混合物をセライトにより濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をシリカSPE bond elutカートリッジ(70g)により、DCM中0%〜5%のMeOHの勾配(GradmasterTM)を用いて精製した。適切な分画を減圧蒸発させて、表題の化合物(380mg)を得た。LCMS RT = 2.17min。
iii) {5-{(1R)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-[({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)オキシ]フェニル}ホルムアミド
(5-{(1R)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニル)ホルムアミド(354mg)のDMF (10ml)溶液を、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、38mg)により処理し、20℃で10分間撹拌した。塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(0.17ml)を加えて、混合物を20℃で３時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH6.5)および水を加えて、混合物をEtOAcにより抽出した。抽出物を水により洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧蒸発させ、得られた残渣をシリカSPE bond elut カートリッジ(20g)により、DCM中0%〜2%のMeOHの勾配(GradmasterTM)を用いて精製した。適切な分画を減圧蒸発させて表題の化合物(286mg)を得た。LCMS RT = 3.08min。
iv) {5-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-[({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)オキシ]フェニル}ホルムアミド
{5-{(1R)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-[({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)オキシ]フェニル}ホルムアミド(90mg)のEtOAc (8ml)およびEtOH (8ml)中の溶液を、10%パラジウム-炭素(40mg)および20%水酸化パラジウム-炭素(20mg)により水素化した。水素の取り込みが止まった後、混合物をセライトにより濾過して、溶媒を減圧蒸発させて表題の化合物(52mg)を得た。LCMS RT = 2.31min。
v) 5-[(1R)-2-({6-[(2-{[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]オキシ}エチル)オキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシフェニル}ホルムアミドホルメート
{5-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-[({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)オキシ]フェニル}ホルムアミド(70mg)、2-[({2-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]エチル}オキシ)メチル]-1,3-ジクロロベンゼン(WO 0324439) (69mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.05ml)のDMF (1ml)中の溶液を、窒素雰囲気下で18時間50℃に加熱した。混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を酢酸(2ml)および水(1ml)に溶かして、混合物を３時間70℃に加熱した。混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をマスディレクテッド(mass directed)自動分取HPLCにより精製して、表題の化合物(23mg)を得た。LCMS RT = 2.51min, ES+ve 499, 501, 503 (MH)+。
生物活性
本発明の化合物のヒトベータ２、１および３受容体における効力を、レポーター遺伝子と共にヒト受容体を共発現したチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて決定した。研究は細胞全体またはそれらの細胞に由来する膜を用いて行った。
３つのベータ-受容体はGs G-タンパク質により結合してアデニレートシクラーゼを刺激し、その結果、細胞中のcAMPのレベルが増加する。cAMPの直接の測定のために、膜または細胞のいずれかを用いて、HitHunter 酵素断片相補性キット(DiscoveRx)のいずれかにより、存在するcAMPのレベルを定量した。これらのアッセイにより、さまざまな受容体における化合物のアゴニストとしての効力および固有の活性を測定することができる。
また、細胞内のレポーター遺伝子は、ベータ１および３受容体における効力を定量するためにも使用された。これは、ホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流のcAMP応答エレメントを用いるcAMPレベルのレポーターである。アゴニストによる受容体の刺激の後、細胞内のcAMPのレベルを定量化するものとしてルシフェラーゼのレベルの増加が測定される。
このアッセイにおいて、ヒトベータ２受容体における化合物の効力を、pEC50値として表す。実施例１〜５の化合物は、6よりも大きいpEC50を有していた。
この明細書および特許請求の範囲が含まれる出願は、後願に関する優先権の基礎として使用することができる。上記のような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載された特徴または特徴の組合せに関するものであってよい。それらは製品、組成物、方法、または使用のクレームの形を取ってよく、一例として、これに限定されないが、以下の請求の範囲を含み得る。

Claims (18)

  1. 式(I)
    Figure 2006517939
     [式中、
    mは2〜8の整数であり；
    nは2〜5の整数であり；
    ただし、m + nは4〜10であり；
    R1は、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、-CN、-XC(O)NR9R10、-XNR8C(O)R9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR9R10、-XNR8SO2NR9R10、-XNR9R10、-XN+R8R9R10、-XNR8C(O)OR9、-XCO2R9、-XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10、-XSR9、-XSOR9、および-XSO2R9から選択され；
    または、R1は、-X-アリール、-X-ヘタリール、および-X-(アリールオキシ)から選択され、上記の基は、それぞれ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキルC1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、またはヘタリール（ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから独立して選択される1または2個の基により置換されていてもよい）から独立して選択される1または2個の基により置換されていてもよく；
    Xは、-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり；
    pは、0〜6、好ましくは0〜4の整数であり；
    R8およびR9は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立して選択され、R8およびR9はそれぞれ独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリール、または-NHC(O)ヘタリールから独立して選択される1または2個の基により置換されていてもよく；
    または、R1が-XNR8C(O)NR9R10である場合、R8およびR9は、これらが結合する基R1の-NC(O)N-部分と共に、好ましくは5、6または7員環の、飽和または不飽和環、たとえば、イミダゾリジン-2,4-ジオンまたはピリミジン-2,4-ジオンのようなイミダゾリジンまたはピリミジン環を形成していてもよく；
    または、R1が-XNR8C(O)OR9である場合、R8およびR9は、これらが結合する基R1の-NC(O)O-部分と共に、好ましくは5、6または7員環の、飽和または不飽和環、たとえば、オキサゾリジン-2,4-ジオンのようなオキサゾリジン環を形成していてもよく；
    R10は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択されるか、またはR9およびR10は、これらが結合する窒素原子と共に、含窒素5、6または7員環を形成し；
    R9およびR10はそれぞれ、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから独立して選択される1または2個の基により置換されていてもよく；
    R2は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
    R3は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
    R4およびR5は、水素およびC1-4アルキルから独立して選択されるが、R4およびR5の炭素原子の総数は4以下であり；
    R6およびR7は、水素およびC1-4アルキルから独立して選択されるが、R6およびR7の炭素原子の総数は4以下であり；
    Ar1は、
    Figure 2006517939
     から選択される基であり、
    R11は、水素、ハロゲン、-(CH2)qOR15、-NR15C(O)R16、-NR15SO2R16、-SO2NR15R16、-NR15R16、-OC(O)R17または-OC(O)NR15R16を表し、
    R12は、水素、ハロゲンまたはC1-4アルキルを表し；
    またはR11およびR12はこれらが結合するベンゼン環の原子と共に、5または6員複素環を形成し；
    R13は、水素、ハロゲン、-OR15または-NR15R16を表し；
    R14は、水素、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、-OR15、-NR15R16、-OC(O)R17または-OC(O)NR15R16を表し；
    R15およびR16は、それぞれ独立して、水素またはC1-4アルキルを表すか、または基-NR15R16、-SO2NR15R16および-OC(O)NR15R16において、R15およびR16は、独立して水素またはC1-4アルキルを表すか、またはこれらが結合する窒素原子と共に、含窒素5、6または7員環を形成し；
    R17は、アリール（たとえば、フェニルまたはナフチル）基を表し、上記アリール基は無置換であってもよく、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシまたはハロC1-4アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；および
    qは、0または1〜4の整数であるが、
    ただし、基(a)において、R11が-(CH2)qOR5を表し、qが１である場合、R13はOHではない]
    の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体。
  2. Ar1が下記の基(i)〜(xx)：
    Figure 2006517939
    Figure 2006517939
    [式中、(xv)および(xviii)中の点線は、二重結合であってもよいことを表す]
    から選択される、請求項１記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体。
  3. R1が、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ハロ、-NR8C(O)NR9R10、および-NR8SO2R9から選択され、R8が水素であり、R9が水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、およびアリールから選択され、請求項１に定義される通りに置換されていてもよい、請求項１または２記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体。
  4. R2およびR3が、水素、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルおよびフェニルまたは置換フェニルから独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体。
  5. R1が請求項１〜４のいずれか１項に定義された水素以外の置換基を表し、R2およびR3がそれぞれ水素を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体。
  6. R1が水素を表し、R2およびR3がそれぞれ上で定義された通りの置換基を表し、そのうち少なくとも１つは水素以外であり、R2およびR3はそれぞれ独立して-OCR6R7-結合に対してオルトまたはメタ位に結合している、請求項１〜４のいずれか１項記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体。
  7. R4およびR5が水素およびメチルから独立して選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体。
  8. R6およびR7が水素およびメチルから独立して選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体。
  9. mが4、5または6で、nが2または3である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体。
  10. (1R)-1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エタノール；
    6-{2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール；
    4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-フルオロフェノール；
    N-(5-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド；および
    5-[(1R)-2-({6-[(2-{[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]オキシ}エチル)オキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシフェニル}ホルムアミドホルメート、
    から選択される式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項記載の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体、および製薬上許容される担体または添加剤、および必要に応じて１つ以上の他の治療成分を含む医薬製剤。
  12. 請求項１〜１０のいずれか１項記載の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体、および１つ以上の他の治療成分を含む組合せ。
  13. 他の治療成分が、PDE4阻害剤、コルチコステロイドまたは抗コリン作動薬である、請求項１２記載の組合せ。
  14. 追加の治療成分が、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである、請求項１２または１３記載の組合せ。
  15. 選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストの適応がある臨床的状態の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体の使用。
  16. 治療上有効な量の請求項１〜１０のいずれか１項記載の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体を投与することを含む、哺乳類における選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストの適応がある臨床的状態を予防または治療する方法。
  17. 医学的治療に使用するための請求項１〜１０のいずれか１項記載の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体。
  18. (A) 式(II)：
    Figure 2006517939
     [式中、
    R4、R5、R6、R7、m、およびnは、式(I)または(Ia)の化合物について定義された通りであり；および
    R1a、R2a、およびR3aは、独立して、それぞれ式(I)または(Ia)の化合物について定義されたR1、R2、およびR3とそれぞれ同一であるか、上記基R1、R2、またはR3の前駆体であるかのいずれかであり；
    Ar1aは、Ar1の必要に応じて保護された形であり；および
    P1およびP2はそれぞれ独立して、水素または保護基であるが、式(II)の化合物は少なくとも１つの保護基を含む]
    の保護された中間体またはその塩または溶媒和物の脱保護、
    (B) 式(XVI)：
    Figure 2006517939
     [式中、Ar1a、P1およびP2は先に定義された通りである]
    のアミンの、式(VI) [式中、L1はハロ（典型的には臭素）のような脱離基を表す]の化合物によるアルキル化、または
    (C) 上で定義された通りの式(XVI)のアミンの、式(XVII)：
    Figure 2006517939
     [式中、R4、R6、R7、R1a、R2a、R3a、mおよびnは先に定義された通りである]
    の化合物との、還元的アミノ化を行うのに適した条件下における反応、
    次いで、必要な、または望まれる場合には次のステップの１つ以上を順不同で行うこと：
    (i) 必要に応じた保護基の除去；
    (ii) エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物からの必要に応じたエナンチオマーまたはジアステレオマーの分離；
    (iii)生成物の、対応する塩、溶媒和物、または生理的に機能性の誘導体への必要に応じた変換；
    (iv)基R1a、R2aおよび/またはR3aの、それぞれ基R1、R2および/またはR3への必要に応じた変換
    を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に定義される通りの式(I)の化合物を調製する方法。
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