WO2013190212A1 - Procede de preparation de peptides chiraux - Google Patents

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WO2013190212A1
WO2013190212A1 PCT/FR2013/051327 FR2013051327W WO2013190212A1 WO 2013190212 A1 WO2013190212 A1 WO 2013190212A1 FR 2013051327 W FR2013051327 W FR 2013051327W WO 2013190212 A1 WO2013190212 A1 WO 2013190212A1
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carbon atoms
compound
aromatic
optionally substituted
linear
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PCT/FR2013/051327
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Inventor
Jean-Louis Brayer
Benoit Folleas
Laetitia PALAIS
Original Assignee
Diverchim
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of chiral peptides with excellent enantiomeric or diastereoisomeric excesses.
  • Proteins and peptides are essential molecules in life. Their different structures (primary, secondary and tertiary) formed during intra- and intermolecular interactions, allow them to adopt many structural variations (conformations), which gives them a particular biological activity.
  • SAR Structure Activity Relationship
  • the invention relates to a process for the simple and rapid preparation of peptides and pseudo-peptides having natural or unnatural residues and having an asymmetric center, with excellent enantioselectivities and excellent chemical yields.
  • the subject of the invention is also a process for the simple and rapid preparation of peptides and pseudo peptides having natural or unnatural residues and having several asymmetric centers, especially 2, with excellent diastereoselectivities and excellent chemical yields.
  • Another object of the invention is to provide a new pathway for molecules having at least one amino acid residue in their structure, interesting for their biological properties for both antidiabetic and antiviral or anticancer properties.
  • Another object of the invention is to provide a method for "tagging" proteins or peptides using fluorescence markers.
  • Another object of the invention is to provide a method that can be used in "drug discovery" to introduce and control the stereochemistry of at least one amino acid residue contained in a more complex molecule, and to make conventional peptide synthesis.
  • the subject of the invention is the use of a solvent and a proton-donating element, whose pKa in water is greater than 7, in the presence of a base belonging to an acid pair.
  • base whose pKa in water is greater than 4 for the implementation of a process for preparing chiral compounds, comprising:
  • At least one derivative of an ⁇ - or ⁇ -amino acid with an enantiomeric excess of at least 90% or a diastereoisomeric excess of at least 85%, by reaction of a starting material consisting of ⁇ aminoacrylate or an ⁇ -aminoacrylamide with an organometallic derivative or with an organoborated derivative, in particular with an organoboron derivative, using an electron-poor chiral phosphorus ligand in the presence of a transition metal-containing catalyst, at a temperature ranging from 10 ° C to 80 ° C,
  • chiral compounds consisting of an ⁇ - or ⁇ -amino acid or of a derivative of an ⁇ - or ⁇ -amino acid, said derivative being an ⁇ - or ⁇ -amino acid protected by one or more group (s) protective agent (s) for amines and / or carboxylic acids, being excluded.
  • the subject of the invention is the use of a solvent and a proton-donating element, whose pKa in water is greater than 7, in the presence of a base belonging to an acid / base pair whose pKa in water is greater than 4, for the implementation of a process for the preparation of chiral compounds, comprising:
  • At least one derivative of an ⁇ - or ⁇ -amino acid with an enantiomeric excess of at least 90% or a diastereoisomeric excess of at least 85%, by reaction of a starting material consisting of ⁇ aminoacrylate or an ⁇ -aminoacrylamide with an organometallic derivative or with an organoborated derivative, in particular with an organoboron derivative, using an electron-poor chiral phosphorus ligand in the presence of a transition metal-containing catalyst, at a temperature ranging from 10 ° C to 80 ° C,
  • chiral compounds consisting of an ⁇ - or ⁇ -amino acid of which said amino group is unsubstituted or of a derivative of an ⁇ - or ⁇ -amino acid, said derivative being an ⁇ - or ⁇ -amino acid whose one of the two carboxylic acid and amine groups of the main chain is protected by a protecting group, the other being unsubstituted or also protected by a protecting group, being excluded.
  • amides in particular formamide, acetamide and trihaloacetylamides, and carbamates, with the exception of amides comprising an aromatic or heteroaromatic ring, are meant.
  • the amides, as protective groups of the amine in the sense of the present invention are in particular of the formula -NHCO-Rp where Rp represents H, an alkyl radical containing from 1 to 15 carbon atoms optionally substituted by a alkenyl radical having 1 to 15 carbon atoms and / or one or more halogens.
  • Protective group and as regards the protection of the carboxylic acid, is meant the esters, and in particular, whether they are substituted or not, the methyl, ethyl, benzyl and silyl esters. Examples of such ester protecting groups are described in Greene (ibid.).
  • the amides are not considered as protecting groups of the carboxylic acid of the main chain of the compounds of the invention.
  • this new synthesis methodology In addition to peptidic active molecules, this new synthesis methodology also provides access to new molecular probes. This new methodology is therefore a major step forward in the discovery of new molecules.
  • peptides Currently, the majority of methods applied to modification of biological systems (peptides) are based on biochemical techniques.
  • solvent refers to a liquid capable of solubilizing one or more chemical species and capable of maintaining the temperature of the reaction medium homogeneous at any point during the chemical transformation.
  • proton donor element refers to an acidic entity as defined by Bronst ⁇ d.
  • the proton donor element is therefore a chemical species capable of yielding a proton to another species in the reaction medium.
  • chiral compound refers to a molecule having at least one asymmetric center, this center being in particular a carbon atom.
  • the chiral compounds obtained by the process of the invention contain one or more asymmetric carbon atoms, in particular a single asymmetric carbon atom, or in particular two asymmetric carbon atoms.
  • enantiomeric excess refers to the physical quantity quantifying the optical purity of a compound obtained in a chemical reaction, when only one asymmetric center is obtained.
  • diastereomeric excess denotes the physical quantity quantifying the optical purity of a compound obtained during a chemical reaction, when this compound comprises at least 2 asymmetric centers, in particular 2 asymmetric carbon atoms. .
  • the enantiomeric excess ee and the diastereomeric excess ed can be accurately measured by HPLC using a chiral column and by comparison with a racemic compound used as a reference or standard.
  • ⁇ -amino acid denotes a compound carrying an amine function and a carboxylic acid function, these two functions being borne by the same carbon atom.
  • amino acids include " ⁇ -amino acids", in which the amine function and the carboxylic acid function are separated by a carbon atom and are therefore borne by two adjacent carbon atoms.
  • amino acid derivative refers to a peptide or a pseudopeptide, "peptide” denoting a polymer formed of amino acid units, these units being again called
  • Pseudopeptide refers to a molecule having at least one amino acid or natural residue, but one or more non-natural residue (s).
  • amino acid derivative also refers to a non-naturally occurring amino acid derived from a naturally occurring amino acid that has been modified.
  • ⁇ -aminoacrylate and " ⁇ -aminoacrylamide” denote a compound having a group of the following formula:
  • the amine function is in position a with respect to the carbonyl, the 2 groups being carried by the same carbon.
  • ⁇ -aminoacrylate denotes a compound having a group of the following formula:
  • the amine function or the group carrying the amino function is in position a relative to the carbonyl group, the two groups being borne by the same carbon.
  • organometallic derivative refers to a chemical compound having a metal-carbon bond.
  • organoboron derivative refers to a chemical compound having a boron-carbon bond. Several families of organoboron compounds are used.
  • organoboron compounds used in the present invention are either commercial compounds or compounds accessible by synthesis. They are stable and easily handled compounds.
  • ligand refers to a molecule carrying chemical functions that allows it to bind to a metal atom or a central metal cation.
  • phosphorus ligand poor in electrons denotes a ligand which is a phosphine, in particular a diphosphine, a substituent of which carries electron-withdrawing groups.
  • Jp_s e the scale defined by the phosphorus / selenium coupling constant denoted by Jp_s e (DW Allen, BF Taylor, J. Chem Soc, Dalton Trans, 1982, 51) is used. -54).
  • the ligand is chosen such that Jp_s e > 720 Hz.
  • the ligands used in the invention are chiral diphosphines by atropoisomerism.
  • catalyst refers to a complex containing a transition metal. This complex is able to increase the speed of the reaction.
  • the transition metal is selected from groups 8, 9 and 10 of the periodic table.
  • Dehydropeptide refers to an unsaturated molecule having at least two residues that may be amino acids or amino acid derivatives, or a mixture of amino acid (s) and derivative (s).
  • the dehydropeptide is a molecule comprising an ⁇ -aminoacrylate and a residue, said residue possibly being an amino acid or an amino acid derivative.
  • the conjugated addition is catalyzed by a complex containing a transition metal and a chiral ligand: it is a stereoselective addition. It therefore generates a chiral carbon, the absolute configuration of which can be reversed by changing the configuration of the chiral ligand.
  • the chemical yields are also very good.
  • the synthesis of the starting dehydropeptides can be carried out in several ways. In all cases, the chemical yields of dehydropeptides are greater than 70%.
  • the dehydropeptides or "substrates”, starting products used in the synthesis of the chiral products of the invention are synthesized from:
  • the method of the invention is usable with dehydropeptides having no asymmetric center on either side of the double bond, but it is also usable with dehydropeptides having one or more asymmetric center (s) from and other of the double bond. In this case, diastereoisomers are obtained, with excellent diastereoisomeric excesses, which is a novelty.
  • the chiral compounds comprise:
  • the invention particularly relates to chiral compounds incorporating one or more ⁇ -amino acids, or one or more ⁇ -amino acid derivatives.
  • the chiral compounds comprise a single ⁇ - or ⁇ -amino acid or a single derivative of an ⁇ - or ⁇ -amino acid.
  • the chiral compounds comprise a single ⁇ - or ⁇ -amino acid of which at least one of the amine and carboxylic acid functions of the main chain is substituted by a group other than protective group of amines and / or carboxylic acids,
  • the so-called chiral compounds having properties of pharmacological, dermatological, cosmetic and / or nutritional value.
  • the chiral compounds prepared according to the invention or which can be prepared according to the invention, have a biological activity. To obtain them with excellent enantiomeric or diastereoisomeric excesses, will be able to be able to use them in biological systems, either in pharmaceutical, cosmetic, food compositions.
  • the chiral compounds comprise or consist of at least two ⁇ - or ⁇ -amino acids or derivative (s) of ⁇ - or ⁇ -amino acid (s). ).
  • the chiral compounds obtained by the method of the invention then meet the definition of peptide or pseudopeptide.
  • the chiral compounds comprise or consist of at least two ⁇ - or ⁇ -amino acids or derivative (s) of ⁇ - or ⁇ -amino acid (s) the at least two ⁇ - or ⁇ -amino acids or derivative (s) of ⁇ - or ⁇ -amino acid (s) being contiguous.
  • Amino acids or their "contiguous" derivatives means a compound comprising a peptide-type (NH-CO) or azapeptide-type (NH-NH-CO) bond, which is a direct bond between the nitrogen atom of the first part amino acid (hydrazino or not) and the carbonyl group CO of the second part Amino acid. There can therefore be no carbon atom between the NH of one and the CO of the other.
  • the chiral compounds comprise or consist of at least two ⁇ - or ⁇ -amino acids or derivative (s) of ⁇ - or ⁇ -amino acid (s). ), the at least two ⁇ - or ⁇ -amino acids or derivative (s) of acid (s) ⁇ - or ⁇ -amino (s) not being contiguous.
  • Amino acids or their derivatives "not being contiguous” means a compound having at least one carbon atom between the NH group (hydrazino or not) of the first amino acid of the CO part of the second amino acid.
  • the proton donor is the solvent and is especially chosen from primary, secondary or tertiary alcohols containing from 1 to 8 carbon atoms and in particular selected from methanol, ethanol, n-propanol, n-propanol and n-propanol. butanol, isopropanol, sec-butanol, isobutanol and tert-butanol.
  • the proton donor element defined above is the solvent itself. It is selected from the three classes of alcohols.
  • alcohols are good solvents. In the invention, they make it possible to dissolve all or part of the compounds involved in the procedure.
  • alcohol primary, secondary, tertiary, and especially secondary alcohols.
  • the alcohol belongs to the class of primary alcohols, it has 1 to 8 carbon atoms and is especially selected from methanol, ethanol, n-propanol and n-butanol.
  • the alcohol belongs to the class of secondary alcohols, it has from 3 to 8 carbon atoms and is chosen from isopropanol or sec-butanol, and in particular isopropanol.
  • the alcohol belongs to the tertiary alcohol class, it has 4 to 8 carbon atoms.
  • the solvent used in particular in the invention is isopropanol.
  • the temperature varies from 20 ° C to 75 ° C.
  • an enantiomeric excess of at least 90% or a diastereomeric excess of at least 85% is obtained.
  • the organometallic derivative or the organoborated derivative in particular the organoborated derivative, has the following formula:
  • a 1 is chosen from aromatic or non-aromatic linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic groups containing from 1 to 15 carbon atoms, said group A1 being optionally substituted;
  • R is an alkyl group having 1 to 14 carbon atoms
  • (OR) 2 optionally forming a ring between the two oxygen atoms.
  • the groups (OR) 2 come in particular from diols such as emanate 1, 2- diol, propane-1,3-diol, 2,2-dimethylpropane-1,3-diol, 2,3-dimethylbutane-2,3-diol (pinacol), 2-methylbutane-2,3-diol , 1,2-diphenylethane-1,2-diol, 2-methylpentane-2,4-diol, 1,2-dihydroxybenzene (catechol), 2,2'-azanediyldiethanol, 2,2'- ( butylazanediyl) diethanol, 2,3-dihydroxysuccinic acid (tartaric acid) and its esters,
  • R ' is an alkyl group having from 1 to 14 carbon atoms, (OR') 3 optionally forming a ring between two oxygen atoms or a bicycle between the three oxygen atoms.
  • the groups (OR ') 3 come especially from triols such as 2- (hydroxymethyl) -2-methylpropane-1,3-diol,
  • M represents the lithium ion Li + , the sodium ion Na + , the potassium ion K + , the cesium ion Cs + , the ammonium ion R c R d R e R f N + where R c , R d R e , R f are chosen from H or a saturated carbon chain comprising in particular 1 to 6 carbon atoms chosen independently of each other, and in particular Al-X represents Al-B (OH) 2 , Al-B (OR) 2 or Ai-BF 3 K, wherein A 1 and R have the same meaning as above, or the following formula:
  • R is an alkyl group having 1 to 14 carbon atoms
  • (OR) 2 optionally forming a ring between the two oxygen atoms.
  • Groups (OR) 2 come in particular from diols such as eman-1, 2-diol, propane-1,3-diol, 2,2-dimethylpropane-1,3-diol, 2,3-dimethylbutane 2,3-diol (pinacol), 2-methylbutane-2,3-diol, 1,2-diphenylethane-1,2-diol, 2-methylpentane-2,4-diol, 1,2-diol dihydroxybenzene (catechol), 2,2'-azanediyldiethanol, 2,2'- (butylazanediyl) diethanol, 2,3-dihydroxysuccinic acid (tartaric acid) and its esters,
  • diols such as eman-1, 2-diol, propane-1,3-d
  • R ' is an alkyl group having from 1 to 14 carbon atoms, (OR') 3 optionally forming a ring between two oxygen atoms or a bicycle between the three oxygen atoms.
  • the groups (OR ') 3 come especially from triols such as 2- (hydroxymethyl) -2-methylpropane-1,3-diol,
  • M represents the lithium ion Li + , the sodium ion Na + , the potassium ion K + , the cesium ion Cs + , the ammonium ion R c R d R e R f N + where R c , R d R e , R f are chosen from H or a saturated carbon chain comprising in particular 1 to 6 carbon atoms chosen independently of each other,
  • a 2 and R 5 are chosen from alkane diyl groups, diyl alkenne, linear or branched diyl alkyne, aryl diyl, heteroarene diyl, cycloalkane diyl, heterocycloalkane diyl, cycloalkene diyl, heterocycloalkene diyl, cycloalkyl diyl, heterocycloalkyne diyl, the said groups A 2 and R 5 being optionally substituted;
  • X and W being in particular chosen from B (OH) 2 , B (OR) 2 , BF 3 M, B (OR ') 3 M
  • XA 2 -R 5 -W is BF 3 KA 2 -R5-B (OH) 2 or B (MIDA) -A 2 -R 5 - B (OH) 2, wherein A 2 and R 5 have the same meaning as above.
  • halogen atoms including fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • alkyl radicals having 1 to 15 carbon atoms which are optionally substituted
  • alkenyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted,
  • alkynyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms linear or branched, optionally substituted
  • aromatic or non-aromatic heterocycles containing from 2 to 12 optionally substituted carbon atoms.
  • the groups R a and R b which are identical or different, represent aromatic or non-aromatic linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic groups containing from 1 to 15 atoms. of carbon.
  • the compounds Ai-X are in particular organoboron derivatives.
  • the Ai-X derivatives used in the invention are in particular boronic acids, and more particularly arylboronic and heteroarylboronic acids.
  • the organometallic derivative is in particular of the form Ai-X, X being B (OH) 2 , Ai being more particularly chosen from aromatic or heterocyclic aromatic groups containing from 1 to 15 carbon atoms, said group Ai being optionally substituted. .
  • the starting material has the formula
  • the starting product is an ⁇ -aminoacrylate or an ⁇ -aminoacrylamide of formula
  • N 0 or 1
  • R 1 is selected from -OH, -OR a , -NH 2 , -NHR a , -NR a R b ,
  • R a and R b are as defined above, R a and R b are optionally substituted;
  • R a and R b may be joined to form an optionally substituted ring
  • L represents an alkane diyl, diyl alkenne, linear or branched diyl alkenne group, diyl aryl group, diethyl heteroarene group, cycloalkane diyl group, diocycloalkane heterocycloalkane group, diyl cycloalkyl group, heterocycloalkylene diyl group, diyl cycloalkyne group, heterocycloalkyne diyl group, one or more amino acid residue groups, and amino groups.
  • Y is selected from the following groups:
  • R 2 and R O is independently selected from -OR a, R a being as defined above, alkyl, alkenyl, linear or branched alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic aromatic or non-aromatic, containing from 1 to 15 carbon atoms, said R 2 and 5 groups being optionally substituted;
  • R 4 is chosen from H and aromatic or non-aromatic linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic groups containing from 1 to 15 carbon atoms, said R 4 group being optionally substituted;
  • R 5 is chosen from linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl groups, aromatic or nonaromatic cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic rings having from 1 to 15 carbon atoms, said R 5 group being optionally substituted;
  • R 7 and R 8 are independently selected from H and alkyl groups, alkenyls, alkynyls linear or branched aromatic or heterocyclic aromatic having 1 to 15 carbon atoms, said groups R 7 and R 8 being optionally substituted; Where R 7 and R 8 are preferably independently selected from H and methyl,
  • T is chosen from one of the following atoms or groups: O, S, Se, Si, SO, SO 2 , SeO or SeO 2 ,
  • o Ri is selected from -OH and -OR a , and
  • the starting material may therefore contain a single amino acid unit, natural or otherwise, or several amino acids, natural or not.
  • the group (b) can be converted to group (c) by removing R 4 TH including dehydration if the TR 4 is -OH, or éliminaton of PhSeH if the TR is a Group 4 -SePh group.
  • This elimination / addition sequence represented in the diagram given below, makes it possible to increase the number of residues in the starting product and therefore, in the product, peptide or pseudopeptide, which is the subject of the implementation of the method of the invention.
  • the starting material has the formula
  • the starting product is an ⁇ -aminoacrylate or an ⁇ -aminoacrylamide of formula in which :
  • N 0 or 1
  • R 1 is selected from -OH, -OR a , -NH 2 , -NHR a , -NR a R b ,
  • R a and R b are as previously defined, R a and R b being optionally substituted;
  • R a and R b may be joined to form an optionally substituted ring
  • L represents an alkane diyl, diyl alkenne, linear or branched diyl alkenne group, diyl aryl group, diethyl heteroarene group, cycloalkane diyl group, diocycloalkane heterocycloalkane group, diyl cycloalkyl group, heterocycloalkylene diyl group, diyl cycloalkyne group, heterocycloalkyne diyl group, one or more amino acid residue groups, and amino groups.
  • Y is selected from the following groups:
  • R 2 and R e are independently selected from the groups -OR a, R a being as defined above, alkyl, alkenyl, linear or branched alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic aromatic or non-aromatic, containing from 1 to 15 carbon atoms, said R 2 and R O groups being optionally substituted;
  • R 4 is chosen from H and aromatic or non-aromatic linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic groups containing from 1 to 15 carbon atoms, said R 4 group being optionally substituted;
  • R 5 is chosen from H and aromatic or non-aromatic linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic groups containing from 1 to 15 carbon atoms, said R 5 group being optionally substituted;
  • R 7 and R 8 are independently selected from H and alkyl groups, alkenyls, alkynyls linear or branched aromatic or heterocyclic aromatic having 1 to 15 carbon atoms, said groups R 7 and R 8 being optionally substituted;
  • R 7 and R 8 are preferably independently selected from H and methyl
  • R 9 is chosen from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkynyl, aromatic or heterocyclic aromatic groups containing from 1 to 15 carbon atoms, said R 7 and R 8 groups being optionally substituted;
  • T is chosen from one of the following atoms or groups: O, S, Se, Si, SO, SO 2 , SeO or SeO 2 , R 2 and one of R a and R b of Ri, when R 1 is selected from OR a , -NHR a and -NR a R b , which may be joined to form a ring being optionally substituted;
  • o Ri is selected from -OH and -OR a , and
  • the chiral compounds comprising at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid or at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid derivative (s) have the formula:
  • R 1, R 7 , L, n and Y have the same meanings as those indicated above, the groups A 1 and R 5 , when Y is chosen from (d) and (h) of formulas:
  • ring which can be connected to form a ring, the ring thus formed being able to consist of aromatic rings, heteroaromatic rings or a heterocycle,
  • o Ri is selected from -OH and -OR a , and
  • the chiral compounds have properties of pharmacological, dermatological, cosmetic and / or nutritional value.
  • the method of the invention allows a new route of access to compounds of interest for their biological properties, antidiabetic, antiviral, anticancer for example.
  • the melanocortin receptor modulator which is formulated in the table above, can be prepared from the dehydropeptide F8 of the formula:
  • ⁇ -aminoacrylate and chiral compounds comprising at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid or at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid derivative (s), have the following formula:
  • R 1, R 7 , Y and A 1 are as defined above.
  • ⁇ -aminoacrylate and chiral compounds comprising at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid or at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid derivative (s) have the following formula:
  • R ls R 2, R 7 and A are as defined above,
  • R 1 being in particular chosen from -NH 2 , -NHR a , -NR a R b , R a and R b being as defined above.
  • ⁇ -aminoacrylate and chiral compounds comprising at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid or at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid derivative (s) have the following formula:
  • R 1, R 5 , R 6 , R 7 , R 5 and A 1 are as defined above,
  • R 1 being in particular chosen from -OH, -OR a , R a being as defined above.
  • ⁇ -aminoacrylate and chiral compounds comprising at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid or at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid derivative (s) have the following formula:
  • R 1, R 5 , R 5 , R 7 , R 5 and A 1 are as defined above,
  • R 1 being in particular chosen from -OH, -OR a , R a being as defined herein
  • ⁇ -aminoacrylate and chiral compounds comprising at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid or at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid derivative (s), have the following formula:
  • R 1, R 7 , Y and A 1 are as defined above.
  • ⁇ -aminoacrylate and chiral compounds comprising at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid or at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid derivative (s) have the following formula:
  • R 1, R 9, R 7 and A 1 are as defined above,
  • R 1 being in particular chosen from -OH, -OR a , R a being as defined above.
  • ⁇ -aminoacrylate is chosen from:
  • the compound A3, N-benzyl-2- (2- (4-methoxyphenyl) acetamido) acrylamide can be prepared according to 3 different routes (see examples, preparation of dehydropeptides).
  • route I-A The first route used, route I-A, consists of the DL-serine methyl ester. This path is represented in diagram 1 below:
  • route I-B consists of a seleniated derivative. This path is shown in Figure 2 below:
  • the selenium derivative B1 obtained by adding Ph-Se-Se-Ph to a starting ⁇ -aminoacrylate, is deprotected to give B2.
  • B2 is amidified by 4-methoxyphenylacetic acid to give B3.
  • B3 undergoes removal of PhSeH to give the carboxylic acid dehydropeptide B4.
  • the last step provides, by amidation with benzylamine, the target product, A3.
  • the third route used, IC route consists of DL-serine methylester. This path is represented in diagram 3 below:
  • an amidification is carried out between the DL-serine methyl ester and 4-methoxyphenylacetic acid to obtain Al, dehydrated in the second step to give the compound Cl. Cl then undergoes saponification to give the carboxylic acid B4.
  • the last step consists in carrying out an amidification between B4 and benzylamine to provide the target compound A3.
  • the compound D3, 2 - ((R) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -acrylic acid isopropyl ester can be prepared according to the ID route, represented in scheme 4 (see examples, preparation of dehydropeptides ).
  • the DL-serine is esterified with isopropanol to give D1, which by amidation gives the compound D2.
  • D2 is then dehydrated to provide the target compound D3.
  • the compound E, 2 - ((R) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -acrylic acid methyl ester may be prepared according to the IE route, represented in scheme 5 (see examples, preparation of dehydropeptides) .
  • the first step is a Wittig-Horner step, to give the compound F1, which is then hydrogenated to give the compound F2.
  • the compound F4 After passing from a Boc protection to a trityl protection on the imidazole ring, the compound F4 is engaged in an amidification reaction with the protected DL-serine, to give the compound F5.
  • the compound F7 After dehydration, and saponification, the compound F7 is amidated with azetidine to obtain the F8 heteropyclic dehydropeptide target compound.
  • G2 is obtained by addition between a protected proline and the DL-serine methyl ester to form the compound G1, which by dehydration provides the dehydropeptide compound G2.
  • the compound 12, 2 - ((R) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -acrylic acid benzyl ester can be prepared according to route II, represented in scheme 9 (see examples, preparation of dehydropeptides ).
  • J2 is obtained by addition between a protected DL-serine and a protected aspartic acid to form the compound J1, which by dehydration provides the dehydropeptide compound J2.
  • the acrylate and paraformaldehyde are reacted to obtain the compounds L1, M1 and N1.
  • the bromine is substituted with aniline to give the dehydropeptides L3, M3 and N3.
  • the invention relates in particular to a process for preparing chiral compounds comprising at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid or at least one derivative of ⁇ - or ⁇ -amino acid (s) chosen from:
  • the process for preparing chiral compounds comprises: at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid, or
  • At least one derivative of an ⁇ - or ⁇ -amino acid with an enantiomeric excess of at least 90% or a diastereomeric excess of at least 85%, comprising a reaction step of a starting material consisting of of an ⁇ -aminoacrylate or an ⁇ -aminoacrylamide with an organometallic derivative or with an organoborated derivative, in particular with an organoboron derivative, using a solvent and a proton-donating element, whose pKa in water is greater than 7, in the presence of a base belonging to an acid / base pair of pKa in water greater than 4, an electron-poor chiral phosphorous ligand, and a transition metal-containing catalyst, at a varying temperature. from 10 ° C to 80 ° C, to obtain chiral compounds comprising at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid or at least one derivative of an ⁇ - or ⁇ -amino acid.
  • the process for preparing chiral compounds comprises:
  • At least one derivative of an ⁇ - or ⁇ -amino acid with an enantiomeric excess of at least 90% or a diastereomeric excess of at least 85%, comprising a reaction step of a starting material consisting of an ⁇ -aminoacrylate or an ⁇ -aminoacrylamide with an organometallic derivative or with an organoborated derivative, in particular with an organoborated derivative, using a solvent and a proton-donating element, the pKa in which water is greater than 7, in the presence of a base belonging to an acid / base pair of pKa in water greater than 4, an electron-poor chiral phosphoric ligand, and a transition metal-containing catalyst at a temperature ranging from 10 ° C to 80 ° C, to obtain chiral compounds comprising at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid or at least one derivative of an ⁇ - or ⁇ -amino acid,
  • chiral compounds consisting of an ⁇ - or ⁇ -amino acid of which said amino group is unsubstituted or of a derivative of an ⁇ - or ⁇ -amino acid, said derivative being an ⁇ - or ⁇ -amino acid whose one of the two carboxylic acid and amine groups of the main chain is protected by a protecting group, the other being unsubstituted or also protected by a protective group, being excluded.
  • the invention relates to a process for the preparation of chiral compounds comprising: at least one ⁇ -amino acid, or at least one derivative of an ⁇ -amino acid.
  • the invention relates to a process for preparing chiral compounds comprising a single ⁇ - or ⁇ -amino acid or a single derivative of an ⁇ - or ⁇ -amino acid.
  • the invention also relates to a method for preparing chiral compounds comprising a single ⁇ - or ⁇ -amino acid at least one of the amine and carboxylic acid functions of the main chain is substituted by a group other than a protecting group of amines and / or carboxylic acids,
  • said chiral compounds having properties of pharmacological, dermatological, cosmetic and / or nutritional value.
  • the invention also relates to a process for the preparation of chiral compounds comprising or consisting of at least two ⁇ - or ⁇ -amino acids or derivatives of ⁇ - or ⁇ -amino acid (s).
  • the invention relates to a process for the preparation of chiral compounds comprising or consisting of at least two ⁇ - or ⁇ -amino acids or derivatives of ⁇ - or ⁇ -amino acid (s), the at least two acids a- or ⁇ -amines or derivatives of acid (s) a- or being contiguous.
  • the invention also relates to a method for preparing chiral compounds comprising or consisting of at least two ⁇ - or ⁇ -amino acids or acid derivatives (s) a- or the at least two ⁇ - or ⁇ -amino acids or derivatives of ⁇ - or ⁇ -amino acid (s) not being contiguous.
  • the proton donor is the solvent, in particular chosen from primary, secondary or tertiary alcohols of 1 to 8 carbon atoms and in particular selected from methanol, ethanol, n-propanol, n-propanol and n-propanol. butanol, isopropanol, sec-butanol, isobutanol and tert-butanol.
  • the temperature varies from 20 ° C to 75 ° C.
  • the base is chosen from: MHCO 3, M 2 CO 3 , M'CO 3 , MOH, MOAC, ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇
  • M denotes a monocharged cation belonging to the family of alkalis and chosen from lithium ion Li + , sodium ion Na + , potassium ion K + , cesium ion Cs + ,
  • M denotes a doubly charged cation belonging to the family of alkaline earths and selected from calcium ion Ca 2+ and barium ion Ba 2+ , • R c , R d R e being chosen from H or a carbon chain comprising in particular 1 to 6 carbon atoms, chosen independently of each other.
  • the base is chosen from carbonates, hydroxides, amines, acetates, hydrogenocarbonates, and is especially sodium hydrogen carbonate.
  • the base is of formula R ⁇ R ⁇ N, R c, R d R e are selected from H or a carbon chain including having 1 to 6 carbon atoms, independently of each other.
  • the base is chosen from: MHCO 3 ,
  • M denotes a monocharged cation belonging to the family of alkalis and selected from lithium ion Li + , sodium ion Na + , potassium ion K + , cesium ion Cs + ,
  • M 'de notes a doubly charged cation belonging to the alkaline earth family and selected from calcium ion Ca 2+ and barium ion Ba 2+ .
  • the transition metal of the catalyst is chosen from rhodium, iridium or palladium.
  • the transition metal-containing catalyst comprises [RhCl (C 2 H 4 ) 2 ] 2, [RhCl (cod)] 2 wherein cod denotes 1,5-cyclooctadiene, [RhCl (nbd)] 2 where nbd is norbornadiene, [RhCl (coe) 2 ] 2 where co is cyclooctene, [RhCl (CO) 2 ] 2 , [RhOH (cod)] 2 , [RhOH (nbd)] 2 , [Rh (acac) ( C 2 H 4 ) 2] 2 where acac denotes acetylacetonate, [Rh (acac) (co) 2 ], [Rh (acac) (cod)], [Rh (cod) 2 ] BF 4 , [Rh (nbd 2 ] BF 4 , [Rh (cod) 2 ] PF 6 ,
  • the transition metal-containing catalyst comes in particular from the dimeric chlorobis (ethylene) rhodium (I), [RhCl (C 2 H 4 ) 2 ] 2 .
  • the complex containing the transition metal forms an association with the phosphorus ligand, in particular bisphosphorus ligand, which is poor in electrons. This combination catalyzes the chemical transformation and allows the control of the absolute configuration of the asymmetric carbon generated.
  • the phosphorus ligand is chosen from: (R) - Binap, (5) -Binap, (i) - Difluorphos, (5) -Difluorphos, (i) - Synphos , the (5) -Synphos, the (?) - MeO-biphep, the (5) -MeO-biphep, the (?) - Segphos, the (5) -Segphos and in particular the (S) - or (i ?) - Difiuorphos and the (R) - or the (S Binap.
  • These ligands are chiral diphosphines by atropoisomerism; they therefore present an axial chirality.
  • Particularly used ligands are (S) - or (I) - Difluorphos and (R) - or (3 ⁇ 4) -Binap.
  • the organometallic derivative or the organoborated derivative has the following formula:
  • a 1 is chosen from aromatic or non-aromatic linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic groups containing from 1 to 15 carbon atoms, Al being optionally substituted;
  • R is an alkyl group having from 1 to 14 carbon atoms, (OR) 2 forming possibly a cycle between the two oxygen atoms.
  • Groups (OR) 2 come in particular from diols such as eman-1, 2-diol, propane-1,3-diol, 2,2-dimethylpropane-1,3-diol, 2,3-dimethylbutane 2,3-diol (pinacol), 2-methylbutane-2,3-diol, 1,2-diphenylethane-1,2-diol, 2-methylpentane-2,4-diol, 1,2-diol dihydroxybenzene (catechol), 2,2'-azanediyldiethanol, 2,2 '- (butylazanediyl) diethanol, 2,3-dihydroxysuccinic acid (tartaric acid) and its esters,
  • diols such as eman-1, 2-diol, propane-1,3-di
  • R ' is an alkyl group having from 1 to 14 carbon atoms, (OR') 3 optionally forming a ring between two oxygen atoms or a bicycle between the three oxygen atoms.
  • the groups (OR ') 3 come especially from triols such as 2- (hydroxymethyl) -2-methylpropane-1,3-diol,
  • M represents the lithium ion Li + , the sodium ion Na + , the potassium ion K + , the cesium ion Cs + , the ammonium ion R c R d R e R f N + where R c R d R e R f are chosen from H or a saturated carbon chain including in particular 1 to 6 carbon atoms chosen independently of each other,
  • a 1 -X represents A 1 -B (OH) 2 , A 1 -B (OR) 2 or A 1 -BF 3 K, in which A 1 has the same meaning as above,
  • R is an alkyl group having 1 to 14 carbon atoms
  • (OR) 2 optionally forming a ring between the two oxygen atoms.
  • Groups (OR) 2 come in particular from diols such as ethane-1,2-diol, propane-1,3-diol, 2,2-dimethylpropane-1,3-diol and 2,3-dimethylbutane.
  • 2,3-diol pinacol
  • 2-methylbutane-2,3-diol 1,2-diphenylethane-1,2-diol, 2-methylpentane-2,4-diol
  • 1,2-diol dihydroxybenzene catechol
  • 2,2'-azanediyldiethanol 2,2'- (butylazanediyl) diethanol
  • 2,3-dihydroxysuccinic acid ascid tartaric acid
  • esters 1,3-diol dihydroxybenzene
  • R ' is an alkyl group having from 1 to 14 carbon atoms, (OR') 3 optionally forming a ring between two oxygen atoms or a bicycle between the three oxygen atoms.
  • the groups (OR ') 3 come especially from triols such as 2- (hydroxymethyl) -2-methylpropane-1,3-diol,
  • M represents the lithium ion Li + , the sodium ion Na + , the potassium ion K + , the cesium ion Cs + , the ammonium ion R c R d R e R f N + where R c , R d R e , R f are chosen from H or a saturated carbon chain comprising in particular 1 to 6 carbon atoms chosen independently of each other,
  • a 2 and R 5 are chosen from alkane diyl groups, diyl alkenne, linear or branched diyl alkyne, aryl diyl, heteroarene diyl, cycloalkane diyl, heterocycloalkane diyl, cycloalkene diyl, heterocycloalkene diyl, cycloalkyl diyl, heterocycloalkyne diyl, the said groups A 2 and R 5 being optionally substituted;
  • X and W being in particular chosen from B (OH) 2 , B (OR) 2 , BF 3 M, B (OR ') 3 M
  • XA 2 -R 5 -W represents BF 3 KA 2 -R 5 -B (OH) 2 or B (mida) -A 2 -R 5 -B (OH) 2 , in which A 2 and R 5 have the same meaning as above.
  • the compounds Ai-X are in particular organoboron derivatives.
  • the Ai-X derivatives used in the invention are in particular boronic acids, and more particularly arylboronic and heteroarylboronic acids.
  • the organometallic derivative is in particular of the form ⁇ - ⁇ , X being B (OH) 2 , Ai being more particularly chosen from aromatic or heterocyclic aromatic groups containing from 1 to 15 carbon atoms, said group Ai being optionally substituted. .
  • the starting product is an ⁇ -aminoacrylate or an ⁇ -aminoacrylamide of formula:
  • N 0 or 1
  • R 1 is selected from -OH, -OR a , -NH 2 , -NHR a , -NR a R b ,
  • R a and R b are as previously defined, said R a and R b groups being optionally substituted;
  • R a and R b may be joined to form an optionally substituted ring
  • L represents an alkane diyl, diyl alkenne, linear or branched diyl alkenne group, diyl aryl group, diethyl heteroarene group, cycloalkane diyl group, diocycloalkane heterocycloalkane group, diyl cycloalkyl group, heterocycloalkylene diyl group, diyl cycloalkyne group, heterocycloalkyne diyl group, one or more amino acid residue groups, and amino groups.
  • Y is selected from the following groups:
  • R 2 and R O are independently selected from the groups -OR A, R A is defined as above, alkyl, alkenyl, linear or branched alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic aromatic or non-aromatic, containing from 1 to 15 carbon atoms, said R 2 and 5 groups being optionally substituted;
  • R4 is chosen from H and alkyl, alkenyl, alkynyl, linear or branched, cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic aromatic or nonaromatic compounds having 1 to 15 carbon atoms, said R4 group being optionally substituted;
  • R 5 is chosen from aromatic or non-aromatic linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic groups containing from 1 to 15 carbon atoms, said R 5 group being optionally substituted;
  • R 7 and R 8 are independently selected from H and alkyl groups, alkenyls, alkynyls linear or branched aromatic or heterocyclic aromatic having 1 to 15 carbon atoms, said groups R 7 and R 8 being optionally substituted; Where R 7 and R 8 are preferably independently selected from H and methyl,
  • T is chosen from one of the following atoms or groups: O, S, Se, Si, SO, SO 2 , SeO and SeO 2 ,
  • o Ri is selected from -OH and -OR a , and
  • the starting product is an ⁇ -aminoacrylate or an ⁇ -aminoacrylamide of formula:
  • N 0 or 1
  • R 1 is selected from -OH, -OR a , -NH 2 , -NHR a , -NR a R b ,
  • R a and R b are as previously defined, said R a and R b groups being optionally substituted;
  • R a and R b may be joined to form an optionally substituted ring
  • L represents a linear or branched alkane diyl, alkenyl, diyl alkyne, diyl aryl, diary heteroarene, cycloalkane diyl, heterocycloalkane diyl, cycloalkene diyl, heterocycloalkene diyl, cycloalkyl diyl, heterocycloalkyne diyl, one or more amino-acid, amino-phosphonic, amino-phosphinic residues linked together by peptide-type bonds, L being optionally substituted;
  • Y is selected from the following groups:
  • R 2 and R O are independently selected from the groups -OR a, R a being as defined above, alkyl, alkenyl, linear or branched alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic aromatic or non-aromatic, containing from 1 to 15 carbon atoms, said R 2 and 5 groups being optionally substituted;
  • R 4 is chosen from H and aromatic or non-aromatic linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic groups containing from 1 to 15 carbon atoms, said R 4 group being optionally substituted;
  • R 5 is chosen from H and aromatic or non-aromatic linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aromatic or heterocyclic groups containing from 1 to 15 carbon atoms, said R 5 group being optionally substituted;
  • R 7 and R 8 are independently selected from H and alkyl groups, alkenyls, alkynyls linear or branched aromatic or heterocyclic aromatic having 1 to 15 carbon atoms, said groups R 7 and R 8 being optionally substituted; Where R 7 and R 8 are preferably independently selected from H and methyl,
  • R 9 is chosen from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkynyl, aromatic or heterocyclic aromatic groups containing from 1 to 15 carbon atoms, said R 7 and R 8 groups being optionally substituted;
  • T is chosen from one of the following atoms or groups: O, S, Se, Si, SO, SO 2 , SeO and SeO 2 ,
  • o Ri is selected from -OH and -OR a , and
  • the starting material is an ⁇ -aminoacrylate of formula: wherein R 1, R 7 , L, n and Y are as defined above.
  • the invention relates to a process for preparing chiral ⁇ - or ⁇ -amino acids or their derivatives having the formula:
  • a 1, R 1, R 7 , L, n and Y are as defined above.
  • the starting product has the formula:
  • a 1, R 1, R 7 , L, n and Y are as defined above.
  • the starting product has the formula: in which R 1, R 7 and Y are as defined above,
  • the starting material has the formula
  • a 1 , R 1 , R 2 , R 7 and Y are as defined above.
  • the starting product has the formula: in which R 1, R 5 , R 7 and R 5 are as defined above,
  • R 1, R 5 , R 5 , R 7 , R 5 and A 1 are as defined above.
  • the starting product has the formula:
  • R 1, R 5 and R 7 are as defined above, R 1 being in particular chosen from -OH, -OR a , R a being as defined above,
  • R 1, R 5, R 7 and A 1 are as defined above, R 1 being in particular selected from -OH, -OR a , R a being as defined above.
  • the starting product has the formula:
  • R 1, R 7 , Y and A 1 are as defined above.
  • the starting product has the formula:
  • R 1 and R 9 are as defined above, R 1 being in particular chosen from -OH, -OR a , R a being as defined above,
  • R 1, R and A] are as defined above, R 1 being in particular chosen from OH, -OR a , R a being as defined above.
  • the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula:
  • alkyl or aromatic group comprising from 1 to 10 carbon atoms
  • R 1 is chosen from -NH 2 , -NHR a , -NR a R b , R a and R b being as defined above,
  • n 0,
  • R 7 is H or methyl
  • a protic solvent chosen from methanol, ethanol, n-propanol, n-isopropanol, sec-butanol, isobutanol and tert-bvAaaco, in particular isopropanol,
  • the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula:
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 and Y 5 are independently selected from hydrogen
  • an alkyl or aromatic group comprising from 1 to 10 carbon atoms, a halogen
  • roup especially chosen from:
  • Ri is chosen from -OH, -OR a , R a being as defined above,
  • Y is selected from (b), (c), (d) and (e) of the following formulas:
  • a protic solvent chosen from methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, sec-butanol, isobutanol and tert-butanol,
  • organoboron compound of formula Ai-X in particular a boronic acid of formula Ai- B (OH) 2 ,
  • the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula:
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 and Y 5 are independently of each other selected from:
  • alkyl or aromatic group comprising from 1 to 10 carbon atoms
  • R 1 is chosen from -OH, -OR a , R a being as defined above,
  • R 7 being as defined above, R 7 preferably representing H, by reaction between a compound of formula
  • a protic solvent chosen from methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, sec-butanol, isobutanol and tert-butanol,
  • organoboron compound of formula Ai-X in particular a boronic acid of formula Ai- B (OH) 2 ,
  • ⁇ -aminoacrylate is chosen
  • the invention advantageously relates to the preparation of chiral compounds comprising at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid or at least one derivative of ⁇ - or ⁇ -amino acid (s) chosen from:
  • NMR spectra were made at 300 MHz (Brucker spectrometer) for the proton. The chemical shifts are expressed in ppm, the residual chloroform being taken as internal reference (singlet at 7.28ppm), or the residual dimethylsulfoxide being taken as internal reference (massive at 2.50ppm).
  • the multiplicity of the signals is symbolized by the following letters: s singlet, d doublet, dd doublet of doublet, t triplet, q quadruplet, quint, quintuplet, sext. sextuplet, if singlet wide and m multiplet.
  • LC / MS analysis is a coupling of HPLC analysis and mass spectrometry analysis. It is performed on a Alliance Waters 2695-ZQ2000 aircraft.
  • HPLC It is carried out with Alliance Waters 2695-PDA2996 and PDA-996 on Chiralpak IC or IA chiral columns.
  • reaction mixture is then concentrated in vacuo and water is then added.
  • aqueous phase is extracted 3 times with AcOEt.
  • the recombined organic phases are washed with a solution of sat. NaCl, then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • the desired product is obtained after purification by chromatography on silica gel (Heptane / AcOEt 95/5).
  • the selenide compound B1 (1 equiv., 65 mmol) is solubilized in dichloromethane (100 mL) and TFA (10 equiv., 650 mmol) is then added.
  • the reaction mixture is stirred for 5h30 at room temperature before being hydrolysed with a saturated NaHCCh solution.
  • the aqueous phase is then extracted 3 times with dichloromethane.
  • the recombined organic phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered and then concentrated under vacuum. The crude product is used without purification.
  • amine B2 (1 equiv., 20 mmol) is added.
  • the reaction mixture is stirred for 16h at room temperature before being hydrolysed with water.
  • the aqueous phase is then extracted 3 times with dichloromethane.
  • the recombined organic phases are then washed with a solution of sat. NaCl, dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo.
  • the desired product is purified by chromatography on silica gel (Heptane / AcOEt 80/20 to 50/50). with a yield of 99%.
  • Ester B3 (1 equiv., 23.5 mmol) and LiOH.H 2 O (3 equiv., 70.5 mmol) are dissolved in THF (68 mL) / water (22 mL) / MeOH (11 mL). The reaction mixture is stirred for 3h20 at room temperature before being concentrated in vacuo. Water is then added and the reaction mixture is acidified with citric acid to pH 4. The precipitate formed is then filtered, washed with water and then dried under vacuum at 40.degree. P 2 0 5 , all night. The raw product is then directly used in the next step.
  • B4 acid (1 equiv., 11.75 mmol) is solubilized in THF (51 mL) under N 2 . Then the solution is cooled to -20 ° C and N-methyl morpholine (1 equiv., 11.75 mmol) and isobutyl chloroformate (1 equiv., 11.75 mmol) are added successively to the medium. After an activation period of 15 minutes, a solution of benzylamine (1 equiv., 11.75 mmol) in THF (20 mL) is added dropwise and the reaction mixture is left stirring for 6 h at -20 ° C.
  • the solution is then hydrolysed with a 35% NaHCO 3 solution.
  • the aqueous phase is then extracted 3 times with dichloromethane.
  • the recombined organic phases dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo.
  • the desired product is purified by chromatography on silica gel (Heptane / AcOEt 60/40) with a yield of 82%.
  • the ester Al (1 equiv., 95 mmol) is solubilized in dry dichloromethane (91 ml) under an inert atmosphere. The solution is then cooled to 0 ° C and mesyl chloride (1.25 equiv., 119 mmol) is slowly added. After 5 minutes, triethylamine (3 equiv., 285 mmol) is added dropwise. The reaction mixture is left at 0 ° C. for 20 minutes and is left stirring overnight at room temperature. Water is then added to the solution. The aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane. The recombined organic phases are dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo. The desired product is purified by trituration in heptane with a yield of 96%.
  • the ester Cl (1 equiv., 15.4 mmol) and LiOH.H 2 O (1.5 equiv., 23 mmol) are dissolved in a mixture of THF (23 mL), MeOH (8 mL) and water (8 mL). The reaction mixture is stirred for 1 h 30 at room temperature before being concentrated in vacuo. Then a water / AcOEt mixture is added and the solution is acidified to pH 4 with citric acid. The precipitate formed is then filtered and then dried under a pump vacuum in the presence of P 2 O 5 overnight. The desired product is obtained with a yield of 87%.
  • B4 acid (1 equiv., 12.9 mmol) is solubilized in THF (60 mL) under an inert atmosphere.
  • the mixture is then cooled to -15 ° C. and N-methyl morpholine (1 equiv., 12.9 mmol) and isobutyl chloroformate (1 equiv., 12.9 mmol) are added.
  • the reaction mixture is stirred at -15 ° C for 10 minutes.
  • a solution of benzylamine (1 equiv., 12.9 mmol) solubilized in THF (18 mL) is added dropwise.
  • the milky solution is left at -15 ° C for 3h before being hydrolysed with 35% NaHCO 3 solution.
  • the aqueous phase is then extracted 3 times with dichloromethane.
  • the recombined organic phases are dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo.
  • the desired product is purified by trituration in heptane with a yield of 85%.
  • B4 acid (1 equiv., 30.4 mmol) is solubilized in THF (143 mL) under N 2 . Then the solution is cooled to -20 ° C and N-methyl morpholine (1 equiv., 30.4 mmol) and isobutyl chloroformate (1 equiv., 30.4 mmol) are added successively to the medium. After an activation period of 15 minutes, a solution of (R) -methyl benzylamine (1 equiv., 30.4 mmol) in THF (42 mL) is added dropwise and the reaction medium is left stirring for 4 hours. at -20 ° C.
  • the solution is then hydrolysed with a 35% NaHCO 3 solution.
  • the aqueous phase is then extracted 3 times with dichloromethane.
  • the recombined organic phases dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • the desired product is purified by trituration in heptane with a yield of 82%.
  • D-Boc-Phenylalanine (1.2 equiv., 47.5 mmol) is solubilized in dichloromethane (165 mL). Then, EDCI (2.5 equiv., 98 mmol), HOBt (2 equiv., 79 mmol) and DIEA (3 equiv., 119 mmol) are added successively. Finally, the amine D1 (1 equiv., 39.5 mmol) is added. The reaction mixture is stirred for 16h at room temperature before being hydrolysed with water. The aqueous phase is then extracted 3 times with dichloromethane. The recombined organic phases are then washed with sat.
  • the ester D2 (1 equiv., 29.6 mmol) is solubilized in dry dichloromethane (32 ml) under an inert atmosphere. The solution is then cooled to 0 ° C and mesyl chloride (1.25 equiv., 37 mmol) is slowly added. After 5 minutes, triethylamine (3 equiv., 88.8 mmol) is added dropwise. The reaction mixture is left at 0 ° C. for 20 minutes and is left stirring overnight at room temperature. Water is then added to the solution. The aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane. The recombined organic phases are dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo. The desired product is purified by trituration in heptane with a yield of 68%.
  • the aldehyde (1 equiv., 509 mmol) is solubilized in THF (1 L) under N 2 . Then the solution is cooled to 0 ° C and the corresponding phosphonate (1 equiv, 509 mmol) is added. Dry LiBr (1.5 equiv., 764 mmol) is added in a small portion to the medium over a period of 1 hr. The The reaction mixture is left stirring overnight at 0 ° C. The solution is then hydrolysed with water. The THF is then concentrated under vacuum, and then the aqueous phase is extracted 3 times with AcOEt.
  • the compound F1 (1 equiv., 45.5 mmol) is solubilized in anhydrous THF (50 mL) and Pd / C (0.1 equiv., 4.5 mmol) is added. An empty purge / nitrogen is then carried out and then a hydrogen balloon is added. The reaction mixture is stirred for 16 h. The solution is then filtered on celite (rinsing with AcOEt) and all the volatile compounds are removed under reduced pressure. Compound F2 is obtained in quantitative yield and used without purification.
  • F4 acid (1 equiv., 19.3 mmol) is solubilized in THF (160 mL) under N 2 . Then the solution is cooled to -20 ° C and N-methyl morpholine (1 equiv., 19.3 mmol) and isobutyl chloroformate (1 equiv, 19.3 mmol) are added successively to the medium. After an activation period of 15 minutes, D, L-serine methyl ester (1 equiv., 19.3 mmol) and N-methyl morpholine (1 equiv., 19.3 mmol) are added and the reaction medium is left behind.
  • the reaction medium is then hydrolysed with a 35% NaHCO 3 solution. Then the aqueous phase is extracted 3 times with AcOEt. The recombined organic phases dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • the desired product F5 is obtained after purification by trituration in a dichloromethane / heptane mixture with a yield of 90%.
  • the F5 ester (1 equiv., 19.3 mmol) is solubilized in dry dichloromethane (24 ml) under an inert atmosphere.
  • the solution is then cooled to 0 ° C and mesyl chloride (1.25 equiv., 24.1 mmol) is slowly added.
  • mesyl chloride (1.25 equiv., 24.1 mmol) is slowly added.
  • triethylamine (3 equiv., 57.9 mmol) is added dropwise.
  • the reaction mixture is left for 20 minutes at 0 ° C. and is left stirring for 2 hours at room temperature. Water is then added to the solution.
  • the aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane.
  • the recombined organic phases are dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • the desired product F6 is obtained with a raw yield of 88%.
  • Ester F6 (1 equiv., 16.9 mmol) and LiOH.H 2 O (1.5 equiv., 25.3 mmol) are dissolved in THF (20 mL) / water (10 mL) / MeOH (10 mL). The reaction mixture is stirred for 2h at room temperature before being concentrated in vacuo. Water and AcOEt are then added and the reaction medium is acidified with NaHSO 4 to pH 3. Heptane is added to improve the precipitation. The precipitate formed is then filtered, washed with heptane and then dried under vacuum at 40 ° C. over P 2 O 5 overnight. The desired product F7 is obtained with a yield of 92% and is then directly used in the next step.
  • reaction medium is then hydrolysed with a 35% NaHCO 3 solution. Then the aqueous phase is extracted 3 times with AcOEt. The recombined organic phases dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • the desired product F8 is obtained after purification by trituration in a pentane / isopropyl ether mixture followed by chromatography on silica gel (eluent DCM / MeOH 95/5) with a yield of 24%.
  • the acid (1 equiv., 30 mmol) is solubilized in THF (180 mL) under N 2 . Then the solution is cooled to -20 ° C and N-methyl morpholine (1 equiv., 30 mmol) and isobutyl chloroformate (1 equiv, 30 mmol) are added successively to the medium. After an activation period of 15 minutes, D, L-serine methyl ester (1 equiv., 30 mmol) and N-methyl morpholine (1 equiv., 30 mmol) are added and the reaction medium is left behind. with stirring for 1 h at -20 ° C and then at room temperature overnight.
  • reaction medium is then hydrolysed with a solution of NaHCC-35% and the aqueous phase is extracted 3 times with AcOEt
  • the recombined organic phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. It is obtained after purification by chromatography on silica gel (eluent Heptane / AcOEt 50/50) with a yield of 95%.
  • the H2 ester (1 equiv., 25.8 mmol) and LiOH.H 2 O (1.1 equiv., 28.4 mmol) are dissolved in THF (39 mL) / water (13 mL) / MeOH (13 mL).
  • the reaction mixture is stirred for 2h at room temperature before being concentrated in vacuo.
  • Water and AcOEt are then added and the reaction mixture is acidified with 1M HCl to pH 4.
  • the aqueous phase is extracted twice with AcOEt.
  • the recombined organic phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered and then concentrated under vacuum.
  • the desired product H3 is obtained after trituration in heptane with a yield of 83%.
  • N-Boc-L-Asp (OBn) -OH acid (1 equiv., 30.9 mmol) is solubilized in THF (185 mL) under N 2 . Then the solution is cooled to -20 ° C and N-methyl morpholine (1 equiv., 30.9 mmol) and isobutyl chloroformate (1 equiv, 30.9 mmol) are added successively to the medium.
  • the product Jl (1 equiv., 24.4 mmol) is then solubilized in dry dichloromethane (32 ml) under an inert atmosphere.
  • the solution is then cooled to 0 ° C and mesyl chloride (1.25 equiv., 30.5 mmol) is slowly added.
  • triethylamine (3 equiv., 73.5 mmol) is added dropwise.
  • the reaction mixture is left for 30 minutes at 0 ° C. and is left stirring for 45 minutes at room temperature. Water is then added to the solution.
  • the aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane.
  • the Recombined organic phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • the desired product J2 is obtained after chromatography on silica gel (eluent Heptane / AcOEt 80/20) with a yield of 70%.
  • the K1 acid (1 equiv., 27.9 mmol) is solubilized in THF (171 ml) under N 2 .
  • the solution is then cooled to -20 ° C. and N-methyl morpholine (1 equiv., 27.9 mmol) and isobutyl chloroformate (1 equiv., 27.9 mmol) are added successively to the medium.
  • D L-serine methyl ester (1 equiv., 27.9 mmol) and N-methyl morpholine (1 equiv., 27.9 mmol) are added and the reaction medium is left behind.
  • the product K2 (1 equiv., 24.2 mmol) is then solubilized in dry dichloromethane (31 ml) under an inert atmosphere.
  • the solution is then cooled to 0 ° C and mesyl chloride (1.25 equiv., 31 mmol) is slowly added.
  • triethylamine (3 equiv, 73 mmol) is added dropwise.
  • the reaction mixture is left for 30 minutes at 0 ° C. and is left stirring for 2 hours at room temperature. Water is then added to the solution.
  • the aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane.
  • the phases The recombinant organic compounds are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • the desired product K3 is obtained after trituration in an Et 2 O / pentane mixture with a yield of 95%.
  • Triethylamine (11.4 mmol, 1.04 equiv) and aniline (11.2 mmol, 1.02 equiv) are solubilized in dichloromethane (20 mL) at 0 ° C.
  • a solution of brominated compound L2 (11 mmol, 1 equiv) in dichloromethane (9 mL) is then added.
  • the reaction medium is left at 0 ° C.
  • Water is then added.
  • the aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane.
  • the recombined organic phases are dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo.
  • the desired product L3 is obtained after chromatography on silica gel (eluent Heptane / AcOEt 90/10) with a yield of 70%.
  • Triethylamine (10 mmol, 1.04 equiv) and aniline (9.9 mmol, 1.02 equiv) are solubilized in dichloromethane (18 mL) at 0 ° C.
  • a solution of the brominated compound M2 (9.7 mmol, 1 equiv) in dichloromethane (13 mL) is then added.
  • the reaction medium is left at 0 ° C. Water is then added.
  • the aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane.
  • the recombined organic phases are dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo.
  • the desired product M3 is obtained after chromatography on silica gel (eluent Heptane / AcOEt 85/15) with a yield of 77%.
  • N3 2-Phenylaminomethyl-acrylic acid benzyl ester N3 is prepared according to the scheme shown below: Benzyl alcohol ester of 2-hydroxymethylacrylic acid NI
  • Triethylamine (11.4 mmol, 1.04 equiv) and aniline (11.2 mmol, 1.02 equiv) are solubilized in dichloromethane (20 mL) at 0 ° C.
  • a solution of the brominated compound N2 (11 mmol, 1 equiv) in dichloromethane (14 mL) is then added.
  • the reaction medium is left for 45 minutes at 0 ° C. Water is then added.
  • the aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane.
  • the recombined organic phases are dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo.
  • the desired product N3a is obtained after chromatography on silica gel (eluent Heptane / AcOEt 60/40) with a yield of 65%.
  • dehydropeptide A3 of the following formula:
  • the flask is then purged 3 times according to empty cycles / N 2 .
  • Example 3 Preparation of chiral compounds comprising at least one ⁇ - or ⁇ -amino acid or at least one derivative of an ⁇ - or ⁇ -amino acid
  • the flask is then purged 3 times according to empty cycles / N 2 .
  • dry isopropanol (2 mL) is added under N 2 and the reaction mixture is stirred at 75 ° C. (previously heated bath).
  • reaction mixture is cooled to room temperature and heptane is added.
  • the solid formed is then sintered and then impregnated in heptane, then isopropyl ether and finally in a pentane / dichloromethane mixture.
  • the solid obtained is then dried under vacuum.
  • Example 4 (R) -N-Benzyl-2- [2- (4-methoxy-phenyl) -acetylaminol-3-phenyl-propionamide This compound is prepared according to the procedure described in Example 1.
  • NMR 13 C (CDCl 3 , 75 MHz): ⁇ 37.6, 42.8, 43.7, 54.6, 55.3, 114.6, 126.2, 127.0, 127.45, 127.48, 127.6, 127.7, 128.7, 128.9, 129.8, 130.5, 135.4, 137.6, 139.9, 140.7, 159.0, 160.6, 170.5, 171.6.

Abstract

L'invention a pour objet un procédé de préparation de peptides chiraux par utilisation d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base dont le pKa dans l'eau est supérieur à 4, lesdits peptides chiraux comprenant au moins un acide a- ou β-aminé, ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé, avec un excès énantiomérique d'au moins 90% ou un excès diastéréoisomérique d'au moins 85%, par réaction d'un produit de départ constitué d'un a- aminoacrylate ou d'un α-aminoacrylamide avec un dérivé organométallique ou un dérivé organoboré, notamment avec un dérivé boré, à l'aide d'un ligand phosphoré chiral pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de 10°C à 80°C, les composés chiraux constitués d'un acide a- ou β-aminé dont ledit groupe aminé est non substitué ou d'un dérivé d'un acide a- ou β-aminé, ledit dérivé étant un acide a- ou β-aminé dont l'un des deux groupes acide carboxylique et aminé de la chaîne principale est protégé par un groupement protecteur, l'autre étant non substitué ou également protégé par un groupement protecteur, étant exclus.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE PEPTIDES CHIRAUX
La présente invention concerne un procédé de préparation de peptides chiraux avec d'excellents excès énantiomériques ou diastéréoisomériques.
Les protéines et les peptides sont des molécules essentielles dans la vie. Leurs différentes structures (primaires, secondaires et tertiaires) formées lors d'interactions intra- et intermoléculaires, leur permettent d'adopter de nombreuses variations structurelles (conformations), ce qui leur confèrent ainsi une activité biologique particulière. L'étude des effets biologiques des différents résidus (SAR : Structure Activity Relationship), constituant ces molécules, est difficile car les synthèses peptidiques sont souvent longues en raison des réactions de protection/déprotection et conduisent souvent à des racémisations partielles qui altèrent ainsi la qualité finale du produit.
Le fait de pouvoir modifier de façon spécifique et fiable un ou plusieurs résidus de peptides ou de molécules plus complexes ouvre un certain nombre de possibilités en biologie et en Drug Discovery, permettant ainsi un gain de temps considérable dans la découverte de nouvelles molécules bio logiquement actives.
Il a souvent été démontré que la modification d'acides aminés dans un peptide était responsable du changement de conformation de celui-ci et par conséquent de son activité biologique.
Peu d'exemples présentent la modification d'acides aminés par des méthodes chimiques. En 2007 et 2008, le groupe de Chapman a présenté la modification de peptides par N- et O-arylation électrophile catalysée au palladium sur des résidus tyrosine et tryptophane (Chapman, C.J.; Matsuno, A. ; Frost, C.G., Willis, M.C. Chem. Commun. 2007, 3903-3905 ; Chapman, C.J. ; Hargrave, J.D. ; Bish, G. ; Frost, C.G. Teîrahedron 2008, 64, 9528-9539). Chapman a également montré que la réaction d'addition conjuguée d'acide boronique catalysée par le rhodium est une méthode pour introduire des groupements aromatiques variés sur des di- et tripeptides contenant un motif déhydroalanine. Cette méthode est cependant limitante car, malgré l'utilisation de divers ligands chiraux, elle n'est efficace que sur le déhydropeptide Boc-Val-AAla-OMe (AAla, déhydroalanine). En effet, la présence de 2 centres chiraux de part et d'autre de la double liaison du résidu AAla permet d'obtenir une bonne diastéréosélectivité mais avec des rendements faibles. Dans le cas de déhydropeptides possédant un seul centre stéréogène, les excès diastéréoisomériques obtenus sont faibles, au mieux 44%, insuffisants en synthèse asymétrique. L'invention a pour objet un procédé de préparation simple et rapide de peptides et de pseudo peptides possédant des résidus naturels ou non naturels et possédant un centre asymétrique, avec d'excellentes énantiosélectivités et d'excellents rendements chimiques.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation simple et rapide de peptides et de pseudo peptides possédant des résidus naturels ou non naturels et possédant plusieurs centres asymétriques, notamment 2, avec d'excellentes diastéréosélectivités et d'excellents rendements chimiques.
Un autre objet de l'invention est de fournir une nouvelle voie d'accès à des molécules comportant au moins un résidu amino acide dans leur structure, intéressantes pour leurs propriétés biologiques aussi bien pour des propriétés antidiabétiques qu' antivirales ou anticancéreuses.
Un autre objet de l'invention est de fournir une méthode pour "tager" des protéines ou des peptides à l'aide de marqueurs de fluorescence.
Un autre objet de l'invention est de fournir une méthode utilisable en "drug discovery" pour introduire et contrôler la stéréochimie au minimum d'un résidu amino acide contenu dans une molécule plus complexe, et de faire de la synthèse peptidique classique.
Selon un aspect général, l'invention a pour objet l'utilisation d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base dont le pKa dans l'eau est supérieur à 4, pour la mise en œuvre d'un procédé de préparation de composés chiraux comprenant :
-au moins un acide a- ou β-aminé, ou
-au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé, avec un excès énantiomérique d'au moins 90% ou un excès diastéréoisomérique d'au moins 85%, par réaction d'un produit de départ constitué d'un α-aminoacrylate ou d'un a- aminoacrylamide avec un dérivé organométallique ou avec un dérivé organoboré, notamment avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un ligand phosphoré chiral pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de 10°C à 80°C,
les composés chiraux constitués d'un acide a- ou β-aminé ou d'un dérivé d'un acide a- ou β- aminé, ledit dérivé étant un acide a- ou β-aminé protégé par un ou plusieurs groupe(s) protecteur(s) des aminés et/ou des acides carboxyliques, étant exclus.
Selon un autre aspect, l'invention a pour objet l'utilisation d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base dont le pKa dans l'eau est supérieur à 4, pour la mise en œuvre d'un procédé de préparation de composés chiraux comprenant :
-au moins un acide a- ou β-aminé, ou
-au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé, avec un excès énantiomérique d'au moins 90% ou un excès diastéréoisomérique d'au moins 85%, par réaction d'un produit de départ constitué d'un α-aminoacrylate ou d'un a- aminoacrylamide avec un dérivé organométallique ou avec un dérivé organoboré, notamment avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un ligand phosphoré chiral pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de 10°C à 80°C,
les composés chiraux constitués d'un acide a- ou β-aminé dont ledit groupe aminé est non substitué ou d'un dérivé d'un acide a- ou β-aminé, ledit dérivé étant un acide a- ou β-aminé dont l'un des deux groupes acide carboxylique et aminé de la chaîne principale est protégé par un groupement protecteur, l'autre étant non substitué ou également protégé par un groupement protecteur, étant exclus.
Par groupement protecteur, et en ce qui concerne la protection de l'aminé, on entend les amides, en particulier le formamide, l'acétamide et les trihalogénoacétylamides, et les carbamates, à l'exception des amides comprenant un cycle aromatique ou hétéroaromatique.
Ainsi, les amides, en tant que groupements protecteurs de l'aminé au sens de la présente invention sont en particulier de la formule -NHCO-Rp où Rp représente H, un radical alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués par un radical alécnyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone et/ou par un ou plusieurs halogènes.
Des exemples de ces groupements protecteurs de type amide ou carbamate, à l'exception des amides comprenant un cycle aromatique ou hétéroaromatique, sont décrits dans Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York (1981).
Par groupement protecteur, et en ce qui concerne la protection de l'acide carboxylique, on entend les esters, et en particulier, qu'ils soient substitués ou non, les esters méthyliques, éthyliques, benzyliques, et silyliques. Des exemples de ces groupements protecteurs de type ester sont décrits dans Greene (ibid.).
Ainsi, les amides ne sont pas considérés comme des groupements protecteurs de l'acide carboxylique de la chaîne principale des composés de l'invention.
Par exemple, le groupe suivant :
Figure imgf000005_0001
H O .
n'est pas un groupement protecteur de l'acide carboxylique correspondant °
En outre, les groupes suivants, éventuellement substitués ou protégés, ne sont pas des grou ements protecteurs de l'aminé correspondante-NH2 selon l'invention:
Figure imgf000005_0002
De plus, le groupe suivant
Figure imgf000005_0003
n'est pas un groupement protecteur de l'aminé correspondante -NH2.
Outre les molécules actives de type peptidique, cette nouvelle méthodologie de synthèse permet l'accès aussi à de nouvelles sondes moléculaires. Cette nouvelle méthodologie constitue donc une avancée majeure dans la découverte de nouvelles molécules. Actuellement, la majorité des méthodes appliquées à la modification des systèmes biologiques (peptides) sont basées sur des techniques biochimiques.
Le terme « solvant » désigne un liquide capable de solubiliser une ou plusieurs espèces chimiques et capable de maintenir la température du milieu réactionnel homogène en tout point pendant la transformation chimique.
L'expression « élément donneur de protons » désigne une entité acide au sens de Bronstëd. L'élément donneur de protons est donc une espèce chimique capable de céder un proton à une autre espèce dans le milieu réactionnel.
L'expression "composé chiral" désigne une molécule possédant au moins un centre asymétrique, ce centre étant notamment un atome de carbone. Les composés chiraux obtenus par le procédé de l'invention contiennent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, notamment un seul atome de carbone asymétrique, ou notamment deux atomes de carbone asymétriques.
L'expression « excès énantiomérique » désigne la grandeur physique quantifiant la pureté optique d'un composé obtenu au cours d'une réaction chimique, lorsqu'un seul centre asymétrique est obtenu.
On mesure la quantité de l'énantiomère dominant et la quantité d'énantiomère opposé. La définition de l'excès énantiomérique, noté « ee », est donnée par l'expression suivante :
ee = I r|R - r\$ | χ 100 % où et η§ désignent des fractions molaires des énantiomères (R) et (S) tels que r\R + r\s = 1 ·
L'expression « excès diastéréoisomérique », noté "ed", désigne la grandeur physique quantifiant la pureté optique d'un composé obtenu au cours d'une réaction chimique, lorsque ce composé comporte au moins 2 centres asymétriques, notamment 2 atomes de carbone asymétriques.
L'excès énantiomérique ee et l'excès diastéréoisomérique ed peuvent être mesurés précisément par HPLC en utilisant une colonne chirale et par comparaison avec un composé racémique utilisé comme référence ou étalon.
Le terme "acide α-aminé" désigne un composé portant une fonction aminé et une fonction acide carboxylique, ces deux fonctions étant portées par le même atome de carbone.
Mais d'autres types d'acides aminés existent, parmi lesquels notamment les "acides β- aminés", dans lesquels la fonction aminé et la fonction acide carboxylique sont séparées par un atome de carbone et sont donc portées par 2 atomes de carbone adjacents.
L'expression "dérivé d'acide aminé" désigne un peptide ou un pseudopeptide, "peptide" désignant un polymère formé d'unités d'amino acides, ces unités étant encore appelées
"résidus". Ces résidus sont "naturels" lorsqu'il s'agit d'acides aminés existant dans la nature. Chez les peptides, le nombre de résidus n'excède pas 50, sinon, il s'agit d'une protéine.
"Pseudopeptide" désigne une molécule possédant au moins un acide aminé ou résidu naturel, mais un ou plusieurs résidu(s) non naturel(s).
L'expression "dérivé d'acide aminé" désigne aussi un acide aminé non naturel, dérivé d'un acide aminé naturel que l'on a modifié.
Les termes "α-aminoacrylate" et " α-aminoacrylamide" désignent un composé possédant un groupe de formule suivante :
Figure imgf000007_0001
Le groupe carbonyle, conjugué à une double liaison C=C, provient d'un groupe - COOH, ou d' une fonction ester, amide ou carbamate, -C=C-CO- étant un motif dérivé de l'acrylate. La fonction aminé est en position a par rapport au carbonyle, les 2 groupes étant portés par le même carbone.
En particulier, le terme " α-aminoacrylate" désigne un composé possédant un groupe de formule suivante :
Figure imgf000007_0002
Le groupe carbonyle, conjugué à une double liaison C=C, provient d'un groupe - COOH, ou d' une fonction ester, amide ou carbamate, -C=C-CO- étant un motif dérivé de l'acrylate. La fonction aminé ou le groupe portant la foncion aminé est en position a par rapport au groupe carbonyle, les 2 groupes étant portés par le même carbone.
Lorsque, dans un α-aminoacrylate, le groupe carbonyle provient d'un amide, il s'agit alors plus particulièrement d'un "α-aminoacrylamide" de formule suivante :
Figure imgf000007_0003
Les α-aminoacrylates de formule suivante :
Figure imgf000007_0004
permettent d'obtenir des composés comprenant le fragment α-amino acide de formule suivante :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Al est tel que défini plus loin.
Les α-aminoacrylates de formule suivante :
Figure imgf000008_0002
permettent d'obtenir des composés comprenant le fragment β-amino acide de formule suivante :
Figure imgf000008_0003
dans laquelle Al est tel que défini plus loin.
L'expression « dérivé organométallique » désigne un composé chimique comportant une liaison métal-carbone.
L'expression « dérivé organoboré » désigne un composé chimique comportant une liaison bore-carbone. Plusieurs familles de composés organoborés sont utilisées.
Les composés organoborés utilisés dans la présente invention sont soit des composés commerciaux, soit des composés accessibles par la synthèse. Ce sont des composés stables et facilement manipulables.
Le terme « ligand » désigne une molécule portant des fonctions chimiques lui permettant de se lier à un atome métallique ou à un cation métallique central.
L'expression « ligand phosphoré pauvre en électrons » désigne un ligand qui est une phosphine, notamment une diphosphine, dont un substituant porte des groupements électroattracteurs. Pour quantifier le caractère pauvre en électrons du ligand phosphoré, notamment biphosphoré, on utilise l'échelle définie par la constante de couplage phosphore/sélénium notée Jp_se (D. W. Allen, B. F. Taylor, J. Chem. Soc, Dalton Trans. 1982, 51-54). Le ligand est choisi tel que Jp_se > 720 Hz.
Le ligand phosphoré, notamment biphosphoré, est également qualifié de ligand pauvre en électrons par corrélation à l'échelle de nombres d'onde correspondant à la fréquence de vibration v(C=0) des complexes de rhodium de structure [RhCl(diphosphine)(CO)]. Le ligand est choisi de telle sorte que la fréquence de vibration v(C=0) soit supérieure à 2010 cm"1 (S. Vastag, B. Heil, L. Markô, J. Mol. Catal. 1979, 5, 189-195 .
Les ligands utilisés dans l'invention sont des diphosphines chirales par atropoisomérie.
Le terme « catalyseur » désigne un complexe contenant un métal de transition. Ce complexe est capable d'augmenter la vitesse de la réaction. Le métal de transition est choisi parmi les groupes 8, 9 et 10 du tableau périodique.
"Déhydropeptide" désigne une molécule insaturée possédant au moins deux résidus pouvant être des acides aminés ou des dérivés d'acides aminés, ou un mélange d'acide(s) aminé(s) et de dérivé(s). L'insaturation consiste en une double liaison C=C, notamment une C=C exo.
En particulier, le déhydropeptide est une molécule comprenant un α-aminoacrylate et un résidu, ledit résidu pouvant être un acide aminé ou un dérivé d'acide aminé.
Dans le procédé de l'invention, une liaison carbone-carbone est créée par addition conjuguée du groupe carboné apporté par le composé organoboré sur la double liaison C=C du déhydropeptide, cette double liaison C=C exo comportant un atome de carbone prochiral. L'addition conjuguée est catalysée par un complexe contenant un métal de transition et un ligand chiral : c'est une addition stéréosélective. Elle engendre donc un carbone chiral, dont on peut inverser la configuration absolue en changeant la configuration du ligand chiral.
• Cette addition est énantiosélective si le déhydropeptide ne comporte pas de centre chiral, les excès énantiomériques obtenus étant particulièrement avantageux car étant au moins égaux à 90 %, notamment supérieurs à 95 %.
• Cette addition est diastéréosélective si le déhydropeptide comporte déjà un ou plusieurs centres chiraux, les excès diastéréoisomériques obtenus étant particulièrement avantageux car étant au moins égaux à 85 %, notamment supérieurs à 98 %.
Cette addition est suivie d'une protonation réalisée par l'élément donneur de protons.
Les rendements chimiques sont également très bons. La synthèse des déhydropeptides de départ peut être réalisée selon plusieurs voies. Dans tous les cas, les rendements chimiques en déhydropeptides sont supérieurs à 70 %. D'une façon générale, les déhydropeptides ou "substrats", produits de départ utilisés dans la synthèse des produits chiraux de l'invention, sont synthétisés à partir :
· de la DL-sérine, composé disponible commercialement,
• ou d'un dérivé sélénide (éventuellement soufré), lui-même obtenu à partir d'un déhydroaminoester.
Ces 2 grands types de voies sont représentés dans le schéma suivant :
Figure imgf000010_0001
D,L-sérine déhydropeptide de départ s n e
Synthèse des déhydropeptides de départ
La méthode de l'invention est utilisable avec des déhydropeptides ne possédant pas de centre asymétrique de part et d'autre de la double liaison, mais elle est aussi utilisable avec des déhydropeptides possédant un ou plusieurs centre(s) asymétrique(s) de part et d'autre de la double liaison. Dans ce cas, des diastéréoisomères sont obtenus, avec d'excellents excès diastéréoisomériques, ce qui constitue une nouveauté.
Dans la structure représentée par la formule suivante, "*" représente un éventuel centre asymétrique. Le carbone prochiral est marqué du symbole "·".
Figure imgf000010_0002
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés chiraux comprennent :
-au moins un acide α-aminé, ou
-au moins un dérivé d'un acide a-aminé.
L'invention concerne en particulier des composés chiraux incorporant un ou plusieurs acides(s) a-aminé(s), ou un ou plusieurs dérivés d'acides(s) a-aminé(s).
Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés chiraux comprennent un seul acide a- ou β-aminé ou un seul dérivé d'un acide a- ou β-aminé. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés chiraux comprennent un seul acide a- ou β-aminé dont l'une au moins des fonctions aminé et acide carboxylique de la chaîne principale est substituée par un groupe autre qu'un groupe protecteur des aminés et/ou des acides carboxyliques,
Les dits composés chiraux possédant des propriétés intéressantes d'un point de vue pharmaco logique, dermatologique, cosmétique et/ou nutritionnelle.
Les composés chiraux préparés selon l'invention, ou que l'on peut préparer selon l'invention, possèdent une activité biologique. Les obtenir avec d'excellents excès énantiomériques ou diastéréoisomériques, permettra de pouvoir les utiliser dans des systèmes biologiques, soit dans des compositions pharmaceutiques, cosmétiques, alimentaires.
Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés chiraux comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou P-aminé(s).
Les composés chiraux obtenus par le procédé de l'invention répondent alors à la définition de peptide ou pseudopeptide.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les composés chiraux comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou P-aminé(s), les au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou P-aminé(s) étant contigus.
Acides aminés ou leurs dérivés "contigus" désigne un composé comportant une liaison de type peptidique (NH-CO) ou de type azapeptidique (NH-NH-CO), qui soit une liaison directe entre l'atome d'azote de la première partie amino acide (hydrazino ou pas) et le groupement carbonylé CO de la seconde partie Amino acide. Il ne peut donc pas y avoir d'atome de carbone entre le NH de l'un et le CO de l'autre.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, les composés chiraux comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou P-aminé(s), les au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou P-aminé(s) n'étant pas contigus.
Acides aminés ou leurs dérivés "n'étant pas contigus" désigne un composé comportant au moins un atome de carbone entre le groupement NH (hydrazino ou pas) du premier amino acide de la partie CO du second amino acide.
De façon avantageuse, le donneur de protons est le solvant et est notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
L'élément donneur de protons défini précédemment est le solvant lui-même. Il est choisi parmi les trois classes d'alcools.
D'une façon générale, les alcools sont de bons solvants. Dans l'invention, ils permettent de dissoudre tout ou partie des composés impliqués dans le mode opératoire.
Par le terme générique « alcool », on entend alcools primaires, secondaires, tertiaires, et notamment secondaires.
Si l'alcool appartient à la classe des alcools primaires, il possède de 1 à 8 atomes de carbone et est notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol et le n-butanol.
Si l'alcool appartient à la classe des alcools secondaires, il possède de 3 à 8 atomes de carbone et est choisi parmi l'isopropanol ou le sec-butanol, et en particulier l'isopropanol
Si l'alcool appartient à la classe des alcools tertiaires, il possède de 4 à 8 atomes de carbone.
Le solvant notamment utilisé dans l'invention est l'isopropanol.
De façon avantageuse, la température varie de 20°C à 75°C.
De façon particulièrement avantageuse, on obtient un excès énantiomérique d'au moins 90 % ou un excès diastéréomérique d'au moins 85 %.
De façon avantageuse, le dérivé organométallique ou le dérivé organoboré, notamment le dérivé organoboré, a la formule suivante :
O-B
A^X ou Α,-Β O
O-B
Ai
dans laquelle :
• Ai est choisi parmi les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe Ai étant éventuellement substitué ;
• X est choisi parmi :
o Li, Na, MgZ, où Z représente un halogène, en particulier Cl ou Br, et o B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M dans lesquels :
• R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'émane- 1 ,2- diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-l ,3-diol, le 2,3- diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2- diphényléthane-l ,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2- dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'- (butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters,
ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'- (méthylazanediyl)diacétique (mida),
• R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR')3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR')3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)- 2-méthylpropane- 1 ,3-diol,
• M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc, Rd Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment Ai-X représente Ai-B(OH)2, Ai-B(OR)2 ou Ai-BF3K, dans lesquels Ai et R ont la même signification que ci-dessus, ou la formule suivante :
X-A2-R5-W,
dans laquelle:
• X est comme défini ci-dessus,
• W est choisi parmi :
o Li, Na, MgZ, où Z représente un halogène, en particulier Cl ou Br, et o B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M dans lesquels :
• R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'émane- 1 ,2-diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane- 1 ,3-diol, le 2,3- diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2- diphényléthane- 1 ,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2- dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'- (butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters,
ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'- (méthylazanediyl)diacétique (mida),
• R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR')3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR')3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-l ,3- diol,
• M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc, Rd Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres,
• A2 et R5 sont choisis parmi les groupements alcane diyle, alcène diyle, alcyne diyle linéaires ou ramifiés, arène diyle, hétéroarène diyle, cycloalcane diyle, hétérocycloalcane diyle, cycloalcène diyle, hétérocycloalcène diyle, cycloalcyne diyle, hétérocycloalcyne diyle, lesdit groupes A2 et R5 étant éventuellement substitué ;
les groupes A2 et R5 pouvant éventuellement être liés par leurs substituants,
X et W étant notamment choisis parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M
et notamment X-A2-R5-W représente BF3K-A2-R5-B(OH)2 ou B(mida)-A2-R5- B(OH)2, dans lesquels A2 et R5 ont la même signification que ci-dessus.
Dans ce qui précède et ce qui suit, en particulier à propos des groupes Ai, A2, R2, R4, R5, R5, R7, Rs, R9, Ra, Rb, et des cycles éventuellement formés par ces derniers, on entend par substitué le fait d'être substitué par :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb,
-CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués.
Dans ce qui précède et ce qui suit, les groupes Ra et Rb, identiques ou différents, représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone.
Les composés Ai-X sont notamment des dérivés organoborés.
- Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie -B(OH)2 . Ai-X est alors un acide boronique (composé I-A) ayant pour formule
OH
A.-B
OH
l-A
- Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie -B(OR)2. Ai-X est alors un ester boronique (composé I-B) ayant pour formule, avec R ayant la même signification que ci-dessus,
Figure imgf000015_0001
- Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie -BF3M. Ai-X est alors un trifluoroborate (composés I-C) ayant pour formule, avec M ayant la même signification que ci-dessus,
Figure imgf000016_0001
- Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie B(OH)3M. Ai-X est alors un trihydroxyborate (composés I-D) ayant pour formule, M ayant la même signification que ci-dessus.
Figure imgf000016_0002
Les dérivés Ai-X utilisés dans l'invention sont en particulier des acides boroniques, et plus particulièrement, des acides arylboroniques et hétéroarylboroniques.
Ainsi, le dérivé organométallique est en particulier de la forme Ai-X, X étant B(OH)2, Ai étant plus particulièrement choisi parmi les groupements aromatiques ou hétérocycliques aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe Ai étant éventuellement substitué.
Des exemples de composés Ai-X sont représentés ci-après :
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000017_0001
La formule X-A2-R5-W permet d'obtenir un produit final dans lequel A2 est relié à R5.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le produit de départ a pour formule
Figure imgf000017_0002
dans laquelle m est égal à 0 ou 1 ,
et notamment le produit de départ est un α-aminoacrylate ou un α-aminoacrylamide de formule
Figure imgf000017_0003
dans lesquelles :
• n est égal à 0 ou 1 ,
• Ri est choisi parmi -OH, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb,
dans lesquels Ra et Rb sont tels que définis précédemment, Ra et Rb étant éventuellement substitués ;
Ra et Rb pouvant être reliés pour former un cycle, éventuellement substitué ;
• L représente un groupement alcane diyle, alcène diyle, alcyne diyle linéaires ou ramifiés, arène diyle, hétéroarène diyle, cycloalcane diyle, hétérocycloalcane diyle, cycloalcène diyle, hétérocycloalcène diyle, cycloalcyne diyle, hétérocycloalcyne diyle, un ou plusieurs résidus amino-acide, amino-phosphonique, amino-phosphinique, liés entre eux par des liaisons de type peptidique, L étant éventuellement substitué ;
• Y est choisi parmi les groupements suivants :
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
R2 et RÔ sont indépendamment choisis parmi les groupements -ORA, RA étant défini comme ci-dessus, alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R2 et 5 étant éventuellement substitués ;
R4 est choisi parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R4 étant éventuellement substitué ;
R5 est choisi parmi les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R5 étant éventuellement substitué ;
• R7 et R8 sont indépendamment choisis parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R7 et R8 étant éventuellement substitués ; R7 et Rs étant de préférence indépendamment choisis parmi H et méthyle,
• T est choisi parmi l'un des atomes ou groupes suivants : O, S, Se, Si, SO, S02, SeO ou Se02,
R2 et l'un des groupes Ra et Rb de R lorsque Ri est choisi parmi ORa, -NHRa et -NRaRb, pouvant être reliés pour former un cycle étant éventuellement substitué ;
Y ne représentant pas le groupement (a) de formule
Figure imgf000019_0001
lorsque :
o Ri est choisi parmi -OH et -ORa, et que
o n est égal à 0.
Le produit de départ peut donc contenir un seul motif acide aminé, naturel ou non, ou plusieurs acides aminés, naturels ou non.
Si m=0, le produit chiral obtenu contient un α-aminoacide. Si m=l, le produit chiral obtenu contient un β-aminoacide.
De plus, selon la nature de Y, il est permis d'augmenter la nombre de résidus contenus dans le produit chiral.
Le groupe (b) peut être converti en groupe (c) par élimination de R4T-H, notamment par déshydratation si le groupe T-R4 est un groupe -OH, ou par éliminaton de PhSeH si le groupe T-R4 est un groupe -SePh.
Cette réaction d'élimination permet d'obtenir une double liaison C=C exo qui, à son tour, peut être additionnée pour donner le groupe (d). Cette séquence élimination/addition, représentée dans le schéma figurant ci-après, permet d'augmenter le nombre de résidus chez le produit de départ et donc, chez le produit, peptide ou pseudopeptide, qui fait l'objet de la mise en oeuvre du procédé de l'invention.
Figure imgf000020_0001
De la même façon, le groupe (f) peut être converti en groupe (g) par élimination, le composé (g) fournissant le composé (h) par addition sur la double C=C.
Figure imgf000020_0002
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le produit de départ a pour formule
Figure imgf000020_0003
dans laquelle m est égal à 0 ou 1 ,
et notamment le produit de départ est un α-aminoacrylate ou un α-aminoacrylamide de formule
Figure imgf000021_0001
dans lesquelles :
• n est égal à 0 ou 1 ,
· Ri est choisi parmi -OH, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb,
dans lesquels Ra et Rb sont tels que définis précédemment, Ra et Rb étant éventuellement substitués ;
Ra et Rb pouvant être reliés pour former un cycle, éventuellement substitué ;
• L représente un groupement alcane diyle, alcène diyle, alcyne diyle linéaires ou ramifiés, arène diyle, hétéroarène diyle, cycloalcane diyle, hétérocycloalcane diyle, cycloalcène diyle, hétérocycloalcène diyle, cycloalcyne diyle, hétérocycloalcyne diyle, un ou plusieurs résidus amino-acide, amino-phosphonique, amino-phosphinique, liés entre eux par des liaisons de type peptidique, L étant éventuellement substitué ;
• Y est choisi parmi les groupements suivants :
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
• R2 et Ré sont indépendamment choisis parmi les groupements -ORa, Ra étant défini comme ci-dessus, alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R2 et RÔ étant éventuellement substitués ;
• R4 est choisi parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R4 étant éventuellement substitué ;
• R5 est choisi parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R5 étant éventuellement substitué ;
• R7 et R8 sont indépendamment choisis parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R7 et R8 étant éventuellement substitués ;
R7 et Rs étant de préférence indépendamment choisis parmi H et méthyle,
• R9 est choisi parmi les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R7 et R8 étant éventuellement substitués ;
• T est choisi parmi l'un des atomes ou groupes suivants : O, S, Se, Si, SO, S02, SeO ou Se02, R2 et l'un des groupes Ra et Rb de Ri, lorsque Ri est choisi parmi ORa, -NHRa et -NRaRb, pouvant être reliés pour former un cycle étant éventuellement substitué ;
Y ne représentant pas le groupement (a) de formule
Figure imgf000023_0001
lorsque :
o Ri est choisi parmi -OH et -ORa, et que
o n est égal à 0.
De façon avantageuse, les composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β- aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou P-aminé(s) ont pour formule :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle :
• Ai a la même signification que celle indiquée ci-dessus,
• Ri, R7, L, n et Y ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, les groupes Ai et R5, lorsque Y est choisi parmi (d) et (h) de formules :
Figure imgf000023_0003
pouvant être reliés pour former un cycle, le cycle ainsi formé pouvant être constitué de noyaux aromatiques, de noyaux hétéroaromatiques ou consisté en un hétérocycle,
lequel est éventuellement substitué,
Y ne représentant pas le groupement (a), lorsque :
o Ri est choisi parmi -OH et -ORa, et que
o n est égal à 0. De façon avantageuse, les composés chiraux possèdent des propriétés intéressantes d'un point de vue pharmaco logique, dermatologique, cosmétique et/ou nutritionnelle.
Le procédé de l'invention permet une nouvelle voie d'accès à des composés intéressants pour leurs propriétés biologiques, antidiabétiques, antivirales, anticancéreuses par exemple. On peut envisager notamment de mettre en oeuvre le procédé de l'invention pour préparer un composé figurant dans un tableau ci-après :
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0003
On peut, en particulier préparer le modulateur récepteur de la mélanocortine, dont la formule fi ure dans le tableau ci-dessus, à partir du déhydropeptide F8, de formule :
Figure imgf000025_0002
On peut, en particulier, envisager la synthèse de petit peptides constitués d'amino acides non naturels et pourvus d'activité d'inhibition de formation de fibrilles responsables de la plaque d'amyloïde dans le développement de la maladie d'Alzheimer (C&EN 27 juin 2011 page 36, et Nature DOI : 10.1038/naturel0154 ; David Eisenberg and Coll. J. Am. Chem. Soc, 2011 , 133, 3144 ; David Eisenberg and Coll, J. Am. Chem. Soc, 2011, 133, 6736).
Figure imgf000026_0001
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, Γα-aminoacrylate et les composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou P-aminé(s), ont respectivement pour formule :
Figure imgf000026_0002
et
dans lesquelles Ri, R7, Y et Ai sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode particulier de réalisation avantageux de l'invention, Γα-aminoacrylate et les composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou P-aminé(s) ont respectivement pour formule :
Figure imgf000027_0001
et
dans lesquelles Rl s R2, R7 et Ai sont tels que définis ci-dessus,
Ri étant en particulier choisi parmi -NH2, -NHRa, -NRaRb, Ra et Rb étant tels que définis ci- dessus.
Selon un mode particulier de réalisation avantageux de l'invention, Γα-aminoacrylate et les composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou P-aminé(s) ont respectivement pour formule :
Figure imgf000027_0002
dans lesquelles Ri, R5, RÔ, R7, Rs et Ai sont tels que définis ci-dessus,
Ri étant en particulier choisi parmi -OH, -ORa, Ra étant tel que défini ci-dessus.
Selon un mode particulier de réalisation avantageux de l'invention, Γα-aminoacrylate et les composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou P-aminé(s) ont respectivement pour formule :
Figure imgf000027_0003
dans lesquelles Ri, R5, R5, R7, Rs et Ai sont tels que définis ci-dessus,
Ri étant en particulier choisi parmi -OH, -ORa, Ra étant tel que défini ci
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, Ρα-aminoacrylate et les composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou P-aminé(s), ont respectivement pour formule :
Figure imgf000028_0001
dans lesquelles Ri, R7, Y et Ai sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode particulier de réalisation avantageux de l'invention, Γα-aminoacrylate et les composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou P-aminé(s) ont respectivement pour formule :
Figure imgf000028_0002
dans lesquelles Ri, R9, R7 et Ai sont tels que définis ci-dessus,
Ri étant en particulier choisi parmi -OH, -ORa, Ra étant tel que défini ci-dessus.
Selon un mode particulièrement avantageux de réalisation de l'invention, α- aminoacrylate est choisi parmi :
Figure imgf000028_0003
B6 D3
Figure imgf000029_0001
► Le composé A3, N-benzyl-2-(2-(4-méthoxyphényl)acetamido)acrylamide, peut être préparé selon 3 voies différentes (voir exemples, préparation de déhydropeptides).
■ La première voie utilisée, voie I-A, consiste à partir de la DL-sérine méthylester. Cette voie est représentée dans le schéma 1 figurant ci-après :
Figure imgf000029_0002
schéma 1, voie IA
Dans la 1ère étape, une amidifïcation est réalisée entre la DL-sérine méthylester et l'acide 4- méthoxyphénylacétique pour obtenir Al . Un couplage avec la benzylamine donne le composé A2 qui, par déshydratation, fournit le composé cible A3.
■ La deuxième voie utilisée, voie I-B, consiste à partir d'un dérivé sélénié. Cette voie est représentée dans le schéma 2 figurant ci-après :
Figure imgf000030_0001
schéma 2, voie IB
Le dérivé sélénié Bl, obtenu par addition de Ph-Se-Se-Ph sur un α-aminoacrylate de départ, est déprotégé pour donner B2. B2 est amidifïé par l'acide 4-méthoxyphénylacétique pour donner B3. B3 subit une élimination de PhSeH pour donner le déhydropeptide acide carboxylique B4. La dernière étape fournit, par amidifïcation avec la benzylamine, le produit cible, A3.
■ La troisième voie utilisée, voie I-C, consiste à partir de la DL-sérine méthylester. Cette voie est représentée dans le schéma 3 figurant ci-après :
Figure imgf000031_0001
schéma 3, voie IC
Dans la 1ère étape, une amidifïcation est réalisée entre la DL-sérine méthylester et l'acide 4- méthoxyphénylacétique pour obtenir Al, déshydraté dans la deuxième étape pour donner le composé Cl . Cl subit alors une saponification pour donner l'acide carboxylique B4. La dernière étape consiste à réaliser une amidifïcation entre B4 et la benzylamine, pour fournir le composé cible A3.
► Le composé B5, 2-[2-(4-Méthoxy-phenyl)-acetylamino]-N-((R)-l-phenyl-ethyl)- acrylamide peut être préparé selon 2 voies différentes, (voir exemples, préparation de déhydropeptides),
■ soit selon la voie de synthèse IB, décrite dans le schéma 2,
■ soit selon la voie de synthèse IC, décrite dans le schéma 3,
dans les 2 cas, en remplaçant, dans la dernière étape, la benzylamine par la (R)- méthylbenzylamine.
► Le composé B6, 2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-N-((S)-l-phenyl-ethyl)- acrylamide, énantiomère du composé B5,
peut être préparé selon la voie IC, représentée dans le schéma 3, en remplaçant, dans la dernière étape, la benzylamine par la (S)-méthylbenzylamine (voir exemples, préparation de déhydropeptides) .
► Le composé D3, 2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino)-acrylic acid isopropyl ester, peut être préparé selon la voie ID, représentée dans le schéma 4 (voir exemples, préparation de déhydropeptides).
Figure imgf000032_0001
schéma 4, voie ID
La DL-sérine est estérifiée par l'isopropanol pour donner Dl, qui par amidifïcation donne le composé D2. D2 subit alors une déshydratation pour fournir le composé cible D3.
► Le composé E, 2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino)-acrylic acid methyl ester peut être préparé selon la voie IE, représentée dans le schéma 5 (voir exemples, préparation de déhydropeptides).
Figure imgf000032_0002
schéma 5, voie IE
E obtenu par amidifïcation de la DL-sérine méthylester par la D-Boc-phénylalanine, suivie de la déshydratation de l'adduit obtenu.
► Le composé F8, N-[l-(3-Cyclopropylmethoxy-3-o-tolyl-azetidine-l-carbonyl)-vinyl]-3-(3- trityl-3H-imidazol-4-yl)-propionamide, peut être préparé selon la voie IF, représentée dans le schéma 6 (voir exemples, préparation de déhydropeptides).
Figure imgf000032_0003
schéma 6, voie IF La première étape est une étape de Wittig-Horner, pour donner le composé Fl, qui est alors hydrogéné pour donner le composé F2. Après passage d'une protection Boc à une protection trityle sur le cycle imidazole, le composé F4 est engagé dans une réaction d'amidifïcation avec la DL-sérine protégée, pour donner le composé F5. Après déshydratation, et saponification, le composé F7 est amidifié avec l'azétidine pour obtenir le composé cible déhydropeptique hétérocyclique F8.
► Le composé G2, (S)-2-(l-Methoxycarbonyl-vinylcarbamoyl)-pyrrolidine-l-carboxylic acid benzyl ester, peut être préparé selon la voie IG, représentée dans le schéma 7 (voir exemples, réparation de déhydropeptides).
Figure imgf000033_0001
schéma 7, voie IG
G2 est obtenu par addition entre une proline protégée et la DL-sérine méthylester pour former le composé Gl, qui par déshydratation fournit le composé déhydropeptide G2.
► Le composé H4, (S)-2-(l-Methoxycarbonyl-vinylcarbamoyl)-pyrrolidine-l-carboxylic acid benzyl ester, peut être préparé selon la voie IH, représentée dans le schéma 8 (voir exemples, réparation de déhydropeptides).
Figure imgf000033_0002
schéma 8, voie IH
Par amidifîcation entre la DL-sérine protégée et l'acide benzoïque, le composé Hl est obtenu. Par déshydratation, on obtient le composé H2 qui est déprotégé au niveau de l'acide carboxylique pour former H3, lui-même amidifié pour donner le déhydropeptide cible H4. ► Le composé 12, 2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino)-acrylic acid benzyl ester, peut être préparé selon la voie II, représentée dans le schéma 9 (voir exemples, préparation de déhydropeptides).
Figure imgf000034_0001
schéma 9, voie II
12 est obtenu par addition entre une DL-sérine protégée et une D-phénylalanine protégée pour former le composé II, qui par déshydratation fournit le composé déhydropeptide 12.
► Le composé J2, (R)-3-tert-Butoxycarbonylamino-N-(l-methoxycarbonyl-vinyl)- succinamic acid benzyl ester, peut être préparé selon la voie I J, représentée dans le schéma 10 (voir exemples, préparation de déhydropeptides).
Figure imgf000034_0002
J1 J2 schéma 10, voie IJ
J2 est obtenu par addition entre une DL-sérine protégée et un acide aspartique protégé pour former le composé Jl, qui par déshydratation fournit le composé déhydropeptide J2.
► Le composé K3, 2-[2-(2-Methyl-indol-l-yl)-acetylamino]-acrylic acid methyl ester, peut être préparé selon la voie IK, représentée dans le schéma 11 (voir exemples, préparation de déh dropeptides) .
Figure imgf000034_0003
schéma 11, voie IK La 2-méthyle indole est alkylée avec l'éthyle bromoacétate, l'acide carboxylique étant ensuite déprotégé pour former le composé Kl . L'addition entre Kl et une DL-sérine protégée permet de former le composé K2, qui par déshydratation fournit le composé déhydropeptide K3. ► Les composés L3, 2-Phenylaminomethyl-acrylic acid methyl ester, M3, 2- Phenylaminomethyl-acrylic acid ethyl ester, et N3, 2-Phenylaminomethyl-acrylic acid benzyl ester, peuvent être préparés respectivement selon les voies IL, IM et IN, représentées dans le schéma 12 (voir exemples, préparation de déhydropeptides).
Figure imgf000035_0001
voie IL
Figure imgf000035_0002
voie IM
Figure imgf000035_0003
voie IN
schéma 12
L'acrylate et le paraformaldéhyde sont mis en réaction pour obtenir les composés Ll, Ml et NI . Après obtention des dérivés bromés correspondants, le brome est substitué par l'aniline pour donner les déhydropeptides L3, M3 et N3.
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou β- aminé(s) choisis parmi :
Figure imgf000035_0004
composé 1 composé 2
Figure imgf000036_0001
composé 8
Figure imgf000036_0002
composé 9
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
composé 21
Figure imgf000038_0002
composé 23
Figure imgf000038_0003
composé 25
Figure imgf000038_0004
composé 27
Figure imgf000038_0005
composé 28 composé 29
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
composé 41
Figure imgf000040_0002
composé 42 composé 43 composé 45
Figure imgf000040_0003
composé 46 composé 47
Figure imgf000041_0001
composé 48
composé 50
Figure imgf000041_0002
composé 52
Figure imgf000041_0003
composé 53 composé 54 composé 55 composé 56
Figure imgf000041_0004
composé 57 composé 58 composé 60
Figure imgf000042_0001
compose 61 composé 62
composé 64
Figure imgf000042_0002
omposé 65 sé 66
Figure imgf000042_0003
omposé 67 composé 68
Figure imgf000042_0004
composé 69.
Selon un aspect général, le procédé de préparation de composés chiraux comprend : - au moins un acide a- ou β-aminé, ou
- au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé, avec un excès énantiomérique d'au moins 90% ou un excès diastéréomérique d'au moins 85%o, comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué d'un a-aminoacrylate ou d'un α-aminoacrylamide avec un dérivé organométallique ou avec un dérivé organoboré, notamment avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base de pKa dans l'eau supérieur à 4, d'un ligand phosphoré chiral pauvre en électrons, et d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de 10°C à 80°C, permettant d'obtenir des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β-aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé.
Comme décrit précédemment, le procédé met en jeu une addition d'un groupe carboné, via un organométallique ou un organoboré, sur une double liaison C=C, cette addition étant suivie d'une protonation sélestive, énantionsélective ou diastéréosélective, selon que le produit de départ soit chiral ou non.
Selon un autre aspect général, le procédé de préparation de composés chiraux comprend :
- au moins un acide a- ou β-aminé, ou
- au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé, avec un excès énantiomérique d'au moins 90% ou un excès diastéréomérique d'au moins 85%, comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué d'un a-aminoacrylate ou d'un α-aminoacrylamide avec un dérivé organométallique ou avec un dérivé organoboré, notamment avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base de pKa dans l'eau supérieur à 4, d'un ligand phosphoré chiral pauvre en électrons, et d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de 10°C à 80°C, permettant d'obtenir des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β-aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé,
les composés chiraux constitués d'un acide a- ou β-aminé dont ledit groupe aminé est non substitué ou d'un dérivé d'un acide a- ou β-aminé, ledit dérivé étant un acide a- ou β-aminé dont l'un des deux groupes acide carboxylique et aminé de la chaîne principale est protégé par un groupement protecteur, l'autre étant non subtitué ou également protégé par un groupement protecteur, étant exclus.
L'invention concerne un procédé de préparation de composés chiraux comprenant : -au moins un acide α-aminé, ou -au moins un dérivé d'un acide a-aminé.
L'invention concerne un procédé de préparation de composés chiraux comprenant un seul acide a- ou β-aminé ou un seul dérivé d'un acide a- ou β-aminé.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation de composés chiraux comprenant un seul acide a- ou β-aminé dont l'une au moins des fonctions aminé et acide carboxylique de la chaîne principale est substituée par un groupe autre qu'un groupe protecteur des aminés et/ou des acides carboxyliques,
lesdits composés chiraux possédant des propriétés intéressantes d'un point de vue pharmaco logique, dermatologique, cosmétique et/ou nutritionnelle.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation de composés chiraux comprenant ou étant constitués d'au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivés d'acide(s) a- ou P-aminé(s).
L'invention concerne un procédé de préparation de composés chiraux comprenant ou étant constitués d'au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivés d' acide(s) a- ou β- aminé(s), les au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivés d' acide(s) a- ou
Figure imgf000044_0001
étant contigus.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation de composés chiraux comprenant ou étant constitués d'au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivés d' acide(s) a- ou
Figure imgf000044_0002
les au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivés d'acide(s) a- ou β- aminé(s) n'étant pas contigus.
Selon un mode particulier du procédé, le donneur de protons est le solvant, notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
Selon un mode particulier du procédé, la température varie de 20°C à 75°C.
Par le procédé de l'invention, on obtient un excès énantiomérique d'au moins 90 % ou un excès diastéréomérique d'au moins 85 %.
Selon un mode particulier du procédé, la base est choisie parmi : MHCO3, M2CO3, M'C03, MOH, MOAC, Ρ¾άΡΉ
· M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+,
• M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino- terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2+, • Rc, Rd Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.
La base est choisie parmi les carbonates, les hydroxydes, les aminés, les acétates, les hydrogénocarbonates, et est notamment l'hydrogénocarbonate de sodium.
En absence de base, la réaction entre un dérivé organoboré et un déhydropeptide ne fonctionne pas.
Selon un mode plus particulier du procédé, la base est de formule R^R^N, Rc, Rd Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, indépendamment les uns des autres.
Selon un mode plus particulier du procédé, la base est choisie parmi : MHCO3,
M2CO3, M*C03, MOH, MOAc, et est notamment MHCO3,
• M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+,
• M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino- terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2+.
Selon un mode particulier du procédé, le métal de transition du catalyseur est choisi parmi le rhodium, l'iridium ou le palladium.
Selon un mode particulier du procédé, le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhCl(C2H4)2]2, [RhCl(cod)]2 où cod désigne le 1 ,5-cyclooctadiène, [RhCl(nbd)]2 où nbd désigne le norbornadiène, [RhCl(coe)2]2 où coe désigne le cyclooctène, [RhCl(CO)2]2, [RhOH(cod)]2, [RhOH(nbd)]2, [Rh(acac)(C2H4)2]2 où acac désigne l'acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)2], [Rh(acac)(cod)], [Rh(cod)2]BF4, [Rh(nbd)2]BF4, [Rh(cod)2]PF6, [Rh(cod)2]C104, [Rh(cod)2]OTf où TfO désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)2]BPh4.
Le catalyseur contenant un métal de transition provient notamment du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I), [RhCl(C2H4)2]2.
Le complexe contenant le métal de transition forme une association avec le ligand phosphoré, notamment biphosphoré, pauvre en électrons. Cette association catalyse la transformation chimique et permet le contrôle de la configuration absolue du carbone asymétrique généré.
Selon un mode particulier du procédé, le ligand phosphoré est choisi parmi : le (R)- Binap, le (5)-Binap, le (i?)-Difluorphos, le (5)-Difluorphos, le (i?)-Synphos, le (5)-Synphos, le ( ?)-MeO-biphep, le (5)-MeO-biphep, le ( ?)-Segphos, le (5)-Segphos et notamment le (S)- ou le (i?)-Difiuorphos et le (R)- ou le (S Binap. Ces ligands sont des diphosphines chirales par atropoisomérie ; elles présentent donc une chiralité axiale.
Les (R)- et (5)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-l, -binaphtyle, appelés (R)- et (S)- BINAP, sont décrits notamment dans « Miyashita, A.; Yasuda, A.; Souchi, T.; Ito,T.; Noyori, R. J. Am. Chem.Soc. 1980, 102, 7932 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 738 Hz. Les (R)- et (5)-ΒΙΝΑΡ sont représentés ci-après :
Figure imgf000046_0001
(fi)-Binap (S)-Binap
Les (R)- et (5)-Difluorphos™ sont décrits dans « S. Jeulin, S. Duprat de Paule, V. Ratovelomanana- Vidal, J.-P. Genêt, N. Champion, P. Dellis, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 320-325 » et « S. Duprat de Paule, N. Champion, V. Vidal, J.-P. Genêt, P. Dellis, Brevet WO03029259, 2003 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 749 Hz. Ils ont pour formules :
Figure imgf000046_0002
(fl -Difluorphos (S)-Difluorphos
Les (R)- et (5)-Synphos™ sont décrits dans « S. Jeulin, S. Duprat de Paule, V. Ratovelomanana- Vidal, J.-P. Genêt, N. Champion, P. Dellis, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 320-325 » et « S. Duprat de Paule, N. Champion, V. Vidal, J.-P. Genêt, P. Dellis, Brevet WO03029259, 2003 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 740 Hz. Ils ont pour formules :
Figure imgf000046_0003
(fîj-Synphos (S)-Synphos Les (R)- et (5)-MeO-biphep sont décrits dans « R. Schmid, J. Foricher, M. Cereghetti, P. Schônholzer, Helv. Chim. Acta 1991, 74, 370-389 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 742 Hz. Ils ont pour formul :
Figure imgf000047_0001
(R MeO-Biphep (S)-MeO-Biphep
Les (R)- et (5)-Segphos sont décrits dans « T. Saito, T. Yokozawa, T. Ishizaki, T. Moroi, N. Sayo, T. Miura, H. Kumobayashi, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 264-267 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 738 Hz. Ils ont our formules :
Figure imgf000047_0002
(fî -Segphos (S)-Segphos
Les ligands notamment utilisés sont le (S)- ou le (i?)-Difluorphos et le (R)- ou le (¾)-Binap. En changeant la configuration du ligand associé au complexe contenant le métal de transition, on change la configuration du carbone asymétriques généré.
Selon un mode particulier du procédé, le dérivé organométallique ou le dérivé organoboré a la formule suivante :
O-B
A^-X ou A -B O
O-B dans laquelle :
• Ai est choisi parmi les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, Ai étant éventuellement substitué ;
• X est choisi parmi :
o Li, Na, MgZ, où Z représente un halogène, en particulier Cl ou Br, et o B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M dans lesquels :
• R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'émane- 1 ,2-diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane- 1 ,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2- diphényléthane- 1 ,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters,
ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-
(méthylazanediyl)diacétique (mida),
• R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR')3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR')3 proviennent notamment de triols tels que le 2- (hydroxyméthyl)-2-méthylpropane- 1 ,3-diol,
• M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc Rd Re Rfsont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres,
et notamment Ai -X représente Ai-B(OH)2, Ai-B(OR)2 ou Ai -BF3K, dans lesquels Ai a la même signification que ci-dessus,
ou la formule suivante :
X-A2-R5-W,
dans laquelle:
• X est comme défini ci-dessus,
• W est choisi parmi :
o Li, Na, MgZ, où Z représente un halogène, en particulier Cl ou Br, et o B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M dans lesquels :
• R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane- 1 ,2-diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane- 1 ,3-diol, le 2,3- diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2- diphényléthane- 1 ,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2- dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'- (butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters,
ou (0R)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'- (méthylazanediyl)diacétique (mida),
• R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR')3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR')3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-l,3- diol,
• M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc, Rd Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres,
• A2 et R5 sont choisis parmi les groupements alcane diyle, alcène diyle, alcyne diyle linéaires ou ramifiés, arène diyle, hétéroarène diyle, cycloalcane diyle, hétérocycloalcane diyle, cycloalcène diyle, hétérocycloalcène diyle, cycloalcyne diyle, hétérocycloalcyne diyle, lesdit groupes A2 et R5 étant éventuellement substitués ;
les groupes A2 et R5 pouvant éventuellement être liés par leurs substituants,
X et W étant notamment choisis parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M
et notamment X-A2-R5-W représente BF3K-A2-R5-B(OH)2 ou B(mida)-A2-R5- B(OH)2, dans lesquels A2 et R5 ont la même signification que ci-dessus.
Les composés Ai-X sont notamment des dérivés organoborés.
- Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie -B(OH)2 . Ai-X est alors un acide boronique (composé I-A) ayant pour formule
OH
A.-B
OH
l-A
- Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie -B(OR)2. Ai-X est alors un ester boronique (composé I-B) ayant pour formule, avec R ayant la même signification que ci-dessus,
OR
A.-B
OR
l_B Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie -BF3M. Ai-X est alors un trifluoroborate (composés I-C) ayant pour formule, avec M ayant la même signification que ci-dessus,
Figure imgf000050_0001
l-C
- Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie B(OH)3M. Ai-X est alors un trihydroxyborate (composés I-D) ayant pour formule, M ayant la même signification que ci-dessus.
Θ ΡΗ
Α,-Β-ΟΗ M+
OH
l-D
Les dérivés Ai-X utilisés dans l'invention sont en particulier des acides boroniques, et plus particulièrement, des acides arylboroniques et hétéroarylboroniques.
Ainsi, le dérivé organométallique est en particulier de la forme Αι-Χ, X étant B(OH)2, Ai étant plus particulièrement choisi parmi les groupements aromatiques ou hétérocycliques aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe Ai étant éventuellement substitué.
Des exemples de composés Ai-X sont représentés ci-après :
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
La formule X-A2-R5-W permet d'obtenir un produit final dans lequel A2 est relié à R5.
Selon un mode particulier du procédé, le produit de départ est un α-aminoacrylate ou un α-aminoacrylamide de formule :
Figure imgf000051_0002
dans laquelle :
• n est égal à 0 ou 1 ,
• Ri est choisi parmi -OH, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb,
dans lesquels Ra et Rb sont tels que définis précédemment, lesdits groupes Ra et Rb étant éventuellement substitués ;
Ra et Rb pouvant être reliés pour former un cycle, éventuellement substitué ;
• L représente un groupement alcane diyle, alcène diyle, alcyne diyle linéaires ou ramifiés, arène diyle, hétéroarène diyle, cycloalcane diyle, hétérocycloalcane diyle, cycloalcène diyle, hétérocycloalcène diyle, cycloalcyne diyle, hétérocycloalcyne diyle, un ou plusieurs résidus amino-acide, amino-phosphonique, amino-phosphinique, liés entre eux par des liaisons de type peptidique, L étant éventuellement substitué ;
• Y est choisi parmi les groupements suivants :
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0003
· R2 et RÔ sont indépendamment choisis parmi les groupements -ORA, RA étant défini comme ci-dessus, alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R2 et 5 étant éventuellement substitués ;
· R4 est choisi parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R4 étant éventuellement substitué ;
• R5 est choisi parmi les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R5 étant éventuellement substitué ;
• R7 et R8 sont indépendamment choisis parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R7 et R8 étant éventuellement substitués ; R7 et Rs étant de préférence indépendamment choisis parmi H et méthyle,
• T est choisi parmi l'un des atomes ou groupes suivants : O, S, Se, Si, SO, S02, SeO et Se02,
R2 et l'un des groupes Ra et Rb de R lorsque Ri est choisi parmi ORa, -NHRa et -NRaRb, pouvant être reliés pour former un cycle étant éventuellement substitué ;
Y ne représentant pas le groupement (a), lorsque :
o Ri est choisi parmi -OH et -ORa, et que
o n est égal à 0.
Selon un mode particulier du procédé, le produit de départ est un α-aminoacrylate ou un α-aminoacrylamide de formule :
Figure imgf000053_0001
dans laquelle :
• n est égal à 0 ou 1 ,
• Ri est choisi parmi -OH, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb,
dans lesquels Ra et Rb sont tels que définis précédemment, lesdits groupes Ra et Rb étant éventuellement substitués ;
Ra et Rb pouvant être reliés pour former un cycle, éventuellement substitué ;
• L représente un groupement alcane diyle, alcène diyle, alcyne diyle linéaires ou ramifiés, arène diyle, hétéroarène diyle, cycloalcane diyle, hétérocycloalcane diyle, cycloalcène diyle, hétérocycloalcène diyle, cycloalcyne diyle, hétérocycloalcyne diyle, un ou plusieurs résidus amino-acide, amino-phosphonique, amino-phosphinique, liés entre eux par des liaisons de type peptidique, L étant éventuellement substitué ;
• Y est choisi parmi les groupements suivants :
Figure imgf000054_0001
(g) (h) (i) • R2 et RÔ sont indépendamment choisis parmi les groupements -ORa, Ra étant défini comme ci-dessus, alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R2 et 5 étant éventuellement substitués ;
• R4 est choisi parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R4 étant éventuellement substitué ;
· R5 est choisi parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R5 étant éventuellement substitué ;
• R7 et R8 sont indépendamment choisis parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R7 et R8 étant éventuellement substitués ; R7 et Rs étant de préférence indépendamment choisis parmi H et méthyle,
• R9 est choisi parmi les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R7 et R8 étant éventuellement substitués ;
• T est choisi parmi l'un des atomes ou groupes suivants : O, S, Se, Si, SO, S02, SeO et Se02,
R2 et l'un des groupes Ra et Rb de R lorsque Ri est choisi parmi ORa, -NHRa et -NRaRb, pouvant être reliés pour former un cycle étant éventuellement substitué ;
Y ne représentant pas le groupement (a), lorsque :
o Ri est choisi parmi -OH et -ORa, et que
o n est égal à 0.
Selon un mode particulier du procédé, le produit de départ est un un a-aminoacrylate de formule :
Figure imgf000056_0001
dans laquelle Ri, R7, L, n et Y sont tels que définis ci-dessus.
L'invention concerne un procédé de préparation d'acides a- ou β-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule :
Figure imgf000056_0002
dans laquelle Ai, Ri, R7, L, n et Y sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode particulier du procédé, le produit de départ a pour formule :
Figure imgf000056_0003
dans laquelle Ri, R7, L, n et Y sont tels que définis ci-dessus,
et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
Figure imgf000056_0004
dans laquelle Ai, Ri, R7, L, n et Y sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode particulier du procédé, le produit de départ a pour formule :
Figure imgf000057_0001
dans laquelle Ri, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus,
et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule
Figure imgf000057_0002
dans laquelle Ai, Ri, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode particulier du procédé, le produit de départ a pour formule
Figure imgf000057_0003
dans laquelle Ri, R2, R7 et Y sont tels que définis précédemment,
et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
Figure imgf000057_0004
dans laquelle Ai, Ri, R2, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode particulièrement avantageux du procédé, le produit de départ a pour formule :
Figure imgf000058_0001
dans laquelle Ri, R5, 5, R7 et Rs sont tels que définis ci-dessus,
et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
Figure imgf000058_0002
dans laquelle Ri, R5, R5, R7, Rs et Ai sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode particulièrement avantageux du procédé, le produit de départ a pour formule :
Figure imgf000058_0003
dans laquelle Ri, 5 et R7 sont tels que définis ci-dessus, Ri étant en particulier choisi parmi - OH, -ORa, Ra étant tel que défini ci-dessus,
et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
Figure imgf000058_0004
dans laquelle Ri, 5, R7 et Ai sont tels que définis ci-dessus, Ri étant en particulier choisi parmi -OH, -ORa, Ra étant tel que défini ci-dessus. Selon un mode particulièrement avantageux du procédé, le produit de départ a pour formule :
Figure imgf000059_0001
dans laquelle Ri, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus,
et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule
Figure imgf000059_0002
dans laquelle Ri, R7, Y et Ai sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode particulièrement avantageux du procédé, le produit de départ a pour formule :
Figure imgf000059_0003
dans laquelle Ri et R9 sont tels que définis ci-dessus, Ri étant en particulier choisi parmi -OH, -ORa, Ra étant tel que défini ci-dessus,
et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
Figure imgf000059_0004
dans laquelle Ri, R et A] sont tels que définis ci-dessus, Ri étant en particulier choisi parmi OH, -ORa, Ra étant tel que défini ci-dessus.
L'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule :
Figure imgf000060_0001
dans laquelle
• Ai est un groupe de formule :
Figure imgf000060_0002
dans lequel Yi, Y2, Y?, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi :
* un hydrogène,
* un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
* un halogène,
* -CN,
* -C02Me,
* -CF3,
* -COMe,
Figure imgf000060_0003
* -NHAc,
* -NHBoc,
* -SMe,
* -OMe,
* -OH,
* -OCF3, et
* -NMe2,
* -OTMS (triméthylsilyl) ou -OTBDMS (tertiobutyldiméthylsilyl), ou un roupe notamment choisi parmi :
Figure imgf000061_0001
Ri est choisi parmi -NH2, -NHRa, -NRaRb, Ra et Rb étant tels que définis précédemment,
L est tel que défini précédemment,
n est égal à 0,
Y représente (a) de formule
Figure imgf000061_0002
R2 étant tel que défini précédemment,
• R7 étant H ou méthyle,
par réaction entre un composé de formule :
Figure imgf000061_0003
dans laquelle Ri, R7, L, n et Y sont tels que définis ci-dessus,
dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-bvAaao\, notamment l'isopropanol,
- NaHC03, - [RhCl(C2H4)2]2, et
- le ligand biphosphoré (S)- ou (i?)-Difluorphos, ou le ligand phosphoré (R)- ou (¾)-Binap, en particulier le ligand biphosphoré (S)- ou (i?)-Difluorphos,
et un composé organoboré de formule Ai-X, notamment un acide boronique de formule Ai-
B(OH)2,
dans lequel Ai a la signification désignée ci-dessus.
L'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule :
Figure imgf000062_0001
dans laquelle
• Ai est un groupe de formule :
Figure imgf000062_0002
dans lequel Yi, Y2, Y3, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis un hydrogène,
un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, un halogène,
-CN,
-C02Me,
-CF3,
-COMe,
-N02,
-NHAc,
-NHBoc,
-SMe,
-OMe, * -OH,
Figure imgf000063_0001
* -NMe2,
* -OTMS (triméthylsilyl) ou -OTBDMS (tertiobutyldiméthylsilyl), roupe notamment choisi parmi :
Figure imgf000063_0002
• Ri est choisi parmi -OH, -ORa,Ra étant tel que défini précédemment,
• L est tel que défini précédemment,
• n est égal à 0,
• Y est choisi parmi (b), (c), (d) et (e) de formules suivantes :
Figure imgf000063_0003
dans lesquelles T, R4, R5 et 5 sont tels que définis ci-dessus, • R7 et R-8 étant indépendamment H ou méthyle, par réaction entre un composé de formule :
Figure imgf000064_0001
dans laquelle Ri, R7, L, n et Y sont tels que définis ci-dessus,
dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol,
- NaHC03,
- [RhCl(C2H4)2]2, et
- le ligand biphosphoré (S)- ou (i?)-Difluorphos, ou le ligand phosphoré (R)- ou (¾)-Binap, en particulier le ligand biphosphoré (S)- ou (i?)-Difluorphos,
et un composé organoboré de formule Ai-X, notamment un acide boronique de formule Ai- B(OH)2,
dans lequel Ai a la signification désignée ci-dessus.
L'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule :
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0003
dans lequel Yi, Y2, Y3, Y4 et Y 5 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi :
* un hydrogène,
* un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
* un halogène,
* -CN,
* -C02Me,
* -CF3,
* -COMe,
Figure imgf000065_0001
* -NHAc,
* -NHBoc,
* -SMe,
* -OMe,
* -OH,
* -OCF3, et
* -NMe2,
* -OTMS (triméthylsilyl) ou -OTBDMS (tertiobutyldiméthylsilyl), groupe notamment choisi parmi :
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0003
Ri est choisi parmi -OH, -ORa,Ra étant tel que défini précédemment,
Y la formule (j) suivante : dans laquelle R9 est tel que défini ci-dessus,
• R7 étant tel que défini ci-dessus, R7 représentant de préférence H, par réaction entre un composé de formule
Figure imgf000066_0001
dans laquelle Ri, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus,
dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol,
- NaHC03,
- [RhCl(C2H4)2]2, et
- le ligand biphosphoré (S)- ou (i?)-Difluorphos, ou le ligand phosphoré (R)- ou (¾)-Binap, en particulier le ligand biphosphoré (S)- ou (i?)-Difluorphos,
et un composé organoboré de formule Ai-X, notamment un acide boronique de formule Ai- B(OH)2,
dans lequel Ai a la signification désignée ci-dessus.
Selon un mode particulièrement avantageux du procédé, Γα-aminoacrylate est choisi
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000067_0001
L'invention concerne avantageusement la préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou β- aminé(s) choisis parmi :
Figure imgf000067_0002
composé 1 composé 2
Figure imgf000068_0001
composé 8
Figure imgf000068_0002
composé 9
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
composé 14 composé 15
Figure imgf000069_0003
composé 16 composé 17
Figure imgf000069_0004
composé 18 composé 19
Figure imgf000070_0001
omposé 22 composé 23
Figure imgf000070_0002
composé 24 composé 25
Figure imgf000070_0003
composé 26 composé 27
Figure imgf000070_0004
composé 28 composé 29
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
composé 42 composé 43
Figure imgf000072_0003
composé 45
Figure imgf000072_0004
composé 46 composé 47 NHBoc
Figure imgf000073_0001
composé 48
composé 50
Figure imgf000073_0002
composé 52
Figure imgf000073_0003
composé 53 composé 54 composé 55 composé 56
Figure imgf000073_0004
composé 57 composé 58 composé 60
Figure imgf000074_0001
composé 61 composé 62
composé 64
Figure imgf000074_0002
omposé 65 sé 66
composé 68
Figure imgf000074_0003
composé 69.
EXEMPLES
Caractéristiques/types des appareils d'analyse utilisés
Résonance magnétique nucléaire
Les spectres RMN ont été réalisés à 300MHz (spectromètre Brucker) pour le proton. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm, le chloroforme résiduel étant pris comme référence interne (singulet à 7.28ppm), ou le diméthylsulfoxyde résiduel étant pris comme référence interne (massif à 2.50ppm). La multiplicité des signaux est symbolisée par les lettres suivantes : s singulet, d doublet, dd doublet de doublet, t triplet, q quadruplet, quint, quintuplet, sext. sextuplet, si singulet large et m multiplet.
Point de fusion
Les points de fusion ont été mesurés par DSC (calorimétrie différentielle à balayage) sur un appareil Mettler Toledo DSC-1 Star System.
Chromatographie : LCMS
L'analyse LC/MS correspond à un couplage de l'analyse en HPLC et de l'analyse en spectrométrie de masse. Elle est effectuée sur une appareil Alliance Waters 2695-ZQ2000. HPLC : elle est réalisée avec un appareil Alliance Waters 2695-PDA2996 et PDA-996 sur des colonnes chirales Chiralpak IC ou IA.
CCM : chromatographie sur couche mince
Signification des abréviations utilisées :
LC-MS : chromatographie en phase gazeuse couplée à de la spectroscopie de masse
1H RMN : résonance magnétique nucléaire du proton
DMSO : diméthylsulfoxyde
EDCI : l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide
HOBt : hydroxybenzotriazole
DIEA : diisopropylamine
DCM : diclorométhane
TFA : acide trifluoroacétique
ee : excès énantiomérique
de : excès diastéréoisomérique
Origine des produits utilisés :
Certains produits de départs et réactifs sont disponibles commercialement : DL-sérine (Aldrich), DL-sérine méthylester (Alfa Aeser), Z-L-Proline (Aldrich), l'acide (4-Méthoxy- phényl)-acétique (Acros), la benzylamine (Acros), La (R) et (S)-méthyl benzylamine (Acros), Boc-L-phénylalanie (TCI), la 2-chloroindole-2-carboxylic acid (TCI), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (Strem), (R) et (S)-DifluorPhos (Strem). Ils ont été utilisés sans purification préalable. Les solvants utilisés n'ont pas été distillé avant utilisation.
Préparation des produits de départ: les dehydropeptides A3, B5,
B6, D3, E, F8, G2, H4, 12, J2, K3, L3, M3 et N3 : IA - Première voie de synthèse
Le composé A3, N-benzyl-2-(2-(4-méthoxyphényl)acétamido)acrylamide, est préparé selon le schéma réactionnel figurant ci-après :
Stade 2
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Méthyl 3-hvdroxy-2-f2-f4-méthoxyphényl)acétamido)propanoate Al
Dans un tricol, sous N2, l'acide (4-Méthoxy-phényl)-acétique (128 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane (250 mL). Puis, sont ajoutés successivement de l'EDCI (360 mmol), du HOBt (237 mmol) et de la DIEA (347 mmol). Enfin le chlorhydrate de la DL-Sérine méthyle ester (64 mmol) est ajouté. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 16h à température ambiante avant d'être hydrolysé avec de l'eau. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont ensuite lavées avec une solution de NaCl sat., séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut est ensuite solubilisé dans du MeOH (160 mL) et du K2C03 (6.4 mmol) est ajouté. La solution est laissée sous agitation à température ambiante pendant 4 h. Puis le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le produit désiré est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 50 /50 puis DCM/EtOH 70 /30) av n rendement de 90%.
Figure imgf000076_0003
Solide blanc Rdt=90%
CCM : Rf=0.14 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.17 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.85 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.54 (si,
1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.53 (s, 2H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 42.5, 52.8, 54.9, 55.3, 63.1, 114.4, 126.3, 130.4, 158.9,
170.9. V-benzyl-3-hvdroxy-2-f2-f4-méthoxyphényl)acétamido)propanamide A2 Dans un tube scellé, l'ester A2 (1 équiv., 3.9 mmol) est mis en solution avec un excès de benzylamine (3 équiv., 12 mmol) et la solution est laissée sous agitation à 60°C toute la nuit. De l'eau est ensuite ajoutée et la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont ensuite séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt). Le produit pur est obtenu avec 96% de rendement isolé.
Figure imgf000077_0001
Solide blanc Rdt=96%
CCM : Rf=0.25 dans l'éluant Heptane/AcOEt 10 /90
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.31-7.10 (m, 7H), 6.83 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 6.58 (d, 1H, J= 4.2 Hz), 4.40-4.36 (m, 3H), 4.13 (dd. 1H, J= 2.7 Hz, J= 1 1.7 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.52 (s, 2H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 42.5, 43.4, 53.7, 55.3, 62.5, 114.6, 127.5, 127.6, 128.5, 130.4, 172.7.
Pureté LC/MS (UV) : 99.33% V-benzyl-2-f2-f4-méthoxyphényl)acétamido)acrylamide A3
Dans un ballon préalablement séché sous vide et sous N2, l'alcool A2 (1 équiv., 2.7 mmol) est dissous dans du dichlorométhane dégazé (33 mL). Du chlorure de cuivre (I) (0.81 mmol) et de l'EDCI (1.2 équiv., 2.97 mmol) sont ajoutés successivement et le mélange réactionnel est laissé 18 h à température ambiante. La solution est ensuite lavée avec de l'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le produit désiré est purifié par trituration dans l'heptane avec 35% de rendement.
Figure imgf000077_0002
Solide blanc Rdt=35%
PF : 134.8°C
CCM : Rf=0.66 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.17 (si, 1H), 7.36-7.19 (m, 7H), 6.89 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.47 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.31 (si, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.14 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 2H). RMN "C (CDC13, 75 MHz) : δ 44.16, 44.18, 55.3, 101.2, 114.5, 126.0, 127.8, 127.9, 128.9, 130.5, 134.1, 137.3, 159.0, 163.7, 170.5.
Pureté LC/MS (UV) : 94.85% IB - Deuxième voie de synthèse
Le composé A3, N-benzyl-2-(2-(4-méthoxyphényl)acétamido)acrylamide, et le composé B5, 2-[2-(4-Méthoxy-phényl)-acétylamino]-N-((R)- 1 -phényl-éthyl)-acrylamide, sont préparés selon le schéma réactionnel figurant ci-après :
Figure imgf000078_0001
Ester isopropylique de l'acide 2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phénylselanyl-propionique Bl
Dans un tricol sous atmosphère inerte, (PhSe)2 (0.75 équiv., 49 mmol) est solubilisé dans de l'éthanol absolue (270 mL). Une solution de NaBH4 (2 équiv., 130 mmol) dans l'éthanol (270 mL) est canulée jusqu'à ce que le mélange réactionnel jaune devienne incolore. Puis, la solution est refroidie à 0°C et de l'acide acétique glacial (4 équiv., 260 mmol) est ajouté suivie d'une solution de déhydroaminoester (1 équiv., 65 mmol) dans de l'éthanol (27 mL). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 5 minutes à 0°C puis à température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide et de l'eau est ensuite ajoutée. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques recombinées sont lavées avec une solution de NaCl sat., puis séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous vide. Le produit désiré est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 95/5).
Figure imgf000079_0001
Huile jaune Rdt=99%
CCM : Rf=0.21 dans l'éluant Heptane/AcOEt 80/20
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.54-7.51 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 5.30 (si, IH), 4.91 (sext., IH, J=6 Hz), 4.62-4.57 (m, IH), 3.33 (dd, 2H, J=4.8 Hz, J=12 Hz), 1.39 (s, 9H), 1.21 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.12 (d, 3H, J=6.3 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.7, 21.8, 28.3, 30.8, 53.8, 69.7, 80, 127.5, 129.2, 129.5, 133.5, 155, 170.2. Ester isopropylique de l'acide 2-amino-3-phénylselanyl-propionique B2
Le composé sélénide Bl (1 équiv., 65 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane (lOOmL) et du TFA (10 équiv., 650 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 5h30 à température ambiante avant d'être hydrolysé avec une solution de NaHCCh saturé. La phase aqueuse est ensuite extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous vide. Le produit brut est utilisé sans purification.
Figure imgf000079_0002
Huile j aune Rdt brut=99%
CCM : Rf=0.04 dans l'éluant Heptane/AcOEt 80/20
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.14 (si, IH), 7.55 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.34-7.27 (m, 3H), 4.83 (sext., IH, J=6.3 Hz), 4.16 (q, IH, J=4.5 Hz), 3.40 (dd, 2H, J=4.8 Hz, J=18 Hz), 1.19 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.08 (d, 3H, J=6.3 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.32, 21.34, 52.9, 72.4, 126.6, 128.9, 129.8, 134.4, 167.2. Ester isopropylique de l'acide 2-[2-(4-Méthoxy-phényl)-acétylaminol-3-phénylselanyl- propionique B3 Dans un tricol, sous N2, l'acide acétique (4-Méthoxy-phényl) (2 équiv., 40 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane (85 mL). Puis, sont ajoutés successivement de l'EDCI (112 mmol), du HOBt (74 mmol) et de la DIEA (120 mmol). Enfin l'amine B2 (1 équiv., 20 mmol) est ajoutée. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 16h à température ambiante avant d'être hydrolysé avec de l'eau. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont ensuite lavées avec une solution de NaCl sat., séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous vide.. Le produit désiré est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 80 /20 à 50/50) avec un rendement de 99%.
Figure imgf000080_0001
Solide blanc Rdt =99%
CCM : Rf=0.4 dans l'éluant Heptane/AcOEt 80/20
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.46-7.43 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 3H), 7.05 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.18 (dl, 1H, J=7.2 Hz), 4.92-4.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.46- 3.22 (m, 4H), 1.18 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.10 (d, 3H, J=6.3 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.6, 21.7, 29.7, 42.5, 52.7, 55.3, 69.9, 114.7, 126.3, 127.5, 129.3, 129.4, 130.6, 133.2, 158.9, 169.8, 171.
Acide 2- [2-(4-Méthoxy-phényl)-acétylaminol -acrylique B4
L'ester B3 (1 équiv., 23.5 mmol) et du LiOH.H20 (3 équiv., 70.5 mmol) sont dissous dans un mélange THF (68 mL)/eau (22 mL)/MeOH (11 mL). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 3h20 à température ambiante avant d'être concentré sous vide. De l'eau est ensuite ajoutée et le milieu réactionnel est acidifié à l'aide d'acide citrique jusqu'à pH 4. Le précipité formé est ensuite filtré, lavé avec de l'eau puis séché sous vide à 40°C, sur P205, toute une nuit. Le produit brut est ensuite directement utilisé dans l'étape suivante.
Figure imgf000080_0002
Solide blanc Rdt quantitatif
RMN 1H (DMSO-Î 6, 300 MHz) δ 9.25 (si, 1H), 7.33 (d, 2H, j=8.7 Hz), 6.98 (d, 2H, j=8.7 Hz), 6.36 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 2H). RMN 1JC (DMSO-i 6, 75 MHz) δ 41.9, 55, 107.2, 113.7, 127.6, 130.2, 133.3, 158, 164.9, 170.3. V-benzyl-2-f2-f4-méthoxyphényl)acétamido)acrylamide A3
Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, l'acide B4 (1 équiv., 11.75 mmol) est solubilisé dans du THF (51 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N- méthyle morpholine (1 équiv., 11.75 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 11.75 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, une solution de benzylamine (1 équiv., 11.75 mmol) dans du THF (20mL) est additionnée goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 6h à -20°C. La solution est ensuite hydrolysée avec une solution de NaHC03 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 60/40) avec un rendement de 82 %.
Figure imgf000081_0001
Solide blanc Rdt =82%
2-[2-f4-Méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-ffR)-l-phényl-éthyl)-acrylamide B5
Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, l'acide B4 (1 équiv., 11.75 mmol) est solubilisé dans du THF (51 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N- méthyle morpholine (1 équiv., 11.75 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 11.75 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, une solution de ( ?)-méthyle benzylamine (1 équiv., 11.75 mmol) dans du THF (20 mL) est additionnée goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 6h à -20°C. La solution est ensuite hydrolysée avec une solution de NaHC03 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 60/40) avec un rendement de 58 %.
Figure imgf000081_0002
Solide jaune Rdt =58%
PF : 81°C
CCM : Rf=0.41 dans l'éluant Heptane/AcOEt 60/40
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.15 (si, 1H), 7.37-7.16 (m, 5H), 7.19 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.46 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.35 (si, 1H), 5.18 (t, 1H, J=1.5 Hz), 5.10 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 1.50 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.7, 44.1, 49.6, 55.3, 101, 114.5, 126.1, 127.7, 128.9, 130.5, 134.3, 142.4, 163, 170.4.
Pureté LC/MS (UV) : 90.74%
IC - Troisième voie de synthèse
Figure imgf000082_0001
Méthyl 3-hvdroxy-2-( -(4-méthoxyphényl)acétamido)propanoate Al
Dans un tricol, sous N2, l'acide acétique (4-Méthoxy-phényl) (2 équiv., 256 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane (500 mL). Puis, sont ajoutés successivement de l'EDCI (2.5 équiv., 320 mmol), du HOBt (2 équiv., 256 mmol) et la DIEA (3 équiv., 384 mmol). Enfin le sel de la DL-Sérine méthyl ester (1 équiv., 128 mmol) est ajouté. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 16h à température ambiante avant d'être hydrolysé avec de l'eau. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont ensuite lavées avec une solution de NaCl sat., séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par chromato graphie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 50 :50 puis DCM/EtOH 70 :30) avec un rendement de 90% (solide blanc).
Figure imgf000083_0001
Solide blanc Rdt=90%
Ester méthylique de l'acide 2- [2-(4-méthoxy-phényl)-acétylaminol -acrylique Cl
L'ester Al (1 équiv., 95 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane sec (91 mL) sous atmosphère inerte. La solution est ensuite refroidie à 0°C et du chlorure de mésyle (1.25 équiv., 119 mmol) est ajouté lentement. Au bout de 5 minutes, de la triéthylamine (3 équiv., 285 mmol) est additionnée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est laissé 20 minutes à 0°C puis est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. De l'eau est ensuite ajoutée à la solution. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par trituration dans l'heptane avec un rendement de 96%.
Figure imgf000083_0002
Solide jaune Rdt=96%
CCM : Rf=0.71 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50 :50
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.75 (si, 1H), 7.19 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.89 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.59 (s, 1H), 5.83 (d, 1H, J=1.5 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 2H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 43.7, 53.0, 55.3, 108.7, 114.6, 125.9, 130.5, 130.8, 159.1, 164.4, 170.3.
Acide 2- [2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol -acrylique B4
L'ester Cl (1 équiv., 15.4 mmol) et du LiOH.H20 (1.5 équiv., 23 mmol) sont mis en solution dans un mélange de THF (23 mL), de MeOH (8 mL) et d'eau (8 mL). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant lh30 à température ambiante avant d'être concentré sous vide. Puis un mélange eau/AcOEt est ajouté et la solution est acidifié jusqu'à pH 4 à l'aide d'acide citrique. Le précipité formé est ensuite filtré puis séché sous vide de pompe en présence de P205 pendant une nuit. Le produit désiré est obtenu avec un rendement de 87%.
Figure imgf000083_0003
Solide blanc Rdt=87% V-benzyl-2-f2-f4-méthoxyphényl)aceétamido)acrylamide A3
Dans un tricol, l'acide B4 (1 équiv., 12.9 mmol) est solubilisé dans du THF (60 mL) sous atmosphère inerte. Puis le milieu est refroidi à -15°C et de la N-méthyl morpholine (1 équiv., 12.9 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 12.9 mmol) sont additionnés. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à -15°C pendant 10 minutes. Puis une solution de benzylamine (1 équiv., 12.9 mmol) solubilisé dans du THF (18 mL) est ajouté goutte à goutte. La solution laiteuse est laissée à -15°C pendant 3h avant d'être hydrolysée avec une solution de NaHC03 5%. La phase acqueuse est ensuite extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par trit ration dans l'heptane avec un rendement de 85%.
Figure imgf000084_0001
Solide jaune Rdt=88% 2-[2-f4-Méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-ffR)-l-phényl-éthyl)-acrylamide B5
Dans un tricol muni, l'acide B4 (1 équiv., 30.4 mmol) est solubilisé dans du THF (143 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 30.4 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 30.4 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, une solution de (R)-méthyle benzylamine (1 équiv., 30.4 mmol) dans du THF (42 mL) est additionnée goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 4h30 à -20°C. La solution est ensuite hydrolysée avec une solution de NaHC03 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par trituration dans l'heptane avec un rendement de 82 %.
Figure imgf000084_0002
Solide jaune Rdt =82%
2-[2-f4-Méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-ffS)-l-phényl-éthyl)-acrylamide B6 Dans un tricol muni, l'acide B4 (1 équiv., 12.7 mmol) est solubilisé dans du THF (60 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 12.7 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 12.7 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, une solution de (5)-méthyle benzylamine (1 équiv., 12.7 mmol) dans du THF (17 mL) est additionnée goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 3h30 à -20°C. La solution est ensuite hydrolysée avec une solution de NaHC03 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par trituration dans l'heptane avec un rendement de 73 %.
Figure imgf000085_0001
Solide blanc Rdt =82%
PF : 92.9°C
CCM : Rf=0.41 dans l'éluant Heptane/AcOEt 60/40
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.15 (si, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.19 (d, 2H, J=8.7 Hz),
6.88 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.46 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.33 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.17 (m, 1H), 5.09
(quint., 1H, J=6.9 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 1.50 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 22.0, 44.4, 49.9, 55.6, 101.3, 114.8, 126.4, 128.0, 129.0,
129.2, 130.8, 134.6, 142.8, 159.3, 163.3, 170.7.
Pureté LC/MS (UV) : 97.23%
ID - Préparation de D3 :
2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phényl-propionylamino)-acrylic acid isopropyl ester
D3 est préparé selon le schéma représenté ci-après :
Figure imgf000085_0002
Ester isopropylique de l'acide 2-amino-3-hvdroxy-propionique Dl
Dans un tricol muni d'une ampoule de coulée et d'un réfrigérant sont introduits 143 mL d'isopropanol et du chlorure d'acétyle (3 équiv., 285.3 mmol)est ajouté lentement par l'ampoule de coulée à 0°C. De la DL-Sérine (1 équiv., 95.1 mmol) est ensuite ajoutée au mélange réactionnel en une fois. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux de l'isopropanol pendant une nuit puis le solvant est évaporé et le résidu séché sous vide pour donner un solide blanc avec un rendement de 100%.
Figure imgf000086_0001
Solide blanc Rdt =100%
PF: 136°C
RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 8.61 (si, 3H), 5.6 (si, 1H), 4.97 (hept., 1H, J= 6.0 Hz), 3.97 (s, 1H), 3.75-3.85 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.21 (d, 3H, J= 6.3 Hz).
RMN 13C (DMSO-d6, 75 MHz) : δ 21.3, 21.4, 54.4, 59.4, 69.5, 167.4.
Ester isopropylique de l'acide 2-((R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phényl- propionylamino)-3-hvdroxy-propionique D2
Dans un tricol sous N2, la D-Boc-Phénylalanine (1.2 équiv., 47.5 mmol) est solubilisée dans du dichlorométhane (165 mL). Puis, sont ajoutés successivement de l'EDCI (2.5 équiv., 98 mmol), du HOBt (2 équiv., 79 mmol) et la DIEA (3 équiv., 119 mmol). Enfin l'aminé Dl (1 équiv., 39.5 mmol) est ajoutée. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 16h à température ambiante avant d'être hydrolysé avec de l'eau. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont ensuite lavées avec une solution de NaCl sat., séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 30/70) puis trituré dans l'heptane avec un rendement de 77% (solide blanc, mélange de diastéréoisomères dans un ratio 50/50).
Figure imgf000086_0002
Solide blanc Rdt =77%
CCM : Rf=0.72 dans l'éluant Heptane/AcOEt 30/70
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.29-7.18 (m, 5H), 5.26-5.24 (m, 1H), 5.08-4.99 (m, 4.54-4.40 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.16-2.97 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.26-1.21 (m, 6H). RMN "C (CDC13, 75 MHz) : δ 14.1, 21.76, 21.78, 22.76, 28.3 , 29.0, 31.9, 38.2, 38.8 , 55.0, 55.1, 55.9, 56.1, 62.8, 63.0, 69.7, 69.8, 80.4, 80.5, 127.0, 127.1, 128.6, 128.8, 129.3, 129.4, 136.6 , 136.7, 155.7, 169.6, 171.8. Ester isopropylique de l'acide 2-(YR)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phényl- propionylamino)-acrylique D3
L'ester D2 (1 équiv., 29.6 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane sec (32 mL) sous atmosphère inerte. La solution est ensuite refroidie à 0°C et du chlorure de mésyle (1.25 équiv., 37 mmol) est ajouté lentement. Au bout de 5 minutes, de la triéthylamine (3 équiv., 88.8 mmol) est additionnée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est laissé 20 minutes à 0°C puis est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. De l'eau est ensuite ajoutée à la solution. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par trituration dans l'heptane avec un rendement de 68%.
Figure imgf000087_0001
Solide blanc Rdt =68%
PF : 85.6°C
CCM : Rf=0.80 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.19 (si, 1H), 7.32-7.17 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.09-5.01 (m, 2H), 4.44 (si, 1H), 3.17-3.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.27 (d, 3H, J=6 Hz), 1.26 (d, 3H, J=6 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.7, 28.2, 38.3, 56.6, 70.1, 80.5, 108.7, 127.1, 128.8, 129.2, 131.1, 136.3, 163.0, 170.2.
IE - préparation de E :
L'ester méthylique de l'acide 2-((R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phényl-propionylamino)- acrylique E est préparé selon le schéma représenté ci-après :
Figure imgf000087_0002
Ester méthylique de l'acide 2-(TR)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phényl- propionylamino)-acryligue E
Ce composé a été préparé selon la méthodologie décrite dans la publication suivante : Tetrahedron, 2008, 64 (40), 9528-9539.
Figure imgf000088_0001
Solide jaune Rdt =30%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature.
IF - préparation de F8 :
N-[ 1 -(3-Cyclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azetidine- 1 -carbonyl)-vinyl]-3-(3-trityl-3H-imidazol- -yl)-propionamide F8 est préparé selon le schéma représenté ci-après :
Figure imgf000088_0002
Ester tert-butylique de l'acide 5-(ÏE)-2-méthoxycarbonyl-vinylHmidazole-l- carboxylique Fl
Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température et d'une agitation mécanique, l'aldéhyde (1 équiv., 509 mmol) est solubilisé dans du THF (1 L) sous N2. Puis la solution est refroidie à 0°C et le phosphonate correspondant (1 équiv., 509 mmol) est ajouté. Du LiBr sec (1.5 équiv., 764 mmol) est ajouté par petite portion au milieu sur une durée de lhl5. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation toute la nuit à 0°C. La solution est ensuite hydrolysée avec de l'eau. Le THF est ensuite concentré sous vide, puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques recombinées sont lavées 3 fois avec une solution de NH4C1 sat., puis avec de l'eau et enfin une fois avec une solution de NaCl saturé. La phase organique est ensuite séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le produit désiré Fl est obtenu avec un rendement de 96 % et utilisé sans purification.
Figure imgf000089_0001
Solide ivoire Rdt =96%
CCM : Rf=0.56 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.02 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J=15.3 Hz), 6.60 (d, 2H, J=15.6 Hz), 3.74 (s, 3H), 1.59 s, 3H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 28, 51.8, 86.5, 118.5, 118.7, 135.1, 138.1, 139.2, 146.6, 167.7. Ester tert-butylique de l'acide 5-( -méthoxycarbonyl-éthyl)-imidazole-l-carboxylique F2
Le composé Fl (1 équiv., 45.5 mmol) est solubilisé dans du THF anhydre (50 mL) et du Pd/C (0.1 équiv., 4.5mmol) est ajouté. Une purge vide/azote est ensuite effectuée puis un ballon d'hydrogène est ajouté. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 16h. La solution est ensuite filtrée sur célite (rinçage avec de l'AcOEt) et tous les composés volatiles sont éliminés sous pression réduite. Le composé F2 est obtenu avec un rendement quantitatif et utilisé sans purification.
Figure imgf000089_0002
Solide blanc Rdt quantitatif
CCM : Rf=0.51 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.96 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J=1.2 Hz), 3.65 (s, 3H), 2.86 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.58 (s, 9H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : 23.6, 28.1, 33.2, 51.8, 85.5, 113.3, 136.9, 142.4, 147.2, 173.5. Pureté LC/MS (UV) : 93.25% Ester méthylique de l'acide 3-f3-Trityl-3H-imidazol-4-yl)-propionigue F3
Ce composé a été préparé selon la méthodologie décrite dans la publication suivante : J. Org. Chem. 2000, 65 (7), 2229-2230.
Figure imgf000090_0001
Solide blanc cassé Rdt =97%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature.
Acide 3-f3-trityl-3H-imidazol-4-yl)-propionique F4
Ce composé a été préparé selon la méthodologie décrite dans le brevet suivant : University Pittsburg, US2002/193596 Al.
Figure imgf000090_0002
Solide blanc Rdt =81%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature.
Ester méthylique de l'acide 3-hvdroxy-2-[3-(3-trityl-3H-imidazol-4-yl)-propionylaminol- propionique F5
Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, l'acide F4 (1 équiv., 19.3 mmol) est solubilisé dans du THF (160 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N- méthyle morpholine (1 équiv., 19.3 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 19.3 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, de la D,L-sérine méthyle ester (1 équiv., 19.3 mmol) et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 19.3 mmol) sont additionnées et le milieu réactionnel est laissé sous agitation lh à -20°C puis à température ambiante toute la nuit. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec une solution de NaHC03 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques recombinées séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré F5 est obtenu après purification par trituration dans un mélange dichlorométhane/heptane avec un rendement de 90 %.
Figure imgf000090_0003
Solide amorphe jaune Rdt =90% RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.48-7.38 (m, 9H), 7.24-7.20 (m, 6H), 7.12 (d, 2H, J=7.5 Hz), 6.71-6.70 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.17 (dd, 1H, J=3.3 Hz), 3.99 (dd, 1H, J=3.3 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 2H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : 22.6, 31.8, 52.4, 55.1, 62, 75.4, 118.3, 127.9, 128, 129.6, 139.6, 142.1, 171.3, 172.9.
Ester méthylique de l'acide 2-[3-f3-trityl-3H-imidazol-4-yl)-propionylaminol-acryligue
F6
L'ester F5 (1 équiv., 19.3 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane sec (24 mL) sous atmosphère inerte. La solution est ensuite refroidie à 0°C et du chlorure de mésyle (1.25 équiv., 24.1 mmol) est ajouté lentement. Au bout de 5 minutes, de la triéthylamine (3 équiv., 57.9 mmol) est additionnée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est laissé 20 minutes à 0°C puis est laissé sous agitation 2h à température ambiante. De l'eau est ensuite ajoutée à la solution. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré F6 est obtenu avec un rendement brut d 88%.
Figure imgf000091_0001
Solide amorphe orange Rdt =88%
CCM : Rf=0.2 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.13 (s, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H), 6.59 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.91 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.70 (t, 2H, J=6.9 Hz).
Acide 2- [3-( 3-trityl-3H-imidazol-4-yl)-propionylaminol -acrylique F7
L'ester F6 (1 équiv., 16.9 mmol) et du LiOH.H20 (1.5 équiv., 25.3 mmol) sont dissous dans un mélange THF (20 mL)/eau (10 mL)/MeOH (10 mL). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 2h à température ambiante avant d'être concentré sous vide. De l'eau et de l'AcOEt sont ensuite ajoutés et le milieu réactionnel est acidifié à l'aide de NaHS04 jusqu'à pH 3. De l'heptane est ajouté pour améliorer la précipitation. Le précipité formé est ensuite filtré, lavé avec de l'heptane puis séché sous vide à 40°C, sur P205, toute une nuit. Le produit désiré F7 est obtenu avec un rendement de 92% et est ensuite directement utilisé dans l'étape suivante.
Figure imgf000092_0001
Solide jaune Rdt =92%
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.54 (s, 1H), 7.30-7.00 (m, 16H), 6.46 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.43 (m, 2H).
N-[l-f3-Cvclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azetidine-l-carbonyl)-vinyll-3-f3-trityl-3H- imidazol-4-yl)-propionamide F8
Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, l'acide F7 (1 équiv., 15.5 mmol) est solubilisé dans du THF (93 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N- méthyle morpholine (1 équiv., 15.5 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 15.5 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, l'azétidine correspondante (1 équiv., 15.5 mmol) et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 15.5 mmol) sont additionnées et le milieu réactionnel est laissé sous agitation lh à -20°C puis à température ambiante toute la nuit. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec une solution de NaHC03 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques recombinées séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré F8 est obtenu après purification par trituration dans un mélange pentane/ether isopropylique suivie d'une chromatographie sur gel de silice (éluant DCM/MeOH 95/5) avec un rendement de 24 %.
Figure imgf000092_0002
Solide orange Rdt =24%
CCM : Rf=0.48 dans l'éluant DCM/MeOH 95/5
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.30 (s, 1H), 7.40-7.02 (m, 19H), 6.55 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.70-4.17 (m, 6H), 2.90-2.49 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 0.91-0.77 (m, 1H), 0.42-0.36 (m, 2H), 0.012 (m, 2H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : 3.4, 10.7, 19.4, 24.1, 31.7, 57.7, 61.2, 66.9, 69.1, 75.5, 118.3, 125.3, 127.4, 128, 128.1, 128.6, 129.8, 131.8, 136.4, 138, 140.2, 142.8, 173.2.
Pureté LC/MS (UV) : 92% IH - préparation de G2 :
(S)-2-(l-Méthoxycarbonyl-vinylcarbamoyl)-pyrrolidine-l-carboxylic acid benzyl ester G2 est préparé selon le schéma représenté ci-après :
Figure imgf000093_0001
Ester benzylique de l'acide fS)-2-f2-hvdroxy-l-méthoxycarbonyl-éthylcarbamoyl)- pyrrolidine-l-carboxylique Gl
Ce composé a été préparé selon la méthodologie décrite dans la publication suivante : Synthesis 2011, 6, 954-960.
O N— /
CBz'
Solide blanc Rdt =96%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature.
Ester benzylique de l'acide fS)-2-fl-méthoxycarbonyl-vinylcarbamoyl)-pyrrolidine-l- carboxylique G2
L'ester Gl (1 équiv., 28.5 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane sec (33 mL) sous atmosphère inerte. La solution est ensuite refroidie à 0°C et du chlorure de mésyle (1.25 équiv., 35.6 mmol) est ajouté lentement. Au bout de 5 minutes, de la triéthylamine (3 équiv., 85.5 mmol) est additionnée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est laissé 20 minutes à 0°C puis est laissé sous agitation 3h30 à température ambiante. De l'eau est ensuite ajoutée à la solution. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré G2 est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 70/30) avec un rendement de 72%.
Figure imgf000093_0002
Glue incolore Rdt =72%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature : J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13238-13239. IH - préparation de H4 :
(S)-2-(l-Méthoxycarbonyl-vinylcarbamoyl)-pyrrolidine-l-carboxylic acid benzyl ester H4 t préparé selon le schéma représenté ci-après :
Figure imgf000094_0001
Ester méthylique de l'acide 3-hvdroxy-2-(3-méthyl-benzoylamino)-propionique Hl
Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, l'acide (1 équiv., 30 mmol) est solubilisé dans du THF (180 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N- méthyle morpholine (1 équiv., 30 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 30 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, de la D,L-sérine méthyle ester (1 équiv., 30 mmol) et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 30 mmol) sont additionnées et le milieu réactionnel est laissé sous agitation lh à -20°C puis à température ambiante toute la nuit. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec une solution de NaHCC"3 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques recombinées séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré Hl est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 50/50) avec un rendement de 95 %.
Figure imgf000094_0002
Huile blanchâtre Rdt =95%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature : Beecham, Brevet DE2201478, 1972.
Ester méthylique de l'acide 2-(3-méthyl-benzoylamino)-acrylique H2 L'ester Hl (1 équiv., 32.8 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane sec (41 mL) sous atmosphère inerte. La solution est ensuite refroidie à 0°C et du chlorure de mésyle (1.25 équiv., 41 mmol) est ajouté lentement. Au bout de 5 minutes, de la triéthylamine (3 équiv., 98 mmol) est additionnée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est laissé 20 minutes à 0°C puis est laissé sous agitation IhlO à température ambiante. De l'eau est ensuite ajoutée à la solution. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré H2 est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 60/40) avec un rendement de 79%.
Figure imgf000095_0001
Huile orange Rdt =79%
CCM : Rf=0.6 dans l'éluant Heptane/AcOEt 60/40
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.50 (si, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Acide 2-(3-méthyl-benzoylamino)-acn ique H3
L'ester H2 (1 équiv., 25.8 mmol) et du LiOH.H20 (1.1 équiv., 28.4 mmol) sont dissous dans un mélange THF (39 mL)/eau (13 mL)/MeOH (13 mL). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 2h à température ambiante avant d'être concentré sous vide. De l'eau et de l'AcOEt sont ensuite ajoutés et le milieu réactionnel est acidifié à l'aide de HC1 1M jusqu'à pH 4. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques recombinées sont séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous vide. Le produit désiré H3 est obtenu après trituration dans l'heptane avec un rendement de 83%.
Figure imgf000095_0002
Solide jaune pâle Rdt
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 9.16 (si, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.4, 111.5, 124.1, 128.8, 130.6, 133.1, 134, 138.9, 166.5, 168.3.
N-{l-[2-f4-Méthoxy-phénylamino)-éthylcarbamoyll-vinyl}-3-méthyl-benzamide H4 Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, l'acide H3 (1 équiv., 11.4 mmol) est solubilisé dans du THF (60 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N- méthyle morpholine (1 équiv., 11.4 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 11.4 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, l'aminé correspondante (1 équiv., 11.4 mmol) et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 11.4 mmol) sont additionnées et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 8h30 à -20°C. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec une solution de NaHC03 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques recombinées séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré H4 est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 50/50) avec un rendement de 50%.
Figure imgf000096_0001
Solide jaune pâle Rdt =50%
CCM : Rf=0.5 dans l'éluant Heptane/AcOEt 60/40
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.96 (si, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.70-6.62 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (q, 2H, J=5.7 Hz), 3.34 (t, 2H, J=6 Hz), 2.42 (s, 3H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.4, 40, 44.6, 55.9, 101.5, 114.7, 115.1, 124.2, 127.7, 128.7, 132.9, 134.3, 134.4, 138.7, 141.6, 152.8, 164.6, 166.2.
Pureté LC/MS (UV) : 92.01%
II - préparation de 12 :
2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phényl-propionylamino)-acrylic acid benzyl ester 12 est réparé selon le schéma représenté ci-après :
Figure imgf000096_0002
Ester benzylique de l'acide 2-((R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phényl- propionylamino)-3-hvdroxy-propionique II
Ce composé a été préparé selon la méthodologie décrite dans la publication suivante : Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21 (15), 4597-4601.
Figure imgf000097_0001
Solide blanc Rdt =88%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature.
Ester benzylique de l'acide 2-((R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phényl- propionylamino)-acrylique 12
Le produit II (1 équiv., 12.4 mmol) est ensuite est solubilisé dans du dichlorométhane sec (22 mL) sous atmosphère inerte. La solution est ensuite refroidie à 0°C et du chlorure de mésyle (1.25 équiv., 15.5 mmol) est ajouté lentement. Au bout de 5 minutes, de la triéthylamine (3 équiv., 46.5 mmol) est additionnée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est laissé 30 minutes à 0°C puis est laissé sous agitation lh20 à température ambiante. De l'eau est ensuite ajoutée à la solution. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré 12 est obtenu après chromatographie sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 60/40) avec un rendement de 95%.
Figure imgf000097_0002
Solide blanc Rdt =95%
PF : 70.4°C
CCM : Rf=0.65 dans l'éluant Heptane/AcOEt 60/40
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.08 (s, 1H), 7.27-7.06 (m, 10H), 6.52 (s, 1H), 5.84 (d, 1H,
J=1.2 Hz), 5.11 (s, 2H), 4.86 (si, 1H), 4.86 (si, 1H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.29 (s, 9H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 28.3, 38.3, 56.6, 67.8, 80.6, 109.6, 127.2, 128.3, 128.6,
128.7, 128.8, 129.2, 130.7, 135.1, 136.3, 163.5, 170.3.
Pureté LC/MS (UV) : 99.83%
U - préparation de J2 : (R)-3-tert-Butoxycarbonylamino-N-(l-méthoxycarbonyl-vinyl)-succinamic acid benzyl ester J2 est préparé selon le schéma représenté ci-après :
Figure imgf000098_0001
J1 J2 Ester benzylique de l'acide (¾)-3-tert-butoxycarbonylamino-N-( -hydroxy-l- méthoxycarbonyl-éthvD-succinamique Jl
Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, l'acide N-Boc-L-Asp(OBn)-OH (1 équiv., 30.9 mmol) est solubilisé dans du THF (185 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 30.9 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 30.9 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, de la D,L-sérine méthyle ester (1 équiv., 30.9 mmol) et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 30.9 mmol) sont additionnées et le milieu réactionnel est laissé sous agitation lh à -20°C puis à température ambiante toute la nuit. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec une solution de NaHCC"3 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques recombinées séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré Jl est obtenu après purification par chromato graphie sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 90/10 puis 50/50) avec un rendement de 79 %.
Figure imgf000098_0002
Glue j aune pâle Rdt =79%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature : J. Am. Chem. Soc. 1994, 116 (15), 6545-6557.
Ester benzylique de l'acide fR)-3-tert-butoxycarbonylamino-N-fl-méthoxycarbonyl- vinvD-succinamique J2
Le produit Jl (1 équiv., 24.4 mmol) est ensuite est solubilisé dans du dichlorométhane sec (32 mL) sous atmosphère inerte. La solution est ensuite refroidie à 0°C et du chlorure de mésyle (1.25 équiv., 30.5 mmol) est ajouté lentement. Au bout de 5 minutes, de la triéthylamine (3 équiv., 73.5 mmol) est additionnée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est laissé 30 minutes à 0°C puis est laissé sous agitation 45 minutes à température ambiante. De l'eau est ensuite ajoutée à la solution. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré J2 est obtenu après chromatographie sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 80/20) avec un rendement de 70%.
Figure imgf000099_0001
Solide blanc Rdt =70%
PF : 54.6°C
CCM : Rf=0.59 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.78 (si, 1H), 7.35-7.31 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.90 (d, 1H, J=1.5 Hz), 5.75 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.13 (m, 2H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=3.9 Hz), 2.74 (dd, 1H, J=5.4 Hz), 1.46 (s, 9H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 28.3, 35.6, 51.5, 53, 67, 81 , 109.3, 128.3, 128.5, 128.7, 130.9, 135.4, 164.1 , 169.6, 171.6.
Pureté LC/MS (UV) : 93.76% IK - Préparation de K3 :
2-[2-(2-Méthyl-indol-l-yl)-acétylamino]-acrylic acid méthyl ester K3 est préparé selon le héma représenté ci-après :
Figure imgf000099_0002
Acide f2-méthyl-indol-l-yl)-acétique Kl
Ce composé a été préparé selon la méthodologie décrite dans la publication suivante : Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22 (6), 2167-2171 et le brevet suivant : Novartis AG US2009/247547 Al.
Figure imgf000099_0003
Solide rosé Rdt =65%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature.
Ester méthylique de l'acide 3-hvdroxy-2-[2-( -méthyl-indol-l-yl)-acétylaminol- propionique K2
Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, l'acide Kl (1 équiv., 27.9 mmol) est solubilisé dans du THF (171 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N- méthyle morpholine (1 équiv., 27.9 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 27.9 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, de la D,L-sérine méthyle ester (1 équiv., 27.9 mmol) et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 27.9 mmol) sont additionnées et le milieu réactionnel est laissé sous agitation lh à -20°C puis à température ambiante pendant 5h30. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec une solution de NaHCC"3 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques recombinées séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré K2 est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 60/40 puis 40/60) avec un rendement de 87 %.
Figure imgf000100_0001
Solide jaune Rdt =87%
CCM : Rf=0.14 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.52 (dd, 1H, J=7.2 Hz, J=7.8 Hz), 7.23-7.08 (m, 3H), 6.15 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.76 (s, 2H), 4.57 (quint., 1H, J=4.2 Hz), 3.84 (dd, 1H, J=3.9 Hz, J=11.4 Hz), 3.72 (dd, 1H, J=3.6 Hz, J=l l . l Hz), 3.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 12.5, 46.8, 52.8, 54.5, 62.8, 102.2, 108.7, 120.3, 120.6, 121.7, 128.5, 136.4, 137, 169.1, 170.1.
Ester méthylique de l'acide 2-[2-( -méthyl-indol-l-yl)-acétylaminol-acrylique K3
Le produit K2 (1 équiv., 24.2 mmol) est ensuite est solubilisé dans du dichlorométhane sec (31 mL) sous atmosphère inerte. La solution est ensuite refroidie à 0°C et du chlorure de mésyle (1.25 équiv., 31 mmol) est ajouté lentement. Au bout de 5 minutes, de la triéthylamine (3 équiv., 73 mmol) est additionnée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est laissé 30 minutes à 0°C puis est laissé sous agitation 2h à température ambiante. De l'eau est ensuite ajoutée à la solution. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré K3 est obtenu après trituration dans un mélange Et20/Pentane avec un rendement de 95%.
Figure imgf000101_0001
Solide jaune pâle Rdt =95%
CCM : Rf=0.79 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.58-7.52 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.42 (si, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 12.5, 47.4, 52.9, 102.5, 108.6, 109.9, 120.4, 120.6, 121.8, 128.6, 130.4, 135.8, 136.8, 163.7, 167.2.
Pureté LC/MS (UV) : 100%
IL - Préparation de L3:
2-Phénylaminométhyl-acrylic acid méthyl ester L3 est préparé selon le schéma représenté ci- a rès :
Figure imgf000101_0002
L1 L2 L3
Ester méthylique de l'acide 2-hvdroxyméthyl-acn ique Ll
Ce composé a été préparé selon la méthodologie décrite dans la publication suivante Lett. 2011, 13 (15), 3864-3867.
Figure imgf000101_0003
Huile jaune pâle Rdt =27%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature. Ester méthylique de l'acide 2-bromométhyl-acrylique L2
Ce composé a été préparé selon la méthodologie décrite dans la publication suivante : Org. Lett. 2011, 13 (15), 3864-3867. O
Huile jaune Rdt =93%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature. Ester méthylique de l'acide 2-phénylaminométhyl-acn ique L3
De la triéthylamine (11.4 mmol, 1.04 équiv.) et l'aniline (11.2 mmol, 1.02 équiv.) sont solubilisées dans du dichlorométhane (20 mL) à 0°C. Une solution du composé bromé L2 (1 1 mmol, 1 équiv.) dans du dichlorométhane (9 mL) est ensuite ajouté. Le milieu réactionnel est laissé lh à 0°C. De l'eau est ensuite ajoutée. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré L3 est obtenu après chromatographie sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 90/10) avec un rendement de 70%.
Figure imgf000102_0001
Huile jaune pâle Rdt =70%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature :J. Org. Chem. 2012, 77 (16), 7119-7123.
IM - Préparation de M3:
2-Phénylaminométhyl-acrylic acid éthyl ester M3 est préparé selon le schéma représenté ci- a rès :
Figure imgf000102_0002
Ester éthylique de l'acide 2-hvdroxyméthyl-acn ique Ml
Ce composé a été préparé selon la méthodologie décrite dans la publication suivante : Org. Lett. 2011, 13 (15), 3864-3867.
Figure imgf000102_0003
Huile incolore Rdt =62% Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature :BIOMEP INC. WO2004/50620A2.
Ester éthylique de l'acide 2-bromométhyl-acrylique M2
Ce composé a été préparé selon la méthodologie décrite dans la publication suivante : Org. Lett. 2011, 13 (15), 3864-3867.
Figure imgf000103_0001
Huile jaune pâle Rdt =89%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature :Dentsply Detrey GmbH EP2316407A1, 2011.
Ester éthylique de l'acide 2-phénylaminométhyl-acn ique M3
De la triéthylamine (10 mmol, 1.04 équiv.) et l'aniline (9.9 mmol, 1.02 équiv.) sont solubilisées dans du dichlorométhane (18 mL) à 0°C. Une solution du composé bromé M2 (9.7 mmol, 1 équiv.) dans du dichlorométhane (13 mL) est ensuite ajouté. Le milieu réactionnel est laissé lh à 0°C. De l'eau est ensuite ajoutée. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré M3 est obtenu après chromatographie sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 85/15) avec un rendement de 77%.
Figure imgf000103_0002
Huile jaune Rdt =77%
CCM : Rf=0.64 dans l'éluant Heptane/AcOEt 70/30
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.16 (t, 2H, J=8.4 Hz), 6.73-6.67 (m, 1H), 6.59 (dd, 2H, J=0.6 Hz, J=7.5 Hz), 6.26 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.22 (q, 2H, J=6.9 Hz), 4.02 (s, 2H), 1.31 (t, 3H, J=7.2 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 14.2, 44.9, 60.8, 113.1, 117.7, 125.6, 129.3, 137.6, 147.6, 166.5.
IN - Préparation de N3: 2-Phénylaminométhyl-acrylic acid benzyl ester N3 est préparé selon le schéma représenté ci- a rès :
Figure imgf000104_0001
Ester benzyligue de l'acide 2-hydroxyméthyl-acryligue NI
Ce composé a été préparé selon la méthodologie décrite dans la publication suivante : Org. Lett. 2011, 13 (15), 3864-3867.
Figure imgf000104_0002
Huile jaune pâle Rdt =53%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature : Adv. Synth. Cat. 2008, 350 (16), 2525-2532.
Ester benzyligue de l'acide 2-bromométhyl-acn ique N2
Ce composé a été préparé selon la méthodologie décrite dans la publication suivante : Org. Lett. 2011, 13 (15), 3864-3867.
Figure imgf000104_0003
Huile blanchâtre Rdt 86%
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature : J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (47), 11519-11533.
Ester benzyligue de l'acide 2-phénylaminométhyl-acrylique N3
De la triéthylamine (11.4 mmol, 1.04 équiv.) et l'aniline (11.2 mmol, 1.02 équiv.) sont solubilisées dans du dichlorométhane (20 mL) à 0°C. Une solution du composé bromé N2 (1 1 mmol, 1 équiv.) dans du dichlorométhane (14 mL) est ensuite ajouté. Le milieu réactionnel est laissé 45 minutes à 0°C. De l'eau est ensuite ajoutée. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré N3a est obtenu après chromatographie sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 60/40) avec un rendement de 65%>.
Figure imgf000105_0001
Huile jaune pâle Rdt =65%
CCM : Rf=0.39 dans l'éluant Heptane/AcOEt 80/20
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.40-7.36 (m, 5H), 7.17 (q, 2H, J=7.5 Hz), 6.72 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.59 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.33 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.07 (si, 3H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 44.8, 66.5, 113, 117.7, 126.2, 128.1, 128.2, 128.6, 129.2, 135.8, 137.3, 147.4, 166.2.
Préparation des produits de l'invention :
Exemple 1 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou flammé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé
Procédure générale 1
Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide A3 de formule suivante :
Figure imgf000105_0002
(1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)- Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 65°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâter dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide.
Exemple 2 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou flammé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé
Procédure générale 2
(température différente de celle utilisée dans la procédure 1) Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide A3 de formule figurant ci-dessus (1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)-Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 75°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâter dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide.
Exemple 3 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé
Procédure générale 3
(ligand différent de celui de la procédure 2)
Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide A3 de formule figurant ci-dessus (1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Pvh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (R)-Binap (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 75°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâter dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide.
Exemple 4 : (R)-N-Benzyl-2- [2-( 4-méthoxy-phényl)-acétylaminol -3-phényl-propionamide Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000106_0001
composé 1
Solide beige Rdt=96 % ee=99,8 %
PF : 162.5°C
CCM : Rf=0.52 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: ti = 7.52 min (+), t2 = 8.36 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.29-7.19 (m, 6H), 7.07-7.00 (m, 6H), 6.82 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.07 (si, IH), 5.95 (dl, IH, J=7.8 Hz), 4.59 (q, IH, J=7.5 Hz), 4.37-4.23 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 38.1, 42.7, 43.5, 54.6, 55.4, 114.5, 126.2, 127.0, 127.5, 127.7, 128.74, 128.76, 128.78, 129.3, 130.5, 136.4, 137.7, 159.0, 170.6, 171.6.
Pureté LC/MS (UV) : 97.39%
Exemple 5 : (R)-N-Benzyl-2- [2-( 4-méthoxy-phényl)-acétylaminol -3-p-tolyl-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple
Figure imgf000107_0001
composé 2
Solide beige Rdt=99 % ee=99.8 %
PF : 181°C
CCM : Rf=0.69 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 7.72 min (+), t2 = 8.51 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.27-7.24 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 6H), 6.92 (d, 2H, J=7.8
Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.10 (si, IH), 6.02 (d, IH, J=7.8 Hz), 4.58 (q, IH, j=7.5 Hz),
4.34 (dd, IH, J=6 Hz, J= 14.7 Hz), 4.25 (dd, IH, J=6 Hz, J= 14.7 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.98 (dd, IH, J=6.6 Hz, J= 13.8 Hz), 2.89 (dd, IH, J=6.6 Hz, J= 13.8 Hz), 2.30 (s, 3H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.1, 37.6, 42.7, 43.6, 54.7, 55.3, 114.5, 126.2, 127.5, 127.7,
128.7, 129.2, 129.4, 130.5, 133.3, 136.5, 137.6, 159.0, 170.6, 171.5.
Pureté LC/MS (UV) : 98.24% Exemple 6 :(R)-N-Benzyl-3-(4-tert-butyl-phényl)-2-r2-(4-méthoxy-phényl)- acétylaminol -propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000107_0002
composé 3
Solide beige Rdt=99 % ee=94 %
CCM : Rf=0.42 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 6.67 min (+), t2 = 8.07 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.27 -7.23 (m, 5H), 7.08-6.94 (m, 6H), 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.04-5.99 (m, 2H), 4.57 (q, IH, J=8.1 Hz), 4.30 (dd, 2H, J= 2.4 Hz, J=5.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.99 (dd, IH, J=6.3 Hz, J=13.5 Hz), 2.89 (dd, IH, J=6.3 Hz, J=13.5 Hz), 1.28 (s, 9H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 31.7, 34.8, 37.8, 43.0, 43.9, 54.9, 55.6, 114.8, 125.9, 126.5, 127.8, 128.1, 129.0, 129.3, 130.8, 133.6, 137.9, 150.1, 159.2, 171.0, 171.9.
Pureté LC/MS (UV) : 94.07%
Exemple 7 : fR)-N-Benzyl-3-biphényl-4-yl-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol- propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000108_0001
composé 4
Solide beige Rdt=99 % ee=98.2 %
PF : 198.8°C
CCM : Rf=0.48 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 8.23 min (+), t2 = 9.50 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.56-7.53 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, IH), 7.31-7.21 (m, 3H), 7.11-7.00 (m, 6H), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.14 (t, 1H, J=5.4 Hz), 6.00 (d, IH, J=7.8 Hz), 4.63 (q, IH, j=7.5 Hz), 4.35 (dd, IH, J=6 Hz, J= 14.7 Hz), 4.26 (dd, IH, J=6 Hz, J= 14.7 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.05 (dd, IH, J=6.6 Hz, J= 13.8 Hz), 2.97 (dd, IH, J=6.6 Hz, J= 13.8 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 37.6, 42.8, 43.7, 54.6, 55.3, 114.6, 126.2, 127.0, 127.45, 127.48, 127.6, 127.7, 128.7, 128.9, 129.8, 130.5, 135.4, 137.6, 139.9, 140.7, 159.0, 160.6, 170.5, 171.6.
Pureté LC/MS (UV) : 97.5% Exemple 8 : fR)-N-Benzyl-3-f4-méthoxy-phényl)-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol -propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000109_0001
composé 5
Solide blanc Rdt=91 % ee=99,5 %
PF : 172.2°C
CCM : Rf=0.49 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 9.34 min (+), t2 = 10.78 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.27-7.24 (m, 4H), 7.07-7.02 (m, 3H), 6.93 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.71 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.10 (t, IH, J=5.4 Hz), 5.99 (d, IH, J=7.8 Hz), 4.56 (q, IH, J=7.8 Hz), 4.35 (dd, IH, J=6 Hz, J=14.7 Hz), 4.25 (dd, IH, J=6 Hz, J=14.7 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.96 (dd, IH, J=6.3 Hz, J=13.8 Hz), 2.87 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=13.8 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 37.2, 42.7, 43.5, 54.7, 55.31, 55.38, 114.1, 114.5, 126.2, 127.5, 127.7, 128.3, 128.7, 130.3, 130.5, 137.7, 158.6, 158.9, 170.6, 171.6.
Pureté LC/MS (UV) : 100% Exemple 9 : fR)-N-Benzyl-3-f3-méthoxy-phényl)-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol
-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000109_0002
composé 6
Solide beige Rdt=99 % ee=99 %
PF : 129.2°C
CCM : Rf=0.49 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 8.94 min (+), t2 = 9.95 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.25-7.23 (m, 3H), 7.13-6.98 (m, 5H), 6.81-6.72 (m, 3H), 6.64-6.60 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.66 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.33 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15 Hz), 4.23 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.95 (dd, 2H, J=2.4 Hz, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 38.1, 42.6, 43.5, 54.5, 55.2, 55.3, 112.6, 114.5, 114.8, 121.5, 126.2, 127.5, 127.6, 128.7, 129.7, 130.5, 137.6, 138.0, 158.9, 159.8, 170.7, 171.7.
Pureté LC/MS (UV) : 95.6%
Exemple 10 : (R)-N-Benzyl-3-r3-qert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-phényll-2-r2-(4- méthoxy-phénvD-acétylaminol-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000110_0001
composé 7
Solide beige Rdt=99 % ee=95.1 %
PF : 118.5°C
CCM : Rf=0.74 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 12.43 min (+), t2 = 13.76 min (-) (Chiralpak IC, hexane/isopropanol : 90/10). RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.28-7.26 (m, 3H), 7.08-7.01 (m, 5H), 6.83 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.71-6.61 (m, 3H), 6.12 (m, 1H), 6.00 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.59 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.30 (d, 2H, J=5.4 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ -4.2, 25.7, 37.8, 42.7, 43.6, 54.6, 55.3, 114.5, 118.7, 121.0, 122.2, 126.1, 127.5, 127.6, 128.7, 129.7, 130.5, 137.5, 138.0, 156.0, 158.9, 170.5, 171.6. Pureté LC/MS (UV) : 96.57%
Exemple fR)-N-Benzyl-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-3-f4-phénoxy- phénvD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000111_0001
composé 8
Solide beige Rdt=99 % ee=98.3 %
PF : 176.2°C
CCM : Rf=0.48 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 7.30 min (+), t2 = 8.30 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.35-7.23 (m, 5H), 7.12-7.07 (m, 3H), 7.03 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.98-6.93 (m, 4H), 6.81 (dd, 4H, J=1.2 Hz, J=8.4 Hz), 6.20 (t, IH, J=5.1 Hz), 5.99 (d, IH, J=7.8 Hz), 4.58 (q, IH, j=7.5 Hz), 4.35 (dd, IH, J=5.7 Hz, J= 14.7 Hz), 4.27 (dd, IH, J=5.7 Hz, J= 14.7 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.95 (dd, 2H, J=3 Hz, J= 6.6 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 37.2, 42.8, 43.6, 54.6, 55.3, 114.6, 119.03, 119.07, 123.5, 126.2, 127.7, 127.8, 128.8, 129.9, 130.5, 130.7, 131.1, 156.3, 157.2, 159.1, 170.5, 171.6. Pureté LC/MS (UV) : 96.66% Exemple 12 : (R)-3-Benzo [1,31 dioxol-5-yl-N-benzyl-2- r2-(4-méthoxy-phényl)- acétylaminol -propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000111_0002
composé 9
Solide beige Rdt=90 % ee=99.3 %
PF : 178.2°C
CCM : Rf=0.46 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 9.78 min (+), t2 = 11.09 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.29-7.25 (m, 3H), 7.10-7.02 (m, 4H), 6.82 (d, 2H, J=6.6 Hz), 6.61 (d, IH, J=7.8 Hz), 6.54 (d, IH, J=1.5 Hz), 6.43 (dd, IH, J=1.8 Hz, J=8.1 Hz), 6.12 (si, IH), 5.93 (d, IH, J=8.1 Hz), 5.91 (s, 2H), 4.53 (q, IH, J=7.5 Hz), 4.36 (dd, IH, J=6.3 Hz, J=15 Hz), 4.28 (dd, IH, J=6.3 Hz, J=15 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.93 (dd, IH, J=6.6 Hz, J=13.8 Hz), 2.84 (dd, IH, J=6.6 Hz, J=13.8 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 37.7, 42.7, 43.5, 54.6, 55.3, 101.0, 108.4, 109.6, 114.5, 122.4, 126.2, 127.6, 127.7, 128.7, 130.0, 130.5, 137.7, 146.6, 159.0, 170.5, 171.6.
Pureté LC/MS (UV) : 98.74%
Exemple 13 : fR)-N-Benzyl-3-f3.,4-(iiméthoxy-phényl)-2-[2-f4-méthoxy-phényl)- acétylaminol -propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000112_0001
composé 10
Solide beige Rdt=99% ee=95.3 %
PF : 196.9°C
CCM : Rf=0.21 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 22.94 min (+), t2 = 43.14 min (-) (Whelk-01, hexane/éthanol : 50/50 + 0.1% TFA).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.30-7.23 (m, 4H), 7.03-7.00 (m, 4H), 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.67-6.63 (m, 2H), 6.55-6.53 (m, IH), 6.12 (t, IH, J=5.1 Hz), 6.03 (d, IH, J=7.8 Hz), 4.58 (q, IH, J=7.8 Hz), 4.35 (dd, IH, J=6 Hz, J=15 Hz), 4.25 (dd, IH, J=5.7 Hz, J=15 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.99 (dd, IH, J=6.6 Hz, J=14.1 Hz), 2.87 (dd, IH, J=5.1 Hz, J=13.8 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 37.7, 42.8, 43.6, 54.7, 55.3, 55.94, 55.98, 111.3, 112.2, 114.5, 121.3, 126.2, 127.6, 128.7, 128.9, 130.5, 137.6, 148.1, 149.1, 159.0, 170.6, 171.6. Pureté LC/MS (UV) : 97.87%
Exemple 14 : fR)-N-Benzyl-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-3-f3-méthylsulfanyl- phénvD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000113_0001
composé 11
Solide beige Rdt=99 % ee>99.9 %
PF : 154.7°C
CCM : Rf=0.43 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 13.51 min (+), t2 = 14.52 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.27-7.21 (m, 3H), 7.10-6.97 (m, 7H), 6.83-6.77 (m, 3H), 6.44 (t, 1H, J=5.4 Hz), 6.12 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.65 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.31 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J=14.7 Hz), 4.23 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J=14.7 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.94 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.39 (s, 3H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 15.6, 38.0, 42.6, 43.5, 54.5, 55.2, 55.3, 114.5, 124.9, 125.9, 126.1, 127.1, 127.5, 127.6, 128.7, 129.1, 130.4, 137.2, 137.6, 139.0, 158.9, 170.5, 171.7. Pureté LC/MS (UV) : 96.99% Exemple 15j fR)-3-f3-Acétylamino-phényl)-N-benzyl-2-[2-f4-méthoxy-phényl)- acétylaminol -propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000113_0002
composé 12
Solide beige Rdt=98 % ee=97.8 %
PF : 202. FC
CCM : Rf=0.41 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 16.26 min (+), t2 = 17.39 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 85/15).
RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 9.90 (si, 1H), 8.53 (t, 1H, J=6 Hz), 8.30 (d, 1H, J=9 Hz), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.29-7.10 (m, 6H), 7.01 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.76 (d, 2H, J=8.7 Hz), 4.52 (q, 1H, J=8.7 Hz), 4.29 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15.6 Hz), 4.21 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15.6 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J=13.5 Hz), 2.77 (dd, 1H, J=9 Hz, J=13.2 Hz), 2.03 (s, 3H).
RMN 13C (DMSO-d6, 75 MHz) : δ 23.9, 38.0, 41.1, 41.9, 54.1, 54.9, 113.4, 117.0, 118.9, 119.8, 123.9, 126.6, 126.9, 128.1, 128.3, 128.6, 129.9, 138.1, 139.10, 139.17, 157.7, 168.1, 170.1, 170.9.
Pureté LC/MS (UV) : 98.87%
Exemple 16 : fR)-N-Benzyl-3-f4-cvano-phényl)-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol- propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple
Figure imgf000114_0001
composé 13
Solide beige Rdt=99 % ee>99.9 %
PF : 177.7°C
CCM : Rf=0.29 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 7.75 min (-), t2 = 11.29 min (+) (Chiralpak IA, hexane/éthanol : 60/40).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.43 (2, 2H, j=8.1 Hz), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.10-7.00 (m,
6H), 6.83 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.39 (si, 1H), 6.02 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.66 (q, 1H, J=7.5 Hz),
4.36 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J=15.9 Hz), 4.23 (dd, 1H, J=5.1 Hz, J=14.1 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.04-3.00 (m, 2H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 38.5, 43.0, 43.9, 54.2, 55.7, 114.8, 128.0, 129.1, 130.4,
130.7, 132.6, 141.9, 170.1, 172.0.
Pureté LC/MS (UV) : 96.15% Exemple 17 : fR)-N-Benzyl-3-f4-chloro-phényl)-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol- propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000114_0002
composé 14
Solide beige Rdt=99 % ee=95.6 %
PF : 182.3°C
CCM : Rf=0.37 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 6.46 min (-), t2 = 7.02 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.28-7.24 (m, 3H), 7.12 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.05-6.98 (m, 4H), 6.93 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.54 (t, 1H, J=5.7 Hz), 6.15 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.65 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.34 (dd, 1H, J=6 Hz, J=14.7 Hz), 4.20 (dd, 1H, J=5.4 Hz, J=15 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.93 (d, 2H, J=7.2 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 37.5, 42.7, 43.5, 54.3, 55.4, 114.5, 126.2, 127.6, 127.7, 128.7, 128.8, 130.4, 130.7, 132.9, 134.8, 137.6, 159.0, 170.4, 171.7.
Pureté LC/MS (UV) : 97.28%
Exemple 18 : fR)-N-Benzyl-3-f4-fluoro-phényl)-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol- propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple
Figure imgf000115_0001
composé 15
Solide beige Rdt=98% ee=99.5 %
PF : 173.8°C
CCM : Rf=0.47 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 9.53 min (+), t2 = 11.3 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.29-7.26 (m, 3H), 7.08-6.94 (m, 6H), 6.88-6.81 (m, 4H), 6.25 (sl, 1H), 5.97 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.59 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.35 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=15 Hz), 4.26 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J=14.7 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.94 (d, 2H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 37.2, 42.7, 43.5, 54.5, 55.3, 114.5, 115.4, 115.6, 126.1, 127.6, 127.7, 128.7, 130.4, 130.8, 130.9, 132.0, 132.1, 137.6, 159.0, 160.3, 163.5, 170.4, 171.6.
Pureté LC/MS (UV) : 98.17% Exemple 19 : fR)-N-Benzyl-3-f4-bromo-phényl)-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol- propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000116_0001
composé 16
Solide beige Rdt=97% ee=96%
PF : 190.FC
CCM : Rf=0.39 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 6.60 min (+), t2 = 7.22 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.30-7.27 (m, 5H), 7.06-6.99 (m, 4H), 6.89-6.81 (m, 4H), 6.23 (t, 1H, J=5.7 Hz), 5.97 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.58 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.36 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=15 Hz), 4.24 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=15 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 37.5, 42.7, 43.6, 54.2, 55.4, 114.6, 121.0, 126.1, 127.70, 127.75, 128.8, 130.4, 131.1, 131.8, 135.3, 137.6, 159.0, 170.3, 171.6.
Pureté LC/MS (UV) : 97.64%
Exemple 20 : (R)-N-Benzyl-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-r2-(4-méthoxy-phényl)- acétylaminol -propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 2.
Figure imgf000116_0002
composé 17
Solide beige Rdt=97 % ee=96.7 %
PF : 200°C
CCM : Rf=0.41 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 14.57 min (+), t2 = 15.82 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 95/05).
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) : δ 8.60 (t, 1H, J=5.7 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.51-7.46
(m, 2H), 7.33-7.16 (m, 6H), 7.00 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.78 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.56 (sext., 1H, J=5.1 Hz), 4.36-4.22 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.03 (dd, IH, J=4.8 Hz, J=13.5 Hz), 2.80 (dd, lU, J=9.9 Hz, J=13.5 Hz).
RMN 13C (DMSO, 75 MHz) : 0 36.9, 41.2, 42.0, 53.6, 54.9, 113.4, 126.7, 127.0, 128.1, 128.2, 128.9, 129.6, 129.8, 130.1, 130.5, 131.2, 139.0, 139.1, 157.7, 170.3, 170.7.
Pureté LC/MS (UV) : 97.15%
Exemple 21 : fR)-N-Benzyl-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-3-f3-trifluorométhyl- phénvD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000117_0001
composé 18
Solide beige Rdt=89 % ee=99.8 %
PF : 157.TC
CCM : Rf=0.64 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 7.90 min (-), t2 = 8.61 min (+) (Chiralpak IA, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.47 (d, IH, J=7.5 Hz), 7.36-7.10 (m, 8H), 7.07 (d, 2H,
J=9.3 Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.12 (si, IH), 5.99 (d, IH, J=8.4 Hz), 4.66 (q, IH, J=7.2
Hz), 4.37-4.23 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.08 (dd, IH, J=7.2 Hz, J=13.8 Hz), 2.99
(dd, 2H, J=7.2 Hz, J=13.8 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 37.2, 42.6, 43.6, 54.2, 55.3, 114.5, 123.93, 123.98, 126.0,
126.10, 126.15, 127.6, 127.7, 128.8, 129.1, 130.4, 132.8, 137.5, 159.0, 170.3, 171.8.
Pureté LC/MS (UV) : 98.6%
Exemple 22 : fR)-N-Benzyl-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-3-f3-nitro-phényl)- propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 2.
Figure imgf000117_0002
composé 19
Solide beige Rdt=98% ee=99.2 %
PF : 171°C
CCM : Rf=0.29 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 18.93 min (+), t2 = 20.35 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.06-8.02 (m, IH,), 7.93 (s, IH), 7.35-7.26 (m, 5H), 7.11- 7.08 (m, 2H), 7.00 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.56 (si, IH), 6.05 (d, IH, J=8.1 Hz), 4.73 (q, IH, J=6.9 Hz), 4.37 (dd, IH, J=5.7 Hz, J=14.7 Hz), 4.26 (dd, IH, J=5.7 Hz, J=14.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.15 (dd, IH, J=6.9 Hz, J=13.8 Hz), 3.01 (dd, IH, J=7.2 Hz, J=13.8 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 37.6, 42.7, 43.7, 53.9, 55.3, 114.6, 122.1, 124.2, 125.8, 127.76, 127.79, 128.8, 129.5, 130.4, 135.6, 137.5, 138.5, 159.1, 169.9, 171.8.
Pureté LC/MS (UV) : 99.70% Exemple 23 : (R)-N-Benzyl-3-aH-indol-5-yl)-2-r2-(4-méthoxy-phényl)-acétylaminol- propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000118_0001
composé 20
Solide blanc Rdt=77% ee=96.8 %
PF : 172.3°C
CCM : Rf=0.32 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 23.22 min (+), t2 = 30.25 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.19 (si, IH,), 7.29-7.17 (m, 5H), 7.01-6.89 (m, 5H), 6.77 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.47-6.45 (m, IH), 6.07 (d, 2H, J=7.2 Hz), 5.99 (t, IH, J=5.7 Hz), 4.63 (q, IH, J=6.3 Hz), 4.33 (dd, IH, J=6 Hz, J=12 Hz), 4.25 (dd, IH, J=6 Hz, J=14.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.16 (dd, IH, J=6.3 Hz, J=13.8 Hz), 3.01 (dd, IH, J=7.8 Hz, J=13.8 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 38.3, 42.8, 43.6, 55.3, 55.4, 102.7, 111.4, 114.5, 121.3, 123.3, 124.7, 126.3, 127.4, 127.6, 128.3, 128.6, 130.5, 135.0, 137.7, 158.9, 170.9, 171.6. Pureté LC/MS (UV) : 100% Exemple 24_j ( S)-3-Benzo [bl thiopéen-2-yl-N-benzyl-2- \2-( 4-méthoxy-phényl)- acétylaminol -propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 3.
Figure imgf000119_0001
composé 21
Solide blanc Rdt=87% ee=98.6 %
PF : 180.8°C
CCM : Rf=0.35 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 8.78 min (-), t2 = 11.60 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.73 (dd, 1H, J=l .5 Hz, J=7.2 Hz ), 7.63 (dd, 1H, J=l .5 Hz,
J=7.2 Hz ), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (d,
2H, J=7.9 Hz), 6.34 (si, 1H), 6.02 (d , 1H, J=7.5 Hz), 4.72 (q, 1H, J=7.8 Hz), 4.40 (dd, 1H,
J=6 Hz, J=14.7 Hz), 4.31 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.36 (dd, 1H,
J=6 Hz, J=14.7 Hz), 3.26 (dd, 1H, J=6.9Hz, J=14.7 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 32.9, 42.7, 43.6, 53.9, 55.3, 114.5, 122.3, 123.2, 123.6,
124.1, 124.4, 126.0, 127.5, 127.6, 128.7, 130.4, 137.6, 139.2, 139.8, 139.9, 158.9, 170.1,
171.9.
Pureté LC/MS (UV) : 98.49% Exemple 25 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé
Procédure générale 4
Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajouté le déhydropeptide B5 de formule suivante
Figure imgf000119_0002
(1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)- Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 65°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâter dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide.
Exemple 26 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou flammé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé
Procédure générale 5
(température différente par rapport à la procédure 4)
Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajouté le déhydropeptide B5 de formule ci-dessus (1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)-Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 75°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâter dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide.
Exemple 27 : (S)-2-r2-(4-Méthoxy-phényl)-acétylaminol-3-phényl-N-qR)-l-phényl- éthyD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4).
Figure imgf000120_0001
composé 22
Solide beige Rdt=99 % ed=99.4 %
PF : 178.4°C
CCM : Rf=0.75 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 6.66 min (-), t2 = 7.70 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.32-7.10 (m, 8H), 7.03 (d, 2H, J=11.6 Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.52 (d, IH, J=8.4 Hz), 6.15 (d, IH, J=8.4 Hz), 4.96 (quint., IH, J=8.1 Hz), 4.58 (q, IH, J=6.6 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.42 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.28 (dd, IH, J=6 Hz, J=12.9 Hz), 3.08 (dd, IH, J=6.9 Hz, J=12.9 Hz), 1.41 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.9, 38.0, 42.8, 49.1 , 54.6, 55.4, 114.6, 126.0, 126.2, 127.1, 127.4, 128.7, 128.8, 129.4, 130.5, 136.7, 142.9, 159.0, 169.5, 171.5.
Pureté LC/MS (UV) : 96.34%
Exemple 28 : (S)-2-r2-(4-Méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-gR)-l-phényl-éthyl)-3-p- tolyl-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 25 (procédure
Figure imgf000121_0001
composé 23
Solide beige Rdt=99 % ed=99.8 %
PF : 155.6°C
CCM : Rf=0.69 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 7.72 min (-), t2 = 8.51 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.30-7.22 (m, 3H), 7.11-6.95 (m, 8H), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.94 (d, IH, J=8.1 Hz), 5.87 (d, IH, J=6.9 Hz), 4.92 (quint., IH, J=6.9 Hz), 4.53 (q, IH, J=7.5 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.99 (dd, IH, J=6.3 Hz, J=13.5 Hz), 2.84 (dd, IH, J=7.8 Hz, J=13.5 Hz), 2.31 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.2, 21.8, 37.7, 42.8, 49.0, 54.7, 55.4, 114.5, 126.2, 126.4, 127.4, 128.6, 129.2, 129.4, 130.5, 133.2, 136.4, 142.7, 159.2, 169.7, 171.5.
Pureté LC/MS (UV) : 98%
Exemple 29 : (S)-3-(4-tert-Butyl-phényl)-2-r2-(4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-qR)- l-phényl-éthyD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4).
Figure imgf000122_0001
composé 24
Solide beige Rdt=97 % ed=99.7 % CCM : Rf=0.77 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 6.59 min (-), t2 = 7.69 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.28-7.23 (m, 6H), 7.08-7.00 (m, 5H), 6.80 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.06 (d, IH, J=7.5 Hz), 5.84 (d, IH, J=8.1 Hz), 4.88 (quint., IH, J=7.2 Hz), 4.54 (q, IH, J=8.1 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.03 (dd, IH, J=6.6 Hz, J=13.8 Hz), 2.81 (dd, IH, J=8.4 Hz, J=13.5 Hz), 1.29 (s, 9H), 1.21 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.9, 34.5, 37.8, 42.7, 49.0, 54.6, 55.3, 114.4, 125.6, 126.0, 126.3, 127.4, 128.7, 129.1, 130.5, 133.5, 142.9, 149.9, 158.93, 169.7, 171.5.
Pureté LC/MS (UV) : 92.8% Exemple 30 : (S)-3-Biphényl-4-yl-2-r2-(4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-qR)-l- phényl-éthyD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure
Figure imgf000122_0002
composé 25
Solide beige Rdt=99 % ed=98.7 %
PF : 167.FC
CCM : Rf=0.37 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 6.92 min (-), t2 = 9.51 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.51-7.56 (m, 2H), 7.49-7.33 (m, 5H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 4H), 7.02 (d, 2H, J=9 Hz), 6.79 (d, 2H, j=8.7 Hz), 5.99 (m, 2H), 4.93 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 4.61 (q, 1H, J=7.8 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.09 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=13.2 Hz), 2.94 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=13.8 Hz), 1.30 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.9, 37.7, 42.8, 49.1 , 54.5, 55.3, 114.5, 126.0, 126.2, 127.1, 127.4, 128.7, 128.9, 129.8, 130.5, 135.7, 140.0, 142.9, 149.9, 159.0, 169.6, 171.6.
Pureté LC/MS (UV) : 95.28%
Exemple 31 : (S)-3-(4-Méthoxy-phényl)-2-r2-(4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-gR)-l- phényl-éthyD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4).
Figure imgf000123_0001
composé 26
Solide beige Rdt=91 % ed=98.3 %
PF : 156.8°C
CCM : Rf=0.30 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 7.77 min (-), t2 = 10.55 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.29-7.22 (m, 3H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.99 (t, 4H, J=7.5 Hz), 6.80 (d, 2H, J=12.6 Hz), 6.77 (d, 2H, J=12.6 Hz), 5.93 (d, 2H, J=7.5 Hz), 4.93 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 4.50 (q, 1H, J=6.9 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.96 (dd, 1H, J=6 Hz, J=13.8 Hz), 2.82 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=13.8 Hz), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RM 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.9, 37.2, 42.8, 49.0, 54.6, 55.6, 1 14.2, 114.5, 126.0, 126.3, 127.4, 128.5, 128.7, 130.4, 130.5, 133.5, 142.9, 158.7, 159.0, 169.7, 171.5.
Pureté LC/MS (UV) : 92.94%
Exemple 32 : (S)-3-(3-Méthoxy-phényl)-2-r2-(4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-qR)-l- phényl-éthyD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4).
Figure imgf000123_0002
composé 27 Solide beige Rdt=96 % ed=98.9 %
PF : 135.2°C
CCM : Rf=0.33 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 7.67 min (-), t2 = 8.62 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.32-7.10 (m, 6H), 7.02 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.83-6.80 (m, 3H), 6.70-6.67 (m, 2H), 5.96 (t, 2H, J=8.1 Hz), 4.94 (quint., 1H, J=7.5 Hz), 4.57 (q, 1H, J=8.1 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.03 (dd, 1H, J=6.9 Hz, J=13.8 Hz), 2.87 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=13.8 Hz), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.9, 38.1, 42.7, 49.1, 54.5, 55.2, 55.3, 112.6, 114.5, 114.9, 121.6, 126.0, 126.2, 127.4, 128.7, 129.8, 130.4, 138.2, 142.9, 159.0, 159.9, 169.6, 171.6. Pureté LC/MS (UV) : 98.5%
Exemple 33 : (S)-2-r2-(4-Méthoxy-phényl)-acétylaminol-3-(4-phénoxy-phényl)-N-qR)-l- phényl-éthyD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 25 (procédure
Figure imgf000124_0001
composé 28
Solide beige Rdt=73 % ed=97.1 %
PF : 119.7°C
CCM : Rf=0.35 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 6.23 min (-), t2 = 8.33 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.37-7.24 (m, 5H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 6H), 6.90-6.81 (m, 4H), 6.03 (d, 2H, J=7.5 Hz), 5.94 (d, 2H, J=7.8 Hz), 4.96 (quint., 1H, J=7.2 Hz), 4.56 (q, 1H, J=7.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.00 (dd, 1H, J=6 Hz, J=13.5 Hz), 2.89 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=13.8 Hz), 1.33 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 22.0, 37.4, 42.7, 49.0, 54.5, 55.3, 114.5, 118.9, 119.0, 123.4, 126.0, 126.2, 127.4, 128.7, 129.8, 130.4, 130.7, 131.3, 142.9, 156.3, 157.2, 158.9, 169.6, 171.5.
Pureté LC/MS (UV) : 95.89% Exemple 34 : (S)-3-Benzori,31dioxol-5-yl-2-r2-(4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-gR)- l-phényl-éthyD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4).
Figure imgf000125_0001
Solide beige Rdt=96 % ed>99.9 %
PF : 182.4°C
CCM : Rf=0.39 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 8.06 min (-), t2 = 9.97 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.03 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.67 (d, IH, J=7.8 Hz), 6.59 (d, IH, J=1.8 Hz), 6.50 (dd, IH, J=1.8 Hz, J=8.1 Hz), 6.05 (d, IH, J=8.1 Hz), 5.94-5.91 (m, 3H), 4.96 (quint., IH, J=6.9 Hz), 4.51 (q, IH, J=7.5 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.94 (dd, IH, J=6.3 Hz, J=13.8 Hz), 2.82 (dd, lH, J=7.8 Hz, J=14.1 Hz), 1.34 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 22.0, 37.7, 42.7, 49.0, 54.5, 55.3, 101.1, 108.4, 109.7, 114.5, 122.4, 126.0, 126.2, 127.4, 128.7, 130.2, 130.4, 138.2, 142.9, 146.6, 147.8, 159.0, 169.6, 171.6.
Pureté LC/MS (UV) : 96.88%
Exemple 35 : (S)-3-(3,4-Diméthoxy-phényl)-2-[2-(4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-N- ((R)-l-phényl-éthyl)-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4).
Figure imgf000125_0002
composé 30
Solide beige Rdt=95 % ed=99.4 %
PF : 168.7°C CCM : Rf=0.31 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 11.49 min (-), t2 = 12.91 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.30-7.22 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.00 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.73 (d, IH, J=8.4 Hz), 6.65 (d, IH, j=1.8 Hz), 6.59 (dd, IH, J=2.1 Hz, J=8.1 Hz), 5.96 (d, 2H, J=7.5 Hz), 4.93 (quint., IH, J=6.9 Hz), 4.54 (q, IH, J=6 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.01 (dd, IH, J=6.3 Hz, J=14.1 Hz), 2.82 (dd, IH, J=8.4 Hz, J=14.1 Hz), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 22.0, 37.6, 42.8, 49.1, 54.6, 55.3, 55.9, 56.0, 111.3, 112.3, 114.5, 121.4, 126.0, 126.2, 127.4, 128.7, 129.1, 130.4, 142.9, 148.1, 149.2, 159.0, 169.6, 171.6.
Pureté LC/MS (UV) : 95.38%
Exemple 36 : fS)-2-[2-f4-Méthoxy-phényl)-acétylaminol-3-f3-méthylsulfanyl-phényl)-N- (YR -phényl-éthvD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4).
Figure imgf000126_0001
composé 31
Solide beige Rdt=99 % ed=99.7 %
PF : 165.8°C
CCM : Rf=0.62 dans l'éluant Heptane/AcOEt x40/60
HPLC: ti = 11.81 min (-), t2 = 12.70 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.30-7.10 (m, 7H), 7.01-6.99 (m, 3H), 6.87-6.80 (m, 3H), 6.07 (d, IH, J=7.8 Hz), 6.01 (d, IH, J=7.8 Hz), 4.93 (quint., IH, J=7.2 Hz), 4.57 (q, IH, J=7.8 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.99 (dd, IH, J=6.6 Hz, J=13.8 Hz), 2.88 (dd, IH, J=7.8 Hz, J=13.5 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 15.6, 21.9, 38.0, 42.7, 49.1, 54.5, 55.3, 114.5, 124.9, 125.9, 126.0, 126.1, 127.2, 127.4, 128.7, 129.2, 130.4, 137.4, 139.1, 142.8, 158.9, 169.4, 171.6. Pureté LC/MS (UV) : 98.47% Exemple 37 : fS)-3-f3-Acétylamino-phényl)-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-N- (YR -phényl-éthvD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4).
Figure imgf000127_0001
composé 32
Solide beige Rdt=99 % ed>99.9 %
PF : 190.4°C
CCM : Rf=0.06 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 9.43 min (-), t2 = 12.86 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.51 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.30-7.09 (m, 8H), 7.01 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.79 (d, 3H, J=11.7 Hz), 6.28 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.07 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.93 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 4.59 (q, 1H, J=7.5 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.00 (dd, 1H, J=6.9 Hz, J=13.8 Hz), 2.89 (dd, 1H, J=7.5 Hz, J=13.5 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J=6.9 Hz). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 22.0, 24.6, 37.9, 42.7, 49.1, 54.5, 55.4, 114.5, 118.7, 120.6, 124.9, 125.2, 126.0, 126.3, 127.4, 128.7, 129.4, 130.4, 137.4, 138.4, 143.0, 158.9, 168.5, 169.6, 171.7.
Pureté LC/MS (UV) : 98.73%
Exemple 38 : (S)-3-(4-Cvano-phényl)-2-r2-(4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-qR)-l- phényl-éthvD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4).
Figure imgf000127_0002
composé 33
Solide beige Rdt=99 % ed>99.9 %
PF : 158.2°C
CCM : Rf=0.41 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 9.08 min (-), t2 = 10.85 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.49 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 4H), 6.96 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.35 (d, 2H, J=8.1 Hz), 5.89 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.94 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 4.65 (q, 1H, J=6.9 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.09-2.95 (m, 2H), 1.33 (d, 3H, J=7.2 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.9, 37.7, 42.7, 49.2, 53.7, 55.4, 110.9, 114.6, 118.7, 125.9, 126.0, 127.6, 128.8, 130.2, 130.3, 132.3, 142.1, 142.7, 159.1, 168.9, 171.7.
Pureté LC/MS (UV) : 99.06%
Exemple 39 : (S)-3-(4-Chloro-phényl)-2-r2-(4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-gR)-l- phényl-éthyD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure
Figure imgf000128_0001
composé 34
Solide beige Rdt=99 % ed>99.9 %
PF : 175.3°C
CCM : Rf=0.62 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 5.68 min (-), t2 = 7.51 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.28-7.12 (m, 7H), 6.98 (d, 4H, J=8.4 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.37 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.00 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.94 (quint., 1H, J=6.6 Hz), 4.61 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.9, 37.3, 42.7, 49.1 , 54.1, 55.3, 114.5, 126.0, 126.1, 127.4, 128.7, 128.8, 130.4, 130.7, 132.8, 135.0, 142.8, 159.0, 169.4, 171.6.
Pureté LC/MS (UV) : 93.17% Exemple 40 : (S)-3-(4-Fluoro-phényl)-2-r2-(4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-gR)-l- phényl-éthvD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 25 (procédure
Figure imgf000128_0002
composé 35 Solide beige Rdt=97% ed >99.9 %
PF : 186.4°C
CCM : Rf=0.60 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 5.77 min (-), t2 = 7.21 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.30-7.11 (m, 5H), 7.03-6.97 (m, 4H), 6.90 (t, 2H, J=8.7 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.27 (d, IH, J=7.8 Hz), 5.97 (d, IH, J=8.1 Hz), 4.93 (quint., IH, J=6.9 Hz), 4.58 (q, IH, J=7.5 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.00-2.86 (m, 2H), 1.30 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.9, 37.1 , 42.7, 49.0, 54.3, 55.3, 114.5, 115.3, 115.6, 126.0, 126.1, 127.4, 128.7, 130.4, 130.8, 130.9, 132.23, 132.28, 142.8, 159.0, 160.3, 163.5, 169.5, 171.6.
Pureté LC/MS (UV) : 93.77%
Exemple 41 : fS)-3-f4-Bromo-phényl)-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-ffR)-l- phényl-éthyD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4).
Figure imgf000129_0001
composé 36
Solide beige Rdt=98 % ed=86 %
PF : 169.4°C
CCM : Rf=0.59 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 5.79 min (-), t2 = 7.68 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.34-7.21 (m, 6H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 3H), 6.81 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.38 (d, IH, J=7.8 Hz), 6.03 (d, IH, J=7.8 Hz), 4.92 (quint., IH, J=7.2 Hz), 4.59 (q, IH, J=7.2 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.31 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 22.0, 37.8, 42.8, 49.2, 54.1, 55.4, 1 14.5, 121.3, 126.0, 126.1, 127.5, 128.7, 130.4, 131.1, 131.8, 135.6, 142.9, 159.5, 160.3, 169.6, 171.9.
Pureté LC/MS (UV) : 97.33% Exemple 42 : (S)-2-r2-(4-Méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-gR)-l-phényl-éthyl)-3-(3- trifluorométhyl-phénvD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4).
Figure imgf000130_0001
composé 37
Solide beige Rdt=77 % ed>99.9 %
PF : 162.FC
CCM : Rf=0.64 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 5.97 min (-), t2 = 6.23 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.49 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.38-7.22 (m, 6H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.98 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.80 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.30 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.00 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.93 (quint., 1H, J=6.6 Hz), 4.65 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.8, 37.8, 42.6, 49.1, 54.2, 55.3, 114.6, 123.9, 126.03, 126.06, 126.1, 127.5, 128.8, 129.2, 130.4, 132.8, 137.7, 142.8, 159.0, 169.2, 171.7.
Pureté LC/MS (UV) : 98.71%
Exemple 43 : (S)-2-r2-(4-Méthoxy-phényl)-acétylaminol-3-(3-nitro-phényl)-N-qR)-l- phényl-éthyD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 26 (procédure 5).
Figure imgf000130_0002
composé 38
Solide beige Rdt=63% ed=99.2 %
PF : 182.4°C
CCM : Rf=0.43 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 14.95 min (-), t2 = 16.75 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10). RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.09-8.06 (m, ΙΗ,), 7.97 (s, IH), 7.40-7.39 (m, 2H), 7.32- 7.23 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.60 (d, IH, j=8.1 Hz), 6.03 (d, IH, J=8.1 Hz), 4.97 (quint., IH, J=9.6 Hz), 4.73 (q, IH, J=8.1 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.15 (dd, IH, J=6.6 Hz, J=13.8 Hz), 3.01 (dd, IH, J=7.2 Hz, J=13.8 Hz), 1.35 (d, 3H, J=7.2 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.9, 37.5, 42.6, 49.2, 53.8, 55.3, 114.6, 122.1 , 124.3, 125.8, 127.5, 128.8, 129.5, 130.4, 135.7, 138.7, 142.7, 148.3, 159.1, 169.0, 171.8.
Pureté LC/MS (UV) : 98.88% Exemple 44 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou flammé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé
Procédure générale 6
(déhydropeptide différent par rapport à la procédure 4)
Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide B6 de formule suivante
Figure imgf000131_0001
(1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)- Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 65°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâter dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide.
Exemple 45 : (R)-2-r2-(4-Méthoxy-phényl)-acétylaminol-3-phényl-N-qS)-l-phényl- éthyD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 44 (procédure 6).
Figure imgf000132_0001
composé 39
Solide blanc Rdt=99 % ed=99 %
PF : 182.6°C
CCM : Rf=0.82 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 6.04 min (+), t2 = 6.71 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.30-7.22 (m, 6H), 7.12-7.08 (m, 4H), 7.00 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.01 (d, 2H, J=7.5 Hz), 4.92 (quint., IH, J=6.9 Hz), 4.58 (q, IH, J=8.1 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.03 (dd, IH, J=6.3 Hz, J=13.5 Hz), 2.91 (dd, IH, J=8.1 Hz, J=13.5 Hz), 1.26 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.9, 38.1 , 42.7, 49.1 , 54.6, 55.4, 114.6, 126.0, 126.2, 127.1, 127.4, 128.7, 128.8, 129.4, 130.5, 136.7, 142.9, 159.0, 169.5, 171.5.
Pureté LC/MS (UV) : 99.53% Exemple 46 : (R)-3-(4-Méthoxy-phényl)-2-r2-(4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-N- S)-l- phényl-éthyD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 44 (procédure 6).
Figure imgf000132_0002
composé 40
Solide beige Rdt=99 % ed=99.4 %
PF : 156.2°C
CCM : Rf=0.76 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 7.49 min (+), t2 = 12.87 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.31-7.20 (m, 5H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 4H), 6.83 (d, 2H, J=12.9 Hz), 6.80 (d, 2H, J=12.9 Hz), 6.02 (d, IH, J=8.4 Hz), 5.98 (d, IH, J=8.1 Hz), 4.94 (quint., IH, J=7.5 Hz), 4.54 (q, IH, J=7.8 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.97 (dd, IH, J=6.3 Hz, J=13.8 Hz), 2.84 (dd, IH, J=7.8 Hz, J=13.8 Hz), 1.30 (d, 3H, J=6.9 Hz). RMN "C (CDC13, 75 MHz) : δ 22.0, 37.2, 42.8, 49.1 , 54.6, 55.4, 114.2, 114.5, 126.0, 126.3, 127.4, 128.5, 128.7, 130.4, 130.5, 142.9, 158.7, 159.0, 169.7, 171.5.
Pureté LC/MS (UV) : 98.76% Exemple 47 : (R)-2-r2-(4-Méthoxy-phényl)-acétylaminol-3-(3-méthylsulfanyl-phényl)-N- (YS -phényl-éthvD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 44 (procédure 6).
Figure imgf000133_0001
composé 41
Solide beige Rdt=99 % ed=99.8 %
PF : 167.4°C
CCM : Rf=0.80 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 9.84 min (+), t2 = 11.07 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.28-7.10 (m, 7H), 7.02-6.99 (m, 3H), 6.87-6.81 (m, 3H), 6.09 (d, IH, J=7.5 Hz), 6.00 (d, IH, J=8.1 Hz), 4.93 (quint., IH, J=7.2 Hz), 4.57 (q, IH, J=7.8 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.99 (dd, IH, J=6.6 Hz, J=13.8 Hz), 2.89 (dd, IH, J=7.8 Hz, J=13.5 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 15.7, 22.0, 38.1, 42.8, 49.2, 54.5, 55.4, 114.6, 125.0, 126.0, 126.1, 126.2, 127.3, 127.5, 128.8, 129.3, 130.5, 137.5, 139.2, 142.9, 159.0, 169.5, 171.7. Pureté LC/MS (UV) : 100%
Exemple 48 : fR)-3-f3-Acétylamino-phényl)-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-
((S)-l-phényl-éthyl)-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 44 (procédure 6).
Figure imgf000133_0002
composé 42 Solide beige Rdt=99 % ed>99.9 %
PF : 180.7°C
CCM : Rf=0.06 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 8.71 min (+), t2 = 12.2 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.53-7.50 (m, 2H), 7.25-7.08 (m, 6H), 6.99 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.78 (d, 3H, J=8.4 Hz), 6.48 (d, IH, J=8.4 Hz), 6.21 (d, IH, J=7.2 Hz), 4.92 (quint., IH, J=7.2 Hz), 4.60 (q, IH, J=7.2 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J=7.2 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 22.1, 24.7, 38.0, 42.8, 49.2, 54.5, 55.4, 114.6, 118.8, 120.6, 125.3, 126.1, 126.4, 127.5, 128.8, 129.5, 130.5, 1376, 143.1, 159.0, 168.5, 169.7, 171.8.
Pureté LC/MS (UV) : 95.41%
Exemple 49 : (R)-3-(4-Fluoro-phényl)-2-r2-(4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-N-qR)-l- phényl-éthyD-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 44 (procédure
Figure imgf000134_0001
composé 43
Solide beige Rdt=90% ed =99.9 %
PF : 187.7°C
CCM : Rf=0.80 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 5.44 min (+), t2 = 6.76 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.27-7.21 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 4H), 6.90 (t, 2H, J=8.4 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.29 (d, IH, J=8.1 Hz), 5.99 (d, IH, J=8.1 Hz), 4.94 (quint., IH, J=6.9 Hz), 4.59 (q, IH, J=7.5 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 1.30 (d, 3H, J=6.6 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 22.0, 37.3, 42.8, 49.1 , 54.4, 55.4, 114.6, 115.4, 115.7, 126.1, 126.2, 127.5, 128.8, 130.5, 130.9, 131.0, 132.34, 132.38, 142.9, 159.1, 160.3, 163.5, 169.6, 171.7.
Pureté LC/MS (UV) : 99.57% Exemple 50 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé Procédure générale 7
(déhydropeptide différent et température différente par rapport à la procédure 4)
Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajouté le déhydropeptide D3 de formule suivante
Figure imgf000135_0001
(1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)- Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 45°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâter dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide. Exemple 51 : Ester isopropylique de l'acide 2-((R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3- phényl-propionylamino)-(S)-3-phényl-propionique
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 50 (procédure 7).
Figure imgf000135_0002
composé 44
Solide beige Rdt=80% ed =79 %
PF : 66.2°C
CCM : Rf=0.77 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 9.04 min (-), t2 = 10.24 min (+) (Chiralpak IC, hexane/isopropanol : 90/10). RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.28-7.17 (m, 8H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.32 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.94 (quint., 2H, J=6.8 Hz), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.33 (d, 1H, J=6.6 Hz), 3.03 (d, 2H, j=6 Hz), 1.39 (s, 9H), 1.18 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.14 (d, 3H, J=6.3 Hz). RMN 1JC (CDC13, 75 MHz) : δ 21.7, 21.8, 28.3, 38.1, 53.5, 69.4, 127.12, 127.16, 127.19, 128.5, 128.6, 128.8, 129.4, 129.5, 129.52, 135.8, 136.6, 170.5, 170.8.
Pureté LC/MS (UV) : 94.92% Exemple 52 : Ester isopropylique de l'acide 2-ffR)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3- phényl-propionylamino)-fS)-3-f4-méthoxy-phényl)-propionigue
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 50 (procédure 7).
Figure imgf000136_0001
composé 45
Solide beige Rdt=87% ed =86 %
PF : 107.3°C
CCM : Rf=0.75 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 12.7 min (-), t2 = 14.7 min (+) (Chiralpak IC, hexane/isopropanol : 90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.29-7.17 (m, 6H), 6.90 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.74 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.26 (d, 1H, J=6.9 Hz), 4.94 (quint., 2H, J=6.3 Hz), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.33 (d, 1H, J=6.6 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.02 (d, 2H, j=6.6 Hz), 2.96 (d, 2H, j=6 Hz), 1.38 (s, 9H), 1.19 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.16 (d, 3H, J=6.3 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.80, 21.86, 28.3, 37.2, 38.4, 53.6, 55.3, 69.4, 113.9, 114.0, 127.0, 127.7, 128.7, 129.4, 129.5, 130.4, 136.6, 158.7, 170.6, 170.7.
Pureté LC/MS (UV) : 90.09%
Exemple 53 : Ester isopropylique de l'acide 2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3- phényl-propionylamino)-fS)-3-f4-fluoro-phényl)-propionique
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 50 (procédure 7).
Figure imgf000136_0002
composé 46 Solide rosé Rdt=82% ed =89 %
CCM : Rf=0.72 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 6.01 min (-), t2 = 7.62 min (+) (Chiralpak IC, hexane/isopropanol : 90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.27-7.16 (m, 5H), 6.98-6.86 (m, 4H), 6.31 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.93 (quint., 2H, J=5.7 Hz), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.14 (d, 3H, J=6.3 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.7, 21.8, 28.3, 37.2, 38.3, 53.5, 69.6, 115.2, 115.5, 127.1, 128.8, 129.4, 130.9, 131.0, 160.4, 163.7, 170.4, 170.8.
Pureté LC/MS (UV) : 87%
Exemple 54 : Ester isopropylique de l'acide 2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3- phényl-propionylamino)-3-(4-méthyl-phényl)-propionigue
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 50 (procédure 7).
Figure imgf000137_0001
composé 47
Solide beige Rdt=96% ed =90 %
PF : 103.6°C
CCM : Rf=0.66 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 10.16 min (-), t2 = 11.67 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.30-7.17 (m, 5H), 7.02 (d, 2H, J=7.5 Hz), 6.87 (d, 2H, j=8.1 Hz), 6.26 (d, 1H, J=6.9 Hz), 4.95 (quint., 2H, J=6.3 Hz), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.33 (d, 1H, J=6.0 Hz), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.16 (d, 3H, J=6.3 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 21.1, 21.7, 21,8, 28.3, 37.6, 38.5, 53.5, 69.4, 127.0, 128.7, 129.2, 129.3, 129.5, 132.6, 136.6, 170.6, 170.7.
Pureté LC/MS (UV) : 92%
Exemple 55 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé
Procédure générale 8 (déhydropeptide différent et température différente par rapport à la procédure 4)
Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide E de formule suivante
Figure imgf000138_0001
(1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (R)- Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 45°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâté dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide.
Exemple 56 : Ester méthylique de l'acide (S)-2-((R)-2-Méthyl-3-phényl- propionylamino)-3-phényl-propionique
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 55 (procédure 8).
Figure imgf000138_0002
composé 48
Solide beige Rdt=85% ed =92 %
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature : Tetrahedron 2008, 64 (40), 9528-9539.
Exemple 57: Ester méthylique de l'acide (S)-2-((R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3- phényl-propionylamino)-3-f4-méthoxy-phényl)-propionique
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 55 (procédure 8).
Figure imgf000139_0001
composé 49
Solide jaune pâle Rdt=88 % ed>87 %
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature : Tetrahedron 2008, 64 (40), 9528-9539.
Exemple 58 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé
Procédure générale 9
(déhydropeptide différent par rapport à la procédure 8)
Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide 12 de formule suivante
Figure imgf000139_0002
(1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (R)- Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 45°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâté dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide.
Exemple 59: Ester benzylique de l'acide (S)-2-((R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3- phényl-propionylamino)-3-phényl-propionique
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 58.
Figure imgf000140_0001
composé 50
Solide beige Rdt=65 % ed>77 %
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature : Bioorg. Med. Chem. 2010, 18 (23), 8365-8373.
Exemple 60 : fR)-N-Benzyl-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-3-f3-phénoxy-phényl) -propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000140_0002
composé 51
Solide beige Rdt=90 % ee=99.7 %
PF : 149°C
CCM : Rf=0.58 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
HPLC: ti = 22.32 (+), t2 = 24.25 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.33-6.76 (m, 18H), 6.38 (t, 1H, J=5.7 Hz), 6.07 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.63 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.36-4.22 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 38, 42.8, 43.7, 54.5, 55.4, 114.7, 117.5, 119.1, 119.8, 123.6, 126.2, 127.7, 127.8, 128.8, 130, 130.1, 130.6, 137.7, 138.6, 157.2, 157.6, 159.1, 170.6, 171.7. Pureté LC/MS (UV) : 99.35%
Exemple 61 : fR)-N-Benzyl-3-f4-hvdroxy-phényl)-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol
-propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000141_0001
composé 52
Solide beige Rdt=97 % ee=90 %
PF : 109°C
CCM : Rf=0.38 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 6.77 min (+), t2 = 9.05 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.25-6.57 (m, 13H), 6.35 (t, 1H, J=5.7 Hz), 6.14 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.56 (q, 1H, J=6.9 Hz), 4.34 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15 Hz), 4.23 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.85 (d, 2H, J=7.2 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 37.4, 42.7, 43.6, 54.8, 55.3, 114.5, 115.7, 126.1, 127.6, 127.7, 128.7, 130.4, 130.5, 137.5, 155.2, 158.9, 170.8, 171.9.
Pureté LC/MS (UV) : 95.81%
Exemple 62 : fR)-N-Benzyl-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-3-naphthalèn-2-yl- propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple
Figure imgf000141_0002
composé 53
Solide beige Rdt=98 % ee=99.3 %
PF : 191.9°C
CCM : Rf=0.56 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 8.39 min (+), t2 = 9.24 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.80-7.77 (m, 1H), 7.67 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.23-7.08 (m, 5H), 6.95-6.92 (m, 3H), 6.70 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.32 (t, 1H, J=5.4 Hz), 6.13 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.76 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.34 (dd, 1H, J=6 Hz, J=14.7 Hz), 4.20 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J=15 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.19 (dd, 1H, J=6.6 Hz, 13.5 Hz), 3.14 (dd, lH, J=7.8 Hz, 13.8 Hz). RMN 1JC (CDC13, 75 MHz) : δ 38.3, 42.7, 43.6, 54.6, 55.3, 114.4, 125.9, 126.1, 126.3,
127.2, 127.50, 127.59, 127.7, 128.1, 128.5, 128.6, 130.4, 132.6, 133.5, 134.1, 137.6, 159.0, 170.7, 171.7.
Pureté LC/MS (UV) : 99.68%
Exemple 63 : fR)-3-fl-Benzènesulfonyl-lH-indol-6-yl)-N-benzyl-2-[2-f4-méthoxy-phénv D-acétylaminol -propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000142_0001
composé 54
Solide ocre Rdt=99 % ee=94 %
PF : 191.9°C
CCM : Rf=0.45 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 65.35 min (-), t2 = 70.19 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.87-6.60 (m, 18H), 6.52 (si, 1H), 6.33 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.75 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.25 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15 Hz), 4.16 (dd, 1H, J=5.4 Hz, J=15 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.12 (d, 2H, J=7.2 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 38.4, 42.5, 43.4, 54.8, 55.3, 109.1, 109.3, 113.6, 114.1,
114.3, 121.5, 123.4, 124.7, 124.9, 126.2, 127.4, 127.3, 127.4, 128.5, 129.3, 129.7, 130.3, 133.3, 133.8, 133.9, 135.1, 137.5, 138.1, 158.8, 170.7, 171.7.
Pureté LC/MS (UV) : 73.76%
Exemple 64 : fR)-N-Benzyl-3-biphényl-3-yl-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol- propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000142_0002
composé 55
Solide jaune pâle Rdt=93 % ee=93 %
PF : 125.2°C
CCM : Rf=0.63 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 26.60 min (+), t2 = 29.77 min (-) (Chiralpak IC, hexane/isopropanol : 90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.54-6.95 (m, 16H), 6.73 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.28 (si, 1H), 6.07 (d, 2H, J=7.8 Hz), 4.68 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.34 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J=14.7 Hz), 4.26 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.05 (d, 2H, J=6.9 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 38.1, 42.7, 43.6, 54.6, 55.3, 114.5, 125.8, 126, 127.2, 127.5, 127.6, 128.1, 128.7, 128.9, 130.5, 130.7, 137, 137.6, 140.8, 141.6, 158.9, 170.6, 171.7.
Pureté LC/MS (UV) : 98.21%
Exemple 65 : fR)-N-Benzyl-3-dibenzothiophén-4-yl-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylamin ol-propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000143_0001
composé 56
Solide beige Rdt=88 % ee=96 %
PF : 120.2°C
CCM : Rf=0.65 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 11.68 min (-), t2 = 13.00 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 8.18-7.00 (m, 12H), 6.91 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.69 (d, 2H,
J=8.7 Hz), 6.23 (t, 1H, J=5.1 Hz), 6.12 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.92 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.20 (d, 2H,
J=6 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.31 (d, 2H, J=7.5 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 37.1, 42.6, 43.7, 53.3, 55.3, 114.4, 120.4, 121.8, 123, 124.7,
125.1, 125.9, 127.50, 127.55, 127.66, 127.68, 128.6, 130.4, 131, 136.1, 137.4, 138.9, 139.9,
158.8, 170.4, 171.8.
Pureté LC/MS (UV) : 98.18% Exemple 66 : fR)-N-Benzyl-3-dibenzofuran-4-yl-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol- Propionamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1.
Figure imgf000144_0001
composé 57
Solide beige Rdt=93 % ee=92 %
PF : 218.3°C
CCM : Rf=0.65 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60
HPLC: ti = 18.20 min (-), t2 = 19.95 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol/méthanol : 90/8/2).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.97-7.03 (m, 12H), 6.83 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.63 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.45 (t, 1H, J=6 Hz), 6.15 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.89 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.32 (d, 1H, J=5.7 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.39 (d, 2H, J=7.5 Hz), 3.34 (d, 2H, J=2.7 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 31.8, 42.7, 43.6, 53.8, 55.3, 111.8, 111.9, 114.4, 119.5, 120.7, 120.9, 122.8, 123, 123.2, 127.2, 127.4, 127.5, 127.6, 128.4, 128.7, 130.2, 170.7.
Pureté LC/MS (UV) : 96.59%
Exemple 67 : fS)-N-Benzyl-3-furan-2-yl-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol -propion Amide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 3.
Figure imgf000144_0002
composé 58
Solide marron clair Rdt=30 % ee=94 %
CCM : Rf=0.51 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
HPLC: ti = 10.17 min (-), t2 = 12.11 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.29-7.04 (m, 8H), 6.83 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.40 (si, 1H), 6.22 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.10 (si, 1H), 5.96 (d, 1H, J=3Hz), 4.68 (q, 1H, J=6.9 Hz), 4.33 (d, 2H, J=6 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.12-297 (m, 2H). RMN "C (CDC13, 75 MHz) : δ 30.2, 42.8, 43.6, 52.6, 55.4, 108, 110.5, 114.6, 126.2, 127.6, 127.7, 128.7, 130.5, 137.8, 137.8, 142, 150.7, 159.1, 170.2, 171.8.
Pureté LC/MS (UV) : 91.30% Exemple 68 : fS)-N-Benzyl-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol-3-thiophèn-3-yl- propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 3.
Figure imgf000145_0001
composé 59
Solide rosé Rdt=98 % ee=99.3 %
PF : 113°C
CCM : Rf=0.51 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
HPLC: ti = 7.77 min (-), t2 = 8.87 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.32-7.18 (m, 4H), 7.11-7.08 (m, 2H), 7.02 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.84-6.79 (m, 4H), 6.35 (t, IH, J=4.8 Hz), 6.03 (d, IH, J=7.5 Hz), 4.63 (q, IH, J=7.2 Hz), 4.36 (dd, IH, J=5.7 Hz, J=14.7 Hz), 4.27 (dd, IH, J=5.7 Hz, J=15 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.05 (dd, IH, J=6.6 Hz, J=14.4 Hz), 2.96 (dd, IH, J=6.9 Hz, J=14.1 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 32.3, 42.7, 43.6, 53.8, 55.4, 114.6, 122.9, 126.1, 126.2, 127.6, 127.7, 128.3, 128.7, 130.5, 136.5, 137.7, 159.0, 170.6, 171.7.
Exemple 69 : fS)-3-Benzofuran-2-yl-N-benzyl-2-[2-f4-méthoxy-phényl)-acétylaminol- propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 3.
Figure imgf000145_0002
composé 60
Solide rosé Rdt=99 % ee=99.4 %
PF : 171.7°C
CCM : Rf=0.46 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
HPLC: ti = 9.85 min (-), t2 = 11.65 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.44 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31-7.13 (m, 6H), 7.02-6.97 (m, 4H), 6.73 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.54 (t, 1H, J=5.4 Hz), 6.33 (s, 1H), 6.21 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.84 (q, 1H, J=6.9 Hz), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.24 (dd, 1H, J=6.9 Hz, 15 Hz), 3.15 (dd, 1H, J=6.9 Hz, J=15.3 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 30.7, 42.7, 43.6, 52.2, 55.3, 105.1, 111, 114.5, 120.8, 122.9, 123.9, 126, 127.53, 127.57, 128.4, 128.7, 130.4, 137.6, 153.6, 154.9, 158.9, 170, 171.9.
Pureté LC/MS (UV) : 94.18%
Exemple 70 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé
Procédure générale 10
(déhydropeptide, température et ligand différents par rapport à la procédure 9)
Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide H4 de formule suivante
Figure imgf000146_0001
(1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (R)- Binap (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 65°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâté dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide. Exemple 71 : N-{fS)-l-[2-f4-Méthoxy-phénylamino)-éthylcarbamoyll-2-naphthalèn-2-yl- éthyll-3-méthyl-benzamide
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 70.
Figure imgf000147_0001
composé 61
Solide orangé Rdt=95 % ee=97 %
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature : Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 75(22), 4979-4984.
Exemple 72 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé
Procédure générale 11
(déhydropeptide et ligand différents par rapport à la procédure 10)
Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide K3 de formule suivante
Figure imgf000147_0002
(1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)- Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 65°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâté dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide.
Exemple 73: Ester méthylique de l'acide fR)-2-[2-f2-Méthyl-indol-l-yl)-acétylaminol-3- phényl-propioniq ue
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 72.
Figure imgf000148_0001
composé 62
Solide beige Rdt=98 % ee=98 %
PF : 155.4°C
CCM : Rf=0.5 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
HPLC: ti = 8.41 min (+), t2 = 10.78 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.57-7.54 (m, 1H), 7.17-7.00 (m, 6H), 6.63-6.61 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.50 (d, 1H, J=6 Hz), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.94 (dd, 1H, J=5.4 Hz, J=14.1 Hz), 2.80 (dd, 1H, J=5.4 Hz, J=14.1 Hz), 2.26 (s, 3H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 12.3, 37.4, 46.7, 52.4, 52.7, 102.2, 108.8, 120.2, 120.6, 121.7, 127.1, 128.5, 128.7, 128.8, 135, 136.1, 136.8, 168.3, 171.2.
Pureté LC/MS (UV) : 95.77%
Exemple 74 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé
Procédure générale 12
(déhydropeptide, solvant et température différents par rapport à la procédure 11)
Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide G2 formule suivante
Figure imgf000148_0002
(1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)- Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) et du dioxane (lmL) sont ajoutés sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 45°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante le mélange réactionnel est sur un pad de silice. Le filtrat est ensuite concentré sous vide. Exemple 75: Ester benzylique de l'acide (S)-2-((R)-l-Méthoxycarbonyl-2-phényl- éthylcarbamovD-pyrrolidine-l-carboxyligue
Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 74.
Figure imgf000149_0001
composé 63
Glue orange Rdt=90 % ed>72 %
CCM : Rf=0.38 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
HPLC: ti = 12.16 min (+), t2 = 13.78 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.28-6.98 (m, 10H), 5.06 (d, 2H, J=12 Hz), 4.74 (si, 1H), 4.23 (si, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.38-2.92 (m, 3H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.34-1.12 (m, 2H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 24.4, 27.9, 37.8, 46.8, 52.3, 53.1, 60.2, 67.3, 127.1, 127.91, 127.97, 128, 128.4, 129.2, 132.6, 133.7, 135.6, 171.9.
Pureté LC/MS (UV) : 74.28% Exemple 76 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé
Procédure générale 13
(déhydropeptide, ligand et température différents par rapport à la procédure 12)
Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide F8 de formule suivante
Figure imgf000149_0002
(1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (R)- Binap (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 85°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante puis filtré est sur un pad de silice. Le filtrat est ensuite concentré sous vide.
Exemple 77: N-[fS)-2-f3-Cvclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azetidin-l-yl)-l-f4-méthoxy- benzyl)-2-oxo-éthyll-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionamide
Ce composé est préparé d'après la rocédure décrite dans l'exemple 76.
Figure imgf000150_0001
composé 64
Solide jaune pâle Rdt=77 % ee>73 %
Les constantes physiques sont cohérentes avec celle décrite dans la littérature : Galderma FR2937972 Al.
Exemple 78 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé
Procédure générale 14
(déhydropeptide, ligand et température différents par rapport à la procédure 13)
Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide J2 de formule suivante
Figure imgf000150_0002
(1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)- Dif uorPhos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 25°C. Au bout de 16h, le mélange réactionnel est concentré sous vide puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 70/30).
Exemple 79 : Ester benzylique de l'acide (^)-3-tert-Butoxycarbonylamino-N-((R)-l- méthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-succinamique Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 78.
Figure imgf000151_0001
composé 65
Huile jaune Rdt=50 % ee>73 %
CCM : Rf=0.6 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50
HPLC: ti = 7.79 min (-), t2 = 8.95 min (+) (Chiralpak OD-H, hexane/éthanol : 95/5).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.35-6.92 (m, 10H), 6.92 (si, 1H), 5.61 (si, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.80 (q, 1H, J=5.7 Hz), 4.51-4.52 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.10-2.65 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 28.3, 36.1, 37.9, 50.6, 52.4, 53.5, 66.9, 80.6, 127.2, 128.3, 128.5, 128.71, 128.72, 129.4, 129.9, 132.8, 133.7, 135.7, 170.4, 171.5.
Pureté LC/MS (UV) : 79%
Exemple 80 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou flammé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé
Procédure générale 15
(déhydropeptide et température différents par rapport à la procédure 14)
Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le composé L3 de formule suivante
Figure imgf000151_0002
(1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2Cl]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)- Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHC03 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 65°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est concentré sous vide puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 90/10).
Exemple 81 : Ester méthylique de l'acide (S)-3-phényl-2-phénylaminométhyl- propionique
Ce composé est préparé d'après la procédure 15 décrite dans l'exemple 80.
Figure imgf000152_0001
composé 66
Huile jaune pâle Rdt=91 % ee>88 %
CCM : Rf=0.42 dans l'éluant Heptane/AcOEt 80/20
HPLC: ti = 7.55 min (-), t2 = 9.24 min (+) (Chiralpak IA, hexane/éthanol : 90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.30-7.11 (m, 7H), 6.71-6.66 (m, IH), 6.48 (d, 2H, J=8.7 Hz), 3.91 (si, IH), 3.65 (s, 3H), 3.43-3.23 (m, 2H), 3.09-2.81 (m, 3H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 36.2, 44.9, 47, 51.9, 113, 117.8, 126.7, 129.00, 129.04, 129.4, 138.7, 147.7, 174.9.
Pureté LC/MS (UV) : 88%
Exemple 82: Ester méthylique de l'acide fS)-3-phényl-2-phénylaminométhyl- propionique
Ce composé est préparé à partir de M3 d'après la procédure 15 décrite dans l'exemple 80.
Figure imgf000152_0002
composé 67
Huile orange Rdt=97 % ee>83.5 %
CCM : Rf=0.64 dans l'éluant Heptane/AcOEt 70/30
HPLC: ti = 6.71 min (-), t2 = 8.87 min (+) (Chiralpak IA, hexane/éthanol : 90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.32-7.11 (m, 7H), 6.70 (t, IH, J=7.5 Hz), 6.50 (d, 2H, J=7.5 Hz), 4.10 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.92 (si, IH), 3.40 (dd, IH, J=7.5 Hz, J=12.9 Hz), 3.26 (dd, IH, J=7.5 Hz, J=12.9 Hz), 3.09-2.82 (m, 3H), 1.17 (t, 3H, J=7.2 Hz).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 14.2, 36.2, 44.9, 47, 60.8, 113, 117.7, 126.7 128.6, 129, 129.3, 138.7, 147.7, 174.5.
Pureté LC/MS (UV) : 89.07%
Exemple 83 : Ester benzylique de l'acide fS)-3-phényl-2-phénylaminométhyl- propionique Ce composé est préparé à partir de N3 d'après la procédure 15 décrite dans l'exemple 80.
Figure imgf000153_0001
composé 68
Huile orange Rdt=86 % ee>99.9 %
CCM : Rf=0.42 dans l'éluant Heptane/AcOEt 80/20
HPLC: ti = 4.23 min (-), t2 = 5.20 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.32-7.10 (m, 12H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.46 (d, 2H, J=7.5 Hz), 5.08 (s, 2H), 3.87 (si, 1H), 3.45-3.26 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 36.2, 45.1 , 47.1, 66.6, 113, 117.7, 126.7, 128.2, 128.3, 128.6, 128.7, 129, 129.3, 135.8, 138.5, 147.6, 174.3.
Pureté LC/MS (UV) : 93%
Exemple 82: Ester benzylique de l'acide (S)-3-(4-phénoxy-phényl)-2- phénylaminométhyl-propionique
Ce composé est préparé à partir de N3 d'a rès la procédure 15 décrite dans l'exemple 80.
Figure imgf000153_0002
composé 69
Huile jaune pâle Rdt=67 % ee>85 %
CCM : Rf=0.55 dans l'éluant Heptane/AcOEt 70/30
HPLC: ti = 5.96 min (-), t2 = 8.48 min (+) (Chiralpak OD-H, hexane/éthanol : 80/20).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : δ 7.34-6.89 (m, 16H), 6.69 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.48 (d, 2H, J=7.8 Hz), 5.09 (s, 2H), 3.88 (si, 1H), 3.45-3.27 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : δ 35.4, 45.1, 47.2, 66.6, 113, 117.8, 118.8, 119.1, 123.3, 128.3, 128.4, 128.7, 129.4, 129.8, 130.3, 133.4, 135.8, 147.6, 156, 157.4, 174.3.
Pureté LC/MS (UV) : 88%

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base dont le pKa dans l'eau est supérieur à 4, pour la mise en œuvre d'un procédé de préparation de composés chiraux comprenant :
-au moins un acide a- ou β-aminé, ou
-au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé, avec un excès énantiomérique d'au moins 90% ou un excès diastéréomérique d'au moins 85%, par réaction d'un produit de départ constitué d'un α-aminoacrylate ou d'un a- aminoacrylamide avec un dérivé organométallique ou avec un dérivé organoboré, notamment avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un ligand phosphoré chiral pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de 10°C à 80°C,
les composés chiraux constitués d'un acide a- ou β-aminé dont ledit groupe aminé est non substitué ou d'un dérivé d'un acide a- ou β-aminé, ledit dérivé étant un acide a- ou β-aminé dont l'un des deux groupes acide carboxylique et aminé de la chaîne principale est protégé par un groupement protecteur, l'autre étant non subtitué ou également protégé par un groupement protecteur, étant exclus.
2. Utilisation selon la revendication 1 , dans laquelle les composés chiraux comprennent :
-au moins un acide α-aminé, ou
-au moins un dérivé d'un acide a-aminé,
ou comprennent un seul acide a- ou β-aminé ou un seul dérivé d'un acide a- ou β-aminé, ou comprennent un seul acide a- ou β-aminé dont l'une au moins des fonctions aminé et acide carboxylique de la chaîne principale est substituée par un groupe autre qu'un groupe protecteur des aminés et/ou des acides carboxyliques,
lesdits composés chiraux possédant des propriétés intéressantes d'un point de vue pharmaco logique, dermatologique, cosmétique et/ou nutritionnelle,
ou comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou P-aminé(s), ou comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou P-aminé(s), les au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou P-aminé(s) étant contigus,
ou comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou P-aminé(s), les au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou P-aminé(s) n'étant pas contigus.
3. Procédé de préparation de composés chiraux comprenant :
- au moins un acide a- ou β-aminé, ou
- au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé, avec un excès énantiomérique d'au moins 90% ou un excès diastéréomérique d'au moins 85%, comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué d'un a-aminoacrylate ou d'un α-aminoacrylamide avec un dérivé organométallique ou avec un dérivé organoboré, notamment avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base de pKa dans l'eau supérieur à
4, d'un ligand phosphoré chiral pauvre en électrons, et d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de 10°C à 80°C, permettant d'obtenir des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β-aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou β-aminé,
les composés chiraux constitués d'un acide a- ou β-aminé dont ledit groupe aminé est non substitué ou d'un dérivé d'un acide a- ou β-aminé, ledit dérivé étant un acide a- ou β-aminé dont l'un des deux groupes acide carboxylique et aminé de la chaîne principale est protégé par un groupement protecteur, l'autre étant non subtitué ou également protégé par un groupement protecteur, étant exclus.
4. Procédé selon la revendication 3, dans laquelle les composés chiraux comprennent : -au moins un acide α-aminé, ou
-au moins un dérivé d'un acide a-aminé,
ou comprennent un seul acide a- ou β-aminé ou un seul dérivé d'un acide a- ou β-aminé, ou comprennent un seul acide a- ou β-aminé dont l'une au moins des fonctions aminé et acide carboxylique de la chaîne principale est substituée par un groupe autre qu'un groupe protecteur des aminés et/ou des acides carboxyliques, lesdits composés chiraux possédant des propriétés intéressantes d'un point de vue pharmaco logique, dermatologique, cosmétique et/ou nutritionnelle,
ou comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivés d'acide(s) a- ou P-aminé(s),
ou comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivés d' acide(s) a- ou P-aminé(s), les au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivés d' acide(s) a- ou P-aminé(s) étant contigus,
ou comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivés d' acide(s) a- ou P-aminé(s), les au moins deux acides a- ou β-aminés ou dérivés d' acide(s) a- ou P-aminé(s) n'étant pas contigus.
5. Procédé selon l'une des revendications 3 ou 4, dans lequel le donneur de protons est le solvant, notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n- butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, dans lequel la base est choisie parmi : MHC03, M2C03, M'C03, MOH, MOAc, Ρ^ΡΛίΉ et est notamment MHC03,
· M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+,
• M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino- terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2+,
• Rc , Rd Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, dans lequel le métal de transition du catalyseur est choisi parmi le rhodium, l'iridium ou le palladium et notamment dans lequel le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhCl(C2H4)2]2, [RhCl(cod)]2 où cod désigne le 1,5-cyclooctadiène, [RhCl(nbd)]2 où nbd désigne le norbornadiène, [RhCl(coe)2]2 où coe désigne le cyclooctène, [RhCl(CO)2]2, [RhOH(cod)]2, [RhOH(nbd)]2, [Rh(acac)(C2H4)2]2 où acac désigne l'acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)2], [Rh(acac)(cod)], [Rh(cod)2]BF4, [Rh(nbd)2]BF4, [Rh(cod)2]PF6, [Rh(cod)2]C104, [Rh(cod)2]OTf où TfO désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)2]BPli4.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, dans lequel le ligand phosphoré est choisi parmi : le (i?)-Binap, le (5)-Binap, le (i?)-Difluorphos, le (S)- Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-MeO-biphep, le (S)-MeO-biphep, le (R)- Segphos, le (5)-Segphos et notamment le (S)- ou le ( ?)-Difluorphos et le (R-) ou le (¾)-Binap.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, dans lequel le dérivé organométallique ou le dérivé organoboré a la formule suivante :
O-B
A^X ou A,-B O
O-B dans laquelle :
• Ai est choisi parmi les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe Ai étant éventuellement substitué:
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
• X est choisi parmi :
o Li, Na, MgZ, où Z représente un halogène, en particulier Cl ou Br, et o B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M dans lesquels :
· R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'émane- 1,2-diol, le propane- 1,3-diol, le 2,2- diméthylpropane-l,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane- 2,3-diol, le 1 ,2-diphényléthane- 1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2- dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-
(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'- (méthylazanediyl)diacétique (mida),
• R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR')3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR')3 proviennent notamment de triols tels que le 2- (hydroxyméthyl)-2-méthylpropane- 1 ,3-diol,
• M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc Rd Re Rfsont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres,
et notamment Ai -X représente Ai-B(OH)2, Ai-B(OR)2 ou Ai -BF3K, dans lesquels Ai a la même signification que ci-dessus,
ou la formule suivante :
X-A2-R5-W,
dans laquelle:
• X est comme défini ci-dessus,
• W est choisi parmi : o Li, Na, MgZ, où Z représente un halogène, en particulier Cl ou Br, et
o B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M dans lesquels :
• R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'émane- 1,2-diol, le propane- 1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-l,3-diol, le 2,3- diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2- diphényléthane- 1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2- dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'- (butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters,
ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'- (méthylazanediyl)diacétique (mida),
• R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR')3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR')3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane- 1,3- diol,
• M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc, Rd Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres,
A2 et R5 sont choisis parmi les groupements alcane diyle, alcène diyle, alcyne diyle linéaires ou ramifiés, arène diyle, hétéroarène diyle, cycloalcane diyle, hétérocycloalcane diyle, cycloalcène diyle, hétérocycloalcène diyle, cycloalcyne diyle, hétérocycloalcyne diyle, lesdit groupes A2 et R5 étant éventuellement substitué :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
les groupes A2 et R5 pouvant éventuellement être liés par leurs substituants,
X et W étant notamment choisis parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M
et notamment X-A2-R5-W représente BF3K-A2-R5-B(OH)2 ou B(mida)-A2-R5- B(OH)2, dans lesquels A2 et R5 ont la même signification que ci-dessus,
ledit dérivé organométallique étant en particulier de la forme Ai-X, X représentant B(OH)2, Ai étant plus particulièrement choisi parmi les groupements aromatiques ou hétérocycliques aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe Ai étant éventuellement substitué.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 9, dans lequel le produit de départ a pour formule
Figure imgf000160_0001
dans laquelle m est égal à 0 ou 1 ,
et notamment le produit de départ est un α-aminoacrylate ou un α-aminoacrylamide de formule
Figure imgf000161_0001
dans lesquelles :
• n est égal à 0 ou 1 ,
• Ri est choisi parmi -OH, -ORa, -NH2, -NHRa, -NRaRb,
dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes Ra et Rb étant éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
Ra et Rb pouvant être reliés pour former un cycle, éventuellement substitué :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
• L représente un groupement alcane diyle, alcène diyle, alcyne diyle linéaires ou ramifiés, arène diyle, hétéroarène diyle, cycloalcane diyle, hétérocycloalcane diyle, cycloalcène diyle, hétérocycloalcène diyle, cycloalcyne diyle, hétérocycloalcyne diyle, un ou plusieurs résidus amino-acide, amino-phosphonique, amino-phosphinique, liés entre eux par des liaisons de type peptidique, L étant éventuellement substitué :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
Y est choisi parmi les groupements suivants :
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000164_0002
R2 et Ré sont indépendamment choisis parmi les groupements -ORa, Ra étant défini comme ci-dessus, alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R2 et 5 étant éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
R4 est choisi parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R4 étant éventuellement substitué :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
R5 est choisi parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R5 étant éventuellement substitué :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
R7 et R8 sont indépendamment choisis parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R7 et R8 étant éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
R7 et Rs étant de préférence indépendamment choisis parmi H et méthyle,
• T est choisi parmi l'un des atomes ou groupes suivants : O, S, Se, Si, SO, S02, SeO et Se02,
R2 et l'un des groupes Ra et Rb de R lorsque Ri est choisi parmi ORa, -NHRa et -NRaRb, pouvant être reliés pour former un cycle étant éventuellement substitué :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,
o par des radicaux -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -N02, -N=C-
NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone,
o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,
o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,
o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,
o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
Y ne représentant pas le groupement (a), lorsque :
o Ri est choisi parmi -OH et -ORa, et que
o n est égal à 0.
Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 10, dans lequel le produit de a pour formule :
Figure imgf000168_0001
dans laquelle Ri, R7, L, n et Y sont tels que définis dans la revendication 10, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
Figure imgf000168_0002
dans laquelle
Ai est tel que défini dans la revendication 9,
Ri, R7, L, n et Y sont tels que définis dans la revendication 10,
ou dans lequel le produit de départ a pour formule :
Figure imgf000169_0001
dans laquelle Ri, R7 et Y sont tels que définis dans la revendication 10, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
Figure imgf000169_0002
dans laquelle Ai, Ri, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus,
ou dans lequel le produit de départ a pour formule :
Figure imgf000169_0003
dans laquelle Ri, R2, R7 et Y sont tels que définis dans la revendication 10, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
Figure imgf000169_0004
dans laquelle Ai, Ri, R2, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus,
ou dans lequel le produit de départ a pour formule :
Figure imgf000170_0001
dans laquelle Ri, R5, 5, R7 et Rs sont tels que définis dans la revendication 10, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
Figure imgf000170_0002
dans laquelle Ri, R5, R5, R7, Rs et Ai sont tels que définis ci-dessus, ou dans lequel le produit de départ a pour formule :
Figure imgf000170_0003
dans laquelle Ri, 5 et R7 sont tels que définis dans la revendication 10, Ri étant en particulier choisi parmi -OH, -ORa, Ra étant tel que défini ci-dessus,
et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
Figure imgf000170_0004
dans laquelle Ri, 5, R7 et Ai sont tels que définis ci-dessus, Ri étant en particulier choisi parmi -OH, -ORa, Ra étant tel que défini dans la revendication 10, ou dans lequel le produit de départ a pour formule :
Figure imgf000171_0001
dans laquelle Ri, R7 et Y sont tels que définis dans la revendication 10,
et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
Figure imgf000171_0002
dans laquelle Ri, R7, Y et Ai sont tels que définis ci-dessus, ou dans lequel le produit de départ a pour formule :
Figure imgf000171_0003
dans laquelle Ri et Rg sont tels que définis dans la revendication 10, Ri étant en particulier choisi parmi -OH, -ORa, Ra étant tel que défini dans la revendication 10,
et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :
Figure imgf000171_0004
dans laquelle Ri, Rg et Ai sont tels que définis ci-dessus, Ri étant en particulier choisi parmi OH, -ORa, Ra étant tel que défini ci-dessus. Procédé selon la revendication 3, de préparation d'un composé de formule
Figure imgf000172_0001
dans laquelle
• Ai est un groupe de formule :
Figure imgf000172_0002
dans lequel Yl s Y2, Y3, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis un hydrogène,
un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, un halogène,
-CN,
-C02Me,
-CF3,
-COMe,
-N02,
-NHAc,
-NHBoc,
-SMe,
-OMe,
-OH,
-OCF3, et
-NMe2,
-OTMS (triméthylsilyl) ou -OTBDMS (tertiobutyldiméthylsilyl), ou un groupe notamment choisi parmi :
Figure imgf000173_0001
• Ri est choisi parmi -NH2, -NHRa, -NRaRb, Ra et Rb étant tels que définis
revendication 10,
• L est tel que défini dans la revendication 10,
• n est égal à 0,
• Y représente (a) de formule
Figure imgf000173_0002
R2 étant tel que défini dans la revendication 10,
• R7 étant H ou méthyle, par réaction entre un composé de formule :
Figure imgf000173_0003
dans laquelle Ri, R7, L, n et Y sont tels que définis ci-dessus,
dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, notamment l'isopropanol, - NaHC03,
- [RhCl(C2H4)2]2, et
- le ligand biphosphoré (S)- ou (i?)-Difluorphos, ou le ligand phosphoré (R)- ou (¾)-Binap, en particulier le ligand biphosphoré (S)- ou (i?)-Difluorphos,
et un composé organoboré de formule Ai-X, notamment un acide boronique de formule Ai- B(OH)2,
dans lequel Ai a la signification désignée ci-dessus.
Procédé selon la revendication 3, de préparation
d'un composé de formule :
Figure imgf000174_0001
dans laquelle
• Ai est un groupe de formule :
dans lequel Yi, Y2, Y3, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi :
* un hydrogène,
* un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
* un halogène,
* -CN,
* -C02Me,
* -CF3,
* -COMe,
* -N02,
* -NHAc, * -NHBoc,
* -SMe,
* -OMe,
* -OH,
Figure imgf000175_0001
* -NMe2,
* -OTMS (triméthylsilyl) ou -OTBDMS (tertiobutyldiméthylsilyl), roupe notamment choisi parmi :
Figure imgf000175_0002
• Ri est choisi parmi -OH, -ORa,Ra étant tel que défini dans la revendication 10,
• L est tel que défini dans la revendication 10,
• n est égal à 0,
• Y est choisi parmi (b), (c), (d) et (e) de formules suivantes :
Figure imgf000175_0003
Figure imgf000176_0001
dans lesquelles T, R4, R5 et 5 sont tels que définis dans la revendication 10,
• R7 et Rs étant indépendamment H ou méthyle,
par réaction entre un composé de formule :
Figure imgf000176_0002
dans laquelle Ri, R7, L, n et Y sont tels que définis ci-dessus,
dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol,
- NaHC03,
- [RhCl(C2H4)2]2, et
- le ligand biphosphoré (S)- ou (i?)-Difluorphos, ou le ligand phosphoré (R)- ou (¾)-Binap, en particulier le ligand biphosphoré (S)- ou (i?)-Difluorphos,
et un composé organoboré de formule Ai-X, notamment un acide boronique de formule Ai- B(OH)2,
dans lequel Ai a la signification désignée ci-dessus ; ou
Figure imgf000177_0001
dans laquelle
• Ai est un groupe de formule :
Figure imgf000177_0002
dans lequel Yi, Y2, Y3, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi :
* un hydrogène,
* un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
* un halogène,
* -CN,
* -C02Me,
* -CF3,
* -COMe,
* -N02,
* -NHAc,
* -NHBoc,
* -SMe,
* -OMe,
* -OH,
* -OCF3, et
* -NMe2,
* -OTMS (triméthylsilyl) ou -OTBDMS (tertiobutyldiméthylsilyl), ou un groupe notamment choisi parmi :
Figure imgf000178_0001
· Ri est choisi parmi -OH, -ORa,Ra étant tel que défini dans la revendication 10,
• Y la formule j) suivante :
ω
dans laquelle Rg est tel que défini dans la revendication 10,
• R7 étant tel que défini dans la revendication 10, R7 représentant de préférence H, par réaction entre un composé de formule :
Figure imgf000178_0002
dans laquelle Ri, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus,
dans un milieu comprenant :
- un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol,
- NaHC03,
- [RhCl(C2H4)2]2, et
- le ligand biphosphoré (S)- ou (i?)-Difluorphos, ou le ligand phosphoré (R)- ou (¾)-Binap, en particulier le ligand biphosphoré (S)- ou (i?)-Difluorphos, et un composé organoboré de formule Ai-X, notamment un acide boronique de formule Ai- B(OH)2,
dans lequel Ai a la signification désignée ci-dessus.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 13, dans lequel α aminoacrylate ou l'a aminoacrylamide est choisi parmi :
Figure imgf000179_0001
et dans lequel les composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou β-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou P-aminé(s) sont choisis parmi :
Figure imgf000180_0001
composé 3 composé 4
Figure imgf000180_0002
Figure imgf000180_0003
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000181_0002
Figure imgf000181_0003
Figure imgf000181_0004
Figure imgf000182_0001
composé 19
Figure imgf000182_0002
composé 20 composé 21
Figure imgf000182_0003
Figure imgf000182_0004
Figure imgf000182_0005
composé 26 composé 27
Figure imgf000183_0001
composé 28 composé 29
Figure imgf000183_0002
composé 30 composé 31
Figure imgf000183_0003
composé 33
Figure imgf000183_0004
composé 34 composé 35
Figure imgf000183_0005
composé 36 composé 37
Figure imgf000184_0001
composé 38 composé 39
Figure imgf000184_0002
composé 40 composé 41
Figure imgf000184_0003
composé 42 3
Figure imgf000184_0004
composé 44 composé 45
Figure imgf000185_0001
composé 47
Figure imgf000185_0002
composé 48 composé 50
Figure imgf000185_0003
composé 52
Figure imgf000185_0004
composé 53 composé 54
Figure imgf000186_0001
composé 55 composé 56
Figure imgf000186_0002
composé 57 composé 58 composé 60
Figure imgf000186_0003
composé 61 composé 62
Figure imgf000186_0004
omposé 63 composé 64
Figure imgf000186_0005
composé 65 composé 66
Figure imgf000186_0006
composé 67 composé 68
Figure imgf000187_0001
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