FR2992317A1 - Procede de preparation de peptides chiraux - Google Patents

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Abstract

L'invention a pour objet un procédé de préparation de peptides chiraux par utilisation d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base dont le pKa dans l'eau est supérieur à 4, lesdits peptides chiraux comprenant au moins un acide alpha- ou beta-aminé, ou au moins un dérivé d'un acide alpha- ou beta-aminé, avec un excès énantiomérique d'au moins 90% ou un excès diastéréoisomérique d'au moins 85%, par réaction d'un produit de départ constitué d'un alpha-aminoacrylate ou d'un alpha-aminoacrylamide avec un dérivé organométallique ou un dérivé organoboré, notamment avec un dérivé boré, à l'aide d'un ligand phosphoré chiral pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de 10°C à 80°C, les composés chiraux constitués d'un acide alpha- ou beta-aminé ou d'un dérivé d'un acide alpha- ou beta-aminé , ledit dérivé étant un acide alpha- ou beta-aminé protégé par un ou plusieurs groupe(s) protecteur(s) des amines et/ou des acides carboxyliques, étant exclus.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE PEPTIDES CHIRAUX La présente invention concerne un procédé de préparation de peptides chiraux avec d'excellents excès énantiomériques ou diastéréoisomériques. Les protéines et les peptides sont des molécules essentielles dans la vie. Leurs différentes structures (primaires, secondaires et tertiaires) formées lors d'interactions intra- et intermoléculaires, leur permettent d'adopter de nombreuses variations structurelles (conformations), ce qui leur confèrent ainsi une activité biologique particulière. L'étude des effets biologiques des différents résidus (SAR : Structure Activity Relationship), constituant ces molécules, est difficile car les synthèses peptidiques sont souvent longues en raison des réactions de protection/déprotection et conduisent souvent à des racémisations partielles qui altèrent ainsi la qualité finale du produit. Le fait de pouvoir modifier de façon spécifique et fiable un ou plusieurs résidus de peptides ou de molécules plus complexes ouvre un certain nombre de possibilités en biologie et en Drug Discovery, permettant ainsi un gain de temps considérable dans la découverte de nouvelles molécules biologiquement actives.
II a souvent été démontré que la modification d'acides aminés dans un peptide était responsable du changement de conformation de celui-ci et par conséquent de son activité biologique. Peu d'exemples présentent la modification d'acides aminés par des méthodes chimiques. En 2007 et 2008, le groupe de Chapman a présenté la modification de peptides par N- et O- arylation électrophile catalysée au palladium sur des résidus tyrosine et tryptophane (Chapman, C.J.; Matsuno, A. ; Frost, C.G., Willis, M.C. Chem. Commun. 2007, 3903-3905 ; Chapman, C.J. ; Hargrave, J.D. ; Bish, G. ; Frost, C.G. Tetrahedron 2008, 64, 9528-9539). Chapman a également montré que la réaction d'addition conjuguée d'acide boronique catalysée par le rhodium est une méthode pour introduire des groupements aromatiques variés sur des di- et tripeptides contenant un motif déhydroalanine. Cette méthode est cependant limitante car, malgré l'utilisation de divers ligands chiraux, elle n'est efficace que sur le déhydropeptide Boc-Val-4Ala-OMe (4Ala, déhydroalanine). En effet, la présence de 2 centres chiraux de part et d'autre de la double liaison du résidu 4Ala permet d'obtenir une bonne diastéréosélectivité mais avec des rendements faibles. Dans le cas de déhydropeptides possédant un seul centre stéréogène, les excès diastéréoisomériques obtenus sont faibles, au mieux 44%, insuffisants en synthèse asymétrique. L'invention a pour objet un procédé de préparation simple et rapide de peptides et de pseudo peptides possédant des résidus naturels ou non naturels et possédant un centre asymétrique, avec d'excellentes énantiosélectivités et d'excellents rendements chimiques. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation simple et rapide de peptides et de pseudo peptides possédant des résidus naturels ou non naturels et possédant plusieurs centres asymétriques, notamment 2, avec d'excellentes diastéréosélectivités et d'excellents rendements chimiques.
Un autre objet de l'invention est de fournir une nouvelle voie d'accès à des molécules comportant au moins un résidu amino acide dans leur structure, intéressantes pour leurs propriétés biologiques aussi bien pour des propriétés antidiabétiques qu'antivirales ou anticancéreuses. Un autre objet de l'invention est de fournir une méthode pour "tager" des protéines ou des peptides à l'aide de marqueurs de fluorescence. Un autre objet de l'invention est de fournir une méthode utilisable en "drug discovery" pour introduire et contrôler la stéréochimie au minimum d'un résidu amino acide contenu dans une molécule plus complexe, et de faire de la synthèse peptidique classique.
Selon un aspect général, l'invention a pour objet l'utilisation d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base dont le pKa dans l'eau est supérieur à 4, pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation de composés chiraux comprenant : -au moins un acide a- ou 13-aminé, ou -au moins un dérivé d'un acide a- ou 13-aminé, avec un excès énantiomérique d'au moins 90% ou un excès diastéréoisomérique d'au moins 85%, par réaction d'un produit de départ constitué d'un a-aminoacrylate ou d'un aaminoacrylamide avec un dérivé organométallique ou avec un dérivé organoboré, notamment avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un ligand phosphoré chiral pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de 10°C à 80°C, les composés chiraux constitués d'un acide a- ou 13-aminé ou d'un dérivé d'un acide a- ou 13-aminé, ledit dérivé étant un acide a- ou 13-aminé protégé par un ou plusieurs groupe(s) protecteur(s) des amines et/ou des acides carboxyliques, étant exclus. Outre les molécules actives de type peptidique, cette nouvelle méthodologie de synthèse permet l'accès aussi à de nouvelles sondes moléculaires. Cette nouvelle méthodologie constitue donc une avancée majeure dans la découverte de nouvelles molécules. Actuellement, la majorité des méthodes appliquées à la modification des systèmes biologiques (peptides) sont basées sur des techniques biochimiques. Le terme « solvant » désigne un liquide capable de solubiliser une ou plusieurs espèces chimiques et capable de maintenir la température du milieu réactionnel homogène en tout point pendant la transformation chimique. L'expression « élément donneur de protons » désigne une entité acide au sens de Bronstéd. L'élément donneur de protons est donc une espèce chimique capable de céder un proton à une autre espèce dans le milieu réactionnel.
L'expression "composé chiral" désigne une molécule possédant au moins un centre asymétrique, ce centre étant notamment un atome de carbone. Les composés chiraux obtenus par le procédé de l'invention contiennent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, notamment un seul atome de carbone asymétrique, ou notamment deux atomes de carbone asymétriques.
L'expression « excès énantiomérique » désigne la grandeur physique quantifiant la pureté optique d'un composé obtenu au cours d'une réaction chimique, lorsqu'un seul centre asymétrique est obtenu. On mesure la quantité de l'énantiomère dominant et la quantité d'énantiomère opposé. La définition de l'excès énantiomérique, noté « ee », est donnée par l'expression suivante : ee =I qR - qs IX 100 % où 11R et lls désignent des fractions molaires des énantiomères (R) et (S) tels que 11R + is = 1. L'expression « excès diastéréoisomérique », noté "ed", désigne la grandeur physique quantifiant la pureté optique d'un composé obtenu au cours d'une réaction chimique, lorsque ce composé comporte au moins 2 centres asymétriques, notamment 2 atomes de carbone 30 asymétriques. L'excès énantiomérique ee et l'excès diastéréoisomérique ed peuvent être mesurés précisément par HPLC en utilisant une colonne chirale et par comparaison avec un composé racémique utilisé comme référence ou étalon.
Le terme "acide a-aminé" désigne un composé portant une fonction amine et une fonction acide carboxylique, ces deux fonctions étant portées par le même atome de carbone. Mais d'autres types d'acides aminés existent, parmi lesquels notamment les "acides Dominés", dans lesquels la fonction amine et la fonction acide carboxylique sont séparées par un atome de carbone et sont donc portées par 2 atomes de carbone adjacents. L'expression "dérivé d'acide aminé" désigne un peptide ou un pseudopeptide, "peptide" désignant un polymère formé d'unités d'amino acides, ces unités étant encore appelées "résidus". Ces résidus sont "naturels" lorsqu'il s'agit d'acides aminés existant dans la nature. Chez les peptides, le nombre de résidus n'excède pas 50, sinon, il s'agit d'une protéine. "Pseudopeptide" désigne une molécule possédant au moins un acide aminé ou résidu naturel, mais un ou plusieurs résidu(s) non naturel(s). L'expression "dérivé d'acide aminé" désigne aussi un acide aminé non naturel, dérivé d'un acide aminé naturel que l'on a modifié. Les termes "a-aminoacrylate" et "a-aminoacrylamide" désignent un composé possédant un groupe de formule suivante : , 0 Le groupe carbonyle, conjugué à une double liaison C=C, provient d'un groupe -COOH, ou d' une fonction ester, amide ou carbamate, -C=C-00- étant un motif dérivé de l'acrylate. La fonction amine est en position a par rapport au carbonyle, les 2 groupes étant portés par le 20 même carbone. L'expression « dérivé organométallique » désigne un composé chimique comportant une liaison métal-carbone. L'expression « dérivé organoboré » désigne un composé chimique comportant une liaison bore-carbone. Plusieurs familles de composés organoborés sont utilisées. 25 Les composés organoborés utilisés dans la présente invention sont soit des composés commerciaux, soit des composés accessibles par la synthèse. Ce sont des composés stables et facilement manipulables. Le terme « ligand » désigne une molécule portant des fonctions chimiques lui permettant de se lier à un atome métallique ou à un cation métallique central. 30 L'expression « ligand phosphoré pauvre en électrons » désigne un ligand qui est une phosphine, notamment une diphosphine, dont un substituant porte des groupements électro attracteurs. Pour quantifier le caractère pauvre en électrons du ligand biphosphoré, on utilise l'échelle définie par la constante de couplage phosphore/sélénium notée Jp_se (D. W. Allen, B. F. Taylor, I Chem. Soc., Dalton Trans. 1982, 51-54). Le ligand est choisi tel que Jp_se > 720 Hz. Le ligand biphosphoré est également qualifié de ligand pauvre en électrons par corrélation à l'échelle de nombres d'onde correspondant à la fréquence de vibration v(C=0) des complexes de rhodium de structure [RhC1(diphosphine)(C0)]. Le ligand est choisi de telle sorte que la fréquence de vibration v(C=0) soit supérieure à 2010 cm' (S. Vastag, B. Heil, L. Markô, I Mol. Catal. 1979, 5, 189-195. Les ligands utilisés dans l'invention sont des diphosphines chirales par atropoisomérie. Le terme « catalyseur » désigne un complexe contenant un métal de transition. Ce complexe est capable d'augmenter la vitesse de la réaction. Le métal de transition est choisi parmi les groupes 8, 9 et 10 du tableau périodique. "Déhydropeptide" désigne une molécule insaturée possédant au moins deux résidus pouvant être des acides aminés ou des dérivés d'acides aminés, ou un mélange d'acide(s) aminé(s) et de dérivé(s). L'insaturation consiste en une double liaison C=C, notamment une C=C exo.
Dans le procédé de l'invention, une liaison carbone-carbone est créée par addition conjuguée du groupe carboné apporté par le composé organoboré sur la double liaison C=C du déhydropeptide, cette double liaison C=C exo comportant un atome de carbone prochiral. L'addition conjuguée est catalysée par un complexe contenant un métal de transition et un ligand chiral : c'est une addition stéréosélective. Elle engendre donc un carbone chiral, dont on peut inverser la configuration absolue en changeant la configuration du ligand chiral. - Cette addition est énantiosélective si le déhydropeptide ne comporte pas de centre chiral, les excès énantiomériques obtenus étant particulièrement avantageux car étant au moins égaux à 90 %, notamment supérieurs à 95 %. - Cette addition est diastéréosélective si le déhydropeptide comporte déjà un OU plusieurs centres chiraux, les excès diastéréoisomériques obtenus étant particulièrement avantageux car étant au moins égaux à 85 %, notamment supérieurs à 98 %. Cette addition est suivie d'une protonation réalisée par l'élément donneur de protons. Les rendements chimiques sont également très bons.
La synthèse des déhydropeptides de départ peut être réalisée selon plusieurs voies. Dans tous les cas, les rendements chimiques en déhydropeptides sont supérieurs à 70 °A. D'une façon générale, les déhydropeptides ou "substrats", produits de départ utilisés dans la synthèse des produits chiraux de l'invention, sont synthétisés à partir : - de la DL-sérine, composé disponible commercialement, - ou d'un dérivé sélénide (éventuellement soufré), lui-même obtenu à partir d'un déhydroaminoester. Ces 2 grands types de voies sont représentés dans le schéma suivant : o o sélénide o o o D,L-sérine déhydropeptide de départ Synthèse des déhydropeptides de départ La méthode de l'invention est utilisable avec des déhydropeptides ne possédant pas de centre asymétrique de part et d'autre de la double liaison, mais elle est aussi utilisable avec des déhydropeptides possédant un ou plusieurs centre(s) asymétrique(s) de part et d'autre de la double liaison. Dans ce cas, des diastéréoisomères sont obtenus, avec d'excellents excès diastéréoisomériques, ce qui constitue une nouveauté. Dans la structure représentée par la formule suivante, "*" représente un éventuel centre asymétrique. Le carbone prochiral est marqué du symbole ".". 0 *, 0 Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés chiraux comprennent : -au moins un acide ci-aminé, ou -au moins un dérivé d'un acide cc-aminé. L'invention concerne en particulier des composés chiraux incorporant un ou plusieurs acides(s) a-aminé(s), ou un ou plusieurs dérivés d'acides(s) a-aminé(s). H Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés chiraux comprennent un seul acide a- ou 13-aminé ou un seul dérivé d'un acide a- ou 13-aminé. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés chiraux comprennent un seul acide a- ou 13-aminé dont l'une au moins des fonctions amine et acide carboxylique de la chaîne principale est substituée par un groupe autre qu'un groupe protecteur des amines et/ou des acides carboxyliques, Les dits composés chiraux possédant des propriétés intéressantes d'un point de vue pharmacologique, dermatologique, cosmétique et/ou nutritionnelle. Les composés chiraux préparés selon l'invention, ou que l'on peut préparer selon l'invention, possèdent une activité biologique. Les obtenir avec d'excellents excès énantiomériques ou diastéréoisomériques, permettra de pouvoir les utiliser dans des systèmes biologiques, soit dans des compositions pharmaceutiques, cosmétiques, alimentaires. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés chiraux comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou 13-aminé(s). Les composés chiraux obtenus par le procédé de l'invention répondent alors à la définition de peptide ou pseudopeptide. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les composés chiraux comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou 13-aminé(s), les au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou 13-aminé(s) étant contigus. Acides aminés ou leurs dérivés "contigus" désigne un composé comportant une liaison de type peptidique (NH-CO) ou de type azapeptidique (NH-NH-CO), qui soit une liaison directe entre l'atome d'azote de la première partie amino acide (hydrazino ou pas) et le groupement carbonylé CO de la seconde partie Amino acide. Il ne peut donc pas y avoir d'atome de carbone entre le NH de l'un et le CO de l'autre. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, les composés chiraux comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou f3-aminé(s), les au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou 13-aminé(s) n'étant pas contigus. Acides aminés ou leurs dérivés "n'étant pas contigus" désigne un composé comportant au moins un atome de carbone entre le groupement NH (hydrazino ou pas) du premier amino acide de la partie CO du second amino acide. De façon avantageuse, le donneur de protons est le solvant et est notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol. L'élément donneur de protons défini précédemment est le solvant lui-même. Il est choisi parmi les trois classes d'alcools. D'une façon générale, les alcools sont de bons solvants. Dans l'invention, ils permettent de dissoudre tout ou partie des composés impliqués dans le mode opératoire. Par le terme générique « alcool », on entend alcools primaires, secondaires, tertiaires, et notamment secondaires.
Si l'alcool appartient à la classe des alcools primaires, il possède de 1 à 8 atomes de carbone et est notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol et le n-butanol. Si l'alcool appartient à la classe des alcools secondaires, il possède de 3 à 8 atomes de carbone et est choisi parmi l'isopropanol ou le sec-butanol, et en particulier l'isopropanol Si l'alcool appartient à la classe des alcools tertiaires, il possède de 4 à 8 atomes de 15 carbone. Le solvant notamment utilisé dans l'invention est l'isopropanol. De façon avantageuse, la température varie de 20°C à 75°C. De façon particulièrement avantageuse, on obtient un excès énantiomérique d'au moins 90 % ou un excès diastéréomérique d'au moins 85 °A. 20 De façon avantageuse, le dérivé organométallique ou le dérivé organoboré, notamment le dérivé organoboré, a la formule suivante : A1 A1-X ou A1-B' 0 '0-13 \Al dans laquelle : - Ai est choisi parmi les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, 25 cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe A1 étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, 30 o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », _oRa, _NuRa, _NRaRb, _ sRa, o par des radicaux -000Ra, -000NHR1, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - X est choisi parmi : o Li, Na, MgZ, où Z représente un halogène, en particulier Cl ou Br, et o B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M dans lesquels : - R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2- diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3- diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2- diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2- dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'- (butylazanediy1)diéthanol, l'acide 2,3 -dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'- (méthylazanediy1)diacétique (mida), - R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2- méthylpropane-1,3-diol, - M représente l'ion lithium Li +, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium ReRdReRfN+ où Re, Rd Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment Ai-X représente Ai-B(OH)2, Ai-B(OR)2 ou A1-BF3K, dans lesquels Ai et R ont la même signification que ci-dessus, ou la formule suivante : X-A2-R5-W, dans laquelle: - X est comme défini ci-dessus, - W est choisi parmi : o Li, Na, MgZ, où Z représente un halogène, en particulier Cl ou Br, et o B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M dans lesquels : - R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3- diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2- diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2- dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'- (butylazanediy1)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'- (méthylazanediy1)diacétique (mida), - R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1,3- diol, - M représente l'ion lithium Lit, l'ion sodium Na, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc, Rd Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, - A2 et R5 sont choisis parmi les groupements alcane diyle, alcène diyle, alcyne diyle linéaires ou ramifiés, arène diyle, hétéroarène diyle, cycloalcane diyle, hétérocycloalcane diyle, cycloalcène diyle, hétérocycloalcène diyle, cycloalcyne diyle, hétérocycloalcyne diyle, lesdit groupes A2 et R5 étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », _oRa, _NuRa, _NRaRb, _ sRa, o par des radicaux -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, les groupes A2 et R5 pouvant éventuellement être liés par leurs substituants, X et W étant notamment choisis parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M et notamment X-A2-R5-W représente BF3K-A2-R5-B(OH)2 ou B(mida)-A2-R5- B(OH)2, dans lesquels A2 et R5 ont la même signification que ci-dessus.
Les composés A1-X sont notamment des dérivés organoborés. Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie -B(OH)2 . Ai-X est alors un acide boronique (composé I-A) ayant pour formule OH Ai-B \OH I-A Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie -B(OR)2. A1-X est alors un ester boronique (composé I-B) ayant pour formule, avec R ayant la même signification que ci-dessus, OR Ai-B \OR I-B Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie -BF3M. A1-X est alors un trifluoroborate (composés I-C) ayant pour formule, avec M ayant la même signification que ci-dessus, Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie B(OH)3M. A1-X est alors un trihydroxyborate (composés I-D) ayant pour formule, M ayant la même signification que ci-dessus. OH A1-B-OH M+ 'OH I-D Les dérivés A1-X utilisés dans l'invention sont notamment des acides boroniques, et plus particulièrement, des acides arylboroniques.
Des exemples de composés A1-X sont représentés ci-après : Me0 B CI CI B Br CI La formule X-A2-R5-W permet d'obtenir un produit final dans lequel A2 est relié à R5. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le produit de départ a pour formule R7 0 10 dans laquelle m est égal à 0 ou 1, et notamment le produit de départ est un a-aminoacrylate ou un a-aminoacrylamide de formule 0 R7 15 dans lesquelles : - n est égal à 0 ou 1, , , - R1 est choisi parmi -OH, _oRa, _NH2, _NHRa _NRaRb dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou Me0 F3C0 NC Me02C F3C B AcHN Me02C 02N F3C B BocHN MeS B Me0 HO Me2N CI CI B TBDMSO hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes Ra et Rb étant éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », _oRa, _NEIRa, _NRaRb, _ sRa, o par des radicaux - OC ORa, - OC ONHRa, - OC ONRaRb, -CHO, -CORa, -C 00H, -CN, - C 00Ra, -CONHRa, -CONRaRb, - CF3 , -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C -NH2, -N=C-NHCORa, -N=C -NH-C 0 ORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, Ra et Rb pouvant être reliés pour former un cycle, éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, - SRa, - 0 C ORa, - OC ONHRa, - OC ONRaRb, -CHO, -CORa, -C 00H, -CN, - C 00Ra, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3 , -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C -NH2, -N=C-NHCORa, -N=C -NH-C 0 ORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - L représente un groupement alcane diyle, alcène diyle, alcyne diyle linéaires ou ramifiés, arène diyle, hétéroarène diyle, cycloalcane diyle, hétérocycloalcane diyle, cycloalcène diyle, hétérocycloalcène diyle, cycloalcyne diyle, hétérocycloalcyne diyle, un ou plusieurs résidus amino-acide, amino-phosphonique, amino-phosphinique, liés entre eux par des liaisons de type peptidique, L étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », a, _N-HRa, _NRaRb, _s - a, _ o par des radicaux -OR K OCORa, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - Y est choisi parmi les groupements suivants : 0 R8 1 I .., N R6 0 T I R4 0 . - R2 (a) 0 R8 1 I ...., , N R6 0 R5 (d) 0 R8 1 I N R6 . - - - - - 0 R8 1 I ' - - NR6 . - 0 (e) R8 I 0 , N R8 0 ' - - - R6 R8 0 I I....., N , N R6 R (f) (g) (h) R8 I 0 , N - - - - R6 (1) - R2 et R6 sont indépendamment choisis parmi les groupements -0Ra, Ra étant défini comme ci-dessus, alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, T - ' . - ' R6 I R4 5 cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R2 et R6 étant éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », _oRa, _NuRa, _NRaRb, _sRa, o par des radicaux -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - R4 est choisi parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R4 étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - R5 est choisi parmi les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R5 étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », _oRa, _NuRa, _NRaRb, _ sRa, o par des radicaux -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-C 0 ORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - R7 et R8 sont indépendamment choisis parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R7 et R8 étant éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », _oRa, _NuRa, _NRaRb, _ sRa, o par des radicaux -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, R7 et R8 étant de préférence indépendamment choisis parmi H et méthyle, - T est choisi parmi l'un des atomes ou groupes suivants : 0, S, Se, Si, SO, S02, Se0 ou 5e02, R2 et l'un des groupes Ra et Rb de R1, lorsque R1 est choisi parmi ORa, -NFIRa et -NRaRb, pouvant être reliés pour former un cycle étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux _oRa, _NuRa, _NRaRb, _ sRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, Y ne représentant pas le groupement (a) de formule 0 . - R2 (a) lorsque : o R1 est choisi parmi -OH et -0Ra, et que o n est égal à O. Le produit de départ peut donc contenir un seul motif acide aminé, naturel ou non, ou plusieurs acides aminés, naturels ou non. Si m=0, le produit chiral obtenu contient un a-aminoacide. Si m=1, le produit chiral obtenu contient un 13-aminoacide. De plus, selon la nature de Y, il est permis d'augmenter la nombre de résidus contenus dans le produit chiral. Le groupe (b) peut être converti en groupe (c) par élimination de R4T-H, notamment par déshydratation si le groupe T-R4 est un groupe -OH, ou par éliminaton de PhSeH si le groupe T-R4 est un groupe -SePh. Cette réaction d'élimination permet d'obtenir une double liaison C=C exo qui, à son tour, peut être additionnée pour donner le groupe (d). Cette séquence élimination/addition, représentée dans le schéma figurant ci-après, permet d'augmenter le nombre de résidus chez le produit de départ et donc, chez le produit, peptide ou pseudopeptide, qui fait l'objet de la mise en oeuvre du procédé de l'invention. 0 R8 O 128 R6 N (b) élimination O ' N R6 addition 0 (d) R5 De la même façon, le groupe (f) peut être converti en groupe (g) par élimination, le composé (g) fournissant le composé (h) par addition sur la double C=C. O R4 (c) R8 0 0 I R8 , ,N 1 , N R6 élimination (g) (f) 1 R4 R8 0 1 N (g) . R6 addition (h) R5 De façon avantageuse, les composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou Raminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou 13-aminé(s) ont pour formule : L ) r. Y N I R7 0 dans laquelle : - A1 a la même signification que celle indiquée ci-dessus, - R1, R7, L, n et Y ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, les groupes A1 et R5, lorsque Y est choisi parmi (d) et (h) de formules : 0 R8 R8 0 1 I I . - ..., N R6 ..- - - - NR6 0 R R5 5 (d) (h) pouvant être reliés pour former un cycle, le cycle ainsi formé pouvant être constitué de noyaux aromatiques, de noyaux hétéroaromatiques ou consisté en un hétérocycle, lequel est éventuellement substitué o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », - a , _ o par des radicaux -ORa, NaRb _sK OCORa, -000NHR1, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués.
Y ne représentant pas le groupement (a), lorsque : o R1 est choisi parmi -OH et -0Ra, et que on est égal à O. De façon avantageuse, les composés chiraux possèdent des propriétés intéressantes d'un point de vue pharmacologique, dermatologique, cosmétique et/ou nutritionnelle.
Le procédé de l'invention permet une nouvelle voie d'accès à des composés intéressants pour leurs propriétés biologiques, antidiabétiques, antivirales, anticancéreuses par exemple. On peut envisager notamment de mettre en oeuvre le procédé de l'invention pour préparer un composé figurant dans un tableau ci-après : Cl OH 0 CI H2N's H Br Inhibiteurs de GCS (Glucosyl Ceramide Synthase) Inhibiteur de Glycogène J. Med. Chem.,2012, 55,4322 Phosphorylase OH ô 0 . 0 le 1$1 1°P1 H 0 * N - N H2N N --7 Cs : H 0 HO H N j H 0 - HN H * 0 OH Eurypamide C Modulateur récepteur de la Inhibiteur de Cathepsin Mélanocortine W02010/52253A1 : O le NH * - N B.0H y 0 , NEI2 . 2 1- H (,, o NH : H _ CA 0 z - OH 1111 N NH 100) - N - H * NH H 0 OH 0 Si Inhibiteur de l'unité 20S Inhibition de la réplication de Inhibiteur de Matrix du protéasome l'ADN du virus de l' Hépatite Metalloprotéase MMP2 US 2011/245203 Al B BioOrg. Med.Chem, Vol 19, BioOrg Med Chem., vol 19, 17(2011), 5190 18(2011), 5352 0 NH2 I F , H 0 OH * ....., NH2 H FIN 0 IO H N1 N N . N OH N N N 01 : el HN 0 H - N . àH H . Antiviral Polio Anticancéreux Tumeur du Inhibiteur de KLK-1 (humain) International Journal of Colon W02011/51671 Al Peptide Research and Cellules HTC-116 Therapeutics; Vol. 16; 4; BioOrg. Med.Chem, Vol 19, (2010); 233 15(2011), 4437 H2N ,NH HN - -,. OH NH .. .,' N , H ., H ,_. , ,- 1H 0 0 ,N' - NH ,,.. 1 1H H 1 , ->._,,? l^ ' . - , H,r,,' N ' - ..H :, 'N.- 0 FIN, -NH :., N - 1 - 0, H H . --. j -NH 0 Li Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, Journal of Medicinal Chemistry, 2004, vol. 47, # 12 p. 4009 - 4024 # 4 p. 859 - 870 On peut, en particulier préparer le modulateur récepteur de la mélanocortine, dont la formule figure dans le tableau ci-dessus, à partir du déhydropeptide G4, de formule : o H G4 On peut, en particulier, envisager la synthèse de petit peptides constitués d'amino acides non naturels et pourvus d'activité d'inhibition de formation de fibrilles responsables de la plaque d'amyloïde dans le développement de la maladie d'Alzheimer (C&EN 27 juin 2011 page 36, et Nature DOT :10.1038/nature10154 ; David Eisenberg and Coll, I Am. Chem. Soc., 2011, 133, 3144 ; David Eisenberg and Coll, I Am. Chem. Soc., 2011, 133, 6736).10 H, NH2 NH, Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'a-aminoacrylate et les composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou 13-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou 13-aminé(s), ont respectivement pour formule : Y 0 R7 0 R7 et dans lesquelles R1, R7, Y et A1 sont tels que définis ci-dessus. Selon un mode particulier de réalisation avantageux de l'invention, l'a-aminoacrylate 10 et les composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou 13-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou f3-aminé(s) ont respectivement pour formule : 0 0 R1NR2 R1N R2 0 R7 0 R7 et dans lesquelles R1, R2, R7 et A1 sont tels que définis ci-dessus, R1 étant en particulier choisi parmi -NH2, -N-HRa, _NRaRb, Ra et Rb Kb t étant tels que définis ci- dessus.
Selon un mode particulier de réalisation avantageux de l'invention, l'a-aminoacrylate et les composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou 13-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou 13-aminé(s) ont respectivement pour formule : OT8 0 R7 0 R5 0 R7 ° R5 et dans lesquelles R1, R5, R6, R7, R8 et A1 sont tels que définis ci-dessus, R1 étant en particulier choisi parmi -OH, -0Ra, Ra étant tel que défini ci-dessus. Selon un mode particulièrement avantageux de réalisation de l'invention, l'aaminoacrylate est choisi parmi : 128 15 A3 B5 Le composé A3, N-benzy1-2-(2-(4-methoxyphenyl)acetamido)acrylamide, peut être préparé selon 3 voies différentes (voir exemples, préparation de déhydropeptides). La première voie utilisée, voie I-A, consiste à partir de la DL-sérine 10 méthylester. Cette voie est représentée dans le schéma 1 figurant ci-après : H o o F3 D3 B6 o o 28 o G4 CI 114 o H Me00C7.....'NH2 DL-sérine méthylester HO Stade 1 Stade 2 Al Stade 3 A2 A3 schéma 1, voie IA Dans la 1 ère étape, une amidification est réalisée entre la DL-sérine méthylester et l'acide 4- méthoxyphénylacétique pour obtenir Al. Un couplage avec la benzylamine donne le composé A2 qui, par déshydratation, fournit le composé cible A3. La deuxième voie utilisée, voie I-B, consiste à partir d'un dérivé sélénié. Cette voie est représentée dans le schéma 2 figurant ci-après : Stade 1 SePh Stade 2 SePh Stade 3 B3 B2 BI Stade 4 Stade 5 B4 A3 Stade 5 135 schéma 2, voie IB Le dérivé sélénié Bi, obtenu par addition de Ph-Se-Se-Ph sur un a-aminoacrylate de départ, est déprotégé pour donner B2. B2 est amidifié par l'acide 4-méthoxyphénylacétique pour donner B3. B3 subit une élimination de PhSeH pour donner le déhydropeptide acide carboxylique B4. La dernière étape fournit, par amidification avec la benzylamine, le produit cible, A3.
La troisième voie utilisée, voie I-C, consiste à partir de la DL-sérine méthylester. Cette voie est représentée dans le schéma 3 figurant ci-après : o B6 schéma 3, voie IC Dans la 1 ère étape, une amidification est réalisée entre la DL-sérine méthylester et l'acide 4- méthoxyphénylacétique pour obtenir Al, déshydraté dans la deuxième étape pour donner le composé Cl. Cl subit alors une saponification pour donner l'acide carboxylique B4. La dernière étape consiste à réaliser une amidification entre B4 et la benzylamine, pour fournir le composé cible A3. Le composé B5, 242-(4-Methoxy-pheny1)-acetylamino]-N-((R)-1-phenyl-ethyl)- acrylamide peut être préparé selon 2 voies différentes, (voir exemples, préparation de 10 déhydropeptides), - soit selon la voie de synthèse IB, décrite dans le schéma 2, - soit selon la voie de synthèse IC, décrite dans le schéma 3, dans les 2 cas, en remplaçant, dans la dernière étape, la benzylamine par la (R)- méthylb enzyl amine. 15 Le composé B6, 242-(4-Methoxy-pheny1)-acetylamino]-N-((S)-1-phenyl-ethyl)- acrylamide, énantiomère du composé B5, peut être préparé selon la voie IC, représentée dans le schéma 3, en remplaçant, dans la dernière étape, la benzylamine par la (S)-méthylbenzylamine (voir exemples, préparation de déhydropeptides). 20 Le composé D3, 2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino)-acrylic acid isopropyl ester, peut être préparé selon la voie ID, représentée dans le schéma 4 (voir exemples, préparation de déhydropeptides). Stade 1 Stade 2 Me00C MeOOCNH DL-sérine méthylester Cl Cl OMe Stade 3 Stade 4 30 0 B4 A3 Stade 2 Stade 3 31 0 0 Dl D2 Stade 1 HOOC NH2 DL-seine H D3 schéma 4, voie ID La DL-sérine est estérifiée par l'isopropanol pour donner Dl, qui par amidification donne le composé D2. D2 subit alors une déshydratation pour fournir le composé cible D3.
Le composé E, 2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino)-acrylic acid methyl ester peut être préparé selon la voie TE, représentée dans le schéma 5 (voir exemples, préparation de déhydropeptides). C)N1-12 0 DL-serine méthylester HO o o Stade 2 o Stade 1 schéma 5, voie JE E obtenu par amidification de la DL-sérine méthylester par la D-Boc-phénylalanine, suivie de la déshydratation de l'adduit obtenu. Le composé F3, (S)-3-Methylene-hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione, peut être préparé selon la voie IF, représentée dans le schéma 6 (voir exemples, préparation de 15 déhydropeptides). OH OH 0 o Me°NE12 stade 3 IiIîIIiiiiiI HN Fi F2 F3 HN schéma 6, voie IF Fi est obtenu par addition entre une proline protégée et la DL-sérine méthylester. Une amidification intramoléculaire donne le produit cyclisé F2, qui par déshydratation fournit le 20 composé déhydropeptide dicyclique F3. Le composé G4, 4- { 241-(3-Cyclopropylmethoxy-3 -o-tolyl-azetidine-l-carb ony1)- vinylcarbamoy1]-ethyl}-imidazole-l-carboxylic acid tert-butyl ester, peut être préparé selon la voie IG, représentée dans le schéma 7 (voir exemples, préparation de déhydropeptides). schéma 7, voie IG La première étape consiste en une réaction d'amidification entre la DL-sérine protégée et azétidine, pour donner le composé Gl, qui est déprotégé au niveau de la fonction amine pour donner le composé G2. Après amidification de G3 suivie d'une déshydratation, le composé cible déhydropeptique hétérocyclique G4 est obtenu. Le composé H4 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid {144-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-piperidine-1-carbonyfl-viny1}-amide, peut être préparé selon la voie II-1, représentée dans le schéma 8 (voir exemples, préparation de déhydropeptides). schéma 8, voie 1H Par amidification entre la DL-sérine protégée et la pipéridine protégée, le composé H1 est obtenu. H1 est déprotégée au niveau de la fonction amine portée par le résidu sérine, pour donner H2, qui subit alors une amidification pour donner H3. Par déshydratation, on obtient le 15 déhydropeptide cible H4. L'invention concerne en particulier un procédé de préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou 13-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou f3aminé(s) choisis parmi : G3 G4 32 G2 stade 3 stade 4 0 + HO fficb, 0 HO stade 2 HO 0 G1 stade 1 CI stade 4 TBDMSO stade 3 TBDMSO H3 H4 OH TBDMSO TBDMSO stade 1 stade 2 TBDMSO + HO NHCbz NH 2 NHCbz 0 H1 0 H2 composé 5 composé 6 composé 7 composé 8 composé 1 composé 3 composé 9 OTBDMS 10 composé 2 composé 4 composé 11 composé 12 composé 13 5 composé 14 composé 15 0'.......*'*''NH composé 16 F composé 18 10 composé 10 composé 17 0 0 N composé 19 o o composé 21 35 composé 23 0 composé 28 composé 25 composé 20 composé 31 o o composé 33 o composé 35 F composé 37 composé 39 composé 38 composé 40 composé 41 o composé 42 o )11-1Boc H o composé 43 o H o composé 44 composé 45 o o \JHBoc H jHBoc H o o composé 46 composé 47 o o H composé 48 Selon un aspect général, le procédé de préparation de composés chiraux comprend : - au moins un acide a- ou 13-aminé, ou - au moins un dérivé d'un acide a- ou 13-aminé, avec un excès énantiomérique d'au moins 90% ou un excès diastéréomérique d'au moins 85%, comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué d'un a-aminoacrylate ou d'un a-aminoacrylamide avec un dérivé organométallique ou avec un dérivé organoboré, 10 notamment avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base de pKa dans l'eau supérieur à 4, d'un ligand phosphoré chiral pauvre en électrons, et d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de 10°C à 80°C, permettant d'obtenir des composés 15 chiraux comprenant au moins un acide a- ou 13-aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou (3-aminé. Comme décrit précédemment, le procédé met en jeu une addition d'un groupe carboné, via un organométallique ou un organoboré, sur une double liaison C=C, cette addition étant suivie d'une protonation sélestive, énantionsélective ou diastéréosélective, selon que le produit de 20 départ soit chiral ou non. L'invention concerne un procédé de préparation de composés chiraux comprenant : -au moins un acide ci-aminé, ou -au moins un dérivé d'un acide cc-aminé. L'invention concerne un procédé de préparation de composés chiraux comprenant un 25 seul acide a- ou 13-aminé ou un seul dérivé d'un acide a- ou 13-aminé. L'invention concerne aussi un procédé de préparation de composés chiraux comprenant un seul acide a- ou 13-aminé dont l'une au moins des fonctions amine et acide carboxylique de la chaîne principale est substituée par un groupe autre qu'un groupe protecteur des amines et/ou des acides carboxyliques, lesdits composés chiraux possédant des propriétés intéressantes d'un point de vue pharmacologique, dermatologique, cosmétique et/ou nutritionnelle.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation de composés chiraux comprenant ou étant constitués d'au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivés d'acide(s) a- ou 13-aminé(s). L'invention concerne un procédé de préparation de composés chiraux comprenant ou étant constitués d'au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivés d' acide(s) a- ou 13- aminé(s), les au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivés d' acide(s) a- ou 13-aminé(s) étant contigus. L'invention concerne aussi un procédé de préparation de composés chiraux comprenant ou étant constitués d'au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivés d' acide(s) a- ou 13-aminé(s), les au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivés d'acide(s) a- ou 13- aminé(s) n'étant pas contigus. Selon un mode particulier du procédé, le donneur de protons est le solvant, notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
Selon un mode particulier du procédé, la température varie de 20°C à 75°C. Par le procédé de l'invention, on obtient un excès énantiomérique d'au moins 90 % ou un excès diastéréomérique d'au moins 85 °A. Selon un mode particulier du procédé, la base est choisie parmi : MHCO3, M2CO3, M'CO3, MOH, MOAc, RcleReN, - M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Lit, l'ion sodium Na, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs, - M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2+, - Rc, Rd, Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres. La base est choisie parmi les carbonates, les hydroxydes, les amines, les acétates, les hydrogénocarbonates, et est notamment l'hydrogénocarbonate de sodium. En absence de base, la réaction entre un dérivé organoboré et un déhydropeptide ne fonctionne pas.
Selon un mode particulier du procédé, le métal de transition du catalyseur est choisi parmi le rhodium, l'iridium ou le palladium. Selon un mode particulier du procédé, le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhC1(C2H4)2]2, [RhC1(cod)]2 où cod désigne le 1,5-cyclooctadiène, [RhC1(nbd)]2 où nbd désigne le norbornadiène, [RhC1(coe)2]2 où coe désigne le cyclooctène, [RhC1(C0)2]2, [RhOH(cod)]2, [RhOH(nbd)]2, [Rh(acac)(C2H4)2]2 où acac désigne l'acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)2], [Rh(acac)(cod)], [Rh(cod)2]BF4, [Rh(nbd)2]BF4, [Rh(cod)2]PF6, [Rh(cod)2]C104, [Rh(cod)2]0Tf où Tf0 désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)2]BPh4.
Le catalyseur contenant un métal de transition provient notamment du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I), [RhC1(C2H4)2]2 Le complexe contenant le métal de transition forme une association avec le ligand biphosphoré pauvre en électrons. Cette association catalyse la transformation chimique et permet le contrôle de la configuration absolue du carbone asymétrique généré.
Selon un mode particulier du procédé, le ligand phosphoré est choisi parmi : le (R)- Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-Me0-biphep, le (S)-Me0-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos et notamment le (S)- ou le (R)-Difluorphos et le (R)- ou le (S)-Binap. Ces ligands sont des diphosphines chirales par atropoisomérie ; elles présentent donc une chiralité axiale. Les (R)- et (S)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle, appelés (R)- et (S)- BIN AP , sont décrits notamment dans « Miyashita, A.; Yasuda, A.; Souchi, T.; Ito,T.; Noyori, R. I Am. Chem.Soc. 1980, 102, 7932 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 738 Hz. Les (R)- et (S)-BINAP sont représentés ci-après : PPh2 PPh2 PPh2 PPh2 (R)-Binap (S)-Binap Les (R)- et (S)-DifluorphosTM sont décrits dans « S. Jeulin, S. Duprat de Paule, V. Ratovelomanana-Vidal, J.-P. Genêt, N. Champion, P. Dellis, Angew. Chem. Int. Ecl. 2004, 43, 320-325» et « S. Duprat de Paule, N. Champion, V. Vidal, J.-P. Genet, P. Dellis, Brevet W003029259, 2003 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 749 Hz. Ils ont pour formules : PPh2 PPh2 PPh2 PPh2 (R)-Difluorphos (S)-Difluorphos Les (R)- et (S)SynphosTM sont décrits dans « S. Jeulin, S. Duprat de Paule, V. Ratovelomanana-Vidal, J.-P. Genêt, N. Champion, P. Dellis, Angew. Chem. Int. Ecl. 2004, 43, 320-325» et « S. Duprat de Paule, N. Champion, V. Vidal, J.-P. Genet, P. Dellis, Brevet W003029259, 2003 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 740 Hz. Ils ont pour formules: Les (R)- et (S)-Me0-biphep sont décrits dans « R. Schmid, J. Foricher, M. Cereghetti, P.
Schônholzer, Hely. Chim. Acta 1991, 74, 370-389 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 742 Hz. Ils ont pour formules: Me° Me0 PPh2 PPh2 Me0 Me0 PPh2 PPh2 (R)-Me0-Biphep (S)-Me0-Biphep Les (R)- et (S)-Segphos sont décrits dans «T. Saito, T. Yokozawa, T. Ishizaki, T. Moroi, N. Sayo, T. Miura, H. Kumobayashi, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 264-267 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 738 Hz. Ils ont pour formules: PPh2 PPh2 'o o o (R)-Segphos (S)-Segphos PPh2 PPh2 Les ligands notamment utilisés sont le (S)- ou le (R)-Difluorphos et le (R)- ou le (S)-Binap.
En changeant la configuration du ligand associé au complexe contenant le métal de transition, on change la configuration du carbone asymétriques généré. Selon un mode particulier du procédé, le dérivé organométallique ou le dérivé organoboré a la formule suivante : A1 A1-X ou A1-B' 0 '0-13 t1 dans dans laquelle : - A1 est choisi parmi les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R2 et R5 étant 10 éventuellement substitués: o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », 15 o par des radicaux _oRa, _NuRa, _NRaRb, _ sRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements 20 alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, 25 o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires OU 30 ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes5 de carbone éventuellement substitués, - X est choisi parmi : o Li, Na, MgZ, où Z représente un halogène, en particulier Cl ou Br, et o B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M dans lesquels : - R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2- diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediy1)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'- (méthylazanediy1)diacétique (mida), - R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2- (hy droxyméthyl)-2-méthylprop ane-1,3 -diol, - M représente l'ion lithium Li +, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium ReRdReRfN+ où Re, Rd Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment Ai-X représente Ai-B(OH)2, Ai-B(OR)2 ou Ai-BF3K, dans lesquels Ai a la même signification que ci-dessus, ou la formule suivante : X-A2-R5-W, dans laquelle: - X est comme défini ci-dessus, - W est choisi parmi : o Li, Na, MgZ, où Z représente un halogène, en particulier Cl ou Br, et o B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M dans lesquels : - R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3- diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2- diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2- dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'- (butylazanediy1)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'- (méthylazanediy1)diacétique (mida), - R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1,3- diol, - M représente l'ion lithium Lit, l'ion sodium Na, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc, Rd Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, - A2 et R5 sont choisis parmi les groupements alcane diyle, alcène diyle, alcyne diyle linéaires ou ramifiés, arène diyle, hétéroarène diyle, cycloalcane diyle, hétérocycloalcane diyle, cycloalcène diyle, hétérocycloalcène diyle, cycloalcyne diyle, hétérocycloalcyne diyle, lesdit groupes A2 et R5 étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », _oRa, _NuRa, _NRaRb, _ sRa, o par des radicaux -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, les groupes A2 et R5 pouvant éventuellement être liés par leurs substituants, X et W étant notamment choisis parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M et notamment X-A2-R5-W représente BF3K-A2-R5-B(OH)2 ou B(mida)-A2-R5- B(OH)2, dans lesquels A2 et R5 ont la même signification que ci-dessus.
Les composés A1-X sont notamment des dérivés organoborés. Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie -B(OH)2 A1-X est alors un acide boronique (composé I-A) ayant pour formule OH Ai-B 'OH I-A Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie -B(OR)2. A1-X est alors un ester boronique (composé I-B) ayant pour formule, avec R ayant la même signification que ci-dessus, OR Ai-13 OR I-B Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie -BF3M. A1-X est alors un trifluoroborate (composés I-C) ayant pour formule, avec M ayant la même signification que ci-dessus, A1-13-F M+ I-C - Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie B(OH)3M. A1-X est alors un trihydroxyborate (composés I-D) ayant pour formule, M ayant la même signification que ci-dessus. OH A1-B-OH M+ 'OH I-D Les dérivés A1-X utilisés dans l'invention sont notamment des acides boroniques, et plus particulièrement, des acides arylboroniques. Des exemples de composés A1-X sont représentés ci-après : CI La formule X-A2-R5-W permet d'obtenir un produit final dans lequel A2 est relié à R5. 15 Selon un mode particulier du procédé, le produit de départ est un a-aminoacrylate ou un a-aminoacrylamide de formule : Me0 B CI B Br CI Me0 F3C0 NC Me02C F3C B AcHN Me02C 02N F3C B BocHN MeS B Me0 HO Me2N B TBDMSO ),L) 0 R7 dans laquelle : - n est égal à 0 ou 1, , , - R1 est choisi parmi -OH, _oRa, _NH2, _NHRa _NRaRb dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes Ra et Rb étant éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », _oRa, _NEIRa, _NRaRb, _ sRa, o par des radicaux -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C -NH2, -N=C-NHCORa, -N=C -NH-C 0 ORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, Ra et Rb pouvant être reliés pour former un cycle, éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », _oRa, _NuRa, _NRaRb, _ sRa, o par des radicaux -000Ra, -000NHR1, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - L représente un groupement alcane diyle, alcène diyle, alcyne diyle linéaires ou ramifiés, arène diyle, hétéroarène diyle, cycloalcane diyle, hétérocycloalcane diyle, cycloalcène diyle, hétérocycloalcène diyle, cycloalcyne diyle, hétérocycloalcyne diyle, un ou plusieurs résidus amino-acide, amino-phosphonique, amino-phosphinique, liés entre eux par des liaisons de type peptidique, L étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - Y est choisi parmi les groupements suivants : 0 ., R2 0 T I R4 (a) (b) 0 R8 1 I ..... , N R6 0 0 R5 (c) 0 R8 1 I N R .- 14 0 (e) (f) R8 I ,N '--- R6 R8 0 I .,----N R6 0 R8 I 0 R5 (g) - ,N --- R6. (h) - R2 et R6 sont indépendamment choisis parmi les groupements -0Ra, Ra étant défini comme ci-dessus, alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R2 et R6 étant éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », _oRa, _NuRa, _NRaRb, _sRa, o par des radicaux -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - R4 est choisi parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou (i) ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R4 étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », _oRa, _NuRa, _NRaRb, _ sRa, o par des radicaux -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - R5 est choisi parmi les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R5 étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - R7 et R8 sont indépendamment choisis parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R7 et R8 étant éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux _oRa, _NuRa, _NRaRb, _ sRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, R7 et R8 étant de préférence indépendamment choisis parmi H et méthyle, - T est choisi parmi l'un des atomes ou groupes suivants : 0, S, Se, Si, SO, S02, Se0 et 5e02, R2 et l'un des groupes Ra et Rb de R1, lorsque R1 est choisi parmi ORa, -NFIRa et -NRaRb, pouvant être reliés pour former un cycle étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », _oRa, _NuRa, _NRaRb, _ sRa, o par des radicaux -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, Y ne représentant pas le groupement (a), lorsque : o R1 est choisi parmi -OH et -01e, et que on est égal à O.
Selon un mode particulier du procédé, le produit de départ est un un a-aminoacrylate de formule : }L) 0 R7 dans laquelle R1, R7, L, n et Y sont tels que définis ci-dessus. L'invention concerne un procédé de préparation d'acides a- ou 13-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule : ),L) 0 R7 dans laquelle A1, R1, R7, L, n et Y sont tels que définis ci-dessus. Selon un mode particulier du procédé, le produit de départ a pour formule : Ri ),L) 0 R7 dans laquelle R1, R7, L, n et Y sont tels que définis ci-dessus, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule : ),L) 0 R7 55 dans laquelle A1, R1, R7, L, n et Y sont tels que définis ci-dessus. Selon un mode particulier du procédé, le produit de départ a pour formule : R.IN/ Y 0 R7 dans laquelle R1, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule : R1 N Y 0 R7 dans laquelle A1, R1, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus. Selon un mode particulier du procédé, le produit de départ a pour formule : 0 R1N R2 0 R7 dans laquelle R1, R2, R7 et Y sont tels que définis dans la revendication 12, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule : 0 R1N R2 0 R7 dans laquelle A1, R1, R2, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus. Selon un mode particulièrement avantageux du procédé, le produit de départ a pour formule : 0 R8 R6 0 R7 0 R5 dans laquelle R1, R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule : Ai 0 R8 R6 0 R7 0 R5 dans laquelle R1, R5, R6, R7, R8 et A1 sont tels que définis ci-dessus.
L'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule : A1 R1 0 R7 dans laquelle - A1 est un groupe de formule : dans lequel Yi, Y2, Y3, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi : * un hydrogène, * un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, * un halogène, * -CN, * -0O2Me, * -CF3, * -COMe, * -NO2, * -NHAc, * -NHBoc, * -SMe, * -0Me, * -OH, * -0CF3, et * -NMe2, * -OTMS (triméthylsily1) ou -OTBDMS (tertiobutyldiméthylsilyl), ou un groupe notamment choisi parmi : Me0 - Ri est choisi parmi -NH2, -N-HRa, _NRaRb, Ra et Rb étant tels que définis dans la revendication 12, - n est égal à 0, - Y représente (a) de formule R2 (a) R2 étant tel que défini dans la revendication 12, - R7 étant H ou méthyle, par réaction entre un composé de formule : ),L) 0 R7 dans laquelle R1, R7, L, n et Y sont tels que définis ci-dessus, dans un milieu comprenant : - un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol,notamment l'isopropanol, - NaHCO3, - [RhC1(C2H4)2]2, et - le ligand biphosphoré (S)- ou (R)-Difluorphos, et un composé organoboré de formule A1-X, notamment un acide boronique de formule A1B(OH)2, dans lequel A1 a la signification désignée ci-dessus. L'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule : A1 R1 ),L O R7 dans laquelle - A1 est un groupe de formule : dans lequel Yi, Y2, Y3, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi : * un hydrogène, * un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, * un halogène, * -CN, * -0O2Me, * -CF3, * -COMe, * -NO2, * -NHAc, * -NHBoc, * -SMe, * -0Me, * -OH, * -0CF3, et * -NMe2, * -0TMS (triméthylsily1) ou -0TBDMS (tertiobutyldiméthylsilyl), ou un groupe notamment choisi parmi : Me0 - Ri est choisi parmi -OH, -01e,le étant tel que défini dans la revendication 12, - n est égal à 0, - Y est choisi parmi (b), (c), (d) et (e) de formules suivantes : 0 R8 0 R8 1 I 1 I -- N R6 N R6 .--- .----- 0 T I R4 0 R8 0 R8 1 I 1 I -NR6 '-- NR6 .- 0 R5 0 (d) (e) dans lesquelles R5, R6 et R8 sont tels que définis ci-dessus, - R7 et R8 étant indépendamment H ou méthyle, par réaction entre un composé de formule : Ri ),L) 1,Y N I 0 R7 dans laquelle R1, R7, L, n et Y sont tels que définis ci-dessus, dans un milieu comprenant : - un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, - NaHCO3, - [RhC1(C2H4)2]2, et - le ligand biphosphoré (S)- ou (R)-Difluorphos, et un composé organoboré de formule A1-X, notamment un acide boronique de formule A1B(OH)2, dans lequel A1 a la signification désignée ci-dessus.
Selon un mode particulièrement avantageux du procédé, l'a-aminoacrylate est choisi parmi : L'invention concerne avantageusement la préparation des composés chiraux 10 comprenant au moins un acide a- ou 13-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou f3- aminé(s) choisis parmi : D3 o A3 B5 0 B6 CI 114 o o o F3 .............0..,.............................''' .....................NHBoc N H o E o N H G4 1 si o I composé 1 composé 3 composé 2 composé 4 composé 5 composé 6 composé 7 composé 8 composé 9 composé 11 composé 12 composé 13 63 0'.......*'*''NH composé 14 10 composé 16 F composé 18 composé 10 composé 15 composé 17 0 0 N composé 19 o o composé 21 - o 64 composé 23 0 composé 28 composé 25 composé 27 composé 20 composé 31 o o composé 33 o composé 36 NO2 O composé 38 F composé 37 composé 39 composé 40 composé 41 NH composé 42 composé 43 o )11-1Boc o H o H o composé 44 composé 45 o o ^JHBoc H jHBoc H o o composé 46 composé 47 o 0 H Bo c N H - _ = o composé 48 EXEMPLES Caractéristiques/types des appareils d'analyse utilisés Résonance magnétique nucléaire Les spectres RMN ont été réalisés à 300MHz (spectromètre Brücker) pour le proton. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm, le chloroforme résiduel étant pris comme référence interne (singulet à 7.28ppm), ou le diméthylsulfoxyde résiduel étant pris comme référence interne (massif à 2.50ppm). La multiplicité des signaux est symbolisée par les lettres suivantes : s singulet, d doublet, dd doublet de doublet, t triplet, q quadruplet, quint. quintuplet, sext. sextuplet, sl singulet large et m multiplet.
Point de fusion Les points de fusion ont été mesurés par DSC (calorimétrie différentielle à balayage) sur un appareil Mettler Toledo DSC-1 Star System. Chromatographie : LCMS L'analyse LC/MS correspond à un couplage de l'analyse en HPLC et de l'analyse en spectrométrie de masse. Elle est effectuée sur une appareil Alliance Waters 2695-ZQ2000. HPLC : elle est réalisée avec un appareil Alliance Waters 2695-PDA2996 et PDA-996 sur des colonnes chirales Chiralpak IC ou IA. CCM : chromatographie sur couche mince Signification des abréviations utilisées : LC-MS : chromatographie en phase gazeuse couplée à de la spectroscopie de masse 1H R1VIN : résonance magnétique nucléaire du proton DMSO : diméthylsulfoxyde EDCI : 1-éthy1-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide HOBt : hydroxybenzotriazole DIEA : diisopropylamine DCM : diclorométhane TFA : acide trifluoroacétique ee : excès énantiomérique de : excès diastéréoisomérique Origine des produits utilisés : Certains produits de départs et réactifs sont disponibles commercialement : DL-sérine (Aldrich), DL-sérine méthylester (Alfa Aeser), Z-L-Proline (Aldrich), l'acide (4-Methoxypheny1)-acétique (Acros), la benzylamine (Acros), La (R) et (S)-méthyl benzylamine (Acros), Boc-L-phénylalanie (TCI), la 2-chloroindole-2-carboxylic acid (TCI), le complexe de rhodium [Rh(=)2C1]2 (Strem), (R) et (S)-DifluorPhos (Strem). Ils ont été utilisés sans purification préalable. Les solvants utilisés n'ont pas été distillé avant utilisation. Préparation des produits de départ: les déhydropeptides A3, B5, B6, D3, E, F3, G4 et 114 : IA - Première voie de synthèse Le composé A3, N-benzy1-2-(2-(4-methoxyphenyl)acetamido)acrylamide, est préparé selon le schéma réactionnel figurant ci-après : Stade 2 HO Stade 1 HO Me00C 2 Al DL-sérine méthylester Stade 3 o H A2 A3 Methyl 3-hydroxy-2-(2-(4-methoxyphenybacetamido)propanoate Al Dans un tricol, sous N2, l'acide (4-Methoxy-pheny1)-acétique (128 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane (250 mL). Puis, sont ajoutés successivement de l'EDCI (360 mmol), du HOBt (237 mmol) et de la DIEA (347 mmol). Enfin le chlorhydrate de la DL-Sérine méthyle ester (64 mmol) est ajouté. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 16h à température ambiante avant d'être hydrolysé avec de l'eau. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont ensuite lavées avec une solution de NaC1 sat., séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut est ensuite solubilisé dans du Me0H (160 mL) et du K2CO3 (6.4 mmol) est ajouté. La solution est laissée sous agitation à température ambiante pendant 4 h. Puis le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le produit désiré est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 50 /50 puis DCM/Et0H 70 /30) avec un rendement de 90%. HO OMe Me02Cipli Solide blanc Rdt=90% CCM : Rf=0.14 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 7.17 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.85 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.54 (sl, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.53 (s, 2H).
R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 42.5, 52.8, 54.9, 55.3, 63.1, 114.4, 126.3, 130.4, 158.9, 170.9. N-benzy1-3-hydroxy-2-(2-(4-methoxyphenybacetamido)propanamide A2 Dans un tube scellé, l'ester A2 (1 équiv., 3.9 mmol) est mis en solution avec un excès de benzylamine (3 équiv., 12 mmol) et la solution est laissée sous agitation à 60°C toute la nuit.
De l'eau est ensuite ajoutée et la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont ensuite séchées sur Na2504, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt). Le produit pur est obtenu avec 96% de rendement isolé. HC:e OMe H NrN H 0 Solide blanc Rdt=96% CCM : Rf=0.25 dans l'éluant Heptane/AcOEt 10 /90 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 7.31-7.10 (m, 7H), 6.83 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 6.58 (d, 1H, J= 4.2 Hz), 4.40-4.36 (m, 3H), 4.13 (dd. 1H, J= 2.7 Hz, J= 11.7 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.52 (s, 2H).
R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 42.5, 43.4, 53.7, 55.3, 62.5, 114.6, 127.5, 127.6, 128.5, 130.4, 172.7. Pureté LCAVIS (UV) : 99.33% N-benzy1-2-(2-(4-methoxyphenybacetamido)acrylamide A3 Dans un ballon préalablement séché sous vide et sous N2, l'alcool A2 (1 équiv., 2.7 mmol) est dissous dans du dichlorométhane dégazé (33 mL). Du chlorure de cuivre (I) (0.81 mmol) et de l'EDCI (1.2 équiv., 2.97 mmol) sont ajoutés successivement et le mélange réactionnel est laissé 18 h à température ambiante. La solution est ensuite lavée avec de l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le produit désiré est purifié par trituration dans l'heptane avec 35% de rendement. OMe Solide blanc Rdt=35% PF : 134.8°C CCM : Rf=0.66 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 8.17 (sl, 1H), 7.36-7.19 (m, 7H), 6.89 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.47 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.31 (sl, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.14 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 2H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 44.16, 44.18, 55.3, 101.2, 114.5, 126.0, 127.8, 127.9, 128.9, 130.5, 134.1, 137.3, 159.0, 163.7, 170.5.
Pureté LC/1VIS (UV) : 94.85% IB - Deuxième voie de synthèse Le composé A3, N-benzy1-2-(2-(4-methoxyphenyl)acetamido)acrylamide, et le composé B5, 242-(4-Methoxy-pheny1)-acetylamino]-N-((R)-1-phenyl-ethyl)-acrylamide, sont préparés selon le schéma réactionnel figurant ci-après :25 Stade 1 SePh Stade 2 Stade 3 B3 B2 BI Stade 4 Stade 5 B4 A3 Stade 5 135 2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenylselanyl-propionic acid isopropyl ester B1 Dans un tricol sous atmosphère inerte, (PhSe)2 (0.75 équiv., 49 mmol) est solubilisé dans de l'éthanol absolue (270 mL). Une solution de NaBH4 (2 équiv., 130 mmol) dans l'éthanol (270 mL) est canulée jusqu'à ce que le mélange réactionnel jaune devienne incolore. Puis, la solution est refroidie à 0°C et de l'acide acétique glacial (4 équiv., 260 mmol) est ajouté suivie d'une solution de déhydroaminoester (1 équiv., 65 mmol) dans de l'éthanol (27 mL). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 5 minutes à 0°C puis à température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide et de l'eau est ensuite ajoutée. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques recombinées sont lavées avec une solution de NaC1 sat., puis séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous vide. Le produit désiré est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 95/5).
Huile jaune Rdt=99% CCM : Rf=0.21 dans l'éluant Heptane/AcOEt 80/20 R1VIN 111 (CDC13, 300 MHz) : 7.54-7.51 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 5.30 (sl, 1H), 4.91 (sext., 1H, J=6 Hz), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.33 (dd, 2H, J=4.8 Hz, J=12 Hz), 1.39 (s, 9H), 1.21 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.12 (d, 3H, J=6.3 Hz).
RIVIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.7, 21.8, 28.3, 30.8, 53.8, 69.7, 80, 127.5, 129.2, 129.5, 133.5, 155, 170.2. 2-Amino-3-phenylselanyl-propionic acid isopropyl ester B2 Le composé sélénide Bi (1 équiv., 65 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane (100mL) et du TFA (10 équiv., 650 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 5h30 à température ambiante avant d'être hydrolysé avec une solution de NaHCO3 saturé. La phase aqueuse est ensuite extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous vide. Le produit brut est utilisé sans purification.
Y 0y-NH2 o Huile jaune Rdt brut=99% CCM : Rf=0.04 dans l'éluant Heptane/AcOEt 80/20 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 8.14 (sl, 1H), 7.55 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.34-7.27 (m, 3H), 4.83 (sext., 1H, J=6.3 Hz), 4.16 (q, 1H, J=4.5 Hz), 3.40 (dd, 2H, J=4.8 Hz, J=18 Hz), 1.19 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.08 (d, 3H, J=6.3 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.32, 21.34, 52.9, 72.4, 126.6, 128.9, 129.8, 134.4, 167.2. 2-12-(4-Methoxy-pheny1)-acetylaminol-3-phenylselanyl-propionic acid isopropyl ester B3 Dans un tricol, sous N2, l'acide acétique (4-Methoxy-phenyl) (2 équiv., 40 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane (85 mL). Puis, sont ajoutés successivement de l'EDCI (112 mmol), du HOBt (74 mmol) et de la DIEA (120 mmol). Enfin l'amine B2 (1 équiv., 20 mmol) est ajoutée. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 16h à température ambiante avant d'être hydrolysé avec de l'eau. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont ensuite lavées avec une solution de NaC1 sat., séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide.. Le produit désiré est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 80 /20 à 50/50) avec un rendement de 99%.
Solide blanc Rdt =99% CCM : Rf=0.4 dans l'éluant Heptane/AcOEt 80/20 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 7.46-7.43 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 3H), 7.05 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.18 (dl, 1H, J=7.2 Hz), 4.92-4.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.46- 3.22 (m, 4H), 1.18 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.10 (d, 3H, J=6.3 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.6, 21.7, 29.7, 42.5, 52.7, 55.3, 69.9, 114.7, 126.3, 127.5, 129.3, 129.4, 130.6, 133.2, 158.9, 169.8, 171. 2-12-(4-Methoxy-pheny1)-acetylaminol-acrylic acid B4 L'ester B3 (1 équiv., 23.5 mmol) et du Li0H.H20 (3 équiv., 70.5 mmol) sont dissous dans un mélange THF (68 mL)/eau (22 mL)/Me0H (11 mL). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 3h20 à température ambiante avant d'être concentré sous vide. De l'eau est ensuite ajoutée et le milieu réactionnel est acidifié à l'aide d'acide citrique jusqu'à pH 4. Le précipité formé est ensuite filtré, lavé avec de l'eau puis séché sous vide à 40°C, sur P205, toute une nuit. Le produit brut est ensuite directement utilisé dans l'étape suivante. OMe Solide blanc Rdt quantitatif R1VIN 11I (DMSO-d6, 300 MHz) 9.25 (sl, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.36 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 2H).
R1VIN 13C (DMSO-d6, 75 MHz) 41.9, 55, 107.2, 113.7, 127.6, 130.2, 133.3, 158, 164.9, 170.3. N-benzy1-2-(2-(4-methoxyphenybacetamido)acrylamide A3 Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, l'acide B4 (1 équiv., 11.75 mmol) est solubilisé dans du THF (51 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N- méthyle morpholine (1 équiv., 11.75 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 11.75 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, une solution de benzylamine (1 équiv., 11.75 mmol) dans du THF (20mL) est additionnée goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 6h à -20°C. La solution est ensuite hydrolysée avec une solution de NaHCO3 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 60/40) avec un rendement de 82 %.
OMe Solide blanc Rdt =82% 2-12-(4-Methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((R)-1-phenyl-ethyl)-acrylamide B5 Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, l'acide B4 (1 équiv., 11.75 mmol) est solubilisé dans du THF (51 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 11.75 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 11.75 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, une solution de (R)-méthyle benzylamine (1 équiv., 11.75 mmol) dans du THF (20 mL) est additionnée goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 6h à -20°C. La solution est ensuite hydrolysée avec une solution de NaHCO3 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 60/40) avec un rendement de 58 %.
Solide jaune Rdt =58% PF : 81°C CCM : Rf=0.41 dans l'éluant Heptane/AcOEt 60/40 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 8.15 (sl, 1H), 7.37-7.16 (m, 5H), 7.19 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.46 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.35 (sl, 1H), 5.18 (t, 1H, J=1.5 Hz), 5.10 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 1.50 (d, 3H, J=6.9 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.7, 44.1, 49.6, 55.3, 101, 114.5, 126.1, 127.7, 128.9, 130.5, 134.3, 142.4, 163, 170.4. Pureté LCAVIS (UV) : 90.74% IC - Troisième voie de synthèse Stade 1 Stade 2 Me00C Me00C NH2 H Cl DL-sérine méthylester Al Stade 3 Stade 4 Cl A3 o B6 Methyl 3-hydroxy-2(244-methoxyphenybacetamido)propanoate Al Dans un tricol, sous N2, l'acide acétique (4-Methoxy-phenyl) (2 équiv., 256 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane (500 mL). Puis, sont ajoutés successivement de l'EDCI (2.5 équiv., 320 mmol), du HOBt (2 équiv., 256 mmol) et la DIEA (3 équiv., 384 mmol). Enfin le sel de la DL-Sérine méthyl ester (1 équiv., 128 mmol) est ajouté. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 16h à température ambiante avant d'être hydrolysé avec de l'eau. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont ensuite lavées avec une solution de NaC1 sat., séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 50 :50 puis DCM/Et0H 70 :30) avec un rendement de 90% (solide blanc). HO OMe M e02C 1[1 Solide blanc Rdt=90% 2-1244-Methoxy-pheny1)-acetylaminol-acrylic acid methyl ester Cl L'ester Al (1 équiv., 95 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane sec (91 mL) sous atmosphère inerte. La solution est ensuite refroidie à 0°C et du chlorure de mésyle (1.25 équiv., 119 mmol) est ajouté lentement. Au bout de 5 minutes, de la triéthylamine (3 équiv., 285 mmol) est additionnée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est laissé 20 minutes à 0°C puis est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. De l'eau est ensuite ajoutée à la solution. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par trituration dans l'heptane avec un rendement de 96%. M e02C Solide jaune Rdt=96% CCM : Rf=0.71 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50 :50 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 7.75 (sl, 1H), 7.19 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.89 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.59 (s, 1H), 5.83 (d, 1H, J=1.5 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 2H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 43.7, 53.0, 55.3, 108.7, 114.6, 125.9, 130.5, 130.8, 159.1, 164.4, 170.3. 2-12-(4-Methoxy-pheny1)-acetylaminol-acrylic acid B4 L'ester Cl (1 équiv., 15.4 mmol) et du Li0H.H20 (1.5 équiv., 23 mmol) sont mis en solution dans un mélange de THF (23 mL), de Me0H (8 mL) et d'eau (8 mL). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 1h30 à température ambiante avant d'être concentré sous vide. Puis un mélange eau/AcOEt est ajouté et la solution est acidifié jusqu'à pH 4 à l'aide d'acide citrique. Le précipité formé est ensuite filtré puis séché sous vide de pompe en présence de P205 pendant une nuit. Le produit désiré est obtenu avec un rendement de 87%. Solide blanc Rdt=87% N-benzy1-2-(2-(4-methoxyphenybacetamido)acrylamide A3 Dans un tricol, l'acide B4 (1 équiv., 12.9 mmol) est solubilisé dans du THF (60 mL) sous atmosphère inerte. Puis le milieu est refroidi à -15°C et de la N-méthyl morpholine (1 équiv., 12.9 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 12.9 mmol) sont additionnés. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à -15°C pendant 10 minutes. Puis une solution de benzylamine (1 équiv., 12.9 mmol) solubilisé dans du THF (18 mL) est ajouté goutte à goutte. La solution laiteuse est laissée à -15°C pendant 3h avant d'être hydrolysée avec une solution de NaHCO3 5%. La phase acqueuse est ensuite extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par trituration dans l'heptane avec un rendement de 85%.30 OMe Solide jaune Rdt=88% 2-12-(4-Methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((R)-1-phenyl-ethyl)-acrylamide B5 Dans un tricol muni, l'acide B4 (1 équiv., 30.4 mmol) est solubilisé dans du THF (143 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 30.4 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 30.4 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, une solution de (R)-méthyle benzylamine (1 équiv., 30.4 mmol) dans du THF (42 mL) est additionnée goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 4h30 à -20°C. La solution est ensuite hydrolysée avec une solution de NaHCO3 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par trituration dans l'heptane avec un rendement de 82 %.
Solide jaune Rdt =82% 2-12-(4-Methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((S)-1-phenyl-ethyl)-acrylamide B6 Dans un tricol muni, l'acide B4 (1 équiv., 12.7 mmol) est solubilisé dans du THF (60 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 12.7 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 12.7 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, une solution de (5)-méthyle benzylamine (1 équiv., 12.7 mmol) dans du THF (17 mL) est additionnée goutte-à-goutte et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 3h30 à -20°C. La solution est ensuite hydrolysée avec une solution de NaHCO3 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par trituration dans l'heptane avec un rendement de 73 %. Solide blanc Rdt =82% PF : 92.9°C CCM : Rf=0.41 dans l'éluant Heptane/AcOEt 60/40 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 8.15 (si, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.19 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.46 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.33 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.17 (m, 1H), 5.09 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 1.50 (d, 3H, J=6.9 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 22.0, 44.4, 49.9, 55.6, 101.3, 114.8, 126.4, 128.0, 129.0, 129.2, 130.8, 134.6, 142.8, 159.3, 163.3, 170.7. Pureté LCAVIS (UV) : 97.23% ID - préparation de D3: 2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino)-acrylic acid isopropyl ester D3 est préparé selon le schéma représenté ci-après : 2-Amino-3-hydroxy-propionic acid isopropyl ester Dl Dans un tricol muni d'une ampoule de coulée et d'un réfrigérant sont introduits 143 mL d'isopropanol et du chlorure d'acétyle (3 équiv., 285.3 mmol)est ajouté lentement par l'ampoule de coulée à 0°C. De la DL-Sérine (1 équiv., 95.1 mmol) est ensuite ajoutée au mélange réactionnel en une fois. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux de l'isopropanol pendant une nuit puis le solvant est évaporé et le résidu séché sous vide pour donner un solide blanc avec un rendement de 100%. HO 0)(NH 2 I 0 Solide blanc Rdt =100% PF: 136°C R1VIN 11I (DMSO-d6, 300 MHz) : 8.61 (si, 3H), 5.6 (si, 1H), 4.97 (hept., 1H, J= 6.0 Hz), 3.97 (s, 1H), 3.75-3.85 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.21 (d, 3H, J= 6.3 Hz). R1VIN 13C (DMSO-d6, 75 MHz) : 21.3, 21.4, 54.4, 59.4, 69.5, 167.4. 0 Stade 1 Stade 2 Dl D2 DL-sédne Stade 3 _ D3 24(R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino) -3-hydroxy-propionic acid isopropyl ester D2 Dans un tricol sous N2, la D-Boc-Phénylalanine (1.2 équiv., 47.5 mmol) est solubilisée dans du dichlorométhane (165 mL). Puis, sont ajoutés successivement de l'EDCI (2.5 équiv., 98 mmol), du HOBt (2 équiv., 79 mmol) et la DIEA (3 équiv., 119 mmol). Enfin l'amine Dl (1 équiv., 39.5 mmol) est ajoutée. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 16h à température ambiante avant d'être hydrolysé avec de l'eau. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont ensuite lavées avec une solution de NaC1 sat., séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 30/70) puis trituré dans l'heptane avec un rendement de 77% (solide blanc, mélange de diastéréoisomères dans un ratio 50/50). Solide blanc Rdt =77% CCM : Rf=0.72 dans l'éluant Heptane/AcOEt 30/70 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 7.29-7.18 (m, 5H), 5.26-5.24 (m, 1H), 5.08-4.99 (m, 1H), 2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino)-acrylic acid isopropyl ester D3 L'ester D2 (1 équiv., 29.6 mmol) est solubilisé dans du dichlorométhane sec (32 mL) sous atmosphère inerte. La solution est ensuite refroidie à 0°C et du chlorure de mésyle (1.25 équiv., 37 mmol) est ajouté lentement. Au bout de 5 minutes, de la triéthylamine (3 équiv., 88.8 mmol) est additionnée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est laissé 20 minutes à 0°C puis est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. De l'eau est ensuite ajoutée à la solution. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par trituration dans l'heptane avec un rendement de 68%. 4.54-4.40 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.16-2.97 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.26-1.21 (m, 6H). R1VIN BC (CDC13, 75 MHz) : 14.1, 21.76, 21.78, 22.76, 28.3 , 29.0, 31.9, 38.2, 38.8, 55.0, 55.1, 55.9, 56.1, 62.8, 63.0, 69.7, 69.8, 80.4, 80.5, 127.0, 127.1, 128.6, 128.8, 129.3, 129.4, 136.6, 136.7, 155.7, 169.6, 171.8.
Solide blanc Rdt =68% PF : 85.6°C CCM : Rf=0.80 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50/50 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 8.19 (si, 1H), 7.32-7.17 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.09-5.01 (m, 2H), 4.44 (si, 1H), 3.17-3.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.27 (d, 3H, J=6 Hz), 1.26 (d, 3H, J=6 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.7, 28.2, 38.3, 56.6, 70.1, 80.5, 108.7, 127.1, 128.8, 129.2, 131.1, 136.3, 163.0, 170.2. IE - préparation de E: 2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino)-acrylic acid methyl ester E est préparé selon le schéma représenté ci-après : C)N1-12 0 DL-sérine méthylester HO o o Stade 1 jIHBoc Stade 2 o 2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino)-acrylic acid methyl ester Dans un tricol sous N2, la D-Boc-Phénylalanine (3 équiv., 45 mmol) est solubilisée dans du dichlorométhane (5 mL). Puis, sont ajoutés successivement de l'EDCI (6 équiv., 90 mmol), du HOBt (4 équiv., 60 mmol) et la DIEA (6 équiv., 90 mmol). Enfin la DL-sérine méthylester (1 équiv., 15 mmol) est ajoutée. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 16h à température ambiante avant d'être hydrolysé avec de l'eau. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées sont ensuite lavées avec une solution de NaC1 sat., séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut est ensuite solubilisé dans du dichlorométhane (120 mL) sous N2. Du chlorure de cuivre (I) (1 équiv., 15 mmol) et de l'EDCI (1.1 équiv., 16.5 mmol) sont ajoutés successivement et le mélange réactionnel est laissé 18 h à température ambiante. La solution est ensuite lavée avec de l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le produit désiré est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane/ AcOEt 70/30) avec un rendement de 30%.
Solide jaune Rdt =30% CCM : Rf=0.83 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 8.11 (sl, 1H), 7.25-7.10 (m, 5H), 6.54 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.96 (sl, 1H), 4.37 (sl, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.05-3.01 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 28.7, 38.2, 52.9, 56.5, 80.5, 109.4, 127.1, 128.8, 129.2, 130.6, 136.3, 164.0, 170.3. IF - préparation de F3: (S)-3-Methylene-hexahydro-pyrrolo11,2-alpyrazine-1,4-dione F3 est préparé selon le schéma représenté ci-après : OH Me°NE12+ OH 0 o Fi stade 3 HN F2 F3 HN N-EN'-(Benzyloxycarbony1)-(S)-prolyn-serine methylester Fi Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, la Z-L-proline (1 équiv., 34.7 mmol) est solubilisé dans du THF (230 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 34.7 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 34.7 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, le chlorhydrate de la DL-sérine méthylester (1 équiv., 34.7 mmol) est additionné en une fois ainsi que de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 34.7 mmol) et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 2h à -20°C puis une nuit à température ambiante. La solution est ensuite hydrolysée avec une solution de NaHCO3 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 100 :0 puis 0 :100) avec un rendement de 96 %.
HCbzN Me00C N 0 1:1 HO Huile jaune Rdt =96% CCM : Rf=0.17 dans l'éluant Heptane/AcOEt 30/70 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 7.43-7.23 (m, 6H), 5.22-4.75 (m, 2H), 4.65-4.48 (m, 1H), 4.37-4.20 (m, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (si, 1H), 3.62-3.42 (m, 2H), 2.24- 2.03 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 1H). 29.3, 47.1, 52.5, 55.0, 60.7, 62.4, 67.3, 127.8, 128.0, R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 24.5, 128.4, 136.4, 155.5, 170.7, 172.3. (S)-3-Hydroxymethyl-hexahydro-pyrrolo11,2-alpyrazine-1,4-dione F2 Le composé F1 (1 équiv., 27.4 mmol) est solubilisé dans un mélange de Me0H (27 mL) et cyclohexène (21 mL). Du Pd/C (0.2 équiv., 5.5 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 4h. La solution est ensuite filtrée sur célite et tous les composés volatiles sont éliminés sous pression réduite. Le brut obtenu est ensuite remis en solution dans du Me0H (15 mL) et chauffé à 65°C pendant 3 jours. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous vide et recristallisé dans l'acétone pour donner le produit désiré F2 avec 64% de rendement. OH 0 Solide blanc Rdt =64% CCM : Rf=0.48 dans l'éluant Dichlorométhane/Me0H 95 /5 R1VIN 11I (DMSO, 300 MHz) : 8.09 (si, 1H), 5.25 (t, 1H, J=5.4 Hz), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.54-3.28 (m, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.88-1.61 (m, 3H). R1VIN 13C (DMSO-d6, 75 MHz) : 21.5, 28.7, 44.8, 58.1, 59.6, 63.5, 164.6, 169.0. (S)-3-Methylene-hexahydro-pyrrolo11,2-al pyrazine-1,4-dione F3 Le composé F2 (7 mmol) et la DMAP (0.1 équiv., 0.7 mmol) sont solubilisés dans l'acétonitrile (8 mL). Une solution de Boc20 (1 équiv., 7 mmol) dans l'acétonitrile (2 mL) est ajoutée à température ambiante. Au bout d'une heure, de la tétraméthylguanidine (2% w) est ajoutée. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 16 h avant d'être hydrolysé par une solution de NaHSO4 (1 M). Les phases sont ensuites séparées. La phase aqueuse est extraite 3*AcOEt. Les phases organiques recombinées sont lavées avec une solution de NaHCO3 sat., du NaCl sat. puis séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit desiré est purifié par trituration dans un mélange heptane/dichlorométane avec un rendement de 50%.
Solide blanc Rdt =50% CCM : Rf=0.18 dans l'éluant Heptane/AcOEt 20 /80 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 9.47 (sl, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 1H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.8, 29.1, 45.4, 59.5, 102.5, 134.9, 157.4, 166.9. 1G - préparation de G4: 4-{2-11-(3-Cyclopropylmethoxy-3-o-tolyl-azetidine-1-carbony1) -vinylcarbamoy11-ethyl}imidazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester G4 est préparé selon le schéma représenté ci-après : 12-(3-Cyclopropylmethoxy-3-o-tolyl-azetidin-l-y1) -1-hydroxymethy1-2-oxo-ethyllcarbamic acid benzyl ester GI Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, la Z-DL-sérine (1 équiv., 20 mmol) est solubilisé dans du THF (93 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N- 20 méthyle morpholine (1 équiv., 20 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 20 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, l'azétidine correspondante (1 équiv., 20 mmol) est additionné en une fois ainsi que de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 20 mmol) et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 3h à -20°C puis une nuit à température ambiante. La solution est ensuite hydrolysée avec une stade 3 stade 4 G2 G3 G4 0 G1 HO stade 2 HO stade 1 + HO solution de NaHCO3 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/AcOEt 100 :0 puis 30 :70) avec un rendement de 97 %.
NHCbz Huile jaune Rdt =97% CCM : Rf=0.41 dans l'éluant Heptane/AcOEt 20 /80 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 7.34-7.12 (m, 9H), 5.89 (t, 1H, J=8.4 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.73-4.24 (m, 5H), 3.92-3.66 (m, 2H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 0-95-0.84 (m, 2H), 0.45-0.43 (m, 2H), 0.03-0.01 (m, 2H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 3.25, 10.7, 14.2, 19.1, 19.5, 22.8, 32.0, 52.0, 58.4, 61.2, 63.4, 67.1, 68.9, 77.3, 125.5, 127.4, 128,1, 128.3, 128.6, 128.9, 132, 135.7, 136.3, 137.5, 156.3, 170.5. 2-Amino-1-(3-cyclopropylmethoxy-3-o-tolyl-azetidin-1-v1) -3-hydroxy-propan-1-one G2 Le composé G1 (1 équiv., 19.4 mmol) est solubilisé dans un mélange de Me0H (38 mL) et cyclohexène (30 mL). Du Pd/C (0.2 équiv., 3.9 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 16h. La solution est ensuite filtrée sur célite et tous les composés volatiles sont éliminés sous pression réduite. Le composé G2 est purifié par trituration dans l'heptane et obtenu avec un rendement de 73%.
Huile jaune Rdt =73% R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 7.23-7.15 (m, 4H), 4.63-4.46 (m, 3H), 4.24 (t, 1H, J=9.9 Hz), 3.72-3.45 (m, 3H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.53 (sl, 2H), 2.3 (s, 3H), 0.91-0.83 (m, 2H), 0.45- 0.42 (m, 2H), 0.01-0.00 (m, 2H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 3.08, 10.7, 14.2, 19.5, 52.0, 57.8, 61.1, 64.2, 68.7, 77.3, 125.5, 127.4, 128.6, 132.0, 135.7, 137.4, 173.3. 4-{2-12-(3-Cyclopropylmethoxy-3-o-tolyl-azetidin-l-y1) -1-hydroxymethy1-2-oxoethylcarbamoyll-ethyl}-imidazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester G3 Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, l'acide correspondant (1 équiv., 5.4 mmol) est solubilisé dans du THF (32 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 5.4 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 5.4 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, le composé G2 (1 équiv., 5.4 mmol) en solution dans du THF (15 mL) est additionné et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 16h à -20°C puis une nuit à température ambiante. La solution est ensuite hydrolysée avec une solution de NaHCO3 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est obtenu après coévaporation dans un mélange heptane/dichlorométhane avec un rendement quantitatif Solide jaune Rdt =99% CCM : Rf=0.2 dans l'éluant Heptane/AcOEt 20 /80 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 7.93 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.17-7.07 (m, 5H), 4.74-4.21 (m, 5H), 3.87-3.65 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 3H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.56 (s, 9H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.43-0.40 (m, 2H), -0.0-(-0.01) (m, 2H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 3.50, 10.6, 14.1, 19.4, 28.0, 51.0, 58.3, 61.1, 63.2, 68.8, 77.3, 85.5, 113.4, 115.5, 125.4, 127.3, 128.8, 131.9, 135.7, 137.5, 142.0, 146.9, 170.1, 172.5. 4-{2-11-(3-Cyclopropylmethoxy-3-o-tolyl-azetidine-l-carbony1) -vinylcarbamoyll-ethyl}imidazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester G4 Le composé G4 peu être obtenu en suivant le mode opératoire de la molécule Cl.
NBoc III - préparation de 114: 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid {1-14-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidine- l-carbonyll-vinyl}-amide G4 est préparé selon le schéma représenté ci-après : TBDMSO OH stade 1 TBDMSO stade 2 TBDMSO HO NHCbz NH 2 H20 stade 3 TBDMSO stade 4 TBDMSO H3 {2-14-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -piperidin-l-yll-l-hydroxymethyl-2-oxo-ethyl}carbamic acid benzyl ester Hl Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, la Z-DL-sérine (1 équiv., 19.8 mmol) est solubilisé dans du THF (92 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 19.8 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 19.8 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, la pipéridine correspondante (1 équiv., 19.8 mmol) solubilisée dans du THF (28 mL)est additionnée et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 6h à -20°C. La solution est ensuite hydrolysée avec une solution de NaHCO3 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est obtenu après coévaporation dans l'heptane avec un rendement de 88 %. TBDMSO HO NHCbz 0 Huile jaune Rdt =88% CCM : Rf=0.18 dans l'éluant Heptane/AcOEt 50 /50 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) : 7.34-7.29 (m, 5H), 6.04 (t, 1H, J=8.4 Hz), 5.09 (sl, 2H), 4.72-4.67 (m, 1H), 3.95-3.27 (m, 6H), 3.01 (sl, 1H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : -4.68, -4.64, 18.1, 19.2, 25.8, 28.0, 34.9, 38.8, 67.0, 71.5, 128.16, 128.19, 128.3, 128.6, 136.2, 155.8, 168.6. 2-Amino-1-14-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -piperidin-1-y11-3-hydroxy-propan-1-one 112 Le composé H1 (1 équiv., 15.7 mmol) est solubilisé dans un mélange de Me0H (15 mL) et cyclohexène (12 mL). Du Pd/C (0.2 équiv., 3.1 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 16h. La solution est ensuite filtrée sur célite et tous les composés volatiles sont éliminés sous pression réduite. Le composé 112 est obtenu après purification sur colonne chromatographique (éluant : heptane puis Me0H) avec un rendement de 70%. TBDMSO N, ' Ir NH2 0 Huile jaune Rdt =88% R1VIN 111 (CDC13, 300 MHz) : 3.98-3.27 (m, 6H), 2.79 (sl, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.551.50 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : -4.68, -4.64, 18.1, 19.2, 25.8, 28.0, 34.9, 38.8, 71.5, 155.8. 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid {2-14-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-1- y11-1-hydroxymethy1-2-oxo-ethyl}-amide 113 Dans un tricol muni d'un thermomètre basse température, l'acide correspondant (1 équiv., 10.9 mmol) est solubilisé dans du THF (56 mL) sous N2. Puis la solution est refroidie à -20°C et de la N-méthyle morpholine (1 équiv., 10.9 mmol) et du chloroformate d'isobutyle (1 équiv., 10.9 mmol) sont ajoutés successivement au milieu. Après une période d'activation de 15 minutes, le composé H2 (1 équiv., 10.9 mmol) en solution dans du THF (17 mL) est additionné et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 16h à -20°C puis une nuit à température ambiante. La solution est ensuite hydrolysée avec une solution de NaHCO3 5%. Puis la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques recombinées séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit désiré est obtenu après trituration dans l'heptane avec un rendement de 76% TBDMSO Solide jaune Rdt =76% R1VIN 111 (DMSO-d6, 300 MHz) : 11.4 (sl, 1H), 9.59 (sl, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.1 (sl, 1H), 6.58 (si, 1H), 3.93-3.22 (m, 6H), 1.68-1.34 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). R1VIN 13C (DMSO-d6, 75 MHz) : -4.7, 13.9, 17.7, 18.8, 22.0, 25.8, 28.3, 31.2, 101.0, 113.4, 119.4, 120.9, 122.7, 128.9, 134.1, 140.9, 164.8, 174.6. 5-Chloro-1H-indole-2-carboxvlic acid {1-14-(tert-butvl-dimethyl-silanyloxv)-piperidine- 1-carbonv11-vinvll-amide H4 Le composé H4 peu être obtenu en suivant le mode opératoire de la molécule Cl. TBDMS0 0 H 0 Préparation des produits de l'invention : Exemple 1 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou 13- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou 13-aminé Procédure générale 1 Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide A3 de formule suivante : CI H A3 (1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2C1]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)- Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHCO3 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 65°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâter dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide.
Exemple 2 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou 13- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou I3-aminé Procédure générale 2 (température différente de celle utilisée dans la procédure 1) Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide A3 de formule figurant ci-dessus (1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2C1]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)-Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHCO3 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 75°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâter dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide.
Exemple 3 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou 13- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou I3-aminé Procédure générale 3 (ligand différent de celui de la procédure 2) Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide A3 de formule figurant ci-dessus (1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2C1]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (R)-Binap (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHCO3 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 75°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâter dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide.
Exemple 4 :(R)-N-Benzv1-2-12-(4-methoxv-phenv1)-acetvlaminol-3-phenvl-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 1 Solide beige Rdt=96 % ee=99,8 % PF : 162.5°C CCM : Rf=0.52 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 7.52 min (+), t2 = 8.36 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.29-7.19 (m, 6H), 7.07-7.00 (m, 6H), 6.82 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.07 (si, 1H), 5.95 (dl, 1H, J=7.8 Hz), 4.59 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.37-4.23 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 38.1, 42.7, 43.5, 54.6, 55.4, 114.5, 126.2, 127.0, 127.5, 127.7, 128.74, 128.76, 128.78, 129.3, 130.5, 136.4, 137.7, 159.0, 170.6, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 97.39% Exemple 5 :(R)-N-Benzy1-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-3-p-tolyl-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 2 Solide beige Rdt=99 % ee=99.8 % PF : 181°C CCM : Rf=0.69 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 7.72 min (+), t2 = 8.51 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.27-7.24 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 6H), 6.92 (d, 2H, J=7.8 Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.10 (si, 1H), 6.02 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.58 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.34 (dd, 1H, J=6 Hz, J= 14.7 Hz), 4.25 (dd, 1H, J=6 Hz, J= 14.7 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.98 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J= 13.8 Hz), 2.89 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J= 13.8 Hz), 2.30 (s, 3H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.1, 37.6, 42.7, 43.6, 54.7, 55.3, 114.5, 126.2, 127.5, 127.7, 128.7, 129.2, 129.4, 130.5, 133.3, 136.5, 137.6, 159.0, 170.6, 171.5.
Pureté LCAVIS (UV) : 98.24% Exemple 6 :(R)-N-Benzy1-3-(4-tert-butyl-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)- acetylaminol-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 3 Solide beige Rdt=99 % ee=94 % CCM : Rf=0.42 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 6.67 min (+), t2 = 8.07 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.27 -7.23 (m, 5H), 7.08-6.94 (m, 6H), 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.04-5.99 (m, 2H), 4.57 (q, 1H, J=8.1 Hz), 4.30 (dd, 2H, J= 2.4 Hz, J=5.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.99 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=13.5 Hz), 2.89 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=13.5 Hz), 1.28 (s, 9H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 31.7, 34.8, 37.8, 43.0, 43.9, 54.9, 55.6, 114.8, 125.9, 126.5, 127.8, 128.1, 129.0, 129.3, 130.8, 133.6, 137.9, 150.1, 159.2, 171.0, 171.9. Pureté LCAVIS (UV) : 94.07% Exemple 7: (R)-N-Benzy1-3-bipheny1-4-y1-2-12-(4-methoxy-pheny1) -acetylaminolpropionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 4 Solide beige Rdt=99 % ee=98.2 % PF : 198.8°C CCM : Rf=0.48 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 8.23 min (+), t2 = 9.50 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.56-7.53 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 3H), 7.11-7.00 (m, 6H), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.14 (t, 1H, J=5.4 Hz), 6.00 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.63 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.35 (dd, 1H, J=6 Hz, J= 14.7 Hz), 4.26 (dd, 1H, J=6 Hz, J= 14.7 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.05 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J= 13.8 Hz), 2.97 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J= 13.8 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 37.6, 42.8, 43.7, 54.6, 55.3, 114.6, 126.2, 127.0, 127.45, 127.48, 127.6, 127.7, 128.7, 128.9, 129.8, 130.5, 135.4, 137.6, 139.9, 140.7, 159.0, 160.6, 170.5, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 97.5% Exemple 8: (R)-N-Benzy1-3-(4-methoxy-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol -propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 5 Solide blanc Rdt=91 % ee=99,5 % PF : 172.2°C CCM : Rf=0.49 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 9.34 min (+), t2 = 10.78 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.27-7.24 (m, 4H), 7.07-7.02 (m, 3H), 6.93 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.71 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.10 (t, 1H, J=5.4 Hz), 5.99 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.56 (q, 1H, J=7.8 Hz), 4.35 (dd, 1H, J=6 Hz, J=14.7 Hz), 4.25 (dd, 1H, J=6 Hz, J=14.7 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.96 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=13.8 Hz), 2.87 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=13.8 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 37.2, 42.7, 43.5, 54.7, 55.31, 55.38, 114.1, 114.5, 126.2, 127.5, 127.7, 128.3, 128.7, 130.3, 130.5, 137.7, 158.6, 158.9, 170.6, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 100% Exemple 9: (R)-N-Benzy1-3-(3-methoxy-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol -propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 6 Solide beige Rdt=99 % ee=99 % PF : 129.2°C CCM : Rf=0.49 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 8.94 min (+), t2 = 9.95 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.25-7.23 (m, 3H), 7.13-6.98 (m, 5H), 6.81-6.72 (m, 3H), 6.64-6.60 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.66 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.33 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15 Hz), 4.23 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.95 (dd, 2H, J=2.4 Hz, J=6.9 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 38.1, 42.6, 43.5, 54.5, 55.2, 55.3, 112.6, 114.5, 114.8, 121.5, 126.2, 127.5, 127.6, 128.7, 129.7, 130.5, 137.6, 138.0, 158.9, 159.8, 170.7, 171.7.
Pureté LCAVIS (UV) : 95.6% Exemple 10: (R)-N-Benzy1-3-13-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pheny11-2-12-(4- methoxy-pheny1)-acetylaminol-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 7 Solide beige Rdt=99 % ee=95.1 % PF : 118.5°C CCM : Rf=0.74 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 12.43 min (+), t2 = 13.76 min (-) (Chiralpak IC, hexane/isopropanol : 90/10).
R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.28-7.26 (m, 3H), 7.08-7.01 (m, 5H), 6.83 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.71-6.61 (m, 3H), 6.12 (m, 1H), 6.00 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.59 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.30 (d, 2H, J=5.4 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 6H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz): -4.2, 25.7, 37.8, 42.7, 43.6, 54.6, 55.3, 114.5, 118.7, 121.0, 122.2, 126.1, 127.5, 127.6, 128.7, 129.7, 130.5, 137.5, 138.0, 156.0, 158.9, 170.5, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 96.57% Exemple 11 : (R)-N-Benzy1-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetvlaminol-3-(4-phenoxy- pheny1)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 8 Solide beige Rdt=99 % ee=98.3 % PF : 176.2°C CCM : Rf=0.48 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 7.30 min (+), t2 = 8.30 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.35-7.23 (m, 5H), 7.12-7.07 (m, 3H), 7.03 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.98-6.93 (m, 4H), 6.81 (dd, 4H, J=1.2 Hz, J=8.4 Hz), 6.20 (t, 1H, J=5.1 Hz), 5.99 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.58 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.35 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J= 14.7 Hz), 4.27 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J= 14.7 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.95 (dd, 2H, J=3 Hz, J= 6.6 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 37.2, 42.8, 43.6, 54.6, 55.3, 114.6, 119.03, 119.07, 123.5, 126.2, 127.7, 127.8, 128.8, 129.9, 130.5, 130.7, 131.1, 156.3, 157.2, 159.1, 170.5, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 96.66% Exemple 12 :(R)-3-Benzo11,31dioxo1-5-yl-N-benzyl-2-12-(4-methoxy-pheny1)- acetylaminol-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. H composé 9 Solide beige Rdt=90 % ee=99.3 % PF : 178.2°C CCM : Rf=0.46 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: ti = 9.78 min (+), t2 = 11.09 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.29-7.25 (m, 3H), 7.10-7.02 (m, 4H), 6.82 (d, 2H, J=6.6 Hz), 6.61 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.54 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.43 (dd, 1H, J=1.8 Hz, J=8.1 Hz), 6.12 (si, 1H), 5.93 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.91 (s, 2H), 4.53 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.36 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=15 Hz), 4.28 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=15 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.93 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J=13.8 Hz), 2.84 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J=13.8 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 37.7, 42.7, 43.5, 54.6, 55.3, 101.0, 108.4, 109.6, 114.5, 122.4, 126.2, 127.6, 127.7, 128.7, 130.0, 130.5, 137.7, 146.6, 159.0, 170.5, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 98.74% Exemple 13 : (R)-N-Benzy1-3-(3,4-dimethoxy-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)- acetylaminol-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 10 Solide beige Rdt=99% ee=95.3 % PF : 196.9°C CCM : Rf=0.21 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 22.94 min (+), t2 = 43.14 min (-) (Whelk-01, hexane/éthanol : 50/50 + 0.1% TFA). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.30-7.23 (m, 4H), 7.03-7.00 (m, 4H), 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.67-6.63 (m, 2H), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.12 (t, 1H, J=5.1 Hz), 6.03 (d, 1H, J=7.8 Hz), H o 4.58 (q, 1H, J=7.8 Hz), 4.35 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15 Hz), 4.25 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J=15 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.99 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J=14.1 Hz), 2.87 (dd, 1H, J=5.1 Hz, J=13.8 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 37.7, 42.8, 43.6, 54.7, 55.3, 55.94, 55.98, 111.3, 112.2, 114.5, 121.3, 126.2, 127.6, 128.7, 128.9, 130.5, 137.6, 148.1, 149.1, 159.0, 170.6, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 97.87% Exemple 14: (R)-N-Benzy1-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-3- (3-methylsulfanylpheny1)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 11 Solide beige Rdt=99 % ee>99.9 % PF : 154.7°C CCM : Rf=0.43 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 13.51 min (+), t2 = 14.52 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.27-7.21 (m, 3H), 7.10-6.97 (m, 7H), 6.83-6.77 (m, 3H), 6.44 (t, 1H, J=5.4 Hz), 6.12 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.65 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.31 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J=14.7 Hz), 4.23 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J=14.7 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.94 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.39 (s, 3H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 15.6, 38.0, 42.6, 43.5, 54.5, 55.2, 55.3, 114.5, 124.9, 125.9, 126.1, 127.1, 127.5, 127.6, 128.7, 129.1, 130.4, 137.2, 137.6, 139.0, 158.9, 170.5, 171.7. Pureté LCAVIS (UV) : 96.99% Exemple 15: (R)-3-(3-Acetylamino-pheny1)-N-benzy1-2-12-(4-methoxy-pheny1)- acetylaminol-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 12 Solide beige Rdt=98 % ee=97.8 % )NH H 97 PF : 202.1°C CCM : Rf=0.41 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: ti = 16.26 min (+), t2 = 17.39 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 85/15). R1VIN 11I (DMSO-d6, 300 MHz) - 9.90 (si, 1H), 8.53 (t, 1H, J=6 Hz), 8.30 (d, 1H, J=9 Hz), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.29-7.10 (m, 6H), 7.01 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.76 (d, 2H, J=8.7 Hz), 4.52 (q, 1H, J=8.7 Hz), 4.29 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15.6 Hz), 4.21 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15.6 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J=13.5 Hz), 2.77 (dd, 1H, J=9 Hz, J=13.2 Hz), 2.03 (s, 3H). R1VIN 13C (DMSO-d6, 75 MHz) : 23.9, 38.0, 41.1, 41.9, 54.1, 54.9, 113.4, 117.0, 118.9, 119.8, 123.9, 126.6, 126.9, 128.1, 128.3, 128.6, 129.9, 138.1, 139.10, 139.17, 157.7, 168.1, 170.1, 170.9.
Pureté LCAVIS (UV) : 98.87% Exemple 16: (R)-N-Benzy1-3-(4-cyano-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1) -acetylaminolpropionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 13 Solide beige Rdt=99 % ee>99.9 % PF : 177.7°C CCM : Rf=0.29 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 7.75 min (-), t2 = 11.29 min (+) (Chiralpak IA, hexane/éthanol : 60/40). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.43 (2, 2H, J=8.1 Hz), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.10-7.00 (m, 6H), 6.83 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.39 (si, 1H), 6.02 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.66 (q, 1H, J=7.5 Hz), 4.36 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J=15.9 Hz), 4.23 (dd, 1H, J=5.1 Hz, J=14.1 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.04-3.00 (m, 2H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 38.5, 43.0, 43.9, 54.2, 55.7, 114.8, 128.0, 129.1, 130.4, 130.7, 132.6, 141.9, 170.1, 172.0.
Pureté LCAVIS (UV) : 96.15% Exemple 17: (R)-N-Benzy1-3-(4-chloro-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1) -acetylaminolpropionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 14 Solide beige Rdt=99 % ee=95.6 % PF : 182.3°C CCM : Rf=0.37 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 6.46 min (-), t2 = 7.02 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.28-7.24 (m, 3H), 7.12 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.05-6.98 (m, 4H), 6.93 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.54 (t, 1H, J=5.7 Hz), 6.15 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.65 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.34 (dd, 1H, J=6 Hz, J=14.7 Hz), 4.20 (dd, 1H, J=5.4 Hz, J=15 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.93 (d, 2H, J=7.2 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 37.5, 42.7, 43.5, 54.3, 55.4, 114.5, 126.2, 127.6, 127.7, 128.7, 128.8, 130.4, 130.7, 132.9, 134.8, 137.6, 159.0, 170.4, 171.7. Pureté LCAVIS (UV) : 97.28% Exemple 18 : (R)-N-Benzy1-3-(4-fluoro-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol- propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 15 Solide beige Rdt=98% ee=99.5 % PF : 173.8°C CCM : Rf=0.47 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 9.53 min (+), t2 = 11.3 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.29-7.26 (m, 3H), 7.08-6.94 (m, 6H), 6.88-6.81 (m, 4H), 6.25 (si, 1H), 5.97 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.59 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.35 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=15 Hz), 4.26 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J=14.7 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.94 (d, 2H, J=6.9 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 37.2, 42.7, 43.5, 54.5, 55.3, 114.5, 115.4, 115.6, 126.1, 127.6, 127.7, 128.7, 130.4, 130.8, 130.9, 132.0, 132.1, 137.6, 159.0, 160.3, 163.5, 170.4, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 98.17% Exemple 19: (R)-N-Benzy1-3-(4-bromo-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1) -acetylaminolpropionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 16 Solide beige Rdt=97% ee=96% PF : 190.1°C CCM : Rf=0.39 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 6.60 min (+), t2 = 7.22 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.30-7.27 (m, 5H), 7.06-6.99 (m, 4H), 6.89-6.81 (m, 4H), 6.23 (t, 1H, J=5.7 Hz), 5.97 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.58 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.36 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=15 Hz), 4.24 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=15 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 37.5, 42.7, 43.6, 54.2, 55.4, 114.6, 121.0, 126.1, 127.70, 127.75, 128.8, 130.4, 131.1, 131.8, 135.3, 137.6, 159.0, 170.3, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 97.64%30 100 Exemple 20: (R)-N-Benzy1-3-(3,4-dichloro-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)- acetylaminol-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 2. CI composé 17 Solide beige Rdt=97 % ee=96.7 % PF : 200°C CCM : Rf=0.41 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 14.57 min (+), t2 = 15.82 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 95/05). R1VIN 11I (DMSO, 300 MHz) - 8.60 (t, 1H, J=5.7 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.33-7.16 (m, 6H), 7.00 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.78 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.56 (sext., 1H, J=5.1 Hz), 4.36-4.22 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.03 (dd, 1H, J=4.8 Hz, J=13.5 Hz), 2.80 (dd, 1H, J=9.9 Hz, J=13.5 Hz).
R1VIN BC (DMSO, 75 MHz) : 36.9, 41.2, 42.0, 53.6, 54.9, 113.4, 126.7, 127.0, 128.1, 128.2, 128.9, 129.6, 129.8, 130.1, 130.5, 131.2, 139.0, 139.1, 157.7, 170.3, 170.7. Pureté LCAVIS (UV) : 97.15% Exemple 21 : (R)-N-Benzy1-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-3-(3-trilluoromethyl20 pheny1)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. composé 18 Solide beige Rdt=89 % ee=99.8 % 25 PF : 157.1°C CCM : Rf=0.64 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 7.90 min (-), t2 = 8.61 min (+) (Chiralpak IA, hexane/éthanol : 80/20). 1 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.47 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.36-7.10 (m, 8H), 7.07 (d, 2H, J=9.3 Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.12 (si, 1H), 5.99 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.66 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.37-4.23 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.08 (dd, 1H, J=7.2 Hz, J=13.8 Hz), 2.99 (dd, 2H, J=7.2 Hz, J=13.8 Hz).
R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 37.2, 42.6, 43.6, 54.2, 55.3, 114.5, 123.93, 123.98, 126.0, 126.10, 126.15, 127.6, 127.7, 128.8, 129.1, 130.4, 132.8, 137.5, 159.0, 170.3, 171.8. Pureté LCAVIS (UV) : 98.6% Exemple 22: (R)-N-Benzy1-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-3-(3-nitro-pheny1)- 10 propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 2. o. . composé 19 Solide beige Rdt=98% ee=99.2 % 15 PF : 171°C CCM : Rf=0.29 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 18.93 min (+), t2 = 20.35 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 8.06-8.02 (m, 1H,), 7.93 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 5H), 7.11- 7.08 (m, 2H), 7.00 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.56 (si, 1H), 6.05 (d, 1H, J=8.1 20 Hz), 4.73 (q, 1H, J=6.9 Hz), 4.37 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J=14.7 Hz), 4.26 (dd, 1H, J=5.7 Hz, J=14.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.15 (dd, 1H, J=6.9 Hz, J=13.8 Hz), 3.01 (dd, 1H, J=7.2 Hz, J=13.8 Hz). 43.7, 53.9, 55.3, 114.6, 122.1, 124.2, 125.8, R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 37.6, 42.7, 137.5, 138.5, 159.1, 169.9, 171.8. 127.76, 127.79, 128.8, 129.5, 130.4, 135.6, 25 Pureté LCAVIS (UV) : 99.70% Exemple 23: (R)-N-Benzy1-3-(1H-indo1-5-y1)-2-12-(4-methoxy-pheny1) -acetylaminolpropionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 1. 2 composé 20 Solide blanc Rdt=77% ee=96.8 % PF : 172.3°C CCM : Rf=0.32 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: ti = 23.22 min (+), t2 = 30.25 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 8.19 (si, 1H,), 7.29-7.17 (m, 5H), 7.01-6.89 (m, 5H), 6.77 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.47-6.45 (m, 1H), 6.07 (d, 2H, J=7.2 Hz), 5.99 (t, 1H, J=5.7 Hz), 4.63 (q, 1H, J=6.3 Hz), 4.33 (dd, 1H, J=6 Hz, J=12 Hz), 4.25 (dd, 1H, J=6 Hz, J=14.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.16 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=13.8 Hz), 3.01 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=13.8 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 38.3, 42.8, 43.6, 55.3, 55.4, 102.7, 111.4, 114.5, 121.3, 123.3, 124.7, 126.3, 127.4, 127.6, 128.3, 128.6, 130.5, 135.0, 137.7, 158.9, 170.9, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 100% Exemple 24: (S)-3-Benzoltlthiophen-2-v1-N-benzyl-2-12-(4-methoxy-phenyl)- acetylaminol-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 3. composé 21 Solide blanc Rdt=87% ee=98.6 % PF : 180.8°C CCM : Rf=0.35 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 8.78 min (-), t2 = 11.60 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.73 (dd, 1H, J=1.5 Hz, J=7.2 Hz ), 7.63 (dd, 1H, J=1.5 Hz, J=7.2 Hz ), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.34 (si, 1H), 6.02 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.72 (q, 1H, J=7.8 Hz), 4.40 (dd, 1H, 3 J=6 Hz, J=14.7 Hz), 4.31 (dd, 1H, J=6 Hz, J=15 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.36 (dd, 1H, J=6 Hz, J=14.7 Hz), 3.26 (dd, 1H, J=6.9Hz, J=14.7 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 32.9, 42.7, 43.6, 53.9, 55.3, 114.5, 122.3, 123.2, 123.6, 124.1, 124.4, 126.0, 127.5, 127.6, 128.7, 130.4, 137.6, 139.2, 139.8, 139.9, 158.9, 170.1, 171.9. Pureté LCAVIS (UV) : 98.49% Exemple 25 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou 13- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou I3-aminé Procédure générale 4 Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajouté le déhydropeptide B5 de formule suivante H o B5 (1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2C1]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)- Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHCO3 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 65°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâter dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide. Exemple 26 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou D25 aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou I3-aminé Procédure générale 5 (température différente par rapport à la procédure 4) Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajouté le déhydropeptide B5 30 de formule ci-dessus (1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2C1]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)-Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 4 mmol) et du NaHCO3 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 75°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâter dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide. Exemple 27: (S)-2-12-(4-Methoxy-pheny1)-acetylaminol-3-phenyl-N-((R)-1-phenylethyl) -propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). composé 22 Solide beige Rdt=99 % ed=99.4 % PF : 178.4°C CCM : Rf=0.75 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 6.66 min (-), t2 = 7.70 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.47-7.44 (m, 2H), 7.32-7.10 (m, 8H), 7.03 (d, 2H, J=11.6 Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.52 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.15 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.96 (quint., 1H, J=8.1 Hz), 4.58 (q, 1H, J=6.6 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.42 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.28 (dd, 1H, J=6 Hz, J=12.9 Hz), 3.08 (dd, 1H, J=6.9 Hz, J=12.9 Hz), 1.41 (d, 3H, J=6.9 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.9, 38.0, 42.8, 49.1, 54.6, 55.4, 114.6, 126.0, 126.2, 127.1, 127.4, 128.7, 128.8, 129.4, 130.5, 136.7, 142.9, 159.0, 169.5, 171.5. Pureté LCAVIS (UV) : 96.34% Exemple 28: (S)-2-12-(4-Methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((R)-1-phenyl-ethyl)-3-p- tolyl-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). 5 composé 23 Solide beige Rdt=99 % ed=99.8 % PF : 155.6°C CCM : Rf=0.69 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: ti = 7.72 min (-), t2 = 8.51 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.30-7.22 (m, 3H), 7.11-6.95 (m, 8H), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.94 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.87 (d, 1H, J=6.9 Hz), 4.92 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 4.53 (q, 1H, J=7.5 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.99 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=13.5 Hz), 2.84 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=13.5 Hz), 2.31 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J=6.9 Hz).
R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.2, 21.8, 37.7, 42.8, 49.0, 54.7, 55.4, 114.5, 126.2, 126.4, 127.4, 128.6, 129.2, 129.4, 130.5, 133.2, 136.4, 142.7, 159.2, 169.7, 171.5. Pureté LCAVIS (UV) : 98% Exemple 29: (S)-3-(4-tert-Butyl-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((R)- 1-phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). composé 24 Solide beige Rdt=97 % ed=99.7 % CCM : Rf=0.77 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 6.59 min (-), t2 = 7.69 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.28-7.23 (m, 6H), 7.08-7.00 (m, 5H), 6.80 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.06 (d, 1H, J=7.5 Hz), 5.84 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.88 (quint., 1H, J=7.2 Hz), 4.54 (q, 1H, J=8.1 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.03 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J=13.8 Hz), 2.81 (dd, 1H, J=8.4 Hz, J=13.5 Hz), 1.29 (s, 9H), 1.21 (d, 3H, J=6.9 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.9, 34.5, 37.8, 42.7, 49.0, 54.6, 55.3, 114.4, 125.6, 126.0, 126.3, 127.4, 128.7, 129.1, 130.5, 133.5, 142.9, 149.9, 158.93, 169.7, 171.5.
Pureté LCAVIS (UV) : 92.8% 6 Exemple 30: (S)-3-Bipheny1-4-y1-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((R)-1- phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). composé 25 Solide beige Rdt=99 % ed=98.7 % PF : 167.1°C CCM : Rf=0.37 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 6.92 min (-), t2 = 9.51 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.51-7.56 (m, 2H), 7.49-7.33 (m, 5H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 4H), 7.02 (d, 2H, J=9 Hz), 6.79 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.99 (m, 2H), 4.93 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 4.61 (q, 1H, J=7.8 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.09 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=13.2 Hz), 2.94 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=13.8 Hz), 1.30 (d, 3H, J=6.9 Hz). R1VIN BC (CDC13, 75 MHz) : 21.9, 37.7, 42.8, 49.1, 54.5, 55.3, 114.5, 126.0, 126.2, 127.1, 127.4, 128.7, 128.9, 129.8, 130.5, 135.7, 140.0, 142.9, 149.9, 159.0, 169.6, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 95.28% Exemple 31: (S)-3-(4-Methoxy-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((R)-1- phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). composé 26 Solide beige Rdt=91 % ed=98.3 % PF : 156.8°C CCM : Rf=0.30 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 7.77 min (-), t2 = 10.55 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). 7 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.29-7.22 (m, 3H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.99 (t, 4H, J=7.5 Hz), 6.80 (d, 2H, J=12.6 Hz), 6.77 (d, 2H, J=12.6 Hz), 5.93 (d, 2H, J=7.5 Hz), 4.93 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 4.50 (q, 1H, J=6.9 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.96 (dd, 1H, J=6 Hz, J=13.8 Hz), 2.82 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=13.8 Hz), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz).
R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.9, 37.2, 42.8, 49.0, 54.6, 55.6, 114.2, 114.5, 126.0, 126.3, 127.4, 128.5, 128.7, 130.4, 130.5, 133.5, 142.9, 158.7, 159.0, 169.7, 171.5. Pureté LCAVIS (UV) : 92.94% Exemple 32 : (S)-3-(3-Methoxy-pheny1)-2-12-(4-methoxy-phenyl)-acetylaminol-N-((R)-1- 10 phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). composé 27 Solide beige Rdt=96 % ed=98.9 % 15 PF : 135.2°C CCM : Rf=0.33 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 7.67 min (-), t2 = 8.62 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.32-7.10 (m, 6H), 7.02 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.83-6.80 (m, 3H), 6.70-6.67 (m, 2H), 5.96 (t, 2H, J=8.1 Hz), 4.94 (quint., 1H, J=7.5 Hz), 4.57 (q, 1H, 20 J=8.1 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.03 (dd, 1H, J=6.9 Hz, J=13.8 Hz), 2.87 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=13.8 Hz), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.9, 38.1, 42.7, 49.1, 54.5, 55.2, 55.3, 112.6, 114.5, 114.9, 121.6, 126.0, 126.2, 127.4, 128.7, 129.8, 130.4, 138.2, 142.9, 159.0, 159.9, 169.6, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 98.5% 25 Exemple 33 : (S)-2-12-(4-Methoxy-pheny1)-acetylaminol-3-(4-phenoxy-pheny1)-N-((R)-1- phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). 8 composé 28 Solide beige Rdt=73 % ed=97.1 % PF : 119.7°C CCM : Rf=0.35 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: ti = 6.23 min (-), t2 = 8.33 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.37-7.24 (m, 5H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 6H), 6.90-6.81 (m, 4H), 6.03 (d, 2H, J=7.5 Hz), 5.94 (d, 2H, J=7.8 Hz), 4.96 (quint., 1H, J=7.2 Hz), 4.56 (q, 1H, J=7.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.00 (dd, 1H, J=6 Hz, J=13.5 Hz), 2.89 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=13.8 Hz), 1.33 (d, 3H, J=6.9 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 22.0, 37.4, 42.7, 49.0, 54.5, 55.3, 114.5, 118.9, 119.0, 123.4, 126.0, 126.2, 127.4, 128.7, 129.8, 130.4, 130.7, 131.3, 142.9, 156.3, 157.2, 158.9, 169.6, 171.5. Pureté LCAVIS (UV) : 95.89% Exemple 34 : (S)-3-Benzol!,31dioxo1-5-y1-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((R)- 1-phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). composé 29 Solide beige Rdt=96 % ed>99.9 % PF : 182.4°C CCM : Rf=0.39 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 8.06 min (-), t2 = 9.97 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). 9 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.03 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.67 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.59 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.50 (dd, 1H, J=1.8 Hz, J=8.1 Hz), 6.05 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.94-5.91 (m, 3H), 4.96 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 4.51 (q, 1H, J=7.5 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.94 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=13.8 Hz), 2.82 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=14.1 Hz), 1.34 (d, 3H, J=6.9 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 22.0, 37.7, 42.7, 49.0, 54.5, 55.3, 101.1, 108.4, 109.7, 114.5, 122.4, 126.0, 126.2, 127.4, 128.7, 130.2, 130.4, 138.2, 142.9, 146.6, 147.8, 159.0, 169.6, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 96.88% Exemple 35 : (S)-3-(3,4-Dimethoxy-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-N((R) -1-phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). o composé 30 Solide beige Rdt=95 % ed=99.4 % PF : 168.7°C CCM : Rf=0.31 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 11.49 min (-), t2 = 12.91 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.30-7.22 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.00 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.65 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.59 (dd, 1H, J=2.1 Hz, J=8.1 Hz), 5.96 (d, 2H, J=7.5 Hz), 4.93 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 4.54 (q, 1H, J=6 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.01 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=14.1 Hz), 2.82 (dd, 1H, J=8.4 Hz, J=14.1 Hz), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz).
R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 22.0, 37.6, 42.8, 49.1, 54.6, 55.3, 55.9, 56.0, 111.3, 112.3, 114.5, 121.4, 126.0, 126.2, 127.4, 128.7, 129.1, 130.4, 142.9, 148.1, 149.2, 159.0, 169.6, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 95.38% 0 Exemple 36 : (S)-2-12-(4-Methoxy-pheny1)-acetylaminol-3-(3-methylsulfanyl-pheny1)-N((R) -1-phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). composé 31 Solide beige Rdt=99 % ed=99.7 % PF : 165.8°C CCM : Rf=0.62 dans l'éluant Heptane/AcOEt x40/60 HPLC: t1 = 11.81 min (-), t2 = 12.70 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10).
R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.30-7.10 (m, 7H), 7.01-6.99 (m, 3H), 6.87-6.80 (m, 3H), 6.07 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.01 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.93 (quint., 1H, J=7.2 Hz), 4.57 (q, 1H, J=7.8 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.99 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J=13.8 Hz), 2.88 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=13.5 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 15.6, 21.9, 38.0, 42.7, 49.1, 54.5, 55.3, 114.5, 124.9, 125.9, 126.0, 126.1, 127.2, 127.4, 128.7, 129.2, 130.4, 137.4, 139.1, 142.8, 158.9, 169.4, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 98.47% Exemple 37 : (S)-3-(3-Acetylamino-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-N((R) -1-phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). )NH composé 32 Solide beige Rdt=99 % ed>99.9 % PF : 190.4°C CCM : Rf=0.06 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 9.43 min (-), t2 = 12.86 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). 1 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.51 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.30-7.09 (m, 8H), 7.01 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.79 (d, 3H, J=11.7 Hz), 6.28 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.07 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.93 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 4.59 (q, 1H, J=7.5 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.00 (dd, 1H, J=6.9 Hz, J=13.8 Hz), 2.89 (dd, 1H, J=7.5 Hz, J=13.5 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J=6.9 Hz).
R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 22.0, 24.6, 37.9, 42.7, 49.1, 54.5, 55.4, 114.5, 118.7, 120.6, 124.9, 125.2, 126.0, 126.3, 127.4, 128.7, 129.4, 130.4, 137.4, 138.4, 143.0, 158.9, 168.5, 169.6, 171.7. Pureté LCAVIS (UV) : 98.73% Exemple 38 : (S)-3-(4-Cyano-phenv1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((R)-1- phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). composé 33 Solide beige Rdt=99 % ed>99.9 % PF : 158.2°C CCM : Rf=0.41 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 9.08 min (-), t2 = 10.85 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.49 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 4H), 6.96 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.35 (d, 2H, J=8.1 Hz), 5.89 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.94 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 4.65 (q, 1H, J=6.9 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.09-2.95 (m, 2H), 1.33 (d, 3H, J=7.2 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.9, 37.7, 42.7, 49.2, 53.7, 55.4, 110.9, 114.6, 118.7, 125.9, 126.0, 127.6, 128.8, 130.2, 130.3, 132.3, 142.1, 142.7, 159.1, 168.9, 171.7.
Pureté LCAVIS (UV) : 99.06% Exemple 39 : (S)-3-(4-Chloro-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((R)-1- phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). 2 composé 34 Solide beige Rdt=99 % ed>99.9 % PF : 175.3°C CCM : Rf=0.62 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 5.68 min (-), t2 = 7.51 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.28-7.12 (m, 7H), 6.98 (d, 4H, J=8.4 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.37 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.00 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.94 (quint., 1H, J=6.6 Hz), 4.61 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, J=6.9 Hz).
R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.9, 37.3, 42.7, 49.1, 54.1, 55.3, 114.5, 126.0, 126.1, 127.4, 128.7, 128.8, 130.4, 130.7, 132.8, 135.0, 142.8, 159.0, 169.4, 171.6. Pureté LCAVIS (UV) : 93.17% Exemple 40 : (S)-3-(4-Fluoro-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((R)-1- 15 phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). composé 35 Solide beige Rdt=97% ed >99.9 % 20 PF : 186.4°C CCM : Rf=0.60 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 5.77 min (-), t2 = 7.21 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.30-7.11 (m, 5H), 7.03-6.97 (m, 4H), 6.90 (t, 2H, J=8.7 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.27 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.97 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.93 (quint., 1H, 25 J=6.9 Hz), 4.58 (q, 1H, J=7.5 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.00-2.86 (m, 2H), 1.30 (d, 3H, J=6.9 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.9, 37.1, 42.7, 49.0, 54.3, 55.3, 114.5, 115.3, 115.6, 126.0, 126.1, 127.4, 128.7, 130.4, 130.8, 130.9, 132.23, 132.28, 142.8, 159.0, 160.3, 163.5, 169.5, 171.6. 3 Pureté LCAVIS (UV) : 93.77% Exemple 41 : (S)-3-(4-Bromo-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((R)-1- phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). composé 36 Solide beige Rdt=98 % ed=86 % PF : 169.4°C CCM : Rf=0.59 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 5.79 min (-), t2 = 7.68 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.34-7.21 (m, 6H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 3H), 6.81 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.38 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.03 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.92 (quint., 1H, J=7.2 Hz), 4.59 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.31 (d, 3H, J=6.9 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 22.0, 37.8, 42.8, 49.2, 54.1, 55.4, 114.5, 121.3, 126.0, 126.1, 127.5, 128.7, 130.4, 131.1, 131.8, 135.6, 142.9, 159.5, 160.3, 169.6, 171.9. Pureté LCAVIS (UV) : 97.33% Exemple 42 : (S)-2-12-(4-Methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((R)-1-phenyl-ethyl)-343- trilluoromethyl-phenyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 25 (procédure 4). composé 37 Solide beige Rdt=77 % ed>99.9 % PF : 162.1°C CCM : Rf=0.64 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 5.97 min (-), t2 = 6.23 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10). 4 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.49 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.38-7.22 (m, 6H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.98 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.80 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.30 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.00 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.93 (quint., 1H, J=6.6 Hz), 4.65 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz).
R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.8, 37.8, 42.6, 49.1, 54.2, 55.3, 114.6, 123.9, 126.03, 126.06, 126.1, 127.5, 128.8, 129.2, 130.4, 132.8, 137.7, 142.8, 159.0, 169.2, 171.7. Pureté LCAVIS (UV) : 98.71% Exemple 43: (S)-2-12-(4-Methoxy-pheny1)-acetylamino1-3-(3-nitro-pheny1)-N-((R)-1- 10 phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 26 (procédure 5). composé 38 Solide beige Rdt=63% ed=99.2 % 15 PF : 182.4°C CCM : Rf=0.43 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 14.95 min (-), t2 = 16.75 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 8.09-8.06 (m, 1H,), 7.97 (s, 1H), 7.40-7.39 (m, 2H), 7.32- 7.23 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.60 (d, 1H, 20 J=8.1 Hz), 6.03 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.97 (quint., 1H, J=9.6 Hz), 4.73 (q, 1H, J=8.1 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.15 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J=13.8 Hz), 3.01 (dd, 1H, J=7.2 Hz, J=13.8 Hz), 1.35 (d, 3H, J=7.2 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.9, 37.5, 42.6, 49.2, 53.8, 55.3, 114.6, 122.1, 124.3, 125.8, 127.5, 128.8, 129.5, 130.4, 135.7, 138.7, 142.7, 148.3, 159.1, 169.0, 171.8. 25 Pureté LCAVIS (UV) : 98.88% Exemple 44 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou 13- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou 13-aminé Procédure générale 6 30 (déhydropeptide différent par rapport à la procédure 4) 5 Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide B6 de formule suivante o B6 (1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2C1]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)- Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHCO3 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 65°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâter dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide. Exemple 45: (R)-2-12-(4-Methoxy-pheny1)-acetylaminol-3-phenyl-N-((S)-1-phenylethyl) -propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 44 (procédure 6). composé 39 Solide blanc Rdt=99 % ed=99 % PF : 182.6°C CCM : Rf=0.82 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 6.04 min (+), t2 = 6.71 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.30-7.22 (m, 6H), 7.12-7.08 (m, 4H), 7.00 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.01 (d, 2H, J=7.5 Hz), 4.92 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 4.58 (q, 1H, J=8.1 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.03 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=13.5 Hz), 2.91 (dd, 1H, J=8.1 Hz, J=13.5 Hz), 1.26 (d, 3H, J=6.9 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.9, 38.1, 42.7, 49.1, 54.6, 55.4, 114.6, 126.0, 126.2, 127.1, 127.4, 128.7, 128.8, 129.4, 130.5, 136.7, 142.9, 159.0, 169.5, 171.5. Pureté LCAVIS (UV) : 99.53% 6 Exemple 46: (R)-3-(4-Methoxy-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((S)-1- phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 44 (procédure 6). composé 40 Solide beige Rdt=99 % ed=99.4 % PF : 156.2°C CCM : Rf=0.76 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 7.49 min (+), t2 = 12.87 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20).
R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.31-7.20 (m, 5H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 4H), 6.83 (d, 2H, J=12.9 Hz), 6.80 (d, 2H, J=12.9 Hz), 6.02 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.98 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.94 (quint., 1H, J=7.5 Hz), 4.54 (q, 1H, J=7.8 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.97 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=13.8 Hz), 2.84 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=13.8 Hz), 1.30 (d, 3H, J=6.9 Hz).
R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 22.0, 37.2, 42.8, 49.1, 54.6, 55.4, 114.2, 114.5, 126.0, 126.3, 127.4, 128.5, 128.7, 130.4, 130.5, 142.9, 158.7, 159.0, 169.7, 171.5. Pureté LCAVIS (UV) : 98.76% Exemple 47: (R)-2-12-(4-Methoxy-pheny1)-acetylaminol-3-(3-methylsulfanyl-pheny1)-N20 ((S)-1-phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 44 (procédure 6). composé 41 Solide beige Rdt=99 % ed=99.8 % 25 PF : 167.4°C CCM : Rf=0.80 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 9.84 min (+), t2 = 11.07 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10). 7 R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.28-7.10 (m, 7H), 7.02-6.99 (m, 3H), 6.87-6.81 (m, 3H), 6.09 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.00 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.93 (quint., 1H, J=7.2 Hz), 4.57 (q, 1H, J=7.8 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.99 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J=13.8 Hz), 2.89 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=13.5 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz).
R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 15.7, 22.0, 38.1, 42.8, 49.2, 54.5, 55.4, 114.6, 125.0, 126.0, 126.1, 126.2, 127.3, 127.5, 128.8, 129.3, 130.5, 137.5, 139.2, 142.9, 159.0, 169.5, 171.7. Pureté LCAVIS (UV) : 100% Exemple 48: (R)-3-(3-Acetylamino-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-N10 ((S)-1-phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 44 (procédure 6). )NH composé 42 Solide beige Rdt=99 % ed>99.9 % 15 PF : 180.7°C CCM : Rf=0.06 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 8.71 min (+), t2 = 12.2 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.53-7.50 (m, 2H), 7.25-7.08 (m, 6H), 6.99 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.78 (d, 3H, J=8.4 Hz), 6.48 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.21 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.92 (quint., 1H, 20 J=7.2 Hz), 4.60 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J=7.2 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 22.1, 24.7, 38.0, 42.8, 49.2, 54.5, 55.4, 114.6, 118.8, 120.6, 125.3, 126.1, 126.4, 127.5, 128.8, 129.5, 130.5, 1376, 143.1, 159.0, 168.5, 169.7, 171.8. Pureté LCAVIS (UV) : 95.41% 25 Exemple 49: (R)-3-(4-Fluoro-pheny1)-2-12-(4-methoxy-pheny1)-acetylaminol-N-((R)-1- phenyl-ethyl)-propionamide Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 44 (procédure 6). 8 composé 43 Solide beige Rdt=90% ed =99.9 % PF : 187.7°C CCM : Rf=0.80 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 5.44 min (+), t2 = 6.76 min (-) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 80/20). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.27-7.21 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 4H), 6.90 (t, 2H, J=8.4 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.29 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.99 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.94 (quint., 1H, J=6.9 Hz), 4.59 (q, 1H, J=7.5 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 1.30 (d, 3H, J=6.6 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 22.0, 37.3, 42.8, 49.1, 54.4, 55.4, 114.6, 115.4, 115.7, 126.1, 126.2, 127.5, 128.8, 130.5, 130.9, 131.0, 132.34, 132.38, 142.9, 159.1, 160.3, 163.5, 169.6, 171.7. Pureté LCAVIS (UV) : 99.57% Exemple 50 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou 13- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou 13-aminé Procédure générale 7 (déhydropeptide différent et température différente par rapport à la procédure 4) Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajouté le déhydropeptide D3 de formule suivante 0 H H 10 D3 (1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2C1]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)- Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHCO3 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 45°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à 9 température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté puis empâter dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide.
Exemple 51: 2-((R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino)-(S)-3- phenyl-propionic acid isopropyl ester Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 50 (procédure 7). composé 44 Solide beige Rdt=80% ed =79 % PF : 66.2°C CCM : Rf=0.77 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 9.04 min (-), t2 = 10.24 min (+) (Chiralpak IC, hexane/isopropanol : 90/10). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.28-7.17 (m, 8H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.32 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.94 (quint., 2H, J=6.8 Hz), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.33 (d, 1H, J=6.6 Hz), 3.03 (d, 2H, J=6 Hz), 1.39 (s, 9H), 1.18 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.14 (d, 3H, J=6.3 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.7, 21.8, 28.3, 38.1, 53.5, 69.4, 127.12, 127.16, 127.19, 128.5, 128.6, 128.8, 129.4, 129.5, 129.52, 135.8, 136.6, 170.5, 170.8. Pureté LCAVIS (UV) : 94.92% Exemple 52: 24(R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino)-(S)-3-(4- methoxy-pheny1)-propionic acid isopropyl ester Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 50 (procédure 7). composé 45 Solide beige Rdt=87% ed =86 % 0 PF : 107.3°C CCM : Rf=0.75 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 12.7 min (-), t2 = 14.7 min (+) (Chiralpak IC, hexane/isopropanol : 90/10). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.29-7.17 (m, 6H), 6.90 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.74 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.26 (d, 1H, J=6.9 Hz), 4.94 (quint., 2H, J=6.3 Hz), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.33 (d, 1H, J=6.6 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.02 (d, 2H, J=6.6 Hz), 2.96 (d, 2H, J=6 Hz), 1.38 (s, 9H), 1.19 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.16 (d, 3H, J=6.3 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.80, 21.86, 28.3, 37.2, 38.4, 53.6, 55.3, 69.4, 113.9, 114.0, 127.0, 127.7, 128.7, 129.4, 129.5, 130.4, 136.6, 158.7, 170.6, 170.7.
Pureté LCAVIS (UV) : 90.09% Exemple 53: 24(R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino)-(S)-344- 11uoro-pheny1)-propionic acid isopropyl ester Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 50 (procédure 7).
Solide rosé composé 46 ed =89 % Rdt=82% CCM : Rf=0.72 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1= 6.01 min (-), t2 = 7.62 min (+) (Chiralpak IC, hexane/isopropanol : 90/10).
R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.27-7.16 (m, 5H), 6.98-6.86 (m, 4H), 6.31 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.93 (quint., 2H, J=5.7 Hz), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.14 (d, 3H, J=6.3 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.7, 21.8, 28.3, 37.2, 38.3, 53.5, 69.6, 115.2, 115.5, 127.1, 128.8, 129.4, 130.9, 131.0, 160.4, 163.7, 170.4, 170.8.
Pureté LCAVIS (UV) : 87% Exemple 54 : 24(R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionylamino)-344- methyl-pheny1)-propionic acid isopropyl ester Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 50 (procédure 7). 1 composé 47 Solide beige Rdt=96% ed =90 % PF : 103.6°C CCM : Rf=0.66 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: ti = 10.16 min (-), t2 = 11.67 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.30-7.17 (m, 5H), 7.02 (d, 2H, J=7.5 Hz), 6.87 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.26 (d, 1H, J=6.9 Hz), 4.95 (quint., 2H, J=6.3 Hz), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.33 (d, 1H, J=6.0 Hz), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.16 (d, 3H, J=6.3 Hz). R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 21.1, 21.7, 21,8, 28.3, 37.6, 38.5, 53.5, 69.4, 127.0, 128.7, 129.2, 129.3, 129.5, 132.6, 136.6, 170.6, 170.7. Pureté LCAVIS (UV) : 92% Exemple 55 : préparation des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou 13- aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou 13-aminé Procédure générale 8 (déhydropeptide différent et température différente par rapport à la procédure 4) Dans un ballon de 25 mL (préalablement séché sous vide) sont ajoutés le déhydropeptide E de 20 formule suivante (1 équiv., 0.5 mmol), le complexe de rhodium [Rh(=)2C1]2 (1.5 mol%, 0.0075 mmol), du (S)- Difluorphos (3.3 mol%, 0.0165 mmol), l'acide boronique (3 équiv., 1.5 mmol) et du NaHCO3 (1 équiv., 0.5 mmol). Le ballon est ensuite purgé 3 fois selon des cycles vide/N2. Puis de 25 l'isopropanol sec (2 mL) est ajouté sous N2 et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 45°C (bain préalablement chauffé). Au bout de 16h, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et de l'heptane est ajouté. Le solide formé est ensuite filtré sur fritté 2 puis empâté dans de l'heptane, puis de l'éther isopropylique et enfin dans un mélange pentane/dichlorométhane. Le solide obtenu est ensuite séché sous vide. Exemple 56 : (S)-24(R)-2-Methy1-3-phenyl-propionylamino)-3-phenyl-propionic acid methyl ester Ce composé est préparé d'après la procédure décrite dans l'exemple 55 (procédure 8). composé 48 Solide beige Rdt=85% ed =92 % CCM : Rf=0.58 dans l'éluant Heptane/AcOEt 40/60 HPLC: t1 = 6.32 min (-), t2 = 8.05 min (+) (Chiralpak IC, hexane/éthanol : 90/10). R1VIN 11I (CDC13, 300 MHz) - 7.32-7.15 (m, 8H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.48 (d, 2H, J=7.5 Hz), 4.98-5.05 (m, 1H), 4.88-4.76 (m, 1H), 4H), 1.39 (s, 9H). 4.42-4.32 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.12-2.94 (m, R1VIN 13C (CDC13, 75 MHz) : 28.5, 38.3, 38.7, 52.5, 53.4, 53.6, 80.4, 127.2, 127.3, 128.8, 129.5, 129.6, 135.9, 136.9, 155.6, 171.2, 171.6. 25 30

Claims (14)

  1. REVENDICATIONS1. Utilisation d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base dont le pKa dans l'eau est supérieur à 4, pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation de composés chiraux comprenant : -au moins un acide a- ou (3-aminé, ou -au moins un dérivé d'un acide a- ou 13-aminé, avec un excès énantiomérique d'au moins 90% ou un excès diastéréomérique d'au moins 85%, par réaction d'un produit de départ constitué d'un a-aminoacrylate ou d'un aaminoacrylamide avec un dérivé organométallique ou avec un dérivé organoboré, notamment avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un ligand phosphoré chiral pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de 10°C à 80°C, les composés chiraux constitués d'un acide a- ou I3-aminé ou d'un dérivé d'un acide a- ou f3-aminé, ledit dérivé étant un acide a- ou I3-aminé protégé par un ou plusieurs groupe(s) protecteur(s) des amines et/ou des acides carboxyliques, étant exclus.
  2. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle les composés chiraux comprennent : -au moins un acide a-aminé, ou -au moins un dérivé d'un acide a-aminé, ou comprennent un seul acide a- ou 13-aminé ou un seul dérivé d'un acide a- ou 13-aminé, ou comprennent un seul acide a- ou 13-aminé dont l'une au moins des fonctions amine et acide carboxylique de la chaîne principale est substituée par un groupe autre qu'un groupe protecteur des amines et/ou des acides carboxyliques, lesdits composés chiraux possédant des propriétés intéressantes d'un point de vue pharmacologique, dermatologique, cosmétique et/ou nutritionnelle, ou comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou [3-aminé(s), ou comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou f3-aminé(s), les au moins deux acides a- ou I3-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou f3-aminé(s) étant contigus, Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20124 ou comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou I3-aminé(s), les au moins deux acides a- ou I3-aminés ou dérivé(s) d'acide(s) a- ou I3-aminé(s) n'étant pas contigus.
  3. 3. Procédé de préparation de composés chiraux comprenant : - au moins un acide a- ou E3-aminé, ou - au moins un dérivé d'un acide a- ou 13-aminé, avec un excès énantiomérique d'au moins 90% ou un excès diastéréomérique d'au moins 85%, comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué d'un a-aminoacrylate 10 ou d'un a-aminoacrylamide avec un dérivé organométallique ou avec un dérivé organoboré, notamment avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base de pKa dans l'eau supérieur à 4, d'un ligand phosphoré chiral pauvre en électrons, et d'un catalyseur contenant un métal de 15 transition, à une température variant de 10°C à 80°C, permettant d'obtenir des composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou 13-aminé ou au moins un dérivé d'un acide a- ou
  4. 4. Procédé selon la revendication 3, dans laquelle les composés chiraux comprennent : 20 -au moins un acide a-aminé, ou -au moins un dérivé d'un acide a-aminé, ou comprennent un seul acide a- ou 13-aminé ou un seul dérivé d'un acide a- ou 13-aminé, ou comprennent un seul acide a- ou 13-aminé dont l'une au moins des fonctions amine et acide carboxylique de la chaîne principale est substituée par un groupe autre qu'un- groupe 25 protecteur des amines et/ou des acides carboxyliques, lesdits composés chiraux possédant des propriétés intéressantes d'un point de vue pharmacologique, dermatologique, cosmétique et/ou nutritionnelle, ou comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivés d'acide(s) a- ou I3-aminé(s), 30 ou comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivés d' acide(s) a- ou I3-aminé(s), les au moins deux acides a- ou 13-aminés ou dérivés d' acide(s) a-ou 13-aminé(s) étant contigus, Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20125 ou comprennent ou sont constitués d'au moins deux acides a- ou I3-aminés ou dérivés d' acide(s) a- ou I3-aminé(s), les au moins deux acides a- ou (3-aminés ou dérivés d' acide(s) a-ou f3-aminé(s) n'étant pas contigus.
  5. 5. Procédé selon l'une des revendications 3 ou 4, dans lequel le donneur de protons est le solvant, notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le nbutanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
  6. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, dans lequel la base est choisie parmi : MHCO3, M2CO3, Mr03, MOH, MOAc, ReRdReN, - M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, - M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino- terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca2+ et l'ion baryum Ba2+, - Re, Rd, Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.
  7. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, dans lequel le métal de transition du catalyseur est choisi parmi le rhodium, l'iridium ou le palladium et notamment dans lequel le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhC1(C2H4)2l2, [RhC1(cod)]2 où cod désigne le 1,5-cyclooctadiène, [RhCl(nbd)]2 où nbd désigne le norbornadiène, [RhC1(coe)2]2 où coe désigne le cyclooctène, [RhC1(C0)2]2, [RhOH(cod)]2, [RhOH(nbd)]2, [Rh(acac)(C2H4)2]2 où acac désigne l'acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)2], [Rh(acac)(cod)] , [Rh(cod)2]BF4, [Rh(nbd)2]BF4, [Rh(cod)2]PF6, [Rh(cod)2] C104, [Rh(cod)2]0Tf où Tf0 désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)2]BPh4.
  8. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, dans lequel le ligand phosphoré est choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (5)- Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-Me0-biphep, le (5)-Me0-biphep, le (R)- Segphos, le (S)-Segphos et notamment le (S)- ou le (R)-Difluorphos et le (R-) ou le (S)-Binap. Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20126
  9. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, dans lequel le dérivé organométallique ou le dérivé organoboré a la formule suivante : Ai Al-x ou A1-B' b 'A, dans laquelle : - Ai est choisi parmi les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe A1 étant éventuellement substitué: o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou 10 l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C- 15 NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 20 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, 25 o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes 30 de carbone éventuellement substitués, Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20127 - X est choisi parmi : o Li, Na, MgZ, où Z représente un halogène, en particulier Cl ou Br, et o B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M dans lesquels : - R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2- diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane2,3-diol, le 1,2-diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2- dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'- (butylazanediy1)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'- (méthylazanediy1)diacétique (mida), - R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR')3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR')3 proviennent notamment de triols tels que le 2- (hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1,3-diol, - M représente l'ion lithium Le, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium RcRdReRfN+ où Rc, Rd e, K Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment A1-X représente Ai-B(OH)2, Ai-B(OR)2 ou A1-13F3K, dans lesquels A1 a la même signification que ci-dessus, ou la formule suivante : X-A2-R5-W, dans laquelle: - X est comme défini ci-dessus, - W est choisi parmi : o Li, Na, MgZ, où Z représente un halogène, en particulier Cl ou Br, et o B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M dans lesquels : - R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3 -diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3- Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20128 diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2- diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2- dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'- (butylazanediy1)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'- (méthylazanediy1)diacétique (mida), - R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR')3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR')3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1,3- diol, - M représente l'ion lithium Le, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion Césium ce, l'ion ammonium IntdReRf Rd N+ où Rc, Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, - A2 et R5 sont choisis parmi les groupements alcane diyle, alcène diyle, alcyne diyle linéaires ou ramifiés, arène diyle, hétéroarène diyle, cycloalcane diyle, hétérocycloalcane diyle, cycloalcène diyle, hétérocycloalcène diyle, cycloalcyne diyle, hétérocycloalcyne diyle, lesdit groupes A2 et R5 étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C- NHRa, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 201229 o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, les groupes A2 et R5 pouvant éventuellement être liés par leurs substituants, 10 X et W étant notamment choisis parmi B(OH)2, B(OR)2, BF3M, B(OR')3M et notamment X-A2-R5-W représente BF3K-A2-R5-B(OH)2 ou B(mida)-A2-R5- B(OH)2, dans lesquels A2 et R5 ont la même signification que ci-dessus.
  10. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 9, dans lequel le produit de 15 départ a pour formule R7 R1NL*__y 0 dans laquelle m est égal à 0 ou 1, et notamment le produit de départ est un a-aminoacrylate ou un a-aminoacrylamide de formule y 20 O 1 R7 dans lesquelles : - n est égal à 0 ou 1, - R1 est choisi parmi -OH, -0Ra, -NH2, -NHR, -NRaRb, 25 dans lesquels le et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20120 lesdits groupes Ra et Rb étant éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONH1r, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires OU ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, Ra et Rb pouvant être reliés pour former un cycle, éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux - 0Ra, -NHRa, - NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C- NHle, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, Demande de brevet initial en France n°12/55932 déposée le 22 juin 20121 aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - L représente un groupement alcane diyle, alcène diyle, alcyne diyle linéaires ou ramifiés, arène diyle, hétéroarène diyle, cycloalcane diyle, hétérocycloalcane diyle, cycloalcène diyle, hétérocycloalcène diyle, cycloalcyne diyle, hétérocycloalcyne diyle, un ou plusieurs résidus amino-acide, amino-phosphonique, amino-phosphinique, liés entre eux par des liaisons de type peptidique, L étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 2012ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - Y est choisi parmi les groupements suivants : r R8 I o -*** -- R2 (a) (b) r R6 I 0 R5 (c) (d) R8 0 I 11 R6 (e) (f) o r r R6 (g) R5 - R6 (h) (i) - R2 et R6 sont indépendamment choisis parmi les groupements -01e, Ra étant défini Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20123 comme ci-dessus, alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R2 et R6 étant éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -01e, -NHRa, -NRaRb, - SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C- NHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-C 00Ra, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - R4 est choisi parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R4 étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20124 o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHle, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - R5 est choisi parmi les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, ledit groupe R5 étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHIla, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNH1e, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20125 o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o -par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - R7 et 118 sont indépendamment choisis parmi H et les groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, lesdits groupes R7 et R8 étant éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -01e, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C- NH1V, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20126 atomes de carbone éventuellement substitués, R7 et R8 étant de préférence indépendamment choisis parmi H et méthyle, - T est choisi parmi l'un des atomes ou groupes suivants : 0, S, Se, Si, SO, S02, Se0 et Se02, R2 et l'un des groupes Ra et Rb de R1, lorsque R1 est choisi parmi ORa, -NHRa et -NRaRb, pouvant être reliés pour former un cycle étant éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -0Ra, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=CNHRa, -N=C-NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, - N(C=NH)NH2, -N-(C=NCORa)NHCORb, -N(C=NCOORa)NHCOORb, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, Y ne représentant pas le groupement (a), lorsque : o R1 est choisi parmi -OH et -0Ra, et que o n est égal à O.
  11. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 10, dans lequel le produit de départ a pour formule : Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20127 ).L) Y 0 R7 dans laquelle RI, R7, L, n et Y sont tels que définis dans la revendication 10, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule : Ai Ri,L-Y O n R7 dans laquelle A1 est tel que défini dans la revendication 9, R1, R7, L, n et Y sont tels que définis dans la revendication 10, ou dans lequel le produit de départ a pour formule : N/ Y 0 R7 dans laquelle R1, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule : Ai Y 0 R7 dans laquelle A1, R1, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus, 15 ou dans lequel le produit de départ a pour formule : Demande de brevet initial en France n°12/55932 déposée le 22 juin 2012j8 0 N R2 0 R7 dans laquelle RI, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus, R2 étant tel que défini dans la revendication 10, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule : 0 R1 N R2 0 R7 dans laquelle Ali RI, R2, R7 et Y sont tels que définis ci-dessus, ou dans lequel le produit de départ a pour formule : M 78 N "\/ R6 I I I I 0 R7 0 R5 dans laquelle R1 et R7 sont tels que définis ci-dessus, R5, R6 et R8 étant tels que définis dans la revendication 10, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule : Al 0 R8 I I I I 0 R7 0 R5 dans laquelle R1, R5, R6, R7, R8 et A1 sont tels que définis ci-dessus. Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20129
  12. 12. Procédé selon la revendication 3, de préparation d'un composé de formule : A1 R1 L Y O R7 dans laquelle - A1 est un groupe de formule : dans lequel Yi, Y2, Y3, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi : * un hydrogène, * un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, * un halogène, * -CN, * -0O2Me, * -CF3, * -COMe, *.NO2 * -NHAc, * -NHBoc, * -SMe, * -0Me, * -OH, * -0CF3, et * -NMe2, * -OTMS (triméthylsily1) ou -OTBDMS (tertiobutyldiméthylsilyl), ou un groupe notamment choisi parmi : Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20120 M e0 - R1 est choisi parmi -NH2, -NHRa, -NRaRb, Ra et Rb étant tels que définis dans la 5 revendication 10, - n est égal à 0, - Y représente (a) de formule R2 étant tel que défini dans la revendication 10, - R7 étant H ou méthyle, par réaction entre un composé de formule : R1N),L).1 Y O R7 dans laquelle R1, R7, n et Y sont tels que définis ci-dessus, L étant tel que défini dans la revendication 10, dans un milieu comprenant : - un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol,notamment l'isopropanol, - NaHCO3, - [RhC1(C2H4)2]2, et - le ligand biphosphoré (S)- ou (R)-Difluorphos, Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20121 et un composé organoboré de formule A1-X, notamment un acide boronique de formule A1- B(OH)2, dans lequel A1 a la signification désignée ci-dessus.
  13. 13. Procédé selon la revendication 3, de préparation d'un composé de formule : R1 0 R7 dans laquelle - A1 est un groupe de formule : 10 dans lequel Yi, Y2, Y3, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi : * un hydrogène, * un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, * un halogène, 15 * -CN, * -0O2Me, * -CF3, * -COMe, * -NO2, 20 * -NHAc, * -NHBoc, * -SMe, * -0Me, * -OH, 25 * -0CF3, et Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 2012:2 * -NMe2, * -OTMS (triméthylsily1) ou -OTBDMS (tertiobutyldiméthylsilyl), ou un groupe notamment choisi parmi : Me0 - R1 est choisi parmi -OH, -OR', Ra étant tel que défini dans la revendication 10, - n est égal à 0, - Y est choisi parmi (b), (c), (d) et (e) de formules suivantes : 0 R8 I N R6 0 (b) (c) 01 lit8 N R6 ° R5 (d) (e) dans lesquelles R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 10, - R7 et R8 étant indépendamment H ou méthyle, par réaction entre un composé de formule : Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 20123 O R7 dans laquelle R1, R7, n et Y sont tels que définis ci-dessus, L étant tel que défini dans la revendication 10, dans un milieu comprenant : - un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, - NaHCO3, - [RhC1(C2H4)2]2, et - le ligand biphosphoré (S)- ou (R)-Difluorphos, et un composé organoboré de formule A1-X, notamment un acide boronique de formule A1B(OH)2, dans lequel A1 a la signification désignée ci-dessus.
  14. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 13, dans lequel l'a aminoacrylate ou l'a aminoacrylamide est choisi parmi : A3 B5 H ONO H B6 D3 o 0 ,0 )1HBoc H 0 F3 o Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 2012et dans lequel les composés chiraux comprenant au moins un acide a- ou f3-aminé ou au moins un dérivé d'acide(s) a- ou E3-aminé(s) sont choisis parmi : 144 o H G4 Si H o Cl H4, composé 1 composé 3 composé 2 composé 4 composé 5 composé 6 Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 2012105 composé 7 composé 8 composé 9 composé 10 composé 11 composé 12 composé 13 Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 2012 OTBDMSCI composé 17 14:6 0 composé 19 o composé 21 composé 14 composé 15 composé 16 composé 18 composé 20 0 composé 22 Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 2012'7 o composé 24 composé 25 0 o composé 26 composé 27 composé 28 o composé 29 composé 31 NH Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 2012composé 32 composé 33 composé 35 o composé 36 o composé 37 composé 39 14.8 F o composé 41 composé 40 composé 43 composé 42 Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 2012o o o H composé 44 composé 45 o o o o H composé 46 composé 47 o .).'1HBoc H o composé 48 Demande de brevet initial en France n° 12/55932 déposée le 22 juin 2012
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