FR2969604A1 - Procede de preparation d'acides amines chiraux - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides aminés chiraux avec d'excellents excès énantiomériques. (pas de dessins)
Description
PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES AMINES CHIRAUX La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides aminés chiraux avec 5 d'excellents excès énantiomériques.
Parmi les éléments de construction de molécules biologiquement actives, les acides aminés chiraux comptent parmi les plus importants. Ce sont donc des cibles de choix pour l'industrie pharmaceutique, de potentiel d'autant plus grand que les excès énantiomériques sont 10 proches de 100%. Pour être performante, la synthèse doit donc avoir lieu avec le meilleur contrôle possible du centre chiral.
La résolution enzymatique de mélanges racémiques est possible. De plus, plusieurs méthodes de synthèse d'acides aminés chiraux sont disponibles : les condensations de Strecker et 15 de Ugi ou la fonctionnalisation d'anions dérivés de la glycine catalysée par un agent de transfert de phase chiral permettent aussi de les préparer (C. Nàjera, J. M. Sansano, Chem. Reu 2007, 107, 4584-4671). Mais la voie la plus utilisée dans l'industrie est l'hydrogénation asymétrique d'esters dérivés de la déhydroalanine (M. J. Burk, M. F. Gross, J. P. Martinez, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375-9376). 20 Les exemples décrivant des additions conjuguées énantiosélectives sur des aaminoacrylates, en présence d'une substance chirale en quantité catalytique, dans le but d'obtenir un acide a-aminé chiral, sont peu nombreux. Sibi et collaborateurs décrivent l'addition conjuguée radicalaire de dérivés 25 halogénés catalysée par des acides de Lewis chiraux. (Sibi, M.P.; Asano, Y.; Sausker, J.B. Angew Chem. Int. Ed. 2001, 40, 1293). Les excès énantiomériques ne dépassent pas 85%. Les autres cas décrivent tous une réaction d'addition d'un composé organoboré sur un a-aminoacrylate suivie d'une protonation énantiosélective. La réaction est catalysée par une association rhodium / ligand biphosphoré. Le composé organoboré est toujours choisi parmi les 30 aryltrifluoroborates de potassium ou les acides arylboroniques. Cependant, c'est le pH du milieu qui varie ainsi que la nature du donneur de protons. A chaque fois, il est nécessaire de chauffer au moins jusqu'à 100°C et les excès énantiomériques sont insuffisants pour une application industrielle : Reetz et collaborateurs d'une part (Reetz M.T.; Moulin D.; Gosberg A. Org. Lett. 2001, 3, 4083), Frost et collaborateurs d'autre part (Chapman C.J.; Hargrave J.D.; Bish G.; Frost C.G. Tetrahedron, 2008, 64, 9528 ; Chapman C.J.; Wadsworth K.J.; Frost C.G. J. Organomet.
Chem. 2003, 680, 206) utilisent le dioxane en présence d'eau jouant le rôle de donneur de protons, et une base très faible, NaF. Van der Eycken et collaborateurs (Noël T.; Gôk Y.; Van der Eycken, J. Tetrahedron Asymmetry 2010, 21, 540) utilisent les mêmes conditions que Reetz et Frost à l'exception du ligand et n'obtiennent pas de meilleurs résultats.
Darses et collaborateurs (Navarre L.; Darses S.; Genêt, J.P. Angew Chem. Int. Ed 2004, 43, 719 et Navarre L.; Martinez R.; Genet J.P.; Darses S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6159) utilisent le toluène en présence de guaiacol comme source de protons, sans NaF. Aucun de ces procédés de préparation ne permet d'obtenir des excès énantiomériques supérieurs à 95%.
Sibi et collaborateurs obtiennent des acides (3-aminés par addition d'acides arylboroniques, catalysée par une association rhodium / (S)-difluorphos, dans le dioxane en chauffant à une température de 50°C, le phtalimide étant le donneur de protons (Sibi M.P.; Tatamidani H.; Patil K. Org. Lett. 2005, 7, 2571). Là encore, le chauffage est nécessaire et les excès énantiomériques ne dépassent pas 91%.
Il apparaît donc que, dans tous les cas cités précédemment, le mélange réactionnel doit être chauffé. D'autre part, les excès énantiomériques ne sont pas suffisants pour donner lieu à un procédé industriel de synthèse d'acides aminés chiraux.
L'invention a pour but de fournir un procédé de préparation d'acides a-aminés et (3-aminés chiraux avec des excès énantiomériques supérieurs à 95%. L'invention a pour but d'obtenir de bons rendements chimiques dans la préparation de ces acides 30 aminés chiraux. L'invention a pour but de réaliser la synthèse dans des conditions de températures douces. 2 Selon un aspect général, l'invention a pour objet l'utilisation d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base dont le pKa dans l'eau est supérieur à 4, pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation de dérivés chiraux constitués d'acides a- ou (3-aminés ou de leurs dérivés avec un excès énantiomérique d'au moins 95%, par réaction d'un produit de départ constitué d'un a-aminoacrylate avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un ligand biphosphoré pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de -20°C à 70°C.
L'invention repose sur la constatation inattendue que l'utilisation d'une base permet d'obtenir de très bons excès énantiomériques. Dans cette synthèse, on fait réagir un a-aminoacrylate et un composé organoboré en milieu basique. Cette réaction est catalysée par un complexe contenant un métal de transition et un ligand biphosphoré. La chiralité est portée par le ligand. Le solvant permet de dissoudre toutes les espèces mises en jeu. Un élément donneur de protons rentre aussi en jeu. Les produits obtenus sont des acides a- ou (3-aminés chiraux, obtenus sous forme d'espèces dans lesquelles les fonctions amine et acide carboxylique sont protégées. Dans le procédé de l'invention, - Toutes les espèces chimiques impliquées dans la réaction sont initialement mélangées et dissoutes dans le solvant ; c'est donc un procédé « one-pot ». - Selon les exemples réalisés, le milieu réactionnel n'est pas chauffé ou est chauffé à température assez douce. - Les acides aminés chiraux sont obtenus avec de bons rendements chimiques. - Les acides aminés chiraux sont obtenus avec des excès énantiomériques excellents. Ceci permet donc d'envisager une utilisation en milieu industriel.
L'expression « élément donneur de protons » désigne une entité acide au sens de Bronstëd. L'élément donneur de protons est donc une espèce chimique capable de céder un proton à une autre espèce dans le milieu réactionnel.
Le terme « solvant » désigne un liquide capable de solubiliser une ou plusieurs espèces chimiques et capable de maintenir la température du milieu réactionnel homogène en tout point pendant la transformation chimique.
L'expression « excès énantiomérique » désigne la grandeur physique quantifiant la pureté optique d'un composé obtenu au cours d'une réaction chimique. On mesure la quantité de l'énantiomère dominant et la quantité d'énantiomère opposé. La 5 définition de l'excès énantiomérique, noté « ee », est donnée par l'expression suivante : ee = TIR - ris x 100 % où 11R et ris désignent des fractions molaires des énantiomères (R) et (S) tels que 11R + r)s = 1.
L'expression « a-aminoacrylates » englobe les acides a-aminés et les acides (3-aminés R1 (CH2)'-NHP1 10 protégés qui peuvent être représentés par la formule suivante R2 j_OP2 O dans laquelle R', R2, P', P2 ont les significations indiquées ci-après. Lorsque n est égal à 0, il s'agit d'un ester a-aminé et lorsque n est égal à 1, il s'agit d'un ester (3-aminé. L'expression « composé organoboré » désigne un composé chimique comportant une 15 liaison bore-carbone. Plusieurs familles de composés organoborés sont utilisées. Les composés organoborés utilisés dans la présente invention sont soit des composés commerciaux, soit des composés accessibles par la synthèse. Ce sont des composés stables et facilement manipulables.
20 Le terme « ligand » désigne une molécule portant des fonctions chimiques lui permettant de se lier à un atome métallique ou à un cation métallique central.
L'expression « ligand biphosphoré » désigne un ligand comportant deux atomes de phosphore. Ces ligands appartiennent à la famille des diphosphines. Chaque atome de phosphore 25 est donc trivalent et possède un doublet électronique non-liant pouvant être cédé au métal de transition. Les ligands utilisés dans l'invention sont des diphosphines chirales par atropoisomérie ; elles présentent donc une chiralité axiale. L'énantiomérie est liée à l'empêchement de la rotation autour d'une liaison simple. L'encombrement stérique des substituants autour de cette liaison est tel qu'à la température ordinaire la vitesse d'interconversion est suffisamment faible pour qu'on puisse séparer les deux énantiomères. En raison de leur flexibilité conformationnelle, ces diphosphines peuvent être facilement complexées à un grand nombre de métaux de transition pour de nombreuses réactions catalytiques énantiosélectives. Les systèmes atropoisoméres se révèlent donc être d'une grande importance en synthèse asymétrique. Le ligand biphosphoré est donc un ligand bidente (denticité égale à deux). Le ligand biphosphoré forme, en association avec un atome métallique ou un cation métallique, un complexe de coordination.
L'expression « ligand biphosphoré pauvre en électrons » désigne un ligand qui est une diphosphine dont un substituant porte des groupements électroattracteurs. Pour quantifier le caractère pauvre en électrons du ligand biphosphoré, on utilise l'échelle définie par la constante de couplage phosphore/sélénium notée Jp_se (D. W. Allen, B. F. Taylor, J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1982, 51-54). Le ligand est choisi tel que Jp_se > 720 Hz.
Le ligand biphosphoré est également qualifié de ligand pauvre en électrons par corrélation à l'échelle de nombres d'onde correspondant à la fréquence de vibration v(C=0) des complexes de rhodium de structure [RhCI(diphosphine)(CO)]. Le ligand est choisi de telle sorte que la fréquence de vibration v(C=0) soit supérieure à 2010 cm-1 (S. Vastag, B. Heil, L. Markô, J. Mol. Cota/. 1979, 5, 189-195) .
Le terme « catalyseur » désigne un complexe contenant un métal de transition. Ce complexe est capable d'augmenter la vitesse de la réaction. Le métal de transition est choisi parmi les groupes 8, 9 et 10 du tableau périodique. La synthèse d'acides a- et (3-aminés est une synthèse « one-pot ». Aucun intermédiaire 25 réactionnel n'est isolé. Cette synthèse comporte cependant deux étapes clés. La première étape clé correspond à l'addition-1,4 du composé organoboré sur l'a- aminoacrylate. Au cours de cette étape, le groupe carboné fixé à l'atome de bore est transféré à l'a-aminoacrylate. Une nouvelle liaison carbone-carbone est donc formée entre ce groupe, fourni par le composé organoboré, et l'a-aminoacrylate. On obtient un intermédiaire réactionnel 30 probablement de type oxa-n-allylmétal. Ce complexe est chiral puisque l'association métal / ligand chiral en fait partie. Au cours de la deuxième étape clé, l'élément donneur de protons cède son proton à l'intermédiaire réactionnel chiral précédemment formé. Cette protonation est diastéréosélective : c'est elle qui contrôle le centre chiral. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, le donneur de protons est le solvant et est notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol. 10 Selon un mode de réalisation particulier, l'élément donneur de protons défini précédemment est le solvant lui-même. Il est choisi parmi les trois classes d'alcools. D'une façon générale, les alcools sont de bons solvants. Dans l'invention, ils permettent de dissoudre tout ou partie des composés impliqués dans le mode opératoire. 15 Par le terme générique « alcool », on entend alcools primaires, secondaires, tertiaires, et notamment secondaires. Si l'alcool appartient à la classe des alcools primaires, il possède de 1 à 8 atomes de carbone et est notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol et le n-butanol. Les produits de réaction sont alors généralement obtenus avec des excès énantiomériques supérieur à 20 95%, cette indication n'étant pas limitative. Si l'alcool appartient à la classe des alcools secondaires, il possède de 3 à 8 atomes de carbone et est choisi parmi l'isopropanol ou le sec-butanol, et en particulier l'isopropanol. Les produits de réaction sont alors avantageusement obtenus avec des excès énantiomériques de l'ordre de 99%, cette indication n'étant pas limitative. 25 Si l'alcool appartient à la classe des alcools tertiaires, il possède de 4 à 8 atomes de carbone. Les excès énantiomériques sont de l'ordre de 98%, cette indication n'étant pas limitative.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la base est choisie parmi : MHCO3, 30 M2CO3, MOAc, MOH, M'CO3, RcRdReN, - M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi5 l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, - M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Cal+ et l'ion baryum Bat+, - Re, Rd, Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 5 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.
Lorsque la réaction est conduite sans base, seules des traces de produit sont observées.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le métal de transition est choisi parmi le 10 rhodium, l'iridium ou le palladium.
De façon avantageuse, les complexes catalytiques utilisés dans l'invention et contenant l'élément rhodium sont choisis parmi [RhCI(CzH4)z]z, [RhCI(cod)]z où cod désigne le 1,5-cyclooctadiéne, [RhCI(nbd)]z où nbd désigne le norbornadiéne, [RhCI(coe)z]z où coe désigne le 15 cycloocténe, [RhCI(CO)z]z, [RhOH(cod)]z, [RhOH(nbd)]z, [Rh(acac)(C2H4)z]z où acac désigne l'acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)z], [Rh(acac)(cod)], [Rh(cod)z]BF4, [Rh(nbd)z]BF4, [Rh(cod)z]PF6, [Rh(cod)2]C1O4, [Rh(cod)z]OTf où TfO désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)z]BPh4, notamment le dimère chlorobis(éthyléne)rhodium(I). Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le catalyseur contenant un métal de transition 20 comprend [RhCI(CzH4)z]z. Le complexe contenant le métal de transition forme une association avec le ligand biphosphoré pauvre en électrons. Cette association catalyse la transformation chimique et permet le contrôle de la configuration absolue du carbone asymétrique généré.
25 Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le ligand biphosphoré est choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-MeO-biphep, le (S)-MeO-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos. Ce sont des diphosphines chirales par atropoisomérie ; elles présentent donc une chiralité axiale.
30 Les (R)- et (S)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle, appelés (R)- et (S)-BINAP, sont décrits notamment dans « Miyashita, A.; Yasuda, A.; Souchi, T.; Ito,T.; Noyori, R. J. Am. Chem.Soc. 1980, 102, 7932 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 738 Hz. Les (R)- et (S)- BINAP sont représentés ci-après : PPh2 PPh2 PPh2 PPh2 (R)-Binap (S)-Binap Les (R)- et (S)-DifluorphosTM sont décrits dans « S. Jeulin, S. Duprat de Paule, V. Ratovelomanana-Vidal, J.-P. Genêt, N. Champion, P. Dellis, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 320-325 » et « S. Duprat de Paule, N. Champion, V. Vidal, J.-P. Genet, P. Dellis, Brevet W003029259, 2003 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 749 Hz. Ils ont pour formules : F F PPh2 PPh2 F F O PPh2 PPh2 (R)-Difluorphos (S)-Difluorphos Les (R)- et (S)-SynphosTM sont décrits dans « S. Jeulin, S. Duprat de Paule, V. Ratovelomanana- Vidal, J.-P. Genêt, N. Champion, P. Dellis, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 320-325 » et « S. Duprat de Paule, N. Champion, V. Vidal, J.-P. Genet, P. Dellis, Brevet W003029259, 2003 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 740 Hz. Ils ont pour formules : v ® ~v O O (R)-Synphos (S)-Synphos Les (R)- et (S)-MeO-biphep sont décrits dans « R. Schmid, J. Foricher, M. Cereghetti, P. 15 Schdnholzer, Helu Chim. Acta 1991, 74, 370-389 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 742 Hz. Ils ont pour formules : O rO PPh2 PPh2 PPh2 PPh2 Me0 PPh2 Me0 PPh2 Me0 PPh2 Me0 PPh2
(R)-MeO-Biphep (S)-MeO-Biphep Les (R)- et (S)-Segphos sont décrits dans « T. Saito, T. Yokozawa, T. Ishizaki, T. Moroi, N. Sayo, T. Miura, H. Kumobayashi, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 264-267 ». La constante de couplage Jp_se est égale à 738 Hz. Ils ont pour formules : PPh2 PPh2 PPh2 PPh2 (R)-Segphos (S)-Segphos
Au cours de la synthèse, le composé organoboré permet de créer une liaison carbone-carbone en position 13 par rapport au carbone de la fonction carboxylique, sur le dérivé de la déhydroalanine. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le dérivé organoboré a la formule suivante : Al O-B Al-X ou Al-B Ô Ô-B Al dans laquelle : 15 - Ai est choisi parmi : 1. les aryles comportant des cycles de 6 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : 20 o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes10 protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -000H, -CN, -COORa, -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
dans lesquels Ra et Rb, identiques ou différents, représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non- aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -000H, -CN, -COORa, -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués, 2. AI est encore choisi parmi les hétérocycles ou les hétéroaryles comportant des cycles de 2 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués par : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 3. AI est encore choisi parmi les alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -000H, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -0OOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 4. AI est encore choisi parmi les alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -0OOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -000H, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
5. AI est encore choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - X est choisi parmi B(OH)z, B(OR)z, BF3M, B(OR')3M, Dans lesquels :
- R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant 10 éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2-diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzéne (catéchol), le 2 ,2'- az ane diyldi éthanol, le 2 ,2'- (butylaz anediyl) diéthanol, 1' acide 2,3-dihydroxysuccinique 15 (acide tartrique) et ses esters, ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida),
- R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant 20 éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1 ,3-diol,
- M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion 25 ammonium R°RdReRfN+ où Re, Rd, Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment Al-X représente AI-B(OH)z, AI-B(OR)2 ou AI-BF3K, dans lesquels AI a la même signification que ci-dessus. 30 Dans la formule Al-X :5 Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OH)2 . Al-X est alors un acide boronique (composé I-A) ayant pour formule
OH Al-B OH I-A Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OR)z. Al-X est alors un 5 ester boronique (composé I-B) ayant pour formule, avec R ayant la même signification que ci-dessus, Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie BF3M. Al-X est alors un trifluoroborate (composés I-C) ayant pour formule, avec M ayant la même 10 signification que ci-dessus,
F AI-B-F M+ F I-C - Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie B(OH)3M. Al-X est alors un trihydroxyborate (composés I-D) ayant pour formule, M ayant la même signification 15 que ci-dessus.
OH AI-B-OH M+ OH I-D Des exemples de motifs «A1-B »sont représentés ci-après : MeO B Cl Cl B B Cl Me02C NC Me02C F3C B BocHN F3CO v Me0 MeS B Me0 HO Me2N Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la synthèse des acides aminés chiraux conduit à un rendement au moins égal à 40% et notamment supérieur à 70%.
Selon un mode de réalisation particulier, le produit de départ est constitué par un aaminoacrylate. Selon un autre mode de réalisation particulier, le produit de départ est constitué par un aaminométhylacrylate. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le produit de départ est un 15 composé de formule : R1 (CH2)n-NHP1
R2 i-OP2 O dans laquelle : - RI et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques 20 contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R' ou R2 est un hydrogène, - n est égal à 0 ou 1, 25 - P' est un groupe protecteur des amines choisi parmi : - CORS, dans lequel R3 représente un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle, phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N) éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés 5 éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 10 - COOR4, dans lequel R4 représente un groupement alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, propyle, benzyle, tert-butyle, mais aussi alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle éventuellement substitué :
15 o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -COR', -000H, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- 20 NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, 25 o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de 30 carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - P2 est un groupe protecteur des acides carboxyliques choisi notamment parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -000H, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - 5 CHO, -COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, 10 éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, 15 o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non 20 aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », 25 o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, 30 o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de 5 carbone éventuellement substitués,
P2 est encore choisi parmi des groupes alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone et éventuellement substitués :
10 o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -COR', -000H, -CN, -COORa, -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- 15 NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, 20 o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de 25 carbone éventuellement substitués,
dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio., éventuellement protégés par des groupes 30 protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes benzyliques, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio, éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -000H, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés 20 éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 25 P2 est encore choisi parmi des groupes silyles, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, 30 o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR')NHCORb, -N(C=NCOOR')NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués :
o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR')NHCORb, -N(C=NCOOR')NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués.
P' est notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. P2 est notamment choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, et en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertbutyle et benzyle.
Les fonctions amine et acide carboxylique sont protégées. Le but est d'éviter des réactions secondaires et indésirables qui modifieraient ces deux fonctions et diminueraient par conséquent les rendements chimiques. La déprotection peut se faire ultérieurement, une fois le produit souhaité obtenu. Le terme « P1 » désigne un groupe protecteur de la fonction amine, Si P' représente un groupe -CORS, alors la fonction amine est protégée sous forme d'amide. Si P' représente un groupe -COOR4, alors la fonction amine est protégée sous forme de carbamate. Le terme « P2 » désigne un groupe protecteur de la fonction acide carboxylique laquelle 20 est
protégée sous forme d'ester correspondant au groupe « -000P2 ». L'indice noté « n » correspond au nombre de groupes méthylène entre la fonction amine 25 protégée et la fonction acide protégée. « n » est soit nul, soit égal à l'unité. * Si n=0, alors le composé de départ est un a-aminoacrylate qui conduit à l'obtention d'un ester a-aminé chiral, * Si n=1, alors le composé de départ est un a-aminométhylacrylate qui conduit à l'obtention d'un ester R-aminé chiral. 30 Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les acides a- et (3-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule : 28 R«cH2)n-NHP' R2 OP2 O - dans laquelle AI, P', P2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, - n est égal à 0 ou 1, - RI et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R' ou R2 est un hydrogène.
10 Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le produit de départ a pour formule: dans laquelle :
15 - P', P2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus,
- RI et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R' ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule : RI NHPl R2 Ai OP2 O dans laquelle AI, P', P2, R' et R2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus. 25 - Si R' et R2 sont identiques, alors on obtient un centre chiral en a du carbonyle. La synthèse produit donc un mélange d'énantiomères avec un excès très important de l'un par rapport à 20 l'autre. - Si R' et R2 sont différents, alors un deuxième centre chiral est induit. On obtient alors deux centres chiraux, en a et en 13 du carbonyle. Dans ce cas, un mélange de diastéréoisoméres est produit.
L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme « L* » représente le ligand biphosphoré chiral : R1 NHP1 R1 NHP1 R2 Al * OP2 O Rhodium, L* + Al-X Solvant, Base Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le produit de départ a pour formule: R1 NHP1 / OP2 0
dans laquelle : - P', P2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, 15 - RI et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R' ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule : R1 NHP1 1 Al % OP2 O
dans laquelle AI, P', P2, R' et R2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus. - Si R' et R2 sont identiques, alors on obtient un centre chiral en a du carbonyle. La synthèse produit donc un mélange d'énantiomères avec un excès très important de l'un par rapport à 25 l'autre. - Si R' et R2 sont différents, alors un deuxième centre chiral est induit. On obtient alors deux R2 20 10 centres chiraux, en a et en R du carbonyle. Dans ce cas, un mélange de diastéréoisoméres est produit. L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme « L* » représente le ligand biphosphoré chiral : R~ NHP1 O Selon un mode avantageux de l'invention, P1 est un groupe protecteur des amines tel que défini ci-dessus et notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Par exemple, on choisit le groupe tert-butyloxycarbonyle comme groupe protecteur de la fonction amine. Les produits de départ sont représentés par la formule suivante :
O I\ O Rl (CH2)r,-NH R2 ~OP2 O P2, R' et R2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus. Selon un mode avantageux de l'invention, P2, le groupe protecteur de la fonction acide carboxylique est tel que défini ci-dessus et notamment choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, et en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle et benzyle. Par exemple, on choisit le groupe isopropyle comme groupe protecteur de la fonction acide, et la formule du produit de départ est représentée de la façon suivante : OP2 Rhodium, L* R~ NHP1 + Al-X > R2 Solvant, Base Al ~, OP225 Rl (CH2)n-NHP1 R2 / O O P', R' et R2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus.
Selon un mode particulier de l'invention, R' et R2 sont des atomes d'hydrogène. * Si le produit de départ est un a-aminoacrylate, on obtient un ester a-aminé. * Si le produit de départ est un a-aminométhylacrylate, on obtient un ester (3-aminé. (CH2)n-NHPI + Al-X OP2 O Rhodium, L* Solvant, Base Solvant, Base O Dans le schéma précédent, le terme « L* » représente le ligand biphosphoré chiral. Selon un autre mode de réalisation, la synthèse se fait à une température variant de -20°C à 70°C.
15 - La synthèse se fait avantageusement à une température variant de -20°C à 40°C, lorsque le dérivé organoboré est un acide boronique I-A, et notamment de 0 à 40°C. - La synthèse se fait avantageusement à une température variant de 40°C à 60°C, lorsque le dérivé organoboré est un ester boronique I-B. - La synthèse se fait avantageusement à une température variant de 40°C à 70°C, lorsque 20 le dérivé organoboré est un borate I-C ou I-D. Les formules I-A, I-B, I-C et I-D sont telles que celles définies ci-dessus.
Selon un mode avantageux de l'invention, les excès énantiomériques obtenus sont supérieurs à 98,5%. L'invention concerne, selon l'un de ses aspects, un procédé de préparation d'acides a- ou 25 13- aminés chiraux ou de leurs dérivés avec un excès énantiomérique d'au moins 95%, comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué d'un a-aminoacrylate ou d'un a-aminométhylacrylate avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base de pKa dans l'eau supérieur à 4, d'un ligand biphosphoré pauvre en électrons, et d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de -20°C à 70°C, permettant d'obtenir des acides a- ou (3-aminés chiraux protégés ou leurs dérivés, et une étape éventuelle de déprotection des acides aminés chiraux protégés obtenus ou de leurs dérivés.
La présente invention a pour but un procédé de préparation d'acides a- ou (3-aminés chiraux ou de leurs dérivés comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué par un dérivé d'a-aminoacrylate avec un dérivé organoboré suivie éventuellement d'une étape de déprotection. Dans ce procédé, une liaison carbone-carbone est créée par addition du groupe carboné apporté 15 par le composé organoboré sur l'a-aminoacrylate ou l'a-aminométhylacrylate. Cette addition est suivie d'une protonation réalisée par l'élément donneur de protons. C'est une procédure « one-pot ». L'équation suivante permet de modéliser la transformation chimique . Dans cette équation, Al-X, R', R2, P', p' sont tels que définis précédemment. Dans le schéma suivant, le terme « L* » représente le ligand biphosphoré chiral. (CH2)n-NHP1 Rh(I), L' Ri (CH2)'-NHPI Déprotections Ri (CH2)'-NH2 + A1-X > R2 > R2 OP2 Alcool, Base Ai OP2 Ai ~OH Température ambiante 20h Selon un autre mode de réalisation, dans le procédé de l'invention, le donneur de protons est le solvant, notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, 25 l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol. Selon un mode avantageux de l'invention, on utilisera un solvant protique polaire qui soit un alcool. L'alcool permet par son caractère protique polaire, de constituer non seulement le solvant, capable de solubiliser tout ou partie des espèces engagées dans la réaction, mais aussi 30 l'élément donneur de protons précédemment défini. O 20 Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, la base est choisie parmi : MHCO3, M2CO3, M'CO3, MOH, MOAc, RcRdReN. - M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi 5 l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, - M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Cal+ et l'ion baryum Bat+, - R Rd, Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres. 10 La base est choisie parmi les carbonates, les hydroxydes, les amines, les acétates, les hydrogénocarbonates, et est notamment l'hydrogénocarbonate de sodium.
La présente invention concerne l'utilisation d'un catalyseur provenant d'un complexe 15 contenant un métal de transition, choisi notamment parmi le rhodium, l'iridium ou le palladium, et notamment le rhodium.
Le catalyseur contenant un métal de transition comprend les complexes contenant l'élément rhodium. Il est choisi, par exemple, parmi [RhCI(CzH4)z]z, [RhCI(cod)]z où cod 20 désigne le 1,5-cyclooctadiéne, [RhCI(nbd)]z où nbd désigne le norbornadiéne, [RhCI(coe)z]z où coe désigne le cycloocténe, [RhCI(CO)z]z, [RhOH(cod)]z, [RhOH(nbd)]z, [Rh(acac)(C2H4)z]z où acac désigne l'acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)z], [Rh(acac)(cod)], [Rh(cod)z]BF4, [Rh(nbd)z]BF4, [Rh(cod)z]PF6, [Rh(cod)2]C1O4, [Rh(cod)z]OTf où TfO désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod)2]BPh4. 25 Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhCI(CzH4)z]z.
Selon un mode de réalisation avantageux du protocole de l'invention, le ligand biphosphoré est choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, 30 le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-MeO-biphep, le (S)-MeO-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos et notamment le (S)- ou le (R)-Difluorphos.
Les échelles permettant de quantifier le caractère pauvre en électrons du ligand sont telles que précédemment définies. Selon un mode de réalisation avantageux du protocole de l'invention, le dérivé 5 organoboré, a la formule suivante :
Ai O-B Al-X ou Al-B Ô Ô-B Ai dans laquelle : - AI est tel que défini ci-dessus,
10 - X est choisi parmi B(OH)z, B(OR)z, BF3M, B(OR')3M, Dans lesquels : - R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent
15 notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2-diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediy1diéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters,
20 ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida), - R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois
25 atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2- (hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1 ,3-diol, - M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium R°RdReRfN+ où Re, Rd, Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment AI-B(OH)z, AI-B(OR)2 ou AI-BF3K, dans lesquels AI a la même signification que ci-dessus. Dans la formule Al-X,
Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OH)z. Al-X est alors un acide boronique (composé I-A) ayant pour formule :
OH Al-B OH I-A Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OR)z. Al-X est alors un ester boronique (composé I-B) ayant pour formule, avec R ayant la même signification que ci-dessus, 15 Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie BF3M. Al-X est alors un trifluoroborate (composés I-C) ayant pour formule, avec M ayant la même signification que ci-dessus,
F AI-B-F M+ F I-C Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie B(OH)3M. Al-X est alors un 20 trihydroxyborate (composés I-D) ayant pour formule, M ayant la même signification que ci-dessus.
C OH AI-B-OH M+ ÔH I-D Des exemples de motifs «A1-B » sont ceux indiqués précédemment.10 Le procédé de la présente invention a permis d'obtenir des rendements au moins égaux à 40%, et notamment des rendements supérieurs à 70%.
Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, le produit de départ est un a-5 aminoacrylate.
Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, le produit de départ est un a-aminométhylacrylate.
10 L'invention concerne un procédé dans lequel le produit de départ est un composé de formule : R1 (CH2)n-NHP1 R2 ~ OP2 O/ dans laquelle : - P' et P2 sont tels que ceux définis ci-dessus, - n est égal à 0 ou 1, - RI et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R' ou R2 est un 20 hydrogène. L'invention concerne, en particulier, un procédé dans lequel les acides a- ou (3-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule : R1 (CH2)n-NHP1 R2 Al OP2 O
25 dans laquelle : ' 2 - Ai, Pet P ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, 15 - n est égal à 0 ou 1,
- RI et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R' ou R2 est un 5 hydrogène.
L'invention concerne, en particulier, un procédé dans lequel le produit de départ a pour formule : 10 dans laquelle : - P' et P2 sont tels que ceux définis ci-dessus, - RI et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R' ou R2 est un 15 hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule : R1 NHP1 R2 Al OP2 O dans laquelle AI, P', P2, R' et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus. L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme « L* » représente le ligand biphosphoré chiral : R1 NHP1 R2 Al / OP2 O 25 Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, le produit de départ a pour formule: 38 20 R1 NHP1 R2 O OP2 + Al-X Rhodium, L* Solvant, Base O dans laquelle : - P' et P2 sont tels que ceux définis ci-dessus, - RI et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R' ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule : R1 NHP1 R2 dans laquelle AI, P', P2, R' et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus. L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme « L* » représente le ligand biphosphoré chiral :
R1 ~NHP1 Rhodium, L* R1 ~NHP1 + Al-X > R2 Solvant, Base L'invention concerne un procédé dans lequel P' est un groupe protecteur de la fonction amine. P' est tel que défini ci-dessus. Il est notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), 20 éthyloxycarbonyle (EtOCO) allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Dans le procédé de l'invention, P2 est un groupe protecteur de la fonction acide carboxylique. P2 est tel que défini ci-dessus. Il est notamment choisi parmi les groupes méthyle, 25 éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, et en particulier, isopropyle. 15 OP2 0132 Selon un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, R' et R2 sont des atomes d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, la synthèse se fait à 5 une température variant de -20°C à 70°C.
Le procédé est effectué à une température variant de -20°C à 70°C. - La synthèse se fait notamment à une température variant de -20°C à 40°C, lorsque le dérivé organoboré est un acide boronique I-A, et notamment de 0 à 40°C. 10 - La synthèse se fait notamment à une température variant de 40°C à 60°C, lorsque le dérivé organoboré est un ester boronique I-B. - La synthèse se fait notamment à une température variant de 40°C à 70°C, lorsque le dérivé organoboré est un borate I-C ou I-D. Les formules I-A, I-B, I-C et I-D sont telles que celles définies ci-dessus. 15 Le procédé permet d'obtenir des excès énantiomériques supérieurs à 98,5%. L'invention concerne en particulier un procédé de préparation d'un composé de formule : Ai NHBoc Oi-Pr O 20 dans laquelle AI est tel que défini ci-dessus, par réaction entre un composé de formule : NHBoc Oi-Pr O Et un acide boronique de formule : AI-B(OH)2 25 dans laquelle AI est tel que défini ci-dessus, dans un milieu comprenant : - un solvant protique choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n- butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, - une base choisie parmi : MHCO3, M2CO3, MOAc, MOH, M'CO3, RcRdReN, - M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Cal+ et l'ion baryum Bat+, - R Rd, Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres, - [RhCI(C2H4)2]2, et - un ligand biphosphoré choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-MeO-biphep, le (S)-MeO-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos,
La température utilisée est dans la gamme 20°C à 40°C et la durée de la réaction est de 30 min à 15 2 jours,
Le rendement est supérieur à 40% et l'excès énantiomérique est supérieur à 98,5%.
L'équation représentant la transformation chimique du mode de réalisation préféré est 20 représentée ci-après, où le terme « L* » représente le ligand biphosphoré chiral : NHBoc Oi-Pr O
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation d'un composé de formule : Alcool, Base ~Oi-Pr [RhCI(C2H4)2]2, L* AI-B(OH)2 + NHBoc Al 25 dans laquelle - AI est un groupe de formule : 5 1015 Y4 dans lequel Y1, Y2, Y3, Y4 et YS sont indépendamment les uns des autres choisis parmi : * un hydrogène, * un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, * un halogène, * -CN, * -0O2Me, * -CF3, * -COMe, * -NO2, * -NHAc, * -NHBoc, * -SMe, * -OMe, * -OH, * -OCF3, et * -NMe2 Dans ce mode de réalisation, AI peut être dérivé du groupe naphtyle ou être hétéroaromatique, et est notamment choisi parmi les groupes représentés ci-après : 42 20 MeO 0® - P' est un groupe protecteur des amines tel que défini ci-dessus, et notamment P' choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), 25 phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, - P2 est choisi parmi méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, benzyle et notamment isopropyle, par réaction entre un composé de formule : R1 (CH2)n-NHP1 R2 OP2 O dans lequel R1=R2=H, n=0, dans lequel P' et P2 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, et un acide boronique, de formule : AI-B(OH)2 dans laquelle AI est tel que défini ci-dessus, dans un milieu comprenant : - un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, - NaHCO3, - [RhCI(C2H4)2]2, et - le ligand biphosphoré (S)- ou (R)-Difluorphos, Le mélange réactionnel est maintenu à une température variant de 20°C à 30°C, pendant une durée allant de 30 minutes à 25 heures. Ces composés sont obtenus avec un rendement au moins égal à 40%, et notamment supérieur à 20 70%. L' excès énantiomérique est supérieur à 98,5%. L'équation représentant la transformation chimique selon ces exemples est représentée ci-après. Y3 Y2 [RhCI(CH2H4)2]2 NHP1 ® (S)-Difluorphos Y4 ~ Y1 OP2 Y3 B(OH)2 Alcool, NaHCO3 + Y NHP1 O Ya YS s OP2 O 25 L'invention concerne en particulier un procédé de préparation dans lequel le composé organoboré est l'acide phénylboronique, l'alcool est l'isopranol, le groupe protecteur de l'amine est Boc et le groupe protecteur de l'acide est isopropyle. L'équation de cet exemple de réaction figure ci- après : [RhCI(CH2H4)2]2 NHBoc (5)-Difluorphos + ® B(OH)2 > NHBoc Oi-Pr isop HCO3 1, O/ i~a~u3 Oi-Pr 25°C, 20h PARTIE EXPERIMENTALE - PREPARATION DES COMPOSES
La configuration absolue est déterminée par comparaison avec les données de la littérature pour le signe du pouvoir rotatoire lorsque les composés sont connus et décrits. Ainsi, la pureté optique 5 a été calculée en utilisant la relation suivante : po = [a°bi x100% [OE. ] où [a°bs] et [an .X] désignent, respectivement, l'activité optique d'un mélange d'énantiomères et celle d'un des énantiomères à l'état pur. Numériquement, l'excès énantiomérique est équivalent à la pureté optique, notée « po », calculée après mesure du pouvoir rotatoire du mélange et comparaison au pouvoir rotatoire de 10 l'énantiomère majoritaire. Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés en solution dans le chloroforme à des concentrations c exprimées en g/100 mL. « rdt » signifie « rendement chimique ». « CCM » signifie « chromatographie sur couche mince ». 15 « Rf » signifie « rapport frontal ». « tR(,,;n) » signifie « temps de rétention de l'énantiomère minoritaire » ; « tR(mai) »signifie « temps de rétention de l'énantiomère majoritaire ». Ils sont exprimés en minutes (min). « ee » signifie « excès énantiomérique ».
20 Synthèse des dérivés d'acides a-aminés chiraux, procédure générale :
Dans un réacteur tubulaire de 90 mL sous atmosphère d'argon, sont introduits successivement 3 mmol d'a-aminoacrylate, deux équivalents d'acide boronique RB(OH)z, 1.5 mol% de dimère de 25 chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)z]z (17.7 mg), 3.3 mol% de (S)-Difluorphos (69.7 mg) et un équivalent de NaHCO3 (252 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de 30 silice permet alors de purifier le produit d'addition. - Exemple 1 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate de méthyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate de méthyle (100.5 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)- 10 Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 98,3 mg de produit. 15 Huile incolore Rdt=68% ee=98,8%
CCM : Rf=0,4 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 20 [a]D26 = - 48.3 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.8 %. HPLC: tR (min)- 67.3 min et tR (mai)-72.8 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 99/1, 0.5 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, 8): 1.41 (9H, s, H11), 3.03 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J = 6.0 Hz, H4), 3.11 (1H, dd, 2J = 13.7, 3J = 6.0 Hz, H4'), 3.70 (3H, s, Hl), 4.58 (1H, q app, 3J = 6.0 Hz, H3), 25 5.01 (1H, dl, 3J = 7.8 Hz, NH), 7.11-7.31 (5H, m, H6, H7, H8). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 28.3 (C11), 38.3 (C4), 52.2 (Cl), 54.4 (C3), 79.9 (C10), 127.0 (C8), 128.5 (C6), 129.3 (C7), 136.0 (C5), 155.1 (C9), 172.3 (C2). 30 115 - Exemple 2 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate de tert-butyle 12 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate de tert-butyle (121.8 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)z]z, 3.3 mol% de (S)- Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 124,9 mg de produit.
Huile incolore Rdt=78% ee=99,8% CCM : Rf=0,53 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 5/95 [a]) 25 = - 22.8 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.8% HPLC: tR (min)- 11,1 min et tR (mai)-13,3 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 97/3, 0.5 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, 8): 1.40 (9H, s, Hl ou H12), 1.43 (9H, s, Hl ou H12), 3.04-3.07, (2H, m, H5), 4.46 (1H, q app, 3J = 7.7 Hz, H4), 5.02 (1H, dl, 3J = 7.7 Hz, NH), 7.17-7.32 (5H, 25 m, H7, H8, H9). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 26.9 (Cl ou C12), 27.3 (Cl ou C12), 37.5 (C5), 53.8 (C4), 78.6 (C2 ou C11), 81.0 (C2 ou C11), 125.8 (C9), 127.3 (C7), 128.5 (C8), 135.4 (C6), 154.1 (C10), 169.9 (C3). 30 - Exemple 3 : synthèse de (R)-2-benzyloxycarbonylamino-3-phénylpropanoate d'isopropyle 10 6 N 9 14 15 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-benzyloxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (181,5 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)z]z, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 63,4 mg de produit.
Huile jaune, Rdt=37% ee=98,5% CCM : Rf=0,41 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 15/85 [ab) as = - 51.5 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.5 %.
HPLC: tR(min)° 21,9 min et tR(mai)-26,1 min (Chiralcel OJ, hexane/isopropanol : 95/5, 1mL/min). RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.18 (3H, d, 3J = 6.5 Hz, Hl), 1.20 (3H, d, 3J = 6.5 Hz, Hl'), 3.03-3.11 (2H, m, Hl 1), 4.61 (1H, q app, 3J = 6.2 Hz, H4), 4.92 (1H, hept, 3J = 6.5 Hz, H2), 5.09 (2H, s, H6), 5.29 (1H, dl, 3J = 8.1 Hz, NH), 7.10-7.34 (10H, m, H8, H9, H10, H13, H14, H15). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 38.3 (C11), 54.9 (C4), 66.9 (C6), 69.3 (C2), 127.1, 128.1, 128.2, 128.5, 129.4 (C8, C9, C10, C13, C14, C15), 135.8 (C7 ou C12), 136.3 (C7 ou C12), 155.6 (C5), 171.0 (C3). - Exemple 4 : synthèse de (R)-2-éthoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate d'isopropyle 10 8 ~N 5 0 5 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-éthoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (150.5 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 193,4 mg de produit.
Huile incolore Rdt=100% ee=97,9%
CCM : Rf=0,39 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 [OE]D 25 = - 27.0 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 97.9 %.
HPLC: tR (min)° 25,5 min et tR (mai)-30,9 min (Chiralcel OD-H, hexane/isopropanol : 99/1, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.19 (3H, t, 3J = 6.6 Hz, H7), 1.21 (6H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 3.07-3.09 (2H, m, H8), 4.10 (2H, q, 3J = 6.6 Hz, H6), 4.58 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 5.00 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.15 (1H, dl, 3J = 7.8 Hz, NH), 7.13-7.16 (2H, m, H10), 7.21-7.31 (3H, m, H11, H12). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 13.7 (C7), 20.8 (Cl), 20.9 (Cl'), 37.5 (C8), 53.9 (C4), 60.2 (C6), 68.4 (C2), 126.2 (C12), 127.6 (C10), 128.5 (C11), 135.1 (C9), 155.0 (C5), 170.3 (C3). HRMS: Calculé pour C15H2104NNa : 302.1363. Trouvé : 302.1357. 1130 - Exemple 5 synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(2-fluorophényl)propanoate d'isopropyle F 8 H 11 9 4,006N5 12 1314 ~3 c O Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-fluorophény1boronique (840 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 867,8 mg de produit.
Solide blanc PF=62°C Rdt=89% ee=99,3%
CCM : Rf=0,56 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 2/98 à 10/90. [OE]l)22 _ - 38.1 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.3 %.
HPLC: tR (min)- 9,0 min et tR (mai)-10,3 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, 8): 1.18 (3H, d, 3J = 6.2 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J = 6.2 Hz, Hl'), 1.39 (9H, s, H7), 3.06 (1H, dd, 2J = 14.4 Hz, 3J = 6.6 Hz, H8), 3.16 (1H, dd, 2J = 14.4 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.52 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.96-5.08 (2H, m, H2 et NH), 6.98-7.08 (2H, m, H13, H14), 7.15-7.24 (2H, m, H11, H12). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.5 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.3 (C7), 31.9 (C8), 53.8 (C4), 69.2 (C2), 79.7 (C6), 115.3 (d, 2Jc F = 22.1 Hz, C11), 123.4 (d, 2Jc F = 15.9 Hz, C9), 124.0 (C13), 128.7 (d, 3Jc_F = 8.0 Hz, C12), 131.7 (d, 3Jc_F = 4.3 Hz, C14), 154.9 (C5), 161.4 (d, 1Jc_F = 245 Hz, C10), 171.2 (C3).
HRMS: Calculé pour C17H24FNO4Na : 348.1582. Trouvé : 348.1584. - Exemple 6 : synthèse de(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-fluorophényl)propanoate d'isopropyle 11 1/ 9~"\s 7 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4-fluorophény1boronique (840 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 833,6 mg de produit.
Solide blanc PF=73°C Rdt=85% ee=98,7% 15 CCM : Rf=0,38 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 15/85. [ab) 28 = - 35.3 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.7 %. HPLC: tR (min)° 10,6 min et tR (mai)-12,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 20 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.41 (9H, s, H7), 3.03 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J = 6.2 Hz, H8), 3.07 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J = 6.2 Hz, H8'), 4.48 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.95-5.03 (2H, m, H2 et NH), 6.93-7.03 (2H, m, H11), 7.08-7.15 (2H, m, H10). 25 RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.69 (Cl), 21.75 (Cl'), 28.3 (C7), 37.6 (C8), 54.5 (C4), 69.2 (C2), 79.9 (C6), 115.2 (d, 2Jc_F = 21.3 Hz, C11), 130.9 (3Jc_F = 7.8 Hz, C10), 131.9 (C9), 155.0 (C5), 161.9 (d, iJc_F= 245 Hz, C12), 171.2 (C3). - Exemple 7 synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-chlorophényl)propanoate d'isopropyle 13 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3- chlorophénylboronique (939 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)z]z, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 926,8 mg de produit. Huile jaune Rdt=90% ee=99,7% CCM : Rf=0,38 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 15/85. 25 [ab) = - 41.1 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.7 %. HPLC: tR (min)° 5,1 min et tR (mai)=5,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.21 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl), 1.23 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl'), 1.43 (9H, s, H7), 3.01 (1H, dd, ~J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.09 (1H, dd, ~J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.50 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.97-5.06 (2H, m, H2 et NH), 7.03-7.06 (1H, m, H13), 7.14 (1H, s, H10), 7.21-7.22 (m, 2H, H12, H14). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 28.3 (C7), 38.0 (C8), 54.4 (C4), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 127.1 (C13 ou C14), 127.6 (C13 ou C14), 129.6 (C10, C12), 134.1 (C11), 138.3 (C9), 155.0 25 (C5), 171.2 (C3). - Exemple 8 synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-bromophényl)propanoate d'isopropyle 7 13 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3- bromophénylboronique (1,205 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 208,8 mg de produit.
solide beige PF=40°C Rdt=18% ee=96,2% CCM : Rf=0,5 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9 [ab) 22 _ - 38.5 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 96.2 %. HPLC: tR (min)= 13,7 min et tR (mai)= 15,8min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.24 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.27 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.48 (9H, s, H7), 3.06-3.19 (2H, m, H8), 4.58 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 5.02-5.10 (2H, m, H2 et NH), 7.19-7.22 (2H, m, H13, H14), 7.28-7.36 (2H, m, H10, H12). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.4 (C8), 54.5 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 126.9 (C13), 128.4 (C12, C14), 129.4 (C10, C11), 136.1 (C9), 155.1 (C5), 171.3 (C3). 25 HRMS: Calculé pour C17H24O4NNaBr : 408.0781 et 410.0761. Trouvé : 408.0783 et 410.0762. - Exemple 9 synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-bromophényl)propanoate d'isopropyle /8 H 1~ v/ H 5 0 12- 3 0 Bru c ~O / \ 1 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4- bromophénylboronique (1,205 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 973,6 mg de produit. solide beige PF=82°C Rdt=84% ee=99,4% CCM : Rf=0,53 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 2/98 à 10/90. [a])20 = - 41.9 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.4 %. HPLC: tR (m;,,)= 8,8 min et tR (mai)= 11,6 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.19 (3H, d, 3J = 6.6 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J = 6.6 Hz, Hl'), 1.42 (9H, s, H7), 2.99 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.08 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.50 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2 et NH), 7.03 (2H, d, 3J = 8.2 Hz, H10), 7.41 (2H, d, 3J = 8.2 Hz, H11). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 37.8 (C8), 54.3 (C4), 69.3 (C2), 25 79.9 (C6), 120.9 (C12), 131.2 (C11), 131.5 (C10), 135.2 (C9), 155.0 (C5), 171.0 (C3). HRMS: Calculé pour C17H24BrNO4Na : 408.0781 et 410.0763. Trouvé : 408.0793 et 410.0768. 11 7 - Exemple 10 : synthèse de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-chloro-4-fluorophényl)propanoate d'isopropyle 8 H CI. 10~ 4.r..01v1 5 0 14 3 O ~O Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-chloro-4- fluorophénylboronique (1,047 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 947,6 mg de produit.
Huile jaune Rdt=88% ee=99,9% CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9. [a])20 = - 41.3 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %. HPLC: tR (m;,,)= 11,3 min et tR @m e 12,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.23 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.42 (9H, s, H7), 2.97 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 5.7 Hz, H8), 3.08 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.47 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.97-5.08 (2H, m, H2 et NH), 7.00-7.08 (2H, m, H13, H14), 7.18 (1H, dd, 3J = 7.1 et 1.5 Hz, H10). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 37.4 (C8), 54.4 (C4), 69.5 (C2), 80.0 (C6), 116.4 (d, 2Jc_F = 20.9 Hz, C13), 120.7 (d, 2Jc_F = 18.6 Hz, C11), 129.1 (d, 3Jc_F = 6.9 Hz, C10), 131.5 (C14), 133.3 (C9), 155.0 (C5), 157.2 (d, 1Jc_F = 248 Hz, C12), 170.9 (C3). HRMS : Calculé pour C17H23C1FN04Na : 382.1192 et 384.1163. Trouvé : 382.1201 et 384.1172. 11 1 F 2 13 - Exemple 11 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxycarbonylphényl)propanoate d'isopropyle ° Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 4 mmol d'acide 4-méthoxycarbonylphénylboronique (720 mg) et 2 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (466 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 185,9 mg de produit.
Huile incolore Rdt=25% ee=99,9% CCM : Rf=0,32 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9. [a])25 = - 36,4 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %. HPLC: tR (mile 13,9 min et tR @m e 18,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 20 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.41 (9H, s, H7), 3.08 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.17 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 3.89 (3H, s, H14), 4.53 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.95-5.03 (2H, m, H2; NH), 7.22 (2H, d, 3J = 8.4 Hz, H10), 7.95 (2H, d, 3J = 8.1 Hz, Hl 1). 25 RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 28.3 (C7), 38.4 (C8), 52.1 (C4), 54.3 (C14), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 128.8 (C12), 129.5 (C10), 129.7 (C11), 141.7 (C9), 155.0 (C5), 166.9 (C13), 171.0 (C3). HRMS: Calculé pour C19H27O6NNa : 388.1731. Trouvé : 388.1734. - Exemple 12 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-trifluorométhylphényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide 4- trifluorométhylphénylboronique (190 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (114,7 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 4 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 120,8 mg de produit.
Solide blanc PF=81°C Rdt=65% ee=99,4% CCM : R0,42 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 5/95. [a])25 = - 38.5 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.4 %. HPLC: tR (mile 9,3 min et tR @m e 12,4 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.40 (9H, s, H7), 3.06 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J = 6.2 Hz, H8), 3.17 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J = 6.2 Hz, H8'), 4.53 (1H, q app, 3J = 7.2 Hz, H4), 4.95-5.07 (2H, m, H2; NH), 7.27 (2H, d, 3J = 8.1 Hz, H10), 7.53 (2H, d, 3J = 8.1 Hz, Hl 1). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 20.6 (Cl), 20.7 (Cl'), 27.2 (C7), 37.3 (C8), 53.3 (C4), 68.4 (C2), 25 79.0 (C6), 123.2 (q, 1Jc_F = 272 Hz, C13), 124.2 (C11), 128.2 (q, 2Jc_F = 32.0 Hz, C12), 128.8 (C10), 139.5 (C9), 154.0 (C5), 169.9 (C3). HRMS: Calculé pour C18H24O4NF3Na : 398.1550. Trouvé : 398.1555. - Exemple 13 :(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-acétylphényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 4 mmol d'acide 3- acétylphénylboronique (656 mg) et 2 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (466 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 4 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 639,6 mg de produit.
Huile jaune Rdt=91% ee=98,8% CCM : Rf=0,29 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 20/80. [a])28 = - 47.3 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.8 %. HPLC: tR (mile 15,9 min et tR @m e 22,0 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.20 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl'), 1.40 (9H, s, H7), 2.6 (3H, s, H16), 3.08 (1H, dd, 2J = 15.0 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8) 3.19 (1H, dd, 2J = 15.0 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.55 (1H, q app, 3J = 6.0 Hz, H4), 4.93-5.05 (2H, m, H2 et NH), 7.34-7.41 (2H, m, H13, H14), 7.74 (1H, s, H10), 7.80-7.83 (1H, m, H12). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 26.6 (C16), 28.3 (C7), 38.2 (C8), 54.4 25 (C4), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 127.0 (C12), 128.7 (C10), 129.3 (C13), 134.2 (C14), 136.9 (C11), 137.2 (C9), 154.9 (C5), 171.0 (C3), 197.9 (C15). HRMS: Calculé pour C19H27N05Na : 372.1784. Trouvé : 372.1786. - Exemple 14 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-nitrophényl)propanoate d'isopropyle Ql N 11 12 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 5 mmol d'acide 3-nitrophénylboronique (835 mg) et 2,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (585 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 10 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 599,4 mg de produit.
Solide jaune PF=56°C Rdt=68% ee=99,9% 15 CCM : Rf=0,29 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 1/9. [OE]l)28 = - 41.0 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %. HPLC: tR (min)= 10,4 min et tR (mai)= 11,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 20 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.24 (6H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.42 (9H, s, H7), 3.13 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8), 3.28 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 5.7 Hz, H8'), 4.55 (1H, q app, 3J = 6.6 Hz, H4), 4.99.-5.11 (2H, m, H2; NH), 7.44-7.53 (2H, m, H13, H14), 8.04 (1H, s, H10), 8.11 (1H, td, 3J = 7.5 et 1.8 Hz, H12). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.8 (Cl), 28.2 (C7), 38.1 (C8), 54.3 (C4), 69.8 (C2), 80.2 (C6), 25 122.1 (C12), 124.4 (C10), 129.3 (C13), 135.7 (C14), 138.5 (C9), 148.2 (Cl 4154.9 (C5), 170.6 (C3). HRMS: Calculé pour C17H24O6N2Na : 375.1527. Trouvé : 375.1529. - Exemple 15 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-trifluorométhylphényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3- trifluorométhylphénylboronique (1,14 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 845,3 mg de produit.
Solide beige PF=48°C Rdt=75% ee=99,0% CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9. [a])25 = - 56.4 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99,0 %. HPLC: tR (mile 4,3 min et tR @m e 4,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 90/10, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.42 (9H, s, H7), 3.10 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 5.7 Hz, H8), 3.19 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.53 (1H, q app, 3J = 7.2 Hz, H4), 4.97-5.08 (2H, m, H2 et NH), 7.34-7.51 (4H, H10, H13, H14, H15). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.2 (C7), 38.2 (C8), 54.3 (C4), 69.5 (C2), 25 79.9 (C6), 123.8 (C13), 124.1 (q, 1Jc_F = 272 Hz, C12), 126.2 (C10), 128.8 (C14), 130.7 (q, 2Jc_F = 32.1 Hz, Cl1), 132.8 (C15), 137.3 (C9), 154.9 (C5), 170.9 (C3). HRMS: Calculé pour C18H24O4NF3Na : 398.1550. Trouvé : 398.1555. - Exemple 16 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-acétamidophényl)propanoate d'isopropyle 15 16 ° Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 4 mmol d'acide 3-acétamidophény1boronique (716 mg) et 2 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (466 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 8 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 501,5 mg de produit.
Solide blanc PF=110°C Rdt=54% ee=98,3% 15 CCM : Rf=0,18 dans l'éluant acétone/dichlorométhane 1/9 chromatographie sur silice dans l'éluant acétone/dichlorométhane : de 2/98 à 1/9. [a])21 = - 32.4 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.3 %. HPLC: tR (mile 19,7 min et tR @m e 22,7 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 20 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, 8): 1.18 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl), 1.20 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl'), 1.40 (9H, s, H7), 2.14 (3H, s, H16), 2.94-3.09 (2H, m, H8), 4.47 (1H, q app, 3J = 6.9 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2 et NH), 6.88 (1H, d, 3J = 7.5 Hz, H14), 7.21 (1H, t, 3J = 7.8 Hz, H13), 7.30 (1H, s, H10), 7.40 (1H, d, 3J = 8.1 Hz, H12), 7.53 (1H, s 1, NH). 25 RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 24.6 (C16), 28.3 (C7), 38.3 (C8), 54.5 (C4), 69.2 (C2), 79.9 (C6), 118.4 (C12), 120.6 (C10), 125.2 (C14), 129.0 (C13), 137.1 (C11), 138.2 (C9), 155.2 (C5), 168.4 (C15), 171.4 (C3). HRMS: Calculé pour C19H28O5N2Na : 387.1890. Trouvé : 387.1894. - Exemple 17 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-tertbutoxycarbonylaminophényl) propanoate d'isopropyle 14 6 7 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 2,4 mmol d'acide 3-tert butoxycarbonylaminophénylboronique (600 mg) et 1,2 mmol de 2-tertbutoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (282,2 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)z]z, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 6 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 401,8 mg de produit.
Solide blanc PF=111°C Rdt=79% ee=99,9%
CCM : Rf=0,27 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/98 à 15/85. [a])22 _ - 28.7 (c = 1 ; CHC13) avec un excès énantiomérique de 99.9 %.
HPLC: tR (min)= 11,1 min et tR @m e 19,2 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, 8): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl'), 1.41 (9H, s, H7), 1.50 (9H, s, H14), 2.98 (1H, dd, 2J = 13.9 Hz, 3J = 6.6 Hz, H8), 3.06 (1H, dd, 2J = 13.9 Hz, 3J = 6.0 Hz, H8'), 4.48 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.05 (2H, m, H2 et NH), 6.52 (1H, s 1, NH), 6.52-6.84 (1H, m, H17), 7.15-7.26 (3H, m, H10, H15, H16). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7, C14), 38.3 (C8), 54.4 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 80.4 (C13), 117.1 (C15), 119.4 (CIO), 124.0 (C17), 129.0 (C16), 137.1 (C11), 138.5 (C9), 152.6 (C12), 155.1 (C5), 171.3 (C3). HRMS: Calculé pour C22H34N206Na : 445.2309. Trouvé : 445.2317. - Exemple 18 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-méthylthiophényl)propanoate d'isopropyle / \1 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 5 mmol d'acide 3- thiométhylphénylboronique (840 mg) et 2,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (585 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 10 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 782,8 mg de produit.
Solide blanc PF=68°C Rdt=88% ee=99,6% CCM : Rf=0,36 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 5/95. [a])26 = - 39.1 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.6 %. HPLC: tR (mile 8,4 min et tR (mai)= 9,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.20 (3H, d, 3J = 6.6 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.42 (9H, s, H7), 2.46 (3H, s, H15), 2.97-3.11 (2H, m, H8), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.05 (2H, m, H2, NH), 6.92 (1H, d, 3J = 7.5 Hz, H14), 7.02 (1H, s, H10), 7.11-7.22 (2H, m, H12, H13). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 15.7 (C15), 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.2 (C8), 54.4 (C4), 69.2 (C2), 79.8 (C6), 125.0 (C10), 126.1 (C14), 127.5 (C12), 128.8 (C13), 136.9 (Cl1), 138.6 (C9), 155.0 (C5), 171.2 (C3).
HRMS: Calculé pour C18H27O4NNaS : 376.1553. Trouvé : 376.1557. 5~ 1 ~ 9 -'--.4,000 ~O 15 11 3 ° 12~ 10. o 0 13 - Exemple 19 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-343-méthoxyphényl)propanoate d'isopropyle 7 5 H ,,,,, 0 N 8 a ~ 12 11 3
o~o 15 9 10 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3-méthoxyphény1boronique (912 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)z]z, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 905,3 mg de produit.
Huile jaune Rdt=90% ee=98,9% CCM : Rf=0,36 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/9 [a]) 22 = - 56.5 (c = 0.99 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.9 %. HPLC: tR (mile 14,1 min et tR (mai)= 17,6 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 20 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.19 (3H, d, 3J = 6.2 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J = 6.2 Hz, Hl'), 1.42 (9H, s, H15), 2.93-3.12 (2H, m, H5), 3.77 (1H, s, H12), 4.43 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.02 (2H, m, H2 et NH), 6.67-6.79 (3H, m, H7, H9, Hl 1), 7.19 (1H, t, 3J = 7.9 Hz, H10). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.3 (C15), 38.3 (C5), 54.4 (C4), 55.1 25 (C12), 69.1 (C2), 79.8 (C14), 112.4 (C9), 115.1 (C7), 121.8 (C11), 129.4 (C10), 137.6 (C6), 155.1 (C13), 159.6 (C8), 171.3 (C3). - Exemple 20 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-hydroxyphényl)propanoate d'isopropyle HO 4 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide 3- hydroxyphénylboronique (138 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (114,7 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 79 mg de produit.
Huile jaune Rdt=49% ee=96,5% CCM : Rf=0,37 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 [ab) 26 = + 69.7 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 96.5 %. HPLC: tR (min)= 13,8 min et tR (mai)= 16,3 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 90/10, 0,5 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.41 (9H, s, H14), 2.89-3.11 (2H, m, H5), 4.50 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.97-5.09 (2H, m, H2 et NH), 6.54 (1H, s 1, OH), 6.67-6.73 (3H, m, H7, H9, Hl1), 7.11 (1H, t, 3J = 8.1 Hz, H10). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.3 (C14), 38.2 (C5), 54.5 (C4), 69.3 (C2), 80.1 (C13), 114.1 (C9), 116.3 (C7), 121.3 (C11), 129.6 (C10), 137.6 (C6), 155.4 (C12), 156.3 (C8), 171.6 (C3). HRMS: Calculé pour C17H2505NNa : 346.1625. Trouvé : 346.1625. 66 - Exemple 21 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3- trifluorométhoxyphényl)propanoate d'isopropyle F Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 3 mmol d'acide 3-trifluorométhoxyphény1boronique (618 mg) et 1,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (353 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 6 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 575,2 mg de produit.
Solide blanc PF= 75°C Rdt=98% ee=99,9% 15 CCM : Rf=0,44 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 5/95 [a]D 28 = - 38.7 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %. HPLC: tR (mile 7,3 min et tR (mai)= 8,5 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 90/10, 0,5 20 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, 8): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.41 (9H, s, H7), 3.04 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J = 6.3 Hz, H8), 3.11 (1H, dd, 2J = 13.7 Hz, 3J = 6.3 Hz, H8'), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.2 Hz, H4), 4.93-5.04 (2H, m, H2, NH), 7.11-7.20 (4H, m, H10, H11). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.2 (C7), 37.9 (C8), 54.4 25 (C4), 69.3 (C2), 79.9 (C6), 120.4 (q,'Jc_F = 257 Hz, C13), 120.9 (C11), 130.8 (C10), 135.0 (C9), 148.2 (C12), 155.0 (C5), 171.1 (C3). HRMS: Calculé pour C18H24O5NF3Na : 414.1499. Trouvé : 414.1492. - Exemple 22 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxyphényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4- méthoxyphény1boronique (912 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)z]z, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 769,2 mg de produit.
Solide blanc PF= 70°C Rdt=76% ee=99% CCM : Rf=0,42 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane : de 5/95 à 1/9. [ab) 26 = - 37.4 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99 %.
HPLC: tR (min)= 7,1 min et tR (mai)= 8,3 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.20 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl'), 1.41 (9H, s, H7), 2.94-3.07 (2H, m, H8), 3.77 (3H, s, H15), 4.46 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2, NH), 6.80-6.83 (2H, m, Hl1), 7.04-7.07 (2H, m, H10).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 37.4 (C8), 54.6 (C4), 55.2 (C13), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 113.9 (C11), 128.1 (C9), 130.4 (C10), 155.1 (C5), 158.6 (C12), 171.4 (C3). 1n 11 3 13 "-,,,, 0 Ô O O - Exemple 23 diméthylaminophényl)propanoate d'isopropyle(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4- 13 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 5 mmol d'acide 4-diméthylaminophény1boronique (825 mg) et 2,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (585 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 10 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 260,2 mg de produit.
Huile jaune Rdt=30% ee=99,5 % CCM : Rf=0,3 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 1/9 [a])28 = - 59.5 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.5 %. HPLC: tR (min)= 9,0 min et tR (mai)= 10,0 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 20 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.22 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.23 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl'), 1.42 (9H, s, H7), 2.91 (6H, s, H13), 2.94-3.03 (2H, m, H8), 4.45 (1H, q app, 3J = 8.1 Hz, H4), 4.93-5.06 (2H, m, H2, NH), 6.66 (2H, d, 3J = 8.7 Hz, Hl 1), 6.99 (2H, d, 3J = 8.7 Hz, H10). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 37.2 (C8), 40.7 (C13), 54.7 25 (C4), 68.9 (C2), 79.6 (C6), 112.8 (Cl1), 130.1 (C9, C10), 149.6 (C12), 155.2 (C5), 171.6 (C3). HRMS: Calculé pour C19H31O4N2 : 351.2278. Trouvé : 351.2281. - Exemple 24 (R)-3-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate d'isopropyle 10 8 H Off, 9 4 N~5~0 13 O 14 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 1-benzofuran-2-ylboronique (1,000 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 931,1 mg de produit.
Solide blanc PF=74°C Rdt=88% ee=99,3 % 15 CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 2/98 à 1/9. [a]D23 = - 38.3 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.3 %. HPLC: tR (min)= 8,3 min et tR (mai)= 9,9 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 20 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, 8): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl) 1.22 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.41 (9H, s, H7), 2.91-3.04 (2H, m, H8), 4.44 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.04 (2H, m, H2 et NH), 5.87- 5.90 (1H, m, H12), 6.57 (1H, dd, 3J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, H15), 6.62 (1H, d, J = 1.6 Hz, H10), 6.70 (1H, d, 3J = 8.0 Hz, H14). 25 RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.0 (C8), 54.6 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 100.9 (C12), 108.2 (C14), 109.7 (C10), 122.5 (C15), 129.7 (C9), 146.5 (C13), 147.6 (C11), 155.1 (C5), 171.3 (C3). HRMS: Calculé pour C18H25N06Na : 374.1574. Trouvé : 374.1578. 12 7 - Exemple 25 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(thiophèn-3-yl)propanoate d'isopropyle 1] Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3- thiophèneboronique (768 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 368,9 mg de produit.
Huile incolore Rdt=39% ee=99,3 % CCM : Rf=0,40 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 1/9. [a]) 22'5 = - 33.5 (c = 1.012 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.3 %. HPLC: tR (gin)= 8,1 min et tR @m e 9,0 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.24 (3H, d, 3J = 6.6 Hz, Hl'), 1.44 (9H, s, H7), 3.06-3.19 (2H, m, H8), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.98-5.08 (2H, m, H2, NH), 6.91 (1H, dd, 3J = 4.8 Hz, 4J = 1.2 Hz, H10), 7.01 (1H, dl, 4J = 1.8 Hz, H12), 7.26 (1H, dd, 3J = 4.8 Hz, 4J = 1.8 Hz, Hl 1). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 28.3 (C7), 32.8 (C8), 54.0 (C4), 69.1 (C2), 79.8 (C6), 122.7 (C10), 125.7 (C11), 128.5 (C12), 136.3 (C9), 155.1 (C5), 171.3 (C3).
HRMS: Calculé pour C15H23O4NNaS : 336.1240. Trouvé : 336.1238.30 - Exemple 26 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(thiophèn-2-yl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-thiophèneboronique (791 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 34,5 mg de produit.
Huile jaune Rdt=4% ee=98,7 % CCM : Rf=0,44 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane : 1/9. [a]D28 = - 66.8 (c = 1.0 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.7 %. HPLC: tR (mile 6,8 min et tR (mai)= 7,5 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, 8): 1.24 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.25 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl'), 1.45 (9H, s, H7), 3.28-3.41 (2H, m, H8), 4.49-4.55 (1H, m, H4), 5.03 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.14 (1H, dl, 3J = 7.8 Hz, NH), 6.81 (1H, dl, 3J = 3.0 Hz, H12), 6.93 (1H, dd, 3J = 5.1 Hz, 4J = 3.0 Hz, H11), 7.16 (1H, dd, 3J = 5.1 Hz, 4J = 0.9 Hz, H10). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.8 (Cl), 28.3 (C7), 32.4 (C8), 54.3 (C4), 69.4 (C2), 79.9 (C6), 25 124.7 (C12), 126.7 (C10 ou C11), 126.8 (C10 ou C11), 137.6 (C9), 155.0 (C5), 170.7 (C3). HRMS: Calculé pour C15H23O4NNaS : 336.1240. Trouvé : 336.1239. - Exemple 27 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(furan-3-yl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3- furaneboronique (692 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 104,7 mg de produit.
Huile incolore Rdt=12% ee=99,9 % CCM : Rf=0,34 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 1/9. [ab) 27 _ - 29.2 (c = 1.0 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %. HPLC: tR (mile 7,2 min et tR (mai)= 8,0 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.23 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.24 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1'), 1.44 (9H, s, H7), 2.86-2.99 (2H, m, H8), 4.45 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.99-5.09 (2H, m, NH et H2), 6.24 (1H, dl, 3J = 0.9 Hz, H10), 7.23-7.25 (1H, m, H12), 7.35 (1H, t app, 3J = 1.5 Hz, H11). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 27.7 (C8), 28.3 (C7), 53.5 (C4), 69.2 (C2), 79.8 (C6), 111.2 (C10), 119.1 (C9), 140.4 (C12), 143.0 (Cl1), 155.1 (C5), 171.3 (C3). 25 HRMS: Calculé pour C15H23O5NNa : 320.1468. Trouvé : 320.1466. - Exemple 28 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(furan-2-yl)propanoate d'isopropyle ll Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-furaneboronique (692 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 230,9 mg de produit.
Huile incolore Rdt=26% ee=99,4 % CCM : Rf=0,39 dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/heptane: 1/9. [a])22 _ - 32.4 (c = 1.023 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.4 %. HPLC: tR (mile 6,9 min et tR @m e 7,6 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.39 (9H, s, H7), 3.08-3.10 (2H, m, H8), 4.46 (1H, q 1 app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.16 (1H, br d, 3J = 8.1 Hz, NH), 6.03 (1H, d, 3J = 3.3 Hz, H10), 6.21-6.23 (1H, m,
Hl 1), 7.26 (1H, d, 3J = 0.9 Hz, H12). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.2 (C7), 30.9 (C8), 52.7 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 107.8 (C10), 110.2 (Cl1), 141.9 (C12), 150.5 (C9), 155.1 (C5), 170.9 (C3). HRMS: Calculé pour C15H23O5NNa : 320.1468. Trouvé : 320.1465. 74 - Exemple 29 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phénylpropanoate d'isopropyle 7 5 H 12 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 1 mmol d'acide phénylboronique (122 mg) et 0,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (114,7 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)z]z, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 127,6 mg de produit.
Huile incolore Rdt=83% ee=99,2 % CCM : Rf=0,52 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 5/95 à 1/9. [ab) 21 = - 36.3 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.2 %. HPLC: tR (min)= 7,4 min et tR (mai)= 8,4 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, 8): 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, H1'), 1.42 (9H, s, H12), 3.05-3.09 (2H, m, H5), 4.51 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.96-5.02 (2H, H2 et NH), 7.13-7.31 (5H, m, H7, H8, H9). RMN i3C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C12), 38.4 (C5), 54.5 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C11), 126.9 (C9), 128.4 (C7), 129.4 (C8), 136.1 (C6), 155.1 (C10), 171.3 (C3).25 - Exemple 30 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(2-méthylphényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-méthylphénylboronique (816 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de chlorobis(éthylène)de rhodium (I) [RhCl(=)z]z, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 763,4 mg de produit.
Solide blanc PF=72°C Rdt=79% ee=99,9 % CCM : Rf=0,59 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 2/98 à 5/95 puis 10/90. [ab) 23 = - 24.9 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %. HPLC: tR (mile 7,3 min et tR @m e 8,2 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) 20 RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.11 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.40 (9H, s, H7), 2.35 (3H, s, H11), 2.97 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 7.2 Hz, H8), 3.10 (1H, dd, 2J = 13.8 Hz, 3J = 6.6 Hz, H8'), 4.43 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.93-5.04 (2H, m, H2 et NH), 7.05-7.16 (4H, m, H12, H13, H14, H15). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 19.4 (C11), 21.5 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 36.3 (C8), 53.8 25 (C4), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 125.9 (C13 ou C14), 127.0 (C13 ou C14), 130.0 (C12 ou C15), 130.4 (C12 ou C15), 134.6 (C10), 136.8 (C9), 155.0 (C5), 171.8 (C3).15 - Exemple 31 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthylphényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4-méthylphénylboronique (816 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 827,4 mg de produit.
Solide blanc PF=64°C Rdt=86% ee=98 % CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 1/9. [ab) 28 = - 33.6 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98 %. HPLC: tR (mile 7,1 min et tR (mai)= 7,8 min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl'), 1.42 (9H, s, H7), 2.31 (3H, s, H13), 2.97-3.09 (2H, m, H8), 4.49 (1H, q app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.95-5.05 (2H, m, H2 et NH), 7.02 (2H, d, 3J = 7.8 Hz, H10), 7.09 (2H, d, 3J = 7.8 Hz, Hl 1). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.0 (C13), 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 37.8 (C8), 54.5 (C4), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 129.1 et 129.3 (C10 et C11), 132.9 (C9), 136.5 (C12), 155.1 (C5), 171.4 (C3). HRMS: Calculé pour C18H27NO4Na : 344.1823. Trouvé : 344.1835. - Exemple 32 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3,5-diméthylphényl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 3,5-diméthylphény1boronique (900 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 871 mg de produit.
Huile jaune Rdt=87% ee=99,9 % CCM : Rf=0,62 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 1/99 à 10/90. [a])22 _ - 44.6 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.9 %. HPLC: tR (mile 9,4 min et tR (mai)= 10,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 20 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.20 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.23 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.43 (9H, s, H7), 2.27 (6H, s, H12), 2.98-3.02 (2H, m, H8), 4.47 (1H, q 1 app, 3J = 7.8 Hz, H4), 4.95-5.05 (2H, m, H2 et NH), 6.75 (2H, s, H10), 6.87 (1H, s, H13). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.2 (C12), 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.0 (C8), 54.5 25 (C4), 69.0 (C2), 79.7 (C6), 127.2 (C10), 128.5 (C13), 135.9 (C9), 137.8 (C9) 155.1 (C5), 171.5 (C3). HRMS: Calculé pour C19H29NO4Na : 358.1989. Trouvé : 358.1991. - Exemple 33 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(indol-5-yl)propanoate d'isopropyle Lz Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 5- indolylboronique (860 mg) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C.
Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 518,1 mg de produit.
Solide blanc PF=110°C Rdt=50% ee=98 % CCM : Rf=0,15 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 15/85 à 2/8. [ab) 25 = - 42.4 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98 %. HPLC: tR (min)= 12,0 min et tR (mai)= 16,2 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 mL/min) RMN iH (CD3OD, 300 MHz, 8): 1.11 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.22 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.40 (9H, s, H7), 3.01 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 8.1 Hz, H8), 3.13 (1H, dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 6.3 Hz, H8'), 4.30-4.35 (1H, m, H4), 4.96 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 6.39 (1H, dd, 3J = 3.0 Hz, 4J = 0.9 Hz, H12), 6.97 (1H, dd, 3J = 8.2 Hz, J = 1.5 Hz, H16), 7.21 (1H, d, 3J = 3.0 Hz, H13), 7.31 (1H, d, 3J = 8.2 Hz, H15), 7.39 (1H, s, H10).
RMN 13C (CD3OD, 75 MHz, 8): 21.9 (Cl), 22.0 (Cl'), 28.7 (C7), 39.1 (C8), 57.5 (C4), 69.9 (C2), 80.5 (C6), 102.1 (C12), 112.1 (C15), 121.8 (C10), 123.6 (C13), 125.9 (C16), 128.2 (C11), 129.6 (C9), 136.8 (C14), 157.8 (C5), 173.8 (C3). HRMS: Calculé pour C19H26O4N2Na : 369.1785. Trouvé : 369.1787. - Exemple 34 :(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(benzothien-2-yl)propanoate d'isopropyle 13 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 2-benzothiény1boronique (1,068 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 692,9 mg de produit.
Solide beige PF=96°C Rdt=64% ee=99 % CCM : Rf=0,46 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 5/95 à 1/9. [ab) 28 = - 54.4 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99 %. HPLC: tR (min)= 18,8 min et tR (mai)= 21,1 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 0,5 20 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.25 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.26 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.46 (9H, s, H7), 3.42-3.45 (2H, m, H8), 4.58-4.64 (1H, m, H4), 5.06 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.23 (1H, dl, 3J = 7.8 Hz, NH), 7.04 (1H, s, H10), 7.25-7.35 (2H, m, H13, H14), 7.67-7.70 (1H, m, H12), 7.75-7.78 (1H, m, H15). 25 RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.8 (Cl), 28.3 (C7), 33.3 (C8), 54.0 (C4), 69.6 (C2), 80.0 (C6), 122.1 (C10), 123.0, 123.5, 123.9, 124.2, 138.9, 139.7, 139.9, 155.1 (C5), 170.6 (C3). HRMS: Calculé pour C19H25O4NNaS : 386.1397. Trouvé : 386.1400.15 - Exemple 35 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(6-méthoxynapht-2-yl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 3 mmol d'acide 6-méthoxynapht-2-ylboronique (666 mg) et 1,5 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (353 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 6 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 450,3 mg de produit.
Solide blanc PF=95°C Rdt=77% ee=98,5 % CCM : Rf=0,39 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 15/85. [ab) 28 = - 36.3 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.5 %. HPLC: tR (min)= 8,5 min et tR (mai)= 10,7 min (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 20 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.41 (9H, s, H7), 3.15-3.27 (2H, m, H8), 3.91 (3H, s, H15), 4.58 (1H, q 1 app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.97-5.06 (2H, m, H2 et NH), 7.10-7.17 (2H, m, H13, H16), 7.26 (1H, dd, 3J = 9.0 Hz, 4J = 1.8 Hz, H19), 7.52 (1H, s 1, H10), 7.66 (1H, d, 3J = 8.7 Hz, H12 ou H18), 7.68 (1H, d, 3J = 8.4 Hz, 25 H12 ou H18). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.3 (C8), 54.6 (C4), 55.3 (C15), 69.1 (C2), 79.8 (C6), 105.6 (C16), 118.9 (C13), 126.9, 127.97, 128.03, 128.9, 129.0, 131.3, 133.5, 155.1 (C5), 157.5 (C14), 171.4 (C3). HRMS: Calculé pour C22H29NOSNa : 410.1938. Trouvé : 410.1942. 12 10 8 H 13 ~~ 11 9 4 N ~o~ 14 17 16 18 15 - Exemple 36 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(napht-1-yl)propanoate d'isopropyle 12 1311 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide napht-1- ylboronique (1,032 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 248,7 mg de produit. Huile jaune Rdt=23% ee=98,5 %
CCM : Rf=0,38 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 5/95 à 15/85. [a])28 = - 15.3 (c = 1 ; CHC13) pour un un excès énantiomérique de 98.5 %. HPLC: tR (mile 11,8 min et tR @m e 14,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 9/1, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.02 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.14 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.42 (9H, s, H7), 3.49 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J = 6.9 Hz, H8), 3.57 (1H, dd, 2J = 14.1 Hz, 3J = 6.9 Hz, H8'), 4.68 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.92 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.12 (1H, dl, 3J = 7.8 Hz, NH), 7.26-7.31 (1H, m, H18), 7.38 (1H, t, 3J = 8.1 Hz, H17), 7.48-7.55 (2H, m, H12, H13), 7.76 (1H, d, 3J = 8.1 Hz, H16), 7.85 (1H, d, 3J = 7.8 Hz, H14), 8.13 (1H, d, 3J = 8.1 Hz, H11).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.5 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.3 (C7), 35.8 (C8), 54.6 (C4), 69.1 (C2), 79.7 (C6), 123.8, 125.3, 125.7, 126.2, 127.6, 127.8, 128.7, 132.3, 132.7, 133.9, 155.0 (C5), 171.7 (C3). HRMS: Calculé pour C211-127O4NNa : 380.1832. Trouvé : 380.1836. - Exemple 37 (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(napht-2-yl)propanoate d'isopropyle Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide napht-2- ylboronique (1,032 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)z]z, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 0,997 g de produit.
Solide blanc PF=113°C Rdt=93% ee=98,9 % CCM : Rf=0,5 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: de 2/98 à 90/10. [ab) 28 = - 37.1 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 98.9 %. HPLC: tR (mile 34,3 min et tR @m e 41,3 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 98/2, 1 mL/min) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, 8): 1.17 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.21 (3H, d, 3J = 6.0 Hz, Hl'), 1.41 (9H, s, H7), 3.14-3.32 (2H, m, H8), 4.60 (1H, q app, 3J = 7.5 Hz, H4), 4.98-5.06 (2H, m, H2 et NH), 7.30 (1H, dd, 3J = 8.5 Hz, 4J = 1.7 Hz, H18), 7.42-7.49 (2H, m, H13, H14), 7.60 (1H, s 1, H10), 7.75-7.82 (3H, m, H17, H15, H12). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.7 (Cl), 21.8 (Cl'), 28.3 (C7), 38.5 (C8), 54.6 (C4), 69.2 (C2), 25 79.8 (C6), 125.6, 126.1, 127.5, 127.6, 128.2, 132.4, 133.4, 133.7, 155.1 (C5), 171.4 (C3). - Exemple 38 : (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(dibenzofuran4-yl)propanoate d'isopropyle 13 12 14 116 7 I10 ~8 4 ~H 15 11. - n V H 17 20 Dans un réacteur tubulaire sous atmosphère d'argon, on introduit 6 mmol d'acide 4- dibenzofuraneboronique (1,272 g) et 3 mmol de 2-tert-butoxycarbonylaminoacrylate d'isopropyle (698 mg), 1.5 mol% de dimère de chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=)2]2, 3.3 mol% de (S)-Difluorphos et un équivalent de NaHCO3. Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 12 mL d'isopropanol sont ensuite introduits. Après une succession de deux cycles vide / argon, le réacteur est plongé dans un bain préchauffé à 25 °C. Après 20 heures d'agitation, le mélange est concentré sous vide. Une chromatographie sur gel de silice permet alors de purifier le produit d'addition. On obtient 1,035 g de produit. Solide beige PF=116°C Rdt=87% ee=99,5 %
CCM : Rf=0,47 dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 2/8 chromatographie sur silice dans l'éluant acétate d'éthyle/cyclohexane: 1/9. [ab) 20 _ - 42.1 (c = 1 ; CHC13) pour un excès énantiomérique de 99.5 %. HPLC: tR (mile 17,7 min et tR @m e 20,1 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 1 mL/min) RMN iH (CDC13, 300 MHz, 8): 1.15 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl), 1.18 (3H, d, 3J = 6.3 Hz, Hl'), 1.37 (9H, s, H7), 3.44-3.46 (2H, m, H8), 4.73 (1H, q app, 3J = 6.3 Hz, H4), 4.98 (1H, hept, 3J = 6.3 Hz, H2), 5.18 (1H, dl, 3J = 8.1 Hz, NH), 7.26-7.28 (2H, m, H19, H20), 7.36 (1H, td, 3J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, H14), 7.46 (1H, td, 3J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, H13), 7.57 (1H, d, 3J = 9.0 Hz, H12), 7.84-7.86 (1H, m, H18), 7.94 (1H, dd, 3J = 7.5 Hz, J = 0.6 Hz, H15). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8): 21.6 (Cl), 21.7 (Cl'), 28.2 (C7), 32.7 (C8), 54.0 (C4), 69.2 (C2), 25 79.6 (C6), 111.7 (C19), 119.4, 120.4, 120.7, 122.7, 122.8, 124.0, 124.4, 127.1, 128.5, 155.1 (C5), 156.0 (C10), 171.4 (C3). HRMS: Calculé pour C23H27NOSNa : 420.1781. Trouvé : 420.1788.
Claims (20)
- REVENDICATIONS1. Utilisation d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base dont le pKa dans l'eau est supérieur à 4, pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation de dérivés chiraux constitués d'acides a- ou (3-aminés ou de leurs dérivés avec un excès énantiomérique d'au moins 95%, par réaction d'un produit de départ constitué d'un a-aminoacrylate avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un ligand biphosphoré pauvre en électrons en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de -20°C à 70°C.
- 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le donneur de protons est le solvant et est notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le nbutanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
- 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, dans laquelle le dérivé organoboré a la formule suivante : Ai O-B Al-X ou Al-B Ô Ô-B Ai dans laquelle : - Ai est choisi parmi : 25 1. les aryles comportant des cycles de 6 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », 30 o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO,20 - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR')NHCORb, -N(C=NCOOR')NHCOORb, o par des radicaux alkyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb, identiques ou différents, représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non-aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR')NHCORb, -N(C=NCOOR')NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués, 2. AI est encore choisi parmi les hétérocycles ou les hétéroaryles comportant des cycles de 2 à 15 86 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -0OOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués par : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -0OOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 3. AI est encore choisi parmi les alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -000H, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,
- 4. AI est encore choisi parmi les alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : 10 o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -000H, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C- 15 NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, 20 o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de 25 carbone éventuellement substitués,
- 5. AI est encore choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : 30 o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,5 o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -000H, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -000H, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - X est choisi parmi B(OH)z, B(OR)z, BF3M, B(OR')3M, dans lesquels : - R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent 10 notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2-diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzéne (catéchol), le 2,2'-azanediy1diéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, 15 ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida), - R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois 20 atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2- (hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1 ,3-diol, - M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium ReRdReRfN+ où Re, Rd Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée 25 comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment Al-X représente AI-B(OH)z, AI-B(OR)2 ou AI-BF3K, dans lesquels AI a la même signification que ci-dessus. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le produit de départ est un composé de formule : 30 R1 (CH2)n-NHP1 R2 ~ OP2 O dans laquelle : - n est égal à 0 ou 1, - RI et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R' ou R2 est un hydrogène, 10 - P' est un groupe protecteur des amines choisi parmi : - CORS, dans lequel R3 représente un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle, phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N) éventuellement substitués : 15 o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - 20 COR', -000H, -CN, -COORa, -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, 25 éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, 30 o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de5carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques 5 comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », 10 o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -000H, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, 15 o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, 20 éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, - COOR4, dans lequel R4 représente un groupement alkyle, plus 25 particulièrement méthyle, éthyle, propyle, benzyle, tert-butyle, mais aussi alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes 30 protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -COR', -000H, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C- 93 NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques 15 comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », 20 o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -000H, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, 25 o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, 30 éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P' est notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, - P2 est un groupe protecteur des acides carboxyliques choisi notamment parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - 15 CHO, -COR', -000H, -CN, -COORa, -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, 20 éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, 25 o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non 30 aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -000H, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés 20 éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, 25 P2 est encore choisi parmi des groupes alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone et éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, 30 o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR')NHCORb, -N(C=NCOOR')NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -0OOH, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N-(C=NCOR')NHCORb, -N(C=NCOOR')NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes decarbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes benzyliques, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - 10 CHO, -COR', -000H, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, 15 éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, 20 o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non 25 aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », 30 o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - COR', -000H, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=CNRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- 99 2969604 100 (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, 5 o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de 10 carbone éventuellement substitués, P2 est encore choisi parmi des groupes silyles, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : 15 o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHR', -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, - CHO, -COR', -000H, -CN, -COOR', -CONHR', -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHR', -N=C- 20 NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCOR', -N=C-NH-COOR', -N(C=NH)NH2, -N- (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, 25 o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de 30 carbone éventuellement substitués, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, 2969604 101 alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, 5 o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », o par des radicaux -OR', -NHRa, -NRaRb, -SR', -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, - CORa, -000H, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, -N=C-NHRa, -N=C- NRaRb, -N=C-NH2, -N=C-NHCORa, -N=C-NH-COORa, -N(C=NH)NH2, -N-10 (C=NCOR»NHCORb, -N(C=NCOOR»NHCOORb, o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés 15 éventuellement substitués, o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués. 20 P2 est notamment choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, et en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle et benzyle. 25 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle les acides a- et (3-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule : RI (CH2)n-NHP1 R2 Ai OP2 O dans laquelle : - AI a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3, 30 2969604 102 - P', p' ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, - n est égal à 0 ou 1, 5 - RI et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R' ou R2 est un hydrogène.
- 6. Procédé de préparation d'acides a- ou (3-aminés chiraux ou de leurs dérivés avec un excès énantiomérique d'au moins 95%, comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué d'un a-aminoacrylate ou d'un a-aminométhylacrylate avec un dérivé organoboré, à l'aide d'un solvant et d'un élément donneur de protons, dont le pKa dans l'eau est supérieur à 7, en présence d'une base appartenant à un couple acide/base de pKa dans l'eau supérieur à 4, d'un ligand biphosphoré pauvre en électrons, et d'un catalyseur contenant un métal de transition, à une température variant de -20°C à 70°C, permettant d'obtenir des acides a- ou (3-aminés chiraux protégés ou leurs dérivés, et une étape éventuelle de déprotection des acides aminés chiraux protégés obtenus ou de leurs dérivés.
- 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le donneur de protons est le solvant, notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.
- 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, dans lequel la base est choisie 25 parmi : MHCO3, M2CO3, M'CO3, MOH, MOAc, RcRdReN, - M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, - M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Cal+ et l'ion baryum Bat+, 30 - R Rd, Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres. 2969604 103
- 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, dans lequel le métal de transition est choisi parmi le rhodium, l'iridium ou le palladium.
- 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, dans lequel le catalyseur 5 contenant un métal de transition comprend [RhCI(CzH4)z]z, [RhCI(cod)]z où cod désigne le 1,5-cyclooctadiéne, [RhCI(nbd)]z où nbd désigne le norbornadiéne, [RhCI(coe)z]z où coe désigne le cycloocténe, [RhCI(CO)z]z, [RhOH(cod)]z, [RhOH(nbd)]z, [Rh(acac)(C2H4)z]z où acac désigne l'acétylacétonate, [Rh(acac)(coe)z], [Rh(acac)(cod)], [Rh(cod)z]BF4, [Rh(nbd)z]BF4, [Rh(cod)z]PF6, [Rh(cod)z]C104, [Rh(cod)z]OTf où Tf0 désigne le trifluorométhanesulfonate, 10 [Rh(cod)z]BPh4,
- 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, dans lequel le ligand biphosphoré est choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-MeO-biphep, le (S)-MeO-biphep, le (R)-Segphos, le (S)- 15 Segphos et notamment le (S)- ou le (R)-Difluorphos.
- 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 11, dans lequel le dérivé organoboré a la formule suivante : Ai O-B Al-X ou Al-B Ô 0-B Ai 20 dans laquelle : - AI est tel que défini dans la revendication 3, - X est choisi parmi B(OH)z, B(OR)z, BF3M, B(OR')3M, dans lesquels : - R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène. Les groupes (OR)2 proviennent notamment de diols tels que l'éthane-1,2-diol, le propane-1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane- 2969604 104 1,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1,2-diphényléthane-1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1,2-dihydroxybenzéne (catéchol), le 2,2'-azanediy1diéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, 5 ou (OR)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida), - R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR)3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois 10 atomes d'oxygène. Les groupes (OR)3 proviennent notamment de triols tels que le 2- (hydroxyméthyl)-2-méthylpropane-1 ,3-diol, - M représente l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, l'ion ammonium ReRdReRfN+ où Re, Rd Re, Rf sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée 15 comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment AI-B(OH)2, AI-B(OR)2 ou AI-BF3K, dans lesquels AI a la même signification que dans la revendication 3. 20
- 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 12, dans lequel le produit de départ est un composé de formule : R1 (CH2)n-NHP1 R2 ~ OP2 O dans laquelle : 25 - P' et P2 sont tels que ceux définis dans la revendication 4, - nestégal à0ou1, - RI et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques 30 contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins RI ou R2 est unhydrogène.
- 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 13, dans lequel les acides a- ou 13-aminés chiraux ou leurs dérivés ont pour formule : R~ NHP1 R2 Ai 0P2 dans laquelle : - AI a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3, - P', p' ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, - RI et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R' ou R2 est un hydrogène. 15
- 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 14, dans lequel le produit de départ a pour formule : dans laquelle : - P', p' ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, - RI et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R' ou R2 est un hydrogène, 25 et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule : RI NHPl R2 Ai OP2 105 10 20 0 2969604 106 dans laquelle : - AI a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3, - P', P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, 5 - R' et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.
- 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12, 14 à 15, dans laquelle le produit de départ a pour formule: R1 NHP1 R2 irOP2 O dans laquelle : - P', P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, - RI et R2 sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques 15 contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R' ou R2 est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule : R1 NHP1 20 dans laquelle : - AI a la même signification que celle indiquée dans la revendication 3, - P', P2 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 4, 25 - R' et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.
- 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, dans lequel P' est un groupe protecteur des amines tel que défini dans la revendication 11 et en particulier choisi parmi tert- 2969604 107 butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. 5
- 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 17, dans lequel P2 est un groupe protecteur des acides carboxyliques tel que défini dans la revendication 11 et en particulier choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, et en particulier, isopropyle. 10
- 19. Procédé selon la revendication 6, de préparation d'un composé de formule : Al /NHBoc O Oi-Pr dans laquelle AI est tel que défini dans la revendication 3, par réaction entre un composé de formule : NHBoc Oi-Pr O et un acide boronique de formule : A1-B(OH)2 dans laquelle AI est tel que défini dans la revendication 3, dans un milieu comprenant : - un solvant protique choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le nbutanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, - une base choisie parmi : MHCO3, M2CO3, MOAc, MOH, M'CO3, RcRdReN, dans laquelle M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li+, l'ion sodium Na+, l'ion potassium K+, l'ion césium Cs+, M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino-terreux et choisi parmi l'ion calcium Cal+ et l'ion baryum Bai+, 10 15 20 25 2969604 108 R Rd, Re étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres, - [RhCl(C2H4)2]2, et - un ligand biphosphoré choisi parmi : le (R)-Binap, le (S)-Binap, le (R)-Difluorphos, le (S)-5 Difluorphos, le (R)-Synphos, le (S)-Synphos, le (R)-MeO-biphep, le (S)-MeO-biphep, le (R)-Segphos, le (S)-Segphos,
- 20. Procédé selon la revendication 6, de préparation d'un composé de formule : dans laquelle - AI est un groupe de formule : Y1 dans lequel Y1, Y2, Y3, Y4 et YS sont indépendamment les uns des autres choisis parmi : * un hydrogène, * un groupe alkyle ou aromatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, * un halogène, * -CN, * -0O2Me, * -CF3, * -COMe, * -NO2, * -NHAc, * -NHBoc, * -SMe, * -OMe, Al* -OH, * -OCF3, et * -NMe2 ou un groupe choisi parmi : Me0 ou - P 1 est un groupe protecteur des amines tel que défini dans la revendication 4, et notamment P 1 choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, - P2 est choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, et en particulier, isopropyle, par réaction entre un composé de formule : R1 (CH2)n-NHP1 R2 OP2 O dans lequel R1=R2=H, n=0, dans lequel P' et P2 ont les mêmes significations que celles définies dans la revendication 4, 20 et un acide boronique, de formule : AI-B(OH)2 dans laquelle AI est tel que défini dans la revendication 3, dans un milieu comprenant : - un solvant protique choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, 25 - NaHCO3, - [RhCl(C2H4)2]2, et - le ligand biphosphoré (S)- ou (R)-Difluorphos. 109
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