JP6374503B2 - ピリミジニルシクロペンタン化合物の調製方法 - Google Patents
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Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる2013年11月15日出願の欧州特許出願第13193030.7号に対する優先権を請求する。
本発明は、癌などの疾患に対する治療活性を有するAKTプロテインキナーゼ阻害薬の調製における中間体として有用なピリミジニルシクロペンタン化合物の調製方法に関する。
の化合物とのカップリング反応を含む、式(I)
の化合物またはその塩の調製方法を提供し、式中、R1、R2及びMは本明細書に説明するとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式(II)
の化合物と式(III)
の化合物とのカップリング反応を含む、式(I)
の化合物またはその塩の調製方法
(式中、
R1は、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ、CBZ)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、及びトリフルオロアセチルのリストから選択されるアミノ保護基である。
R2は、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ、CBZ)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、及びトリフルオロアセチルのリストから選択されるアミノ保護基である。
Mは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン及び遷移金属イオンのリストから選択される金属イオンである。)。
(項目2)
R1は、tert−ブトキシカルボニル(BOC)である、項目1に記載の方法。
(項目3)
R2は、tert−ブトキシカルボニル(BOC)である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
Mは、アルカリ金属イオンである、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
Mは、Na+である、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
以下の反応工程、すなわち
a)酸性条件下での溶媒中の式(III)の化合物の脱保護、
b)塩基を用いたアルカリ性pHへの調整、
c)溶媒中に式(II)の化合物を含む溶液の添加、
d)溶媒中にカップリング剤を含む溶液の添加。
を含む、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
工程a)における脱保護は、塩化水素酸を用いて実施される、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
工程a)における脱保護に使用する溶媒は、n−プロパノールまたはイソプロパノールから選択される、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
工程b)における塩基は、N−エチルモルホリン(NEM)、トリエチルアミン(TEA)、トリ(n−プロピル)アミン(TPA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ピリジン及びルチジンから選択される、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
工程b)における塩基は、N−エチルモルホリン(NEM)である、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
工程c)における溶媒は、n−プロパノールまたはイソプロパノールから選択される、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
工程d)において使用するカップリング剤は、無水プロピルホスホン酸(T3P)である、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
工程d)において使用する溶媒は、n−プロパノール及びトルエンの混合物である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
工程d)の後、前記生成物は、水性抽出によって作業される、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
金属錯体触媒(C)を用いた式(IV)
の化合物の製造方法をさらに含む(式中、R1及びMは項目1〜5のいずれか一項にお
いて定義するとおりである)、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
金属錯体触媒(C)を用いた式(IV)
の化合物の非対称性水素化を含む、式(II)
の化合物(式中、R1及びMは、項目1〜5のいずれか一項に定義するとおりである)
の製造方法。
(項目17)
前記金属錯体触媒(C)は、式(C1)、C2)または(C3)、すなわち
(式中、
Dは、キラルホスフィンリガンドであり、
Lは、C2〜7アルケン、シクロオクテン、1,3−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、1,5−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、1,3,5−トリメチルベンゼン、p−シメン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、トルエン及びメタノールから選択される中性リガンドであり、
Zは、水素化物、フッ化物、塩化物、臭化物、η5−2,4−ペンタジエニル、η5−2,4−ジメチル−ペンタジエニルまたはA−COO−基から選択される陰イオン性リガンドであり、但し、2つのZがRu原子へ結合する場合、当該Zは同じまたは異別のいずれかであり得、
Aは、C1〜7アルキル、C1〜7ハロアルキル、アリール、またはハロアリールであり、
Yは、フッ化物、塩化物、臭化物、BF4 −、ClO4 −、SbF6 −、PF6 −、B(フェニル)4 −、B(3,5−ジ−トリフルオロメチル−フェニル)4 −、CF3SO3 −、及びC6H5SO3 −から選択される非配位性陰イオンであり、
Fは、任意にキラルジアミンであり、
E及びE’は両方とも、ハロゲンイオンであり、またはEは水素化物でありかつE’はBH4 −であり、
mは、1、2、3または4であり、
pは、1または2である)
の化合物から選択されるルテニウム錯体触媒である、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
前記ルテニウム錯体触媒は、Ru(Z)2Dであり、式中、Z及びDは、項目17に
定義するとおりである、項目15〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記陰イオン性リガンド(Z)は独立して、塩化物、臭化物、ヨウ化物、OAc、及びTFAから選択される、項目15〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記陰イオン性リガンド(Z)は、トリフルオロ酢酸(TFA)である、項目15〜
19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記中性リガンド(L)は独立して、ベンゼン(C6H6)、p−シメン(pCym)、及びアセトニトリル(AN)から選択される、項目15〜17のいずれか一項に記載
の方法。
(項目22)
前記中性リガンド(L)は、ベンゼン(C6H6)である、項目15〜17のいずれ
か一項に記載の方法。
(項目23)
非配位性陰イオン(Y)は、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びBF4 −から選択される、項目15〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
非配位性陰イオン(Y)は、BF4 −である、項目15〜17のいずれか一項に記載
の方法。
(項目25)
mは1または4である、項目15〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
E及びE’は両方とも塩化物である、項目15〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記キラルジアミンFは、(1S,2S)−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(S,S−DPEN)である、項目15〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記キラルホスフィンリガンドDは、式(D1)〜式(D12)
(式中、
R11は、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシもしくはC1〜7アルキル−C(O)O−であり、
R12及びR13は各々独立して、水素、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシもしくはジ(C1〜7アルキル)アミノであり、
または
同じフェニル基へ結合するR11及びR12もしくは同じフェニル基へともに結合するR12及びR13は、X−(CH2)r−Y−であり、式中、Xは−O−、もしくは−C(O)O−であり、Yは−O−、−N(低級アルキル)−、もしくは−CF2−でありかつrは1〜6の整数であり、または
2つのR11はともに、−O−(CH2)s−O−もしくはO−CH(CH3)−(CH2)s−CH(CH3)−O−であり、式中sは1〜6の整数であり、または
R11及びR12もしくはR12及びR13は、これらの結合する炭素原子とともに、ナフチル環、テトラヒドロナフチル環もしくはジベンゾフラン環を形成し、
R14及びR15は各々独立して、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ジ(C1〜7アルキル)アミノ、モルホリニル、フェニル、トリ(C1〜7アルキル)シリル、C1〜7アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、(CH2)t−OH及び(CH2)t−NH2からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で任意に置換されたC1〜7アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、式中tは1〜6の整数であり、
R16は、C1〜7アルキルであり、
R17は、C1〜7アルキルであり、かつ
R18は独立して、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキルまたはC1〜7アルキルである)
の化合物から選択される、項目15〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記キラルホスフィンリガンド(D)は、式(D1)の化合物から選択され、式中、R11〜R15は、項目28に説明するとおりである、項目15〜17のいずれか一項
に記載の方法。
(項目30)
前記キラルホスフィンリガンド(D)は、(R)−3,5−Xyl−BINAP、(R)−BINAP、(S)−2−フリル−MeOBIPHEP、(S)−BINAP、(S)−BIPHEMP、(S)−MeOBIPHEP、(S)−pTol−BINAP)、(S)−TMBTP及び(S,S)−iPr−DUPHOSから選択される、項目15
〜17及び28〜29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記キラルホスフィンリガンド(D)は、(S)−BIPHEMP、(S)−BINAP、及び(S)−MeOBIPHEPから選択される、項目15〜17及び28〜30
のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記キラルホスフィンリガンド(D)は、(S)−BINAPである、項目15〜1
7及び28〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記ルテニウム錯体触媒は、
Ru(TFA)2((R)−3,5−Xyl−BINAP)、
Ru(OAc)2((S)−2−フリル−MeOBIPHEP)、
Ru(OAc)2((S)−BINAP)、
[Ru(OAc)2((S)−BINAP)]AlCl3、
Ru(TFA)2((S)−BINAP)、
Ru(TFA)2((S)−BINAPHANE)、
Ru(TFA)2((S)−BIPHEMP)、
Ru(OAc)2((S)−MeOBIPHEP)、
Ru(TFA)2((S)−TMBTP)、
Ru(TFA)2((S,S)−iPr−DUPHOS)、
[Ru((R)−BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2、
[RuBr((S)−BINAP)(C6H6)]Br、
[RuCl((S)−BINAP)(C6H6)]BF4、
[RuI((S)−BINAP)(C6H6)]I、
[Ru((S)−BINAP)(AN))4](BF4)2、及び
RuCl2((S)−pTol−BINAP)(S,S−DPEN)
の群から選択される、項目15〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記ルテニウム錯体触媒は、Ru(TFA)2((S)−BINAP)である、項目15〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
式(IV)の化合物の非対称性水素化は、アルコール、炭化水素、塩化炭化水素、フッ化およびポリフッ化脂肪族または芳香族炭化水素、超臨界または液体二酸化炭素、THF、水あるいはこれらの混合物から選択される溶媒中で実施される、項目15〜34のい
ずれか一項に記載の方法。
(項目36)
式(IV)の化合物の非対称性水素化は、MeOH、EtOH、i−PrOH、EtOH/シクロペンチルメチルエーテル、EtOH/CH2Cl2、EtOH/EtOAc、EtOH/THF、EtOH/H2O、CH2Cl2及びTHFのリストから選択される溶媒中で実施される、項目15〜35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
式(IV)の化合物の非対称性水素化は、エタノール(EtOH)中で実施される、請求項15〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
式(IV)の化合物の非対称性水素化は、LiBF4、LiPF6、LiO3SCF3、NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiCl、LiBr、LiI、HBF4、HCl、HBr、H2SO4、及びCH3SO3Hのリストから選択される1つ以上の添加剤をさらに含む、項目15〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
式(IV)の化合物の非対称性水素化は、1〜150バールの水素圧下で実施される、項目15〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
式(IV)の化合物の非対称性水素化は、10〜30バールの水素圧下で実施される、項目15〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
式(IV)の化合物の非対称性水素化は、5〜100,000の基質/触媒比(S/C)で実施される、項目15〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
式(IV)の化合物の非対称性水素化は、100〜15,000の基質/触媒比(S/C)で実施される、項目15〜41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
化合物の非対称性水素化の後に、式C1〜7アルキル−OMの金属アルコキシドのアルコール溶液を前記水素化反応混合物へ添加することによって塩を形成することが後に続き、式中、R1及びMは、項目1〜4のいずれか一項に定義するとおりである、項目1
5〜42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記塩形成工程において採用する金属アルコキシドは、MeOM、EtOM、iPrOM、nPrOM、nBuOM、iBuOMまたはtBuOMである、項目43に記載の
方法。
(項目45)
前記塩形成工程において採用する金属アルコキシドは、EtOMである、項目43ま
たは44に記載の方法。
(項目46)
前記塩形成工程において溶媒として使用するアルコールは、C1〜7アルキル−OH、より特にMeOH、EtOH、iPrOH、nPrOH、nBuOH、iBuOHまたはtBuOHである、項目43〜45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記塩形成工程において溶媒として使用するアルコールは、EtOHである、項目43〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
酸化還元酵素によって触媒される式(V)
の化合物の非対称性還元を含む式(III)
の化合物の製造方法をさらに含み、式中、R2は、項目1及び3のいずれか一項に定義
するとおりである、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
酸化還元酵素によって触媒される式(V)
の化合物の非対称性還元を含む、式(III)
(式中、R2は、項目1及び3のいずれか一項に定義するとおりである)
の化合物の製造方法。
(項目50)
前記酸化還元酵素は、式(V)の化合物から式(III)の化合物への非対称性還元を少なくとも95%のジアステレオマー過剰率(de)のジアステレオ選択性で触媒する、項目48または49に記載の方法。
(項目51)
前記酸化還元酵素は、式(V)の化合物から式(III)の化合物への非対称性還元を少なくとも98%のdeのジアステレオ選択性で触媒する、項目48〜50のいずれか
一項に記載の方法。
(項目52)
式(V)の化合物から式(III)の化合物への非対称性還元は、補因子の存在下で酸化還元酵素によって触媒される、項目48〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
式(V)の化合物から式(III)の化合物への非対称性還元において酸化される補因子は、NADHまたはNADPHである、項目52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記補因子は、グルコース及びグルコース脱水素酵素を補基質として用いる、酵素とカップリングした補因子の再生によってその場で再生される、項目52〜53のいずれか
一項に記載の方法。
(項目55)
前記補因子は、第二級アルコールを補基質として用いる、基質とカップリングした補因子の再生によってその場で再生される、項目52〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記基質とカップリングした再生のための補基質としての前記第二級アルコールは、2−プロパノール、2−ブタノール、ブタン−1.4−ジオール、2−ペンタノール、ペンタン−1,5−ジオール、4−メチル−2−ペンタノール、2−ヘキサノール、ヘキサン−1,5−ジオール、2−ヘプタノール、または2−オクタノールから選択される、請求項55に記載の方法。
(項目57)
前記基質とカップリングした補因子の再生のための補基質としての前記第二級アルコールは、2−プロパノールである、項目55〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記酸化還元酵素は、KRED−NADPH−111、KRED−NADPH−112、KRED−NADPH−113、KRED−NADPH−114、KRED−NADPH−115、KRED−NADPH−121、KRED−NADPH−123、KRED−NADPH−145、KRED−NADPH−155、A231、KRED−NADPH−136、KRED−X1、KRED−X2、KRED−X1−P1B06、KRED−X1.1−P1F01、KRED−X1.1−P1H10、KRED−X1.1−P1G11、KRED−X1.1−P1C04、KRED−X1.1−P1C11、及びKRED−X1.1−P1C08のリストから選択されるジアステレオ選択的NADPH依存性酸化還元酵素である、項目48〜57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記酸化還元酵素は、KRED−X1、KRED−X2、KRED−X1−P1B06、KRED−X1.1−P1F01、KRED−X1.1−P1H10、KRED−X1.1−P1G11、KRED−X1.1−P1C04、KRED−X1.1−P1C11、及びKRED−X1.1−P1C08のリストから選択されるジアステレオ選択的NADPH依存性酸化還元酵素である、項目48〜58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記酸化還元酵素は、KRED−X1、KRED−X2、KRED−X1−P1B06、KRED−X1.1−P1C04及びKRED−X1.1−P1F01のリストから選択されるジアステレオ選択的NADPH依存性酸化還元酵素である、項目48〜59の
いずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記酸化還元酵素は、KRED−X1.1−P1C04及びKRED−X1.1−P1F01のリストから選択されるジアステレオ選択的NADPH依存性酸化還元酵素である、項目48〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
式(V)の化合物から式(III)の化合物への非対称性還元は、1つ以上の有機補助溶媒の存在下で水性媒体中で実施される、項目48〜61のいずれか一項に記載の方法
。
(項目63)
前記有機補助溶媒は、1〜50容積%の総濃度で存在する、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記有機補助溶媒は、5〜30容積%の総濃度で存在する、項目62に記載の方法。
(項目65)
前記有機補助溶媒は、グリセロール、2−プロパノール、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキセン及びこれらの混合物のリストから選択される、項目48〜64のいずれか一項に記載の
方法。
(項目66)
前記有機補助溶媒は、2−プロパノールである、項目48〜65のいずれか一項に記
載の方法。
(項目67)
式(V)の化合物から式(III)の化合物への非対称性還元は、水性緩衝液中で実施される、項目48〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記緩衝液は、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)またはリン酸二水素カリウム(PBS)である、項目67に記載の方法。
(項目69)
抽出によるまたは濾過による作業が後に続く、項目50〜68のいずれか一項に記載
の方法。
(項目70)
式(VI)
の化合物またはその医薬として許容され得る塩の製造方法をさらに含む方法であって、この中で式(I)
の化合物は脱保護され、式中R1は、項目1〜2のいずれか一項に定義するとおりであ
る、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
以下の反応工程、すなわち
i)酸性条件下での溶媒中での式(I)の化合物の脱保護、
ii)溶媒中で塩基を用いたpHの調整、
iii)式(VI)の化合物を任意に結晶化すること
を含む、項目70に記載の方法。
(項目72)
工程i)における脱保護は、塩化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸または臭化水素酸を用いて実施される、項目70または71に記載の方法。
(項目73)
工程i)における脱保護は、塩化水素酸を用いて実施される、項目70〜72のいず
れか一項に記載の方法。
(項目74)
工程i)における脱保護に使用する前記溶媒は、n−プロパノール、イソプロパノール及びn−プロパノール/水の1:1の混合物から選択される、項目70〜73のいずれ
か一項に記載の方法。
(項目75)
工程ii)における前記塩基は、NaOHまたはアンモニアである、項目70〜74
のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
工程ii)における前記溶媒は、n−プロパノール、イソプロパノール及びn−プロパノール/水の1:1の混合物から選択される、項目70〜75のいずれか一項に記載の
方法。
(項目77)
工程iii)における前記結晶化は、式(VI)の化合物の結晶化に適した結晶化溶媒への溶媒の切り替えによって実施される、項目70〜76のいずれか一項に記載の方法
。
(項目78)
工程iii)における結晶化溶媒は、トルエン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、2−プロパノン、2−ブタノン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル及びこれらの混合物から選択される、項目77に記載の方法。
(項目79)
工程iii)における前記結晶化溶媒は、酢酸エチルである、項目77に記載の方法
。
(項目80)
項目1〜79のいずれか一項に記載の方法によって得ることのできる、化合物。
(項目81)
項目1〜79のいずれか一項に記載の方法によって得ることのできる化合物を含む、
医薬組成物。
(項目82)
式(II)
(式中、R1及びMは、項目1〜5のいずれか一項に定義するとおりである)
の化合物。
(項目83)
(S)−3−(tert−ブトキシカルボニル(イソプロピル)アミノ)−2−(4−クロロフェニル)プロパン酸ナトリウムである、項目82に記載の式(II)の化合物
。
(項目84)
1ppbと100ppmの間の式(I)(式中、R1は、項目1または2に定義する
とおりである)の化合物を含む、項目70に記載の式(VI)の化合物。
(項目85)
1ppbと1ppmの間の式(I)(式中、R1は、項目1または2に定義するとお
りである)の化合物を含む、項目70に記載の式(VI)の化合物。
(項目86)
項目84または85に記載の式(VI)の化合物を含む、医薬組成物。
(項目87)
1ppbと100ppmの間の式(II)(式中、R1及びMは、項目1〜5のいず
れか一項に定義するとおりである)の化合物を含む、項目1に記載の式(I)の化合物
。
(項目88)
1ppbと1ppmの間の式(II)(式中、R1及びMは、項目1〜5のいずれか
一項に定義するとおりである)の化合物を含む、項目1に記載の式(I)の化合物。
(項目89)
1ppbと100ppmの間の式(III)(式中、R1及びR2は、項目1〜3の
いずれか一項に定義するとおりである)の化合物を含む、項目1に記載の式(I)の化合物。
(項目90)
1ppbと1ppmの間の式(III)(式中、R1及びR2は、項目1〜3のいずれか一項に定義するとおりである)の化合物を含む、項目1に記載の式(I)の化合物
。
(項目91)
1ppbと100ppmの間の式(II)の化合物及び1ppbと100ppmの間の式(III)の化合物を含む、項目1に記載の式(I)の化合物であって、式中、R1、
R2及びMは、項目1〜5のいずれか一項に定義するとおりである、化合物。
(項目92)
1ppbと1ppmの間の式(II)の化合物及び1ppbと1ppmの間の式(III)の化合物を含む、項目1に記載の式(I)の化合物であって、式中、R1、R2及び
Mは、項目1〜5のいずれか一項に定義するとおりである、化合物。
(項目93)
本明細書に説明する、本発明。
(スキーム1)
・非常に立体選択的な反応が合成において導入され、
・キラルクロマトグラフィーを用いたその後の精製が不要であり、
・反応工程数が減少し、
・全体的な収率が改善され、
・全体的な反応がより効率的で、より環境にやさしく、かつ経費があまりかからない。
Dは、キラルホスフィンリガンドであり、
Lは、C2〜7アルケン、シクロオクテン、1,3−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、1,5−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、1,3,5−トリメチルベンゼン、p−シメン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、トルエン及びメタノールから選択される中性リガンドであり、
Zは、水素化物、フッ化物、塩化物、臭化物、η5−2,4−ペンタジエニル、η5−2,4−ジメチル−ペンタジエニルまたはA−COO−基から選択される陰イオン性リガンドであり、但し、2つのZがRu原子へ結合する場合、当該Zは同じまたは異別のいずれかであり得、
Aは、C1〜7アルキル、C1〜7ハロアルキル、アリール、またはハロアリールであり、
Yは、フッ化物、塩化物、臭化物、BF4 −、ClO4 −、SbF6 −、PF6 −、B(フェニル)4 −、B(3,5−ジ−トリフルオロメチル−フェニル)4 −、CF3SO3 −、及びC6H5SO3 −から選択される非配位性陰イオンであり、
Fは、任意にキラルジアミンであり、
E及びE’は両方とも、ハロゲンイオンであり、またはEは水素化物でありかつE’はBH4 −であり、
mは、1、2、3または4であり、
pは、1または2である。
R11は、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシもしくはC1〜7アルキル−C(O)O−であり、
R12及びR13は各々独立して、水素、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシもしくはジ(C1〜7アルキル)アミノであり、
または
同じフェニル基へ結合するR11及びR12もしくは同じフェニル基へともに結合するR12及びR13は、X−(CH2)r−Y−であり、式中、Xは−O−、もしくは−C(O)O−であり、Yは−O−、−N(低級アルキル)−、もしくは−CF2−でありかつrは1〜6の整数であり、または
2つのR11はともに、−O−(CH2)s−O−もしくはO−CH(CH3)−(CH2)s−CH(CH3)−O−であり、式中sは1〜6の整数であり、または
R11及びR12もしくはR12及びR13は、これらの結合する炭素原子とともに、ナフチル環、テトラヒドロナフチル環もしくはジベンゾフラン環を形成し、
R14及びR15は各々独立して、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ジ(C1〜7アルキル)アミノ、モルホリニル、フェニル、トリ(C1〜7アルキル)シリル、C1〜7アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、(CH2)t−OH及び(CH2)t−NH2からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で任意に置換されたC1〜7アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、式中tは1〜6の整数であり、
R16は、C1〜7アルキルであり、
R17は、C1〜7アルキルであり、かつ
R18は独立して、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキルまたはC1〜7アルキルである。
Ru(TFA)2((R)−3,5−Xyl−BINAP)、
Ru(OAc)2((S)−2−フリル−MeOBIPHEP)、
Ru(OAc)2((S)−BINAP)、
[Ru(OAc)2((S)−BINAP)]AlCl3、
Ru(TFA)2((S)−BINAP)、
Ru(TFA)2((S)−BINAPHANE)、
Ru(TFA)2((S)−BIPHEMP)、
Ru(OAc)2((S)−MeOBIPHEP)、
Ru(TFA)2((S)−TMBTP)、
Ru(TFA)2((S,S)−iPr−DUPHOS)、
[Ru((R)−BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2、
[RuBr((S)−BINAP)(C6H6)]Br、
[RuCl((S)−BINAP)(C6H6)]BF4、
[RuCl((S)−BINAP)(C6H6)]Cl、
[RuI((S)−BINAP)(C6H6)]I、
[Ru((S)−BINAP)(AN))4](BF4)2、及び
RuCl2((S)−pTol−BINAP)(S,S−DPEN)
の群から選択される。
Ru(TFA)2((R)−3,5−Xyl−BINAP)、
Ru(OAc)2((S)−2−フリル−MeOBIPHEP)、
Ru(OAc)2((S)−BINAP)、
[Ru(OAc)2((S)−BINAP)]AlCl3、
Ru(TFA)2((S)−BINAP)、
Ru(TFA)2((S)−BINAPHANE)、
Ru(TFA)2((S)−BIPHEMP)、
Ru(OAc)2((S)−MeOBIPHEP)、
Ru(TFA)2((S)−TMBTP)、
Ru(TFA)2((S,S)−iPr−DUPHOS)、
[Ru((R)−BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2、
[RuBr((S)−BINAP)(C6H6)]Br、
[RuCl((S)−BINAP)(C6H6)]BF4、
[RuI((S)−BINAP)(C6H6)]I、
[Ru((S)−BINAP)(AN)]4](BF4)2、及び
RuCl2((S)−pTol−BINAP)(S,S−DPEN)
の群から選択される。
Ru(TFA)2((R)−3,5−Xyl−BINAP)、
Ru(OAc)2((S)−2−フリル−MeOBIPHEP)、
Ru(OAc)2((S)−BINAP)、
[Ru(OAc)2((S)−BINAP)]AlCl3、
Ru(TFA)2((S)−BINAP)、
Ru(TFA)2((S)−BINAPHANE)、
Ru(TFA)2((S)−BIPHEMP)、
Ru(OAc)2((S)−MeOBIPHEP)、
Ru(TFA)2((S)−TMBTP)、及び
Ru(TFA)2((S,S)−iPr−DUPHOS)
の群から選択される式(C1)の化合物である。
[Ru((R)−BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2、
[RuBr((S)−BINAP)(C6H6)]Br、
[RuCl((S)−BINAP)(C6H6)]BF4、
[RuCl((S)−BINAP)(C6H6)]Cl、
[RuI((S)−BINAP)(C6H6)]I、及び
[Ru((S)−BINAP)(AN)4](BF4)2
の群から選択される式(C2)の化合物である。
(スキーム2)
KRED−NADPH−111(Codexis社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
KRED−NADPH−112(Codexis社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
KRED−NADPH−113(Codexis社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
KRED−NADPH−114(Codexis社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
KRED−NADPH−115(Codexis社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
KRED−NADPH−121(Codexis社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
KRED−NADPH−123(Codexis社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
KRED−NADPH−145(Codexis社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
KRED−NADPH−155(Codexis社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
A231(Almac Group社製、英国クレイガボン地区)、及び
KRED−NADPH−136(Enzysource製、中国杭州市)
のリストから選択されるジアステレオ選択的NADPH依存性酸化還元酵素である。
PCT国際公開第WO2010/025238A2号において開示され、配列番号34において識別されるラクトバチルス・ケフィア(Lactobacillus kefir)由来の操作されたケト還元酵素であるKRED−X1、及び
PCT国際公開第WO2009/029554A2号において開示され、配列番号138として識別されるスポロボロミセス赤色酵母(Sporobolomyces salmonicolor)由来の操作されたケト還元酵素であるKRED−X2
のリストから選択されるジアステレオ選択的NADPH依存性酸化還元酵素である。
「KRED−X1.1−P1F01」(KREDバリアントP1F01)、
「KRED−X1.1−P1H10」(KREDバリアントP1H10)、
「KRED−X1.1−P1G11」(KREDバリアントP1G11)、
「KRED−X1.1−P1C04」(KREDバリアントP1C04)、
「KRED−X1.1−P1C11」(KREDバリアントP1C11)、及び
「KRED−X1.1−P1C08」(KREDバリアントP1C08)
である。
(スキーム3)
R2は、本明細書に説明するとおりであり、
Gは、LiまたはMgであり、
R6は、ClまたはOHであり、
R7は、−CN、−COORaまたは−CONRaRbであり、式中Ra及びRbは独立して、水素、−OH、C1〜7アルコキシ、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、C3〜8シクロアルキル、フェニルもしくは3〜12員のヘテロシクロアルキルのリストから選択され、またはRa及びRbは、これらの結合する窒素原子とともに、3〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する。
・カップリング試薬としてHBTUを採用する方法は、大規模な商業的製造方法に適していない。HBTUは、アナフィラキシー及び職業的アレルギー性接触性皮膚炎の症例が文献で説明されているような重症の工業的な衛生上の懸念を起こさせる(Hannu T.ら,Occup Med,2006,56(6),430〜433及びM.A.Aleerら,Contact Dermatitis,2010 62,2 123)。
・ジクロロメタンを溶媒として採用する方法は、ジクロロメタンが米国における有害空気汚染物(HAP)として分類されるので、大規模な商業的製造方法に適していない。さらに、ジクロロメタンは、日米EU医薬品規制調和国際会議(ICH)によってクラス2の溶媒として格付けされ、その本質的な毒性により、厳しい認可1日曝露量(PDE)が伴う。
・クロマトグラフィーを用いた生成物の精製は、その非常に多量の溶媒消費及び少量の処理量により、バルク規模の小分子製造のための許容され得る精製方法ではない。
・商業的なバルク規模の反応方法が混合物中に1つを超える溶媒を包含する場合、当該溶媒は、互いからの分離及び蒸留を用いた再生利用を可能にするために、互いに十分に離れた異なる沸点を必要とする。同じ工程に、混合物が分離できないので再生利用可能ではない4つの溶媒を包含する方法(例えば、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)を有する)は、大規模な製造に適していない。
・濃縮された無機塩をすべてが有する多くの(例えば6回)水性抽出を必要とする生成物の作業は結果的に、有意な量の汚染された廃棄水を生じる。このような加工条件は結果的に、環境上不利な製造方法を生じる。
・式(I)の化合物の作業はかなり改良されている。十分に分離可能な3つの溶媒のみ(イソプロパノール、トルエン及びヘプタン)を採用している。
・無水プロピルホスホン酸(T3P)は、アレルギー特性及び感作特性のない非毒性カップリング剤である。
・反応副産物は水溶性であり、それゆえ、例えば3倍水性抽出によって容易に除去することができる。
a)酸性条件下での溶媒中の式(III)の化合物の脱保護、
b)塩基を用いたアルカリ性pHへの調整、
c)溶媒中に式(II)の化合物を含む溶液の添加、
d)溶媒中にカップリング剤を含む溶液の添加。
i)酸性条件下での溶媒中での式(I)の化合物の脱保護、
ii)溶媒中で塩基を用いたpHの調整、
iii)式(VI)の化合物を任意に結晶化すること。
グローブボックス(2ppm以下のO2含有量)中で、185mlのオートクレーブに17.0g(50.0mmol)の(E)−2−(4−クロロフェニル)−3−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル−プロパン−2−イルアミノ]プロパ−2−エン酸、70mlのエタノール及び4.74mg(0.005mmol、S/C10’000)の[Ru(TFA)2((S)−BINAP]を入れた。非対称性水素化は、70℃で18バールの水素下で22時間実施した。室温へ冷却した後、圧力をオートクレーブから解放し、黄色の反応溶液の試料を分析して、98.2対1.8のS/R鏡像異性体比で(S)−3−(tert−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸への99%超の転換を示した。この水素化混合物を200mlのtert−ブチルメチルエーテルの支援で400mlのガラス反応器へアルゴン下で移した後、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(18.7ml、50mmol)を50℃で撹拌下で滴下して添加した。黄色みのある沈殿物が形成し、これを同じ温度で、次いで室温で合計3.5時間撹拌した。この沈殿した生成物を濾過し、t−ブチルメチルエーテル/エタノールの4:1の混合物(80ml)で、及びt−ブチルメチルエーテル(20ml)で洗浄し、真空下で重量が一定になるまで乾燥させて、(S)−3−(tert−ブトキシカルボニル(イソプロピル)アミノ)−2−(4−クロロフェニル)プロパン酸ナトリウムを94.6%の収率(17.35g)で、100対0%のS/R鏡像異性体比で白色の結晶として生じた。
グローブボックス(2ppm以下のO2含有量)中に、185mlのオートクレーブに10.0g(29.4mmol)の(E)−2−(4−クロロフェニル)−3−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル−プロパン−2−イルアミノ]プロパ−2−エン酸、125mlのエタノール、0.118mLのNaBr水溶液(1M)及び5.77mg(0.006mmol、S/C5’000)の[Ru(TFA)2((S)−BINAP]を入れた。この非対称性水素化は、60℃で18バールの水素下で22時間実施した。室温へ冷却した後、圧力をオートクレーブから解放し、黄色の反応溶液の試料を分析して、99%超の(S)−3−(tert−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸への転換を、98対2のS/R鏡像異性体比で示した。この水素化混合物を10mLエタノールの支援で0.5Lの反応器へと移した。この反応混合物を45℃で真空蒸発させて、残渣の容積を65mLにした。
グローブボックス(2ppm以下のO2含有量)中に、185mlのオートクレーブに10.0g(29.4mmol)の(E)−2−(4−クロロフェニル)−3−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル−プロパン−2−イルアミノ]プロパ−2−エン酸、120mlのエタノール(Ar下で蒸留)、0.118mLのNaCl水溶液(1M)及び5.8mg(0.006mmol、S/C5000)の[Ru(TFA)2((S)−BINAP]を入れた。非対称性水素化は、60℃で18バールの水素下で12時間実施した。室温へ冷却後、圧力をオートクレーブから解放し、黄色の反応溶液の試料を分析して、99対1のS/R鏡像異性体比で(S)−3−(tert−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸への99%超の転換を示した。この水素化混合物を10mLのエタノールの支援で0.5Lの反応器へ移した。この反応混合物を45℃で65mLの残渣容積まで真空蒸発させた。
グローブボックス(2ppm以下のO2含有量)中で、185mlのオートクレーブに17.1g(50.0mmol)の(E)−2−(4−クロロフェニル)−3−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル−プロパン−2−イルアミノ]プロパ−2−エン酸及び75mlのエタノールを入れた。分離フラスコ中で、4.79mg(0.005mmol、S/C10000)の[Ru(TFA)2((S)−BINAP]及び8.3mlのエタノールの混合物を1.67ml(0.10mmol)の60ミリモル濃度のHCl水溶液で処理し、結果として生じる懸濁液を30分間撹拌した後、オートクレーブへ添加した。このオートクレーブを密封した後、非対称性水素化を18バールの水素下で60℃で12時間実施した。室温へ冷却した後、圧力をオートクレーブから解放し、黄色の反応溶液の試料を分析して、(S)−3−(tert−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸への99.5%の転換を、98.7対1.3のS/R鏡像異性体比で示した。
HBrを添加剤として用いて、実施例3cの手順を反復した。水素化は99.8%の転換で進行し、所望の(S)−酸は、98.7:1.3のS/R鏡像異性体比で、定量的な収率で単離した。
グローブボックス(2ppm以下のO2含有量)中で、185mlのオートクレーブに17.0g(50.0mmol)の(E)−2−(4−クロロフェニル)−3−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル−プロパン−2−イルアミノ]プロパ−2−エン酸及び75mlのエタノールを入れた。分離フラスコ中で、9.59mg(0.010mmol、S/C5000)の[Ru(TFA)2((S)−BINAP]及び9.8mlのエタノールの混合物を0.20ml(0.20mmol)の1モル濃度のHCl水溶液で処理し、結果として生じる懸濁液を30分間撹拌した後、オートクレーブへ添加した。オートクレーブを密封した後、非対称性水素化を60℃で18バールの水素下で12時間実施した。室温へ冷却した後、圧力をオートクレーブから解放し、黄色の反応溶液の試料を分析して、99.7%の(S)−3−(tert−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸への転換を、99.0対1.0のS/R鏡像異性体比で示した。
LiBrを添加剤として用いて、実施例3fの手順を反復した。水素化は98.9%の転換で進行し、所望の(S)−酸は、98.5:1.5のS/R鏡像異性体比で定量的な収率で単離した。
グローブボックス(2ppm以下のO2含有量)中で、ガラスインサート及び磁気撹拌棒を装備した35mlのオートクレーブに400mg(1.18mmol)の(E)−2−(4−クロロフェニル)−3−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル−プロパン−2−イルアミノ]プロパ−2−エン酸、5.92mg(0.00589mmol)の[Ru(TFA)2((S)−BINAP)](S/C200)及び4mlのエタノールを入れた。オートクレーブを密封し、20バールの水素で加圧し、非対称性水素化を60℃で14時間撹拌下で実施した。室温へ冷却した後、圧力をオートクレーブから解放し、エタノール溶液を真空蒸発させて、(S)−3−(tert−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸を定量的な収率で、99:1のS/R鏡像異性体比で得た。この転換は、99.9%以上であった。
実施例4の手順は、異なるキラルルテニウム触媒を用いて反復し、3−(tert−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸の対応する(R)及び(S)異性体を生成した。本結果は表1に、触媒、%転換及びS/R鏡像異性体比とともに示す。反応規模は、すべての実験において(脚注に具体的に示さない限り)400mgとし、温度は60℃とし、水素圧はS/C比が200での20バールとし、反応時間は14時間とした。反応器は、35mlのオートクレーブとした。添加剤に関して示す量は、金属触媒の量に相対するよう企図する。
表1
実施例5.1〜5.16と類似の様式で、種々の基質を添加剤として使用して以下の水素化を実施して、表2に示す純度及び鏡像異性体純度で3−(tert−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸の(R)異性体及び(S)異性体を得た。反応規模は、すべての実験において(脚注に具体的に示さない限り)400mgとし、温度は60℃とし、水素圧はS/C比が200で18〜20バールで4時間とした。反応器は、35mlオートクレーブとした。添加剤に関して示す量は、金属触媒の量に対して企図する。
表2
実施例5.1〜5.16の手順を反復したが、反応条件は水素圧、濃度及び溶媒の点で変化させて、3−(tert−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ)−2−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸の対応する(R)及び(S)異性体を生成した。本結果は表3に示し、反応規模はすべての実験において(脚注に具体的に示さない限り)、4mlの溶媒中で400mgとし、温度はS/C比が200で60℃とし、反応時間は14時間とした。反応器は35mlオートクレーブとし、触媒はRu(TFA)2((S)−BINAP)とした。
表3
3−(4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)ブタン酸(R)−メチル(1.00kg、4.70mol)、トルエン(4.00L)、及び2,6−ルチジン(0.550L、4.70mol)の混合物へ、オキシ塩化リン(0.960L、10.6mol)を50℃で緩徐に添加した。この混合物を70℃で24時間撹拌した。この溶液を0℃へ冷却した。内部温度を30℃未満に維持しながら、この混合物へ20%の水酸化ナトリウム水溶液(約40.0mol、8.00LのH2O中の1.60kg)を添加して、最終pH値を5と6の間に得た。酢酸エチル(2.50L)を添加し、0.5時間撹拌した後、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した(3×1.00L)。有機相を組み合わせ、1Nの塩化水素酸(2×2.50L)、及び鹹水(2.50L)で洗浄した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ガラス繊維フィルタで濾過した。この溶液を約3.00mL/gへ濃縮し、アセトニトリルで約7.00mL/gへ希釈した。このシーケンスを2回反復して、残余の酢酸エチル及びトルエンを除去した(1H NMR分析によって確認)。残余の粗溶液は、さらなる精製または単離なしで、次の工程に直接使用した。
アセトニトリル(540mL)中の3−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ブタン酸(R)−メチル(36.0g、145mmol)の溶液へ、ヨウ化ナトリウム(152g、1.02mol)を添加した。この混合物を25℃で30分間撹拌した後、約5℃へ冷却した。メタンスルホン酸(9.41mL、1.00当量)を5分間かけて添加した。この混合物を約5℃で3時間撹拌した。反応器を約5℃へ冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(20.3mL、116mmol)を添加した。この混合物を20℃へ加温しながら、この混合物を1時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液をさらなる色彩変化が観察されなくなるまで添加して、ヨウ化物を除去した。水(540mL)を添加し、pHを約5と7の間に調整した。この二相性混合物を減圧下で40℃未満の温度で濃縮して、アセトニトリルを除去した。この水性懸濁液を濾過して、48.8g(78%収率)のオフホワイト色の固体生成物を得た。
3−(4,6−ジヨードピリミジン−5−イル)ブタン酸(R)−メチル(212g、491mmol)及びBoc−ピペラジン(101g、540mmol)のメタノール(424mL)溶液へ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(94.3mL、540mmol)を添加した。この混合物を60℃で24時間加熱した。メタノールを減圧下で40℃未満で蒸発させた。この混合物へ、318mLのテトラヒドロフランを添加した。先の溶媒交換過程を2回反復した。この混合物へ、424mLのテトラヒドロフラン、212mLの飽和塩化アンモニウム水溶液、及び21.2mLの水を添加した。有機層を212mL(1.00容積)の飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。このテトラヒドロフラン溶液は、あらなる精製なしで次の工程に使用した(91%重量アッセイ収率)。
4−(6−ヨード−5−(4−メトキシ−4−オキソブタン−2−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(219g、0.447mol)のテトラヒドロフラン(657mL)溶液へ、25℃の329mLの水中の水酸化リチウム一水和物(56.2g、1.34mol)の溶液を添加した。この混合物を25℃で5時間撹拌した。底の水層を廃棄した。この混合物を5℃の1Nの塩酸で酸性化して、約1〜2の最終pH値を得た。この層を分離した。次に、上層は、酢酸イソプロピルで抽出し(440mL×3)、下層と組み合わせ、水(220mL×2)で洗浄した。この溶媒を減圧下で50℃未満で蒸発させた。残渣の酢酸イソプロピルを減圧下で50℃未満でヘプタンと共沸させた。生成物は、徐々に沈殿し、濾過して、オフホワイト色〜明黄色の粉末を得た(196g、84%収率)。
テトラヒドロフラン(700mL)中の(R)−3−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−6−ヨード−ピリミジン−5−イル)ブタン酸(100g、210mmol)の溶液へ、1,1’−カルボニルジイミダゾール(40.9g、252mmol)を少量ずつ添加した。この反応混合物を20℃で1時間撹拌し、5℃へ冷却した。N,O−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロリド(41.0g、420mmol)を少量ずつ添加した後、N−メチルモルホリン(6.94mL、63.0mmol)を添加した。この混合物を5℃で約1時間撹拌し、室温へと緩徐に加温し、24時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)及び水(150mL)を添加して、透明な相の分離を得た。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)及び鹹水(200mL)で洗浄した。残余の水をテトラヒドロフランとの共蒸発によって500ppm未満まで共沸した。テトラヒドロフラン中の溶液としてのこの生成物は、さらなる精製または単離なしで次の工程に使用した(重量アッセイ収率:99%超)。
テトラヒドロフラン(600mL)中の4−(6−ヨード−5−(4−(メトキシ(メチル)アミノ)−4−オキソブタン−2−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(109g、210mmol)の溶液を窒素で30分間パージした。イソプロピルマグネシウムクロリド溶液(159mL、210mmol、1.32Mテトラヒドロフラン溶液)を−15℃で滴下して添加した。この混合物を−10℃で1時間撹拌し、内部温度を10℃未満に維持しながら、冷20重量%塩化アンモニウム水溶液(600mL)中へと撹拌しながら緩徐に移した。次に、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)で洗浄した。テトラヒドロフランを減圧下で40℃未満で蒸発させた。内部温度を35℃と40℃の間に維持しながら、メチルtert−ブチルエーテル(350mL)を緩徐に添加した後、ヘプタン(350mL)を添加した。この混合物を20℃へ緩徐に冷却し、この処理の間に生成物は徐々に沈殿した。このスラリーを濾過し、このケークを40℃で真空下で乾燥させて、灰色の固体を得た(52.3g、2工程にわたって75%収率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(s,IH),3.92−3.83(m,2H),3.73−3.49(m,7H),2.96(dd,J=16.5,7.2Hz,1H),2.33(dd,J=16.5,1.8Hz,IH),1.50(s,9H),1.32(d,J=6.9Hz,3H)。HRMS C17H25N4O3 [M+H]+についての計算値:333.1921,実測値333.1924。
実施例9.1〜9.6について、実施例9の手順を反復したが、補因子(NADP[Roche])比は、下記の表に示すように変化し、異なるケト還元酵素バリアントを適用し、すなわち、KRED−X1を適用した。
表4
18mlの水性緩衝液(100mMの2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸、pH5.8)中の6gの4−[(5R)−5−メチル−7−オキソ−5,6−ジヒドロシクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル、6mlの2−プロパノール及び6mgの酸化した補因子NADP[Roche]の色あせた黄色の懸濁液は、激しい撹拌下で形成した。この反応溶液を40℃へ加熱し、5分間撹拌し、その後、60mgのKRED−X1−P1B06の添加によって還元を開始した。pHは5.5〜5.8に調整した。ほぼ完了した転換(IPC:1日目1.3面積%の抽出物、2日目1.2面積%の抽出物)に到達する40℃での2日間以内の反応の時間経過の間、pHは6.0まで上昇した。この反応物へ、30mlの酢酸イソプロピルを添加し、15分間激しく撹拌した。相分離は自発的に生じた。分離した水相を50mlの酢酸イソプロピルで2回抽出し、合計100mlの酢酸イソプロピルを用いた。組み合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過シ、真空下で50℃で蒸発させて、6.02g(99.7%)の明赤色の発泡体を、約4%の酢酸イソプロピルを含有する表題化合物の粗生成物として得た。GC−EI−MS:334.2(M+H)+;キラルHPLC:99.88%(R,R),0.12%(R,S)[254nm;Chirapakl IC−3;150×4.6mm,3μm,流量0.8ml,30℃,A:60%n−ヘプタン,B:40%EtOH+0.1DEA,0〜15分 100%B,15〜17分 100%B,17.1分 40%B];化学的純度 HPLC:98.4面積%(1.3面積%抽出物を含有)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 1.2(d,J=7.1Hz 3H)1.49(s,9H)2.14−2.23(m,2H)3.46−3.59(m,5H)3.64(ddd,J=13.1,6.9,3.3Hz,2H)3.78(ddd J=13.1,7.2,3.3Hz,2H)5.12(t,J=7.2Hz,1H)8.53(s,1H)(約4%の酢酸イソプロピルを含有)。
21mlの水性緩衝液(100mMのリン酸二水素カリウムpH7.2、2mM塩化マグネシウム)中の3gの4−[(5R)−5−メチル−7−オキソ−5,6−ジヒドロシクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル、6mlの2−プロパノール及び3mgの酸化した補因子NADP[Roche]の色あせた黄色の懸濁液は、激しい撹拌下で形成した。この反応溶液を40℃へ加熱し、5分間撹拌した後、30mgのKRED−X1−P1B06の添加によって還元を開始した。pHは7.5〜7.2へ調整した。ほぼ完了した転換(IPC:0.8面積%の抽出物)に到達する18.5時間以内の40℃での反応の時間経過の間、pHは7.15へ低下した。この反応物へ、30mlの酢酸イソプロピルを添加し、15分間激しく撹拌した。相分離は自発的に生じた。分離した水相を50mlの酢酸イソプロピルで2回抽出し、合計100mlの酢酸イソプロピルを用いた。組み合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で50℃で蒸発させて、3.06g(102%)の明赤色の発泡体を約4%の酢酸イソプロピルを含有する表題化合物の粗生成物として得た。GC−EI−MS:334.2(M+H)+;キラルHPLC:99.76%(R,R),0.24%(R,S)[254nm;Chirapakl IC−3;150×4.6mm,3μm,流量0.8ml,30℃,A:60%n−ヘプタン,B:40%EtOH+0.1DEA,0〜15分 100%B,15〜17分 100%B,17.1分 40%B];化学的純度HPLC:98.9面積%(0.8面積%抽出物を含有)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 1.16−1.22(m,3H)1.45−1.53(m,9H)2.12−2.25(m,2H)3.42−3.86(m,9H)4.13(br.s.,1H)5.12(t,J=7.2Hz,1H)8.44−8.59(m,1H)(約4%の酢酸イソプロピルを含有)。
50μlのDMSO及び50μlの2−プロパノールの混合物中に溶解した10mgの4−[(5R)−5−メチル−7−オキソ−5,6−ジヒドロシクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、300μlの緩衝液(100mMのMES、2mMのMgCl2、pH5.8)、1mgのNADP及びKRED−X1のバリアントを含有する深皿ウェルプレートの各ウェルへ添加した。室温で1.5時間振盪した後、各ウェルへ0.5mLのMeOHを添加し、HPLCによって分析した。最良のバリアントの結果を以下の表に列挙する。
表5
100mlの水性緩衝液(100mMリン酸二水素カリウム、pH7.2)中の50g(150mmol)の4−[(5R)−5−メチル−7−オキソ−5,6−ジヒドロシクロペンタ[d]−ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル、78gの2−プロパノール及び50mgのNAD(75μmol)の懸濁液は、激しい撹拌で形成した。500mgのKRED−X1.1−P1F01の添加によって還元を開始した。反応混合物を窒素でパージし、40℃へ22時間加熱する。反応完了後、174gの酢酸イソプロピルを添加し、撹拌し、相を分離し、水相を取り出した。水相は、174gの酢酸イソプロピルで再度抽出した。水相を取り出し、有機相を組み合わせて35℃で真空下で115mLの最終容積まで濃縮した。同じ温度で、212gのヘプタンを1時間以内に添加し、懸濁液を1時間寝かし、10℃へと6時間以内に冷却する。この懸濁液を濾過し、68gのヘプタンを用いて洗浄する。フィルタケークの50℃での4時間の緩衝後、41.1g(82%収率、純度100%面積)の白色結晶を得る。
240mlの水性緩衝液(3.3gのKH2PO4及び8.4gのK2HPO4を含有)中の40g(150mmol)の4−[(5R)−5−メチル−7−オキソ−5,6−ジヒドロシクロペンタ[d]−ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル、26gのグルコース及び40mgのNADの懸濁液は、激しい撹拌下で形成した。この還元物を35℃へ加温し、400mgのKRED−X1.1−P1F01及び400mgのGDH−101の添加によって開始した。反応の時間経過にわたって(26時間)、pHは、58.8mLのKOH水溶液(10%(m/m))を用いて7.0に維持する。反応完了後、290gの酢酸イソプロピル及び117gのNaSCNを添加し、撹拌し、相を分離し、水相を取り出した。有機相は200gの水で洗浄し、フィルトロックスフィルタプレートを用いて濾過し、水相を175gの酢酸イソプロピルで洗浄する。組み合わせた有機相を25℃で真空下で100mLの最終容積へと濃縮する。25℃で、383gのヘプタンを1時間以内に添加する。この懸濁液を0℃へ30分以内に冷却し、30分間寝かせた。この懸濁液を濾過し、91gのヘプタンを用いて洗浄する。フィルタケークの50℃で16時間の乾燥後、30.9g(76%の収率、純度100%面積)の白色結晶を得る。
機械的撹拌機、窒素入り口、温度計及びpH計を装備した500mLの反応器へ、((S))−2−(4−クロロフェニル)−3−(4−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸tert−ブチル(50g)及び1−プロパノール(131g)を入れた。この溶液を60℃へ加熱した。1−プロパノール中のHClの溶液(22重量%(m/m)、38.0g)を60℃で添加した。この溶液を50℃で反応完了まで維持し、この混合物を25℃へ冷却した。NaOH水溶液(28%)(16g)をpH6に到達するまで添加した。この懸濁液を60℃で、100mLの最終容積に到達するまで真空濃縮した。この懸濁液を20℃へ冷却し、90gの酢酸エチルを添加し、フィルトロックスプレートで濾過する。反応器及びフィルタユニットを41gの1−プロパノール/酢酸エチルで洗浄する。この溶液を20℃でチャコールフィルタパッドで濾過する。この反応器及びフィルタを82gの1−プロパノール/酢酸エチルですすぐ。60℃で、この溶液を最終溶液が300mLになるまで真空濃縮する。蒸留を60℃で続行し、同時に1260gの酢酸エチルを、容積を一定に維持しながら添加する。
Claims (85)
- 式(II)
の化合物と式(III)
の化合物またはその塩の調製方法
(式中、
R1は、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ、CBZ)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、及びトリフルオロアセチルのリストから選択されるアミノ保護基である。
R2は、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ、CBZ)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、及びトリフルオロアセチルのリストから選択されるアミノ保護基である。
Mは、アルカリ金属イオンである。)。 - R1は、tert−ブトキシカルボニル(BOC)である、請求項1に記載の方法。
- R2は、tert−ブトキシカルボニル(BOC)である、請求項1または2に記載の方法。
- Mは、Na+である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の反応工程、すなわち
a)酸性条件下での溶媒中の式(III)の化合物の脱保護、
b)塩基を用いたアルカリ性pHへの調整、
c)溶媒中に式(II)の化合物を含む溶液の添加、
d)溶媒中にカップリング剤を含む溶液の添加。
を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - 工程a)における脱保護は、塩化水素酸を用いて実施される、請求項5に記載の方法。
- 工程a)における脱保護に使用する溶媒は、n−プロパノールまたはイソプロパノールから選択される、請求項5〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程b)における塩基は、N−エチルモルホリン(NEM)、トリエチルアミン(TEA)、トリ(n−プロピル)アミン(TPA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ピリジン及びルチジンから選択される、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 工程b)における塩基は、N−エチルモルホリン(NEM)である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 工程c)における溶媒は、n−プロパノールまたはイソプロパノールから選択される、請求項5〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 工程d)において使用するカップリング剤は、無水プロピルホスホン酸(T3P)である、請求項5〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 工程d)において使用する溶媒は、n−プロパノール及びトルエンの混合物である、請求項5〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 工程d)の後、前記生成物は、水性抽出によって作業される、請求項5〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 金属錯体触媒(C)を用いた式(IV)
の化合物の非対称性水素化を含む、式(II)
の化合物の製造方法をさらに含む(式中、R1及びMは請求項1〜4のいずれか一項において定義するとおりである)、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。 - 金属錯体触媒(C)を用いた式(IV)
の化合物の非対称性水素化を含む、式(II)
の化合物(式中、R1及びMは、請求項1〜4のいずれか一項に定義するとおりである)の製造方法。 - 前記金属錯体触媒(C)は、式(C1)、C2)または(C3)、すなわち
Dは、キラルホスフィンリガンドであり、
Lは、C2〜7アルケン、シクロオクテン、1,3−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、1,5−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、1,3,5−トリメチルベンゼン、p−シメン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、トルエン及びメタノールから選択される中性リガンドであり、
Zは、水素化物、フッ化物、塩化物、臭化物、η5−2,4−ペンタジエニル、η5−2,4−ジメチル−ペンタジエニルまたはA−COO−基から選択される陰イオン性リガンドであり、但し、2つのZがRu原子へ結合する場合、当該Zは同じまたは異別のいずれかであり得、
Aは、C1〜7アルキル、C1〜7ハロアルキル、アリール、またはハロアリールであり、
Yは、フッ化物、塩化物、臭化物、BF4 −、ClO4 −、SbF6 −、PF6 −、B(フェニル)4 −、B(3,5−ジ−トリフルオロメチル−フェニル)4 −、CF3SO3 −、及びC6H5SO3 −から選択される非配位性陰イオンであり、
Fは、任意にキラルジアミンであり、
E及びE’は両方とも、ハロゲンイオンであり、またはEは水素化物でありかつE’はBH4 −であり、
mは、1、2、3または4であり、
pは、1または2である)
の化合物から選択されるルテニウム錯体触媒である、請求項14または15に記載の方法。 - 前記ルテニウム錯体触媒は、Ru(Z)2Dであり、式中、Z及びDは、請求項16に定義するとおりである、請求項16に記載の方法。
- 前記陰イオン性リガンド(Z)は独立して、塩化物、臭化物、ヨウ化物、OAc、及びTFAから選択される、請求項16〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記陰イオン性リガンド(Z)は、トリフルオロ酢酸(TFA)である、請求項16〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記中性リガンド(L)は独立して、ベンゼン(C6H6)、p−シメン(pCym)、及びアセトニトリル(AN)から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記中性リガンド(L)は、ベンゼン(C6H6)である、請求項16に記載の方法。
- 非配位性陰イオン(Y)は、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びBF4 −から選択される、請求項16に記載の方法。
- 非配位性陰イオン(Y)は、BF4 −である、請求項16に記載の方法。
- mは1または4である、請求項16に記載の方法。
- E及びE’は両方とも塩化物である、請求項16に記載の方法。
- 前記キラルジアミンFは、(1S,2S)−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(S,S−DPEN)である、請求項16に記載の方法。
- 前記キラルホスフィンリガンドDは、式(D1)〜式(D12)
(式中、
R11は、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシもしくはC1〜7アルキル−C(O)O−であり、
R12及びR13は各々独立して、水素、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシもしくはジ(C1〜7アルキル)アミノであり、
または
同じフェニル基へ結合するR11及びR12もしくは同じフェニル基へともに結合するR12及びR13は、X−(CH2)r−Y−であり、式中、Xは−O−、もしくは−C(O)O−であり、Yは−O−、−N(低級アルキル)−、もしくは−CF2−でありかつrは1〜6の整数であり、または
2つのR11はともに、−O−(CH2)s−O−もしくはO−CH(CH3)−(CH2)s−CH(CH3)−O−であり、式中sは1〜6の整数であり、または
R11及びR12もしくはR12及びR13は、これらの結合する炭素原子とともに、ナフチル環、テトラヒドロナフチル環もしくはジベンゾフラン環を形成し、
R14及びR15は各々独立して、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ジ(C1〜7アルキル)アミノ、モルホリニル、フェニル、トリ(C1〜7アルキル)シリル、C1〜7アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、(CH2)t−OH及び(CH2)t−NH2からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で任意に置換されたC1〜7アルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、式中tは1〜6の整数であり、
R16は、C1〜7アルキルであり、
R17は、C1〜7アルキルであり、かつ
R18は独立して、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキルまたはC1〜7アルキルである)
の化合物から選択される、請求項16に記載の方法。 - 前記キラルホスフィンリガンド(D)は、式(D1)の化合物から選択され、ここで、式(D1)の化合物およびR11〜R15は、請求項27に説明するとおりである、請求項16に記載の方法。
- 前記キラルホスフィンリガンド(D)は、(R)−3,5−Xyl−BINAP、(R)−BINAP、(S)−2−フリル−MeOBIPHEP、(S)−BINAP、(S)−BIPHEMP、(S)−MeOBIPHEP、(S)−pTol−BINAP)、(S)−TMBTP及び(S,S)−iPr−DUPHOSから選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記キラルホスフィンリガンド(D)は、(S)−BIPHEMP、(S)−BINAP、及び(S)−MeOBIPHEPから選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記キラルホスフィンリガンド(D)は、(S)−BINAPである、請求項16に記載の方法。
- 前記ルテニウム錯体触媒は、
Ru(TFA)2((R)−3,5−Xyl−BINAP)、
Ru(OAc)2((S)−2−フリル−MeOBIPHEP)、
Ru(OAc)2((S)−BINAP)、
[Ru(OAc)2((S)−BINAP)]AlCl3、
Ru(TFA)2((S)−BINAP)、
Ru(TFA)2((S)−BINAPHANE)、
Ru(TFA)2((S)−BIPHEMP)、
Ru(OAc)2((S)−MeOBIPHEP)、
Ru(TFA)2((S)−TMBTP)、
Ru(TFA)2((S,S)−iPr−DUPHOS)、
[Ru((R)−BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2、
[RuBr((S)−BINAP)(C6H6)]Br、
[RuCl((S)−BINAP)(C6H6)]BF4、
[RuI((S)−BINAP)(C6H6)]I、
[Ru((S)−BINAP)(AN))4](BF4)2、及び
RuCl2((S)−pTol−BINAP)(S,S−DPEN)
の群から選択される、請求項16に記載の方法。 - 前記ルテニウム錯体触媒は、Ru(TFA)2((S)−BINAP)である、請求項16に記載の方法。
- 式(IV)の化合物の非対称性水素化は、アルコール、炭化水素、塩化炭化水素、フッ化およびポリフッ化脂肪族または芳香族炭化水素、超臨界または液体二酸化炭素、THF、水あるいはこれらの混合物から選択される溶媒中で実施される、請求項14〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 式(IV)の化合物の非対称性水素化は、MeOH、EtOH、i−PrOH、EtOH/シクロペンチルメチルエーテル、EtOH/CH2Cl2、EtOH/EtOAc、EtOH/THF、EtOH/H2O、CH2Cl2及びTHFのリストから選択される溶媒中で実施される、請求項14〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 式(IV)の化合物の非対称性水素化は、エタノール(EtOH)中で実施される、請求項14〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 式(IV)の化合物の非対称性水素化は、LiBF4、LiPF6、LiO3SCF3、NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiCl、LiBr、LiI、HBF4、HCl、HBr、H2SO4、及びCH3SO3Hのリストから選択される1つ以上の添加剤の存在下で実施される、請求項14〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 式(IV)の化合物の非対称性水素化は、1〜150バールの水素圧下で実施される、請求項14〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 式(IV)の化合物の非対称性水素化は、10〜30バールの水素圧下で実施される、請求項14〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 式(IV)の化合物の非対称性水素化は、5〜100,000の基質/触媒比(S/C)で実施される、請求項14〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 式(IV)の化合物の非対称性水素化は、100〜15,000の基質/触媒比(S/C)で実施される、請求項14〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物の非対称性水素化の後に、式C1〜7アルキル−OMの金属アルコキシドのアルコール溶液を前記水素化反応混合物へ添加することによって塩を形成することが後に続き、式中、Mは、請求項1〜4のいずれか一項に定義するとおりである、請求項14〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩形成工程において採用する金属アルコキシドは、MeOM、EtOM、iPrOM、nPrOM、nBuOM、iBuOMまたはtBuOMである、請求項42に記載の方法。
- 前記塩形成工程において採用する金属アルコキシドは、EtOMである、請求項42または43に記載の方法。
- 前記塩形成工程において溶媒として使用するアルコールは、C1〜7アルキル−OHである、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩形成工程において溶媒として使用するアルコールは、EtOHである、請求項42〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 酸化還元酵素によって触媒される式(V)
の化合物の非対称性還元を含む式(III)
の化合物の製造方法をさらに含み、式中、R2は、請求項1及び3のいずれか一項に定義するとおりである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。 - 酸化還元酵素によって触媒される式(V)
の化合物の非対称性還元を含む、式(III)
(式中、R2は、請求項1及び3のいずれか一項に定義するとおりである)
の化合物の製造方法であって、ここで、
前記酸化還元酵素は、KRED−NADPH−111、KRED−NADPH−112、KRED−NADPH−113、KRED−NADPH−114、KRED−NADPH−115、KRED−NADPH−121、KRED−NADPH−123、KRED−NADPH−145、KRED−NADPH−155、KRED−NADPH−136、KRED−X1、KRED−X2、KRED−X1−P1B06、KRED−X1.1−P1F01、KRED−X1.1−P1H10、KRED−X1.1−P1G11、KRED−X1.1−P1C04、KRED−X1.1−P1C11、及びKRED−X1.1−P1C08のリストから選択されるジアステレオ選択的NADPH依存性酸化還元酵素である、
方法。 - 前記酸化還元酵素は、式(V)の化合物から式(III)の化合物への非対称性還元を少なくとも95%のジアステレオマー過剰率(de)のジアステレオ選択性で触媒する、請求項47または48に記載の方法。
- 前記酸化還元酵素は、式(V)の化合物から式(III)の化合物への非対称性還元を少なくとも98%のdeのジアステレオ選択性で触媒する、請求項47〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 式(V)の化合物から式(III)の化合物への非対称性還元は、補因子の存在下で酸化還元酵素によって触媒される、請求項47〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 式(V)の化合物から式(III)の化合物への非対称性還元において酸化される補因子は、NADHまたはNADPHである、請求項51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記補因子は、グルコース及びグルコース脱水素酵素を補基質として用いる、酵素とカップリングした補因子の再生によってその場で再生される、請求項51〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記補因子は、第二級アルコールを補基質として用いる、基質とカップリングした補因子の再生によってその場で再生される、請求項51〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基質とカップリングした再生のための補基質としての前記第二級アルコールは、2−プロパノール、2−ブタノール、ブタン−1.4−ジオール、2−ペンタノール、ペンタン−1,5−ジオール、4−メチル−2−ペンタノール、2−ヘキサノール、ヘキサン−1,5−ジオール、2−ヘプタノール、または2−オクタノールから選択される、請求項54に記載の方法。
- 前記基質とカップリングした補因子の再生のための補基質としての前記第二級アルコールは、2−プロパノールである、請求項54〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸化還元酵素は、KRED−NADPH−111、KRED−NADPH−112、KRED−NADPH−113、KRED−NADPH−114、KRED−NADPH−115、KRED−NADPH−121、KRED−NADPH−123、KRED−NADPH−145、KRED−NADPH−155、KRED−NADPH−136、KRED−X1、KRED−X2、KRED−X1−P1B06、KRED−X1.1−P1F01、KRED−X1.1−P1H10、KRED−X1.1−P1G11、KRED−X1.1−P1C04、KRED−X1.1−P1C11、及びKRED−X1.1−P1C08のリストから選択されるジアステレオ選択的NADPH依存性酸化還元酵素である、請求項47に記載の方法。
- 前記酸化還元酵素は、KRED−X1、KRED−X2、KRED−X1−P1B06、KRED−X1.1−P1F01、KRED−X1.1−P1H10、KRED−X1.1−P1G11、KRED−X1.1−P1C04、KRED−X1.1−P1C11、及びKRED−X1.1−P1C08のリストから選択されるジアステレオ選択的NADPH依存性酸化還元酵素である、請求項47〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸化還元酵素は、KRED−X1、KRED−X2、KRED−X1−P1B06、KRED−X1.1−P1C04及びKRED−X1.1−P1F01のリストから選択されるジアステレオ選択的NADPH依存性酸化還元酵素である、請求項47〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸化還元酵素は、KRED−X1.1−P1C04及びKRED−X1.1−P1F01のリストから選択されるジアステレオ選択的NADPH依存性酸化還元酵素である、請求項47〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 式(V)の化合物から式(III)の化合物への非対称性還元は、1つ以上の有機補助溶媒の存在下で水性媒体中で実施される、請求項47〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機補助溶媒は、1〜50容積%の総濃度で存在する、請求項61に記載の方法。
- 前記有機補助溶媒は、5〜30容積%の総濃度で存在する、請求項61に記載の方法。
- 前記有機補助溶媒は、グリセロール、2−プロパノール、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキセン及びこれらの混合物のリストから選択される、請求項47〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機補助溶媒は、2−プロパノールである、請求項47〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 式(V)の化合物から式(III)の化合物への非対称性還元は、水性緩衝液中で実施される、請求項47〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記緩衝液は、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)またはリン酸二水素カリウム(PBS)である、請求項66に記載の方法。
- 抽出によるまたは濾過による作業が後に続く、請求項49〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 式(VI)
の化合物またはその医薬として許容され得る塩の製造方法をさらに含む方法であって、この中で式(I)
の化合物は脱保護され、式中R1は、請求項1〜2のいずれか一項に定義するとおりである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。 - 以下の反応工程、すなわち
i)酸性条件下での溶媒中での式(I)の化合物の脱保護、
ii)溶媒中で塩基を用いたpHの調整、
iii)式(VI)の化合物を任意に結晶化すること
を含む、請求項69に記載の方法。 - 工程i)における脱保護は、塩化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸または臭化水素酸を用いて実施される、請求項70に記載の方法。
- 工程i)における脱保護は、塩化水素酸を用いて実施される、請求項70〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 工程i)における脱保護に使用する前記溶媒は、n−プロパノール、イソプロパノール及びn−プロパノール/水の1:1の混合物から選択される、請求項70〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 工程ii)における前記塩基は、NaOHまたはアンモニアである、請求項70〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 工程ii)における前記溶媒は、n−プロパノール、イソプロパノール及びn−プロパノール/水の1:1の混合物から選択される、請求項70〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 工程iii)における前記結晶化は、式(VI)の化合物の結晶化に適した結晶化溶媒への溶媒の切り替えによって実施される、請求項70〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 工程iii)における結晶化溶媒は、トルエン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、2−プロパノン、2−ブタノン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル及びこれらの混合物から選択される、請求項76に記載の方法。
- 工程iii)における前記結晶化溶媒は、酢酸エチルである、請求項76に記載の方法。
- 式(II)
の化合物。 - (S)−3−(tert−ブトキシカルボニル(イソプロピル)アミノ)−2−(4−クロロフェニル)プロパン酸ナトリウムである、請求項79に記載の式(II)の化合物。
- 1ppbと100ppmの間の式(II)(式中、R1及びMは、請求項1〜4のいずれか一項に定義するとおりである)の化合物を含む、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 1ppbと1ppmの間の式(II)(式中、R1及びMは、請求項1〜4のいずれか一項に定義するとおりである)の化合物を含む、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 1ppbと100ppmの間の式(II)の化合物及び1ppbと100ppmの間の式(III)の化合物を含む、請求項1に記載の式(I)の化合物であって、式中、R1、R2及びMは、請求項1〜4のいずれか一項に定義するとおりである、化合物。
- 1ppbと1ppmの間の式(II)の化合物及び1ppbと1ppmの間の式(III)の化合物を含む、請求項1に記載の式(I)の化合物であって、式中、R1、R2及びMは、請求項1〜4のいずれか一項に定義するとおりである、化合物。
- 請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法であって、ここで、前記塩形成工程において溶媒として使用されるアルコールが、MeOH、EtOH、iPrOH、nPrOH、nBuOH、iBuOH、またはtBuOHである、方法。
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Cited By (1)
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PT2694072T (pt) | 2011-04-01 | 2018-02-26 | Genentech Inc | Combinação de composto inibidor de akt e abiraterona para utilização em tratamentos terapêuticos |
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Cited By (2)
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JP2021100953A (ja) * | 2013-11-15 | 2021-07-08 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ピリミジニルシクロペンタン化合物の調製方法 |
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