RU2016123365A - Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений - Google Patents

Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2016123365A
RU2016123365A RU2016123365A RU2016123365A RU2016123365A RU 2016123365 A RU2016123365 A RU 2016123365A RU 2016123365 A RU2016123365 A RU 2016123365A RU 2016123365 A RU2016123365 A RU 2016123365A RU 2016123365 A RU2016123365 A RU 2016123365A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
paragraphs
formula
compound
kred
iii
Prior art date
Application number
RU2016123365A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2702355C1 (ru
Inventor
Ханс ИДИНГ
Райнхард РЕЕНТС
Микеланджело СКАЛОНЕ
Франсис ГОССЕЛЭН
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг, Дженентек, Инк. filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2016123365A publication Critical patent/RU2016123365A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2702355C1 publication Critical patent/RU2702355C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/02—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from isocyanates with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/165—Heterorings having nitrogen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Claims (170)

1. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000001
(I)
или его солей, включающий реакцию сочетания соединения формулы (II)
Figure 00000002
(II)
с соединением формулы (III),
Figure 00000003
(III)
где
R1 представляет собой амино-защитную группу, выбранную из списка: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и трифтороацетил;
R2 представляет собой амино-защитную группу, выбранную из списка: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и трифтороацетил;
M представляет собой ион металла, выбранный из списка: ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла и ион переходного металла.
2. Способ по п. 1, где R1 представляет собой трет-бутоксикарбонил (BOC).
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, где R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил (BOC).
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что M представляет собой ион щелочного металла.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что M представляет собой Na+.
6. Способ по любому из пп. 1-5, включающий следующие стадии реакции:
a) снятие защиты с соединения формулы (III) в растворителе в кислотных условиях;
b) доведение до щелочного pH при помощи основания;
c) добавление раствора, содержащего соединение формулы (II), в растворитель;
d) добавление раствора, содержащего агент сочетания, в растворитель.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что снятие защиты на стадии a) выполняют при помощи соляной кислоты.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что растворитель, используемый для снятия защиты на стадии a) выбирают из н-пропанoла или изопропанoла.
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что основание на стадии b) выбирают из N-этилморфолина (NEM), триэтиламин (TEA), три(н-пропил)амина (TPA), диизопропилэтиламина (DIPEA), пиридина и лутидина.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что основание на стадии b) представляет собой N-этилморфолин (NEM).
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что растворитель на стадии c) выбирают из н-пропанoла или изопропанoла.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что агент сочетания, используемый на стадии d), представляет собой пропилфосфониевый ангидрид (T3P).
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что растворитель, используемый на стадии d), представляет собой смесь н-пропанoла и толуола.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что после стадии d) продукт обрабатывают путем водной экстракции.
15. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий способ получения соединений формулы (II),
Figure 00000004
(II)
включающий ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV)
Figure 00000005
(IV)
с использованием катализатора на основе металлокомплексов (C), где R1 и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
16. Способ получения соединений формулы (II),
Figure 00000004
(II)
включающий ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV)
Figure 00000005
(IV)
с использованием катализатора на основе металлокомплексов (C), где R1 и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
17. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что катализатор на основе металлокомплекса (C) представляет собой катализатор на основе комплекса рутения выбранный из соединений формул (C1), (C2) или (C3):
Ru(Z)2D (C1)
[Ru(Z)2-p(D)(Л)m](Y)p (C2)
Ru(E)(Eʹ)(D)(F) (C3)
где
D представляет собой хиральный фосфиновый лиганд;
L представляет собой нейтральный лиганд, выбранный из C2-7 алкена, циклооктена, 1,3-гексадиена, норборнадиена, 1,5-циклооктадиена, бензола, гексаметилбензола, 1,3,5-триметилбензола, п-кумола, тетрагидрофурана, диметилформамида, ацетонитрила, бензонитрила, ацетона, толуола и метанола;
Z представляет собой анионный лиганд, выбранный из гидрида, фторида, хлорида, бромида, η5-2,4-пентадиенила, η5-2,4-диметил-пентадиенила или группы A-COO-, при условии, что если две группы Z присоединены к атому Ru, они могут быть одинаковыми или различными;
A представляет собой C1-7 алкил, C1-7 галоалкил, арил, или галоарил;
Y представляет собой некоординирующийся анион, выбранный из фторида, хлорида, бромида, BF4 -, ClO4 -, SbF6 -, PF6 -, B(фенил)4 -, B(3,5-ди-трифторометил-фенил)4 -, CF3SO3 - и C6H5SO3 -;
F представляет собой необязательно хиральный диамин;
E и Eʹ оба представляют собой галоген-ионы, или E представляет собой гидрид и Eʹ представляет собой BH4 -;
m представляет собой 1, 2, 3 или 4; и
p представляет собой 1 или 2.
18. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что катализаторы на основе рутения представляют собой Ru(Z)2D, где Z и D являются такими, как определено в п. 17.
19. Способ по любому из пп. 15-18, отличающийся тем, что анионный лиганд (Z) независимо выбирают из хлорида, бромида, йодида, OAc и TFA.
20. Способ по любому из пп. 15-19, отличающийся тем, что анионный лиганд (Z) представляет собой трифтороацетат (TFA).
21. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что нейтральный лиганд (L) независимо выбирают из бензола (C6H6), п-кумола (pCym) и ацетонитрила (AN).
22. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что нейтральный лиганд (L) представляет собой бензол (C6H6).
23. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что некоординирующийся анион (Y) выбирают из хлорида, бромида, йодида и BF4 -.
24. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что некоординирующийся анион (Y) представляет собой BF4 -.
25. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что m представляет собой 1 или 4.
26. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что E и Eʹ оба представляют собой хлорид;
27. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что хиральный диамин F представляет собой (1S,2S)-1,2-дифенилэтилендиамин (с,S-DPEN).
28. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд D выбирают из соединения формулы (D1)-(D12)
Figure 00000006
отличающийся тем, что
R11 представляет собой C1-7 алкил, C1-7 алкокси, гидрокси или C1-7 алкил-C(O)O-;
R12 и R13 каждый независимо представляет собой водород, C1-7 алкил, C1-7 алкокси или ди(C1-7 алкил)амино; или
R11 и R12, присоединенные к той же самой фенильной группе, или R12 и R13 присоединенные к той же самой фенильной группе взятые вместе, представляют собой -X-(CH2)r-Y-, где X представляет собой -O-, или -C(O)O-, Y представляет собой -O-, -N(нижний-алкил)-, или -CF2- и r представляет собой целое число от 1 до 6; или
два R11 взятые вместе, представляют собой-O-(CH2)s-O- или O-CH(CH3)-(CH2)s-CH(CH3)-O-, где s представляет собой целое число от 1 до 6; или
R11 и R12, или R12 и R13, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют нафтильное, тетрагидронафтильное или дибензофуранильное кольцо;
R14 и R15 каждый независимо представляет собой C1-7 алкил, C3-8 циклоалкил, фенил, нафтил или гетероарил, необязательно замещенный 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-7 алкила, C1-7 алкокси, ди(C1-7 алкил)амино, морфолинила, фенила, три(C1-7 алкил)силила, C1-7 алкоксикарбонила, гидроксикарбонила, гидроксисульфонила, (CH2)t-OH и (CH2)t-NH2, где t представляет собой целое число от 1 до 6;
R16 представляет собой C1-7 алкил;
R17 представляет собой C1-7 алкил; и
R18 независимо представляет собой арил, гетерoарил, C3-8 циклоалкил или C1-7 алкил.
29. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из соединения формулы (D1), где R11 - R15 являются такими, как описано в п. 28.
30. Способ по любому из пп. 15-17 и 28-29, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из (R)-3,5-Xyl-BINAP, (R)-BINAP, (S)-2-Фурил-MeOBIPHEP, (S)-BINAP, (S)-BIPHEMP, (S)-MeOBIPHEP, (S)-pTol-BINAP), (S)-TMBTP и (S,S)-iPr-DUPHOS.
31. Способ по любому из пп. 15-17 и 28-30, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из (S)-BIPHEMP, (S)-BINAP, и (S)-MeOBIPHEP.
32. Способ по любому из пп. 15-17 и 28-31, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд (D) представляет собой (S)-BINAP.
33. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что катализатор на основе комплексов рутения выбирают из группы:
Ru(TFA)2((R)-3,5-Xyl-BINAP),
Ru(OAc)2((S)-2-Фурил-MeOBIPHEP),
Ru(OAc)2((S)-BINAP),
[Ru(OAc)2((S)-BINAP)]AlCl3,
Ru(TFA)2((S)-BINAP),
Ru(TFA)2((S)-BINAPHANE),
Ru(TFA)2((S)-BIPHEMP),
Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP),
Ru(TFA)2((S)-TMBTP),
Ru(TFA)2((с,S)-iPr-DUPHOS),
[Ru((R)-BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2,
[RuBr((S)-BINAP)(C6H6)]Br,
[RuCl((S)-BINAP)(C6H6)]BF4,
[RuI((S)-BINAP)(C6H6)]I,
[Ru((S)-BINAP)(AN))4](BF4)2, и
RuCl2((S)-pTol-BINAP)(с,S-DPEN).
34. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что катализатор на основе комплексов рутения представляет собой Ru(TFA)2((S)-BINAP).
35. Способ по любому из пп. 15-34, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в растворителе, выбранном из спиртов, углеводородов, хлорированных углеводородов, фторированных и полифторированных алифатических или ароматических углеводородов, надкритического или жидкого диоксида углерода, ТГФ, воды или их смесей.
36. Способ по любому из пп. 15-35, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в растворителе выбранном из списка MeOH, EtOH, i-PrOH, EtOH/циклопентил метиловый эфир, EtOH/CH2Cl2, EtOH/EtOAc, EtOH/ТГФ, EtOH/H2O, CH2Cl2 и ТГФ.
37. Способ по любому из пп. 15-36, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в этаноле (EtOH).
38. Способ по любому из пп. 15-37, отличающийся тем, что ассиметричная гидрогенизация соединения формулы (IV) дополнительно содержит одну или более добавок, выбранную из списка: LiBF4, LiPF6, LiO3SCF3, NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiCl, LiBr, LiI, HBF4, HCl, HBr, H2SO4, и CH3SO3H.
39. Способ по любому из пп. 15-38, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при давлении водорода 1-150 бар.
40. Способ по любому из пп. 15-39, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при давлении водорода 10-30 бар.
41. Способ по любому из пп. 15-40, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при соотношении субстрат/катализатор (S/C) 5-100ʹ000.
42. Способ по любому из пп. 15-41, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при соотношении субстрат/катализатор (S/C) 100-15ʹ000.
43. Способ по любому из пп. 15-42, с последующим образованием соли путем добавления к гидрогенизационной смеси спиртового раствора алкоксида металла формулы C1-7 алкил-OM, где R1 и M являются такими, как определено в пп. 1-4.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что алкоксид металла, используемый на стадии образования соли, представляет собой MeOM, EtOM, iPrOM, nPrOM, nBuOM, iBuOM или tBuOM.
45. Способ по любому из п. 43 или 44, отличающийся тем, что алкоксид металла, используемый на стадии образования соли, представляет собой EtOM.
46. Способ по любому из пп. 43-45, отличающийся тем, что спирт, используемый в качестве растворителя на стадии образования соли, представляет собой C1-7 алкил-OH, в частности, MeOH, EtOH, iPrOH, nPrOH, nBuOH, iBuOH или tBuOH
47. Способ по любому из пп. 43-46, отличающийся тем, что спирт, используемый в качестве растворителя на стадии образования соли, представляет собой EtOH.
48. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий способ получения соединений формулы (III)
Figure 00000007
(III)
включающий ассиметричное восстановление соединения формулы (V)
Figure 00000008
(V)
катализируемое оксидоредуктазой, где R2 является такой, как определено в любом из пп. 1 и 3.
49. Способ получения соединений формулы (III)
Figure 00000007
(III)
включающий ассиметричное восстановление соединения формулы (V)
Figure 00000008
(V)
катализируемое оксидоредуктазой, где R2 является такой, как определено в любом из пп. 1 и 3.
50. Способ по любому из п. 48 или 49, отличающийся тем, что оксидоредуктаза катализирует ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) с диастереоселективностью по меньшей мере 95% диастереомерного избытка (ДИ).
51. Способ по любому из пп. 48-50, отличающийся тем, что оксидоредуктаза катализирует ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) с диастереоселективностью по меньшей мере по меньшей мере 98% ДИ.
52. Способ по любому из пп. 48-51, отличающийся тем, что ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) катализируется оксидоредуктазой в присутствии кофактора.
53. Способ по любому из п. 52, отличающийся тем, что кофактор, который окисляется в ассиметричном восстановлении соединения формулы (V) в соединение формулы (III), представляет собой NADH или NADPH.
54. Способ по любому из пп. 52-53, отличающийся тем, что кофактор in situ регенерируется путем кофакторной регенерации в сочетании с ферментом с использованием глюкозы и глюкозодегидрогеназы в качестве ко-субстрата.
55. Способ по любому из пп. 52-53, отличающийся тем, что кофактор in situ регенерируется путем кофакторной регенерации в сочетании с субстратом с использованием вторичного спирта в качестве ко-субстрата.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что вторичный спирт как ко-субстрат для регенерации сочетания с субстратом выбирают из 2-пропанoла, 2-бутанола, бутан-1.4-диола, 2-пентанола, пентан-1,5-диола, 4-метил-2-пентанола, 2-гексанола, гексан-1,5-диола, 2-гепатнола или 2-октанола.
57. Способ по любому из пп. 55-56, отличающийся тем, что вторичный спирт в качестве ко-субстата для кофакторной регенерации в сочетании с субстратом представляет собой 2-пропанoл.
58. Способ по любому из пп. 48-57, отличающийся тем, что оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу выбранную из списка KRED-NADPH-111, KRED-NADPH-112, KRED-NADPH-113, KRED-NADPH-114, KRED-NADPH-115, KRED-NADPH-121, KRED-NADPH-123, KRED-NADPH-145, KRED-NADPH-155, A231, KRED-NADPH-136, KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1F01, KRED-X1.1-P1H10, KRED-X1.1-P1G11, KRED-X1.1-P1C04, KRED-X1.1-P1C11, и KRED-X1.1-P1C08.
59. Способ по любому из пп. 48-58, отличающийся тем, что оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу выбранную из списка KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1F01, KRED-X1.1-P1H10, KRED-X1.1-P1G11, KRED-X1.1-P1C04, KRED-X1.1-P1C11, и KRED-X1.1-P1C08.
60. Способ по любому из пп. 48-59, отличающийся тем, что оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу выбранную из списка KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1C04 и KRED-X1.1-P1F01.
61. Способ по любому из пп. 48-60, отличающийся тем, что оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу выбранную из списка KRED-X1.1-P1C04 и KRED-X1.1-P1F01.
62. Способ по любому из пп. 48-61, отличающийся тем, что ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) выполняют в водной среде в присутствии одного или нескольких органических сорастворителей.
63. Способ по п. 62, где органические сорастворители присутствуют в общей концентрации от 1 до 50 об.%.
64. Способ по п. 62, где органические сорастворители присутствуют в общей концентрации от 5 до 30об.%.
65. Способ по любому из пп. 48-64, где органические сорастворители выбирают из списка: глицерин, 2-пропанoл, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, метил тетрагидрофуран, этилацетат, бутилацетат, толуол, гептан, гексан, циклогексан и их смеси.
66. Способ по любому из пп. 48-65, отличающийся тем, что органический сорастворитель представляет собой 2-пропанoл.
67. Способ по любому из пп. 48-61, отличающийся тем, что ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) выполняют в водном буфере.
68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что буфер представляет собой 2-(н-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES) или первичный кислый фосфат калия (PBS).
69. Способ по любому из пп. 50-68, с последующей обработкой экстракцией или фильтрованием.
70. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий способ получения соединений формулы (VI)
Figure 00000009
(VI)
или его фармацевтически приемлемых солей, где с соединения формулы (I) снята защитная группа
Figure 00000010
(I)
где R1 является такой, как определено в любом из пп. 1-2.
71. Способ по п. 70, включающий следующие стадии реакции:
i) снятие защиты с соединения формулы (I) в растворителе в кислотных условиях;
ii) регулирование pH с использованием основания в растворителе;
iii) необязательно кристаллизацию соединения формулы (VI).
72. Способ по любому из п. 70 или 71, отличающийся тем, что снятие защиты на стадии i) выполняют при помощи соляной кислоты, серной кислоты, трифтороуксусной кислоты или бромистоводородной кислоты.
73. Способ по любому из пп. 70-72, отличающийся тем, что снятие защиты на стадии i) выполняют при помощи соляной кислоты.
74. Способ по любому из пп. 70-73, отличающийся тем, что растворитель, используемый для снятия защиты на стадии i) выбирают из н-пропанoла, изопропанола и 1:1 смеси н-пропанoл/вода.
75. Способ по любому из пп. 70-74, отличающийся тем, что основание на стадии ii) представляет собой NaOH или аммиак.
76. Способ по любому из пп. 70-75, отличающийся тем, что растворитель на стадии ii) выбирают из н-пропанoла, изопропанoла и 1:1 смеси н-пропанoл/вода.
77. Способ по любому из пп. 70-76, отличающийся тем, что кристаллизацию на стадии iii) выполняют при помощи смены растворителя на растворитель кристаллизации, приемлемый для кристаллизации соединения формулы (VI).
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что растворитель кристаллизации на стадии iii) выбирают из толуола, гептана, тетрагидрофурана, 2-пропанoна, 2-бутанона, этилeн гликоль диметилового эфира, этилацетата, бутил ацетата, изопропил ацетата и их смесей.
79. Способ по п. 77, отличающийся тем, что растворитель кристаллизации на стадии iii) представляет собой этилацетат.
80. Соединения, которые могут быть получены способом по любому из пп. 1-79.
81. Фармацевтические композиции, cодержащие соединения, которые могут быть получены способом по любому из пп. 1-79.
82. Соединение формулы (II)
Figure 00000004
(II)
где R1 и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
83. Соединение формулы (II) по п. 82, представляющее собой натрий (S)-3-(трет-бутоксикарбонил(изопропил)амино)-2-(4-хлорофенил)пропаноат.
84. Соединение формулы (VI) по п. 70, содержащее от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (I), где R1 является такой, как определено в любом из п. 1 или 2.
85. Соединение формулы (VI) по п. 70, содержащее от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (I), где R1 является такой, как определено в любом из п. 1 или 2.
86. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения формулы (VI) по любому из п. 84 или 85.
87. Соединение формулы (I) по п. 1, содержащее от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (II), где R1 и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
88. Соединение формулы (I) по п. 1, содержащее от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (II), где R1 and M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
89. Соединение формулы (I) по п. 1 содержащее от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (III), где R1 и R2 являются такими, как определено в любом из пп. 1-3.
90. Соединение формулы (I) по п. 1, содержащее от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (III), где R1 и R2 являются такими, как определено в любом из пп. 1-3.
91. Соединение формулы (I) по п. 1, содержащее от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (II) и от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (III), где R1, R2 и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
92. Соединение формулы (I) по п. 1 содержащее от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (II) и от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (III), где R1, R2 и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
93. Изобретение, описанное в данном документе выше.
RU2016123365A 2013-11-15 2014-11-13 Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений RU2702355C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13193030.7 2013-11-15
EP13193030 2013-11-15
PCT/US2014/065567 WO2015073739A1 (en) 2013-11-15 2014-11-13 Processes for the preparation of pyrimidinylcyclopentane compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019130505A Division RU2019130505A (ru) 2013-11-15 2014-11-13 Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016123365A true RU2016123365A (ru) 2017-12-18
RU2702355C1 RU2702355C1 (ru) 2019-10-08

Family

ID=49582648

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019130505A RU2019130505A (ru) 2013-11-15 2014-11-13 Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений
RU2016123365A RU2702355C1 (ru) 2013-11-15 2014-11-13 Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019130505A RU2019130505A (ru) 2013-11-15 2014-11-13 Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений

Country Status (22)

Country Link
US (3) US9862689B2 (ru)
EP (3) EP4282973A3 (ru)
JP (4) JP6374503B2 (ru)
KR (2) KR20220139440A (ru)
CN (3) CN112898210A (ru)
AR (1) AR098427A1 (ru)
AU (4) AU2014348570B2 (ru)
CA (2) CA2930870C (ru)
ES (2) ES2765511T3 (ru)
HK (1) HK1223102A1 (ru)
HR (2) HRP20231100T1 (ru)
HU (1) HUE063095T2 (ru)
IL (3) IL245636B (ru)
MX (3) MX2020009462A (ru)
MY (2) MY174153A (ru)
NZ (1) NZ720805A (ru)
PL (2) PL3656764T3 (ru)
RU (2) RU2019130505A (ru)
SG (1) SG10201901578UA (ru)
SI (1) SI3068770T1 (ru)
WO (1) WO2015073739A1 (ru)
ZA (2) ZA201603434B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112898210A (zh) 2013-11-15 2021-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备嘧啶基环戊烷化合物的方法
CN107001287B (zh) 2014-09-26 2020-09-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物的方法
KR20230124110A (ko) 2016-08-10 2023-08-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 Akt 단백질 키나아제 저해제를 포함하는 약학 조성물
GB201802383D0 (en) * 2018-02-14 2018-03-28 Givaudan Sa Process

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6545165B1 (en) 2000-02-04 2003-04-08 Roche Colorado Corporation Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one
ES2313672T3 (es) * 2005-05-24 2009-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Praparacion de (s)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona.
CN101198594A (zh) * 2005-06-22 2008-06-11 尼科梅德有限责任公司 用于制备生产三环苯并咪唑类的中间体的方法
WO2008006032A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US7977078B2 (en) 2007-08-24 2011-07-12 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of (R)-3-hydroxythiolane
AU2009204019B2 (en) 2008-01-09 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
ES2422733T3 (es) * 2008-01-09 2013-09-13 Array Biopharma Inc Pirimidilciclopentanos hidroxilados como inhibidores de proteínas cinasas AKT
AR070176A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-17 Novartis Ag Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis
US8426178B2 (en) 2008-08-27 2013-04-23 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of a 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
WO2010025085A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the stereoselective production of (4s)-3[(5s)-5(4-fluorophenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one
US20110054174A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Stephan Bachmann Process for the preparation of a glucokinase activator compound
KR20130058672A (ko) * 2010-04-16 2013-06-04 제넨테크, 인크. ＰＩ3Ｋ/ＡＫＴ 키나제 경로 억제제 효능에 대한 예측 바이오마커로서의 ＦＯＸＯ３ａ
CN103857395A (zh) * 2011-04-01 2014-06-11 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和阿比特龙的组合及使用方法
JP6284928B2 (ja) 2012-05-17 2018-02-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヒドロキシル化シクロペンチルピリミジン化合物を作製するためのプロセス
DK2858989T3 (da) * 2012-05-17 2020-06-02 Genentech Inc Amorf form af en AKT-hæmmende pyrimidinyl-cyclopentan-forbindelse, sammensætninger deraf og fremgangsmåder dertil
RU2643146C2 (ru) 2012-05-17 2018-01-31 Дженентек, Инк. Способ получения аминокислотных соединений
CN104471070B (zh) * 2012-05-17 2018-09-25 基因泰克公司 制备羟基化环戊并嘧啶化合物和其盐的方法
WO2013173736A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Array Biopharma Inc. Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
CN112898210A (zh) 2013-11-15 2021-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备嘧啶基环戊烷化合物的方法
CN107001287B (zh) 2014-09-26 2020-09-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016539939A (ja) 2016-12-22
PL3068770T3 (pl) 2020-04-30
IL271331A (en) 2020-01-30
EP4282973A2 (en) 2023-11-29
EP3068770A4 (en) 2017-04-19
SI3068770T1 (sl) 2020-02-28
ZA202002611B (en) 2023-10-25
EP3068770B1 (en) 2019-10-23
IL281072A (en) 2021-04-29
ES2765511T3 (es) 2020-06-09
JP6857219B2 (ja) 2021-04-14
MY191759A (en) 2022-07-14
HRP20192340T1 (hr) 2020-04-03
CN105899492B (zh) 2021-08-24
US10435378B2 (en) 2019-10-08
US20180086722A1 (en) 2018-03-29
JP7377828B2 (ja) 2023-11-10
HRP20231100T1 (hr) 2023-12-22
ZA201603434B (en) 2020-08-26
RU2702355C1 (ru) 2019-10-08
KR20220139440A (ko) 2022-10-14
AU2022275477A1 (en) 2023-01-05
IL271331B (en) 2021-03-25
MX2020009462A (es) 2021-08-31
SG10201901578UA (en) 2019-03-28
US20160297773A1 (en) 2016-10-13
AU2014348570B2 (en) 2019-02-28
JP2021100953A (ja) 2021-07-08
MX367620B (es) 2019-08-28
KR102493603B1 (ko) 2023-01-31
US9862689B2 (en) 2018-01-09
CN110590606B (zh) 2023-02-17
CA3207199A1 (en) 2015-05-21
AU2019202461B2 (en) 2021-01-14
US20200062717A1 (en) 2020-02-27
CN112898210A (zh) 2021-06-04
AU2014348570A1 (en) 2016-06-09
AR098427A1 (es) 2016-05-26
IL281072B (en) 2022-05-01
MX2019006959A (es) 2019-08-01
BR112016011048A8 (pt) 2020-04-22
CN105899492A (zh) 2016-08-24
BR112016011048A2 (pt) 2017-08-08
PL3656764T3 (pl) 2024-01-22
NZ720805A (en) 2022-01-28
IL245636B (en) 2019-12-31
EP3656764C0 (en) 2023-07-05
IL245636A0 (en) 2016-06-30
WO2015073739A1 (en) 2015-05-21
JP2019218384A (ja) 2019-12-26
JP2018052966A (ja) 2018-04-05
HUE063095T2 (hu) 2023-12-28
AU2019202461A1 (en) 2019-05-02
EP3656764B1 (en) 2023-07-05
EP4282973A3 (en) 2024-03-27
HK1223102A1 (zh) 2017-07-21
RU2019130505A (ru) 2020-02-18
US10858324B2 (en) 2020-12-08
MY174153A (en) 2020-03-11
EP3068770A1 (en) 2016-09-21
KR20160075816A (ko) 2016-06-29
EP3656764A1 (en) 2020-05-27
AU2021202196A1 (en) 2021-05-06
CN110590606A (zh) 2019-12-20
CA2930870A1 (en) 2015-05-21
JP6374503B2 (ja) 2018-08-15
MX2016006299A (es) 2017-02-22
JP6634428B2 (ja) 2020-01-22
CA2930870C (en) 2023-09-19
ES2957314T3 (es) 2024-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016123365A (ru) Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений
EP2805765B1 (en) PROCESS FOR HYDROGENATING KETONES IN THE PRESENCE OF Ru (II) CATALYSTS
KR101222679B1 (ko) 시타글립틴의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체
ES2271043T3 (es) Catalizador para hidrogenacion (transferencia) asimetrica.
ES2339073T3 (es) Hidrogenacion de esteres con complejos de ru/ligandos bidentados.
JP2010529033A5 (ru)
JP2019218384A5 (ru)
CN103772445A (zh) 一种1,1’-二茂铁全氟烷基膦氮配体、其制备方法及应用
Remete et al. Synthesis of Fluorine‐Containing Molecular Entities Through Fluoride Ring Opening of Oxiranes and Aziridines
EP3045459B1 (en) Method for preparing intermediate compound of sitagliptin
JP2019023181A5 (ru)
JP2017524716A (ja) 環状α−ケトエノールから環状α−ケトアルコールを製造する方法
JP2017524008A (ja) アスタシンからアスタキサンチンを製造する方法
KR20110095672A (ko) 시타글립틴의 제조방법 및 이에 사용되는 아민염 중간체
JP4649645B2 (ja) 光学活性アルコール化合物の製法
JP6476497B2 (ja) 光学活性化合物の製造方法、及び新規な金属−ジアミン錯体
JP5655404B2 (ja) 保存安定性に優れる塩基性イミノホスファゼニウム塩溶液
JP2003313171A (ja) Ｎ−アルキル−ｎ’−アルキルイミダゾリウム塩の製造方法
JP2010143890A (ja) エポキシ化合物の製造方法
JP4811758B2 (ja) イオン性液体を反応媒体として用いるアルキレンカーボネートの製造方法
JP6682703B2 (ja) 光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法及び光学活性なホスフィン遷移金属錯体の製造方法
CN104619683B (zh) 用于制备任选地取代的苯基和吡啶基吡咯烷类的方法
US7456325B2 (en) Process for the production of a hydroxyalkyne by coupling reaction between acetaldehyde and a terminal alkyne
JP4752285B2 (ja) トリフルオロ乳酸の効率的な光学分割
JP5023443B2 (ja) ４−フルオロプロリン誘導体の製造方法