JP2017524008A - アスタシンからアスタキサンチンを製造する方法 - Google Patents

アスタシンからアスタキサンチンを製造する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、アスタシンからのアスタキサンチンの非立体選択的合成及び立体選択的合成の方法に関する。この目的で、水素ガス、第2級アルコール、ギ酸及びギ酸の塩からなる群から選択される還元剤が使用されるか、又は上述の種類の化合物のうちの少なくとも2種の代表的なものの混合物から選択される還元剤が使用される。本発明は、アスタキサンチンの合成のための出発化合物としてのアスタシンの使用にさらに関する。【選択図】なし

Description

本発明は、アスタシンからアスタキサンチンを製造する方法に関する。本発明は、アスタキサンチンをさまざまな異性体型で製造するためのアスタシンの使用をさらに含む。
アスタキサンチンの工業的合成は、関連文献、例えば、G. Britton, S. Liaaen-Jensen, H. Pfander, Carotenoids, Vol. 2, Birkhauser Verlag, Basle, 1996, 283ページ以下及びさまざまな教科書、例えば、B. Schafer, Naturstoffe der chemischen Industrie (化学工業の天然物質), Akademischer Verlag, Heidelberg, 2007, 427ページ以下、科学雑誌、例えば、K.Meyer、Chemie in unserer Zeit (現代における化学) 36 (2002), 178ページ、並びに特許文献、例えば、DE 10049271 A1及びEP 1285912 A2に、詳細に記載されている。
かなりの工業的関心があるが、アスタキサンチンを製造するためのアスタシンのΔ2,3又はΔ2',3'位の二重結合の選択的水素化はこれまで全く知られていない。以下の記述は、E.Widmer, T.Lukac, K.Bernhard, R.Zell, Helv.Chim.Acta 65 (1982) 671ページにのみ記載されている。
「アスタシンは、アスタキサンチンの合成のための可能な出発物質として特に興味深い。しかしながら、2,3-二重結合の位置選択的水素化の方法はこれまで知られていない。アシル化条件下での電気化学的還元はすでに成功を収めているが、10%の収率でアスタキサンチンの単離を可能にする。」[E.A.H.Hall, G.P.Moss, J.H.P.Utley, B.C.L.Weedon, Chem. Commun. (1978) 387ページ]。
しかしながら、使用するアスタシンの量に対する10%の収率は、工業規模では満足のいくものではない。さらに、上述の電解法によるアスタキサンチンは、アスタキサンチン、アスタシン、及び2,3-ジデヒドロアスタキサンチンの混合物として得られる。そのような複雑な混合物は、かろうじてそれらの個々の成分に分離することしかできない。アスタキサンチンの純粋な立体異性体又は高度に富化された立体異性体は、この方法ではさらに少ない程度でしか得られない。
しかしながら、満足に至らないのはアスタシンからのアスタキサンチンの電気化学合成だけではない。ランバーグ・バックランド条件でのこの分子の製造も高収率のアスタキサンチンを生じず、むしろ大量のアスタシンを生じるが、これは、これまでのところ経済的にアスタキサンチンへ加工することができない。そのため、Choi及びKoo, J. Org. Chem. 70 (2005)の3330ページ、右欄、第2段落の下三分の一に、「還流EtOH/ベンゼン中でのNaOEtを用いた11cの塩基促進性デヒドロスルホン化反応は、アスタキサンチン(2)の代わりに、アスタセン(3)を71%の収率で生じる。おそらく、激しいデヒドロスルホン化反応の過程で、ケイ素保護基が脱シリル化され、その結果生じたアスタキサンチン(2)が、塩基及び微量の酸素の存在下で、容易に酸化されてアスタセン(3)になった。25」と書かれている。
Widmerは、Helv. Chim. Acta. 65(3) 1982 671ページから678ページの最終段落と679ページのスキーム10において、C40基本構造を有するカロチノイドの化学作用は困難であるという結果に至っている。これには、「したがって、すでにC40の段階まで構築されたカロチノイドでの化学反応は、特にその結果得られる混合物の精製が困難なため、しばしば大きな問題につながる可能性がある、ということが今一度示された」と記載されている。
DE 10049271 A1 EP 1285912 A2
G. Britton, S. Liaaen-Jensen, H. Pfander, Carotenoids, Vol. 2, Birkhauser Verlag, Basel, 1996, 283ページ以下 B. Schafer, Naturstoffe der chemischen Industrie(化学工業の天然物質), Akademischer Verlag, Heidelberg, 2007, 427ページ以下 K.Meyer、Chemie in unserer Zeit (現代における化学) 36 (2002), 178ページ E.Widmer, T.Lukac, K.Bernhard, R.Zell, Helv.Chim.Acta 65 (1982) 671ページ Choi及びKoo, J. Org. Chem. 70 (2005), 3330ページ Helv. Chim. Acta. 65(3) 1982, 671ページから679ページ
このような背景で、当業者が達成すべき目的は、従来技術の問題を克服し、アスタシンを選択的にアスタキサンチンに変換する方法を発見することである。選択的にとは、アスタシンの2つのエノール基又は互変異性型の対応するケト基以外に存在する官能基が反応しないか、又は非常にわずかな程度しか反応しないことを意味する。特に、アスタシンのΔ2,3位又はΔ2',3'位の二重結合を位置選択的に還元して、アスタキサンチンを生じる方法が提供されるべきである。副生成物又は反応物のアスタシン自体は、ほとんど形成されないか、又は少量でのみ形成されるべきである。この方法は、簡単な装置で、また工業規模で実現可能であるべきである。この方法はまた、あまり費用がかからず、実施が簡単である、すなわち、多くの中間体、又は複雑な方法の工程及び後処理の工程を伴わずに進行するべきである。
さらなる目的は、アスタシンを立体選択的に反応させること、つまりかなりの程度で、また可能な限り、アスタキサンチンの1つのみの立体異性体がそれぞれの場合に標的化合物として形成されるように反応させることからなる。特に、アスタシンのΔ2,3位又はΔ2',3'位の二重結合を立体選択的に還元して、アスタキサンチンを生じる方法が提供されるべきである。この立体選択的反応はまた、実施が簡単で、工業規模での応用が可能であるべきである。この反応はまた、できる限り少ない方法の工程及び後処理の工程を含むべきであり、また高い費用効率を有するべきである。
最後の目的は、アスタキサンチンの3,3'位の不斉中心が場合によりラセミであるか、又は(S)若しくは(R)配置を有するアスタキサンチンの合成のための出発物質としての新規前駆体を見出すことからなる。
本発明のこれらの目的達成の主な特徴は、請求項1及び15から得られる。構成は請求項2〜14の主題である。
上述の目的は、式1のアスタキサンチン
Figure 2017524008
 ［式中、3位及び3'位の不斉中心は、ラセミであるか、又はそれぞれ(S)若しくは(R)配置を有し、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
を製造する方法によって達成される。本発明によるこの方法は、式2のアスタシン
Figure 2017524008
 ［式中、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
を還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させることを特徴とする。
当業者は、3及び/又は3'位のエノール化カルボニルに加えて、化合物2の他の官能基のうちの少なくとも1つ、すなわち4又は4'位のカルボニル、及び/又は環外二重結合のうちの少なくとも1つが同様に還元されると推測するので、そのような結果は予想できなかった。当業者は、ニッケル触媒を用いて下記のテトラオールが形成され、パラジウム触媒を用いてAのタイプの化合物が形成されることを予想する。
Figure 2017524008
「非立体選択的に」とは、還元剤による反応物の反応が、立体的優先を伴わずに生成物をもたらすことを意味する。
「立体選択的に」とは、還元剤が、還元部位(立体中心)において、主に1つのみの立体配置、可能な限り全く1つのみの立体配置が形成される生成物、すなわちエナンチオマー又はジアステレオマーを生じさせることを意味すると理解される。
本発明による出発化合物として使用するアスタシン2は、下記の平衡による互変異性ジケトンとみなすこともできる。
Figure 2017524008
したがって、本発明において、「アスタシン」という用語は、互変異性体T1だけでなく、それぞれの場合に、常に互変異性体T2も含む。
さらに、「式2のアスタシン」又は「アスタシン2」という用語は、上記の構造に示すようなオールトランス異性体だけでなく、このオールトランス異性体に由来するあらゆるZ異性体及びこれらの異性体のうちの少なくとも2つの混合物を含む。「Z異性体」とは、アスタシン2の環外二重結合のうちの少なくとも1つがZ立体配座で存在することを示す。
「式1のアスタキサンチン」又は「アスタキサンチン1」という用語は、上記の構造に示すようなオールトランス異性体に加え、このオールトランス異性体に由来するあらゆるZ異性体及びこれらの異性体のうちの少なくとも2つの混合物を意味すると理解される。「Z異性体」とは、アスタキサンチン1の環外二重結合のうちの少なくとも1つがZ立体配座で存在することを示す。
式1のアスタキサンチンは、その3,3'位の立体化学に関して後の段落で定義するとおりであり、これは、3,3'位に関するあらゆるラセミ混合物又はそれ以外のメソ体を意味すると理解される「式1aのアスタキサンチン」
Figure 2017524008
 、
「式1bのアスタキサンチン」
Figure 2017524008
 、及び「式1cのアスタキサンチン」
Figure 2017524008
 に割り当てることができる。
アスタキサンチンの式1a、1b、及び1cは、それぞれの場合に、「式1のアスタキサンチン」又は「アスタキサンチン1」という用語について上記で説明したように、オールトランス異性体、あらゆるZ異性体、及びそれらの異性体のうちの少なくとも2つの混合物も含む。
還元剤という用語は、アスタシン2をアスタキサンチン1に変換するのに適した全ての化合物を含む。好適な一連の形態において、還元剤という用語は、アスタシン2の他の官能基と反応することなく、アスタシン2をアスタキサンチン1に変換する全ての化合物を意味すると理解される。
本発明の一連の形態は、還元剤が、水素ガス;第2級アルコール、好ましくは、イソプロパノール又はブタン-2-オール;ギ酸、ギ酸の塩、特に、アルカリ金属ギ酸塩、アルカリ土類金属ギ酸塩、又はギ酸アンモニウム、又はギ酸モノ-、ジ-、トリ-、若しくはテトラ(C1〜C4)-アルキルアンモニウムからなる群から選択される少なくとも1つの化合物であることを規定する。
第2級アルコールは、2つのアルキル基がイプソ位の炭素原子に位置し、アルキルが全体式CnH2n+1を有するあらゆる基を含む化合物である。第2級アルコールは、プロパン-2-オール、ブタン-2-オール、3-メチルブタン-2-オール、3,3-ジメチルブタン-2-オール、ペンタン-2-オール、ペンタン-3-オール、2-メチルペンタン-3-オール、3-メチルペンタン-2-オール、4-メチルペンタン-2-オール、2,2-ジメチルペンタン-3-オール、2,4-ジメチルペンタン-3-オール、3,3-ジメチルペンタン-2-オール、4,4-ジメチルペンタン-2-オール、2,2,4-トリメチルペンタン-3-オール、2,2,4,4-テトラメチルペンタン-3-オール、ヘキサン-2-オール、ヘキサン-3-オール、2-メチルヘキサン-3-オール、3-メチルヘキサン-2-オール、4-メチルヘキサン-2-オール、4-メチルヘキサン-3-オール、4-エチルヘキサン-3-オール、5-メチルヘキサン-2-オール、5-メチルヘキサン-3-オール、2,2-ジメチルヘキサン-3-オール、2,4-ジメチルヘキサン-3-オール、2,5-ジメチルヘキサン-3-オール、4-イソプロピル-2-メチルヘキサン-3-オール、2,2,5,5-テトラメチルヘキサン-3-オール、ヘプタン-2-オール、ヘプタン-3-オール、2-メチルヘプタン-3-オール、2-メチルヘプタン-4-オール、3-メチルヘプタン-2-オール、4-メチルヘプタン-2-オール、4-メチルヘプタン-3-オール、5-メチルヘプタン-2-オール、5-メチルヘプタン-3-オール、6-メチルヘプタン-2-オール、2,2-ジメチルヘプタン-3-オール、2,6-ジメチルヘプタン-3-オール、2,6-ジメチルヘプタン-4-オール、3,5-ジメチルヘプタン-4-オール、3,6-ジメチルヘプタン-2-オール、2,5,6-トリメチルヘプタン-4-オール、オクタン-2-オール、オクタン-3-オール、オクタン-4-オール、2-メチルオクタン-4-オール、2-メチルオクタン-5-オール、3-メチルオクタン-2-オール、3-メチルオクタン-4-オール、2,2-ジメチルオクタン-3-オール、2,4-ジメチルオクタン-3-オール、2,6-ジメチルオクタン-3-オール、3,7-ジメチルオクタン-2-オール、ノナン-2-オール、ノナン-4-オール、ノナン-5-オール、ノナン-3-オール、2-メチルノナン-4-オール、2-メチルノナン-3-オール、3-メチルノナン-2-オール、5-メチルノナン-4-オール、5-エチルノナン-2-オール、5-ブチルノナン-2-オール、2,2-ジメチルノナン-3-オール、2,6,8-トリメチルノナン-4-オール、デカン-2-オール、デカン-3-オール、デカン-4-オール、デカン-5-オール、2-メチルデカン-3-オール、5-メチルデカン-4-オール、ウンデカン-2-オール、ウンデカン-3-オール、ウンデカン-5-オール、ウンデカン-6-オール、2-メチルウンデカン-3-オール、5-メチルウンデカン-6-オール、6-メチルウンデカン-5-オール、6-ペンチルウンデカン-5-オール、7-エチル-2-メチルウンデカン-4-オール、ドデカン-2-オール、ドデカン-3-オール、ドデカン-5-オール、ドデカン-4-オール、ドデカン-6-オール、2-メチルドデカン-3-オール、3,7,11-トリメチルドデカン-4-オール、トリデカン-2-オール、トリデカン-3-オール、トリデカン-4-オール、トリデカン-7-オール、2-メチルトリデカン-3-オール、テトラデカン-2-オール、テトラデカン-3-オール、テトラデカン-4-オール、テトラデカン-6-オール、2-メチルテトラデカン-3-オール、3,7-ジメチルペンタデカン-2-オール、6,10,14-トリメチルペンタデカン-2-オール、ヘキサデカン-2-オール、ヘキサデカン-6-オール、9-オクチルヘプタデカン-10-オール、ジカプリルアルコールからなる群から選択される。
これらの第2級アルコールのうち、イソプロパノール及び/又はブタン-2-オールのアルコールが好ましいが、これはこれらのアルコールが安価であり、また低沸点であるため容易に除去できる2つの溶媒、アセトン又はメチルエチルケトンを還元時に形成するためである。さらに、これらは化合物1及び2の部分溶解を確保する。
さらなる形態において、還元剤は、好ましくは、ギ酸及び/又はギ酸の塩の群から選択される少なくとも1つの化合物である。これらの化合物は入手にあまり費用が掛からない。さらに、その還元時に二酸化炭素が放出され、これはあまり困難なく反応容器から連続的に放出するか、又は反応の最後に放出することができる。装置との関連で、簡単で的を絞った反応手順が可能である。さらに、反応混合物の後処理がかなり簡易化されるので、製造過程の費用が低減される。
ギ酸の塩は、ギ酸アニオン、及び対イオンとしての有機又は無機カチオンを含む全ての化合物である。
ギ酸モノ-、ジ-、トリ-、又はテトラ(C1〜C4)-アルキルアンモニウムは、ギ酸アニオン、及び対イオンとしての窒素含有カチオンを含む。この窒素含有カチオンは、窒素に加えて4つの水素原子を含むか、又は水素の代わりに1個(モノ)、2個(ジ)、3個(トリ)、又は4個(テトラ)のアルキル基を有する、アンモニウムイオンである。この少なくとも1つのアルキル基は、C1〜C4-アルキル基であり、すなわちこれはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルから選択される。
本発明による方法のための特に適切で安価なギ酸塩には、ギ酸トリメチルアンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸トリ-n-ブチルアンモニウム、ギ酸エチルジイソプロピルアンモニウム、ギ酸テトラブチルアンモニウム、又はこれらの塩のうちの少なくとも2つの混合物が含まれる。
還元剤は、特に好ましくは、ギ酸のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩若しくはアンモニウム塩、又はこれらの化合物のうちの少なくとも2つの混合物である。これらの還元剤のうちの1つでの還元において、気体状二酸化炭素に加えて副生成物が生じるが、これらは極性相に溶解して存在するか、又は塩の形態で沈殿している。したがって、反応生成物からの除去は特に簡単である。
特に発展した好適な実施形態では、還元剤は、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸マグネシウム、ギ酸カルシウムからなる群から、またアンモニア由来のアンモニウム塩、すなわちギ酸アンモニウムから選択される少なくとも1つの化合物である。これらの還元剤は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウムのギ酸塩、並びにアンモニアのギ酸塩は容易に入手でき、さまざまな供給業者から販売されていることから、非常に安価であるという共通点がある。ギ酸アンモニウムは、アンモニアが高温で遊離するという利点もある。過剰なギ酸アンモニウムは、還元の最後に加熱により分解及び除去することができることがわかる。
さらなる変形形態において、還元剤は、第1級アミンのギ酸塩の群から、特にメチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、イソプロピルアミン、n-ブチルアミン、sec-ブチルアミン、tert-ブチルアミン、イソブチルアミン、n-ペンチルアミン、アニリン、ベンジルアミンのアミンのうちの少なくとも1つのギ酸塩から選択される。
本発明の別の形態では、還元剤は、ギ酸の第2級アミン又は第3級アミンからなる群から選択される少なくとも1つの化合物である。ギ酸の第2級アミンは、アニオンとしてのギ酸イオン及びカチオンとしての単純プロトン化N,N-ジアルキルアミンから形成される。
ギ酸の第2級アミンは、ジメチルアミンのギ酸塩、ジエチルアミンのギ酸塩、ジ-n-プロピルアミンのギ酸塩、ジ-n-ブチルアミンのギ酸塩、又はこれらの化合物のうちの少なくとも2つの混合物を含む。
ギ酸の第3級アミンは、アニオンとしてのギ酸イオン及びカチオンとしての単純プロトン化N,N,N-トリアルキルアミンからなる。
ギ酸の第3級アミンは、トリメチルアミンのギ酸塩、トリエチルアミンのギ酸塩、トリ-n-プロピルアミンのギ酸塩、トリ-n-ブチルアミンのギ酸塩、エチルジイソプロピルアミンのギ酸塩、又はこれらの化合物のうちの少なくとも2つの混合物を含む。
本発明のまた別の修正形態では、還元剤は、ギ酸の第4級アンモニウム塩の群から選択される少なくとも1つの化合物である。ギ酸の第4級アンモニウム塩は、アニオンとしてのギ酸イオン及びカチオンとしてのN,N,N,N-テトラアルキルアンモニウムイオンからなる化合物である。
ギ酸の第4級塩は、例えば、ギ酸テトラエチルアンモニウム、ギ酸テトラブチルアンモニウム、ギ酸トリイソプロピルエチルアンモニウムを含む。
さらなる形態では、還元剤は、好ましくは、適切な塩基でギ酸を中和することによりin situで生じるギ酸の塩の群から選択される少なくとも1つの化合物である。この塩基は、アンモニア及び/又は第1級アミン及び/又は第2級アミン及び/又は第3級アミンの群から選択される。そして、ギ酸から生じたこのような塩は、その塩がゆっくりしか形成しない場合、又は容易に市販されていない塩化合物を使用する場合に、常に特に有利である。
さらなる形態では、還元剤は、好ましくは、そのまま使用されるギ酸の塩の群から選択される少なくとも1つの化合物である。そのような塩は、それらが安価に入手でき、また容易に保管でき、さらにそれらの塩の反応依存性最低濃度又は最高濃度をin situ形成により調節しなくてよい場合に、常に望ましいことが判明している。
本発明による方法は、また、アスタシン2を、遷移金属触媒の存在下、好ましくはアキラル又は光学活性遷移金属触媒の存在下で、還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させるという点において追及された。これは、使用する触媒が、場合によりアキラル、エナンチオマー的に富化された又はエナンチオマー的に純粋な遷移金属触媒である、遷移金属触媒による水素化により、上記で述べたさらなる目的がさらに独創的な形態で達成されたことを意味する。このような触媒は、本発明による還元を著しく促進し、したがって費用低減に貢献する。
遷移金属触媒は、反応を促進する化合物を意味すると理解される。上記の触媒は、少なくとも1つの遷移金属、すなわち少なくとも1つの周期表の3〜12族の金属、及び少なくとも1つの配位子を含む。
光学活性遷移金属触媒も同様に反応を促進する化合物である。上記の触媒は、少なくとも1つの周期表の3〜12族の遷移金属、及び少なくとも1つの光学活性配位子を含む。
光学活性配位子は、程度に差はあるが、直線偏光の光線の偏光面を回転させることができる配位子である。
Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、Cr、Mo、W、Mn、Re、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、及びAuからなる群から選択される遷移金属を有する遷移金属触媒は、本発明による方法に使用できることが示されている。遷移金属Zr、Nb、Mo、W、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、特に遷移金属Mo、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pdは、それらが比較的入手しやすいこと、及び/又はそれらの反応性により、特に適している。特に良好な結果は、適当な配位子の配置で、遷移金属Ru、Ir、Ni、Pdを用いて得られる。最後に、実施した実験において、アスタシン2の4位のカルボニル基及び他の官能基の顕著な反応を伴わずに、可能な限りそれらの反応を全く伴わずに、高い収率のアスタキサンチン1が得られたことから、ルテニウム(Ru)が本発明の方法に特に適していることが判明した。
遷移金属触媒は、好ましくは、遷移金属原子及び少なくとも1つの場合によりアキラル配位子又は光学活性配位子を含み、これは、アスタシン2のΔ2,3位（3位のケト基に相当する）の二重結合の還元に適しており、対応する第2級アルコールが得られる。原則として、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、Cr、Mo、W、Mn、Re、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、又はAuのような遷移金属原子として適切な遷移金属触媒を形成することができる全ての遷移金属を使用することが可能である。
本発明の方法はさらに、遷移金属触媒がアミン及び/又はホスファンから選択される少なくとも1つの配位子を含むことを規定する。特に、この配位子は、アミン及び/又はホスファン及び/又は芳香族化合物及び/又はハロゲン化物から選択される。この場合、芳香族化合物は遷移金属錯体に結合し、場合によりアミン配位子又はホスファン配位子と共有結合している。そのような種は、遷移金属との配位に関する限り、特に適切であると判明している。
特に、遷移金属触媒の遷移金属がルテニウム(Ru)であり、かつ配位子がアミンから選択される場合に、アスタシン2が、遷移金属触媒の存在下、好ましくは光学活性遷移金属触媒の存在下で、還元剤と特に非立体選択的又は立体選択的に反応することが分かっている。
ホスファン配位子は、好ましくは、一般式3
Figure 2017524008
 [式中、R、R'、及びR''は、それぞれ独立して、C1〜C4-アルキル残基、フェニル残基、モノ-〜トリ-C1〜C4-アルキル置換アリール残基のうちの1つからなる群から選択され、好ましくは、トリアリールホスファンであり、特に好ましくは、トリフェニルホスファンである]
のホスファンである。
C1〜C4-アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルから選択される基である。アリールは、全ての芳香族基本構造、特にフェニル及びベンジルを含む。C1〜C4-アルキル置換アリールは、すでに定義されたとおりの1個、2個、3個又は4個又は5個のC1〜C4-アルキル残基と結合した、すでに定義されたとおりのアリールである。
本発明による方法の以下の形態は、傑出した態様を保護する。この形態は、遷移金属触媒が、H2N-CH2-CH2-OH、MeHN-CH2-CH2-OH、H2N-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-アリール(式中、n=1〜4、m=0又は1、o=1〜4であり、アリールはフェニル又はモノ-、ジ-、トリ-C1〜C4-アルキルフェニルである)、光学活性化合物からなる群から選択される少なくとも1つの配位子を含むことを主張する。実施例2に示すように、この種の配位子を用いて、ラセミ体のアスタキサンチン1aを63.7%の収率で得ることができた。
本発明の特に発展した形態は、したがって、式1のアスタキサンチン
Figure 2017524008
 [式中、3位及び3'位の不斉中心は、ラセミであるか、又は(S)若しくは(R)配置を有し、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する]
を製造する方法であって、式2のアスタシン
Figure 2017524008
 [式中、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する]
を遷移金属触媒の存在下で、ギ酸及び/又はギ酸の塩、イソプロパノール、ブタン-2-オールからなる群から選択される還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させ、この遷移金属触媒は、遷移金属としてのルテニウム(Ru)及びH2N-CH2-CH2-OH、MeHN-CH2-CH2-OH、H2N-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-アリール(式中、n=1〜4、m=0又は1、o=1〜4であり、アリールはフェニル又はモノ-、ジ-、トリ-C1〜C4-アルキルフェニルである)、光学活性化合物からなる群から選択される少なくとも1つの配位子を含む、方法を提供する。
非立体選択的還元、また光学活性化合物の場合には非立体選択的還元又は立体選択的還元のいずれかを記載する本発明によるこの方法によると、多くの応用に十分なアスタキサンチン1のラセミ混合物が生成される。
このラセミ混合物に必要な遷移金属触媒は、例えば、例えば[RuX2(η6-Ar)]2のような適切なルテニウム化合物を適切な配位子と反応させることにより生じることができ、ここでXは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン原子であり、Arは、ベンゼン又は置換ベンゼン誘導体、特に、C1〜C4-アルキル残基で置換されたベンゼン誘導体である。C1〜C4-アルキルは、上記ですでに定義されたとおりである。
しかしながら、光学不活性アスタキサンチンに加えて、光学活性アスタキサンチンにも必要性がある。
本発明による方法では、したがって、遷移金属原子及び少なくとも1つの光学活性配位子を含み、この遷移金属原子がルテニウム(Ru)である、光学活性遷移金属触媒が特に好ましく使用される。これは、遷移金属触媒が遷移金属原子及び少なくとも1つの光学活性配位子を含み、この遷移金属原子がルテニウム(Ru)である、光学活性遷移金属触媒の存在下で、アスタシン2を還元剤と立体選択的に反応させることを意味する。
好適なキラルな、特に光学活性のルテニウム触媒は、例えば、例えば[RuX2(η6-Ar)]2のような適切なルテニウム化合物を適切なキラル配位子、特に光学活性配位子と反応させることにより生じることができ、ここでXは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン原子であり、Arは、ベンゼン又は置換ベンゼン誘導体、特に、C1〜C4-アルキル残基で置換されたベンゼン誘導体である。C1〜C4-アルキルは、上記ですでに定義されたとおりである。
このキラルな、特に光学活性のルテニウム触媒は、好ましくは、光学活性配位子が光学活性アミン又は光学活性アミノ酸であることを特徴とする。適切なルテニウム化合物、特に[RuX2(η6-Ar)]2と反応させて触媒活性錯体を生じることができる光学活性アミンの例は、H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、N-[(1S,2S)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド又はN-[(1R,2R)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、であり、特に、(1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、N-[(1S,2S)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド又はN-[(1R,2R)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドである。
したがって、本発明のさらなる重要な形態は、遷移金属触媒が、光学活性アミン、特に、H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、N-[(1S,2S)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、N-[(1R,2R)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、光学活性アミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つの配位子を含み、これは好ましくは、H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、N-[(1S,2S)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、N-[(1R,2R)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されることを規定する。好適な配位子は、遷移金属との錯体を特に容易に形成することを特徴とする。この遷移金属錯体は、本発明による方法の条件下で非常に安定である。
本発明による遷移金属触媒は後の段落で述べる配位子を含み、以下に示すように、該遷移金属触媒を簡単かつ効率的な経路として使用して、立体異性的に高度に富化された、又はさらに立体異性的に純粋なアスタキサンチン1をアスタシン2から高収率で製造する。
この理由から、これはまた本発明にとって必須である特に重要な発展形態である。この発展形態は、式1のアスタキサンチン
Figure 2017524008
 [式中、3位及び3'位の不斉中心は(S)又は(R)配置を有し、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する]
を製造する方法を含み、この方法では、式2のアスタシン
Figure 2017524008
 [式中、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する]
を、光学活性の、好ましくはエナンチオマー的に純粋な遷移金属触媒の存在下で、ギ酸、ギ酸の塩、イソプロパノール、又はブタン-2-オールからなる群から選択される還元剤と立体選択的に反応させ、ここで光学活性の、好ましくはエナンチオマー的に純粋な遷移金属触媒は、遷移金属としてのルテニウム(Ru)及びH2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、N-[(1S,2S)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、N-[(1R,2R)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、光学活性アミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つの配位子を含む。
それぞれの場合のもう一方の立体異性体、すなわちアスタキサンチン1のもう一方のエナンチオマー、又はジアステレオマーは、この方法では非常に少量で生じるのみであり、好ましくは全く生じない。
例えば、本発明による方法で、光学活性配位子として(1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミンを使用する場合、高いエナンチオマー純度で式(3S、3'S-1b)の化合物が得られるが、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミンの光学活性配位子としての使用は、式(3R、3'R-1c)の化合物を生じる。
本発明による方法において、キラル遷移金属触媒のほとんどを含む遷移金属触媒のほとんどは、その少なくとも1つの配位子がモノ脱プロトン化されている場合に、特に効率的であることが分かっている。
H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、又はTsNH-CHPh-CHPh-NH2のモノ脱プロトン化により、特に(1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン又は(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミンのモノ脱プロトン化により、光学活性配位子を得ることができるキラルルテニウム触媒も特に好ましい。
したがって、本発明による方法の形態は、選択される配位子、特にアミンから選択される配位子が脱プロトン化されている、好ましくはモノ脱プロトン化されていることを規定する。
修正実施形態では、本発明による方法は、遷移金属触媒が、H2N-CH2-CH2-OH、MeHN-CH2-CH2-OH、H2N-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-アリール(式中、n=1〜4、m=0又は1、o=1〜4であり、アリールはフェニル又はモノ-、ジ-、トリ-C1〜C4-アルキルフェニルである)、光学活性キラル単位からなる群から選択される少なくとも1つの配位子を含み、この配位子が、場合によりリンカーを介して、芳香族化合物に結合していることを規定する。
本発明による方法のさらなる形態は、遷移金属触媒が、光学活性アミン、特に、H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、N-[(1S,2S)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、N-[(1R,2R)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、光学活性アミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つの配位子を含み、これは好ましくはH2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニル-エチレンジアミン、N-[(1S,2S)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、N-[(1R,2R)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、からなる群から選択され、この配位子が、場合によりリンカーを介して、芳香族化合物に結合していることを明示する。
反応混合物から遷移金属触媒を除去するために、さらなる濾過又は抽出ステップが必要である。これらの遷移金属触媒の多くで、それらが任意の固定又は固定化工程で部分的又は完全にその触媒活性を失うことから、このステップは必須である。しかしながら、そのような固定の影響を受けない遷移金属触媒もある。
したがって、非常に経済的に考案された本発明による方法の変形形態は、遷移金属が、固体担体、好ましくは、炭素、酸化アルミニウム、及び二酸化ケイ素からなる群から選択される少なくとも1つの物質を含む固体担体、最も好ましくは、炭素、酸化アルミニウム、及び二酸化ケイ素からなる群から選択される少なくとも1つの物質で構成される固体担体に適用されていることを規定する。
この実施形態によると、別個の方法ステップという意味での、反応生成物のアスタキサンチン1からの遷移金属触媒の分離が回避される。
アスタシン2の還元を大きく異なるpH値で調べ、対応するアスタキサンチン1への完全又は事実上完全な反応は塩基性媒体でのみ可能であるという結果を得た。
本発明のさらなる態様は、したがって、アスタシン2を、塩基性条件下、好ましくは8〜12のpH範囲で、還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させることを規定する。
上記にすでに挙げたアミン配位子が塩基としての機能を果たすか、及び/又は追加の塩基が加えられるかのいずれかである。
使用する塩基、特に追加の塩基として使用する塩基は、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はこれらの化合物のうちの少なくとも2つの混合物である。
したがって、さらに改良した本発明の実施形態は、塩基性条件下、好ましくは8〜12のpH範囲で、アスタシン2を、還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させ、この目的で使用する塩基は、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はこれらの化合物のうちの少なくとも2つの混合物からなる群から選択されることを明示する。
特に、前記実施形態は、式1のアスタキサンチン
Figure 2017524008
 ［式中、3位及び3'位の不斉中心は、ラセミであるか、又は(S)若しくは(R)配置を有し、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
を製造する方法を提供し、この方法では、本発明により、式2のアスタシン
Figure 2017524008
 ［式中、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
を、塩基性条件下、好ましくは8〜12のpH範囲で、遷移金属触媒の存在下、ギ酸及び/又はギ酸の塩、イソプロパノール、ブタン-2-オールからなる群から選択される還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させ、ここで遷移金属触媒は、遷移金属としてのルテニウム(Ru)、及びH2N-CH2-CH2-OH、MeHN-CH2-CH2-OH、H2N-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-アリール(式中、n=1〜4、m=0又は1、o=1〜4であり、アリールはフェニル又はモノ-、ジ-、トリ-C1〜C4-アルキルフェニルである)、光学活性化合物からなる群から選択される少なくとも1つの配位子を含むことを示す。
エナンチオマー的若しくはジアステレオマー的に富化された、又はエナンチオマー的若しくはジアステレオマー的に純粋な化合物をもたらす変形形態は、式1のアスタキサンチン
Figure 2017524008
 ［式中、3位及び3'位の不斉中心は(S)又は(R)配置を有し、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
を製造する方法により提供され、この方法では、本発明により、式2のアスタシン
Figure 2017524008
 ［式中、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
を、塩基性条件下、好ましくは8〜12のpH範囲で、光学活性遷移金属触媒の存在下、ギ酸、ギ酸の塩、イソプロパノール、又はブタン-2-オールからなる群から選択される還元剤と立体選択的に反応させ、ここで光学活性遷移金属触媒は、遷移金属としてのルテニウム(Ru)、及びH2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、N-[(1S,2S)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、N-[(1R,2R)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、光学活性アミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つの配位子を含む。
本発明の遷移金属触媒が担持された形態でその活性を維持できない場合、その遷移金属触媒は液相中で使用しなければならない。
したがって、本発明による方法は、多くの場合、通常は液相中、すなわち少なくとも1つの溶媒又は溶媒混合物中で実施する。この液相は、好ましくは少なくとも1つの有機溶媒を含み、この液相は、通常は50体積%より多くの有機溶媒から構成される。
本発明のさらなる様式の変形形態は、したがって、アスタシン2を、液体媒体中、好ましくは50体積%より多くの少なくとも1つの有機溶媒を含む液体媒体中で、還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させることを規定する。
液体媒体は、溶媒又は溶媒混合物のあらゆる単相又は多相液体組成物を意味すると理解される。液体媒体は、したがって、ジクロロメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、N-メチル-2-ピロリドン、ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、水、又はそれらの溶媒のうちの少なくとも2つの混合物の群から選択される。
有機溶媒の比率を、50体積%より多くなるように選択すると、その反応の反応物及び反応生成物が容易に溶解し、迅速な反応が保証される。
遷移金属触媒の存在下でのアスタシン2の還元剤との反応では、塩基性条件下の反応でさえ、しばしば塩が生じる。これらは通常は水によく溶解し、その後容易に除去することができる。したがって、液体媒体は、特に無機溶媒として水を含む。
本発明による方法のさらなる変形形態は、したがって、アスタシン2を、液体媒体中、好ましくは50体積%より多くの少なくとも1つの有機溶媒及び無機溶媒としての水を含む液体媒体中で、還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させることを明示する。
さまざまな溶媒から構成される液体媒体の組成によって、液体媒体は、単相系であっても、二相系であっても、又は多相系であってもよい。
溶解度ひいては反応速度は、出発化合物ごとに異なる。さまざまな実験により、いくつかの溶媒又は溶媒混合物が特に適していると分かった。使用する溶媒は、特に、ジクロロメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、並びにTHF及び水の混合物である。
その結果、保護される本発明の発展形態は、有機溶媒が、ジクロロメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、N-メチル-2-ピロリドン、ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、アセトニトリルからなる群から、好ましくは、ジクロロメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エチレンカーボネート、及びプロピレンカーボネートからなる群から選択される少なくとも1つの化合物を含むことを規定する。
さまざまな実験により、得られるアスタキサンチン1の収率及び純度に関して、以下の実施形態が特に適切であることが判明した。この実施形態は、アスタシン2を、液体媒体中、好ましくは、50体積%より多くの、ジクロロメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネートからなる群から選択される少なくとも1つの有機溶媒及び無機溶媒としての水を含む液体媒体中で、還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させることを明示している。
本発明の別の継続形態は、短い反応時間後に高収率をもたらす。この発展形態は、式1のアスタキサンチン
Figure 2017524008
 ［式中、3位及び3'位の不斉中心は、ラセミであるか、又は(S)若しくは(R)配置を有し、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
を製造する方法を含み、この方法では、式2のアスタシン
Figure 2017524008
 ［式中、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
を、液体媒体中、塩基性条件下、好ましくは8〜12のpH範囲で、遷移金属触媒の存在下、ギ酸及び/又はギ酸の塩、イソプロパノール、ブタン-2-オールからなる群から選択される還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させ、ここで遷移金属触媒は、遷移金属としてのルテニウム(Ru)及びH2N-CH2-CH2-OH、MeHN-CH2-CH2-OH、H2N-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-アリール(式中、n=1〜4、m=0又は1、o=1〜4であり、アリールはフェニル又はモノ-、ジ-、トリ-C1〜C4-アルキルフェニルである)、光学活性化合物からなる群から選択される少なくとも1つの配位子を含み、液体媒体は、50体積%より多くの、ジクロロメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネートからなる群から選択される少なくとも1つの有機溶媒を含む。
これは、高度にエナンチオマー的/ジアステレオマー的に富化された化合物又はエナンチオマー的/ジアステレオマー的に純粋な化合物を生じるための変形形態にも当てはまる。この発展形態は、式1のアスタキサンチン
Figure 2017524008
 ［式中、3位及び3'位の不斉中心は(S)又は(R)配置を有し、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
を製造する方法を記載し、この方法では、本発明により、式2のアスタシン
Figure 2017524008
 ［式中、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
を、液体媒体中、塩基性条件下、好ましくは8〜12のpH範囲で、光学活性遷移金属触媒の存在下、ギ酸、ギ酸の塩、イソプロパノール、又はブタン-2-オールからなる群から選択される還元剤と立体選択的に反応させ、ここで光学活性遷移金属触媒は、遷移金属としてのルテニウム(Ru)、及びH2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、N-[(1S,2S)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、N-[(1R,2R)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、光学活性アミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つの配位子を含み、液体媒体は、50体積%より多くの、ジクロロメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネートからなる群から選択される少なくとも1つの有機溶媒を含む。
本発明による方法のさらなる利点は、この方法により、高い収率のアスタキサンチン1が低温であっても適度な時間で得られることである。その結果、本発明のさらなる修正形態の主題は、アスタシン2を、10℃〜85℃、好ましくは20℃〜60℃の温度で、還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させることである。
本発明による方法は、当然ながら、加圧下でも実施することができる。好適な圧力範囲は0〜10バールである。特に好適な温度範囲は、加圧下でも20〜60℃である。
反応は、バッチ式若しくはセミバッチ式で不連続的に実施しても、又は当業者に周知の慣習的装置で連続的に実施してもよい。例には、撹拌槽、撹拌槽カスケード、及び管型反応装置が含まれる。
後処理も慣習的方法で実施する。抽出及び結晶化が好ましい。
アスタシン2は、アスタキサンチン1の合成のために使用することができ、ここで、ラセミ混合物及びメソ体の両方、並びに全てのエナンチオマー的に純粋なものがアスタキサンチンという用語に該当する。
したがって、本発明はまた、(3R/S、3'R/S)-アスタキサンチン1a、
Figure 2017524008
 [式1a中、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
及び/又は(3S、3'S)-アスタキサンチン1b
Figure 2017524008
 [式1b中、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
及び/又は(3R、3'R)-アスタキサンチン1c
Figure 2017524008
 [式1c中、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
を製造するための中間体としてのアスタシン2の使用にも関する。
本発明のさらなる特徴、詳細、及び利点は、特許請求の範囲の表現から、また以下に記載する実施例から明らかである。
[実施例1]
アスタシン2からの(3S、3'S)-アスタキサンチン(3S、3'S)-1の合成
0.5g(0.8mmol)のアスタシン2を22℃で20mlのジクロロメタンに加え、1.01g(10.02mmol)のトリエチルアミン及び5.1mg(0.01mmol)のクロロ{[(1S,2S)-(+)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)アミド}(p-シメン)ルテニウム(II)を添加し、0.37g(8.01mmol)のギ酸を滴下し、この混合物を40℃で7.5時間加熱する。20℃まで冷却後、10mlの水を添加し、相を分離し、有機相を10mlの水で洗浄する。次に、この有機相をロータリーエバポレータで濃縮する。残渣を2.7mlのメタノールに懸濁させ、106℃まで4時間加熱してから再び濃縮する。ジアステレオマー過剰率98%及びエナンチオマー過剰率99%超の(3S、3'S)-アスタキサンチン1bを0.523g(71.38%濃度、収率:78%)得る。
[実施例2]
アスタシン2からの(3R/S、3'R/S)-アスタキサンチン(3R/S、3'R/S)-1の合成
1.0g(1.67mmol)のアスタシン2を22℃で20mlのジクロロメタンに加え、2.11g(20.85mmol)のトリエチルアミン及び8.09mg(0.02mmol)のクロロ{[2-アミノエチル](4-トルエンスルホニル)アミド}(p-シメン)ルテニウム(II)を添加し、0.77g(16.68mmol)のギ酸を滴下し、この混合物を40℃まで4.5時間加熱する。20℃まで冷却後、15mlの水を添加し、相を分離し、有機相を15mlの水で洗浄する。次に、この有機相をロータリーエバポレータで濃縮する。残渣を6mlのメタノールに懸濁させ、106℃まで4時間加熱してから再び濃縮する。(3R/S、3'R/S)-アスタキサンチン1aを0.72g(88.1%濃度、収率:63.7%)得る。
[実施例3]
2.0g(3.31mmol)のアスタシン2を22℃で40mlのジクロロメタンに加え、4.19g(41.4mmol)のトリエチルアミン及び21.1mg(0.03mmol)のクロロ{[(1R,2R)-(+)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)アミド}(p-シメン)ルテニウム(II)を添加し、1.51g(33.1mmol)のギ酸を22〜35℃で滴下する。この反応混合物を40℃まで7時間加熱する。15mlの水をこの混合物に添加し、相を分離する。有機相を10%濃度の酢酸40ml及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液40mlで洗浄してから、ロータリーエバポレータで濃縮する。残渣を12mlのメタノールに懸濁させ、106℃まで4時間加熱し、0℃まで冷却後、濾取し、3mlのメタノールで洗浄し、真空乾燥キャビネットに入れて20℃で乾燥させる。ジアステレオマー過剰率97%及びエナンチオマー過剰率99%超の(3R、3'R)-アスタキサンチン1cを1.21g(93.3%濃度、収率:57%)得る。
本発明が、アスタシンからのアスタキサンチンの非立体選択的合成及び立体選択的合成の方法に関することは明らかである。この目的で、水素、第2級アルコール、ギ酸及びギ酸の塩からなる群から選択される還元剤が使用されるか、又は上述の種類の化合物のうちの少なくとも2種の代表的なものの混合物から選択される還元剤が使用される。本発明は、アスタキサンチンの合成のための出発化合物としてのアスタシンの使用にさらに関する。

Claims (15)

  1. 式(1)のアスタキサンチン
    Figure 2017524008
     ［式中、3位及び3'位の不斉中心は、ラセミであるか、又はそれぞれ(S)若しくは(R)配置を有し、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
    を製造する方法であって、式(2)のアスタシン
    Figure 2017524008
     ［式中、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
    を還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させる、前記方法。
  2. 還元剤が、水素ガス、第2級アルコール、好ましくは、イソプロパノール又はブタン-2-オール、ギ酸、ギ酸の塩、特に、アルカリ金属ギ酸塩、アルカリ土類金属ギ酸塩、又はギ酸アンモニウム又はギ酸モノ-、ジ-、トリ-、若しくはテトラ(C1〜C4)-アルキルアンモニウムからなる群から選択される少なくとも1つの化合物である、請求項1に記載の方法。
  3. アスタシン(2)を、遷移金属触媒の存在下で、好ましくはアキラル又は光学活性遷移金属触媒の存在下で、還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させる、請求項1又は2に記載の方法。
  4. 遷移金属触媒が、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、Cr、Mo、W、Mn、Re、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag及びAu、好ましくは、Zr、Nb、Mo、W、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、より好ましくは、Mo、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、最も好ましくは、Ru、Ir、Ni、Pdからなる群から選択される遷移金属を含む、請求項3に記載の方法。
  5. 遷移金属触媒が、アミン及び/又はホスファンから選択される少なくとも1つの配位子を含む、請求項3又は4に記載の方法。
  6. 配位子が、一般式(3)
    Figure 2017524008
     [式中、R、R'、及びR''は、それぞれ独立して、C1〜C4-アルキル残基、フェニル残基、モノ-〜トリ-C1〜C4-アルキル置換アリール残基のうちの少なくとも1つからなる群から選択され、好ましくは、トリアリールホスファンであり、特に好ましくは、トリフェニルホスファンである]
    のホスファンである、請求項5に記載の方法。
  7. 遷移金属触媒がH2N-CH2-CH2-OH、MeHN-CH2-CH2-OH、H2N-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-アリール(式中、n=1〜4、m=0又は1、o=1〜4であり、アリールはフェニル又はモノ-、ジ-、トリ-C1〜C4-アルキルフェニルである)、光学活性化合物からなる群から選択される少なくとも1つの配位子を含む、請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法。
  8. 遷移金属触媒が、光学活性アミン、特に、H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、N-[(1S,2S)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、N-[(1R,2R)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、光学活性アミノ酸からなる群から選択される、好ましくは、H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、N-[(1S,2S)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、N-[(1R,2R)-1,2-ジフェニル-2-(2-(4-メチルベンジルオキシ)エチルアミノ)エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される少なくとも1つの配位子を含む、請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法。
  9. 配位子が脱プロトン化、好ましくはモノ脱プロトン化されている、請求項5、7又は8に記載の方法。
  10. 遷移金属が、固体担体、好ましくは、炭素、酸化アルミニウム及び二酸化ケイ素からなる群から選択される少なくとも1つの物質を含む固体担体、最も好ましくは、炭素、酸化アルミニウム及び二酸化ケイ素からなる群から選択される少なくとも1つの物質からなる固体担体に適用されている、請求項4〜9のいずれか1項に記載の方法。
  11. アスタシン(2)を、塩基性条件下、好ましくは8〜12のpH範囲で、還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
  12. アスタシン(2)を、液体媒体中で、好ましくは50体積%より多くの少なくとも1つの有機溶媒を含む液体媒体中で、還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
  13. 有機溶媒が、ジクロロメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エチレンカーボネート及びプロピレンカーボネートからなる群から選択される少なくとも1つの化合物を含む、請求項12に記載の方法。
  14. アスタシン(2)を、10℃〜85℃、好ましくは20℃〜60℃の温度で、還元剤と非立体選択的又は立体選択的に反応させる、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
  15. (3R/S、3'R/S)-アスタキサンチン(1a)、
    Figure 2017524008
     [式(1a)中、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
    及び/又は(3S、3'S)-アスタキサンチン(1b)、
    Figure 2017524008
     [式(1b)中、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
    及び/又は(3R、3'R)-アスタキサンチン(1c)
    Figure 2017524008
     [式(1c)中、環外二重結合は、E配置又はE及び/若しくはZ配置のいずれかを有する］
    を製造するための中間体としてのアスタシン(2)の使用。
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