CN106795109B - 用于由虾红素制备虾青素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于由虾红素非立体选择性以及立体选择性合成虾青素的方法。为了该目的，使用选自氢、仲醇、甲酸以及甲酸的盐或至少两种上述化合物类别的代表的混合物的还原剂。本发明还涉及使用虾红素作为起始化合物用于合成虾青素。

Description

用于由虾红素制备虾青素的方法
本发明涉及一种用于由虾红素制备虾青素的方法。本发明还包含使用虾红素用于制备各种异构形式的虾青素。
虾青素的工业合成已在以下中详细描述：相关的文献，例如G.Britton，S.Liaaen-Jensen，H.Pfander，Carotenoids(类胡萝卜素)，第2卷，Verlag，Basle，1996，283及其后，各种教科书，例如B.Naturstoffe der chemischen Industrie(Natural Substances of the Chemical Industry)，Akademischer Verlag，Heidelberg，2007，427及其后，科学杂志，例如K.Meyer，Chemie in unserer Zeit(Chemistry in OurTime)36(2002)178，以及专利文献，例如DE 10049271 A1或EP 1285912 A2。
虽然具有显著的工业关注，在用于制备虾青素的虾红素的位置Δ2,3或Δ2',3'的双键的选择性氢化迄今为止完全未知。以下陈述仅在E.Widmer，T.Lukác，K.Bernhard，R.Zell，Helv.Chim.Acta 65(1982)671中发现：
"特别关注虾红素作为用于合成虾青素的潜在的原料。然而，迄今为止不知道用于2,3-双键的区域选择性氢化的方法。已经实现在酰化条件下的电化学还原，然而，以10％的收率分离虾青素”[E.A.H.Hall，G.P.Moss，J.H.P.Utley，B.C.L.Weedon，Chem.Commun.(1978)387]。
然而，基于使用的虾红素的量，在工业规模上，10％的收率不令人满意。此外，作为虾青素、虾红素和2,3-二脱氢虾青素的混合物，由以上提及的电解方法得到虾青素。这样复杂的混合物仅能够困难地分离成为它们的单个的组分。使用该方法，得到虾青素的纯的或高度富集的立体异构体至甚至较少的程度。
然而，不仅由虾红素电化学合成虾青素较少令人满意。在Ramberg-条件下制备该分子也不能得到高收率的虾青素，相反地，迄今为止，大量的虾红素不能经济地进一步加工成为虾青素。因此，Choi&Koo，J.Org.Chem.70(2005)在第3330页，右栏，第二段的后三分之一写到："在回流的EtOH/苯中使用NaOEt，11c的碱-促进的脱氢磺化以71％收率得到天竺葵(3)而不是虾青素(2)。明显地，在严格的脱氢磺化反应过程中，硅保护基团脱甲硅烷基化，并且在碱和痕量的氧.25存在下，所得到的虾青素(2)容易氧化为天竺葵(3)"。
Widmer在Helv.Chim.Acta.65(3)1982 671及其后的第678页的最后一段和第679页流程10中得出这样的结论：具有C40基础结构的类胡萝卜素的化学性困难。其陈述到："因此，再一次证明对已经建立最高至C40阶段的类胡萝卜素的化学反应可能通常关联主要问题，尤其是关于所得到的混合物的纯化困难"。
针对该背景，对于本领域技术人员，待实现的目标包括克服现有技术的问题和找到将虾红素选择性转化为虾青素的方法。选择性意味着虾红素中的两个烯醇基团以外存在的官能团或互变异构形式的相应的酮基不反应或仅反应至非常低的程度。特别是，应提供这样的方法，其区域选择性还原虾红素的位置Δ2,3或Δ2‘,3‘的双键，以得到虾青素。副产物或反应物虾红素本身应几乎不形成或仅非常少量形成。方法应使用简单的设备并且在工业规模上可行。其还应廉价并且简单实施，即，没有许多中间体或复杂的方法步骤和后处理步骤来进行。
其它目标包括虾红素立体选择性反应，也就是说，反应使得至大的程度，并且尽可能在每一种情况下仅形成虾青素的一种立体异构体作为目标化合物。特别是，应提供方法，其立体选择性还原在虾红素的位置Δ2,3或Δ2‘,3‘的双键，以得到虾青素。立体选择性反应还应简单实施并且适用于工业规模。反应还应尽可能包含很少的方法步骤和后处理步骤并且成本高效。
最后的目标是找到新型前体作为用于合成虾青素的原料，其中在虾青素位置3,3'的不对称中心任选为外消旋或具有(S)或(R)构型。
本发明的主要这些的实现的主要特征由权利要求1和15得到。构型为权利要求2-14的主题。
通过用于制备式1的虾青素的方法，实现以上提及的目标，
其中在位置3和3'的不对称中心为外消旋或各自具有(S)或(R)构型，并且环外双键具有E或E和/或Z构型。根据本发明的该方法的特征在于，式2的虾红素与还原剂非立体选择性或立体选择性反应
其中环外双键具有E或E和/或Z构型。
由于除了在位置3和/或3'的烯醇化的羰基以外，还未预测到这样的结果，本领域技术人员将假定化合物2的至少一个其它官能团(即，在位置4或4'的羰基和/或至少一个环外双键)将另外被还原。本领域技术人员将预期使用镍催化剂形成以下四醇，使用钯催化剂形成类型A的化合物。
"非立体选择性"意味着由于还原剂，反应物的反应导致没有立体优先性的产物。
"立体选择性"理解为意味着还原剂得到产物，即对映异构体或非对映异构体，其中在还原部位(在立体中心)处主要仅形成一种构型，尽可能排他地一种构型。
根据以下显示的平衡，用作本发明的起始化合物的虾红素2也可看作是互变异构二酮。
在本发明的上下文中，因此，术语"虾红素"不仅包括互变异构体T1，而且在每一种情况下总是还包括互变异构体T2。
此外，术语"式2的虾红素"或"虾红素2"不仅包含如在以上结构中显示的所有反式异构体，而且还包括衍生自所有反式异构体以及这些异构体中的至少两种的混合物的任何Z异构体。"Z异构体"表示虾红素2的环外双键中至少一个以Z构造存在。
术语"式1的虾青素"或"虾青素1"理解为指，除了如在以上结构中显示的所有反式异构体以外，还指衍生自所有反式异构体以及这些异构体中的至少两种的混合物的任何Z异构体。"Z异构体"表示虾青素1的环外双键中至少一个以Z构造存在。
式1的虾青素在后面的段落中关于其在位置3，3'的立体化学性而限定，并且与以下成比例：
"式1a的虾青素"
其理解为指关于位置3，3'的任何外消旋混合物或另外内消旋型；
"式1的虾青素b"
和"式1的虾青素c"
式1a、1b和1c的虾青素在每一种情况下还包含所有反式异构体、任何Z异构体以及这些异构体中的至少两种的混合物，如以上对于术语"式1的虾青素"或"虾青素1"所解释的。
术语还原剂包含适于将虾红素2转化为虾青素1的所有那些化合物。在一种优选的延伸中，术语还原剂理解为指将虾红素2转化为虾青素1而不会与虾红素2的其它官能团反应的所有那些化合物。
本发明的延伸提供还原剂为至少一种选自以下的化合物：氢气；仲醇，优选异丙醇或丁-2-醇；甲酸、甲酸的盐，特别是碱金属、碱土金属或铵的甲酸盐或单-、二、三-或四(C1-C4)-烷基甲酸铵。
仲醇为其中两个烷基位于本位的碳原子上的化合物，其中烷基包括通式CnH2n+1的任何基团。仲醇选自丙-2-醇、丁-2-醇、3-甲基丁-2-醇、3,3-二甲基丁-2-醇、戊-2-醇、戊-3-醇、2-甲基戊-3-醇、3-甲基戊-2-醇、4-甲基戊-2-醇、2,2-二甲基戊-3-醇、2,4-二甲基戊-3-醇、3,3-二甲基戊-2-醇、4,4-二甲基戊-2-醇、2,2,4-三甲基戊-3-醇、2,2,4,4-四甲基戊-3-醇、己-2-醇、己-3-醇、2-甲基己-3-醇、3-甲基己-2-醇、4-甲基己-2-醇、4-甲基己-3-醇、4-乙基己-3-醇、5-甲基己-2-醇、5-甲基己-3-醇、2,2-二甲基己-3-醇、2,4-二甲基己-3-醇、2,5-二甲基己-3-醇、4-异丙基-2-甲基己-3-醇、2,2,5,5-四甲基己-3-醇、庚-2-醇、庚-3-醇、2-甲基庚-3-醇、2-甲基庚-4-醇、3-甲基庚-2-醇、4-甲基庚-2-醇、4-甲基庚-3-醇、5-甲基庚-2-醇、5-甲基庚-3-醇、6-甲基庚-2-醇、2,2-二甲基庚-3-醇、2,6-二甲基庚-3-醇、2,6-二甲基庚-4-醇、3,5-二甲基庚-4-醇、3,6-二甲基庚-2-醇、2,5,6-三甲基庚-4-醇、辛-2-醇、辛-3-醇、辛-4-醇、2-甲基辛-4-醇、2-甲基辛-5-醇、3-甲基辛-2-醇、3-甲基辛-4-醇、2,2-二甲基辛-3-醇、2,4-二甲基辛-3-醇、2,6-二甲基辛-3-醇、3,7-二甲基辛-2-醇、壬-2-醇、壬-4-醇、壬-5-醇、壬-3-醇、2-甲基壬-4-醇、2-甲基壬-3-醇、3-甲基壬-2-醇、5-甲基壬-4-醇、5-乙基壬-2-醇、5-丁基壬-2-醇、2,2-二甲基壬-3-醇、2,6,8-三甲基壬-4-醇、癸-2-醇、癸-3-醇、癸-4-醇、癸-5-醇、2-甲基癸-3-醇、5-甲基癸-4-醇、十一烷-2-醇、十一烷-3-醇、十一烷-5-醇、十一烷-6-醇、2-甲基十一烷-3-醇、5-甲基十一烷-6-醇、6-甲基十一烷-5-醇、6-戊基十一烷-5-醇、7-乙基-2-甲基十一烷-4-醇、十二烷-2-醇、十二烷-3-醇、十二烷-5-醇、十二烷-4-醇、十二烷-6-醇、2-甲基十二烷-3-醇、3,7,11-三甲基十二烷-4-醇、十三烷-2-醇、十三烷-3-醇、十三烷-4-醇、十三烷-7-醇、2-甲基十三烷-3-醇、十四烷-2-醇、十四烷-3-醇、十四烷-4-醇、十四烷-6-醇、2-甲基十四烷-3-醇、3,7-二甲基十五烷-2-醇、6,10,14-三甲基十五烷-2-醇、十六烷-2-醇、十六烷-6-醇、9-辛基十七烷-10-醇、二辛醇。
在这些仲醇，优选醇异丙醇和/或丁-2-醇，由于它们廉价并且为还原在形式的丙酮或甲乙酮，由于它们的低沸点，为可容易被除去的两种溶剂。此外，它们确保化合物1和2的部分溶解度。
在其它构型中，还原剂优选为至少一种选自以下的化合物：甲酸和/或甲酸的盐。这些化合物的获得花费不多。此外，在其还原时，释放二氧化碳，其可从反应容器连续释放而没有很多困难，或者在反应结束时释放。关于设备，简单和靶向的反应程序是可能的。此外，反应混合物的后处理显著简化，因此制备过程的成本降低。
甲酸的盐为包含甲酸盐阴离子和有机或无机阳离子作为抗衡离子的所有那些化合物。
单-、二-、三-或四(C1-C4)-烷基甲酸铵包含甲酸盐阴离子和携带氮的阳离子作为抗衡离子。携带氮的阳离子为铵离子，除了氮以外，其包含四个氢原子，或者具有一个(单)、两个(二)、三个(三)或四个(四)烷基代替氢。至少一个烷基为C1-C4-烷基，即，其选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。
用于本发明方法的特别合适和廉价的甲酸盐包含三甲基甲酸铵、三乙基甲酸铵、三-正丁基甲酸铵、乙基二异丙基甲酸铵、四丁基甲酸铵或这些盐中的至少两种的混合物。
还原剂特别优选甲酸的碱金属盐或碱土金属盐或铵盐或这些化合物中的至少两种的混合物。除了气态二氧化碳以外，在用这些还原剂中的一种还原时，出现副产物，其或者溶解于极性相而存在，或者以盐形式沉淀。因此，从反应产物中去除特别简单。
在一种特别优选的开发的实施方式中，还原剂为至少一种选自以下的化合物：甲酸钠、甲酸钾、甲酸镁、甲酸钙和来自铵盐，来自氨，即，甲酸铵。这些还原剂的共同之处在于它们非常廉价，由于钠、钾、镁和钙的甲酸盐以及氨的那些甲酸盐容易得到并且可得自各种供应商。甲酸铵还具有在升高的温度下释放氨的优点。可见过量的甲酸铵可分解，并且在还原结束时通过加热而被除去。
在其它变体中，还原剂选自伯胺的甲酸盐，特别来自至少一种胺的甲酸盐：甲基胺、乙基胺、正丙基胺、异丙基胺、正丁基胺、仲丁基胺、叔丁基胺、异丁基胺、正戊基胺、苯胺、苄基胺。
在本发明的另一种构型中，还原剂为至少一种选自以下的化合物：甲酸的仲或叔胺。由甲酸根离子作为阴离子和简单质子化的N,N-二烷基胺作为阳离子，形成甲酸的仲胺。
甲酸的仲胺包含二甲基胺、二乙基胺、二正丙基胺、二正丁基胺或这些化合物中至少两种的混合物的甲酸盐。
甲酸的叔胺由甲酸根离子作为阴离子和简单质子化的N,N,N-三烷基胺作为阳离子而组成。
甲酸的叔胺包括三甲基胺、三乙胺、三-正丙基胺、三-正丁基胺、乙基二异丙基胺或这些化合物中至少两种的混合物的甲酸盐。
在本发明的又一变型中，还原剂为至少一种选自甲酸的季铵盐的化合物。甲酸的季铵盐为由甲酸根离子作为阴离子和N,N,N,N-四烷基铵离子作为阳离子组成的化合物。
季甲酸的盐包含，例如，四乙基甲酸铵、四丁基甲酸铵、三异丙基乙基甲酸铵。
在其它构型中，还原剂优选为至少一种选自甲酸的盐的化合物，其中通过用适当的碱中和甲酸原位产生盐。该碱选自氨和/或伯胺和/或仲胺和/或叔胺。如果盐仅缓慢形或如果待使用不容易市售可得的盐化合物，则由甲酸产生的这样的盐总是特别有利。
在其它构型中，还原剂优选为至少一种选自甲酸的盐的化合物，其中盐原样使用。如果它们可廉价地得到并且可容易储存，并且这些盐的反应-依赖性最小或最大浓度不是必须通过原位形成来调节，已证明这样的盐总是有利的。
本发明的方法进一步追求在过渡金属催化剂存在下；优选在非手性或旋光性过渡金属催化剂存在下，虾红素2与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。这意味着通过过渡金属-催化的氢化，在本发明的其它形式中实现以上配制的其它目标，其中所用的催化剂为任选非手性的、对映异构富集的或对映异构纯的过渡金属催化剂。这些催化剂显著加速根据本发明的还原，因此有助于成本降低。
过渡金属催化剂理解为指加速反应的化合物。所述催化剂包含至少一种过渡金属(即，至少一种周期表的第三至第十二族的金属)和至少一种配体。
旋光性过渡金属催化剂同样为加速反应的化合物。所述催化剂包含至少一种周期表的第三至第十二族的过渡金属和至少一种旋光性配体。
旋光性配体为线性极化光的光束的极化的平面能够旋转至更大或更小的程度的那些配体。
已显示具有选自以下的过渡金属的过渡金属催化剂可用于本发明的方法：Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、Cr、Mo、W、Mn、Re、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag和Au。由于相对可得和/或它们的反应性，过渡金属Zr、Nb、Mo、W、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd特别合适，特别是过渡金属Mo、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd。在适当的配体排列中，使用过渡金属Ru、Ir、Ni、Pd得到特别好的结果。最后，在进行的实验中，已证明钌(Ru)特别适用于本发明的方法，由于可得到高收率的虾青素1，而没有显著的反应，尽可能在虾红素2的位置4的羰基和其它官能团，根本不反应。
过渡金属催化剂优选包含过渡金属原子和至少一种任选非手性或旋光性配体，其适用于在虾红素2的位置Δ2,3(等同于在位置3的酮基)处双键的还原，以得到相应的仲醇。原则上，可使用可形成合适的过渡金属催化剂作为过渡金属原子的所有过渡金属，诸如Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、Cr、Mo、W、Mn、Re、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag或Au。
本发明的方法进一步提供包含至少一种选自胺和/或磷烷的配体的过渡金属催化剂。特别是，配体选自胺和/或磷烷和/或芳族化合物和/或卤化物。在这种情况下，芳族化合物与过渡金属配合物键合，并任选与胺或磷烷配体共价键合。只要关注与过渡金属配位，已证明这样的物类特别合适的。
特别是，当过渡金属催化剂的过渡金属为钌(Ru)并且配体选自胺时，已发现虾红素2随后在过渡金属催化剂存在下；优选在旋光性过渡金属催化剂存在下，特别与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。
磷烷配体优选为通式3的磷烷，
其中R、R‘和R“各自独立地选自以下残基之一：C1-C4-烷基、苯基、单-最高至三-C1-C4-烷基-取代的芳基；优选三芳基磷烷，尤其优选三苯基磷烷。
C1-C4-烷基为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基的基团。芳基包含所有芳族基础结构，特别是苯基和苄基。C1-C4-烷基-取代的芳基为与如前定义的一个、两个、三个、四个或五个C1-C4-烷基残基连接的如前定义的芳基。
本发明方法的以下构型得到显著方面的保护。所述构型要求保护过渡金属催化剂包含至少一种选自以下的配体：H2N-CH2-CH2-OH、MeHN-CH2-CH2-OH、H2N-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-芳基，其中n＝1-4，m＝0或1，o＝1-4，并且芳基＝苯基或单-、二、三-C1-C4-烷基苯基、旋光性化合物。使用这种类型的配体，以63.7％收率得到外消旋虾青素1a，如在实施例2中显示的。
因此，本发明的一个特别的开发提供一种用于制备式1的虾青素的方法
其中在位置3和3'的不对称中心为外消旋或具有(S)或(R)构型，并且环外双键具有E或E和/或Z构型，其中在过渡金属催化剂(其中所述过渡金属催化剂包含钌(Ru)作为过渡金属)和至少一种选自H2N-CH2-CH2-OH、MeHN-CH2-CH2-OH、H2N-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-芳基，其中n＝1-4，m＝0或1且o＝1-4以及芳基＝苯基或单-、二、三-C1-C4-烷基苯基、旋光性化合物的配体存在下，式2的虾红素与选自甲酸和/或甲酸的盐、异丙醇、丁-2-醇的还原剂非立体选择性或立体选择性反应，
其中环外双键具有E或E和/或Z构型。
根据本发明的该方法，其描述了非立体选择性还原，并且在旋光性化合物的情况下，描述了非立体选择性或立体选择性还原，产生虾青素1的外消旋混合物，对于许多应用，这足够了。
例如，通过合适的钌化合物(诸如，例如[RuX2(η6-Ar)]2)与合适的配体反应，可产生外消旋混合物所需的过渡金属催化剂，其中X为卤素原子，诸如氟、氯、溴或碘，Ar为苯或取代的苯衍生物，特别是被C1-C4-烷基残基取代的苯衍生物。C1-C4-烷基已经如上定义。
然而，除了光学非活性虾青素以外，还需要旋光性虾青素。
在本发明的方法中，因此，特别优选使用旋光性过渡金属催化剂，其包含过渡金属原子和至少一种旋光性配体，其中所述过渡金属原子为钌(Ru)。这意味着在旋光性过渡金属催化剂存在下，虾红素2与还原剂立体选择性反应，其中所述过渡金属催化剂包含过渡金属原子和至少一种旋光性配体，并且所述过渡金属原子为钌(Ru)。
例如，通过合适的钌化合物(诸如，例如[RuX2(η6-Ar)]2)与合适的手性(特别是旋光性)配体反应，可产生优选的手性(特别是旋光性)钌催化剂，其中X为卤素原子，诸如氟、氯、溴或碘，Ar为苯或取代的苯衍生物，特别是被C1-C4-烷基残基取代的苯衍生物。C1-C4-烷基已经如上定义。
手性(特别是旋光性)钌催化剂优选特征在于旋光性配体为旋光性胺或旋光性氨基酸。可与合适的钌化合物(特别是[RuX2(η6-Ar)]2)反应以得到催化活性配合物的旋光性胺的实例为H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺或N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、特别(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺或N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺。
因此，本发明的其它重要的构型提供过渡金属催化剂包含至少一种选自以下的配体：旋光性胺，特别是H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、旋光性氨基酸；并且优选选自H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺。优选的配体的特征在于它们特别容易与过渡金属形成配合物。在本发明方法的条件下，该过渡金属配合物非常稳定。
根据本发明的过渡金属催化剂包含在后面的段落中提及的配体，并且以良好收率，由虾红素2，用作简单和有效的路线来制备高度立体异构富集的，或甚至立体异构纯的虾青素1，如以下显示的。
出于该原因，这也是本发明基本的特别重要的开发。该开发包含用于制备式1的虾青素的方法
其中在位置3和3'的不对称中心具有(S)或(R)构型，并且环外双键具有E或E和/或Z构型，其中在旋光性(优选对映异构纯的)过渡金属催化剂存在下，根据本发明的式2的虾红素与选自甲酸、甲酸的盐、异丙醇或丁-2-醇的还原剂立体选择性反应
其中所述环外双键具有E或E和/或Z构型，其中旋光性(优选对映异构纯的)过渡金属催化剂包含钌(Ru)作为过渡金属和至少一种选自以下的配体：H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、旋光性氨基酸。
在每一种情况下，在该方法中仅以非常低量出现虾青素1的其它立体异构体，即，其它对映异构体或非对映异构体，优选根本不出现。
例如，如果在本发明的方法中(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺用作旋光性配体，以高对映异构纯度得到式(3S,3'S-1b)的化合物，而使用(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺作为旋光性配体产生式(3R，3'R-1c)的化合物。
在本发明的方法中，如果其至少一种配体单-去质子化，已发现大多数过渡金属催化剂(包括大多数手性过渡金属催化剂)特别有效。
还特别优选手性钌催化剂，其中通过H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH或TsNH-CHPh-CHPh-NH2的单-去质子化，特别是通过(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺或(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺的单-去质子化，可得到旋光性配体。
因此，本发明方法的构型提供将所选的配体(特别是选自胺的配体)去质子化，优选单-去质子化。
在一种修改的实施方式中，本发明的方法提供过渡金属催化剂包含至少一种选自以下的配体：H2N-CH2-CH2-OH、MeHN-CH2-CH2-OH、H2N-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-芳基，其中n＝1-4，m＝0或1且o＝1-4以及芳基＝苯基或单-、二、三-C1-C4-烷基苯基，旋光性手性单元，其中该配体任选经由连接基与芳族化合物连接。
本发明方法的其它构型指定过渡金属催化剂包含至少一种选自以下的配体：旋光性胺，特别是H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、旋光性氨基酸；并且优选选自H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺，其中该配体经由连接基与芳族化合物连接。
为了从反应混合物除去过渡金属催化剂，需要另外的过滤或萃取步骤。对于这些过渡金属催化剂中的许多，该步骤是必要的，由于在任何固定或固定化过程中，它们将部分或全部失去它们的催化活性。然而，一些过渡金属催化剂不受这样的固定的影响。
因此，本发明方法的非常经济地设计的变体提供施用于固体载体的过渡金属；优选施用于包含至少一种选自碳、氧化铝和二氧化硅的物质的固体载体；和最优选施用于由至少一种选自碳、氧化铝和二氧化硅的物质构成的固体载体。
根据该实施方式，避免从反应混合物分离过渡金属催化剂，意味着单独的方法步骤。
在非常不同的pH值下研究虾红素2的还原，结果是仅在碱性介质中，完全或实际上完全反应为相应的虾青素1是可能的。
因此，本发明的其它方面，提供虾红素2在碱性条件下与还原剂非立体选择性或立体选择性反应，优选在8-12的pH范围。
以上已给出的任一种胺配体用作碱和/或加入另外的碱。
所用的碱(特别是作为另外的碱)为氨、三甲基胺、三乙胺、三-正丙基胺、三-正丁基胺、二异丙基乙基胺或这些化合物中至少两种的混合物。
因此，本发明的其它精炼的实施方式指定虾红素2在碱性条件下与还原剂非立体选择性或立体选择性反应，优选在8-12的pH范围，其中为了该目的，所用的碱选自氨、三甲基胺、三乙胺、三-正丙基胺、三-正丁基胺、二异丙基乙基胺或这些化合物中至少两种的混合物。
特别是，所述实施方式指定提供用于制备式1的虾青素的方法
其中在位置3和3'的不对称中心为外消旋或具有(S)或(R)构型，并且环外双键具有E或E和/或Z构型，其中在过渡金属催化剂存在下，在碱性条件下，优选在8-12的pH范围，根据本发明的式2的虾红素与选自甲酸和/或甲酸的盐、异丙醇、丁-2-醇的还原剂非立体选择性或立体选择性反应，
其中环外双键具有E或E和/或Z构型，其中过渡金属催化剂包含钌(Ru)作为过渡金属和至少一种选自以下的配体：H2N-CH2-CH2-OH、MeHN-CH2-CH2-OH、H2N-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-芳基，其中n＝1-4，m＝0或1，o＝1-4，并且芳基＝苯基或单-、二、三-C1-C4-烷基苯基、旋光性化合物。
通过用于制备式1的虾青素的方法，提供用于带来对映异构或非对映异构富集的或对映异构或非对映异构纯的化合物的变体。
其中在位置3和3'的不对称中心具有(S)或(R)构型，并且环外双键具有E或E和/或Z构型，其中在旋光性过渡金属催化剂存在下，在碱性条件下，优选在8-12的pH范围，根据本发明的式2的虾红素与选自甲酸、甲酸的盐、异丙醇或丁-2-醇的还原剂立体选择性反应，
其中环外双键具有E或E和/或Z构型，其中旋光性过渡金属催化剂包含钌(Ru)作为过渡金属和至少一种选自以下的配体：H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、旋光性氨基酸。
如果本发明的过渡金属催化剂不能够以负载形式保持其活性，其必须在液相中使用。
因此，在许多情况下，本发明的方法通常在液相中进行，即，在至少一种溶剂或溶剂混合物中。液相优选包含至少一种有机溶剂，其中液相通常由多于50％体积的有机溶剂组成。
因此，本发明的其它设计变体提供虾红素2在液体介质中与还原剂非立体选择性或立体选择性反应，优选在包含多于50％体积的至少一种有机溶剂的液体介质中。
液体介质理解为指溶剂或溶剂混合物的任何单相或多相液体组合物。因此，液体介质选自二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、一缩二乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二乙基醚、二正丁基醚、水或这些溶剂中的至少两种的混合物。
如果选择有机溶剂的比例大于50％体积，则反应的反应物和反应产物容易溶解，使得确保快速反应。
在过渡金属催化剂存在下，在虾红素2与还原剂的反应中，通常出现盐，甚至在碱性条件下反应。这些通常在水中良好溶解，并且可随后容易除去。因此，液体介质可特别包含水作为无机溶剂。
因此，本发明方法的甚至其它变体指定虾红素2在液体介质中与还原剂非立体选择性或立体选择性反应，优选在包含多于50％体积的至少一种有机溶剂并且包含水作为无机溶剂的液体介质中。
取决于由不同的溶剂组成的液体介质的组成，液体介质可为单相、两相或多相系统。
溶解度以及因此反应速率在一种起始化合物与另一种起始化合物之间不同。通过各种实验，已发现一些溶剂或其混合物特别是合适。所用的溶剂特别是二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、一缩二乙二醇二甲基醚以及THF和水的混合物。
因此，在保护下，本发明的开发提供包含至少一种选自以下化合物的有机溶剂：二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、一缩二乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二乙基醚、二正丁基醚、乙腈和优选选自二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、一缩二乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、乙腈、碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯。
通过各种实验，关于得到的虾青素1的收率和纯度，已证明以下实施方式特别合适。所述实施方式指定虾红素2在液体介质中与还原剂非立体选择性或立体选择性反应，优选在包含多于50％体积的至少一种有机溶剂并且包含水作为无机溶剂的液体介质中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、一缩二乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、乙腈、碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯。
本发明的另一种continuation在简短的反应时间之后导致高收率。该开发包含用于制备式1的虾青素的方法
其中在位置3和3'的不对称中心为外消旋或具有(S)或(R)构型，并且环外双键具有E或E和/或Z构型，其中在过渡金属催化剂存在下，在碱性条件下，优选在8-12的pH范围，在液体介质中，根据本发明的式2的虾红素与选自甲酸和/或甲酸的盐、异丙醇、丁-2-醇的还原剂非立体选择性或立体选择性反应
其中环外双键具有E或E和/或Z构型，其中过渡金属催化剂包含钌(Ru)作为过渡金属和至少一种选自以下的配体：H2N-CH2-CH2-OH、MeHN-CH2-CH2-OH、H2N-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-芳基，其中n＝1-4，m＝0或1，o＝1-4，并且芳基＝苯基或单-、二、三-C1-C4-烷基苯基、旋光性化合物，并且其中液体介质包含多于50％体积的至少一种选自以下的有机溶剂：二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、一缩二乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、乙腈、碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯。
这还适用于用于产生高度对映异构/非对映异构富集的化合物或对映异构/非对映异构纯的化合物的变体。该开发描述了用于制备式1的虾青素的方法，
其中在位置3和3'的不对称中心具有(S)或(R)构型，并且环外双键具有E或E和/或Z构型，其中在旋光性过渡金属催化剂存在下，在碱性条件下，优选在8-12的pH范围，在液体介质中，根据本发明的式2的虾红素与选自甲酸、甲酸的盐、异丙醇或丁-2-醇的还原剂反应立体选择性，
其中环外双键具有E或E和/或Z构型，其中旋光性过渡金属催化剂包含钌(Ru)作为过渡金属和至少一种选自以下的配体：H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、旋光性氨基酸，并且其中液体介质包含多于50％体积的至少一种选自以下的有机溶剂：二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、一缩二乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、乙腈、碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯。
本发明方法的其它优点在于，在合理的时间内，在低温下，所述方法得到高收率的虾青素1。因此，本发明的其它修改的主题在于虾红素2在10℃-85℃；优选20℃-60℃的温度下与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。
当然，本发明的方法还可在压力下进行。优选的压力范围为0-10巴。在压力下，特别优选的温度范围为20-60℃。
反应可在本领域技术人员已知的惯常的设备中，以间歇或半间歇模式不连续进行或连续进行。实例包括搅拌槽、搅拌槽级联和管式反应器。
后处理也通过惯常的方法进行。优选萃取和结晶。
虾红素2可用于合成虾青素1，其中虾青素的外消旋混合物和内消旋型二者以及所有对映异构纯的代表落入术语虾青素中。
因此，本发明还涉及使用虾红素2中间体用于制备(3R/S,3'R/S)-虾青素1a和/或(3S,3'S)-虾青素1b和/或(3R，3'R)-虾青素1c，
其中在1a中的环外双键具有E或E和/或Z构型
其中在1b中的环外双键具有E或E和/或Z构型
其中在1c中的环外双键具有E或E和/或Z构型
由权利要求的措辞以及由以下描述的工作实施例，本发明的其他特征、细节和优点显而易见。
实施例
实施例1：由虾红素2合成(3S,3’S)-虾青素(3S,3’S)-1
在22℃下，在20ml二氯甲烷中装入0.5g(0.8mmol)虾红素2，加入1.01g(10.02mmol)三乙胺和5.1mg(0.01mmol)氯{[(1S,2S)-(+)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰氨基}(对甲基异丙基苯)钌(II)，逐滴加入0.37g(8.01mmol)甲酸。将混合物加热至40℃达7.5小时。冷却至20℃后，加入10ml水，将各相分离，有机相用10ml水洗涤。有机相随后在旋转蒸发器上蒸发。将残余物悬浮于加热至106℃的2.7ml甲醇中达4小时，随后再次浓缩，得到0.523g(71.38％浓度，收率：78％)(3S,3’S)-虾青素1b，其中非对映异构过量98％，对映异构过量>99％。
实施例2：由虾红素2合成(3R/S,3’R/S)-虾青素(3R/S,3’R/S)-1
在22℃下，在20ml二氯甲烷中装入1.0g(1.67mmol)虾红素2，加入2.11g(20.85mmol)三乙胺和8.09mg(0.02mmol)氯{[2-氨基乙基](4-甲苯磺酰基)酰氨基}(对甲基异丙基苯)钌(II)，逐滴加入0.77g(16.68mmol)甲酸。将混合物加热至40℃达4.5小时。冷却至20℃后，加入15ml水，将各相分离，有机相用15ml水洗涤。有机相随后在旋转蒸发器上蒸发。将残余物悬浮于加热至106℃的6ml甲醇中达4小时，随后再次浓缩，得到0.72g(88.1％浓度，收率：63.7％)(3R/S,3’R/S)-虾青素1a。
实施例3：
在22℃下，在40ml二氯甲烷中装入2.0g(3.31mmol)虾红素2，加入4.19g(41.4mmol)三乙胺和21.1mg(0.03mmol)氯{[(1R,2R)-(+)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰氨基}(对甲基异丙基苯)钌(II)，在22-35℃下，逐滴加入1.51g(33.1mmol)甲酸。将反应混合物加热至40℃达7小时。向混合物中加入15ml水，将各相分离。有机相用40ml10％浓度乙酸和40ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，随后在旋转蒸发器上蒸发。将残余物悬浮于加热至106℃的12ml甲醇中达4小时，冷却至0℃后，滤除，用3ml甲醇洗涤，在20℃的真空干燥隔室中干燥。得到1.21g(93.3％浓度，收率：57％)(3R,3'R)-虾青素1c，其中非对映异构过量97％，对映异构过量>99％。
显然本发明涉及一种用于由虾红素非立体选择性以及立体选择性合成虾青素的方法。为了该目的，使用选自氢、仲醇、甲酸以及甲酸的盐或至少两种上述化合物类别的代表的混合物的还原剂。本发明还涉及使用虾红素作为起始化合物用于合成虾青素。

Claims (44)

1.一种用于制备式(1)的虾青素的方法
其中在位置3和3′的所述不对称中心为外消旋或各自具有(S)或(R)构型，并且环外双键具有E或E和/或Z构型，其中式(2)的虾红素与还原剂非立体选择性或立体选择性反应，
其中所述环外双键具有E或E和/或Z构型，以及所述还原剂为至少一种选自以下的化合物：仲醇，甲酸，和甲酸的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中所述仲醇为异丙醇或丁-2-醇；和/或，所述甲酸的盐为碱金属、碱土金属或铵的甲酸盐或单-、二、三-或四(C1-C4)-烷基甲酸铵。
3.根据权利要求1的方法，其中在过渡金属催化剂存在下，所述虾红素(2)与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。
4.根据权利要求3的方法，其中在非手性或旋光性过渡金属催化剂存在下，所述虾红素(2)与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。
5.根据权利要求3的方法，其中所述过渡金属催化剂包含选自以下的过渡金属：Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、Cr、Mo、W、Mn、Re、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag和Au。
6.根据权利要求3的方法，其中所述过渡金属催化剂包含选自以下的过渡金属：Zr、Nb、Mo、W、Ru、Co、Rh、Ir、Ni和Pd。
7.根据权利要求3的方法，其中所述过渡金属催化剂包含选自以下的过渡金属：Mo、Ru、Co、Rh、Ir、Ni和Pd。
8.根据权利要求3的方法，其中所述过渡金属催化剂包含选自以下的过渡金属：Ru、Ir、Ni和Pd。
9.根据权利要求3的方法，其中所述过渡金属催化剂包含至少一种选自胺和/或磷烷的配体。
10.根据权利要求5的方法，其中所述过渡金属催化剂包含至少一种选自胺和/或磷烷的配体。
11.根据权利要求9的方法，其中所述配体为通式(3)的磷烷，
其中R、R‘和R“各自独立地选自以下残基中的至少一个：C1-C4-烷基、苯基、单-最高至三-C1-C4-烷基-取代的芳基。
12.根据权利要求10的方法，其中所述配体为通式(3)的磷烷，
其中R、R‘和R“各自独立地选自以下残基中的至少一个：C1-C4-烷基、苯基、单-最高至三-C1-C4-烷基-取代的芳基。
13.根据权利要求11的方法，其中R、R‘和R“各自独立地选自三芳基磷烷。
14.根据权利要求12的方法，其中R、R‘和R“各自独立地选自三芳基磷烷。
15.根据权利要求13的方法，其中R、R‘和R“各自独立地为三苯基磷烷。
16.根据权利要求14的方法，其中R、R‘和R“各自独立地为三苯基磷烷。
17.根据权利要求3-16中任一项的方法，其中所述过渡金属催化剂包含至少一种选自以下的配体：H2N-CH2-CH2-OH、MeHN-CH2-CH2-OH、H2N-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH2、TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-芳基，其中n＝1-4，m＝0或1且o＝1-4以及芳基＝苯基或单-、二、三-C1-C4-烷基苯基、旋光性胺。
18.根据权利要求17的方法，其中所述过渡金属催化剂包含至少一种选自以下的配体：旋光性胺。
19.根据权利要求18的方法，其中旋光性胺选自下组：H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺和旋光性氨基酸。
20.根据权利要求18的方法，其中旋光性胺选自下组：H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺和N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺。
21.根据权利要求9的方法，其中将所述配体去质子化。
22.根据权利要求17的方法，其中将所述配体去质子化。
23.根据权利要求18的方法，其中将所述配体去质子化。
24.根据权利要求9的方法，其中将所述配体单-去质子化。
25.根据权利要求17的方法，其中将所述配体单-去质子化。
26.根据权利要求18的方法，其中将所述配体单-去质子化。
27.根据权利要求5-16中任一项的方法，其中将所述过渡金属施用于固体载体。
28.根据权利要求17的方法，其中将所述过渡金属施用于固体载体。
29.根据权利要求18的方法，其中将所述过渡金属施用于固体载体。
30.根据权利要求21的方法，其中将所述过渡金属施用于固体载体。
31.根据权利要求27的方法，其中将所述过渡金属施用于包含至少一种选自碳、氧化铝和二氧化硅的物质的固体载体。
32.根据权利要求28的方法，其中将所述过渡金属施用于由至少一种选自碳、氧化铝和二氧化硅的物质组成的固体载体。
33.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中所述虾红素(2)在碱性条件下与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。
34.根据权利要求17的方法，其中所述虾红素(2)在碱性条件下与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。
35.根据权利要求18的方法，其中所述虾红素(2)在碱性条件下与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。
36.根据权利要求21的方法，其中所述虾红素(2)在碱性条件下与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。
37.根据权利要求27的方法，其中所述虾红素(2)在碱性条件下与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。
38.根据权利要求33的方法，其中所述虾红素(2)在8-12的pH范围与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。
39.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中所述虾红素(2)在液体介质中与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。
40.根据权利要求39的方法，其中所述虾红素(2)在包含多于50％体积的至少一种有机溶剂的液体介质中与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。
41.根据权利要求40的方法，其中所述有机溶剂包含至少一种选自以下的化合物：二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、一缩二乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、乙腈、碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯。
42.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中所述虾红素(2)在10℃-85℃的温度下与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。
43.根据权利要求42的方法，其中所述虾红素(2)在20℃-60℃的温度下与还原剂非立体选择性或立体选择性反应。
44.虾红素(2)作为中间体用于制备(3S,3′S)-虾青素(1b)和/或(3R，3′R)-虾青素(1c)的用途，
其中在(1b)中所述环外双键具有E或E和/或Z构型
其中在(1c)中所述环外双键具有E或E和/或Z构型(1c)
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