NO325921B1 - Overforings-hydrogeneringsprosess - Google Patents

Overforings-hydrogeneringsprosess Download PDF

Info

Publication number
NO325921B1
NO325921B1 NO20011573A NO20011573A NO325921B1 NO 325921 B1 NO325921 B1 NO 325921B1 NO 20011573 A NO20011573 A NO 20011573A NO 20011573 A NO20011573 A NO 20011573A NO 325921 B1 NO325921 B1 NO 325921B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
catalyst
compound
reaction
hydrogen donor
Prior art date
Application number
NO20011573A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011573L (no
NO20011573D0 (no
Inventor
Andrew John Blacker
Lynne Campbell
Original Assignee
Npil Pharmaceuticals Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Npil Pharmaceuticals Uk Ltd filed Critical Npil Pharmaceuticals Uk Ltd
Publication of NO20011573L publication Critical patent/NO20011573L/no
Publication of NO20011573D0 publication Critical patent/NO20011573D0/no
Publication of NO325921B1 publication Critical patent/NO325921B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/04—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/10—Quaternary compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår katalytisk overførings-hydrogenering, spesielt i nærvær av et kompleksert overgangsmetall og en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive forbindelser.
I henhold til et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for overførings-hydrogenering av en forbindelse med formel (1)
hvor:
X representerer (NR<3>R<4>)<+>Q";
Q' representerer et monovalent anion;
R<1>, R<2>, R3 og R<4> representerer hver uavhengig en eventuelt substituert hydrokarbyl, en perhalogenert hydrokarbyl eller en eventuelt substituert heterocyklylgruppe hvor heterocyklylgruppen er valgt fra aromatiske, mettede og delvis umettede ringsystemer, og de eventuelle hydrocarbyl- eller heterocyklylsubstituentene er slik at de ikke har ugunstig innvirkning på
hastigheten eller stereoselektiviteten til reaksjonen; idet én eller flere av R<1> & R<2>,
R<1>&R<3>, R2 & R4 og R<3> & R4 eventuelt er bundet på slik måte at det dannes en eventuelt substituert ring(er); og
idet nevnte prosess omfatter omsetning av forbindelsen med formel (1) med en hydrogendonator i nærvær av en katalysator, karakterisert ved at katalysatoren har den generelle formel:
hvor:
R<15> representerer en nøytral substituert aryl eller en eventuelt substituert alkenligand;
A-E-B er eller er avledet fra de protonerte ekvivalenter av én av de følgende
M representerer ruthenium, rhodium eller iridium; og
Y representerer et anionisk gruppe valgt fra hydrid, hydroksyl, hydrocarbyloksy, hydrocarbylamino og halogen, en basisk ligand valgt fra vann, C1-4 alkoholer, Ci-8 primære- eller sekundære aminer, og hydrogendonoren som er tilstede i reaksjonssystemet, eller et ledig sete;
forutsatt at når Y ikke er et ledig sete, så bærer minst én av A eller B et hydrogenatom.
De katalytiske forbindelser er antatt å være hovedsakelig som representert i formelen ovenfor. Den kan innføres på en fast bærer.
Når X representerer (NR<3>R<4>)<+>Q", er forbindelser med formel (1) iminiumsalter. Iminiumsalter omfatter protonerte iminsalter og kvaternære iminsalter, fortrinnsvis kvaternære iminsalter. Kvaternære iminsalter er representert ved forbindelser med formel (I) hvor R<3> og R4 begge ikke er hydrogen.
Anioner som kan representeres ved Q' omfatter halogenider, eventuelt substituerte arylsulfonater, så som eventuelt substituerte fenyl- og nafhyl-sulfonater, eventuelt substituerte alkylsulfonater omfattende halogenerte alkylsulfonater, så som Ci.2oalkylsulfonater, eventuelt substituerte karboksylater, så som Ci-io alkyl- og arylkarboksylater, ioner avledet fra polyhalogenering av bor, fosfor- eller antimon- og andre vanlige uorganiske ioner, for eksempel perklorat. Eksempler på anioner som kan være til stede er bromid, klorid, jodid, hydrogen-sulfat, tosylat, formiat, acetat, tetrafluorborat, heksafluorfosfat, heksafluor-antimonat, perklorat, trifluormetansulfonat og trifluoracetat. Foretrukne anioner omfatter bromid, klorid, jodid, formiat og trifluoracetat, spesielt foretrukne anioner omfatter jodid, formiat og trifluoracetat.
Hydrokarbylgrupper som kan representeres ved R<1>, R2, R3 og R4 omfatter uavhengig alkyl, alkenyl og arylgrupper og hvilken som helst kombinasjon derav, så som aralkyl og alkaryl, for eksempel benzylgrupper.
Alkylgrupper som kan representeres ved R<1>, R<2>, R3 og R4 omfatter lineære og forgrenede alkylgrupper omfattende opptil 20 karbonatomer, spesielt fra 1 til 7 karbonatomer og fortrinnsvis fra 1 til 5 karbonatomer. Når alkylgruppene er forgrenet, omfatter gruppe-enheten opptil 10 forgrenete karbonatomer, fortrinnsvis opptil 4 forgrenete atomer. I visse utførelsesformer kan alkylgruppen være cyklisk, vanlig omfattende fra 3 til 10 karbonatomer i den største ringen og danner eventuelt én eller flere brodannede ringer. Eksempler på alkylgrupper som kan representeres ved R<1>, R2, R3 og R4 omfatter metyl, etyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, t-butyl og cykloheksylgrupper.
Alkenylgrupper som kan representeres ved R<1>, R<2>, R3 og R4 omfatter C2-20 og fortrinnsvis C2-e alkenylgrupper. Én eller flere karbon - karbon dobbeltbindinger kan være til stede. Alkenylgruppen kan bære én eller flere substituenter, spesielt fenylsubstituenter. Eksempler på alkenylgrupper omfatter vinyl, styryl og indenylgrupper. Når hver av R<1> eller R2 representerer en alkenylgruppe, er en karbon - karbon-dobbeltbinding fortrinnsvis lokalisert i stillingen (3 til C=X gruppen. Når hver av R<1> eller R2 representerer en alkenylgruppe, er forbindelsen med formel (1) fortrinnsvis en a,p-umettet iminium- forbindelse.
Arylgrupper som kan representeres ved R<1>, R2, R3 og R4 kan inneholde 1 ring eller 2 eller flere kondenserte ringer som kan omfatte cykloalkyl-, aryl- eller heterocykliske ringer. Eksempler på arylgrupper som kan representeres ved R<1>, R<2>, R3 og R4 omfatter fenyl, tolyl, fluorfenyl, klorfenyl, bromfenyl, trifluormetylfenyl, anisyl, naftyl og ferrocenylgrupper.
Perhalogenerte hydrokarbylgrupper som kan representeres ved R<1>, R<2>, R<3 >og R<4> omfatter uavhengig perhalogenerte alkyl- og arylgrupper og hvilken som helst kombinasjon derav, så som aralkyl og alkarylgrupper. Eksempler på perhalogenerte alkylgrupper som kan representeres ved R<1>, R<2>, R3 og R4 omfatter
-CF3 og -C2F5.
Heterocykliske grupper som kan representeres ved R<1>, R2, R3 og R<4 >omfatter uavhengig aromatiske, mettete og delvis umettete ringsystemer og kan utgjøre 1 ring eller 2 eller flere kondenserte ringer som kan omfatte cykloalkyl, aryl eller heterocykliske ringer. Den heterocykliske gruppen vil inneholde minst én heterocyklisk ring, hvorav den største vanligvis vil omfatte fra 3 til 7 ringatomer, hvor minst ett atom er karbon, og minst ett atom er hvilket som helst av N, O, S eller P. Når hver av R<1> eller R2 representerer eller omfatter en heterocyklisk gruppe, er atomet i R<1> eller R<2> bundet til C=X gruppen fortrinnsvis et karbonatom. Eksempler på heterocykliske grupper som kan representeres ved R<1>, R<2>, R3 og R<4 >omfatter pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, tiofenyl, furanyl, indolyl, kinolyl, isokinolyl, imidazoyl og triazoylgrupper.
Når hvilken som helst av R<1>, R2, R3 og R<4> er en substituert hydrokarbyl-eller heterocyklisk gruppe, bør substituenten(ene) være slike som ikke uheldig påvirker hastigheten eller stereoselektivteten av reaksjonen. Eventuelle substituenter omfatter halogen, cyano-, nitro-, hydroksy-, amino-, tiol-, acyl-, hydrokarbyl-, perhalogenerte hydrokarbyl-, heterocyklyl-, hydrokarbyloksy-, mono-eller di-hydrokarbylamino-, hydrokarbyltio-, ester-, karbonat-, amid-, sulfonyl- og sulfonamidogrupper hvor hydrokarbylgruppene er som definert for R<1> ovenfor. Én eller flere substituenter kan være til stede.
Når hvilken som helst av R<1> & R<2>, R<1> & R<3>, R2 & R4 og R<3>& R4 er bundet på en slik måte at de sammen med enten karbonatomet og/eller atom X i forbindelsen med formel (1) at en ring blir dannet, er det foretrukket at disse er 5, 6 eller 7 leddete ringer. Ringene dannet på denne måten kan i tillegg være kondensert til hver- andre eller til andre ringsystemer. Eksempler på ringer som kan være slik dannet omfatter hvor X er som definert ovenfor og ringene eventuelt kan være substituert eller kan være kondensert til andre ringer.
I visse foretrukne utførelsesformer er R<1>, R<2>, R3 og R4 alle uavhengig Ci-6 alkyl eller er en kombinasjon av aryl, spesielt fenyl, Ci-6 alkyl og C6-ioaralkyl. Substituenter kan være til stede, spesielt substituenter para til C=X gruppen når én eller flere av R<1>, R2, R3 og R<4> er en fenylgruppe.
I spesielt foretrukne utførelsesformer er R4 d-e alkyl eller C6-ioaralkyl, spesielt metyl, benzyl eller PhCHCH3.
I visse meget foretrukne utførelsesformer er X en gruppe med formel (NR<3>R<4>)<+>Q' og R<1> og R<3> er bundet på en slik måte at de sammen med karbonatomet og nitrogenatomet i C=X gruppen i forbindelsen med formel (1) at en 5-, 6- eller 7-leddet ring blir dannet, R4 er Ci-6 alkyl eller C6-ioaralkyl, spesielt metyl, benzyl eller PhCHCH3 og R<2> eventuelt er substituert hydrokarbyl, fortrinnsvis Ci-6 alkyl eller eventuelt substituert fenyl, spesielt metoksy, hydroksy eller fluorsubstituert fenyl. Den 5-, 6- eller 7-leddete ring dannet ved sammenbinding av R<1> og R<3> kan eventuelt kondenseres til et annet ringsystem, fortrinnsvis et benzenoid system som kan være substituert, idet foretrukne substituenter omfatter hydroksy, metoksy og fluor.
Mest fordelaktig er forbindelsen med formel (1) prochiral, slik at det hydrogenerte produkt omfatter et chiralt atom til hvilket R<1>, R<2> og X hver er bundet. En slik asymmetrisk overførings-hydrogeneringsprosess utgjør et spesielt foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse. Mest vanlig når forbindelsen med formel (1) er prochiral, er R<1> og R2 forskjellige, og ingen av dem er hydrogen. Fordelaktig er én av R<1> og R<2> alifatisk og den andre er aryl eller heterocyklyl.
Eksempler på forbindelser med formel (1) omfatter
hvor R2 og R<4> er som beskrevet ovenfor og G<1>, G<2> og G<3> er uavhengig hydrogen, klor, brom, fluor, jod, cyano, nitro, hydroksy, amino, tiol, acyl, hydrokarbyl, perhalogenert hydrokarbyl, heterocyklyl, hydrokarbyloksy, mono eller di-hydrokarbylamino, hydrokarbyltio, estere, karbonater, amider, sulfonyl- og sulfonamidogrupper hvor hydrokarbylgruppene er som definert for R<1> ovenfor.
Hydrogen donatorer omfatter hydrogen, primære og sekundære alkoholer, primære og sekundære aminer, karboksylsyrer og deres estere og aminsalter, lett dehydrogenerbare hydrokarboner, rene reduksjonsmidler og hvilken som helst kombinasjon derav.
Primære og sekundære alkoholer som kan anvendes som hydrogendonatorer omfatter normalt fra 1 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis fra 2 til 7 karbonatomer og mer foretrukket 3 eller 4 karbonatomer. Eksempler på primære og sekundære alkoholer som kan representeres som hydrogendonatorer omfatter metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, butan-2-ol, cyklopentanol, cykloheksanol, benzylalkohol og menthol. Når hydrogendonatoren er en alkohol, er sekundære alkoholer foretrukket, spesielt propan-2-ol og butan-2-ol.
Primære og sekundære aminer som kan anvendes som hydrogendonatorer omfatte normalt fra 1 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis fra 2 til 14 karbonatomer og mer foretrukket 3 eller 8 karbonatomer. Eksempler på primære og sekundære aminer som kan være hydrogendonatorer omfatter etylamin, propylamin, isopropylamin, butylamin, isobutylamin, heksylamin, dietylamin, dipropylamin, di-isopropylamin, dibutylamin, di-isobutylamin, diheksylamin, benzylamin, dibenzylamin og piperidin. Når hydrogendonatoren er et amin, blir primære aminer foretrukket, spesielt primære aminer omfattende en sekundær alkylgruppe, spesielt isopropylamin og isobutylamin.
Karboksylsyrer eller deres estere som kan anvendes som hydrogen donatorer omfatter normalt fra 1 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis fra 1 til 3 karbonatomer. I visse utførelsesformer er karboksylsyren med fordel en beta-hydroksy-karboksylsyre. Estere kan være avledet fra karboksylsyren og en Cm0 alkohol. Eksempler på karboksylsyrer som kan anvendes som hydrogendonatorer omfatter maursyre, melkesyre, askorbinsyre og mandelsyre. Den mest foretrukne karboksylsyre er maursyre. I visse foretrukne utførelsesformer, når en karboksylsyre blir anvendt som hydrogendonator, foreligger minst noe av karboksylsyren fortrinnsvis som salt, fortrinnsvis et amin-, ammonium- eller metallsalt. Fortrinnsvis, når et metallsalt foreligger, er metallet valgt fra alkali- eller jordalkalimetallene i det periodiske system og er mer foretrukket valgt fra gruppe-l-elementer, så som litium, natrium eller kalium. Aminer som kan anvendes for å danne slike salter omfatter både aromatiske og ikke-aromatiske aminer samt primære, sekundære og tertiære aminer og omfatter typisk fra 1 til 20 karbonatomer. Tertiære aminer, spesielt trialkylaminer, er foretrukket. Eksempler på aminer som kan anvendes for å danne salter omfatter trimetylamin, trietylamin, di-isopropyletylamin og pyridin. Det mest foretrukne amin er trietylamin. Når minst noe av karboksylsyren foreligger som et aminsalt, spesielt når en blanding av maursyre og trietylamin anvendes, er molforholdet av syre til amin mellom 1:1 og 50:1 og fortrinnsvis mellom 1:1 og 10:1 og mest foretrukket ca. 5:2. Når minst noe av karboksylsyren foreligger som et metallsalt, spesielt når en blanding av maursyre og en gruppe I metallsalt anvendes, er molforholdet av syre- til metall-ionertil stede mellom 1:1 og 50:1 og fortrinnsvis mellom 1:1 og 10:1 og mest foretrukket ca. 2:1. Forholdene av syre til salter kan opprettholdes under reaksjonen ved tilsetning av hver komponent, men vanligvis ved tilsetning av karboksylsyren.
Lett dehydrogenerbare hydrokarboner som kan anvendes som hydrogendonatorer omfatter hydrokarboner som har en tilbøyelighet til å aromatisere, eller hydrokarboner som har en tilbøyelighet til å danne sterkt konjugerte systemer. Eksempler på lett dehydrogenerbare hydrokarboner som kan anvendes som hydrogendonatorer omfatter cykloheksadien, cykloheksen, tetralin, dihydrofuran og terpener.
Rene reduksjonsmidler som kan være hydrogendonatorer omfatter reduksjonsmidler med et høyt reduksjonspotensiale, spesielt de som har et reduksjonspotensiale i forhold til standard hydrogenelektroden større enn ca. 0,1 eV, ofte større enn ca. -0,5eV og fortrinnsvis større enn ca. -1eV. Eksempler på rene reduksjonsmidler som kan være som hydrogendonatorer omfatter hydrazin og hydroksylamin.
De mest foretrukne hydrogendonatorer er propan-2-ol, butan-2-ol,
trietylammonium-formiat og en blanding av trietylammonium-formiat og maursyre. Imidlertid, i visse utførelsesformer når forbindelsen med formel (1) er et protonert imminiumsalt, kan det være ønskelig å anvende en hydrogendonator som ikke er en karboksylsyre eller et salt derav.
R<15> representerer en nøytral substituert aryl eller en eventuelt substituert alkenligand.
Eventuelt substituerte aryl-ligander som kan representeres ved R<15> kan inneholde 1 ring eller 2 eller flere kondenserte ringer som omfatter cykloalkyl. aryl eller heterocykliske ringer. Fortrinnsvis omfatter liganden en 6-leddet aromatisk ring. Ringen eller ringer i aryl-liganden er ofte substituert med hydrokarbylgrupper. Substitusjonsmønsteret og antallet substituenter vil variere og kan påvirkes av antallet ringer til stede, men ofte er fra 1 til 6 hydrokarbylsubstituentgrupper til stede, fortrinnsvis 2, 3 eller 6 hydrokarbylgrupper, og mer foretrukket 6 hydrokarbylgrupper. Foretrukne hydrokarbylsubstituenter omfatter metyl, etyl, isopropyl, menthyl, neomenthyl og fenyl. Spesielt når aryl-liganden er en enkel ring, er liganden fortrinnsvis benzen eller et substituert benzen. Når hydrokarbylsubstitutentene inneholder enantiomere og/eller diastereomere sentre, er det foretrukket at enantiomert rene og/eller diastereomert rensete former av disse blir anvendt. Benzen, p-cymyl, mesitylen og heksametylbenzen er spesielt foretrukne ligander.
Eventuelt substituerte alkenyl-ligander som kan representeres ved R<15 >omfatter C2-30 og fortrinnsvis C6-12, alkener eller cykloalkener med fortrinnsvis to eller flere karbon-karbon-dobbeltbindinger, fortrinnsvis bare to karbon-karbon dobbeltbindinger. Karbon-karbon-dobbeltbindingene kan eventuelt være konjugert til andre umettete systemer som kan være til stede, men er fortrinnsvis konjugert til hverandre. Alkenene eller cykloalkenene kan være substituerte, fortrinnsvis med hydrokarbylsubstituenter. Når alkenet har bare én dobbeltbinding, kan den eventuelt substituerte alkenyl-ligand omfatte to separate alkener. Foretrukne hydrokarbylsubstituenter omfatter metyl, etyl, isopropyl og fenyl. Eksempler på eventuelt substituerte alkenyl-ligander omfatter cyklo-okta-1,5-dien og 2,5-norbornadien. Cyklo-okta-1,5-dien er spesielt foretrukket.
Spesifikke eksempler på forbindelser som kan representeres ved A-E-B og de protonerte ekvivalenter fra hvilke de kan være avledet er:
Fortrinnsvis blir enantiomert og/eller diastereomert rensete former av disse anvendt. Eksempler omfatter (1 S,2R)-(+)-norefedrin, (1 R,2S)-(+)-cis-1 -amino-2-indanol, (1 S,2R)-2-amino-1,2-difenyletanol, (1 S,2R)-(-)-cis-1 -amino-2-indanol, (1 R,2S)-(-)-norefedrin, (S)-(+)-2-amino-1-fenyletanol, (1 R,2S)-2-amino-1,2-difenyletanol, N-tosyl-(1 R,2R)-1,2-difenyletylendiamin, N-tosyl-(1 S,2S)-1,2-difenyletylendiamin, (1 R,2S)-cis-1,2-indandiamin, (1S,2R)-cis-1,2-indandiamin, (R)-(-)-2-pyrrolidinmetanol og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol.
Metaller som kan representeres ved M omfatter ruthenium, rhodium eller iridium.
Anioniske grupper som kan representeres ved Y omfatter hydrid-, hydroksy-, hydrokarbyloksy-, hydrokarbylamino- og halogengrupper. Fortrinnsvis når et halogen er representert ved Y, er halogenet klorid. Når en hydrokarbyloksy-eller hydrokarbylaminogruppe er representert ved Y, kan gruppen være avledet fra deprotoneringen av hydrogendonatoren anvendt i reaksjonen.
Basiske ligander som kan representeres ved Y omfatter vann, alkoholer, Ci-8 primære eller sekundære aminer eller hydrogendonatoren som er til stede i reaksjonssystemet. En foretrukket basisk ligand representert ved Y er vann.
Mest foretrukket er typen av A-E-B, R<15> og Y valgt slik at katalysatoren er chiral. Når det er tilfellet, blir en enantiomert og/eller diastereomert renset form fortrinnsvis anvendt. Slike katalysatorer blir mest fordelaktig anvendt i asymmetriske overføringshydrogeneringsprosesser. I mange utførelsesformer stammer chiraliteten til katalysatoren fra typen av A-E-B.
Prosessen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en base, spesielt når Y ikke er et åpent sete. pKa av basen er fortrinnsvis minst 8,0, spesielt minst 10,0. Hensiktsmessige baser er hydroksydene, alkoksydene og karbonatene av alkalimetaller; tertiære aminer og kvaternære ammoniumforbindelser. Foretrukne baser er natrium-2-propoksyd og trietylamin. Når hydrogendonatoren ikke er en syre, kan mengden av base som blir anvendt være opptil 5,0, normalt opptil 3,0, ofte opptil 2,5 og spesielt i området 1,0 til 3,5, mol av katalysatoren. Når hydrogendonatoren er en syre, kan katalysatoren kontaktes med en base før innføringen av hydrogendonatoren. I et slikt tilfelle er molforholdet av base til katalysator før innføringen av hydrogendonatoren ofte fra 1 :1 til 3 :1 og fortrinnsvis ca. 1 :1.
Selv om gassformig hydrogen kan være til stede, er prosessen normalt drevet i fravær av gassformig hydrogen siden det synes å være unødvendig.
Fordelaktig blir prosessen utført hovedsakelig i fravær av karbondioksid.
Når produktet(ene) fra dehydrogenering av hydrogendonatoren er flyktig, for eksempel koker ved under 100°C, er fjerning av dette flyktige produkt foretrukket. Fjerningen kan gjennomføres ved destillasjon, fortrinnsvis ved mindre enn atmosfærisk trykk eller ved anvendelse av inert gass-spyling. Når destillering ved redusert trykk blir anvendt, er trykket ofte ikke mer enn 500 mmHg, vanlig ikke mer enn 200 mmHg, fortrinnsvis i området fra 5 til 100 mmHg og mest foretrukket fra 10 til 80 mmHg. Når produktet(ene) fra dehydrogenering av hydrogendonatoren er et gassformig materiale, for eksempel når maursyre er til stede som en hydrogendonator, blir fjerningen mest foretrukket oppnådd ved anvendelse av inert gass spyling, med for eksempel nitrogen.
Hensiktsmessig blir fremgangsmåten utført ved temperaturer i området fra minus 78 til pluss 150°C, fortrinnsvis fra minus 20 til pluss 110°C og mer foretrukket fra minus 5 til pluss 60°C. Begynnelseskonsentrasjon av substratet, en forbindelse med formel (1), er hensiktsmessig i området 0,05 til 1,0 og, kan for hensiktsmessig operasjon i større skala, for eksempel være opptil 6,0, særlig 0,25 til 2,0, på en molar basis. Molforholdet av substratet til katalysator er hensiktsmessig ikke mindre enn 50:1 og kan være opptil 50000:1, fortrinnsvis mellom 100:1 og 5000:1, og mer foretrukket mellom 200:1 og 2000:1. Hydrogendonatoren blir fortrinnsvis anvendt i et molart overskudd utover substratet, spesielt fra 5 til 20 ganger eller, hvis det er praktisk, større, for eksempel opptil 500 ganger. Etter reaksjon blir blandingen opparbeidet ved standard prosedyrer.
Under reaksjonen kan et løsningsmiddel være til stede, fortrinnsvis et polart løsningsmiddel, mer foretrukket et polart aprotisk løsningsmiddel, for eksempel acetonitril, dimetylformamid eller diklormetan. Hensiktsmessig kan hydrogendonatoren være løsningsmidlet når hydrogendonatoren er flytende ved reaksjonstemperaturen eller det kan anvendes i kombinasjon med et fortynningsmiddel. Vanligvis er det foretrukket å arbeide hovedsakelig i fravær av vann, men vann synes ikke å hemme reaksjonen. Hvis hydrogendonatoren eller reaksjonsløsningsmidlet ikke er blandbart med vann, og det ønskede produkt er vannløselig, kan det være ønskelig å ha vann til stede som en andre fase som ekstraherer produktet, skyver på likevekten og forhindrer tap av optisk produktrenhet ettersom reaksjonen forløper. Konsentrasjonen av substrat kan velges for å optimalisere reaksjonstid, utbytte og enantiomert overskudd.
De katalytiske forbindelser er antatt å være hovedsakelig som representert i formelen ovenfor. Den kan anvendes som en oligomer eller metathese-produkt, på en fast bærer eller kan dannes in situ.
I visse utførelsesformer er det funnet at visse katalysatorer er foretrukket for overføringshydrogeneringen av iminiumsalter. Katalysatorer hvor A-E-B er avledet fra N-tosyldiaminer, fortrinnsvis mono-N-tosyldiaminer, spesielt mono-N-tosylated etylendiaminer, er foretrukket. Spesielt er M også ruthenium (II), og R<15 >representerer en arylgruppe, eller M er iridium (I) eller rhodium (I), og R<15> er cyklo-oktadien. Videre blir trietylamin fortrinnsvis anvendt som en base, en blanding av maursyre og trietylamin i den foretrukne forhold på 5:2 (maursyre:trietylamin) blir fortrinnsvis anvendt som hydrogendonator og iminiumsaltet er fortrinnsvis et protonert imin eller er et metylert eller benzylert imin med et jodid-, formiat- eller trifluoracetat-motion. Det antas at når Y er ikke et åpent sete, og når M er rhodium eller iridium og er i valenstilstand (I), knyttes A-E-B til M ved hjelp av to dative bindinger (enslige par av heteroatomene i både A og B coordinerer til M), mens når M er ruthenium og er i valenstilstand (II), knyttes A-E-B til M ved hjelp av én dativ og én formell binding.
Katalysatoren kan fremstilles ved omsetning av et metall-aryl- eller -alkenylhalogenid kompleks med en forbindelse med formelen A-E-B som definert ovenfor eller en protonert ekvivalent hvorfra den kan være avledet, og hvor Y representerer et åpent sete, omsetning av produktet derav med en base. Metall-aryl- eller -alkenylhalogenidkomplekset har fortrinnsvis formelen [MR15Z2]2 når M er ruthenium (II) og har formelen [MR15Z]2 når M er iridium eller rhodium (I), hvor R<15> er som definert ovenfor og Z representerer et halogenid, spesielt klorid.
For fremstilling av katalysatorene ifølge foreliggende oppfinnelse er et løsningsmiddel fortrinnsvis til stede. Egnede reaksjonstemperaturer er i området 0-100°C, for eksempel 20-70°C, hvilket ofte gir reaksjonstider på 0,5-24,0 timer. Etter at reaksjon er fullstendig kan katalysatoren om ønsket isoleres, men blir mer hensiktsmessig lagret som løsning eller anvendt snart etter fremstilling. Løsningen kan inneholde hydrogendonatoren og denne, hvis den er en sekundær alkohol, kan være til stede i eller anvendes som løsningsmidlet for trinn (a) og/eller (b). Fremstillingen og etter-håndteringen bør fortrinnsvis være under en inert atmosfære og spesielt i karbondioksyd- og oksygen-frie betingelser.
Katalysatoren eller katalysatorløsningen blir generelt behandlet med base enten rett før bruk i en overføringshydrogeneringsreaksjon eller under bruk. Dette kan gjennomføres ved tilsetning av base til katalysatoren i løsning eller til forbindelsen med formel (1) i løsning eller ved tilsetning til overførings-hydrogeneringsreaksjonen.
Iminiumsalter kan generelt oppnås ved kjente litte råtur metode r, for eksempel kvaternisering av iminer, så som ved behandling av iminer med alkyleringsmidler.
Overføringshydrogenering kan oppnås ved å overføre løsningen av katalysator til en løsning av substrat, en forbindelse med den generelle formel I. Alternativt kan en løsning av substrat tilsettes til en løsning av katalysator. Base kan være forut satt til katalysatorløsningen og/eller substratløsningen eller kan tilsettes senere. Hydrogendonatoren, hvis den ikke allerede er til stede i katalysatorløsningen, kan settes til substratløsningen eller kan tilsettes til reaksjonsblandingen.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende Eksempler.
EKSEMPEL 1
Reduksjon av N-metyl-1 -fenyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinoliniumjodid.
Før reaksjonen ble alle løsningsmidler avgasset, for eksempel:
100 ml vannfri propan-2-ol ble tilsatt med sprøyte til en lukket ren tørr rundkolbe og avgasset; enten ved redusering av trykket inntil løsningsmidlet begynte å koke og etterfylling med nitrogen 3 ganger eller ved å boble bobling nitrogen gjennom løsningen i minst 20 minutter. (R,R)-N-tosyl-1,2-diamino-l ,2-difenyletanet og rutheniumforbindelsen ble veid ut i en ren tørr Schlenk-kolbe. Kolben ble tettet med en 'Suba-seal' (RTM). Dens innhold ble evakuert, deretter spylt ved romtemperatur ved 3 utskiftninger av nitrogen. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Propan-2-ol-løsningsmiddelet ble deretter fjernet / vakuum og katalysatoren tørket / vakuum ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Residuet ble oppløst i acetonitril og ga en 2,49 mM løsning.
N-metyl-1-fenyl-67-dimetoksy-3,4-dihydroisokinoliniumjodidet ble oppløst i acetonitril (2 ml) deretter avgasset. Til dette sattes en løsning av katalysatoren i acetonitril (2 ml). Reaksjonen ble startet ved tilsetning av en trietylamin / maursyre blanding [2:5]. Reaksjonen ble tatt prøve av med regelmessige intervaller. Prøvene (0,25 ml) ble hver umiddelbart opparbeidet ved tilsetning av diklormetan (4 ml) og vasking av den organiske fasen med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (3 ml).Etter tørking av den organiske fasen ved kontakt med fast vannfritt magnesiumsulfat og deretter fraftltrering av det faste stoffet ble løsningsmidlet fjernet /' vakuum. Prøvene ble analysert med <1>H NMR.
Etter 20 timer var reaksjonen fullstendig (>98% omdannelse).
EKSEMPEL 2
Reduksjon av N-metyl-1 -fenyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinoliniumjodid.
Før reaksjonen ble alle løsningsmidler avgasset, for eksempel:
100 ml vannfri propan-2-ol ble satt med sprøyte til en lukket ren tørr rundkolbe og avgasset; enten ved redusering av trykket inntil løsningsmidlet begynte å koke og etterfylling med nitrogen 3 ganger eller ved å boble nitrogen gjennom løsningen i minst 20 minutter. (R,R)-N-tosyl-1,2-diamino-1,2-difenyletanet og rutheniumforbindelsen ble veid ut i en ren tørr Schlenk-kolbe. Kolben ble tettet med en 'Suba-seal' (RTM). Dens innhold ble evakuert, deretter spylt ved romtemperatur ved 3 utskiftinger av nitrogen. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Propan-2-ol-løsningsmiddelet ble deretter fjernet / vakuum og katalysatoren tørket / vakuum ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Residuet ble oppløst i acetonitril og ga en 2,49 mM løsning.
N-metyl-1-fenyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinoliniumjodidet ble oppløst i acetonitril (3 ml) og deretter avgasset. Til dette ble det satt en løsning av katalysatoren i acetonitril (3 ml). Reaksjonen ble startet ved tilsetning av en trietylamin / maursyre-blanding [2:5]. Reaksjonen ble tatt prøver av med regelmessige intervaller. Prøvene (0,25 ml) ble hver umiddelbart opparbeidet ved tilsetning av diklormetan (4 ml) og vasking av den organiske fasen med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (3 ml).Etter tørking av den organiske fasen ved å kontakte den med fast vannfritt magnesiumsulfat og deretter frafiltrering av det faste stoffet ble løsningsmidlet fjernet /' vakuum. Prøvene ble analysert ved 1H
NMR.
Etter 2 dager var reaksjonen fullstendig (>99% omdannelse) med 69%ee.
EKSEMPLER 3 til 6
Generelle prosedyrer
Før reaksjonen ble alle løsningsmidler avgasset, for eksempel:
100 ml vannfritt acetonitril ble satt med sprøyte til en lukket ren tørr rundkolbe og avgasset; enten ved redusering av trykket inntil løsningsmidlet begynte å koke og etterfylling med nitrogen 3 ganger eller ved å boble nitrogen gjennom løsningen i minst 20 minutter.
Trietylamin/maursyre-blandingen anvendt som reduksjonssystem ble fremstilt som følger. Nydestillert maursyre (41,5 ml, 50,6 g, 1,1 mol) ble langsomt satt til trietylamin (58,8 ml, 44,82 g, 0,44 mol) med omrøring og avkjøling (is-bad) under en nitrogenatmosfære, hvilket ga en blanding bestående av et 5:2 molar forhold av maursyre : trietylamin.
Fremstilling av utgangsmaterialer.
Fremstilling av N-metyl-1 -fenyl-6 J-dimetoksy-3,4-dihydroisokinoliniumjodid
Til en omrørt løsning av 1-fenyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin i aceton sattes metyljodid og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Et lyst gult presipitat ble dannet. Biprodukter og uomsatt metyljodid ble fjernet / vakuum, hvilket ga den ønskede forbindelse i 93% utbytte.
Fremstilling av N-metyl-1 -metyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinoliniumjodid
Til en omrørt løsning av 1-metyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin i aceton sattes metyljodid, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Et lyst gult presipitat ble dannet. Biproduktene og metyljodidet ble fjernet / vakuum, hvilket ga den ønskede forbindelse i 95% utbytte.
Fremstilling av N-benzyl-1-metyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinoliniumbromid
Til en omrørt løsning av 1-metyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinolin i aceton sattes benzylbromid, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i
16 timer. Et gult presipitat ble dannet, som ble filtrert, vasket med iskald aceton og tørket /' vakuum. Produktet ble ytterligere renset ved omkrystallisering fra en heksan/diklormetan-blanding og pentan, hvilket ga den ønskede forbindelse i 81% utbytte. Fremstilling av N-benzyl-indolniniumbromid
Til en omrørt løsning av indolnin i aceton sattes benzylbromid, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Et presipitat ble dannet, som ble filtrert og tørket /' vakuum. Produktet ble ytterligere renset ved omkrystallisering fra en heksan/diklormetan-blanding og pentan, hvilket ga den ønskede forbindelse i 10% utbytte.
Overføringshydrogeneringsreaksjoner
EKSEMPEL 3
Overføringshydrogenering av N-metyl-1-fenyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinoliniumjodid
(f?,f?)-N-tosyl-1,2-diamino-l ,2-difenyletanet, rutheniumdiklorid-dimeren og N-metyl-1-fenyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinoliniumjodidet ble veid ut i en ren tørr Schlenk-kolbe. Kolben ble tettet med en 'Suba-seal' (RTM), evakuert, deretter etterfylt med nitrogen 3 ganger. De faste stoffene ble oppløst i acetonitril og en nitrogenspyling ble satt på. Reaksjonsblandingen ble rørt i 5-10 minutter før maursyre/trietylamin-blandingen ble tilsatt for å igangsette reaksjonen. Reaksjonen ble tatt prøve av med regelmessige intervaller. Prøvene (0,25 ml) ble umiddelbart opparbeidet ved tilsetning av diklormetan (4 ml), og den organiske fasen vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (4 ml). Etter tørking av den organiske fasen over fast vannfritt magnesiumsulfat og deretter frafiltrering av
det faste stoffet ble løsningsmidlet fjernet / vakuum, hvilket ga et hvitt pulver. Prøvene ble analysert med chiral HPLC.
Etter 2 timer var reaksjonen 87% ferdig og etter 7 timer var reaksjonen >98% ferdig under dannelse av forming det ønskede produkt i ~60%ee.
EKSEMPEL 4
Overføring Hydrogenering av W-metyl-1-metyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinoliniumjodid
' (fl./^-N-tosyl-l ,2-diamino-1,2-difenyletanet og rutheniumdiklorid-dimeren ble veid ut i en ren tørr Schlenk-kolbe. Kolben ble tettet med en 'Suba-seal'
(RTM), evakuert, deretter etterfylt med nitrogen 3 ganger. De faste stoffene ble oppløst i iso-propanol. Reaksjonsblandingen ble rørt natten over før N-metyl-1-metyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinoliniumjodid ble tilsatt. Så snart de faste stoffene var oppløst ble natrium-iso-propoksyd tilsatt i én alikvot for å starte
reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C og rørt.
Reaksjonen ble tatt prøve av med regelmessige intervaller. Prøvene (0,25 ml) ble umiddelbart opparbeidet. Løsningsmidlet ble fjernet /' vakuum og residuet tatt opp i diklormetan (4 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (4 ml). Etter tørking av den organiske fasen over fast vannfritt magnesiumsulfat og deretter frafiltrering av det faste stoffet ble løsningsmidlet fjernet /' vakuum, hvilket ga et gråhvitt pulver. Prøvene ble analysert med <1>H NMR og ee bestemt ved chiral HPLC.
Etter 48 timer var reaksjonen 72% fullstendig under dannelse av det ønskede produkt med 63%ee.
EKSEMPEL 5
O verf ør i ngshy dragener ing av A/-benzyl-1-metyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinoliniumbromid
(/7,/^-N-tosyl-l ,2-diamino-1,2-difenyletanet og rutheniumdiklorid-dimeren ble veid ut i en ren tørr Schlenk-kolbe. Kolben ble tettet med en 'Suba-seal'
(RTM), evakuert, deretter etterfylt med nitrogen 3 ganger. De faste stoffene ble oppløst i iso-propanol. Reaksjonsblandingen ble rørt natten over før N-benzyl-1-metyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroisokinoliniumbromid ble tilsatt. Så snart de faste stoffene var oppløst ble natrium-iso-propoksydet tilsatt i én alikvot for å starte reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C og rørt.
Reaksjonen ble tatt prøve av med regelmessige intervaller. Prøvene (0,25 ml) ble umiddelbart opparbeidet. Løsningsmidlet ble fjernet / vakuum og residuet tatt opp i diklormetan (4 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (4 ml). Etter tørking av den organiske fasen over fast vannfritt magnesiumsulfat og deretter frafiltrering av det faste stoffet, ble løsningsmidlet fjernet / vakuum, hvilket ga et gråhvitt pulver. Prøvene ble analysert med <1>H NMR og ee bestemt ved chiral HPLC.
Etter 48 timer reaksjonen var 73% ferdig under dannelse av det ønskede produkt med 69%ee.
EKSEMPEL 6
0 verf ør i ngshy dragener ing av N-benzyl-indolniniumbromid
(fl,fl)-N-tosyl-1,2-diamino-1,2-difenyletanet, rutheniumdiklorid-dimeren og N-benzyl-indolniniumbromidet ble veid ut i en ren tørr Schlenk-kolbe. Kolben ble tettet med en 'Suba-seal' (RTM), evakuert, deretter etterfylt med nitrogen 3 ganger. De faste stoffene ble oppløst i acetonitril. Reaksjonsblandingen ble rørt i 5-10 minutter før maursyre/trietylamin-blandingen ble satt til for å initiere reaksjonen.
Reaksjonen ble tatt prøver av med regelmessige intervaller. Prøvene (0,25 ml) ble umiddelbart opparbeidet ved tilsetning av diklormetan (4 ml) og den organiske fasen vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (4 ml). Etter tørking av den organiske fasen over fast vannfritt magnesiumsulfat og deretter frafiltering av det faste stoffet ble løsningsmidlet fjernet / vakuum, hvilket ga et hvitt pulver. Prøvene ble analysert med <1>H NMR.
Etter 22 timer var reduksjonen >98% fullstendig.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for overføringshydrogenering av en forbindelse med formel (1) hvor: X representerer (NR<3>R<4>)+Q";Q" representerer et monovalent anion;R<1>, R<2>, R3 og R4 representerer hver uavhengig en eventuelt substituert hydrokarbyl, en perhalogenert hydrokarbyl eller en eventuelt substituert heterocyklylgruppe hvor heterocyklylgruppen er valgt fra aromatiske, mettede og delvis umettede ringsystemer, og de eventuelle hydrocarbyl- eller heterocyklylsubstituentene er slik at de ikke har ugunstig innvirkning på hastigheten eller stereoselektiviteten til reaksjonen; idet én eller flere av R<1> & R<2>, R1 &R3, R2 & R4 og R3 & R4 eventuelt er bundet på slik måte at det dannes en eventuelt substituert ring(er); og idet nevnte prosess omfatter omsetning av forbindelsen med formel (1) med en hydrogendonator i nærvær av en katalysator, karakterisert ved at katalysatoren har den generelle formel: hvor: R<15> representerer en nøytral substituert aryl eller en eventuelt substituert alkenligand; A-E-B er eller er avledet fra de protonerte ekvivalenter av én av de følgende M representerer ruthenium, rhodium eller iridium; og Y representerer et anionisk gruppe valgt fra hydrid, hydroksyl, hydrocarbyloksy, hydrocarbylamino og halogen, en basisk ligand valgt fra vann, C1-4 alkoholer, Ci-8 primære- eller sekundære aminer, og hydrogendonoren som er tilstede i reaksjonssystemet, eller et ledig sete; forutsatt at når Y ikke er et ledig sete, så bærer minst én av A eller B et hydrogenatom.
2. Fremgangsmåte i følge krav 1, hvor forbindelsen med formel (1) er prochiral og katalysatoren er chiral, en enantiomert og/eller diastereomert renset form av katalysatoren anvendes, hvorved forbindelsen med formel (1) blir asymmetrisk hydrogener!
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor A-E-B omfatter minst ett stereospesifikt senter.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor hydrogendonatoren er valgt fra hydrogen, primære og sekundære alkoholer, primære og sekundære aminer, karboksylsyrer og deres estere og aminsalter, lett dehydrogenerbare hydrokarboner, rene reduksjonsmidler og hvilken som helst kombinasjon derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor hydrogendonatoren er en blanding av trietylamin og maursyre.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor produktene fra dehydrogenering av hydrogendonatoren fjernes med inertgass- spyling eller vakuumdestillering.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor en forbindelse med formel (1) blir overføringshydrogenert i nærvær av en katalysator hvor A-E-B er eller er avledet fra, en N-tosyldiamin.
8. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de forutgående krav, hvor prosessen blir utført i nærvær av en base som har en pKa på minst 8,0.
NO20011573A 1998-09-29 2001-03-28 Overforings-hydrogeneringsprosess NO325921B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9821067.7A GB9821067D0 (en) 1998-09-29 1998-09-29 Transfer hydrogenation process
PCT/GB1999/003176 WO2000018708A1 (en) 1998-09-29 1999-09-22 Transfer hydrogenation process

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011573L NO20011573L (no) 2001-03-28
NO20011573D0 NO20011573D0 (no) 2001-03-28
NO325921B1 true NO325921B1 (no) 2008-08-18

Family

ID=10839587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011573A NO325921B1 (no) 1998-09-29 2001-03-28 Overforings-hydrogeneringsprosess

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6509467B1 (no)
EP (1) EP1117627B1 (no)
JP (1) JP2002525342A (no)
KR (1) KR100674631B1 (no)
CN (1) CN1231433C (no)
AT (1) ATE241578T1 (no)
AU (1) AU764996B2 (no)
CA (1) CA2343088C (no)
CZ (1) CZ299368B6 (no)
DE (1) DE69908390T2 (no)
DK (1) DK1117627T3 (no)
ES (1) ES2201780T3 (no)
GB (1) GB9821067D0 (no)
HK (1) HK1042887B (no)
HU (1) HU225492B1 (no)
IL (1) IL142093A (no)
NO (1) NO325921B1 (no)
PT (1) PT1117627E (no)
WO (1) WO2000018708A1 (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6353112B1 (en) 1998-07-17 2002-03-05 The University Of Tennessee Research Corporation Sultams: Solid phase and other synthesis of anti-HIV compounds and compositions
US6562850B1 (en) 1998-07-17 2003-05-13 The University Of Tennessee Research Corporation Methods of synthesizing sultams and anti-viral compositions
US6458962B1 (en) 1999-03-25 2002-10-01 The University Of Tennesseee Research Corporation Sultams: catalyst systems for asymmetric reduction of a C=N intermediate biological compositions and methods for making the sultams
GB0029356D0 (en) 2000-12-01 2001-01-17 Avecia Ltd Transfer hydrogenation
US6743921B2 (en) 2002-01-24 2004-06-01 Dsm Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of nonracemic syn-1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-1-propanol compounds
CA2565130C (en) * 2003-05-02 2011-03-15 Kamaluddin Abdur-Rashid Transfer hydrogenation processes and catalysts
WO2008080138A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Richmond Chemical Corporation Stereoinversion of amino acids
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
WO2008137672A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Mallinckrodt Inc. Improved process for the preparation of 6-alpha-hydroxy-n-alkylated opiates
EP2167505B1 (en) * 2007-07-17 2012-11-28 Mallinckrodt LLC Preparation of n-alkylated opiates by reductive amination
CA2710858A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods for stereoselective reduction
NZ607842A (en) * 2008-09-30 2013-12-20 Mallinckrodt Llc Processes for the selective amination of ketomorphinans
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
ES2598496T3 (es) * 2009-06-11 2017-01-27 Mallinckrodt Llc Preparación de 6-alfa-amino morfinanos N-sustituidos por transferencia de hidrógeno catalítico
US8471023B2 (en) * 2009-06-11 2013-06-25 Mallinckrodt Llc Reductive amination of 6-keto normorphinans by catalytic hydrogen transfer
WO2011001373A1 (en) * 2009-06-30 2011-01-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of an enantiomerically pure trisubstituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative
JP6141015B2 (ja) 2009-08-05 2017-06-07 インフィニティ ファーマスーティカルズ、インク． シクロパミン類似体の酵素によるアミノ基転移
US9376447B2 (en) 2010-09-14 2016-06-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
BR112013031420A2 (pt) 2011-06-09 2016-08-16 Mallinckrodt Llc "processo para preparar um 6-amino morfinano, composição que o compreende e composição compreendendo um composto intermediário"
CN103917543A (zh) 2011-09-08 2014-07-09 马林克罗特有限公司 在不分离中间体的情况下制备生物碱
EP3302428A1 (en) 2015-06-04 2018-04-11 Pellepharm Inc. Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT333764B (de) * 1972-06-20 1976-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen
JPS553349B2 (no) * 1972-06-20 1980-01-24
JP3149989B2 (ja) * 1992-04-28 2001-03-26 広栄化学工業株式会社 ２−クロロ−５−置換アミノメチルピリジン類の製法
GB9706321D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Zeneca Ltd Catalytic hydrogenation

Also Published As

Publication number Publication date
CZ299368B6 (cs) 2008-07-02
PT1117627E (pt) 2003-10-31
DK1117627T3 (da) 2003-09-15
IL142093A0 (en) 2002-03-10
KR20010075408A (ko) 2001-08-09
GB9821067D0 (en) 1998-11-18
IL142093A (en) 2005-11-20
CN1321140A (zh) 2001-11-07
AU764996B2 (en) 2003-09-04
NO20011573L (no) 2001-03-28
CZ20011110A3 (cs) 2001-08-15
JP2002525342A (ja) 2002-08-13
KR100674631B1 (ko) 2007-01-25
HK1042887B (zh) 2006-08-18
EP1117627B1 (en) 2003-05-28
EP1117627A1 (en) 2001-07-25
WO2000018708A1 (en) 2000-04-06
DE69908390D1 (de) 2003-07-03
CA2343088C (en) 2009-02-24
HUP0103510A3 (en) 2002-04-29
CN1231433C (zh) 2005-12-14
US6509467B1 (en) 2003-01-21
ATE241578T1 (de) 2003-06-15
NO20011573D0 (no) 2001-03-28
HU225492B1 (en) 2007-01-29
ES2201780T3 (es) 2004-03-16
CA2343088A1 (en) 2000-04-06
HK1042887A1 (en) 2002-08-30
DE69908390T2 (de) 2004-04-22
HUP0103510A2 (hu) 2002-01-28
AU6212599A (en) 2000-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325921B1 (no) Overforings-hydrogeneringsprosess
EP0971865B1 (en) Transfer hydrogenation process and catalyst
JP4153302B2 (ja) 水素移動プロセス及び触媒
CA2529152A1 (en) Process for the preparation of aromatic amines
EP1210305B1 (en) Transfer hydrogenation process
KR20070092298A (ko) 방법
US20090163719A1 (en) Catalyst compositions and their use in the de-enrichment of enantiomerically enriched substrates
WO2006046056A1 (en) Process for the transfer hydrogenation of an organic compound in the presence of a catalyst regenerator
MXPA01003163A (en) Transfer hydrogenation process
WO2006046062A1 (en) Process for the de-enrichment of enantiomerically enriched substrates
MXPA99008650A (en) Transfer hydrogenation process and catalyst

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees